JP6009457B2 - ポリマー−デスエチルスニチニブコンジュゲート - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の定めにより、2010年12月23日に出願された米国仮特許出願第61/426,893号の優先権の利益を主張するものであり、この米国仮特許出願の開示内容が、参照により本明細書に援用される。
(式中:
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)を有する化合物、
およびその薬学的に許容できる塩が提供される。
(式中:
PG1が、Hまたはアミン保護基であり;
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)を有する化合物、
およびその薬学的に許容できる塩が提供される。
(式中:
PG2が、Hまたはアミン保護基であり;
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)を有する化合物、
およびその薬学的に許容できる塩が提供される。
(式中:
PG3が、Hまたはアミン保護基であり;
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)を有する化合物、
およびその薬学的に許容できる塩が提供される。
(式中:
PG4が、Hまたはアミン保護基であり;
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)を有する化合物、
およびその薬学的に許容できる塩が提供される。
(式中:
PG5が、Hまたはアミン保護基であり;
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)を有する化合物、
およびその薬学的に許容できる塩が提供される。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
解離可能な結合を含むスペーサ部分を介して水溶性の非ペプチドポリマーに共有結合されるデスエチルスニチニブ残基を含む化合物。
(項目2)
式
(式中:
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)に包含される、項目1に記載の化合物、
およびその薬学的に許容できる塩。
(項目3)
式
(式中:
PG 1 が、Hまたはアミン保護基であり;
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)に包含される化合物、
およびその薬学的に許容できる塩。
(項目4)
式
(式中:
PG 2 が、Hまたはアミン保護基であり;
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)に包含される化合物、
およびその薬学的に許容できる塩。
(項目5)
式
(式中:
PG 3 が、Hまたはアミン保護基であり;
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)に包含される化合物、
およびその薬学的に許容できる塩。
(項目6)
式
(式中:
PG 4 が、Hまたはアミン保護基であり;
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)に包含される化合物、
およびその薬学的に許容できる塩。
(項目7)
式
(式中:
PG 5 が、Hまたはアミン保護基であり;
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)に包含される化合物、
およびその薬学的に許容できる塩。
(項目8)
前記解離可能な結合を含むスペーサ部分が、チオエーテル、カルバメート、エステル、カーボネート、尿素および酵素開裂可能なペプチド結合からなる群から選択される解離可能な結合を含む、項目1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
前記解離可能な結合を含むスペーサ部分が、式
〜[X 1 ] a −Lr−[X 2 ] b 〜 (式III)
(式中:
(a)が、0または1のいずれかであり;
(b)が、0または1のいずれかであり;
X 1 が、存在する場合、第1のスペーサであり;
Lrが、解離可能な結合であり;
X 2 が、存在する場合、第2のスペーサである)に包含される、項目1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
前記水溶性の非ペプチドポリマーが、ポリ(アルキレンオキシド)である、項目1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
前記ポリ(アルキレンオキシド)が、ポリ(エチレンオキシド)である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
前記水溶性の非ペプチドポリマーが直鎖状である、項目1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
前記水溶性の非ペプチドポリマーが分枝鎖状である、項目1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
式
(式中:
Rが、3〜約50個のヒドロキシル基、チオール基またはアミノ基を有するポリオール、ポリチオールまたはポリアミンの残基であり;
各Qが、リンカーであり;
各Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
各POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであり;
qが、3〜約50の正の整数である)に包含される、項目13に記載の化合物、
およびその薬学的に許容できる塩。
(項目15)
前記水溶性の非ペプチドポリマーが、2000ダルトン未満の分子量を有する、項目1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
水溶性の非ペプチドポリマーが、約1〜約30個のモノマーを有する、項目1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
前記水溶性の非ペプチドポリマーが、約1〜約10個のモノマーを有する、項目1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
前記水溶性の非ペプチドポリマーが、2000ダルトン〜約150,000ダルトンの分子量を有する、項目1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
前記水溶性ポリマー、非ペプチドポリマーが、アルコキシまたはヒドロキシ末端封止部分を含む、項目1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
(i)解離可能な結合を含むスペーサ部分を介して水溶性の非ペプチドポリマーに共有結合されるデスエチルスニチニブ残基を含む化合物と、(ii)任意選択的に、薬学的に許容できる賦形剤とを含む組成物。
(項目21)
解離可能な結合を含むスペーサ部分を介して水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合されるデスエチルスニチニブ残基を含む化合物を含む組成物であって、前記化合物が剤形で存在する組成物。
(項目22)
解離可能な結合を含むスペーサ部分を介して水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合されるデスエチルスニチニブ残基を含む化合物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む治療方法。
(式中:
PG1が、Hまたはアミン保護基であり;
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)を有する化合物、
およびその薬学的に許容できる塩が提供される。
(式中:
PG2が、Hまたはアミン保護基であり;
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)を有する化合物、
およびその薬学的に許容できる塩が提供される。
(式中:
PG3が、Hまたはアミン保護基であり;
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)を有する化合物、
およびその薬学的に許容できる塩が提供される。
(式中:
PG4が、Hまたはアミン保護基であり;
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)を有する化合物、
およびその薬学的に許容できる塩が提供される。
(式中:
PG5が、Hまたはアミン保護基であり;
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)を有する化合物、
およびその薬学的に許容できる塩が提供される。
(式中:
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)
およびその薬学的に許容できる塩に包含される。
デスエチルスニチニブ(または比較的小さい分子断片を有するデスエチルスニチニブ)の解離を生じさせるために、本発明の化合物は、デスエチルスニチニブ残基と水溶性の非ペプチドポリマーとの間に解離可能な結合を含むスペーサ部分を含む。したがって、解離可能な結合は、患者への投与の後、生体内で開裂するものでなければならない。これに関して、解離可能な結合は、当業者に知られている。さらに、所与の結合が、本明細書に提供される化合物と関連して解離可能な結合として働くことができるかどうかは、実験(例えば、提供される解離可能な結合を有する化合物を患者に投与し、例えば、クロマトグラフ法によって、定期的に得た血液試料を開裂の兆候について試験することによる)によって試験することができる。
〜[X1]a−Lr−[X2]b〜 (式III)
(式中:
(a)が、0または1のいずれかであり;
(b)が、0または1のいずれかであり;
X1が、存在する場合、第1のスペーサであり;
Lrが、解離可能な結合であり;
X2が、存在する場合、第2のスペーサである。
を有するとみなされる。
本発明の化合物は、水溶性の非ペプチドポリマーを含む。幅広いポリマーを使用することができ、本発明は、使用されるタイプ(例えば、ポリエチレンオキシド、ポリオキサゾリンなど)、サイズ(例えば、2〜4000個のモノマーのサイズ)および幾何学形状(例えば、直鎖状、分枝鎖状、多分岐型など)に関して限定されない。
本明細書に記載される化合物は、様々な方法で調製することができ、本発明は、これに関して限定されない。
1つ以上の実施形態において、使用されるポリマー試薬は、(i)ポリマー試薬の反応性基が、デスエチルスニチニブの末端アミンにおいて共有結合を形成し、(ii)ポリマー試薬が、(例えば、共有結合される前に)解離可能な結合を含むかまたは解離可能な結合(例えば、デスエチルスニチニブへの共有結合の後に解離可能な結合を含むように選択される。
(式中:
Rが、3〜約50個のヒドロキシル基、チオール基またはアミノ基を有するポリオール、ポリチオールまたはポリアミンの残基であり;
各Qが、リンカー(1つ以上の実施形態において、加水分解に安定なリンカー)であり;
各Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
各POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであり;
qが、3〜約50の正の整数(例えば、4)である)
およびその薬学的に許容できる塩に包含される構造を有する。
(i)下式に包含される構造を有し、
C−[CH2−O−(CH2CH2O)n−CH2−Term]4、
式中、
nが、それぞれ、5〜150(例えば、約113)の値を有する整数であり、
Termが、それぞれ、−OH、−C(O)OH、
、および−NH−CH2−C(O)−O−Sunからなる群から選択され、ここで、Sunが、スニチニブまたはデスエチルスニチニブの残基であり;
(ii)組成物中の4分岐化合物の少なくとも90%の各Termについて、少なくとも90%がSunである。
式中、mが、0〜40[例えば、0〜10、例えば、0〜5(すなわち、0、1、2、3、4、5)]の正の整数である。
動物モデル(げっ歯類およびイヌ)を用いて、経口薬剤輸送を試験することができる。さらに、非生体内の方法は、げっ歯類の反転腸切除組織およびCaco−2細胞単層組織−培養モデルを必要とする。これらのモデルは、経口薬剤バイオアベイラビリティを予測する(それによって、本発明の所与の化合物が経口投与できるかどうかの指標を提供する)のに有用である。
本発明が、特定の好ましい実施形態および特定の実施形態とともに記載されてきたが、上記の説明ならびに以下の実施例が、本発明の範囲を例示するものであり、限定するものではないことが理解されるべきである。本発明の範囲内の他の態様、利点および変更は、本発明が関する技術分野の当業者に明らかであろう。
2−アミノエチル−FMOC結合PEG−デスエチルスニチニブコンジュゲートの合成
この実施例では、以下の概略図に表される反応スキームによって示される手法にしたがった。
9H−フルオレン−2−カルボン酸(化合物I)の合成:
250mLの丸底フラスコに、ジエチレングリコール(70mL)中の9−オキソ−9H−フルオレン−2−カルボン酸(9.82g、43.8mmol)を加えて、黄色の懸濁液を得た。水酸化ナトリウム(6.1g、1.5mol)およびヒドラジン水和物(水中80%、7.5mL、187mmol)を加えた。溶液を、油浴中120℃で撹拌しながら加熱した。黄色の固体が存在したため、さらなるジエチレングリコール(150mL)を加えた。温度を165℃まで上昇させた。2時間後、反応混合物を室温に冷まし、一晩静置した。約12時間後、脱イオン水(200mL)を反応混合物に加え、全ての固体を溶解させた。透明の黄色の溶液を、120℃で加熱し、濃塩酸を用いてpH2まで酸性化した。沈殿した黄色の固体をろ過し、脱イオン水(700mL)で洗浄した。湿潤固体を、0.2MのNaOH(500mL)に再溶解させ、60℃で加熱した。溶液を、濃塩酸を用いてpH2まで酸性化した。黄色の固体をろ過し、脱イオン水(500mL)で洗浄した。五酸化リンを存在させた状態で、生成物を減圧下に置いた。収量:7.1g(77%)。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18において行い;保持時間は8.6分間であり、320nmで99%を超える純度であった。1H−NMR(DMSO−d6、500MHz):δ(ppm)8.1(s,1H,−CH);8.0(m,3H,3−CH);7.6(d,1H,−CH);7.4(m,2H,2−CH);4.0(s,2H,−CH2)。
9−ホルミル−9H−フルオレン−2−カルボン酸(化合物II)の合成:
250mLの丸底フラスコに、無水ジメチルスルホキシド(86mL)中の9H−フルオレン−2−カルボン酸(4.24g、20.15mmol)を加えた。ギ酸エチル(26.5mL、326mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(18.5g、165mmol)を加えた。ガス発生が観察され、溶液の色は、褐色がかった黒色であった。40分後、脱イオン水(200mL)を反応混合物にゆっくりと加えた。濃塩酸を、pHが約2になるまで加えた。生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、5%の塩化ナトリウム(6×200mL)で洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。溶液を蒸発乾固させた。収量:4.96g(100%)。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18において行い;保持時間は6.6および7.3分間(2つの形態のホルミル基)であり、320nmで99%を超える純度であった。
9−(ヒドロキシメチル)−9H−フルオレン−2−カルボン酸(化合物III)の合成:
250mLの丸底フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム(8.02g、212mmol)および脱イオン水(59mL、窒素ガスで予めスパージしたもの)を加えた。溶液を氷浴に入れて冷却した。低温の水素化ホウ素ナトリウム溶液を、9−ホルミル−9H−フルオレン−2−カルボン酸(4.96g、20.82mmol)を入れた250mLの丸底フラスコにゆっくりと加えた。反応物を15分間にわたって0℃に維持し、次に、室温になるまで放置した。室温で1時間後、反応溶液を氷浴中で急冷した。脱イオン水(200mL)およびメタノール(200mL)を加えた。反応混合物を低温に維持しながら、濃塩酸を、pHが約2になるまでゆっくりと加えた(低温の目的は、水性塩基性条件において高温により起こり得るフルベンの形成を回避することである)。生成物を、酢酸エチル(400、100mL)で抽出した。抽出物を組み合わせて、5%の塩化ナトリウム(200mL×2)で洗浄した。酢酸エチル抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液をろ過し、蒸発乾固させた。生成物を減圧下に置いて、残留溶媒を除去した。収量:4.91g(98%)。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18において行い;保持時間は3.6分間であり、320nmで99%を超える純度であった。1H−NMR(DMSO−d6、500MHz):δ(ppm)8.2(s,1H,−CH);8.0(m,3H,3−CH);7.7(d,1H,−CH);7.5(m,2H,2−CH);4.1(t,1H,−CH);3.9、3.7(t,2H,−CH2)。
tert−ブチル2−(9−(ヒドロキシメチル)−9H−フルオレン−2−カルボキサミド)エチルカルバメート(化合物IV)の合成:
100mLの丸底フラスコに、9−(ヒドロキシメチル)−9H−フルオレン−2−カルボン酸(2.424g、10.09mmol)および無水ジメチルホルムアミド(25mL)を加えた。tert−ブチル2−アミノエチルカルバメート(2.435g、14.47mmol)、無水ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.459g、10.80mmol)およびN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(2.44g、12.73mmol)を加えた。無水ジメチルホルムアミド(5mL)を加えて、丸底フラスコの壁をすすいだ。24時間後、酢酸エチル(150mL)を反応混合物に加えた。溶液を、0.1Mの塩酸/5%の塩化ナトリウム(3×150mL)および5%の塩化ナトリウム(150mL)の溶液で洗浄した。酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。生成物を真空下に置いて、乾燥させた。収量:3.79g(98%)。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18において行い;保持時間は6.7分間であり、300nmで99%を超える純度であった。1H−NMR(CDCl3、500MHz):δ(ppm)8.1(s,1H,−CH);7.8(m,3H,3−CH);7.7(d,1H,−CH);7.4(m,2H,2−CH);4.1(m,2H,−CH2);4.0(m,2H,−CH);3.6(t,2H,−CH2);3.4(t,2H,−CH2);1.4(s,9H,−(CH3)3)。
500mLの丸底フラスコに、無水アセトニトリル(220mL)中のtert−ブチル2−(9−(ヒドロキシメチル)−9H−フルオレン−2−カルボキサミド)エチルカルバメート(3.5g、9.15mmol)を加えた。ジ(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)カーボネート、66.7重量%(4.28g、9.64mmol)を、無水アセトニトリル(45mL)とともに反応溶液に加えた。無水ピリジン(2.22mL、27.4mmol)を加えた。約2時間後、さらなるジ(1Hベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)カーボネート、66.7重量%(0.84g、1.891mmol)を加えた。生成物を単離した。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18において行い;280nmで91%の純度で、2.37分間であった。反応溶液(120mL)の一部を蒸発乾固させ、無水THF(230mL)に再溶解させて、化合物1aを調製した。
50mLの丸底フラスコに、無水ジメチルホルムアミド(10mL)中の(Z)−5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(120.8mg、0.402mmol)を加えた。tert−ブチル2−アミノエチル(エチル)カルバメート)(158.1mg、0.840ミリモル)、無水ヒドロキシベンゾトリアゾール(56.7mg、0.420mmol)およびN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(141.0mg、0.736mmol)を加えた。24時間の時点で、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(14.3mg、0.075mmol)。31時間の全反応時間の後、脱イオン水(30mL)を反応混合物に加えた。生成物を、ジクロロメタン(60mL)で1回抽出した。ジクロロメタン抽出物を、0.1Mの塩酸(30、60、60mL)で3回洗浄した。次に、ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させ、生成物を減圧下に置いて、乾燥させた。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18において行い;保持時間は11.5分間であり、370nmで99%を超える純度であった。tert−ブチル2−アミノエチル(エチル)カルバメートまたは他のニンヒドリン陽性不純物の証拠は、TLCによって示されなかった。固体(158.4mg、84%の収率)を、無水メタノール(10mL)に35℃で溶解させた。完全に溶解させてから、1,4−ジオキサン(20mL)中の4Mの塩酸を反応溶液に加えた。1時間後、溶媒を減圧下で蒸発させた。乾燥した生成物を無水アセトニトリルに懸濁させ、蒸留して、再度乾固させた。収量:約149mg(理論的収量)。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18において行い;保持時間は2.5分間であり、370nmで99%を超える純度であった。
2Lのフラスコに、THF(750mL)および100mMのリン酸ナトリウム緩衝液(pH:10.75)(500mL)とともに、(Z)−N−(2−(エチルアミノ)エチル)−5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド二塩酸塩(N−デスエチルスニチニブ)(1.51g、3.41mmol)を加えた。水(250mL)中の飽和した塩化ナトリウムを加えた。混合した後、THF層を除去し、硫酸マグネシウム(75g)で乾燥させた。溶液をろ過し、蒸発乾固させた。化合物1の遊離塩基形態の収量は1.34gであった。フラスコに、無水THF(230mL)中の2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル9−(((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イルオキシ)カルボニルオキシ)メチル)−9H−フルオレン−2−カルボキシレート(リンカーa))(2.0g、3.68mmol)の溶液を加えた。無水THF(300mL)を加えて、全ての材料を完全に溶解させた。約18時間後、反応混合物をろ過した。ろ液を、N−デスエチルスニチニブ遊離塩基(292.4mg、0.79mmol、33mMのリン酸ナトリウム緩衝液(pH:10.75)−THF混合物に予め溶解させたもの)の別の部分と反応させた。4時間の時点で、粗製溶液を蒸発乾固させた。生成物を、無水メタノール(50、30、30mL)を用いて研和(triturate)した。固体を無水メタノール(30mL)で洗浄した。生成物を減圧下に置いて、乾燥させた。収量:1.55g(54.1%)。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18において行い;保持時間は12.3分間であり、370nmで98.5%の純度であった。LC−MSによる分析([C43H47FN6O7]+予測値M+H=779.9、実測値M+H=779.3)。
丸底フラスコに、ジオキサン(140mL)中の(Z)−(tert−ブチル2−(9−(ヒドロキシメチル)−9H−フルオレン−2−カルボキサミド)エチルカルバメート)エチル(2−(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド)エチル)カルバメート(化合物1a)(801.4mg、1.029mmol)を加えた。ジオキサン中の4MのHCl(140mL)の溶液を加えた。1.5時間後、反応溶媒を減圧下で蒸発させた。固体を、1,4ジオキサン(60mL)を用いて懸濁させ、再度蒸発させた。溶媒を蒸発乾固させた。収量:約950mg。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18において行い;保持時間は9.97分間であり、370nmで96.7%の純度であった。より小さい規模(5.6mg)で同じ条件下で行われる別の実験から提供されるLC−MSデータ。LC−MSによる分析([C38H39FN6O5]+予測値M+H=679.3、実測値M+H=679.3)。
10mLの丸底フラスコに、(Z)−(N−(2−アミノエチル)−9−(ヒドロキシメチル)−9H−フルオレン−2−カルボキサミド塩酸塩)エチル(2−(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド)エチル)カルバメート二塩酸塩(化合物2a)(4.83mg、6.42μmol)を加えた。固体を、無水テトラヒドロフラン(0.4mL)および1,4ジオキサン(0.2mL)に溶解させた。mPEG−SPA 20K(100.4mg、5.02μmol)を加えた。無水アセトニトリル(0.2mL)を加えて、PEGを溶解させた。PEGを溶解させた後、トリエチルアミン(5.2μL、0.037mmol)を加えた。1時間の時点で、反応溶媒を、乾燥した固体になるまで減圧下で蒸発させた。生成物を、無水アセトニトリル(0.5mL)に再溶解させ、無水IPA(合計8mL)をゆっくりと加えることによって沈殿させた。生成物を、無水IPA(50mL)およびジエチルエーテルで洗浄した。残留溶媒を減圧下で蒸発させた。収量は、75mgの黄色の粉末(75%の収率)であった。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18において行い;保持時間は、デスエチルスニチニブ(化合物1)で2.5分間および生成物で10.7分間であった。緩衝液加水分解を行って、デスエチルスニチニブ(100mMのホスフェート、37℃)の放出を監視した:pH7.5で36日間、pH8.5で3.6日間。
丸底フラスコに、4分岐PEG−SCM 20K(2.80g、0.140mmol)および無水アセトニトリル(40mL)を加えた。(Z)−(N−(2−アミノエチル)−9−(ヒドロキシメチル)−9H−フルオレン−2−カルボキサミド塩酸塩)エチル(2−(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド)エチル)カルバメート二塩酸塩(化合物2a)(647.2mg、0.672mmol)を加えた。ジイソプロピルエチルアミン(0.838mL、4.80mmol)を加えた。1時間の時点で、さらなるジイソプロピルエチルアミン(0.172mL、0.985mmol)を加えた。1時間後の時点で、反応溶液を、無水エチルエーテル(700mL、BHT入り)に加えた。固体を、無水イソプロパノール(500mL、BHT入り)およびジエチルエーテル(BHT入り)で洗浄した。生成物を、無水ジクロロメタン(5mL)に再溶解させ、無水IPA(200mL、BHT入り)をゆっくりと加えることによって沈殿させた。生成物を、無水IPA(2×60mL、BHT入り)およびジエチルエーテル(60mL、BHT入り)で洗浄した。残留溶媒を減圧下で蒸発させた。収量は、2.38gの黄色の粉末(約71%の収率)であった。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18において行い;生成物についての保持時間は11.5分間であり、370nmで97.6%の純度であった。1H−HMR(CD2Cl2):δ(ppm)0.8〜1.4(12H,t,CH3);2.0〜2.8(24H,s,CH3);3.5(H,s,PEG主鎖);4.0(8H,s,−CH2);6.2〜8.6(AR、NH);13.6(4H,d,NH)。
4−アミノエチル−FMOC結合PEG−デスエチルスニチニブコンジュゲートの合成
この実施例では、以下の概略図に表される反応スキームによって示される手法にしたがった。
リンカー(「リンカーb」)を調製する際、以下の概略図に表される以下の反応スキームにしたがった。
9−オキソ−9H−フルオレン−4−カルボン酸(35.5g、158mmol)を、9−オキソ−9H−フルオレン−2−カルボン酸の代わりに用いたことを除いて、実施例1の方法Aに記載されるように合成を行った。収量:30.6g(92%)。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18において行い;保持時間は7.2分間であり、300nmで99%を超える純度であった。1H−NMR(DMSO−d6、500MHz):δ(ppm)8.3〜7.3(Ar,6H,6−CH);4.0(s,2H,−CH2);7.7(d,1H,−CH);7.5(m,2H,2−CH);4.1(t,1H,−CH);3.9,3.7(t,2H,−CH2)。
9H−フルオレン−4−カルボン酸(10.17g、48.4mmol)を、9H−フルオレン−2−カルボン酸の代わりに用いたことを除いて、実施例1の方法Bに記載されるように合成を行った。収量:15.5g(約100%)。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18において行い;保持時間は3.5分間(***ピークが2つの形態のホルミルを示す)であり、320nmで99%を超える純度であった。
9−ホルミル−9H−フルオレン−4−カルボン酸(11.5g、48.3mol)を、9−ホルミル−9H−フルオレン−2−カルボン酸の代わりに用いたことを除いて、実施例1の方法Cに記載されるように合成を行った。収量:11.4g(98%)。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18において行い;保持時間は1.9分間であり、300nmで99%の純度であった。1H−NMR(DMSO−d6、500MHz):δ(ppm)8.3〜7.4(Ar,6H,6−CH);4.1(t,1H,−CH);3.79、3.82(t,2H,−CH2)。
9−(ヒドロキシメチル)−9H−フルオレン−4−カルボン酸(3.15g、12.46mol)を、9−(ヒドロキシメチル)−9H−フルオレン−2−カルボン酸の代わりに用いたことを除いて、実施例1の方法Dに記載されるように合成を行った。収量:4.8g(77%)。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18において行い;保持時間は2.7分間(また、異なるグラジエントでは3.4分間)であり、280nmで90%の純度であった。1H−NMR(DMSO−d6、500MHz):δ(ppm)8.5(t,1H,−NH);7.8〜7.3(Ar,7H,7−CH);6.9(t,1H,−NH);5.1(t,1H,−OH)4.1(m,2H,−CH2);4.0(m,1H,−CH);3.4(t,2H,−CH2);3.2(t,2H,−CH2);1.4(s,9H,−(CH3)3)。
50mLの丸底フラスコに、10mLの無水アセトニトリルおよび1,4ジオキサン(3mL)中のtert−ブチル2−(9−(ヒドロキシメチル)−9H−フルオレン−4−カルボキサミド)エチルカルバメート(0.2320g、0.607mmol)を加えた。ジ(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)カーボネート、66.7重量%(119mg、0.268mmol)を、無水アセトニトリル(1.6mL)とともに反応溶液に加えた。無水ピリジン(150μL、1.855mmol)を加えた。2.5時間後、さらなるジ(1Hベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)カーボネート、66.7重量%(85.1mg、0.192mmol)を加えた。約3時間後、反応溶液を単離し、−20℃で貯蔵した。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18において行い;保持時間は4.4分間であり、280nmで85%の純度であった。
50mLの丸底フラスコに、N−デスエチルスニチニブ(56.4mg、0.127mmol)およびリンカーb(3.287mLの283.8mg/14.6mLのアセトニトリル−ジオキサン溶液、63.89mg、0.127mmol)を加えた。トリエチルアミン(82μL、0.588mmol)を加えた。反応混合物を無水テトラヒドロフラン(THF)(5mL)で希釈した。1時間後、反応混合物を−20℃に冷却した。翌日、溶媒を蒸発させ、乾燥材料を、テトラヒドロフラン(27mL)および100mMのリン酸緩衝液(pH8.5)(9mL)に溶解させた。溶液は透明のオレンジ色であった。溶液に、リンカーb(4.5mLの283.8mg/14.6mLのアセトニトリル−ジオキサン溶液、84.47mg、0.161mmol)を加えた。反応溶液の温度を、37℃まで上昇させた。2.5時間後、飽和した塩化ナトリウム(80mL)を反応混合物に加えた。THF層を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液をろ過し、ろ液を蒸発させた。粗生成物を、無水アセトニトリル(8mL)に部分的に溶解させ、−20℃で2日間貯蔵した。上清を除去し、残りの固体を、低温の無水アセトニトリル(3×3mL)を用いて研和した。生成物を蒸発乾固させた。収量:約60mg(65%)オレンジ色の固体)。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18において行い;保持時間は5.4分間であり、370nmで95%の純度であった。
10mLの丸底フラスコに、ジオキサン(5.0mL)中の(Z)−(tert−ブチル2−(9−(ヒドロキシメチル)−9H−フルオレン−4−カルボキサミド)エチルカルバメート)エチル(2−(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド)エチル)カルバメート(60mg、0.077mmol)を加えた。ジオキサン中の4MのHCl(10mL)の溶液を加えた。1.5時間後、反応溶媒を減圧下で蒸発させた。理論的収量:約63.5mg。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18において行い;保持時間は3.5分間であり、370nmで95%の純度であった。LC−MSによる分析([C38H39FN6O5]+予測値M+H=679.3、実測値M+H=679.3)。
10mLの丸底フラスコに、化合物2b(9.6mg、0.013mmol)を加えた。固体を、無水アセトニトリル(0.37mL)および1,4ジオキサン(0.37mL)に懸濁させた。mPEG−SPA 20K(181.3mg、9.07μmol)を加えた。PEGを溶解させた後、トリエチルアミン(9.24μL、0.066mmol)を加えた。1時間の時点で、生成物を、無水IPA(10mL)をゆっくりと加えることによって沈殿させた。固体を、無水IPA(25〜30mL)で洗浄し、次に、ジエチルエーテルで洗浄した。残留溶媒を減圧下で蒸発させた。収量は、約120mgの黄色の粉末であった。生成物を、50mLの丸底フラスコに移した。さらなる化合物2b(6.9mg、9.18μmol)を加えた。無水アセトニトリル(0.25mL)および無水1,4ジオキサン(0.25mL)および無水ピリジン(2.2μL、0.027mmol)を加えた。試薬が完全に溶解しなかったため、トリエチルアミン(6μL、0.043mmol)を加えた。溶液は透明のオレンジ色であった。45分後、生成物を、無水IPA(約10mL)をゆっくりと加えることによって沈殿させた。固体を、無水IPA(約25〜30mL)で洗浄し、次に、ジエチルエーテルで洗浄した。残留溶媒を減圧下で蒸発させた。収量は、約68mg(57%)の黄色の粉末であった。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18において行い;保持時間は、デスエチルスニチニブ(化合物1)で2.5分間および生成物で10.7分間であった。緩衝液加水分解を行って、デスエチルスニチニブ(100mMのホスフェート、37℃)の放出を監視した:pH7.5で22日間、pH8.5で1.4日間。
mPEG−BA−デスエチルスニチニブ(化合物5)の合成
tert−ブチル2−(エチルアミノ)エチルカルバメート(化合物1)の合成:
丸底フラスコ中で、N−エチルエチレンジアミン(8.82g)を、200mlの無水THFに溶解させ、溶液を、0〜5℃に冷却し、60mlのTHFに溶解された二炭酸ジ−tert−ブチル(6.54g)を、1時間の間に加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、溶媒を蒸留して取り除き、残渣を飽和NaCl溶液(60ml)に溶解させ、生成物を、ジクロロメタン(3×60ml)で抽出した。抽出物を、飽和NaCl溶液(60ml)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。次に、溶媒を、減圧下で蒸留して取り除き、得られた生成物を、ヘキサンから再結晶させたところ、3.2gの所望の生成物が得られた。
丸底フラスコ中で、化合物1(t−Boc−NHCH2CH2NHCH2CH3;1.50g)を、無水ジクロロメタン(60ml)に溶解させ、溶液を、0〜5℃に冷却した。トリエチルアミン(TEA、1.2ml)を加えた後、クロロギ酸1−クロロエチル(0.79ml)を加え、混合物を、室温で3時間撹拌した。次に、混合物を、NaH2PO4の0.1Mの溶液(50mlおよび30ml)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。次に、溶媒を、減圧下で蒸留したところ、2.15gの所望の生成物が得られた。
丸底フラスコ中で、化合物2(0.50g)を、10mlの無水ジクロロメタン(10ml)に溶解させ、メトキシ−ポリ(エチレングリコール)−ブタン酸(MW5,000)(1.7g)を加えた後、TEA(0.142ml)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。溶媒の部分を、減圧下で蒸留して取り除き、生成物を、イソプロピルアルコールとエチルエーテルとの混合物を用いて沈殿させ、イオン交換クロマトグラフィーによって精製したところ、HPLCによって測定される99.0%の純度を有する0.84gの所望の生成物が得られた。
丸底フラスコ中で、化合物3(0.84g)を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタンとの混合物(1:1、20ml)に溶解させ、溶液を、室温で1時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸留して取り除き、得られた生成物を、エチルエーテル(30ml)を用いて沈殿させたところ、0.79gの所望の生成物が得られた。
丸底フラスコ中で、(Z)−5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(0.018g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT、0.081g)を、2mlの無水DMFに溶解させた。TEA(0.022ml)を加えた後、N,N−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC、0.062ml)を加えた。次に、1mlの無水ジクロロメタンに溶解された化合物4(0.2g)を加え、混合物を、窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸留して取り除き、残渣を、イソプロピルアルコールとエチルエーテルとの混合物(3:7、30ml)を用いて沈殿させたところ、乾燥後に、所望の生成物(0.175g)が、HPLCによって測定される約95%の純度を有する白色の固体として得られた。
mPEG−Gly−デスエチルスニチニブ(化合物8)の合成
mPEG(5K)−グリシンの合成:
メトキシ(ポリエチレングリコール)−ベンゾトリアゾリルカーボネート(MW5,000)(5.0g)を、50mlの0.1Nのホウ酸緩衝液(pH9.0)に溶解されたグリシン(0.75g)の溶液にゆっくりと加えた。混合物を、室温で3時間撹拌した。次に、5%のH3PO4を用いてpHを2.0に調整し、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を、減圧下で蒸留したところ、HPLCによって測定される99.3%の純度を有するメトキシ(ポリエチレングリコール)−グリシン(「mPEG(5K)−グリシン」)(4.3g)が得られた。
丸底フラスコ中で、化合物2(実施例3に記載される手順にしたがって調製される)(0.4g)を、無水ジクロロメタン(5ml)に溶解させた。次に、無水ジクロロメタン(10ml)に溶解されたmPEG(5K)−グリシン(1.35g)を加えた後、TEA(0.12ml)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下で、室温で2日間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸留して取り除き、生成物を、イソプロピルアルコール(80ml)を用いて沈殿させた。沈殿物を、真空ろ過によって収集し、真空下で乾燥させたところ、HPLCによって測定される96%の純度を有する所望の生成物(1.31g)が得られた。
丸底フラスコ中で、化合物6(1.3g)を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタンとの混合物(1:1、20ml)に溶解させ、溶液を、室温で1時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸留して取り除き、得られた生成物を、エチルエーテル(100ml)を用いて沈殿させた。収量:1.20g。
丸底フラスコ中で、(Z)−5−(5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(0.018g)およびHOBT(0.008g)を、2mlの無水DMFに溶解させた。次に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC、0.038g)を加えた後、化合物7(0.2g)、無水ジクロロメタン(2ml)、およびTEA(0.017ml)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸留し、生成物を、エチルエーテル(30ml)を用いて沈殿させ、ジクロロメタン(5ml)に再溶解させ、イソプロピルアルコール(50ml)を用いて沈殿させた。沈殿物をろ過して取り出し、減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物(「mPEG−Gly−デスエチルスニチニブ」)(0.125g)が得られた。
mPEG−Leu−デスエチルスニチニブ(化合物9)の合成
(Z)−1−(エチル(2−(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド)エチル)カルバモイルオキシ)エチル2−((mPEG5,000)カルボニルアミノ)−4−メチルペンタノエート(化合物9)の合成:
ロイシンをグリシンの代わりに使用したことを除いて、実施例4に使用される手法と同様の方法で、mPEG−Leu−デスエチルスニチニブを調製した。
mPEG−Val−デスエチルスニチニブ(化合物10)の合成
(Z)−1−(エチル(2−(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド)エチル)カルバモイルオキシ)エチル2−((mPEG5,000)カルボニルアミノ)−3−メチルブタノエート(化合物10)の合成:
バリンをグリシンの代わりに使用したことを除いて、実施例4に使用される手法と同様の方法で、mPEG−Val−デスエチルスニチニブを調製した。
PEGコンジュゲートからのデスエチルスニチニブの放出の試験
ポリマーコンジュゲートからの薬剤放出を測定するために実験を行った。データが、表3に表形式で示される。ポリマーコンジュゲートの減衰(図1)および薬剤の経時的な増加(図2)を示すデータの典型的なプロットが含まれる。
生体内放出速度および腫瘍集積性
8〜12週齢の雌のNCr nu/nuマウスの横腹に、0%のMatrigel中の5×106個のHCT116結腸直腸癌細胞を皮下注射した。500mm3の腫瘍のサイズに達したら、マウスを、40mg/kgのスニチニブNKT11012(経口)または40mg/kgのデスエチルスニチニブ当量の実施例1(化合物4a)、実施例8(化合物12)、実施例9および実施例10のいずれかで処置した(尾静脈から経静脈投与)。血液および腫瘍試料を、投与後の6、12、24、48、72、120および168時間の時点で採取して、血漿および腫瘍デスエチルスニチニブ濃度を測定した。
2−mPEG3−7−アミノエチル−FMOC結合PEG−デスエチルスニチニブコンジュゲートの合成
9−(ヒドロキシメチル)−7−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチルカルバモイル)−9H−フルオレン−2−カルボン酸(化合物IX)の合成:
100mLの丸底フラスコに、2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エタンアミン(mPEG3−NH2、701mg、4.29mmol)を、無水ジクロロメタン(12.5mL)とともに加えて、透明な溶液を得た。無水ジメチルホルムアミド(12.5mL)中の9−(ヒドロキシメチル)−9H−フルオレン−2,7−ジカルボン酸(500.4mg、1.760mmol)および1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(500.4mg、3.70mmol)の溶液を加えた。N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(389.1mg、1.886mmol)を反応溶液に加えた。18時間の時点で、溶液をろ過し、油になるまで蒸発させた。メタノール(10mL)を加えて、油を溶解させた。溶液をろ過した。ろ液を、減圧下で油になるまで蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン/メタノールグラジエントプログラムを用いたBiotage Flashシリカカラムで精製した。生成物画分を組み合わせて、減圧下で蒸発させた。収量:400mg(42%)。HPLC分析では、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを用いたC18カラムを用い;保持時間は5.77分間であり、320nmで91%の純度であった。LC−MSによる分析([C23H27NO7]+予測値M+H=430.2、実測値M+H=430.2)。1H−NMR(DMSO−d6、500MHz):δ(ppm)8.6(t,1H,−NH);8.3〜7.9(Ar,6H,6−CH);5.1(t,1H,−OH);4.1(t,1H,−CH);3.9〜3.8(t,2H,−CH2)。生成物は、HOBTを含有しており、これは、NMRスペクトルおよびHPLCクロマトグラムで観察された。
丸底フラスコ中で、9−(ヒドロキシメチル)−7−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチルカルバモイル)−9H−フルオレン−2−カルボン酸(化合物IX)(359.0mg、0.702mmol)を、無水ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解させた。溶液に、tert−ブチル2−アミノエチルカルバメート(168.5mg、1.052mmol)およびN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(252.6mg、1.318mmol)を加えた。無水ジメチルホルムアミド(1mL)を用いて、丸底フラスコの壁をすすいだ。24時間の時点で、溶液を−20℃で貯蔵した。15時間後、反応溶液を室温に温め、ジクロロメタン(125mL)を加えた。溶液を、0.1MのHCl(3×125mL)で洗浄し、5%の塩化ナトリウム(125mL)で最終洗浄を行った。ジクロロメタン抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発乾固させた。収量:323mg(80%)(無水アセトニトリル(5.15mL)および無水1,4−ジオキサン(3.15mL)に323mgを溶解させることによって調製されたストック溶液−濃度:38.92mg/mL溶液)。HPLC分析では、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを用いたC18カラムを用い;保持時間は3.0分間であり、320nmで90%の純度であった。LC−MSによる分析([C30H41N3O8]+予測値M+H=572.3、実測値M+H=572.3)。1H−NMR(CD2Cl2、500MHz):δ(ppm)8.1〜7.9(Ar,6H,6−CH);7.3(s,1H,−NH);7.0(5.1s,1H,−NH);4.2(m,2H,−CH2);4.0(t,1H,−CH);3.7〜3.6(m,10H,PEGからの−CH2);3.55(t,2H,−CH2);3.5(t,2H,−CH2);3.4(t,2H,−CH2)、3.2(s,3H,−OCH3)、1.4(s,9H,−(CH3)3)。
tert−ブチル2−(9−(ヒドロキシメチル)−7−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチルカルバモイル)−9H−フルオレン−2−カルボキサミド)エチルカルバメート(X)(アセトニトリル:ジオキサン中の溶液のmL当たり38.92mgを4.5mL、175.1mg、0.306mmol)を、丸底フラスコに加えた。溶液に、ジ(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)カーボネート、66.7重量%(175mg、0.394mmol)および無水ピリジン(78μL、0.964mmol)を加えた。4時間後、ジ(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)カーボネート、66.7重量%(40mg、45mg;0.090mmol、0.101mmol)をさらに2回加えた後、反応溶液を、減圧下で蒸発乾固させた。HPLC分析では、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを用いたC18カラムを用い;保持時間は3.6分間であり、320nmで約75%の純度であった。
100mLの丸底フラスコ中で、リンカーc(224mg、0.232mmol)を、無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解させた。溶液に、100mMのリン酸緩衝液(pH:8.5)(3.5mL)およびN−デスエチルスニチニブ(109.85mg、0.248mmol)を加えた。反応温度を、42℃まで上昇させた)。3.5時間の時点で、飽和した塩化ナトリウムを反応混合物に加えた。テトラヒドロフラン(THF)層を収集した。テトラヒドロフラン(THF)を、水性抽出物に再度加えて、さらなる生成物を回収した。収集したTHF層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液をろ過し、蒸発乾固させた。蒸発後にフラスコ中に水が存在し、それをピペットで除去した。最終的な生成物を、メタノール滴定を用いてさらに精製し、減圧下に置いた。収量:30mg(13%)。HPLC分析では、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを用いたC18カラムを用い;保持時間は4.5分間であり、370nmで97%の純度であった。(メタノール中−20℃で20時間)貯蔵した試料に対してLC−MSによる分析を行った[C51H62FN7O11]+予測値M+H=968.5、実測値M+H=968.4。
丸底フラスコ中で、化合物1c(27.8mg、0.029mmol)を、無水1,4ジオキサン(2.5mL)およびジオキサン中の4MのHCl(2.5mL)に懸濁させた。無水メタノール(1.0mL)を加えて、固体を溶解させ、透明な溶液を得た。1時間後、反応溶媒を減圧下で蒸発させた。固体を、1,4ジオキサンを用いて懸濁させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量:約27mg(理論的収量)。HPLC分析では、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを用いたC18カラムを用い;保持時間は3.2分間であり、370nmで97%の純度であった。
10mLの丸底フラスコ中で、化合物2c(7.4mg、7.69μmol)を、無水ジオキサン(0.5mL)および無水アセトニトリル(0.5mL)に懸濁させた。mPEG−SPA 20K(100.0mg、5.0μmol)を加えた。PEGを溶解させた後、トリエチルアミン(7.2μL、0.052mmol)を加えた。30分間の時点で、無水アセトニトリル(0.5mL)および無水メタノール(0.3mL)を加えた。合計2時間の反応時間の時点で、生成物を、0.25%のリン酸を含有する無水IPAをゆっくりと加えることによって沈殿させた。生成物を、無水IPAで洗浄し、次に、ジエチルエーテルで洗浄した。残留溶媒を減圧下で蒸発させた。収量:58mg(58%)の黄色の粉末。HPLC分析では、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを用いたC18カラムを用い;保持時間は、デスエチルスニチニブで2.5分間および生成物で10.7分間であり、320nmで41%の純度であった。緩衝液加水分解を行って、デスエチルスニチニブ(100mMのホスフェート、37℃)の放出を監視した:pH7.5で11日間、pH8.5で1.7日間。
4分岐PEG−Ala−デスエチルスニチニブ(化合物14)の合成
(Z)−1−クロロエチルエチル(2−(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド)エチル)カルバメート(化合物11)の合成:
丸底フラスコ中で、デスエチルスニチニブ塩酸塩(1.5g;0.00369mol)を、DMF(150ml)に溶解させた。次に、トリエチルアミン(TEA;1.54ml;0.01106mol)を加え、混合物を氷浴において冷却した。20mlの無水THFに溶解されたクロロギ酸1−クロロエチル(0.803ml;0.00737mol)を、0〜5℃でゆっくりと加えた。混合物を、室温で60分間撹拌し、次に、溶媒を、60℃で、減圧下で乾燥するまで蒸留して取り除いた。粗生成物を、ジクロロメタン(500ml)に溶解させ、0.1MのNaH2PO4(150ml×2)およびNaClの飽和溶液(150ml)で洗浄した。溶液を、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を、減圧下で乾燥するまで蒸留して取り除いた。RP HPLCによって測定される生成物(化合物11)の純度は87%であった。
丸底フラスコ中で、化合物11(1.76g;0.00369mol)を、DMF(10ml)と無水ジクロロメタン(20ml)との混合物に溶解させた。t−Boc−アラニン(3.49g;0.01845mol)を加えた後、TEA(1.54ml;0.01107mol)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下で、室温で2日間撹拌した。溶媒を、減圧下で、55℃で蒸留して取り除いた。残渣を、ジクロロメタン(500ml)に溶解させ、0.1MのNaH2PO4(100ml×5)で洗浄した。溶液を、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を、減圧下で蒸留して取り除いた。RP HPLCによって測定される粗生成物の純度は62%であった。ジクロロメタン−メタノールの混合物(94:6)を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製したところ、RP HPLCによって測定される97.3%の純度を有する所望の化合物12(0.426g)が得られた。1H−NMR(CDCl3、500MHz):δ(ppm)8.7(d,1H,−NH);7.32(s,1H,−CH);7.18(d,1H,−CH);6.84(m,3H,3−CH);6.57(m,1H,−NH);5.04(d,1H,−NH);4.27(m 1H,−CH);3.34〜3.65(m 6H,3−CH2);2.50(s,3H,−CH3);2.45(s,3H,−CH3);1.53(d,3H,−CH3);1.44〜1.33(m,12H,4−CH3);1.18(t,3H,−CH3)。LC−MSによる分析([C31H40FN5O8]+予測値M+H=630、実測値M+H=630.3)。
化合物12(0.426g)を、ジクロロメタン(20ml)とトリフルオロ酢酸(10ml)との混合物に溶解させ、溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸留して取り除き、湿潤生成物を、一晩真空下で乾燥させたところ、RP HPLCによって測定される95.9%の純度を有する所望の化合物13が得られた。1H−NMR(DMSO−d6、500MHz):δ(ppm)8.34(m,3H,−NH2;−NH);7.77〜7.70(m,3H,2H−NH,1H−CH);6.95〜6.78(m,3H,3−CH);4.25(m,1H,−CH);3.39〜3.28(m,6H,3−CH2);2.43(s3H,−CH3);2.41(s,3H,−CH3);1.50〜1.44(m,3H,−CH3);1.40〜1.32(m,3H,−CH3);1.11〜1.07(m,3H,−CH3)。LC−MSによる分析([C26H32FN5O6]予測値M=529.23、実測値M=529)。
丸底フラスコ中で、化合物13(0.322g;0.000500mol)を、無水DMF(3ml)に溶解させ、次に、無水ジクロロメタン(12ml)を加えた後、4分岐PEG(20K)−酢酸、スクシンイミジルエステル(4分岐PEG(20K)−SCM;2.17g;0.000109mol)を加えた。次に、ジクロロメタン(2ml)に溶解されたTEA(0.243ml;0.002793mol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。ジクロロメタンを、減圧下で蒸留して取り除き、生成物を、エチルエーテル(80ml)を用いて沈殿させた。生成物をろ過して取り出し、真空下で乾燥させた。次に、それをジクロロメタン(2ml)に溶解させ、イソプロピルアルコールを用いて沈殿させ、真空下で乾燥させたところ、2.08gの固体生成物が得られた。NMR分析により、所望の化合物の構造を確認したところ、4分岐PEG末端基の88.5%がデスエチルスニチニブで置換されていたことも示された。1H−NMR(CDCl3、500MHz):δ(ppm)8.3(d,4H,−NH);7.43(s,4H,−CH);7.22(d,4H,−CH);6.85(m,12H,3−CH);6.54(m,4H,−NH);4.54〜4.35(m,4H,−CH);3.85〜3.49(m,PEG);2.57(s,12H,−CH3);2.49(s,12H,−CH3);1.53(d,12H,−CH3);1.44〜1.29(m,12H,−CH3);1.16(t,12H,−CH3)。
4分岐PEG−Gly−デスエチルスニチニブ(化合物15)の合成
(Z)−1−(エチル(2−(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド)エチル)カルバモイルオキシ)エチル2−(2−(4分岐PEG20,000)アセトアミド)アセテート(化合物15)の合成:
t−Boc−グリシンをt−Boc−アラニンの代わりに使用したことを除いて、実施例10に使用される手法と同様の方法で、4分岐PEG−Gly−デスエチルスニチニブを行った。NMR分析により、所望の化合物の構造を確認したところ、4分岐PEG末端基の95.2%がデスエチルスニチニブで置換されていたことも示された。
4分岐PEG−Leu−デスエチルスニチニブ(化合物16)の合成
(Z)−1−(エチル(2−(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド)エチル)カルバモイルオキシ)エチル2−((4分岐PEG20,000)カルボニルアミノ)−4−メチルペンタノエート(化合物16)の合成:
t−Boc−ロイシンをt−Boc−アラニンの代わりに使用したことを除いて、実施例10に使用される手法と同様の方法で、4分岐PEG−Leu−デスエチルスニチニブを調製した。NMR分析により、所望の化合物の構造を確認したところ、4分岐PEG末端基の78.3%がデスエチルスニチニブで置換されていたことも示された。
Claims (4)
- (Z)−(9−(ヒドロキシメチル)−N−(2−(3−(mPEG20,000)プロパンアミド)エチル)−9H−フルオレン−2−カルボキサミド)エチル(2−(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド)エチル)カルバメート(化合物3a);
(Z)−(9−(ヒドロキシメチル)−N−(2−(3−(4分岐PEG20,000)プロパンアミド)エチル)−9H−フルオレン−2−カルボキサミド)エチル(2−(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド)エチル)カルバメート(化合物4a);
(Z)−(9−(ヒドロキシメチル)−N−(2−(3−(mPEG20,000)プロパンアミド)エチル)−9H−フルオレン−4−カルボキサミド)エチル(2−(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド)エチル)カルバメート(化合物3b);
(Z)−1−(エチル(2−(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド)エチル)カルバモイルオキシ)エチル4−(mPEG5,000)ブタノエート(化合物5);
(Z)−1−(エチル(2−(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド)エチル)カルバモイルオキシ)エチル2−((mPEG5,000)カルボニルアミノ)アセテート(化合物8);
(Z)−1−(エチル(2−(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド)エチル)カルバモイルオキシ)エチル2−((mPEG5,000)カルボニルアミノ)−4−メチルペンタノエート(化合物9);
(Z)−1−(エチル(2−(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド)エチル)カルバモイルオキシ)エチル2−((mPEG5,000)カルボニルアミノ)−3−メチルブタノエート(化合物10);
(Z)−(9−(ヒドロキシメチル)−N2−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)−N7−(2−(3−(2−(mPEG20,000))プロパンアミド)エチル)−9H−フルオレン−2,7−ジカルボキサミド)エチル(2−(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド)エチル)カルバメート(化合物3c);
(Z)−1−(エチル(2−(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド)エチル)カルバモイルオキシ)エチル2−(2−(4分岐PEG20,000)アセトアミド)プロパノエート(化合物14);
(Z)−1−(エチル(2−(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド)エチル)カルバモイルオキシ)エチル2−(2−(4分岐PEG20,000)アセトアミド)アセテート(化合物15);
(Z)−1−(エチル(2−(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド)エチル)カルバモイルオキシ)エチル2−((4分岐PEG20,000)カルボニルアミノ)−4−メチルペンタノエート(化合物16);
からなる群から選択される化合物、
およびその薬学的に許容できる塩。 - (i)請求項1に記載の化合物と、(ii)任意選択的に、薬学的に許容できる賦形剤とを含む組成物。
- 請求項1に記載の化合物を含む組成物であって、前記化合物が剤形で存在する組成物。
- 請求項1に記載の化合物を含む、医薬組成物。
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US4810646A (en) | 1984-11-28 | 1989-03-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Glucan compositions and process for preparation thereof |
US5032401A (en) | 1989-06-15 | 1991-07-16 | Alpha Beta Technology | Glucan drug delivery system and adjuvant |
US5932462A (en) | 1995-01-10 | 1999-08-03 | Shearwater Polymers, Inc. | Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces |
US20020010203A1 (en) | 1999-12-22 | 2002-01-24 | Ken Lipson | Methods of modulating c-kit tyrosine protein kinase function with indolinone compounds |
NZ520640A (en) | 2000-02-15 | 2005-04-29 | Upjohn Co | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
CA2407799A1 (en) | 2000-05-02 | 2001-11-08 | Sugen, Inc. | (2-oxindol-3-ylidenyl)acetic acid derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
TWI270545B (en) | 2000-05-24 | 2007-01-11 | Sugen Inc | Mannich base prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives |
TWI259081B (en) * | 2001-10-26 | 2006-08-01 | Sugen Inc | Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds |
US7026440B2 (en) | 2001-11-07 | 2006-04-11 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Branched polymers and their conjugates |
US7053144B1 (en) | 2002-06-13 | 2006-05-30 | Cmi Rubber Company, Inc. | High density rubber compounds |
US20050079155A1 (en) | 2003-03-20 | 2005-04-14 | Xencor, Inc. | Generating protein pro-drugs using reversible PPG linkages |
WO2005000360A2 (en) | 2003-05-23 | 2005-01-06 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Peg derivatives having an amidocarbonate linkage |
CA2537336C (en) | 2003-09-17 | 2013-02-26 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Multi-arm polymer prodrugs |
WO2005107815A2 (en) | 2004-05-03 | 2005-11-17 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Polymer derivatives comprising an imide branching point |
WO2005108463A2 (en) | 2004-05-03 | 2005-11-17 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Branched polyethylen glycol derivates comprising an acetal or ketal branching point |
US7740861B2 (en) | 2004-06-16 | 2010-06-22 | University Of Massachusetts | Drug delivery product and methods |
WO2006138572A2 (en) | 2005-06-16 | 2006-12-28 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Conjugates having a degradable linkage and polymeric reagents useful in preparing such conjugates |
CN103030801B (zh) | 2006-02-21 | 2015-07-22 | 尼克塔治疗公司 | 嵌段可降解聚合物及由其制备的轭合物 |
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WO2009126333A1 (en) * | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Nektar Therapeutics | Oligomer-aryloxy-substituted propanamine conjugates |
WO2009141823A2 (en) | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Conjugates of a polymer, a bisphosphonate and an anti-angiogenesis agent and uses thereof in the treatment and monitoring of bone related diseases |
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US20120052041A1 (en) * | 2009-02-04 | 2012-03-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Polymeric nanoparticles with enhanced drug-loading and methods of use thereof |
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