JP2003523340A - ピロール置換２−インドリノン蛋白質キナーゼ阻害剤 - Google Patents

ピロール置換２−インドリノン蛋白質キナーゼ阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は，蛋白質キナーゼの活性を調節し，したがって，蛋白質キナーゼ関連細胞性疾患，例えば癌の予防および治療に有用であると予測される，式（Ｉ）のピロール置換２−インドリノン化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】相互参照情報 本出願は，米国特許仮出願６０／１８２，７１０（２０００年２月１５日出願
），６０／２１６，４２２（２０００年７月６日出願）および６０／２４３，５
３２（２０００年１０月２７日出願）に基づく優先権を主張する。これらの開示
はその全体を本明細書の一部としてここに引用する。
【０００２】発明の背景 発明の分野 本発明は，蛋白質キナーゼ（"ＰＫ"）の活性を調節するある種の３−ピロール
置換２−インドリノン化合物に関する。したがって，本発明の化合物は，異常な
ＰＫ活性に関連する疾患の治療に有用である。これらの化合物を含む医薬組成物
，これらの化合物を含む医薬組成物を用いて疾病を治療する方法，およびこれら
を製造する方法も開示される。
【０００３】背景技術 以下は，背景情報としてのみ提供され，本発明に対する従来技術であると認め
るものではない。
【０００４】 ＰＫは，蛋白質のチロシン，セリンおよびトレオニン残基上のヒドロキシ基の
リン酸化を触媒する酵素である。この外観上は単純な活性の結果は圧倒的である
。細胞成長，分化および増殖，すなわち，細胞生命のほぼすべての観点が種々の
仕方でＰＫ活性に依存する。さらに，異常なＰＫ活性は，比較的生命を脅かさな
い疾患（例えば乾癬）から，非常に悪性の疾患（例えば神経膠細胞腫（脳癌））
までの範囲の疾患の宿主と関連づけられてきた。
【０００５】 ＰＫは，慣用的に２種類に分類することができる：蛋白質チロシンキナーゼ（
ＰＴＫ）およびセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）。
【０００６】 ＰＫ活性の主な観点の１つは，成長因子レセプターに対するその関与である。
成長因子レセプターは細胞表面蛋白質である。成長因子リガンドが結合すると，
成長因子レセプターは活性型に変換され，これが細胞膜の内表面上の蛋白質と相
互作用する。この相互作用は，レセプターおよび他の蛋白質のチロシン残基のリ
ン酸化を引き起こし，細胞内部で種々の細胞質シグナリング分子との複合体を形
成する。次にこれらの複合体は多くの細胞性応答，例えば，細胞***（増殖），
細胞分化，細胞成長，細胞外微細環境への代謝的効果の発現等を行う。さらに詳
しい議論については，Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｕｌｌｒｉｃｈ，Ｎ
ｅｕｒｏｎ，９：３０３−３９１，１９９２（本明細書において完全に記載され
ているように，図面を含め本明細書の一部としてここに引用する）を参照された
い。
【０００７】 レセプターチロシンキナーゼ（"ＲＴＫ"）は，ＰＫ活性を有する成長因子レセ
プターである。これらは，多様な生物学的活性を有する貫膜レセプターの大きな
ファミリーを含む。現在のところ，ＲＴＫの少なくとも１９個の異なるサブファ
ミリーが同定されている。これらのサブファミリーの例は，"ＨＥＲ"ＲＴＫと称
されるサブファミリーであり，これにはＥＧＦＲ（上皮成長因子レセプター），
ＨＥＲ２，ＨＥＲ３およびＨＥＲ４が含まれる。これらのＲＴＫは，細胞外グリ
コシル化リガンド結合ドメイン，貫膜ドメイン，および蛋白質上のチロシン残基
をリン酸化しうる細胞内細胞質触媒ドメインから構成される。
【０００８】 別のＲＴＫサブファミリーは，インスリンレセプター（ＩＲ），インスリン様
成長因子Ｉレセプター（ＩＧＦ−１Ｒ）およびインスリンレセプター関連レセプ
ター（ＩＲＲ）を含む。ＩＲおよびＩＧＦ−１Ｒはインスリン，ＩＧＦ−Ｉおよ
びＩＧＦ−ＩＩと相互作用して，２つの完全に細胞外のグリコシル化されたαサ
ブユニットと，細胞膜を横断しチロシンキナーゼドメインを含有する２つのβサ
ブユニットのヘテロ４量体を形成する。
【０００９】 第３のＲＴＫサブファミリーは，血小板由来成長因子レセプター（"ＰＤＧＦ
Ｒ"）群と称され，これにはＰＤＧＦＲα，ＰＤＧＦＲβ，ＣＳＦＩＲ，ｃ−ｋ
ｉｔおよびｃ−ｆｍｓが含まれる。これらのレセプターは，可変数のイムノグロ
ビン様ループからなるグリコシル化された細胞外ドメイン，およびチロシンキナ
ーゼドメインが関連のないアミノ酸配列により分断されている細胞内ドメインか
ら構成される。
【００１０】 別の群は，そのＰＤＧＦＲサブファミリーとの類似性のため，しばしばＰＤＧ
ＦＲサブファミリーに包摂される，胎児肝キナーゼ（"ｆｌｋ"）レセプターサブ
ファミリーである。この群は，キナーゼ挿入ドメイン−レセプター胎児肝キナー
ゼ−１（ＫＤＲ／ＦＬＫ−１，ＶＥＧＦ−Ｒ２），ｆｌｋ−１Ｒ，ｆｌｋ−４お
よびｆｍｓ様チロシンキナーゼ１（ｆｌｔ−１）からなると考えられている。
【００１１】 チロシンキナーゼ成長因子レセプターファミリーの別のメンバーは，繊維芽細
胞成長因子（"ＦＧＦ"）レセプターサブグループ群である。この群は，４つのレ
セプター，ＦＧＦＲ１−４，および７つのリガンド，ＦＧＦ１−７から構成され
る。まだあまり明確にされていないが，レセプターは，可変数のイムノグロビン
様ループを含有するグリコシル化された細胞外ドメイン，およびチロシンキナー
ゼ配列が関係のないアミノ酸配列の領域により分断されている細胞内ドメインか
ら構成されるようである。
【００１２】 チロシンキナーゼ成長因子レセプターファミリーのさらに別のメンバーは血管
内皮成長因子（ＶＥＧＦ"）レセプターサブグループである。ＶＥＧＦは，ＰＤ
ＧＦに類似する二量体の糖蛋白質であるが，異なる生物学的機能およびインビボ
での標的細胞特異性を有する。特に，ＶＥＧＦは，現在，脈管形成および新脈管
形成において必須の役割を果たすと考えられている。
【００１３】 既知のＲＴＫサブファミリーのより完全なリストは，Ｐｌｏｗｍａｎ ｅｔ
ａｌ．，ＤＮ＆Ｐ，７（６）：３３４−３３９（１９９４）（本明細書において
完全に記載されているように，図面を含め本明細書の一部としてここに引用する
）に記載されている。
【００１４】 ＲＴＫに加え，"非レセプターチロシンキナーゼ"または"細胞性チロシンキナ
ーゼと称される，完全に細胞内のＰＴＫのファミリーが存在する。本明細書にお
いては"ＣＴＫ"と略されるこの後者の定義を用いる。ＣＴＫは細胞外および貫膜
ドメインを含有しない。現在のところ，１１個のサブファミリー（Ｓｒｃ，Ｆｒ
ｋ，Ｂｔｋ，Ｃｓｋ，Ａｂｌ，Ｚａｐ７０，Ｆｅｓ，Ｆｐｓ，Ｆａｋ，Ｊａｋお
よびＡｃｋ）の２４個を越えるＣＴＫが同定されている。Ｓｒｃサブファミリー
は，これまでのところ，ＣＴＫのもっとも大きい群であるようであり，Ｓｒｃ，
Ｙｅｓ，Ｆｙｎ，Ｌｙｎ，Ｌｃｋ，Ｂｌｋ，Ｈｃｋ，ＦｇｒおよびＹｒｋを含む
。ＣＴＫのより詳細な議論については，Ｂｏｌｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８：２
０２３−２０３１（１９９３）（本明細書において完全に記載されているように
，図面を含め本明細書の一部としてここに引用する）を参照されたい。
【００１５】 セリン／トレオニンキナーゼもしくはＳＴＫは，ＣＴＫと同様に，主として細
胞内にあるが，ＳＴＫタイプのレセプターキナーゼは少ない。ＳＴＫはもっとも
一般的なサイトゾルキナーゼである。すなわち，細胞質オルガネラおよび細胞骨
格以外の，細胞質のその部分でその機能を行うキナーゼである。サイトゾルは，
細胞の中間代謝および生合成活性のほとんどが生ずる細胞中の領域である。例え
ば，蛋白質がリボソーム上で合成されるのはサイトゾル内である。
【００１６】 ＲＴＫ，ＣＴＫおよびＳＴＫはすべて，病原性状態，特に癌を含む状態の宿主
であることが示唆されてきた。ＰＴＫと関連づけられてきた他の病原性状態には
，限定されないが，乾癬，肝硬変，糖尿病，動脈硬化，新脈管形成，再狭窄，眼
性疾患，慢性関節リウマチおよび他の炎症性疾患，自己免疫疾患等の免疫疾患，
アテローム性動脈硬化等の心臓血管疾患，および種々の腎臓疾患が含まれる。
【００１７】 癌に関しては，腫瘍の発達を推進する過剰な細胞増殖を説明する主要な仮説の
２つは，ＰＫにより制御されることが知られている機能に関連する。すなわち，
悪性細胞成長は細胞***および／または分化を調節するメカニズムの故障に起因
することが示唆されている。多数のプロトオンコジンの蛋白質産物は，細胞成長
および分化を制御するシグナル伝達経路に関与することが示されている。これら
のプロトオンコジンの蛋白質産物には，上で議論した，細胞外成長因子，貫膜成
長因子ＰＴＫレセプター（ＲＴＫ），細胞質ＰＴＫ（ＣＴＫ）およびサイトゾル
ＳＴＫが含まれる。
【００１８】 ＰＫに関連する細胞活性と広範な種類のヒト疾患との間の見かけ上の連結の観
点から，ＰＫ活性を調節する方法を同定しようとする試みに多大な努力が払われ
ていることは驚くべきことではない。これらのいくつかには，実際の細胞プロセ
スに関与する分子を模倣する大きな分子を用いるバイオミメティック方法が含ま
れる（例えば，変異体リガンド（米国特許４，９６６，８４９）；可溶性レセプ
ターおよび抗体（ＷＯ９４／１０２０２，Ｋｅｎｄａｌｌ ａｎｄ Ｔｈｏｍａ
ｓ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ'ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９０：１０７０５−０９（１
９９４），Ｋｉｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２：８４１−８４４（１
９９３））；ＲＮＡリガンド（Ｊｅｌｉｎｅｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，３３：１０４５０−５６）；Ｔａｋａｎｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ
．Ｂｉｏ．Ｃｅｌｌ，４：３５８Ａ（１９９３）；Ｋｉｎｓｅｌｌａ， ｅｔ
ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．１９９：５６６−６２（１９９２）；Ｗｒ
ｉｇｈｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈｙｓ．，１５２：４４８
−５７）およびチロシンキナーゼ阻害剤（ＷＯ９４／０３４２７；ＷＯ９２／２
１６６０；ＷＯ９１／１５４９５；ＷＯ９４／１４８０８；米国特許５，３３０
，９９２；Ｍａｒｉａｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３５：２２６８（１９９４））。
【００１９】 最近，ＰＫ阻害剤として作用する小分子を同定する試みがなされている。例え
ば，ビス単環，二環およびヘテロ環アリール化合物（ＰＣＴ ＷＯ９２／２０６
４２），ビニレンアザインドール誘導体（ＰＣＴ ＷＯ９４／１４８０８）およ
び１−シクロプロピル−４−ピリジルキノロン類（米国特許５，３３０，９９２
）が，チロシンキナーゼ阻害剤として記載されている。スチリル化合物（米国特
許５，２１７，９９９），スチリル置換ピリジル化合物（米国特許５，３０２，
６０６），キナゾリン誘導体（欧州特許出願０５６６２６６Ａ１），セレナイン
ドール類およびセレニド類（ＰＣＴ ＷＯ９４／０３４２７），三環ポリヒドロ
キシル化合物（ＰＣＴ ＷＯ９２／２１６６０）およびベンジルホスホン酸化合
物（ＰＣＴ ＷＯ９１／１５４９５）はすべて，癌の治療において有用なＰＴＫ
阻害剤として記載されている。
【００２０】発明の概要 本発明は，ＰＫ調節能力を示し，したがって異常なＰＫ活性に関連する疾患の
治療に有用なある種の３−ピロール置換２−インドリノン化合物に関する。
【００２１】 したがって，１つの観点においては，本発明は，式（Ｉ）：
【化４】 ［式中， Ｒ1は，水素，ハロ，アルキル，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，
ヘテロ脂環式，ヒドロキシ，アルコキシ，−（ＣＯ）Ｒ15，−ＮＲ13Ｒ14，−（
ＣＨ2）rＲ16および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9からなる群より選択され； Ｒ2は，水素，ハロ，アルキル，トリハロメチル，ヒドロキシ，アルコキシ，シ
アノ，−ＮＲ13Ｒ14，−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14，−Ｃ（Ｏ）Ｒ15，アリール，ヘテ
ロアリール，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14および−ＳＯ2Ｒ20（ここで，Ｒ20は，アル
キル，アリール，アルアルキル，ヘテロアリールおよびヘテロアルアルキルであ
る）からなる群より選択され； Ｒ3は，水素，ハロゲン，アルキル，トリハロメチル，ヒドロキシ，アルコキシ
，−（ＣＯ）Ｒ15，−ＮＲ13Ｒ14，アリール，ヘテロアリール，−ＮＲ13Ｓ（Ｏ
）2Ｒ14，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14，−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14，−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ14および−ＳＯ2Ｒ20（ここで，Ｒ20は，アルキル，アリール，アルアルキル
，ヘテロアリールおよびヘテロアルアルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ4は，水素，ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシおよび−ＮＲ13Ｒ1 4 からなる群より選択され； Ｒ5は，水素，アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ10からなる群より選択され； Ｒ6は，水素，アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ10からなる群より選択され； Ｒ7は，水素，アルキル，アリール，ヘテロアリール，−Ｃ（Ｏ）Ｒ17および−
Ｃ（Ｏ）Ｒ10からなる群より選択され，またはＲ6およびＲ7は，一緒になって−
（ＣＨ2）4−，−（ＣＨ2）5−および−（ＣＨ2）6−からなる群より選択される
基を形成してもよく；ただし，Ｒ5，Ｒ6またはＲ7の少なくとも１つは−Ｃ（Ｏ
）Ｒ10でなければならず； Ｒ8およびＲ9は，独立して，水素，アルキルおよびアリールからなる群より選択
され； Ｒ10は，ヒドロキシ，アルコキシ，アリールオキシ，−Ｎ（Ｒ11）（ＣＨ2）nＲ 12 および−ＮＲ13Ｒ14からなる群より選択され； Ｒ11は，水素およびアルキルからなる群より選択され； Ｒ12は，−ＮＲ13Ｒ14，ヒドロキシ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ15，アリール，ヘテロアリー
ル，−Ｎ+（Ｏ-）Ｒ13Ｒ14，Ｎ（ＯＨ）Ｒ13，および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒa（ここ
で，Ｒaは，未置換アルキル，ハロアルキル，またはアルアルキルである）から
なる群より選択され； Ｒ13およびＲ14は，独立して，水素，アルキル，シアノアルキル，シクロアルキ
ル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；または Ｒ13およびＲ14は，一緒になって複素環基を形成してもよく； Ｒ15は，水素，ヒドロキシ，アルコキシおよびアリールオキシからなる群より選
択され； Ｒ16は，ヒドロキシ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ15，−ＮＲ13Ｒ14および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ 14 からなる群より選択され； Ｒ17は，アルキル，シクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群
より選択され； Ｒ20は，アルキル，アリール，アルアルキルまたはヘテロアリールであり；およ
び ｎおよびｒは，独立して，１，２，３，または４である］ の３−ピロール置換２−インドリノン，またはその薬学的に許容しうる塩に関す
る。
【００２２】 好ましくは，Ｒ1は，水素，ハロ，アルキル，シクロアルキル，アリール，ヘ
テロアリール，ヘテロ脂環式，ヒドロキシ，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ15，−Ｎ
Ｒ13Ｒ14−（ＣＨ2）rＲ16および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9からなる群より選択され；
Ｒ2は，水素，ハロ，アルキル，トリハロメチル，ヒドロキシ，アルコキシ，−
ＮＲ13Ｒ14，−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14，−Ｃ（Ｏ）Ｒ15，アリール，ヘテロアリー
ル，および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14からなる群より選択され； Ｒ3は，水素，ハロゲン，アルキル，トリハロメチル，ヒドロキシ，アルコキシ
，−（ＣＯ）Ｒ15，−ＮＲ13Ｒ14，アリール，ヘテロアリール，−ＮＲ13Ｓ（Ｏ
）2Ｒ14，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14，−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14，および−ＮＲ13Ｃ（
Ｏ）ＯＲ14からなる群より選択され； Ｒ4は，水素，ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシおよび−ＮＲ13Ｒ1 4 からなる群より選択され； Ｒ5は水素，アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ10からなる群より選択され； Ｒ6は，水素，アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ10からなる群より選択され； Ｒ7は，水素，アルキル，アリール，ヘテロアリール，−Ｃ（Ｏ）Ｒ17および−
Ｃ（Ｏ）Ｒ10からなる群より選択され； Ｒ6およびＲ7は，一緒になって−（ＣＨ2）4−，−（ＣＨ2）5−および−（ＣＨ 2 ）6−からなる群より選択される基を形成してもよく；ただし，Ｒ5，Ｒ6または
Ｒ7の少なくとも１つは−Ｃ（Ｏ）Ｒ10でなければならず； Ｒ8およびＲ9は，独立して，水素，アルキルおよびアリールからなる群より選択
され； Ｒ10はヒドロキシ，アルコキシ，アリールオキシ，−Ｎ（Ｒ11）（ＣＨ2）nＲ12 および−ＮＲ13Ｒ14からなる群より選択され； Ｒ11は，水素およびアルキルからなる群より選択され； Ｒ12は，−ＮＲ13Ｒ14，ヒドロキシ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ15，アリールおよびヘテロア
リールからなる群より選択され； Ｒ13およびＲ14は，独立して，水素，アルキル，シクロアルキル，アリールおよ
びヘテロアリールからなる群より選択され；Ｒ13およびＲ14は，一緒になって−
（ＣＨ2）4−，−（ＣＨ2）5−，−（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2−，および（ＣＨ2
）2Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）2−からなる群より選択される基を形成してもよく； Ｒ15は，水素，ヒドロキシ，アルコキシおよびアリールオキシからなる群より選
択され； Ｒ16は，ヒドロキシ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ15，−ＮＲ13Ｒ14および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ 14 からなる群より選択され； Ｒ17は，アルキル，シクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群
より選択され；およびｎおよびｒは，独立して，１，２，３，または４である。
【００２３】 第２の観点においては，本発明は，式（Ｉ）の１またはそれ以上の化合物また
はその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物
に関する。
【００２４】 第３の観点においては，本発明は，生物，特にヒトにおいて，蛋白質キナーゼ
，特に，レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ），非レセプター蛋白質チロシン
キナーゼ（ＣＴＫ）およびセリン／トレオニン蛋白質キナーゼ（ＳＴＫ）の異常
な活性により媒介される疾病を治療する方法に関する。該方法は，前記生物に式
（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。そのような疾病には，
例として，限定されないが，癌，糖尿病，肝硬変，心臓血管疾病，例えばアテロ
ーム性動脈硬化症，新脈管形成，免疫学的疾病，例えば自己免疫疾病および腎臓
疾病が含まれる。
【００２５】 第４の観点においては，本発明は，本発明の化合物を用いて，ＰＫ，特に，レ
セプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ），非レセプター蛋白質チロシンキナーゼ（
ＣＴＫ）およびセリン／トレオニン蛋白質キナーゼ（ＳＴＫ）の触媒活性を調節
する方法に関し，該方法は，インビトロで行ってもインビボで行ってもよい。特
に，その触媒活性が本発明の化合物により調節されるレセプター蛋白質キナーゼ
は，ＥＧＦ，ＨＥＲ２，ＨＥＲ３，ＨＥＲ４，ＩＲ，ＩＧＦ−１Ｒ，ＩＲＲ，Ｐ
ＤＧＦＲａ，ＰＤＧＦＲ，ＣＳＦＩＲ，Ｃ−Ｋｉｔ，Ｃ−ｆｍｓ，Ｆｌｋ−１Ｒ
，Ｆｌｋ４，ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１，Ｆｌｔ−１，ＦＧＦＲ−１Ｒ，ＦＧＦＲ−２
Ｒ，ＦＧＦＲ−３ＲおよびＦＧＦＲ−４Ｒからなる群より選択される。その触媒
活性が本発明の化合物により調節される細胞性チロシンキナーゼは，Ｓｒｃ，Ｆ
ｒｋ，Ｂｔｋ，Ｃｓｋ，Ａｂｌ，ＺＡＰ７０，Ｆｅｓ／Ｆｐｓ，Ｆａｋ，Ｊａｋ
，Ａｃｋ，Ｙｅｓ，Ｆｙｎ，Ｌｙｎ，Ｌｃｋ，Ｂｌｋ，Ｈｃｋ，ＦｇｒおよびＹ
ｒｋからなる群より選択される。その触媒活性が本発明の化合物により調節され
るセリン−トレオニン蛋白質キナーゼは，ＣＤＫ２およびＲａｆからなる群より
選択される。
【００２６】 第５の観点においては，本発明は，異常なＰＫ活性により媒介される疾病を治
療するのに有用な医薬品の製造における，式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２７】 第６の観点においては，本発明は，式（ＩＩ）：
【化５】 ［式中， Ｒ5は，水素，アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ10からなる群より選択され； Ｒ6は，水素，アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ10からなる群より選択され； Ｒ7は，水素，アルキル，アリール，ヘテロアリール，−Ｃ（Ｏ）Ｒ17および−
Ｃ（Ｏ）Ｒ10からなる群より選択され； Ｒ6およびＲ7は，一緒になって−（ＣＨ2）4−，−（ＣＨ2）5−および−（ＣＨ 2 ）6−からなる群より選択される基を形成してもよく；ただし，Ｒ5，Ｒ6または
Ｒ7の少なくとも１つは−Ｃ（Ｏ）Ｒ10でなければならず； Ｒ10は，ヒドロキシ，アルコキシ，アリールオキシ，−Ｎ（Ｒ11）（ＣＨ2）ｎ
Ｒ12および−ＮＲ13Ｒ14からなる群より選択され； Ｒ11は，水素およびアルキルからなる群より選択され； Ｒ12は，−ＮＲ13Ｒ14，ヒドロキシ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ15，アリールおよびヘテロア
リールからなる群より選択され； Ｒ13およびＲ14は，独立して，水素，アルキル，シアノアルキル，シクロアルキ
ル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；またはＲ13および
Ｒ14は，一緒になって複素環基を形成してもよく； Ｒ15は，水素，ヒドロキシ，アルコキシおよびアリールオキシからなる群より選
択され； Ｒ17は，アルキル，シクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群
より選択され；および ｎは１，２，３，または４である］ の中間体に関する。
【００２８】 好ましくは，式ＩＩの化合物において，Ｒ5またはＲ6は−Ｃ（Ｏ）Ｒ10であり
； Ｒ6は，水素，およびアルキル，より好ましくは水素またはメチルからなる群よ
り選択され； Ｒ5は，水素，およびアルキルからなる群より選択され，より好ましくはＲ6が−
ＣＯＲ10であるとき水素またはメチルであり； Ｒ6は，水素，およびアルキルからなる群より選択され，より好ましくはＲ5が−
ＣＯＲ10であるとき水素またはメチルであり； Ｒ7は，水素，アルキル，およびアリールからなる群より選択され，より好まし
くは水素，メチルまたはフェニルであり； Ｒ10は，ヒドロキシ，アルコキシ，−Ｎ（Ｒ11）（ＣＨ2）nＲ12および−ＮＲ13 Ｒ14からなる群より選択され， Ｒ11は水素およびアルキルからなる群より選択され，より好ましくは水素または
メチルであり； Ｒ12は−ＮＲ13Ｒ14からなる群より選択され； Ｒ13およびＲ14は，独立して，水素，またはアルキルからなる群より選択され；
または，Ｒ13およびＲ14は，一緒になって複素環基を形成してもよく；および ｎは１，２または３である。
【００２９】 上述の好ましい群において，中間体化合物のより好ましい群は，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ 11 ，Ｒ12，Ｒ13またはＲ14が，独立して，以下の"好ましい態様"の節に記載され
る基であるものである。
【００３０】 第７の観点においては，本発明は，式（Ｉ）の化合物を製造する方法に関する
。
【００３１】 最後に，本発明はまた，前記蛋白質キナーゼを発現する細胞を本発明の化合物
または塩と接触させ，次にその影響について前記細胞をモニターすることにより
，蛋白質キナーゼの触媒活性を調節する化学化合物を同定する方法に関する。
【００３２】発明の詳細な説明 定義 特に記載しない限り，明細書および特許請求の範囲において用いられる以下の
用語は，以下に議論される意味を有する。
【００３３】 "アルキル"とは，１−２０個の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素を表す（本
明細書において数値範囲，例えば"１−２０"と記載される場合，これはその基（
この場合はアルキル基）が，１個の炭素原子，２個の炭素原子，３個の炭素原子
，以下同様に，２０個までの炭素原子を含んでいてもよいことを意味する）。１
−４個の炭素原子を含むアルキル基は，低級アルキル基と称される。前記低級ア
ルキル基が置換基を有しない場合，これらは未置換低級アルキル基と称される。
より好ましくは，アルキル基は，１−１０個の炭素原子を有する中程度のサイズ
のアルキル，例えば，メチル，エチル，プロピル，２−プロピル，ｎ−ブチル，
イソブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル等である。最も好ましくは，これは１
−４個の炭素原子を有する低級アルキル，例えば，メチル，エチル，プロピル，
２−プロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，またはｔｅｒｔ−ブチル等である。ア
ルキル基は置換されていてもされていなくてもよい。置換されている場合，置換
基は，好ましくは，ハロ，ヒドロキシ，未置換低級アルコキシ，アリール（互い
に独立して，ハロ，ヒドロキシ，未置換低級アルキルまたは未置換低級アルコキ
シ基の１またはそれ以上の基，好ましくは１，２または３個の基で任意に置換さ
れている），アリールオキシ（互いに独立して，ハロ，ヒドロキシ，未置換低級
アルキルまたは未置換低級アルコキシ基の１またはそれ以上の基，好ましくは１
，２または３個の基で任意に置換されている），環中に１−３個の窒素原子を有
し，環中の炭素が互いに独立して，ハロ，ヒドロキシ，未置換低級アルキルまた
は未置換低級アルコキシ基の１またはそれ以上の基，好ましくは１，２または３
個の基で任意に置換されている６員のヘテロアリール，窒素，酸素およびイオウ
からなる群より選択される１−３個の複素原子を有し，基の炭素および窒素原子
は，互いに独立して，ハロ，ヒドロキシ，未置換低級アルキルまたは未置換低級
アルコキシ基の１またはそれ以上の基，好ましくは１，２または３個の基で任意
に置換されている５員のヘテロアリール，窒素，酸素およびイオウからなる群よ
り選択される１−３個の複素原子を有し，基の炭素および窒素（存在する場合に
は）原子は互いに独立して，ハロ，ヒドロキシ，未置換低級アルキルまたは未置
換低級アルコキシ基の１またはそれ以上の基，好ましくは１，２または３個の基
で任意に置換されている５員または６員のヘテロ脂環式基，メルカプト，（未置
換低級アルキル）チオ，アリールチオ（互いに独立して，ハロ，ヒドロキシ，未
置換低級アルキルまたは未置換低級アルコキシ基の１またはそれ以上の基，好ま
しくは１，２または３個の基で任意に置換されている），シアノ，アシル，チオ
アシル，Ｏ−カルバミル，Ｎ−カルバミル，Ｏ−チオカルバミル，Ｎ−チオカル
バミル，Ｃ−アミド，Ｎ−アミド，ニトロ，Ｎ−スルホンアミド，Ｓ−スルホン
アミド，Ｒ18Ｓ（Ｏ）−，Ｒ18Ｓ（Ｏ）2−，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ18，Ｒ18Ｃ（Ｏ）
Ｏ−，および−ＮＲ18Ｒ19（ここで，Ｒ18およびＲ19は，独立して，水素，未置
換低級アルキル，トリハロメチル，未置換（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル，未置換
低級アルケニル，未置換低級アルキニルおよびアリール（互いに独立して，ハロ
，ヒドロキシ，未置換低級アルキルまたは未置換低級アルコキシ基の１またはそ
れ以上の基，好ましくは１，２または３個の基で任意に置換されている）からな
る群より選択される）からなる群より独立して選択される１またはそれ以上の，
より好ましくは１−３個の，さらにより好ましくは１または２個の置換基である
。
【００３４】 好ましくは，アルキル基は，独立して，ヒドロキシ，窒素，酸素およびイオウ
からなる群より選択される１−３個の複素原子を有し，環中の炭素および窒素（
存在する場合には）原子は，互いに独立して，ハロ，ヒドロキシ，未置換低級ア
ルキルまたは未置換低級アルコキシ基の１またはそれ以上の基，好ましくは１，
２または３個の基で任意に置換されている５員または６員のヘテロ脂環式基，窒
素，酸素およびイオウからなる群より選択される１−３個の複素原子を有し，基
の炭素および窒素原子は互いに独立して，ハロ，ヒドロキシ，未置換低級アルキ
ルまたは未置換低級アルコキシ基の１またはそれ以上の基，好ましくは１，２ま
たは３個の基で任意に置換されている５員のヘテロアリール，環中に１−３個の
窒素原子を有し，環中の炭素が互いに独立して，ハロ，ヒドロキシ，未置換低級
アルキルまたは未置換低級アルコキシ基の１またはそれ以上の基，好ましくは１
，２または３個の基で任意に置換されている６員のヘテロアリール，または−Ｎ
Ｒ18Ｒ19（ここで，Ｒ18およびＲ19は，独立して，水素，未置換低級アルキルか
らなる群より選択される）からなる群より選択される１または２個の置換基で置
換されている。さらにより好ましくは，アルキル基は，互いに独立して，ヒドロ
キシ，ジメチルアミノ，エチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピルアミノ，ピ
ロリジノ，ピペリジノ，モルホリノ，ピペラジノ，４−低級アルキルピペラジノ
，フェニル，イミダゾリル，ピリジニル，ピリダジニル，ピリミジニル，オキサ
ゾリル，トリアジニル等の１または２個の置換基で置換されている。
【００３５】 "シクロアルキル"とは，３−８員の全炭素単環，全炭素５員／６員または６員
／６員縮合二環または多環縮合環（"縮合"環系とは，系の各環が系の他の環と隣
接する１対の炭素原子を互いに共有することを意味する）基を表し，ここで，１
またはそれ以上の環は１またはそれ以上の二重結合を含んでいてもよいが，いず
れの環も完全に共役したパイ電子系を有しない。
【００３６】 シクロアルキル基の例は，限定されないが，シクロプロパン，シクロブタン，
シクロペンタン，シクロペンテン，シクロヘキサン，シクロヘキサジエン，アダ
マンタン，シクロヘプタン，シクロヘプタトリエン等である。シクロアルキル基
は置換されていてもされていなくてもよい。置換されている場合，置換基は，好
ましくは，未置換低級アルキル，トリハロアルキル，ハロ，ヒドロキシ，未置換
低級アルコキシ，アリール（互いに独立して，ハロ，ヒドロキシ，未置換低級ア
ルキルまたは未置換低級アルコキシ基の１またはそれ以上，好ましくは１または
２個の基で任意に置換されている），アリールオキシ（互いに独立して，ハロ，
ヒドロキシ，未置換低級アルキルまたは未置換低級アルコキシ基の１またはそれ
以上，好ましくは１または２個の基で任意に置換されている），環中に１−３個
の窒素原子を有し，環中の炭素が互いに独立して，ハロ，ヒドロキシ，未置換低
級アルキルまたは未置換低級アルコキシ基の１またはそれ以上，好ましくは１ま
たは２個の基で任意に置換されている６員のヘテロアリール，窒素，酸素および
イオウからなる群より選択される１−３個の複素原子を有し，基の炭素および窒
素原子が互いに独立して，ハロ，ヒドロキシ，未置換低級アルキルまたは未置換
低級アルコキシ基の１またはそれ以上，好ましくは１または２個の基で任意に置
換されている５員のヘテロアリール，窒素，酸素およびイオウからなる群より選
択される１−３個の複素原子を有し，基の炭素および窒素（存在する場合には）
原子が互いに独立して，ハロ，ヒドロキシ，未置換低級アルキルまたは未置換低
級アルコキシ基の１またはそれ以上，好ましくは１または２個の基で任意に置換
されている５員または６員のヘテロ脂環式基，メルカプト，（未置換低級アルキ
ル）チオ，アリールチオ（互いに独立して，ハロ，ヒドロキシ，未置換低級アル
キルまたは未置換低級アルコキシ基の１またはそれ以上，好ましくは１または２
個の基で任意に置換されている），シアノ，アシル，チオアシル，Ｏ−カルバミ
ル，Ｎ−カルバミル，Ｏ−チオカルバミル，Ｎ−チオカルバミル，Ｃ−アミド，
Ｎ−アミド，ニトロ，Ｎ−スルホンアミド，Ｓ−スルホンアミド，Ｒ18Ｓ（Ｏ）
−，Ｒ18Ｓ（Ｏ）2−，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ18，Ｒ18Ｃ（Ｏ）Ｏ−，および−ＮＲ18
Ｒ19（上で定義したとおりである）からなる群より独立して選択される１または
それ以上の，より好ましくは１または２個の置換基である。
【００３７】 "アルケニル"基は，少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−
炭素二重結合から構成される，本明細書において定義される低級アルキル基を表
す。代表的例には，限定されないが，エテニル，１−プロペニル，２−プロペニ
ル，１−，２−，または３−ブテニル等が含まれる。
【００３８】 "アルキニル"基は，少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−
炭素三重結合から構成される，本明細書において定義される低級アルキル基を表
す。代表的例には，限定されないが，エチニル，１−プロピニル，２−プロピニ
ル，１−，２−，または３−ブチニル等が含まれる。
【００３９】 "アリール"とは，完全に共役したパイ電子系を有する，全炭素単環または縮合
多環（すなわち，隣接する炭素原子対を共有する環）基を表す。アリール基の例
としては，限定されないが，フェニル，ナフタレニルおよびアントラセニルが挙
げられる。アリール基は置換されていてもされていなくてもよい。置換されてい
る場合には，置換基は，好ましくは，未置換低級アルキル，トリハロアルキル，
ハロ，ヒドロキシ，未置換低級アルコキシ，メルカプト，（未置換低級アルキル
）チオ，シアノ，アシル，チオアシル，Ｏ−カルバミル，Ｎ−カルバミル，Ｏ−
チオカルバミル，Ｎ−チオカルバミル，Ｃ−アミド，Ｎ−アミド，ニトロ，Ｎ−
スルホンアミド，Ｓ−スルホンアミド，Ｒ18Ｓ（Ｏ）−，Ｒ18Ｓ（Ｏ）2−ｔ−
Ｃ（Ｏ）ＯＲ18，Ｒ18Ｃ（Ｏ）Ｏ−，および−ＮＲ18Ｒ19（Ｒ18およびＲ19は上
で定義したとおりである）からなる群より独立して選択される１またはそれ以上
の，より好ましくは１，２または３個，さらにより好ましくは１または２個の基
である。好ましくは，アリール基は，ハロ，未置換低級アルキル，トリハロアル
キル，ヒドロキシ，メルカプト，シアノ，Ｎ−アミド，モノまたはジアルキルア
ミノ，カルボキシ，またはＮ−スルホンアミドから独立して選択される１または
２個の置換基で任意に置換されている。
【００４０】 "ヘテロアリール"とは，Ｎ，Ｏ，またはＳから選択される１，２または３個の
環複素原子を含み，残りの環原子がＣであり，かつ，完全に共役したパイ電子系
を有する，５−１２個の環原子の単環式または縮合環（すなわち，隣接する１対
の原子を共有する複数の環）を表す。未置換ヘテロアリールの例には，限定され
ないが，ピロール，フラン，チオフェン，イミダゾール，オキサゾール，チアゾ
ール，ピラゾール，ピリジン，ピリミジン，キノリン，イソキノリン，プリンお
よびカルバゾールが含まれる。ヘテロアリール基は，置換されていてもされてい
なくてもよい。置換されている場合，置換基は，好ましくは，未置換低級アルキ
ル，トリハロアルキル，ハロ，ヒドロキシ，未置換低級アルコキシ，メルカプト
，（未置換低級アルキル）チオ，シアノ，アシル，チオアシル，Ｏ−カルバミル
，Ｎ−カルバミル，Ｏ−チオカルバミル，Ｎ−チオカルバミル，Ｃ−アミド，Ｎ
−アミド，ニトロ，Ｎ−スルホンアミド，Ｓ−スルホンアミド，Ｒ18Ｓ（Ｏ）−
，Ｒ18Ｓ（Ｏ）2−，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ18，Ｒ18Ｃ（Ｏ）Ｏ−，および−ＮＲ18Ｒ1 9 （Ｒ18およびＲ19は上で定義したとおりである）からなる群より独立して選択
される１またはそれ以上の，より好ましくは１，２または３個の，さらにより好
ましくは１または２個の基である。好ましくは，ヘテロアリール基は，ハロ，未
置換低級アルキル，トリハロアルキル，ヒドロキシ，メルカプト，シアノ，Ｎ−
アミド，モノまたはジアルキルアミノ，カルボキシ，またはＮ−スルホンアミド
から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されている。
【００４１】 "ヘテロ脂環式"とは，５−９個の環原子を有し，１または２個の環原子がＮ，
Ｏ，またはＳ（Ｏ）n（ｎは０−２の整数）から選択される複素原子であり，残
りの環原子がＣである，単環または縮合環基を表す。環はさらに１またはそれ以
上の二重結合を有していてもよい。しかし，環は完全に共役したパイ電子系を有
しない。未置換ヘテロ脂環式基の例には，限定されないが，ピロリジノ，ピペリ
ジノ，ピペラジノ，モルホリノ，チオモルホリノ，ホモピペラジノ等が含まれる
。ヘテロ脂環式環は，置換されていてもされていなくてもよい。置換されている
場合，置換基は，好ましくは，未置換低級アルキル，トリハロアルキル，ハロ，
ヒドロキシ，未置換低級アルコキシ，メルカプト，（未置換低級アルキル）チオ
，シアノ，アシル，チオアシル，Ｏ−カルバミル，Ｎ−カルバミル，Ｏ−チオカ
ルバミル，Ｎ−チオカルバミル，Ｃ−アミド，Ｎ−アミド，ニトロ，Ｎ−スルホ
ンアミド，Ｓ−スルホンアミド，Ｒ18Ｓ（Ｏ）−，Ｒ18Ｓ（Ｏ）2−，−Ｃ（Ｏ
）ＯＲ18，Ｒ18Ｃ（Ｏ）Ｏ−，および−ＮＲ18Ｒ19（Ｒ18およびＲ19は上で定義
したとおりである）からなる群より独立して選択される１またはそれ以上の，よ
り好ましくは１，２または３個，さらにより好ましくは１または２個の基である
。
【００４２】 好ましくは，ヘテロ脂環式基は，ハロ，未置換低級アルキル，トリハロアルキ
ル，ヒドロキシ，メルカプト，シアノ，Ｎ−アミド，モノまたはジアルキルアミ
ノ，カルボキシ，またはＮ−スルホンアミドから独立して選択される１または２
個の置換基で任意に置換されている。
【００４３】 "複素環"とは，３−８個の環原子を有する飽和環状ラジカルを意味し，ここで
，１または２個の環原子はＮ，Ｏ，またはＳ（Ｏ）n（ｎは０−２の整数である
）から選択される複素原子であり，残りの環原子はＣであり，ここで，１または
２個のＣ原子は任意にカルボニル基で置き換えられていてもよい。複素環は，独
立して，任意に置換された低級アルキル（カルボキシまたはエステルから独立し
て選択される１または２個の置換基で置換されている），ハロアルキル，シアノ
アルキル，ハロ，ニトロ，シアノ，ヒドロキシ，アルコキシ，アミノ，モノアル
キルアミノ，ジアルキルアミノ，アルアルキル，ヘテロアルアルキル，−ＣＯＲ
（Ｒはアルキルである）またはＣＯＯＲ（Ｒは水素またはアルキルである）から
選択される１，２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい。より詳細
には，複素環には，限定されないが，テトラヒドロピラニル，２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン，ピペリジノ，Ｎ−メチルピペリジン−３−イル，ピペ
ラジノ，Ｎ−メチルピロリジン−３−イル，３−ピロリジノ，モルホリノ，チオ
モルホリノ，チオモルホリノ−１−オキシド，チオモルホリノ−１，１−ジオキ
シド，４−エチルオキシカルボニルピペラジノ，３−オキソピペラジノ，２−イ
ミダゾリドン，２−ピロリジノン，２−オキソホモピペラジノ，テトラヒドロピ
リミジン−２−オン，およびその誘導体が含まれる。好ましくは，複素環基は，
ハロ，未置換低級アルキル，カルボキシ，エステルヒドロキシ，モノまたはジア
ルキルアミノで置換されている低級アルキルから独立して選択される１または２
個の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００４４】 "ヒドロキシ"とは−ＯＨ基を表す。
【００４５】 "アルコキシ"とは，本明細書において定義される−Ｏ−（未置換アルキル）お
よび−Ｏ−（未置換シクロアルキル）基の両方を表す。代表例には，限定されな
いが，例えば，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ，シクロプロピルオ
キシ，シクロブチルオキシ，シクロペンチルオキシ，シクロヘキシルオキシ等が
含まれる。
【００４６】 "アリールオキシ"とは，本明細書において定義される−Ｏ−アリールおよび−
Ｏ−ヘテロアリール基の両方を表す。代表的例には，限定されないが，フェノキ
シ，ピリジニルオキシ，フラニルオキシ，チエニルオキシ，ピリミジニルオキシ
，ピラジニルオキシ等，およびその誘導体が含まれる。
【００４７】 "メルカプト"とは，−ＳＨ基を表す。
【００４８】 "アルキルチオ"とは，−Ｓ−（未置換アルキル）および−Ｓ−（未置換シクロ
アルキル）基の両方を表す。代表的例には，限定されないが，例えば，メチルチ
オ，エチルチオ，プロピルチオ，ブチルチオ，シクロプロピルチオ，シクロブチ
ルチオ，シクロペンチルチオ，シクロヘキシルチオ等が含まれる。
【００４９】 "アリールチオ"とは，本明細書において定義される−Ｓ−アリールおよび−Ｓ
−ヘテロアリール基の両方を表す。代表的例には，限定されないが，フェニルチ
オ，ピリジニルチオ，フラニルチオ，チエニルチオ，ピリミジニルチオ等および
その誘導体が含まれる。
【００５０】 "アシル"とは，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ"基を表し，ここで，Ｒ"は，水素，未置換低級
アルキル，トリハロメチル，未置換シクロアルキル，未置換低級アルキル，トリ
ハロメチル，未置換低級アルコキシ，ハロおよび−ＮＲ18Ｒ19基からなる群より
選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２または３個の置換基で任意に
置換されていてもよいアリール，未置換低級アルキル，トリハロアルキル，未置
換低級アルコキシ，ハロおよび−ＮＲ18Ｒ19基からなる群より選択される１また
はそれ以上の，好ましくは１，２または３個の置換基で任意に置換されていても
よいヘテロアリール（環炭素を介して結合），および未置換低級アルキル，トリ
ハロアルキル，未置換低級アルコキシ，ハロおよび−ＮＲ18Ｒ19基からなる群よ
り選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２または３個の置換基で任意
に置換されていてもよいヘテロ脂環式（環炭素を介して結合）からなる群より選
択される。代表的なアシル基には，限定されないが，アセチル，トリフルオロア
セチル，ベンゾイル等が含まれる。
【００５１】 "アルデヒド"とは，Ｒ"が水素であるアシル基を表す。
【００５２】 "チオアシル"とは，−Ｃ（Ｓ）−Ｒ"基を表し，Ｒ"は本明細書において定義さ
れるとおりである。
【００５３】 "エステル"基とは，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ"基を表し，Ｒ"は本明細書において定義
されるとおりであるが，ただし，Ｒ"は水素ではありえない。
【００５４】 "アセチル"基とは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3基を表す。
【００５５】 "ハロ"基は，フッ素，塩素，臭素またはヨウ素を表し，好ましくはフッ素また
は塩素を表す。
【００５６】 "トリハロメチル"基とは，−ＣＸ3基を表し，ここで，Ｘは，本明細書におい
て定義されるハロ基である。
【００５７】 "トリハロメタンスルホニル"基とは，Ｘ3ＣＳ（＝Ｏ）2−基を表し，ここでＸ
は上で定義したとおりである。
【００５８】 "シアノ"基は−Ｃ≡Ｎ基を表す。
【００５９】 "メチレンジオキシ"とは，−ＯＣＨ2Ｏ−基を表し，ここで２つの酸素原子は
隣接する炭素原子と結合している。
【００６０】 "エチレンジオキシ"基とは，−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−を表し，ここで２つの酸素原
子は隣接する炭素原子と結合している。
【００６１】 "Ｓ−スルホンアミド"とは，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ18Ｒ19基を表し，Ｒ18およびＲ1 9 は本明細書において定義されるとおりである。
【００６２】 "Ｎ−スルホンアミド"とは，−ＮＲ18Ｓ（Ｏ）2Ｒ19基を表し，Ｒ18およびＲ1 9 は本明細書において定義されるとおりである。
【００６３】 "Ｏ−カルバミル"基とは，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ19基を表し，Ｒ18およびＲ19 は本明細書において定義されるとおりである。
【００６４】 "Ｎ−カルバミル"とは，Ｒ18ＯＣ（Ｏ）ＮＲ19−基を表し，Ｒ18およびＲ19は
本明細書において定義されるとおりである。
【００６５】 "Ｏ−チオカルバミル"とは，−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19基を表し，Ｒ18およびＲ 19 は本明細書において定義されるとおりである。
【００６６】 "Ｎ−チオカルバミル"とは，Ｒ18ＯＣ（Ｓ）ＮＲ19−基を表し，Ｒ18およびＲ 19 は本明細書において定義されるとおりである。
【００６７】 "アミノ"とは，Ｒ18およびＲ19が両方とも水素である−ＮＲ18Ｒ19を表す。
【００６８】 "Ｃ−アミド"とは，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ19基を表し，Ｒ18およびＲ19は本明細
書において定義されるとおりである。
【００６９】 "Ｎ−アミド"とは，Ｒ18Ｃ（Ｏ）ＮＲ19−基を表し，Ｒ18およびＲ19は本明細
書において定義されるとおりである。
【００７０】 "ニトロ"とは，−ＮＯ2基を表す。
【００７１】 "ハロアルキル"とは，１またはそれ以上の同じまたは異なるハロ原子で置換さ
れた上述した未置換アルキル，好ましくは未置換低級アルキルを意味し，例えば
，−ＣＨ2Ｃｌ，−ＣＦ3，−ＣＨ2ＣＦ3，−ＣＨ2ＣＣｌ3等である。
【００７２】 "アルアルキル"とは，上で定義したアリール基で置換されている，上で定義し
た未置換アルキル，好ましくは未置換低級アルキルを意味し，例えば，−ＣＨ2
フェニル，−（ＣＨ2）2フェニル，−（ＣＨ2）3フェニル，ＣＨ3ＣＨ（ＣＨ3）
ＣＨ2フェニル等，およびその誘導体である。
【００７３】 "ヘテロアルアルキル"基は，ヘテロアリール基で置換されている，上で定義し
た未置換アルキル，好ましくは未置換低級アルキルを意味し，例えば，−ＣＨ2
ピリジニル，−（ＣＨ2）2ピリミジニル，−（ＣＨ2）3イミダゾリル等，および
その誘導体である。
【００７４】 "モノアルキルアミノ"とは，ラジカル−ＮＨＲ（Ｒは上で定義した未置換アル
キルまたは未置換シクロアルキル基である）を意味し，例えば，メチルアミノ，
（１−メチルエチル）アミノ，シクロヘキシルアミノ等である。
【００７５】 "ジアルキルアミノ"とは，ラジカル−ＮＲＲ（各Ｒは，独立して，上で定義し
た未置換アルキルまたは未置換シクロアルキル基である）を意味し，例えば，ジ
メチルアミノ，ジエチルアミノ，（１−メチルエチル）−エチルアミノ，シクロ
ヘキシルメチルアミノ，シクロペンチルメチルアミノ等である。
【００７６】 "シアノアルキル"とは，１または２個のシアノ基で置換された，上で定義した
未置換アルキル，好ましくは未置換低級アルキルを表す。
【００７７】 "任意"または"任意に"とは，その後に記載される事象または状況が生じてもよ
いが生じる必要はないこと，およびその記述がその事象または状況が生ずる場合
と生じない場合とを含むことを意味する。例えば，"アルキル基で任意に置換さ
れている複素環基"とは，アルキルが存在してもよいが存在する必要はないこと
，およびその記述が複素環基がアルキル基で置換されている状況と複素環基がア
ルキル基で置換されていない状況とを含むことを意味する。
【００７８】 "２−インドリノン"，"インドリン−２−オン"および"２−オキシインドール"
との用語は，化学構造：
【化６】 を有する分子を表すために本明細書において互換的に用いられる。
【００７９】 "ピロール"との用語は，化学構造：
【化７】 を有する分子を表す。
【００８０】 "ピロール置換２−インドリノン"および"３−ピロリデニル−２−インドリノ
ン"との用語は，式（Ｉ）に示される一般構造を有する化学化合物を表すために
互換的に用いられる。
【００８１】 同じ分子式を有するが，その原子の結合の種類または順序またはその原子の空
間の配置が異なる化合物は，"異性体"と称される。その原子の空間の配置が異な
る異性体は，"立体異性体"と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は，"ジ
アステレオマー"と称され，互いに重ね合わせられない鏡像であるものは"エナン
チオマー"と称される。化合物が不斉中心を有する場合，例えば，これが４つの
異なる基と結合している場合，１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオ
マーは，その不斉中心の絶対コンフィギュレーションにより特徴づけることがで
き，ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−の順序規則により，または分
子が偏光平面のまわりに回転して，右旋性または左旋性として（すなわち，それ
ぞれ（＋）または（−）−異性体として）示されることにより記述される。キラ
ル化合物は個々のエナンチオマーとして，またはそれらの混合物として存在しう
る。同じ割合のエナンチオマーを含む混合物は"ラセミ混合物"と称される。
【００８２】 本発明の化合物は，１またはそれ以上の不斉中心を有するかもしれない。した
がって，そのような化合物は，個々の（Ｒ）−または（Ｓ）−立体異性体として
，またはそれらの混合物として製造することができる。例えば，式（Ｉ）の化合
物のＲ6置換基が２−ヒドロキシエチルである場合，ヒドロキシ基が結合してい
る炭素は不斉中心であり，したがって，式（Ｉ）の化合物は（Ｒ）−または（Ｓ
）−立体異性体として存在しうる。特に記載しない限り，本明細書および特許請
求の範囲における特定の化合物の記述または命名は，個々のエナンチオマーおよ
びその混合物（ラセミまたはそれ以外）の両方を含むことが意図される。立体異
性体の立体化学の決定および分離の方法は当該技術分野においてよく知られてい
る（"Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"，４ｔｈ ｅｄ
ｉｔｉｏｎ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅ
ｗＹｏｒｋ，１９９２の第４節の考察を参照）。
【００８３】 式（Ｉ）の化合物は，互変異性および構造的異性の現象を示すかもしれない。
例えば，本明細書に記載される化合物は，２−インドリノン成分をピロール成分
につなぐ二重結合のまわりにＥまたはＺコンフィギュレーションをとることがで
きるか，またはＥおよびＺの混合物でありうる。本発明は，ＲＴＫ，ＣＴＫおよ
び／またはＳＴＫ活性を調節する能力を有するすべての互変異性および構造的異
性型およびそれらの混合物を包含し，特定の１つの互変異性および構造的異性型
に限定されない。
【００８４】 "医薬組成物"とは，本明細書に記載される１またはそれ以上の化合物またはそ
の生理学的に／薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグと，他の化学成分，例
えば，生理学的に／薬学的に許容しうる担体および賦形剤との混合物を表す。医
薬組成物の目的は，化合物の生物への投与を容易にすることである。
【００８５】 式（Ｉ）の化合物はまたプロドラッグとしても作用することができる。"プロ
ドラッグ"とは，インビボで親薬剤に変換される薬剤を表す。プロドラッグは，
場合により，親薬剤より投与が容易であるかもしれないため，しばしば有用であ
る。例えば，プロドラッグは経口投与により生物学的に利用可能であるが，親薬
剤はそうではない。プロドラッグはまた，親薬剤よりも医薬組成物中で改良され
た溶解性を有するかもしれない。プロドラッグの例は，限定されないが，エステ
ル（"プロドラッグ"）として投与されて，水溶性であることが移動に不利である
細胞膜の通過を容易にし，次に，水溶性であることが有利である細胞内に入った
後，代謝的に加水分解されて活性種のカルボン酸となるような，本発明の化合物
であろう。
【００８６】 プロドラッグのさらに別の例は，短いポリペプチド，例えば，限定されないが
，末端アミノ基を介して本発明の化合物のカルボキシ基に結合した２−１０アミ
ノ酸のポリペプチドであり，ポリペプチドはインビボで加水分解されるかまたは
代謝されて活性分子を放出する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは本発明の範
囲内である。
【００８７】 さらに，式（Ｉ）の化合物が生物，例えばヒトの体内で酵素により代謝されて
，代謝産物を生成し，これが蛋白質キナーゼの活性を調節しうることが企図され
る。そのような代謝産物は本発明の範囲内である。
【００８８】 本明細書において用いる場合，"生理学的に／薬学的に許容しうる担体"とは，
生物に有意な刺激を引き起こさず，投与された化合物の生物学的活性および特性
を排除しない担体または希釈剤を表す。
【００８９】 "薬学的に許容しうる賦形剤"とは，医薬組成物に添加して化合物の投与をさら
に容易にする不活性物質を表す。賦形剤の例には，限定されないが，炭酸カルシ
ウム，リン酸カルシウム，種々の糖および各種のデンプン，セルロース誘導体，
ゼラチン，植物油およびポリエチレングリコールが含まれる。
【００９０】 本明細書において用いる場合，"薬学的に許容しうる塩"との用語は，親化合物
の生物学的効力および特性を保持している塩を表す。そのような塩には，以下の
ものが含まれる：（ｉ）親化合物の遊離塩基を，例えば塩酸，臭化水素酸，硝酸
，リン酸，硫酸，および過塩素酸等の無機酸と，または酢酸，シュウ酸，（Ｄ）
または（Ｌ）リンゴ酸，マレイン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ｐ
−トルエンスルホン酸，サリチル酸，酒石酸，クエン酸，コハク酸またはマロン
酸等の有機酸と，好ましくは，塩酸または（Ｌ）−リンゴ酸と反応させることに
より得られる酸付加塩，例えば５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−
３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミドのＬ−リンゴ酸塩；または
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが，金属イオン，例えば，アルカリ金
属イオン，アルカリ土類金属イオン，またはアルミニウムイオンで置き換えられ
るか，または有機塩基，例えばエタノールアミン，ジエタノールアミン，トリエ
タノールアミン，トロメタミン，Ｎ−メチルグルカミン等と配位することにより
形成される塩。
【００９１】 "ＰＫ"とは，レセプター蛋白質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ），非レセプターま
たは"細胞性"チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）およびセリントレオニンキナーゼ（Ｓ
ＴＫ）を表す。
【００９２】 "方法"とは，所与の作業を遂行するための様式，手段，技術，および手順を表
し，限定されないが，化学，薬理学，生物学，生化学，および医学的技術の従業
者には周知の，あるいは既に該従業者によって既知の様式，手段，技術，および
手順から容易に開発される様式，手段，技術，および手順を含む。
【００９３】 "調節"または"調節する"とは，ＲＴＫ，ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性が変化
することを表す。特に，調節するとはＲＴＫ，ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性が
活性化されることを表し，好ましくは，ＲＴＫ，ＣＴＫまたはＳＴＫが暴露され
る化合物または塩の濃度に依存してＲＴＫ，ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性が活
性化または阻害され，またはより好ましくは，ＲＴＫ，ＣＴＫおよびＳＴＫの触
媒活性が阻害されることを表す。
【００９４】 "触媒活性"とは，ＲＴＫおよび／またはＣＴＫの直接的または間接的な影響下
におけるチロシンのリン酸化の速度，またはＳＴＫの直接的または間接的な影響
下におけるセリンおよびトレオニンのリン酸化の速度を表す。
【００９５】 "接触させる"とは，本発明の化合物と標的ＰＫとを，当該化合物がＰＫの触媒
活性を直接に，すなわちキナーゼ自体と相互作用することによるか，または間接
に，すなわち当該キナーゼの触媒活性が依存している別の分子と相互作用するこ
とにより，影響することが可能な様式で一緒に合わせることを表す。このような
"接触させる"ことは，インビトロで，すなわち試験管，ペトリ皿等において行う
ことができる。試験管内では，接触させることは，化合物と目的とするＰＫのみ
が関与してもよく，あるいは全細胞が関与してもよい。細胞は培養皿中で維持ま
たは成長させ，その環境において化合物と接触させることができる。この文脈に
おいては，特定の化合物がＰＫ関連疾患に影響を及ぼす能力，すなわち当該化合
物のＩＣ50（以下に定義される）を，より複雑な生体を用いてのインビボでの使
用を試みる前に測定することが可能である。生体の外の細胞については，ＰＫを
当該化合物と接触させるための多様な方法が存在し，かつ当業者には周知であり
，例えば，限定されないが，直接の細胞マイクロインジェクションおよび多数の
貫膜担体技術を含む。
【００９６】 "インビトロ"とは，人工的環境，例えば，限定されないが，試験管または培養
培地中で行われる手順を表す。
【００９７】 "インビボ"とは，生きている生物，例えば，限定されないが，マウス，ラット
またはウサギの中で行われる手順を表す。
【００９８】 "ＰＫ関連疾患"，"ＰＫ推進性疾患"，および"異常なＰＫ活性"とは，すべて不
適切な，すなわち不完全な，あるいはより一般的には過剰な，ＰＫ触媒活性によ
って特徴づけられる状態を表し，ここで特定のＰＫはＲＴＫ，ＣＴＫ，またはＳ
ＴＫでありうる。不適切な触媒活性は；（１）正常にはＰＫを発現しない細胞に
おけるＰＫの発現，（２）望ましくない細胞増殖，分化および／または成長に導
くＰＫ発現の増加，または（３）細胞増殖，分化および／または成長の望ましく
ない減少に導くＰＫ発現の減少，のいずれかの結果として生じることができる。
ＰＫの過剰な活性は，細胞増殖，分化および／または成長と相関しうる，特定の
ＰＫをコードしている遺伝子の増幅またはあるレベルのＰＫ活性の産生を表す（
すなわち，ＰＫのレベルが増加すると，細胞性障害による１またはそれ以上の症
状の激しさが増す）。低い活性は，もちろんその逆であり，ＰＫ活性のレベルが
低下すると，細胞性障害による１またはそれ以上の症状の激しさが増加する。
【００９９】 "治療する"，"治療すること"または"治療"とは，ＰＫ媒介性細胞疾患および／
またはその付随する症状を軽減または排除することを表す。特に癌に関しては，
これらの用語は単に，癌に罹患した個体の予測生存率が増加するか，または疾病
の１またはそれ以上の症状が軽減することを意味する。
【０１００】 "生物"との用語は少なくとも１つの細胞からなる任意の生きているものを表す
。生物は，１つの真核生物細胞程度の単純なものであってもよく，ヒトを含む哺
乳動物等の複雑なものであってもよい。
【０１０１】 "治療上有効量"とは，治療される疾患の１またはそれ以上の症状をある程度緩
和するであろう，投与される化合物の量を表す。癌の治療に関しては，治療上有
効量は，（１）腫瘍の大きさを減少させる，（２）腫瘍の転移を阻害する（すな
わち速度をある程度減じる，好ましくは停止する），（３）腫瘍の成長をある程
度阻害する（すなわち速度をある程度減じる，好ましくは停止する），および／
または（４）癌に関連した１またはそれ以上の症状をある程度緩和する（または
，好ましくは除去する）という効果を有する量を表す。
【０１０２】 "モニターする"とは，化合物を特定のＰＫを発現する細胞と接触させる影響を
観察または検出することを意味する。観察されるまたは検出される影響は，細胞
表現型の変化，ＰＫの触媒活性，またはＰＫと天然の結合パートナーとの相互作
用の変化でありうる。そのような影響を観察または検出する手法は当該技術分野
においてよく知られている。
【０１０３】 本発明の最後の観点において，上述の影響は，細胞表現型の変化または無変化
，前記蛋白質キナーゼの触媒活性の変化または無変化，または前記蛋白質キナー
ゼと天然の結合パートナーとの相互作用の変化または無変化から選択される。
【０１０４】 "細胞表現型"との用語は，細胞もしくは組織の外観または細胞もしくは組織の
機能を表す。細胞表現型の例は，細胞サイズ，細胞増殖，細胞分化，細胞生存，
アポトーシス，および栄養の取り込みおよび利用である。そのような細胞表現型
の特徴は，当該技術分野においてよく知られる手法により容易に測定することが
できる。
【０１０５】 "天然の結合パートナー"とは，細胞内で特定のＰＫに結合するポリペプチドを
表す。天然の結合パートナーは，ＰＫ媒介性シグナル伝達プロセスにおいてシグ
ナルを伝播する役割を果たすことができる。天然の結合パートナーとＰＫとの相
互作用の変化は，ＰＫ／天然の結合パートナー複合体の濃度の増加または減少と
して，およびその結果，ＰＫがシグナル伝達を媒介する能力の観察可能な変化と
して現れることができる。
【０１０６】 本発明の代表的化合物は以下の表Ｉに示される。
【０１０７】
【表１】
【０１０８】
【表２】
【０１０９】
【表３】
【０１１０】
【表４】
【０１１１】
【表５】
【０１１２】
【表６】
【０１１３】
【表７】
【０１１４】
【表８】
【０１１５】
【表９】
【０１１６】
【表１０】
【０１１７】
【表１１】
【０１１８】
【表１２】
【０１１９】
【表１３】
【０１２０】
【表１４】
【０１２１】
【表１５】
【０１２２】
【表１６】
【０１２３】
【表１７】
【０１２４】
【表１８】
【０１２５】
【表１９】
【０１２６】
【表２０】
【０１２７】
【表２１】
【０１２８】
【表２２】
【０１２９】
【表２３】
【０１３０】
【表２４】
【０１３１】
【表２５】
【０１３２】 化合物番号は実施例の節の実施例番号に対応する。すなわち，表１の化合物１
の合成は実施例１に記載される。表１に示される化合物は例示にすぎず，いかな
る意味においても本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０１３３】好ましい態様 発明の概要においては最も広い定義が記載されるが，以下に記載される式（Ｉ
）のある種の化合物が好ましい。
【０１３４】 （１）式（Ｉ）の化合物の好ましい群は，Ｒ1，Ｒ3，およびＲ4が水素である
ものである。
【０１３５】 （２）式（Ｉ）の化合物の別の好ましい群は，Ｒ1，Ｒ2，およびＲ4が水素で
あるものである。
【０１３６】 （３）式（Ｉ）の化合物の別の好ましい群は，Ｒ1，Ｒ2，およびＲ3が水素で
あるものである。
【０１３７】 （４）式（Ｉ）の化合物の別の好ましい群は，Ｒ2，Ｒ3，およびＲ4が水素で
あるものである。
【０１３８】 （５）式（Ｉ）の化合物の別の好ましい群は，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4が水素
であるものである。
【０１３９】 （６）式（Ｉ）の化合物のさらに別の好ましい群は，Ｒ5，Ｒ6またはＲ7，好
ましくはＲ5またはＲ6，より好ましくはＲ6が−ＣＯＲ10であるものであり，こ
こで，Ｒ10は−ＮＲ11（ＣＨ2）nＲ12であり，ここで Ｒ11は，水素または低級未置換アルキル，好ましくは水素またはメチルであり；
ｎは２，３または４，好ましくは２または３であり；および Ｒ12は−ＮＲ13Ｒ14であり，ここでＲ13およびＲ14は，独立して，アルキル，よ
り好ましくは低級未置換低級アルキルであり，またはＲ13およびＲ14は，一緒に
なって−（ＣＨ2）4−，−（ＣＨ2）5−，−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ2）2−または
−（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）2−から選択される基を形成し，好ましくは
Ｒ13およびＲ14は，独立して，水素，メチル，エチルであり，または一緒になっ
てモルホリン−４−イル，ピロリジン−１−イル，ピペラジン−１−イル，また
は４−メチルピペラジン−１−イルを形成する。
【０１４０】 より好ましくは，上述の（６）において，Ｒ5またはＲ6は，Ｎ−（２−ジメチ
ルアミノエチル−）アミノカルボニル，Ｎ−（２−エチルアミノエチル）−Ｎ−
メチルアミノカルボニル，Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノカルボニ
ル，Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）アミノカルボニル，Ｎ−（３−エチルア
ミノプロピル）アミノカルボニル，Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）アミノ
カルボニル，３−ピロリジン−１−イルプロピルアミノカルボニル，３−モルホ
リン−４−イルプロピルアミノカルボニル，２−ピロリジン−１−イルエチルア
ミノカルボニル，２−モルホリン−４−イルエチルアミノカルボニル，２−（４
−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノカルボニル，２−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）プロピルアミノカルボニル，２−（３，５−ジメチルピペ
ラジン−１−イル）エチルアミノカルボニルまたは２−（３，５−ジメチルピペ
ラジン−１−イル）プロピルアミノカルボニル，さらにより好ましくはＮ−（２
−ジエチルアミノエチル）アミノカルボニルまたはＮ−（２−エチルアミノエチ
ル）アミノカルボニルである。
【０１４１】 （７）式（Ｉ）の化合物のさらに別の好ましい群は，Ｒ5，Ｒ6またはＲ7，好
ましくはＲ5またはＲ6，より好ましくはＲ6が−ＣＯＲ10であり，ここで，Ｒ10
は−ＮＲ13Ｒ14であり，ここで，Ｒ13は水素であり，およびＲ14はアルキル，好
ましくはヒドロキシまたはカルボキシで置換された低級アルキル，アリール，ヘ
テロアリール，ヘテロ脂環式であり，より好ましくはヒドロキシで置換されたメ
チル，エチル，プロピルまたはブチル，アリール，ヘテロ脂環式，例えば，ピペ
リジン，ピペラジン，モルホリン等，ヘテロアリール，またはカルボキシである
。この群（７）のうちさらにより好ましくは，Ｒ5またはＲ6は，２−エトキシカ
ルボニルメチル−アミノカルボニル，カルボキシメチルアミノカルボニル，３−
ヒドロキシプロピル−アミノカルボニル，２−ヒドロキシエチルアミノカルボニ
ル，３−トリアジン−１−イルプロピルアミノカルボニル，トリアジン−１−イ
ルエチルアミノカルボニル，４−ヒドロキシフェニルエチルアミノカルボニル，
３−イミダゾール−１−イルプロピルアミノカルボニル，ピリジン−４−イルメ
チルアミノカルボニル，２−ピリジン−２−イルエチルアミノカルボニルまたは
２−イミダゾール−１−イルエチルアミノカルボニルである。
【０１４２】 （８）式（Ｉ）の化合物のさらに別の好ましい群は，Ｒ5，Ｒ6またはＲ7，好
ましくはＲ5またはＲ6，より好ましくはＲ6が−ＣＯＲ10であり，ここでＲ10は
−ＮＲ11（ＣＨ2）nＲ12であり，ここで Ｒ11は，水素またはアルキル，好ましくは水素またはメチルであり； ｎは２，３または４，好ましくは２または３であり；および Ｒ12は−ＮＲ13Ｒ14であり，ここで，Ｒ13およびＲ14は，一緒になってカルボニ
ル基および１または２個の窒素原子を含む複素環，好ましくは５，６または７員
の複素環を形成する。好ましくは，Ｒ5またはＲ6は，２−（３−エトキシカルボ
ニルメチルピペラジン−１−イル）エチルアミノカルボニル，２−（３−オキソ
ピペラジン−１−イル）エチルアミノカルボニル，２−（イミダゾリジン−１−
イル−２−オン）エチルアミノカルボニル，２−（テトラヒドロピリミジン−１
−イル−２−オン）エチルアミノカルボニル，２−（２−オキソピロリジン−１
−イル）−エチルアミノカルボニル，３−（４−メチルピペラジン−１−イル）
−プロピルアミノカルボニル，３−（３−エトキシカルボニルメチルピペラジン
−１−イル）−プロピルアミノカルボニル，３−（３−オキソピペラジン−１−
イル）プロピルアミノカルボニル，３−（イミダゾリジン−１−イル−２−オン
）プロピルアミノカルボニル，３−（テトラヒドロピリミジン−１−イル−２−
オン）−プロピルアミノカルボニル，３−（２−オキソピロリジン−１−イル）
プロピルアミノカルボニル，２−（２−オキソホモピペリジン−１−イル）エチ
ルアミノカルボニルまたは３−（２−オキソホモピペリジン−１−イル）プロピ
ルアミノカルボニルである。
【０１４３】 （９）式（Ｉ）の化合物のさらに別の好ましい群は，Ｒ5，Ｒ6またはＲ7，好
ましくはＲ5またはＲ6，より好ましくはＲ6は−ＣＯＲ10であり，ここで， （ａ）Ｒ10は−ＮＲ11（ＣＨ2）nＲ12であり，ここで Ｒ11は水素またはアルキル，好ましくは水素またはメチルであり； ｎは２，３または４，好ましくは２または３であり；および Ｒ12は−ＮＲ13Ｒ14であり，ここで，Ｒ13は水素であり，およびＲ14はシアノア
ルキルまたは−ＮＨＣＯＲa（ここで，Ｒaはアルキルである）であり；または （ｂ）Ｒ10は−ＮＲ13Ｒ14であり，ここでＲ13およびＲ14は一緒になって環中に
カルボニル基を含まない複素環を形成する。好ましくは，Ｒ5またはＲ6は，２−
（２−シアノエチルアミノ）エチルアミノカルボニル，２−（アセチルアミノ）
−エチルアミノカルボニル，モルホリノカルボニル，ピペリジン−１−イルカル
ボニル，２−シアノメチルアミノエチルアミノカルボニルまたはピペリジン−１
−イルカルボニルである。
【０１４４】 （１０）式（Ｉ）の化合物の別の好ましい群は，Ｒ5が−ＣＯＲ10であり，こ
こでＲ10は−ＮＲ13Ｒ14であり，ここで，Ｒ13は水素であり，およびＲ14はヒド
ロキシで置換された低級アルキル，ヒドロキシアルキルアミノ，カルボキシ，ま
たは−ＮＲ18Ｒ19（ここで，Ｒ18およびＲ19は，独立して，水素または低級未置
換アルキルである）で置換された低級アルキルであり，より好ましくはＲ5は，
２−［（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシエチル］アミノカルボニル，２−（
Ｎ−エチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノカルボニル，カル
ボキシメチルアミノ−カルボニル，または２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）
エチルアミノ−カルボニルである。
【０１４５】 （１１）式（Ｉ）の化合物のさらに別の好ましい群は，Ｒ6が−ＣＯＲ10であ
り，ここで，Ｒ10は−ＮＲ13Ｒ14であり，ここで，Ｒ13は水素であり，およびＲ 14 はヒドロキシで置換された低級アルキル，ヒドロキシアルキルアミノ，カルボ
キシ，または−ＮＲ18Ｒ19（ここで，Ｒ18およびＲ19は，独立して，水素または
低級未置換アルキルである）で置換された低級アルキルであり；より好ましくは
，Ｒ6は，［２−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシ］エチルアミノカルボニ
ル，２−（Ｎ−エチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル−アミノ）エチルアミノカル
ボニル，カルボキシメチルアミノカルボニル，または２−（２−ヒドロキシエチ
ルアミノ）エチルアミノ−カルボニルである。
【０１４６】 （１２）式（Ｉ）の化合物のさらに別の好ましい群は，Ｒ5が−ＣＯＲ10であ
り，ここで，Ｒ10はＮＲ11（ＣＨ2）nＲ12であり，ここで，Ｒ12は−Ｎ+（Ｏ-）
ＮＲ13Ｒ14または−Ｎ（ＯＨ）Ｒ13であり，ここで，Ｒ13およびＲ14は，独立し
て，水素および未置換低級アルキルからなる群より選択され，好ましくは，Ｒ5
は２−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−エチルアミノ）−エチルアミノカルボニルまたは
２−［Ｎ+（Ｏ-）（Ｃ2Ｈ5）2］エチル−アミノカルボニルである。
【０１４７】 （１３）式（Ｉ）の化合物のさらに別の好ましい群は，Ｒ6が−ＣＯＲ10であ
り，ここで，Ｒ10はＮＲ11（ＣＨ2）nＲ12であり，ここでＲ12は−Ｎ+（Ｏ-）Ｎ
Ｒ13Ｒ14または−Ｎ（ＯＨ）Ｒ13であり，ここで，Ｒ13およびＲ14は，独立して
，水素および未置換低級アルキルからなる群より選択され，好ましくは，Ｒ6は
，２−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−エチルアミノ）エチルアミノカルボニルまたは２
−［Ｎ+（Ｏ-）（Ｃ2Ｈ5）2］エチルアミノカルボニルである。
【０１４８】 （１４）上述の好ましい群（６）−（１３）において，Ｒ5が−ＣＯＲ10であ
るとき，化合物のより好ましい群は以下のとおりである： Ｒ6は，水素およびアルキルからなる群より選択され，好ましくは，水素，メチ
ル，エチル，イソプロピル，ｔｅｒｔ−ブチル，イソブチル，またはｎ−ブチル
であり，より好ましくは水素またはメチルであり；および Ｒ7は水素，アルキル，アリール，ヘテロアリール，および−Ｃ（Ｏ）Ｒ17（こ
こで，Ｒ17は，ヒドロキシ，アルキルまたはアリールである）からなる群より選
択され，より好ましくは水素，メチル，エチル，イソプロピル，ｎ−，イソまた
はｔｅｒｔ−ブチル，フェニル，ベンゾイル，アセチルまたはカルボキシであり
，さらにより好ましくはメチル，水素またはフェニルである。
【０１４９】 （１５）上述の好ましい群（６）−（１３）において，Ｒ5が−ＣＯＲ10であ
るとき，化合物の別のより好ましい群は，Ｒ6およびＲ7が一緒になって−（ＣＨ 2 ）4−を形成するものである。
【０１５０】 （１６）上述の好ましい群（６）−（１３）において，Ｒ6が−ＣＯＲ10であ
るとき，化合物のより好ましい群は，以下のとおりである：Ｒ5は，水素および
アルキルからなる群より選択され，好ましくは，水素，メチル，エチル，イソプ
ロピル，ｔｅｒｔ−ブチル，イソブチル，またはｎ−ブチルであり，より好まし
くは水素またはメチルであり；およびＲ7は，水素，アルキル，アリール，ヘテ
ロアリール，および−Ｃ（Ｏ）Ｒ17（ここで，Ｒ17は，ヒドロキシ，アルキルま
たはアリールである）からなる群より選択され，より好ましくは水素，メチル，
エチル，イソプロピル，ｎ−，イソまたはｔｅｒｔ−ブチル，フェニル，ベンゾ
イル，アセチルまたはカルボキシであり，さらにより好ましくは，メチル，水素
またはフェニルである。
【０１５１】 （１７）上述の好ましいおよびより好ましい群（６）−（１６）において，化
合物のさらにより好ましい群は以下のとおりである： Ｒ1は，水素，アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9，未置換シクロアルキルまたはア
リールであり，好ましくは，水素，フェニル，３，４−ジメトキシフェニルアミ
ノカルボニル，４−メトキシ−３−クロロフェニルアミノカルボニルであり，さ
らにより好ましくは水素またはメチルであり，最も好ましくは水素であり； Ｒ2は，シアノ，水素，ハロ，低級アルコキシ，アリールまたはＳ（Ｏ）2ＮＲ13 Ｒ14であり，ここで，Ｒ13は水素であり，およびＲ14は，水素，アリールまたは
アルキルであり，好ましくは，Ｒ2は，水素，クロロ，ブロモ，フルオロ，メト
キシ，エトキシ，フェニル，ジメチルアミノスルホニル，３−クロロフェニル−
アミノスルホニル，カルボキシ，メトキシ，アミノスルホニル，メチルアミノス
ルホニル，フェニルアミノスルホニル，ピリジン−３−イル−アミノスルホニル
，ジメチルアミノスルホニル，イソプロピルアミノ−スルホニル，より好ましく
は水素，フルオロ，またはブロモであり； Ｒ3は，水素，低級アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ15，ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14，アリー
ル（好ましくは低級アルキル，ハロ，または低級アルコキシからなる群より選択
される１または２個の置換基で任意に置換されていてもよいアリール），および
ヘテロアリール（好ましくは，低級アルキル，ハロ，または低級アルコキシから
なる群より選択される１または２個の置換基で任意に置換されていてもよいヘテ
ロアリール）からなる群より選択され；好ましくは，水素，メトキシ，カルボキ
シ，フェニル，ピリジン−３−イル，３，４−ジクロロフェニル，２−メトキシ
−５イソプロピルフェニル，４−ｎ−ブチルフェニル，３−イソプロピルフェニ
ルであり，より好ましくは水素またはフェニルであり；および Ｒ4は水素である。
【０１５２】 （１８）式（Ｉ）の化合物の別のより好ましい群は，以下のとおりである： Ｒ1は，水素，アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9，未置換シクロアルキルまたはア
リールであり，好ましくは，水素，３，４−ジメトキシフェニル−アミノカルボ
ニル，４−メトキシ−３−クロロフェニルアミノカルボニルであり，さらにより
好ましくは水素またはメチルであり，特に好ましくは水素であり； Ｒ2は，シアノ，水素，ハロ，低級アルコキシ，アリールまたはＳ（Ｏ）2ＮＲ13 Ｒ14であり，ここで，Ｒ13は，水素であり，およびＲ14は，水素，アリールまた
はアルキルであり，好ましくは，Ｒ2は，水素，クロロ，ブロモ，フルオロ，メ
トキシ，エトキシ，フェニル，ジメチルアミノスルホニル，３−クロロフェニル
−アミノスルホニル，カルボキシ，メトキシ，アミノスルホニル，メチルアミノ
スルホニル，フェニルアミノスルホニル，ピリジン−３−イル−アミノスルホニ
ル，ジメチルアミノスルホニル，イソプロピルアミノ−スルホニルであり，より
好ましくは水素，フルオロ，またはブロモであり； Ｒ3は，水素，低級アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ15，−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14，アリ
ール（好ましくは，低級アルキル，ハロ，または低級アルコキシからなる群より
選択される１または２個の置換基で任意に置換されていてもよいアリール），お
よびヘテロアリール（好ましくは，低級アルキル，ハロ，または低級アルコキシ
からなる群より選択される１または２個の置換基で任意に置換されていてもよい
ヘテロアリール）からなる群より選択され；好ましくは，水素，メトキシ，カル
ボキシ，フェニル，ピリジン−３−イル，３，４−ジクロロフェニル，２−メト
キシ−５イソプロピルフェニル，４−ｎ−ブチルフェニル，３−イソプロピルフ
ェニルであり，より好ましくは水素またはフェニルであり；および Ｒ4は水素である。
【０１５３】 上述の好ましい群（１８）において，化合物のより好ましい群は以下のとおり
である： Ｒ5は，−ＣＯＲ10であり，ここで，Ｒ10は，発明の概要において定義されたと
おりであり，好ましくは，−ＮＲ11（ＣＨ2）nＲ12または−ＮＲ13Ｒ14（発明の
概要において定義されたとおりである）であり； Ｒ6は，水素およびアルキルからなる群より選択され，好ましくは，水素，メチ
ル，エチル，イソプロピル，ｔｅｒｔ−ブチル，イソブチル，またはｎ−ブチル
であり，より好ましくは水素またはメチルであり；および Ｒ7は，水素，アルキル，アリール，ヘテロアリール，および−Ｃ（Ｏ）Ｒ17（
ここで，Ｒ17は，ヒドロキシ，アルキルまたはアリールである）からなる群より
選択され，より好ましくは，水素，メチル，エチル，イソプロピル，ｎ−，イソ
またはｔｅｒｔ−ブチル，フェニル，ベンゾイル，アセチルまたはカルボキシで
あり，さらにより好ましくはメチル，水素またはフェニルである。
【０１５４】 上述の好ましい群（１８）において，化合物のさらに別の好ましい群は以下の
とおりである： Ｒ6は，−ＣＯＲ10であり，ここで，Ｒ10は発明の概要において定義されたとお
りであり，好ましくは，−ＮＲ11（ＣＨ2）nＲ12または−ＮＲ13Ｒ14（発明の概
要において定義されたとおりである）であり； Ｒ5は，水素およびアルキルからなる群より選択され，好ましくは，水素，メチ
ル，エチル，イソプロピル，ｔｅｒｔ−ブチル，イソブチル，またはｎ−ブチル
であり，より好ましくは水素またはメチルであり；および Ｒ7は，水素，アルキル，アリール，ヘテロアリール，および−Ｃ（Ｏ）Ｒ17（
ここで，Ｒ17は，ヒドロキシ，アルキルまたはアリールである）からなる群より
選択され，より好ましくは，水素，メチル，エチル，イソプロピル，ｎ−，イソ
またはｔｅｒｔ−ブチル，フェニル，ベンゾイル，アセチルまたはカルボキシで
あり，さらにより好ましくはメチル，水素またはフェニルである。
【０１５５】 （１９）式（Ｉ）の化合物の別のより好ましい群は以下のとおりである： Ｒ1およびＲ4は水素であり； Ｒ2は，水素，ハロ，低級アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ15および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ13 Ｒ14からなる群より選択され； Ｒ3は水素，低級アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ15，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14，アリー
ルおよびヘテロアリールからなる群より選択され； Ｒ5は−Ｃ（Ｏ）Ｒ10であり； Ｒ6は，水素および低級アルキルからなる群より選択され；および Ｒ7は，水素，低級アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ17からなる群より選択される。
【０１５６】 本発明の別の現在好ましい態様においては，（１５）に記載される構造を有す
る化合物において： Ｒ10は，ヒドロキシ，低級アルコキシおよび−ＮＲ11（ＣＨ2）nＲ12からなる群
より選択され，ここで ｎは２または３であり； Ｒ11は，水素および低級アルキルからなる群より選択され；および Ｒ12は，アリールおよび−ＮＲ13Ｒ14からなる群より選択される。
【０１５７】 本発明のさらに別の現在好ましい態様においては，上の２つの段落に記載され
る構造を有する化合物において，Ｒ13およびＲ14は，独立して，水素，低級アル
キルからなる群より選択されるか，または一緒になって，−（ＣＨ2）4−，−（
ＣＨ2）5−，−（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2−または−（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）（Ｃ
Ｈ2）2−を形成する。
【０１５８】 （２０）本発明の別の現在好ましい態様は，以下の化合物である： Ｒ1は，水素，低級アルキル，−（ＣＨ2）rＲ16および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9から
なる群より選択され； Ｒ2は，水素，ハロゲン，アリールおよび−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14からなる群より
選択され； Ｒ3は，水素，低級アルキル，低級アルコキシ，アリール，ヘテロアリールおよ
び−Ｃ（Ｏ）Ｒ15からなる群より選択され； Ｒ4は水素であり； Ｒ5は，水素および低級アルキルからなる群より選択され； Ｒ6は−Ｃ（Ｏ）Ｒ10であり； Ｒ7は，水素，低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され； Ｒ16は，ヒドロキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ15からなる群より選択され；および ｒは２または３である。
【０１５９】 本発明の現在好ましい態様は，直前の段落に記載される構造を有する化合物に
おいて，Ｒ3は，低級アルキル，低級アルコキシおよびハロからなる群より選択
される１またはそれ以上の基で任意に置換されていてもよいアリールである。
【０１６０】 （２１）同様に，本発明の現在好ましい態様の化合物においては： Ｒ1は，水素，低級アルキル，−（ＣＨ2）rＲ16および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9から
なる群より選択され； Ｒ2は，水素，ハロゲン，アリールおよび−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14からなる群より
選択され； Ｒ3は，水素，低級アルキル，低級アルコキシ，アリール，ヘテロアリールおよ
び−Ｃ（Ｏ）Ｒ15からなる群より選択され； Ｒ4は水素であり； Ｒ5は，水素および低級アルキルからなる群より選択され； Ｒ6は−Ｃ（Ｏ）Ｒ10であり； Ｒ7は，水素，低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され； Ｒ16は，ヒドロキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ15からなる群より選択され；および ｒは２または３であり， Ｒ10は，ヒドロキシ，低級アルコキシ，−ＮＲ13Ｒ14および−ＮＲ11（ＣＨ2）n Ｒ12からなる群より選択され，ここで，ｎは，１，２または３であり，Ｒ11は水
素であり，およびＲ12は，ヒドロキシ，低級アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ15，ヘテ
ロアリールおよび−ＮＲ13Ｒ14からなる群より選択される。
【０１６１】 （２２）本発明のさらに別の現在好ましい態様は，直前の段落に記載される構
造を有する化合物であって，Ｒ13およびＲ14は，独立して，水素，低級アルキル
，ヘテロアリールからなる群より選択されるか，または一緒になって，−（ＣＨ 2 ）4−，−（ＣＨ2）5−，−（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2−，または−（ＣＨ2）2Ｎ
（ＣＨ3）（ＣＨ2）2−を形成する。
【０１６２】 （２３）本発明の別の現在好ましい態様の化合物においては， Ｒ1は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9であり，ここで，Ｒ8は水素であり，およびＲ9はハロ
，ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群より選択される１またはそれ以上
の基で任意に置換されているアリールであり； Ｒ2は，水素，ハロゲン，アリールおよび−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14からなる群より
選択され； Ｒ3は，水素，低級アルキル，低級アルコキシ，アリール，ヘテロアリールおよ
び−Ｃ（Ｏ）Ｒ15からなる群より選択され； Ｒ4は水素であり； Ｒ5は，水素および低級アルキルからなる群より選択され； Ｒ6は−Ｃ（Ｏ）Ｒ10であり； Ｒ7は，水素，低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され； Ｒ16は，ヒドロキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ15からなる群より選択され；および ｒは２または３である。
【０１６３】 （２４）本発明のさらに別の現在好ましい態様の化合物においては， Ｒ1は，水素および低級アルキルからなる群より選択され； Ｒ2は，水素，ハロ，低級アルコキシ，アリール，−Ｃ（Ｏ）Ｒ15および−Ｓ（
Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14からなる群より選択され； Ｒ3は水素，ハロ，アリール，ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ15からなる群
より選択され； Ｒ4は水素であり； Ｒ5は−Ｃ（Ｏ）Ｒ10であり；および Ｒ6およびＲ7は，一緒になって−（ＣＨ2）4−基を形成する。
【０１６４】 直前の段落に記載される構造を有する化合物において，現在好ましい態様にお
いては，Ｒ1がヒドロキシ，アルコキシ，−ＮＲ13Ｒ14および−ＮＨ（ＣＨ2）n
ＮＲ13Ｒ14（ｎは２または３である）からなる群より選択される。
【０１６５】 本発明の現在好ましい態様においては，直前の２つの段落に記載される構造を
有する化合物において，Ｒ13およびＲ14は，独立して，水素，低級アルキルから
なる群より選択されるか，または一緒になって，−（ＣＨ2）4−，−（ＣＨ2）5 −，−（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2−または−（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）2−
を形成する。
【０１６６】用途 その触媒活性が本発明の化合物により調節されるＰＫには，蛋白質チロシンキ
ナーゼが含まれ，これには２つのタイプがある：レセプターチロシンキナーゼ（
ＲＴＫ）および細胞性チロシンキナーゼ（ＣＴＫ），およびセリン−トレオニン
キナーゼ（ＳＴＫ）である。ＲＴＫに媒介されるシグナル伝達は，特定の成長因
子（リガンド）との細胞外相互作用により開始され，次にレセプターが二量化し
，固有の蛋白質チロシンキナーゼ活性が過渡的に刺激され，リン酸化する。この
ことにより，内部シグナル伝達分子用の結合部位が形成され，種々の細胞質シグ
ナリング分子との複合体の形成につながり，これは，適切な細胞応答（例えば，
細胞***，細胞外微小環境に及ぼす代謝的効果等）を促進する。Ｓｃｈｌｅｓｓ
ｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｕｌｌｒｉｃｈ，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ ９：３０３−
３９１を参照。
【０１６７】 成長因子レセプターのチロシンリン酸化部位がシグナリング分子のＳＨ２（ｓ
ｒｃホモロジー）ドメインの高親和性結合部位として機能することが示されてい
る（Ｆａｎｔｌ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｃｅｌｌ ６９：４１３−４２３，
Ｓｏｎｇｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１
４：２７７７−２７８５），Ｓｏｎｇｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｃｅ
ｌｌ７２：７６７−７７８，およびＫｏｃｈ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ ２５２：６６８−６７８）。ＲＴＫと会合するいくつかの細胞内基質
蛋白質が同定されている。それらは二つの主要なグループに分けられる：（１）
触媒ドメインを有する基質，および（２）そのようなドメインを欠くが，アダプ
ターとして働き，触媒活性のある分子と会合する。Ｓｏｎｇｙａｎｇ ｅｔ ａ
ｌ．１９９３，Ｃｅｌｌ ７２：７６７−７７８。レセプターとその基質のＳＨ
２ドメインとの間の相互作用の特異性は，リン酸化されたチロシン残基を直接取
囲んでいるアミノ酸残基によって決定される。ＳＨ２ドメインと，特定のレセプ
ターのホスホチロシン残基を取り囲んでいるアミノ酸配列との間の結合親和性の
差異は，それらの基質リン酸化のプロファイルに見られる差異と一致している。
Ｓｏｎｇｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．１９９３，Ｃｅｌｌ ７２：７６７−７７８。
これらの知見は，各々のＲＴＫの機能が，その発現パターンならびにリガンド利
用可能性によるのみならず，特定のレセプターによって活性化される下流の一連
のシグナル伝達経路によっても決定されることを示唆している。したがって，リ
ン酸化は特異的な成長因子レセプター，ならびに分化因子レセプターによってリ
クルートされる，シグナリング経路の選択性を決定する重要な段階を提供する。
【０１６８】 ＳＴＫは，本来細胞質ゾル性であり，しばしばＰＴＫ事象についての下流方向
の応答として，細胞内部の生化学に影響を及ぼす。ＳＴＫは，細胞増殖に導くＤ
ＮＡ合成とそれに続く細胞***とを開始する，シグナリング過程に関与すること
が示唆されている。
【０１６９】 したがって，ＰＫシグナル伝達は，種々の応答の中で特に，細胞増殖，分化，
成長，および代謝をもたらす。異常な細胞増殖は，癌腫，肉腫，神経膠芽細胞腫
，および血管腫等の新生物，白血病，乾癬，動脈硬化症，関節炎，および糖尿病
性網膜炎，および制御されない新脈管形成および／または脈管形成に関連する他
の疾患を含む，広い範囲の疾患および疾病という結果をもたらしうる。
【０１７０】 本発明の化合物がＰＫを阻害するメカニズムについての正確な理解は，本発明
の実施のためには必要ではない。しかしながら，本発明においてはいかなる特定
のメカニズムまたは理論にも束縛されるものではないが，化合物はＰＫの触媒領
域のアミノ酸と相互作用すると考えられている。ＰＫは典型的には２葉構造を有
しており，ＡＴＰは，ＰＫの中でアミノ酸が保存されている領域内の，２つの葉
の間の裂け目に結合するように見える。ＰＫの阻害剤は，前記のＡＴＰがＰＫに
結合するのと同じ普遍領域において，水素結合，ファン−デル−ワールス力，お
よびイオン相互作用等の非共有結合によって結合すると考えられる。さらに具体
的には，本発明の化合物の２−インドリノン成分が，通常はＡＴＰのアデニン環
によって占められる普遍区域に結合すると考えられている。このように，ある特
定の分子の特定のＰＫに対する特異性は，２−インドリノンコア上の種々の置換
基と，特定のＰＫに特異的なアミノ酸ドメインとの間の，付加的な相互作用の結
果として生じるのであろう。すなわち，異なるインドリノン置換基が，特定のＰ
Ｋに対する優先的な結合に寄与するかもしれない。異なるＡＴＰ（または他のヌ
クレオチド）結合部位において活性のある化合物を選択する能力は，本発明の化
合物を，そのような部位を有する任意の蛋白質を標的とするのに有用なものにす
る。したがって本明細書において開示される化合物は，かかる蛋白質についての
インビトロでのアッセイ用としての有用性を有すると同時に，かかる蛋白質との
相互作用を通じてインビボでの治療効果を示すものでありうる。
【０１７１】 さらに，本発明の化合物は，多くの種類の固形腫瘍，例えば，限定されないが
，癌腫，肉腫，例えばカポジ肉腫，赤芽球腫，神経膠芽細胞腫，髄膜腫，星状細
胞腫，黒色腫および筋原細胞腫の治療に対する治療方法を提供する。非固形腫瘍
癌，例えば白血病の治療又は予防もまた本発明により企図される。適応症には，
限定されないが，脳癌，膀胱癌，卵巣癌，胃癌，膵臓癌，結腸癌，血液癌，肺癌
および骨癌が含まれる。
【０１７２】 本明細書に記載される化合物がその予防，治療および研究に有用であろう，不
適切なＰＫ活性に関連する疾患のタイプのさらなる例には，限定されないが，細
胞増殖性疾患，繊維性疾患および代謝性疾患が含まれる。
【０１７３】 本発明により予防，治療またはさらに研究することができる細胞増殖性疾患に
は，癌，血管増殖性疾患およびメサンギウム細胞増殖性疾患が含まれる。
【０１７４】 血管増殖性疾患とは，異常な脈管形成（血管の形成）および新脈管形成（血管
の拡散）に関連する疾患を表す。脈管形成および新脈管形成は胚発生，黄体形成
，創傷治癒，および臓器再生等の種々の正常な生理学的過程において重要な役割
を果たすが，それらはまた腫瘍を生かしておくために必要な新しい毛細血管をそ
れらが形成させる癌の発生においても中枢的な役割を演じる。血管増殖疾患の他
の例は，新しい毛細血管が関節に侵入して軟骨を破壊する関節炎，および糖尿病
性網膜炎のように，網膜内の新しい毛細血管が硝子体に侵入し，出血させ，さら
に失明を引起す眼性疾患を含む。
【０１７５】 高い親和性をもってＶＥＧＦに結合する２つの構造的に関連するＲＴＫが同定
されている：ｆｍｓ様チロシン１（ｆｉｔ−１）レセプター（Ｓｈｉｂｕｙａ
ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，５：５１９−５２４；ＤｅＶｒｉ
ｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５５：９８９−９９１）お
よびＫＤＲ／ＦＬＫ−１レセプター（ＶＥＧＦ−Ｒ２としても知られる）。血管
内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は，インビトロ内皮細胞成長促進活性を有する内皮細
胞特異的有糸***促進物質であることが報告されている（Ｆｅｒｒａｒａ＆Ｈｅ
ｎｚｅｌ，１９８９，Ｂｉｏｃｈｅｉｎ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．
，１６１：８５１−８５８；Ｖａｉｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：１９４６１−１９５６６）。米国特許出願０８／
１９３，８２９，０８／０３８，５９６および０７／９７５，７５０に記載され
る情報は，ＶＥＧＦが内皮細胞増殖の原因となるのみならず，正常および病的な
新脈管形成の主要な調節剤であることを強く示唆する。一般に，Ｋｌａｇｓｂｕ
ｒｎ＆Ｓｏｋｅｒ，１９９３，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３（１０）６
９９−７０２；Ｈｏｕｃｋ， ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．，２６７：２６０３１−２６０３７を参照。
【０１７６】 正常な脈管形成および新脈管形成は，種々の生理学的プロセス，例えば，胚発
生，創傷治癒，臓器再生等の種々の生理学的過程，および***期の黄体における
濾胞形成と妊娠後の胎盤の成長等の女性の生殖過程において重要な役割を果たし
ている（Ｆｏｌｋｍａｎ＆Ｓｈｉｎｇ，１９９２，Ｊ．ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣ
ｈｅｍ．，２６７（１６）：１０９３１−３４）。制御されない脈管形成および
／または新脈管形成は，糖尿病等の疾病ならびに成長が血管形成に依存する悪性
固形腫瘍に関連づけられてきた（Ｋｌａｇｓｂｕｒｎ＆Ｓｏｋｅｒ，１９９３，
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３（１０）：６９９−７０２；Ｆｏｌｋｈａ
ｍ，１９９１，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，８２：４−６；Ｗｅ
ｉｄｎｅｒ， ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３
２４：１−５）。
【０１７７】 新脈管形成および脈管形成の間の内皮細胞増殖および移動におけるＶＥＧＦの
推測される役割は，これらのプロセスにおけるＫＤＲ／ＦＬＫ−１レセプターの
重要な役割を示す。真性糖尿病（Ｆｏｌｋｍａｎ，１９８，ＸＩｔｈ Ｃｏｎｇ
ｒｅｓｓ ｏｆ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ（Ｖ
ｅｒｓｔｒａｅｔａ， ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．），ｐｐ．５８３−５９６，Ｌ
ｅｕｖｅｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｅｕｖｅｎ）および関節炎等
の疾病，ならびに悪性腫瘍成長は，制御されない新脈管形成により引き起こされ
うる。例えば，Ｆｏｌｋｍａｎ，１９７１，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２８
５：１１８２−１１８６を参照。ＶＥＧＦが特異的に結合するレセプターは，そ
のようなプロセスにより引き起こされる異常な細胞成長が関与する脈管形成およ
び／または新脈管形成，および種々の重症の疾病の制御および調節の重要かつ強
力な治療標的である（Ｐｌｏｗｍａｎ， ｅｔ ａｌ．，１９９４，ＤＮ＆Ｐ，
７（６）：３３４−３３９）。より詳細には，血管新生におけるＫＤＲ／ＦＬＫ
−１レセプターの高度に特異的な役割のため，これは，血管の制御されない形成
が関与する癌および他の疾病の治療に対する治療方法の選択すべき標的であろう
。
【０１７８】 すなわち，本発明は，新脈管形成および／または脈管形成を阻害または促進す
るために，チロシンキナーゼシグナル伝達，例えばＫＤＲ／ＦＬＫ−１レセプタ
ーシグナル伝達を制御および／または調節しうる化合物，すなわち，ＶＥＧＦ等
のリガンドにより活性化されたときにＫＤＲ／ＦＬＫ−１により伝達されるシグ
ナルを阻害，妨害または干渉する化合物を提供する。本発明の化合物はレセプタ
ーまたはチロシンキナーゼシグナル伝達経路に沿った他の成分で作用すると考え
られるが，これらはまた，制御されない新脈管形成に起因する腫瘍細胞に直接作
用することができる。
【０１７９】 一般的な"ｆｌｋ−１"レセプターの，ヒトおよびマウスの同等物の命名は異な
るが，それらは多くの点において交換可能である。マウスのレセプターＦｌｋ−
Ｉと，ヒトにおけるその同等物であるＫＤＲは，細胞内ドメインのうちの９３．
４％の配列相同性を共有している。同様に，マウスＦｌｋ−１は，マウスＶＥＧ
Ｆと同じ親和性をもってヒトＶＥＧＦと結合し，したがっていずれの種に由来す
るリガンドによっても活性化される。Ｍｉｌｌａｕｅｒら，１９９３，Ｃｅｌｌ
，７２：８３５−８４６；Ｑｕｉｎｎら，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：７５３３−７５３７。Ｆｌｋ−Ｉはまた，２９３
細胞（ヒト胚性腎臓の線維芽細胞）において同時発現された場合，ヒトＲＴＫの
基質（例えばＰＬＣ−γまたはｐ８５）と結合し，続いてチロシンをリン酸化す
る。
【０１８０】 したがって，Ｆｌｋ−１レセプターに依存したモデルは，ＫＤＲレセプターの
理解に直接適用することができる。例えば，マウスのシグナル伝達経路を調節す
る化合物を同定する方法においてマウスＦｌｋ−１レセプターを使用することは
，ヒトのシグナル伝達経路を調節するために用いることができる化合物，すなわ
ちＫＤＲレセプターに関連した活性を調節する化合物の同定に直接適用すること
ができる。すなわち，インビトロにおいてＫＤＲ／ＦＬＫ−１の阻害剤として同
定された化学的化合物は，適当なインビボのモデルにおいて確認すことが可能で
ある。インビボでのマウスおよびラット双方の動物モデルは，ＫＤＲ／ＦＬＫ−
１に誘導されるシグナル伝達経路に作用する薬剤の，臨床上の潜在能力を調べる
ために優れた価値があることが証明されている。
【０１８１】 すなわち，本発明は，ＫＤＲ／ＦＬＫ−１レセプターの酵素活性を変化させ，
ＫＤＲ／ＦＬＫ−１により伝達されるシグナルを妨害することにより脈管形成お
よび／または新脈管形成を制御，調節および／または阻害する化合物を提供する
。すなわち，本発明は，多くの種類の固形腫瘍，例えば，限定されないが，神経
膠芽細胞腫，黒色腫およびカポジ肉腫，および卵巣，肺，乳，前立腺，膵臓，結
腸および類表皮癌腫を治療するための治療方法を提供する。さらに，データは，
ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１媒介性シグナル伝達経路を阻害する化合物の投与はまた，血
管腫，再狭窄，および糖尿病性網膜症の治療にも用いられることを示唆する。
【０１８２】 さらに，本発明は，他のレセプターが媒介する経路，例えば，ｆｌｔ−１レセ
プターを含む経路による脈管形成および新脈管形成の阻害に関する。
【０１８３】 ＲＴＫに媒介されるシグナル伝達は，特定の成長因子（リガンド）との細胞外
相互作用により開始され，次にレセプターが二量化し，固有の蛋白質チロシンキ
ナーゼ活性が過渡的に刺激され，自己リン酸化する。このことにより，内部シグ
ナル伝達分子用の結合部位が形成され，種々の細胞質シグナリング分子との複合
体の形成につながり，これは，適切な細胞応答（例えば，細胞***，細胞外微小
環境に及ぼす代謝的効果等）を促進する。Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ ａｎｄ
Ｕｌｌｒｉｃｈ，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ ９：３０３−３９１を参照。
【０１８４】 ＫＤＲ／ＦＬＫ−１の細胞内領域と，ＰＤＧＦ−βレセプターの細胞内領域（
５０．３％の相同性），および／または関連するｆｌｔ−１レセプターとの緊密
な相同性は，重複したシグナル伝達経路の誘導を示している。例えばＰＤＧＦ−
βレセプターについては，ｓｒｃファミリーのメンバー（Ｔｗａｍｌｅｙら，１
９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：７６９６−７
７００），ホスファチジルイノシトール−３’−キナーゼ（Ｈｕら，１９９２，
Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１２：９８１−９９０），ホスホリパーゼｃγ（
Ｋａｓｈｉｓｈｉａｎ＆Ｃｏｏｐｅｒ，１９９３，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ
．，４：４９−５１），ｒａｓ−ＧＴＰアーゼ活性化蛋白質（Ｋａｓｈｉｓｈｉ
ａｎら，１９９２，ＥＭＢＯＪ．，１１：１３７３−１３８２），ＰＴＰ−ＩＤ
／ｓｙｐ（Ｋａｚｕｌａｕｓｋａｓら，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０９０：６９３９−６９４３），Ｇｒｂ２（Ａｒｖｉｄ
ｓｓｏｎら，１９９４，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１４：６７１５−６７
２６），およびアダプター分子ＳｈｃおよびＮｕｋ（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら，１
９９３，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１３：６８８９−６８９６）が，異な
る自己リン酸化部位に関与する領域に結合することが示されている。全般的には
，Ｃｌａｅｓｓｏｎ−Ｗｅｌｓｈ，１９９４，Ｐｒｏｇ．Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃ
ｔｏｒ Ｒｅｓ．，５：３７−５４参照のこと。したがって，ＫＤＲ／ＦＬＫ−
１により活性化されるシグナル伝達経路は，ｒａｓ経路（Ｒｏｚａｋｉｓら，１
９９２，Ｎａｔｕｒｅ，３６０：６８９−６９２），ＰＩ−３’−キナーゼ，ｓ
ｒｃ介在性，およびｐｌｃγ介在性の経路を含むと考えられる。これらの経路の
各々は，内皮細胞におけるＫＤＲ／ＦＬＫ−１の新脈管形成および／または脈管
形成効果において，重大な役割を演じることができる。したがって本発明のまた
さらなる特徴は，本文に述べた有機化合物を，新脈管形成および脈管形成を調節
するべく用いることに関するが，それはかかる過程がこれらの経路によって調節
されるためである。
【０１８５】 逆に，再狭窄などの，血管の収縮，狭窄，または閉鎖に関連した疾患にも関与
することが示唆されており，本発明の方法により治療または予防することができ
る。
【０１８６】 繊維性疾患とは，細胞外マトリックスの異常な形成を表す。繊維性疾患の例に
は，肝硬変およびメサンギウム細胞増殖性疾患が含まれる。肝硬変は，肝臓瘢痕
の形成を引き起こす細胞外マトリックスの組成の増加を特徴とする。肝臓瘢痕を
引き起こす細胞外マトリックスの増加はまた，肝炎ウイルス等のウイルス感染に
起因する。脂肪細胞は，肝硬変において主要な役割を果たすようである。示唆さ
れている他の繊維性疾患には，アテローム性動脈硬化症が含まれる。
【０１８７】 メサンギウム細胞増殖疾患とは，メサンギウム細胞の異常な増殖により引き起
こされる疾患を表す。メサンギウム増殖疾患には，種々のヒト腎臓疾病，例えば
，糸球体腎炎，糖尿病性腎症，悪性腎硬化症，ならびに血栓性細小血管症候群，
移植拒絶，および糸球体症が含まれる。ＲＴＫ ＰＤＧＦ−Ｒは，メサンギウム
細胞増殖の維持に関与することが示唆されている（Ｆｌｏｅｇｅ ｅｔ ａｌ．
，１９９３，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ４３：４７Ｓ−５４
Ｓ）。
【０１８８】 多くの癌は細胞増殖性疾患であり，先に記載されるように，ＰＫは細胞増殖性
疾患と関連づけられてきた。すなわち，ＰＫ，例えば，ＲＴＫファミリーのメン
バーが癌の発達と関連づけられてきたことも驚くべきことではない。ＥＧＦＲ（
Ｔｕｚｉ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６３：２２７−
２３３，Ｔｏｒｐ ｅｔ ａｌ．，１９９２，ＡＰＭＩＳ １００：７１３−７
１９），ＨＥＲ２／ｎｅｕ（Ｓｌａｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ ２４４：７０７−７１２），およびＰＤＧＦ−Ｒ（Ｋｕｍａｂｅ ｅｔ
ａｌ．，１９９２，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，７：６２７−６３３）等のこれらのレ
セプターのいくつかは多くの腫瘍において過剰発現され，および／またはオート
クリンループにより持続的に活性化される。事実，ほとんどの一般的かつ重症の
癌においては，これらのレセプターの過剰発現（Ａｋｂａｓａｋ ａｎｄ Ｓｕ
ｎｅｒ−Ａｋｂａｓａｋ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ
．，１１１：１１９−１３３，Ｄｉｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｓ．６１：２４９−２７３，Ｋｏｒｃ ｅ
ｔ ａｌ．，１９９２，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９０，１３５２−１３６
０），およびオートクリンループ（Ｌｅｅ ａｎｄ Ｄｏｎｏｇｈｕｅ，１９９
２，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１１８：１０５７−１０７０，Ｋｏｒｃ ｅｔ
ａｌ．，前掲，Ａｋｂａｓａｋ ａｎｄ Ｓｕｎｅｒ−Ａｋｂａｓａｋ ｅｔ
ａｌ．，前掲）が示されている。例えば，ＥＧＦＲは扁平上皮癌，星状細胞腫
，神経芽細胞腫，頭頚部癌，肺癌，および膀胱癌と関連づけられている。ＨＥＲ
２は乳，卵巣，胃，肺，膵臓，および膀胱の癌と関連づけられている。ＰＤＧＦ
−Ｒは神経芽細胞腫，黒色腫，ならびに肺，卵巣および前立腺の癌と関連づけら
れている。ＲＴＫｃ−ｍｅｔはまた，悪性腫瘍形成と関連づけられている。例え
ば，ｃ−ｍｅｔは，他の癌の中でも特に，結腸直腸，甲状腺，膵臓，胃および造
血細胞癌腫およびリンパ腫と関連づけられている。さらに，ｃ−ｍｅｔは白血病
と結びつけられている。ｃ−ｍｅｔ遺伝子の過剰発現はまた，ホジキン病および
バーキット病を有する患者において検出されている。
【０１８９】 ＩＧＦ−ＩＲは，栄養上の支持およびＩＩ型糖尿病に関係づけられていること
に加えて，いくつかの型の癌に関係づけられている。例えば，ＩＧＦ−Ｉはいく
つかの型の腫瘍，例えばヒト乳癌の癌腫細胞（Ａｒｔｅａｇａ ｅｔ ａｌ．，
１９８９，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８４：１４１８−１４２３），および
小細胞肺腫瘍（Ｍａｃａｕｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｃａｎｃｅｒ Ｒ
ｅｓ．，５０：２５１１−２５１７）のオートクリン成長刺激因子として示唆さ
れている。さらに，ＩＧＦ−Ｉは神経系の正常な成長および分化に完全に関与し
ており，ヒトの神経膠腫のオートクリン刺激因子であるように見える。Ｓａｎｄ
ｂｅｒｇ−Ｎｏｒｄｑｖｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
ｓ．５３：２４７５−２４７８。細胞増殖におけるＩＧＦ−ＩＲとそのリガンド
の重要性は，培養されている多くの細胞型（線維芽細胞，上皮細胞，平滑筋細胞
，Ｔリンパ球，骨髄性細胞，軟骨細胞，および骨芽細胞（骨髄の幹細胞）がＩＧ
Ｆ−Ｉによって成長するよう刺激されるという事実によってさらに支持される。
Ｇｏｌｄｒｉｎｇ ａｎｄ Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，１９９１，Ｅｕｋａｒｙｏｔｉ
ｃ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，１：３０１−３２６。Ｂａｓｅｒｇａお
よびＣｏｐｐｏｌａは，ＩＧＦ−ＩＲが形質転換の機構において中心的な役割を
果たしていること，またそれ自体がヒトの広範囲の悪性腫瘍に対する治療的介入
のための好ましい標的となり得ることを示唆している。Ｂａｓｅｒｇａ，１９９
５，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５５：２４９−２５２，Ｂａｓｅｒｇａ，１９９
４，Ｃｅｌｌ ７９：９２７−９３９，Ｃｏｐｐｏｌａ ｅｔ ａｌ．，１９９
４，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１４：４５８８−４５９５。
【０１９０】 ＳＴＫは，特に乳癌を含む多くの型の癌に関与することが示唆されている（Ｃ
ａｎｃｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５４：５７１−７７（１
９９３））。
【０１９１】 異常なＰＫ活性と疾病との関連性は，癌に限られない。例えば，ＲＴＫは，疾
病，例えば，乾癬，糖尿病，子宮内膜症，新脈管形成，じゅく状斑の発達，アル
ツハイマー疾病，再狭窄，フォン・ヒッペル−リンダウ症候群，表皮過増殖およ
び神経変性性疾病，加齢性黄斑変性および血管腫と関連づけられている。例えば
，ＥＧＦＲは，角膜および皮膚の創傷治癒における関与が示唆されている。タイ
プＩＩ糖尿病においてインスリン−ＲおよびＩＧＦ−１Ｒの欠陥が示されている
。特定のＲＴＫとその治療適応症との間のより完全な相関はＰｌｏｗｍａｎ ｅ
ｔ ａｌ．，１９９４，ＤＮ＆Ｐ７：３３４−３３９に記載されている。
【０１９２】 先に記載されているように，ＲＴＫのみならず，ＣＴＫ，例えば，限定されな
いが，ｓｒｃ，aｂ１，ｆｐｓ，ｙｅｓ，ｆｙｎ，ｌｙｎ，Ｉｃｋ，ｂｌｋ，ｈ
ｃｋ，ｆｇｒおよびｙｒｋ（Ｂｏｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９２，ＦＡＳＥＢ
Ｊ．，６：３４０３−３４０９により概説）もまた，増殖および代謝性シグナ
ル伝達経路に関与しており，したがって，本発明にかかる多くのＰＴＫ媒介性疾
患に関与することが予測され，このことが実際に示されている。例えば，変異し
たｓｒｃ（ｖ−ｓｒｃ）は，トリにおいて発癌蛋白質（ｐｐ６０v-src）である
ことが示されている。さらに，その細胞性ホモログであるプロトオンコジンｐｐ
６０c-srcは，多くのレセプターの発癌シグナルを伝達する。腫瘍におけるＥＧ
ＦＲまたはＨＥＲ２／ｎｅｕの過剰発現は，悪性細胞に特徴的であるが正常細胞
では見られないｐｐ６０c-srcの構成的活性化につながる。一方，ｃ−ｓｒｃの
発現に欠陥を有するマウスは大理石骨病的表現型を示し，このことは，ｃ−ｓｒ
ｃが破骨細胞機能において鍵となるよう関与していること，および関連する疾患
に関与している可能性を示唆する。
【０１９３】 同様に，Ｚａｐ７０は，自己免疫疾患に関連するかもしれないＴ−細胞シグナ
リングにおける関与が示唆されている。
【０１９４】 ＳＴＫは，炎症，自己免疫疾患，免疫応答，および過増殖疾患，例えば再狭窄
，繊維症，乾癬，変形性関節症および慢性関節リウマチと関連づけられている。
【０１９５】 ＰＫはまた，胚着床における関与も示唆されている。すなわち，本発明の化合
物は，そのような胚着床を防止する有効な方法を提供することができ，したがっ
て，産児調節剤として有用であろう。本発明の化合物を用いて治療または予防し
うるさらなる疾患は，免疫学的疾患，例えば自己免疫疾病，ＡＩＤＳおよび心臓
血管疾患，例えばアテローム性動脈硬化症である。
【０１９６】 最後に，現在，ＲＴＫおよびＣＴＫの両方とも過剰免疫疾患に関与しているこ
とが疑われている。
【０１９７】 本発明の多数の例示的化合物がいくつかのＰＴＫに及ぼす影響の例は，以下の
表２に示される。示される化合物およびデータは，いかなる意味においても本発
明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０１９８】投与および医薬組成物 本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩は，そのままでヒト患者に，
または，上述の物質が適当な担体または賦形剤と混合されている医薬組成物中で
投与することができる。薬剤の処方および投与の手法は，"Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ
’ｓＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，"ＭａｃｋＰｕｂｌｉ
ｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ．，の最新版に見いだすことができる。
【０１９９】 本明細書において用いる場合，"投与する"または"投与"とは，本発明の式（Ｉ
）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩，または式（Ｉ）の化合物またはそ
の薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を，ＰＫ関連疾患の予防または治療の
目的で生物に輸送することを表す。
【０２００】 適当な投与経路には，限定されないが，経口，直腸内，経粘膜，または腸内投
与，または筋肉内，皮下，骨髄内，鞘内，直接心室内，静脈内，硝子体内，腹腔
内，鼻腔内，または眼内注射が含まれる。好ましい投与経路は経口および非経口
である。
【０２０１】 あるいは，化合物は，全身的方法ではなく局所に，例えば化合物を固形癌内に
直接，しばしばデポ剤または持続放出処方中で注射することにより投与してもよ
い。
【０２０２】 さらに，薬物はターゲティングされたドラッグデリバリーシステムにおいて，
例えば腫瘍特異的抗体により被覆されたリポソーム中で投与してもよい。リポソ
ームは腫瘍にターゲティングされ，選択的に取り込まれるであろう。
【０２０３】 本発明の医薬組成物は，当該技術分野においてよく知られる方法，例えば，慣
用の混合，溶解，顆粒化，糖衣作成，研和，乳化，カプセル封入，捕捉，または
凍結乾燥により製造することができる。
【０２０４】 本発明にしたがって使用するための医薬組成物は，活性化合物を薬剤として使
用することができる製剤に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む
，１またはそれ以上の生理学的に許容しうる担体を用いて，慣用の方法で処方す
ることができる。適切な処方は，選択される投与経路に依存する。
【０２０５】 注射用には，本発明の化合物を水性溶液，好ましくはハンクス溶液，リンゲル
溶液，または生理的食塩緩衝液等の生理学的に適合性の緩衝液中で処方すること
ができる。経粘膜投与用には，浸透すべき障壁に適した浸透剤が処方に用いられ
る。そのような浸透剤は当該技術分野において一般に知られている。
【０２０６】 経口投与のためには，活性化合物を当該技術分野においてよく知られる薬学的
に許容しうる担体と混合することにより化合物を処方することができる。そのよ
うな担体は，本発明の化合物を，治療すべき患者による経口摂取のための錠剤，
丸薬，糖衣剤，カプセル，液体，ゲル，シロップ，スラリー，懸濁液等として処
方することを可能とする。経口で使用するための医薬製剤は，固体賦形剤を用い
て，得られた混合物を任意にすりつぶし，所望の場合には適当な助剤を加えた後
に，顆粒の混合物を加工して，錠剤または糖衣錠コアを得ることができる。適当
な賦形剤には，特に，ラクトース，ショ糖，マンニトール，またはソルビトール
等の糖類；トウモロコシデンプン，小麦デンプン，米デンプン，およびジャガイ
モデンプン等のセルロース製品，ゼラチン，トラガカントゴム，メチルセルロー
ス，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム，および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の増量剤などの賦形剤
が含まれる。所望の場合には，架橋されたポリビニルピロリドン，寒天，または
アルギン酸またはその塩，例えばアルギン酸ナトリウム等の崩壊剤を加えてもよ
い。
【０２０７】 糖衣剤のコアは，適当なコーティングとともに供給される。この目的のために
は，濃縮された糖溶液を用いることができる。これは，アラビアゴム，タルク，
ポリビニルピロリドン，カルボポールゲル，ポリエチレングリコール，および／
または二酸化チタン，ラッカー溶液，および適当な有機溶媒または溶媒混合物を
任意に含むことができる。識別のため，あるいは活性化合物の用量の異なる組合
せを特徴づけるため，染料または色素を錠剤または糖衣剤コーティングに添加し
てもよい。
【０２０８】 経口で使用することができる医薬組成物は，ゼラチンから作成されるプッシュ
フィットカプセル，ならびにゼラチンおよびグリセロール，ソルビトール等の可
塑剤から作成される密封軟カプセルを含む。プッシュフィットカプセルは，活性
成分を，ラクトース等の増量剤，デンプン等の結合剤，および／またはタルクお
よびステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤，さらに任意に安定剤との混合物中に
含むことができる。軟カプセルにおいては，活性化合物は脂肪油，流動パラフィ
ン，または液体ポリエチレングリコール等の適当な液体中に溶解または懸濁する
ことができる。これらの処方にはさらに安定剤を添加してもよい。
【０２０９】 用いることができる医薬組成物にはまた硬質ゼラチンカプセルが含まれる。非
限定的例として，活性化合物カプセルの経口薬剤製品は，５０および２００ｍｇ
の用量強度（それぞれ処方コードＪ−０１１２４８−ＡＡ−００およびＪ−０１
１２４８−ＡＡ−０１）である。２つの用量強度は同じ顆粒から作成し，異なる
サイズの硬質ゼラチンカプセル，すなわち，５０ｍｇカプセル用にはサイズ３に
，２００ｍｇカプセル用にはサイズ０に充填する。処方の組成は，例えば，表２
に示したものであることができる。
【０２１０】 表２
【表２６】
【０２１１】 カプセルは，褐色ガラスまたはプラスチック瓶中に包装して，活性な化合物を
光から保護することができる。活性な化合物のカプセル処方を含む容器は調節さ
れた室温（１５−３０℃）で保存しなければならない。
【０２１２】 吸入による投与用には，本発明に従って用いられる化合物は，噴射剤，例えば
，ジクロロジフルオロメタン，トリクロロフルオロメタン，ジクロロテトラフル
オロエタン，二酸化炭素または他の適当な気体を用いて，加圧されたパックまた
はネブライザーからエアーゾルスプレイの形状で便利に輸送される。加圧された
エアーゾルの場合，用量単位は計量された量を送達するべく備えられたバルブに
より調節することができる。例えば吸入器または注入器において使用するための
ゼラチン製のカプセルおよびカートリッジは，化合物の粉末混合物と，ラクトー
スまたはデンプン等の適当な粉末基剤とを含むよう処方することができる。
【０２１３】 化合物は，例えばボーラス注射または連続注入による非経口投与用に処方する
ことができる。注射用の処方は，単位用量にて，例えばアンプルにて，あるいは
添加された保存料と共に多用量容器中で提供することができる。組成物は油性ま
たは水性のベヒクル中で，懸濁液，溶液，または乳濁液等の形状をとることがで
き，懸濁剤，安定剤および／または分散剤等の製剤物質を含んでいてもよい。
【０２１４】 非経口投与用の薬剤処方は，水溶性の形態の活性化合物の水性溶液を含む。さ
らに，活性化合物の懸濁液は，親油性ベヒクル中に製造することができる。適切
な親油性ベヒクルには，ゴマ油等の脂肪油，オレイン酸エチルまたはトリグリセ
リド等の合成脂肪酸エステル，またはリポソーム等を含む。水性の注射用懸濁液
は，カルボキシメチルセルロースナトリウム，ソルビトール，またはデキストラ
ン等の，懸濁液の粘度を増加させる物質を含んでいてもよい。任意に，懸濁液は
また，高度に濃縮された溶液の調製を可能にする，当該化合物の溶解性を増加さ
せる適当な安定剤および／または薬剤を含んでいてもよい。
【０２１５】 あるいは，活性成分は粉体の形態であって，使用前に適当なベヒクル，例えば
発熱物質を含まない滅菌水を用いて構成することができる。
【０２１６】 化合物はまた，例えばカカオバターまたは他のグリセリド等の慣用の坐剤基剤
を用いて，坐剤または停留浣腸等の直腸用組成物に処方することができる。
【０２１７】 上述した処方に加えて，化合物はまたデポ製剤として処方することができる。
そのような長時間作用性の処方は，埋込み（例えば皮下または筋肉内への）によ
るか，または筋肉内注射により投与することができる。本発明の化合物は，この
投与経路用に，適当な高分子性または疎水性物質と共に（例えば許容される油剤
中の乳濁液として），イオン交換樹脂と共に，溶けにくい塩等の溶けにくい誘導
体として，処方することができる。
【０２１８】 本発明の疎水性化合物のための薬学的担体の非限定的例は，ベンジルアルコー
ル，非極性界面活性剤，水混和性有機ポリマーおよび水性相を含む共溶媒系，例
えばＶＰＤ共溶媒系である。ＶＰＤは，３％（ｗ／ｖ）ベンジルアルコール，８
％（ｗ／ｖ）非極性界面活性剤ポリソルベート８０，および６５％（ｗ／ｖ）ポ
リエチレングリコール３００を純粋エタノール中に作成した溶液である。ＶＰＤ
共溶媒系（ＶＰＤ：Ｄ５Ｗ）は，ＶＰＤを５％デキストロースの水溶液中に１：
１で希釈したものである。この共溶媒系は疎水性化合物をよく溶解し，それ自体
，全身投与に際して低い毒性を示す。本来，そのような共溶媒系の比率は，その
溶解性および毒性特性を破壊することなく相当変化させることができる。さらに
，共溶媒成分の同一性も変化させることができる。例えば，他の低毒性非極性界
面活性剤をポリソルベート８０の代わりに用いることができ，ポリエチレングリ
コールの分画サイズは様々でありうる。他の生体適合性ポリマー，例えばポリビ
ニルピロリドンをポリエチレングリコールの代わりに用いることができ，他の糖
または多糖類をデキストロースの代わりに用いることができる。
【０２１９】 あるいは，疎水性の医薬化合物のための他の輸送系を用いてもよい。リポソー
ムおよび乳剤は，疎水的薬剤のための輸送用ベヒクルまたは担体の例としてよく
知られている。さらに，ある種の有機溶媒，例えばジメチルスルホキシドもまた
用いることができるが，しばしば毒性がより高くなる。さらに，化合物は，持続
放出系，例えば治療薬剤を含む固体疎水性ポリマーの準透過性マトリックスを用
いて輸送することができる。種々の持続放出材料が確立されており，当業者には
よく知られている。持続放出カプセルはその化学的性質に応じて，数週間から１
００日を越える期間，化合物を放出する。治療薬剤の化学的性質および生物学的
安定性に応じて，さらに別の蛋白質安定化戦略を用いてもよい。
【０２２０】 本明細書に記載される医薬組成物は，適当な固体またはゲル相の担体または賦
形剤を含んでいてもよい。そのような担体または賦形剤の例には，限定されない
が，炭酸カルシウム，リン酸カルシウム，種々の糖，デンプン，セルロース誘導
体，ゼラチン，およびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれる。
【０２２１】 本発明のＰＫ調節化合物の多くは，本発明の化合物が負にまたは正に荷電した
種を形成する，生理学的に許容しうる塩として提供することができる。化合物が
正に荷電した成分を形成する塩の例には，限定されないが，四級アンモニウム（
本明細書において定義される），四級アンモニウム基の窒素原子が適切な酸と反
応させた本発明の選択された化合物の窒素である塩，例えば，塩酸，硫酸，炭酸
，乳酸，酒石酸，マレイン酸，コハク酸の塩が含まれる。本発明の化合物が負に
荷電した種を形成している塩には，限定されないが，化合物中のカルボン酸基を
適当な塩基（例えば水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ），水酸化カリウム（ＫＯＨ）
，水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）2）等）と反応させることにより形成される
ナトリウム，カリウム，カルシウムおよびマグネシウム塩が含まれる。
【０２２２】 本発明において使用するのに適した医薬組成物には，活性成分がその意図され
る目的，例えば，ＰＫ活性の調節またはＰＫ関連疾患の治療または予防を達成す
るのに有効な量で含まれている組成物が含まれる。より詳細には，治療上有効量
とは，疾病の症状を予防，緩和または改善するのに，または治療している被験者
の生存を長くするのに有効な化合物の量を意味する。
【０２２３】 治療上有効量の決定は，特に本明細書に提供される詳細な開示に鑑みて，十分
に当業者の能力の範囲内である。
【０２２４】 本発明の方法において用いられる任意の化合物について，治療上有効な量また
は用量は，最初は細胞培養アッセイから見積もることができる。次に，動物モデ
ルにおいて，培養細胞において決定されたＩＣ50（すなわちＰＫ活性の最大阻害
の半分を達成する試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するような用量
を処方することができる。次にそのような情報を用いてヒトにおける有用な用量
をさらに正確に決定することができる。
【０２２５】 本明細書に記載される化合物の毒性および治療有効性は，培養細胞または実験
動物における標準的な薬理学的方法により，例えば対象化合物についてＩＣ50お
よびＬＤ50（いずれも本明細書において議論される）を決定することにより，決
定することができる。これらの培養細胞アッセイおよび動物研究から得られるデ
ータは，ヒトにおいて用いるためのある範囲の投与量を処方するために用いるこ
とができる。投与量は，用いる投与形態および用いる投与経路により様々であり
うる。正確な処方，投与経路，および投与量は，個々の医師が，患者の状態を考
慮して選択することができる（例えば，Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．１９７５，"
Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅ
ｕｔｉｃｓ"，Ｃｈ．１，ｐ．１を参照）。
【０２２６】 投与量および間隔は，個々に，活性成分がキナーゼ調節効果を維持するのに十
分な血漿レベルを与えるよう調節することができる。このような血漿レベルは最
小有効濃度（ＭＥＣ）と称される。ＭＥＣは，各化合物について異なるが，イン
ビトロのデータ，例えば，本明細書に記載されるアッセイを用いて，キナーゼの
５０−９０％の阻害を達成するのに必要な濃度から見積もることができる。ＭＥ
Ｃを達成するのに必要な投与量は，個々の特性および投与経路に依存するであろ
う。しかし，血漿濃度はＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを用いて決定す
ることができる。
【０２２７】 投与間隔もまた，ＭＥＣ値を用いて決定することができる。化合物は，１０−
９０％の時間，好ましくは３０−９０％の時間，最も好ましくは５０−９０％の
時間，ＭＥＣより高い血漿レベルを維持する投与計画を用いて投与すべきである
。
【０２２８】 現在のところ，式（Ｉ）の化合物の治療上有効量は，１日あたり約２５ｍｇ／
ｍ2−１５００ｍｇ／ｍ2の範囲内でありうる。好ましくは約３ｍｇ／ｍ2／ｄａ
ｙであり，さらにより好ましくは５０ｍｇ／ｑｍ ｑｄであり，４００ｍｇ／ｑ
ｄまでである。
【０２２９】 局所投与または選択的取り込みの場合には，薬剤の有効な局所濃度は血漿濃度
とは関係ないであろう。当該技術分野において知られる他の方法を用いて，正確
な投与量および間隔を決定することができる。
【０２３０】 投与される組成物の量は，もちろん，治療中の患者，苦痛の激しさ，投与方法
，および担当医師の判断に依存するであろう。
【０２３１】 組成物は，所望の場合には，活性成分を含む１またはそれ以上の単位用量形を
含んでいてもよいパックまたはディスペンサー装置，例えばＦＤＡに認可された
キット中で提供することができる。パックは，例えば，ブリスターパックなどの
金属またはプラスチック箔を含むことができる。パックまたはディスペンサー装
置には，投与の指示が添付されていてもよい。パックまたはディスペンサー装置
はまた，薬剤の製造，使用，または販売を規制する政府機関によって規定された
形式の，容器に付随した注意書が添付されていてもよく，その注意書はヒトまた
は獣医学的投与用の化合物の形状の当該機関による承認を反映するものである。
そのような注意書は，例えば米国食品医薬品局により処方箋調剤薬として承認さ
れたラベルによるものか，または承認された製品に差込まれたものでもよい。適
合した薬学的担体中に処方された，本発明の化合物を含む組成物もまた製造され
，適当な容器内に配置され，さらに指示された状態の治療のためにラベルを付す
ことができる。ラベル上に示される適切な状態としては，腫瘍の治療，新脈管形
成の阻害，線維症，糖尿病等の治療が挙げられる。
【０２３２】 本発明の１つの観点においては，上述した疾病および疾患の治療のために，本
明細書に記載される化合物またはその塩またはプロドラッグを他の化学療法剤と
組み合わせることができる。例えば，本発明の化合物，塩またはプロドラッグは
，アルキル化剤，例えば，フルオロウラシル（５−ＦＵ）単独で，またはさらに
ロイコボリンと組み合わせて；または，他のアルキル化剤，例えば，限定されな
いが，他のピリミジン類似体，例えば，ＵＦＴ，カペシタビン，ゲムシタビンお
よびシタラビン，アルキルスルホネート，例えばブルスファン（慢性顆粒球性白
血病の治療に用いられる），イムプロスルファンおよびピポスルファン；アジリ
ジン類，例えばベンゾデパ，カルボコン，メツレデパおよびウレデパ；エチレン
イミン類およびメチルメラミン類，例えばアルトレタミン，トリエチレンメラミ
ン，トリエチレンホスホルアミド，トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリ
メチロールメラミン，およびナイトロジェンマスタード類，例えばクロラムブシ
ル（慢性リンパ性白血病，原発性マクログロブリン血症および非ホジキンリンパ
腫の治療において用いられる），シクロホスファミド（ホジキン病，多発性骨髄
腫，神経芽細胞腫，乳癌，卵巣癌，肺癌，ウイルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治
療において用いられる），エストラムスチン，イフォスファミド，ノベムブリチ
ン，プレドニムスチンおよびウラシルマスタード（原発性血小板増加症，非ホジ
キンリンパ腫，ホジキン病および卵巣癌用）；およびトリアジン類，例えばダカ
ルバジン（軟組織肉腫用）と組み合わせることができる。
【０２３３】 本発明の化合物，塩またはプロドラッグはまた，他の抗代謝化学療法剤，例え
ば，限定されないが，葉酸類似体（例えば，メトトレキセート（急性リンパ性白
血病，絨毛癌腫，菌状息肉腫，乳癌，頭頸部癌および肺癌，骨形成性肉腫の治療
に用いられる）およびプテロプテリン），プリン類似体，例えばメルカプトプリ
ンおよびチオグアニン（急性顆粒球性白血病，急性リンパ性白血病および慢性顆
粒球性白血病の治療に用いられる）と組み合わせて用いることができる。
【０２３４】 さらに，本発明の化合物，塩またはプロドラッグは，天然産物化学療法剤，例
えば，限定されないが，ビンカアルカロイド（例えばビンブラスチン（乳癌およ
び精巣癌に用いられる），ビンクリスチン，ビンデシン），エピポドフィロトキ
シン類（例えばエトポシド，テニポシド（両方とも精巣癌およびカポジ肉腫の治
療に用いられる）），抗生物質化学療法剤（例えばダウノルビシン，ドキソルビ
シン，エピルビシン，マイトマイシン（胃癌，子宮頸癌，結腸癌，乳癌，膀胱癌
および膵臓癌に用いられる），ダクチノマイシン，テモゾロミド，プリカマイシ
ン，ブレオマイシン（皮膚癌，食道癌および尿生殖器管癌に用いられる）および
酵素的化学療法剤，例えばＬ−アスパラギナーゼと組み合わせて用いることがで
きる。
【０２３５】 上述に加えて，本発明の化合物，塩またはプロドラッグは，化学療法剤，例え
ば白金配位錯体（例えばシスプラチン），置換尿素（例えばヒドロウレア），メ
チルヒドラジン誘導体（例えばプロカルバジン），副腎皮質抑制剤（例えばミト
ーテン，アミノグルテチミド），ならびにホルモンおよびアンタゴニスト，例え
ばアドレノコルチコステロイド（例えばプレドニゾン），プロゲスチン（例えば
ヒドロキシプロゲステロンカプロネート），エストロゲン（例えばジエチルスチ
ルベストロール），抗エストロゲン（例えばタモキシフェン）およびアンドロゲ
ン（例えばテストステロンプロピオネート），およびアロマターゼ阻害剤（例え
ばアナストロゾール）と組み合わせて用いることができる。
【０２３６】 最後に，本発明の化合物の組み合わせは，ミトザントロンまたはパクリタキセ
ルとの組み合わせにおいて，固形腫瘍癌または白血病，例えば，限定されないが
，急性骨髄性（非リンパ球）白血病の治療に有効であることが企図される。
【０２３７】一般的合成方法 以下の一般的方法論を用いて，本発明の化合物を製造することができる。適切
に置換された２−オキシインドール（１当量），適切に置換されたアルデヒド（
１．２当量）および塩基（０．１当量）を，溶媒（１−２ｍｌ／ｍｍｏｌ２−オ
キシインドール）中で混合し，次に混合物を約２から約１２時間加熱する。冷却
した後，形成する沈澱物を濾過し，冷エタノールまたはエーテルで洗浄し，真空
乾燥して，固体生成物を得る。沈澱物が形成しない場合には，反応混合物を濃縮
し，残渣をジクロロメタン／エーテル中で砕き，得られる固体を濾過により回収
し，乾燥する。生成物は任意にクロマトグラフィーによりさらに精製してもよい
。
【０２３８】 塩基は有機塩基でも無機塩基でもよい。有機塩基を用いる場合には，好ましく
はこれは窒素塩基である。有機窒素塩基の例には，限定されないが，ジイソプロ
ピルアミン，トリメチルアミン，トリエチルアミン，アニリン，ピリジン，１，
８−ジアザビシクロ［５．４．１］ウンデカ−７−エン，ピロリジンおよびピペ
リジンが含まれる。
【０２３９】 無機塩基の例としては，限定されないが，アンモニア，アルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の水酸化物，リン酸塩，炭酸塩，重炭酸塩，酢酸塩，重硫酸塩お
よびアミドが挙げられる。アルカリ金属には，リチウム，ナトリウムおよびカリ
ウムが含まれ，アルカリ土類金属にはカルシウム，マグネシウムおよびバリウム
が含まれる。
【０２４０】 本発明の現在好ましい態様においては，溶媒がプロトン性溶媒，例えば水また
はアルコールであるとき，塩基はアルカリ金属またはアルカリ土類の無機塩基，
好ましくは，アルカリ金属またはアルカリ土類の水酸化物である。
【０２４１】 当業者には，有機合成の既知の一般原則と本明細書の記載の両方に基づいて，
意図される反応にはいずれの塩基が最も適当であるかが明らかであろう。
【０２４２】 反応を実施する溶媒は，プロトン性溶媒であっても非プロトン性溶媒であって
もよい。好ましくは，プロトン性溶媒である。"プロトン性溶媒"は，酸素または
窒素原子に共有結合した水素原子を有する溶媒であり，これは水素原子をかなり
酸性にし，このため水素結合を介して溶質と"共有"されることができる。プロト
ン性溶媒の例としては，水およびアルコールが挙げられるが，これらに限定され
ない。
【０２４３】 "非プロトン性溶媒"は，極性であっても非極性であってもよいが，いずれの場
合も，酸性水素を含まず，したがって，溶質と水素結合を形成することができな
い。非極性非プロトン性溶媒の例としては，限定されないが，ペンタン，ヘキサ
ン，ベンゼン，トルエン，塩化メチレンおよび四塩化炭素が挙げられる。極性非
プロトン性溶媒の例は，クロロホルム，テトラヒドロフラン，ジメチルスルホキ
シドおよびジメチルホルムアミドである。
【０２４４】 本発明の現在好ましい態様においては，溶媒はプロトン性溶媒，好ましくは，
水またはエタノール等のアルコールである。
【０２４５】 反応は，室温より高い温度で行う。温度は一般に約３０℃−約１５０℃，好ま
しくは，約８０℃−約１００℃，最も好ましくは約７５℃−約８５℃であり，こ
れはおよそエタノールの沸点である。"約"とは，温度範囲が，好ましくは示され
る温度の１０℃以内，より好ましくは示される温度の５℃以内，最も好ましくは
示される温度の２℃以内であることを意味する。すなわち，例えば，"約７５℃"
とは，７５℃±１０℃，好ましくは７５℃±５℃，最も好ましくは７５℃±２℃
である。
【０２４６】 ２−オキシインドールおよびアルデヒドは，化学の技術分野でよく知られてい
る技術を用いて容易に合成することができる。当業者には，本発明の化合物を形
成する他の合成経路が利用可能であり，以下の記載は例示のためにのみ提供され
，限定するものではないことが理解されるであろう
【０２４７】実施例 以下の製造例および実施例は，当業者が本発明をより明確に理解し，これを実
施することを可能とする。これらの実施例は，本発明の範囲を限定するものと解
釈すべきではなく，単に例示的なものであり，本発明の代表例である。
【０２４８】合成実施例 方法Ａ：ピロールのホルミル化 ＰＯＣｌ3（１．１当量）を−１０℃でジメチルホルムアミド（３当量）に滴
加し，次にジメチルホルムアミドに溶解した適当なピロールを加える。２時間撹
拌した後，反応混合物をＨ2Ｏで希釈し，１０ＮＫＯＨでアルカリ性にしてｐＨ
１１とする。形成する沈澱物を濾過により回収し，Ｈ2Ｏで洗浄し，真空オーブ
ン中で乾燥して，所望のアルデヒドを得る。
【０２４９】方法Ｂ：ピロールカルボン酸エステルのサポニン化 ＥｔＯＨ中のピロールカルボン酸エステルおよびＫＯＨ（２−４当量）の混合
物を，薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により反応の完了が示されるまで還流
する。冷却した反応混合物を１ＮＨＣｌで酸性にしてｐＨ３とする。形成する沈
澱物を濾過により回収し，Ｈ2Ｏで洗浄し，真空オーブン中で乾燥して，所望の
ピロールカルボン酸を得る。
【０２５０】方法Ｃ：アミド化 ジメチルホルムアミドに溶解したピロールカルボン酸の撹拌溶液（０．３Ｍ）
に，１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド（１．
２当量），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２当量），およびトリエチ
ルアミン（２当量）を加える。適当なアミンを加え（１当量），反応液をＴＬＣ
により反応の完了が示されるまで撹拌する。次に酢酸エチルを反応混合物に加え
，溶液を飽和ＮａＨＣＯ3およびブライン（過剰の塩を含む）で洗浄し，無水Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥し，濃縮して，所望のアミドを得る。
【０２５１】方法Ｄ：アルデヒドとカルボン酸置換基を含むオキシインドールとの縮合 エタノール中のオキシインドール（１当量），１当量のアルデヒドおよび１−
３当量のピペリジン（またはピロリジン）の混合物（０．４Ｍ）を９０−１００
℃でＴＬＣにより反応の完了が示されるまで撹拌する。次に混合物を濃縮し，残
渣を２ＮＨＣｌで酸性にする。形成する沈澱物をＨ2ＯおよびＥｔＯＨで洗浄し
，次に真空オーブン中で乾燥して，生成物を得る。
【０２５２】方法Ｅ：アルデヒドとカルボン酸置換基を含まないオキシインドールとの縮合 エタノール中のオキシインドール（１当量），１当量のアルデヒドおよび１−
３当量のピペリジン（またはピロリジン）の混合物（０．４Ｍ）を９０−１００
℃で，ＴＬＣにより反応の完了が示されるまで撹拌する。混合物を室温に冷却し
，形成する固体を真空濾過により回収し，エタノールで洗浄し，乾燥して，生成
物を得る。反応混合物を冷却したときに沈澱物が形成しない場合には，混合物を
濃縮し，カラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０２５３】Ｃ．オキシインドール合成の実施例 以下の代表的オキシインドールの合成の実施例は，いかなる意味においても本
発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本発明の化合物を作成するた
めに用いるべき，示されるオキシインドールならびに他のオキシインドールを得
る別の経路は，以下の開示に基づいて当業者には明らかとなるであろう。そのよ
うな合成およびオキシインドールは本発明の範囲および精神の範囲内である。
【０２５４】５−アミノ−２−オキシインドール ５−ニトロ−２−オキシインドール（６．３ｇ）をメタノール中で１０％パラ
ジウム担持炭素で水素化して，３．０ｇ（６０％収率）の表題化合物を白色固体
として得た。
【０２５５】５−ブロモ−２−オキシインドール ２０ｍＬアセトニトリル中の２−オキシインドール（１．３ｇ）を１０℃に冷
却し，２．０ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを撹拌しながらゆっくり加えた。反
応液を−１０℃で１時間，０℃で２時間撹拌した。沈澱物を回収し，水で洗浄し
，乾燥して，１．９ｇ（９０％収率）の表題化合物を得た。
【０２５６】４−メチル−２−オキシインドール ２０ｍＬの乾燥エーテル中のジエチルオキサレート（３０ｍＬ）を撹拌しなが
ら５０ｍＬの乾燥エーテルに懸濁した１９ｇのカリウムエトキシドに加えた。混
合物を氷浴中で冷却し，２０ｍＬの乾燥エーテル中の２０ｍＬの３−ニトロ−ｏ
−キシレンをゆっくり加えた。粘稠な暗赤色混合物を０．５時間加熱還流し，濃
縮して暗赤色固体を得，これを１０％水酸化ナトリウムでほぼすべての固体が溶
解するまで処理した。暗赤色混合物を３０％過酸化水素で赤色が黄色に変化する
まで処理した。混合物を１０％水酸化ナトリウムと３０％過酸化水素で，暗赤色
が存在しなくなるまで交互に処理した。固体を濾別し，濾液を６Ｎ塩酸で酸性に
した。得られた沈澱物を真空濾過により回収し，水で洗浄し，真空下で乾燥して
，９．８ｇ（４５％収率）の２−メチル−６−ニトロフェニル酢酸を灰白色固体
として得た。固体をメタノール中で１０％パラジウム担持炭素で水素化して，９
．０４ｇの表題化合物を白色固体として得た。
【０２５７】７−ブロモ−５−クロロ−２−オキシインドール ５−クロロ−２−オキシインドール（１６．８ｇ）および１９．６ｇのＮ−ブ
ロモスクシンイミドを１４０ｍＬのアセトニトリルに懸濁し，３時間還流した。
２時間還流したとき，薄層クロマトグラフィー（シリカ，酢酸エチル）は５−ク
ロロ−２−オキシインドールまたはＮ−ブロモスクシンイミド（Ｒｆ０．８），
生成物（Ｒｆ０．８５）および第２の生成物（Ｒｆ０．９）を示し，この比率は
さらに１時間の還流後も変化しなかった。混合物を１０℃に冷却し，沈澱物を真
空濾過により回収し，２５ｍＬのエタノールで洗浄し，漏斗で２０分間吸引乾燥
して，１４．１ｇの湿潤生成物を得た（５６％収率）。固体を２００ｍＬの変性
エタノールに懸濁し，撹拌することによりスラリー洗浄し，１０分間還流した。
混合物を氷浴中で１０℃に冷却した。固体生成物を真空濾過により回収し，２５
ｍＬのエタノールで洗浄し，真空下で４０℃で乾燥して，１２．７ｇ（５１％収
率）の７−ブロモ−５クロロ−２−オキシインドールを得た。
【０２５８】５−フルオロ−２−オキシインドール ５−フルオロイサチン（８．２ｇ）を５０ｍＬのヒドラジン水和物に溶解し，
１．０時間還流した。次に反応混合物を氷水に注加した。次に沈澱物を濾過し，
水で洗浄し，真空オーブン中で乾燥して，表題化合物を得た。
【０２５９】５−ニトロ−２−オキシインドール ２−オキシインドール（６．５ｇ）を２５ｍＬの濃硫酸に溶解し，混合物を−
１０から−１５℃に保持し，ここに２．１ｍＬの発煙硝酸を滴加した。硝酸の滴
加が終了した後，反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し，氷水に注加した。沈澱
物を濾過により回収し，水で洗浄し，５０％酢酸から結晶化した。結晶生成物を
濾過し，水で洗浄し，真空下で乾燥して，６．３ｇ（７０％）の５−ニトロ−２
−オキシインドールを得た。
【０２６０】５−アミノスルホニル−２−オキシインドール ２７ｍＬのクロロスルホン酸を入れた１００ｍＬフラスコに，１３．３ｇの２
−オキシインドールをゆっくり加えた。添加の間，反応温度を３０℃以下に保持
した。添加後，反応混合物を室温で１．５時間撹拌し，６８℃で１時間加熱し，
冷却し，水に注加した。沈澱物を水で洗浄し，真空オーブン中で乾燥して，１１
．０ｇの５−クロロスルホニル−２−オキシインドール（５０％収率）を得，こ
れをさらに精製することなく用いた。
【０２６１】 ５−クロロスルホニル−２−オキシインドール（２．１ｇ）を１０ｍＬのエタ
ノール中の１０ｍＬの水酸化アンモニウムに加え，室温で一夜撹拌した。混合物
を濃縮し，固体を真空濾過により回収して，０．４ｇ（２０％収率）の表題化合
物を灰白色固体として得た。
【０２６２】５−イソプロピルアミノスルホニル−２−オキシインドール ２７ｍＬクロロスルホン酸を入れた１００ｍＬフラスコに，１３．３ｇの２−
オキシインドールをゆっくり加えた。添加の間，反応温度を３０℃以下に保持し
た。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し，６８℃に１時間加熱し，冷却し，水
に注加した。形成した沈澱物を濾過し，水で洗浄し，真空オーブン中で乾燥して
，１１．０ｇ（５０％）の５−クロロスルホニル−２−オキシインドールを得，
これをさらに精製することなく用いた。
【０２６３】 ５０ｍＬのジクロロメタン中の３ｇ５−クロロスルホニル−２−オキシインド
ール，１．１５ｇイソプロピルアミンおよび１．２ｍＬのピリジンの懸濁液を室
温で４時間撹拌し，この間に白色固体が形成した。固体を真空濾過により回収し
，熱エタノールでスラリー洗浄し，冷却し，真空濾過により回収し，真空下で４
０℃で一夜乾燥して，１．５ｇ（４５％）の５−イソプロピルアミノスルホニル
−２−オキシインドールを得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２および８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ−ＳＯ2−），６．９３
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．１４３．２３（ｍ，１
Ｈ，ＣＨ−（ＣＨ3）2），０．９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ，２ｘＣＨ3）．
【０２６４】５−フェニルアミノスルホニル−２−オキシインドール ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の５−クロロスルホニル−２−オキシインドー
ル（１．６２ｇ，７ｍｍｏｌ），アニリン（０．７８２ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）
およびピリジン（１ｍＬ）の懸濁液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸
エチル（３００ｍＬ）で希釈し，１Ｎ塩酸（１６ｍＬ）で酸性にした。有機層を
炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮した。残渣をエタノ
ール（３ｍＬ）で洗浄し，次にシリカゲルでクロマトグラフィーを行い，メタノ
ール／ジクロロメタン１：９で溶出して，５−フェニルアミノスルホニル−２−
オキシインドールを得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１０．１０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．５７−７．６１（ｍ，２Ｈ
），７．１７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０６７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９
７−７．０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（
ｓ，２Ｈ）．
【０２６５】２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸ピリジン− ３−イルアミド ピリジン（１５ｍＬ）中の５−クロロスルホニル−２−オキシインドール（３
ｇ）および３−アミノピリジン（１．４６ｇ）の溶液を室温で一夜撹拌し，その
間に褐色固体が存在していた。固体を濾過し，エタノールで洗浄し，真空下で乾
燥して，１．４ｇ（３８％）の２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドー
ル−５−スルホン酸ピリジン−３−イルアミドを得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１０．３９（ｓ，１Ｈ，ＳＯ2ＮＨ），８．２７−８．２８（ｄ，１Ｈ），８
．２１−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４４−
７．６８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．７１
（ｄ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ）． ＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２９０．２．
【０２６６】５−フェニルオキシインドール ５−ブロモ−２−オキシインドール（５ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）を，１１０ｍ
Ｌトルエンおよび１１０ｍＬエタノールに，撹拌しわずかに加熱しながら溶解し
た。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．９ｇ，１．
６ｍｍｏｌ），次に４０ｍＬ（８０ｍｍｏｌ）２Ｍ水性炭酸ナトリウムを加えた
。この混合物にベンゼンボロン酸（３．７ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）を加え，混合
物を１００℃の油浴中で１２時間加熱した。反応液を冷却し，酢酸エチル（５０
０ｍＬ）で希釈し，飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ），水（２００ｍＬ）
，１ＮＨＣ１（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し，濃縮して，褐色固体を得た。ジクロロメタン中で
砕いて，３．８ｇ（７７％）の５−フェニル−２−オキシインドールを褐色固体
として得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ
），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．８および７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５ｔｏ７．３
５（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ
），３．５１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＯ）． ＭＳｍ／ｚ２０９［Ｍ＋］．
【０２６７】 同様にして，以下のオキシインドールを製造することができる： ６−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４６（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ
），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２７
（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ２７７／２７９［Ｍ］＋．
【０２６８】 ６−（４−ブチルフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）
，７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＯ），２．６０（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，２Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ3），１．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．３２
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），０．９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）．
【０２６９】 ６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロインドー
ル−２−オン １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２９（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），７．１６７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
，６．９７−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），
３．７１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．４７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＯ），２．８６
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ（
ＣＨ3）2） ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ２８１［Ｍ］＋．
【０２７０】 ６−（４−エチルフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３９（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ
，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．
６＆７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（
ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＯ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3）
，１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ２３７［Ｍ］＋．
【０２７１】 ６−（３−イソプロピルフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３７（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１７−７
．２７（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，
２Ｈ，ＣＨ2ＣＯ），２．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2），１．２４（ｄ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2） ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ２５１［Ｍ］＋．
【０２７２】 ６−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．６＆７．６Ｈｚ，１Ｈ
），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，
１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４＆８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ3），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．４５（ｓ，２Ｈ，ＣＨＯ
）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ２６９［Ｍ］＋．
【０２７３】 ６−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，８．８１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．８および
５．７Ｈｚ，１Ｈ），８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．７および９．
３Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，
２Ｈ，ＣＨ2ＣＯ）． ＭＳｍ／ｚ２１０［Ｍ］＋．
【０２７４】２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（３−クロ ロ−４−エトキシフェニル）−アミド ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の４−カルボキシ−２−オキシインドー
ル（２００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−メトキシフェニル
アミン（１７８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に，室温で，ベンゾトリアゾー
ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート（ＢＯＰ試薬，９９７ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を加え，次に４−ジメ
チルアミノピリジン（２０６ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温
で７２時間撹拌した。次に，反応液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し，飽和
炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ），水，２Ｎ塩酸（１００ｍＬ），水（３ｘ２
００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。次にこれを硫酸マグネシウムで乾燥し，
濃縮した。残渣を酢酸エチル中で砕いて，２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インドール−４−カルボン酸（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−アミド
をピンク色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１０．１２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．９（ｓ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，
１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．５＆９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７
．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ
．＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，
３Ｈ，ＯＣＨ3），３．６９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ３１６［Ｍ］＋．
【０２７５】４−カルボキシ−２−オキシインドール ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタンの溶液（２Ｍ）を，２０ｍＬメタ
ノール中の２．０１ｇの２−クロロ−３−カルボキシニトロベンゼンの溶液に室
温で，さらにガスが発生しなくなるまで滴加した。次に酢酸を加えて，過剰のト
リメチルシリルジアゾメタンを急冷した。反応混合物を真空下で蒸発させ，残渣
をオーブン中で一夜乾燥した。得られた２−クロロ−３−メトキシカルボニルニ
トロベンゼンは，以下の反応において用いるのに十分に純粋であった。
【０２７６】 ジメチルマロネート（６．０ｍＬ）を１５ｍＬＤＭＳＯ中の２．１ｇの水素化
ナトリウムの氷冷懸濁液に加えた。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し，次に
室温に冷却した。２−クロロ−３−メトキシカルボニルニトロベンゼン（２．１
５ｇ）を一度に加え，混合物を１００℃で１．５時間加熱した。次に反応混合物
を室温に冷却し，氷水に注加し，酸性にしてｐＨ５とし，酢酸エチルで抽出した
。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮して，３．０
ｇのジメチル２−メトキシカルボニル−６−ニトロフェニル−マロネートを得た
。
【０２７７】 ジメチル２−メトキシカルボニル−６−ニトロフェニルマロネート（３．０ｇ
）を５０ｍＬの６Ｎ塩酸中で一夜還流した。混合物を濃縮乾固し，２０ｍＬのエ
タノールおよび１．１ｇの塩化スズ（ＩＩ）を加え，混合物を２時間還流した。
混合物をセライトを通して濾過し，濃縮し，シリカゲルで酢酸エチル：ヘキサン
：酢酸を溶出液として用いてクロマトグラフィーを行って，０．６５ｇ（３７％
）の４−カルボキシ−２−オキシインドールを白色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＣＯＯＨ），１０．７４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ
，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ）．
【０２７８】Ｄ．ピロール置換２−インドリノンの合成 実施例１ ４−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−メチル−２−ピロールカルボン酸エチルエステル（市販）を方法Ａを用いて
ホルミル化して，（７３％）の５−ホルミル−４−メチル−２−ピロールカルボ
ン酸エチルエステルを得た。次にこれを方法Ｂを用いて加水分解して，５−ホル
ミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５８％）を得た。
【０２７９】 オキシインドール（１３３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を方法Ｄを用いて５−ホルミル
−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１５３ｍｇ）と縮合させて，
２６８ｍｇ（１００％）の表題化合物を橙赤色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１２．８４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．９８（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ，Ｈ
−ビニル），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）． ＭＳ（ネガティブモード）２６６．８［Ｍ−１］＋．
【０２８０】 実施例２ ４−メチル−５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３
−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 １−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１４７ｍｇ，１ｍｍｏｌ
）を方法Ｄを用いて５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン
酸（１５３ｍｇ）と縮合させて，２５０ｍｇ（８６％）の表題化合物を得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１２．８８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）
，７．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）
，７．０２−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），
２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）． ＭＳｍ／ｚ２８３．０［Ｍ＋１］＋．
【０２８１】 実施例３ ４−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル オキシインドール（１０５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を方法Ｅを用いて５−ホル
ミル４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（１１０ｍｇ
，０．６７ｍｍｏｌ）と縮合させて，１５３．２ｍｇ（８１％）の表題化合物を
得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１０．９７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ
，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．２（ｄｔ，Ｊ＝１．２＆７．
７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０
（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８３［Ｍ＋＋１］．
【０２８２】 実施例４ ５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル ５−クロロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（２．２２ｇ，１３．２ｍ
ｍｏｌ）を方法Ｅを用いて５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カ
ルボン酸エチルエステル（２．４３ｇ）と縮合させて，４．１ｇ（９４％）の表
題化合物を橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．７８（ｓ，１Ｈ
，Ｈ−ビニル），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．２＆８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），
６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3）
，２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ３３０［Ｍ＋］．
【０２８３】 実施例５ ５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 メタノール（２５ｍＬ）およびエタノール（２５ｍＬ）中の５−（５−クロロ−
２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−４−メチル
−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１．３ｇ，４ｍｍｏｌ）お
よび水酸化カリウムの混合物を一夜加熱還流した。不溶性物質を濾過により除去
し，混合物を６Ｎ塩酸で中性にして，０．８７６ｇの（７０％）表題化合物を得
た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１２．９０．（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１１．０６（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．８１（ｓ
，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−
６），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），６．７２（ｄ，Ｊ＝１
．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ３０２［Ｍ＋］．
【０２８４】 実施例６ ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ピロリジン−１−
イル−プロピル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．１６ｇ，０．７６ｍ
ｍｏｌ）を５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−
ピロリジン−１−イルプロピル）アミド（０．２ｇ，方法Ｃにより製造）と縮合
させて，６０ｍｇ（１７％）の表題化合物を橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１１．０２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．４２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ
，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），
７．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆８．４Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈ−６），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），６．７７
（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），３．２２−３．３１（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ2），２．３８−２．４３（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2），２．３５（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3），１．６２−１．７１（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５６および４５８［Ｍ＋−１およびＭ＋＋２］．
【０２８５】 実施例７ ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ジエチルアミノ−
プロピル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．１６ｇ，０．７５ｍ
ｍｏｌ）を５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−
ジエチルアミノプロピル）アミド（０．２ｇ，方法Ｃにより製造）と縮合させて
，３０ｍｇ（８％）の表題化合物を橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１１．０２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨ
ＣＨ2），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．７８（ｓ，１
Ｈ，Ｈ−ビニル），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．５＆８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）
，６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．４
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），３．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．３８−２．４５
（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2＆Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１
．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2 ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５８および４６０［Ｍ−ｌおよびＭ＋２］．
【０２８６】 実施例８ ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド
５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（２１２ｍｇ，１ｍｍｏｌ
）を５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチ
ル）アミド（エチルピロール−２−カルボキシレートから方法Ａ，Ｂ，次にＣに
より製造）と縮合させて，１６２ｍｇ（３８％）の表題化合物を得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１１．０６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．３７（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ
ＣＨ2），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），
６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．８４（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2），２．４５−２．５５（ｍ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2＆ＣＨ2）０９Ｓ
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４３０および４３２［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０２８７】 実施例９ ５−（２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデン
メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミ
ド ６−フェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（２０９ｍｇ，ｌｍｍｏ
ｌ）を５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノエ
チル）アミドと縮合させて，１８２ｍｇ（４２％）の表題化合物を得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１１．０６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．３６（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨ
ＣＨ2），７．７７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ
，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７
．３２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８０
（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４６−２．５３
（ｍ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2＆ＣＨ2），０．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６
Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４２８［Ｍ＋］．
【０２８８】 実施例１０ ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）−メチ
ル−アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（２１２ｍｇ，１ｍｍｏｌ
）を５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチ
ル）メチルアミドと縮合させて，２４６ｍｇ（５５％）の表題化合物を得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１１．０６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．３
３（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，３Ｈ）
，３．５５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ2），３．２５（ｓ，ｂｒ，３Ｈ，ＮＣＨ3）
，２．５７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４５（ｍ，４Ｈ，Ｎ（
ＣＨ2ＣＨ3）2），０．９１（ｍ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４４４および４４６［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０２８９】 実施例１１ ５−（２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデン
メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）メチ
ルアミド ６−フェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（２０９ｍｇ，１ｍｍｏ
ｌ）を５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノエ
チル）メチルアミドと縮合させて，２７７ｍｇ（６３％）の表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１１．０４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニ
ル），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１１
（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，
ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ2），３．２５（ｓ，ｂｒ，３Ｈ，ＮＣＨ3），２．５８（ｔ，
２Ｈ，ＣＨ2），２．４４（ｍ，４Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），０．９２（ｍ，６
Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）．
【０２９０】 実施例１２ ３−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ジエチルアミノプロピル）アミ
ド オキシインドール（６６．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を５−ホルミル３−メチル
−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ジエチルアミノプロピル）アミド（３
−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルから
方法Ｂ，次にＣにより製造）と縮合させて，３９ｍｇ（２１％）の表題化合物を
得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１０．８８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．６２−７．６７（ｍ，３Ｈ
），７．１７（ｍ，１Ｈ），−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），３．２６３．３２（ｍ，
２Ｈ，ＣＨ2），２．４１−２．４８（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2＆Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）
，２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），０．９３（ｔ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ３８０［Ｍ＋］．
【０２９１】 実施例１３ ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ジエチルアミノ−
プロピル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１０６ｍｇ，０．５ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ジ
エチルアミノプロピル）アミドと縮合させて，３５ｍｇ（１５％）の表題化合物
を得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１１．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈ−４），７．８０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．７４（ｔ，Ｊ＝５
．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．９＆８．４Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈ−６），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），６．６３
（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３’），３．２６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４１−２．４８
（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2＆Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１
．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2 ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５８および４６０［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］
【０２９２】 実施例１４ ３−メチル−５−（２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロインドール−
３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ジエチルアミノ
プロピル）アミド ６−フェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１０５ｍｇ，０．５ｍ
ｍｏｌ）を５−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−
ジエチルアミノプロピル）アミドと縮合させて，６７．８（３０％）の表題化合
物を得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１１．０２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．２３−７．７３（ｍ，１１
Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４１−２．４８（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2＆
Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６４（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ2），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５６［Ｍ＋］．
【０２９３】 実施例１５ ５−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデン
メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ジエチルアミノ
−プロピル）アミド ５−メトキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（８２．５ｍｇ，０．５
ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３
−ジエチルアミノプロピル）アミドと縮合させて，８０ｍｇ（３９％）の表題化
合物を得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１０．７０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．６８−７．７０（ｍ，２Ｈ
），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．７９（ｍ，２Ｈ）
，６．６０（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．２８（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ2），２．４１−２．４８（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2＆Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），
２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），０．９３（ｔ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）． ＭＳｍ／ｚ４１０［Ｍ＋．
【０２９４】 実施例１６ ５−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデン
メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ジエチルアミノ
−プロピル）アミド ６−メトキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（８２．５ｍｇ，０．５
ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３
−ジエチルアミノプロピル）アミドと縮合させて，６３ｍｇ（３１％）の表題化
合物を得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１０．８６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．３９−７．６３および６．
３７−６．５５（ｍ，６Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．３（ｍ，
２Ｈ，ＣＨ2），２．４５（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2＆Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），２．２８
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），０．９３（ｍ，６Ｈ，Ｎ
（ＣＨ2ＣＨ3）2）． ＭＳｍ／ｚ４１０［Ｍ＋］．
【０２９５】 実施例１７ ３−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−カルボン
酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド ４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸エチル
エステル（Ｍａｙ，Ｄｏｎａｌｄ Ａ．；Ｌａｓｈ，Ｔｉｍｏｔｈｙ Ｄ．；Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７：１８，４８２０−４８２８）を方法Ａ
，次にＢを用いてホルミル化して，３−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−２Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸を得た。
【０２９６】 ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１．４３ｇ，６．８ｍ
ｍｏｌ）を３−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドー
ル−１−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド（１．９７ｇ）と縮合
させて，２．２ｇ（６７％）の表題化合物を黄橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１１．０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），７．７０（ｓ，１
Ｈ，ＣＨ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．１および８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），
７．１６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）
，３．３（ｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ），２．５（ｍ，６Ｈ，３ｘＮＣＨ2），２．７
８（ｂｒｍ，２Ｈ，ピロールＣＨ2），２．７２（ｂｒｍ，２Ｈ，ピロールＣＨ2 ），１．７（ｂｒｍ，４Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），１．７４（ｂｒｓ，４Ｈ，
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2Ｃ
Ｈ3）2） ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４８４および４８６［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０２９７】 実施例１８ ３−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−カルボン
酸（３−ジエチルアミノプロピル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（２０ｍｇ，０．１ｍｍｏ
ｌ）を３−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−
１−カルボン酸（３−ジエチルアミノプロピル）アミド（３０ｍｇ）と縮合させ
て，３３ｍｇ（４６％）の表題化合物を橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），
８．０（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），７．６８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４（ｍ，１Ｈ
，ＡｒＨ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．９および８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６
．８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．７（ｂｒｍ，４Ｈ，２ｘＮＣＨ2
），２．４（ｍ，８Ｈ，４ｘＮＣＨ2），１．７（ｂｒｍ，４Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ 3 ）2），１．６（ｂｒｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４９９および５０１［Ｍ＋およびＭ＋＋２］．
【０２９８】 実施例１９ ３−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−カルボン
酸（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（８０ｍｇ，０．４ｍｍｏ
ｌ）を３−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−
１−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミド（１２０ｍｇ）と
縮合させて，４３ｍｇ（２２％）の表題化合物を褐橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），
１０．９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），７．６９（ｍ，１Ｈ
，ＡｒＨ），７．４９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．７および
７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．
３（ｂｒｍ，２Ｈ，２ｘＮＣＨ2），２．８（ｍ，４Ｈ，２ｘピロールＣＨ2），
２．５（ｂｒｍ，４Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），１．６（ｂｒｍ，８Ｈ，２ｘピ
ロールＣＨ2ＣＨ2，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2およびＣＯＮＨＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４９７および４９９［Ｍ＋およびＭ＋＋２］．
【０２９９】 実施例２０ ３−（２−オキソ−６−ピリジン−３−イル−１，２−ジヒドロインドール−３
−イリデンメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−
１−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド ６−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（６０ｍｇ，
０．４ｍｍｏｌ）を３−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソ
インドール−１−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド（８０ｍｇ）
と縮合させて，５０ｍｇ（３８％）の表題化合物を赤みがかった固体として得た
。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），
１１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．９（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），８．７（ｄｄ，１Ｈ，Ａ
ｒＨ），８．１（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６
（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．５（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３（ｄｄ，１Ｈ，Ａ
ｒＨ），７．１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），３．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2）
，２．８（ｍ，４Ｈ，２ｘピロールＣＨ2），２．５（ｂｒｍ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2 ＣＨ3）2およびＮＣＨ2），１．７５（ｂｒｓ，４Ｈ，２ｘピロールＣＨ2ＣＨ2
），０．９（ｔ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４８４［Ｍ＋］．．
【０３００】 実施例２１ ４−ベンゾイル−５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール
−３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−
ジエチルアミノプロピル）アミド ジクロロエタン中の塩化ベンゾイル（１当量）および塩化アルミニウム（１当量
）の混合物に０℃でエチル３，５−ジメチル−２−ピロールカルボキシレート（
１当量）を加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌した。次に混合物を酢酸エチル
（ＥｔＯＡｃ）およびＨ2Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナ
トリウムおよびブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮して，（５１％）の４−ベンゾ
イル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を得た。
【０３０１】 ５０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）：酢酸（ＨＯＡｃ）：Ｈ2Ｏ１：１
：１中の４−ベンゾイル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
エチルエステル（４．１３ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）および硝酸セリウムアンモニ
ウム（３３ｇ，４当量）の混合物を一夜還流した。次に反応混合物を冷却し，Ｅ
ｔＯＡｃで抽出し，次に炭酸ナトリウムで塩基性にしてｐＨ９とした。次に有機
層をブラインで洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ4）し，濃縮し，カラムクロマトグラフ
ィーを行って，３．２５ｇ（７５％）の４−ベンゾイル−５−ホルミル−３−メ
チル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを黄色固体として得た。
【０３０２】 ５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを方法Ｄを用いて４−
ベンゾイル−５−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸と縮
合させて，４−ベンゾイル−５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−インドール３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボ
ン酸を得た。
【０３０３】 次に上述のカルボン酸を方法Ｃを用いてＮ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパン
ジアミンとカップリングさせて，表題化合物を得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９６（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨ
ＣＨ2），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７
．５６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．６＆８．
３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３
．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４２−２．４６（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2），２
．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），０．９４（ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2） ＭＳ電子衝撃ｍ／ｚ５６４［Ｍ＋＋１］．
【０３０４】 実施例２２ ４−ベンゾイル−５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール
−３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−
モルホリン−４−イルプロピル）アミド １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１１．１４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９２（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2）
，７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．
４２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．９＆８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），
６．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．５６（ｍ，４Ｈ，２ｘＣ
Ｈ2），３．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．３５（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2），２
．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）
【０３０５】 実施例２３ ４−ベンゾイル−３−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール
−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ピロリジン−
１−イルプロピル）アミド １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１１．１４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０１（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2）
，７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．
３２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ）
，３．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４４（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2），２．１１
（ｓ，３Ｈ， ＣＨ3），１．６５−１．７５（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2）． ＭＳ電子衝撃ｍ／ｚ４８２［Ｍ＋］．
【０３０６】 実施例２４ ４−ベンゾイル−５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール
−３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−
ピロリジン−１−イルプロピル）アミド １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１１．１８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2）
，７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．
４０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．０＆８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），
６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2
），２．４２−２．４７（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2），２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ），１．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．６４（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）．
【０３０７】 実施例２５ ４−ベンゾイル−３−メチル−５−（２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒ
ドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３
−ピロリジン−１−イルプロピル）アミド １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１１．１６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2）
，７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５３−
７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，２Ｈ
），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ 2 ），２．４３−２．４８（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2），２．１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ），１．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．６９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）． ＭＳ電子衝撃ｍ／ｚ５５８［Ｍ＋］．
【０３０８】 実施例２６ ４−ベンゾイル−５−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドー
ル−３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３
−ピロリジン−１−イルプロピル）アミド １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１１．０５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９３（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2）
，７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．
１５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４
），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．３＆８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），６．４４（ｄ
，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．３
５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４２−２．４６（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2），２．１
０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．６５（ｍ，４Ｈ，
２ｘＣＨ2）． ＭＳ電子衝撃ｍ／ｚ５１２［Ｍ＋］．
【０３０９】 実施例２７ ４−ベンゾイル−５−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドー
ル−３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３
−ピロリジン−１−イルプロピル）アミド １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．２４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１０．９０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９７（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2）
，７．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５６（
ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），６．７９（ｍ，２Ｈ），６．
６６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．３４（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ2），２．４３−２．４８（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2），２．１４（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3），１．７１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．６６（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）． ＭＳ電子衝撃ｍ／ｚ５１２［Ｍ＋］．
【０３１０】 実施例２８ ４−ベンゾイル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドー
ル−３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３
−ピロリジン−１−イルプロピル）アミド １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．２０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１１．１４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０３（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2）
，７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．
３８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ）
，６．８７（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４２−２．４８
（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2），２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．７０（ｍ，２Ｈ
，ＣＨ2），１．６５（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）． ＭＳ電子衝撃ｍ／ｚ５００［Ｍ＋］．
【０３１１】 実施例２９ ４−アセチル−５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−
３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ジ
エチルアミノプロピル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを４−アセチル−５−ホ
ルミル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ジエチルアミノプ
ロピル）アミド（４−アセチル−５−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−
２−カルボン酸エチルエステルから方法Ｂ，次にＣにより製造）と縮合させて，
表題化合物を得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１１．１９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2）
，８．１１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，
Ｈ−４），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），６．８７
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．２７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．
５７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＯ），２．４６（ｍ，９Ｈ，ＣＨ3＆３ｘＣＨ2），１
．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2 ＣＨ3）2）．
【０３１２】 実施例３０ ４−アセチル−５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−
３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ピ
ロリジン−１−イルプロピル）アミド １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４’（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮ
ＨＣＨ2），８．１０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−４
），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．６＆８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．８５（ｄ
，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．３２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．５７
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＯ），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３５−２．４８
（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ3），１．６５−１．７１（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2）． ＭＳｍ／ｚ４９９＆５０１［Ｍ＋］＆［Ｍ＋＋２］．
【０３１３】 実施例３１ ４−アセチル−５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−
３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−モ
ルホリン−４−イルプロピル）アミド １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．２０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１１．２６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ビニル＆ＣＯ
ＮＨＣＨ2），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．３８（ｄ
ｄ，Ｊ＝１．５＆８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈ−７），３．５５（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），３．２６（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2），２．５７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＯ），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），
２．３５（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ3），１．６８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５１４＆５１６［Ｍ＋−１］＆［Ｍ＋＋１］．
【０３１４】 実施例３２ ４−アセチル−５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−
３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ヒ
ドロキシプロピル）アミド １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１１．２５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），８
．０３（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．７１（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ−４），７
．３７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），４．５１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．５１（ｂｒｓ，
２Ｈ，ＣＨ2），３．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．５７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｃ
Ｏ），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４４５＆４４７［Ｍ＋−１］＆［Ｍ＋＋１］．
【０３１５】 実施例３４ ４−アセチル−５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−
３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−モ
ルホリン−４−イルエチル）アミド １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１１．１４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７
．８４（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，
Ｈ−４），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），６．８７
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．５８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），
３．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．５７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＯ），２．４９（
ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），２．４５（ｍ，ＣＨ3＆ＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５００＆５０２［Ｍ＋−１］＆［Ｍ＋＋１］．
【０３１６】 実施例３５ ４−アセチル−５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−
３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピ
ロリジン−１−イルエチル）アミド １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１１．２３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．９
１（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−
４），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．９＆８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．８８（
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．６
２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．５７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＯ），２．４９（ｍ，４
Ｈ，２ｘＣＨ2），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣ
Ｈ2）．
【０３１７】 実施例３６ ４−アセチル−５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−
３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（
４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミド １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．２１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１１．１８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．０９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０６−８
．１０（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ2），２．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．５６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＯ），２
．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５０７＆５０９［Ｍ＋−１］＆［Ｍ＋＋１］．
【０３１８】 実施例３７ ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（
３−ジエチルアミノプロピル）アミド Ｈ2Ｏ中の２−アミノアセトフェノン塩酸（１当量），エチルイソブチルアセテ
ート（１．２当量）および酢酸ナトリウム（２．４当量）の混合物を１００℃で
１８時間撹拌し，次に室温に冷却した。水性層をデカントし，油状物を酢酸エチ
ルに溶解した。次にこれを水およびブラインで洗浄し，乾燥して，（９３％）の
２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエス
テルを赤褐色油状物として得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），７．１４７．２７（ｍ，５Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ
），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3），３．６５（ｍ，１
Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2 ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ２５７［Ｍ＋］．
【０３１９】 上述のピロールを方法Ａを用いてホルミル化して，（４１％）の５−ホルミル
−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエ
ステルを赤みがかった固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），９．１４（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），７．３６（ｓ，５Ｈ），３．９６（ｑ
，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3），３．７４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3
）2），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2），０．９０（
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ２８５［Ｍ＋］．
【０３２０】 ピロールカルボン酸エステルを方法Ｂを用いて加水分解して，（５７％）の５
−ホルミル−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン
酸をベージュ色固体として得た。 １ＨＮＭＲ．（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ
，ＣＯＯＨ），１２．０２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），９．１０（ｓ，１Ｈ，Ｃ
ＨＯ），７．３５（ｓ，５Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ， ＣＨ（ＣＨ3）2），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2）．
ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ２５７［Ｍ＋］．
【０３２１】 ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１２０ｍｇ，０．３１
ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール
−３−カルボン酸（３−ジエチルアミノプロピル）アミド（方法Ｃにより製造）
と縮合させて，１２０ｍｇ（７１％）の表題化合物を得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．２３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１１．０８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．３８−７．５５（ｍ，７Ｈ
，Ａｒ−Ｈ＆ＣＯＮＨＣＨ2），７．３０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．２６
（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１
Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2），３．０７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）
，２．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），２．２２（ｔ
，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），１．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．３１（
ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ
，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）． ＭＳｍ／ｚ５６５．１［Ｍ＋＋１］．
【０３２２】 実施例３８ ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（
３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミド ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（
１２７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミン
（４３ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）と縮合させて，１４０ｍｇ（６６％）の表題
化合物を得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），７．３８７．４７（ｍ，７Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），６
．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2）
，３．０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．３０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），２．２０
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），１．６２（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），１
．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ
，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５６０および５６２［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０３２３】 実施例３９ ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（
２−ジエチルアミノエチル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（５７，ｇ．０．２７ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３
−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド（１２０ｍｇ）と縮合させて
，７８ｍｇ（５３％）の表題化合物を黄色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．２３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１１．０９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．３８−７．５１（ｍ，６Ｈ
），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2）
，６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3
）2），３．１１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．２８−２．３９（ｍ，６Ｈ，Ｎ（Ｃ
Ｈ2ＣＨ3）2＆ＣＨ2，１．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ（ＣＨ3）2），０．
８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５４８および５５０［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０３２４】 実施例４０ ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（５３ｍｇ，０．２５ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３
−カルボン酸［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミド（３
００ｍｇ）と縮合させて，６５ｍｇの表題化合物を得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．２２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１１．０８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．２３−７．５０（ｍ，９Ｈ
），６．８５（ｄ，Ｊ＝８：７Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ 3 ）2），３．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．２４（ｍ，８Ｈ，４ｘＣＨ2），２
．１１（ｍ，５Ｈ，ＣＨ2＆ＣＨ3），１．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．３１
（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2） ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５８９および５９１［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０３２５】 実施例４１ ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸 ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１７０ｍｇ，０．８ｍｍ
ｏｌ）を方法Ｄを用いて５−ホルミル−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ
−ピロール−３−カルボン酸（２０５ｍｇ）と縮合させて，２１０ｍｇ（５８％
）の表題化合物を黄色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．３１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１１．１６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．２６−７．４４（ｍ，７Ｈ
），７．１１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ
），３．７８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，
６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2） ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５２［Ｍ＋＋１］．
【０３２６】 実施例４２ ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピ
ロリジン−１−イルエチル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（４４ｍｇ，０．２１ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カル
ボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド（７０ｍｇ，上述のイソプロ
ピル類似体と同様にして製造）と縮合させて，０．０３ｇ（２７％）の表題化合
物を黄色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１１．１１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．３６−７．５１（ｍ，６Ｈ
），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ，Ｈ
−ビニル），７．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４８（ｍ，ＣＨ3），２
．２９−２．３５（ｍ，６Ｈ，３ｘＮＣＨ2），１．５９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2 ）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５１８および５２０［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］
【０３２７】 実施例４３ ５−［６−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドー
ル−３−イリデンメチル］−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−
カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド ６−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（５０
ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−
ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド（７０ｍ
ｇ）と縮合させて，０．０４ｇ（３５％）の表題化合物を黄橙色固体として得た
。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１１．０２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４
３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ
，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０
３（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．
１９（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４９（ｍ，ＣＨ3），２．３２−２．３８（ｍ
，６Ｈ，３ｘＮＣＨ2），１．５９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５４６［Ｍ＋］．
【０３２８】 実施例４４ ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジ
メチルアミノエチル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（４６ｍｇ，０．２２ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カル
ボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド（６５ｍｇ）と縮合させて，６０ｍ
ｇ（５５％）の表題化合物を黄色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１１．０９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．４７−７．４９（ｍ，２Ｈ
），７．３８−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．２＆８．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．０４（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮ
ＨＣＨ2），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ，Ｎ
ＣＨ2），２．４８（ｍ，ＣＨ3），２．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，３ｘ
ＮＣＨ2），２．０２（ｓ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ3）． ＭＳｍ／ｚ４９３および４９４．８［Ｍ＋およびＭ＋＋２］．
【０３２９】 実施例４５ ５−［６−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドー
ル−３−イリデンメチル］−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−
カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド ６−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（５３
ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−
ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド（６５ｍｇ）と
縮合させて，０．０５ｇ（４４％）の表題化合物を橙色ガムとして得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１１．０２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．３７−７．５２（ｍ，５Ｈ
），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，
１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），
３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．１５（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４９（
ｍ，ＣＨ3），２．１６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．０２（ｓ
，６Ｈ，２ｘＮＣＨ3）． ＭＳｍ／ｚ５２１［Ｍ＋＋ｌ］
【０３３０】 実施例４６ ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエ
ステル ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（６０ｍｇ，０．２９ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カル
ボン酸エチルエステル（７５ｍｇ）と縮合させて，７８ｍｇ（６０％）の表題化
合物を橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１１．１３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．４２−７．４６（ｍ，３Ｈ
），７．２７−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ
，Ｊ＝２．２＆８．．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．０３（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ 2 ＣＨ3），２．６１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），０．９８−１．０３（ｍ，３Ｈ，Ｏ
ＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５０および４５２［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０３３１】 実施例４７ ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジ
エチルアミノプロピル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．４７ｇ，２．２ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３カルボ
ン酸（３−ジエチルアミノプロピル）アミド（０．７５ｇ）と縮合させて，０．
１１ｇ（４２％）の表題化合物を橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），７．４２７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．５０（ｍ，７Ｈ），７
．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．
０９（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３８（ｑ，Ｊ ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ，２ｘＮＣＨ2ＣＨ3），２．２６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２
Ｈ，ＮＣＨ2），１．４２（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５３５．０および５３７［Ｍ＋およびＭ＋＋２］．
【０３３２】 実施例４８ ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルア
ミノエチル）アミド ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソブチレートおよび硝酸ナトリウム（１当量）の酢酸
中の混合物を室温で撹拌して，ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシイミノ−３−
オキソブチレートを得た。酢酸中のエチル−３−オキソブチレート（１当量），
亜鉛粉（３．８当量）および粗ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシイミノ−３−
オキソブチレートを６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏに注加し，濾
液を回収して，（６５％）２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３，５−ジ
メチル−４−エトキシカルボニルピロールを得た。トリフルオロ酢酸中の２−ｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３，５−ジメチル−４−エトキシカルボニル
ピロールおよびトリエチルオルトホルメート（１．５当量）の混合物を１５℃で
１時間撹拌した。反応液を濃縮し，残渣を精製して，（６４％）２，４−ジメチ
ル−３−エトキシカルボニル−５−ホルミルピロールを黄色針状物として得た。
２，４−ジメチル−３−エトキシカルボニル−５−ホルミルピロールを方法Ｂを
用いて加水分解して，（９０％）５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロ
ール−３−カルボン酸を得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨおよ
びＣＯ２Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），２．４４（ｓ，３Ｈ，Ｃｌ3）
，２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）． ＭＳｍ／ｚ２６７［Ｍ＋］．
【０３３３】 ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．１７ｇ，０．８ｍ
ｍｏｌ）を方法Ｂを用いて５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−
３−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド（０．２ｇ，方法Ｃにより
製造）と縮合させて，０．３ｇ（８３％）の表題化合物を黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１０．９４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈ−４），７．７５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．４４（ｔ，Ｊ＝５
．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆８．４Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈ−６），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．２６
−３．３３（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４１（
ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．１
８（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４３０および４３２［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０３３４】 実施例４９ ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロインド
ール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチル
アミノエチル）アミド ６−フェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．１７ｇ，０．８ｍ
ｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
（２−ジメチルアミノエチル）アミド（０．２ｇ）と縮合させて，０．１３ｇ（
３６％）の表題化合物を黄橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１０．９３（，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈ−４），７．６３−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ
，３Ｈ，），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ
＝１．６＆７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ
，Ｈ−７），３．２８３．３４（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４３（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ3），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ
，ＮＣＨ2），２．１８（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４２８［Ｍ＋］．
【０３３５】 実施例５０ ５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルア
ミノエチル）アミド ５−クロロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．１ｇ，０．６ｍｍｏ
ｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２
−ジメチルアミノエチル）アミド（０．１５ｇ）と縮合させて，０．２２ｇ（９
０％）の表題化合物を黄色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１０．９８（，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，
１Ｈ，Ｈ−４），７．７５（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．５０（ｔ，Ｊ＝５．５
Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．０＆８．３Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ−６），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．２６−３
．３１（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４０（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ3），２．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．１７（
ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ３８６［Ｍ＋］．
【０３３６】 実施例５１ ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルア
ミノエチル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．１７ｇ，０．８ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（
２−ジエチルアミノエチル）アミド（０．２ｇ）と縮合させて，０．０９ｇ（２
６％）の表題化合物を黄色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１０．９８（，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，
１Ｈ，Ｈ−４），７．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．４２（ｔ，Ｊ＝５．５
Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．７＆８．０Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ−６），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．２３−３
．３２（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４６−２．５５（ｍ，６Ｈ，３ｘＮＣＨ2）
，２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），０．９６（ｔ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５８および４６０［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０３３７】 実施例５２ ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン
−１−イルエチル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．０９ｇ，０．４ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（
２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド（０．１ｇ）と縮合させて，０．１４
ｇ（８１％）の表題化合物を黄橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
．ＮＨ），１０．９８（，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈ−４），７．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．５３（ｔ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．９＆８．５Ｈｚ，
１Ｈ，Ｈ−６），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．２９−
３．３５（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．５４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣ
Ｈ2），２．４７（ｍ，．ＤＭＳＯ下），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４
０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６６−１．６９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５６および４５８［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０３３８】 実施例５３ ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−イミダゾー
ル−１−イルプロピル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．０９ｇ，０．４ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（
３−イミダゾール−１−イルプロピル）アミド（０．１ｇ）と縮合させて，０．
１ｇ（５９％）の表題化合物を橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１０．９９（，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，
１Ｈ，Ｈ−４），７．７７（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．７１（ｔ，Ｊ＝５．７
Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．６５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．２５（
ｄｄ，Ｊ＝２．２＆８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．２０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−
Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ
，Ｈ−７），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），３．１８（ｑ
，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４１
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．９３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４６７および４６９［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０３３９】 実施例５４ ５−［６−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドー
ル−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン
酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド ６−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（３０
ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール
−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド（３０ｍｇ）と縮合させ
て，０．０６ｇ（１００％）の表題化合物を黄橙色ガムとして得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１０．８９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ
，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．４６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，
１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．１
１（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．２７−３．３１（ｍ，
２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3
），２．３７（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．１８（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ3）2）．
ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５８［Ｍ＋］．
【０３４０】 実施例５５ ５−［６−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドー
ル−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン
酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド ６−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（３０
ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール
−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド（３０ｍｇ）と縮合させ
て，８ｍｇ（１４％）の表題化合物を黄橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１０．９２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ
，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．４２（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣ
Ｈ2），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．６
＆７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ
，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１
（ｄｄ，Ｊ＝２．８＆７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），
３．２１−３．３３（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２
．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３６−２．４０（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．
１８（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５８［Ｍ＋）．
【０３４１】 実施例５６ ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロインド
ール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチル
アミノエチル）アミド ５−フェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（８０ｍｇ，０．４ｍｍ
ｏｌ）を方法Ｂを用いて５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３
−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド（０．１ｇ）と縮合させて，
７９ｍｇ（４６％）の表題化合物を得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１０．９５（，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，
１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９５（
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２−３．３１（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．
４６−２．５５（ｍ，６Ｈ，３ｘＮＣＨ2），２．４４（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3）
，０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５６［Ｍ＋］．
【０３４２】 実施例５７ ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロインド
ール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジ
ン−１−イルエチル）アミド ５−フェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．０４ｇ，０．２ｍ
ｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド（０．０４ｇ）と縮合させて，表題
化合物を黄橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１０．９６（，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，
１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．４１−
７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ
，１Ｈ），４．０８（ｍ，４Ｈ，２ｘＮＣＨ2），３．３２（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2 ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４７（ｍ，ＤＭＳ
Ｏ下），２．４３（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），１．６６（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）
． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５４［Ｍ＋］．
【０３４３】 実施例５８ ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロインド
ール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−イミダゾ
ール−１−イルプロピル）アミド ５−フェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（８ｍｇ，０．０４ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（
３−イミダゾール−１−イルプロピル）アミド（１０ｍｇ）と縮合させて，１０
ｍｇ（５９％）の表題化合物を橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１０．９６（，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，
１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．６５−７．７２（ｍ，４Ｈ）
，７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．２１（
ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），３
．１９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），２．４４（ｓ，６Ｈ，
２ｘＣＨ3），９３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４６５［Ｍ＋］．
【０３４４】 実施例５９ ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロインド
ール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチル
アミノエチル）アミド ６−フェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．０８ｇ，０．４ｍ
ｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
（２−ジエチルアミノエチル）アミド（０．１ｇ）と縮合させて，６５ｍｇ（３
８％）の表題化合物を黄色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１０．９９（，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，３Ｈ），
７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，’１Ｈ），
３．２６（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４６−２．５５（ｍ，６Ｈ，３ｘＮＣＨ2 ），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），０．９７（
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５６［Ｍ＋］．
【０３４５】 実施例６０ ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロインド
ール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジ
ン−１−イルエチル）アミド ６−フェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（３０ｍｇ，０．１５ｍ
ｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド（４０ｍｇ）と縮合させて，５．９
ｍｇ（８．５％）の表題化合物を黄橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１０．９９（，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．６３−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ 2 ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ
，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｍ，６Ｈ，３ｘＮＣＨ2），２．５５（
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４
０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６７（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５４［Ｍ＋］．
【０３４６】 実施例６１ ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロインド
ール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−イミダゾ
ール−１−イルプロピル）アミド ６−フェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（８ｍｇ，０．０４ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（
３−イミダゾール−１−イルプロピル）アミド（１０ｍｇ）と縮合させて，７．
３ｍｇ（４３％）の表題化合物を橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１０．９９（，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，
１Ｈ），７．６２−７．７０（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｍ，２．Ｈ），７．３５
（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．４＆８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（
ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），
４．０２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），３．１９（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2 ＣＨ2），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．
９３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４６５［Ｍ＋］．
【０３４７】 実施例６２ ５−［６−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロイン
ドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カル
ボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド ６−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（
６４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロ
ール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド（６０ｍｇ）と縮合
させて，５３ｍｇ（４４％）の表題化合物を淡褐色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１０．９９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ
，Ｈ−４），７．６９−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨ
ＣＨ2），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−
７），３．２７（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４８−２．５８（ｍ，６Ｈ，３ｘ
ＮＣＨ2），２．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），０
．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ，３ｘＮＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳｍ／ｚ５２６．９［Ｍ＋＋１］．
【０３４８】 実施例６３ ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−６−ピリジン−３−イル−１，２−ジヒ
ドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２
−ジエチルアミノエチル）アミド ６−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（４０ｍｇ，
０．１９ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−
カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド（５０ｍｇ）と縮合させて，２
９ｍｇ（３３％）の表題化合物を淡橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１１．０５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．８６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），
８．５３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ
，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．４０−７
．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，
１Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４８−２．５５（ｍ，３ｘＮＣ
Ｈ2），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），０．９
６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５７［Ｍ＋］．
【０３４９】 実施例６４ ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−６−ピリジン−３−イル−１，２−ジヒ
ドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２
−ピロリジン−１−イルエチル）アミド ６−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（６０ｍｇ，
０．２８ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−
カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド（７５ｍｇ）と縮合させ
て，９０ｍｇ（７１％）の表題化合物を淡橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１１．０５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ
，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．５＆４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｍ，
１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビ
ニル），７．４４−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．５＆８．
１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ
，ＮＣＨ2），２．４７−２．５７（ｍ，６Ｈ，３ｘＮＣＨ2），２．４３（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ3），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６７（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ 2 ）−ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５５［Ｍ＋］．
【０３５０】 実施例６５ ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−６−ピリジン−３−イル−１，２−ジヒ
ドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３
−ジメチルアミノプロピル）アミド ６−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（４２ｍｇ，
０．２ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カ
ルボン酸（３−ジメチルアミノプロピル）アミド（５０ｍｇ）と縮合させて，６
７ｍｇ（７５％）の表題化合物を黄褐色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１１．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．８６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），
８．５４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．６３（ｍ，１Ｈ），
７．４５−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．７＆８．０Ｈｚ，
１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，２
Ｈ，ＮＣＨ2），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）
，２．２８（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．１４（ｓ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ3），１．
６４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４４３［Ｍ＋］．
【０３５１】 実施例６６ ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロインド
ール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジメチル
アミノプロピル）アミド ５−フェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（６７ｍｇ，０．３２ｍ
ｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
（３−ジメチルアミノプロピル）アミド（８１ｍｇ）と縮合させて，４０ｍｇ（
２８％）の表題化合物を橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ），１０．９２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７
９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ
，３Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ
，ＮＣＨ2），２．４３（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），２．２７（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ 2 ），２．１３（ｓ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ3），１．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４４２［Ｍ＋］．
【０３５２】 実施例６７ ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロインド
ール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエチル
アミノプロピル）アミド ５−フェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１．５ｇ，７．１６ｍ
ｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
（３−ジエチルアミノプロピル）アミド（２ｇ）と縮合させて，１．３ｇ（４０
％）の表題化合物を黄橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１０．９１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ
Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７（ｄｄ，Ｊ＝１．２および８．５Ｈ
ｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），
７．４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），
６．９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．２（ｍ，２Ｈ，ＣＯＮＨＣ
Ｈ2），２．５（ｍ，１２Ｈ，３ｘＮＣＨ2および２ｘＣＨ3），１．６１（ｍ，
２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨ 3 ）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４７０［Ｍ＋］．
【０３５３】 実施例６８ ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロインド
ール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエチル
アミノプロピル）アミド ６−フェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１．５ｇ，７．１６ｍ
ｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
（３−ジエチルアミノプロピル）アミド（２ｇ）と縮合させて，１．９ｇ（５７
％）の表題化合物を橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１０．９４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ
），７．６（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ
），７．３（ｍ，２Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．
２（ｍ，２Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），２．５（ｍ，１２Ｈ，３ｘＮＣＨ2および２ｘ
ＣＨ3），１．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．７
Ｈｚ，６Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４７０［Ｍ＋］．
【０３５４】 実施例６９ ３−［４−（３−ジエチルアミノプロピルカルバモイル）−３，５−ジメチル−
１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−４−カルボン酸（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アミド ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（３−クロ
ロ４−メトキシフェニル）アミド（１ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を５ホルミル−２
，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエチルアミノプロピ
ル）アミド（１ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）と縮合させて，１．７ｇ（８５％）の表
題化合物を黄橙色固体として得た。 ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５７８．２［Ｍ＋］．
【０３５５】 実施例７０ ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエチルア
ミノプロピル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．５ｇ，２．３６ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（
３−ジエチルアミノプロピル）アミド（０．５１ｇ）と縮合させて，０．８４ｇ
の表題化合物を赤橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１０．９９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ
Ｈ），７．７（ｍ，４Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝１．８および８．３Ｈｚ，２Ｈ
，ＡｒＨ），６．８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．３（ｂｒｓ，
４Ｈ，２ｘＮＣＨ2），３．２（ｍ，２Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），２．６（ｂｒｓ，
２Ｈ，ＮＣＨ2および２ｘＣＨ3），２．４（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），１．６６
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ，ＮＣ
Ｈ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４７２および４７４［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０３５６】 実施例７１ ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２，４−ジイソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエ
チルアミノエチル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１００ｍｇ，０．４７ｍ
ｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジイソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カル
ボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド（１５０ｍｇ）と縮合させて，０．
１５ｇ（６２％）の表題化合物を黄橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１０．９５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ
Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１
．３および８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，
ＡｒＨ），３．５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．３（ｍ，３Ｈ，ＣＨおよびＮＨＣＨ 2 ），２．５（ｂｒｍ，６Ｈ，３ｘＮＣＨ2），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，
６Ｈ，２ｘＣＨ3），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），０．
９６（ｍ，６Ｈ，２ｘＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５１４および５１６［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０３５７】 実施例７２ ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２，４−ジイソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエ
チルアミノプロピル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（９０ｍｇ，０．４２ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジイソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボ
ン酸（３−ジエチルアミノプロピル）アミド（１４０ｍｇ）と縮合させて，５４
ｍｇ（２５％）の表題化合物を赤褐色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１０．９６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７
．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．７および８．１Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．５
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．２５（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2），３．１５（ｍ，１Ｈ
，ＣＨ），２．７（ｂｒｓ，６Ｈ，３ｘＮＣＨ2），１．７（ｂｒｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），１．２
４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），１．０６（ｍ，６Ｈ，２ｘＣＨ2 ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５２８および５３０［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０３５８】 実施例７３ ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２，４−ジイソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロ
リジン−１−イルプロピル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１３０ｍｇ，０．６ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジイソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボ
ン酸（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミド（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍ
ｏｌ）と縮合させて，３６ｍｇ（１５％）の表題化合物を褐橙色固体として得た
。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１０．９７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７
．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．６および７．６Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．５
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．２５（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2），３．１５（ｍ，１Ｈ
，ＣＨ），２．７（ｂｒｓ，６Ｈ，３ｘＮＣＨ2），１．７（ｂｒｍ，６Ｈ，３
ｘＮＣＨ2ＣＨ2），１．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），１．
２４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ，２ｘＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５２６および５２８［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０３５９】 実施例７４ ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（ピリジン−４−
イルメチル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１７０ｍｇ，０．８ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（
ピリジン−４−イルメチル）アミド（２００ｍｇ）と縮合させて，１４ｍｇ（４
％）の表題化合物を黄色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１１．０１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．６＆４．３
Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），８．
１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．３
１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．９＆８．１Ｈｚ，
１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４６（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩ．ｍ／ｚ４５０および４５２［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０３６０】 実施例７５ ５−［６−（４−ブチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール
−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド ５−［６−（４−ブチルフェニル）］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピ
ロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド（５０ｍｇ
）と縮合させて，７４ｍｇ（７６％）の表題化合物を橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１０．９３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ
），７．６３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ
），７．４６（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｓ，
１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．５２−２．６３（ｍ，４Ｈ，２ｘ
ＣＨ2），２．４９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），
２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），１．５８（
ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５１０［Ｍ＋］．
【０３６１】 実施例７６ ５−［６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２
−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロ
ール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド ６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロインドー
ル−２−オン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチ
ル１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）アミ
ド（４５ｍｇ）と縮合させて，６７ｍｇ（７５％）の表題化合物を橙色固体とし
て得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１０．８２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ
），７．６１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．４５（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７
．０−７．１９（ｍ，５Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．３２（ｍ
，２Ｈ，ＣＨ2），２．８７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2），２．５６（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ2），２．４８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3
），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），１．２
１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2）． ＭＳｍ／ｚ５２７．２［Ｍ＋＋１］．
【０３６２】 実施例７７ ５−［６−（４−エチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール
−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド ６−（４−エチルフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（４５ｍ
ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−
３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド（５０ｍｇ）と縮合
させて，６０ｍｇ（６５％）の表題化合物を黄橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１０．９６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ
），７．６４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．５１−７．５６（ｍ，３Ｈ），７
．２５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），３．３１
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3），２．５５（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ2），２．４９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3
），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６７（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），１．２
０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４８２［Ｍ＋］．
【０３６３】 実施例７８ ５−［６−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロイ
ンドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カ
ルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド ６−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
（５１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピ
ロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド（５０ｍｇ
）と縮合させて，３０ｍｇ（３１％）の表題化合物を橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１０．８６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ
），７．６０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７４９（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．
２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１
Ｈ），６．５８−６．６５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３
．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．５５（ｍ，
２Ｈ，ＣＨ2），２．５０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ），２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６７（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５１４［Ｍ＋］．
【０３６４】 実施例７９ ５−［６−（３−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロイン
ドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カル
ボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド ６−（３−イソプロピルフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（
４８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロ
ール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド（５０ｍｇ）
と縮合させて，５９ｍｇ（６３％）の表題化合物を橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１０．９７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ
），７．６８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．２４−７．５５（ｍ，６Ｈ），７
．１３（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．３０（ｍ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）2），２．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．５０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣ
Ｈ2），２．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．７
０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４９６［Ｍ＋］．
【０３６５】 実施例８０ ５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデン
メチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチル
アミノエチル）アミド ５−フルオロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．５４ｇ，３．８ｍ
ｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
（２−ジエチルアミノエチル）アミドと縮合させて，０．８３ｇ（５５％）の表
題化合物を黄緑色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１０．８３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．５＆９．４
Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．３７（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮ
ＨＣＨ2ＣＨ2），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８５（ｍ，１Ｈ），３
．２７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．５１（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2），２．４３（ｓ
，３Ｈ，ＣＨ3），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），０．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ３９８［Ｍ＋］．
【０３６６】 実施例８０（別の合成法） ５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−
イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−
ジエチルアミノ−エチル）アミド ヒドラジン水和物（５５％，３０００ｍＬ）および５−フルオロイサチン（３０
０ｇ）を１００℃に加熱した。追加の５−フルオロ−イサチン（５００ｇ）を撹
拌しながら１２０分間かけて少しずつ加えた（１００ｇ）。混合物を１１０℃に
加熱し，４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し，固体を真空濾過により回収し
て，粗（２−アミノ５−フルオロ−フェニル）−酢酸ヒドラジド（７４８ｇ）を
得た。ヒドラジドを水（７００ｍＬ）に懸濁し，混合物のｐＨを１２Ｎ塩酸で＜
ｐＨ３に調節した。混合物を室温で１２時間撹拌した。固体を真空濾過により回
収し，水で２回洗浄した。生成物を真空下で乾燥して，５−フルオロ１，３−ジ
ヒドロ−インドール−２−オン（６００ｇ，７３％収率）を褐色粉体として得た
。 １ＨＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ３．４６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），
６．７５，６．９５，７．０５（３ｘｍ，３Ｈ，芳香族），１０．３５（ｓ，１
Ｈ，ＮＨ）． ＭＳｍ／ｚ１５２［Ｍ＋１］．
【０３６７】 ３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル４−エチルエステル（２６００ｇ）およびエタノール（７８００ｍＬ
）を１０Ｎ塩酸（３６５０ｍＬ）をゆっくり加えながら激しく撹拌した。温度は
２５℃から３５℃に上昇し，ガスが発生し始めた。混合物を５４℃に暖め，さら
に加熱しながら１時間撹拌し，このとき温度は６７℃であった。混合物を５℃に
冷却し，３２Ｌの氷および水を撹拌しながらゆっくり加えた。固体を真空濾過に
より回収し，水で３回洗浄した。固体を恒量となるまで風乾して，２，４−ジメ
チル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１４１８ｇ，８７％収
率）をピンク色がかった固体として得た。 １ＨＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ２．１０，２．１３５（２ｘｓ，
２ｘ３Ｈ，２ｘＣＨ3），４．１３（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2），６．３７（ｓ，１Ｈ，
ＣＨ），１０．８５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．ＭＳｍ／ｚ１６７［Ｍ＋１］．
【０３６８】 ジメチルホルムアミド（３２２ｇ）およびジクロロメタン（３７００ｍＬ）を氷
浴中で４℃に冷却し，オキシ塩化リン（６８４ｇ）を撹拌しながら加えた。固体
２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（６７０ｇ
）を１５分間かけて少しずつゆっくり加えた。達した最高温度は１８℃であった
。混合物を１時間加熱還流し，氷浴中で１０℃に冷却し，激しく撹拌しながら１
．６Ｌの氷水を素早く加えた。温度は１５℃に上昇した。１０Ｎ塩酸（１．６Ｌ
）を激しく撹拌しながら加えた。温度は２２℃に上昇した。混合物を３０分間放
置し，層分離させた。温度は最高４０℃に達した。添加の間に温度が５５℃に達
し，その温度で保持されるように，水性層を１０Ｎ水酸化カリウム（３．８Ｌ）
でｐＨ１２−１３に調節した。添加が終了した後，混合物を１０℃に冷却し，１
時間撹拌した。固体を真空濾過により回収し，水で４回洗浄して，５−ホルミル
２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（７７８ｇ
，１００％収率）を黄色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４４，２
．４８（２ｘｓ，２ｘ３Ｈ，２ｘＣＨ3），４．１６（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2），９．
５９（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），１２．１５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）．ＭＳｍ／ｚ１
９５［Ｍ＋１］．
【０３６９】 ５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエス
テル（８０６ｇ），水酸化カリウム（５４８ｇ），水（２４００ｍＬ）およびメ
タノール（３００ｍＬ）を撹拌しながら２時間還流し，次に８℃に冷却した。混
合物をジクロロメタンで２回抽出した。温度を１５℃以下に維持しながら水性層
を１０００ｍＬの１０Ｎ塩酸でｐＨ４に調節した。水を加えて撹拌を容易にした
。固体を真空濾過により回収し，水で３回洗浄し，真空下で５０℃で乾燥して，
５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（６４５ｇ
，９３．５％収率）を黄色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４０，２．４３（２ｘｓ，２ｘ３Ｈ，２ｘ
ＣＨ3），９．５７（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），１２．０７（ｂｒｓ，２Ｈ， ＮＨ＋ＣＯＯＨ）．ＭＳｍ／ｚ１６８［Ｍ＋１］．
【０３７０】 ５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１２０４
ｇ）および６０２０ｍＬのジメチルホルムアミドを室温で撹拌し，その間に１−
（３−ジメチル−アミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸（２０７１ｇ
），ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４６０ｇ），トリエチルアミン（２０１
６ｍＬ）およびジエチルエチレンジアミン（１２１５ｍＬ）を加えた。混合物を
室温で２０時間撹拌した。混合物を３０００ｍＬの水，２０００ｍＬのブライン
および３０００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し，１０Ｎ水酸化ナト
リウムｐＨを１０以上に調節した。混合物を各５０００ｍＬの１０％メタノール
／ジクロロメタンで２回抽出し，抽出物を合わせ，無水硫酸マグネシウムで乾燥
し，回転蒸発させて乾固した。混合物を１９５０ｍＬのトルエンで希釈し，再び
回転蒸発させて乾固した。残渣を３：１ヘキサン：ジエチルエーテル（４０００
ｍＬ）中で砕いた。固体を真空濾過により回収し，４００ｍＬの酢酸エチルで２
回洗浄し，真空下で３４℃で２１時間乾燥して，５−ホルミル−２，４−ジメチ
ル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）アミド（
８１９ｇ，４３％収率）を淡褐色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ０．９６（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ3
），２．３１，２．３８（２ｘｓ，２ｘＣＨ3），２．５１（ｍ，６Ｈ３ｘＣＨ2 ），３．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），７．３４（ｍ，１Ｈ，アミドＮＨ），９．
５６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），１１．８６（ｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ）．ＭＳｍ／
ｚ２６６［Ｍ＋１］．
【０３７１】 ５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエ
チルアミノエチル）−アミド（８０９ｇ），５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−
インドール ２−オン（４３８ｇ），エタノール（８０００ｍＬ）およびピロリジン（１３ｍ
Ｌ）を７８℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し，固体を真空濾過により
回収し，エタノールで洗浄した。固体をエタノール（５９００ｍＬ）とともに７
２℃で３０分間スラリー化した。混合物を室温に冷却した。固体を真空濾過によ
り回収し，エタノールで洗浄し，真空下で５４℃で１３０時間乾燥して，５−［
５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデ
ンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチ
ルアミノ−エチル）−アミド（１０１３ｇ，８８％収率）を橙色固体として得た
。 １ＨＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ０．９８（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ3
），２．４３，２．４４（２ｘｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），２．５０（ｍ，６Ｈ，
３ｘＣＨ2），３．２８（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2），６．８４，６．９２，７．４２，
７．７１，７．５０（５ｘｍ，５Ｈ，芳香族，ビニル，ＣＯＮＨ），１０．８８
（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），１３．６８（ｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ）．ＭＳｍ／ｚ
３９７［Ｍ−１］．
【０３７２】 実施例８１ ３−［４−（２−ジエチルアミノエチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１
Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンドール−６−カルボン酸 ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（８０ｍｇ
，０．４５ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３
−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミドと縮合させて，２１０ｍｇ（
９２％）の表題化合物を黄橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），
７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），
７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．５＆８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，
２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．８８（ｍ，Ｈピペリジン），２．
５４（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４０（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ3），１．５６（ｍ，Ｈ−ピペリジン），０．９７（ｔ，Ｊ＝６．９
８Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）−ＭＳｍ／ｚ４２４［Ｍ＋］．
【０３７３】 実施例８２ ５−（５−ジメチルスルファモイル−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール
−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸ジメチルア
ミド（９０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ
−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド（１０
０ｍｇ）と縮合させて，１００ｍｇ（５４％）の表題化合物を黄色固体として得
た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１１．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ
，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．６１（ｓ，６Ｈ，Ｎ
（ＣＨ3）2），２．５６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2 ），２．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６７（
ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４８５［Ｍ＋］．
【０３７４】 実施例８３ ５−［５−（３−クロロフェニルスルファモイル）−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロインドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−
３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸（３−クロ
ロフェニル）アミド（１２０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４
−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチ
ル）アミド（１００ｍｇ）と縮合させて，１５０ｍｇ（６９％）の表題化合物を
黄橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１１．２６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．３０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８
．２６（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．５１−７．５７（
ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），
７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），
２．５７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣ
Ｈ2），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６
８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）． ＭＳｍ／ｚ５６８［Ｍ＋］．
【０３７５】 実施例８４ ２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−５−（ピリジン−３−イルスルファモイ
ル）−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−
３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸ピリジン−
３−イルアミド（１１０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジ
メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）
アミド（１００ｍｇ）と縮合させて，１５０ｍｇ（７４％）の表題化合物を橙色
固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７６（
ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１
Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３
３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），２
．４９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），２．４３（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），１．６８
（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）． ＭＳｍ／ｚ５３５［Ｍ＋］．
【０３７６】 実施例８５ ３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１
Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−
ジヒドロインドール−２−オン ４−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（７１
ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン１
−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒドと縮合させて，９０ｍ
ｇ（５５％）の表題化合物を橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．２５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１０．８８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．０
３（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８２（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ，ＯＨ
），３．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．０４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４８（
ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），２．２８（ｂｒｓ，７Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3），２．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）． ＭＳｍ／ｚ（＋ｖｅ）４．０９．３［Ｍ＋］．
【０３７７】 実施例８６ ３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１
Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンドール−５−スルホン酸フェニルアミド ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸フェニルア
ミド（１１０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を３，５−ジメチル−４−（４−メチルピ
ペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（１００
ｍｇ）と縮合させて，５０ｍｇ（２４％）の表題化合物を黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１１．２６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．０８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２１（
ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．５０（
ｄｄ，Ｊ＝１．６＆８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ
，２Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），２．２
８（ｍ，１０Ｈ，２ｘＣＨ3＆２ｘＣＨ2），２．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５１９［Ｍ＋］．
【０３７８】 実施例８７ ５−（５−ジメチルスルファモイル−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール
−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
（２−ジエチルアミノエチル）アミド ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸ジメチルア
ミド（９０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル１Ｈ−
ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド（１００ｍｇ）
と縮合させて，８０ｍｇ（４３％）の表題化合物を黄色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，８．２７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル）
，７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．７＆８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ，Ｃ
ＯＮＨＣＨ2ＣＨ2），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｍ，
２Ｈ，ＣＨ2），２．６０（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ3）2），２．５３（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2），２．４５−２．５０（ｍ，１０Ｈ，２ｘＣＨ3＆Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2，
０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）ｔ ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４８７［Ｍ＋］．
【０３７９】 実施例８８ ５−［５−（３−クロロフェニルスルファモイル）−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロインドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−
３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸（３−クロ
ロフェニル）アミド（１２０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−
ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミ
ド（１００ｍｇ）と縮合させて，８０ｍｇ（３７％）の表題化合物を黄色固体と
して得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１１．２４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．２９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２５（
ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．５２
（ｄｄ，Ｊ＝１．８７＆８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣ
Ｈ2ＣＨ2），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝２
Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ2），２．４８−２．５７（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2），２．４５（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3），４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ
，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2） ＭＳｍ／ｚ５７０．１［Ｍ＋］．
【０３８０】 実施例９５ ３−（２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデン
メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−カルボ
ン酸エチルエステル １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１１．００（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７
．７４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７
．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．７＆８．０Ｈｚ，−１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７
Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
，４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3），２．７９（ｍ，２Ｈ
，ＣＨ2），２．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．７３（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）
，１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４１２［Ｍ＋］．
【０３８１】 実施例９９ ３−（２−オキソ−５−フェニルスルファモイル−１，２−ジヒドロインドール
−３−イリデンメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドー
ル−１−カルボン酸エチルエステル １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１１．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．０７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２４（
ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．５７（
ｄｄ，Ｊ＝１．８＆８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ
），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3），２．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．７３（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ2），１．７３（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４９１［Ｍ＋］．
【０３８２】 実施例１０９ ３−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−
２Ｈ−イソインドール−１−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１１．０８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７
．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７
．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．４＆７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），３．５５（ｍ，４Ｈ，２ｘＣ
Ｈ2），２．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．５４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）．１．７
３（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４２１［Ｍ＋］．
【０３８３】 実施例１１２ ５−ブロモ−３−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−
インドール−２−オン １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１１．００（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７
．７４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．３＆８．３Ｈｚ，
１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ，２ｘＣ
Ｈ2），２．７９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．８
８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），１．７１（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４３９＆４４１［Ｍ＋−１］＆［Ｍ＋＋１］．
【０３８４】 実施例１１４ ３−（３−ジメチルカルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソ
インドール−１−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
ドール−６−カルボン酸 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１２．７２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１１．０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７
．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７
．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．３＆７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ3）2），２．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ 2 ），２．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．７３（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ３７９［Ｍ＋］．
【０３８５】 実施例１１５ ４−メチル−５−（５−メチルスルファモイル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５６（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），８．２４（ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．７４（ｄ，
Ｊ＝２．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．５＆８．１Ｈｚ，１Ｈ）
，７．２０（ｂｒｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨ3），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１
Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ３６１［Ｍ＋］．
【０３８６】 実施例１１６ ｛［４−メチル−５−（４−メチル−５−メチルスルファモイル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カ
ルボニル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル ４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（ｌｉｔ．ｒｅｆ
．Ｄ．Ｏ．Ｃｈｅｎｇ，Ｔ．Ｌ．Ｂｏｗｍａｎ ａｎｄ Ｅ．ＬｅＧｏｆｆ；Ｊ
．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．；１９７６；１３；１１４５−１１４
７）を方法Ａを用いてホルミル化し，方法Ｂを用いて加水分解し，次にアミド化
（方法Ｃ）して，［（５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボ
ニル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを得た。
【０３８７】 エタノール（２ｍＬ）中の４−メチル−５−メチルアミノスルホニル−２−オ
キシインドール（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を［（５−ホルミル−４−メチ
ル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（１０
０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１ｍＬ）と縮合させて，５
０ｍｇ（５２％）の表題化合物を得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１１．２９（ｖ．ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ−ＣＯ），８．３３（ｔ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．８３（ｄ，Ｊ３．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．
８０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．
３４（ｂｒｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨ3），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），
４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3），３．９２（ｄ，Ｊ＝５
．８Ｈｚ，２Ｈ，ＧｌｙＣＨ2），２．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４８（ｓ
，３Ｈ，ＣＨ3），２．４２（ｄ，Ｊ＝４．７１Ｈｚ，３Ｈ，ＨＮＣＨ3），１．
２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４６０［Ｍ＋］．
【０３８８】 実施例１１７ ｛［４−メチル−５−（５−メチルスルファモイル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］
−アミノ｝−酢酸エチルエステル エタノール（５ｍＬ）中の５−メチルアミノスルホニル−２−オキシインドール
（０．０６ｇ，０．２２ｍｍｏｌ），［（５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピ
ロール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（０．０７５ｇ，０
．２７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２滴）の混合物を密封管中で９０℃で１２
時間加熱した。冷却した後，沈澱物を真空濾過により回収し，エタノールで洗浄
し，ジクロロメタン／エーテル中で砕き，乾燥して，０．０３５ｇ（３６％）の
表題化合物を黄色がかった褐色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），
１１（ｖ．ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ−ＣＯ），８．３０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１
Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），８．２５（ｄ，Ｊ１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，
１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ
，Ｊ＝１．９＆８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｂｒｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨ3），
７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ
，ＯＣＨ2ＣＨ，３），３．９２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，ＧｌｙＣＨ2），
２．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４１（ｍ，３Ｈ，ＮＣＨ3），１．２０（ｔ
，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳｍ／ｚ４４６［Ｍ＋］．
【０３８９】 実施例１１８ ｛［４−メチル−５−（５−メチルスルファモイル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］
−アミノ｝−酢酸 メタノール（１０ｍＬ）中の［（５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−
３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（０．１４２ｇ，０．５９ｍ
ｍｏｌ）および１ＮＮａＯＨ（１．２ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。
反応液を濃縮し，残渣をエタノール（１２ｍＬ）中の５−メチルアミノスルホニ
ル−２−オキシインドール（０．１３ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびピペリジン
（０．１２ｍＬ）と縮合させて，０．１１ｇ（５２％）の表題化合物を得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９８（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．
１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２＆８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ
ｏｎｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ
，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＮＨ），２．５４（ｓ，３Ｈ，ピロール−ＣＨ3 ），２．３９（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ3）． ＭＳｍ／ｚ４１７［Ｍ−１］＋．
【０３９０】 実施例１２０ ５−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン
メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７７（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），１２．４９（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１１．０７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８
．３９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ），
７．２０（ｔ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，
１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１．５
３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）． ＭＳｍ／ｚ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９１】 実施例１２１ ５−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン
メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１１．０８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．４
５（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ）
，７．０３（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ
，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3），２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．３２（ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳｍ／ｚ２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９２】 実施例１２２ ２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１１．１６（ｓ，’１Ｈ，ＮＨ），８．２９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．
５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．０＆８．０５Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２
．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3），
２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ2ＣＨ3）． ＭＳｍ／ｚ３７５＆３７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９３】 実施例１２３ ２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１２．５７（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１１．１９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３
６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３
４（ｄｄ，Ｊ＝１．４＆８．１７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．１７Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3）． ＭＳｍ／ｚ３４７＆３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９４】 実施例１２４ ２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−
イルエチル）−アミド ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロー
ル−３−カルボン酸（２５０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に，１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３７６ｍｇ，１．２当量
），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６５ｍｇ，１．２当量），トリエチ
ルアミン（０．４５ｍＬ，２当量）および１−（２−アミノエチル）ピロリジン
（０．２３ｍＬ．１．１当量）を加えた。室温で一夜撹拌した後，反応液を飽和
炭酸水素ナトリウムおよびブライン（過剰の塩を含む）で希釈し，ジクロロメタ
ン中１０％メタノールで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し，無水硫
酸ナトリウムで乾燥し，濃縮して，１３０ｍｇの２−ホルミル−５−メチル−１
Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）アミドを
得た。
【０３９５】 エタノール（２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−オキシインドール（１０６ｍｇ，
０．５ｍｍｏｌ），２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン
酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）−アミド（１２５ｍｇ，１当量）および
ピペリジン（０．２ｍＬ）の混合物を密封管中で８０℃で１時間加熱し，次に冷
却した。形成した沈澱物を真空濾過により回収し，エタノールおよび酢酸エチル
で洗浄し，乾燥して，表題化合物を橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１１．０６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．５６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），８
．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）
，７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ
，ＨＮＣＨ2ＣＨ2），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，２Ｈ，ＨＮＣＨ2ＣＨ2 ），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６７（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）． ＭＳｍ／ｚ４４３／４４５［Ｍ＋およびＭ＋＋２］．
【０３９６】 実施例１２５ ２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエ
チル）−アミド ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロー
ル−３−カルボン酸（３２０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液に，１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（４８３ｍｇ，１．２当量）
，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４０ｍｇ，１．２当量），トリエチル
アミン（０．５９ｍＬ，２当量）およびＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（０
．３２ｍＬ，１．１当量）を加えた。室温で一夜撹拌した後，反応液を飽和炭酸
水素ナトリウムおよびブライン（過剰の塩を含む）で希釈し，ジクロロメタン中
１０％メタノールで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し，濃縮して，２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３
−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）−アミドを得た。
【０３９７】 エタノール（２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−オキシインドール（１０６ｍｇ，
０．５ｍｍｏｌ），２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン
酸（２−ジエチルアミノエチル）−アミド（１２６ｍｇ，１当量）およびピペリ
ジン（０．２ｍＬ）の混合物を密封管中で８０℃で１時間加熱し，次に冷却した
。沈澱物を真空濾過により回収し，エタノールおよび酢酸エチルで洗浄し，乾燥
して，表題化合物を橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１１．１１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．５４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），８
．１（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），
７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．２＆８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ
，ＨＮＣＨ2ＣＨ2），２．５９（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2），２．３６（ｓ，３Ｈ
，ＣＨ3），０．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）． ＭＳｍ／ｚ４４５／４４７［Ｍ＋およびＭ＋＋２］．
【０３９８】 実施例１２６ ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イ
リデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチ
ル）−アミド エタノール中の１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２６６ｍｇ，２ｍｍ
ｏｌ），５ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２
−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（５３０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびピペリ
ジン（１滴）の混合物を９０℃で２時間加熱した。反応液を室温に冷却し，得ら
れた沈澱物を真空濾過により回収し，エタノールで洗浄し，乾燥して，４２２ｍ
ｇ（５５％）の表題化合物を淡黄色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），
１０．９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６
４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．４１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），
７．１３（ｄｔ，Ｊ＝１．２＆７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｔ，Ｊ＝１．
２＆７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（
ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５５（ｍ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）
，２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（
ＣＨ2ＣＨ3）2）． ＭＳ＋ｖｅＡＰＣＩ３８１［Ｍ＋＋１］．
【０３９９】 実施例１２７ ５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン
メチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチル
アミノ−エチル）アミド エタノール中の５−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３３５
ｍｇ，２ｍｍｏｌ），５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−
カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（５３０ｍｇ，２ｍｍｏｌ
）およびピペリジン（１滴）の混合物を９０℃で２時間加熱した。反応液を室温
に冷却し，得られた沈澱物を真空濾過により回収し，エタノールで洗浄し，乾燥
して，５６５ｍｇ（６８％）の表題化合物を橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１１．０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７
７（ｓ，１ＨＨ−ビニル），７．４４（ｔ，ＮＨ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２，
１＆８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｇ
，２Ｈ），２．４８−２．５３（ｍ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），
２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（Ｃ
Ｈ2ＣＨ3）2） ＭＳ＋ｖｅＡＰＣＩ４１５［Ｍ＋＋１］．
【０４００】 実施例１２８ ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イ
リデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−エチ
ル）−アミド １，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを５−ホルミル−２，４−ジメチル−
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）−アミド
と縮合させて，表題化合物を得た。 ＭＳ＋ｖｅＡＰＣＩ３７９［Ｍ＋＋１］．
【０４０１】 実施例１２９ ５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデ
ンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリ
ジン−１−イル−エチル）−アミド ５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを５−ホルミル−２，
４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−
エチル）−アミドと縮合させて，表題化合物を得た。 ＭＳ＋ｖｅＡＰＣＩ３９７［Ｍ＋＋１］．
【０４０２】スケールアップ方法： ５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（６１ｇ）
，５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７９ｇ），エタノ
ール（３００ｍＬ）およびピロリジン（３２ｍＬ）を４．５時間還流した。酢酸
（２４ｍＬ）を混合物に加え，還流を３０分間続けた。混合物を室温に冷却し，
固体を真空濾過により回収し，エタノールで２回洗浄した。固体を１２Ｎ塩酸（
６．５ｍＬ）を含む４０％アセトン／水（４００ｍＬ）中で１３０分間撹拌した
。固体を真空濾過により回収し，４０％アセトン／水で２回洗浄した。固体を真
空下で乾燥して，５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インド
ール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−
カルボン酸（８６ｇ，７９％収率）を橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）２．４８，２．５０（２ｘｓ，６Ｈ
，２ｘＣＨ3），６．８０，６．８８，７．６８，７．７２（４ｘｍ，４Ｈ，芳
香族およびビニル），１０．８８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），１２．１２（ｓ，１
Ｈ，ＣＯＯＨ），１３．８２（ｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ）．ＭＳｍ／ｚ２９９［
Ｍ−１］．
【０４０３】 ５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−
イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１０
０ｇ）およびジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）を撹拌し，ベンゾトリアゾー
ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート（２２１ｇ），１−（２−アミノエチル）ピロリジン（４５．６ｇ）お
よびトリエチルアミン（９３ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し
た。固体生成物を真空濾過により回収し，エタノールで洗浄した。固体をエタノ
ール（５００ｍＬ）中で６４℃で１時間撹拌することによりスラリー洗浄し，室
温に冷却した。固体を真空濾過により回収し，エタノールで洗浄し，真空下で乾
燥して，５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（
３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン
酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド（１０１．５ｇ，７７％収率
）を得た。 １ＨＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１．６０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2
），２．４０，２．４４（２ｘｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），２．５０（ｍ，４Ｈ，
２ｘＣＨ2），２．５７，３．３５（２ｘｍ，４Ｈ，２ＸＣＨ2），７．５３，７
．７０，７．７３，７．７６（４ｘｍ，４Ｈ，芳香族およびビニル），１０．８
８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），１３．６７（ｓ，１Ｈ，ピロールＮＨ）．ＭＳｍ／
ｚ３９６［Ｍ＋１］．
【０４０４】 実施例１３０ ５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン
メチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジ
ン−１−イル−エチル）−アミド ５−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを５−ホルミル−２，４
−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エ
チル）−アミドと縮合させて，表題化合物を得た。 ＭＳ＋ｖｅＡＰＣＩ４１３［Ｍ＋＋１］．
【０４０５】 実施例１３１ ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イ
リデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル
）−アミド １，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを５−ホルミル−２，４−ジメチル−
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミドと縮合さ
せて，表題化合物を得た。 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１０．９０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７
．６３（ｓ，１ＨＨ−ビニル），７．４８（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），７．１３（ｄｔ
，１Ｈ），６．９８（ｄｔ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），
３．３１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．
４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９
（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2） ＭＳ＋ｖｅＡＰＣＩ３５３［Ｍ＋＋１］．
【０４０６】 実施例１３２ ５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデ
ンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチ
ルアミノエチル）アミド ５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを５−ホルミル−２，
４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）
アミドと縮合させて，表題化合物を得た。 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１０．９０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４＆９．４Ｈｚ，
１Ｈ），７．７１（ｓ，１ＨＨ−ビニル），７．５１（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），６．
９３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．６＆８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３
１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ），２．４１（ｓ
，３Ｈ，ＣＨ3），２．３８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６
Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2） ＭＳ＋ｖｅＡＰＣＩ３７１［Ｍ＋＋１］．
【０４０７】 実施例１９３ ５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−
イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−
エチルアミノ−エチル）アミド ５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−エチ
ルアミノ−エチル）−アミド（９９ｇ），エタノール（４００ｍＬ），５−フル
オロ−２−オキシインドール（３２ｇ）およびピロリジン（１．５ｇ）を撹拌し
ながら３時間還流した。混合物を室温に冷却し，固体を真空濾過により回収した
。固体をエタノール中で６０℃で撹拌し，室温に冷却し，真空濾過により回収し
た。生成物を真空下で乾燥して，５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロインドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピ
ロール−３−カルボン酸（２−エチルアミノ−エチル）−アミド（７５ｇ，９５
％収率）を得た。 １ＨＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１．０３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3），
２．４２，２．４４（２ｘｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），２．５６（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2 ），２．７０，３．３０（２ｘｔ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），６．８５，６．９２，
７．５８，７．７２，７．７６（５ｘｍ，５Ｈ，芳香族，ビニルおよびＣＯＮＨ
），１０．９０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），１３．６５（ｂｒｓ，１Ｈ，ピロ
ールＮＨ）． ＭＳｍ／ｚ３６９［Ｍ−ｌ］
【０４０８】 実施例１９５ ５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−
イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−
ジエチル−Ｎ−オキソアミノエチル）−アミド 方法Ａ： 氷浴中の５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（
３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン
酸（２−ジエチルアミノエチル）−アミド（５９８ｍｇ）およびジクロロメタン
（６０ｍＬ）を３−クロロ過安息香酸（３３６ｍｇ）で処理し，混合物を室温で
一夜撹拌した。溶媒を回転蒸発させ，残渣をメタノール（２０ｍＬ）に懸濁した
。水酸化ナトリウム（２４０ｍｇ）を含有する水（２０ｍＬ）を加え，混合物を
１時間撹拌した。沈澱物を真空濾過により回収し，５ｍＬの水で洗浄し，真空下
で乾燥して，５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール
−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カル
ボン酸（２−ジエチル−Ｎ−オキソアミノ−エチル）−アミド（５１０ｍｇ，８
２％収率）を橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．０
２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），９．８１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７
５（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），７．７０（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｔｄ，
１Ｈ，芳香族），．６．８４（ｍ，１Ｈ，芳香族），３．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ 2 ），３．２９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．１４（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），２．
４７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ3），２．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６４（ｔ，６Ｈ
，２ｘＣＨ3）．ＭＳｍ／ｚ４１５［Ｍ＋１］．
【０４０９】方法Ｂ： ５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエ
チルアミノ−エチル）−アミド（１０ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸
濁し，氷浴中で冷却した。３−クロロ過安息香酸（１３．１ｇ）を撹拌しながら
加え，混合物を室温まで暖め，次に一夜撹拌した。混合物を回転蒸発させて乾固
し，シリカゲルのカラムでクロマトグラフィーを行い，２０％メタノール／ジク
ロロメタンで抽出した。生成物を含む画分を合わせ，回転蒸発させて乾固して，
５−ホルミル２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチ
ル−Ｎ−オキソアミノ−エチル）−アミド（９ｇ，８３％収率）を得た。
【０４１０】 ５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジ
エチル−Ｎ−オキソアミノ−エチル）−アミド（９ｇ），５−フルオロ−１，３
−ジヒドロインドール−２−オン（（９ｇ，８３％収率）），およびピロリジン
（（９ｇ，８３％収率（０．１ｇ）をエタノール（３０．ｍＬ）中で４時間還流
した。混合物を氷浴中で冷却し，沈澱物を真空濾過により回収し，エタノールで
洗浄した。固体を酢酸エチル（３０ｍＬ）中で撹拌し，真空濾過により回収し，
酢酸エチルで洗浄し，真空下で乾燥して，５−［５−フルオロ−２−オキソ−１
，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル
−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチル−Ｎ−オキソアミノ−エチル
）−アミド（１０．３ｇ８０％収率）を橙色固体として得た。 １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．０
２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），９．８１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７
５（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），７．７０（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｔｄ，
１Ｈ，芳香族），６．８４（ｍ，１Ｈ，芳香族），３．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2
），３．２９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．１４（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），２．４
７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ3），２．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６４（ｔ，６Ｈ，
２ｘＣＨ3）．ＭＳｍ／ｚ４１５［Ｍ＋１］．
【０４１１】 実施例１９０ ５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−
イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−
（ピリジン−１−イル）エチル］アミド ５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−
イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１２
０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を，無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＥＤＣ，ＨＣｌ（９６
ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ），無水１−ヒドロキシ−ベンズトリアゾール（６８ｍｇ
，０．５ｍｍｏｌ），およびＡｌｄｒｉｃｈから購入した２−（２−アミノエチ
ルピリジンとともに室温で２−３日振盪した。反応混合物を１ＭＮａＨＣＯ3（
１．５ｍｌ）で，次に８ｍｌの水で希釈した。沈澱した粗生成物を濾過により回
収し，水で洗浄し，乾燥し，結晶化またはクロマトグラフィーにより精製して，
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール（３Ｚ）−イ
リデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−（
ピリジン−１−イル）−エチル］アミドを得た。
【０４１２】 実施例１８９ ５−［５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イ
リデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−（
ピリジン−１−イル）エチル］アミド 先の実施例に記載されるように，ただし，５−［５−フルオロ−２−オキソ−１
，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル
−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を５−［５−クロロ−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ
−ピロール−３−カルボン酸（１２７ｍｇ）で置き換えて，５−［５−クロロ−
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２
，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−（ピリジン−１−イル
）エチル］アミドを得た。
【０４１３】 実施例１９２ ５−［５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イ
リデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−（
ピリジン−１−イル）エチル］アミド 上述の実施例１９０に記載されるように，ただし，５−［５−フルオロ−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−
ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を５−［５−ブロモ−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチ
ル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１４５ｍｇ）で置き換えて，５−［５−
ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチ
ル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−（ピリジン−
１−イル）エチル］アミドを得た。
【０４１４】 実施例１９１ ５−［２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル
］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−（ピリジン−１
−イル）エチル］アミド 上述の実施例１９０に記載されるように，ただし，５−［５−フルオロ−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデン−メチル］−２，４
−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を５−［２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−
ピロール−３−カルボン酸（１１３ｍｇ）で置き換えて，５−［２−オキソ−１
，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル
−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−（ピリジン−１−イル）エチル］アミ
ドを得た。
【０４１５】 実施例２０３ ５−［５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イ
リデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−（
ピリジン−１−イル）エチル］アミド 上述の実施例１９０に記載されるように，ただし，５−［５−フルオロ−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−
ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を５−［５−シアノ−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチ
ル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１２３ｍｇ）で置き換えて，５−［５−
シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチ
ル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−（ピリジン−
１−イル）エチル］アミドを得た。
【０４１６】 実施例１４２，１８６，１８７，１８８および２０４ 上述の実施例１９０，１８９，１９１，１９２，および２０３に記載されるよう
に，ただし，２−（２−アミノエチル）ピリジンを１−（２−アミノエチル）ピ
ロリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から
購入）で置き換えて，所望の化合物を得た。
【０４１７】 実施例１４３−１４７ 上述の実施例１９０，１８９，１９１，１９２，および２０３に記載されるよう
に，ただし，２−（２−アミノエチル）ピリジンを１−（２−アミノエチル）イ
ミダゾーリン−２−オン（ジメチルカーボネートを密封フラスコ中でビス（２−
アミノエチル）アミン（２当量）とともに１５０℃で３０分間加熱し，次に米国
特許２６１３２１２（１９５０）（Ｒｏｈｍ＆ＨａａｓＣｏ．）に記載される方
法により製造。粗生成物を溶出混合物クロロホルム−メタノール−水性アンモニ
ア８０：２５：２を用いてシリカで精製した。）で置き換えて，所望の化合物を
得た。
【０４１８】 実施例１４８−１５１および１８４ 上述の実施例１９０，１８９，１９１，１９２，および２０３に記載されるよう
に，ただし，２−（２−アミノエチル）ピリジンを４−（２−アミノエチル）ピ
ペラジン−１−酢酸エチルエステル（以下のようにして製造：ピペラジン−１−
酢酸エチルエステル（１１．２２ｇ）を酢酸エチル（２６０ｍＬ）中の炭酸カリ
ウム（６．９ｇ）の存在下で０℃でヨードアセトニトリル（５．０ｍＬ）で処理
した。ヨードアセトニトリルの添加が完了した後（４５分間），次に反応混合物
を室温で１１時間撹拌した。反応混合物を濾過し，濾液を蒸発させた。残渣を，
エタノール中で臭化コバルト（ＣｏＣｌ2および水素化ホウ素ナトリウムから製
造）の存在下で室温で５０ｐｓｉで２日間水素化した。濾過，蒸発および溶出混
合物クロロホルム−メタノール水性アンモニア８０：２５：２を用いるクロマト
グラフィー精製により所望のアミン（３．３０６ｇ）を青白い黄色の油状物を得
た。）で置き換えて，所望の化合物を得た。
【０４１９】 実施例１５２−１５３ 上述の実施例１９０，１８９，１９１，１９２，および２０３に記載されるよう
に，ただし，２−（２−アミノエチル）ピリジンを２−［（２−アミノエチルア
ミノ）］アセトニトリル（以下のようにして製造：エチルアルコール（８０ｍｌ
）中のヨードアセトニトリル（５０ｍｍｏｌ）の溶液をエチルアルコール（６０
ｍｌ）中のエチレンジアミン（１５０ｍｌ）の溶液に０℃で３０分間かけて加え
た。さらに１時間０℃で撹拌を続け，次に室温で１４時間撹拌した。５５ｍｍｏ
ｌの炭酸カリウムを加え，３０分間撹拌し，濾過し，濾液を室温で濃縮した。残
渣を溶出混合物クロロホルム−メタノール−水性アンモニア８０：１５：１．５
を用いてシリカで精製して，２−［（２−アミノエチルアミノ）］−アセトニト
リル（３．５５０ｇ）を得，これを直ちに用いた）で置き換えて，所望の化合物
を得た。
【０４２０】 実施例１５４−１５８ 上述の実施例１９０，１８９，１９１，１９２，および２０３に記載されるよう
に，ただし，２−（２−アミノエチル）ピリジンを１−（３−アミノプロピル）
−アゼピン−２−オン（ＫｒａｆｔＡ．：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ
Ｔｒａｎｓ．１，６，１９９９，７０５−１４に記載される方法にしたがって，
ただし，ＤＢＵの加水分解は水酸化リチウムの存在下で１４５℃で手際よく実施
した（１時間，５ｍｌのＤＢＵ，２ｍｌの水，４２０ｍｇの水酸化リチウム水和
物）。粗生成物を溶出混合物クロロホルム−メタノール−水性アンモニア８０：
４０：４を用いてシリカで精製して，１−（３−アミノプロピル）アゼピン−２
−オン（４．９７３ｇ，８７％収率）を得た。）で置き換えて，所望の化合物を
得た。
【０４２１】 実施例１３３−１３５，１５９および２００ 上述の実施例１９０，１８９，１９１，１９２，および２０３に記載されるよう
に，ただし，２−（２−アミノエチル）ピリジンをＮ−アセチルエチレンジアミ
ン，（酢酸エチルとエチレンジアミン（１．５当量）との混合物を密封容器中で
１６０℃で１時間加熱した。真空蒸留により，所望の生成物を５６％収率で得る
ことにより製造した。Ｎ−アセチルエチレンジアミンはＡｌｄｒｉｃｈからも入
手可能である）で置き換えて，所望の化合物を得た。
【０４２２】 実施例１４６−１４０ 上述の実施例１９０，１８９，１９１，１９２，および２０３に記載されるよう
に，ただし，２−（２−アミノエチル）ピリジンを１−（３−アミノプロピル）
−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン（１−（３−アミノプロピル）−アゼピ
ン−２−オンと同様の方法で，ＫｒａｆｔＡ．：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒ
ｋｉｎＴｒａｎｓ．１，６，１９９９，７０５−１４の方法にしたがって製造し
た。簡単には，１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，
２ａ］ピリミジン（４．９３９ｇ），水酸化リチウム水和物（９１８ｍｇ）およ
び２ｍｌの水を密封容器中で溶媒なしで１４５℃で１時間加熱した。粗生成物を
シリカのカラムでクロロホルム−メタノール−水性アンモニア８０：４０：４で
精製して，純粋なアミン（５．２６５ｇ，９４％収率）を得た）で置き換えた。
【０４２３】 実施例１４１，１６０−１６２および１８５ 上述の実施例１９０，１８９，１９１，１９２，および２０３に記載されるよう
に，ただし，２−（２−アミノエチル）ピリジンを１−（２−アミノエチル）−
ピペラジン−２−オン（以下のように製造：塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシ
リル（２５ｍＬ，９７．７ｍｍｏｌ）をそのままで無水ジメチルアセトアミド（
８０ｍＬ）中のＤＢＵ（１９．５ｍｌ，１３０ｍｍｏｌ）およびビス（２−アミ
ノエチル）アミン（４．３２ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）溶液に，水浴中で５分間以内
に冷却した後，室温で滴加した。混合物を５時間撹拌した。ブロモ酢酸エチルエ
ステル（６．７０ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を室温に冷却しながらそのまま加えた。
反応液を２５分間撹拌し，次に高真空下で蒸発させた。残渣をメタノール（２０
０ｍｌ）に溶解し，ＫＨＣＯ3（ｌＯｇ）およびＫＦ（１２ｇ，２００ｍｍｏｌ
）を加え，混合物を６０℃で５時間撹拌した。１０ｇのＮａ2ＣＯ3を加え，１０
分間撹拌し，冷却し，濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をヘキサン（２回，２
５０ｍｌ）で抽出した。ヘキサン不溶性物質をエタノール（６０ｍｌ）に溶解し
，濾過し，蒸発させた残渣をシリカのカラムでクロロホルム−メタノール−水性
アンモニア８０：４０：４で溶出して，純粋なアミン（４．２４５ｇ，７４％収
率）を得た）で置き換えて，所望の化合物を得た。
【０４２４】 実施例１６３−１６７ 上述の実施例１９０，１８９，１９１，１９２，および２０３に記載されるよう
に，ただし，２−（２−アミノエチル）ピリジンを３−［（２−アミノエチル）
アミノ］プロピオニトリル（ＴＨＦ中のエチレンジアミン（１５０ｍｍｏｌ）お
よびアクリロニトリル（５０ｍｍｏｌ）から，Ｉｓｒａｅｌ，Ｍ． ｅｔ ａｌ
：Ｊ．ＭｅｄＣｈｅｍ．７，１９６４，７１０−１６．に記載されるように，室
温で製造して所望のアミン（４．２９４ｇ）を得た。）で置き換えて，所望の化
合物を得た。
【０４２５】 実施例１６８ ５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデ
ンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−（４−
メチルピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド ２０ｍＬ反応管中の５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イン
ドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３
−カルボン酸（９０ｍｇ），ＤＭＦ（０．８ｍＬ）およびＴＥＡ（０．０８４ｍ
Ｌ）の黄色の濁った撹拌混合物にＢＯＰ試薬（１９９ｍｇ）を加えた。混合物は
５分間で透明になった。２−（４−メチルピペラジン−ｌイル）エチルアミンｌ
（５１ｍｇ）を透明な混合物に加えた。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。反
応系から黄色固体生成物が沈澱した。薄層クロマトグラフィー（１０％メタノー
ル，塩化メチレン中）はすべての出発物質が生成物に変換されたことを示した。
固体を真空濾過により単離し，エタノール（１ｍＬ）で１回洗浄した。固体をジ
エチルエーテル（２ｍＬ）中で２０分間超音波処理し，真空濾過により回収した
。真空下で乾燥した後，５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
インドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−
カルボン酸（４−メチルピペラジン−１−イル−エチル）−アミド（７９ｍｇ，
６２％収率）を得た。 １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４０，２
．４２（２ｘｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），２．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４７
（ｍ，８Ｈ，４ｘＣＨ2），３．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），６．８２（ｄｄ，Ｊ
＝４．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔｄ，２Ｊ＝２．４，３Ｊ＝８．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）
，７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ）（芳香族およびビニル），
１０．８８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），１３．６７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．ＬＣ−Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）４２４．４（Ｍ−１）．
【０４２６】 実施例１６９ ５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン
メチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−メチルピ
ペラジン−１−イルエチル）−アミド 上述の実施例１６８の方法にしたがって，ただし５−［５−フルオロ−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジ
メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を５−［５−クロロ−２−オキソ−１
，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル
−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（９５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）で置き換えて
，５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデ
ンメチル）−２，４ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−メチルピ
ペラジン−１−イルエチル）−アミド（７６ｍｇ，５８％）を得た。 １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４１，２
．４２（２ｘｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），２．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４８
（ｍ，８Ｈ，４ｘＣＨ2），３．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），６．８４（ｄ，Ｊ＝
８．ＯＨｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．ＯＨｚ，１Ｈ），７．
４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）（芳香族およびビニル），１０．９８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮ
Ｈ），１３．６２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）． ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４０．２（Ｍ−１）．
【０４２７】 実施例１７０ ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン
メチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−メチルピ
ペラジン−１−イル−エチル）−アミド 上述の実施例１６８に記載される方法にしたがって，ただし５−（５−クロロ−
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−２，４−
ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を５−（５−ブロモ−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１
Ｈ−ピロール−３−カルボン酸で置き換えて，５−（５−ブロモ−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１
Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−メチルピペラジン−１−イル−エチル）−
アミド（３９ｍｇ，５４％）をＳＵ０１１６７０（５４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ
）から得た。 １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４１，２
．４２（２ｘｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），２．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４８
（ｍ，８Ｈ，４ｘＣＨ2），３．３１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），６．８０（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．ＯＨｚ，１Ｈ），７．
４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ
＝２．ＯＨｚ，１Ｈ）（芳香族およびビニル），１０．９９（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮ
Ｈ），１３．６１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８６．６（Ｍ）
．
【０４２８】 実施例１７２ ５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−２
，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−メチルピペラジン−１
−イル−エチル）−アミド 上述の実施例１６８に記載される方法にしたがって，ただし５−（５−フルオロ
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−２，４
−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ＳＵ０１４９００を５−（２−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチ
ル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸で置き換えて，５−（２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピ
ロール−３−カルボン酸（４−メチルピペラジン−１−イル−エチル）−アミド
，ＳＵ０１４９０３（１３６ｍｇ，８４％）をＳＵ０１２１２０（１１２．８ｍ
ｇ，０．４ｍｍｏｌ）から得た。 １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３９，２
．４２（２ｘｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），２．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４８
（ｍ，８Ｈ，４ｘＣＨ2），３．３０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），６．８６（ｄ，Ｊ＝
８．ＯＨｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（
ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）（芳香族およびビニル），
１０．８８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），１３．６１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．ＬＣ−Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）４０６．６（Ｍ−１）．
【０４２９】 実施例１７１ ５−［２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル
］−２，４−ジメチル１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−（３，５−ジメチ
ルピペラジン−１−イル］エチル）アミド ２０ｍＬ反応管中の５−［２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ
）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（
１１２．８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ），ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびトリエチルア
ミン（０．１１１ｍＬ）の撹拌した黄色の濁った混合物にＢＯＰ試薬（２６５ｍ
ｇ）を加えた。混合物は５分以内に透明になった。２−（２，６−ジメチルピペ
ラジン−１−イル）エチルアミン（６８．６ｍｇ）（Ｔａｐｉａ，Ｌ．Ａｌｏｎ
ｓｏ−Ｃｉｒｅｓ，Ｐ．Ｌｏｐｅｚ−Ｔｕｄａｎｃａ，Ｒ．Ｍｏｓｑｕｅｒａ，
Ｌ．Ｌａｂｅａｇａ，Ａ．Ｉｎｎｅｒａｒｉｔｙ，Ａ．Ｏｒｊａｌｅｓ，Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，２８７０−２８８０を参照）を透明な混合
物に加えた。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。薄層クロマトグラフィー（１
０％メタノール，塩化メチレン中）は，すべての出発物質が生成物に変換された
ことを示した。反応混合物を蒸発乾固させ，次にフラッシュクロマトグラフィー
（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3０Ｈ＝２０／１−１５／１）により精製し，次に再結晶し
て，５−［２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イリデンメチ
ル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−（３，５−ジ
メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミド（８３ｍｇ，５０％収率）を得た
。 １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５，１．１６（２ｘｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ 3 ），１．９５（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４１，２．４７（
２ｘｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），２．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．０３（ｄ，Ｊ
＝ｌＯＨｚ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），
６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ
），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）（芳香
族およびビニル），１０．８８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），１３．６２（ｓ，１Ｈ
，ＮＨ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２．２（Ｍ＋１）．
【０４３０】 実施例１７３ ５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−
イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−
（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エチル）アミド 上述の実施例１６８に記載される方法にしたがって，所望の化合物を得た（６０
ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）。 １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９１，０．９０７（２ｘｓ，６Ｈ，２ｘ
ＣＨ3），１．４９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４０，２．４２（２
ｘｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），２．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．７４（ｍ，４Ｈ
），３．３０（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ）
，６．９０（ｔｄ，２Ｊ＝２．４，３Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，
Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．６
，８．４Ｈｚ，１Ｈ）（芳香族およびビニル），１０．８８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮ
Ｈ），１３．６５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３８．４（Ｍ−
１）．
【０４３１】 実施例１７４ ５−［５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イ
リデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−（
３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エチル）アミド 上述の実施例１７１の方法にしたがって，５−［５−クロロ−２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（６３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）から所望の化合
物（３１．２ｍｇ，３４％）を得た。 １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５，１．１６（２ｘｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ 3 ），１．９５（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４０，２．４２（
２ｘｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），２．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．０３（ｄ，Ｊ
＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2
），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８
．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１
Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）（芳香族およびビニル），１０．
９９（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），１３．６３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ
／ｚ）４５６．２（Ｍ＋１）．
【０４３２】 実施例１７５ ５−［５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イ
リデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−（
３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エチル）アミド 上述の実施例１７１に記載される方法にしたがって，５−［５−ブロモ−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−
ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（７４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）から
所望の化合物（４０ｍｇ，４０％）を得た。 １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５，１．１６（２ｘｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ 3 ），１．９５（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４０，２．４２（
２ｘｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），２．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．０３（ｄ，Ｊ
＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2
）， ６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４
Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）
，８．１０（ｄ，Ｊ＝２．ＯＨｚ，１Ｈ）（芳香族およびビニル），１０．９９
（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），１３．６２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ
）４９８．４（Ｍ−１）．
【０４３３】生物学的実施例 以下のアッセイを用いて，最適な程度の所望の活性を示す化合物を見いだす。
Ａ．アッセイ方法 以下のアッセイを用いて，活性のレベルおよび本発明の種々の化合物が１また
はそれ以上のＰＫに及ぼす影響を決定することができる。任意のＰＫについて，
当該技術分野においてよく知られる手法を用いて同じように同様のアッセイを設
計することができる。
【０４３４】 本明細書に記載されるアッセイのいくつかは，ＥＬＩＳＡ（酵素結合イムノソ
ルベントサンドイッチアッセイ）フォーマットで行う（Ｖｏｌｌｅｒ， ｅｔ
ａｌ．，１９８０，"Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎ
ｔ Ａｓｓａｙ，"Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏ
ｇｙ，２ｄｅｄ．，Ｒｏｓｅ ａｎｄ Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｏｆ
Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，ｐｐ．３５９
−３７１）。一般的方法は以下のとおりである：試験キナーゼを発現する（天然
にまたは組換え的に）細胞に化合物を導入し，選択された時間が経過した後，試
験キナーゼがレセプターである場合には，レセプターを活性化することが知られ
ているリガンドを加える。細胞を溶解させ，溶解物を酵素的リン酸化反応の基質
を認識する特定の抗体で予め被覆したＥＬＩＳＡプレートのウエルに移す。細胞
溶解物の非基質成分を洗い流し，ホスホチロシンを特異的に認識する抗体で基質
上のリン酸化の量を検出し，試験化合物と接触していない対照細胞と比較する。
【０４３５】 特定のＰＫについてのＥＬＩＳＡ実験を実施するための現在好ましいプロトコ
ルを以下に記載する。しかし，他のＲＴＫ，ならびにＣＴＫおよびＳＴＫに対す
る化合物の活性を決定するためにこれらのプロトコルを適合させることは，十分
に当業者の技術の範囲内である。本明細書に記載される他のアッセイは試験キナ
ーゼの活性化に応答して作成されたＤＮＡの量を測定するものであり，これは増
殖性応答の一般的尺度である。このアッセイの一般的方法は以下のとおりである
：試験キナーゼを発現する（天然にまたは組換え的に）細胞に化合物を導入し，
選択された時間が経過した後，試験キナーゼがレセプターである場合には，レセ
プターを活性化することが知られているリガンドを加える。少なくとも一夜イン
キュベートした後，ＤＮＡ標識試薬，例えば５−ブロモデオキシウリジン（Ｂｒ
ｄＵ）またはＨ3−チミジンを加える。抗ＢｒｄＵ抗体を用いて，または放射活
性を測定することにより標識ＤＮＡの量を検出し，試験化合物と接触していない
対照細胞と比較する。
【０４３６】ＧＳＴ−ＦＬＫ−１バイオアッセイ このアッセイは，ポリ（ｇｌｕ，ｔｙｒ）ペプチドにおけるＧＳＴ−Ｆｌｋｌ
のチロシンキナーゼ活性を分析する。
【０４３７】材料および試薬： １．Ｃｏｒｎｉｎｇ９６−ウエルＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ
Ｎｏ．５８０５−９６）． ２．ポリ（ｇｌｕ，ｔｙｒ）４：１，ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｅ（Ｓｉｇｍａカ
タログ＃Ｐ０２７５）． ３．ポリ（ｇｌｕ，ｔｙｒ）（ｐＥＹ）被覆アッセイプレートの調製：１００μ
ｌＰＢＳ中の２μｇ／ウエルのポリ（ｇｌｕ，ｔｙｒ）（ｐＥＹ）を加え，室温
で２時間保持するか，４℃で一夜保持する。プレートをよく覆って蒸発を防ぐ。
４．ＰＢＳ緩衝液：１Ｌにつき，０．２ｇＫＨ2ＰＯ4，１．１５ｇＮａ2ＨＰＯ4 ，０．２ｇＫＣｌおよび８ｇＮａＣｌを約９００ｍｌのｄＨ2Ｏ中で混合する。
すべての試薬が溶解したとき，ＨＣｌでｐＨを７．２に調節する。ｄＨ2Ｏで総
容量を１Ｌとする。 ５．ＰＢＳＴ緩衝液：１ＬのＰＢＳ緩衝液に１．０ｍｌＴｗｅｅｎ２０を加える
。 ６．ＴＢＢ−ブロッキング緩衝液：１Ｌにつき，１．２１ｇＴＲＩＳ，８．７７
ｇＮａＣｌ，１ｍｌＴＷＥＥＮ−２０を約９００ｍｌのｄＨ2Ｏ中で混合する。
ＨＣｌでｐＨを７．２に調節する。１０ｇＢＳＡを加え，撹拌して溶解させる。
ｄＨ2Ｏで総容量を１Ｌとする。濾過して粒子状物質を除去する。 ７．１％ＢＳＡ，ＰＢＳ中：１ｘ作業溶液を作成するためには，１０ｇＢＳＡを
約９９０ｍｌのＰＢＳ緩衝液に加え，撹拌して溶解させる。ＰＢＳ緩衝液で総容
量を１Ｌに調節し，濾過して，粒子状物質を除去する。 ８．５０ｍＭＨｅｐｅｓｐＨ７．５． ９．ｓｆ９組換えバキュロウイルストランスフォーメーションから精製したＧＳ
Ｔ−Ｆｌｋｌｃｄ（ＳＵＧＥＮ，Ｉｎｃ．）。 １０．４％ＤＭＳＯ，ｄＨ2Ｏ中 １１．１０ｍＭＡＴＰ，ｄＨ2Ｏ中 １２．４０ｍＭＭｎＣｌ2 １３．キナーゼ希釈緩衝液（ＫＤＢ）：１０ｍｌＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５），１
ｍｌ５ＭＮａＣｌ，４０μｌの１００ｍＭオルトバナジン酸ナトリウムおよび０
．４ｍｌの５％ＢＳＡ（ｄＨ2Ｏ中）を８８．５６ｍｌのｄＨ2Ｏ中で混合する。
．１４．ＮＵＮＣ９６−ウエルＶ底ポリプロピレンプレート，Ａｐｐｌｉｅｄ
Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ＃ＡＳ−７２０９２ １５．ＥＤＴＡ：１４．１２ｇエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を約７０ｍ
ｌｄＨ2Ｏに混合する。ＥＤＴＡが溶解するまで１０ＮＮａＯＨを加える。ｐＨ
を８．０に調節する。ｄＨ2Ｏで総容量を１００ｍｌに調節する。 １６．１抗体希釈緩衝液：１０ｍｌのＰＢＳ緩衝液中５％ＢＳＡを８９．５ｍｌ
のＴＢＳＴと混合する。 １７．西洋ワサビペルオキシダーゼとコンジュゲートした抗ホスホチロシンモノ
クローナル抗体（ＰＹ９９ＨＲＰ，Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ）．
１８．２，２’−アジノビス（３−エチルベンズチアゾリン−６−スルホン酸（
ＡＢＴＳ，Ｍｏｓｓ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＡＢＳＴ）． １９．１０％ＳＤＳ．
【０４３８】方法： １．Ｃｏｒｎｉｎｇ９６−ウエルＥＬＩＳＡプレートを無菌ＰＢＳ中の２μｇの
ポリＥＹペプチドで，材料および試薬の工程３に記載されるように被覆する。 ２．プレートを逆さにすることにより未結合液体をウエルから除去する。ＴＢＳ
Ｔで１回洗浄する。プレートをペーパータオル上で軽くたたいて，過剰の液体を
除去する。 ３．１００μｌの１％ＢＳＡ（ＰＢＳ中）を各ウエルに加える。振盪しながら室
温で１時間インキュベートする。 ４．工程２を繰り返す。 ５．ウエルを５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）（１５０μｌ／ウエル）に浸漬
する。 ６．試験化合物を９６−ウエルポリプロピレンプレート中でｄＨ2Ｏ／４％ＤＭ
ＳＯで所望の最終アッセイ濃度の４倍に希釈する。 ７．２５μｌの希釈試験化合物をＥＬＩＳＡプレートに加える。対照ウエルには
，２５μｌのｄＨ2Ｏ／４％ＤＭＳＯを加える。 ８．２５μｌの４０ｍＭＭｎＣｌ2および４ｘＡＴＰ（２μＭ）を各ウエルに加
える。 ９．２５μｌの０．５ＭＥＤＴＡを陰性対照ウエルに加える。 １０．ＧＳＴ−Ｆｌｋｌを０．００５μｇ（５ｎｇ）／ウエルでＫＤＢで希釈す
る。 １１．５０μｌの希釈酵素を各ウエルに加える。 １２．振盪しながら室温で１５分間インキュベートする。 １３．５０μｌの２５０ｍＭＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）を加えることにより反応を
停止する。 １４．ＴＢＳＴで３回洗浄し，プレートをペーパータオル上で軽くたたいて過剰
の液体を除去する。 １５．抗体希釈緩衝液中で１：５，０００に希釈した１００μｌ／ウエルの抗ホ
スホチロシンＨＲＰコンジュゲートを加える。振盪しながら室温で９０分間イン
キュベートする。 １６．工程１４と同様に洗浄する。 １７．１００μｌのｒｔＡＢＴＳ溶液を各ウエルに加える。 １８．振盪しながら１０−１５分間インキュベートする。泡を除去する。 １９．２０μｌの１０％ＳＤＳを各ウエルに加えることにより反応を停止する。
２０．ＤｙｎａｔｅｃｈＭＲ７０００ＥＬＩＳＡリーダーで，試験フィルタ４１
０ｎＭ，参照フィルタ６３０ｎＭで結果を読む。
【０４３９】ＰＹＫ２ＢＩＯアッセイ このアッセイを用いて，ＥＬＩＳＡアッセイにおいて，ＨＡエピトープタグ付
け全長ｐｙｋ２（ＦＬ．ｐｙｋ２−ＨＡ）のインビトロキナーゼ活性を測定する
。
【０４４０】材料および試薬： １．Ｃｏｒｎｉｎｇ９６−ウエルＥｌｉｓａプレート． ２．１２ＣＡ５モノクローナル抗ＨＡ抗体（ＳＵＧＥＮ，Ｉｎｃ．） ３．ＰＢＳ（ダルベッコリン酸緩衝化食塩水（Ｇｉｂｃｏカタログ＃４５０−１
３００ＥＢ） ４．ＴＢＳＴ緩衝液：１Ｌにつき，８．７６６ｇＮａＣｌ，６．０５７ｇＴＲＩ
Ｓおよび１ｍｌの０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を約９００ｍｌｄＨ2Ｏ中で
混合する。ｐＨを７．２に調節し，容量を１Ｌとする。 ５．ブロッキング緩衝液：１Ｌにつき，１００ｇ１０％ＢＳＡ，１２．１ｇ１０
０ｍＭＴＲＩＳ，５８．４４ｇ１ＭＮａＣｌおよび１０ｍＬの１％ＴＷＥＥＮ２
０を混合する。 ６．ｓｆ９細胞溶解物からのＦＬ．ｐｙｋ２−ＨＡ（ＳＵＧＥＮ，Ｉｎｃ．）．
７．４％ＤＭＳＯ，ＭｉｌｌｉＱｕｅＨ2Ｏ中 ８．１０ｍＭＡＴＰ，ｄＨ2Ｏ中 ９．１ＭＭｎＣｌ2． １０．１ＭＭｇＣｌ2． １１．１Ｍジチオスレイトール（ＤＴＴ）． １２．１０Ｘキナーゼ緩衝液リン酸化：５．０ｍｌ１ＭＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５
），０．２ｍｌ１ＭＭｎＣｌ2，１．０ｍｌ１ＭＭｇＣｌ2，１．０ｍｌ１０％Ｔ
ｒｉｔｏｎＸ−１００を２．８ｍｌｄＨ2Ｏ中で混合する。使用直前に０．１ｍ
ｌ１ＭＤＴＴを加える。 １３．ＮＵＮＣ９６−ウエルＶ底ポリプロピレンプレート． １４．５００ｍＭＥＤＴＡ，ｄＨ2Ｏ中 １５．抗体希釈緩衝液：１００ｍＬにつき，１ｍＬ５％ＢＳＡ／ＰＢＳおよび１
ｍＬ１０％Ｔｗｅｅｎ−２０を８８ｍＬＴＢＳ中で混合する。 １６．ＨＲＰ−コンジュゲート化抗ＰｔｙｒＰＹ９９），Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ ＢｉｏｔｅｃｈＣａｔ．Ｎｏ．ＳＣ−７０２０． １７．ＡＢＴＳ，Ｍｏｓｓ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＡＢＳＴ−２０００． １８．１０％ＳＤＳ．
【０４４１】方法： １．Ｃｏｒｎｉｎｇ９６ウエルＥＬＩＳＡプレートを１００μｌＰＢＳ中の０．
５μｇ／ウエルの１２ＣＡ５抗ＨＡ抗体で被覆する。４℃で一夜保存する。 ２．プレートを逆さにすることにより未結合ＨＡ抗体をウエルから除去する。プ
レートをｄＨ2Ｏで洗浄する。プレートをペーパータオル上で軽くたたいて，過
剰の液体を除去する。 ３．１５０μｌのブロッキング緩衝液を各ウエルに加える。振盪しながら室温で
３０分間インキュベートする。 ４．プレートをＴＢＳ−Ｔで４回洗浄する。 ５．溶解物をＰＢＳ中で希釈する（１．５μｇ溶解物／１００μｌＰＢＳ）。 ６．１００μｌの希釈溶解物を各ウエルに加える。室温で１時間振盪する。 ７．工程４と同様に洗浄する。 ８．５０μｌの２Ｘキナーゼ緩衝液を捕捉ｐｙｋ２−ＨＡを含むＥＬＩＳＡプレ
ートに加える。 ９．２５μｌの４％ＤＭＳＯ中４００μＭ試験化合物を各ウエルに加える。対照
ウエルには４％ＤＭＳＯのみを用いる。 １０．２５μｌの０．５ＭＥＤＴＡを陰性対照ウエルに加える。 １１．２５μｌの２０ｐＭＡＴＰをすべてのウエルに加える。振盪しながら１０
分間インキュベートする。 １２．２５μｌの５００ｍＭＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）をすべてのウエルに加える
ことにより反応を停止する。 １３．工程４と同様に洗浄する。 １４．１００μｌのＨＲＰコンジュゲート化抗Ｐｔｙｒ（１：６０００に希釈，
抗体希釈緩衝液中）を各ウエルに加える。振盪しながら室温で１時間インキュベ
ートする。 １５．プレートをＴＢＳＴで３回，ＰＢＳで１回洗浄する。 １６．１００μｌのＡＢＳＴ溶液を各ウエルに加える。 １７．必要ならば，２０μｌの１０％ＳＤＳを各ウエルに加えることにより発色
反応を停止する。 １８．ＥＬＩＳＡリーダーで，試験フィルタ４１０ｎＭ，参照フィルタ６３０ｎ
Ｍでプレートを読む。
【０４４２】ＦＧＦＲ１バイオアッセイ このアッセイを用いて，ＥＬＩＳＡアッセイでＦＧＦ１−Ｒのインビトロキナ
ーゼ活性を測定する。
【０４４３】材料および試薬： １．Ｃｏｓｔａｒ９６−ウエルＥｌｉｓａプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ＃
３３６９）． ２．ポリ（Ｇｌｕ−Ｔｙｒ）（Ｓｉｇｍａカタログ＃Ｐ０２７５）． ３．ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏカタログ＃４５０−１３００ＥＢ） ４．５０ｍＭＨｅｐｅｓ緩衝液溶液． ５．ブロッキング緩衝液（５％ＢＳＡ／ＰＢＳ）． ６．精製ＧＳＴ−ＦＧＦＲ１（ＳＵＧＥＮ，Ｉｎｃ．） ７．キナーゼ希釈緩衝液：５００μｌの１ＭＨｅｐｅｓ（ＧＩＢＣＯ），２０μ
ｌの５％ＢＳＡ／ＰＢＳ，１０μｌの１００ｍＭオルトバナジン酸ナトリウムお
よび５０μｌの５ＭＮａＣｌを混合する。 ８．１０ｍＭＡＴＰ ９．ＡＴＰ／ＭｎＣｌ2リン酸化ミックス：２０μｌのＡＴＰ，４００μｌの１
ＭＭｎＣｌ2および９．５６ｍｌのｄＨ2Ｏを混合する。 １０．ＮＵＮＣ９６−ウエルＶ底ポリプロピレンプレート（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓ
ｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ＃ＡＳ−７２０９２）． １１．０．５ＭＥＤＴＡ． １２．０．０５％ＴＢＳＴ ５００μｌのＴＷＥＥＮを１リットルのＴＢＳに加える。 １３．ウサギポリクローナル抗ホスホチロシン血清（ＳＵＧＥＮ，Ｉｎｃ．）．
１４．ヤギ抗ウサギＩｇＧペルオキシダーゼコンジュゲート（Ｂｉｏｓｏｕｒｃ
ｅ，カタログ＃ＡＬＩ０４０４）． １５．ＡＢＴＳ溶液． １６．ＡＢＴＳ／Ｈ2Ｏ2溶液．
【０４４４】方法： １．Ｃｏｓｔａｒ９６ウエルＥＬＩＳＡプレートを１μｇ／ウエルの１００μｌ
ＰＢＳ中ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）で被覆する。４℃で一夜保存する。 ２．被覆したプレートをＰＢＳで１回洗浄する。 ３．１５０μｌの５％ＢＳＡ／ＰＢＳブロッキング緩衝液を各ウエルに加える。
振盪しながら室温で１時間インキュベートする。 ４．プレートをＰＢＳで２回，次に５０ｍＭＨｅｐｅｓで１回洗浄する。プレー
トをペーパータオル上で軽くたたいて過剰の液体および泡を除去する。 ５．２５μｌの０．４ｍＭ試験化合物（４％ＤＭＳＯ中），または４％ＤＭＳＯ
単独（対照）をプレートに加える。 ６．精製ＧＳＴ−ＦＧＦＲ１を希釈緩衝液（５μキナーゼ／５０μｌＫＤＢ／ウ
エル）で希釈する。 ７．５０μｌの希釈キナーゼを各ウエルに加える。 ８．２５μｌ／ウエルの新たに調製したＡＴＰ／Ｍｎ＋＋（０．４ｍｌ１ＭＭｎ
Ｃｌ2，４０μｌ１０ｍＭＡＴＰ，９．５６ｍｌｄＨ2Ｏ，新たに調製）を加える
ことによりキナーゼ反応を開始する ９．これは迅速なキナーゼ反応であり，ＡＴＰの添加と同様の様式で２５μｌの
０．５ＭＥＤＴＡを加えることにより停止しなければならない。 １０．プレートを新たなＴＢＳＴで４回洗浄する。 １１．抗体希釈緩衝液を作成する：５０ｍｌにつき，５ｍｌの５％ＢＳＡ，２５
０μｌの５％ミルクおよび５０μｌの１００ｍＭバナジン酸ナトリウムを混合し
，０．０５％ＴＢＳＴで最終容量とする。 １２．１００μｌ／ウエルの抗ホスホチロシン（１：１００００希釈，ＡＤＢ中
）を加える。振盪しながら室温で１時間インキュベートする。 １３．工程１０と同様に洗浄する。 １４．１００μｌ／ウエルのＢｉｏｓｏｕｒｃｅヤギ抗ウサギＩｇＧペルオキシ
ダーゼコンジュゲート（１：６０００希釈，ＡＤＢ中）を加える。振盪しながら
室温で１時間インキュベートする。 １５．工程１０と同様に洗浄し，次にＰＢＳで洗浄して泡および過剰のＴＷＥＥ
Ｎを除去する。 １６．１００μｌのＡＢＴＳ／Ｈ2Ｏ2溶液を各ウエルに加える。 １７．振盪しながら１０−２０分間インキュベートする。泡を除去する。 １８．ＤｙｎａｔｅｃｈＭＲ７０００Ｅｌｉｓａリーダーで，試験フィルタ４１
０ｎＭ，参照フィルタ６３０ｎＭでアッセイを読む。
【０４４５】ＥＧＦＲバイオアッセイ このアッセイを用いて，ＥＬＩＳＡアッセイにおいてＦＧＦ１−Ｒのインビト
ロキナーゼ活性を測定する。
【０４４６】材料および試薬： １．Ｃｏｒｎｉｎｇ９６−ウエルＥｌｉｓａプレート． ２．ＳＵＭＯ１モノクローナル抗ＥＧＦＲ抗体（ＳＵＧＥＮ，Ｉｎｃ．）． ３．ＰＢＳ ４．ＴＢＳＴ緩衝液 ５．ブロッキング緩衝液：１００ｍｌにつき，５．０ｇカーネーションインスタ
ント無脂ミルクを１００ｍｌＰＢＳと混合する。 ６．Ａ４３１細胞溶解物（ＳＵＧＥＮ，Ｉｎｃ．）． ７．ＴＢＳ緩衝液： ８．ＴＢＳ＋１０％ＤＭＳＯ：１Ｌにつき，１．５１４ｇＴＲＩＳ，２．１９２
ｇＮａＣｌおよび２５ｍｌＤＭＳＯを混合物し，ｄＨ2Ｏで総容量１リットルと
する。 ９．ＡＴＰ（アデノシン−５’−三リン酸，ウマ筋肉，ＳｉｇｍａＣａｔ．Ｎｏ
．Ａ−５３９４），１．０ｍＭ溶液，ｄＨ2Ｏ中。この試薬は，使用直前に作成
し氷上に保持しなければならない。 １０．１．０ｍＭＭｎＣｌ2． １１．ＡＴＰ／ＭｎＣｌ2リン酸化ミックス：１０ｍｌを作成するには，３００
μｌの１ｍＭＡＴＰ，５００μｌのＭｎＣｌ2および９．２ｍｌのｄＨ2Ｏを混合
する。使用直前に調製し，氷上に保持する。 １２．ＮＵＮＣ９６−ウエルＶ底ポリプロピレンプレート． １３．ＥＤＴＡ． １４．ウサギポリクローナル抗ホスホチロシン血清（ＳＵＧＥＮ，Ｉｎｃ．）．
１５．ヤギ抗ウサギＩｇＧペルオキシダーゼコンジュゲート（Ｂｉｏｓｏｕｒｃ
ｅＣａｔ．Ｎｏ．ＡＬＩ０４０４）． １６．ＡＢＴＳ． １７．３０％過酸化水素 １８．ＡＢＴＳ／Ｈ2Ｏ2． １９．０．２ＭＨＣｌ．
【０４４７】方法： １．Ｃｏｒｎｉｎｇ９６ウエルＥＬＩＳＡプレートをウエルあたり１００μｌＰ
ＢＳ中の０．５μｇのＳＵＭ０１で被覆する。４℃で一夜保存する。 ２．プレートを逆さにして液体を除去することにより未結合ＳＵＭＯ１をウエル
から除去する。ｄＨ2Ｏで１回洗浄する。プレートをペーパータオル上で軽くた
たいて，過剰の液体を除去する。 ３．１５０μｌのブロッキング緩衝液を各ウエルに加える。振盪しながら室温で
３０分間インキュベートする。 ４．プレートを脱イオン水で３回，次にＴＢＳＴで１回洗浄する。プレートをペ
ーパータオル上で軽くたたいて，過剰の液体および泡を除去する。 ５．溶解物をＰＢＳ中で希釈する（７μｇ溶解物／１００μｌＰＢＳ）。 ６．１００μｌの希釈溶解物を各ウエルに加える。室温で１時間振盪する。 ７．プレートを上述の４と同様に洗浄する。 ８．１２０μｌのＴＢＳを捕捉ＥＧＦＲを含むＥＬＩＳＡプレートに加える。 ９．試験化合物をＴＢＳ中に１：１０で希釈し，ウエル中に入れる。 １０．１３．５μｌの希釈試験化合物をＥＬＩＳＡプレートに入れる。対照ウエ
ルには１０％ＤＭＳＯ中１３．５μｌのＴＢＳを加える。 １１．振盪しながら室温で３０分間インキュベートする。 １２．１５μｌのリン酸化ミックスを陰性対照ウエルを除くすべてのウエルに加
える。最終ウエル容量は約１５０μｌであり，各ウエル中３μＭＡＴＰ／５ｍＭ
ＭｎＣｌ2の最終濃度となるはずである。振盪しながら５分間インキュベートす
る。 １３．振盪しながら１６．５μｌのＥＤＴＡ溶液を加えることにより反応を停止
させる。さらに１分間振盪する。 １４．脱イオン水で４回，ＴＢＳＴで２回洗浄する。 １５．ウエルあたり１００μｌの抗ホスホチロシン（１：３０００希釈，ＴＢＳ
Ｔ中）を加える。振盪しながら室温で３０−４５分間インキュベートする。 １６．上述の４と同様に洗浄する。 １７．１００μｌのＢｉｏｓｏｕｒｃｅヤギ抗ウサギＩｇＧペルオキシダーゼコ
ンジュゲート（１：２０００希釈，ＴＢＳＴ中）を各ウエルに加える。振盪しな
がら室温で３０分間インキュベートする。 １８．上述の４と同様に洗浄する。 １９．１００μｌのＡＢＴＳ／Ｈ2Ｏ2溶液を各ウエルに加える。 ２０．振盪しながら５−１０分間インキュベートする。泡を除去する。 ２１．必要ならば，１００μｌの０．２ＭＨＣｌ／ウエルを加えることにより反
応を停止させる。 ２２．ＤｙｎａｔｅｃｈＭＲ７０００ＥＬＩＳＡリーダーでアッセイを読む：試
験フィルタ４１０ｎＭ，参照フィルタ６３０ｎＭ。
【０４４８】ＰＤＧＦＲバイオアッセイ このアッセイを用いて，ＥＬＩＳＡアッセイにおいてＦＧＦ１−Ｒのインビト
ロキナーゼ活性を測定する。
【０４４９】材料および試薬： １．Ｃｏｒｎｉｎｇ９６−ウエルＥｌｉｓａプレート ２．２８Ｄ４Ｃ１０モノクローナル抗ＰＤＧＦＲ抗体（ＳＵＧＥＮ，Ｉｎｃ．）
． ３．ＰＢＳ． ４．ＴＢＳＴ緩衝液． ５．ブロッキング緩衝液（ＥＧＦＲバイオアッセイと同じ）． ６．ＰＤＧＦＲ−発現ＮＩＨ３Ｔ３細胞溶解物（ＳＵＧＥＮ，Ｉｎｃ．）． ７．ＴＢＳ緩衝液． ８．ＴＢＳ＋１０％ＤＭＳＯ． ９．ＡＴＰ． １０．ＭｎＣｌ2． １１．キナーゼ緩衝液リン酸化ミックス：１０ｍｌにつき，２５０μｌ１ＭＴＲ
ＩＳ，２００μｌ５ＭＮａＣｌ，１００μｌ１ＭＭｎＣｌ2および５０μｌ１０
０ｍＭＴｒｉｔｏｎＸ−１００を十分なｄＨ2Ｏ中で混合して，１０ｍｌとする
。 １２．ＮＵＮＣ９６−ウエルＶ底ポリプロピレンプレート． １３．ＥＤＴＡ． １４．ウサギポリクローナル抗ホスホチロシン血清（ＳＵＧＥＮ，Ｉｎｃ．）．
１５．ヤギ抗ウサギＩｇＧペルオキシダーゼコンジュゲート（Ｂｉｏｓｏｕｒｃ
ｅＣａｔ．Ｎｏ．ＡＬＩ０４０４）． １６．ＡＢＴＳ． １７．過酸化水素，３０％溶液． １８．ＡＢＴＳ／Ｈ2Ｏ2． １９．０．２ＭＨＣｌ．
【０４５０】方法： １．Ｃｏｒｎｉｎｇ９６ウエルＥＬＩＳＡプレートをウエルあたり１００μｌの
ＰＢＳ中０．５μｇ２８Ｄ４Ｃ１０で被覆し，４℃で一夜保存する。 ２．プレートを逆さにして液体を除去することにより未結合２８Ｄ４Ｃ１０をウ
エルから除去する。ｄＨ2Ｏで１回洗浄する。プレートをペーパータオル上で軽
くたたいて過剰の液体を除去する。 ３．１５０μｌのブロッキング緩衝液を各ウエルに加える。振盪しながら室温で
３０分間インキュベートする。 ４．プレートを脱イオン水で３回，次にＴＢＳＴで１回洗浄する。プレートをペ
ーパータオル上で軽くたたいて，過剰の液体および泡を除去する。 ５．溶解物をＨＮＴＧ中で希釈する（１０μｇ溶解物／１００μｌＨＮＴＧ）．
６．１００μｌの希釈溶解物を各ウエルに加える。室温で６０分間振盪する。 ７．プレートを工程４に記載されるように洗浄する。 ８．８０μｌの作業キナーゼ緩衝液ミックスを捕捉ＰＤＧＦＲを含むＥＬＩＳＡ
プレートに加える。 ９．試験化合物を９６−ウエルポリプロピレンプレート中でＴＢＳ中で１：１０
に希釈する。 １０．１０μｌの希釈試験化合物をＥＬＩＳＡプレートに加える。対照ウエルに
は，１０μｌのＴＢＳ＋１０％ＤＭＳＯを加える。振盪しながら室温で３０分間
インキュベートする。 １１．１０μｌのＡＴＰを陰性対照ウエルを除くすべてのウエルに直接加える（
最終ウエル容量は約１００μｌであり，各ウエルは２０μＭＡＴＰであるはずで
ある）。振盪しながら３０分間インキュベートする。 １２．１０μｌのＥＤＴＡ溶液を各ウエルに加えることにより反応を停止する。
１３．脱イオン水で４回，ＴＢＳＴで２回洗浄する。 １４．ウエルあたり１００μｌの抗ホスホチロシン（１：３０００希釈，ＴＢＳ
Ｔ中）を加える。振盪しながら室温で３０−４５分間インキュベートする。 １５．工程４と同様に洗浄する。 １６．１００μｌのＢｉｏｓｏｕｒｃｅヤギ抗ウサギＩｇＧペルオキシダーゼコ
ンジュゲート（１：２０００希釈，ＴＢＳＴ中）を各ウエルに加える。振盪しな
がら室温で３０分間インキュベートする。 １７．工程４と同様に洗浄する。 １８．１００μｌのＡＢＴＳ／Ｈ2Ｏ2溶液を各ウエルに加える。 １９．振盪しながら１０−３０分間インキュベートする。泡を除去する。 ２０．必要ならば，１００μｌ／ウエルの０．２ＭＨＣｌを加えることにより反
応を停止させる。 ２１．ＤｙｎａｔｅｃｈＭＲ７０００ＥＬＩＳＡリーダーで，試験フィルタ４１
０ｎＭ，参照フィルタ６３０ｎＭでアッセイを読む。
【０４５１】細胞性ＨＥＲ−２キナーゼアッセイ このアッセイを用いて，全細胞におけるＨＥＲ−２キナーゼ活性をＥＬＩＳＡ
フォーマットで測定する。
【０４５２】材料および試薬： １．ＤＭＥＭ（ＧＩＢＣＯカタログ＃１１９６５−０９２）． ２．ウシ胎児血清（ＦＢＳ，ＧＩＢＣＯカタログ＃１６０００−０４４），水浴
中で５６℃で３０分間熱不活性化する。 ３．トリプシン（ＧＩＢＣＯカタログ＃２５２００−０５６）． ４．Ｌ−グルタミン（ＧＩＢＣＯカタログ＃２５０３０−０８１） ５．ＨＥＰＥＳ（ＧＩＢＣＯカタログ＃１５６３０−０８０）． ６．成長培地：５００ｍｌＤＭＥＭ，５５ｍｌ熱不活性化ＦＢＳ，１０ｍｌＨＥ
ＰＥＳおよび５．５ｍｌＬ−グルタミンを混合する。 ７．血清飢餓培地：５００ｍｌＤＭＥＭ，２．５ｍｌ熱不活性化ＦＢＳ，１０ｍ
ｌＨＥＰＥＳおよび５．５ｍｌＬ−グルタミンを混合物する。 ８．ＰＢＳ． ９．平底９６−ウエル組織培養マイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタ
ログ＃２５８６０）． １０．１５ｃｍ組織培養皿（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ＃０８７５７１４８）． １１．Ｃｏｒｎｉｎｇ９６−ウエルＥＬＩＳＡプレート． １２．ＮＵＮＣ９６−ウエルＶ底ポリプロピレンプレート． １３．Ｃｏｓｔａｒトランスファーカートリッジ，Ｔｒａｎｓｔａｒ９６（Ｃｏ
ｓｔａｒカタログ＃７６１０）用 １４．ＳＵＭＯ１：モノクローナル抗ＥＧＦＲ抗体（ＳＵＧＥＮ，Ｉｎｃ．）．
１５．ＴＢＳＴ緩衝液． １６．ブロッキング緩衝液：５％カーネーションインスタントミルク，ＰＢＳ中
１７．ＥＧＦリガンド：ＥＧＦ−２０１，Ｓｈｉｎｋｏ Ａｍｅｒｉｃａｎ，Ｊ
ａｐａｎ．。粉体を１００μｌの１０ｍＭＨＣｌに懸濁する。１００μｌの１０
ｍＭＮａＯＨを加える。８００μｌのＰＢＳを加え，エッペンドルフチューブに
移し，使用するまで−２０℃で保存する。 １８．ＨＮＴＧ溶解緩衝液：保存５ＸＨＮＴＧ用には，２３．８３ｇＨｅｐｅｓ
，４３．８３ｇＮａＣｌ，５００ｍｌグリセロールおよび１００ｍｌＴｒｉｔｏ
ｎＸ−１００および十分なｄＨ2Ｏを混合して１Ｌの溶液とする。１ＸＨＮＴＧ
＊用には，２ｍｌＨＮＴＧ，１００Ｌ０．１ＭＮａ3ＶＯ4，２５０μｌ０．２Ｍ
Ｎａ4Ｐ2Ｏ7および１００μｌＥＤＴＡを混合する。 １９．ＥＤＴＡ． ２０．Ｎａ３ＶＯ４．保存溶液を作成するためには，１．８４ｇＮａ３ＶＯ４を
９０ｍｌｄＨ2Ｏと混合する。ｐＨを１０に調節する。電子レンジで１分間沸騰
させる（溶液は透明になる）。室温に冷却する。ｐＨを１０に調節する。ｐＨが
１０で安定するまで加熱／冷却のサイクルを繰り返す。 ２１．２００ｍＭＮａ４Ｐ２Ｏ７． ２２．ホスホチロシン特異的ウサギポリクローナル抗血清（抗Ｐｔｙｒ抗体，Ｓ
ＵＧＥＮ，Ｉｎｃ．）． ２３．アフィニティー精製抗血清，ヤギ抗ウサギＩｇＧ抗体，ペルオキシダーゼ
コンジュゲート（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅカタログ＃ＡＬＩ０４０４）． ２４．ＡＢＴＳ溶液． ２５．３０％過酸化水素溶液． ２６．ＡＢＴＳ／Ｈ2Ｏ2． ２７．０．２ＭＨＣｌ．
【０４５３】方法： １．Ｃｏｒｎｉｎｇ９６ウエルＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳ中１．０μｇ／ウエ
ルのＳＵＭ０１で被覆する。最終容量１００μｌ／ウエル。４℃で一夜保存する
。 ２．使用の日に，被覆緩衝液を除去し，プレートをｄＨ2Ｏで３回，ＴＢＳＴ緩
衝液で１回洗浄する。このアッセイにおいては，特に記載しない限り，すべての
洗浄はこのように行う。 ３．１００μｌのブロッキング緩衝液を各ウエルに加える。プレートを振盪しな
がら室温で３０分間インキュベートする。使用直前にプレートを洗浄する。 ４．このアッセイにはＥＧＦｒ／ＨＥＲ−２キメラ／３Ｔ３−Ｃ７細胞株を用い
る。 ５．８０−９０％コンフルエントの皿を選択する。トリプシン処理により細胞を
回収し，１０００ｒｐｍで室温で５分間遠心分離する。 ６．細胞を血清飢餓培地に懸濁し，トリパンブルーで計数する。９０％より高い
生存度が必要である。細胞を血清飢餓培地に２，５００細胞／ウエルの密度で，
９０μｌ／ウエルで９６ウエルマイクロタイタープレートに播種する。播種した
細胞を３７℃，５％ＣＯ2で一夜インキュベートする。 ７．播種の２日後にアッセイを開始する。 ８．試験化合物を４％ＤＭＳＯに溶解する。次に試料をプレート上で直接血清飢
餓ＤＭＥＭでさらに希釈する。典型的には，この希釈は１：１０またはそれより
高い。次にすべてのウエルを細胞プレートにさらに１：１０希釈して加える（１
０μｌの試料および培地を９０μｌの血清飢餓培地に加える。最終ＤＭＳＯ濃度
は１％以下でなければならない。標準的連続希釈を用いてもよい。 ９．５％ＣＯ2，３７℃で２時間インキュベートする。 １０．保存ＥＧＦ（１６．５μＭ）を暖めたＤＭＥＭで１５０ｎＭに希釈するこ
とによりＥＧＦリガンドを調製する。 １１．１００μｌ／ウエルに十分な量のＨＮＴＧ＊を新たに調製する。氷上に置
く。 １２．試験化合物とともに２時間インキュベートした後，調製したＥＧＦリガン
ドを細胞に５０μｌ／ウエルで加える。最終濃度は５０ｎＭである。陽性対照ウ
エルには同量のＥＧＦを加える。陰性対照にはＥＧＦを加えない。３７℃で１０
分間インキュベートする。 １３．試験化合物，ＥＧＦ，およびＤＭＥＭを除去する。細胞をＰＢＳで１回洗
浄する。 １４．ＨＮＴＧ＊を細胞に１００μｌ／ウエルで移す。氷上に５分間置く。この
間にブロッキング緩衝液をＥＬＩＳＡプレートから除去し，洗浄する。 １５．細胞をマイクロピペッターでプレートから掻き取り，ＨＮＴＧ＊溶解緩衝
液を繰り返し吸引分配することにより細胞材料をホモジナイズする。溶解物を，
被覆しブロッキングし洗浄したＥＬＩＳＡプレートに移す。あるいは，Ｃｏｓｔ
ａｒトランスファーカートリッジを用いて溶解物をプレートに移す。 １６．振盪しながら室温で１時間インキュベートする。 １７．溶解物を除去し，洗浄する。新たに希釈した抗Ｐｔｙｒ抗体（１：３００
０，ＴＢＳＴ中）をＥＬＩＳＡプレートに１００μｌ／ウエルで加える。 １８．振盪しながら室温で３０分間インキュベートする。 １９．抗Ｐｔｙｒ抗体を除去し，洗浄する。新たに希釈したＢＩＯＳＯＵＲＣＥ
抗体をＥＬＩＳＡプレートに加える（１：８０００，ＴＢＳＴ中，１００μｌ／
ウエル）。 ２０．振盪しながら室温で３０分間インキュベートする。 ２１．ＢＩＯＳＯＵＲＣＥ抗体を除去し，洗浄する。新たに調製したＡＢＴＳ／
Ｈ2Ｏ2溶液をＥＬＩＳＡプレートに１００μｌ／ウエルで加える。 ２２．振盪しながら５−１０分間インキュベートする。泡を除去する。 ２３．１００μｌ／ウエルの０．２ＭＨＣｌを加えて反応を停止する。 ２４．ＤｙｎａｔｅｃｈＭＲ７０００ＥＬＩＳＡリーダーで，試験フィルタセッ
ト４１０ｎＭおよび参照フィルタ６３０ｎＭでアッセイを読む。
【０４５４】ＣＤＫ２／サイクリンＡアッセイ このアッセイを用いて，シンチレーションプロキシミティーアッセイ（ＳＰＡ
）におけるヒトｃｄｋ２／サイクリンＡのインビトロセリン／トレオニンキナー
ゼ活性を測定する。
【０４５５】材料および試薬： １．Ｗａｌｌａｃ９６−ウエルポリエチレンテレフタレート（ｆｌｅｘｉ）プレ
ート（Ｗａｌｌａｃカタログ＃１４５０−４０１）． ２．Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｒｅｄｉｖｕｅ［γ33Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍカ
タログ＃ＡＨ９９６８）． ３．Ａｍｅｒｓｈａｍストレプトアビジン被覆ポリビニルトルエンＳＰＡビーズ
（Ａｍｅｒｓｈａｍカタログ＃ＲＰＮＱ０００７）。ビーズはＰＢＳ中でマグネ
シウムまたはカルシウムなしで２０ｍｇ／ｍｌで再構成しなければならない。 ４．Ｓｆ９細胞から精製した活性化ｃｄｋ２／サイクリンＡ酵素複合体（ＳＵＧ
ＥＮ，Ｉｎｃ．）． ５．ビオチニル化ペプチド基質（Ｄｅｂｔｉｄｅ）．ペプチドビオチン−Ｘ−Ｐ
ＫＴＰＫＫＡＫＫＬをｄＨ2Ｏに５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解する。 ６．ペプチド／ＡＴＰ混合物：１０ｍｌにつき，９．９７９ｍｌｄＨ2Ｏ，０．
００１２５ｍｌ"コールド"ＡＴＰ，０．０１０ｍｌＤｅｂｔｉｄｅおよび０．０
１０ｍｌγ33Ｐ−ＡＴＰを混合する。ウエルあたり最終濃度は，０．５μＭ"コ
ールド"ＡＴＰ，０．１μｇＤｅｂｔｉｄｅおよび０．２μＣｉγ33Ｐ−ＡＴＰ
である。 ７．キナーゼ緩衝液：１０ｍｌにつき，８．８５ｍｌｄＨ2Ｏ，０．６２５ｍｌ
ＴＲＩＳ（ｐＨ７．４），０．２５ｍｌ１ＭＭｇＣｌ2，０．２５ｍｌ１０％Ｎ
Ｐ４０を混合し，使用直前に０．０２５ｍｌ１ＭＤＴＴを新たに加える。 ８．１０ｍＭＡＴＰ，ｄＨ2Ｏ中 ９．１ＭＴｒｉｓ，ＨＣｌでｐＨを７．４に調節する。 １０．１ＭＭｇＣｌ2． １１．１ＭＤＴＴ． １２．ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏカタログ＃１４１９０−１４４）． １３．０．５ＭＥＤＴＡ． １４．停止溶液：１０ｍｌにつき，９．２５ｍｌＰＢＳ，０．００５ｍｌ１００
ｍＭＡＴＰ，０．１ｍｌ０．５ＭＥＤＴＡ，０．１ｍｌ１０％ＴｒｉｔｏｎＸ１
００および１．２５ｍｌの２０ｍｇ／ｍｌＳＰＡビーズを混合する。
【０４５６】方法： １．試験化合物の溶液を５％ＤＭＳＯ中に所望の最終濃度の５倍で調製する。各
ウエルに１０μｌを加える。陰性対照用には，１０μｌの５％ＤＭＳＯ飲みをウ
エルに加える。 ２．５μｌのｃｄｋ２／サイクリンＡ溶液を２．１ｍｌ２ｘキナーゼ緩衝液で希
釈する。 ３．２０μｌの酵素を各ウエルに加える。 ４．１０μｌの０．５ＭＥＤＴＡを陰性対照ウエルに加える。 ５．キナーゼ反応を開始させるため，２０μｌのペプチド／ＡＴＰ混合物を各ウ
エルに加える。振盪せずに１時間インキュベートする。 ６．２００μｌの停止溶液を各ウエルに加える。 ７．少なくとも１０分間保持する。 ８．プレートを約２３００ｒｐｍで３−５分間回転させる。 ９．Ｔｒｉｌｕｘまたは類似のリーダーを用いてプレートを計数する。
【０４５７】ＭＥＴトランスリン酸化アッセイ このアッセイを用いて，基質のｍｅｔトランスリン酸化のアゴニスト／アンタ
ゴニストを同定する手段として，ポリ（グルタミン酸：チロシン（４：１））基
質のホスホチロシンレベルを測定する。
【０４５８】材料および試薬： １．Ｃｏｒｎｉｎｇ９６−ウエルＥｌｉｓａプレート，Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ
＃２５８０５−９６． ２．ポリ（ｇｌｕ，ｔｙｒ）４：１，Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ；Ｐ０２７５．
３．ＰＢＳ，Ｇｉｂｃｏカタログ＃４５０−１３００ＥＢ ４．５０ｍＭＨＥＰＥＳ ５．ブロッキング緩衝液：２５ｇのウシ血清アルブミン，ＳｉｇｍａＣａｔ．Ｎ
ｏＡ−７８８８，を５００ｍｌＰＢＳに溶解し，４μｍフィルターを通して濾過
する。 ６．Ｍｅｔキナーゼドメインを含む精製ＧＳＴ融合蛋白質，Ｓｕｇｅｎ，Ｉｎｃ
． ７．ＴＢＳＴ緩衝液． ８．１０％水性（ＭｉｌｌｉＱｕｅＨ2Ｏ）ＤＭＳＯ． ９．１０ｍＭ水性（ｄＨ2Ｏ）アデノシン−５’−三リン酸，ＳｉｇｍａＣａｔ
．Ｎｏ．Ａ−５３９４． １０．２Ｘキナーゼ希釈緩衝液：１００ｍｌにつき，１０ｍＬ１ＭＨＥＰＥＳ，
ｐＨ７．５，０．４ｍＬ５％ＢＳＡ／ＰＢＳ，０．２ｍＬ０．１Ｍオルトバナジ
ン酸ナトリウムおよび１ｍＬ５Ｍ塩化ナトリウムを８８．４ｍＬｄＨ2Ｏ中で混
合する。 １１．４ＸＡＴＰ反応混合物：１０ｍＬにつき，０．４ｍＬ１Ｍ塩化マンガンお
よび０．０２ｍＬ０．１ＭＡＴＰを９．５６ｍＬｄＨ2Ｏ中で混合する。 １２．４Ｘ陰性対照混合物：１０ｍＬにつき，０．４ｍＬ１Ｍ塩化マンガンを９
．６ｍＬｄＨ2Ｏ中に混合する。 １３．ＮＵＮＣ９６−ウエルＶ底ポリプロピレンプレート，Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓ
ｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ＃Ｓ−７２０９２ １４．５００ｍＭＥＤＴＡ． １５．抗体希釈緩衝液：１００ｍＬにつき，１０ｍＬ５％ＢＳＡ／ＰＢＳ，０．
５ｍＬ５％カーネーションインスタントミルク，ＰＢＳ中，および０．１ｍＬ０
．１Ｍオルトバナジン酸ナトリウムを８８．４ｍＬＴＢＳＴ中で混合する。 １６．ウサギポリクローナル抗ホスホチロシン抗体，Ｓｕｇｅｎ，Ｉｎｃ． １７．ヤギ抗ウサギ西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート化抗体，Ｂｉｏ
ｓｏｕｒｃｅ，Ｉｎｃ． １８．ＡＢＴＳ溶液：１Ｌにつき，１９．２１ｇクエン酸，３５．４９ｇＮａ２
ＨＰＯ4および５００ｍｇＡＢＴＳを十分なｄＨ2Ｏ中で混合し，１Ｌとする。 １９．ＡＢＴＳ／Ｈ2Ｏ2：１５ｍＬＡＢＳＴ溶液と２μｌＨ2Ｏ2を使用の５分前
に混合する。 ２０．０．２ＭＨＣｌ
【０４５９】方法： １．ＥＬＩＳＡプレートを１００μｌＰＢＳ中２μｇのポリ（Ｇｌｕ−Ｔｙｒ）
で被覆し，４℃で一夜保存する。 ２．プレートを１５０μｌの５％ＢＳＡ／ＰＢＳで６０分間ブロッキングする。
３．プレートをＰＢＳで２回，５０ｍＭＨｅｐｅｓ緩衝液，ｐＨ７．４で１回洗
浄する。 ４．５０μｌの希釈キナーゼをすべてのウエルに加える。 （精製キナーゼはキナーゼ希釈緩衝液中で希釈する。最終濃度は１０ｎｇ／ウエ
ルとなるはずである）。 ５．２５μｌの試験化合物（４％，ＤＭＳＯ中）または対照にはＤＭＳＯ単独（
４％，ｄＨ2Ｏ中）をプレートに加える。 ６．キナーゼ／化合物混合物を１５分間インキュベートする。 ７．２５μｌの４０ｍＭＭｎＣｌ2を陰性対照ウエルに加える。 ８．２５μｌのＡＴＰ／ＭｎＣｌ2混合物を他のすべてのウエル（陰性対照を除
く）に加える。５分間インキュベートする。 ９．２５μｌの５００ｍＭＥＤＴＡを加えて反応を停止させる。 １０．プレートをＴＢＳＴで３回洗浄する。 １１．抗体希釈緩衝液中で１：１０，０００に希釈した１００μｌのウサギポリ
クローナル抗Ｐｔｙｒを各ウエルに加える。振盪しながら室温で１時間インキュ
ベートする。 １２．プレートをＴＢＳＴで３回洗浄する。 １３．ＢｉｏｓｏｕｒｃｅＨＲＰコンジュゲート化抗ウサギ抗体を抗体．希釈緩
衝液中に１：６，０００で希釈する。１００μｌ／ウエルを加え，振盪しながら
室温で１時間インキュベートする。 １４．プレートをＰＢＳで１回洗浄する。 １５．１００μｌのＡＢＴＳ／Ｈ2Ｏ2溶液を各ウエルに加える。 １６．必要ならば，１００μｌ／ウエルの０．２ＭＨＣｌを加えることにより発
色反応を停止させる。 １７．ＤｙｎａｔｅｃｈＭＲ７０００ｅｌｉｓａリーダーで，試験フィルタ４１
０ｎＭ，参照フィルタ６３０ｎＭでプレートを読む。
【０４６０】ＩＧＦ−１トランスリン酸化アッセイ このアッセイを用いて，基質のｇｓｔ−ＩＧＦ−１トランスリン酸化のアゴニ
スト／アンタゴニストを同定するために，ポリ（グルタミン酸：チロシン）（４
：１）中のホスホチロシンレベルを測定する。
【０４６１】材料および試薬： １．Ｃｏｒｎｉｎｇ９６−ウエルＥｌｉｓａプレート． ２．ポリ（Ｇｌｕ−ｔｙｒ）（４：１），ＳｉｇｍａＣａｔ．Ｎｏ．Ｐ０２７５
． ３．ＰＢＳ，Ｇｉｂｃｏカタログ＃４５０−１３００ＥＢ． ４．５０ｍＭＨＥＰＥＳ５．ＴＢＢブロッキング緩衝液：１Ｌにつき，１００ｇ
ＢＳＡ，１２．１ｇＴＲＩＳ（ｐＨ７．５），５８．４４ｇ塩化ナトリウムおよ
び１０ｍＬ１％ＴＷＥＥＮ−２０を混合する。 ６．ＩＧＦ−１キナーゼドメインを含む精製ＧＳＴ融合蛋白質（Ｓｕｇｅｎ，Ｉ
ｎｃ．） ７．ＴＢＳＴ緩衝液：１Ｌにつき，６．０５７ｇＴｒｉｓ，８．７６６ｇ塩化ナ
トリウムおよび０．５ｍｌＴＷＥＥＮ−２０を混合し，ｄＨ2Ｏで１リットルと
する。 ８．４％ＤＭＳＯ，Ｍｉｌｌｉ−ＱＨ2Ｏ中． ９．１０ｍＭＡＴＰ，ｄＨ2Ｏ中． １０．２Ｘキナーゼ希釈緩衝液：１００ｍＬにつき，１０ｍＬ１ＭＨＥＰＥＳ（
ｐＨ７．５），０．４ｍＬ５％ＢＳＡ，ｄＨ2Ｏ中，０．２ｍＬ０．１Ｍオルト
バナジン酸ナトリウムおよび１ｍＬ５Ｍ塩化ナトリウムを混合し，ｄＨ2Ｏで１
００ｍＬとする。 １１．４ＸＡＴＰ反応混合物：１０ｍＬにつき，０．４ｍＬ１ＭＭｎＣｌ2およ
び０．００８ｍＬ０．０１ＭＡＴＰおよび９．５６ｍＬｄＨ2Ｏを混合する。 １２．４Ｘ陰性対照混合物：０．４ｍＬの１Ｍ塩化マンガンを９．６０ｍＬｄＨ 2 Ｏと混合する。 １３．ＮＵＮＣ９６−ウエルＶ底ポリプロピレンプレート． １４．５００ｍＭＥＤＴＡ，ｄＨ2Ｏ中． １５．抗体希釈緩衝液：１００ｍＬにつき，１０ｍＬ５％ＢＳＡ（ＰＢＳ中），
０．５ｍＬ５％カーネーションインスタント無脂ミルク（ＰＢＳ中）および０．
１ｍＬ０．１Ｍオルトバナジン酸ナトリウムを８８．４ｍＬＴＢＳＴと混合する
。 １６．ウサギポリクローナル抗ホスホチロシン抗体，Ｓｕｇｅｎ，Ｉｎｃ． １７．ヤギ抗ウサギＨＲＰコンジュゲート化抗体，Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ． １８．ＡＢＴＳ溶液． ２０．ＡＢＴＳ／Ｈ2Ｏ2：使用の５分前に１５ｍＬＡＢＴＳを２μｌＨ2Ｏ2と混
合する。 ２１．０．２ＭＨＣｌｄＨ2Ｏ中．
【０４６２】方法： １．ＥＬＩＳＡプレートを２．０μｇ／ウエルのポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１
（ＳｉｇｍａＰ０２７５）１００μｌＰＢＳで．被覆する。プレートを４℃で一
夜保存する。 ２．プレートをＰＢＳで１回洗浄する。 ３．１００μｌのＴＢＢブロッキング緩衝液を各ウエルに加える。プレートを振
盪しながら室温で１時間インキュベートする。 ４．プレートをＰＢＳで１回，５０ｍＭＨｅｐｅｓ緩衝液ｐＨ７．５で２回洗浄
する。 ５．２５μｌの４％ＤＭＳＯ中の試験化合物（１０ｍＭ試験化合物の１００％Ｄ
ＭＳＯ中の保存溶液をｄＨ2Ｏで希釈することにより得る）をプレートに加える
。 ６．１０．０ｎｇのｇｓｔ−ＩＧＦ−１キナーゼ（５０μｌキナーゼ希釈緩衝液
中）をすべてのウエルに加える。 ７．２５μｌの４ＸＡＴＰ反応混合物をすべての試験ウエルおよび陽性対照ウエ
ルに加えることによりキナーゼ反応を開始させる。２５μｌの４Ｘ陰性対照混合
物をすべての陰性対照ウエルに加える。振盪しながら室温で１０分間インキュベ
ートする。 ８．２５μｌの０．５ＭＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）をすべてのウエルに加える。 ９．プレートをＴＢＳＴ緩衝液で４回洗浄する。 １０．ウサギポリクローナル抗ホスホチロシン抗血清を，１００μｌの抗体希釈
緩衝液中１：１０，０００の希釈ですべてのウエルに加える。振盪しながら室温
で１時間インキュベートする。 １１．プレートを工程９と同様に洗浄する。 １２．１００μｌのＢｉｏｓｏｕｒｃｅ抗ウサギＨＲＰを抗体希釈緩衝液中１：
１０，０００の希釈ですべてのウエルに加える。振盪しながら室温で１時間イン
キュベートする。 １３．プレートを工程９と同様に洗浄し，さらにＰＢＳで１回洗浄して，泡およ
び過剰のＴｗｅｅｎ−２０を減少させる。 １４．１００μｌのＡＢＴＳ／Ｈ2Ｏ2を各ウエルに加えることにより発色させる
。 １５．約５分後，試験フィルタ４１０ｎｍ，参照フィルタ６３０ｎｍでＥＬＩＳ
Ａリーダーを読む。
【０４６３】ＢＲＤＵ取り込みアッセイ 以下のアッセイは，選択されたレセプターを発現するよう遺伝子工学的に改変
された細胞を使用して，ＤＮＡ中へのＢｒｄＵ取り込みを決定することにより，
リガンド−誘導性ＤＮＡ合成の活性に及ぼす目的化合物の影響を評価する。 以下の材料，試薬および方法は，以下のＢｒｄＵ取り込みアッセイのそれぞれに
ついて一般的である。特定のアッセイにおける変更は特に記載される。
【０４６４】材料および試薬： １．適当なリガンド． ２．工学的に改変した適当な細胞． ３．ＢｒｄＵ標識試薬：１０ｍＭ，ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中（Ｂｏｅｈｒｉｎｇ
ｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）． ４．ＦｉｘＤｅｎａｔ：固定溶液（即使用可）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎ
ｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）． ５．抗−ＢｒｄＵ−ＰＯＤ：マウスモノクローナル抗体，ペルオキシダーゼとコ
ンジュゲート化（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
． ６．ＴＭＢ基質溶液：テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ
Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）． ７．ＰＢＳ洗浄溶液：１ＸＰＢＳ，ｐＨ７．４． ８．アルブミン，ウシ（ＢＳＡ），画分Ｖ粉体（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＵＳＡ）．
【０４６５】一般的方法： １．細胞を８０００細胞／ウエルで，１０％ＣＳ，２ｍＭＧｌｎ，ＤＭＥＭ中で
９６ウエルプレートに播種する。細胞を３７℃で５％ＣＯ2で一夜インキュベー
トする。 ２．２４時間後，細胞をＰＢＳで洗浄し，次に無血清培地（０％ＣＳＤＭＥＭ，
０．１％ＢＳＡ）中で２４時間血清飢餓とする。 ３．第３日に，適当なリガンドおよび試験化合物を細胞に同時に加える。陰性対
照ウエルには無血清ＤＭＥＭ，０．１％ＢＳＡのみを加える。陽性対照細胞には
リガンドを加えるが試験化合物は加えない。試験化合物は，無血清ＤＭＥＭ中で
リガンドとともに９６ウエルプレート中で調製し，連続希釈して７種類の試験濃
度とする。 ４．リガンド活性化の１８時間後，希釈ＢｒｄＵ標識試薬（１：１００，ＤＭＥ
Ｍ中，０．１％ＢＳＡ）を加え，細胞をＢｒｄＵ（最終濃度＝１０μＭ）ととも
に１．５時間インキュベートする。 ５．標識試薬とともにインキュベートした後，デカントし逆さにしたプレートを
ペーパータオル上で軽くたたくことにより培地を除去する。ＦｉｘＤｅｎａｔ溶
液を加え（５０μｌ／ウエル），プレートをプレート振盪器で室温で４５分間イ
ンキュベートする。 ６．デカントし逆さにしたプレートをペーパータオル上で軽くたたくことにより
ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液をよく除去する。ミルク（５％脱水ミルク，ＰＢＳ中，２
００μｌ／ウエル）をブロッキング溶液としてを加え，プレートをプレート振盪
器で室温で３０分間インキュベートする。 ７．デカントすることによりブロッキング溶液を除去し，ウエルをＰＢＳで１回
洗浄する。抗−ＢｒｄＵ−ＰＯＤ溶液（１：２００希釈，ＰＢＳ中，１％ＢＳＡ
）を加え（５０μｌ／ウエル），プレートをプレート振盪器で室温で９０分間イ
ンキュベートする。 ８．デカントし，ウエルをＰＢＳで５回すすぐことにより抗体コンジュゲートを
よく除去し，プレートを逆さにし，ペーパータオル上で軽くたたくことにより乾
燥する。 ９．ＴＭＢ基質溶液を加え（１００μｌ／ウエル），プレート振盪器で室温で２
０分間，発色が光学的検出に十分となるまでインキュベートする。 １０．試料の吸収をＤｙｎａｔｅｃｈＥＬＩＳＡプレートリーダーで４１０ｎｍ
で測定する（"デュアル波長"モード，参照波長として４９０ｎｍでフィルターを
読む）。
【０４６６】ＥＧＦ−誘導性ＢｒｄＵ取り込みアッセイ 材料および試薬： １．マウスＥＧＦ，２０１（ＴｏｙｏｂｏＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｊａｐａｎ）． ２．３Ｔ３／ＥＧＦＲｃ７．
【０４６７】ＥＧＦ−誘導性Ｈｅｒ−２−推進性ＢｒｄＵ取り込みアッセイ 材料および試薬： １．マウスＥＧＦ，２０１（ＴｏｙｏｂｏＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｊａｐａｎ）． ２．３Ｔ３／ＥＧＦｒ／Ｈｅｒ２／ＥＧＦｒ（ＥＧＦｒおよびＨｅｒ−２キナー
ゼドメイン）．
【０４６８】ＥＧＦ−誘導性Ｈｅｒ−４−推進性ＢｒｄＵ取り込みアッセイ 材料および試薬： １．マウスＥＧＦ，２０１（ＴｏｙｏｂｏＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｊａｐａｎ）． ２．３Ｔ３／ＥＧＦｒ／Ｈｅｒ４／ＥＧＦｒ（ＥＧＦｒおよびＨｅｒ−４キナー
ゼドメイン）．
【０４６９】ＰＤＧＦ−誘導性ＢｒｄＵ取り込みアッセイ 材料および試薬： １．ヒトＰＤＧＦＢ／Ｂ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍ
ａｎｙ）． ２．３Ｔ３／ＥＧＦＲｃ７．
【０４７０】ＦＧＦ−誘導性ＢｒｄＵ取り込みアッセイ 材料および試薬： １．ヒトＦＧＦ２／ｂＦＧＦ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ，ＵＳＡ）． ２．３Ｔ３ｃ７／ＥＧＦｒ
【０４７１】ＩＧＦ１−誘導性ＢｒｄＵ取り込みアッセイ 材料および試薬： １．ヒト，組換え（Ｇ５１１，Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．，ＵＳＡ） ２．３Ｔ３／ＩＧＦｌｒ．
【０４７２】インスリン−誘導性ＢｒｄＵ取り込みアッセイ 材料および試薬： １．インスリン，結晶，ウシ，亜鉛（１３００７，ＧｉｂｃｏＢＲＬ，ＵＳＡ）
． ２．３Ｔ３／Ｈ２５．
【０４７３】ＨＧＦ−誘導性ＢｒｄＵ取り込みアッセイ 材料および試薬： １．組換えヒトＨＧＦ（Ｃａｔ．Ｎｏ．２４９−ＨＧ，Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ，
Ｉｎｃ．ＵＳＡ）． ２．ＢｘＰＣ−３細胞（ＡＴＣＣＣＲＬ−１６８７）．
【０４７４】方法： １．細胞をＲＰＭＩ１０％ＦＢＳ中で９６ウエルプレートに９０００細胞／ウエ
ルで播種する。細胞を３７℃で５％ＣＯ2中で一夜インキュベートする ２．２４時間後，細胞をＰＢＳで洗浄し，次に１００μｌの無血清培地（ＲＰＭ
Ｉ，０．１％ＢＳＡ）中で２４時間血清飢餓とする。 ３．第３日に，リガンド（１μｇ／ｍｌでＲＰＭＩ，０．１％ＢＳＡ中で調製；
最終ＨＧＦ濃度２００ｎｇ／ｍｌ）および試験化合物を含有する２５μｌを細胞
に加える。陰性対照ウエルには２５μｌの無血清ＲＰＭＩ，０．１％ＢＳＡのみ
を加える。陽性対照細胞にはリガンド（ＨＧＦ）を加えるが試験化合物は加えな
い。試験化合物は，９６ウエルプレートで，リガンドを含む無血清ＲＰＭＩ中で
その最終濃度の５倍で調製し，一連の希釈を作成して７種類の試験濃度とする。
典型的には，試験化合物の最高最終濃度は１００μＭであり，１：３希釈を用い
る（すなわち，最終試験化合物濃度範囲は０．１３７−１００μＭである）。 ４．リガンド活性化の１８時間後，１２．５μｌの希釈ＢｒｄＵ標識試薬（１：
１００，ＲＰＭＩ，０．１％ＢＳＡ）を各ウエルに加え，細胞をＢｒｄＵ（最終
濃度は１０ｐＭ）とともに１時間インキュベートする。 ５．一般的方法と同じ。 ６．一般的方法と同じ。 ７．デカントすることによりブロッキング溶液を除去し，ウエルをＰＢＳで１回
洗浄する。抗−ＢｒｄＵ−ＰＯＤ溶液（１：１００希釈，ＰＢＳ中，１％ＢＳＡ
）を加え（１００μｌ／ウエル），プレートを室温でプレート振盪器で９０分間
インキュベートする。 ８．一般的方法と同じ。 ９．一般的方法と同じ。 １０．一般的方法と同じ。
【０４７５】ＨＵＶ−ＥＣ−Ｃアッセイ このアッセイを用いて，ＰＤＧＦ−Ｒ，ＦＧＦ−Ｒ，ＶＥＧＦ，ａＦＧＦまた
はＦｌｋ−１／ＫＤＲ（これらはすべてＨＵＶ−ＥＣ細胞により天然に発現され
ている）に対する化合物の活性を測定する。
【０４７６】 第０日 １． ＨＵＶ−ＥＣ−Ｃ細胞（ヒト臍静脈内皮細胞，（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙ
ｐｅ Ｃｕｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ；カタログＮｏ．１７３０ＣＲＬ）
を洗浄し，トリプシン処理する。ダルベッコリン酸緩衝化食塩水（Ｄ−ＰＢＳ；
Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ；カタログＮｏ．１４１９０−０２９から入手）で２回，約
１ｍｌ／１０ｃｍ2組織培養フラスコで洗浄する。非酵素細胞解離溶液（Ｓｉｇ
ｍａ 化学 Ｃｏｍｐａｎｙ；カタログＮｏ．Ｃ−１５４４）中で０．０５％ト
リプシン−ＥＤＴＡでトリプシン処理する。０．０５％トリプシンは，０．２５
％トリプシン／１ｍＭＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ；カタログＮｏ．２５２００−０４
９）を細胞解離溶液中で希釈することにより作成する。約１ｍｌ／２５−３０ｃ
ｍ2組織培養フラスコで３７℃で約５分間トリプシン処理する。細胞をフラスコ
からはがした後，等量のアッセイ培地を加え，５０ｍｌ滅菌遠心分離管（Ｆｉｓ
ｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；カタログＮｏ．０５−５３９−６）に移す。 ２． ５０ｍｌ滅菌遠心分離管中にアッセイ培地を加えることにより，細胞を約
３５ｍｌのアッセイ培地で洗浄し，約２００ｇで１０分間遠心分離し，上清を吸
引し，３５ｍｌのＤ−ＰＢＳに再懸濁する。Ｄ−ＰＢＳでさらに２回洗浄し，細
胞を約１ｍｌ／組織培養フラスコ１５ｃｍ2のアッセイ培地に再懸濁する。アッ
セイ培地は，Ｆ１２Ｋ培地（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ；カタログＮｏ．２１１２７−
０１４）＋０．５％熱不活性化ウシ胎児血清からなる。Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕ
ｎｔｅｒ（商標）（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．）で細
胞を計数し，アッセイ培地を細胞に加えて０．８−１．０ｘ１０5細胞／ｍｌの
濃度とする。 ３． 細胞を９６ウエル平底プレートに１００μｌ／ウエルまたは０．８−１．
０ｘ１０4細胞／ウエルで加える；３７℃，５％ＣＯ2で約２４時間インキュベー
トする。
【０４７７】 第１日 １． 試験化合物の２倍滴定を別々の９６ウエルプレート中に作成する。一般に
，５０μＭから０μＭまで。上述の第０日，工程２と同じアッセイ培地を用いる
。滴定は，９０μｌ／ウエルの試験化合物を２００μＭ（４Ｘ最終ウエル濃度）
で特定のプレートカラムの最上のウエルに加えることにより行う。試験化合物保
存液濃度は通常ＤＭＳＯ中２０ｍＭであるため，２００μＭの薬剤濃度は２％Ｄ
ＭＳＯを含む。 したがって，ＤＭＳＯ濃度を一定に保持しながら薬剤を希釈するために，アッ
セイ培地中（Ｆ１２Ｋ＋０．５％ウシ胎児血清）２％ＤＭＳＯとした希釈剤を，
試験化合物滴定の希釈剤として用いる。この希釈物をカラム中の残りのウエルに
６０μｌ／ウエルで加える。カラムの最上ウエル中の１２０μｌの２００μＭ試
験化合物希釈物から６０μｌを採取し，カラムの第２のウエル中の６０μｌと混
合する。このウエルから６０μｌを採取し，カラム中の第３のウエル中の６０μ
ｌと混合し，２倍滴定が完了するまでこれを続ける。最後から２番目のウエルが
混合されたとき，このウエル中の１２０μｌの６０μｌを採取し，これを廃棄す
る。最後のウエルには薬剤非含有対照として６０μｌのＤＭＳＯ／培地希釈物を
加える。以下のアッセイの，滴定する試験化合物の三重のウエルに十分な９つの
カラムを作成する：（１）ＶＥＧＦ（Ｐｅｐｒｏ Ｔｅｃｈ Ｉｎｃ．，から入
手，カタログＮｏ．１００−２００，（２）内皮細胞成長因子（ＥＣＧＦ）（酸
性繊維芽細胞成長因子またはａＦＧＦとしても知られる）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅ
ｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａから入手，カタログＮｏ．１４３
９６００）；または（３）ヒトＰＤＧＦ Ｂ／Ｂ（１２７６−９５６，Ｂｏｅｈ
ｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）およびアッセイ培地対照。
ＥＣＧＦはヘパリンナトリウムを有する調製物として得た。 ２． ５０μｌ／ウエルの試験化合物希釈物を，第０日からのＨＵＶ−ＥＣ−Ｃ
細胞０．８−１．０ｘ１０4細胞／１００μｌ／ウエルを含む９６ウエルアッセ
イプレートに移し，３７oＣ，５％ＣＯ2で約２時間インキュベートする。 ３． 三重に，８０μｇ／ｍｌＶＥＧＦ，２０ｎｇ／ｍｌＥＣＧＦ，または各試
験化合物の条件に対する培地対照を５０μｌ／ウエルで加える。試験化合物につ
いては，成長因子濃度は所望の最終濃度の４倍である。第０日，工程２からのア
ッセイ培地を用いて，成長因子の濃度を調節する。３７℃，５％ＣＯ2で約２４
時間インキュベートする。各ウエルに５０μｌの試験化合物希釈物，５０μｌの
成長因子または培地，および１００μｌの細胞を加え，総量２００μｌ／ウエル
とする。すなわち，すべてをウエルに加えたとき，４倍濃度の試験化合物および
成長因子は１倍となる。
【０４７８】 第２日 １． 3Ｈ−チミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ；カタログＮｏ．ＴＲＫ−６８６）を
１μＣｉ／ウエル（ＲＰＭＩ培地＋１０％熱不活性化ウシ胎児血清中で調製した
１００μＣｉ／ｍｌ溶液を１０μｌ／ウエル）で加え，３７℃，５％ＣＯ2で約
２４時間インキュベートする。ＲＰＭＩはＧｉｂｃｏ ＢＲＬから入手する，カ
タログＮｏ．１１８７５−０５１第３日 １． プレートを−２０℃で一夜凍結する。第４日 １． プレートを融解し，９６ウエルプレート回収器（Ｔｏｍｔｅｃ Ｈａｒｖ
ｅｓｔｅｒ９６（登録商標））でフィルターマット（Ｗａｌｌａｃ；カタログＮ
ｏ．１２０５−４０１）上に回収する；Ｗａｌｌａｃ Ｂｅｔａｐｌａｔｅ（商
標）液体シンチレーション計数機で計数する。
【０４７９】 表３は，本発明のいくつかの例示的化合物の生物学的試験の結果を示す。結果
は，ＩＣ50，すなわち，試験化合物を加えていない対照におけるＰＴＫの活性と
比較して標的ＰＫＴの活性の５０％の変化を引き起こす試験化合物のマイクロモ
ル（μＭ）濃度で表和される。詳細には，示される結果は，標的ＰＴＫの活性の
５０％の減少を引き起こすのに必要な試験化合物の濃度を示す。化合物を評価す
るために用いたまたは用いることができるバイオアッセイは以下に詳細に記載さ
れる。
【０４８０】
【表２７】
【０４８１】
【表２８】
【０４８２】
【表２９】
【０４８３】
【表３０】
【０４８４】実施例３．インビボ動物モデル Ａ．異種移植片動物モデル ヒト腫瘍が無胸腺マウス（例えば，Ｂａｌｂ／ｃ，ｎｕ／ｎｕ）中で異種移植
片として成長する能力は，ヒト腫瘍の治療に対する生物学的応答を研究するのに
有用なインビボモデルを提供する。ヒト腫瘍の無胸腺マウスへの最初の成功的な
異種移植（Ｒｙｇａａｒｄ ａｎｄ Ｐｏｖｌｓｅｎ，１９６９，Ａｃｔａ Ｐ
ａｔｈｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ．Ｓｃａｎｄ．７７：７５８−７６０）以来，
多くの異なるヒト腫瘍細胞株（例えば，***，肺，尿生殖器，胃腸，頭頸部，神
経膠芽細胞腫，骨，および悪性黒色腫）が移植され，ヌードマウス中での成長に
成功してきた。以下のアッセイを用いて，本発明の種々の化合物の活性，特異性
および効果のレベルを決定することができる。３種類の一般的アッセイ，すなわ
ち細胞／触媒，細胞／生物学的およびインビボアッセイが化合物の評価に有用で
ある。細胞／触媒アッセイの目的は，ＴＫが細胞中の既知の基質上のチロシンを
リン酸化する能力に及ぼす化合物の影響を判定することである。細胞／生物学的
アッセイの目的は，細胞中でＴＫにより刺激される生物学的応答に及ぼす化合物
の影響を判定することである。インビボアッセイの目的は，特定の疾患，例えば
癌の動物モデルにおける化合物の影響を判定することである。
【０４８５】 皮下異種移植片実験に適した細胞株としては，Ｃ６細胞（神経膠腫，ＡＴＣＣ
＃ＣＣＬ１０７），Ａ３７５細胞（黒色腫，ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ１６１９），Ａ４
３１細胞（類表皮癌腫，ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ１５５５），Ｃａｌｕ６細胞（肺，Ａ
ＴＣＣ＃ＨＴＢ５６），ＰＣ３細胞（前立腺，ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ１４３５），お
よびＥＧＦＲ，ＰＤＧＦＲ，ＩＧＦ−１Ｒまたは任意の他の試験キナーゼを過剰
発現するように遺伝子工学処理されたＳＫＯＶ３ＴＰ５細胞およびＮＩＨ３Ｔ３
繊維芽細胞が挙げられる。以下のプロトコルを用いて異種移植片実験を行うこと
ができる。
【０４８６】 雌無胸腺マウス（ＢＡＬＢ／ｃ，ｎｕ／ｎｕ）はＳｉｍｏｎｓｅｎ Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｇｉｌｒｏｙ，ＣＡ）から入手する。すべての動物は，クリ
ーンルーム条件下で，マイクロアイソレーターケージでアルファドライ敷きわら
で維持する。動物には，滅菌齧歯類食および水を任意に与える。
【０４８７】 細胞株は，適当な培地（例えば，ＭＥＭ，ＤＭＥＭ，Ｈａｍ'ｓＦ１０，また
はＨａｍ'ｓＦ１２プラス５％−１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および２ｍＭグ
ルタミン（ＧＬＮ））中で成長させる。すべての細胞培養培地，グルタミン，お
よびウシ胎児血清は，特に断らない限り，Ｇｉｂｃｏ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏ
ｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）から購入する。すべての細胞
は，９０−９５％空気および５−１０％ＣＯ2の湿潤環境下で３７℃で成長させ
る。すべての細胞株は，週に２回，定期的に継代し，Ｍｙｃｏｔｅｃｔ法（Ｇｉ
ｂｃｏ）により判定して，マイコプラズマについては陰性である。
【０４８８】 細胞は，コンフルエント，またはそれに近い状態で，０．０５％トリプシン−
ＥＤＴＡで回収し，４５０ｘｇで１０分間ペレット化する。ペレットを滅菌ＰＢ
Ｓまたは培地（ＦＢＳなし）中に懸濁して特定の濃度とし，細胞をマウス（１群
あたり，８−１０匹のマウス，２−１０ｘ１０6細胞／動物）の後側腹部内に移
植する。腫瘍成長は，ベニエカリパスを用いて３−６週間にわたり測定する。腫
瘍体積は，とくに記載のないかぎり，長さｘ幅ｘ高さの積として計算する。Ｐ値
は，スチューデントｔ−テストを用いて計算する。５０−１００μｌの賦形剤（
ＤＭＳＯ，またはＶＰＤ：Ｄ５Ｗ）中の試験化合物は，通常は移植後の第１日か
ら初めて，異なる濃度でＩＰ注入により輸送することができる。
【０４８９】Ｂ．腫瘍侵襲モデル 以下の腫瘍侵襲モデルが開発されており，ＫＤＲ／ＦＬＫ−１レセプターを選
択的に阻害すると同定された化合物の治療的価値および有効性を評価するために
用いることができる。
【０４９０】方法 ８週齢のヌードマウス（雌）（Ｓｉｍｏｎｓｅｎ Ｉｎｃ．）を実験動物とし
て用いる。腫瘍細胞の移植は，層流フード内で行うことができる。麻酔用に，キ
シラジン／ケタミンカクテル（１００ｍｇ／ｋｇケタミンおよび５ｍｇ／ｋｇキ
シラジン）を腹膜内に投与する。中線切開を行って，腹腔を露出して（約１．５
ｃｍの長さ），容量１００μｌの培地中の１０7個の腫瘍細胞を注入する。細胞
は，膵臓の十二指腸葉または結腸の漿膜下に注入する。腹膜および筋肉を６−０
絹連続縫糸により縫合し，皮膚は創傷クリップを用いて縫合する。動物は毎日観
察する。
【０４９１】分析 動物の全体的所見により２−６週間後，マウスを殺し，局所腫瘍の種々の臓器
（肺，肝臓，脳，胃，脾臓，心臓，筋肉）への転移を調べ，分析する（腫瘍サイ
ズ，侵襲の程度，免疫化学，およびインサイチオハイブリダイゼーション測定等
）。
【０４９２】Ｃ−ＫＩＴアッセイ このアッセイを用いて，ｃ−ｋｉｔチロシンリン酸化のレベルを検出する。Ｍ
ＯＰＥ（ヒト急性骨髄性白血病）細胞を０．１％血清中で一夜血清飢餓とした。
リガンド刺激の前に細胞を化合物で前処理した（血清飢餓と同時）。細胞を２５
０ｎｇ／ｍｌｒｈ−ＳＣＦで１５分間刺激した。刺激後，細胞を溶解させ，抗−
ｃ−ｋｉｔ抗体で免疫沈澱させた。ホスホチロシンおよび蛋白質レベルはウエス
タンブロッティングにより決定した。
【０４９３】ＭＴＴ増殖アッセイ Ｍ０７Ｅ細胞を血清飢餓とし，リン酸化実験について記載したように，化合物
で前処理した。細胞を１００μｌＲＰＭＩ＋１０％血清中で４Ｘ１０5細胞／ウ
エルで９６ウエル皿に播種した。ｒｈ−ＳＣＦ（１００ｎｇ／ｍＬ）を加え，プ
レートを４８時間インキュベートした。４８時間後，１０μｌの５ｍｇ／ｍｌＭ
ＴＴ（臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニ
ルテトラゾリウム）を加え，４時間インキュベートした。酸イソプロパノール（
１００μｌのイソプロパノール中０．０４ＮＨＣｌ）を加え，波長５５０ｎｍで
光学密度を測定した。
【０４９４】アポトーシスアッセイ Ｍ０７Ｅ細胞を１０％ＦＢＳ中でｒｈ−ＧＭ−ＣＳＦ（１０ｎｇ／ｍＬ）およ
びｒｈ−ＩＬ−３（１０ｎｇ／ｍＬ）とともに＋／−ＳＣＦおよび＋／−化合物
でインキュベートした。試料は２４および４８時間にアッセイした。活性化カス
パーゼ−３を測定するためには，試料をＰＢＳで洗浄し，氷冷７０％エタノール
で透過性にした。次に，細胞をＰＥ−コンジュゲート化ポリクローナルウサギ抗
活性カスパーゼ−３で染色し，ＦＡＣＳにより分析した。切断されたＰＡＲＰを
測定するためには，試料を溶解させ，抗ＰＡＲＰ抗体を用いてウエスタンブロッ
ティングにより分析した。
【０４９５】追加のアッセイ 本発明の化合物を評価するために用いることができる追加のアッセイには，限
定されないが，ｂｉｏ−ｆｌｋ−１アッセイ，全細胞におけるＥＧＦレセプター
−ＨＥＲ２キメラレセプターアッセイ，ｂｉｏ−ｓｒｃアッセイ，ｂｉｏ−ｌｃ
ｋアッセイおよびｒａｆのリン酸化機能を測定するアッセイが含まれる。これら
のアッセイのそれぞれのプロトコルは，米国特許出願０９／０９９，８４２（図
面を含め本明細書の一部としてここに引用する）に見いだすことができる。
【０４９６】細胞毒性の測定 治療用化合物は，細胞毒性効果を示すよりもレセプターチロシンキナーゼ活性
においてより強力でなければならない。化合物の有効性および細胞毒性の尺度は
，治療指数，すなわち，ＩＣ50／ＬＤ50を決定することにより得ることができる
。ＩＣ50（５０％の阻害を達成するのに必要な用量）は，本明細書に記載される
もの等の標準的な手法を用いて測定することができる。ＬＤ50（５０％の毒性を
もたらす用量）もまた，放出されるＬＤＨの量を測定することにより（Ｋｏｒｚ
ｅｎｉｅｗｓｋｉ ａｎｄ Ｃａｌｌｅｗａｅｒｔ，１９８３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，６４：３１３，Ｄｅｃｋｅｒ ａｎｄ Ｌｏｈｍａｎｎ
−Ｍａｔｔｈｅｓ，１９８８，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１１５：
６１），または動物モデルにおける致死用量を測定することにより，標準的な手
法により測定することができる（Ｍｏｓｓｍａｎ，１９８３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，６５：５５−６３）。より大きい治療指数を有する化合物
が望ましい。治療指数は，２より高くあるべきであり，好ましくは少なくとも１
０，より好ましくは少なくとも５０である。
【０４９７】Ｂ．５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリ デンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエ チルアミノ−エチル）アミドを用いる細胞アッセイの結果の例 生化学アッセイ（下記参照）において検出された５−（５−フルオロ−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル
−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）アミド（化
合物８０）の効力を確認するために，前記化合物がリガンド依存性ＲＴＫリン酸
化を阻害する能力を，Ｆｌｋ−１またはヒトＰＤＧＦＲβを過剰発現するよう遺
伝子工学処理されたＮＩＨ−３Ｔ３マウス細胞を用いる細胞系アッセイにおいて
評価した。５−（５−フルオロ−−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−
イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−
ジエチルアミノ−エチル）アミド（化合物８０）は，ＶＥＧＦ依存性Ｆｌｋ−１
チロシンリン酸化を約０．０３μＭのＩＣ50値で阻害した。この値は，生化学ア
ッセイにおいて決定された５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
インドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−
カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）アミド（化合物８０）によるＦｌｋ
−１の阻害のＫｉ値である０．００９μＭと同様である。このことは，５−（５
−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）
−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−
エチル）アミド（化合物８０）が細胞内に容易に侵入することを示す。５−（５
−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）
−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−
エチル）アミド（化合物８０）がＦｌｋ−１およびＰＤＧＦＲに対して同等の活
性を有することを示す生化学データ（下記参照）と一致して，これが細胞におい
て約０．０３μＭのＩＣ50でＰＤＧＦ依存性レセプターリン酸化を阻害すること
も見いだされた。５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドー
ル−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン
酸（２−ジエチルアミノ−エチル）アミド（化合物８０）が幹細胞因子（ＳＣＦ
）に結合する密接に関連するＲＴＫであるｃ−ｋｉｔを阻害する能力を，このレ
セプターを発現するＭ０７Ｅ細胞を用いて決定した。これらの細胞において，５
−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルア
ミノ−エチル）アミド（化合物８０）は，０．０１−０．１μＭのＩＣ50値でＳ
ＣＦ依存性ｃ−ｋｉｔリン酸化を阻害した。この化合物はまた，患者の末梢血か
ら単離された急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の芽細胞においてＳＣＦ刺激ｃ−ｋｉ
ｔリン酸化を阻害した。
【０４９８】 ５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデ
ンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチ
ルアミノ−エチル）アミド（化合物８０）が細胞においてリガンド依存性レセプ
ターリン酸化を阻害する能力の試験に加えて，この化合物がインビトロで細胞の
リガンド依存性増殖性応答に及ぼす影響も調べた（表４を参照）。これらの実験
においては，一夜血清飢餓により静止させた細胞を，適当な有糸***促進性リガ
ンドを加えたときにＤＮＡ合成を行うよう誘導した。表４に示されるように，５
−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルア
ミノ−エチル）アミド（化合物８０）は，ＰＤＧＦＲβまたはＰＤＧＦＲαを過
剰発現するＮＩＨ−３Ｔ３細胞のＰＤＧＦ−誘導性増殖を，それぞれ０．０３１
および０．０６９μＭのＩＣ50値で，Ｍ０７Ｅ細胞のＳＣＦ−誘導性増殖を０．
００７μＭのＩＣ50値で阻害した。
【０４９９】 表４
【表３１】
【０５００】 表４に示されるように，５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
インドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−
カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）アミド（化合物８０）の生化学と細
胞活性との間には一般的一致があり，このことは，この化合物が細胞膜を横切る
という結論を支持する。さらに，細胞の応答は，示される標的に対する化合物８
０の活性の結果であると結論づけることができる。これに対し，完全成長培地の
存在下でインビトロで試験したとき，種々の腫瘍細胞の成長を阻害するには，実
質的に高い濃度の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドー
ル−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン
酸（２−ジエチルアミノ−エチル）アミド（化合物８０）（＞１０μＭ）が必要
であった（表５を参照）。このことは，この化合物が，リガンド依存性レセプタ
ーリン酸化および細胞増殖を阻害するのに必要な濃度では，これらの細胞の成長
を直接阻害しなかったことを示す。
【０５０１】 表５
【表３２】
【０５０２】 簡単には，表５に示される結果は，細胞を，完全成長培地中で一連の希釈の５
−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルア
ミノ−エチル）アミドの存在下で４８時間インキュベートすることにより得た。
成長期間の最後に，細胞の相対数を判定した。ＩＣ50値は，未処理細胞と比較し
て細胞の成長を５０％阻害した化合物の濃度として計算した。ＬＤ50値は，実験
開始時と比較して細胞数の５０％の減少を引き起こす化合物の濃度として計算し
た。
【０５０３】 ５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデ
ンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチ
ルアミノ−エチル）アミド（化合物８０）の抗新脈管形成の効力を評価するため
の，より関連性の高い細胞系アッセイは，ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣｓ）
を新脈管形成プロセスに重要な内皮細胞増殖のモデル系として用いるインビトロ
有糸***促進アッセイである。このアッセイにおいては，血清飢餓ＨＵＶＥＣｓ
にＶＥＧＦまたはＦＧＦを加えることにより，ＤＮＡ合成の増加として測定され
る有糸***促進性応答を誘導する。これらの細胞においては，５−（５−フルオ
ロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４
−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）
アミド（化合物８０）は，４８時間アッセイの間にわたって化合物が存在した場
合，ＶＥＧＦ−およびＦＧＦ−誘導性有糸***促進性応答を用量依存的様式で，
それぞれ０．００４μＭおよび０．７μＭのＩＣ50値で阻害した。
【０５０４】 簡単には，上述の結果は，５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３
−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）アミド（化合物８０）の連続希釈
の存在下で，有糸***促進的濃度のＶＥＧＦ（１００ｎｇ／ｍｌ）またはＦＧＦ
（３０ｎｇ／ｍｌ）とともに２４時間インキュベートした血清飢餓ＨＵＶＥＣを
用いて得られた。続く２４時間の間のリガンドおよび阻害剤の存在下における有
糸***促進性応答を，ブロモデオキシウリジンの細胞ＤＮＡへの取り込みに基づ
くＤＮＡ合成の測定により定量した。
【０５０５】 別の実験において，化合物８０は，ＥＲＫ１／２（ｐ４２／４４ＭＡＰキナー
ゼ）（Ｆｌｋ−１／ＫＤＲの初期下流標的）のＶＥＧＦ依存性リン酸化を用量依
存的様式で阻害した。化合物８０の阻害的活性はまた，この系において長時間持
続することが示された。すなわち，５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−
ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロー
ル−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）アミド（化合物８０）を培
地から除去し，マイクロモル濃度の化合物に短時間（２時間）暴露した後，４８
時間もの長時間ＥＲＫ１／２のＶＥＧＦ依存性リン酸化を阻害した。
【０５０６】 ＶＥＧＦは内皮細胞の重要な生存因子であることが認識されている。５−（５
−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）
−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−
エチル）アミド（化合物８０）はＨＵＶＥＣｓのＶＥＧＦ依存性有糸***促進性
応答を阻害するため，この化合物がＨＵＶＥＣ生存に及ぼす影響を調べた。これ
らの実験においては，カスパーゼ３の基質であるポリＡＤＰ−リボシルポリメラ
ーゼ（ＰＡＲＰ）の切断をアポトーシスの読み出し情報として用いた。無血清条
件で２４時間培養したＨＵＶＥＣｓは，２３ｋＤａＰＡＲＰ切断フラグメントの
蓄積により検出して，実質的なレベルのＰＡＲＰ切断を示した。これはＶＥＧＦ
を細胞培地に加えると大きく妨害され，このことは，ＶＥＧＦがこのアッセイに
おいて生存因子として作用することを示す。５−（５−フルオロ−２−オキソ−
１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ
−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）アミド（化合物８
０）は，ＫＤＲシグナリングを阻害することが示されている。したがって，５−
（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチ
ル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミ
ノ−エチル）アミド（化合物８０）は，ＶＥＧＦ媒介性ＨＵＶＥＣ生存を用量依
存的様式で阻害した。すなわち，これらのデータは，化合物８０がＶＥＧＦの存
在下で培養内皮細胞のアポトーシスを誘導したことを示す。
【０５０７】Ｃ．インビボ効力実験 ｉ．確立された腫瘍異種移植片に対する効力 ５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデ
ンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチ
ルアミノ−エチル）アミド（化合物８０）のインビボ効力を無胸腺マウスの後腹
領域に移植したヒト腫瘍細胞を用いる皮下（ＳＣ）異種移植片モデルにおいて試
験した。移植後，腫瘍を１００−５５０ｍｍ3のサイズまで確立させ，その後に
化合物の経口処置を開始した。
【０５０８】 腫瘍が４００ｍｍ3のサイズに成長した後に処置を開始したとき，化合物８０
の毎日経口投与は，Ａ４３１腫瘍成長の用量依存性阻害を引き起こした。腫瘍成
長の統計学的に有意の（Ｐ＜０．０５）阻害は，４０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（７４
％阻害）および８０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（８４％阻害）の用量で見られた（表６
を参照）。予備的実験においては，より高い用量（１６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）
の化合物は，確立されたＡ４３１腫瘍に対して８０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量よ
り高い有効性を示さなかった。さらに，１６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量の化合
物で処置したマウスは体重が減少し，このことは，より高い用量はよく許容され
なかったことを示す。Ａ４３１腫瘍が１００ｍｍ3のサイズにしか達しなかった
実験においても同様の結果が得られた（表５を参照）。この第２の実験において
は，８０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで２１日間処置した８匹の動物のうち６匹で腫瘍の
完全な後退が生じた。これらの６匹の動物においては，処置終了後の１１０日間
の観察期間の間，腫瘍は再成長しなかった。腫瘍が大きいサイズ（２０００−３
０００ｍｍ3）まで再成長した２匹の動物においては化合物８０による第２ラウ
ンドの処置に応答して腫瘍は退行した。重要なことには，すべての効力実験にお
いて，５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イ
リデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジ
エチルアミノ−エチル）アミド（化合物８０）は，１００日間異常連続投与した
場合であっても，８０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙでよく許容された。
【０５０９】 表６
【表３３】
【０５１０】 簡単には，表６に示される結果は，無胸腺マウスの後腹領域の皮下に移植した
Ａ４３１細胞（０．５ｘ１０6細胞／マウス）を用いて得た。腫瘍が示された平
均体積に達したときに，５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロイ
ンドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カ
ルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）アミド（化合物８０）を，Ｃｒｅｍｏ
ｐｈｏｒｅ系ベヒクルまたはベヒクル対照とともに毎日経口投与を始めた。腫瘍
はベニエカリパスを用いて測定し，腫瘍体積は長さｘ幅ｘ高さの積として計算し
た。Ｐ値は，実験の最終日に，化合物８０で処置した動物（ｎ＝８）の腫瘍のサ
イズをベヒクルで処置した動物（ｎ＝１６）のものとを，２−テイルスチューデ
ントｔテストを用いて比較することにより計算した。
【０５１１】 種々の起源の確立されたヒト腫瘍に対する化合物８０の効力は，Ｃｏｌｏ２０
５（結腸癌腫），ＳＦ７６３Ｔ（神経膠腫），およびＮＣＩ−Ｈ４６０（非小細
胞肺癌腫）異種移植片（表７を参照）を用いて判定した。これらの実験は，５−
（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチ
ル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミ
ノ−エチル）アミド（化合物８０）を８０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで経口投与して行
った。この用量は，有効であり，よく許容された。
【０５１２】 表７
【表３４】
【０５１３】 上述した実験において，腫瘍が示されたサイズに達した後，化合物８０を１日
１回８０ｍｇ／ｋｇでＣｒｅｍｏｐｈｏｒ系ベヒクルで投与した。実験の終了時
にベヒクル処置対照群と比較したパーセント阻害を計算した。Ｐ値は，化合物で
処置した動物の腫瘍のサイズをベヒクルで処置した動物の腫瘍のサイズとを，２
−テイルスチューデントｔテストを用いて比較することにより計算した。
【０５１４】 ５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデ
ンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチ
ルアミノ−エチル）アミド（化合物８０）は表７に示されるすべての腫瘍タイプ
の成長を阻害したが，異なる異種移植片モデルの応答には相違があった。 詳細には，ＮＣＩ−Ｈ４６０およびＳＦ７６３Ｔ腫瘍の成長は停止したか非常に
ゆっくりになったのに対し，Ｃｏｌｏ２０５腫瘍は，Ａ４３１腫瘍と同様に，５
−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルア
ミノ−エチル）アミドで処置したときに退行した。
【０５１５】 異種移植片モデルの間での応答の相違の分子的基礎を決定するために，ＳＦ７
６３Ｔ腫瘍を調べた。したがって，５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−
ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロー
ル−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）アミドに対して応答性がよ
り低かったＳＦ７６３Ｔ腫瘍を，免疫組織学的手法を用いて分子レベルで評価し
て，化合物による処置の影響を判定した。これらの実験をこの腫瘍タイプで最初
に行ったのは，ＳＦ７６３Ｔ腫瘍が内皮細胞マーカーであるＣＤ３１を強く発現
する微小血管で高度に血管新生が生じており，したがって，腫瘍微小血管密度（
ＭＶＤ）の実験によりよく調べられるからである。ＳＦ７６３Ｔ腫瘍の免疫組織
学的評価は，処置した動物からの腫瘍はベヒクル処置対照と比較してＭＶＤが減
少していることを示し，これは，化合物８０の作用の抗新脈管形成メカニズムと
一致する。ＭＶＤは化合物８０で処置した動物において２４．２±４．１であり
，これに対して，ベヒクルのみで処置した動物においては３９．３±５．７であ
った。付随する腫瘍成長停止から予測されたように，化合物８０で処置した腫瘍
においては腫瘍細胞増殖の明白な阻害が明らかであった。これらの腫瘍は，ベヒ
クル処置腫瘍の半分の有糸***指数を有していた（データ示さず）。ＭＶＤおよ
び腫瘍細胞増殖に及ぼす化合物８０の影響は，腫瘍が退行しない条件においても
，化合物が十分な抗新脈管形成および抗腫瘍効果を有することを示す。
【０５１６】 化合物８０がインビボでＰＤＧＦＲリン酸化および続くシグナリングを阻害す
る能力を，高レベルのＰＤＧＦＲを発現するＳＦ７６３Ｔ腫瘍においても評価し
た。ＳＦ７６３Ｔ腫瘍を化合物８０で処理すると，確立されたＳＦ７６３Ｔ腫瘍
において，ＰＤＧＦＲチロシンリン酸化が強く阻害された。化合物８０はまた，
リン酸化（活性化）ホスホリパーゼＣガンマ（ＰＬＣ−γ）（ＰＤＧＦＲ活性化
の下流中間指示体）のレベルを減少させた。これらのデータは，化合物８０の経
口投与がインビボで腫瘍における標的（ＰＤＧＦＲ）活性に直接の効果を引き起
こすことを示す。
【０５１７】 化合物８０がインビトロでＨＵＶＥＣにおいてＶＥＧＦ依存性シグナリングを
阻害する能力が長期間持続する（下記参照）ことに基づいて，Ｃｏｌｏ２０５腫
瘍モデルにおいて化合物を時々投与したときの化合物の効力を評価した。表８に
示されるように，毎日投与したとき８０ｍｇ／ｋｇ（９１％阻害）および４０ｍ
ｇ／ｋｇ（８４％阻害）は有効であったが，週２回投与したときには有効ではな
かった。これに対し，より高い用量の化合物８０（１６０ｍｇ／ｋｇ）は，週２
回投与したとき，確立されたＣｏｌｏ２０５腫瘍の成長を阻害した（５２％阻害
）。このことは，この化合物がより高い用量で時々投与したときに効力を有する
ことができることを示す。投与計画は当業者が過度な実験を行うことなく決定し
うることに注意すべきである。
【０５１８】 表８
【表３５】
【０５１９】 簡単には，表８に示される結果は，無胸腺マウスの後腹領域の皮下に移植され
たＣｏｌｏ２０５細胞（０．５ｘ１０6細胞／マウス）を用いて得た。腫瘍が４
００ｍｍ3に達したときに示されたスケジュールで化合物８０の経口投与を始め
た。腫瘍はベニエカリパスを用いて測定し，腫瘍体積は長さｘ幅ｘ高さの積とし
て計算した。Ｐ値は，実験の最終日に，化合物８０で処置した動物の腫瘍のサイ
ズをベヒクルで処置した動物のものとを，２−テイル（ｔｗｏ−ｔａｉｌｅｄ）
スチューデントｔテストを用いて比較することにより計算した。
【０５２０】ｉｉ．散在性疾病のモデルにおける化合物８０の効力 新脈管形成は，固体原発性腫瘍の成長の維持を支えることに加えて，原発性腫
瘍からの転移による散在性疾病の発達を支える必須の成分でもある。Ｂ１６Ｆｌ
マウス黒色腫肺転移増殖モデルにおいて，化合物８０が散在性疾病の発達に及ぼ
す影響を調べた。このモデルにおいては，無胸腺マウスの尾部静脈から静脈内接
種したＢ１６−Ｆ１細胞が肺で転移増殖し，腫瘍を形成する。表８に示されるよ
うに，化合物８０を８０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで経口投与すると，全肺重量の測定
で評価して，肺におけるＢ１６−Ｆ１細胞の荷重が有効に減少した。これらのデ
ータは，化合物８０がインビボで散在性疾病を阻害しうることを示す。
【０５２１】 表９
【表３６】
【０５２２】 簡単には，表９に示される結果は，尾部静脈からＢ１６−Ｆ１腫瘍細胞（５ｘ
１０5細胞／マウス）を接種した無胸腺マウスを用いて得られた。マウスは，化
合物８０を８０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（ｎ＝１０）またはベヒクル（ｎ＝１８）で
，腫瘍細胞接種の後２４日間，毎日経口投与することにより処置した。処置期間
の最後に，マウスを犠牲にし，肺を除去し，秤量した。化合物８０で処置した動
物の肺重量を，ベヒクルのみで処置した動物の肺重量と比較することによりパー
セント阻害を計算した。Ｐ値は，２テールスチューデントｔテストを用いて決定
した。
【０５２３】Ｄ．生物学的活性の例 本発明の化合物のインビトロ効力の例は表２に示される。
【０５２４】結論 本発明の好ましい態様の化合物の薬物動力学的特性を調べる研究においては，
単回用量の前記化合物の経口投与により，マウスにおいて高い経口生物学的利用
性が得られることが示された。経口生物学的利用性が良好であり，薬物動力学が
直線的であることは，本発明の好ましい態様の化合物が，望ましい薬物動力学的
特性を有することを示す。
【０５２５】 さらに，本発明の好ましい態様の化合物は，別々のキナーゼドメイン，すなわ
ち新脈管形成に関与するＲＴＫであるＦｌｋ−１／ＫＤＲ，および幹細胞因子（
ＳＣＦ）のレセプターであってある種の血液癌に関与するＰＤＧＦＲ，およびＲ
ＴＫｃ−ｋｉｔのチロシンキナーゼ活性の強力な阻害剤である。本発明の好まし
い態様の化合物はまた，より高い濃度において，新脈管形成に関与する第３のＲ
ＴＫであるＦＧＦＲ−１のチロシンキナーゼ活性を阻害する。その生化学活性と
一致して，本発明の好ましい態様の化合物は，標的ＲＴＫのリガンド依存性チロ
シンリン酸化を阻害し，ＶＥＧＦまたはＦＧＦにより刺激されたヒト臍静脈内皮
細胞（ＨＵＶＥＣｓ）の，ＰＤＧＦで刺激されたＰＤＧＦＲ発現ＮＩＨ−３Ｔ３
細胞の，およびＳＣＦで刺激されたＭ０７Ｅ急性骨髄性白血病細胞のインビトロ
有糸***促進性応答を阻害する。これに対し，本発明の好ましい態様の化合物は
，リガンド依存性有糸***促進性応答を阻害するのに必要な濃度の２−３桁高い
濃度を除き，完全成長培地における腫瘍細胞の増殖を直接阻害しない。マウス異
種移植片実験においては，本発明の好ましい態様の化合物は，延長された（＞１
００日間）投与においてもよく許容された濃度で，種々の起源の樹立されたヒト
腫瘍の成長を用量依存的様式で阻害した。８０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙにおいて，本
発明の好ましい態様の化合物は，大きく確立されたＡ４３１およびＣｏｌｏ２０
５腫瘍の後退を誘導し，ＳＦ７６３ＴおよびＮＣＩ−Ｈ４６０腫瘍において実質
的な成長阻害または静止を引き起こした。ＳＦ７６３Ｔ腫瘍を有するマウスにお
いては，本発明の好ましい態様の化合物は，微小血管密度，腫瘍におけるＰＤＧ
ＦＲのリン酸化，および腫瘍細胞における有糸***指数の減少を引き起こした。
この用量において，本発明の好ましい態様の化合物はまた，腫瘍転移のモデルに
おいてＢ１６−Ｆ１腫瘍細胞による肺転移増殖を阻害した。治療計画実験は，本
発明の好ましい態様の化合物は毎日投与したときに最も有効性が高いことを示し
た。本発明の好ましい態様の化合物の抗新脈管形成活性の直接の証拠は，ＳＦ７
６３Ｔ腫瘍において検出され，ここでは微小血管密度が減少した。本発明の好ま
しい態様の化合物がＰＤＧＦＲリン酸化およびインビボシグナリングを阻害した
という直接の証拠も，ＳＦ７６３Ｔ腫瘍において得られた。
【０５２６】 総合すると，これらのデータは，経口投与した本発明の好ましい態様の化合物
が，新脈管形成および／またはｃ−ｋｉｔを介するシグナリングが疾病の病理に
重要である固形腫瘍および血液悪性腫瘍等の癌を治療するための抗新脈管形成剤
であるという概念を支持する。
【０５２７】 本発明の化合物，方法および医薬組成物が，ＰＫ活性を調節するのに有効であ
り，したがって，ＲＴＫ−，ＣＴＫ−，およびＳＴＫ−関連疾患に対する治療薬
剤として有効であることが予測されることが理解されるであろう。
【０５２８】 当業者は，本発明は，その目的を実施し，記載される結果および利点，ならび
に本明細書に固有のものを得るのによく適合していることを容易に理解するであ
ろう。本明細書に記載される分子複合体および方法，手順，処理，分子，特定の
化合物は，現在のところ好ましい態様の代表的なものであり，例示的なものであ
って，本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者は，特許請
求の範囲において定義される本発明の精神の中に包含される変更および他の用途
をなすであろう。
【０５２９】 当業者は，本発明の範囲および精神から逸脱することなく，本明細書に開示さ
れる本発明に対して置換基の変更および改変をなすことができることを容易に理
解するであろう。
【０５３０】 本明細書において言及されるすべての特許および刊行物は，本発明の属する技
術分野の技術者のレベルを示す。すべての特許および刊行物は，それぞれの刊行
物が特定的に個々に本明細書の一部としてここに引用されることと同じ程度に，
本明細書の一部として引用される。
【０５３１】 本明細書に例示的に記載されている発明は，本明細書に特定的に開示されてい
ない任意の要素または限定なしでも適切に実施することができる。すなわち，例
えば，本明細書における各例において，"・・・を含む"，"・・・から本質的に
なる"および"・・・からなる"との用語は，他の２つのいずれかと置き換えるこ
とができる。本明細書において用いた用語および表現は，説明の用語として用い
るものであり，限定ではない。そのような用語および表現の使用においては，示
されかつ記載されている特徴またはその一部の等価物を排除することを意図する
ものではなく，特許請求の範囲に記載される本発明の範囲中で種々の変更が可能
であることが理解される。すなわち，好ましい態様および任意の特徴により本発
明を特定的に開示してきたが，当業者には本明細書に記載される概念の変更およ
び変種が可能であり，そのような変更および変種も特許請求の範囲に定義される
本発明の範囲内であると考えられることが理解されるべきである。
【０５３２】 さらに，発明の特徴および局面がマーカッシュグループの用語で記載されてい
る場合，当業者は，本発明が，マーカッシュグループのメンバーの個々のメンバ
ーまたはサブグループに関してもまた記載されていることを認識するであろう。
例えば，Ｘが，臭素，塩素およびヨウ素からなる群より選択されるとして記載さ
れている場合，Ｘが臭素である特許請求の範囲およびＸが臭素および塩素である
特許請求の範囲も完全に記載されている。
【０５３３】 他の態様は特許請求の範囲の範囲内である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｋ 31/506 31/5377 31/5377 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/00 9/00 17/06 17/06 19/02 19/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 37/00 37/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 209/44 Ｃ０７Ｄ 209/44 403/06 403/06 403/14 403/14 (31)優先権主張番号 ６０／２４３，５３２ (32)優先日 平成12年10月27日(2000．10．27) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 ファーマシア・アンド・アップジョン・カ ンパニー アメリカ合衆国・ミシガン・49001・カラ マズー・ヘンリエッタ・ストリート・301 (72)発明者 タン，ペン・チョウ アメリカ合衆国 94556 カリフォルニア 州 モラーゴ，カミーノ リカルド 827 (72)発明者 ミラー，トッド アメリカ合衆国 97701 オレゴン州 ベ ンド，ホロー ツリー レイン，エヌ．イ ー．1713 (72)発明者 リ，シャオユアン アメリカ合衆国 94024 カリフォルニア 州 ロス アルトス，ヴィクトリア コー ト 2020 (72)発明者 スン，リ アメリカ合衆国 94404 カリフォルニア 州 フォスター シティ，リックオーバー レイン 1151 (72)発明者 ウェイ，チャン・チェン アメリカ合衆国 94404 カリフォルニア 州 フォスター シティ，コモンズ レイ ン 39 (72)発明者 シレイジアン，シャラザッド アメリカ合衆国 94925 カリフォルニア 州 コルテ マデラ，コンスティテューシ ョン ドライブ １ (72)発明者 リャン，コンジン アメリカ合衆国 94087 カリフォルニア 州 サニーベイル，ダブリュー．レミント ン ドライブ 729 (72)発明者 フォジコフスキー，トーマス アメリカ合衆国 94080 カリフォルニア 州 サン マテオ，６，キャタルパ 333 (72)発明者 ネマタラ，アサッド・エス アメリカ合衆国 94521 カリフォルニア 州 コンコード，スウィート シュラブ コート 4492 (72)発明者 ホーリー，マイケル アメリカ合衆国 49009 ミシガン州 カ ラマズー，サニーウッド ドライブ 201 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 BB09 CC07 CC12 CC25 CC29 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 GA05 GA07 GA08 GA09 NA14 ZA36 ZA89 ZA94 ZB01 ZB08 ZB11 ZB15 ZB26 ZC02 ZC35 4C204 CB04 DB22 EB03 FB01 GB01

Claims (60)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中， Ｒ1は，水素，ハロ，アルキル，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，
    ヘテロ脂環式，ヒドロキシ，アルコキシ，−（ＣＯ）Ｒ15，−ＮＲ13Ｒ14，（Ｃ
    Ｈ2）rＲ16および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9からなる群より選択され； Ｒ2は，水素，ハロ，アルキル，トリハロメチル，ヒドロキシ，アルコキシ，シ
    アノ，−ＮＲ13Ｒ14，−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14，−Ｃ（Ｏ）Ｒ15，アリール，ヘテ
    ロアリール，および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14からなる群より選択され； Ｒ3は，水素，ハロゲン，アルキル，トリハロメチル，ヒドロキシ，アルコキシ
    ，−（ＣＯ）Ｒ15，ＮＲ13Ｒ14，アリール，ヘテロアリール，−ＮＲ13Ｓ（Ｏ） 2 Ｒ14，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14，ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14，−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＯＲ14 および−ＳＯ2Ｒ20（式中，Ｒ20は，アルキル，アリール，アルアルキル，ヘテ
    ロアリールおよびヘテロアルアルキルである）からなる群より選択され； Ｒ4は，水素，ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシおよび−ＮＲ13Ｒ1 4 からなる群より選択され； Ｒ5は，水素，アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ10からなる群より選択され； Ｒ6は，水素，アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ10からなる群より選択され； Ｒ7は，水素，アルキル，アリール，ヘテロアリール，−Ｃ（Ｏ）Ｒ17および−
    Ｃ（Ｏ）Ｒ10からなる群より選択され，またはＲ6およびＲ7は，一緒になって，
    −（ＣＨ2）4−，−（ＣＨ2）5−および−（ＣＨ2）6−からなる群より選択され
    る基を形成してもよく；ただし，Ｒ5，Ｒ6またはＲ7の少なくとも１つは−Ｃ（
    Ｏ）Ｒ10でなければならず； Ｒ8およびＲ9は，独立して，水素，アルキルおよびアリールからなる群より選択
    され； Ｒ10は，ヒドロキシ，アルコキシ，アリールオキシ，−Ｎ（Ｒ11）（ＣＨ2）nＲ 12 および−ＮＲ13Ｒ14からなる群より選択され； Ｒ11は，水素およびアルキルからなる群より選択され； Ｒ12は，−ＮＲ13Ｒ14，ヒドロキシ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ15，アリール，ヘテロアリー
    ル，−Ｎ+（Ｏ-）Ｒ13Ｒ14，−Ｎ（ＯＨ）Ｒ13，および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒa（Ｒa は未置換アルキル，ハロアルキル，またはアルアルキルである）からなる群より
    選択され； Ｒ13およびＲ14は，独立して，水素，アルキル，ヒドロキシアルキルアミノで置
    換されている低級アルキル，シアノアルキル，シクロアルキル，アリールおよび
    ヘテロアリールからなる群より選択され；または，Ｒ13およびＲ14は，一緒にな
    って複素環基を形成してもよく； Ｒ15は，水素，ヒドロキシ，アルコキシおよびアリールオキシからなる群より選
    択され； Ｒ16は，ヒドロキシ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ15，−ＮＲ13Ｒ14および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ 14 からなる群より選択され； Ｒ17は，アルキル，シクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群
    より選択され； Ｒ20は，アルキル，アリール，アルアルキルまたはヘテロアリールであり；およ
    び ｎおよびｒは，独立して，１，２，３，または４である］ の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1は，水素，ハロ，アルキル，シクロアルキル，アリール
    ，ヘテロアリール，ヘテロ脂環式，ヒドロキシ，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ15，
    −ＮＲ13Ｒ14，−（ＣＨ2）rＲ16および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9からなる群より選択
    され； Ｒ2は，水素，ハロ，アルキル，トリハロメチル，ヒドロキシ，アルコキシ，−
    ＮＲ13Ｒ14，−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14，−Ｃ（Ｏ）Ｒ15，アリール，ヘテロアリー
    ル，および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14からなる群より選択され； Ｒ3は，水素，ハロゲン，アルキル，トリハロメチル，ヒドロキシ，アルコキシ
    ，−（ＣＯ）Ｒ15，−ＮＲ13Ｒ14，アリール，ヘテロアリール，−ＮＲ13Ｓ（Ｏ
    ）2Ｒ14，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14，ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14，および−ＮＲ13Ｃ（Ｏ
    ）ＯＲ14からなる群より選択され； Ｒ4は，水素，ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシおよび−ＮＲ13Ｒ1 4 からなる群より選択され； Ｒ5は，水素，アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ10からなる群より選択され； Ｒ6は，水素，アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ10からなる群より選択され； Ｒ7は，水素，アルキル，アリール，ヘテロアリール，−Ｃ（Ｏ）Ｒ17および−
    Ｃ（Ｏ）Ｒ10からなる群より選択され；Ｒ6およびＲ7は，一緒になって−（ＣＨ 2 ）4−，−（ＣＨ2）5−および−（ＣＨ2）6−からなる群より選択される基を形
    成してもよく；ただし，Ｒ5，Ｒ6またはＲ7の少なくとも１つは−Ｃ（Ｏ）Ｒ10
    でなければならず； Ｒ8，およびＲ9は，独立して，水素，アルキルおよびアリールからなる群より選
    択され； Ｒ10は，ヒドロキシ，アルコキシ，アリールオキシ，−Ｎ（Ｒ11）（ＣＨ2）nＲ 12 および−ＮＲ13Ｒ14からなる群より選択され； Ｒ11は，水素およびアルキルからなる群より選択され； Ｒ12は，−ＮＲ13Ｒ14，ヒドロキシ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ15，アリールおよびヘテロア
    リールからなる群より選択され； Ｒ13およびＲ14は，独立して，水素，アルキル，シクロアルキル，アリールおよ
    びヘテロアリールからなる群より選択され；Ｒ13およびＲ14は，一緒になって−
    （ＣＨ2）4−，−（ＣＨ2）5−，−（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2−，および−（ＣＨ 2 ）2Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）2−からなる群より選択される基を形成してもよく；
    Ｒ15は，水素，ヒドロキシ，アルコキシおよびアリールオキシからなる群より選
    択され； Ｒ16は，ヒドロキシ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ15，−ＮＲ13Ｒ14および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ 14 からなる群より選択され； Ｒ17は，アルキル，シクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群
    より選択され；および ｎおよびｒは，独立して，１，２，３，または４である， 請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ5は−ＣＯＲ10であり，ここでＲ10は−ＮＲ11（ＣＨ2）n
    Ｒ12であり，ここで Ｒ11は水素または低級未置換アルキルであり； ｎは２または３であり；および Ｒ12は−ＮＲ13Ｒ14であり，ここでＲ13およびＲ14は，独立して，未置換低級ア
    ルキルである，請求項１記載の化合物または塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ5は−ＣＯＲ10であり，ここでＲ10は−ＮＲ11（ＣＨ2）n
    Ｒ12であり，ここで Ｒ11は水素または低級未置換アルキルであり； ｎは２または３であり；および Ｒ12は−ＮＲ13Ｒ14であり，ここでＲ13およびＲ14は，一緒になって，−（ＣＨ 2 ）4−，−（ＣＨ2）5−，−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−または−（ＣＨ2）2 Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）2−からなる群より選択される基を形成する，請求項１記
    載の化合物または塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ5が，Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）アミノカルボ
    ニル，Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル，Ｎ
    −（３−ジメチルアミノプロピル）アミノカルボニル，Ｎ−（２−ジエチルアミ
    ノエチル）アミノカルボニル，Ｎ−（３−エチルアミノプロピル）−アミノカル
    ボニル，Ｎ−（２−エチルアミノエチル）アミノカルボニル，またはＮ−（３−
    ジエチルアミノプロピル）アミノカルボニルである，請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ5がＮ−（２−ジエチルアミノエチル）アミノカルボニル
    またはＮ−（２−エチルアミノエチル）アミノカルボニルである，請求項１記載
    の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ5が，３−ピロリジン−１−イルプロピルアミノカルボニ
    ル，３−モルホリン−４−イルプロピルアミノカルボニル，２−ピロリジン−１
    −イルエチルアミノカルボニル，２−モルホリン−４−イル−エチルアミノカル
    ボニル，２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル−アミノカルボニル，
    ２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エチル−アミノカルボニル，３
    −（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ−カルボニルまたは３−
    （３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ−カルボニルである
    ，請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ6が−ＣＯＲ10であり，ここで，Ｒ10は−ＮＲ11（ＣＨ2） n Ｒ12であり，ここで Ｒ11は水素または低級未置換アルキルであり； ｎは２または３であり；および Ｒ12は−ＮＲ13Ｒ14であり，ここで，Ｒ13およびＲ14は，独立して，未置換低級
    アルキルである，請求項１記載の化合物または塩。
  9. 【請求項９】 Ｒ6が−ＣＯＲ10であり，ここで，Ｒ10は−ＮＲ11（ＣＨ2） n Ｒ12であり，ここで Ｒ11は水素または低級未置換アルキルであり； ｎは２または３であり；および Ｒ12は−ＮＲ13Ｒ14であり，ここで，Ｒ13およびＲ14は，一緒になって，−（Ｃ
    Ｈ2）4−，−（ＣＨ2）5−，−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−または−（ＣＨ2
    ）2Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）2−からなる群より選択される基を形成する，請求項１
    記載の化合物または塩。
  10. 【請求項１０】 Ｒ6が，Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）アミノカル
    ボニル，Ｎ−（２−ジエチル−アミノエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル，
    Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミノカルボニル，Ｎ−（２−ジエチ
    ルアミノエチル）アミノカルボニル，Ｎ−（２−エチルアミノエチル）−アミノ
    カルボニル，Ｎ−（３−エチルアミノプロピル）−アミノカルボニル，またはＮ
    −（３−ジエチルアミノプロピル）アミノカルボニルである，請求項１記載の化
    合物または塩。
  11. 【請求項１１】 Ｒ6が，Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）アミノカルボ
    ニルまたはＮ−（２−エチルアミノ−エチル）アミノカルボニルである，請求項
    １記載の化合物または塩。
  12. 【請求項１２】 Ｒ6が，３−ピロリジン−１−イルプロピルアミノカルボ
    ニル，３−モルホリン−４−イルプロピルアミノ−カルボニル，２−ピロリジン
    −１−イルエチルアミノカルボニル，２−モルホリン−４−イルエチルアミノカ
    ルボニル，２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル−アミノカルボニル
    ，２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エチル−アミノカルボニル，
    ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ−カルボニルまたは３
    −（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ−カルボニルであ
    る，請求項１記載の化合物または塩。
  13. 【請求項１３】 Ｒ5が−ＣＯＲ10であり，ここで，Ｒ10は−ＮＲ13Ｒ14で
    あり，ここで，Ｒ13は水素であり，およびＲ14はヒドロキシ，アリール，ヘテロ
    脂環式，ヘテロアリール，またはカルボキシで置換された低級アルキルである，
    請求項１記載の化合物または塩。
  14. 【請求項１４】 Ｒ5が，３−トリアジン−１−イルプロピルアミノカルボ
    ニル，２−トリアジン−１−イルエチルアミノカルボニル，３−イミダゾール−
    １−イルプロピルアミノカルボニル，ピリジン−４−イルメチルアミノカルボニ
    ル，２−ピリジン−２−イルエチルアミノカルボニルまたは２−イミダゾール−
    １−イルエチルアミノカルボニルである，請求項１記載の化合物または塩。
  15. 【請求項１５】 Ｒ6が−ＣＯＲ10であり，ここでＲ10は−ＮＲ13Ｒ14であ
    り，ここで，Ｒ13は水素であり，およびＲ14はヒドロキシ，アリール，ヘテロ脂
    環式，ヘテロアリール，またはカルボキシで置換された低級アルキルである，請
    求項１記載の化合物または塩。
  16. 【請求項１６】 Ｒ6が２−トリアジン−１−イルプロピルアミノカルボニ
    ル，２−トリアジン−１−イルエチルアミノカルボニル，３−イミダゾール−１
    −イルプロピルアミノカルボニル，ピリジン−４−イルメチルアミノカルボニル
    ，２−ピリジン−２−イルエチルアミノカルボニルまたは２−イミダゾール−１
    −イルエチルアミノカルボニルである，請求項１記載の化合物または塩。
  17. 【請求項１７】 Ｒ５が−ＣＯＲ１０であり，ここで，Ｒ10は−ＮＲ11（Ｃ
    Ｈ2）nＲ12であり，ここで Ｒ11は水素または低級未置換アルキルであり； ｎは２または３であり；および Ｒ12は−ＮＲ13Ｒ14であり，ここで，Ｒ13およびＲ14は，一緒になって複素環を
    形成する，請求項１記載の化合物または塩。
  18. 【請求項１８】 Ｒ5が−ＣＯＲ10であり，ここで，Ｒ10は−ＮＲ11（ＣＨ2 ）nＲ12であり，ここで Ｒ11は水素または低級未置換アルキルであり； ｎは２または３であり；および Ｒ12は−ＮＲ13Ｒ14であり，ここで，Ｒ13およびＲ14は，一緒になって，環中に
    カルボニル基および１または２個の窒素原子を含む５，６または７原子の複素環
    を形成する，請求項１記載の化合物または塩。
  19. 【請求項１９】 Ｒ5が，２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル
    アミノカルボニル，２−（イミダゾリジン−１−イル−２−オン）エチルアミノ
    カルボニル，２−（テトラヒドロピリミジン−１−イル−２−オン）エチルアミ
    ノカルボニル，２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−エチルアミノカルボ
    ニル，３−（３−オキソピペラジン−１−イル）プロピルアミノカルボニル，３
    −（イミダゾリジン−１−イル−２−オン）プロピルアミノカルボニル，３−（
    テトラヒドロピリミジン−１−イル−２−オン）−プロピルアミノカルボニル，
    または３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピルアミノカルボニルであ
    る，請求項１記載の化合物または塩。
  20. 【請求項２０】 Ｒ6が−ＣＯＲ10であり，ここで，Ｒ10は−ＮＲ11（ＣＨ2 ）nＲ12であり，ここで Ｒ11は水素または低級未置換アルキルであり； ｎは２または３であり；および Ｒ12は−ＮＲ13Ｒ14であり，ここで，Ｒ13およびＲ14は，一緒になって複素環を
    形成する，請求項１記載の化合物または塩。
  21. 【請求項２１】 Ｒ6が−ＣＯＲ10であり，ここで，Ｒ10は−ＮＲ11（ＣＨ2 ）nＲ12であり，ここで Ｒ11は水素または低級未置換アルキルであり； ｎは２または３であり；および Ｒ12は−ＮＲ13Ｒ14であり，ここで，Ｒ13およびＲ14は，一緒になって，環中に
    カルボニル基および１または２個の窒素原子を含む５，６または７原子の複素環
    を形成する，請求項１記載の化合物または塩。
  22. 【請求項２２】 Ｒ6が，２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル
    アミノカルボニル，２−（イミダゾリジン−１−イル−２−オン）エチルアミノ
    カルボニル，２−（テトラヒドロピリミジン−１−イル−２−オン）エチルアミ
    ノカルボニル，２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−エチルアミノカルボ
    ニル，３−（３−オキソピペラジン−１−イル）プロピルアミノカルボニル，３
    −（イミダゾリジン−１−イル−２−オン）プロピルアミノカルボニル，３−（
    テトラヒドロピリミジン−１−イル−２−オン）−プロピルアミノカルボニル，
    または３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピルアミノカルボニルであ
    る，請求項１記載の化合物または塩。
  23. 【請求項２３】 Ｒ6が，水素および低級未置換アルキルからなる群より選
    択され；およびＲ7が水素，アルキル，アリール，ヘテロアリール，および−Ｃ
    （Ｏ）Ｒ17（式中，Ｒ17は，ヒドロキシ，未置換低級アルキルまたはアリールで
    ある）からなる群より選択される，請求項３−７，１３−１４または１７−１９
    のいずれかに記載の化合物または塩。
  24. 【請求項２４】 Ｒ6が水素，およびメチルからなる群より選択され；およ
    びＲ7がメチル，水素およびフェニルからなる群より選択される，請求項２３記
    載の化合物または塩。
  25. 【請求項２５】 Ｒ5が水素および未置換低級アルキルからなる群より選択
    され；およびＲ7が水素，アルキル，アリール，ヘテロアリール，および−Ｃ（
    Ｏ）Ｒ17（式中，Ｒ17は，ヒドロキシ，未置換低級アルキルまたはアリールであ
    る）からなる群より選択される，請求項８−１２，１５，１６，または２０−２
    ２のいずれかに記載の化合物または塩。
  26. 【請求項２６】 Ｒ6が水素，またはメチルからなる群より選択され；およ
    びＲ7がメチル，水素またはフェニルからなる群より選択される，請求項２５記
    載の化合物または塩。
  27. 【請求項２７】 Ｒ1は，水素，未置換低級アルキル，Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9，
    未置換シクロアルキルまたはアリールであり； Ｒ2は，水素，ハロ，低級アルコキシ，シアノ，アリール，または−（Ｏ）2ＮＲ 13 Ｒ14（式中，Ｒ13は水素でありおよびＲ14は，水素，アリールまたはアルキル
    である）であり； Ｒ3は，水素，低級アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ15，−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14，低級
    アルキル，ハロ，または低級アルコキシ，およびヘテロアリールからなる群より
    選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアリールからなる群よ
    り選択され；および Ｒ4は水素である，請求項２３記載の化合物または塩。
  28. 【請求項２８】 Ｒ1は水素またはフェニルであり； Ｒ2は，水素，クロロ，ブロモ，フルオロ，メトキシ，エトキシ，フェニル，シ
    アノ，ジメチルアミノスルホニル，３−クロロフェニル−アミノスルホニル，カ
    ルボキシ，メトキシ，アミノスルホニル，メチルアミノスルホニル，メチルスル
    ホニルエチルスルホニル，ベンジルスルホニル，フェニルアミノスルホニル，ピ
    リジン−３−イル−アミノスルホニル，ジメチルアミノスルホニル，またはイソ
    プロピルアミノ−スルホニルであり； Ｒ3は，水素，メトキシ，カルボキシ，フェニル，ピリジン−３−イル，３，４
    −ジクロロフェニル，２−メトキシ−５−イソプロピルフェニル，４−ｎ−ブチ
    ルフェニル，または３−イソプロピルフェニルであり；および Ｒ4は水素である，請求項２３記載の化合物または塩。
  29. 【請求項２９】 Ｒ1は水素であり； Ｒ2は，水素，シアノ，フルオロ，クロロ，またはブロモであり； Ｒ3は水素であり；および Ｒ4は水素である，請求項２３記載の化合物または塩。
  30. 【請求項３０】 Ｒ1は，水素，未置換低級アルキル，Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9，
    未置換シクロアルキルまたはアリールであり； Ｒ2は，水素，ハロ，低級アルコキシ，シアノ，アリール，ＳＯ2Ｒ20，または−
    Ｓ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14（式中，Ｒ13は水素であり，およびＲ14は水素，アリール
    またはアルキルである）であり； Ｒ3は，水素，低級アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ15，−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14，アリ
    ールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；および Ｒ4は水素である，請求項２５記載の化合物または塩。
  31. 【請求項３１】 Ｒ1は水素またはフェニルであり； Ｒ2は，水素，クロロ，ブロモ，フルオロ，メトキシ，エトキシ，フェニル，ジ
    メチルアミノスルホニル，シアノ，メチルスルホニル，エチルスルホニル，ベン
    ジルスルホニル，３−クロロフェニル−アミノスルホニル，カルボキシ，メトキ
    シ，アミノスルホニル，メチルアミノスルホニル，フェニルアミノスルホニル，
    ピリジン−３−イル−アミノスルホニル，ジメチルアミノスルホニル，またはイ
    ソプロピルアミノ−スルホニルであり； Ｒ3は，水素，メトキシ，カルボキシ，フェニル，ピリジン−３−イル，３，４
    −ジクロロフェニル，２−メトキシ−５−イソプロピルフェニル，４−ｎ−ブチ
    ルフェニル，３−イソプロピルフェニルであり；および Ｒ4は水素である，請求項２５記載の化合物または塩。
  32. 【請求項３２】 Ｒ1は水素であり； Ｒ2は，水素，シアノ，フルオロ，クロロ，またはブロモであり； Ｒ3はフェニルであり；および Ｒ4は水素である，請求項２５記載の化合物または塩。
  33. 【請求項３３】 Ｒ1は，水素，未置換低級アルキル，Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9，
    未置換シクロアルキルまたはアリールであり； Ｒ2は，水素，ハロ，低級アルコキシ，シアノ，アリールまたはＳ（Ｏ）2ＮＲ13 Ｒ14（式中，Ｒ13は水素であり，およびＲ14は，水素，アリールまたはアルキル
    である）であり； Ｒ3は，水素，低級アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ15，ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14，アリー
    ル，およびヘテロアリールからなる群より選択され；および Ｒ4は水素である，請求項１記載の化合物または塩。
  34. 【請求項３４】 Ｒ1は水素，またはメチルであり； Ｒ2は，水素，シアノ，クロロ，フルオロ，またはブロモであり； Ｒ3は，水素またはフェニルからなる群より選択され；および Ｒ4は水素である，請求項１記載の化合物または塩。
  35. 【請求項３５】 Ｒ5はＣＯＲ10であり； Ｒ6は，水素および未置換低級アルキルからなる群より選択され；および Ｒ7は，水素，アルキル，アリール，ヘテロアリール，および−Ｃ（Ｏ）Ｒ17（
    式中，Ｒ17は，ヒドロキシ，未置換低級アルキルまたはアリールである）からな
    る群より選択される，請求項３３または３４記載の化合物または塩。
  36. 【請求項３６】 Ｒ6は−ＣＯＲ10であり； Ｒ5は水素および未置換低級アルキルからなる群より選択され；および Ｒ7は，水素，アルキル，アリール，ヘテロアリール，および−Ｃ（Ｏ）Ｒ17（
    式中，Ｒ17は，ヒドロキシ，未置換低級アルキルまたはアリールである）からな
    る群より選択される，請求項３３または３４記載の化合物または塩。
  37. 【請求項３７】 Ｒ5は−ＣＯＲ10であり，ここで，Ｒ10は，−ＮＲ13Ｒ14
    であり，ここで，Ｒ13は水素であり，およびＲ14はヒドロキシで置換されている
    低級アルキル，ヒドロキシアルキルアミノで置換されている低級アルキル，カル
    ボキシ，または−ＮＲ18Ｒ19（式中，Ｒ18およびＲ19は，独立して，水素または
    低級未置換アルキルである）である，請求項１記載の化合物または塩。
  38. 【請求項３８】 Ｒ5が，２［（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシエチル
    ］アミノカルボニル，２−（Ｎ−エチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）エ
    チルアミノカルボニル，カルボキシメチルアミノ−カルボニル，または２−ヒド
    ロキシエチルアミノカルボニルである，請求項１記載の化合物または塩。
  39. 【請求項３９】 Ｒ6は−ＣＯＲ10であり，ここでＲ10は−ＮＲ13Ｒ14であ
    り，ここで，Ｒ13は水素であり，およびＲ14はヒドロキシで置換されている低級
    アルキル，ヒドロキシアルキルアミノで置換されている低級アルキル，カルボキ
    シ，または−ＮＲ18Ｒ19（式中，Ｒ18およびＲ19は，独立して，水素または低級
    未置換アルキルである）である，請求項１記載の化合物または塩。
  40. 【請求項４０】 Ｒ6が，［２−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシ］エ
    チルアミノカルボニル，２−（Ｎ−エチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）
    エチルアミノカルボニル，カルボキシメチルアミノカルボニル，または２−ヒド
    ロキシエチルアミノカルボニルである，請求項１記載の化合物または塩。
  41. 【請求項４１】 Ｒ5が−ＣＯＲ10であり，ここで，Ｒ10は−ＮＲ11（ＣＨ2 ）nＲ12であり，ここで，Ｒ12は−Ｎ+（Ｏ-）ＮＲ13Ｒ14またはＮ（ＯＨ）Ｒ13
    であり，ここで，Ｒ13およびＲ14は，独立して，未置換低級アルキルからなる群
    より選択される，請求項１記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 Ｒ5が２−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−エチルアミノ）エチル
    アミノカルボニルまたは２−［Ｎ+（Ｏ-）（Ｃ2Ｈ5）2］エチルアミノカルボニ
    ルである，請求項１記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 Ｒ6は−ＣＯＲ10であり，ここで，Ｒ10は−ＮＲ11（ＣＨ2 ）nＲ12であり，ここで，Ｒ12は−Ｎ+（Ｏ-）ＮＲ13Ｒ14またはＮ（ＯＨ）Ｒ13
    であり，ここで，Ｒ13およびＲ14は，独立して，未置換低級アルキルからなる群
    より選択される，請求項１記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 Ｒ6が２−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−エチルアミノ）エチル
    アミノカルボニルまたは２−［Ｎ+（Ｏ-）（Ｃ2Ｈ5）2］エチルアミノカルボニ
    ルである，請求項１記載の化合物。
  45. 【請求項４５】 ：Ｒ6が水素，またはメチルからなる群より選択され；お
    よび Ｒ7がメチル，水素またはフェニルからなる群より選択される，請求項３７，３
    ８，４１または４２記載の化合物または塩。
  46. 【請求項４６】 Ｒ5が水素，またはメチルからなる群より選択され；およ
    び Ｒ7がメチル，水素またはフェニルからなる群より選択される，請求項３９，４
    ０，４３，４４または２０−２２のいずれかに記載の化合物または塩。
  47. 【請求項４７】 Ｒ1が水素であり；Ｒ2が，水素，シアノ，クロロ，フルオ
    ロ，またはブロモであり；Ｒ3が水素であり；およびＲ4が水素である，請求項４
    ５記載の化合物または塩。
  48. 【請求項４８】 Ｒ1が水素であり；Ｒ2が，シアノ，クロロ，フルオロ，ま
    たはブロモであり；Ｒ3が水素であり；およびＲ4が水素である，請求項４６記載
    の化合物または塩。
  49. 【請求項４９】 化合物が以下の基： 【化２】 からなる群より選択されるか，またはそのＬ−マレイン酸塩である，請求項１記
    載の化合物または塩。
  50. 【請求項５０】 請求項１記載の化合物または塩および，薬学的に許容しう
    る担体または賦形剤を含む医薬組成物。
  51. 【請求項５１】 請求項４９記載の化合物または塩および，薬学的に許容し
    うる担体または賦形剤を含む医薬組成物。
  52. 【請求項５２】 蛋白質キナーゼの触媒活性を調節する方法であって，前記
    蛋白質キナーゼを請求項１または４９記載の化合物または塩と接触させることを
    含む方法。
  53. 【請求項５３】 前記蛋白質キナーゼが，レセプターチロシンキナーゼ，非
    レセプターチロシンキナーゼおよびセリン−トレオニンキナーゼからなる群より
    選択される，請求項５２記載の方法。
  54. 【請求項５４】 生物において蛋白質キナーゼ関連疾患を治療または予防す
    る方法であって，請求項５０または５１記載の化合物または塩および薬学的に許
    容しうる担体または賦形剤を含む治療上有効量の医薬組成物を前記生物に投与す
    ることを含む方法。
  55. 【請求項５５】 前記蛋白質キナーゼ関連疾患が，レセプターチロシンキナ
    ーゼ関連疾患，非レセプターチロシンキナーゼ関連疾患およびセリントレオニン
    キナーゼ関連疾患からなる群より選択される，請求項５４記載の方法。
  56. 【請求項５６】 前記蛋白質キナーゼ関連疾患が，ＥＧＦＲ関連疾患，ＰＤ
    ＧＦＲ関連疾患，ＩＧＦＲ関連疾患およびｆｌｋ関連疾患からなる群より選択さ
    れる，請求項５４記載の方法。
  57. 【請求項５７】 前記蛋白質キナーゼ関連疾患が，扁平上皮癌，星状細胞腫
    ，カポジ肉腫，神経膠芽細胞腫，肺癌，膀胱癌，頭頚部癌，黒色腫，卵巣癌，前
    立腺癌，乳癌，小細胞肺癌，神経膠腫，結腸直腸癌，尿生殖器癌および胃腸癌か
    らなる群より選択される癌である，請求項５４記載の方法。
  58. 【請求項５８】 前記蛋白質キナーゼ関連疾患が，糖尿病，自己免疫疾患，
    過増殖疾患，再狭窄，繊維症，乾癬，フォン・ヒッペル−リンダウ症候群，変形
    性関節症，慢性関節リウマチ，新脈管形成，炎症性疾患，免疫学的疾患および心
    臓血管疾患からなる群より選択される，請求項５４記載の方法。
  59. 【請求項５９】 前記生物がヒトである，請求項５４記載の方法。
  60. 【請求項６０】 式（ＩＩ）： 【化３】 ［式中， Ｒ5は，水素，アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ10からなる群より選択され； Ｒ6は，水素，アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ10からなる群より選択され； Ｒ7は，水素，アルキル，アリール，ヘテロアリール，−Ｃ（Ｏ）Ｒ17および−
    Ｃ（Ｏ）Ｒ10からなる群より選択され；Ｒ6およびＲ7は，一緒になって−（ＣＨ 2 ）4−，−（ＣＨ2）5−および−（ＣＨ2）6−からなる群より選択される基を形
    成してもよく；ただし，Ｒ5，Ｒ6またはＲ7の少なくとも１つは−Ｃ（Ｏ）Ｒ10
    でなければならず； Ｒ10は，ヒドロキシ，アルコキシ，アリールオキシ，−Ｎ（Ｒ11）（ＣＨ2）nＲ 12 および−ＮＲ13Ｒ14からなる群より選択され； Ｒ11は，水素およびアルキルからなる群より選択され； Ｒ12は，−ＮＲ13Ｒ14，ヒドロキシ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ15，アリールおよびヘテロア
    リールからなる群より選択され； Ｒ13およびＲ14は，独立して，水素，アルキル，シアノアルキル，シクロアルキ
    ル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；またはＲ13および
    Ｒ14は，一緒になって複素環基を形成してもよく； Ｒ15は，水素，ヒドロキシ，アルコキシおよびアリールオキシからなる群より選
    択され； Ｒ17は，アルキル，シクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群
    より選択され；および ｎは１，２，３，または４である］ の中間体。
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