WO2011138565A1 - Association pharmaceutique contenant l'acide lipoïque, l'acide hydroxycitrique et une somatostatine a titre de principes actifs - Google Patents

Association pharmaceutique contenant l'acide lipoïque, l'acide hydroxycitrique et une somatostatine a titre de principes actifs Download PDF

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WO2011138565A1
WO2011138565A1 PCT/FR2011/051025 FR2011051025W WO2011138565A1 WO 2011138565 A1 WO2011138565 A1 WO 2011138565A1 FR 2011051025 W FR2011051025 W FR 2011051025W WO 2011138565 A1 WO2011138565 A1 WO 2011138565A1
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pharmaceutically acceptable
somatostatin
pharmaceutical
acid
acceptable salt
Prior art date
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PCT/FR2011/051025
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Inventor
Laurent Schwartz
Adeline Guais-Vergne
Original Assignee
Biorebus
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    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a new pharmaceutical combination comprising, as active ingredients, lipoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, hydroxycitric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and somatostatin or one of its analogues or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • This pharmaceutical combination which may be in unitary form or in kit form, has a particularly high antitumor activity.
  • Lipoic acid is a co-factor of several enzymatic complexes.
  • Lipoic acid is also a powerful antioxidant. It helps in protecting cells against free radical damage.
  • This product is known as a drug active ingredient. It is particularly recommended for the treatment of diabetic neuropathies, mitochondrial myopathies and multiple sclerosis.
  • lipoic acid derivatives or of their pharmaceutically acceptable salts has also been recommended in the treatment of neoplastic diseases by the document WO 00/24734 corresponding to US Pat. No. 6,951,887.
  • Hydroxycitric acid is a natural product found naturally in the fruit bark of malabar tamarind (Garcinia). Its calcium salt (calcium hydroxycitrate) is known to inhibit the biosynthesis of fatty acids.
  • calcium hydroxycitrate has been recommended for weight loss, in combination with a low-fat diet, the recommended dosage being 500 mg to 1500 mg three times a day before meals.
  • hydroxycitrate is known to increase the oxidation of fatty acids in liver cells, which allows their transformation into glycogen. The glycogen is then stored in the muscles to be available in case of effort. Hydroxycitrate is thus used in many diets for the treatment of obesity. In particular, it has the advantage of not modifying the blood glucose level.
  • US Patent 6,207,714 emphasizes that hydroxycitrate can be used as a hypoglycemic agent for the treatment of people with insulin-resistant diabetes.
  • hydroxycitrate is cited among the many compounds that can be used in the treatment of cancer cells with a high level of aerobic glycolysis (document WO 2004/100885).
  • Somatostatin is a peptide hormone that exists in two active forms produced by the alternative cleavage of the same preprotein; one of 14 amino acids, and the other of 28 amino acids. It is synthesized by the hypothalamus and neuroendocrine cells of the stomach, intestine and pancreas. It inhibits the secretion of a large number of hormones (including growth hormone, TSH, glucagon, insulin, gastrin %), proliferation and cell survival via its binding to specific receptors of which there are 5 types (SSTR1 to SSTR5). However its action remains limited because its half-life is very short.
  • Somatostatin analogues are somatostatin-derived synthetic peptides with similar activity and higher half-life. Among these molecules, mention may be made of octreotide, lanreotide, vareotide (RC-160), pasireotide (SOM-230) and TT-232.
  • Octreotide acetate is currently used to control the hormonal secretions of pituitary adenomas. It reduces and normalizes the excessive secretion of growth hormones and insulin-like growth factor (IGF-1) associated with acromegaly and reduced tumor size. Octreotide is also used in the treatment of gastroenteropancreatic endocrine tumors. Finally, it has been used for the treatment of various solid cancers in combination with chemotherapy without providing major benefit to treatment. This compound is generally well tolerated.
  • IGF-1 insulin-like growth factor
  • lipoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof hydroxycitric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and somatostatin or an analogue thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a particularly high antitumor activity.
  • the present application aims in particular to cover a pharmaceutical association which comprises, as active ingredients:
  • lipoic acid is meant to cover the existing compound in the acid form as well as the compound in reduced form also known as dihydrolipoic acid. Lipoate salts such as sodium R-lipoate can also be used in oxidized or reduced form.
  • lipoic acid and hydroxycitric acid have 1 and 2 asymmetric carbon atoms, respectively. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers and diastereoisomers and mixtures thereof, including racemic mixtures, form part of the invention.
  • the R form of the lipoic acid and the 2S, 3S form of the hydroxycitric acid will be used.
  • somatostatin means all known or unknown active forms capable of producing a biological response as mentioned above.
  • somatostatin analogue is intended to cover synthetic or non-synthetic molecules that can stimulate / reproduce the natural pharmacological activity of somatostatin. These compounds are therefore capable of inhibiting the secretion of hormones such as growth hormones, glucagon and insulin.
  • somatostatin analogues most commonly used in the treatment of, for example, acromegaly or diarrhea and congestive flushing associated with carcinoid tumors is octreotide and more particularly its acetate salt marketed under the name of Sandostatin® (Novartis Pharmaceuticals).
  • vapreotide As other analogues of somatostatin, mention may be made of vapreotide, pasireotide or even the compound of formula
  • the pharmaceutical combination according to the invention therefore preferably contains a somatostatin analogue selected from octreotide, vareotide, pasireotide, TT-232 or a combination thereof, preferably octreotide and more preferably acetate of octreotide.
  • the three active ingredients characterizing the pharmaceutical combination according to the invention can be formulated together (unitary form) or separately (kit).
  • the three active ingredients, formulated together or separately, can be administered simultaneously or separately with a time lag that can to be desirable for an optimization of their combined action in view of the nature of their respective formulation.
  • a pharmaceutically acceptable salt of lipoic acid may be a water-soluble salt as described in US Patent 6,448,287.
  • a pharmaceutically acceptable salt of hydroxycitric acid may be an alkali metal (especially sodium) or alkaline earth metal salt (especially calcium or magnesium).
  • the salts that can be used are (but are not limited to), acetate, aspartate, benzoate, besylate, bicarbonate / carbonate, bisulphate / sulphate, borate, camsylate, citrate, edisylate, esylate, formate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hibenzate, hydrochloride / chloride, hydrobromide / bromide, hydroiodide / iodide, isethionate, lactate, malate, maleate, malonate, mesylate, methylsulphate, naphthylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate / hydrogen phosphate / dihydrogen phosphate, saccharate, stearate, succinate, tartrate, tosylate, tri
  • pro-drugs a compound which is converted in-vivo into active principles as described in the present description. Transformation can occur through many different mechanisms, such as by hydrolysis in the blood.
  • the pharmaceutical combinations of the invention comprise the three active ingredients identified previously. According to a particular embodiment, they do not include any other active ingredient.
  • anti-cancer agents that may damage DNA
  • anti-mitotic agents such as taxanes or vinca alkaloids
  • platinum derivative analogues such as platinum derivative analogues, inhibitors topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors, anti-angiogenesis agents and pan kinase inhibitors.
  • compositions of comprising the three active ingredients identified above may also be combined with at least one additional active ingredient selected from the group consisting of cisplatin, capsaicin, choline, miltefosine and vitamin B12.
  • capsaicin as an additional active ingredient. Indeed, it has been shown that a quadruple combination comprising lipoic acid, hydroxycitric acid, octreotide and capsaicin can contain (slow the progression of) the growth of a tumor very effectively and even to stop growth and reduce the size of the tumor. Therefore, the use of capsaicin in combination with the triple combination of the invention is most preferred.
  • capsaicin e. the (£) -8-Methyl-V L vanillyl-trans-6-nonenamide, but derived compounds such as capsaicin dihydrocapsaicin (8-methyl-N-vanillyl nonamide), nordihydrocapsaicin (7-methyl-N-vanillyl octamide), homodihydrocapsaicin (9-methyl N-vanillyl decamide), homocapsaicin (trans-9-methyl V-vanillyl 7-decenamide) or any other capsaicinoid, could equally well be used in combination with the triple combination without depart from the inventive concept of the present invention.
  • the aforementioned pharmaceutical combination consists of a unitary form incorporating the active ingredients usually in a pharmaceutically acceptable excipient.
  • this pharmaceutical combination is in the form of a kit containing:
  • lipoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof usually in a pharmaceutically acceptable excipient
  • hydroxycitric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof usually in a pharmaceutically acceptable excipient
  • somatostatin or one of its analogues or a pharmaceutically acceptable salt thereof usually in a pharmaceutically acceptable excipient
  • the kit comprises, on the one hand, lipoic acid or one of its pharmaceutically acceptable salts and hydroxycitric acid or one of its pharmaceutically acceptable salts in a same pharmaceutically acceptable excipient and, on the other hand somatostatin or an analogue thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the active ingredients may be packaged in a dosage form suitable for oral administration.
  • routes of administration such as intramuscular, intravenous, topical or cutaneous routes may be considered since the oral form is not always suitable for somatostatin or its analogues.
  • the active ingredients can also be conditioned independently of each other, each in a dosage form suitable for oral administration.
  • other routes of administration can be envisaged for each of the galenic forms, and independently.
  • an orally-adapted dosage form may be chosen from tablets, capsules, powders, granules, lyophilisates, drinkable solutes and syrups.
  • Tablets are the dosage form suitable for the currently preferred oral route. These tablets can be varied in nature, immediate release, controlled or delayed and optionally in effervescent or orodispersible form.
  • the dosage will be adapted according to the route of administration and the patient to be treated. For example, a single bolus may be administered, multiple divided doses may be administered over time or the dose may be proportionally reduced or increased depending on the requirements of the therapeutic situation.
  • the most appropriate dosage, the amount of each dose administered and / or the interval between the administration of each dose will depend on the specific characteristics of the patient in need of treatment and the severity of the disease being treated.
  • the dosage may be adjusted over time according to the individual needs and professional judgment of the person administering or supervising the administration of the association.
  • the dosage may be adjusted according to pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters which include clinical effects such as toxic effects and / or laboratory values.
  • Lipoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof can thus be administered, in one, two or three times, in an amount of 0.1 to 100 mg / kg / day, preferably 1 to 60 mg / kg. preferably 5 to 40 mg / kg / day and more preferably 5 to 35 mg / kg / day.
  • the hydroxycitric acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in one, two or three times, in an amount of 0.1 to 170 mg / kg / day, preferably 3 to 120 mg / kg / day and more preferably 15 to 85 mg / kg / day.
  • Somatostatin or one of its analogues, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in turn. at 5 times, in an amount of from 0.15 to 160 ⁇ / kg / day, preferably from 1 to 85 ⁇ g / ml, and more preferably from 8 to 40 ⁇ g / ml.
  • Capsaicin or a derivative thereof may be administered in one, two or three times, in an amount of 0.15 to 3 mg / kg / day, preferably 0.33 to 2.5 mg / kg / day. and more preferably 1 to 2 mg / kg / day.
  • the pharmaceutical combinations of the invention can be prepared in the usual way. This preparation includes:
  • the pharmaceutical associations according to the invention may contain in particular:
  • lipoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of between 20 and 800 mg, preferably between 200 and 500 mg and more preferably between 50 and 700 mg;
  • Hydroxycitric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of between 100 and 2000 mg, preferably between 200 and 2000 mg, preferably between 600 and 1600 mg and more preferably between 300 and 600 mg;
  • somatostatin or one of its analogues or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of between 100 and 800 ⁇ g, preferably between 250 and 500 ⁇ g.
  • formulation techniques that may be used for this purpose are well known to those skilled in the art and essentially comprise the physical mixture of the active principle (s) with the pharmaceutically acceptable excipient (s). (s).
  • a separate administration of the three compounds can be adapted in the context of the present invention.
  • a triple combination administration kit for separately or simultaneously combining the separate or simultaneous oral administration of lipoic acid and hydroxycitric acid with immediate-release subcutaneous administration or intramuscular slow release of somatostatin or a somatostatin analog is preferentially contemplated.
  • any other kit administration of the triple association to obtain the pharmaceutical activity sought by the present invention should be considered as an integral part of the present application.
  • a separate administration of the four compounds can be adapted within the scope of the present invention.
  • any other quadruple association delivery kit to achieve the pharmaceutical activity sought by the present invention should be considered an integral part of this application.
  • the present application also aims to protect a pharmaceutical combination characterized in that it is in the form of a delivery kit for the separate or simultaneous oral administration of lipoic acid and hydroxycitric acid and the subcutaneous administration, preferably immediate release, or intramuscularly, preferably slow-release, somatostatin or one of these analogs.
  • the invention is particularly useful for the manufacture of medicaments for the treatment of a cell proliferation disease chosen from the group comprising cancers.
  • a cell proliferation disease chosen from the group comprising cancers.
  • the pharmaceutical combinations of the invention can of course be used in a therapeutic treatment in addition to other anticancer treatments.
  • the anti-cancer active ingredients that can be used in addition to the pharmaceutical combination according to the invention can be chosen in particular from actinomycin D, adriamycin, amsacrine, ara-C, 9- (3-D-arabinosyl-2- fluoroadenine, BCNU, bleomycin, camptothecin, carboplatin, 2-chloro-2-deoxyadenosine, CPT-11, cyclophosphamide, docetaxel, doxorubicin, edotecarin, etoposide, fludarabine, 5-fluorouracil (5-FU), gemcitabine, HU-Gemzar, Irinotecan , methotrexate, 6-Mpurine, mytomicin-C, paclitaxel, cis-platin, SN-38, taxol, thiotepa, 6-thioguanine, trimetrexate vinblastine, vincristine, and VP-16.
  • said anticancer active ingredient is a DNA damaging agent such as, for example, alkylating agents, antimetabolites, antitumor antibiotics, platinum derivatives and analogues and other metal derivatives or analogs such as gallium derivatives, gold , ruthenium, arsenic, palladium, cobalt, copper and lanthanum, topoisomerase I inhibitors and topoisomerase IL
  • a DNA damaging agent such as, for example, alkylating agents, antimetabolites, antitumor antibiotics, platinum derivatives and analogues and other metal derivatives or analogs such as gallium derivatives, gold , ruthenium, arsenic, palladium, cobalt, copper and lanthanum, topoisomerase I inhibitors and topoisomerase IL
  • the alkylating agent is chosen from among apaziquone, altretamine, brostallicin, bendamustine, busulfan, carboquone, carmustine, chlorambucil, chlormethine, cyclophosphamide, estramustine, fotemustine, glufosfamide, ifosfamide, lomustine, mafosfamide, mechlorethamine oxide, mecillinam, melphalan, mitobronitol , mitolactol, nimustine, nitrogen mustard N-oxide, pipobroman, ranimustine, temozolomide, thiotepa, treosulfan, and trofosframide.
  • apaziquone altretamine, brostallicin, bendamustine, busulfan, carboquone, carmustine, chlorambucil, chlormethine, cyclophosphamide, estramustine, fotemustine, glufos
  • the antimetabolite is chosen from Alimta, Ara-C, 5-azacitidine, capecitabine, carmofur, cladribine, clofarabine, cytarabine, cytosine arabinoside, decitabine, disodium premetrexed, doxifluridine, eflornithine, enocitabine, ethynylcytidine, floxuridine, fludarabine.
  • - fluorouracil (5-FU), gemcitabine, hydroxyurea, leucovorin, melphalan, 6-mercaptopurine, methotrexate, mitoxantrone, 6-Mpurine, pentostatin, pelitrexol, raltitrexed, riboside, methotrexate, mercaptopurine, nelarabine, nolatrexed, ocfosfate, tegafur, 6- thioguanine (6-TG), tioguanine, triapine, trimetrexate, vidarabine, vincristine, vinorelbine and UFT.
  • the antibiotic antitumor is selected from aclarubicin, actinomycin D, amrubicin, annamycin, adriamycin, bleomycin, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, elsamitrucin, epirubicin, galarubicin, idarubicin, mitomycin C, mycophenolic acid, nemorubicin, neocarzinostatin, pentostatin, peplomycin , pirarubicin, rebeccamycin, stimalamer, streptozocin, valrubicin and zinostatin.
  • the platinum derivative or analogue is selected from carboplatin (Paraplatin), cisplatin, Eloxatin (oxaliplatin, Sanofi), eptaplatin, lobaplatin, nedaplatin, satraplatin and picoplatin,
  • the inhibitor of topoisomerase I is chosen from
  • BN-80915 (Roche), camptothecin, CPT-11, edotecarin, exatecan, irinotecan, orathecin (Supergen), SN-38, and topotecan.
  • the toposmerase II inhibitor is chosen from amsacrine, etoposide and etoposide phosphate and epirubicin (Ellence).
  • the active anti-cancer agent is an inhibitor of poly (ADP-ribos) polymerase (PARP1).
  • PARP1 poly(ADP-ribos) polymerase
  • the PARP1 inhibitor includes iniparib.
  • the active anti-cancer agent is a mitosis inhibitor.
  • the mitosis inhibitor is selected from docetaxel (Taxotere), estramustine, paclitaxel, cabazitaxel, razoxane, taxol, teniposide, vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine and vinflunine.
  • the active anti-cancer agent is an anti-angiogenesis agent.
  • the anti-angiogenesis agent is chosen from EGF inhibitors, EGFR inhibitors, VEGF inhibitors, VEGFR inhibitors, ⁇ 2 inhibitors, IGF1R inhibitors, COX-II inhibitors (cyclooxygenase inhibitors). II), MMP-2 (matrix-metalloprotienase 2) inhibitors, and MMP-9 (matrix-metalloprotienase 9) inhibitors.
  • Preferred VEGF inhibitors include Avastin
  • VEGF inhibitors include CP-547,632 (Pfizer Inc., NY, USA), axitinib (Pfizer Inc.), ZD-6474 (AstraZeneca), AEE788 (Novartis), AZD-2171, VEGF Trap (Regeneron / Aventis).
  • Vatalanib also known as PTK-787, ZK-222584: Novartis & Schering AG
  • Macugen pegaptanib octasodium, NX-1838, EYE-001, Pfizer Inc./Gilead/Eyetech
  • IM862 Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA
  • angiozyme a synthetic ribozyme of Ribozyme (Boulder, Colo.) and Chiron (Emeryville, Calif.) as well as combinations thereof.
  • Preferred EGRF inhibitors include, without limitation,
  • Iressa (gefitinib, AstraZeneca), Tarceva (Erlotinib or OSI-774, OSI Pharmaceuticals Inc.), Erbitux (Cetuximab, Imclone Pharmaceuticals, Inc.), EMD-7200 (Merck AG), ABX-EGF (Amgen Inc. and Abgenix Inc. .), HR3 (Cuban Government), IgA antibodies (University of Er Weg-Nuremberg), TP-38 (IVAX), EGFR fusion protein, EGF-vaccinia, anti-EGFr immunoliposomes (Hermes Biosciences Inc.) and combinations thereof.
  • anti-angiogenesis agents that can be used with the invention include, without limitation, acitretin, fenretinide, thalidomide, zoledronic acid, angiostatin, aplidine, cilengtide, combretastatin A-4, endostatin, halofuginone, rebimastat, removab, Revlimid, squalamine, ukrain, Vitaxin and their combinations.
  • the active anti-cancer agent is a pan kinase inhibitor.
  • Preferred pan kinase inhibitors include, but are not limited to, Sutent (TM) (sunitinib), described in U.S. Pat. No. 6,573,293.
  • the anti-cancer active principle is chosen from among the pan Erb or ErbB2 receptor inhibitors, such as CP-724,714 (Pfizer, Inc.), CI-1033 (canertinib, Pfizer, Inc.), Herceptin (trastuzumab , Genentech Inc.), Omitarg (2C4, pertuzumab, Genentech Inc.), TAK-165 (Takeda), GW-572016 (Ionafamib, GlaxoSmithKIine), GW-282974 (GlaxoSmithKIine), EKB-569 (Wyeth), PKI-166 (Novartis), dHER2 (HER2 Vaccine, Corixa and GlaxoSmithKIine), APC8024 (HER2 Vaccine, Dendreon), anti-HER2 / neu bispecific antibody (Decof Cancer Center), B7.her2.IgG3 (Agensys), AS HER2 (Research Institute for Rad Biology & Medicine), trifunctional bi
  • the anti-cancer active principle is chosen from Genasense (augmentosen, Genta), Panitumumab (Vectibix / Amgen), Zevalin (Schering), Bexxar (Corixa / GlaxoSmithKIine), Abarelix, Alimta, EPO 906 (Novartis), discodermolide (XAA-296), ABT-510 (Abbott), Neovastat (Aeterna), Enzastaurin (Eli Lilly), Combrestatin A4P (Oxigene), ZD-6126 (AstraZeneca), flavopiridol (Aventis), CYC-202 (Cyclacel), AVE-8062 (Aventis), DMXAA (Roche / Antisoma), Thymitaq (Eximias), Temodar (temozolomide, Schering Plow) and Revilimd (Celegene) as well as their combinations.
  • the anti-cancer active principle is selected from CyPat (cyproterone acetate), Histerelin (histrelin acetate), Plenaixis (abarelix deposit), Atrasentan (ABT-627), Satraplatin (JM-216), thalomid (Thalidomide) , Theratope, Temilifene (DPPE), ABI-007 (paclitaxel), Evista (raloxifene), Atamestane (Biomed-777), Xyotax (polyglutamate paclitaxel), Targetin (bexarotine) and combinations thereof.
  • the anti-cancer active principle is selected from Trizaone (tirapazamine), Aposyn (exisulind), Nevastat (AE-941), Ceplene (histamine dihydrochloride), Orathecin (rubitecan), Virulizin, Gastrimmune (G17DT), DX -8951f (exatecan mesylate), Onconase (ranpirnase), BEC2 (mitumoab), Xcytrin (motexafin gadolinium) and their combinations.
  • the anti-cancer active ingredient is selected from CeaVac (CEA), NeuTrexin (trimetresate glucuronate) and combinations thereof.
  • Other anticancer agents may be selected from OvaRex (oregovomab), Osidem (IDM-1), and combinations thereof.
  • Other anti-cancer agents may be selected from, Advexin (ING 201), Tirazone (Tirapazamine), as well as combinations thereof.
  • Other anticancer agents may be selected from RSR13 (efaproxiral), Cotara (1311 chTNT 1 / b), NBI-3001 (IL-4) and combinations thereof.
  • Other anti-cancer agents may be selected from, Canvaxin, GMK vaccinia, PEG Interon A, Taxoprexin (DHA / paciltaxel), and combinations thereof.
  • the anti-cancer active principle is chosen from the molecules targeting (directly or not) the activation of the pyruvate kinase (in particular the M2 isoform), for example DNX-3000 and DNX-3100 from Dynamix.
  • TKTL-1 Transketolase like-1
  • PPCK phosphoenol pyruvate carboxykinase
  • NADH dehydrogenase lipotropic factors
  • phospholipase D inhibition of lactact dehydrogenase
  • cytochrome P450 isoenzymes, inhibition of hexokinase, activation of ⁇ -activated protein kinase (AMPK), inhibition of choline kinase, inhibition of phospholipase A2, activation of llnsulin Growth Factor Binding Protein (IGFBP), inhibition of Citrate synthase, des-sensitive
  • the present invention may also be used in combination with hormone therapy involving, for example, at least one of the active ingredients such as: tamoxifen (Nolvadex), anastrozole (Amiridex), letrozole (Femara), fulvestrant (Faslodex), leuprolide, goserelin , buserelin, flutamide, nilutamide, ketokonazole, aminoglutethimide.
  • active ingredients such as: tamoxifen (Nolvadex), anastrozole (Amiridex), letrozole (Femara), fulvestrant (Faslodex), leuprolide, goserelin , buserelin, flutamide, nilutamide, ketokonazole, aminoglutethimide.
  • the present application is intended to cover a pharmaceutical combination comprising the above three active ingredients formulated together or separately, for simultaneous, simultaneous or separate use, as an antitumor activity composition for the treatment of cancer, preferably selected from the treatment of bladder carcinoma, lung carcinoma, pancreatic carcinoma, liver carcinoma, sarcoma or melanoma.
  • the present application aims to cover the use of a pharmaceutical combination as described above, for the manufacture of a medicament with antitumor activity intended in particular for the treatment of the abovementioned diseases, preferably a carcinoma of the bladder, lung carcinoma, pancreatic carcinoma, carcinoma of the liver, sarcoma or melanoma.
  • the present application finally aims to cover a method of treating the aforementioned diseases comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of an association as described above.
  • therapeutically effective amount is meant a quantity of compound, composition, combination or drug that (a) treats or prevents a particular disease, condition or disorder; (b) ameliorates, ameliorates or removes one or more symptoms of a particular condition, disorder or disorder; (c) prevents or delays the onset of one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder described in this specification.
  • therapeutic and “therapeutically effective” include any of the foregoing effects (a) - (c), alone or in combination with any of the other effects (a) - (c).
  • FIG. 1A Graphical representation showing the evolution of the tumor volume of MBT2 type tumors treated with the aid of the pharmaceutical combination according to the invention
  • FIG. 1B Graphical representation showing the mortality rate in animals implanted with an MBT2 tumor treated using the pharmaceutical combination according to the invention
  • FIG. 2A Graphical representation showing the evolution of the tumor volume of CLL tumors treated with the aid of the pharmaceutical combination according to the invention
  • FIG. 2B graphic representation showing the mortality rate in animals implanted with an LLC tumor treated using the pharmaceutical combination according to the invention
  • FIG. 3A Graphical representation showing the evolution of tumor volume of B16-F10 tumors treated with the aid of the pharmaceutical combination according to the invention
  • FIG. 3B Graphical representation showing the mortality rate in animals implanted with a B16-F10 type tumor treated using the pharmaceutical combination according to the invention
  • FIG. 4 Graphical representation showing the evolution of the tumor volume of NCI-H69 type tumors treated with the aid of the pharmaceutical combination according to the invention.
  • compositions described below were tested against four tumor models:
  • mice used in this study were treated according to the ethical rules in force. Daily monitoring of the animals was carried out and made it possible to accurately determine the day of the animals' death and to make a rapid autopsy. This monitoring also isolated or euthanized weak or moribund animals according to the recommendations of the UNECE, ASAB, the Canadian Council on Animal Care and the UKCCCR.
  • the MBT-2 tumor cell line is a TF TF (/ V- [4- (5-nitro-2-furyl) -2-thiazolyl] formamide-induced transient bladder carcinoma in a C3H / HeN cell mouse. (Soloway MS, et al., 1973 Surg Forum 24: 542-4) obtained from a public laboratory.
  • the LL / 2 cell line (ATCC No. CRL-1642) is a murine lung carcinoma (Lewis carcinoma) obtained from ATCC (LGC Promochem).
  • Cell line B16F10 (ATCC No. CRL-6475) is a murine melanoma obtained from a public laboratory.
  • the NCI-H69 cell line (ATCC No. HTB-119) is a human small cell lung carcinoma obtained from ATCC (LGC Promochem).
  • the four cell lines were grown in monolayer at 37 ° C in a humidified atmosphere (5% CO 2 , 95% air).
  • the culture medium that was used was EMR Glutamax I (Invitrogen) supplemented with 10% fetal calf serum (Eurobio) and 1/10000 IU penicillin and streptomycin.
  • the cells were then dissociated in a cell suspension, and injection was made via a 25 gauge needle into the back of a mouse.
  • injection was made via a 25 gauge needle into the back of a mouse.
  • B16F10 and LL / 2 10 6 cells were injected into 120 ⁇ L.
  • 10 7 cells were injected with Matrigel.
  • mice When the tumor volumes reached 95-100 mm 3 , (50 mm 3 for the NCI-H69 model) the mice were randomized according to the size of the tumor and the mass of the animals (group of 4 to 8 animals following the studies). For each animal, both the larger diameter and the height of each tumor were measured with Vernier to determine tumor volume (according to the formulas "length x width x height x pi / 6" or "length x width 2/2 ' ).
  • compositions comprising:
  • CMOS cisplatin
  • CIS cisplatin
  • Table 1 Number of intraperitoneal injections per day and quantities of molecules injected as a function of conditions.
  • Table 2 Groups of animals tested and corresponding experimental conditions.
  • Table 3 Treatment periods according to the experimental models and groups of animals (from the day of implantation of the cells).
  • the y-axis indicates the percentage increase in mean volume (based on the volume measured on the first day of treatment) of tumors measured in mice.
  • the x-axis indicates the number of days during which mice were followed from tumor implantation.
  • the y-axis indicates the percentage of mice alive (relative to the number of mice on the first day of treatment).
  • the x-axis indicates the number of days during which mice were followed from tumor implantation.
  • the ALA / HCA / OCT combination reduces tumor volume by more than 67% compared to ethanol control (63 days).
  • treatments with cisplatin alone, octreotide alone or ALA / HCA combination inhibit tumor growth by 24% (63 days).
  • ALA / HCA / OCT combination reduced tumor volume by more than 65% compared to ethanol control (57 days).
  • treatments with cisplatin alone, octreotide alone or ALA / HCA combination only inhibit tumor growth by up to 35% (62 days).
  • the ALA / HCA / OCT / CAP combination it is possible to reduce tumor volume by more than 87% compared with ethanol control.
  • the ALA / HCA / OCT combination makes it possible to reduce the tumor volume by 70% compared with the ethanol control (51 days).
  • treatments with cisplatin alone, octreotide alone or ALA / HCA combination only inhibit tumor growth by up to 35% (51 days). It is also interesting to note the surprising and remarkable activity of the 51025
  • ALA / HCA / OCT / CAP combination that reduces tumor volume by more than 94% compared with ethanol control.
  • the ALA / HCA / OCT combination reduces tumor volume by more than 44% compared to ethanol control (42 days).
  • ALA / HCA / OCT / CIS reduces tumor volume by approximately 55% compared with ethanol control. This inhibition of growth by the ALA / HCA / OCT / CIS combination is associated with an increase in the survival of the animals with a shift of about 15 days compared to the lifetime of the control animals.
  • the treatment according to the invention has made it possible, quite surprisingly and unexpectedly, to obtain, alone or in combination with another anti-cancer drug / treatment, a tumor stabilizing effect which is significantly more important than that obtained using cisplatin, which is an anticancer drug, or a somatostatin analog such as octreotide alone, or even the combination ALA / HCA.

Abstract

Association pharmaceutique contenant l'acide lipoïque, l'acide hydroxycitrique et un analogue de la somatostatine à titre de principes actifs. La présente invention a pour objet une nouvelle association pharmaceutique et son utilisation en tant que composition qu'antitumorale. Selon l'invention, cette association comprend, à titre de principes actifs: l'acide lipoïque ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables; l'acide hydroxycitrique ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables; et la somatostatine ou un de ses analogues ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Description

Association pharmaceutique contenant l'acide lipoïque, l'acide hydroxycitrique et une somatostatine à titre de principes actifs
La présente invention a pour objet une nouvelle association pharmaceutique comprenant, à titre de principes actifs, l'acide lipoïque ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, l'acide hydroxycitrique ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et la somatostatine ou l'un de ses analogues ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Cette association pharmaceutique, qui peut se présenter sous forme unitaire ou sous forme de kit, présente une activité antitumorale particulièrement élevée.
L'acide lipoïque est un co-facteur de plusieurs complexes enzymatiques.
L'acide lipoïque est également un antioxydant puissant. Il aide dans la protection des cellules contre les dommages des radicaux libres.
Ce produit est connu, en tant que principe actif de médicament. Il est en particulier préconisé pour le traitement de neuropathies associées au diabète, de myopathies mitochondriales et de scléroses multiples.
Il est parfaitement toléré et sa toxicité est très faible. A titre d'exemple, il peut être administré en une quantité comprise entre 600 et 1800 mg/j.
L'utilisation de l'acide lipoïque ou de l'un de ses sels solubles dans l'eau, seul ou en association avec l'acide ascorbique, a été préconisée dans le traitement du cancer, notamment par le document WO 00/48594 correspondant au brevet US 6 448 287.
Par ailleurs, l'utilisation de dérivés de l'acide lipoïque ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables a également été préconisée dans le traitement des maladies néoplasiques par le document WO 00/24734 correspondant au brevet US 6 951 887.
Cependant, aucun médicament à base d'acide lipoïque ou de l'un de ses dérivés ou de l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ne semble à ce jour en cours de développement pour le traitement du cancer.
L'acide hydroxycitrique est un produit naturel que l'on trouve à l'état naturel dans l'écorce des fruits du tamarinier de malabar (Garcinia). Son sel de calcium (l'hydroxycitrate de calcium) est connu pour inhiber la biosynthèse des acides gras.
L'utilisation de l'hydroxycitrate de calcium a ainsi été préconisée pour la perte de poids, en association avec une alimentation faible en gras, la posologie recommandée étant de 500 mg à 1 500 mg trois fois par jour avant les repas.
C'est une substance parfaitement bien tolérée chez l'adulte et chez l'enfant.
Parallèlement, l'hydroxycitrate de calcium est connu pour augmenter l'oxydation des acides gras au niveau des cellules hépatiques, ce qui permet leur transformation en glycogène. Le glycogène est ensuite stocké au niveau des muscles pour être disponible en cas d'effort. L'hydroxycitrate est ainsi utilisé dans de nombreux régimes diététiques pour le traitement de l'obésité. Il présente notamment l'avantage de ne pas modifier le taux de glucose sanguin. Le brevet US 6,207,714 souligne que l'hydroxycitrate peut être utilisé comme hypoglycémiant pour le traitement de personnes atteintes de diabète résistant à l'insuline.
Par ailleurs, l'hydroxycitrate est cité parmi les très nombreux composés susceptibles d'être utilisés dans le traitement de cellules cancéreuses présentant un taux élevé de glycolyse aérobie (document WO 2004/100885).
La somatostatine est une hormone peptidique existant sous deux formes actives produites par le clivage alternatif d'une même préprotéine ; l'une de 14 acides aminés, et l'autre de 28 acides aminés. Elle est synthétisée par l'hypothalamus et les cellules neuroendocrines de l'estomac, de l'intestin et du pancréas. Elle inhibe la sécrétion d'un grand nombre d'hormones (dont l'hormone de croissance, la TSH, le glucagon, l'insuline, la gastrine...), la prolifération et la survie cellulaire via sa liaison à des récepteurs spécifiques dont on dénombre 5 types (SSTR1 à SSTR5). Cependant son action reste limitée car sa demi-vie est très courte.
Les analogues de la somatostatine sont des peptides synthétiques dérivés de la somatostatine ayant une activité similaire et une demi-vie supérieure. Parmi ces molécules, on peut citer l'octréotide, le lanréotide, le vapréotide (RC-160), le pasiréotide (SOM-230) et le TT-232.
L'acétate d'octréotide est actuellement utilisé pour contrôler les sécrétions hormonales des adénomes pituitaires. Il réduit et normalise la sécrétion excessive d'hormones de croissance et d'Insulin-like Growth Factor (IGF-1) associée à l'acromégalie et réduit la taille de la tumeur. L'octréotide est également utilisé dans le traitement des tumeurs endocrines gastroenteropancréatiques. Enfin, il a été utilisé pour le traitement de divers cancers solides en combinaison avec la chimiothérapie sans apporter de bénéfice majeur au traitement. Ce composé est généralement bien toléré.
Dans ce contexte, il a été découvert, et ceci constitue le fondement de la présente invention, que l'association de l'acide lipoïque ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, l'acide hydroxycitrique ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et la somatostatine ou l'un de ses analogues ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables présente une activité antitumorale particulièrement élevée.
Il a en particulier été démontré que cette nouvelle association permet de limiter la croissance des tumeurs d'une façon tout à fait inattendue. Cet effet de stabilisation des tumeurs est de façon surprenante, supérieur à celui obtenu à l'aide de médicaments anticancéreux connus.
Ainsi, la présente demande vise notamment à couvrir une association pharmaceutique qui comprend, à titre de principes actifs :
l'acide lipoïque ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ;
l'acide hydroxycitrique ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ; et
la somatostatine ou l'un de ses analogues ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, lesdits ingrédients actifs étant de préférence formulés ensemble ou séparément, pour une utilisation conjuguée, simultanée ou séparée. Dans le cadre de la présente description, par « acide lipoïque », on entend couvrir le composé existant sous la forme acide ainsi que le composé existant sous forme réduite également dénommé acide dihydrolipoïque. Les sels de lipoate tel que le R-lipoate de sodium peuvent également être utilisés sous forme oxydée ou bien réduite.
Par ailleurs, l'acide lipoïque et l'acide hydroxycitrique présentent respectivement 1 et 2 atomes de carbone assymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères et dîastéréosiomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. D'une manière préférée, on utilisera la forme R de l'acide lipoïque et la forme 2S, 3S de l'acide hydroxycitrique.
Dans le cadre de la présente description, par « somatostatine » on entend la totalité des formes actives connues ou inconnues susceptibles de produire une réponse biologique telle que précitée.
Dans le cadre de la présente description, par « analogue de la somatostatine » on entend couvrir les molécules synthétiques ou non synthétiques pouvant stimuler/reproduire l'activité pharmacologique naturelle de la somatostatine. Ces composés sont donc capables d'inhiber la sécrétion d'hormones telles que les hormones de croissance, le glucagon et l'insuline.
L'un des analogues de la somatostatine les plus utilisés dans le traitement, par exemple, de l'acromégalie ou de la diarrhée et des bouffées congestives associées aux tumeurs carcinoïdes, est l'octréotide et plus particulièrement son sel d'acétate commercialisé sous le nom de Sandostatin® (Novartis Pharmaceuticals).
En tant qu'autres analogues de la somatostatine on peut citer le vapréotide, le pasiréotide ou bien encore le composé de formule
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2
1 1 plus connu sous le nom TT-232. L'association pharmaceutique selon l'invention contient donc préférentiellement un analogue de la somatostatine choisi parmi l'octréotide, le vapréotide, le pasiréotide, le TT-232 ou une combinaison de ses derniers, de préférence l'octréotide et plus préférentiellement le sel d'acétate de l'octréotide.
D'une façon générale, les trois principes actifs caractérisant l'association pharmaceutique selon l'invention peuvent être formulés ensemble (forme unitaire) ou séparément (kit).
Egalement d'une façon générale, les trois principes actifs, formulés ensemble ou séparément, peuvent être administrés simultanément ou séparément avec un décalage dans le temps qui peut être souhaitable pour une optimisation de leur action conjuguée au vu de la nature de leur formulation respective.
Un sel pharmaceutiquement acceptable de l'acide lipoïque peut être un sel soluble dans l'eau tel que décrit dans le brevet US 6 448 287.
Un sel pharmaceutiquement acceptable de l'acide hydroxycitrique peut être un sel de métal alcalin (notamment de sodium) ou alcalino- terreux (notamment de calcium ou de magnésium).
De façon générale, les sels pouvant être utilisés sont (mais ils ne sont pas limités à), acétate, aspartate, benzoate, besylate, bicarbonate/carbonate, bisulphate/sulphate, borate, camsylate, citrate, edisylate, esylate, formate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hibenzate, hydrochloride/chloride, hydrobromide/bromide, hydroiodide/iodide, isethionate, lactate, malate, maléate, malonate, mésylate, méthylsulphate, naphthylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogen phosphate/dihydrogen phosphate, saccharate, stéarate, succinate, tartrate, tosylate, trifluoroacétate. L'invention comprend aussi les mélanges des sels précités.
Les principes actifs contenus dans l'association selon la présente invention peuvent aussi être administrés sous forme de pro-drogues. Par « pro-drogues » on entend un composé qui est transformé in-vivo en principes actifs tels que décrit dans la présente description. La transformation peut s'opérer via de nombreux mécanismes différents, tels que par hydrolyse dans le sang.
Les associations pharmaceutiques de l'invention comprennent les trois principes actifs identifiés précédemment. Selon un mode de réalisation particulier, elles ne comprennent aucun autre principe actif.
Alternativement, la présence d'au moins un autre principe actif au sein de ces nouvelles associations peut être envisagée.
Ainsi, d'autres principes actifs connus peuvent également être utilisés en combinaison avec les associations pharmaceutiques selon l'invention et on peut citer, à titre non limitatif, les agents anticancéreux pouvant endommager l'ADN tels que les agents alkylants, antimétabolites, antibiotiques antitumeur, les agents anti-mitotiques tels que les taxanes ou les vinca-alcaloïdes, les analogues de dérivés du platine, les inhibiteurs de la topoisomérase I et les inhibiteurs de la topoisomérase II, les agents anti-angiogénèse et les inhibiteurs de kinases pan.
Les associations pharmaceutiques de (Invention comprenant les trois principes actifs identifiés précédemment peuvent également être combinées avec au moins un principe actif additionnel choisi dans le groupe constitué du cisplatine, de la capsaïcine, de la choline, de la miltéfosine et de la vitamine B12.
On notera que des résultats tout à fait surprenants et inattendus ont été obtenus avec la capsaïcine en tant que principe actif additionnel. En effet, il a été démontré qu'une quadruple association comprenant l'acide lipoïque, l'acide hydroxycitrique, l'octréotide et la capsaïcine permet de contenir (ralentir la progression de) la croissance d'une tumeur de manière très efficace et même d'arrêter la croissance et de réduire la taille de la tumeur. Par conséquent, l'utilisation de la capsaïcine en association avec la triple association de l'invention est tout particulièrement préférée.
Un homme de métier comprendra que la présente invention ne se limite pas à la capsaïcine e. le (£)-8-Méthyl- VLvanillyl-trans-6- nonenamide, mais que des composés dérivés de la capsaïcine tels que la dihydrocapsaïcine (8-méthyl N-vanillyl nonamide), la nordihydrocapsaïcine (7-méthyl N-vanillyl octamide), la homodihydrocapsaïcine (9-méthyl N- vanillyl décamide), l'homocapsaïcine (trans-9-méthyl V-vanillyl 7- décénamide) ou tout autre capsaïcinoïde, pourraient tout aussi bien être utilisés en combinaison avec la triple association sans se départir du concept inventif de la présente invention.
Selon un premier mode de réalisation actuellement préféré de l'invention, l'association pharmaceutique précitée consiste en une forme unitaire incorporant les principes actifs habituellement dans un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Selon un second mode de réalisation, cette association pharmaceutique se présente sous forme d'un kit contenant :
- l'acide lipoïque ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, habituellement dans un excipient pharmaceutiquement acceptable ;
- l'acide hydroxycitrique ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, habituellement dans un excipient pharmaceutiquement acceptable ; et - la somatostatine ou l'un de ses analogues ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, habituellement dans un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Alternativement, le kit comprend, d'une part, l'acide lipoïque ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et l'acide hydroxycitrique ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables dans un même excipient pharmaceutiquement acceptable et, d'autre part, la somatostatine ou l'un de ses analogues ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables dans un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Quel que soit le mode de réalisation envisagé, la nature et les quantités respectives des différents excipients pourront être facilement déterminées par un homme du métier en fonction de la forme galénique finale souhaitée.
Dans le cas d'une forme unitaire, les principes actifs pourront être conditionnés sous une forme galénique adaptée à une administration orale. Toutefois, d'autres voies d'administration comme par exemple les voies intramusculaire, intraveineuse, topique ou cutanée peuvent être envisagées étant donné que la forme orale n'est pas toujours adaptée à la somatostatine ou à ses analogues.
De même, dans le cas où les principes actifs se présentent séparément, ils pourront également être conditionnés indépendamment l'un de l'autre, chacun sous une forme galénique adaptée à l'administration par voie orale. Toutefois, d'autres voies d'administration peuvent être envisagées pour chacune des formes galéniques, et de façon indépendante.
Selon une caractéristique particulière, une forme galénique adaptée à la voie orale peut être choisie parmi les comprimés, les gélules, les poudres, les granulés, les lyophilisais, les solutés buvables et les sirops.
Les comprimés constituent cependant la forme galénique adaptée à la voie orale actuellement préférée. Ces comprimés peuvent être de nature variée, à libération immédiate, contrôlée ou retardée et éventuellement sous forme effervescente ou orodispersible.
D'une façon générale, la posologie sera adaptée en fonction de la voie d'administration et du patient à traiter. Par exemple, un seul bolus peut être administré, plusieurs doses divisées peuvent être administrées au cours du temps ou la dose peut-être proportionnellement réduite ou augmentée en fonction des exigences de la situation thérapeutique. La posologie la plus appropriée, la quantité de chaque dose administrée et/ou l'intervalle entre l'administration de chaque dose dépendra des caractéristiques spécifiques du patient ayant besoin du traitement et de la sévérité de la maladie traitée.
De ce fait, un homme du métier pourra, en se basant sur l'enseignement divulgué dans la présente description, déterminer et ajuster la posologie appropriée au vu des méthodes bien connues dans l'art thérapeutique. Par conséquent, la dose maximum tolérable par le patient peut être facilement déterminée, et la quantité efficace produisant un effet thérapeutique détectable profitable pour le patient pourra aussi être déterminée. De cette façon, bien que certaines posologies et certains régimes d'administration sont spécifiquement exemplifiés dans cette demande, ces exemples ne doivent en aucun cas être considérés comme limitant la posologie et le régime d'administration pouvant être fourni à un patient en exerçant la présente invention.
On notera également que pour chaque patient, la posologie pourra être ajustée au cours du temps selon les besoins individuels et le jugement professionnel de la personne administrant ou supervisant l'administration de l'association. Par exemple, la posologie peut être ajustée en fonction de paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques qui comprennent les effets cliniques tels que les effets toxiques et/ou les valeurs obtenues en laboratoire.
L'acide lipoïque ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables peut ainsi être administré, en une, deux ou trois fois, en une quantité de 0,1 à 100 mg/kg/j, de préférence de 1 à 60 mg/kg/j, de préférence de 5 à 40 mg/kg/j et de préférence encore de 5 à 35 mg/kg/j.
L'acide hydroxycitrique, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être administré quant à lui en une, deux ou trois fois, en une quantité de 0,1 à 170 mg/kg/j, de préférence de 3 à 120 mg/kg/j et de préférence encore de 15 à 85 mg/kg/j.
La somatostatine ou l'un de ses analogues, ou l'un de leur sels pharmaceutiquement acceptables, peut être administrée quant à elle en 2 à 5 fois, en une quantité de 0,15 à 160 θ/kg/j, de préférence de 1 à 85 μς,^ς/] et de préférence encore de 8 à 40 μς ς/].
La capsaïcine ou l'un de ses dérivés, peut être administrée en une, deux ou trois fois, en une quantité de 0,15 à 3 mg/kg/j, de préférence de 0,33 à 2,5 mg/kg/j et de préférence encore de 1 à 2 mg/kg/j.
Les associations pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées de façon habituelle. Cette préparation comprend :
- soit la formulation des principes actifs ensemble dans un excipient pharmaceutiquement acceptable ;
- soit la formulation séparée de chacun des principes actifs dans des excipients pharmaceutiquement acceptables identiques ou non.
Les associations pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir notamment :
- l'acide lipoïque ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en une quantité comprise entre 20 et 800 mg, de préférence entre 200 et 500 mg et de préférence encore entre 50 et 700 mg ;
- l'acide hydroxycitrique ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en une quantité comprise entre 100 et 2000 mg, de préférence entre 200 et 2000 mg, de préférence entre 600 et 1600 mg et de préférence encore entre 300 et 600 mg ;
- la somatostatine ou l'un de ses analogues ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables en une quantité comprise entre 100 et 800 μg, de préférence entre 250 et 500 μg.
Les techniques de formulation susceptibles d'être utilisées à cet effet sont bien connues de l'homme du métier et comprennent essentiellement le mélange physique du (des) principe(s) actif(s) avec P (les) excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s).
A titre d'exemple une administration séparée des trois composés peut être adaptée dans le cadre de la présente invention. Notamment, un kit d'administration de la triple association permettant de combiner, de façon séparée ou simultanée, l'administration orale séparée ou simultanée de acide lipoïque et de l'acide hydroxycitrique avec l'administration par voie sous-cutanée à libération immédiate ou par voie intramusculaire à libération lente de la somatostatine ou d'un analogue de la somatostatine est préférentiellement envisagé. Bien entendu, tout autre kit d'administration de la triple association permettant d'obtenir l'activité pharmaceutique recherchée par la présente invention doit être considéré comme faisant intégralement partie de la présente demande.
A titre d'exemple une administration séparée des quatre composés peut être adaptée dans le cadre de la présente invention. Notamment, un kit d'administration de la quadruple association permettant de combiner, de façon séparée ou simultanée, l'administration orale séparée ou simultanée de acide lipoïque et de l'acide hydroxycitrique et de la capsaïcine avec l'administration par voie sous-cutanée à libération immédiate ou par voie intramusculaire à libération lente de la somatostatine ou d'un analogue de la somatostatine est préférentiel lement envisagé. Bien entendu, tout autre kit d'administration de la quadruple association permettant d'obtenir l'activité pharmaceutique recherchée par la présente invention doit être considéré comme faisant intégralement partie de la présente demande.
Ainsi, la présente demande vise également à protéger une association pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un kit d'administration permettant l'administration orale séparée ou simultanée de acide lipoïque et de l'acide hydroxycitrique et l'administration par voie sous-cutanée, de préférence à libération immédiate, ou par voie intramusculaire, de préférence à libération lente, de la somatostatine ou de l'un de ces analogues.
Compte-tenu de l'activité antitumorale élevée de l'association qui vient d'être décrite, l'invention est particulièrement utile pour la fabrication de médicaments destinés au traitement d'une maladie de la prolifération cellulaire, choisi dans le groupe comprenant les cancers du sein, des ovaires, du col, de la prostate, des testicules, de l'œsophage, de l'estomac, de la peau, des poumons, des os, du côlon, du pancréas, de la thyroïde, des voies biliaires, de la cavité buccale et du pharynx (région orale), des lèvres, de la langue, de la bouche, du pharynx, de l'intestin grêle, du côlon-rectum, du gros intestin, du rectum, du cerveau et du système nerveux central, un glioblastome, un neuroblastome, un kératoacanthome, un carcinome épidermoïde, un carcinome à grandes cellules, un adénocarcinome, un adénome, un carcinome folliculaire, un carcinome indifférencié, un carcinome papillaire, un séminome, un mélanome, un sarcome, un carcinome de la vessie, un carcinome du foie, un carcinome des reins, des troubles myéloïdes, des troubles lymphoïdes, la maladie de Hodgkin, un carcinome à tricholeucocytes et la leucémie.
Les associations pharmaceutiques de l'invention peuvent bien entendu être utilisées dans un traitement thérapeutique en complément d'autres traitements anticancéreux.
En particulier, les principes actifs anti-cancéreux pouvant être utilisés en complément de l'association pharmaceutique selon l'invention peut notamment être choisis parmi actinomycin D, adriamycin, amsacrine, ara-C, 9-(3-D-arabinosyl-2-fluoroadenine, BCNU, bleomycin, camptothecin, carboplatin, 2-chloro-2-deoxyadenosine, CPT-11, cyclophosphamide, docetaxel, doxorubicin, edotecarin, etoposide, fludarabine, 5-fluorouracil (5-FU), gemcitabine, HU-Gemzar, Irinotecan, méthotrexate, 6-Mpurine, mytomicin-C, paclitaxel, cis-platin, SN-38, taxol, thiotepa, 6-thioguanine, trimetrexate vinblastine, vincristine, and VP-16.
De préférence, ledit principe actif anticancéreux est un agent pouvant endommager l'ADN tels que par exemple les agents alkylants, les antimétabolites, les antitumeur antibiotiques, les dérivés et analogues du platine et autres dérivés ou analogues métalliques tels que les dérivés du gallium, or, ruthénium, arsenic, palladium, cobalt, cuivre et du lanthane, les inhibiteurs de la topoisomérase I et topoisomérase IL
De préférence, l'agent alkylant est choisi parmi apaziquone, altretamine, brostallicin, bendamustine, busulfan, carboquone, carmustine, chlorambucil, chlormethine, cyclophosphamide, estramustine, fotemustine, glufosfamide, ifosfamide, lomustine, mafosfamide, mechlorethamine oxide, mecillinam, melphalan, mitobronitol, mitolactol, nimustine, nitrogen mustard N-oxide, pipobroman, ranimustine, temozolomide, thiotepa, treosulfan, et trofosframide.
De préférence, l'antimétabolite est choisi parmi Alimta, Ara-C, 5- azacitidine, capecitabine, carmofur, cladribine, clofarabine, cytarabine, cytosine arabinoside, decitabine, disodium premetrexed, doxifluridine, eflornithine, enocitabine, ethynylcytidine, floxuridine, fludarabine, 5- fluorouracil (5-FU), gemcitabine, hydroxyurea, leucovorin, melphalan, 6- mercaptopurine, méthotrexate, mitoxantrone, 6-Mpurine, pentostatin, pelitrexol, raltitrexed, riboside, méthotrexate, mercaptopurine, nelarabine, nolatrexed, ocfosfate, tegafur, 6-thioguanine (6-TG), tioguanine, triapine, trimetrexate, vidarabine, vincristine, vinorelbine et UFT. De préférence, l'antitumeur antibiotique est choisi parmi aclarubicin, actinomycin D, amrubicin, annamycin, adriamycin, bleomycin, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, elsamitrucin, epirubicin, galarubicin, idarubicin, mitomycin C, mycophenolic acid, nemorubicin, neocarzinostatin, pentostatin, peplomycin, pirarubicin, rebeccamycin, stimalamer, streptozocin, valrubicin et zinostatin.
De préférence, le dérivé ou analogue du platine est choisi parmi carboplatin (Paraplatin), cisplatin, Eloxatin (oxaliplatin, Sanofi), eptaplatin, lobaplatin, nedaplatin, satraplatin et picoplatin,
De préférence, l'inhibiteur de la topoisomérase I est choisi parmi
BN-80915 (Roche), camptothecin, CPT-11, edotecarin, exatecan, irinotecan, orathecin (Supergen), SN-38, et topotecan.
De préférence, l'inhibiteur de la toposimérase II est choisi parmi amsacrine, etoposide, etoposide phosphate and epirubicin (Ellence).
Selon un autre mode de réalisation, le principe actif anticancéreux est un inhibiteur de la poly (ADP-ribos) polymérase (PARPl). De préférence, l'inhibiteur de PARPl inclus l'iniparib.
Selon un autre mode réalisation, le principe actif anticancéreux est un inhibiteur de la mitose. De préférence, l'inhibiteur de la mitose est choisi parmi docetaxel (Taxotere), estramustine, paclitaxel, cabazitaxel, razoxane, taxol, teniposide, vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine et vinflunine.
Selon un autre mode de réalisation, le principe actif anticancéreux est un agent anti-angiogénèse. De préférence, l'agent anti-angiogénèse est choisi parmi les inhibteurs de EGF, les inhibteurs de EGFR, les inhibteurs de VEGF, les inhibteurs de VEGFR, les inhibteurs de ΉΕ2, les inhibteurs de IGF1R, les inhibteurs de COX-II (cyclooxygenase II), les inhibteurs de MMP-2 (matrix-metalloprotienase 2), et les inhibteurs de MMP-9 (matrix-metalloprotienase 9).
Les inhibiteurs de VEGF préférés, sont notamment, Avastin
(bevacizumab), un anti-VEGF monoclonal antibody de Genentech, Inc. de South San Francisco, Cal if. D'autres inhibiteurs de VEGF sont notamment CP-547,632 (Pfizer Inc., NY, USA), axitinib (Pfizer Inc.), ZD-6474 (AstraZeneca), AEE788 (Novartis), AZD-2171, VEGF Trap ( Regeneron/Aventis), Vatalanib (également connu sous le nom PTK-787, ZK-222584: Novartis & Schering AG), Macugen (pegaptanib octasodium, NX-1838, EYE-001, Pfizer Inc./Gilead/Eyetech), IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); et angiozyme, un ribozyme synthétique de Ribozyme (Boulder, Colo.) et Chiron (Emeryville, Calif.) ainsi que leurs combinaisons.
Les inhibiteurs de EGRF préférés sont notamment, sans limitation,
Iressa (gefitinib, AstraZeneca), Tarceva (erlotinib or OSI-774, OSI Pharmaceuticals Inc.), Erbitux (cetuximab, Imclone Pharmaceuticals, Inc.), EMD-7200 (Merck AG), ABX-EGF (Amgen Inc. et Abgenix Inc.), HR3 (Cuban Government), IgA antibodies (University of Erlangen-Nuremberg), TP-38 (IVAX), EGFR fusion protein, EGF-vaccine, anti-EGFr immunoliposomes (Hermès Biosciences Inc.) ainsi que leurs combinaisons.
D'autres agents anti-angiogénèse pouvant être utilisés avec l'invention sont notamment, sans limitation, acitretin, fenretinide, thalidomide, l'acide zoledronique, angiostatin, aplidine, cilengtide, combretastatin A-4, endostatin, halofuginone, rebimastat, removab, Revlimid, squalamine, ukrain, Vitaxin ainsi que leurs combinaisons.
Selon un autre mode de réalisation, le principe actif anticancéreux est un inhibiteur de la pan kinase. Les inhibiteurs de la pan kinase préférés sont notammant, sans limitation, Sutent(TM) (sunitinib), décrit dans U.S. Pat. No. 6,573,293.
Selon un autre mode de réalisation, le principe actif anticancéreux est choisi parmi les inhibiteurs des récepteurs pan Erb or ErbB2, tels que CP-724,714 (Pfizer, Inc.), CI-1033 (canertinib, Pfizer, Inc.), Herceptin (trastuzumab, Genentech Inc.), Omitarg (2C4, pertuzumab, Genentech Inc.), TAK-165 (Takeda), GW-572016 (Ionafamib, GlaxoSmithKIine), GW- 282974 (GlaxoSmithKIine), EKB-569 (Wyeth), PKI-166 (Novartis), dHER2 (HER2 Vaccine, Corixa et GlaxoSmithKIine), APC8024 (HER2 Vaccine, Dendreon), anti-HER2/neu bispecific antibody (Decof Cancer Center), B7.her2.IgG3 (Agensys), AS HER2 (Research Institute for Rad Biology & Medicine), trifunctional bispecific antibodies (University of Munich) et mAB AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc) et mAB 2B-1 (Chiron) ainsi que leurs combinaisons.
Selon un autre mode de réalisation, le principe actif anticancéreux est choisi parmi Genasense (augmerosen, Genta), Panitumumab (Vectibix/Amgen), Zevalin (Schering), Bexxar (Corixa/GlaxoSmithKIine), Abarelix, Alimta, EPO 906 (Novartis), discodermolide (XAA-296), ABT-510 (Abbott), Neovastat (Aeterna), enzastaurin (Eli Lilly), Combrestatin A4P (Oxigene), ZD-6126 (AstraZeneca), flavopiridol (Aventis), CYC-202 (Cyclacel), AVE-8062 (Aventis), DMXAA (Roche/Antisoma), Thymitaq (Eximias), Temodar (temozolomide, Schering Plough) et Revilimd (Celegene) ainsi que leurs combinaisons.
Selon un autre mode de réalisation, le principe actif anticancéreux est choisi parmi CyPat (cyproterone acétate), Histerelin (histrelin acétate), Plenaixis (abarelix dépôt), Atrasentan (ABT-627), Satraplatin (JM-216), thalomid (Thalidomide), Theratope, Temilifene (DPPE), ABI-007 (paclitaxel), Evista (raloxifene), Atamestane (Biomed-777), Xyotax (polyglutamate paclitaxel), Targetin (bexarotine) ainsi que leurs combinaisons.
Selon un autre mode de réalisation, le principe actif anticancéreux est choisi parmi Trizaone (tirapazamine), Aposyn (exisulind), Nevastat (AE-941), Ceplene (histamine dihydrochloride), Orathecin (rubitecan), Virulizin, Gastrimmune (G17DT), DX-8951f (exatecan mesylate), Onconase (ranpirnase), BEC2 (mitumoab), Xcytrin (motexafin gadolinium) ainsi que leurs combinaisons.
Selon un autre mode de réalisation, le principe actif anticancéreux est choisi parmi CeaVac (CEA), NeuTrexin (trimetresate glucuronate) ainsi que de leurs combinaisons. D'autres agents anticancéreux peuvent être choisis parmi, OvaRex (oregovomab), Osidem (IDM-1), ainsi que leurs combinaisons. D'autres agents anticancéreux peuvent être choisis parmi, Advexin (ING 201), Tirazone (tirapazamine), ainsi que leurs combinaisons. D'autres agents anticancéreux peuvent être choisis parmi, RSR13 (efaproxiral), Cotara (1311 chTNT 1/b), NBI-3001 (IL-4) ainsi que leurs combinaisons. D'autres agents anticancéreux peuvent être choisis parmi, Canvaxin, GMK vaccine, PEG Interon A, Taxoprexin (DHA/paciltaxel), ainsi que leurs combinaisons.
Selon un autre mode de réalisation, le principe actif anticancéreux est choisi parmi les molécules ciblant (directement ou pas) l'activation de la pyruvate kinase (notamment l'isoforme M2) comme par exemple le DNX- 3000 et le DNX-3100 de Dynamix Pharmaceuticals ou le TLN-232 de Thallion Pharmaceuticals, la PFKFB3, IDH, un inhibiteur de Nampt, SIRT-1 de Sirtis Pharmaceuticals, un inhibiteur des protéines heat shock (par exemple HSP90 Ganetespib, Synta Pharmaceuticals), Transketolase like-1 (TKTL-1), les molécules permettant l'inhibition de l'anhydrase carbonique comme l'acétazolamide, l'inhibition de la phosphoénol pyruvate carboxykinase (PEPCK), l'inhibition de la NADH déshydrogénase, les facteurs lipotropes, l'inhibition de phospholipase D, l'inhibition de la lactacte déshydrogénase, l'inhibition des isoenzymes cytochrome P450, l'inhibition de l'hexokinase, l'activation de ΓΑΜΡ-activated protein kinase (AMPK), l'inhibition de la choline kinase, l'inhibition de la phospholipase A2, l'activation de llnsulin Growth Factor Binding Protein (IGFBP), l'inhibition de la Citrate synthase, les bloqueurs des canaux potassium sensibles à ΓΑΤΡ, l'activation de la Protéine Phosphatase 2A (PP2A).
La présente invention peut également être utilisé en association avec une hormonothérapie faisant intervenir, par exemple, au moins un des principes actifs tels que : tamoxifen (Nolvadex), anastrozole (Amiridex), letrozole (Femara), fulvestrant (Faslodex), leuprolide, goserelin, buserelin, flutamide, nilutamide, ketokonazole, aminoglutethimide.
Selon un autre aspect de la présente invention, la présente demande vise à couvrir une association pharmaceutique comprenant les trois ingrédients actifs précités formulés ensemble ou séparément, pour une utilisation conjuguée, simultanée ou séparée, en tant que composition à activité antitumorale destinée au traitement d'un cancer, de préférence choisi parmi le traitement d'un carcinome de la vessie, un carcinome pulmonaire, un carcinome du pancréas, un carcinome du foie, un sarcome ou un mélanome.
Selon un autre aspect, la présente demande vise à couvrir l'utilisation d'une association pharmaceutique telle que décrite précédemment, pour la fabrication d'un médicament à activité antitumorale destiné notamment au traitement des maladies précitées, de préférence un carcinome de la vessie, un carcinome pulmonaire, un carcinome du pancréas, un carcinome du foie, un sarcome ou un mélanome.
La présente demande vise enfin à couvrir une méthode de traitement des maladies précitées comprenant l'administration à un patient en ayant besoin, d'une quantité thérapeutiquement efficace d'une association telle que décrite précédemment. Par « quantité thérapeutiquement efficace » on entend une quantité de composé, composition, association ou médicament qui (a) traite ou prévient une maladie, condition ou désordre particulier ; (b) atténue, améliore ou supprime un ou plusieurs symptômes d'une maladie, condition ou désordre particulier ; (c) prévient ou retarde le début d'un ou plusieurs symptômes d'une maladie, condition ou désordre particulier décrit dans la présente description. On notera que les termes « thérapeutique » et « thérapeutiquement efficace » englobent l'un quelconque des effets précités (a)-(c), seul ou en association avec l'un quelconque des autres effets (a)-(c).
L'invention sera maintenant illustrée par les exemples non limitatifs suivants et par les figures annexées qui montrent respectivement :
- Figure 1A : Représentation graphique montrant l'évolution du volume tumoral de tumeurs de type MBT2 traitées à l'aide de l'association pharmaceutique selon l'invention;
- Figure 1B : Représentation graphique montrant le taux de mortalité chez les animaux implantés avec une tumeur de type MBT2 traités à l'aide de l'association pharmaceutique selon l'invention ;
- Figure 2A : Représentation graphique montrant l'évolution du volume tumoral de tumeurs de type LLC traitées à l'aide de l'association pharmaceutique selon l'invention;
- Figure 2B : Représentation graphique montrant le taux de mortalité chez les animaux implantés avec une tumeur de type LLC traités à l'aide de l'association pharmaceutique selon l'invention ;
- Figure 3A : Représentation graphique montrant l'évolution du volume tumoral de tumeurs de type B16-F10 traitées à l'aide de l'association pharmaceutique selon l'invention;
- Figure 3B : Représentation graphique montrant le taux de mortalité chez les animaux implantés avec une tumeur de type B16-F10 traités à l'aide de l'association pharmaceutique selon l'invention ;
- Figure 4 : Représentation graphique montrant l'évolution du volume tumoral de tumeurs de type NCI-H69 traitées à l'aide de l'association pharmaceutique selon l'invention.
EXPÉRIMENTATIONS RÉALISÉES L'activité antitumorale remarquable de l'association thérapeutique selon l'invention a été mise en évidence par les expérimentations décrites ci-après. 1 - Modèles tumoraux et suivi des animaux
Les compositions décrites ci-après ont été testées contre quatre modèles tumoraux:
Un carcinome de la vessie MBT-2 implanté dans des souris syngéniques C3H,
- Un carcinome pulmonaire LL/2 (ou LLC1) dit « carcinome de
Lewis » implanté dans des souris syngéniques C57BL/6J, Un mélanome (B16-F10) implanté dans des souris syngéniques C57BL/6J,
Un carcinome pulmonaire à petites cellules NCI-H69 implanté dans des souris nude NMRI.
Tous les 4 à 5 jours, la survie et le volume tumoral sont contrôlés. Pour chaque animal, les deux diamètres les plus grands et la hauteur de chaque tumeur ont été mesurés au Vernier pour déterminer le volume tumoral (selon la formule : longueur x largeur x hauteur x pi/6).
Les souris utilisées dans cette étude ont été traitées conformément aux règles éthiques en vigueur. Une surveillance quotidienne des animaux a été effectuée et a permis de déterminer avec précision le jour de la mort des animaux et de les autopsier rapidement. Cette surveillance a également permis d'isoler ou d'euthanasier les animaux faibles ou moribonds selon les recommandations de la CEE, de l'ASAB, du Canadian Council on Animal Care et l'UKCCCR.
2 - Culture et inoculation des tumeurs
2.1 - Lignées cellulaires
La lignée cellulaire tumorale MBT-2 est un carcinome transitionnel de la vessie induit par le FA FT (/V-[4-(5-nitro-2-furyl)-2-thiazolyl] formamide) chez une souris de lignée C3H/HeN (Soloway MS. et al. 1973 Surg. Forum. 24: 542-4) obtenu auprès d'un laboratoire public.
La lignée cellulaire LL/2 (ATCC n° CRL-1642) est un carcinome pulmonaire murin (carcinome de Lewis) obtenu auprès de l'ATCC (LGC Promochem). La lignée cellulaire B16F10 (ATCC n° CRL-6475) est un mélanome murin obtenu auprès d'un laboratoire public.
La lignée cellulaire NCI-H69 (ATCC n° HTB-119) est un carcinome pulmonaire humain à petites cellules obtenu auprès de l'ATCC (LGC Promochem).
2.2 - Culture et implantation
Les quatre lignées cellulaires ont été cultivées en monocouche à 37°C dans une atmosphère humidifiée (5% de C02, 95% d'air). Le milieu de culture qui a été utilisé est du DME Glutamax I (Invitrogen) supplémenté avec 10% de sérum de veau f tal (Eurobio) et 1/10000 UI de pénicilline et streptomycine.
Les cellules ont été détachées du flacon de culture par un traitement de 10 minutes avec une solution de trypsine/EDTA puis comptées.
Les cellules ont été ensuite dissociées dans une suspension cellulaire, et une injection a été effectuée via une aiguille de diamètre 25 gauge dans le dos d'une souris. Pour les modèles BT-2, B16F10 et LL/2, 106 cellules ont été injectées dans 120 pL. Pour le modèle NCI-H69, 107 cellules ont été injectées avec du Matrigel.
Lorsque les volumes tumoraux ont atteints 95-100 mm3, (50 mm3 pour le modèle NCI-H69) les souris ont été randomisées en fonction de la taille de la tumeur et de la masse des animaux (groupe de 4 à 8 animaux suivant les études). Pour chaque animal, les deux diamètres les plus grands et la hauteur de chaque tumeur ont été mesurés au Vernier pour déterminer le volume tumoral (selon les formules « longueur x largeur x hauteur x pi/6 » ou « longueur x largeur2/2 »).
3 - Combinaisons testées
L'association pharmaceutique selon l'invention a été testée in vivo:
Les produits suivants ont été utilisés pour préparer cette association :
Acide alpha-lipoïque (T1395 Sigma-AIdrich)
Hydroxycitrate de calcium/potassium (Garcinia cambodia extract, 60% HCA, Indo World Trade company)
Acétate d'octréotide (Novartis) Capsaïcine (Chengdu Biopurify Phytochemicals)
Des lots de souris témoins ont été traitées à l'aide de compositions comprenant :
un complexe organométallique à base de platine utilisé comme médicament dans le traitement du cancer: le cisplatine (CIS) (Sigma 479306),
la solution saline isotonique (9 g/L) utilisée pour l'injection intrapéritonéale sans principe actif,
le véhicule de dissolution des principes actifs (éthanol 0,5%) (témoin neutre).
Les concentrations testées et les conditions expérimentales utilisées sont récapitulées dans les tableaux 1, 2 et 3 suivants.
Tableau 1: Nombre d'injections intra-péritonéales par jour et quantités de molécules injectées en fonction des conditions.
Figure imgf000020_0001
Tableau 2: Groupes d'animaux testés et conditions expérimentales correspondantes.
Groupe traitement Modèles expérimentaux
1 Solution saline + éthanol 0,5% MBT-2, LL/2, B16F10, NCI-H69
2 CIS MBT-2, LL/2, B16F10, NCI-H69
3 OCT MBT-2, LL/2, B16F10
4 ALA x HCA MBT-2, LL/2, B16F10, NCI-H69
Figure imgf000021_0001
Tableau 3: Périodes de traitement en fonction des modèles expérimentaux et des groupes d'animaux (à partir du jour d'implantation des cellules).
Figure imgf000021_0002
*J - Jour ; fin = jusqu'à la fin de l'expérience (cf. figures)
4 - Résultats
Pour les quatre modèles tumoraux, les résultats de mesure du volume moyen des tumeurs dans chacun des groupes de souris traitées, en fonction du temps, sont reportés dans les graphiques des figures 1A, 2A, 3A et 4.
Dans ces graphiques, l'axe des ordonnées indique l'accroissement en pourcentage du volume moyen (par rapport au volume mesuré le premier jour du traitement) des tumeurs mesurées chez les souris. L'axe des abscisses indique le nombre de jours durant lesquels les souris ont été suivies à partir de l'implantation des tumeurs.
Les résultats montrant la survie des souris traitées dans cette étude sont reportés dans les graphiques des figures 1B, 2B et 3B.
Dans ces graphiques, l'axe des ordonnées indique le pourcentage de souris en vie (par rapport au nombre de souris le premier jour du traitement). L'axe des abscisses indique le nombre de jours durant lesquels les souris ont été suivies à partir de l'implantation des tumeurs.
5 - Discussion des résultats Comme le montrent les figures 1A, 2A, 3A et 4, dans les quatre modèles tumoraux, l'association pharmaceutique selon l'invention permet de limiter de façon très significative la croissance des tumeurs.
Dans le modèle MBT-2 (figure 1A), la combinaison ALA/HCA/OCT permet de réduire de plus de 67% le volume tumoral en comparaison du contrôle éthanol (63 jours). En comparaison, les traitements avec le cisplatine seul, l'octréotide seul ou la combinaison ALA/HCA permettent d'inhiber la croissance tumorale de 24% (63 jours).
Cette inhibition de la croissance par la combinaison ALA/HCA/OCT est associée à un allongement de la survie des animaux (figure 1B) avec un décalage d'environ 50 jours entre la durée de vie des animaux contrôle (100% de survie à 58 jours) et celle des animaux traités par la combinaison ALA/HCA/OCT (100% de survie à 105 jours). En comparaison, les traitements avec le cisplatine, l'octréotide ou l'association ALA/HCA permettent seulement de prolonger la survie des animaux de 5 à 10 jours environ par rapport au contrôle éthanol.
Dans le modèle LLC (figure 2A), la combinaison ALA/HCA/OCT permet de réduire de plus de 65% le volume tumoral en comparaison du contrôle éthanol (57 jours). En comparaison, les traitements avec le cisplatine seul, l'octréotide seul ou l'association ALA/HCA permettent seulement d'inhiber la croissance tumorale d'au plus 35% (62 jours). Quant à elle, l'association ALA/HCA/OCT/CAP permet de réduire, de façon très surprenante, le volume tumoral de plus de 87% en comparaison du contrôle éthanol.
Cette inhibition de la croissance par la combinaison ALA/HCA/OCT est associée à un allongement de la survie des animaux (figure 2B) avec un décalage d'environ 45 jours entre la durée de vie des animaux contrôle (100% de survie à 57 jours) et celle des animaux traités par la combinaison ALA/HCA/OCT (100% de survie à 100 jours).
Dans le modèle B16-F10 (figure 3A), la combinaison ALA/HCA/OCT permet de réduire de 70% le volume tumoral en comparaison du contrôle éthanol (51 jours). En comparaison, les traitements avec le cisplatine seul, l'octréotide seul ou la combinaison ALA/HCA permettent seulement d'inhiber la croissance tumorale d'au plus 35% (51 jours). Il est également intéressant de noter la surprenante et remarquable activité de la 51025
combinaison ALA/HCA/OCT/CAP qui permet de réduire de plus de 94% le volume tumoral en comparaison du contrôle éthanol.
Cette inhibition de la croissance par la combinaison ALA/HCA/OCT est associée à un allongement de la survie des animaux (figure 3B) avec un décalage de plus de 60 jours entre la durée de vie des animaux contrôle (100% de survie à 45 jours) et celle des animaux traités par la combinaison ALA/HCA/OCT (100% de survie à 107 jours). En comparaison, le traitement avec l'octréotide (56 jours) ou avec la combinaison ALA/HCA (61 jours) permettent de prolonger la survie des animaux d'au plus une quinzaine de jours par rapport au contrôle éthanol.
Dans le modèle NCI-H69 (figure 4), la combinaison ALA/HCA/OCT permet de réduire de plus de 44% le volume tumoral en comparaison du contrôle éthanol (42 jours).
Dans le modèle B16-F10, l'association ALA/HCA/OCT/CIS permet de réduire d'environ 55% le volume tumoral en comparaison du contrôle éthanol. Cette inhibition de la croissance par l'association ALA/HCA/OCT/CIS est associée à un allongement de la survie des animaux avec un décalage d'environ 15 jours par rapport à la durée de vie des animaux contrôle.
II est donc intéressant de noter que le traitement selon l'invention a permis, d'une façon tout à fait surprenante et inattendue, d'obtenir, seul ou en association avec un autre traitement/médicament anticancéreux un effet de stabilisation des tumeurs significativement plus important que celui obtenu en utilisant le cisplatine, qui est un médicament anticancéreux, ou un analogue de la somatostatine tel que l'octréotide seul, ou bien encore la combinaison ALA/HCA.

Claims

REVENDICATIONS
1. Association pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de principes actifs :
- l'acide lipoïque ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ;
- l'acide hydroxycitrique ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ; et
- la somatostatine ou l'un de ses analogues ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Association pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'analogue de la somatostatine précité est notamment choisi parmi l'octréotide, le vapréotide, le pasiréotide, le TT- 232 ou d'une combinaison de ces derniers.
3. Association pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'analogue de la somatostatine précité est l'octréotide.
4. Association pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'analogue de la somatostatine précité est un sel d'acétate de l'octréotide.
5. Association pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le sel de l'acide hydroxycitrique précité est un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux.
6. Association pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le sel de l'acide hydroxycitrique précité est le sel de calcium/potassium.
7. Association pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle comprend : - l'acide lipoïque ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en une quantité comprise entre 20 et 800 mg, de préférence entre 50 et 700 mg ;
- l'acide hydroxycitrique ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en une quantité comprise entre 200 et 2000 mg, de préférence entre 600 et 1600 mg ;
- la somatostatine ou l'un de ses analogues ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables en une quantité comprise entre 100 et 800 μg, de préférence entre 250 et 500 μg.
8. Association pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un kit d'administration permettant l'administration orale séparée ou simultanée de acide lipoïque et de l'acide hydroxycitrique et l'administration par voie sous-cutanée ou par voie intramusculaire de la somatostatine ou de l'un de ses analogues.
9. Association pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce que ladite administration par voie sous-cutanée est à libération immédiate et ladite administration par voie intramusculaire est à libération lente.
10. Association pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un principe actif additionnel choisi dans le groupe constitué du cisplatine, d'un capsaïcinoïde, de préférence la capsaïcine, de la choline, de la miltéfosine et de la vitamine B12.
11. Association pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle comprend, en tant que principe actif additionnel, la capsaïcine.
12. Association pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que lesdits ingrédients actifs sont formulés ensemble ou séparément, pour une utilisation conjuguée, simultanée ou séparée, en tant que composition à activité antitumorale destinée au traitement d'un cancer.
13. Association pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce que ledit cancer est choisie parmi un carcinome de la vessie, un carcinome pulmonaire, un carcinome du pancréas, un carcinome du foie, un sarcome ou un mélanome.
14. Association pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 caractérisé en ce qu'elle est utilisée dans un traitement thérapeutique en complément d'un ou plusieurs autres traitements anticancéreux.
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