CN103127096B - 吡咯基取代的吲哚类化合物在治疗青光眼病的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了吡咯基取代的吲哚类化合物在治疗青光眼病的应用。本研究发现可通过小剂量多次眼内注射给药、眼药水多次给药吡咯基取代的吲哚类化合物可以治疗青光眼，进一步研究发现运用脂质体包裹吡咯基取代的吲哚类化合物或是将吡咯基取代的吲哚类化合物制备成高聚物包裹的纳米制剂、微球制剂以及水凝胶制剂后，将药物眼内注射可以持续治疗青光眼且药物效果显著。
Description
技术领域
本发明涉及一种吡咯基取代的吲哚类化合物在治疗青光眼病的应用。
背景技术
青光眼是一类以进行性视神经损伤为特征的眼部病变，分为原发性青光眼、继发性青光眼、先天性青光眼，其中原发性青光眼又分为原发闭角型青光眼和原发开角型青光眼，不论哪种类型的青光眼病患，病人的主要表现均为眼内压(IOP)增高。青光眼可导致不可逆性视觉丧失，目前世界上约有14亿青光眼患者，但是约半数的人没有意识到这种疾病的存在。世界卫生组织将其列为第二大致盲眼病，在中国，青光眼的发病率约0.12％～1.64％，约占眼科疾病的14.36％。据流行病学研究推算，至2020年，中国的青光眼患者人数将达到600万。
青光眼的病因
虹膜与角膜的边缘在前房形成的角为前房角，98％的房水通过前房角经小梁网、施莱姆管以及睫状体和脉络膜的脉管***排出。若前房角闭塞，房水流出受阻，会引起房水堆积造成眼内压(IOP)增高。
正常人眼内压通常在11到21mmHg之间，升高的眼内压可以直接通过神经压迫或者减少血流，使网膜神经节细胞的轴突损伤。轴突携带来自眼睛的信息通过视神经传递给大脑。轴突受损会引起神经节细胞死亡，最终导致视神经萎缩和视觉的丧失。
通常根据青光眼患者前房角的形态将疾病分为两种类型，即开角型青光眼和闭角型青光眼。在开角型青光眼中，尽管前房角看起来并未被阻塞，但由于房水排出不足会引起眼内压升高。在闭角型青光眼中，只有当虹膜变形阻塞了房水的外流时才会引起眼内压升高。
降低眼内压是目前临床唯一证实较为有效的途径。治疗可通过三种途径：药物、激光手术和开刀手术，而具体采用哪种方式由青光眼的类型决定。药物和激光手术(小梁成形术)可以改善已有的房水排出途径，而开刀手术(小梁切除术、管道分流术)，则是再造一个新的房水排出***。目前临床情况是：手术根据症状进行，治标不治本，痛苦大易复发，而药物治疗损伤小，但是治疗效果欠佳。
青光眼的药物治疗目前有以下几种方法，不仅治疗效果都欠佳而且但都存在不良反应：
受体激动剂，不良反应及不足：视力模糊、前额痛、近视、夜晚视力不佳。单独使用时，不如β受体阻断剂效果好。
胆碱酯酶抑制剂，应用于闭角型青光眼时，由于其强烈的缩瞳作用可引发白内障和视网膜脱离。与受体激动剂相比，所带来的***效应包括出汗、头痛、震颤、流涎、腹部抽搐、腹泻以及恶心。
碳酸酐酶抑制剂(口服或静脉注射)，副作用及不足：使用后会带来厌食、疲劳、味觉改变、抑郁、感觉异常、肾结石、血质不调等副作用。
碳酸酐酶抑制剂(局部用药)，引起的不良反应明显降低，但会使口腔中有不好的味觉。
非选择性肾上腺素能受体激动剂(局部用药)，常与缩瞳药伴随使用，没有选择性肾上腺素能受体激动剂疗效那么可靠，而且引起过敏和毒性反应(如高血压、心动过速)的几率比较高。
α2-选择性肾上腺素能受体激动剂(局部用药)，不足：***反应(如)较非选择性不明显，阿可乐定易导致过敏反应，溴莫尼定易引起口干。
β受体阻断剂(局部用药)，***副反应包括：支气管痉挛、抑郁、疲劳、***机能障碍、脱发、心动过缓。应小心使用于糖尿病和重症肌无力者。
***素类似物(局部用药)，不足：增加虹膜和皮肤的色素沉积，可能会恶化葡萄膜炎。引起肌肉、关节、背部疼痛，皮疹。
甘露醇和甘油，具有严重的***反应。
目前现有的青光眼治疗药物均存在不同的副作用，且最主要的是治疗效果不尽如人意，无论是哪类药物，现在都无法产生较好的治疗效果，造成目前无论各种发病原因的青光眼病患越来越多，且发病越来越重，严重威胁病患的视力。开发一种新型有效的药物治疗青光眼对病患尤为重要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种吡咯基取代的吲哚类化合物在治疗青光眼病的应用。本研究发现可通过小剂量多次眼内注射给药、眼药水多次给药本发明所述的吡咯基取代的吲哚类化合物可以治疗青光眼，进一步研究发现运用脂质体包裹所述吡咯基取代的吲哚类化合物或是将所述吡咯基取代的吲哚类化合物制备成高聚物包裹的纳米制剂、微球制剂以及水凝胶制剂后，将药物眼内注射后可以持续治疗青光眼且药物效果显著。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗青光眼病药物中的应用，
其中，R1选自氢、卤素、烷基、环烷基、芳香基、杂芳基、杂脂环基，羟基、烷氧基，-(CO)R15，-NR13R14，-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9；
R2选自氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、氰基、-NR13R14，-NR13C(O)R14、-C(O)R15、芳香基、杂芳基和-S(O)2NR13R14；
R3选自氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、芳香基、杂芳基、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14和-SO2R20；其中，所述R20为烷基、芳香基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
R4选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基和-NR13R14；
R5选自氢和烷基；
R6选自-C(O)R10，其中，所述R10为-NR11(CH2)nR12；其中，R11为氢或未取代的低烷基；n为2或3；和R12为-NR13R14或-N+(O)R13R14；
R7选自氢、烷基、芳香基和杂芳基；
R8和R9彼此独立地选自氢、烷基和芳香基；
R13和R14彼此独立地选自氢、烷基、经羟基、烷基氨基、氰基烷基、环烷基、芳香基或杂芳基取代的低烷基；或R13和R14可结合形成杂环基团；
R15选自氢、羟基、烷氧基和芳氧基；
R16选自羟基、-C(O)R15、-NR13R14和-C(O)NR13R14；和
r为1、2、3或4。
进一步地，所述R6为-C(O)R10，所述R10为-NR11(CH2)nR12；其中，R11为氢或未取代的低烷基；n为2或3；和R12为-NR13R14，其中，R13和R14彼此独立地为未取代的低烷基；和R7选自氢、烷基、芳香基和杂芳基。
进一步地，所述R6为N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲酰胺基、N-(2-(二乙基氨基)乙基)N-甲基甲酰胺基、N-(3-(二甲基氨基)丙基)甲酰胺基、N-(2-(二乙基氨基)乙基)甲酰胺基、N-(2-(乙基氨基)乙基)甲酰胺基、N-(3-(乙基氨基)丙基)甲酰胺基或N-(3-(二乙基氨基)丙基)甲酰胺基。
所述低烷基为碳原子数为1-4的烷基。
进一步地，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐是：
上述化合物均为吡咯基取代的吲哚类化合物，其可以通过现有技术中记载的方法制备获得，有一些化合物也可以通过商业化途径获得。
本发明所述的青光眼病为原发开角型青光眼、原发闭角型青光眼、继发性青光眼、先天性青光眼。也可用于眼科手术降低眼压。
所述药物为眼药水、口服制剂、普通粉针剂或长效缓释制剂。这些药物制剂均可以通过常规的方法制备获得。
进一步地，所述长效缓释制剂为高聚物包裹的长效缓释制剂，其中，所述高聚物制备的长效缓释制剂为纳米粒制剂、微球制剂、水凝胶制剂或脂质体制剂。
进一步地，所述高聚物选自聚酸酐、聚氧化烯、聚酰胺、聚酯、聚丙烯酸树脂、聚醚、聚磷腈或聚糖中的一种或多种，或选自所述高聚物的不同单体之间的共聚物。
进一步地，所述高聚物选自聚乳酸羟基乙酸、聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇共聚物、聚马来酸酐、聚癸二酸酐、聚乙烯醇、聚乙二醇、癸二酸酐-乙二醇共聚物、N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、十八烷二酸酐-乙二醇共聚物、聚羟基丁酸酯、乙交酯丙交酯-乙二醇-乙交酯丙交酯三嵌段共聚物、聚醚砜、聚乙交酯、纤维素、壳聚糖、葡聚糖、明胶、聚β-羟基丁酯等中的一种或多种。
本发明的技术方案可以达到如下的技术效果：
青光眼是一类以进行性视神经损伤为特征的眼部病变，会造成视神经萎缩和视野缺损，病人的主要表现均为眼内压(IOP)增高。通过吡咯基取代的吲哚类化合物的给药治疗，可以通过滴眼剂、眼内注射剂等给药方式将吡咯基取代的吲哚类化合物给药至病患，以此有效地将低眼压，以起到控制视神经萎缩的作用。
研究发现，直接将本发明所述的吡咯基取代的吲哚类化合物注射进眼或是将吡咯基取代的吲哚类化合物制备成眼药水多次给药，可及大地缓解青光眼症状，进一步的研究显示，将所述的吡咯基取代的吲哚类化合物制备成缓释制剂后，可以仅仅眼内注射一次，效果更佳且可治疗长达一个月之久。其作用时间长，减少了病患的痛苦，同时也降低了原本就很小的副作用，将为未来无数青光眼患者解除痛苦。将极大地降低青光眼的致盲率，提高青光眼病人的生命质量。
具体实施例方式
下面结合具体实施例，进-步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。
实施例1
①取明胶制备空胶囊；
②填入甘油作为辅料增塑剂，填入琼脂和羧甲基纤维素钠增强黏度及其可塑性；
③加入N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺粉末至空胶囊中，既得口服硬胶囊。
实施例2
①取N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺粉末溶入溶液中；
②填入羧甲基纤维素钠和甘露醇至①中；
③冻干既得普通眼内粉针剂。
实施例3
①称取5g葡甲胺溶于1000ml注射用水中；
②加入N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺5g使之溶解；
③另将10g硼酸，8g硼砂，3g氯化钠加入其中；
④调整pH值适于眼用；
⑤无菌过滤，得N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺眼药水。
实施例4
①取10ml二氯甲烷和1ml甲醇混合；
②取25mg聚乳酸羟基乙酸共聚物加入到1ml①中制备成有机相；
③将2.5mgN-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺加入到②中制得的有机相中并均匀超声；
④取聚乙烯醇制成1％的水溶液，
⑤将步骤③制得的有机相加到④制得的外水相中；
⑥除去有机溶剂，得到N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺纳米粒溶液。
实施例5
①取35mg聚酸酐加入到1ml丙酮中溶解；
②将5mgN-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺加入到①中制得的溶液中，均质器高速搅拌形成初乳；
③用注射器将②中的溶液缓慢注入到含有0.1％蛋黄卵灵脂的棉籽油中，1500r/min搅拌15min后，降低转速至200r/min继续搅拌4h；
④向步骤③中加入20ml石油醚，30min后8000r/min离心10min；
⑤收集微球，石油醚洗涤并且挥干。
实施例6
①用0.01mol·L-1的氢氧化钠溶液作为溶剂；
②向制得的溶液中加入60μl聚乙二醇，搅拌使其混合均匀；
③向步骤②制得的溶液中加入60mg乳酸-羟基乙酸共聚物，搅拌使其混合均匀；
④向上述溶液中加入5mgN-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
⑤称取2.0g聚乙烯醇加入到④所制得的溶液中，于磁力搅拌下使其分散均匀，4℃条件放置24小时以上，使凝胶充分溶胀，分散均匀得到澄明的溶液。
实施例7
①称取0.9g磷脂、0.3g胆固醇于50ml小烧杯中，加无水乙醇1-2ml，置于65-70℃水浴中，搅拌使溶解，旋转该小烧杯使磷脂的乙醇液在杯壁上成膜，用吸耳球轻吹风，将乙醇挥去；
②另取N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺溶液30ml于小烧杯中，同置于65-70℃水浴中，保温，待用；
③取预热的N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺溶液30ml，加至含有磷脂和胆固醇脂质膜的小烧杯中，65-70℃水浴中搅拌水化10min。随后将小烧杯置于磁力搅拌器上，室温搅拌30-60min，混匀即得N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺脂质体。
实施例8
①取10ml二氯甲烷和2ml二甲基亚砜混合；
②取25mg聚乳酸羟基乙酸共聚物加入到1ml①中制备成有机相；
③将3mgN-[2-(1-四氢吡咯基)乙基]-5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺加入到②中制得的有机相中，均匀超声；
④取聚乙烯醇制成0.8％的水溶液，
⑤将步骤③制得的有机相均匀滴加到④制得的外水相中；
⑥除去有机溶剂，得到N-[2-(1-四氢吡咯基)乙基]-5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺纳米粒溶液。
实施例9
①取10ml二氯甲烷和2ml二甲基亚砜混合；
②取25mg聚乳酸羟基乙酸共聚物加入到1ml①中制备成有机相；
③将3mgN-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺加入到②中制得的有机相中，均匀超声；
④取聚乙烯醇制成0.8％的水溶液，
⑤将步骤③制得的有机相均匀滴加到④制得的外水相中；
⑥除去有机溶剂，得到N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺纳米粒溶液。
实施例10
①取10ml二氯甲烷和2ml二甲基亚砜混合；
②取25mg聚乳酸羟基乙酸共聚物加入到1ml①中制备成有机相；
③将3mgN-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺加入到②中制得的有机相中，均匀超声；
④取聚乙烯醇制成0.8％的水溶液，
⑤将步骤③制得的有机相均匀滴加到④制得的外水相中；
⑥除去有机溶剂，得到N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺纳米粒溶液。
实施例11
①取10ml二氯甲烷和2ml二甲基亚砜混合；
②取25mg聚乳酸羟基乙酸共聚物加入到1ml①中制备成有机相；
③将3mgN-[2-(1-四氢吡咯基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺加入到②中制得的有机相中，均匀超声；
④取聚乙烯醇制成0.8％的水溶液，
⑤将步骤③制得的有机相均匀滴加到④制得的外水相中；
⑥除去有机溶剂，得到N-[2-(1-四氢吡咯基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺纳米粒溶液。
实施例12
①取10ml二氯甲烷和2ml二甲基亚砜混合；
②取25mg聚乳酸羟基乙酸共聚物加入到1ml①中制备成有机相；
③将3mgN-[2-(乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺加入到②中制得的有机相中，均匀超声；
④取聚乙烯醇制成0.8％的水溶液，
⑤将步骤③制得的有机相均匀滴加到④制得的外水相中；
⑥除去有机溶剂，得到N-[2-(乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺纳米粒溶液。
实施例13
①取10ml二氯甲烷和2ml二甲基亚砜混合；
②取25mg聚乳酸羟基乙酸共聚物加入到1ml①中制备成有机相；
③将3mg2-{[5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰氨基]乙基}二乙胺-N-氧化物加入到②中制得的有机相中，均匀超声；
④取聚乙烯醇制成0.8％的水溶液，
⑤将步骤③制得的有机相均匀滴加到④制得的外水相中；
⑥除去有机溶剂，得到2-{[5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰氨基]乙基}二乙胺-N-氧化物纳米粒溶液。
3药物对青光眼的治疗效果实验
因为醋甲唑胺是目前临床应用较为广泛的且已被证明可用于原发性开角型青光眼、闭角型青光眼及继发性青光眼等多种青光眼的病症的用药，因此选为比对药品，而青光眼发病机理复杂，目前现有的青光眼动物模型中无论是玻璃体腔内注射兴奋性氨基酸还是诱导视神经损伤，在国际上都尚有争议，只能作为某些机制研究的动物模型，而光照法、激光法、眼外静脉结扎、缺血再灌注等方法无法摆脱种系、发病时间、持续时间、造模不易均一以及其他外来因素等诸多干扰因素的影响，我们选取烧灼眼外静脉和葡萄糖引起高眼压这样机理清晰，与青光眼临床症状类似且被普遍接受的动物模型进行试验。设计了短期和长期的青光眼动物模型药效学实验。
我们设计进行了同一类吡咯基取代的吲哚类化合物不同剂型的短期和长期药效学实验，以及同一剂型的不同类吡咯基取代的吲哚类化合物的短期和长期药效学实验。
试验例1
1、短时期N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的各种剂型制剂对青光眼疾病的药效学实验：
实验动物与分组：
体重为2.5～3.0kg的健康成年家兔45只，雌雄不限。随机分成口服N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺组(实施例1)，N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺普通眼内制剂(将N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺粉末混悬后直接注射入眼)(实施例2)、N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺滴眼剂组(实施例3)、N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺纳米制剂(实施例4)、N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺微球制剂(实施例5)、N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺纳米水凝制剂(实施例6)、N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺脂质体制剂(实施例7)、醋甲唑胺给药组及空白对照组，共9组，每组5只兔。(与下表对应)
方法：
通过5％葡萄糖引起的急性高眼压症状比对各组药效学效果：实验前，用乌拉坦(给药剂量1g/kg体重)进行全身麻醉，在眼内滴入1％地卡因进行局部麻醉，对每只兔的眼压用眼压计进行测定，测量多次取其平均值作为其正常眼压。各实验组经由兔耳缘静脉快速注射5％浓度的葡萄糖溶液，剂量按照15ml/kg体重。以此迅速引起高眼压，各组给药如下：在造高眼压模型前1小时，将N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺口服制剂和醋甲唑胺制剂给药，同时向N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺滴眼剂动物组动物眼内滴N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺眼药水8滴，每5分钟滴一次，在造高眼压模型前5分钟，向其余各实验组动物的眼内注射对应各组N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺制剂10mg。开始造模，造模后分别测定5、10、20、30及40分钟的眼压，比较各组眼压值的差异，随后进行医学统计。
结果：
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺各组制剂及对照组对5％葡萄糖引起家兔急性高眼压的降眼压作用(单位：mmHg)(如下表1)
表1：
与急性高眼压模型组比较，N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺各组在静脉注射5％葡萄糖后并未造成过高的眼压升高，可见N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺各组对其控制较好，30分钟后，N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺各组表现了眼压恢复到较低的状态，醋甲唑胺组在静脉注射5％葡萄糖后升高较显著，显示出控制眼压的效果逊于N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺各组(P＜0.05)。N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的降眼压作用优于醋甲唑胺。从实验结果可以得出，N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺各组，包含口服组和滴眼剂组对短期的模拟青光眼的病症有较明显的药效学作用，各个长效制剂组也均表现出起效快、短时作用与普通制剂相似的作用特点。
2、长时期N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的各种剂型制剂对青光眼的药效学实验：
实验动物与分组：
清洁级健康成年Wistar大鼠45只，体重(180±20)g。随机分成口服N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺组，N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺普通眼内制剂(将N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺粉末混悬后直接注射入眼)、N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺滴眼剂组、N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺微球制剂、N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺纳米制剂、N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺脂质体制剂、N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺纳米水凝制剂、醋甲唑胺及空白对照组，共9组，每组5只鼠。
方法：
进行高眼压模型制备及运用RNA反转录扩增法(RT-PCR)检测各组动物给药后视网膜中THY1信使核糖核酸(THY-1mRNA)含量。将实验组的大鼠用体积分数10％水合氯醛(350mg·kg-1)腹腔注射麻醉后，烙闭大鼠双眼各3条巩膜静脉，造模后每周采用笔式眼压计测量眼压1次至造模后4周。空白组大鼠除不烙闭上巩膜静脉外，其余操作同模型组动物。大鼠平均眼压在30mmHg以上者为造模成功。各注射制剂组在第一次造模后4周时给予眼内注射各制剂，注射后持续4周的实验周期内不再给药。口服吡咯基取代的吲哚类化合物组每天服药3mg，滴眼剂组每天每眼滴药两滴，持续4周。1个月后处死所有实验组动物。标本的制备：10％水合氯醛过量麻醉处死大鼠，完整取出眼球迅速置入磷酸盐缓冲液中，沿角巩膜缘冠状面切开眼球，弃去眼前节，小心完整分离视网膜后用滤纸尽可能吸干水分备用。提取各组总RNA，扩增产物后，经琼脂糖凝胶电泳。后经紫外灯下拍照后用凝胶成像分析***分析扩增带得到THY-1的相对含量。青光眼患者的THY-1的表达偏低，因此THY-1的表达越高代表越接近正常，以此比对各组的药效学效果，通过Image-J软件分析，得到不同组的在紫外灯下拍照后的明暗效果，以明暗效果排序即代表THY-1的相对含量，以此判断THY-1的表达情况，推测各组药物治疗青光眼的长期效果。
结果：
因为青光眼的THY-1表达普遍偏低，青光眼病情较轻的THY-1表达较多，反之较少，在病情一致下，各组给药后的治疗效果通过THY-1的表达效果评价出来。N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺各组缓释制剂、眼药水组跟正常组THY-1mRNA表达差异没有统计学意义。表示N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺各组缓释制剂和眼药水组均产生良好效果，只需一次性注射或者是多次滴加眼药水，既产生较好的治疗青光眼的作用。从THY-1mRNA的表达情况看，反映在长期治疗青光眼病症的药效学中：N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺普通眼内注射剂组略逊于长效缓释剂组，口服N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺组略逊于N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺普通眼内注射剂组，口服N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺组优于醋甲唑胺组。
试验例2
1、短时期各种吡咯基取代的吲哚类化合物制备的长效纳米粒制剂对青光眼的药效学实验：
实验动物与分组：
体重为2.5～3.0kg的健康成年家兔40只，雌雄不限。随机分成N-[2-(1-四氢吡咯基)乙基]-5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺长效纳米制剂给药组(实施例8)，N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺长效纳米制剂给药组(实施例9)，N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺长效纳米制剂给药组(实施例10)，N-[2-(1-四氢吡咯基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺长效纳米制剂给药组(实施例11)，N-[2-(乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺长效纳米制剂给药组(实施例12)，2-{[5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰氨基]乙基}二乙胺-N-氧化物长效纳米制剂给药组(实施例13)、醋甲唑胺给药组及空白对照组，共8组，每组5只兔。
方法：
通过5％葡萄糖引起的急性高眼压症状比对各组药效学效果：实验前，用乌拉坦(给药剂量1g/kg体重)进行全身麻醉，在眼内滴入1％地卡因进行局部麻醉，对每只兔的眼压用眼压计进行测定，测量多次取其平均值作为其正常眼压。各实验组经由兔耳缘静脉快速注射5％浓度的葡萄糖溶液，剂量按照15ml/kg体重。以此迅速引起高眼压，各组给药如下：在造高眼压模型前1小时，将醋甲唑胺制剂给药，在造高眼压模型前5分钟，除空白组外向其余各实验组动物的眼内注射对应各组长效纳米粒制剂10mg。开始造模，造模后分别测定5、10、20、30及40分钟的眼压，比较各组眼压值的差异，随后进行医学统计。
结果：
各种吡咯基取代的吲哚类化合物的纳米粒长效制剂、醋甲唑胺及对照组对5％葡萄糖引起家兔急性高眼压的降眼压作用(单位：mmHg)(如下表2)
表2：
与急性高眼压模型组比较，以上各组吡咯基取代的吲哚类化合物长效制剂均未在静脉注射5％葡萄糖后造成过高的眼压升高，可见各组长效制剂对眼压控制较好，30分钟后，吡咯基取代的吲哚类化合物纳米粒长效制剂各组表现了眼压回落，醋甲唑胺组在静脉注射5％葡萄糖后升高较显著，显示出控制眼压的效果逊于各组纳米粒长效制剂(P＜0.05)。各组化合物制备的纳米粒长效制剂的降眼压作用优于醋甲唑胺。从实验结果可以得出，各组化合物制备的纳米粒长效制剂对短期的模拟青光眼的病症有较明显的药效学作用，各个长效制剂组也均表现出起效快、短时作用与普通制剂相似的作用特点。
2、长时期各组吡咯基取代的吲哚类化合物制备的纳米粒长效制剂对青光眼的药效学实验：
实验动物与分组：
清洁级健康成年Wistar大鼠40只，体重(180±20)g。随机分成N-[2-(1-四氢吡咯基)乙基]-5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺长效纳米制剂给药组，N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺长效纳米制剂给药组，N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺长效纳米制剂给药组，N-[2-(1-四氢吡咯基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺长效纳米制剂给药组，N-[2-(乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺长效纳米制剂给药组，2-{[5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰氨基]乙基}二乙胺-N-氧化物长效纳米制剂给药组、醋甲唑胺给药组及空白对照组，共8组，每组5只鼠。
方法：
进行高眼压模型制备及运用RNA反转录扩增法(RT-PCR)检测各组动物给药后视网膜中THY1信使核糖核酸(THY-1mRNA)含量。将实验组的大鼠用体积分数10％水合氯醛(350mg·kg-1)腹腔注射麻醉后，烙闭大鼠双眼各3条巩膜静脉，造模后每周采用笔式眼压计测量眼压1次至造模后4周。空白组大鼠除不烙闭上巩膜静脉外，其余操作同模型组动物。大鼠平均眼压在30mmHg以上者为造模成功。各组吡咯基取代的吲哚类化合物纳米粒长效制剂均在第一次造模后4周时给予眼内注射，注射后持续4周的实验周期内不再给药。1个月后处死所有实验组动物。标本的制备：10％水合氯醛过量麻醉处死大鼠，完整取出眼球迅速置入磷酸盐缓冲液中，沿角巩膜缘冠状面切开眼球，弃去眼前节，小心完整分离视网膜后用滤纸尽可能吸干水分备用。提取各组总RNA，扩增产物后，经琼脂糖凝胶电泳。后经紫外灯下拍照后用凝胶成像分析***分析扩增带得到THY-1的相对含量。青光眼患者的THY-1的表达偏低，因此THY-1的表达越高代表越接近正常，以此比对各组的药效学效果，通过Image-J软件分析，得到不同组的在紫外灯下拍照后的明暗效果，以明暗效果排序即代表THY-1的相对含量，以此判断THY-1的表达情况，推测各组药物治疗青光眼的长期效果。
结果：
因为青光眼的THY-1的表达普遍偏低，青光眼病情较轻的THY-1表达较多，反之较少，在病情一致下，各组给药后的治疗效果通过THY-1的表达效果评价出来。各组长效纳米粒缓释制剂跟正常组THY-1mRNA表达差异没有统计学意义。表示各组吡咯基取代的吲哚类化合物缓释制剂均产生良好效果，只需一次性注射，既产生较好的治疗青光眼的作用。从THY-1mRNA的表达情况看，反映在长期治疗青光眼病症的药效学中：各组吡咯基取代的吲哚类化合物长效纳米粒制剂优于醋甲唑胺组。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (7)
1.下式化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗青光眼病药物中的应用，
；
；
；
；
其中，所述的青光眼病为原发性青光眼和/或先天性青光眼。
2.下式化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗青光眼病药物中的应用，
所述青光眼病为原发性青光眼和/或先天性青光眼。
3.根据权利要求1-2任一项所述的应用，其特征在于，所述药物为眼药水、普通粉针剂或长效缓释制剂。
4.根据权利要求1-2任一项所述的应用，其特征在于所述化合物治疗青光眼不仅能够降低眼内压，而且可以保护视神经。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述长效缓释制剂为高聚物包裹的长效缓释制剂，其中，所述高聚物包裹的长效缓释制剂为纳米粒制剂、微球制剂、水凝胶制剂或脂质体制剂。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述高聚物选自聚酸酐、聚氧化烯、聚酰胺、聚酯、聚丙烯酸树脂、聚醚、聚醚砜、聚磷腈或聚糖中的一种或多种，或选自所述高聚物的不同单体之间的共聚物。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述高聚物选自聚乳酸羟基乙酸、聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇共聚物、聚马来酸酐、聚癸二酸酐、聚乙烯醇、聚乙二醇、癸二酸酐-乙二醇共聚物、N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、十八烷二酸酐－乙二醇共聚物、聚羟基丁酸酯、乙交酯丙交酯-乙二醇-乙交酯丙交酯三嵌段共聚物、聚醚砜、聚乙交酯、纤维素、壳聚糖、葡聚糖、明胶、聚β-羟基丁酯中的一种或多种。
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| VEGF抑制剂在青光眼治疗中的应用;张斌;《眼科新进展》;20090731;第29卷(第7期);554-557 * |
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