CN106916143B - 一种预防和治疗冠心病的药物及其应用 - Google Patents

一种预防和治疗冠心病的药物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种具有优良的卵磷脂‑胆固醇乙酰基转移酶(即LCAT)激活效应,优选可逆LCAT激活效应的吲哚啉酮衍生物或其药学上可接受的盐。这类化合物包括式I所示化合物或其药学上可接受的盐:

Description

一种预防和治疗冠心病的药物及其应用
技术领域
本发明涉及一种具有优良的卵磷脂-胆固醇乙酰基转移酶(即LCAT)激活效应,优选可逆LCAT激活效应的吲哚啉酮衍生物或其药学上可接受的盐,所述化合物可用于预防和治疗心脑血管疾病,例如冠心病、动脉硬化等。
背景技术
由高血压、血脂障碍、糖尿病等引起的心脑血管疾病为目前面临的重大问题。抗高血压、抗血脂障碍和抗糖尿病药用于分别治疗高血压、血脂障碍和高血糖症疾病,如利尿剂、钙拮抗剂、ACE抑制剂和A-II拮抗剂等可用作抗高血压药,HMG-CoA还原酶抑制剂、烟酸衍生物和氯贝特类等可用作抗血脂障碍药,胰岛素、磺酰脲类、二甲双胍、格列酮类和等可用作抗糖尿病药,这些药有助于调节血压或血液中的脂质或葡萄糖水平。但是,它们本身不能对某些心脑血管疾病如冠心病产生很好的作用。因此,需要开发用于这些疾病的更好的治疗药物。
心血管疾病的直接风险因素是与动脉壁增厚有关的动脉粥样硬化。氧化的低密度脂肪蛋白(即LDL)胆固醇在动脉壁内的巨噬细胞等中的累积导致斑块形成,引起这种增厚(Ross,R.,Annu.Rev.Physiol.1995,Vol.57,p.791-804;Steinberg,D.,J.Biol.Chem.1997,Vol.272,p.20963-20966)。该斑块动脉粥样硬化抑制血流并促进血栓形成。
许多流行病学研究的结果表明,脂肪蛋白的血清浓度与例如血脂障碍和动脉硬化的疾病有关(Badimon,J.Clin.Invest.,1990,Vol.85,p.1234-1241)。血液中增加的LDL胆固醇浓度和血液中降低的高密度脂肪蛋白(即HDL)胆固醇浓度两者均为冠状动脉疾病的风险因素。
在外周组织中,HDL促进胆固醇流出,胆固醇接着被LCAT在HDL上酯化,以产生胆甾醇酯。增加的LCAT活性促进胆固醇从巨噬细胞流出(Matsuura,F.,J.Clin.Invest.2006,Vol.116,p.1435-1442)。因此,认为增加LCAT活性的药物可用作用于治疗或预防例如冠心病和动脉硬化的疾病的药剂。
因此,有必要开发一种增加LCAT活性的药物以实现对心脑血管疾病例如冠心病、动脉硬化的预防和治疗。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种具有优异LCAT激活效应和直接促进胆固醇从巨噬细胞流出的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供一种制备所述化合物的方法。
本发明的再一个目的是提供一种包含至少一种所述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
本发明的又一个目的是提供所述化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用。
为了实现以上目的,本发明提供了一种式1所示的、具有LCAT激活效应的化合物或其在药学上可接受的盐:
[式1]
其中:
W1、W2可以相同或不同,各自独立地为N或CR3
R1、R2、R3可以相同或不同,各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、卤代C1-4烷基、羟甲基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷基磺酰基;
r表示0,1,2或3;
s表示0,1,2或3;
t表示0,1,2或3。
本发明还提供了一种式1所示化合物的制备方法,该制备方法包含以下步骤:
步骤1.将式2所示化合物与式3所示化合物反应以制备式4所示化合物,如下述反应式1所示:
[反应式1]
在反应式1中,R1、R2、r、s如式1中所定义,X表示卤素,优选氯或溴。
步骤2.将式4所示化合物与式5所示化合物反应以制备式1所示化合物,如下述反应式2所示:
[反应式2]
在反应式2中,W1、W2、R1、R2、R3、r、s、t如式1中所定义。
有益效果
本发明的化合物可以有效地用作一种治疗剂,其能够激活LCAT,并且还能够显著增加HDL水平,因此能够用于治疗心脑血管疾病,例如冠心病、动脉硬化等。
具体实施方式
下文将详细的描述本发明。
除非另外定义,本申请使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解相同的含义。将本申请提及的所有专利和出版物通过引用的方式并入本文。
本发明提供了一种式1所示的、具有LCAT激活效应的化合物或其在药学上可接受的盐:
[式1]
其中:
W1、W2可以相同或不同,各自独立地为N或CR3
R1、R2、R3可以相同或不同,各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、卤代C1-4烷基、羟甲基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷基磺酰基;
r表示0,1,2或3;
s表示0,1,2或3;
t表示0,1,2或3。
在本发明化合物的一些实施方案中,W1、W2都为N。
在本发明化合物的一些实施方案中,W1为N,W2为CH。
在本发明化合物的一些实施方案中,R1为甲基、羟甲基、羟基、三氟甲基或乙氧基。
在本发明化合物的一些实施方案中,R2为氢、甲基磺酰基或硝基。
在本发明化合物的一些实施方案中,R3为氢、甲氧基、环丙基、氰基或氟甲基。
在本发明化合物的一些实施方案中,所述化合物选自:
化合物I:
化合物II:
化合物III:
化合物IV:
化合物V:
化合物VI:
化合物VII:
在本发明的所有实施方案中,术语“烷基”包括支链和直链烷基或环状烃基或它们的组合。烷基为完全饱和的、并且可包括二-和多价基团,具有指定数目的碳原子(即,C1-C4是指具有1,2,3或4个碳)。常见的烷基为甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,仲丁基,异丁基,叔丁基等。
术语“卤素”或是指氟,氯,溴或碘。
术语“环烷基”是指可以具有3至10个碳,例如3至7个碳的环状脂肪族环结构,例如环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环庚基等。
本发明式1所示化合物可以以一种药学上可接受的盐的形式使用,其中所述盐优选由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。此处,所述药学上可接受的盐表示任何如式1所示的化合物的有机或无机加成盐,其对患者相对无毒,并且具无害活性,其副作用不会降低所述式1所示基础化合物的有益效果。此处所述的酸加成盐能够从以下项中获得:无机酸如盐酸、溴酸、硝酸、硫酸、高氯酸以及磷酸;或者有机酸例如柠檬酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、琥珀酸、酒石酸、半乳糖醛酸、帕莫酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、4-甲苯磺酸、水杨酸、柠檬酸、苯甲酸以及丙二酸。本文所述的盐包括碱金属盐(钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(钙盐、镁盐等)。例如,酸加成盐的示例为:醋酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙醇盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸酯、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘化物/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲醇盐、硫酸二甲酯、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐、铝、精氨酸、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇以及锌盐。其中,优选盐酸盐或三氟醋酸盐。
本发明式1所示化合物不仅包含药学上可接受的盐,还包含通过常规方法从该化合物中构建的任何可能的盐、同分异构体、水合物和溶剂化物。
本发明所述酸加成盐可以通过本领域公知的常规方法制备。例如,本发明式1化合物被溶解于水溶性有机溶剂如丙酮、甲醇、乙醇或乙腈中,向其中加入过量的有机酸或无机酸的酸性水溶液以诱发沉淀或结晶。然后,将溶剂或过量的酸从混合物中蒸发除去,接着通过干燥混合物或抽滤沉淀析出的盐以获得加成盐。
式1所示的一些化合物含有手性中心或几何异构体中心(E和Z同分异构体)。应当理解,本发明包含所有具有LCAT激活效应的光学异构体、非对映体和几何异构体。
本发明还提供了一种式1所示化合物的制备方法,该制备方法包含以下步骤:
步骤1.将式2所示化合物与式3所示化合物反应以制备式4所示化合物,如下述反应式1所示:
[反应式1]
在反应式1中,R1、R2、r、s如式1中所定义,X表示卤素,优选氯或溴;
所述反应在碱的存在下进行,所述碱包括无机碱,例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾;以及有机碱,例如三乙胺、吡啶或哌啶。
步骤2.将式4所示化合物与式5所示化合物反应以制备式1所示化合物,如下述反应式2所示:
[反应式2]
在反应式2中,W1、W2、R1、R2、R3、r、s、t如式1中所定义;
所述反应在碱和钯催化剂的存在下进行,所述碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾;所述钯催化剂包括四(三苯基膦)钯或醋酸钯。
此外,本发明提供了一种药物组合物,所述药物组合物包含至少一种式1所示化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
式1所示化合物被证实具有优异的LCAT激活效应,具体地,所述化合物激活LCAT的EC50为0.1nM-10000nM,优选0.5nM-1000nM,更优选1nM-100nM,具体地,可以为2nM-50nM。式1所示化合物还能够显著增加HDL水平,具体地,增加率为300%-1500%,优选400%-1000%,更优选500%-900%。由于本发明式1所示化合物具有优异的LCAT激活效应和增加HDL水平的作用,因此可用作冠心病、动脉硬化、动脉硬化性心脏病、脑血管疾病、周围性血管疾病、血脂障碍、低HDL胆固醇血症、高LDL胆固醇血症的治疗剂。
含有式1所示化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的本发明的药物组合物,可以通过口服给药或肠道外给药,并且以药物制剂的一般形式使用,但不限于此。
用于口服给药的制剂的示例为片剂、丸剂、硬/软胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、颗粒剂等。这些制剂除活性成分以外可以包含稀释剂(例如,乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸)和润滑剂(例如,二氧化硅、滑石、硬脂酸盐及其镁盐或钙盐,和/或聚乙二醇)。片剂可以包含粘结剂比如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮,如有必要,还可包含崩解剂诸如淀粉、琼脂糖、海藻酸或其钠盐或共沸混合物,和/或吸附剂、着色剂、调味剂和甜味剂也可被包含在其中。
本发明化合物的有效剂量可以根据年龄、体重、性别、给药方法、健康状况和病症严重程度来确定。例如,一个体重70kg的成年人的剂量为0.1-1,000mg/天,优选1-500mg/天。这样的给药可以一天一次至多次,根据医生或者药剂师的决定执行。
本发明实用的且目前优选的实施方式如以下方实施例说明。
然而,应当理解,本领域技术人员考虑本公开后可在本发明的精神和范围内做出修饰和改进。
实施例
实施例1:(Z)-3-((1H-苯并[d]咪唑-7-基)亚甲基)-5-甲基-6-(吡啶-2-基)吲哚啉-2-酮(化合物I)
步骤1:将1H-苯并[d]咪唑-7-甲醛(2.19g,15.0mmol)置于500ml茄形瓶中,加入150ml无水乙醇溶解后,再加入6-氯-5-甲基吲哚啉-2-酮和2ml三乙胺,室温下反应3h,出现大量沉淀。抽滤,少量无水乙醇洗涤,干燥,得黄色固体(Z)-3-((1H-苯并[d]咪唑-7-基)亚甲基)-6-氯-5-甲基吲哚啉-2-酮4.15g,收率89.2%,含量98.1%。ESI-MS:310.07[M+H]+
步骤2:向干燥的Schlenk反应管中加入(Z)-3-((1H-苯并[d]咪唑-7-基)亚甲基)-6-氯-5-甲基吲哚啉-2-酮(3.09g,10.0mmol)、吡啶-2-基硼酸二甲酯(1.66g,11.0mmol)、四(三苯基膦)钯(0.12g,0.1mmol)、Na2CO3(2.12g,20.0mmol),在氮气保护下,加入1,4-二氧六环(50mL)、水(5mL),55℃反应5h。反应结束后,减压除去溶剂,残余物用乙酸乙酯溶解后用硅胶柱色谱分离,用石油醚/乙酸乙酯8∶1洗脱,得到白色固体的标题化合物2.75g,产率78.2%,含量98.9%。
ESI-MS:353.13[M+H]+
元素分析:理论值/实测值,C(57.66/57.51),H(3.33/3.41),N(29.24/29.27),O(9.60/9.81)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.34(s,1H),11.24(s,IH),8.51(d,1H),8.32(s,1H),8.16(s,1H),7.67(s,1H),7.54(q,1H),7.43(d,1H),7.21-7.26(m,4H),7.01(q,1H),2.63(s,3H)。
实施例2:(Z)-5-(羟甲基)-3-((5-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)亚甲基)-6-(嘧啶-2-基)吲哚啉-2-酮(化合物II)
按照实施例1的方法,用1-(5-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-甲醛代替1H-苯并[d]咪唑-7-甲醛,用6-溴-5-(羟甲基)吲哚啉-2-酮代替6-氯-5-甲基吲哚啉-2-酮,用嘧啶-2-基硼酸二甲酯代替吡啶-2-基硼酸二甲酯,得到白色固体的标题化合物,两步总产率63.9%。
ESI-MS:448.47[M+H]+
元素分析:理论值/实测值,C(59.05/59.12),H(3.83/3.87),N(15.65/15.74),O(14.30/14.22),S(7.17/7.05)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.37(s,1H),11.19(s,1H),8.81(d,2H),8.24(s,1H),8.12(s,1H),8.00(s,1H),7.76(s,1H),7.56(s,1H),7.39(s,1H),7.28(q,1H),5.23(s,1H),4.63(s,2H),3.31(s,3H)。
按照类似的方法,合成以下化合物:
测试实施例1:卵磷脂-胆固醇乙酰基转移酶(LCAT)体外活性测量
通过密度梯度离心分离从健康的人的血浆获得由HDL3组成的部分(1.125<比重<1.210/mL)。将获得的部分对磷酸盐-缓冲盐水(pH 7.4)渗析并用作LCAT的酶来源和受体。通过溶于二甲基亚砜制备各测试药物。将含有DTNB(Ellman试剂,最终浓度:0.5mM)、巯基乙醇(最终浓度:12.5mM)和0.6%牛血清白蛋白的[14C]胆固醇添加到含有1mg/mL HDL3的磷酸盐-缓冲盐水(pH 7.4),并进一步向其添加不同浓度的测试药物以将总量调整为80μL。在37℃培养该混合物约16小时。然后,向其添加己烷和异丙醇的混合溶液(混合比=3∶2)以停止反应。搅拌之后,收集己烷层,并蒸发该层至干。向其添加氯仿溶液(浓度:10mg/mL),并将混合物点染在薄层硅胶板上,且使用己烷、二***和乙酸乙酯的混合溶液(混合比=85∶15∶2)展开。使用成像分析仪BAS-2500,测量对应于胆固醇油酸酯的部分的放射性。类似地处理和分析未补充测试药物的样品。根据方程式1,相对于未补充测试药物的样品的LCAT活性,计算LCAT激活的EC50值。结果显示在以下表1中。
[方程式1]
Y=底部+(顶部-底部)/(1+10LogEC50-X)
其中X代表测试药物的浓度的对数;
Y代表测试药物的响应性(即LCAT活性);
顶部代表最大值;
底部代表最小值;和
EC50代表50%有效浓度。
表1目标化合物的LCAT激动活性
测试化合物 EC<sub>50</sub>(nm)
化合物I 4.5
化合物II 17.9
化合物III 30.4
化合物IV 9.7
化合物V 12.7
化合物VI 40.3
化合物VII 18.0
上述结果表明,本发明化合物具有优异的LCAT激活效应,可用于预防和治疗心脑血管疾病,例如冠心病和动脉硬化。
测试实施例2:猕猴中的药效测试
将各测试药物溶于丙二醇-Tween 80混合溶液[4/1(v/v)]或0.5%(w/v)甲基纤维素水溶液,并对猕猴口服给药该溶液1天或7天。在给药期间的第1天或第7天,在给药之前和给药之后收集血液,并获得血浆。使用市售可得的分析试剂盒测量血浆中的胆固醇含量。通过HPLC分析脂肪蛋白分布。根据以下计算表达式计算HDL胆固醇和非HDL胆固醇含量:HDL胆固醇含量=血浆中的胆固醇含量×(HDL胆固醇峰面积/峰总和)非HDL胆固醇含量=血浆中的胆固醇含量×(非HDL胆固醇的峰面积/峰总和)
与给药之前相比,10mg/kg单一剂量给药之后HDL水平的增加率(%)由给药之前和给药后24小时的AUC确定。结果示于以下表2中:
表2:目标化合物对HDL水平的影响
上述结果表明,本发明化合物能够显著增加HDL水平,可用于预防和治疗心脑血管疾病,例如冠心病和动脉硬化。
以上描述了本发明优选实施方式,然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (4)

1.一种化合物,其选自:
化合物I:
化合物II:
或其药学上可接受的盐。
2.一种含有根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
3.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用,所述药物用于治疗心脑血管疾病。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述药物用于治疗冠心病、动脉硬化。
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