JPH06104658B2 - ピロールカルボン酸誘導体 - Google Patents

ピロールカルボン酸誘導体

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JPH06104658B2
JPH06104658B2 JP1137644A JP13764489A JPH06104658B2 JP H06104658 B2 JPH06104658 B2 JP H06104658B2 JP 1137644 A JP1137644 A JP 1137644A JP 13764489 A JP13764489 A JP 13764489A JP H06104658 B2 JPH06104658 B2 JP H06104658B2
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哲郎 新福
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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、優れた脂質低下作用を有し、高脂血症治療薬
等として有用なピロールカルボン酸誘導体またはその薬
学的に許容しうる塩に関する。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕
従来から、血中脂質、例えば、トリグリセライド、コレ
ステロールなどの脂質代謝異常は、血中脂質の異常な増
加やアンバランスをきたし、動脈硬化症の原因となり、
ひいては狭心症、心筋梗塞等の虚血性心疾患、あるいは
脳梗塞を引き起こす大きなリスクファクターであると考
えられている。
従来、高脂血症に対する薬剤としては、クロフィブレー
ト系薬剤、ニコチン酸及びその誘導体が主に用いられて
きたが、これらは血中トリグリセライドを低下させるが
コレステロールに対する作用は弱い。又近年血中コレス
テロールを低下させる薬剤として新しい構造を有するプ
ロブコール、陰イオン交換樹脂であるコレスチラミンが
用いられる様になったが、これらはトリグリセライドに
対しては効果がない。
血中トリグリセライド、コレステロールは、それぞれ単
独の異常増加が動脈硬化症、特に、アテローム性動脈硬
化症の大きな原因となっているが、両脂質が同時に上昇
した場合、その発症の危険性は著しく増加することが知
られている。
上述した如く、血中トリグリセライド、コレステロール
を低下させる薬剤は既に臨床の場で用いられているが、
用量、安全性、適用範囲の面からより強力で副作用の少
ない薬剤の開発が望まれている。特に、血中トリグリセ
ライドとコレステロールを同時に強力に低下させる薬剤
の開発は動脈硬化を原因とする虚血性心疾患、脳梗塞等
の疾患の治療ならびに予防の見地から特に注目される
が、未だこれらを満足させる薬剤は無い。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明者等は、上記問題点を解決すべく鋭意研究を重ね
た結果、特定のピロールカルボン酸誘導体またはその薬
学的に許容される塩が従来の薬剤に比べて血中トリグリ
セライド及びコレステロールを同時に強力に低下させる
優れた脂質低下作用を有することを見い出し、本発明を
完成するに至った。
即ち、本発明の要旨は、下記一般式(I) (式中、R1は水素原子,炭素数5〜25個のアルキル基ま
たはアルケニル基を表し、R2は水素原子,フェニル基,
または置換基を有していてもよい炭素数1〜10個のアル
キル基を表し、R3は水素原子,炭素数10〜16個のアルキ
ル基またはアルケニル基を表す。但し、R1およびR3は同
時に水素を表すことはなく、またR1が炭素数5〜25個の
アルキル基またはアルケニル基を表すとき、R1とCO2R2
とは隣接して位置することはない。) で示されるピロールカルボン酸誘導体またはその薬学的
に許容しうる塩に存する。
以下本発明を説明するに、本発明のピロールカルボン酸
誘導体は前記一般式(I)で表わされる。
式中、R1で表わされるアルキル基としては、炭素数5〜
25個の直鎖状、分岐鎖状あるいは環状アルキル基、好ま
しくは、炭素数10〜16個のアルキル基が挙げられる。ま
た、アルケニル基としては、分子中に1個以上のビニル
基を有する炭素数5〜25個のアルケニル基、好ましく
は、炭素数10〜16個のアルケニル基が挙げられる。
式中、R2で表わされるアルキル基としては、炭素数1〜
10個のアルキル基、特に、炭素数1〜4個のアルキル基
が挙げられる。かかるアルキル基に置換していてもよい
置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミ
ノ基、カルバモイル基、炭素数1〜5個のアルキルアミ
ノ基、炭素数2〜6個のジアルキルアミノ基、炭素数1
〜5個のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数1〜5個
のアルキルチオ基、メルカプト基、炭素数1〜5個のア
ルキルカルボニルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基
等が挙げられる。
式中、R3で表されるアルキル基としては、炭素数10〜16
個の直鎖状、分岐鎖状あるいは環状アルキル基が挙げら
れる。また、アルケニル基としては、分子中に1個以上
のビニル基を有する炭素数10〜16個のアルケニル基が挙
げられる。本発明においては、置換基R1と−CO2R2は、
ピロール環上互いに隣り合わない位置に置換している。
具体的には、ピロール環の3位に−CO2R2(その際、R2
は水素原子であるものが更に好ましい。)が置換し、5
位にR1が置換した化合物、あるいはピロール環の2位に
−CO2R2(その際、R2は水素原子であるものが更に好ま
しい。)が置換し、4位または5位にR1が置換した化合
物が好適である。
更に、R1,R2またはR3のいずれか1つが水素原子である
化合物が好ましい。但し、R1およびR3は同時に水素原子
を表さない。
かかる本発明の化合物の具体例としては、下記表1記載
の化合物が挙げられる。
上記ピロールカルボン酸の誘導体の薬学的に許容し得る
塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムなどの無機金属の塩、アンモニウム塩
またはトリエチルアンモニウム塩、シクロヘキシルアン
モニウム塩、リジン塩等の有機アミン塩が挙げられる。
又上記一般式(I)でのR2中にアミノ基を含む場合には
塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸塩、あるいはマレ
イン酸、コハク酸、クエン酸等の有機酸塩を挙げること
ができる。
本発明化合物は、例えば、次に述べる方法等によって製
造することができる。
方法1: 〔式中、R4は炭素数4〜24個のアルキル基を表し、Xは
ハロゲン原子を表す。〕 すなわちピロールとメチルあるいはエチルマグネシウム
ハライドを反応させて得られる上記化合物(II)にジエ
チルエーテルあるいはテトラヒドロフラン等の不活性溶
媒中、適当なアシルクロリド(III)を作用させると2
−アシルピロール(IV)が得られる。この化合物(IV)
に通常のウォルフ−キッシナー(Wolff-Kishner)還元
を施こせばケトン基が還元された2−アルキルピロール
(V)が高収率で得られる。再びジエチルエーテルある
いはテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、上記化合物
(V)にグリニャール試薬を作用させ更にクロロ炭酸エ
チル(VI)を加え0℃〜溶媒の沸点の温度で反応させる
と5−アルキルピロール−2−カルボン酸エチルエステ
ル(VII)が得られる。また、常法通り加水分解すれば
上記一般式(VIII)で表される本発明の化合物に導くこ
とができる。
方法2: 〔式中、R4は炭素数4〜24個のアルキル基を表す。〕 すなわち、ピロール−3−カルボン酸エチルエステル
(IX)と適当なアシルクロリド(III)を塩化アルミニ
ウム、塩化第二スズあるいは三フッ化ホウ素ジエチルエ
ーテルコンプレックスなどのルイス酸存在下、ベンゼ
ン、二硫化炭素などのフリーデルクラフト反応に通常用
いられる溶媒中、−10℃〜溶媒の沸点の温度範囲内で反
応させると5−アシル−ピロール−3−カルボン酸エチ
ルエステル(X)が得られる。次にケトン基を、通常よ
く用いられる方法でジチオケタール(XI)に変換した
後、溶媒中、好ましくはエタノール中で過剰のラネーニ
ッケルと加熱還流することにより5−アルキルピロール
−3−カルボン酸エチルエステル(XII)に導くことが
できる。また、この化合物(XII)を常法通り加水分解
すれば上記一般式(XIII)で表される本発明の化合物を
得る。
尚、上記化合物(IX)は文献記載の既知の方法(例え
ば、Canadian Journal of Chemistry 58巻,2527頁,1980
年)によって製造することができる。
方法3: 〔式中、R4は炭素数4〜24個のアルキル基を表し、R5
炭素数3〜23個のアルキル基を表す。〕 すなわち上記方法2で述べた如くして得られた5−アシ
ルピロール−3−カルボン酸エチルエステル(X)をメ
タノール、エタノールなどのアルコール系溶媒中、適当
な還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムにより還
元を行いアルコール体(XIV)を得る。このアルコール
体(XIV)を過剰のカセイソーダあるいはカセイカリな
どの塩基と、水を含むエタノールあるいはエチレングリ
コールなどのアルコール系溶媒中適当な時間加熱還流を
行えば、カルボン酸エチルエステルが加水分解されると
同時に脱水反応がおこり上記一般式(XV)で表される本
発明の化合物が得られる。
方法4: 〔式中、R5は炭素数3〜23個のアルキル基を表す。〕 すなわち上記方法3で得られたピロール環と共役に二重
結合を持つアルケニル基を有する化合物(XV)を適当な
溶媒中(例えばエタノールなどのアルコール系、酢酸な
どの有機酸等)、パラジウム−黒、パラジウム−カーボ
ン、白金などを触媒として接触水添を行うことにより容
易に上記一般式(XVI)で表される本発明の化合物に導
くことができる。
方法5: 〔式中、Rは炭素数5〜25個のアルキル基を表す。〕 すなわち、γ−ケトエステル(XVII)のケトン基を常法
に従い、エチレンケタール基で保護した後、得られる上
記化合物(XVIII)をギ酸エチルとエーテルあるいはテ
トラヒドロフランなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウ
ムあるいはナトリウムエトキサイドなどの塩基の存在下
でいわゆるクライゼン縮合を行って上記化合物(XIX)
とする。次いでエチレンケタール基を脱保護した後、得
られる上記化合物(XX)にアルコール系溶媒中、アンモ
ニアあるいは酢酸アンモニウムを作用させるとピロール
環が形成され、5−アルキルピロール−3−カルボン酸
エチルエステル(XXI)を得る。また、常法通り加水分
解すれば上記一般式(XXII)で表される本発明の化合物
に導くことができる。尚、出発原料のγ−ケトエステル
(XVII)は文献記載の既知の方法(例えばChemical Abs
tract,81巻,63104e;Ion(Madrid),34巻,397号,557頁,1
974年)により合成することができる。
方法6: 〔式中、R4は炭素数4〜24個のアルキル基を表す。〕 すなわち、ピロール−2−カルボン酸メチルエステル
(XXIII)と適当なアシルクロリド(III)を塩化アルミ
ニウム、塩化第二スズ、あるいは三フッ化ホウ素ジエチ
ルエーテルコンプレックスなどのルイス酸存在下、ベン
ゼン、二硫化炭素などの溶媒中、−10℃〜溶媒の沸点の
温度範囲内でフリーデルクラフツ反応を行えば4−アシ
ルピロール−2−カルボン酸メチルエステル(XXIV)が
得られる。次いでケト基を適当な還元反応、例えばジボ
ラン還元、方法2で述べたジチオケタールのラネーニッ
ケル還元またはアルコールを経て合成したアセテートの
接触水添等により4−アルキルピロール−2−カルボン
酸メチルエステル(XXV)に導くことができる。
また、上記化合物(XXV)を常法通り加水分解すれば上
記一般式(XXVI)で表される4−アルキルピロール−2
−カルボン酸が得られる。
方法7: 〔式中、R5は炭素数3〜23個のアルキル基を表す。〕 上記式(XXVII)で表される4−ホルミルピロール−2
−カルボン酸メチルエステル〔Bulletin de la Societe
Chemique de France,283ページ(1972年)〕と上記式
(XXVIII)で表される臭化ドデシルトリフェニルホスホ
ニウム〔Chemistry and Industry(London),1086ペー
ジ(1958年)〕をウィティッヒ反応にかけると上記式
(XXIX)で表されるシス体および/またはトランス体の
4−アルケニルピロール−2−カルボン酸メチルエステ
ルが得られる。
また、これを常法通りに加水分解すると、本発明の化合
物である上記式(XXX)で表されるシス体および/また
はトランス体の4−アルケニルピロール−2−カルボン
酸が得られる。
方法8(ピロールカルボン酸エステルの合成) ピロールカルボン酸は次のいずれかの方法により、エス
テル化される。
〔式中、R1およびR2は既に定義した通りであり(但し、
R2がフェニル基の場合を除く)、Xはハロゲン原子を表
す。〕 上記式(XXXI)で表されるピロールカルボン酸をテトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒
中、水素化ナトリウムあるいはトリエチルアミン等の塩
基の存在下で上記式(XXXII)で表されるハライド化合
物と−10℃〜溶媒の沸点で反応させると上記式(XXXII
I)で表されるピロールカルボン酸のエステル体が得ら
れる。
〔式中のR1およびR2は既に定義した通りである。〕 ピロールカルボン酸(XXXI)を脱水縮合反応において通
常用いられる方法、例えばクロロ炭酸エチルとトリエチ
ルアミンなどの有機塩基で混合酸無水物に導いた後ある
いはジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤の共
存下で、適当なアルコールまたはフェノールを反応させ
ることにより、上記式(XXXIII)で表されるピロールカ
ルボン酸のエステル体が得られる。
方法9: 〔式中、R1およびR3は既に定義した通りであり、Xはハ
ロゲン原子を表す。〕 ピロールカルボン酸(XXXI)と適当なハライド化合物
(XXXIV)を水素化ナトリウム,金属カリウム,ナトリ
ウムエトキサイド等の塩基の存在下、エーテル,テトラ
ヒドロフラン,ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒
中、−10℃〜溶媒の沸点の温度範囲で反応させて得られ
る上記化合物(XXXV)をエタノールなどのアルコール系
溶媒を含むアルカリ水溶液中で、加熱還流し、加水分解
することにより、上記式(XXXVI)で表されるピロール
カルボン酸が得られる。尚、出発物質として上記化合物
(XXXI)の代りにピロールカルボン酸のエステル体を用
いることもできる。
本発明の化合物は高脂血症治療薬として、好ましくは経
口投与によって人に投与される。経口投与のための剤型
としては、錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤等の形体が
用いられ、これらは本発明化合物に通常の添加剤、例え
ばブトウ糖、乳糖、コーンスターチあるいはマンニトー
ル等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース(HP
C)、カルボキシメチルセルロース(CMC)等の結合剤、
デンプン、ゼラチン末等の崩壊剤、タルク、ステアリン
酸マグネシウム等の滑沢剤等を加えて製造することがで
きる。
本発明の化合物の投与量は、経口投与の場合、成人に対
して一日に10mg〜10g、更に好ましくは100mg〜5gであ
り、これを一度にまたは2〜3回に分けて投与すること
ができる。
〔実施例〕
次に実施例を示して更に本発明を詳細に説明するが、本
発明はこれら実施例により何ら限定されるものではな
い。尚、合成例1〜11は本発明化合物の合成過程におけ
る原料および中間体の合成を示し、実施例1〜86は本発
明の化合物の合成を示すものである。
合成例1 2−テトラデカノイルピロールの合成 3Mメチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液30ml(90
ミリモル)に室温で攪拌下ピロール6.04g(90ミリモ
ル)を加えた後、30分間加熱還流した。反応液を氷冷
し、ミリスチン酸9.14g(40ミリモル)から常法に従っ
て得られたミリストイルクロリドを徐々に加えた。滴下
終了後、加熱還流を1時間行った後、室温に戻し、塩化
アンモニウムを含む氷水液にあけて酢酸エチルで抽出、
水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去
した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル:ヘキサン=1:5で展開)により精製を行い2−
テトラデカノイルピロール7.31g(収率66%)を得た。
IR(KBr)cm-1:3310,2940,1645 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.25(20H,m),1.71(2H,
m),2.75(2H,t),6.28(1H,m),6.90(1H,m),7.01(1
H,m) 合成例2 2−テトラデシルピロールの合成 合成例1で得た2−テトラデカノイルピロール7.31g(2
6ミリモル)、100%ヒドラジン水和物30ml(610ミリモ
ル)及びカセイカリ20g(350ミリモル)をジエチレング
リコール200ml中、200℃で3時間加熱後室温に戻し水を
加えてエーテル抽出した。この抽出液を水洗後無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサ
ン=1:10で展開)により精製をして2−テトラデシルピ
ロール6.14g(収率88%)を得た。
IR(KBr)cm-1:3380,2940 NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,t),1.27(22H,m),1.63(2H,
m),2.61(2H,t),5.92(1H,m),6.14(1H,m),6.68(1
H,m),7.90(1H,broad S) 実施例1 5−テトラデシルピロール−2−カルボン酸エチルエス
テルの合成(表1中の化合物No.41) 合成例2で得た2−テトラデシルピロール4.00g(15ミ
リモル)を無水エーテル20mlに溶解し、室温下メチルマ
グネシウムブロミド(約3M)のエーテル溶液7ml(21ミ
リモル)を加え、30分間加熱還流した。反応液を氷水で
冷却しつつクロロ炭酸エチル2ml(21ミリモル)を加え
加熱還流を10時間行った後、室温に戻し、塩化アンモニ
ウムを含む氷水にあけて酢酸エチルで抽出、水洗後無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:
ヘキサン=1:10で展開)により精製して5−テトラデシ
ルピロール−2−カルボン酸エチルエステル1.89g(収
率37%)を得た。
融点(m.p.):60-63℃ IR(KBr)cm-1:3310,2930,1675 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.26(22H,m),1.34(3H,
t),1.59(2H,m),2.60(2H,t),4.28(2H,q),5.97(1
H,m),6.83(1H,m),8.75(1H,broad S) 実施例2 5−テトラデシルピロール−2−カルボン酸の合成(表
1中の化合物No.40) 実施例1で得た5−テトラデシルピロール−2−カルボ
ン酸エチルエステル0.50g(1.5ミリモル)をエタノール
20mlに溶解し、これにN−カセイソーダ水溶液3ml(3
ミリモル)を加え加熱還流を6時間行った。冷却後、沈
澱を過しエーテルでよく洗浄後、塩酸水溶液に懸濁し
てエーテルで抽出する。さらに飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して5−
テトラデシルピロール−2−カルボン酸0.34g(収率74
%)を得た。
m.p.:68-69℃ IR(KBr)cm-1:3340,3255,2930,1660,1500 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.26(22H,m),1.64(2H,
m),2.62(2H,t),6.02(1H,m),6.97(1H,m),8.90(1
H,broad S) 合成例3 γ−ケトオクタデカン酸エチルエステルエチレンケター
ルの合成 γ−ケトオクタデカン酸エチルエステル9.25g(28ミリ
モル)とエチレングリコール9.00g(145ミリモル)を少
量のp−トルエンスルホン酸触媒存在下、トルエン300m
l中Dean−Stark装置により脱水しながら5時間還流し
た。飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、溶媒を減圧
留去して得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:10で展開)により
精製してγ−ケトオクタデカン酸エチルエステルエチレ
ンケタール7.42g(収率71%)を得た。
IR(Neat)cm-1:2920,1740 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.25(24H,m),1.25(3H,
t)1.60(2H,m),1.98(2H,t),2.36(2H,t),3.93(4
H,S),4.10(2H,q) 実施例3 5−テトラデシルピロール−3−カルボン酸エチルエス
テルの合成(表1中の化合物No.42) 合成例3で得たγ−ケトオクタデカン酸エチルエステル
エチレンケタール7.42g(20ミリモル)とギ酸エチルエ
ステル1.93g(26ミリモル)のエーテル20ml溶液を60%
水素化ナトリウム1.20g(30ミリモル)のエーテル20ml
の懸濁液に室温撹拌下滴下し、その後室温で18時間反応
させた。更に60%水素化ナトリウム0.70g(17ミリモ
ル)とギ酸エチルエステル1.00g(13ミリモル)を反応
液に加え室温で50時間攪拌した。希塩酸を加えて反応を
終了し、エーテル抽出液を減圧留去して得た残渣に濃塩
酸30mlを加え、1.5時間厳しく撹拌した。エーテル抽出
し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去しシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:10で展開)で精製し
て、γ−ケト−α−ホルミルオクタデカン酸エチルエス
テル3.63g(収率51%)を得た。
ここで得たオイル(γ−ケト−α−ホルミルオクタデカ
ン酸エチルエステル)4.13g(12ミリモル)にアンモニ
ア飽和エタノール溶液150mlを加え加熱還流を14時間行
った後溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:10で展開)で
精製して、5−テトラデシルピロール−3−カルボン酸
エチルエステル3.53g(収率90%)を得た。
m.p.:59-62℃ IR(KBr)cm-1:3320,2940,1680 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.23(22H,m),1.33(3H,
t),1.60(2H,m),2.56(2H,t),4.26(2H,q),6.30(1
H,m),7.29(1H,m),8.20(1H,broad s) 実施例4 5−テトラデシルピロール−3−カルボン酸の合成(表
1中の化合物No.38) 実施例3で得た5−テトラデシルピロール−3−カルボ
ン酸エチルエステル3.53g(11ミリモル)のエタノール1
20ml溶液に、N−カセイソーダ水溶液25mlを加えて加熱
還流を16時間行った後エタノールを留去し、塩酸水溶液
で酸性として酢酸エチルで抽出した。水洗後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去して得た残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキ
サン=1:4で展開)で精製して5−テトラデシルピロー
ル−3−カルボン酸2.19g(収率68%)を得た。
m.p.:83-85℃ IR(KBr)cm-1:3470,2950,1670 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,m),1.25(22H,m),1.61(2H,
m),2.57(2H,t),6.36(1H,m),7.38(1H,m),8.20(1
H,broad s) 合成例4 5−トリデカノイルピロール−3−カルボン酸エチルエ
ステルの合成 ピロール−3−カルボン酸エチルエステル2.78g(20ミ
リモル)のベンゼン20ml溶液に氷冷下、トリデカン酸4.
28g(20ミリモル)より通常の方法で合成したトリデカ
ノイルクロライドを加え、次いで塩化第二スズ3.5ml(3
0ミリモル)を滴下した。滴下終了後室温で15時間攪拌
した後、希塩酸を加えて酢酸エチルで抽出、水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサ
ン=1:7で展開)により精製して5−トリデカノイル−
3−カルボン酸エチルエステル4.85g(収率72%)を得
た。
IR(KBr)cm-1:3290,2920,1700,1660 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.25(18H,m),1.25(3H,
t),1.71(2H,m),2.78(2H,t),4.25(2H,q),7.31(1
H,m),7.59(1H,m),9.60(1H,broad s) 合成例5 5−トリデカノイルピロール−3−カルボン酸エチルエ
ステルジチオエチレンケタールの合成 合成例4で得た5−トリデカノイルピロール−3−カル
ボン酸エチルエステル4.85g(1.45ミリモル)とエタン
ジチオール5mlの酢酸40mlの溶液に三フッ化ホウ素・ジ
エチルエーテルコンプレックス5mlを加え室温で2.5時間
反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、炭酸ソ
ーダ水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去後残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:7で
展開)で精製して5−トリデカノイルピロール−3−カ
ルボン酸エチルエステルジチオエチレンケタール3.74g
(収率63%)を得た。
IR(KBr)cm-1:3350,2910,1680 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.25(18H,m),1.61(2H,
m),2.56(2H,t),3.40(4H,m),4.23(2H,q),6.36(1
H,m),7.39(1H,m),8.28(1H,broad s) 実施例5 5−トリデシルピロール−3−カルボン酸エチルエステ
ルの合成(表1中の化合物No.32) 合成例5で得た5−トリデカノイルピロール−3−カル
ボン酸エチルエステルジチオエチレンケタール3.74g
(9.1ミリモル)とラネーニッケル30mlをエタノール200
ml中2時間加熱還流した。セライトを用いラネーニッケ
ルをろ過後エタノールでよく洗浄し、溶媒を減圧留去後
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘ
キサン=1:7で展開)で精製して5−トリデシルピロー
ル−3−カルボン酸エチルエステル2.60g(収率89%)
を得た。
m.p.:59.5〜60.5℃ IR(KBr)cm-1:3320,2930,1680 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.25(20H,m),1.60(2H,
m),2.56(2H,t),4.28(2H,q),6.31(1H,m),7.30(1
H,m),8.30(1H,broad m) 実施例6 5−トリデシルピロール−3−カルボン酸の合成(表1
中の化合物No.30) 実施例5で得た5−トリデシルピロール−3−カルボン
酸エチルエステル2.60g(8.1ミリモル)のエタノール40
ml溶液にカセイソーダ1.40g(33ミリモル)を含む水溶
液10mlを加え加熱還流を36時間行った。エタノールを留
去し塩酸で酸性とした後酢酸エチルで抽出し水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒の減圧留去により結
晶を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル:ヘキサン=1:2で展開)により精製して純粋な
5−トリデシルピロール−3−カルボン酸2.04g(収率8
6%)を得た。m.p.:82-84℃ IR(KBr)cm-1:3450,2920,1665 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.26(20H,m),1.61(2H,
m),2.57(2H,t),6.36(1H,m),7.39(1H,m),8.24(1
H,broad m) 実施例7 5−(1−ペンタデセニル)ピロール−3−カルボン酸
の合成(表1中の化合物No.76) 合成例4と同様の方法で得た5−ペンタデカノイルピロ
ール−3−カルボン酸エチルエステル4.59g(13ミリモ
ル)のエタノール100ml溶液にホウ素化水素ナトリウム5
00mg(13ミリモル)を加え室温で16時間反応させた後、
エタノールを減圧留去し水を加えてエーテル抽出し、水
洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
して得たものにエタノール35ml、水12ml及びカセイカリ
3.53g(63ミリモル)を加え、加熱還流を5日間行っ
た。塩酸で酸性として酢酸エチルで抽出、水洗後無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキ
サン=1:2で展開)により精製して5−(1−ペンタデ
セニル)ピロール−3−カルボン酸2.33g(収率60%)
を得た。m.p.:90-96℃ IR(KBr)cm-1:3450,2940,1670 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.28(22H,m),2.17(2H,
m),5.88(1H,m),6.20(1H,m),6.53(1H,m),7.42(1
H,m),8.49(1H,broad s) 実施例8 5−テトラデシルピロール−3−カルボン酸の合成(表
1中の化合物No.38) 実施例7と同様の方法で得た5−(1−テトラデセニ
ル)ピロール−3−カルボン酸3.05g(10ミリモル)の
エタノール20ml溶液に10%パラジウム−黒300mgを加
え、接触還元を2時間行った。触媒を除去後生成物をヘ
プタンより晶析を行って、実施例4と同一の生成物を得
た。2.50g(収率82%) 融点、IR、NMRは実施例4の化合物とほぼ一致する。
合成例6 4−テトラデカノイルピロール−2−カルボン酸メチル
エステルの合成 ピロール−2−カルボン酸メチルエステル1.25g(10ミ
リモル)のベンゼン5ml溶液に氷冷下テトラデカノイル
クロリド2.71g(11ミリモル)を加え、次いで塩化第二
スズ1.73ml(15ミリモル)を滴下した。室温で2時間反
応した後、希塩酸を加えて酢酸エチルで抽出、水洗後無
水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去後、生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:
ヘキサン=1:7で展開)により精製して4−テトラデカ
ノイルピロール−2−カルボン酸メチルエステル1.80g
(収率54%)を得た。
IR(KBr)cm-1:3290,2920,1705,1665 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.30(20H,m),1.70(2H,
m),2.75(2H,t),3.88(3H,s),7.29(1H,m),7.53(1
H,m),9.30(1H,broad s) 実施例9 4−テトラデシルピロール−2−カルボン酸メチルエス
テルの合成(表1中の化合物No.39) 合成例6で得た4−テトラデカノイルピロール−2−カ
ルボン酸メチルエステル1.80g(5.4ミリモル)にジボラ
ン(約3M)のテトラヒドロフラン溶液30ml(90ミリモ
ル)を加え、更に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテルコ
ンプレックス1mlを加えて室温で一晩放置した。メタノ
ールを加え更に水を加えて酢酸エチルで抽出し、水洗、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル:エキサン=1:3で展開)により精製して4−テトラ
デシルピロール−2−カルボン酸メチルエステル0.22g
(収率13%)を得た。m.p.:80-82℃ IR(KBr)cm-1:3360,2950,1695 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.25(22H,m),1.56(2H,
m),2.45(2H,t),3.83(3H,s),6.74(2H,m),8.85(1
H,broad s) 実施例10 4−テトラデシルピロール−2−カルボン酸の合成(表
1中の化合物No.37) 実施例9で得た4−テトラデシルピロール−2−カルボ
ン酸メチルエステル0.22g(0.69ミリモル)のエタノー
ル5ml溶液に2N−カセイソーダ溶液1mlを加え加熱還流を
13時間行った。水を加えてエーテル洗浄後、水層を塩酸
で酸性としてエーテル抽出、水洗後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒留去により4−テトラデシルピロール
−2−カルボン酸0.19g(収率95%)を得た。m.p.:148-
150℃ IR(KBr)cm-1:3400,2930,1690 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.25(22H,m),1.53(2H,
t),6.94(1H,m),6.97(1H,m),9.10(1H,broad s) 実施例11 5−トリデシルピロール−3−カルボン酸プロピルエス
テルの合成 5−トリデシルピロール−3−カルボン酸1.50g(5.11
ミリモル)とジシクロヘキシルカルボジイミド1.27g
(6.15ミリモル)をテトラヒドロフラン25mlに加え、更
にn−プロピルアルコール3.8mlとジメチルアミノピリ
ジン62mgを加えた後、混合物を攪拌下60℃で10時間加熱
する。冷後、沈澱物を去し、エーテルでよく洗滌し
液と洗液を併せて減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:20で
展開)により精製して5−トリデシルピロール−3−カ
ルボン酸プロピルエステル1.26g(収率73%)を得た。
m.p.51-52℃ IR(KBr)cm-1:3280、2930、1675 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t)、0.97(3H,t)、1.25(20
H,m)、1.65(4H,m)、2.54(2H,t)、4.17(2H,t)、
6.31(1H,m)、7.28(1H,m)、9.04(1H,broad s) 実施例12 5−トリデシルピロール−3−カルボン酸2−ブロモエ
チルエステルの合成 5−トリデシルピロール−3−カルボン酸1.47g(5.0ミ
リモル)のテトラヒドロフラン溶液20mlにクロル炭酸エ
チル0.60g(5.53ミリモル)とトリエチルアミン0.60g
(5.94ミリモル)を加え室温で10分間攪拌した後、2−
ブロモエタノール1.88g(15ミリモル)を加えて1.5時間
加熱還流する。更に2−ブロモエタノール0.94g(7.5ミ
リモル)を加えて9時間加熱還流後、冷却し塩酸水溶液
を加え酸性として酢酸エチルで抽出、水洗後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、得られた油
状物質をシリカゲルカラムグロマトグラフィー(酢酸エ
チル:エキサン=1:10で展開)により精製して5−トリ
デシルピロール−3−カルボン酸2−ブロモエチルエス
テル1.05g(収率53%)を得た。m.p.67-69.5℃ IR(KBr)cm-1:3340、2930、1690 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t)、1.33(20H,m)、1.60(2
H,m)、2.56(2H,t)、3.59(1H,t)、3.76(1H,t)、
4.49(2H,m)、6.34(1H,m)、7.34(1H,m)、8.20(1
H,broad s) 実施例13〜32 上記の実施例記載の方法に準じて下記表2の化合物を合
成した。
合成例7 4−トリデカノイルピロール−2−カルボン酸メチルエ
ステルの合成 トリデカン酸102.9g(0.48モル)を塩化メチレン480ml
に溶解し、これに塩化チオニル52.6ml(0.72モル)とN,
N−ジメチルホルムアミド0.2mlを加え、一夜放置した。
これを減圧濃縮し、残ったオイルを無水塩化アルミニウ
ム106.6g(0.8モル)を含む塩化メチレン400mlに加え
た。これにピロール−2−カルボン酸メチルエステル、
50.05g(0.4モル)の塩化メチレン200mlの溶液を3〜9
℃で約40分間かかって滴下した。滴下終了後徐々に温度
を室温まで上げ2時間攪拌し、これを氷−水800mlに加
えた。これに塩化メチレン1000mlを加え結晶を全部溶解
し、分液し、有機層を3回水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル400mlお
よびヘキサン400mlより再結晶し、107.2gの4−トリデ
カノイルピロール−2−カルボン酸メチルエステルをほ
ぼ白色の結晶として得た。
収率83%m.p.:92-93℃ IR(KBr)cm-1:3270,2920,2855,1690,1660,1565,1455,1
385,1290,12151 HNMR(CDCl3,250MHz) δ:0.88(3H,t,J=6.6Hz) 1.15−1.38(18H,m) 1.65−1.75(2H,m) 2.75(2H,t,J=7.5Hz) 3.89(3H,s) 7.28-7.30(1H,m) 7.53-7.55(1H,m) 9.52(1H,broad s) 合成例8 4−トリデカノイルピロール−2−カルボン酸メチルエ
ステルジチオエチレンケタールの合成 合成例7で得られた4−トリデカノイルピロール−2−
カルボン酸メチルエステル18.29g(56.9ミリモル)を酢
酸140mlに溶解し、これに1,2−エタンジチオール14.0ml
(167ミリモル)と三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル
錯体14mlを加え水冷下、一夜攪拌した。これを減圧濃縮
し、残渣に水100mlを加え酢酸エチル200ml(100ml×
2)で抽出した。抽出液を合わせて5%水酸化ナトリウ
ム水溶液、ついで飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を酢酸とヘキサンの
混合溶媒から再結晶し、4−トリデカノイルピロール−
2−カルボン酸メチルエステルジチオエチレンケタール
を得た。母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
かけ(溶離液:酢酸エチル/ヘキサン=1/6)、再結晶
溶媒中に残留していた目的物を得た。総収量15.44g、収
率68%m.p.:77-78℃ IR(KBr)cm-1:3360,2940,2860,1705,1440,1385,1265,1
210,11201 HNMR(CDCl3,250MHz) δ:0.88(3H,t,J=6.6Hz) 1.20-1.40(20H,m) 2.22-2.28(2H,m) 3.25-3.41(4H,m) 3.84(3H,s),6.92(1H,s) 7.05-7.07(1H,m) 9.08(1H,broad s) 実施例33 4−トリデシルピロール−2−カルボン酸メチルエステ
ルの合成(表1中の化合物No.15) 合成例8で得られた4−トリデカノイルピロール−2−
カルボン酸メチルエステルジチオエチレンケタール15.0
6g(37.9ミリモル)を水、ついでエタノールで洗浄した
ラネーニッケル(活性化タイプ、アルドリッチ社製)15
0ml、エタノール750mlの混合溶液中に加え、30分間加熱
還流した。約30℃まで冷却後、ラネーニッケルを去
し、液を減圧濃縮した。残渣をエタノールから再結晶
すると10.70gの4−トリデシルピロール−2−カルボン
酸メチルエステルが白色結晶として得られた。収率91.8
% m.p.:80-82℃ IR(KBr)cm-1:3340,2920,2850,1690,1445,1390,1265,1
205,11301 HNMR(CDCl3,250MHz) δ:0.88(3H,t,J=6.6Hz) 1.2-1.4(20H,m) 1.49-1.62(2H,m) 2.45(2H,t,J=7.6Hz) 3.83(3H,s) 6.72-6.75(2H,m) 8.88(1H,broad s) 実施例34 4−トリデシルピロール−2−カルボン酸の合成(表1
中の化合物No.14) 実施例33で得られた4−トリデシルピロール−2−カル
ボン酸メチルエステル10.01g(32.6ミリモル)にエタノ
ール200ml、水80mlおよび95%水酸化ナトリウム5.5g(1
31ミリモル)を加え、1時間加熱還流した。冷却後水10
0mlを加え、塩酸で酸性とし、エチルエーテル400ml、酢
酸エチル100mlおよびテトラヒドロフラン300mlの混合溶
媒で抽出した。水槽を再度酢酸エチル100mlで抽出し、
抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。これを減圧濃縮後、ヘキサンとテトラ
ヒドロフランの混合溶媒から再結晶し、7.55gの4−ト
リデシルピロール−2−カルボン酸を白色結晶として得
た。
m.p.:150-151℃ IR(KBr)cm-1:3390,2960,2925,2860,1685,1495,1440,1
280,1130,11201 HNMR(DMSO-d6,250MHz) δ:0.84(3H,t,J=6.5Hz) 1.22(20H,broad s) 1.40-1.52(2H,m) 2.35(2H,t,J=7.4Hz) 6.53(1H,s),6.71(1H,s) 合成例9 4−ドデカノイルピロール−2−カルボン酸メチルエス
テルの合成 合成例7と全く同様にしてラウリン酸213g(1.06モル)
を原料として4−ドデカノイルピロール−2−カルボン
酸メチルエステル245.5gを得た。収率90%m.p.:102-103
℃ IR(KBr)cm-1:3270,2920,2850,1690,1660 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.25(16H,m),1.70(2H,
m),2.75(2H,t),3.88(3H,s),7.30(1H,m),7.53(1
H,m),9.50(1H,broad s) 合成例10 4-(1−ヒドロキシドデシル)ピロール−2−カルボン
酸メチルエステルの合成 合成例9で得た4−ドデカノイルピロール−2−カルボ
ン酸メチルエステル245.5g(0.80モル)にテトラヒドロ
フラン1.5lとメタノール0.15lを加え、10〜21℃の温度
で攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム15.1g(0.40モル)
を少しずつ加える。20℃で攪拌し、1時間後更に水素化
ホウ素ナトリウム7.5g(0.20モル)を加え、20℃で1時
間攪拌した後、溶媒を減圧留去し残渣に水700mlと酢酸
エチル2.4lを加えた。有機層を分取し水700ml、次いで
飽和食塩水700mlで順次洗浄してから無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し、薄い褐色の結晶247.0gを得
た。収率99% IR(KBr)cm-1:3450,3240,2930,1680 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.25(18H,m),1.73(2H,
m),3.85(3H,s),4.63(1H,m),6.88(1H,m),6.92(1
H,m),9.05(1H,broad s) 合成例11 4-(1−アセトキシドデシル)ピロール−2−カルボン
酸メチルエステルの合成 合成例10で得た4−(1−ヒドロキシドデシル)ピロー
ル−2−カルボン酸メチルエステル247.0g(0.80モル)
のトルエン1.6lの溶液に無水酢酸180ml(1.91モル)と
ピリジン180ml(2.23モル)を加えて105℃で2.5時間加
温した。室温まで冷却後2N塩酸溶液700mlで2回洗浄
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1.2lを加えて室温で
30分間攪拌した後、有機層を抽出する。この抽出した有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水
各700mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去して得た結晶をヘキサン700mlから
再結晶してごく薄い褐色結晶258.0gを得た。収率92% m.p.:69-70℃ IR(KBr)cm-1:3300,2920,1705 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.25(18H,m),1.86(2H,
m),2.03(3H,s),3.85(3H,s),5.73(1H,t),6.89(1
H,m),6.95(1H,m),9.08(1H,broad s) 実施例35 4−ドデシルピロール−2−カルボン酸メチルエステル
の合成(表1中の化合物No.11) 合成例11で得た4-(1−ヒドロキシドデシル)ピロール
−2−カルボン酸メチルエステル258.0g(0.73モル)の
エタノール2.0l溶液に10%パラジウム−炭素16gを加
え、50℃で水素雰囲気下、接触水素還元を行った。5.5
時間を要して反応を完結させ、クロロホルム1.5lを加え
て触媒を去後、溶媒を減圧留去し、結晶を得た。エタ
ノール950mlから再結晶をして4−ドデシルピロール−
2−カルボン酸メチルエステル179.6gを白色結晶として
得た。
収率83%m.p.:68-69℃ IR(KBr)cm-1:3340,2920,1690 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.25(18H,m),1.54(2H,
m),2.44(2H,t),3.83(3H,s),6.74(2H,m),8.88(1
H,broad s) 実施例36 4−ドデシルピロール−2−カルボン酸の合成(表1中
の化合物No.10) 実施例35で得た4−ドデシルピロール−2−カルボン酸
メチルエステル112.0g(0.38モル)にエタノール1.45
l、水1.45lおよび95%水酸化ナトリウム31.0g(0.74モ
ル)を加え、2時間加熱還流した。80℃で熱水1.45lを
加え、更に同じ温度で6規定硫酸を少しずつ加えて反応
液をpH2に調整する。45℃まで冷却して析出した結晶を
過し水浄する。結晶をテトラヒドロフラン4lに溶解し
飽和食塩水1lで2回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧濃縮して得た結晶をテトラヒドロフ
ラン600mlとヘキサン600mlの混合溶媒から再結晶して4
−ドデシルピロール−2−カルボン酸92.6gを白色結晶
として得た。収率87%m.p.:152-153℃ IR(KBr)cm-1:3380,2920,1685 NMR(DMSO-d6)δ:0.88(3H,t) 1.22(18H,m),1.44(2H,m),2,34(2H,t),6.52(1H,
m),6.71(1H,m), 実施例37〜46 上記の実施例35および実施例36に記載された方法に準じ
て下記表3の化合物を合成した。
実施例47 4-(1-cis−トリデセニル)ピロール−2−カルボン酸
メチルエステルの合成(表1中の化合物No.73) 文献(Chemistry and Industry(London),1086ページ
(1958年))記載の臭化ドデシルトリフェニルホスフォ
ニウム16.0g(31.4ミリモル)のテトラヒドロフラン95m
l懸濁液に、−50℃でn−ブチルリチウムのヘキサン溶
液(約15%濃度)18.5mlを滴下し、室温に上げ30分間攪
拌した後、−50℃に戻して文献(Bulletinde la Societ
e Chimique de France,283ページ(1972年))記載の4
−ホルミルピロール−2−カルボン酸メチルエステル2.
4g(15.7ミリモル)のテトラヒドロフラン50ml溶液を滴
下した。1時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:ヘキ
サン=1:7)で精製し、4-(1-cis−トリデセニル)ピロ
ール−2−カルボン酸メチルエステル3.11g(収率65
%)を得た。m.p.:51-52℃ IR(KBr)cm-1:3300,2930,1685 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.29(18H,m),2.29(2H,
m),3.86(3H,s),5.50(1H,m),6.17(1H,m),6.93(2
H,m) 実施例48 4-(1-cis−トリデセニル)ピロール−2−カルボン酸
の合成(表1中の化合物No.72) 実施例47で得られた4-(1-cis−トリデセニル)ピロー
ル−2−カルボン酸メチルエステル3.10g(10.2ミリモ
ル)のエタノール50ml溶液に、95%水酸化ナトリウム86
0mg(20.4ミリモル)を含む水溶液25mlを加え、1時間
加熱還流した。反応液に6規定硫酸を加えて、酸性にし
た後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭処理を行い、溶媒を
減圧留去した。得られた残渣をヘキサンおよびテトラヒ
ドロフランの混合溶媒で再結晶し、4-(1-cis−トリデ
セニル)ピロール−2−カルボン酸1.33g(収率45%)
を得た。
m.p.:157-158℃ IR(KBr)cm-1:3390,2940,1680 NMR(DMSO-d6)δ:0.86(3H,t) 1.22(18H,m),2.21(2H,m),5.33(1H,m),6.18(1H,
d),6.72(1H,m),6.94(1H,m) 実施例49 4-(1-trans−トリデセニル)ピロール−2−カルボン
酸メチルエステルの合成(表1中の化合物No.73) 臭化ドデシルトリフェニルホスフォニウム32g(62.7ミ
リモル)のテトラヒドロフラン200mlの懸濁液にn−ブ
チルリチウムのヘキサン溶液(約15%濃度)40mlを氷冷
下滴下した。反応液を30分間攪拌後、−78℃に下げて4
−ホルミルピロール−2−カルボン酸メチルエステル4.
8g(31.4ミリモル)のテトラヒドロフラン100ml溶液を
滴下し、1時間攪拌後、さらにエタノール190mlを滴下
した。反応液を−78℃で1.5時間攪拌し、その後徐々に
室温に上げながらさらに12時間攪拌を続けた。反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し(展
開溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=1:10)、ヘキサンで2
回再結晶をすることにより4-(1-trans−トリデセニ
ル)ピロール−2−カルボン酸メチルエステル1.30g
(収率14%)を得た。m.p.:65-67℃ IR(KBr)cm-1:3350,2940,1690 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.32(18H,m),2.12(2H,
m),3.85(3H,t),5.95(1H,s),6.18(1H,d),6.83(1
H,m),6.95(1H,m) 実施例50 4-(1-trans−トリデセニル)ピロール−2−カルボン
酸の合成(表1中の化合物No.72) 実施例49で得られた4-(1-trans−トレデセニル)ピロ
ール−2−カルボン酸メチルエステル1.30g(4.3ミリモ
ル)のエタノール20ml溶液に95%水酸化ナトリウム340m
g(8.0ミリモル)を含む水溶液8mlを加え1時間加熱還
流をした。反応液に6規定硫酸を加えて酸性にした後、
酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、活性炭処理を行い、溶媒を減圧留
去した。得られた残渣をヘキサンおよびテトラヒドロフ
ランの混合溶媒で再結晶し、4-(1-trans−トリデセニ
ル)ピロール−2−カルボン酸940mg(収率72%)を得
た。
m.p.:161-163℃ IR(KBr)cm-1:3400,2920,1690 NMR(DMSO-d6)δ:0.84(3H,t) 1.22(18H,m),2.07(2H,m) 5.89(1H,m),6.13(1H,d),6.81(1H,m),6.84(1H,
m) 実施例51 4−トリデシルピロール−2−カルボン酸エチルエステ
ルの合成(表1中の化合物No.16) 60%水素化ナトリウム140mg(3.50ミリモル)をヘキサ
ンで洗浄後、ジメチルホルムアミド20mlに加え、室温で
攪拌下実施例2で得た4−トリデシルピロール−2−カ
ルボン酸990mg(3.38ミリモル)を少しずつ添加した。
反応液に攪拌10分後ヨウ化エチル5.0g(31.8ミリモル)
を加え、55℃で22時間加温する。冷却後塩酸水溶液を加
えて酸性とし酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒;酢酸エチル:ヘキサン=1:10)で精製して、4−ト
リデシルピロール−2−カルボン酸エチルエステル600m
gを白色結晶として得た。収率55%m.p.:59-60℃ IR(KBr)cm-1:3340,2920,1690 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.26(20H,m),1.34(3H,
t),1.55(2H,m),2.45(2H,m),4.29(2H,q),6.72(1
H,m),6.75(1H,m) 8.85(1H,broad s) 実施例52 4−トリデシルピロール−2−カルボン酸ジメチルアミ
ノエチルエステル塩酸塩の合成(表1中の化合物No.3
3) 実施例51と同様の方法で合成した4−トリデシル−ピロ
ール−2−カルボン酸ジメチルアミノエチルエステルを
エタノールとエーテルの混合溶液に溶解し、酸化水素含
有エタノールを加えて析出してくる結晶を取する。得
られた結晶をエタノールとエーテルの混合液で再結晶し
て上記目的物を得る。収率41% m.p.:109-111℃ IR(KBr)cm-1:3200,2930,2600,1710 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.25(20H,m),1.53(2H,
m),2.44(2H,t),2.92(6H,s),3.38(2H,t),4.49(2
H,m),6.85(2H,m) 実施例53 4−トリデシルピロール−2−カルボン酸N−ブチルカ
ルバモイルメチルエステルの合成(表1中の化合物No.3
4) 実施例51と同様の方法により上記目的物を合成した。収
率36%m.p.:101-102℃ IR(KBr)cm-1:3350,2920,1670,1650 NMR(CDCl3)δ:0.90(6H,m),1.26(22H,m),1.55(4H,
m),2.45(2H,t),3.33(2H,t),4.73(2H,s),6.82(2
H,m) 実施例54 4−トリデシルピロール−2−カルボン酸N,N−ジエチ
ルカルバモイルメチルエステルの合成(表1中の化合物
No.35) 実施例51と同様の方法により上記目的物を合成した。収
率46%m.p.:107-108℃ IR(KBr)cm-1:3310,2950,1710,1640 NMR(CDCl3)δ:0.85(3H,t),1.12(3H,t),1.18(23H,
m),1.69(2H,m),2.42(2H,t),3.26(2H,q),3.40(2
H,q)4.84(2H,s),6.84(1H,m),7.24(1H,m) 実施例55 4−トリデシルピロール−2−カルボン酸N,N−ビス
(2−ハイドロキシエチル)カルバモイルメチルエステ
ルの合成(表1中の化合物No.36) 実施例51と同様の方法により上記目的物を合成した。収
率14%m.p.:99.5-101℃ IR(KBr)cm-1:3330,2940,1710,1640 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.25(20H,m),1.69(2H,
m),2.43(2H,t),3.47(2H,t),3.56(2H,t),3.84(4
H,m),6.71(1H,m),6.85(1H,m) 実施例56 1−テトラデシルピロール−3−カルボン酸エチルエス
テル(表1中の化合物No.89)の合成 水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン)0.84
g(21ミリモル)を乾燥ジメチルホルムアミド(DMF)15
mlに加え、これに氷冷下でピロール−3−カルボン酸エ
チルエステル2.78g(20ミリモル)を少量ずつ加える。
室温下で10分間攪拌後、ブロモテトラデカン6.65g(24
ミリモル)を氷冷下滴下する。室温で3.5時間攪拌後、
水30mlを加え酢酸エチル70mlで抽出し、酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧留去し、残ったオイルをシルカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し(溶離液、酢酸エチル/
ヘキサン=1/20〜1/10)、1−テトラデシルピロール−
3−カルボン酸エチルエステル6.33gを白色結晶として
得た。収率89.0%m.p.:32-33℃ IR(KBr)cm-1:2940,2860,1700,1540 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.25(22H,m),1.35(3H,
t),1.77(2H,m),3.85(2H,t),4.26(2H,q),6.55(2
H,m),7.27(1H,m) 実施例57 1−テトラデシルピロール−3−カルボン酸(表1中の
化合物No.88)の合成 実施例56で得た1−テトラデシルピロール−3−カルボ
ン酸エチルエステル5.43g(15.3ミリモル)を、95%水
酸化ナトリウム2.58g(61.3ミリモル)を含むエタノー
ル100ml及び水40mlの混合溶液に加え、5時間加熱還流
する。エタノールを減圧留去し、水100mlを加えた後、
濃塩酸で酸性として析出してくる結晶を酢酸エチル70ml
及び50mlで抽出する。この抽出液を飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残
った結晶をヘキサンから再結晶すると1−テトラデシル
ピロール−3−カルボン酸3.76gが白色結晶として得ら
れた。収率79.9%m.p.:66-67℃ IR(KBr)cm-1:2930,2860,1650,1545 NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.25(22H,m),1.74(2H,
m),3.86(2H,t),6.60(2H,m),7.36(1H,m) 実施例58〜73 上記の実施例55,56または57に準じて、下記表4の化合
物を合成した。
参考例1 1−ヘキシル−5−トリデシルピロール−3−カルボン
酸の合成 60%水素化ナトリウムinオイル360mg(9.0ミリモル)を
ヘキサン洗浄後、ジメチルホルムアミド8mlとジメチル
スルホキサイト2mlの混合液に加え、更に5−トリデシ
ルピロール−3−カルボン酸1.20g(4.1ミリモル)を加
え、室温で1時間攪拌する。この反応液にヘキシルブロ
マイド1.50g(9.1ミリモル)を加えて、室温で48時間攪
拌した後、塩酸水溶液で酸性としてから酢酸エチルで抽
出し、水洗後、溶媒を減圧留去して得た残渣にエタノー
ル20ml、水10mlおよびカセイカリ1.0gを加える。この混
合液を24時間加熱還流し、冷却後塩酸水溶液で酸性とし
て酢酸エチルで抽出する。
この抽出液から有機層を分取し、水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得た残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(5%メタノール含有ク
ロロホルムで展開)により精製して、純粋な上記目的物
1.20g(収率78%)を得た。
m.p.:44〜46℃ IR(KBr)cm-1:2940,1660, NMR(CDCl3)δ:0.88(6H,m),1.29(26H,m),1.66(4H,
m),2.47(2H,t),3.78(2H,t),6.34(1H,d),7.29(1
H,d) 実施例74 参考例1の方法に準じて、下記表5の化合物を合成し
た。
試験例1 本発明の化合物による脂質低下作用を以下の方法により
測定した。
体重140〜150gのウィスター系雄ラットの5〜6匹を一
群として、0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)溶
液にて懸濁した試験化合物を10mg、30mgあるいは40mg/k
gで1日1回、5日間あるいは8日間経口投与した。試
験化合物の最終投与3時間後に採血し、血清中のトリグ
リセライド(TG)をダイアヤトロン社製の中性脂肪測定
用キット、ニュークリンテックTGを用いた酵素法によ
り、又、コレステロール(Cho1)は協和メデックス社製
のコレステロール定量用キット、デタミナーTC5を用い
た酵素法によりその量を測定した。
結果は試験化合物を与えないコントロール群に対するTG
量、Cho1量の低下の割合(%)で求めた。結果を下記表
6に示す。(化合物No.は表1に対応)。
〔発明の効果〕 本発明の化合物は血清中のトリグリセライド及びコレス
テロールに対して有効な低下作用を示し、高脂血症治療
薬、更には抗動脈硬化剤としての用途が期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 井上 伸哉 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 新福 哲郎 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 三津家 正之 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 平田 真弓 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (56)参考文献 特開 昭61−44815(JP,A) 特開 昭61−183222(JP,A)

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】下記一般式(I) (式中、R1は水素原子、炭素数5〜25個のアルキル基ま
    たはアルケニル基を表し、R2は水素原子、フェニル基、
    または置換基を有していてもよい炭素数1〜10個のアル
    キル基を表し、R3は水素原子、炭素数10〜16個のアルキ
    ル基またはアルケニル基を表す。但し、R1およびR3は同
    時に水素原子を表すことはなく、またR1が炭素数5〜25
    個のアルキル基またはアルケニル基を表すとき、R1とCO
    2R2とは隣接して位置することはない。) で示されるピロールカルボン酸誘導体またはその薬学的
    に許容しうる塩。
  2. 【請求項2】R2のアルキル基における置換基がハロゲン
    原子、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素数1〜5個のア
    ルキルアミノ基、炭素数2〜6個のジアルキルアミノ
    基、カルバモイル基、炭素1〜5個のアルキルカルボニ
    ルアミノ基、炭素数1〜5個のアルキルチオ基、メルカ
    プト基、炭素数1〜5個のアルキルカルボニルオキシ基
    またはアミノカルボニルオキシ基である請求項1記載の
    ピロールカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容しう
    る塩。
  3. 【請求項3】R1が炭素数10〜16個のアルキル基またはア
    ルケニル基である請求項1記載のピロールカルボン酸誘
    導体またはその薬学的に許容しうる塩。
  4. 【請求項4】R2が水素原子、フェニル基または置換基を
    有していてもよい炭素数1〜4個のアルキル基である請
    求項1または2記載のピロールカルボン酸誘導体または
    その薬学的に許容しうる塩。
  5. 【請求項5】R3が水素原子である請求項1記載のピロー
    ルカルボン酸またはその薬学的許容しうる塩。
  6. 【請求項6】4−トリデシルピロール−2−カルボン
    酸。
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