KR102495436B1 - 산성 기를 함유하는 피리미딘 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 바이러스성 감염과 암의 치료에 유용한 TLR7을 통해 작용하는 면역조절 특성을 갖는 피리미딘 유도체의 부류에 관한 것이다.

Description

산성 기를 함유하는 피리미딘 화합물
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 하기의 이점을 주장한다: U.S. 가출원 번호 62/430,183(2016년 12월 5일 출원), 및 U.S. 가출원 번호 62/532,230(2017년 7월 13일 출원), 이들의 내용은 그것의 전체가 본 명세서에 참고로 편입되어 있다.
발명의 분야
본 개시내용은 바이러스성 또는 알러지성 질환 및 암의 치료에 유용한 TLR7을 통해 작용하는 면역조절 특성을 갖는 피리미딘 유도체의 부류에 관한 것이다.
본 개시내용은 피리미딘 유도체, 이의 제조 방법, 그것을 함유하는 약제학적 조성물 및 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
면역계는 선천적인 및 후천성 면역으로 구성되고, 이 둘 모두는 협력하여 미생물 감염으로부터 숙주를 보호한다. 선천적인 면역력은 면역 세포의 세포 표면 상에 발현된 톨-유사 수용체 (TLR)를 통해 보존된 병원체-연관 분자 패턴을 인식할 수 있는 것으로 나타났다. 침입하는 병원체의 인식은 그 다음 사이토카인 생산 (인터페론 알파 (IFNα)를 포함함) 및 식균세포 상의 공통자극 분자의 상향조절을 촉발하여, T 세포 기능의 조절을 유도한다. 따라서, 선천적인 면역력은 후천성 면역력과 밀접하게 연관되어 있으며 획득된 반응의 발달 및 조절에 영향을 줄 수 있다.
TLR은 톨/IL-1 수용체 (TIR) 상동성 도메인으로 지칭되는 보존된 영역을 함유하는 COOH-말단 세포내 꼬리와 NH2-말단 세포외 류신-풍부 반복 도메인 (LRR)에 의해 특징되는 유형 I 막관통 수용체의 계열이다. 세포외 도메인은 리간드 결합에 관여되는 것으로 생각되는, 다양한 수의 LRR을 함유한다. 인간 및 마우스에서 현재까지 11개 TLR이 기재되었다. 이들은 리간드 특이성, 발현 패턴, 및 이들이 유도할 수 있는 표적 유전자에서 서로 다르다.
TLR을 통해 작용하는 리간드 (면역 반응 개질제 (IRMS)로도 알려짐), 예를 들어, 생식기 사마귀를 치료하기 위한 생성물 이미퀴모드를 포함하는 미국 특허 번호 4689338에 기재된 이미다조퀴놀린 유도체, 및 WO 98/01448 및 WO 99/28321에 기재된 아데닌 유도체가 개발되어 왔다.
간 표적화 특성을 갖는 화합물이 바람직하다. 참조문헌들에 개시된 간 표적화를 돕는 특정 모이어티는 산성 모이어티를 포함한다. (Tu 등, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 857-866; Oballa 등, J. Med. Chem., 2011, 54, 5082-5096; Pfefferkorn 등, J. Med. Chem., 2012, 55, 1318-1333, 이들의 내용은 그 전체가 본 명세서에 참고로 편입되어 있다)
본 개시내용은 식 (1)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다
Figure 112019068432692-pct00001
식 중,
R1a는 H, C1-C4 알킬, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3 , -SCH3, -OCH3,
Figure 112019068432692-pct00002
및 A로 구성된 군으로부터 선택되고,
상기 알킬은 -OH, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3, -SCH3, -OCH3,
Figure 112019068432692-pct00003
또는 A로 선택적으로 치환되고;
R1b는 C2-C5 알킬이고;
X는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 A, -OH, 또는 -C(CH3)2OH로 선택적으로 치환되고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00004
-O-, -S-, -SO2-, -NH-, 및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y는 C1-C3 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 치환체는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00005
Figure 112019068432692-pct00006
및
Figure 112019068432692-pct00007
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-,
Figure 112019068432692-pct00008
Figure 112019068432692-pct00009
-[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-;
m은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
상기 화합물은 적어도 하나의 A로 치환된다.
본 개시내용은 식 (1)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다
Figure 112019068432692-pct00010
식 중,
R1a는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: H, C1-C4 알킬, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3, -SCH3, -OCH3, 및
Figure 112019068432692-pct00011
,
상기 알킬은 하기로 선택적으로 치환되고: -OH, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3, -SCH3, -OCH3, 또는
Figure 112019068432692-pct00012
;
R1b는 C2-C5 알킬이고;
X는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 A, -OH, 또는 -C(CH3)2OH로 선택적으로 치환되고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00013
-O-, -S-, -SO2-, -NH-, 및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y는 C1-C3 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 치환체는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00014
Figure 112019068432692-pct00015
및
Figure 112019068432692-pct00016
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-,
Figure 112019068432692-pct00017
Figure 112019068432692-pct00018
-[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-;
m은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
상기 화합물은 적어도 하나의 A로 치환된다.
본 개시내용은 식 (1)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다
Figure 112019068432692-pct00019
식 중,
R1a는 H, C1-C4 알킬, -NH2, -COOH, 및 -SO2CH3로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 -OH, -NH2, -COOH, 또는 -SO2CH3선택적으로 치환되고;
R1b는 C2-C5 알킬이고;
X는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 A로 선택적으로 치환되고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00020
-O-, -S-, -SO2-, -NH-, 및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y는 C1-C3 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 치환체는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00021
Figure 112019068432692-pct00022
및
Figure 112019068432692-pct00023
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-,
Figure 112019068432692-pct00024
Figure 112019068432692-pct00025
-[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-;
m은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
상기 화합물은 적어도 하나의 A로 치환된다.
특정 구현예에서, 식 (1)의 구조를 갖는 화합물은 하기 특징 중 임의의 1개 이상을 가질 수 있다
(a). X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고;
(b). X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고, R1a가 -COOH를 포함할 때를 제외하고;
(c). L1이 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; X는 -CH3가 아니고;
(d). L1이 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; X는 -CH3가 아니고, R1a가 -COOH를 포함할 때를 제외하고;
(e). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH일 때; L2는 -CH2-가 아니고;
(f). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH일 때; L2는 -CH2-가 아니고, R1a가 -COOH를 포함할 때를 제외하고;
(g). X가 -CH3이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; L1는 -CH2-가 아니고;
(h). X가 -CH3이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; L1는 -CH2-가 아니고, R1a가 -COOH를 포함할 때를 제외하고;
(i). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; R1a는 COOH를 포함하고;
(j). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 아릴 치환된 A 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고
(k). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 아릴 치환된 A 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고, R1a가 -COOH를 포함할 때를 제외하고
(l). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 아릴 치환된 A 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-이고; 그리고 R1a가 COOH를 포함하지 않을 때; A는 -L2-COOH가 아니다
특정 구현예에서, 식 (1)의 구조를 갖는 화합물은 하기 특징 중 임의의 1개 이상을 가질 수 있다
(m). X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고;
(n). X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고, R1a이 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고;
(o). L1이 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; X는 -CH3가 아니고;
(p). L1이 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; X는 -CH3가 아니고, R1a이 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고;
(q). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH일 때; L2는 -CH2-가 아니고;
(r). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH일 때; L2는 -CH2-가 아니고, R1a이 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고;
(s). X가 -CH3이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; L1는 -CH2-가 아니고;
(t). X가 -CH3이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; L1는 -CH2-가 아니고, R1a이 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고;
(u). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; R1a는 COOH 또는 -SO2CH3를 포함하고;
(v). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 아릴 치환된 A 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고
(w). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 아릴 치환된 A 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고, R1a이 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고;
(x). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 아릴 치환된 A 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-이고; 그리고 R1a가 COOH 또는 -SO2CH3를 포함하지 않을 때; A는 -L2-COOH가 아니고;
(y). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; R1a는 H, 또는 -OH로 치환된 알킬이 아니다.
특정 구현예에서, 식 (1)의 구조를 갖는 화합물은 하기 특징 중 임의의 1개 이상을 가질 수 있다:
(aa) X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -CH2-, -O-(CH2)2-O(CH2)2-, 또는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-이고; 그리고 A가
Figure 112019068432692-pct00026
일 때; A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있지 않고;
(bb) X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -CH2-이고; 그리고 A가
Figure 112019068432692-pct00027
일 때; A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있지 않고;
(cc) X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴 및 -OCH3이고; L2는-CH2-이고; 그리고 A가
Figure 112019068432692-pct00028
일 때; A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있지 않고;
(dd) X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -O-(CH2)2-O(CH2)2-이고; 그리고 A가
Figure 112019068432692-pct00029
일 때; A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있지 않고;
(ee) X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-이고; 그리고 A가
Figure 112019068432692-pct00030
일 때; A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있지 않고;
(ff) X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-, -O-(CH2)2-O(CH2)2-, 또는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-일 때; A는
Figure 112019068432692-pct00031
가 아니고;
(gg) X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는
Figure 112019068432692-pct00032
가 아니고;
(hh) X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는
Figure 112019068432692-pct00033
가 아니고;
(ii) X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -O-(CH2)2-O(CH2)2-일 때; A는
Figure 112019068432692-pct00034
가 아니고;
(jj) X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-일 때; A는
Figure 112019068432692-pct00035
가 아니고;
(kk) X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -CH2-,-O-(CH2)2-O(CH2)2-, 또는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-이고; 그리고 A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있을 때; A는
Figure 112019068432692-pct00036
이 아니고;
(ll) X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -CH2-이고; 그리고 A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있을 때; A는
Figure 112019068432692-pct00037
가 아니고;
(mm) X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴 및 -OCH3이고; L2는 -CH2-이고; 그리고 A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있을 때; A는
Figure 112019068432692-pct00038
이 아니고;
(nn) X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -O-(CH2)2-O(CH2)2-이고; 그리고 A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있을 때; A는
Figure 112019068432692-pct00039
가 아니고;
(oo) X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-이고; 그리고 A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있을 때; A는
Figure 112019068432692-pct00040
이 아니다.
본 개시내용은 식 (1a)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019068432692-pct00041
식 중,
X는 H 또는 CH3이고;
L1는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00042
Figure 112019068432692-pct00043
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00044
Figure 112019068432692-pct00045
및
Figure 112019068432692-pct00046
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00047
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-;-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1a)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019068432692-pct00048
식 중,
X는 H 또는 CH3이고;
L1는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00049
및 -CH2CH2-;
A는
Figure 112019068432692-pct00050
Figure 112019068432692-pct00051
및
Figure 112019068432692-pct00052
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00053
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1a)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019068432692-pct00054
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00055
,
Figure 112019068432692-pct00056
및
Figure 112019068432692-pct00057
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00058
Figure 112019068432692-pct00059
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00060
Figure 112019068432692-pct00061
및
Figure 112019068432692-pct00062
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00063
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-;-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1a)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019068432692-pct00064
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00065
Figure 112019068432692-pct00066
및
Figure 112019068432692-pct00067
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00068
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00069
Figure 112019068432692-pct00070
및
Figure 112019068432692-pct00071
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00072
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1b)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019068432692-pct00073
식 중,
X는 H 또는 CH3이고;
L1는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00074
Figure 112019068432692-pct00075
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00076
Figure 112019068432692-pct00077
및
Figure 112019068432692-pct00078
및
Figure 112019068432692-pct00079
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00080
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-;-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1b)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019068432692-pct00081
식 중,
X는 H 또는 CH3이고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00082
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00083
Figure 112019068432692-pct00084
및
Figure 112019068432692-pct00085
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00086
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1b)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019068432692-pct00087
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00088
Figure 112019068432692-pct00089
및
Figure 112019068432692-pct00090
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00091
Figure 112019068432692-pct00092
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00093
Figure 112019068432692-pct00094
및
Figure 112019068432692-pct00095
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00096
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-;-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1b)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019068432692-pct00097
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00098
,
Figure 112019068432692-pct00099
및
Figure 112019068432692-pct00100
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00101
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00102
Figure 112019068432692-pct00103
및
Figure 112019068432692-pct00104
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00105
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1c)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019068432692-pct00106
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00107
,
Figure 112019068432692-pct00108
및
Figure 112019068432692-pct00109
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00110
Figure 112019068432692-pct00111
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고; 그리고
R4는 H 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1c)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019068432692-pct00112
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00113
Figure 112019068432692-pct00114
및
Figure 112019068432692-pct00115
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00116
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고; 그리고
R4는 H 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1d)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019068432692-pct00117
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00118
,
Figure 112019068432692-pct00119
및
Figure 112019068432692-pct00120
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00121
-O-, -CH2CH2, 및 -S-; 그리고
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
본 개시내용은 식 (1d)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00122
,
Figure 112019068432692-pct00123
및
Figure 112019068432692-pct00124
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00125
-O-, 및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
본 개시내용은 식 (1e)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019068432692-pct00126
식 중,
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1f)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019068432692-pct00127
본 개시내용은 식 (1g)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019068432692-pct00128
식 중,
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1h)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019068432692-pct00129
식 중,
R4는 H 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1i)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019068432692-pct00130
식 중,
L1는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00131
-O-, -CH2CH2-, 및 -S-; 그리고
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
본 개시내용은 식 (1i)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019068432692-pct00132
식 중,
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00133
-O-, 및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
본 개시내용은 식 (1j)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019068432692-pct00134
본 개시내용은 식 (1k)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
Figure 112019068432692-pct00135
본 개시내용은 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 치료가 필요한 대상체에서 TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하는 방법, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암이다.
본 개시내용은 TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 특정 구현예에서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암이다.
본 개시내용은 TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 특정 구현예에서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암이다.
비록 본 개시내용의 특정 구현예가 본 명세서에서 설명되고 상세히 기재되지만, 본 발명은 여기에 제한되지 않는다. 상세한 설명은 본 발명의 예로서 제공되고 본 발명의 임의의 제한을 구성하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 변형은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이고, 그리고 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않은 모든 변형은 첨부된 청구항들의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
정의
하기 정의는 정의된 용어를 명확히 나타내기 위한 것이나, 제한하지는 않는다. 본 명세서에서 사용된 특정 용어가 구체적으로 정의되지 않은 경우, 그와 같은 용어는 규정되지 않은 것으로 간주되지 않아야 한다. 오히려, 용어들은 그것의 허용된 의미 내에서 사용된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화된 탄화수소를 지칭한다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, (C1-C8)알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, (C1-C6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬렌"은 모체 알칸의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 중심ㄹ 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화된 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 알킬렌 기는 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"은 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 단일 모든 탄소 방향족 고리 또는 다중 응축된 모든 탄소 고리계를 지칭하되, 상기 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 예를 들어, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 아릴은 페닐 라디칼을 포함한다. 아릴은 또한 약 9 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 다중 축합 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하되, 적어도 하나의 고리는 방향족이고 다른 고리는 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있다 (즉, 카보사이클).그와 같은 다중 축합 고리계는 다중 축합 고리계의 임의의 카보사이클 부분 상의 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 옥소 기로 선택적으로 치환될 수 있다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용될 때 융합된, 스피로 및 브릿징된 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 상기에서 정의된 바와 같은 다중 축합 고리계의 부착점이 고리의 방향족 또는 카보사이클 부분을 포함하는 고리계의 임의의 위치에 있을 수 있음을 이해해야 한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 고리에서 탄소 이외의 적어도 하나의 원자를 갖는 단일 방향족 고리를 지칭하되, 상기 원자는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되고; 용어는 또한 적어도 하나의 그와 같은 방향족 고리를 갖는 다중 축합 고리계를 포함하고, 상기 다중 축합 고리계 아래에 추가로 기재되어 있다. 따라서, 용어는 약 1 내지 6개의 탄소 원자 및 약 고리 중 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자의 단일 방향족 고리를 포함한다. 황 및 질소 원자는 또한, 산화된 형태로 존재할 수 있고, 단, 상기 고리는 방향족이다. 용어는 또한 다중 축합 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하고, 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기는, 헤테로아릴 (예를 들어 나프티리디닐 예컨대 1,8-나프티리디닐을 형성하기 위해), 헤테로사이클, (예를 들어 1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프티리디닐 예컨대 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐을 형성하기 위해), 카보사이클 (예를 들어 5,6,7, 8-테트라하이드로퀴놀릴을 형성하기 위해) 및 아릴 (예를 들어 인다졸릴을 형성하기 위해)로부터 1개 이상의 고리와 축합되어 다중 축합 고리계를 형성할 수 있다. 따라서, 헤테로아릴 (단일 방향족 고리 또는 다중 축합 고리계)은 헤테로아릴 고리 내에 약 1-20개의 탄소 원자 및 약 1-6개의 헤테로원자를 갖는다. 그와 같은 다중 축합 고리계는 축합 고리의 카보사이클 또는 복소환 부분 상의 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의) 옥소 기로 선택적으로 치환될 수 있다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용될 때 융합된, 스피로 및 브릿징된 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 다중 축합 고리계의 개별 고리는 서로에 대해 임의의 순서로 연결될 수 있음을 이해해야 한다. (헤테로아릴에 대해 상기에서 정의된 바와 같은) 다중 축합 고리계의 부착점이 다중 축합 고리계의 헤테로아릴, 복소환, 아릴 또는 카보사이클 부분을 포함하는 임의의 위치에서 그리고 탄소 원자 및 헤테로원자 (예를 들어, 질소)를 포함하는 다중 축합 고리계의 임의의 적합한 원자에 있을 수 있음을 또한 이해해야 한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 지칭한다 제형의 다른 성분과 양립가능하고 약제학적 조성물의 수령체에게 유해하지 않은 담체(들), 희석제(들), 부형제(들) 또는 염 형태을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은 1개 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 아쥬반트와 선택적으로 혼합된 본 개시내용의 화합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 바람직하게는 제조 및 상업화 목적에 적합하게 하기 위해 환경 조건에 대한 안정성의 정도를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "유효량", "치료량" 또는 "효과적인 용량"은 원하는 약리적 또는 치료적 효과를 유도하기에 충분한 활성 성분의 양을 지칭하고, 따라서 장애의 효과적인 예방 또는 치료를 초래한다. 장애의 예방은 장애의 진행을 지연 또는 방지함에 의해서뿐만 아니라 장애와 연관된 증상의 개시를 지연 또는 방지함에 의해 명시될 수 있다. 장애의 치료는 증상의 감소 또는 제거, 장애의 진행의 억제 또는 역전뿐만 아니라 환자의 복지에 대한 임의의 다른 기여에 의해 명시될 수 있다.
효과적인 용량은 환자의 상태, 장애의 증상의 중증도 및 약제학적 조성물이 투여되는 방식과 같은 인자에 의존하여 달라질 수 있다. 전형적으로, 효과적인 용량으로 투여되기 위해, 화합물은 30 mg/환자 체중의 kg 미만의 양으로 투여될 필요가 있다. 종종, 화합물은 약 1 mg/kg의 환자 체중 미만 내지 약 100 μg/kg의 환자 체중 미만의 양으로, 그리고 가끔 약 10 μg/kg 내지 100 μg/kg의 환자 체중 미만 사이의 양으로 투여될 수 있다. 전술한 효과적인 용량은 전형적으로 단일 용량으로서, 또는 24시간에 걸쳐 투여 된 하나 이상의 용량으로서 투여된 양을 나타낸다. 인간 환자에 대해, 화합물의 효과적인 용량은 상기 화합물을 적어도 약 1mg/24 hr/환자, 그러나 약 2400 mg/24 hr/환자보다 많지 않고, 그리고 종종 약 500 mg/ 24 hr/환자보다 많지 않은 양으로 투여하는 것을 필요로 할 수 있다.
화합물
본 개시내용은 식 (1)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다
Figure 112019068432692-pct00136
식 중,
R1a는 H, C1-C4 알킬, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3 , -SCH3, -OCH3,
Figure 112019068432692-pct00137
및 A로 구성된 군으로부터 선택되고,
상기 알킬은 -OH, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3, -SCH3, -OCH3,
Figure 112019068432692-pct00138
또는 A로 선택적으로 치환되고;
R1b는 C2-C5 알킬이고;
X는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 A, -OH, 또는 -C(CH3)2OH로 선택적으로 치환되고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00139
-O-, -S-, -SO2-, -NH-, 및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y는 C1-C3 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 치환체는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00140
Figure 112019068432692-pct00141
및
Figure 112019068432692-pct00142
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-,
Figure 112019068432692-pct00143
Figure 112019068432692-pct00144
-[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-;
m은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
상기 화합물은 적어도 하나의 A로 치환된다.
본 개시내용은 식 (1)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다
Figure 112019068432692-pct00145
식 중,
R1a는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: H, C1-C4 알킬, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3, -SCH3, -OCH3, 및
Figure 112019068432692-pct00146
,
상기 알킬은 하기로 선택적으로 치환되고: -OH, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3, -SCH3, -OCH3, 또는
Figure 112019068432692-pct00147
;
R1b는 C2-C5 알킬이고;
X는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 A, -OH, 또는 -C(CH3)2OH로 선택적으로 치환되고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00148
-O-, -S-, -SO2-, -NH-, 및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y는 C1-C3 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 치환체는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00149
Figure 112019068432692-pct00150
및
Figure 112019068432692-pct00151
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-,
Figure 112019068432692-pct00152
Figure 112019068432692-pct00153
-[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-;
m은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
상기 화합물은 적어도 하나의 A로 치환된다.
상기에 개시된 바와 같이, R1a는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: H, C1-C4 알킬, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3 , -SCH3, -OCH3, 및
Figure 112019068432692-pct00154
, 상기 알킬은 -OH, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3, -SCH3, -OCH3, 또는
Figure 112019068432692-pct00155
로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, R1a는 -COOH이되, 이는 A의 치환체 중에서 선택된다. 특정 구현예에서, R1a는
Figure 112019068432692-pct00156
이되, 이는 A의 치환체 중에서 선택된다. 특정 구현예에서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은 A의 치환체 중에서 선택된 -COOH로 치환된다. 특정 구현예에서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은
Figure 112019068432692-pct00157
로 치환되고, 이는 A의 치환체 중에서 선택된다.
본 개시내용은 식 (1)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다
Figure 112019068432692-pct00158
식 중,
R1a는 H, C1-C4 알킬, -NH2, -COOH, 및 -SO2CH3로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 -OH, -NH2, -COOH, 또는 -SO2CH3선택적으로 치환되고;
R1b는 C2-C5 알킬이고;
X는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 A로 선택적으로 치환되고; L1는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00159
-O-, -S-, -SO2-, -NH-, 및 -CH2CH2-;
Y는 C1-C3 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 치환체는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00160
Figure 112019068432692-pct00161
및
Figure 112019068432692-pct00162
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-,
Figure 112019068432692-pct00163
Figure 112019068432692-pct00164
-[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-;
m은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
상기 화합물은 적어도 하나의 A로 치환된다.
특정 구현예에서, R1b는 C3 알킬, C4 알킬, 또는 C5 알킬이다. 특정 구현예에서, R1b는 -(CH2)2CH3이다. 특정 구현예에서, R1b는 -(CH2)3CH3이다.
특정 구현예에서, R1a는 H이다. 특정 구현예에서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -OH로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, R1a는 C1-C3 알킬이되, 이는 -OH로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, R1a는 -CH2C(CH3)2OH이다. 특정 구현예에서,
Figure 112019068432692-pct00165
는
Figure 112019068432692-pct00166
또는
Figure 112019068432692-pct00167
이다. 특정 구현예에서,
Figure 112019068432692-pct00168
는
Figure 112019068432692-pct00169
또는
Figure 112019068432692-pct00170
이다.
특정 구현예에서, 탄소 보유 R1A 및 R1B의 입체중심은 (S)-배치형태이다. 특정 구현예에서, 탄소 보유 R1A 및 R1B의 입체중심은 (R)-배치형태이다.
특정 구현예에서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -COOH로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, R1a는 C1-C3 알킬이되, 이는 -COOH로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서,
Figure 112019068432692-pct00171
는
Figure 112019068432692-pct00172
이다.
특정 구현예에서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은 -OH, -NH2, -COOH, 또는 -SO2CH3로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, R1a는 -NH2, -COOH, 또는 -SO2CH3이다. 특정 구현예에서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 하기로 선택적으로 치환된다: -OH, -OCH3, -SCH3, 또는 -SO2CH3 .
특정 구현예에서, X는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은 A로 치환된다. 특정 구현예에서, X는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은
Figure 112019068432692-pct00173
로 치환되고, L2는 결합이다. 특정 구현예에서, X는 CH3이다.
특정 구현예에서, X는 H이다. 특정 구현예에서, X는 C1-C4 알킬이다.
특정 구현예에서, L1는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -O-이다. 특정 구현예에서, L1는 -CH2-이다. 특정 구현예에서, L1는 -CH2-, -CH2CH2-, -O-, 또는 -S-이다.
특정 구현예에서, L1는 결합, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00174
-S-, -SO2-, 또는 -NH-이다.
특정 구현예에서, Y는 C1-C3 알킬 또는 아릴이다. 특정 구현예에서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 C1-C3 알콕시로 치환된다. 특정 구현예에서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 A로 치환된다. 특정 구현예에서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 C1-C3 알콕시 및 A로 치환된다.
특정 구현예에서, Y는 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, Y는 C1-C3 알킬이되, 상기 알킬은 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, A는
Figure 112019068432692-pct00175
이다. 특정 구현예에서, A는
Figure 112019068432692-pct00176
이다. 특정 구현예에서, A는
Figure 112019068432692-pct00177
이다. 특정 구현예에서, A는
Figure 112019068432692-pct00178
이다. 특정 구현예에서, A는
Figure 112019068432692-pct00179
이다. 특정 구현예에서, A는
Figure 112019068432692-pct00180
이다.
특정 구현예에서, L2는 -(CH2)n-이다. 특정 구현예에서, L2는
Figure 112019068432692-pct00181
이다. 특정 구현예에서, L2는
Figure 112019068432692-pct00182
이다. 특정 구현예에서, L2는 -C(O)NH(CH2)n-이다.
특정 구현예에서, L2는 결합, -[O(CH2CH2)]n-,
Figure 112019068432692-pct00183
-[O(C1-C4 알킬렌)]-, 또는 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-이다.
특정 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 특정 구현예에서, n은 1이다. 특정 구현예에서, n은 2이다. 특정 구현예에서, n은 3이다. 특정 구현예에서, n은 4이다.
특정 구현예에서, m은 0이다. 특정 구현예에서, m은 1이다. 특정 구현예에서, m은 2이다. 특정 구현예에서, m은 3이다. 특정 구현예에서, m은 4이다.
본 개시내용은 식 (1a)의 구조를 갖는 식 (1)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112019068432692-pct00184
식 (1a)의 특정 구현예에서,
X는 H 또는 CH3이고;
L1는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00185
Figure 112019068432692-pct00186
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00187
Figure 112019068432692-pct00188
및
Figure 112019068432692-pct00189
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00190
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
식 (1a)의 또 다른 구현예에서,
X는 H 또는 CH3이고;
L1는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00191
및-CH2CH2-;
A는
Figure 112019068432692-pct00192
Figure 112019068432692-pct00193
및
Figure 112019068432692-pct00194
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00195
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
상기에 개시된 바와 같이, 특정 구현예에서, X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a일 수 있되; 상기 A1a는
Figure 112019068432692-pct00196
및
Figure 112019068432692-pct00197
로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 A1a는
Figure 112019068432692-pct00198
Figure 112019068432692-pct00199
및
Figure 112019068432692-pct00200
로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기에서, X는 A1a를 포함하되, 이는 A의 치환체 중에서 선택된다.
따라서, 특정 구현예에서, X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a일 수 있되; 상기 A1a는 A이고;
상기 A는
Figure 112019068432692-pct00201
Figure 112019068432692-pct00202
및
Figure 112019068432692-pct00203
로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
L2는 결합이다.
따라서, 특정 구현예에서, X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a일 수 있되; 상기 A1a는 A이고;
상기 A는
Figure 112019068432692-pct00204
Figure 112019068432692-pct00205
및
Figure 112019068432692-pct00206
로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
L2는 결합이다.
식 (1a)의 또 다른 구현예에서,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00207
Figure 112019068432692-pct00208
및
Figure 112019068432692-pct00209
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00210
Figure 112019068432692-pct00211
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00212
Figure 112019068432692-pct00213
및
Figure 112019068432692-pct00214
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00215
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
식 (1a)의 또 다른 구현예에서,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00216
Figure 112019068432692-pct00217
및
Figure 112019068432692-pct00218
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00219
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00220
Figure 112019068432692-pct00221
및
Figure 112019068432692-pct00222
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00223
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1b)의 구조를 갖는 식 (1)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112019068432692-pct00224
식 (1b)의 특정 구현예에서,
X는 H 또는 CH3이고;
L1는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00225
Figure 112019068432692-pct00226
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00227
Figure 112019068432692-pct00228
및
Figure 112019068432692-pct00229
및
Figure 112019068432692-pct00230
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00231
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
식 (1b)의 또 다른 구현예에서,
X는 H 또는 CH3이고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00232
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00233
Figure 112019068432692-pct00234
및
Figure 112019068432692-pct00235
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00236
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
상기에 개시된 바와 같이, 특정 구현예에서, X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a일 수 있되; 상기 A1a는
Figure 112019068432692-pct00237
및
Figure 112019068432692-pct00238
로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 A1a는
Figure 112019068432692-pct00239
Figure 112019068432692-pct00240
및
Figure 112019068432692-pct00241
로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기에서, X는 A1a를 포함하되, 이는 A의 치환체 중에서 선택된다.
따라서, 특정 구현예에서, X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a일 수 있되; 상기 A1a는 A이고;
상기 A는
Figure 112019068432692-pct00242
Figure 112019068432692-pct00243
및
Figure 112019068432692-pct00244
로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
L2는 결합이다.
따라서, 특정 구현예에서, X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a일 수 있되; 상기 A1a는 A이고;
상기 A는
Figure 112019068432692-pct00245
Figure 112019068432692-pct00246
및
Figure 112019068432692-pct00247
로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
L2는 결합이다.
식 (1b)의 또 다른 구현예에서,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00248
Figure 112019068432692-pct00249
및
Figure 112019068432692-pct00250
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00251
Figure 112019068432692-pct00252
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00253
Figure 112019068432692-pct00254
및
Figure 112019068432692-pct00255
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00256
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
식 (1b)의 또 다른 구현예에서,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00257
Figure 112019068432692-pct00258
및
Figure 112019068432692-pct00259
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00260
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00261
Figure 112019068432692-pct00262
및
Figure 112019068432692-pct00263
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00264
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1c)의 구조를 갖는 식 (1)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112019068432692-pct00265
.
상기에 개시된 바와 같이, 특정 구현예에서, X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a일 수 있되; 상기 A1a는
Figure 112019068432692-pct00266
및
Figure 112019068432692-pct00267
로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 A1a는
Figure 112019068432692-pct00268
Figure 112019068432692-pct00269
및
Figure 112019068432692-pct00270
로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기에서, X는 A1a를 포함하되, 이는 A의 치환체 중에서 선택된다.
따라서, 특정 구현예에서, X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a일 수 있되; 상기 A1a는 A이고;
상기 A는
Figure 112019068432692-pct00271
Figure 112019068432692-pct00272
및
Figure 112019068432692-pct00273
로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
L2는 결합이다.
따라서, 특정 구현예에서, X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a일 수 있되; 상기 A1a는 A이고;
상기 A는
Figure 112019068432692-pct00274
Figure 112019068432692-pct00275
및
Figure 112019068432692-pct00276
로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
L2는 결합이다.
식 (1c)의 특정 구현예에서,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00277
Figure 112019068432692-pct00278
및
Figure 112019068432692-pct00279
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00280
Figure 112019068432692-pct00281
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고; 그리고
R4는 H 또는 C1-C3 알콕시이다.
식 (1c)의 또 다른 구현예에서,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00282
Figure 112019068432692-pct00283
및
Figure 112019068432692-pct00284
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00285
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고; 그리고
R4는 H 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1d)의 구조를 갖는 식 (1)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112019068432692-pct00286
상기에 개시된 바와 같이, 특정 구현예에서, X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a일 수 있되; 상기 A1a는
Figure 112019068432692-pct00287
및
Figure 112019068432692-pct00288
로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 A1a는
Figure 112019068432692-pct00289
Figure 112019068432692-pct00290
및
Figure 112019068432692-pct00291
로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기에서, X는 A1a를 포함하되, 이는 A의 치환체 중에서 선택된다.
따라서, 특정 구현예에서, X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a일 수 있되; 상기 A1a는 A이고;
상기 A는
Figure 112019068432692-pct00292
Figure 112019068432692-pct00293
및
Figure 112019068432692-pct00294
로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
L2는 결합이다.
따라서, 특정 구현예에서, X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a일 수 있되; 상기 A1a는 A이고;
상기 A는
Figure 112019068432692-pct00295
Figure 112019068432692-pct00296
및
Figure 112019068432692-pct00297
로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
L2는 결합이다.
식 (1d)의 특정 구현예에서,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00298
Figure 112019068432692-pct00299
및
Figure 112019068432692-pct00300
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00301
-O-, -CH2CH2, 및 -S-; 그리고
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
식 (1d)의 또 다른 구현예에서,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00302
Figure 112019068432692-pct00303
및
Figure 112019068432692-pct00304
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00305
-O-, 및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
본 개시내용은 식 (1e)의 구조를 갖는 식 (1)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112019068432692-pct00306
식 중, R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1f)의 구조를 갖는 식 (1)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
Figure 112019068432692-pct00307
.
본 개시내용은 식 (1g)의 구조를 갖는 식 (1)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
Figure 112019068432692-pct00308
식 중, R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1h)의 구조를 갖는 식 (1)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
Figure 112019068432692-pct00309
식 중, R4는 H 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1i)의 구조를 갖는 식 (1)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
Figure 112019068432692-pct00310
식 중,
L1는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00311
-O-, -CH2CH2-, 및 -S-; 그리고
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
식 (1i)의 또 다른 구현예에서,
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00312
-O-, 및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
본 개시내용은 식 (1j)의 구조를 갖는 식 (1)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
Figure 112019068432692-pct00313
식 (1j)의 특정 구현예에서, X는 H 또는 CH3이다.
식 (1j)의 특정 구현예에서, R1a는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 -OH, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3, -SCH3, -OCH3, 또는
Figure 112019068432692-pct00314
로 선택적으로 치환된다.
식 (1j)의 특정 구현예에서, R1a는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 -COOH로 선택적으로 치환된다.
본 개시내용은 식 (1k)의 구조를 갖는 식 (1)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112019068432692-pct00315
식 (1k)의 특정 구현예에서, X는 H 또는 CH3이다.
식 (1k)의 특정 구현예에서, R1b는 C4 알킬이다.
식 (1k)의 특정 구현예에서,
Y는 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00316
Figure 112019068432692-pct00317
및
Figure 112019068432692-pct00318
로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-,
Figure 112019068432692-pct00319
Figure 112019068432692-pct00320
-[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2.
식 (1k)의 특정 구현예에서,
Y는 아릴이되, 상기 아릴은 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00321
및
Figure 112019068432692-pct00322
로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-,
Figure 112019068432692-pct00323
Figure 112019068432692-pct00324
-[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2.
식 (1k)의 특정 구현예에서,
Y는 아릴이되, 상기 아릴은 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00325
이고; 그리고
L2는 결합, -(CH2)n-,
Figure 112019068432692-pct00326
및
Figure 112019068432692-pct00327
로 구성된 군으로부터 선택된다.
식 (1)의 하나의 변형에서, R1b는 -(CH2)2CH3이고, 그리고 R1a는 H이다. 식 (1)의 하나의 변형에서, R1b는 -(CH2)2CH3이고, 그리고 R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -OH로 선택적으로 치환된다. 식 (1)의 하나의 변형에서, R1b는 -(CH2)2CH3이고, 그리고 R1a는 -CH2C(CH3)2OH이다. 식 (1)의 하나의 변형에서,
Figure 112019068432692-pct00328
는
Figure 112019068432692-pct00329
또는
Figure 112019068432692-pct00330
이다.
식 (1)의 하나의 변형에서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 C1-C3 알콕시 및 A로 치환된다. 식 (1)의 하나의 변형에서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 -OCH3 및 A로 치환된다.
식 (1)의 하나의 변형에서, R1b는 -(CH2)3CH3 및 R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -COOH로 선택적으로 치환된다. 식 (1)의 하나의 변형에서, R1b는 -(CH2)2CH3이고, 그리고 R1a는 -CH2COOH이다.
본 개시내용은 식 (1)의 화합물을 제공하고,
Figure 112019068432692-pct00331
하기 특징 중 1, 2, 3, 또는 그 초과 개를 가지며:
a). R1b는 -(CH2)2CH3이고;
b). R1a는 H이고;
c). X는 -CH3이고;
d). L1는 -CH2-이고; 그리고
e). Y는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환된 아릴이다.
본 개시내용은 식 (1)의 화합물을 제공하고,
Figure 112019068432692-pct00332
하기 특징 중 1, 2, 또는 3개를 가지며:
a). R1b는 -(CH2)2CH3 또는 -(CH2)3CH3이고;
b). R1a는 H이고; 그리고
c). X는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은 A로 치환된다.
본 개시내용은 식 (1)의 화합물을 제공하고,
Figure 112019068432692-pct00333
하기 특징 중 1, 2, 또는 3개를 가지며:
a). R1b는 -(CH2)2CH3 또는 -(CH2)3CH3이고;
b). R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -OH, -NH2, -COOH, 또는 -SO2CH로 치환되고; 그리고
c). X는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은 A로 치환된다.
본 개시내용은 식 (1)의 화합물을 제공하고,
Figure 112019068432692-pct00334
하기 특징 중 1, 2, 3, 또는 그 초과 개를 가지며:
a). R1b는 -(CH2)2CH3 또는 -(CH2)3CH3이고;
b). R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -COOH로 선택적으로 치환되고;
c). X는 -CH3이고;
d). L1는 -CH2-이고; 그리고
e). Y는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환된 아릴이다.
본 개시내용은 식 (1)의 화합물을 제공하고,
Figure 112019068432692-pct00335
하기 특징 중 1, 2, 3, 또는 그 초과 개를 가지며:
a). R1b는 -(CH2)2CH3 또는 -(CH2)3CH3이고;
b). R1a는 H 또는 C1-C4 알킬이되, 이는 -COOH로 선택적으로 치환되고;
c). X는 -CH3이고;
d). L1는 -CH2-이고; 그리고
e). Y는
Figure 112019068432692-pct00336
및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환된 아릴이다.
본 개시내용은 식 (1)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다
Figure 112019068432692-pct00337
식 중,
R1a는 H, C1-C4 알킬, -NH2, -COOH, 및 -SO2CH3로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 -OH, -NH2, -COOH, 또는 -SO2CH3선택적으로 치환되고;
R1b는 C2-C5 알킬이고;
X는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 A 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00338
-O-, -S-, -SO2-, -NH-, 및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y는 C1-C3 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 치환체는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00339
Figure 112019068432692-pct00340
및
Figure 112019068432692-pct00341
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-,
Figure 112019068432692-pct00342
Figure 112019068432692-pct00343
-[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
m은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
본 화합물은 적어도 하나의 A로 치환되고,
하기 특징 중 임의의 1개 이상을 갖는다,
(a). X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고;
(b). X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고, R1a가 -COOH를 포함할 때를 제외하고;
(c). L1이 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; X는 -CH3가 아니고;
(d). L1이 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; X는 -CH3가 아니고, R1a가 -COOH를 포함할 때를 제외하고;
(e). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH일 때; L2는 -CH2-가 아니고;
(f). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH일 때; L2는 -CH2-가 아니고, R1a가 -COOH를 포함할 때를 제외하고;
(g). X가 -CH3이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; L1는 -CH2-가 아니고;
(h). X가 -CH3이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; L1는 -CH2-가 아니고, R1a가 -COOH를 포함할 때를 제외하고;
(i). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; R1a는 COOH를 포함하고;
(j). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 아릴 치환된 A 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고
(k). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 아릴 치환된 A 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고, R1a가 -COOH를 포함할 때를 제외하고
(l). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 아릴 치환된 A 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-이고; 그리고 R1a가 COOH를 포함하지 않을 때; A는 -L2-COOH가 아니다
특정 구현예에서, 식 (1)의 구조를 갖는 화합물은 하기 특징 중 임의의 1개 이상을 가질 수 있다
(m) X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고;
(n) X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고, R1a이 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고;
(o) L1이 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; X는 -CH3가 아니고;
(p) L1이 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; X는 -CH3가 아니고, R1a이 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고;
(q) X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH일 때; L2는 -CH2-가 아니고;
(r) X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH일 때; L2는 -CH2-가 아니고, R1a이 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고;
(s) X가 -CH3이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; L1는 -CH2-가 아니고;
(t) X가 -CH3이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; L1는 -CH2-가 아니고, R1a이 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고;
(u) X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; R1a는 COOH 또는 -SO2CH3를 포함하고;
(v) X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 아릴 치환된 A 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고
(w) X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 아릴 치환된 A 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고, R1a이 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고;
(x) X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 아릴 치환된 A 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-이고; 그리고 R1a가 COOH 또는 -SO2CH3를 포함하지 않을 때; A는 -L2-COOH가 아니고;
(y) X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; R1a는 H, 또는 -OH로 치환된 알킬이 아니다.
특정 구현예에서, 식 (1)의 구조를 갖는 화합물은 하기 특징 중 임의의 1개 이상을 가질 수 있다:
(aa) X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -CH2-, -O-(CH2)2-O(CH2)2-, 또는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-이고; 그리고 A가
Figure 112019068432692-pct00344
일 때; A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있지 않고;
(bb) X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -CH2-이고; 그리고 A가
Figure 112019068432692-pct00345
일 때; A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있지 않고;
(cc) X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴 및 -OCH3이고; L2는-CH2-이고; 그리고 A가
Figure 112019068432692-pct00346
일 때; A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있지 않고;
(dd) X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -O-(CH2)2-O(CH2)2-이고; 그리고 A가
Figure 112019068432692-pct00347
일 때; A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있지 않고;
(ee) X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-이고; 그리고 A가
Figure 112019068432692-pct00348
일 때; A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있지 않고;
(ff) X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-, -O-(CH2)2-O(CH2)2-, 또는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-일 때; A는
Figure 112019068432692-pct00349
가 아니고;
(gg) X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는
Figure 112019068432692-pct00350
가 아니고;
(hh) X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 가
Figure 112019068432692-pct00351
아니고;
(ii) X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -O-(CH2)2-O(CH2)2-일 때; A는
Figure 112019068432692-pct00352
가 아니고;
(jj) X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-일 때; A는
Figure 112019068432692-pct00353
가 아니고;
(kk) X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -CH2-,-O-(CH2)2-O(CH2)2-, 또는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-이고; 그리고 A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있을 때; A는
Figure 112019068432692-pct00354
이 아니고;
(ll) X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -CH2-이고; 그리고 A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있을 때; A는
Figure 112019068432692-pct00355
가 아니고;
(mm) X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴 및 -OCH3이고; L2는 -CH2-이고; 그리고 A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있을 때; A는
Figure 112019068432692-pct00356
이 아니고;
(nn) X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -O-(CH2)2-O(CH2)2-이고; 그리고 A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있을 때; A는
Figure 112019068432692-pct00357
가 아니고;
(oo) X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-이고; 그리고 A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있을 때; A는
Figure 112019068432692-pct00358
이 아니다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 WO 2009/067081 (PCT/SE2008/051334) 에 개시되지 않은 식 (1)의 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 WO 2012/031140 (PCT/US2011/050231)에 개시되지 않은 식 (1)의 화합물을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은
Figure 112019068432692-pct00359
Figure 112019068432692-pct00360
또는
Figure 112019068432692-pct00361
가 아닌 식 (1)의 화합물을 제공한다.
본 개시내용은 하기 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112019068432692-pct00362
Figure 112019068432692-pct00363
Figure 112019068432692-pct00364
Figure 112019068432692-pct00365
본 개시내용은 하기 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112019068432692-pct00368
Figure 112019068432692-pct00369
Figure 112019068432692-pct00370
Figure 112019068432692-pct00371
Figure 112019068432692-pct00372
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 묘사된 구조는 또한 1개 이상의 동위원소 풍부한 원자의 존재에서만 다른 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소 원자의 대체, 또는 13C또는 14C에 의한 탄소 원자의 대체, 또는 15N에 의한 질소 원자의 대체, 또는 17O 또는 18O에 의한 산소 원자의 대체를 제외한 본 구조를 갖는 화합물이 본 개시내용의 범위 내로 된다. 그와 같은 동위원소로 표지된 화합물은 연구 또는 진단 도구로 유용하다.
일반적인 합성 방법
본 명세서에서 언급된 바와 같이, 본 개시내용은 특정하게 본 명세서에서 확인된 특이적 대표적인 화합물을 포함한다. 본 개시내용의 화합물은 잘-알려진 표준 합성 방법을 포함한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예시적 일반적인 합성 방법은 아래에 제시되어 있고, 그 다음 본 개시내용의 특정 화합물은 실시예에서 제조된다.
아래 기재된 모든 실시예에서, 합성 화학의 일반적인 원리에 따라 필요한 경우 감수성 또는 반응성기에 대한 보호기가 이용된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다 (T.W.Green and P.G.M.Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3 rd Edition, John Wiley & Sons, New York (1999)).이들 기는 당해 분야의 숙련가에게 쉽게 분명한 방법을 사용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 공정의 선택뿐만 아니라 반응 조건 및 그것의 실행 순서는 본 개시내용의 화합물의 제조와 일치해야 한다.
당해 화합물에 대한 대표적인 합성은 반응식 1에 도시된다.
반응식 1
Figure 112019068432692-pct00373
반응식 1에서, 식 (G)의 화합물은, L1는 -CH2-이고, 그리고 Y는 적절하게 치환된 아릴인 구현예이다. 또한 반응식 1에서, LG는 이탈기이고; 그리고 R은 H 또는 알킬이다. 식 (A) 및 (B)의 화합물은 상업적으로 입수가능한 개시 물질이다. 대안적으로, 식 (A) 및 (B)의 화합물은 상업적으로 입수가능한 개시 물질 및/또는 종래의 합성 방법으로 제조된 개시 물질을 사용하여 다양한 상이한 합성 경로를 통해 합성될 수 있다.
반응식 1에 대한 계속된 언급으로, 식 (C)의 화합물은 적합한 용매 예컨대 테트라하이드로푸란에서 또는 N,N-디메틸포름아미드에서 온도, 예를 들어, 0 ℃ 내지 실온 (20 ℃)에서 식 (A)의 화합물을 염기, 예컨대 수소화나트륨 과 반응시키고, 이어서 식 (B)의 화합물을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 그 다음 상기 반응은 바람직하게는 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 100 ℃에서, 선택적으로 첨가제 예컨대 요오드화칼륨의 존재에서 가열된다.
식 (D)의 화합물은 적합한 용매 예컨대 메탄올 또는 에탄올에서 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 150 ℃의 범위에서 식 (C)의 화합물을 구아니딘 또는 구아니딘 카보네이트와 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다.
식 (E)의 화합물은 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 110 ℃에서 식 (D)의 화합물을 인 옥시클로라이드와 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다.
식 (F)의 화합물은 적합한 용매 예컨대 NMP, 부탄올 또는 1,2-디옥산에서 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 150 ℃에서 식 (E)의 화합물을 식 R1aR1bNH의 과잉의 아민 과 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 반응은 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 200 ℃에서 전자렌지에서 수행될 수 있다.
식 (G)의 화합물은 적합한 용매 예컨대 테트라하이드로푸란에서 온도, 예를 들어, 0 ℃ 내지 60 ℃에서 식 (F)의 화합물을 환원제, 예컨대 리튬 수소화알루미늄과 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다.
당해 화합물에 대한 대표적인 합성은 반응식 2에 도시된다.
반응식 2
Figure 112019068432692-pct00374
반응식 2에서, 식 (G)의 화합물은, L1는 -CH2-이고, 그리고 Y는 적절하게 치환된 아릴인 구현예이다. 또한 반응식 2에서, R은 H 또는 알킬이다.
반응식 2에 대한 계속된 언급으로, 식 (H)의 화합물은 적합한 용매 예컨대 테트라하이드로푸란에서 또는 N,N-디메틸포름아미드에서 온도, 예를 들어, 40 ℃ 내지 100 ℃에서 식 (G)의 화합물을 산화제, 예컨대 망간 옥사이드 와 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다.
식 (I)의 화합물은 비티히 반응을 통해 식 (H)의 화합물을 RO-C(O)-CH=PPh3 과 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란에서, 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 150 ℃에서 수행될 수 있다.
식 (J)의 화합물은 수소화 조건 하에 식 (I)의 화합물의 환원 에 의해 제조될 수 있다. 반응은 수소 분위기 하에 적합한 용매 예컨대 에틸 아세테이트에서 온도, 예를 들어, 20 ℃ 내지 100 ℃에서 촉매 예컨대 탄소상 팔라듐으로 수행될 수 있다.
당해 화합물에 대한 대표적인 합성은 반응식 3에 도시된다.
반응식 3
Figure 112019068432692-pct00375
반응식 3에서, 식 (G)의 화합물은, L1는 -CH2-이고, 그리고 Y는 적절하게 치환된 아릴인 구현예이다.
반응식 3에 대한 계속된 언급으로, 식 (K)의 화합물은 적합한 용매 예컨대 메틸렌 염화물에서 온도, 예를 들어, 실온 내지 50 ℃에서 식 (G)의 화합물을 염소화 시약, 예컨대 티오닐 염화물 과 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다.
식 (L)의 화합물은 적합한 용매 예컨대 디메틸설폭사이드 또는 N,N-디메틸포름아미드 (또는 용매 둘의 혼합물)에서 온도, 예를 들어, 실온 내지 50 ℃에서 식 (K)의 화합물을 시아나이드 염, 예컨대 시안화칼륨 과 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다.
식 (M)의 화합물은 아자이드-니트릴 고리화부가에서 식 (L)의 화합물을 아지도 시약, 예컨대 트리메틸실릴 아자이드와 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다. 반응은 적합한 용매 예컨대 NMP 또는 디옥산에서 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 150 ℃에서 수행될 수 있다. 반응은 촉매, 예컨대 디부틸산화주석의 존재에서 수행될 수 있다.
식 (N)의 화합물은 적합한 용매 예컨대 아세톤에서 온도, 예를 들어, 0 ℃ 내지 60 ℃에서 식 (M)의 화합물을 알킬화제, 예컨대 2-브로모아세테이트 와 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure 112019068432692-pct00376
반응식 4에서, 식 (G)의 화합물은, L1는 -CH2-이고, 그리고 Y는 적절하게 치환된 아릴인 구현예이다. 식 (K) 및 (L)의 화합물의 제조는 상기에 기재되어 있다.
반응식 4에 대한 계속된 언급으로, 식 (O)의 화합물은 적합한 용매 예컨대 에탄-1,2-디올 및 물 (또는 이들의 혼합물)에서 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 200 ℃에서 식 (L)의 화합물을, 예컨대 염기, 예컨대 수산화칼륨의 사용으로 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다.
당해 화합물에 대한 대표적인 합성은 반응식 5에 도시된다.
반응식 5
Figure 112019068432692-pct00377
반응식 5에서, 식 (G)의 화합물은, L1는 -CH2-이고, 그리고 Y는 적절하게 치환된 아릴인 구현예이다. 식 (K)의 화합물의 제조는 상기에 기재되어 있다.
반응식 5에 대한 계속된 언급으로, 식 (P)의 화합물은 적합한 용매에서 또는 순수하게 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 150 ℃에서 식 (K)의 화합물을 트리에틸포스파이트와 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다.
식 (Q)의 화합물은 적합한 용매 예컨대 메틸렌 염화물에서 온도, 예를 들어, 실온 내지 60 ℃에서 식 (P)의 화합물을 시약과 반응시켜 에틸 기, 예컨대 브로모트리메틸실란을 제거함으로써 제조될 수 있다.
당해 화합물에 대한 대표적인 합성은 반응식 6에 도시된다.
반응식 6
Figure 112019068432692-pct00378
반응식 6에서, 식 (F')의 화합물은, L1는 -CH2-이고, 그리고 Y는 적절하게 치환된 아릴인 구현예이다. 또한 반응식 6에서, LG1 및 LG2은 이탈기이다. 식 (A') 및 (B')의 화합물은 상업적으로 입수가능한 개시 물질이다. 대안적으로, 식 (A') 및 (B')의 화합물은 상업적으로 입수가능한 개시 물질 및/또는 종래의 합성 방법에 의해 제조될 개시 물질을 사용하여 다양한 상이한 합성 경로를 통해 합성될 수 있다.
반응식 6에 대한 계속된 언급으로, 식 (C')의 화합물은 적합한 용매 예컨대 테트라하이드로푸란에서 또는 N,N-디메틸포름아미드에서 온도, 예를 들어, 0 ℃ 내지 실온 (20 ℃)에서 식 (A')의 화합물을 염기, 예컨대 수소화나트륨 과 반응시키고, 이어서 식 (B)의 화합물을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 그 다음 상기 반응은 바람직하게는 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 100 ℃에서, 선택적으로 첨가제 예컨대 요오드화칼륨의 존재에서 가열된다.
식 (D')의 화합물은 적합한 용매 예컨대 메탄올 또는 에탄올에서 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 150 ℃의 범위에서 식 (C')의 화합물을 구아니딘 또는 구아니딘 카보네이트 와 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다.
식 (E')의 화합물은 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 110 ℃에서 식 (D')의 화합물을 인 옥시클로라이드 와 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다.
식 (F')의 화합물은 적합한 용매 예컨대 NMP, 부탄올 또는 1,2-디옥산에서 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 150 ℃에서 식 (E')의 화합물을 식 R1aR1bNH의 과잉의 아민 과 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 반응은 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 200 ℃에서 전자렌지에서 수행될 수 있다.
당해 화합물에 대한 대표적인 합성은 반응식 7에 도시된다.
반응식 7
Figure 112019068432692-pct00379
반응식 7에서, 식 (F')의 화합물은, L1는 -CH2-이고, 그리고 Y는 적절하게 치환된 아릴인 구현예이다. 또한 반응식 7에서, LG2는 이탈기이다.
반응식 7에 대한 계속된 언급으로, 식 (G')의 화합물은 아자이드-니트릴 고리화부가에서 식 (F')의 화합물을 아지도 시약, 예컨대 트리메틸실릴 아자이드 과 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다. 반응은 적합한 용매 예컨대 NMP 또는 디옥산에서 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 150 ℃에서 수행될 수 있다. 반응은 촉매, 예컨대 디부틸산화주석의 존재에서 수행될 수 있다.
당해 화합물에 대한 대표적인 합성은 반응식 8에서 도시된다.
반응식 8
Figure 112019068432692-pct00380
반응식 8에서, 식 (F')의 화합물은, L1는 -CH2-이고, 그리고 Y는 적절하게 치환된 아릴인 구현예이다. 또한 반응식 8에서, LG2는 이탈기이다.
반응식 8에 대한 계속된 언급으로, 식 (I')의 화합물은 적합한 용매 또는 순수하게 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 150 ℃에서 식 (F')의 화합물을 트리에틸포스파이트 와 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다.
식 (J')의 화합물은 적합한 용매 예컨대 메틸렌 염화물에서 온도, 예를 들어, 실온 내지 60 ℃에서 식 (I')의 화합물을 시약과 반응시켜 에틸 기, 예컨대 브로모트리메틸실란을 제거함으로써 제조될 수 있다.
치료 방법
식 (1)의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 의약품으로서, 특히 톨(toll)-유사 수용체 (특히 TLR7) 활성의 조절제로서 활성을 가지며, 따라서 하기의 치료에 사용될 수 있다:
1. 기도: 하기를 포함하는 기도의 폐쇄성 질환: 기관지, 알러지성, 고유, 외적인, 운동-유도된, 약물 유도 (아스피린 및 NSAID-유도된 것 포함) 및 분진- 유도된 천식, 모들 중증도의 간헐적 및 지속적 둘 모두, 및 기도 초-반응성의 다른 원인을 포함하는 천식; 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 감염성 및 호산구 기관지염을 포함하는 기관지염; 폐공기증; 기관지 확장증; 낭포성 섬유증; 유육종증; 농부의 폐 및 관련된 질환; 과민증 폐렴; 특발성 섬유성 폐포염, 특발성 사이질 폐렴을 포함하는 폐 섬유증, 항-신생물성 요법 및 만성 감염(결핵 및 아스페르길루스증 및 다른 진균 감염을 포함)을 복잡하게 하는 섬유증; 폐 이식의 합병증; 폐 맥관구조의 맥관염 및 혈전성 장애, 및 폐 고혈압; 기도의 염증성 및 분비성 병태와 연관된 만성 기침, 및 의원성 기침의 치료를 포함하는 진해제 활성; 약물성 비염, 및 혈관운동성 비염을 포함하는 급성 및 만성 비염; 신경성 비염 (고초열)을 포함하는 비계절성 및 계절성 알러지성 비염; 비강 폴립증; 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스로 인한 보통 감기 및 감염을 포함하는 급성 바이러스성 감염;
2. 피부: 건선, 아토피 피부염, 접촉 피부염 또는 다른 습진성 피부병, 및 지연된-유형 과민증 반응; 식물- 및 광선피부염; 지루성 피부염, 포진성 피부염, 편평 태선, 경화성 위축성 태선, 괴저성 농피증, 피부 유육종증, 원판성 홍반성 낭창, 천포창, 유사천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 맥관부종, 혈관염, 독성 홍반, 피부 호산구증가증, 원형 탈모증, 남성-패턴 대머리, 단맛 증후군, 웨버-크리스찬 증후군, 홍반 다형성; 감염성 및 비-감염성 둘 모두의 연조직염; 지방층염; 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 다른 이형성증 병변, 비-악성 피부암, 기저 세포 암종; 광선각화증; 고정 약진을 포함하는 약물 유도 장애;
3. 눈: 눈꺼풀염; 비계절성 및 봄의 알러지성 결막염을 포함하느느 결막염; 홍채염; 전측 및 후측 포도막염; 맥락막염; 망막에 영향을 미치는 자가면역, 퇴행성 또는 염증성 장애; 교감성 안구염을 포함하는 안구염; 유육종증; 바이러스성, 진균, 및 박테리아를 포함하는 감염;
4. 비뇨생식: 사이질 및 사구체신염을 포함하는 신염; 신장 증후군; 급성 및 만성 (사이질) 방광염 및 휴너 궤양을 포함하는 방광염; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 외음부질염; 페이로니병; 발기 부전 (남성 및 여성 둘 모두);
5. 동종이식편 거부반응: 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식 다음의 또는 수혈 다음의 급성 및 만성; 또는 만성 이식편 대 숙주 질환;
6. 류마티스성 관절염, 과민성 장 증후군, 염증성 창자 증후군, 결장염, 크론병, 전신 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 진성 당뇨병, 특발성 혈소판감소성 자반병, 호산구 근막염, 초-IgE 증후군, 항인지질 증후군 및 사자리 증후군을 포함하는 다른 자가면역 및 알러지성 장애;
7. 종양: 간, 폐, 방광, 위장 (위, 결장직장, 식도, 및 직장 포함), 두경부, 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 창자 및 결장, 위, 피부를 포함하는 일반 암, 및 골수에 영향을 미치는 뇌종양 및 악성종양 (백혈병 포함) 및 림프증식계, 예컨대 호지킨 및 비-호지킨 림프종의 치료; 전이성 질환 및 종양 재발, 및 방종양성 증후군의 예방 및 치료 포함; 및
8. 감염성 질환: 바이러스 질환 예컨대 생식기 사마귀, 일반 사마귀, 발바닥 사마귀, B형 간염, C형 간염, 단순 포진 바이러스, 전염성 연속종, 두창, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 사이토메갈로바이러스 (CMV), 수두 대상포진 바이러스 (VZV), 리노바이러스, 아데노바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자, 파라인플루엔자; 박테리아 질환 예컨대 결핵 및 마이코박테리움 아비움, 나병; 다른 감염성 질환, 예컨대 진균 질환, 클라미디아, 칸디다, 아스페르길루스, 크립토코쿠스 수막염, 주폐포자충, 작은와포자충, 히스토플라마증, 톡소플라스마증, 트리파노솜 감염 및 라이쉬마니증.
본 개시내용은 하기 질환에 대항하여 1개 이상의 항원과 함께 사용된, 백신 아쥬반트로서 식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다:HBV, HPV, 수막염, TDaP, 플루, 광견병, 결핵, 말라리아, 스타필로코쿠스 아우레스 감염, 및 암 (종양-연관된 항원 또는 네오-항원).
따라서, 본 개시내용은 요법에 사용하기 위한, 위에서 정의된 식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로-허용가능한 염을 제공한다.
추가 양태에서, 본 개시내용은 요법에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 위에서 정의된 식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 치료가 필요한 대상체에서 TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하는 방법, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본 개시내용은 또한, TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하는데 사용하기 위한, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 본 개시내용은 TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 특정 구현예에서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암이다.
본 명세서의 맥락에서, 용어 "요법"은 또한 반대로 특이적 징후가 없으면 "예방"을 포함한다. 용어들 "치료적" 및 "치료적으로"는 그와 따라 해석되어야 한다.
예방은 특히 이전의 에피소드를 겪고 있는 사람의 치료와 관련되는 것으로 기대되거나, 달리 문제의 질환 또는 병태의 증가된 위험에 있는 것으로 간주된다. 특정 질환 또는 병태를 발달시킬 위험에 있는 사람은 일반적으로 질환 또는 병태의 가족력을 가지고 있는 사람, 또는 질환 또는 병태의 발달에 특히 민감한 것으로 유전 검사 또는 스크리닝에 의해 확인되었던 사람을 포함한다.
특히, (약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는) 본 개시내용의 화합물은 천식, COPD, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 아토피 피부염, 암, 간염 B, 간염 C, HIV, HPV, 박테리아 감염 및 피부병의 치료에 사용될 수 있다.
본 개시내용은 또한 비정상 세포 성장 (예를 들어 암)을 포함하거나 그것으로부터 발생하는 질환 또는 병태를 치료하거나 그 위험을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 그것이 필요한 환자에게 위에서 정의된 식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 또한, 폐쇄성 기도 질환 또는 병태 (예를 들어 천식 또는 COPD)를 치료하거나 그 위험을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 그것이 필요한 환자에게 위에서 정의된 식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
상기-언급된 치료 용도에 대해, 투여된 투약량은, 물론, 이용된 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 지시된 장애에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물의 1일 투약량은, 흡입되면, 약 0.05 마이크로그램/체중 킬로그램 (μg/kg) 내지 약 100 마이크로그램/체중 킬로그램 (μg/kg)의 범위일 수 있다. 대안적으로, 본 화합물이 투여된 경구로 투여되면, 본 개시내용의 화합물의 1일 투약량은 약 0.01 마이크로그램/체중 킬로그램 (μg/kg) 내지 약 100 밀리그램/체중 킬로그램 (mg/kg)의 범위일 수 있다.
약제학적 조성물
식 (1)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 사용된 스스로 사용될 것이지만, 일반적으로 식 (1) 화합물/염 (활성 성분)이 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체과 회합되는 약제학적 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적합한 약제학적 제형의 선택 및 제조를 위한 종래의 절차는, 예를 들어 하기에 기재되어 있다: "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E.Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
특정 구현예에서, 투여는 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 종양내, 진피내, 비강내, 흡입된, 방광내, 국소, 설하, 구강, 직장내, 척추강내, 두개내, 또는 다른 형태의 국소 전달일 수 있다.
투여 방식에 따르면, 약제학적 조성물은 약 0.05 내지 약 99 %w (중량 퍼센트), 더 상세하게는 약 0.05 내지 약 80 %w, 더욱 더 상세하게는 약 0.10 내지 약 70 %w, 및 더욱더 상세하게는 약 0.10 내지 약 50 %w의 활성 성분을 포함할 것이고, 모든 중량 백분율은 총 조성물을 기준으로 한다.
본 개시내용은 또한, 위에서 정의된 식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 추가로, 본 개시내용의 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 위에서 정의된 식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함한다.
약제학적 조성물은, 예를 들어, 크림, 용액, 현탁액, 헵타플루오로 알칸 (HFA) 에어로졸 및 건조 분말 제형, 예를 들어, Turbuhaler®로서 알려진 흡입기 디바이스 중 제형의 형태로; 또는 전신으로, 예를 들어 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립의 형태로 경우 투여에 의해; 또는 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함)용 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀션의 형태로 비경구 투여에 의해; 또는 좌약의 형태로 직장 투여에 의해, (예를 들어 피부에 또는 폐 및/또는 기도에) 국소적으로 투여될 수 있다.
(약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는) 본 개시내용의 화합물의 건조 분말 제형 및 가압된 HFA 에어로졸은 경구 또는 비강 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입을 위해, 본 화합물은 바람직하게는 미세하게 분쇄된다. 미세하게 분쇄된 화합물은 바람직하게는 10 마이크로미터 (μm) 미만의 질량 종양 직경을 가지며, 분산제, 예컨대 C8-C20 지방산 또는 이의 염, (예를 들어, 올레산), 담즙산염, 인지질, 알킬 당류, 퍼플루오르화된 또는 폴리에톡실화된 계면활성제, 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 분산제의 지원으로 추진제 혼합물에 현탁될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한, 건조 분말 흡입기에 의해 투여될 수 있다. 흡입기는 단일 또는 다중 용량 흡입기일 수 있고, 호흡 작동식 건조 분말 흡입기일 수 있다.
하나의 가능성은 미세하게 분쇄된 본 개시내용의 화합물을 담체 서브스턴스, 예를 들어, 단당류, 이당류 또는 다당류, 당 알코올, 또는 또 다른 폴리올과 혼합하는 것이다. 적합한 담체는 당, 예를 들어, 락토스, 글루코스, 라피노오스, 멜레지토스, 락티톨, 말티톨, 트레할로스, 수크로스, 만니톨; 및 전분이다. 대안적으로 미세하게 분쇄된 화합물은 또 다른 서브스턴스에 의해 코팅될 수 있다. 분말 혼합물은 또한 원하는 용량의 활성 화합물을 각각 함유하는 경질 젤라틴 캡슐에 분배될 수 있다.
또 다른 가능성은 미세하게 분쇄된 분말을 흡입 절차 도중 분열하는 구형체로 가공하는 것이다. 이 스페로나이징된 분말은, 예를 들어, 투약 단위가 환자에 의해 그 다음 흡입된 원하는 용량을 계측하는 Turbuhaler®로 알려진 다회용량 흡입기의 약물 저장소 안에 채워질 수 있다. 이 시스템으로, 담체 서브스턴스가 있거나 없이 활성 성분이 환자에게 전달된다.
경구 투여를 위해, 본 개시내용의 화합물은 아쥬반트 또는 담체, 예를 들어, 락토스, 당류, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로스 유도체; 결합제, 예를 들어, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 윤활제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀, 및 동종의 것와 혼합되고, 그 다음 정제로 압축될 수 있다. 코팅 정제가 요구되면, 상기에 기재된 바와 같이 제조된 코어는, 예를 들어, 아라비아검, 젤라틴, 활석 및 이산화티타늄를 함유하는 농축된 당 용액으로 코팅될 수 있다. 대안적으로, 정제는 쉬운 휘발성 유기 용매에 용해된 적합한 폴리머로 코팅될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 본 개시내용의 화합물은, 예를 들어, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 정제용 상기-언급된 부형제를 사용하는 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한 본 개시내용의 화합물의 액체 또는 반고형 제형은 경질 젤라틴 캡슐에 채워질 수 있다.
경구 적용용 액상 제제는 시럽 또는 현탁액, 예를 들어, 본 개시내용의 화합물을 함유하는 용액의 형태일 수 있고, 밸런스는 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤과 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 선택적으로 그와 같은 액상 제제는 당해 분야의 숙련가에게 알려진 증점제 또는 다른 부형제로서 착색제, 향료 제제, 사카린 및/또는 카복시메틸셀룰로스를 함유할 수 있다.
병용 요법
본 개시내용의 화합물 (즉, 식 (1)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는 또한, 상기 병태의 치료를 위해 사용된 다른 화합물과 공조하여 투여될 수 있다.
본 개시내용은 따라서 추가로, 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 제형이 열거된 병태 중 1개 이상의 치료를 치료하기 위해, 동반하여 또는 순차적으로 또는 또 다른 치료제 또는 제제와의 조합된 제제로서, 투여되는 병용 요법에 관한 것이다..
위에서 정의된 항-암 치료는 유일한 요법으로서 적용될 수 있거나 또는 본 개시내용의 화합물 외에, 종래의 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 수반할 수 있다. 그와 같은 화학요법은 항-종양 제제의 하기 카테고리 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
(i) 의료 종양학에서 사용되는 다른 항증식성/항신생물성 약물 및 이들의 조합, 예컨대 알킬화제 (예를 들어 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 사이클로포스파마이드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로르암부실, 부설판, 테모졸라마이드 및 니트로소우레아); 항대사물질 (예를 들어 젬시타빈 및 항엽산제 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 및 하이드록시우레아); 항종양 항생제 (예를 들어 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 세포분열저지성 제제 (예를 들어 빈카 알카로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예컨대 탁솔 및 탁소테르 및 폴로키나제 억제제); 및 토포이소머라제 억제제 (예를 들어 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포증식억제제 예컨대 안티에스트로겐 (예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 아오독시펜), 안티안드로겐 (예를 들어 바이칼루타마이드, 플루타미드, 닐루타마이드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로제스토젠 (예를 들어 메게스트롤 아세테이트), 방향화효소 억제제 (예를 들어 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄로서) 및 5α-환원효소의 억제제 예컨대 피나스테라이드;
(iii) 항-침습 제제 (예를 들어 c-Src 키나제 계열 억제제, 예컨대 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7- [2-(4-메틸피페라진- 1 -일)에톡시] -5 -테트라하이드로피란-4-일옥시퀴나졸린 (AZD0530; 국제 특허 출원 WO 01/94341) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2- {6-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진- 1 -일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카복사미드 (다사티닙, BMS-354825; J. Med. Chem..2004, 47, 6658-6661), 및 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 마리마스타트, 우로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 기능의 억제제 또는 헤파라나제에 대한 항체);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들어 그와 같은 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체 (예를 들어 항-erbB2 항체 트라스투주맙 [HerceptinTM], 항-EGFR 항체 파니투무맙, 항-erbBl 항체 세툭시맙 [어비툭스, C225] 및 Stern 등 Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, ppl 1-29에 의해 개시된 임의의 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 항체)를 포함하고; 그와 같은 억제제는 또한 하기를 포함한다: 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 표피 성장 인자 계열의 억제제 (예를 들어 EGFR 계열 티로신 키나제 억제제 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, ZD 1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민 (CI 1033), erbB2 티로신 키나제 억제제 예컨대 라파티닙, 간세포 성장 인자 계열의 억제제, 혈소판-유래된 성장 인자 계열의 억제제 예컨대 이마티닙, 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (예를 들어 Ras/Raf 신호전달 억제제 예컨대 파르네실 전달효소 억제제, 예를 들어 소라페닙 (BAY 43-9006)), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호전달의 억제제제, 간세포 성장 인자 계열의 억제제, c-키트 억제제, abl 키나제 억제제, IGF 수용체 (인슐린-유사 성장 인자) 키나제 억제제; 오로라 키나제 억제제 (예를 들어 AZDl 152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 사이클린 의존적 키나제 억제제 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제;
(v) 항혈관신생제 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것들, [예를 들어 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙 (AvastinTM) 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제 예컨대 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(l-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 (ZD6474; WO 01/32651 내의 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린 (AZD2171; WO 00/47212 내의 실시예 240), 바탈라닙 (PTK787; WO 98/35985) 및 SUl 1248 (수니티닙; WO 01/60814), 화합물 예컨대 국제 특허 출원 WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것들 및 다른 기전에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어 리노마이드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴)];
(vi) 혈관 손상 제제 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 하기에 개시된 화합물: 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669,WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 상기에 열거된 표적들에 대해 지향된 것들, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 예를 들어 하기를 포함하는 유전자 요법 접근법: 비정상적인 유전자를 대체하기 위한 접근법 예컨대 비정상적인 p53 또는 비정상적인 BRCAl 또는 BRCA2, GDEPT (유전자-지향된 효소 전구약물 요법) 접근법 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소을 사용하는 것들 및 화학요법 또는 방사선요법 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법에 대한 환자 내성을 증가시키기 위한 접근법;
(ix) 예를 들어 하기를 포함하는 면역요법 접근법: 환자 종양 세포, 예컨대 사이토카인 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 집락 자극 인자를 갖는 형질감염의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, T-세포 무력증을 감소시키기 위한 접근법, 형질감염된 면역 세포 예컨대 사이토카인 -형질감염된 수지상 세포를 사용하는 접근법, 사이토카인 -형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법 및 항-개체특이형 항체를 사용하는 접근법;
(x) PD-1/PD-L1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, OX-40, GITR, VISTA, 4-1BB, CD40, TIGIT, BTLA에 대한 항체를 비제한적으로 포함하는 관문 억제제;
(xi) BRAF, EGFR, ALK, RAS, RAF, VEGF, HER, c-MET, MEK, FGFR, BCR-ABL, PI3K의 소분자 또는 단클론성 항체 억제제를 비제한적으로 포함하는 키나제 억제제;
(xii) IDO, TDO, GLS, IDH, 아르기나제, 아데노신 수용체, CD73, CD39의 억제제를 비제한적으로 포함하는 암/면역 대사의 억제제;
(xiii) HDAC, 브로모도메인, 메틸 전달효소의 억제제를 비제한적으로 포함하는 후성유전적 조절제;
(xiv) Smo, Wnt, YAP를 비제한적으로 포함하는 발달 경로 조절제;
(xv) 종양용해 바이러스, BCG, CART, 사이토카인를 비제한적으로 포함하는 다른 항암 또는 면역-종양 생물제제; 및
(xv) PD-1 항체 및 PD-L1 항체를 비제한적으로 포함하는 항체.
게다가, 염증성 질환, COPD, 천식 및 알러지성 비염의 치료를 위해, 본 개시내용의 화합물은 하기와 조합될 수 있다: 제제 예컨대 종양 괴사 인자 알파 (TNF-알파) 억제제 예컨대 항-TNF 단클론성 항체 (예를 들어 레미케이드, CDP-870 및 아달리무맙) 및 TNF 수용체 면역글로불린 분자 (예컨대 엔브렐); 비-선택적 사이클로-옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제 (국소적으로 또는 전신으로 적용되는지 여부) (예컨대 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산 예컨대 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트 예컨대 메페남산, 인도메타신, 설린닥, 아자프로파존, 피라졸론 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트 예컨대 아스피린), COX-2 억제제 (예컨대 멜록시캄, 셀레콕십, 로페콕십, 발데콕십, 루마로콕십, 파레콕십 및 에토리콕십); 코르티코스테로이드; 글루코코르티코스테로이드 (국소, 경구, 근육내, 정맥내, 또는 관절내 경로에 의해 투여되는지 여부); 베타 효능제; 항히스타민제; 메토트렉세이트, 레푸노마이드; 하이드록시클로로퀸, d-페니실아민, 오라노핀 또는 다른 비경구 또는 경구 금(gold) 제제.
감염성 질환의 치료를 위해, 본 개시내용의 화합물은 와 조합될 수 있다 제제 예컨대 뉴클레오사이드 항바이러스제; 비-뉴클레오사이드 항바이러스제 (진입 억제제, 중합효소, 역전사효소, 프로테아제, 인테그라제를 비제한적으로 포함함); 특이적 바이러스에 대항하는 단클론성 항체; siRNA 요법; 항생제; 및 항진균제.
HBV의 치료를 위해, 본 개시내용의 화합물은 제제 예컨대 항바이러스 뉴클레오사이드 와 조합될 수 있다.
본 개시내용은 또한, 하기를 비제한적으로 포함하는 하기 부류의 수용체를 표적으로 하는 다른 선천적인 면역 효능제에 관한 것이다: TLRs (Toll-유사 수용체); NLRs (Nod-유사 수용체); CLRs (C-유형 렉틴 수용체); RLRs (RIG-I 유사 수용체); 및 STING (인터페론 유전자의 자극인자).
본 개시내용은 또한, 본 개시내용의 화합물과 하기와의 조합물에 관한 것이다: 류코트리엔 생합성 억제제, 5 -리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예컨대; 질류톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬설폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀하이드라존; 메톡시테트라하이드로피란 예컨대 Zeneca ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물 예컨대 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물 예컨대 L-746,530; 또는 인돌 또는 퀴놀린 화합물 예컨대 MK-591, MK-886, 및 BAY x 1005.
본 개시내용은 추가로, 본 개시내용의 화합물과, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 류코트리엔 (LTB4, LTC4, LTD4, 및 LTE4)의 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다: 페노티아진-3-온 예컨대 L-651,392; 아미디노 화합물 예컨대 CGS-25019c; 벤족사l아민 예컨대 온타졸라스트; 벤젠카복스이미드아미드 예컨대 BIIL 284/260; 및 화합물 예컨대 자피를루카스트, 아블루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 베를루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트 (CGP 45715A), 및 BAY x 7195.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용의 화합물과 하기와의 조합물에 관한 것이다: 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제 예컨대 테오필린 및 아미노파일린을 포함하는 메틸크산타닌; PDE4 억제제, 동형체 PDE4D의 억제제, 또는 PDE5의 억제제를 포함하는 선택적 PDE 동종효소 억제제.
본 개시내용은 추가로, 본 개시내용의 화합물과 하기와의 조합물에 관한 것이다: 히스타민 1형 수용체 길항제 예컨대 세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴,클로르페니라민, 프로메타진, 사이클리진, 또는 미졸라스틴; 경구로, 국소적으로 또는 비경구로 도포된다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용의 화합물과 위보호성 히스타민 2형 수용체 길항제 와의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로, 본 개시내용의 화합물과 히스타민 유형 4 수용체의 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한, 하 본 개시내용의 화합물과기와의 조합물에 관한 것이다: 알파-1/알파-2 아드레노셉터 효능제 혈관수축제 교감신경모방 제제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 나파졸린 하이드로클로라이드, 옥시메타졸린 하이드로클로라이드,테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 크실로메타졸린 하이드로클로라이드, 트라마졸린 하이드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 하이드로클로라이드.
본 개시내용은 추가로, 본 개시내용의 화합물고, 무스카린성 수용체 (M1, M2, 및 M3) 길항제를 포함하는 항콜린성 제제 예컨대 아트로핀, 히오신, 글리코피롤레이트, 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀과의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용의 화합물과 베타-아드레노셉터 효능제 (베타 수용체 아형 1-4 포함) 예컨대 이소프레날린, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 및 피르부테롤과의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로, 본 개시내용의 화합물과 및 크로몬, 예컨대 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨과의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용의 화합물과 인슐린-유사 성장 인자 유형 I (IGF-I) 모방체 와의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용의 화합물과 글루코코르티코이드, 예컨대 플루니솔라이드, 트리암시놀론 아세토나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소나이드 또는 모메타손 푸로에이트 와의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용의 화합물과 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 즉, 스트로멜라이신, 콜라겐분해효소, 및 젤라티나제, 뿐만 아니라 아그레카나제; 특히 콜라겐분해효소-1 (MMP-I), 콜라겐분해효소-2 (MMP-8), 콜라겐분해효소-3 (MMP- 13), 스트로멜라이신-1 (MMP-3), 스트로멜라이신-2 (MMP-IO), 및 스트로멜라이신-3 (MMP-11) 및 MMP-9 및 MMP-12 와의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용의 화합물과 케모카인 수용체 기능의 조절제 예컨대 CCRl, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCRlO 및 CCRl 1 (C-C 계열에 대해); CXCRl, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 계열에 대해) 및 CX3CR1 (C-X3-C 계열에 대해)의 길항제 와의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용의 화합물과 사이토카인 또는 사이토카인 기능의 조절제 (이는 알파-, 베타-, 및 감마- 인터페론 포함함); ILl 내지 15를 포함하는 인터류킨 (IL), 및 인터류킨 길항제 또는 억제제 (이는 사이토카인 신호전달 경로에 작용하는 제제를 포함함) 와의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용의 화합물과 면역글로불린 (Ig) 또는 Ig 제제 또는 Ig 기능을 조절하는 길항제 또는 항체 예컨대 항-IgE (오말리주맙) 와의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로, 본 개시내용의 화합물과 또 다른 전신 또는 국소적으로-도포된 항-염증제, 예컨대 탈리도마이드 또는 이의 유도체, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올과의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로, 본 개시내용의 화합물과 하기와의 조합물에 관한 것이다: 항균제 예컨대 페니실린 유도체, 테트라사이클린, 매크롤라이드, 베타-락탐, 플루오로퀴놀론, 메트로니다졸, 흡입된 아미노글리코시드; 아사이클로비르, 팜사이클로비르, 발라시클로비르, 강시클로비르, 사이도포비르, 아만타딘, 리만타딘, 리바비린, 자나마비르 및 오셀타마비르를 포함하는 항바이러스제; 프로테아제 억제제 예컨대 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 및 사퀴나비르; 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 예컨대 디다노신, 라미부딘, 스타부딘, 잘시타빈 또는 지도부딘; 또는 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 예컨대 네비라핀 또는 에파비렌즈.
추가 양태에서 본 개시내용은 위에서 정의된 식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염와 하기로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 제제의 (예를 들어 COPD, 천식 또는 알러지성 비염의 치료를 위한) 조합물을 제공한다: 비-스테로이드 글루코코르티코이드 수용체 (GR-수용체) 효능제; 선택적 β2 아드레노셉터 효능제 (예컨대 메타프로테레놀, 이소프로테레놀,이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린,오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 피르부테롤 또는 인다카테롤); 포스포디에스테라제 억제제 (예컨대 PDE4 억제제); 프로테아제 억제제 (예컨대 중성구 엘라스타제 또는 매트릭스 메탈로프로테아제 MMP- 12 억제제); 글루코코르티코이드; 항콜린성 제제; 케모카인 수용체 기능의 조절제 (예컨대 CCRl 수용체 길항제); 및 키나제 기능의 억제제 (예컨대 키나제 p38 또는 IKK).
본 개시내용은 또한, 하기를 함께 포함하는 의약품을 제공한다: 위에서 정의된 식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 제1 활성 성분의 제제, 및 하기인 제2 활성 성분의 제제: 비-스테로이드 글루코코르티코이드 수용체 (GR-수용체) 효능제; 선택적 β2 아드레노셉터 효능제; 포스포디에스테라제 억제제; 프로테아제 억제제; 글루코코르티코이드; 항콜린성 제제; 케모카인 수용체 기능의 조절제; 또는 키나제 기능의 억제제; 요법에서 동시, 순차적인 또는 별개의 사용을 위해.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 키트를 제공한다: 위에서 정의된 식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 제1 활성 성분의 제제, 및 하기인 제2 활성 성분의 제제: 비-스테로이드 글루코코르티코이드 수용체 (GR-수용체) 효능제; 선택적 β2 아드레노셉터 효능제; 포스포디에스테라제 억제제; 프로테아제 억제제; 글루코코르티코이드; 항콜린성 제제; 케모카인 수용체 기능의 조절제; 또는 키나제 기능의 억제제; 및 그것이 필요한 환자에 대한 제제의 동시, 순차적인 또는 별개의 투여를 위한 지침.
예시적인 구현예
구현예 I-1. 식 (1)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
Figure 112019068432692-pct00381
식 중,
R1a는 H, C1-C4 알킬, -NH2, -COOH, 및 -SO2CH3로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 -OH, -NH2, -COOH, 또는 -SO2CH3선택적으로 치환되고;
R1b는 C2-C5 알킬이고;
X는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 A로 선택적으로 치환되고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00382
-O-, -S-, -SO2-, -NH-, 및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y는 C1-C3 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 치환체는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00383
Figure 112019068432692-pct00384
및
Figure 112019068432692-pct00385
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-,
Figure 112019068432692-pct00386
Figure 112019068432692-pct00387
-[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-;
m은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
상기 화합물은 적어도 하나의 A로 치환되고; 그리고
X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고, R1a가 -COOH를 포함할 때를 제외한다.
구현예 I-2. 구현예 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1b는 -(CH2)2CH3이다.
구현예 I-3. 구현예 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1b는 -(CH2)3CH3이다.
구현예 I-4. 구현예 I-1 내지 I-3 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -OH로 선택적으로 치환된다.
구현예 I-5. 구현예 I-1 내지 I-4 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1a는 -CH2C(CH3)2OH이다.
구현예 I-6. 구현예 I-1 내지 I-4 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서,
Figure 112019068432692-pct00388
는
Figure 112019068432692-pct00389
또는
Figure 112019068432692-pct00390
이다.
구현예 I-7. 구현예 I-1 내지 I-3 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -COOH로 선택적으로 치환된다.
구현예 I-8. 구현예 I-1 내지 I-3 및 I-7 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서,
Figure 112019068432692-pct00391
는
Figure 112019068432692-pct00392
이다.
구현예 I-9. 구현예 I-1 내지 I-3 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1a는 H이다.
구현예 I-10. 구현예 I-1 내지 I-9 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은 A로 치환된다.
구현예 I-11. 구현예 I-1 내지 I-10 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은
Figure 112019068432692-pct00393
로 치환되고, L2는 결합이다.
구현예 I-12. 구현예 I-1 내지 I-9 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X는 CH3이다.
구현예 I-13. 구현예 I-1 내지 I-9 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X는 H이다.
구현예 I-14. 구현예 I-1 내지 I-13 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L1는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -O-이다.
구현예 I-15. 구현예 I-1 내지 I-14 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L1는 -CH2-이다.
구현예 I-16. 구현예 I-1 내지 I-15 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, Y는 C1-C3 알킬 또는 아릴이다.
구현예 I-17. 구현예 I-1 내지 I-16 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 C1-C3 알콕시로 치환된다.
구현예 I-18. 구현예 I-1 내지 I-17 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 A로 치환된다.
구현예 I-19. 구현예 I-1 내지 I-18 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, A는
Figure 112019068432692-pct00394
이다.
구현예 I-20. 구현예 I-1 내지 I-18 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, A는
Figure 112019068432692-pct00395
이다.
구현예 I-21. 구현예 I-1 내지 I-18 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, A는
Figure 112019068432692-pct00396
이다.
구현예 I-22. 구현예 I-1 내지 I-18 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, A는
Figure 112019068432692-pct00397
이다.
구현예 I-23. 구현예 I-1 내지 I-18 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, A는
Figure 112019068432692-pct00398
이다.
구현예 I-24. 구현예 I-1 내지 I-18 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, A는
Figure 112019068432692-pct00399
이다.
구현예 I-25. 구현예 I-1 내지 I-24 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L2는 -(CH2)n-이다.
구현예 I-26. 구현예 I-1 내지 I-25 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, n은 1 또는 2이다.
구현예 I-27. 구현예 I-1 내지 I-24 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L2는
Figure 112019068432692-pct00400
이다.
구현예 I-28. 구현예 I-1 내지 I-24 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L2는
Figure 112019068432692-pct00401
이다.
구현예 I-29. 구현예 I-1 내지 I-24 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L2는 -C(O)NH(CH2)n-이다.
구현예 I-30. 구현예 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1a)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00402
식 중,
X는 H 또는 CH3이고>이고
L1는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00403
및-CH2CH2-;
A는
Figure 112019068432692-pct00404
Figure 112019068432692-pct00405
및
Figure 112019068432692-pct00406
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00407
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 I-31. 구현예 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1a)의 화합물이다:
Figure 112022076853568-pct00409
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00410
Figure 112019068432692-pct00411
및
Figure 112019068432692-pct00412
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00413
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00414
Figure 112019068432692-pct00415
및
Figure 112019068432692-pct00416
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00417
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 I-32. 구현예 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1b)의 화합물이다;
Figure 112019068432692-pct00418
식 중,
X는 H 또는 CH3이고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00419
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00420
Figure 112019068432692-pct00421
및
Figure 112019068432692-pct00422
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00423
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 I-33. 구현예 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1b)의 화합물이다;
Figure 112019068432692-pct00424
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00425
Figure 112019068432692-pct00426
및
Figure 112019068432692-pct00427
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00428
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00429
Figure 112019068432692-pct00430
및
Figure 112019068432692-pct00431
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00432
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 I-34. 구현예 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1c)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00433
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00434
Figure 112019068432692-pct00435
및
Figure 112019068432692-pct00436
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00437
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고; 그리고
R4는 H 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 I-35. 구현예 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1d)의 화합물,
Figure 112019068432692-pct00438
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00439
Figure 112019068432692-pct00440
및
Figure 112019068432692-pct00441
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00442
-O-, 및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
구현예 I-36. 구현예 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1e)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00443
식 중,
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 I-37. 구현예 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1f)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00444
.
구현예 I-38. 구현예 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1g)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00445
식 중,
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 I-39. 구현예 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1h)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00446
식 중,
R4는 H 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 I-40. 구현예 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1i)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00447
식 중,
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00448
-O-, 및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
구현예 I-41. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure 112019068432692-pct00449
Figure 112019068432692-pct00450
Figure 112019068432692-pct00451
구현예 I-42. 구현예 I-1 내지 I-41 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 I-43. 치료를 필요로 하는 대상체에서 TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 구현예 I-1 내지 I-41 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
구현예 I-44. 구현예 I-43의 방법으로서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암이다.
구현예 I-45. TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하는데 사용하기 위한, 구현예 I-1 내지 I-41 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
구현예 I-46. 구현예 I-45의 화합물로서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암이다.
구현예 I-47. TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 구현예 I-1 내지 I-41 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
구현예 I-48. 구현예 I-47의 용도로서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암이다.
구현예 II-1. 식 (1)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
Figure 112019068432692-pct00452
식 중,
R1a는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: H, C1-C4 알킬, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3, -SCH3, -OCH3, 및
Figure 112019068432692-pct00453
,
상기 알킬은 하기로 선택적으로 치환되고: -OH, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3, -SCH3, -OCH3, 또는
Figure 112019068432692-pct00454
;
R1b는 C2-C5 알킬이고;
X는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 A, -OH, 또는 -C(CH3)2OH로 선택적으로 치환되고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00455
-O-, -S-, -SO2-, -NH-, 및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y는 C1-C3 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 치환체는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00456
Figure 112019068432692-pct00457
및
Figure 112019068432692-pct00458
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-,
Figure 112019068432692-pct00459
Figure 112019068432692-pct00460
-[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-;
m은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
상기 화합물은 적어도 하나의 A로 치환되고; 그리고
X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고, R1a가 -COOH를 포함할 때를 제외한다.
구현예 II-2. 구현예 II-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1b는 -(CH2)2CH3이다.
구현예 II-3. 구현예 II-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1b는 -(CH2)3CH3이다.
구현예 II-4. 구현예 II-1 내지 II-3 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -OH, -OCH3, -SCH3, -SO2CH3로 선택적으로 치환된다.
구현예 II-5. 구현예 II-1 내지 II-4 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1a는 -CH2C(CH3)2OH이다.
구현예 II-6. 구현예 II-1 내지 II-4 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서,
Figure 112019068432692-pct00461
는
Figure 112019068432692-pct00462
Figure 112019068432692-pct00463
또는
Figure 112019068432692-pct00464
이다.
구현예 II-7. 구현예 II-1 내지 II-3 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -COOH로 선택적으로 치환된다.
구현예 II-8. 구현예 II-1 내지 II 3 및 II-7 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서,
Figure 112019068432692-pct00465
는
Figure 112019068432692-pct00466
이다.
구현예 II-9. 구현예 II-1 내지 II-3 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1a는 H이다.
구현예 II-10. 구현예 II-1 내지 II-9 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은 A로 치환된다.
구현예 II-11. 구현예 II-1 내지 II-10 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은
Figure 112019068432692-pct00467
로 치환되고, L2는 결합이다.
구현예 II-12. 구현예 II-1 내지 II-9 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X는 CH3이다.
구현예 II-13. 구현예 II-1 내지 II-9 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X는 H이다.
구현예 II-14. 구현예 II-1 내지 II-13 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L1는 -CH2-, -CH2CH2-, -O-, 또는 -S-이다.
구현예 II-15. 구현예 II-1 내지 II-14 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L1는 -CH2-이다.
구현예 II-16. 구현예 II-1 내지 II-15 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, Y는 C1-C3 알킬 또는 아릴이다.
구현예 II-17. 구현예 II-1 내지 II-16 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 C1-C3 알콕시로 치환된다.
구현예 II-18. 구현예 II-1 내지 II-17 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 A로 치환된다.
구현예 II-19. 구현예 II-1 내지 II-18 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, A는
Figure 112019068432692-pct00468
이다.
구현예 II-20. 구현예 II-1 내지 II-18 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, A는
Figure 112019068432692-pct00469
이다.
구현예 II-21. 구현예 II-1 내지 II-18 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, A는
Figure 112019068432692-pct00470
이다.
구현예 II-22. 구현예 II-1 내지 II-18 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, A는
Figure 112019068432692-pct00471
이다.
구현예 II-23. 구현예 II-1 내지 II-18 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, A는
Figure 112019068432692-pct00472
이다.
구현예 II-24. 구현예 II-1 내지 II-18 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, A는
Figure 112019068432692-pct00473
이다.
구현예 II-25. 구현예 II-1 내지 II-18 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, A는
Figure 112019068432692-pct00474
이다.
구현예 II-26. 구현예 II-1 내지 II-25 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L2는 -(CH2)n-이다.
구현예 II-27. 구현예 II-1 내지 II-26 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, n은 1 또는 2이다.
구현예 II-28. 구현예 II-1 내지 II-25 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L2는
Figure 112019068432692-pct00475
이다.
구현예 II-29. 구현예 II-1 내지 II-25 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L2는
Figure 112019068432692-pct00476
이다.
구현예 II-30. 구현예 II-1 내지 II-25의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L2는 -C(O)NH(CH2)n-이다.
구현예 II-31. 구현예 II-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1a)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00477
식 중,
X는 H 또는 CH3이고>이고
L1는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00478
Figure 112019068432692-pct00479
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00480
Figure 112019068432692-pct00481
및
Figure 112019068432692-pct00482
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00483
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-이고; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 II-32. 구현예 II-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1a)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00484
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00485
,
Figure 112019068432692-pct00486
및
Figure 112019068432692-pct00487
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00488
Figure 112019068432692-pct00489
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00490
Figure 112019068432692-pct00491
및
Figure 112019068432692-pct00492
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00493
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-이고; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 II-33. 구현예 II-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1b)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00494
식 중,
X는 H 또는 CH3이고;
L1는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00495
Figure 112019068432692-pct00496
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00497
Figure 112019068432692-pct00498
및
Figure 112019068432692-pct00499
및
Figure 112019068432692-pct00500
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00501
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-이고; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 II-34. 구현예 II-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1b)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00502
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00503
Figure 112019068432692-pct00504
및
Figure 112019068432692-pct00505
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00506
Figure 112019068432692-pct00507
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00508
Figure 112019068432692-pct00509
및
Figure 112019068432692-pct00510
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00511
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-이고; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 II-35. 구현예 II-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1c)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00512
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00513
,
Figure 112019068432692-pct00514
및
Figure 112019068432692-pct00515
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00516
Figure 112019068432692-pct00517
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고; 그리고
R4는 H 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 II-36. 구현예 II-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1d)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00518
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00519
,
Figure 112019068432692-pct00520
및
Figure 112019068432692-pct00521
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00522
-O-, 및 -CH2CH2, -S-로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
구현예 II-37. 구현예 II-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1e)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00523
식 중, R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 II-38. 구현예 II-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1f)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00524
.
구현예 II-39. 구현예 II-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1g)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00525
식 중, R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 II-40. 구현예 II-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1h)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00526
식 중, R4는 H 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 II-41. 구현예 II-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1i)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00527
식 중,
L1는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00528
-O-, -CH2CH2-, 및 -S-; 그리고
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
구현예 II-42. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure 112019068432692-pct00529
Figure 112019068432692-pct00530
Figure 112019068432692-pct00531
Figure 112019068432692-pct00532
Figure 112019068432692-pct00533
Figure 112019068432692-pct00534
구현예 II-43. 구현예 II-1 내지 II-42 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 II-44. 치료를 필요로 하는 대상체에서 TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 구현예 II-1 내지 II-42 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
구현예 II-45. 구현예 II-44의 방법으로서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암이다.
구현예 II-46. 구현예 II-45의 방법으로서, 상기 투여는 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 종양내, 진피내, 비강내, 흡입된, 방광내, 국소, 설하, 구강, 직장내, 척추강내, 두개내, 또는 다른 형태의 국소 전달이다.
구현예 II-47. 약제로서 사용하기 위한, 구현예 II-1 내지 II-42 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
구현예 II-48. TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하는데 사용하기 위한, 구현예 II-1 내지 II-42 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
구현예 II-49. 구현예 II-48의 화합물로서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암이다.
구현예 II-50. TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 구현예 II-1 내지 II-42 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
구현예 II-51. 구현예 II-50의 용도로서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암이다.
구현예 II-52. 구현예 II-43의 약제학적 조성물로서, 적어도 1개 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
구현예 II-53. 구현예 II-52의 약제학적 조성물로서, 상기 적어도 1개 이상의 추가의 치료제는 항바이러스 뉴클레오사이드이다.
구현예 II-54. 구현예 II-52의 약제학적 조성물로서, 상기 적어도 1개 이상의 추가의 치료제는 PD-1 항체 또는 PD-L1 항체이다.
구현예 II-55. 치료를 필요로 하는 대상체에서 HBV를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 II-1 내지 II-42 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 항바이러스 뉴클레오사이드와 함께 투여하는 것을 포함한다.
구현예 II-56. 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 II-1 내지 II-42 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, PD-1 항체 또는 PD-L1 항체와 함께 투여하는 것을 포함한다.
구현예 III-1. 식 (1)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
Figure 112019068432692-pct00535
식 중,
R1a는 H, C1-C4 알킬, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3 , -SCH3, -OCH3,
Figure 112019068432692-pct00536
및 A로 구성된 군으로부터 선택되고,
상기 알킬은 -OH, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3, -SCH3, -OCH3,
Figure 112019068432692-pct00537
또는 A로 선택적으로 치환되고;
R1b는 C2-C5 알킬이고;
X는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 A, -OH, 또는 -C(CH3)2OH로 선택적으로 치환되고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00538
-O-, -S-, -SO2-, -NH-, 및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y는 C1-C3 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 치환체는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00539
Figure 112019068432692-pct00540
및
Figure 112019068432692-pct00541
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-,
Figure 112019068432692-pct00542
Figure 112019068432692-pct00543
-[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-;
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
상기 화합물은 적어도 하나의 A로 치환되고; 그리고
X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고, R1a가 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고; 그리고
X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -CH2-, -O-(CH2)2-O(CH2)2-, 또는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-이고; 그리고 A가
Figure 112019068432692-pct00544
일 때; A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있지 않다.
구현예 III-2. 식 (1)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
Figure 112019068432692-pct00545
식 중,
R1a는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: H, C1-C4 알킬, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3, -SCH3, -OCH3, 및
Figure 112019068432692-pct00546
,
상기 알킬은 하기로 선택적으로 치환되고: -OH, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3, -SCH3, -OCH3, 또는
Figure 112019068432692-pct00547
;
R1b는 C2-C5 알킬이고;
X는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 A, -OH, 또는 -C(CH3)2OH로 선택적으로 치환되고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00548
-O-, -S-, -SO2-, -NH-, 및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y는 C1-C3 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 치환체는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00549
Figure 112019068432692-pct00550
및
Figure 112019068432692-pct00551
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-,
Figure 112019068432692-pct00552
Figure 112019068432692-pct00553
-[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-;
m은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
상기 화합물은 적어도 하나의 A로 치환되고; 그리고
X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고, R1a이 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고; 그리고
X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -CH2-, -O-(CH2)2-O(CH2)2-, 또는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-이고; 그리고 A가
Figure 112019068432692-pct00554
일 때; A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있지 않다.
구현예 III-3. 구현예 III-1 또는 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1b는 -(CH2)2CH3이다.
구현예 III-4. 구현예 III-1 또는 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1b는 -(CH2)3CH3이다.
구현예 III-5. 구현예 III-1 내지 III-4 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -OH, -OCH3, -SCH3, 또는 -SO2CH3으로 선택적으로 치환된다.
구현예 III-6. 구현예 III-1 내지 III-5 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1a는 -CH2C(CH3)2OH이다.
구현예 III-7. 구현예 III-1 내지 III-6 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서,
Figure 112019068432692-pct00555
는
Figure 112019068432692-pct00556
Figure 112019068432692-pct00557
또는
Figure 112019068432692-pct00558
이다.
구현예 III-8. 구현예 III-1 내지 III-4 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -COOH로 선택적으로 치환된다.
구현예 III-9. 구현예 III-1 내지 III-4 및 III-8 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서,
Figure 112019068432692-pct00559
는
Figure 112019068432692-pct00560
이다.
구현예 III-10. 구현예 III-1 내지 IIII-4 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1a는 H이다.
구현예 III-11. 구현예 III-1 내지 III-10 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은 A로 치환된다.
구현예 III-12. 구현예 III-1 내지 III-11 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은
Figure 112019068432692-pct00561
로 치환되고, L2는 결합이다.
구현예 III-13. 구현예 III-1 내지 III-10 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X는 CH3이다.
구현예 III-14. 구현예 III-1 내지 III-10 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X는 H이다.
구현예 III-15. 구현예 III-1 내지 III-14 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L1는 -CH2-, -CH2CH2-, -O-, 또는 -S-이다.
구현예 III-16. 구현예 III-1 내지 III-15 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L1는 -CH2-이다.
구현예 III-17. 구현예 III-1 내지 III-16 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, Y는 C1-C3 알킬 또는 아릴이다.
구현예 III-18. 구현예 III-1 내지 III-17 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 C1-C3 알콕시로 치환된다.
구현예 III-19. 구현예 III-1 내지 III-18 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 A로 치환된다.
구현예 III-20. 구현예 III-1 내지 III-19 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, A는
Figure 112019068432692-pct00562
이다.
구현예 III-21. 구현예 III-1 내지 III-19 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, A는
Figure 112019068432692-pct00563
이다.
구현예 III-22. 구현예 III-1 내지 III-19 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, A는
Figure 112019068432692-pct00564
이다.
구현예 III-23. 구현예 III-1 내지 III-19 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, A는
Figure 112019068432692-pct00565
이다.
구현예 III-24. 구현예 III-1 내지 III-19 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, A는
Figure 112019068432692-pct00566
이다.
구현예 III-25. 구현예 III-1 내지 III-19 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, A는
Figure 112019068432692-pct00567
이다.
구현예 III-26. 구현예 III-1 내지 III-19 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, A는
Figure 112019068432692-pct00568
이다.
구현예 III-27. 구현예 III-1 내지 III-26 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L2는 -(CH2)n-이다.
구현예 III-28. 구현예 III-1 내지 III-27 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, n은 1 또는 2이다.
구현예 III-29. 구현예 III-1 내지 III-26 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L2는
Figure 112019068432692-pct00569
이다.
구현예 III-30. 구현예 III-1 내지 III-26 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L2는
Figure 112019068432692-pct00570
이다.
구현예 III-31. 구현예 III-1 내지 III-26 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L2는 -C(O)NH(CH2)n-이다.
구현예 III-32. 구현예 III-1 또는 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1a)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00571
식 중,
X는 H 또는 CH3이고>이고
L1는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00572
Figure 112019068432692-pct00573
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00574
Figure 112019068432692-pct00575
및
Figure 112019068432692-pct00576
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00577
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-이고; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 III-33. 구현예 III-1 또는 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1a)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00578
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00579
,
Figure 112019068432692-pct00580
및
Figure 112019068432692-pct00581
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00582
Figure 112019068432692-pct00583
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00584
Figure 112019068432692-pct00585
및
Figure 112019068432692-pct00586
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00587
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-이고; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 III-34. 구현예 III-1 또는 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1b)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00588
식 중,
X는 H 또는 CH3이고;
L1는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00589
Figure 112019068432692-pct00590
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00591
Figure 112019068432692-pct00592
및
Figure 112019068432692-pct00593
및
Figure 112019068432692-pct00594
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00595
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-이고; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 III-35. 구현예 III-1 또는 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1b)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00596
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00597
,
Figure 112019068432692-pct00598
및
Figure 112019068432692-pct00599
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00600
Figure 112019068432692-pct00601
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는
Figure 112019068432692-pct00602
Figure 112019068432692-pct00603
및
Figure 112019068432692-pct00604
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112019068432692-pct00605
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-이고; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 III-36. 구현예 III-1 또는 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1c)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00606
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00607
,
Figure 112019068432692-pct00608
및
Figure 112019068432692-pct00609
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00610
Figure 112019068432692-pct00611
및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고; 그리고
R4는 H 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 III-37. 구현예 III-1 또는 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1d)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00612
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는
Figure 112019068432692-pct00613
,
Figure 112019068432692-pct00614
및
Figure 112019068432692-pct00615
로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00616
-O-, 및 -CH2CH2, -S-로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
구현예 III-38. 구현예 III-1 또는 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1e)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00617
식 중, R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 III-39. 구현예 III-1 또는 III-22의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1f)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00618
.
구현예 III-40. 구현예 III-1 또는 III-22의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1g)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00619
식 중, R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 III-41. 구현예 III-1 또는 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1h)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00620
식 중, R4는 H 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 III-42. 구현예 III-1 또는 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1i)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00621
식 중,
L1는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CF2-,
Figure 112019068432692-pct00622
-O-, -CH2CH2-, 및 -S-; 그리고
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
구현예 III-43. 구현예 III-1 또는 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1j)의 화합물,
Figure 112019068432692-pct00623
구현예 III-44. 구현예 III-1 또는 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1k)의 화합물이다:
Figure 112019068432692-pct00624
구현예 III-45. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure 112019068432692-pct00625
Figure 112019068432692-pct00626
Figure 112019068432692-pct00627
Figure 112019068432692-pct00628
Figure 112019068432692-pct00629
Figure 112019068432692-pct00630
Figure 112019068432692-pct00631
Figure 112019068432692-pct00632
구현예 III-46. 구현예 III-1 내지 III-45 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 III-47. 치료를 필요로 하는 대상체에서 TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 구현예 III-1 내지 III-45 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
구현예 III-48. 구현예 III-47의 방법으로서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암이다.
구현예 III-49. 구현예 III-47 또는 III-48의 방법으로서, 상기 투여는 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 종양내, 진피내, 비강내, 흡입된, 방광내, 국소, 설하, 구강, 직장내, 척추강내, 두개내, 또는 다른 형태의 국소 전달이다.
구현예 III-50.약제로서 사용하기 위한, 구현예 III-1 내지 III-45 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
구현예 III-51. TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하는데 사용하기 위한, 구현예 III-1 내지 III-45 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
구현예 III-52. 구현예 III-51의 화합물로서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암이다.
구현예 III-53. TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 구현예 III-1 내지 III-45 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
구현예 III-54. 구현예 III-53의 용도로서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암이다.
구현예 III-55. 구현예 III-46의 약제학적 조성물로서, 적어도 1개 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
구현예 III-56. 구현예 III-55의 약제학적 조성물로서, 상기 적어도 1개 이상의 추가의 치료제는 항바이러스 뉴클레오사이드이다.
구현예 III-57. 구현예 III-55의 약제학적 조성물로서, 상기 적어도 1개 이상의 추가의 치료제는 PD-1 항체 또는 PD-L1 항체이다.
구현예 III-58. 치료를 필요로 하는 대상체에서 HBV를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 III-1 내지 III-45 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 항바이러스 뉴클레오사이드와 함께 투여하는 것을 포함한다.
구현예 III-59. 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 III-1 내지 III-45 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 PD-1 항체 또는 PD-L1 항체와 함께 투여하는 것을 포함한다.
실시예
하기 예는 본 개시내용을 설명하기 위해 제공되고, 그의 제한으로서 해석되어서는 안 된다. 이들 실시예에서, 모든 부 및 백분율은, 달리 지적되지 않는 한, 중량에 의한다. 예에서의 약어는 아래에 언급된다.
약어
Figure 112019068432692-pct00633
실시예 1:3-(4-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-3- 메톡시페닐 )프로판산 (화합물 1)
Figure 112019068432692-pct00634
단계 1: 메틸 4-(2-(에톡시카보닐)-3-옥소부틸)-3-메톡시벤조에이트
수소화나트륨 (광유 중 60%, 1.25 eq)을 THF (0.8M) 중 에틸 3-옥소부타노에이트 (1.2 eq)의 용액에 0 ℃에서 10 분에 걸쳐 나누어서 첨가했다. 수득한 현탁액을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고 THF (0.5M) 중 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 70 ℃로 가온시키고 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 냉각되도록 하고 그 다음 빙수에 부었고 30분 동안 교반했다. 혼합물을 EA/물 사이에서 분할시켰다. 유기층 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 100/1 내지 5/1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 메틸 4-((2-아미노-4- 하이드록시 -6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-3- 메톡시벤조에이트
MeOH (0.2M) 중 메틸 4-(2-(에톡시카보닐)-3-옥소부틸)-3-메톡시벤조에이트 (1.0 eq) 및 구아니딘 카보네이트 (1.0 eq)의 혼합물을 65 oC에서 밤새 교반하고 그 다음 rt로 냉각되도록 했다. 침전물을 여과로 수집하고 물에 현탁시켰다. 고체를 여과로 수집하고 MeOH 및 EA로 세정하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 3: 메틸 4-((2-아미노-4- 클로로 -6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-3- 메톡시벤조에이트
POCl3 (0.5M) 중 메틸 4-((2-아미노-4-하이드록시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)을 100 ℃에서 N2 하에서 밤새 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 용매를 제거했다. 잔류물에 물을 첨가하고 혼합물의 pH를 고체 NaHCO3로 7로 조정했다. 수득한 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 가열하고 그 다음 rt로 냉각되도록 했다. 고체를 수집하고, 물, EA로 세정하고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 4: 메틸 4-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-3- 메톡시벤조에이트
NMP (0.3M) 중 메틸 4-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 현탁액에 부탄-1-아민 (4.5 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 125 oC에서 교반하고 혼합물을 rt로 냉각시켰다. 혼합물을 EA/물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 20:1 내지 1:5)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 5: (4-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-3- 메톡시페닐 )메탄올
THF (0.1M) 중 메틸 4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 교반 용액에 LiAlH4 (THF 중 1M, 2.0 eq)을 적가했다. 수득한 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고 rt에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA로 희석하고 2N NaOH으로 켄칭했다. 혼합물을 EA/물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 6: 4 -((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-3- 메톡시벤즈알데하이드
THF (0.06M) 중 (4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)메탄올 (1.0 eq)의 교반 용액에 MnO2 (5.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반했다. 혼합물을 여과했다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 7: 에틸 (E)-3-(4-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-3-메톡시페닐)아크릴레이트
THF (0.1M) 중 4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤즈알데하이드 (1.0 eq) 및 에틸 2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)아세테이트 (1.2eq)의 혼합물을 70 ℃에서 5시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 용출액 0-5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 8: 에틸 3-(4-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-3- 메톡시페닐 )프로파노에이트
EA (0.02M) 중 에틸 (E)-3-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아크릴레이트 (1.0 eq)의 교반 용액에 Pd/C (20% 중량)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 50 ℃에서 H2 하에서 교반했다. 혼합물을 여과했다. 여과물을 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 용출액 0-5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 9: 3 -(4-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-3-메톡시페닐)프로판산
MeOH (0.03M) 중 에틸 3-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)프로파노에이트 (1.0 eq)의 교반 용액에 1 N NaOH (5.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 45 oC에서 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 2 N HCl로 pH 7로 중화시켰다. 현탁액을 여과했다. 고체를 수집하고 HCl/디옥산에 용해시켰다. 용액을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (HCl 염)로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] =373.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.32 (br s, 1H), 12.11 (br s, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.41 (br s, 2H), 6.90 (s,1H), 6.70 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.23-1.15 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 2: 5 -(4-((2H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-N4-부틸-6- 메틸피리미딘 -2,4-디아민 (화합물 2)
Figure 112019068432692-pct00635
단계 1: N4-부틸-5-(4-(클로로메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민
DCM (0.14M) 중 (4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)메탄올 (1.0 eq, 실시예 1 - 단계 5)의 교반 용액에 SOCl2 (1.8 eq)을 rt에서 N2 하에서 첨가했다. 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 하기 사이에서 분할시켰다: DCM/포화 aq.NaHCO3.유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 2 -(4-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-3-메톡시페닐)아세토니트릴
1:1 DMSO/DMF (0.14M) 및 NaCN (2.8 eq) 중 N 4-부틸-5-(4-(클로로메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq)의 혼합물을 밤새 rt에서 교반했다. 혼합물을 EA/물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 용출액 0-5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 5 -(4-((2H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-N4-부틸-6-메틸피리미딘-2,4-디아민
NMP (0.06M) 중 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세토니트릴 (1.0 eq), Bu2SnO (2.0 eq)의 교반 혼합물에 TMSN3 (10.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 125 oC에서 N2 하에서 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각시켰다. 혼합물을 여과시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] = 383.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.19 (s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.34 (br s, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.48-1.41 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 3A: 5-(5-((2H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-N4-부틸-6- 메틸피리미딘 -2,4-디아민 (화합물 3)
Figure 112019068432692-pct00636
단계 A: 메틸 3-(브로모메틸)-4-메톡시벤조에이트
CCl4 (0.37M), NBS (1.1 eq) 및 AIBN (0.2 eq) 중 메틸 4-메톡시-3-메틸벤조에이트 (1.0 eq)의 혼합물에 밤새 95 oC에서 질소 분위기 하에서 교반했다. 수득한 혼합물을 농축시키고 DCM과 물 사이에서 분할시키고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 100:1 내지 20:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
(3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시페닐 )메탄올의 제조
(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)메탄올의 제조를 실시예 1 - 단계 1 내지 5를 따르지만, 단계 1에서메틸 3-(브로모메틸)-4-메톡시벤조에이트를 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트를 대신에 사용하고 사용했다.
5-(5-((2H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-N4-부틸-6- 메틸피리미딘 -2,4- 디아민의 제조
5-(5-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-2-메톡시벤질)-N 4-부틸-6-메틸피리미딘-2,4-디아민의 제조를 실시예 2 - 단계 1 내지 3를 따르지만, 단계 1에서 (3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)메탄올을 4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)메탄올을 대신에 사용했다 사용했다. 표제 화합물을 아세토니트릴/물을 용출액으로서 사용하는 prep-HPLC로 정제하여 백색 고체를 얻었다.
LC-MS: [M+H] = 383.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 6.31 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.22-1.17 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 3B: 5-(5-((2H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-N4-부틸-6- 메틸피리미딘 -2,4-디아민 (화합물 3)
Figure 112019068432692-pct00637
단계 1: 메틸 3-(브로모메틸)-4-메톡시벤조에이트
CCl4 (0.37M), NBS (1.1 eq) 및 AIBN (0.2 eq) 중 메틸 4-메톡시-3-메틸벤조에이트 (1.0 eq)의 혼합물에 밤새 95 oC에서 질소 분위기 하에서 교반했다. 수득한 혼합물을 농축시키고 DCM과 물 사이에서 분할시키고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 100:1 내지 20:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 2: 메틸 3-(2-(에톡시카보닐)-3-옥소부틸)-4-메톡시벤조에이트
THF (0.35M) 중 에틸 3-옥소부타노에이트 (1.2 eq)의 용액에 0 ℃에서 60% NaH (1.25 eq)을 N2 하에서 부분씩 첨가했다. 수득한 현탁액을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고, 그 다음 THF (2M) 중 메틸 3-(브로모메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가했다. 수득한 혼합물을 밤새 70 ℃에서 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 빙수를 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 50:1-5:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 메틸 3-((2-아미노-4- 하이드록시 -6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시벤조에이트
MeOH (0.2M) 중 메틸 3-(2-(에톡시카보닐)-3-옥소부틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 용액에 구아니딘 카보네이트 (1.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 65 oC에서 16시간 동안 교반하고 그 다음 r.t.로 냉각시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 고체를 물로 분쇄하고 여과했다. 필터 케이크를 MeOH 및 EtOAc로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 4: 메틸 3-((2-아미노-4- 클로로 -6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시벤조에이트
POCl3 (0.55M) 중 메틸 3-((2-아미노-4-하이드록시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 현탁액에 100 ℃에서 15시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각되도록 하고, 그리고 POCl3을 감압 하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 포화된 NaHCO3로 pH 7로 조정했다. 그 다음 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 가열하고, rt로 냉각시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 필터 케이크를 물 및 EtOAc로 세정하고, 진공 상에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 5: 메틸 3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시벤조에이트
NMP (0.3M) 중 부탄-1-아민 (4.5 eq) 및 메틸 3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 혼합물을 밤새 150 ℃에서 교반했다. 반응을 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세정하고 염수로 세정했다. 유기상을 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 에 현탁시키고, 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다.
단계 6: (3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시페닐 )-메탄올
THF (0.3M) 중 메틸 3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 교반 용액에 THF 중 2.5M LiAlH4 (2.0 eq)을 0 ℃에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고 그 다음 r.t.에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 2N NaOH으로 켄칭했다. 현탁액을 여과하고, 그리고 여과물을 EA/물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 7: N 4 -부틸-5-(5-(클로로메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민
DCM (0.34M) 중 (3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)메탄올 (1.0 eq)의 교반 용액에 SOCl2 (1.3 eq)을 rt에서 N2 하에서 첨가했다. 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 DCM과 포화된 수성 NaHCO3 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 8: 2 -(3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시페닐 )-아세토니트릴
1:1 DMSO/DMF (0.34M) 및 NaCN (2.8 eq) 중 N4-부틸-5-(5-(클로로메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq)의 혼합물을 밤새 rt에서 교반했다. 혼합물을 EA/물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액 DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 9: 5 -(5-((2 H - 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)- N 4 -부틸-6- 메틸피리미딘 -2,4-디아민
NMP (0.06M) 및 Bu2SnO (2.0 eq) 중 2-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴 (1.0 eq)의 교반 혼합물에 TMSN3 (10.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 125 oC에서 N2 하에서 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, 혼합물을 농축시키고 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 383.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 6.31 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.22-1.17 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 4: 3 -(3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4-메톡시페닐)프로판산 (화합물 4)
Figure 112019068432692-pct00638
표제 화합물을 실시예 1 - 단계 1 내지 9 에 대해 기재된 프로토콜에 따라 제조했지만, 단계 1에서 메틸 3-(브로모메틸)-4-메톡시벤조에이트를 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트를 대신에 사용하고 사용했다.
LC-MS: [M+H] = 373.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.47 (s, 1H), 7.81 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.46 (br s, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 5: 2 -(5-(3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-2-일)아세트산 (화합물 5)
실시예 6: 2 -(5-(3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-1-일)아세트산 (화합물 6)
Figure 112019068432692-pct00639
아세톤 (0.05M) 중 5-(5-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-2-메톡시벤질)-N 4-부틸-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq, 실시예 3)의 교반 용액에 K2CO3 (1.5 eq)을 0 ℃에서 N2 하에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고 에틸 2-브로모아세테이트 (1.5 eq)을 적가했다. 혼합물을 rt로 느리게 가온시키고 5시간 동안 교반했다. 혼합물을 하기로 켄칭했다: 포화NH4Cl. 혼합물을 DCM/물 사이에서 분할시켰다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 prep-HPLC로 정제하여 2개의 레지오이성질체를 3:2 비로 백색 분말로서 얻었다. MeOH (0.02M) 중 각각의 이성질체 (1.0 eq)의 교반 용액에 1N NaOH (5.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응을 TLC 및 LC-MS로 모니터링했다. 혼합물을 1N HCl로 중화하고 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
이성질체 1:2-(5-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-2-일)아세트산
LC-MS: [M+H] = 441.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.62 (br s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.50 (br s, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.45-1.38 (m, 2H), 1.3-1.2 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
이성질체 2:2-(5-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-1-일)아세트산
LC-MS: [M+H] = 441.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.69 (s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.51 (br s, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.49-1.42 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 7: (3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4-메톡시벤질)포스폰산 (화합물 7)
Figure 112019068432692-pct00640
단계 1: N4-부틸-5-(5-(클로로메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민
표제 화합물을 실시예 2 - 단계 1 에 기재된 프로토콜에 따라 제조하지만, (3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)메탄올을 (4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)메탄올 대신에 사용했다.
단계 2: 디에틸 (3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4-메톡시벤질)포스포네이트
순수한 트리에틸 포스파이트 (0.1M) 중 N 4-부틸-5-(5-(클로로메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq)의 용액에 140 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: (3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4-메톡시벤질)포스폰산
DCM (0.04M) 중 디에틸 (3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤질)포스포네이트 (1.0 eq)의 교반 용액에 브로모트리메틸실란 (4.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 rt에서 교반하고 그 다음 DCM/물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/NH3)로 정제하고 냉동건조시켜 백색 분말을 얻었고, 이것을 MeCN/H2O/1N HCl (4:2:1) 에서 재-용해시키고 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (HCl 염)로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] = 395.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.64 (br s, 2H), 7.82 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (br s, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.80 (d, J = 20.9 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.27-1.22 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 8: (S)-2-((5-(5-((2H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)펜탄-1-올 (화합물 8)
Figure 112019068432692-pct00641
단계 A: (S)-1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜탄-2-아민
DCM (0.2M), TEA (5.0 eq), 및 DMAP (0.3 eq) (S)-2-아미노펜탄-1-올 (1.0 eq)의 혼합물을 0 ℃에서 TBDPSCl (1.5 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하고, 분리하고, 수성층을 DCM으로 2회 다시 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: DCM/MeOH = 200:1 내지 80:1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다.
메틸 (S)-3-((2-아미노-4-((1-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )펜탄-2-일)아미노)-6- 메틸피리미딘 -5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트의 제조
메틸 (S)-3-((2-아미노-4-((1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜탄-2-일)아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트의 제조를 실시예 1 - 단계 4를 따르지만, 메틸 3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트를 메틸 4-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트 대신에 사용하고, (S)-1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜탄-2-아민을 부탄-1-아민 대신에 사용했다.
(S)-(3-((2-아미노-4-((1-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )펜탄-2-일)아미노)-6- 메틸피리미딘 -5-일)메틸)-4-메톡시페닐)메탄올의 제조
(S)-(3-((2-아미노-4-((1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜탄-2-일)아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)메탄올의 제조를 실시예 1 - 단계 5를 따르지만, 메틸 (S)-3-((2-아미노-4-((1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜탄-2-일)아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트를 메틸 4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트 대신에 사용했다.
(S)-5-(5-((2H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-N4-(1-(( tert - 부틸디페닐실릴 )옥시)펜탄-2-일)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민의 제조
(S)-5-(5-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-2-메톡시벤질)-N 4-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜탄-2-일)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민의 제조를 실시예 2 - 단계 1 내지 3을 따르지만, (S)-(3-((2-아미노-4-((1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜탄-2-일)아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)메탄올을 (4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)메탄올 대신에 사용했다.
(S)-2-((5-(5-((2H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)펜탄-1-올의 제조
무수 THF (0.05M) 중 (S)-5-(5-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-2-메톡시벤질)-N 4-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜탄-2-일)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq)의 용액에 0 ℃에서 TBAF (10 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 그 다음 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/HCOOH)로 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (포름산 염)로서 얻었다
LC-MS: [M+H] = 413.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.19 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.68-6.60 (m, 2H), 6.39-6.34 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69-3.60 (s, 2H), 3.41-3.33 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.48-1.45 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 1H), 1.13-1.09 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 9: 2 -(3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판산 (화합물 9)
Figure 112019068432692-pct00642
단계 1: (4-메톡시-3-메틸페닐)메탄올
무수 THF (0.3M) 중 메틸 4-메톡시-3-메틸벤조에이트 (1.0 eq)의 용액에 0 ℃에서 LiAlH4 (2.5 M, 2.5 eq)을 N2 하에서 적가했다. 수득한 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 혼합물을 0 ℃에서 1.25 M NaOH 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 3회 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 2: 4-(클로로메틸)-1-메톡시-2-메틸벤젠
DCM (0.3M) 중 (4-메톡시-3-메틸페닐)메탄올 (1.0 eq)의 용액에 0 ℃에서 SOCl2 (2.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 DCM으로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 2-(4-메톡시-3-메틸페닐)아세토니트릴
1:1 DMSO/DMF (0.5M) 중 4-(클로로메틸)-1-메톡시-2-메틸벤젠 (1.0 eq)의 용액에 NaCN (3.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 r.t.에서 16시간 동안 교반하고, 그 다음 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 염수로 2회 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: PE/EA = 100:1 내지 30:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색을 띤 오일로서 얻었다.
단계 4: 2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-메틸프로판니트릴
DMSO (0.4M) 중 2-(4-메톡시-3-메틸페닐)아세토니트릴 (1.0 eq)의 혼합물을 0 ℃에서 아이오도메탄 (10 eq) 및 50% NaOH 용액 (6.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 r.t.에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 수성층을 EtOAc로 2회 다시 추출했다. 유기층을 조합된, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: PE/EA = 100:1 내지 30:1)로 정제하여 표제 화합물을 약간의 황색 오일로서 얻었다.
단계 5: 2-(3-(브로모메틸)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴
CCl4 (0.2M) 중 2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-메틸프로판니트릴 (1.0 eq)의 용액에 NBS (1.1 eq) 및 AIBN (0.2 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 95 oC에서 16시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 여과하고 여과를 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 정제된 by 실리카상 칼럼 크로마토그래피 (용출액: PE/EA = 100:1 내지 30:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 6: 에틸 2-(5-(2-시아노프로판-2-일)-2-메톡시벤질)-3-옥소부타노에이트
무수 THF (0.17M) 중 에틸 3-옥소부타노에이트 (1.2 eq)의 용액에 0 ℃에서 NaH (광유 중 60%, 1.3 eq)을 부분씩 첨가했다. 10분 동안 교반한 후, THF (0.3M) 중 2-(3-(브로모메틸)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴 (1.0 eq)의 용액을 10 분에 걸쳐 상기 혼합물에 적가했다. 수득한 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카상 칼럼 크로마토그래피 (용출액: PE/EA = 50:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 7: 2 -(3-((2-아미노-4- 하이드록시 -6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴
MeOH (0.3M) 중 에틸 2-(5-(2-시아노프로판-2-일)-2-메톡시벤질)-3-옥소부타노에이트 (1.0 eq) 및 구아니딘 카보네이트 (1.0 eq)의 혼합물을 65 oC에서 16시간 동안 교반했다. 침전된 고체를 여과로 수집했다. 고체를 물로 세정하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 8: 2 -(3-((2-아미노-4- 클로로 -6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시페닐 )-2- 메틸프로판니트릴
POCl3 (0.3M) 중 2-(3-((2-아미노-4-하이드록시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴 (1.0 eq)의 용액을 100 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 r.t.로 냉각되도록 하고 POCl3을 감압 하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 고체 NaHCO3로 pH 8로 조정했다. 그 다음 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 교반하고, r.t.로 냉각시키고 침전된 고체를 여과로 수집했다. 필터 케이크를 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 9: 2 -(3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴
NMP (0.2M) 중 2-(3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴 (1.0 eq)의 혼합물을 부탄-1-아민 (4.5 eq)을 첨가하고 110 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 그 다음 물 및 EtOAc을 상기 혼합물에 첨가하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: DCM/MeOH = 100:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 10: 2 -(3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시페닐 )-2-메틸프로판산
1:1 에탄-1,2-디올/H2O (0.075M) 중 2-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴 (1.0 eq)의 혼합물을 KOH (10 eq)을 첨가하고 150 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 r.t.로 냉각되도록 하고 1 M HCl 용액으로 pH 8로 조정했다. 침전된 고체를 여과하고 물로 3회 세정했다. 필터 케이크를 디옥산 용액 중 MeCN, H2O 및 4M HCl에 용해시키고, 그 다음 용액을 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (HCl 염)로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] = 387.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.34 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.45 (br s, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.5-3.4 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.27-1.18 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 10: 5 -(5-(2-(2H- 테트라졸 -5-일)프로판-2-일)-2-메톡시벤질)-N4-부틸-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (화합물 10)
Figure 112019068432692-pct00643
디옥산 (0.06M), TMSN3 (10 eq) 및 Bu2SnO (2.0 eq) 중 2-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴 (1.0 eq, 실시예 9 - 단계 9)의 혼합물을 튜브 반응기에 밀봉시켰다. 혼합물을 125 oC에서 16시간 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 그 다음 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/HCOOH)로 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (포름산 염)로서 얻었다
LC-MS: [M+H]+ = 411.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.97 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.44 (br s, 1H), 6.16 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.44-1.40 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 11: N4-부틸-5-(2- 메톡시 -5-(2H- 테트라졸 -5-일) 벤질 )-6- 메틸피리미 딘-2,4-디아민 (화합물 11)
Figure 112019068432692-pct00644
단계 1: 4-브로모-2-(브로모메틸)-1-메톡시벤젠
CCl4 (0.3M), NBS (1.1 eq), 및 AIBN (0.2 eq) 중 4-브로모-1-메톡시-2-메틸벤젠 (1.0 eq)의 혼합물을 95 oC에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 여과하고 여과를 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (용출액: PE)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 2: 에틸 2-(5-브로모-2-메톡시벤질)-3-옥소부타노에이트
무수 THF (0.5M) 중 에틸 3-옥소부타노에이트 (1.2 eq)의 교반 용액에 0 ℃에서 60% NaH (1.3 eq)을 부분씩 첨가했다. 10분 동안 교반한 후, THF (0.8M) 중 4-브로모-2-(브로모메틸)-1-메톡시벤젠 (1.0 eq)의 용액을 10 분에 걸쳐 상기 혼합물에 적가했다. 그 다음 수득한 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (용출액: PE/EA = 100:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 2-아미노-5-(5-브로모-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-올
MeOH (0.3M) 중 에틸 2-(5-브로모-2-메톡시벤질)-3-옥소부타노에이트 (1.0 eq) 및 구아니딘 카보네이트 (1.0 eq)의 혼합물을 65 oC에서 16시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 r.t.로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 필터 케이크를 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 4: 5-(5-브로모-2-메톡시벤질)-4-클로로-6-메틸피리미딘-2-아민
POCl3 (0.5M) 중 2-아미노-5-(5-브로모-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-올 (1.0 eq)의 용액을 100 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 r.t.로 냉각되도록 하고 POCl3을 감압 하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 NaHCO3 고체로 pH 8로 조정하고, 그 다음 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 교반하고, r.t.로 냉각시키고침전된 고체를 여과로 수집했다. 필터 케이크를 물 및 MeOH로 세정하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 5: 5-(5-브로모-2-메톡시벤질)-N4-부틸-6-메틸피리미딘-2,4-디아민
NMP (0.4M) 및 부탄-1-아민 (4.5 eq) 중 5-(5-브로모-2-메톡시벤질)-4-클로로-6-메틸피리미딘-2-아민 (1.0 eq)의 혼합물을 130 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: DCM/MeOH = 500:1 내지 50:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 6: 3 -((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시벤조니트릴
DMF (0.1M), Zn(CN)2 (1.5 eq), Pd2(dba)3 (0.08 eq), 및 X-Phos (0.2 eq) 중 5-(5-브로모-2-메톡시벤질)-N4-부틸-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq)의 혼합물을 110 ℃에서 1시간 동안 아르곤 분위기 하에서 교반했다. 수득한 혼합물을 r.t.로 냉각되도록 하고 물 및 EtOAc로 희석했다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: DCM/MeOH = 100:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 7: N4-부틸-5-(2- 메톡시 -5-(2H- 테트라졸 -5-일) 벤질 )-6- 메틸피리미딘 -2,4- 디아민
디옥산 (0.07M), TMSN3 (10 eq) 및 Bu2SnO (2.0 eq) 중 3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조니트릴 (1.0 eq)의 혼합물을 120 ℃에서 4시간 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 그 다음 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/HCOOH)로 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (포름산 염)로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] = 369.1
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (br s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.4-3.3 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 12: (3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시페닐 )포스폰산 (화합물 12)
Figure 112019068432692-pct00645
N4-부틸-5-(5-아이오도-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민의 제조
N 4-부틸-5-(5-아이오도-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민의 제조를 실시예 11 - 단계 1 내지 5 에 대해 기재된 프로토콜을 따르지만, 단계 1에서 4-아이오도-1-메톡시-2-메틸벤젠을 4-브로모-1-메톡시-2-메틸벤젠 대신에 사용했다.
단계 1: 디에틸 (3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시페닐 )포스포네이트
톨루엔 (0.06M), 디에틸포스파이트 (3.5 eq) 및 트리에틸아민 (6.0 eq) 중 N 4-부틸-5-(5-아이오도-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (0.05 eq)을 첨가했다. 혼합물을 110 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 r.t.로 냉각되도록 하고를 감압 하에서 증발 건조시켜서 조 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: DCM/MeOH = 50:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: (3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시페닐 )-포스폰산
DCM (0.08M) 중 디에틸 (3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)포스포네이트 (1.0 eq)의 용액에 TMSBr (20 eq)을 적가했다. 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하고, 유기층을 염수로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/HCOOH)로 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (포름산 염)로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] = 381.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.00 (s, 1H), 7.99 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.47 (br s, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.25-1.19 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 13: 5 -(5-(1-(2H- 테트라졸 -5-일) 사이클로프로필 )-2-메톡시벤질)-N4-부틸-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (화합물 13)
Figure 112019068432692-pct00646
단계 1: 1-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로프로판-1-카보니트릴:
2-(4-메톡시-3-메틸페닐)아세토니트릴 (1.0 eq, 실시예 9 - 단계 3), 1-브로모-2-클로로에탄 (1.5 eq), Et3NBnCl (0.02 eq)를 수용하는 플라스크에 0.77g/mL NaOH 용액 (6.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반했다. 혼합물을 EA/물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 100:1~20:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1-(3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시페닐 )사이클로프로판-1-카보니트릴의 제조
1-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카보니트릴의 제조를 실시예 9:단계 5 내지 9 에 기재된 프로토콜 따르지만, 1-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로프로판-1-카보니트릴을 단계 5에서 2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-메틸프로판니트릴 대신에 사용했다.
5-(5-(1-(2H- 테트라졸 -5-일) 사이클로프로필 )-2-메톡시벤질)-N4-부틸-6- 메틸피리미딘 -2,4-디아민의 제조:
디옥산 (0.1M), TMSN3 (10.0 eq), Bu2SnO (2.0 eq) 중 1-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카보니트릴 (1.0 eq)의 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반했다. 반응을 LC-MS로 모니터링했다. 혼합물을 농축시키고 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/HCOOH)로 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 분말 (포름산 염)로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] =409.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 6.42 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.43-1.35 (m, 4H), 1.21-1.11 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 14: 1 -(3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카복실산 (화합물 14)
Figure 112019068432692-pct00647
1:1 에틸렌 글리콜/H2O (0.1M) 및 KOH (10 eq) 중 1-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카보니트릴 (1.0 eq)의 혼합물을 3시간 동안 150 ℃에서 교반했다. 반응을 완료시까지 LC-MS로 모니터링했다. 혼합물을 1 N HCl로 pH = 7로 중화시켰다. 수득한 현탁액을 여과했다. 필터 케이크를 물로 세정했다. 고체에 MeCN, H2O 및 4N HCl/디옥산을 첨가했다. 용액을 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (HCl 염)로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] =385.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21 (s, 1H), 12.16 (s, 1H), 7.90 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (br s, 2H), 7.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.4-3.3 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.38 (s, 2H), 1.26-1.17 (m, 2H), 0.99 (s, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 15: 3 -(2-아미노-6-( 부틸아미노 )-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산 (화합물 15)
Figure 112019068432692-pct00648
단계 1: 1-(브로모메틸)-2-메톡시벤젠
CCl4 (0.9M) 중 1-메톡시-2-메틸벤젠 (1 eq)의 용액에 AIBN (0.2 eq) 및 NBS (1.1 eq)을 첨가했다. 반응을 환류에서 2시간 동안 가열했다. 반응이 완료된 후, 반응을 농축시키고 물로 희석했다. 수성상을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기층을 물 그 다음 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: 디메틸 2-(2-메톡시벤질)말로네이트
THF (0.4M) 중 디메틸 말로네이트 (1.2 eq)의 용액에 NaH (1.25eq)을 0oC에서 질소 하에서 나누어서 첨가했다. 용액을 0oC에서 15분 동안 교반하고, 1-(브로모메틸)-2-메톡시벤젠 (1.0 eq)을 첨가했다. 반응을 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응이 완료된 후, 반응을 물의 첨가로 켄칭했다. 수성상을 EA로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 그 다음 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=40:1)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 2-아미노-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4,6-디올
MeOH (0.4M) 중 디메틸 2-(2-메톡시벤질)말로네이트 (1.0 eq)의 용액에 구아니딘 카보네이트 (1.0 eq)을 첨가했다. 반응을 75 oC에서 16시간 동안 질소 하에서 가열했다. 냉각 후, 고체 입자를 여과하고 용액으로부터 수집하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 4: 4,6-디클로로-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-2-아민
POCl3 (0.4M) 중 2-아미노-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4,6-디올 (1.0 eq)의 현탁액에 2 방울의 DMF를 첨가했다. 반응을 100 ℃에서 15시간 동안 질소 하에서 가열했다. 냉각 후, 용액을 빙수에 부었다. 고체 입자를 여과하고 용액으로부터 수집하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 5: 에틸 (E)-3-(2-아미노-6- 클로로 -5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일) 아크릴레이트
3:1 디옥산/H2O (0.14M) 중 4,6-디클로로-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-2-아민 (1.0 eq)의 용액에 에틸 (E)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아크릴레이트 (1.2 eq), K2CO3 (2.0 eq), 및 Pd(dppf)Cl2 (0.1 eq)을 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 질소 하에서 교반했다. 반응을 물로 희석하고, 수성상을 EA로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 그 다음 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=40:3)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
단계 6: 에틸 (E)-3-(2-아미노-6-( 부틸아미노 )-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일) 아크릴레이트
NMP (0.2M) 중 에틸 (E)-3-(2-아미노-6-클로로-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)아크릴레이트 (1.0 eq)의 용액에 부탄-1-아민 (3.0 eq) 및 DIEA (3.0 eq)을 첨가하고, 혼합물을 150 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 후, 반응을 물로 희석했다. 수성상을 EA로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 그 다음 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 7: 에틸 3-(2-아미노-6-( 부틸아미노 )-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일) 프로파노에이트
MeOH (0.04M) 중 에틸 (E)-3-(2-아미노-6-(부틸아미노)-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)아크릴레이트 (1.0 eq)의 용액에 Pd/C (1/3 중량 eq)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 수소 하에서 교반했다. 반응이 완료된 후, 고체 입자를 여과 제거하고 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 8: 3-(2-아미노-6-(부틸아미노)-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산
1:1 MeOH/H2O (0.04M) 중 에틸 3-(2-아미노-6-(부틸아미노)-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로파노에이트 (1eq)의 용액에 NaOH (5.0 eq)을 첨가했다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 후, pH를 아세트산을 사용하여 7로 조정하고, 용액을 농축시키고 prep-HPLC (이동상: NH3.H2O/MeCN/H2O)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (암모늄 염)로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] =359.4
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.23 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91-6.88 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.0 Hz 2H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.25-1.19 (m, 2H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 16: 2 -(3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4-메톡시벤즈아미도)에탄-1-설폰산 (화합물 16)
Figure 112019068432692-pct00649
메틸 3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트의 제조를 실시예 1 - 단계 1 내지 4을 따르지만, 단계 1에서메틸 3-(브로모-메틸)-4-메톡시벤조에이트를 개시 물질로서 사용했다.
단계 1: 3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조산
MeOH (0.3M) 중 메틸 3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 현탁액에 1N NaOH (5.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응을 TLC로 모니터링했다. 혼합물을 rt로 냉각시켰다. 혼합물을 2N HCl로 중화하고 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 2 -(3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4-메톡시benz-아미도)에탄-1-설폰산
DMF (0.6M) 중 3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시-벤조산 (1.0 eq)의 용액에 HATU (1.0 eq), 2-아미노에탄-1-설폰산 (1.1 eq) 및 DIEA (3.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 여과물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/HCOOH)로 정제하고, 그 다음 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 452.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.89 (s, 1H), 8.35 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (br s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.23-1.15 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 17: 3 -((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시벤젠설폰산 (화합물 17)
Figure 112019068432692-pct00650
5-(5-브로모-2-메톡시벤질)-N 4-부틸-6-메틸피리미딘-2,4-디아민의 제조를 실시예 1 - 단계 1 내지 4를 따르지만, 단계 1에서 4-브로모-2-(브로모메틸)-1-메톡시벤젠을 개시 물질로서 사용했다.
단계 1: N4-부틸-5-(2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민
MeOH (0.1M) 중 5-(5-브로모-2-메톡시벤질)-N 4-부틸-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq)의 교반 용액에 Pd/C (10% wt eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 1시간 동안 H2 분위기 하에서 교반하고, 그 다음 여과했다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 3 -((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시벤젠 - 설포닐 염화물
ClSO3H (0.7M) 중 N4-부틸-5-(2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq)을 rt에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 빙수에 부었다. 혼합물을 DCM/물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 3 -((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시벤젠설폰산
1:1 MeCN/H2O (0.025M) 중 3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤젠-설포닐 염화물 (1.0 eq)의 교반 용액에 K2CO3 (2.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 rt에서 교반하고 그 다음 농축했다. 잔류물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/HCOOH)로 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS: [M-H]- = 379.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.92 (br s, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.22 (br s, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.54-1.44 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 18: (S)-3-((5-(5-((2H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-2-아미노-6- 메틸피리미딘 -4-일)아미노)헵탄-1-올 (화합물 18)
Figure 112019068432692-pct00651
표제 화합물은 실시예 8에 기재된 프로토콜에 따라 제조되지만, 단계 A에서 (S)-3-아미노헵탄-1-올 (J. Med. Chem.2016, 59, 7936-7949로부터)을 (S)-2-아미노펜탄-1-올 대신에 사용했다. 최종 단계에서, 조 생성물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/HCOOH)로 정제하고, 그 다음 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (포름산 염)로서 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 441.3
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.27-4.21 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.39-3.26 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.64-1.50 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 2H), 1.24-1.14 (m, 2H), 1.12-1.04 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
실시예 19: 3 -(2-아미노-6-( 부틸아미노 )-5-(4- 메톡시펜에틸 )피리미딘-4-일)프로판산 (화합물 19)
Figure 112019068432692-pct00652
단계 1: 4,6-디클로로피리미딘-2-아민
POCl3 (1M) 중 2-아미노피리미딘-4,6-디올 (1.0 eq)의 용액에 100 ℃에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각되도록 하고 혼합물을 빙수에 부었다. 침전된 고체를 여과로 수집했다. 고체를 물로 세정하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 에틸 (E)-3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아크릴레이트
3:1 디옥산/H2O (0.3M) 중 4,6-디클로로피리미딘-2-아민 (1.0 eq)의 용액에 에틸 (E)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아크릴레이트 (1.1 eq), K2CO3 (2.0 eq), 및 Pd(dppf)Cl2 (0.1 eq)을 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 질소 하에서 교반했다. 반응을 물로 희석하고, 수성층을 EA로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=10:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: 에틸 (E)-3-(2-아미노-6-(부틸아미노)피리미딘-4-일)아크릴레이트
NMP (0.4M) 중 에틸 (E)-3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아크릴레이트 (1.0 eq)의 용액에 부탄-1-아민 (3.0 eq) 및 DIEA (3.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 150 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응을 물로 희석하고, 수성상을 EA로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=1:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 4: 에틸 3-(2-아미노-6-(부틸아미노)피리미딘-4-일)프로파노에이트
MeOH (0.2M) 중 에틸 (E)-3-(2-아미노-6-(부틸아미노)피리미딘-4-일)아크릴레이트 (1.0 eq)의 용액에 Pd/C (20% wt eq)을 첨가했다. 혼합물을 25 oC에서 2시간 동안 H2 하에서 교반하고 그 다음 여과했다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 착색된 고체로서 얻었다.
단계 5: 에틸 3-(2-아미노-6-( 부틸아미노 )-5- 아이오도피리미딘 -4-일) 프로파노에이트
2:1 DCM/H2O (0.05M) 중 에틸 3-(2-아미노-6-(부틸아미노)피리미딘-4-일)프로파노에이트 (1.0 eq)의 용액에 NaOH (2.0 eq), 이어서 I2 (1.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 25 oC에서 16시간 동안 교반했다. 반응을 물로 희석하고, 수성상을 EA로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=4:3)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 6: 에틸 3-(2-아미노-6-( 부틸아미노 )-5-((4- 메톡시페닐 ) 에티닐 )피리미딘-4-일)프로파노에이트
DMF (0.1M) 중 에틸 3-(2-아미노-6-(부틸아미노)-5-아이오도피리미딘-4-일)프로파노에이트 (1.0 eq)의 용액에 1-에티닐-4-메톡시벤젠 (1.2 eq), TEA (1/5th 반응 용적), CuI (0.2 eq), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (0.1 eq)을 첨가했다. 혼합물을 50 ℃에서 16시간 동안 질소 하에서 교반했다. 반응을 물로 희석하고, 수성상을 EA로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=1:1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다.
단계 7: 에틸 3-(2-아미노-6-( 부틸아미노 )-5-(4- 메톡시펜에틸 )피리미딘-4-일) 프로파노에이트
MeOH (0.08M) 중 에틸 3-(2-아미노-6-(부틸아미노)-5-((4-메톡시페닐)에티닐)피리미딘-4-일)프로파노에이트 (1.0 eq)의 용액에 Pd/C (30% wt eq)을 첨가했다. 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 H2 하에서 교반하고 그 다음 여과했다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 8: 3-(2-아미노-6-(부틸아미노)-5-(4-메톡시펜에틸)피리미딘-4-일)프로판산
1:1 MeOH/H2O (0.2M) 중 에틸 3-(2-아미노-6-(부틸아미노)-5-(4-메톡시펜에틸)피리미딘-4-일)프로파노에이트 (1.0 eq)의 용액에 NaOH (5.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 25 oC에서 1시간 동안 교반했다. pH를 아세트산을 사용하여 7로 조정하고, 용액을 농축시키고 prep-HPLC (이동상: NH4OH/MeCN/H2O)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (암모늄 염)로서 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 373.4
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.75-2.71 (m, 4H), 2.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 2H), 0.97 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 20A: (S)-3-((5-(5-((2H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-2-아미노-6- 메틸피리미딘 -4-일)아미노)헵탄산 (화합물 20)
Figure 112019068432692-pct00653
메틸 3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트를 실시예 1 - 단계 1 내지 3에 따라 제조했지만, 개시 물질로서 메틸 3-(브로모메틸)-4-메톡시벤조에이트를 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트 대신에 사용했다.
단계 1: (3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-메탄올
THF (0.2M) 중 메틸 3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 교반 용액에 0 ℃에서 2.5M LiAlH4 (2.5 eq)을 적가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 1 M NaOH 용액으로 켄칭하고 여과했다. 여과를 EtOAc로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액 DCM/MeOH = 100:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert -부틸 (S)-3-((2-아미노-5-(5-( 하이드록시메틸 )-2-메톡시벤질)-6-메틸-피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트
NMP (0.8M) 중 tert-부틸 (S)-3-아미노헵타노에이트 (4.0 eq; J. Med. Chem.2016, 59, 7936-7949에서 보고된 절차에 따라 제조됨) 및 (3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-메탄올 (1.0 eq)의 혼합물을 120 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 그 다음 물 및 EtOAc을 반응 혼합물에 첨가했다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: DCM/MeOH = 100:1 내지 20:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3 내지 5: tert -부틸 (S)-3-((5-(5-((2H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트
표제 화합물을 실시예 2 - 단계 1 내지 3에 따라 제조했지만, tert-부틸 (S)-3-((2-아미노-5-(5-(하이드록시메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸-피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트를 개시 물질로서 사용했다. 조 생성물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/HCOOH)로 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (포름산 염)로서 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 511.4
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.20 (s, 1 H), 7.04 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.60 (br s, 2H), 6.39 (br s, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.67-3.57 (m, 2H), 2.37 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.46-1.38 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.26-1.13 (m, 2H), 1.09-1.01 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 6: (S)-3-((5-(5-((2H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-2-아미노-6- 메틸피리미딘 -4-일)아미노)헵탄산
Tert-부틸 (S)-3-((5-(5-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트 (1 eq)에 3.0 M HCl/디옥산 (20 eq)를 0 ℃에서 첨가하고, rt로 가온시켰다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/HCOOH)로 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 455.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.35 (br s, 1H), 7.07 (br s, 2H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 4.07-3.97 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.68-3.66 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.53-1.50 (m, 2H), 1.27-1.16 (m, 4H), 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 20B: (S)-3-((5-(5-((2H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-2-아미노-6- 메틸피리미딘 -4-일)아미노)헵탄산 (화합물 20)
Figure 112019068432692-pct00654
단계 1: tert -부틸 ( E )-헵트-2-에노에이트
펜탄알 (1.0 eq) 및 tert-부틸 2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)아세테이트 (1.05 eq)의 혼합물을 50 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 및 석유 에테르 (PE)을 첨가했다. 고체을 여과 제거하고, 여과물을 증발 건조되고, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: PE 중 0-1% EA)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: tert -부틸 ( S )-3-(벤질(( S )-1-페닐에틸)아미노)헵타노에이트
THF (0.9M) 중 (S)-N-벤질-1-페닐에탄-1-아민 (1.3 eq)의 용액에 -78 oC에서 2.5M n-BuLi (1.2 eq)을 20분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 -78 oC에서 10분 동안 교반하고, 그 다음 THF (0.7M) 중 tert-부틸 (E)-헵트-2-에노에이트 (1.0 eq)을 상기 혼합물에 적가했다. 수득한 혼합물을 -78 oC에서 30분 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 aq.NH4Cl으로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: PE 중 0-1% EA)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: tert -부틸 ( S )-3-아미노헵타노에이트
MeOH (0.5M) 중 tert-부틸 (S)-3-(벤질((S)-1-페닐에틸)아미노)헵타노에이트 (1.0 eq)의 용액에 10%wt Pd/C (1/10th 중량 당량)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 50 ℃에서 16시간 동안 H2 하에서 교반했다. 고체를 여과 제거하고 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 4: (3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-메탄올
THF (0.2M) 중 메틸 3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq; 실시예 3B - 단계 4로부터)의 교반 용액에 0 ℃에서 2.5M LiAlH4 (2.5 eq)을 적가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 1 M NaOH 용액으로 켄칭하고 여과했다. 여과를 EtOAc로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액 DCM/MeOH = 100:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 5: tert -부틸 (S)-3-((2-아미노-5-(5-( 하이드록시메틸 )-2-메톡시벤질)-6- 메틸 -피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트
NMP (0.8M) 중 tert-부틸 (S)-3-아미노헵타노에이트 (4.0 eq) 및 (3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-메탄올 (1.0 eq)의 혼합물을 120 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 그 다음 물 및 EtOAc을 반응 혼합물에 첨가했다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: DCM/MeOH = 100:1 내지 20:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 6: tert -부틸 ( S )-3-((2-아미노-5-(5-( 클로로메틸 )-2-메톡시벤질)-6- 메틸피리미딘 -4-일)아미노)헵타노에이트
DCM (0.05M) 중 tert-부틸 (S)-3-((2-아미노-5-(5-(하이드록시메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸-피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트 (1.0 eq)의 교반 용액에 0 ℃에서 SOCl2 (2.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 DCM으로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 7: tert -부틸 ( S )-3-((2-아미노-5-(5-( 시아노메틸 )-2-메톡시벤질)-6- 메틸피리미딘 -4-일)아미노)헵타노에이트
1:1 DMSO/DMF (0.12M) 및 NaCN (3.0 eq) 중 tert-부틸 (S)-3-((2-아미노-5-(5-(클로로메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트 (1.0 eq)의 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: DCM/MeOH = 100:1 내지 20:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 8: tert -부틸 ( S )-3-((5-(5-((2 H - 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트
디옥산 (1.2M), TMSN3 (10 eq) 및 Bu2SnO (2.0 eq) 중 tert-부틸 (S)-3-((2-아미노-5-(5-(시아노메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸-피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트 (1.0 eq)의 혼합물을 120 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 갈색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 9: (S)-3-((5-(5-((2H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-2-아미노-6- 메틸피리미딘 -4-일)아미노)헵탄산
Tert-부틸 (S)-3-((5-(5-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트 (1 eq)에 3.0 M HCl/디옥산 (20 eq)을 0 ℃에서 첨가하고, rt로 가온시켰다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/HCOOH)로 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (포름산 염)로서 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 455.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.35 (br s, 1H), 7.07 (br s, 2H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 4.07-3.97 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.68-3.66 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.53-1.50 (m, 2H), 1.27-1.16 (m, 4H), 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 20C: (R)-3-((5-(5-((2H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-2-아미노-6- 메틸피리미딘 -4-일)아미노)헵탄산 (화합물 20C)
Figure 112019068432692-pct00655
표제 화합물을 실시예 20B 에서 기재된 절차에 따라 제조하지만, 단계 2에서 (R)-N-벤질-1-페닐에탄-1-아민을 (S)-N-벤질-1-페닐에탄-1-아민 대신에 사용했다. 표제 화합물은 실시예 20A/20B 와 동일한 H NMR 및 LCMS 데이터를 나타내었다.
키랄성을 입증하기 위해, 실시예 20A/20B (예를 들어, (S)-거울상이성질체) 및 실시예 20C (예를 들어, (R)-거울상이성질체)의 샘플을 Superchiral S-OZ 칼럼 (0.46cm I.D. x 25 cm L) 상에 주입하고 헥산/EtOH/MeOH/디에틸아민 (v/v/v/v = 80/6.6/13.4/0.05)으로 0.8mL/min에서 용출시켰다. (R)-거울상이성질체는 12.2 min의 체류 시간을 나타내지만, 반면에 실시예 20A/20B (예를 들어, (S)-거울상이성질체)는 13.2 min의 체류 시간을 나타내었다.
실시예 21: (S)-3-(2-아미노-6-((1- 하이드록시헵탄 -3-일)아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일)프로판산 (화합물 21)
Figure 112019068432692-pct00656
표제 화합물은 실시예 15의 단계에 따라 제조될 수 있다.
실시예 22: ( S )-5-(5-((2 H - 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-6- 메틸 - N 4 -(1-( 메틸티오 )헵탄-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 22)
Figure 112019068432692-pct00657
단계 1: 메틸 ( S )-3-((2-아미노-4- 메틸 -6-((1-( 메틸티오 )헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트
NMP (0.8M), (S)-1-(메틸티오)헵탄-3-아민 (1.0 eq; WO2014/128189, pg 8에서 보고된 절차에 따라 제조됨, 화합물 D) 및 DIEA (3.0 eq) 중 메틸 3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq, 실시예 3B - 단계 4로부터)의 혼합물을 48시간 동안 120 ℃에서 N2 분위기 하에서 교반했다. 반응을 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세정하고 염수로 세정했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 용출액 0-5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: ( S )-(3-((2-아미노-4- 메틸 -6-((1-( 메틸티오 )헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)메탄올
THF (0.18M) 중 메틸 (S)-3-((2-아미노-4-메틸-6-((1-(메틸티오)헵탄-3-일)아미노)-피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 교반 용액에 2.5M LiAlH4 (2.0 eq)을0 ℃에서 적가했다. 반응을 r.t.에서 1시간 동안 교반한 후, 그것을 EA 및 1N NaOH으로 켄칭했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 EA/물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 용출액 0-5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: ( S )-5-(5-( 클로로메틸 )-2-메톡시벤질)-6- 메틸 - N 4 -(1-( 메틸티오 )헵탄-3-일)피리미딘-2,4-디아민
DCM (0.1M) 중 (S)-(3-((2-아미노-4-메틸-6-((1-(메틸티오)헵탄-3-일)아미노)-피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)메탄올 (1.0 eq)의 교반 용액에 SOCl2 (5.0 eq)을 rt에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반한 후, 그것을 하기 켄칭했다: 포화NaHCO3. 혼합물을 DCM/물 사이에서 분할시켰다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 4: ( S )-2-(3-((2-아미노-4- 메틸 -6-((1-( 메틸티오 )헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴
1:1 DMSO/DMF (0.1M) 중 (S)-5-(5-(클로로메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸-N4-(1-(메틸티오)-헵탄-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq)의 교반 용액에 NaCN (3.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반한 후, 그것을 하기로 켄칭했다: 포화NaHCO3. 혼합물을 EA/물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 5: ( S )-5-(5-((2 H - 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-6- 메틸 - N 4 -(1-( 메틸티오 )-헵탄-3-일)피리미딘-2,4-디아민
디옥산 (0.15M) 중 (S)-2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-((1-(메틸티오)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴 (1.0 eq)의 혼합물을 TMSN3 (10.0 eq), Bu2SnO (2.0 eq)을 첨가하고, 밤새 120 ℃에서 교반했다. 혼합물을 농축시키고 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/ HCOOH)로 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 분말 (포름산 염)로서 얻었다.
LCMS: [M+H]+ =471.3
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.44 (s, 2H), 6.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.29-2.27 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 2H), 1.19-1.16 (m, 2H), 1.12-1.02 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 23: ( S )-5-(5-((2 H - 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-6- 메틸 - N 4 -(1-( 메틸설포닐 )헵탄-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 23)
Figure 112019068432692-pct00658
아세톤 (0.02M) 중 (S)-5-(5-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸-N4-(1-(메틸티오)헵탄-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq, 실시예 22)의 교반 용액에 옥손 (2.0 eq)을 r.t.에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 r.t.에서 3시간 동안 교반한 후, 그것을 여과하고 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/HCOOH)로 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 분말 (포름산 염)로서 얻었다.
LCMS: [M+H]+ =503.3
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.01-2.85 (m, 5H), 2.05 (s, 3H), 1.92-1.90 (m, 1H), 1.81-1.80 (m, 1H), 1.49-1.34 (m, 2H), 1.18-1.15 (m, 2H), 1.11-0.99 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 24: (3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시페닐 )붕산 (화합물 24)
Figure 112019068432692-pct00659
단계 1: N 4 -부틸-5-(2- 메톡시 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 벤질 )-6-메틸피리미딘-2,4-디아민
디옥산 (0.03M), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.2 eq), KOAc (3.0 eq), 및 Pd(dppf)Cl2 (0.1 eq) 중 5-(5-브로모-2-메톡시벤질)-N4-부틸-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq, 실시예 11 - 단계 5로부터)의 혼합물을 90 ℃에서 4시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 여과하고 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (용출액: DCM 중 0-5% MeOH )로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 2: (3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시페닐 )-붕산
MeOH (0.05M) 중 N 4-부틸-5-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq)의 혼합물에 총 반응 용적의 iBuB(OH)2 (2.0 eq) 및 6N HCl (1/10th을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 16시간 동안 질소 분위기 하에서 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 prep-HPLC (이동상: FA/H2O/CH3CN)로 정제하여 표제 화합물을 고체 (포름산 염)로서 얻었다.
LCMS: [M+H]+ =345.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 (s, 2H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (br s, 1H), 6.56 (br s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.44-1.41 (m, 2H), 1.18-1.15 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 25:4-(3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시벤즈아미도 )부탄산 (화합물 25)
Figure 112019068432692-pct00660
단계 1: 메틸 4-(3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시 -벤즈아미도)부타노에이트
DMF (0.06M), 메틸 4-아미노부타노에이트 (1.0 eq), HATU (1.5 eq) 및 DIEA (4.0 eq) 중 3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조산 (1.0 eq, 실시예 16 - 단계 1으로부터)의 혼합물을 50 ℃에서 5시간 동안 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 물을 첨가했다. 수성 층을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (용출액: DCM/MeOH = 100:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 2: 4 -(3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시 - 벤즈아미도 )부탄산
MeOH (0.025M) 중 메틸 4-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤즈아미도)부타노에이트 (1.0 eq)의 교반 용액에 1N NaOH (6 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 50 ℃에서에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 1N HCl를 사용하여 pH 7로 조정했다. 침전d 고체을 여과로 수집하고 물로 분쇄하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 430.3
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28 (br s, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.99 (br s, 1H), 5.81-5.79 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.36-3.16 (m, 4H), 2.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.42-1.38 (m, 2H), 1.20-1.14 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 26: 5 -(5-((2 H - 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-6- 메틸 - N 4 - 펜틸피리미딘 -2,4-디아민 (화합물 26)
Figure 112019068432692-pct00661
표제 화합물을 실시예 3 에 기재된 절차에 따라 제조했지만, 단계 5에서 펜탄-1-아민을 부탄-1-아민 대신에 사용했다. 최종 생성물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/HCOOH)로 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (포름산 염)로서 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 397.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.64 (br s, 1H), 6.48 (br s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.29-1.21 (m, 2H), 1.20-1.39 (m, 2H), 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 27: ( S )-3-(2-아미노-6-((1- 하이드록시헵탄 -3-일)아미노)-5-(2-메톡시벤질)-피리미딘-4-일)프로판산 (화합물 27)
Figure 112019068432692-pct00662
(S)-3- 아미노헵탄 -1-올
단계 1: 디에틸 3- 옥소헥산디오에이트
무수 THF (0.5M) 중 4-에톡시-4-옥소부탄산 (1.0 eq)의 용액에 r.t.에서 카보닐 디-이미다졸 (1.2 eq)을 N2 하에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 MgCl2 (1.0eq) 및 칼륨 3-에톡시-3-옥소프로파노에이트 (1.0 eq)을 r.t.에서 상기 용액에 첨가하고 60oC에서 2시간 동안 가열했다. 혼합물을 여과하고t, 여과를 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카상 칼럼 크로마토그래피 (용출액: PE/EA = 100:1 내지 3:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: 디에틸 2-(2-메톡시벤질)-3-옥소헥산디오에이트
무수 THF (1.2M) 중 디에틸 3-옥소헥산디오에이트 (1.2 eq)의 용액에 60% NaH (1.3 eq)을 0 ℃에서 나누어서 첨가했다. 10분 동안 교반한 후, THF (1M) 중 1-(브로모메틸)-2-메톡시벤젠 (1.0 eq; 실시예 15 - 단계 1로부터)의 용액을 상기 혼합물에 적가했다. 수득한 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반하고 물로 켄칭했다. 혼합물을 EA로 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액: PE/EA = 50:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 3 -(2-아미노-6- 하이드록시 -5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산
MeOH (0.3M) 중 디에틸 2-(2-메톡시벤질)-3-옥소헥산디오에이트 (1.0 eq) 및 구아니딘 카보네이트 (1.0 eq)의 혼합물을 90 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 및 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 4: 3 -(2-아미노-6- 클로로 -5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산
POCl3 (0.26M) 중 3-(2-아미노-6-하이드록시-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산 (1.0 eq)의 용액을 100 ℃에서 2시간 동안 질소 하에서 교반했다. 반응을 rt로 냉각시키고 POCl3을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 pH를 고체 NaHCO3를 첨가하로 7로 조정했다. 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 rt로 냉각시키고, 침전물을 여과로 수집했다. 필터 케이크를 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 5: ( S )-3-(2-아미노-6-((1- 하이드록시헵탄 -3-일)아미노)-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산
순수한 (S)-3-아미노헵탄-1-올 중 3-(2-아미노-6-클로로-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산 (1.0 eq)의 용액 (1.6M; 하기로부터 제조됨:J . Med. Chem.2016, 59, 7936-7949)을 120 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 수성 상을 EA로 추출했다. 조합된 유기층s을 1N HCl, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조물질을 prep-HPLC (이동상: NH4OH/MeCN/H2O)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: [M+H] + =417.3
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.89 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42-4.40 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.8 -1.0 (m, 8H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 28: N -(3-(2 H - 테트라졸 -5-일)프로필)-3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6-메틸-피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤즈아미드 (화합물 28)
Figure 112019068432692-pct00663
단계 1: 4 -(1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 부탄니트릴
DMF (0.3M) 중 4-브로모부탄니트릴 (1.5 eq) 및 1,3-디옥소이소인돌린-2-아이드 (1.0 eq)의 혼합물을 100 ℃에서 8시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 여과물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액: PE/EA = 100:1 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 2: 4 - 아미노부탄니트릴
EtOH (0.26M) 중 4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄니트릴 (1.0 eq)의 용액에 NH2NH2-H2O (2.0 eq)을 첨가하고 rt에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 그 다음 물로 희석했다. 수성 상을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다.
단계 3: 3 -((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )- N -(3- 시아노프로필 )-4-메톡시벤즈아미드
DMF (0.09M), 4-아미노부탄니트릴 (2.0 eq), HATU (2.0 eq) DIEA (3.0 eq) 중 3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조산 (1.0 eq; 실시예 16 - 단계 1로부터)의 혼합물을 50 ℃에서 5시간 동안 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, 그 다음 물을 첨가하고 수성 상을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카상 플래시 크로마토그래피 (PE/EA=50:1 내지 1:2)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 4: N -(3-(2 H - 테트라졸 -5-일)프로필)-3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일)메틸)-4-메톡시벤즈아미드
NMP (0.08M) 중 3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-N-(3-시아노프로필)-4-메톡시벤즈아미드 (1.0 eq)의 교반 용액에 첨가된 Bu2SnO (2.0 eq) 및 TMSN3 (10.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 125 oC에서 N2 하에서 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, 농축시키고 prep-HPLC (이동상: CH3CN/H2O/ 0.1%NH4OH)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 454.5
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.57 (br s, 1H), 6.30-6.20 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.30-3.26 (m, 4H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.46-1.38 (m, 2H), 1.23-1.12 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 29: ( S )-3-((2-아미노-6-(2- 카복시에틸 )-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)아미노)헵탄산 (화합물 29)
Figure 112019068432692-pct00664
단계 1: tert -부틸 ( S , E )-3-((2-아미노-6-(3- 에톡시 -3- 옥소프로프 -1-엔-1-일)-5-(2-메톡시벤질)-피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트
순수한 tert-부틸 (S)-3-아미노헵타노에이트 (0.6M, 실시예 20B - 단계 3로부터) 중 에틸 (E)-3-(2-아미노-6-클로로-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)아크릴레이트 (1.0 eq, 실시예 15 - 단계 5로부터)의 용액을 120 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 용액을 물로 희석하고, 및 수성 층을 EA로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 및 농축했다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert -부틸 ( S )-3-((2-아미노-6-(3- 에톡시 -3- 옥소프로필 )-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트
MeOH (0.04M) 중 tert-부틸 (S,E)-3-((2-아미노-6-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-5-(2-메톡시-벤질)-피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트 (1.0 eq)의 용액에 Pd/C (1/3 중량 당량)을 첨가했다. 혼합물을 H2 분위기 하에서 실온에서 2시간 동안 교반했다. Pd/C을 여과 제거하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: ( S )-3-((2-아미노-6-(2- 카복시에틸 )-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)아미노)-헵탄산
4:1 EtOH/H2O (0.06M) 중 tert-부틸 (S)-3-((2-아미노-6-(3-에톡시-3-옥소프로필)-5-(2-메톡시벤질)-피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트 (1.0eq)의 용액에을 KOH (5.0 eq)을 첨가했다. 용액을 100°C에서 3시간 동안 교반했다. pH를 아세트산을 사용하여 7로 조정하고, 용액을 농축시키고 그 다음 prep-HPLC (이동상: NH4OH/MeCN/ H2O)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] + =431.4
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.89 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 2.94-2.92 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H), 1.6-0.9 (m, 8H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 30: (3-(3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시벤즈아미도 )프로필)포스폰산 (화합물 30)
Figure 112019068432692-pct00665
단계 1: 디에틸 (3-(1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)프로필) 포스포네이트
DMF (0.2M) 중 디에틸 (3-브로모프로필)포스포네이트 (1.2 eq) 및 1,3-디옥소이소인돌린-2-아이드 (1.0 eq)의 혼합물을 100 ℃에서 8시간 동안 교반했다. 반응을 필터하고, 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 2: 디에틸 (3-아미노프로필) 포스포네이트
EtOH (0.25M) 및 NH2NH2.H2O (2.0 eq) 중 디에틸 (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)포스포네이트 (1.0 eq)의 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응을 여과하고, 여과물을 물에 부었고, 수성 상을 DCM으로 추출했다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다.
단계 3: 디에틸 (3-(3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시 -벤즈아미도)프로필)포스포네이트
DMF (0.1M), 디에틸 (3-아미노프로필)포스포네이트 (2.0 eq), HATU (2.0 eq) 및 DIEA (3.0 eq) 중 3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조산 (1.0 eq; 실시예 16 - 단계 1로부터)의 혼합물을 50 ℃에서 5시간 동안 질소 하에서 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, 물로 희석하고, 및 수성 상을 DCM으로 추출했다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 4: (3-(3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시 - 벤즈아미도 )프로필)포스폰산
DCM (0.08M) 및 TMSBr (10.0 eq) 중 디에틸 (3-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤즈아미도)프로필)포스포네이트 (1.0 eq)의 용액을 밤새 rt에서 질소 하에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/0.1%NH4OH)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] + = 466.4
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.48-1.33 (m, 4H), 1.22-1.11 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 31: 5 -((5-((2 H - 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2- 메톡시페닐 ) 티오 )- N 4 -부틸-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (화합물 31)
Figure 112019068432692-pct00666
단계 1: 메틸 3-(( 디메틸카바모티오일 ) 옥시 )-4- 메톡시벤조에이트
DMF (0.55M) 중 메틸 3-하이드록시-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 교반 용액에 NaH (1.1 eq)을 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 rt로 가온시키고 30분 동안 교반한 후,으로 처리하고 디메틸카바모티오산 염화물 (1.1 eq)을 첨가했다. 혼합물을 밤새 교반하고 에테르/물 사이에서 분할시켰다. 수득한 현탁액을 여과했다. 고체를 수집하고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 2: 메틸 3-(( 디메틸카바모일 ) 티오 )-4- 메톡시벤조에이트
PhOPh (1M) 중 메틸 3-((디메틸카바모티오일)옥시)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)을 16시간 동안 260 ℃에서 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 혼합물을 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 100:1-2:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 메틸 3- 머캅토 -4- 메톡시벤조에이트
THF (0.3M) 중 메틸 3-((디메틸카바모일)티오)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 교반 용액에 MeONa (2.0 eq)을 rt에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 1N HCl으로 켄칭했다. 혼합물을 EA/물 사이에서 분할시켰다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 100:1~5:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 4: 메틸 3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 티오 )-4- 메톡시 -벤조에이트
디옥산 (0.3M), N4-부틸-5-아이오도-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.5 eq), Cs2CO3 (2.0 eq), CuI (2.0 eq) 중 메틸 3-머캅토-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 EA/NH4OH 사이에서 분할시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 100:1~1:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 5: (3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 티오 )-4- 메톡시페닐 )-메탄올
THF (0.2M) 중 메틸 3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)티오)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 교반 용액에 1M LiAlH4 (2.0 eq)을 0 ℃에서 적가했다. 수득한 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고 rt에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA로 희석하고 2N NaOH으로 켄칭했다. 혼합물을 EA/물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 6: N 4 -부틸-5-((5-( 클로로메틸 )-2- 메톡시페닐 ) 티오 )-6- 메틸피리미딘 -2,4- 디아민
DCM (0.2M) 중 (3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)티오)-4-메톡시페닐)메탄올 (1.0 eq)의 교반 용액에 SOCl2 (2.0 eq)을 rt에서 N2 하에서 첨가했다. 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 DCM과 포화된 수성 NaHCO3 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 7: 2 -(3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 티오 )-4- 메톡시페닐 )아세토니트릴
1:1 DMSO/DMF (0.1M) 및 NaCN (3.0 eq) 중 N4-부틸-5-((5-(클로로메틸)-2-메톡시페닐)티오)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq)의 혼합물을 밤새 rt에서 교반했다. 혼합물을 EA/물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액 DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 8: 5 -((5-((2 H - 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2- 메톡시페닐 ) 티오 )- N 4 -부틸-6- 메틸피리미딘 -2,4-디아민
NMP (0.1M), Bu2SnO (2.0 eq), 및 TMSN3 (10.0 eq) 중 2-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)티오)-4-메톡시페닐)아세토니트릴 (1.0 eq)의 혼합물을 3시간 동안 120 ℃에서 N2 하에서 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 혼합물을 농축시키고 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/NH4OH)로 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
LCMS: [M+H]+ = 401.4
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.03-6.92 (m, 2H), 6.46-6.42 (m, 2H), 6.39 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.39-1.32 (m, 2H), 1.17-1.1.10 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 32: ( S )-5-(5-((2 H - 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)- N 4 -(1- 메톡시헵탄 -3-일)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (화합물 32)
Figure 112019068432692-pct00667
단계 1: (3-((2-아미노-4- 클로로 -6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시페닐 )메탄올
THF (1.6M) 중 메틸 3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq, 실시예 3B - 단계 4로부터)의 용액에 LiAlH4 (3.0 eq)을 r.t.에서 첨가했다. 반응을 r.t.에서 2시간 동안 교반했다. 반응 용액을 물로 희석했다. 수성 층을 DCM로 추출했다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 및 농축시켜 표제 화합물을 옅은 고체로서 얻었다.
단계 2: ( S )-(3-((2-아미노-4-((1- 메톡시헵탄 -3-일)아미노)-6- 메틸피리미딘 -5-일)메틸)-4-메톡시-페닐)메탄올
NMP (0.4M) 및 (S)-1-메톡시헵탄-3-아민 (2.0 eq) 중 (3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)메탄올 (1.0 eq)의 혼합물을 120 ℃에서 16시간 동안 질소 하에서 교반했다. 반응 용액을 물로 희석했다. 수성 상을 EA로 추출했다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 및 농축했다. 미정제물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=50:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: ( S )-5-(5-( 클로로메틸 )-2-메톡시벤질)- N 4 -(1- 메톡시헵탄 -3-일)-6- 메틸피리미딘 -2,4-디아민
DCM (0.3M) 중 (S)-(3-((2-아미노-4-((1-메톡시헵탄-3-일)아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시-페닐)메탄올 (1.0 eq)의 교반 용액에 SOCl2 (2.0 eq)을 적가했다. 수득한 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 H2O으로 켄칭했다. 혼합물을 DCM/물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다.
단계 4: ( S )-2-(3-((2-아미노-4-((1- 메톡시헵탄 -3-일)아미노)-6- 메틸피리미딘 -5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴
DMSO (0.4M) 및 KCN (3.0 eq) 중 (S)-5-(5-(클로로메틸)-2-메톡시벤질)-N4-(1-메톡시헵탄-3-일)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq)의 혼합물을 80 ℃에서 4시간 동안 교반하고, 그 다음 r.t.로 냉각시키고물을 첨가하고, 용액을 DCM으로 추출했다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=40:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 5: ( S )-5-(5-((2 H - 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)- N 4 -(1- 메톡시헵탄 -3-일)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민
디옥산 (0.2M) 및 Bu2SnO (2.0 eq) 중 (S)-2-(3-((2-아미노-4-((1-메톡시헵탄-3-일)아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴 (1.0 eq)의 교반 혼합물에 TMSN3 (10.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 110 ℃에서 4시간 동안 N2 하에서 교반하고, 그 다음 r.t.로 냉각시켰다. 혼합물을 농축시키고 prep-HPLC (이동상 0.1%NH3 . H2O/CH3CN)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 455.4
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.28-4.23 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.19-3.16 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.83-1.81 (m, 1H), 1.59-1.06 (m, 7H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 33: ( S )-2-(3-((2-아미노-4- 메틸 -6-((1-( 메틸티오 )헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판산 (화합물 33)
Figure 112019068432692-pct00668
단계 1: ( S )-2-(3-((2-아미노-4- 메틸 -6-((1-( 메틸티오 )헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴
NMP (0.6M), (S)-1-(메틸티오)헵탄-3-아민 (1.5 eq; WO2014/128189, pg 8에서 보고된 절차에 따라 제조됨, 화합물 D) 및 DIEA (3.0 eq) 중 2-(3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴 (1.0 eq, 실시예 9 - 단계 8로부터)의 혼합물을 120 ℃에서 48시간 동안 교반했다. 물을 혼합물에 첨가하고, 그것을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액: DCM/MeOH = 100:1~20:1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다.
단계 2: ( S )-2-(3-((2-아미노-4- 메틸 -6-((1-( 메틸티오 )헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판산
1:1 에탄-1,2-디올/H2O (0.1M) 중 (S)-2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-((1-(메틸티오)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴 (1.0 eq)의 교반 용액에 KOH (10eq)을 첨가하고 밀봉 튜브에서 150 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 혼합물을 1N HCl 용액으로 pH = 2-3으로 산성화하고 여과했다. 여과물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/NH3 . H2O)로 정제하고, 그 다음 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 475.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.14 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.91 (br s, 2H), 5.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.31-2.25 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.70-1.52 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.25-1.05 (m, 4H), 0.78 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 34: ( S )-5-(2- 메톡시 -5-(2 H - 테트라졸 -5-일) 벤질 )-6- 메틸 - N 4 -(1-( 메틸티오 )헵탄-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 34)
Figure 112019068432692-pct00669
단계 1: 4 - 메톡시 -3- 메틸벤조니트릴
DMF (1M), Zn(CN)2 (1.5 eq), Pd2(dba)3 (0.02 eq) 및 S-phos (0.05 eq) 중 4-브로모-1-메톡시-2-메틸벤젠 (1.0 eq)의의 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 농축하고, 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 100:1~20:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 3 -( 브로모메틸 )-4- 메톡시벤조니트릴
CCl4 (0.7M), NBS (1.1 eq) 및 AIBN (0.1 eq) 중 4-메톡시-3-메틸벤조니트릴 (1.0 eq)의 혼합물을 95 oC 에서16시간 동안 질소 하에서 교반했다. 수득한 혼합물을 농축시키고 DCM 및 물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 100:1~20:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 3: 에틸 2-(5- 시아노 -2-메톡시벤질)-3- 옥소부타노에이트
THF (0.6M) 중 3-(브로모메틸)-4-메톡시벤조니트릴 (1.5 eq)의 용액 0 ℃에서 60% NaH (1.5 eq)을 N2 하에서 부분씩 첨가했다. 수득한 현탁액을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고, 그 다음 THF (1M) 중 에틸 3-옥소부타노에이트 (1.0 eq)의 용액을 10 분에 걸쳐 0 ℃에서 적가했다. 수득한 혼합물을 70 ℃에서 15시간 동안 교반했다. 반응을 r.t.로 냉각시키고, 및 빙수를 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 50:1~5:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 4: 3 -((2-아미노-4- 하이드록시 -6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시벤조니트릴
MeOH (0.7M) 중 에틸 2-(5-시아노-2-메톡시벤질)-3-옥소부타노에이트 (1.0 eq)의 용액에 구아니딘 카보네이트 (1.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고 그 다음 여과했다. 필터 케이크를 물 및 EtOAc로 세정했다. 수득한 고체를 수집하고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 5: 3 -((2-아미노-4- 클로로 -6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시벤조니트릴
POCl3 (0.3M) 중 3-((2-아미노-4-하이드록시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조니트릴 (1.0 eq)의 현택액을 100 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, pH를 고체 NaHCO3를 사용하여 7로 조정했다. 침전물을 여과로 수집하고, 필터 케이크를 물 및 EtOAc로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 6: ( S )-3-((2-아미노-4- 메틸 -6-((1-( 메틸티오 )헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조니트릴
NMP (0.3M) 및 (S)-1-(메틸티오)헵탄-3-아민 (1.5 eq, WO2014/128189, pg 8에서 보고된 절차에 따라 제조됨, 화합물 D) 중 3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조니트릴 (1.0 eq)의 혼합물을 150 ℃에서 4시간 동안 질소 하에서 교반했다. 반응 용액을 물로 희석하고, 및 수성 상을 EA로 추출했다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 및 농축했다. 미정제물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=50:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 7: ( S )-5-(2- 메톡시 -5-(2 H - 테트라졸 -5-일) 벤질 )-6- 메틸 - N 4 -(1-( 메틸티오 )헵탄-3-일)피리미딘-2,4-디아민
디옥산 (0.4M), Bu2SnO (2.0 eq) 중 (S)-3-((2-아미노-4-메틸-6-((1-(메틸티오)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조니트릴 (1.0 eq)의 교반 혼합물에 TMSN3 (10.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 110 ℃에서 4시간 동안 N2 하에서 첨가했다. 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, 그리고 혼합물을 농축시키고 prep-HPLC (이동상 0.1%NH3 . H2O/CH3CN)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS: [M+H]+= 457.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.07 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.55 (br, 3H), 4.28-4.26 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.67-1.65 (m, 2H), 1.41-1.39 (m, 2H), 1.12-1.04 (m, 4H), 0.69 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 35: ( S )-(3-(3-((2-아미노-4- 메틸 -6-((1-( 메틸티오 )헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤즈아미도)프로필)포스폰산 (화합물 35)
Figure 112019068432692-pct00670
단계 1: 메틸 ( S )-3-((2-아미노-4- 메틸 -6-((1-( 메틸티오 )헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트
NMP (0.16M) 및 (S)-1-(메틸티오)헵탄-3-아민 (1.5 eq, WO2014/128189, pg 8에서 보고된 절차에 따라 제조됨, 화합물 D) 중 메틸 3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq, 실시예 3B - 단계 4로부터)의 혼합물을 150 ℃에서 4시간 동안 질소 하에서 교반했다. 혼합물을 물로 희석했다. 수성 상을 EA로 추출했다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 및 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=50:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: ( S )-3-((2-아미노-4- 메틸 -6-((1-( 메틸티오 )헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조산
1:1 EtOH/H2O (0.02M) 및 NaOH (10.0 eq) 중 메틸 (S)-3-((2-아미노-4-메틸-6-((1-(메틸티오)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 혼합물을 70oC에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 1N HCl를 사용하여 중화하고, 수득한 현탁액을 여과했다. 필터 케이크를 물로 세정하여 a 고체를 얻었고, 이것을 MeCN/H2O 에 용해시켰다. 4N HCl/디옥산을 첨가하고, 수득한 용액을 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 3: 디에틸 ( S )-(3-(3-((2-아미노-4- 메틸 -6-((1-( 메틸티오 )헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤즈아미도)프로필)포스포네이트
DMF (0.1M), 디에틸 (3-아미노프로필)포스포네이트 (1.1eq, 실시예 30 - 단계 2로부터), HATU (1.5 eq) 및 DIEA (2.0 eq) 중 (S)-3-((2-아미노-4-메틸-6-((1-(메틸티오)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조산 (1.0 eq)의 혼합물을 30 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, 물을 첨가했다. 혼합물을 DCM으로 추출했다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
단계 4: ( S )-(3-(3-((2-아미노-4- 메틸 -6-((1-( 메틸티오 )헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤즈아미도)프로필)포스폰산
DCM (0.05M) 및 TSMBr (10.0 eq) 중 디에틸 (S)-(3-(3-((2-아미노-4-메틸-6-((1-(메틸티오)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤즈아미도)프로필)포스포네이트 (1.0 eq)의 혼합물을 35 oC에서 5시간 동안 N2 하에서 교반했다. 혼합물을 냉각시키고 농축했다. 잔류물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/NH3.H2O)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS: [M+H] + = 554.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.93 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.23-4.21 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.73-3.30 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.43-2.41 (m, 1H), 2.05-1.80 (m, 7H), 1.70 (s, 3H), 1.55-1.20 (m, 6H), 0.86 (t, J = 4.0 Hz, 3H).
실시예 36: ( S )- N 4 -(1-(2 H - 테트라졸 -5-일)헵탄-3-일)-5-(2-메톡시벤질)-6- 메틸피리미딘 -2,4-디아민 (화합물 36)
Figure 112019068432692-pct00671
단계 1: ( S )-3-( 벤질(( S )-1-페닐에틸)아미노 ) 헵틸 메탄설포네이트
DCM (0.5M) 중 (S)-3-(벤질((S)-1-페닐에틸)아미노)헵탄-1-올 (1.0 eq, J. Med . Chem.2016, 59, 7936-7949로부터 제조됨) 및 DIEA (1.1 eq)의 교반 용액에 MsCl (1.1 eq)을 0 ℃에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EA로 희석했다. 유기층을 1N HCl, 1N NaOH, 염수로 세정하고, 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: ( S )-4-( 벤질(( S )-1-페닐에틸)아미노 ) 옥탄니트릴
DMSO (0.3M) 및 KCN (7.5 eq) 중 (S)-3-(벤질((S)-1-페닐에틸)아미노)헵틸 메탄설포네이트 (1.0 eq)의 혼합물을 30 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응을 물로 희석했다. 수성층을 EA로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: ( S )- N - 벤질 - N -(( S )-1- 페닐에틸 )-1-(2 H - 테트라졸 -5-일)헵탄-3- 아민
디옥산 (0.2M), TMSN3 (2.5 eq) 및 Bu2SnO (2.0 eq) 중 (S)-4-(벤질((S)-1-페닐에틸)아미노)옥탄니트릴 (1.0 eq)의 혼합물을 120 ℃에서 밀봉 튜브에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA로 희석하고 그 다음 물로 세정했다. 유기층을 건조시키고 농축했다. 조물질을 칼럼 크로마토그래피 (용출액 PE:EA=10:1)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 얻었다.
단계 4: ( S )-1-(2 H - 테트라졸 -5-일)헵탄-3- 아민
MeOH (0.2M) 중 (S)-N-벤질-N-((S)-1-페닐에틸)-1-(2H-테트라졸-5-일)헵탄-3-아민 (1.0 eq)의 용액에 50% Pd/C (0.3 wt eq)을 질소 하에서 첨가했다. 반응을 40 ℃에서 H2 분위기 하에서 16시간 동안 교반했다. Pd/C을 여과 제거하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
단계 5: ( S )- N 4 -(1-(2 H - 테트라졸 -5-일)헵탄-3-일)-5-(2-메톡시벤질)-6- 메틸피리미딘 -2,4-디아민
NMP (0.4M) 및 (S)-1-(2H-테트라졸-5-일)헵탄-3-아민 (2.0 eq) 중 4-클로로-5-(2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2-아민 (1.0 eq, 실시예 41 - 단계 3로부터)의 용액을 150 ℃에서 3시간 동안 질소 하에서 교반했다. 반응을 물로 희석하고, 수성을 EA로 추출했다. 유기층을 조합하고 물, 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축했다. 조물질을 prep-HPLC (이동상 0.1%NH3H2O/CH3CN)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 411.4
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.19-3.16 (m, 1H), 2.72 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.28-0.80 (m, 8H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 37: 6 -(2-(2 H - 테트라졸 -5-일)에틸)- N 4 -부틸-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 37)
Figure 112019068432692-pct00672
단계 1: 에틸 5- 시아노 -3- 옥소펜타노에이트
THF (0.5M) 중 3-시아노프로판산 (1.0 eq)의 용액을 CDI (1.2 eq)을 첨가했다. 반응 용액을 25 oC에서 1시간 동안 교반했다. MgCl2 (1.0 eq) 및 칼륨 3-에톡시-3-옥소프로파노에이트 (1.0 eq)을 상기 용액에 첨가하고 60 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 용액을 실온으로 냉각시키고 H2O으로 켄칭했다. 수성상을 EA로 추출했다. 조합된 유기층을 물 그 다음 염수로 세정했다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=3:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: 디에틸 2-(2-메톡시벤질)-3- 옥소헥산디오에이트
THF (0.3M) 중 에틸 5-시아노-3-옥소펜타노에이트 (1.2 eq)의 용액에 NaH (1.3 eq)을 0 ℃에서 질소 하에서 나누어서 첨가했다. 용액을 0oC에서 15분 동안 교반하고, 그 다음 1-(브로모메틸)-2-메톡시벤젠 (1.0 eq)을 첨가했다. 반응을 40 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 수성층을 EA로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조물질을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=5:1)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 3 -(2-아미노-6- 하이드록시 -5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일) 프로판니트릴
MeOH (0.6M) 중 디에틸 2-(2-메톡시벤질)-3-옥소헥산디오에이트 (1.0 eq)의 용액에 구아니딘 카보네이트 (1.0 eq)을 첨가했다. 반응을 70 ℃에서 16시간 동안 질소 하에서 가열했다. 냉각 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하고 1:1 H2O/EA을 첨가했다. 침전물을 여과하고 수집하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다.
단계 4: 3 -(2-아미노-6- 클로로 -5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일) 프로판니트릴
3-(2-아미노-6-하이드록시-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판니트릴 (1.0 eq) 및 POCl3 (0.3M)의 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 질소 하에서 교반했다. 반응을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부었다. pH를 NaHCO3 용액을 사용하여 7로 조정했다. 수용액을 EA로 추출했다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다.
단계 5: 3 -(2-아미노-6-( 부틸아미노 )-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일) 프로판니트릴
NMP (0.16M) 중 3-(2-아미노-6-클로로-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판니트릴 (1.0 eq)의 용액에 부탄-1-아민 (3.0 eq) 및 DIEA (3.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 질소 하에서 교반했다. 반응 용액을 물로 희석하고 EA로 추출했다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=50:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 6: 6 -(2-(2 H - 테트라졸 -5-일)에틸)- N 4 -부틸-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-2,4- 디아민
디옥산 (0.06M) 중 3-(2-아미노-6-(부틸아미노)-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판니트릴 (1.0 eq)의 용액에 TMSN3 (2.0eq) 및 Bu2SnO (2.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 120 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 용액을 농축시키고 prep-HPLC (이동상: NH4HCO3/MeCN/H2O)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] + =383.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.27 (br s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.49-1.37 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 38: ( S )-3-(2-아미노-5-(2-메톡시벤질)-6-((1-( 메틸티오 )헵탄-3-일)아미노)피리미딘-4-일)프로판산 (화합물 38)
Figure 112019068432692-pct00673
단계 1: ( S )-3-(2-아미노-5-(2-메톡시벤질)-6-((1-( 메틸티오 )헵탄-3-일)아미노)피리미딘-4-일)프로판산
3-(2-아미노-6-클로로-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산 (1.0 eq, 실시예 27 - 단계 4로부터) 및 순수한 (S)-1-(메틸티오)헵탄-3-아민 (4.0 eq, WO2014/128189, pg 8에서 보고된 절차에 따라 제조됨, 화합물 D)의 혼합물을 120 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 반응을 물로 희석하고, 수용액을 EA로 추출했다. 유기층을 조합하고 1N HCl, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 prep-HPLC (이동상: 0.1% NH3.H2O/MeCN/H2O)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 447.3
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.76-0.90 (m, 8H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 39: 5 -(5-((2 H - 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-6- 메틸 - N 4 -(펜탄-2-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 39)
Figure 112019068432692-pct00674
표제 화합물을 실시예 3 에 대해 기재된 절차에 따라 제조했지만, 단계 5에서 펜탄-2-아민을 부탄-1-아민 대신에 사용했다.
LC-MS: [M+H]+= 397.4
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J =6.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.20-4.18 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.48-1.46 (m, 2H), 1.40-1.38 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 40: 3 -(5-(5-((2 H - 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-(부틸아미노)피리미딘-4-일)프로판산 (화합물 40)
Figure 112019068432692-pct00675
단계 1: (4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )메탄올
THF (0.6M) 중 메틸 4-메톡시-3-메틸벤조에이트 (1.0 eq)의 교반 용액에 LiAlH4 (1.2 eq)을 4°C에서 질소 하에서 나누어서 첨가했다. 수득한 혼합물을 2시간에 걸쳐 r.t로 가온시켰다. 혼합물을 수성 Na2SO4 용액으로 켄칭했다. 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
단계 2: 4 -( 클로로메틸 )-1- 메톡시 -2-메틸벤젠
DCM (1.4M) 중 (4-메톡시-3-메틸페닐)메탄올 (1.0 eq)의 교반 용액에 SOCl2 (1.5 eq)을 r.t.에서 N2 하에서 첨가했다. 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하고 그 다음 농축했다. 잔류물을 DCM과 포화된 수성 NaHCO3 용액 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 2 -(4- 메톡시 -3- 메틸페닐 ) 아세토니트릴
1:1 DMSO/DMF (0.9M) 및 NaCN (2.0 eq) 중 4-(클로로메틸)-1-메톡시-2-메틸벤젠 (1.0 eq)의의 혼합물을 16시간 동안 r.t.에서 교반했다. 혼합물을 EA와 물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 100:1~20:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 4: 2 -(3-( 브로모메틸 )-4- 메톡시페닐 ) 아세토니트릴
CCl4 (0.35M) 중 2-(4-메톡시-3-메틸페닐)아세토니트릴 (1.0 eq)의 용액에 NBS (1.2 eq) 및 AIBN (2.0 g, 13 mmol, 0.1 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열했다. 그 다음 혼합물을 여과하고, 여과를 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액: PE/EA = 40:1 내지 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 5: 디에틸 2-(5-( 시아노메틸 )-2-메톡시벤질)-3- 옥소헥산디오에이트
무수 THF (0.73ML) 중 2-(3-(브로모메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴 (1.0 eq)의 용액에 0 ℃에서 60% NaH (1.2 eq)을 부분씩 첨가했다. 10분 동안 교반한 후, THF (2.4M) 중 디에틸 3-옥소헥산디오에이트 (1.1 eq, 실시예 27 - 단계 1로부터)을 10 분에 걸쳐 상기 혼합물에 적가했다. 수득한 혼합물을 실온으로 가온시키고 20시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭했다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액: PE/EA = 50:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 6: 3 -(2-아미노-5-(5-( 시아노메틸 )-2-메톡시벤질)-6- 하이드록시피리미딘 -4-일)프로판산
MeOH (0.3M) 및 구아니딘 카보네이트 (1.5 eq) 중 디에틸 2-(5-(시아노메틸)-2-메톡시벤질)-3-옥소헥산디오에이트 (1.0 eq)의 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고 1 N HCl을 첨가하여 pH 5로 산성화했다. 수득한 침전물을 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 7: 3 -(2-아미노-6- 클로로 -5-(5-( 시아노메틸 )-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산
POCl3 (1.9M) 중 3-(2-아미노-5-(5-(시아노메틸)-2-메톡시벤질)-6-하이드록시피리미딘-4-일)프로판산 (1.0 eq)의 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, POCl3을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석했다. pH를 고체 NaHCO3로 7로 조정했다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 녹색을 띤 고체로서 얻었다.
단계 8: 3 -(2-아미노-6-( 부틸아미노 )-5-(5-( 시아노메틸 )-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산
EtOH (0.3M), 부탄-1-아민 (4 eq), 및 DIEA (5 eq) 중 3-(2-아미노-6-클로로-5-(5-(시아노메틸)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산 (1.0 eq)의 혼합물을 85 oC에서 48시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: DCM/MeOH = 40:1)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 고체로서 얻었다.
단계 9: 3 -(5-(5-((2 H - 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-( 부틸아미노 )피리미딘-4-일)프로판산
디옥산 (0.1M), TMSN3 (5 eq) 및 Bu2SnO (2.0 eq) 중 3-(2-아미노-6-(부틸아미노)-5-(5-(시아노메틸)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산 (1.0 eq)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 70 ℃에서 3시간 동안 가열했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 조물질을 prep-HPLC (이동상: CH3CN 중 0.1% NH3.H2O)로 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] + = 441.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz,1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.41-1.38 (m, 2H), 1.18-1.13 (m, 2H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 41: ( S )-3-((2-아미노-5-(2-메톡시벤질)-6- 메틸피리미딘 -4-일)아미노)헵탄산 (화합물 41)
Figure 112019068432692-pct00676
단계 1: 에틸 2-(2-메톡시벤질)-3- 옥소부타노에이트
THF (0.6M) 중 1-(브로모메틸)-2-메톡시벤젠 (1.2 eq)의 용액에 0 ℃에서 60% NaH (1.25 eq)을 N2 하에서 나누어서 첨가했다. 수득한 현탁액을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고, 그 다음 THF (5M) 중 에틸 3-옥소부타노에이트 (1.0 eq)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가했다. 수득한 혼합물을 15시간 동안 70 ℃에서 교반했다. 혼합물을 r.t.로 냉각시키고 빙수를 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 50:1~5:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: 2 -아미노-5-(2-메톡시벤질)-6- 메틸피리미딘 -4-올
MeOH (0.9M) 중 에틸 2-(2-메톡시벤질)-3-옥소부타노에이트 (1.0 eq)의 용액에 구아니딘 카보네이트 (1.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 65 oC에서 교반했다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc 에 현탁시키고 그 다음 여과했다. 필터 케이크를 물 및 EtOAc로 세정하고, 그 다음 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 3: 4 - 클로로 -5-(2-메톡시벤질)-6- 메틸피리미딘 -2- 아민
POCl3 (1M) 중 2-아미노-5-(2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-올 (1.0 eq)의 현탁액을 100 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 혼합물을 r.t.로 냉각시키고 POCl3을 감압 하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, pH를 고체 NaHCO3를 사용하여 7로 조정했다. 침전물을 여과로 수집하고, 물 및 EtOAc로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 4: tert -부틸 ( S )-3-((2-아미노-5-(2-메톡시벤질)-6- 메틸피리미딘 -4-일)아미노)헵타노에이트
NMP (1.3M) 및 tert-부틸 (S)-3-아미노헵타노에이트 (4.5 eq, 실시예 20B - 단계 3로부터) 중 4-클로로-5-(2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2-아민 (1.0 eq)의 혼합물을 120 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분할시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: DCM/MeOH = 100:1 내지 30:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 5: ( S )-3-((2-아미노-5-(2-메톡시벤질)-6- 메틸피리미딘 -4-일)아미노)헵탄산
1:1 EtOH/H2O (0.1M) 및 NaOH (10.0 eq) 중 tert-부틸 (S)-3-((2-아미노-5-(2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트 (1.0 eq)의의 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 가열했다. 반응을 r.t.로 냉각시키고, 용매를 제거했다. 잔류물을 H2O로 희석하고 1N HCl로 pH 2로 산성화했다. 수득한 현탁액을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기층을 건조시키고 농축했다. 조물질을 prep-TLC (CHCl3:MeOH=10:1)로 정제하여 오일로서 얻었고, 이것을 1:1 CH3CN/H2O 에 용해시키고 4N HCl/디옥산을 첨가했다. 용액을 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] + = 373.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 (br, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82-6.79(m, 2H), 6.68 (br, 2H), 4.53-4.50 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.50-2.37 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.51-1.38 (m, 2H), 1.24-0.98 (m, 4H), 0.77 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 42: ( S )-3-((2-아미노-5-(5-(2- 카복시프로판 -2-일)-2-메톡시벤질)-6- 메틸피리미딘 -4-일)아미노)헵탄산 (화합물 42)
Figure 112019068432692-pct00677
단계 1: tert -부틸 ( S )-3-((2-아미노-5-(5-(2- 시아노프로판 -2-일)-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트
NMP (0.9M) 및 tert-부틸 (S)-3-아미노헵타노에이트 (1.3 eq, 실시예 20B - 단계 3로부터) 중 2-(3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2-메틸-프로판니트릴 (1.0 eq, 실시예 9 - 단계 8로부터)의 혼합물을 120 ℃에서 16시간 동안 질소 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석했다. 수성상을 EA로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 그 다음 염수로 세정했다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액 DCM/MeOH=50:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: ( S )-3-((2-아미노-5-(5-(2- 카복시프로판 -2-일)-2-메톡시벤질)-6- 메틸피리미딘 -4-일)아미노)헵탄산
1:1 에틸렌 글리콜/H2O (0.1M) 중 tert-부틸 (S)-3-((2-아미노-5-(5-(2-시아노프로판-2-일)-2-메톡시벤질)-6-메틸-피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트 (1.0 eq)의 혼합물을 NaOH (10.0 eq)을 첨가하고 150 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 1 N HCl을 첨가하여 중화시켰다. 수득한 현탁액을 여과했다. 필터 케이크를 물로 세정하고 prep-HPLC (이동상: 0.1%HCOOH/MeCN/H2O)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] +=459.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.19 (br, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 2.48-2.42 (m, 2H) 2.13 (s, 3H), 1.52-1.50 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.25-1.18 (m, 2H), 1.24-1.07 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 43: 2 -(3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6-(2- 카복시에틸 )피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시-페닐)-2-메틸프로판산 (화합물 43)
Figure 112019068432692-pct00678
단계 1: 디에틸 2-(5-(2- 시아노프로판 -2-일)-2-메톡시벤질)-3- 옥소헥산디오에이트
THF (0.3M) 중 2-(3-(브로모메틸)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴 (1.1 eq, 실시예 9 - 단계 5로부터)의 용액에 NaH (1.2eq)을 0 ℃에서 질소 하에서 나누어서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반했다. THF (0.75M) 중 디에틸 3-옥소헥산디오에이트 (1.0 eq, 실시예 27 - 단계 1로부터)의 용액을 상기 용액에 첨가하고, 반응을 60 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭했다. 수용액을 EA로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=10:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: 3 -(2-아미노-5-(5-(2- 시아노프로판 -2-일)-2-메톡시벤질)-6- 하이드록시피리미딘 -4-일)프로판산
MeOH (0.7M) 중 디에틸 2-(5-(2-시아노프로판-2-일)-2-메톡시벤질)-3-옥소헥산디오에이트 (1.0 eq)의 용액에 구아니딘 카보네이트 (1.0 eq)을 첨가했다. 반응을 65 oC에서 16시간 동안 질소 하에서 가열했다. 냉각 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=5:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 3: 3 -(2-아미노-6- 클로로 -5-(5-(2- 시아노프로판 -2-일)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산
POCl3 (0.3M) 중 3-(2-아미노-5-(5-(2-시아노프로판-2-일)-2-메톡시벤질)-6-하이드록시피리미딘-4-일)프로판산 (1.0 eq)의 용액을 100 ℃에서 16시간 동안 질소 하에서 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 농축시키고 에 부었고 물.pH 값을 NaHCO3을 첨가하여 8로 조정했다. 수성상을 EA로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 4: 3 -(2-아미노-6-( 부틸아미노 )-5-(5-(2- 시아노프로판 -2-일)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산
순수한 부탄-1-아민 (0.15M) 중 3-(2-아미노-6-클로로-5-(5-(2-시아노프로판-2-일)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산 (1.0 eq)의 용액을 120 ℃에서 3시간 동안 질소 하에서 교반했다. 반응을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다.
단계 5: 2 -(3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6-(2- 카복시에틸 )피리미딘-5-일) 메틸 )-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판산
1:1 에틸렌 글리콜/H2O (0.07M) 중 3-(2-아미노-6-(부틸아미노)-5-(5-(2-시아노프로판-2-일)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산 (1.0 eq)의 용액에 KOH (20 eq)을 첨가했다. 혼합물을 150 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 냉각 후, pH를 4N HCl를 첨가하여 6으로 조정했다. 혼합물을 EA로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 prep-HPLC (이동상: NH4HCO3/MeCN/H2O)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] + = 445.3
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (dd, J =8.4, 2.4Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.26-1.21 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 44: ( S )-3-((2-아미노-5-(2- 메톡시 -5-((3-포스포노프로필)카바모일)벤질)-6-메틸-피리미딘-4-일)아미노)헵탄산 (화합물 44)
Figure 112019068432692-pct00679
단계 1: 메틸 ( S )-3-((2-아미노-4-((1-( tert - 부톡시 )-1- 옥소헵탄 -3-일)아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트
NMP (2M) 및 tert-부틸 (S)-3-아미노헵타노에이트 (2.0 eq, 실시예 20B - 단계 3로부터) 중 메틸 3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq, 실시예 3B - 단계 4로부터)의 혼합물을 120 ℃에서 16시간 동안 질소 하에서 교반했다. 반응 용액을 물로 희석하고 EA로 추출했다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=50:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: ( S )-3-((2-아미노-4-((1-( tert - 부톡시 )-1- 옥소헵탄 -3-일)아미노)-6- 메틸피리미딘 -5-일)메틸)-4-메톡시벤조산
1:1 에탄올/H2O (0.1M) 및 NaOH (10.0 eq) 중 메틸 (S)-3-((2-아미노-4-((1-(tert-부톡시)-1-옥소헵탄-3-일)아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 혼합물을 30 ℃에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 1 N HCl의 첨가로 pH 7로 중화시켰다. 수득한 현탁액을 여과했다. 필터 케이크를 물로 세정하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: tert -부틸 ( S )-3-((2-아미노-5-(5-((3-( 디에톡시포스포릴 )프로필) 카바모일 )-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트
DMF (0.1M), 디에틸 (3-아미노프로필)포스포네이트 (2.0 eq, 실시예 30 - 단계 2로부터), HATU (2.0 eq) 및 DIEA (3.0 eq) 중 (S)-3-((2-아미노-4-((1-(tert-부톡시)-1-옥소헵탄-3-일)아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조산 (1.0 eq)의 혼합물을 50 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 r.t.로 냉각시키고 물을 첨가했다. 혼합물을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
단계 4: ( S )-3-((2-아미노-5-(2- 메톡시 -5-((3- 포스포노프로필 ) 카바모일 ) 벤질 )-6- 메틸 -피리미딘-4-일)아미노)헵탄산
DCM (0.08M) 중 tert-부틸 (S)-3-((2-아미노-5-(5-((3-(디에톡시포스포릴)프로필)카바모일)-2-메톡시-벤질)-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트 (1.0 eq)의 용액에 TSMBr (10.0 eq)을 첨가하고 35 oC에서 16시간 동안 N2 하에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 분쇄 및 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/NH3H2O)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS: [M+H] + = 538.3
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (br, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63(br, 1H), 4.47-4.45 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 4H), 2.4 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.46-1.26 (m, 4H), 1.12-0.96 (m, 2H), 0.96-0.94 (m, 2H), 0.70 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 45: ( S )-3-((2-아미노-6-(2- 카복시에틸 )-5-(5-(2- 카복시프로판 -2-일)-2- 메톡시 -벤질)피리미딘-4-일)아미노)헵탄산 (화합물 45)
Figure 112019068432692-pct00680
단계 1: ( S )-3-(2-아미노-6-((1-( tert - 부톡시 )-1- 옥소헵탄 -3-일)아미노)-5-(5-(2-시아노프로판-2-일)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산
NMP (0.15M) 중 3-(2-아미노-6-클로로-5-(5-(2-시아노프로판-2-일)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산 (1.0 eq, 실시예 43 - 단계 3으로부터)의 용액에 tert-부틸 (S)-3-아미노헵타노에이트 (5.0 eq, 실시예 20B - 단계 3로부터) 및 K2CO3 (3.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 150 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 용액을 물/EA로 희석하고 농축시켜 표제 화합물을 원유로서 얻었다.
단계 2: ( S )-3-((2-아미노-6-(2- 카복시에틸 )-5-(5-(2- 카복시프로판 -2-일)-2-메톡시벤질)-피리미딘-4-일)아미노)헵탄산
1:1 에틸렌 글리콜/H2O 중 (S)-3-(2-아미노-6-((1-(tert-부톡시)-1-옥소헵탄-3-일)아미노)-5-(5-(2-시아노프로판-2-일)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산 (조물질)의 용액에 과잉의 KOH을 첨가하고 150 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물/EA로 희석했다. pH를 4N HCl의 첨가로 6으로 조정하고, 그 다음 3:1 CHCl3/IPA로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 prep-HPLC (이동상: NH4OH/MeCN/H2O)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] + =517.3
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (dd, J =8.0, 2.4Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 4.61-4.57 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 4H), 1.56-1.53 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (s, 3H),1.46-1.44 (m, 1H), 1.27-1.17 (m, 2H), 1.08- 1.03 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 46: ( S )-3-((5-(5-((2 H - 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-(2-카복시에틸)-피리미딘-4-일)아미노)헵탄산 (화합물 46)
Figure 112019068432692-pct00681
단계 1: tert -부틸 ( S )-3-(3-(2-아미노-6-((( S )-1-( tert -부톡시)-1-옥소헵탄-3-일)아미노)-5-(5-(시아노메틸)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판아미도)헵타노에이트
3-(2-아미노-6-클로로-5-(5-(시아노메틸)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산 (1.0 eq, 실시예 40 - 단계 7로부터) 및 tert-부틸 (S)-3-아미노헵타노에이트 (3 eq., 실시예 20B - 단계 3로부터)의 혼합물을 140 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 2: tert -부틸 ( S )-3-(3-(5-(5-((2 H -테트라졸-5-일)메틸)-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-((( S )-1-( tert -부톡시)-1-옥소헵탄-3-일)아미노)피리미딘-4-일)프로판아미도)헵타노에이트
디옥산 (0.2M), TMSN3 (3 eq) 및 Bu2SnO (2.0 eq) 중 tert-부틸 (S)-3-(3-(2-아미노-6-(((S)-1-(tert-부톡시)-1-옥소헵탄-3-일)아미노)-5-(5-(시아노메틸)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판아미도)헵타노에이트 (1.0 eq)의 혼합물을 110 ℃에서 밀봉 튜브에서 6시간 동안 가열했다. 혼합물을 EA로 희석하고 물로 세정했다. 유기층을 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=100:1~10:1)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 얻었다.
단계 3: ( S )-3-((5-(5-((2 H - 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-(2- 카복시에틸 )-피리미딘-4-일)아미노)헵탄산
에탄-1,2-디올 (0.1M) 중 tert-부틸 (S)-3-(3-(5-(5-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-(((S)-1-(tert-부톡시)-1-옥소헵탄-3-일)아미노)피리미딘-4-일)프로판아미도)헵타노에이트 (1.0 eq)의 용액에 10M 수성 KOH (44 eq)을 첨가하고 150 ℃에서 5일 동안 가열했다. 고체를 여과 제거하고, 여과물을 농축시키고 prep-HPLC (이동상: 0.1% NH3.H2O, CH3CN)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] + = 513.2
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.09 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.52-2.21 (m, 4H), 1.5-0.9 (m, 6H), 0.73 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 47: 3 -(2-아미노-6-( 부틸아미노 )-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판-1-올 (화합물 47)
Figure 112019068432692-pct00682
단계 1: 3 -(2-아미노-6- 클로로 -5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판-1-올
THF (0.16M) 중 3-(2-아미노-6-클로로-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산 (1.0 eq, 실시예 27 - 단계 4로부터)의 용액에 LAH (3.0 eq)을 첨가했다. 반응 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 물로 켄칭했다. 수성층을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 옅은 고체로서 얻었다.
단계 2: 3 -(2-아미노-6-( 부틸아미노 )-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판-1-올
EtOH (0.2M), 부탄-1-아민 (4.0 eq), 및 DIEA (5 eq) 중 3-(2-아미노-6-클로로-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판-1-올 (1.0 eq)의 용액을 85 oC에서 3일 동안 교반했다. 반응 용액을 농축하고, 1N HCl로 희석하고, DCM으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: DCM/MeOH = 100:1~20:1)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] + = 345.4
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.80 (br, 1H), 7.40 (br, 2H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.34-1.15 (m, 4H), 0.84(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 48: ( S )-3-(5-(5-((2 H - 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-((1-(메틸티오)-헵탄-3-일)아미노)피리미딘-4-일)프로판산 (화합물 48)
Figure 112019068432692-pct00683
단계 1: 3 -(2-아미노-5-(5-( 시아노메틸 )-2-메톡시벤질)-6-((( S )-1-( 메틸티오 )헵탄-3-일)아미노)-피리미딘-4-일)- N -(( S )-1-(메틸티오)헵탄-3-일)프로판아미드
EtOH (0.4M) 및 (S)-1-(메틸티오)헵탄-3-아민 (2.3 eq) 중 3-(2-아미노-6-클로로-5-(5-(시아노메틸)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산 (1.0 eq, 실시예 40 - 단계 7로부터)의 용액을 90 ℃에서 3일 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용출액 DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 얻었다.
단계 2: 3-(5-(5-((2 H -테트라졸-5-일)메틸)-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-((( S )-1-(메틸티오)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-4-일)- N -(( S )-1-(메틸티오)헵탄-3-일)프로판아미드
디옥산 (0.04M), TMSN3 (3.8 eq), 및 Bu2SnO (2.5 eq) 중 3-(2-아미노-5-(5-(시아노메틸)-2-메톡시벤질)-6-(((S)-1-(메틸티오)헵탄-3-일)아미노)-피리미딘-4-일)-N-((S)-1-(메틸티오)헵탄-3-일)프로판아미드 (1.0 eq)의 혼합물을 90 ℃에서 6시간 동안 밀봉 튜브에서 가열했다. 반응 용액을 냉각시키고 임의의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 3: ( S )-3-(5-(5-((2 H - 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-((1-( 메틸티오 )헵탄-3-일)아미노)피리미딘-4-일)프로판산
이전의 단계로부터의 조 생성물을 에탄-1, 2-디올에 용해시키고 수성 KOH (과잉)을 첨가했다. 반응을 150 ℃에서 5 일 동안 가열했다. 고체를 여과하고, 여과물을 농축시키고 prep-HPLC (이동상: 0.1% TFA/CH3CN/H2O)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] + = 529.3
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.19(s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.92 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.56 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.51-1.49 (m, 1H), 1.41-1.39 (m, 1H), 1.26-1.19 (m, 2H), 1.10-1.04 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 49: ( S )-3-(5-(5-((2 H - 테트라졸 -5-일) 메틸 )-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-((1-메톡시헵탄-3-일)아미노)피리미딘-4-일)프로판산 (화합물 49)
Figure 112019068432692-pct00684
표제 화합물을 실시예 48 에 대해 기재된 절차에 따라 제조했지만, 단계1에서(S)-1-메톡시헵탄-3-아민을 대신에 사용하고 (S)-1-(메틸티오)헵탄-3-아민을 사용했다.
LC-MS: [M+H] + = 513.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.26-4.05 (m, 2H), 4.03 (d, J =15.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74-3.61 (m, 2H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.17-3.05 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.53-2.48 (m, 1H), 1.81-1.76 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.41-1.15 (m, 4H), 1.03-0.95 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 50: ( S )-3-(2-아미노-5-(5-( 카복시메틸 )-2-메톡시벤질)-6-((1-( 메틸설포닐 )헵탄-3-일)아미노)피리미딘-4-일)프로판산 (화합물 50)
Figure 112019068432692-pct00685
단계 1: 3 -(2-아미노-5-(5-( 시아노메틸 )-2-메톡시벤질)-6-((( S )-1-( 메틸티오 )헵탄-3-일)아미노)-피리미딘-4-일)- N -(( S )-1-(메틸티오)헵탄-3-일)프로판아미드
표제 화합물을 실시예 48 - 단계 1 에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다.
단계 2: ( S )-3-(2-아미노-5-(5-( 카복시메틸 )-2-메톡시벤질)-6-((1-( 메틸설포닐 )헵탄-3-일)아미노)피리미딘-4-일)프로판산
nBuOH (10M) 중 10% H2O 중 KOH의 용액에 3-(2-아미노-5-(5-(시아노메틸)-2-메톡시벤질)-6-(((S)-1-(메틸티오)헵탄-3-일)아미노)-피리미딘-4-일)-N-((S)-1-(메틸티오)헵탄-3-일)프로판아미드 (1.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밀봉 튜브에서 150 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 혼합물을 r.t.로 냉각시키고 여과했다. 여과물에 옥손 (5.0 eq)을 첨가하고 r.t.에서 5시간 동안 교반했다. 반응을 감압 하에서 1/3 용적으로 농축했다. 불용성 고체를 여과 제거하고 여과물을 prep-HPLC (이동상: 0.1%HCOOH/MeCN/H2O)로 정제하고 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 537.4
실시예 51: ( S )-2-(3-((2-아미노-4- 메틸 -6-((1-( 메틸설포닐 )헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세트산 (화합물 51)
Figure 112019068432692-pct00686
단계 1: (S)-2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-((1-(메틸설포닐)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴
1:1:1 THF/MeOH/H2O (0.2M) 중 (S)-2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-((1-(메틸티오)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴 (1 eq, 실시예 22 - 단계 4로부터)의 용액에 옥손 (1.2eq)을 r.t.에서 나누어서 첨가했다. 반응을 r.t.에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 DCM으로 희석했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축시켜 밝은 황색 고체를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
단계 2: (S)-2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-((1-(메틸설포닐)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세트산
1:1 MeOH/H2O (0.1M) 중 (S)-2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-((1-(메틸설포닐)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴 (1.0 eq)의 용액에 KOH (7.5 eq)을 첨가했다. 반응을 120 ℃에서 4시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 HCl을 첨가하여 pH 9를 달성했다. 혼합물을 prep-HPLC (0.1%NH3.H2O/CH3CN)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
LCMS: [M+H]+=479.3
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.91-2.70 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.56-1.05 (m, 6H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
생물학적 실시예
생물학적 실시예 1: HEK TLR7 검정
HEK-BlueTM TLR7 세포를 Invivogen (San Diego, California)으로부터 구매했다. 하기 설명은 제품 정보 시트로부터 취해졌다.
"HEK-BlueTM hTLR7 세포는 NF-kB의 활성화를 모니터링함에 의해 인간 TLR7 (hTLR7)의 자극을 연구하기 위해 설계된다. HEK-BlueTM hTLR7 세포는 HEK293 세포 안으로 hTLR7 유전자 및 최적화된 분비된 배아 알칼리성 포스파타제 (SEAP) 리포터 유전자의 공동-형질감염에 의해 수득되었다. SEAP 리포터 유전자는 5개 NF-kB 및 AP-1-결합 부위에 융합된 IFN-b 최소 프로모터의 제어하에 배치된다. TLR7 리간드로의 자극은 SEAP의 생산을 유도하는 NF-kB 및 AP-1를 활성화시켜, HEK-BlueTM 검출 세포 배양 배지"에 의해 검출된다.
전형적인 검정 프로토콜은 하기 단계를 포함했다:
1. 세포를 제품 정보 시트에 따라 배양했다.
2. DMSO 내 10 mM 화합물 스톡을 먼저 3mM로 희석하고 그 다음 DMSO를 사용하여 3-배 연속으로 희석하여 10-pt 희석을 얻었다.
3. 3 ml의 희석된 DMSO를 추가의 20-배 희석을 위하여 57 ml HEK-BlueTM 검출 배지에 첨가했다.
4. 검정 배지 내 10 ml의 희석된 화합물을 384-웰 플레이트 내 40 ml 세포 배양물 (HEK-BlueTM 검출 배지 내) 안으로 첨가했다. 최종 세포 농도 = 8,000 세포/웰.
5. 플레이트를 37 ℃에서 5% CO2에서 16시간 동안 인큐베이션했다. 분광측정기를 사용하여 620-655 nm에서 SEAP를 결정했다.
아래 HEK-TLR7 활성 표는 결과를 제공한다.
Figure 112019068432692-pct00687
본 명세서에서 논의된 바와 같이, 식 (1)에서 R1A 및 R1B는 키랄 중심을 형성할 수 있다. 화합물 20 및 20C는 R1A 및 R1B를 담지한 탄소의 입체중심이 다르다.
Figure 112019068432692-pct00688
상기에서 나타낸 바와 같이, (S)-거울상이성질체 (예를 들어 화합물 20)는 HEK-TLR7 검정에서 (R)-거울상이성질체 (예를 들어 화합물 20C)보다 >10-배 더 강력하다. 다른 실시예는 동일한 추세를 따를 수 있다.
생물학적 실시예 2: 약동학 실험
BALB/c 마우스에 0.5% 카복시메티셀룰로스 + 0.5% Tween-80 현탁액에서 제형화된 10 mg/kg 화합물을 p.o. 투약했다. 마우스는 투여 후 상이한 시점에서 안와후로 채혈하였다. 혈액을 원심분리하고 이어서 단백질 침전, 역상 구배 용출 및 ESI+ 질량 분광분석기를 통한 MRM 검출에 의해 혈청으로 가공하여 화합물 농도를 결정하였다. 동물을 최종 채혈 후 (5시간) 희생시키고, 간을 제거하고 조직 PK 분석을 위해 액체 질소에서 급속 냉동시켰다. 투여 후 5시간에서 간-대-혈청 농도 (L:S)는 간에서 잠재적인 농축을 갖는 화합물을 동정하기 위한 하나의 파라미터이다.
아래 마우스 간-대-혈청 농도 (L:S) 표는 결과를 제공한다.
Figure 112019068432692-pct00689
등가물
본 발명은 상기 제시된 특정 구현예와 연관하여 기재되었지만, 많은 대안, 변형 및 이들의 다른 변이는 당해 분야의 숙련가에게 분명할 것이다. 모든 그와 같은 대안, 변형 및 변이는 본 발명의 사상 및 범위 내에 속한다.

Claims (59)

  1. 식 (1)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
    Figure 112022076853568-pct00690

    식 중,
    R1a는 H, C1-C4 알킬, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3, -SCH3, -OCH3,
    Figure 112022076853568-pct00691
    및 A로 구성된 군으로부터 선택되고,
    상기 알킬은 -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3, -SCH3, -OCH3,
    Figure 112022076853568-pct00692
    또는 A로 선택적으로 치환되고;
    R1b는 C2-C5 알킬이고;
    X는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 A, -OH, 또는 -C(CH3)2OH로 선택적으로 치환되고;
    L1는 결합, -CH2-, -CF2-,
    Figure 112022076853568-pct00693
    -O-, -SO2-, -NH-, 및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y는 C1-C3 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 치환체는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    A는
    Figure 112022076853568-pct00694
    Figure 112022076853568-pct00695
    및
    Figure 112022076853568-pct00696
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-,
    Figure 112022076853568-pct00697
    Figure 112022076853568-pct00698
    -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-;
    m은 0 내지 4의 정수이고;
    n은 1 내지 4의 정수이고;
    상기 화합물은 적어도 하나의 A로 치환되고; 그리고
    X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는-L2-COOH가 아니고, R1a가 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고; 그리고
    X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -CH2-, -O-(CH2)2-O(CH2)2-, 또는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-이고; 그리고 A가
    Figure 112022076853568-pct00699
    일 때; A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있지 않다.
  2. 식 (1)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
    Figure 112022076853568-pct00700

    식 중,
    R1a는 H, C1-C4 알킬, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3, -SCH3, -OCH3, 및
    Figure 112022076853568-pct00701
    로 구성된 군으로부터 선택되고,
    상기 알킬은 -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3, -SCH3, -OCH3, 또는
    Figure 112022076853568-pct00702
    로 선택적으로 치환되고;
    R1b는 C2-C5 알킬이고;
    X는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 A, -OH, 또는 -C(CH3)2OH로 선택적으로 치환되고;
    L1은 결합, -CH2-, -CF2-,
    Figure 112022076853568-pct00703
    -O-, -SO2-, -NH-, 및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y는 C1-C3 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 치환체는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    A는
    Figure 112022076853568-pct00704
    Figure 112022076853568-pct00705
    및
    Figure 112022076853568-pct00706
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-,
    Figure 112022076853568-pct00707
    Figure 112022076853568-pct00708
    -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-;
    m은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
    n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
    상기 화합물은 적어도 하나의 A로 치환되고; 그리고
    X는 -CH3이고; L1은 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고, R1a가 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고; 그리고
    X는 -CH3이고; L1은 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -CH2-, -O-(CH2)2-O(CH2)2-, 또는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-이고; 그리고 A가
    Figure 112022076853568-pct00709
    일 때; A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있지 않다.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, R1b는 -(CH2)2CH3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 청구항 1 또는 2에 있어서, R1b는 -(CH2)3CH3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 청구항 1 또는 2에 있어서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -OCH3, -SCH3, 또는 -SO2CH3으로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 삭제
  7. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    Figure 112022076853568-pct00710
    는
    Figure 112022076853568-pct00787
    Figure 112022076853568-pct00712
    또는
    Figure 112022076853568-pct00713
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 청구항 1 또는 2에 있어서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -COOH로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    Figure 112022076853568-pct00714
    는
    Figure 112022076853568-pct00715
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 청구항 1 또는 2에 있어서, R1a는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 청구항 1 또는 2에 있어서, X는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은 A로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 청구항 1 또는 2에 있어서, X는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은
    Figure 112022076853568-pct00716
    로 치환되고, L2는 결합인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 청구항 1 또는 2에 있어서, X는 CH3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 청구항 1 또는 2에 있어서, X는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 청구항 1 또는 2에 있어서, L1은 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -O-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 청구항 1 또는 2에 있어서, L1은 -CH2-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 청구항 1 또는 2에 있어서, Y는 C1-C3 알킬 또는 아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 청구항 1 또는 2에 있어서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 C1-C3 알콕시로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 청구항 1 또는 2에 있어서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 A로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 청구항 1 또는 2에 있어서, A는
    Figure 112022076853568-pct00717
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 청구항 1 또는 2에 있어서, A는
    Figure 112022076853568-pct00718
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  22. 청구항 1 또는 2에 있어서, A는
    Figure 112022076853568-pct00719
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  23. 청구항 1 또는 2에 있어서, A는
    Figure 112022076853568-pct00720
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  24. 청구항 1 또는 2에 있어서, A는
    Figure 112022076853568-pct00721
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  25. 청구항 1 또는 2에 있어서, A는
    Figure 112022076853568-pct00722
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  26. 청구항 1 또는 2에 있어서, A는
    Figure 112022076853568-pct00723
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  27. 청구항 1 또는 2에 있어서, L2는 -(CH2)n-인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  28. 청구항 1 또는 2에 있어서, n은 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  29. 청구항 1 또는 2에 있어서, L2는
    Figure 112022076853568-pct00724
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  30. 청구항 1 또는 2에 있어서, L2는
    Figure 112022076853568-pct00725
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  31. 청구항 1 또는 2에 있어서, L2는 -C(O)NH(CH2)n-인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  32. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1a)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112022076853568-pct00726

    식 중,
    X는 H 또는 CH3이고
    L1은 결합, -CH2-, -O-, -CF2-,
    Figure 112022076853568-pct00727
    Figure 112022076853568-pct00728
    및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    A는
    Figure 112022076853568-pct00729
    Figure 112022076853568-pct00730
    및
    Figure 112022076853568-pct00731
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
    Figure 112022076853568-pct00732
    -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-이고; 그리고
    R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
  33. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1a)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112022076853568-pct00733

    식 중,
    X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
    A1a는
    Figure 112022076853568-pct00734
    ,
    Figure 112022076853568-pct00735
    및
    Figure 112022076853568-pct00736
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L1은 결합, -CH2-, -O-, -CF2-,
    Figure 112022076853568-pct00737
    Figure 112022076853568-pct00738
    및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    A는
    Figure 112022076853568-pct00739
    Figure 112022076853568-pct00740
    및
    Figure 112022076853568-pct00741
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
    Figure 112022076853568-pct00742
    -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-이고; 그리고
    R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
  34. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1b)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112022076853568-pct00743

    식 중,
    X는 H 또는 CH3이고;
    L1은 결합, -CH2-, -O-, -CF2-,
    Figure 112022076853568-pct00744
    Figure 112022076853568-pct00745
    및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    A는
    Figure 112022076853568-pct00746
    Figure 112022076853568-pct00747
    Figure 112022076853568-pct00748
    및
    Figure 112022076853568-pct00749
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
    Figure 112022076853568-pct00750
    -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-이고; 그리고
    R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
  35. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1b)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112022076853568-pct00751

    식 중,
    X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
    A1a는
    Figure 112022076853568-pct00752
    ,
    Figure 112022076853568-pct00753
    및
    Figure 112022076853568-pct00754
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L1은 결합, -CH2-, -O-, -CF2-,
    Figure 112022076853568-pct00755
    Figure 112022076853568-pct00756
    및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    A는
    Figure 112022076853568-pct00757
    Figure 112022076853568-pct00758
    및
    Figure 112022076853568-pct00759
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-,
    Figure 112022076853568-pct00760
    -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-이고; 그리고
    R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
  36. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1c)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112022076853568-pct00761

    식 중,
    X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
    A1a는
    Figure 112022076853568-pct00762
    ,
    Figure 112022076853568-pct00763
    및
    Figure 112022076853568-pct00764
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L1은 결합, -CH2-, -O-, -CF2-,
    Figure 112022076853568-pct00765
    Figure 112022076853568-pct00766
    및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고; 그리고
    R4는 H 또는 C1-C3 알콕시이다.
  37. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1d)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112022076853568-pct00767

    식 중,
    X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
    A1a는
    Figure 112022076853568-pct00768
    ,
    Figure 112022076853568-pct00769
    및
    Figure 112022076853568-pct00770
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L1은 결합, -CH2-, -CF2-,
    Figure 112022076853568-pct00771
    -O-, 및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
    Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
  38. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1e)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019068432692-pct00772

    식 중, R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
  39. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1f)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019068432692-pct00773
  40. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1g)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019068432692-pct00774

    식 중, R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
  41. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1h)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019068432692-pct00775

    식 중, R4는 H 또는 C1-C3 알콕시이다.
  42. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1i)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112022076853568-pct00776

    식 중,
    L1은 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CF2-,
    Figure 112022076853568-pct00777
    -O-, 및 -CH2CH2-; 그리고
    Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
  43. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1j)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019068432692-pct00778
  44. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1k)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019068432692-pct00779
  45. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019068432692-pct00780

    Figure 112019068432692-pct00781

    Figure 112019068432692-pct00782

    Figure 112019068432692-pct00783

    Figure 112019068432692-pct00784

    Figure 112019068432692-pct00785

    Figure 112019068432692-pct00786
  46. 청구항 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 바이러스성 감염 또는 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  47. TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 청구항 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암인, 약제학적 조성물.
  48. 삭제
  49. 청구항 47에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 투여는 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 종양내, 진피내, 비강내, 흡입된, 방광내, 국소, 설하, 구강, 직장내, 척추강내, 두개내, 또는 다른 형태의 국소 전달인, 약제학적 조성물.
  50. 약제로서 사용하기 위한, 청구항 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  51. TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하는데 사용하기 위한, 청구항 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  52. 청구항 51에 있어서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암인, 화합물.
  53. TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 조성물로서, 청구항 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암인, 조성물.
  54. 삭제
  55. 청구항 46에 있어서, 적어도 1개 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  56. 청구항 55에 있어서, 상기 적어도 1개 이상의 추가의 치료제는 항바이러스 뉴클레오사이드인, 약제학적 조성물.
  57. 청구항 55에 있어서, 적어도 1개 이상의 추가의 치료제는 PD-1 항체 또는 PD-L1 항체인, 약제학적 조성물.
  58. HBV를 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 청구항 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 항바이러스 뉴클레오사이드와 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
  59. 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 청구항 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, PD-1 항체 또는 PD-L1 항체와 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
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