CN107459519A

CN107459519A - 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN107459519A
Application number: CN201610392343.6A
Authority: CN
Inventors: 匡荣仁
Original assignee: Shanghai Allist Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Shanghai Allist Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2016-06-06
Filing date: 2016-06-06
Publication date: 2017-12-12
Also published as: KR102439603B1; EP3466948B1; US20190218213A1; CA3026592A1; WO2017211216A1; EP3466948A4; CN109071530A; CN109071530B; CA3026592C; KR20190015470A; EP3466948A1; JP2019517567A; US10544144B2; JP6943886B2

Abstract

本发明涉及下式(I)稠合嘧啶哌啶环衍生物及其药学上可接受的盐以及其制备方法，式中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、X、Y和Z如说明书中所定义。还提供了所述稠合嘧啶哌啶环衍生物用于制备预防或治疗FGFR激酶介导的疾病例如癌症的药物的用途。

Description

稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及稠合嘧啶哌啶环衍生物或其药学上可接受的盐、含有所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的方法以及所述化合物在预防或治疗FGFR激酶介导的疾病中的用途，例如，癌症。

背景技术

成纤维细胞生长因子(FGF)已被公认为是如发育期形态发生和血管形成的许多生理学过程的重要媒介。目前存在超过25种的已知FGF家族成员。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族包括四个成员(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)，其为由细胞外免疫球蛋白(Ig)样结构域、疏水性跨膜区域和包括酪氨酸激酶区域的细胞质部分所组成的糖蛋白。在FGF刺激下，FGFR发生二聚作用，随后为受体自体磷酸化和下游信号通路的激活。受体的活化足以恢复和激活参与如细胞生长、细胞新陈代谢和细胞存活的多元化过程调控的特定下游信号伙伴。因此，在对于肿瘤细胞增殖、迁移、入侵和血管形成关键性的许多生物过程中，该FGF/FGFR信号通路具有多效应作用。

现在已公开很多信息表明FGF信号传导与人类癌症相关。有报道在不同范围的肿瘤类型如膀胱、肾细胞、***肿瘤中各种FGF的表达增加。各种FGFR的激活突变与上皮癌、***、膀胱癌和多发性骨髓瘤等有关，有文献证明受体在***和膀胱癌及其他上有表达(Grose，R.等，Cytokine&Growth Factor Reviews 2005，16，179-186；Kwabi-Addo，B.等，Endocrine-Related Cancer 2004，11，709-724)。由于这些原因，特别是由于靶向FGFR和/或FGF信号传导的治疗可直接影响肿瘤细胞和肿瘤血管发生，使得FGF信号传导***成为具有很大潜力的治疗靶点。

WO 2006/000420 A1公开了具有以下通式结构的嘧啶尿衍生物，作为激酶抑制剂。其中代表性的化合物为BGJ398，目前在美国处于II期临床阶段，用于治疗膀胱癌，

WO 2008/075068 A2公开了一类具有以下通式结构的酰胺基吡唑类化合物，用作FGFR抑制剂，其中包括代表性化合物AZD4547，目前在美国处于II/III期临床阶段，用于治疗非小细胞肺癌，

WO 2010/129509 A1公开了具有以下结构的乙烯基吲唑基化合物LY2874455，是强力的FGFR1、FGFR3酶抑制剂，目前在美国处于II期临床阶段，用于治疗癌症，

WO 2011/135376 A1公开了具有以下通式结构的吡唑基喹唑啉激酶抑制剂，具有FGFR抑制作用。代表性化合物为JNJ42756493，目前在美国处于II期临床阶段，用于治疗泌尿生殖***癌症，

目前国内对FGFR抑制剂的开发处于初步阶段，提供新的抑制剂，抑制FGF信号传导，从而有效抑制细胞增殖，进而开发安全有效的抗肿瘤药物，仍然是临床应用所需要的，这无疑将有助于推进癌症的治疗进展。

发明内容

本发明提供了一种新的抑制剂，能够单一有效抑制FGF信号传导，从而抑制细胞增殖，预防或治疗FGFR激酶介导的疾病状态或病症，例如癌症。

本发明提供了通式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，

式中：

X为CR₆或N；

Y为CR₆R₇或C(＝O)；

Z为CR₆或N；

R₁选自H、卤素、羟基、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、-C₁-C₆烷硫基、-C₃-C₆环烷基、卤代C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、-(CH₂)_n-NR₆R₇或可任选被一个或多个选自卤素、羟基、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、-C₁-C₆烷硫基、-NH₂取代的C₃-C₆环烷基或4至7元杂环烷基；

R₂选自H、卤素、羟基、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基或-C₃-C₆环烷基；

R₃、R₄、R₅各自独立地选自H、卤素、羟基、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、-C₃-C₆环烷基、-O-C₃-C₆环烷基、-C₁-C₆烷硫基、卤代C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、-C(＝O)-NR₆R₇、-NR₆R₇、-OC(＝O)R₆、-COOR₆、-NR₆C(＝O)R₇、-NR₆COOR₇、-OSO₂R₆；

R₆、R₇各自独立地选自H、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、-C₃-C₆环烷基或-C₁-C₆烷硫基；

n为0、1、2、3、4。

本发明还提供了通式(I)化合物的一种制备方法。

本发明还提供了通式(I)化合物的另一种制备方法。

本发明还提供药物组合物，它含有上述本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

本发明还提供所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或含有所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物作为预防和/或治疗FGFR激酶介导的疾病状态或病症的药物。

本发明还提供所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或含有所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物作为预防和/或治疗癌症的药物。

本发明还提供所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或含有所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗FGFR激酶介导的疾病状态或病症。

本发明还提供所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或含有所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗癌症。

本发明还提供预防或治疗FGFR激酶介导的疾病状态或病症的方法，所述方法包括对患者施用所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者含有所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本发明还提供预防或治疗癌症的方法，所述方法包括对患者施用所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者含有所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本发明所提及癌症，包括但不限于多发性骨髓瘤、骨髓增生性疾病、子宫内膜癌、***癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、口腔鳞状细胞癌、鳞状细胞癌、肝癌、肾癌、结肠癌和非小细胞肺癌、卵巢癌、***、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、间皮瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、睾丸癌。

在本发明的一个优选实施方案中，所述化合物为式(II)化合物，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、Y如上述定义。

在本发明的一个优选实施方案中，所述化合物为式(III)化合物，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、Y如上述定义。

在本发明的一个优选实施方案中，所述化合物为式(IV)化合物，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、Y如上述定义。

在本发明的一个优选实施方案中，所述化合物为式(V)化合物，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、Y如上述定义。

在本发明的一个更为优选实施方案中，所述式(II)、式(IV)化合物的结构式中苯环取代基R₆选自H、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基，更优选的取代基R₆选自H、-C₁-C₄烷基或-C₁-C₄烷氧基，更优选的取代基R₆为H。

在本发明的另一个优选实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)化合物中所述Y为CR₆R₇，其中R₆、R₇各自独立地选自H或-C₁-C₆烷基，更优选的R₆、R₇各自独立地选自H或-C₁-C₄烷基，更优选的R₆、R₇都为H。

在本发明的另一个优选实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)化合物中所述Y为C(＝O)。

在本发明的另一个优选实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)化合物中所述R₁选自H、卤素、羟基、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、-C₁-C₆烷硫基、-C₃-C₆环烷基、卤代C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、-(CH₂)_n-NR₆R₇，其中R₆、R₇各自独立地选自H、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基，n为0、1、2或3。

在本发明的一个更为优选实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)化合物中所述R₁选自H、羟基、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、-C₃-C₆环烷基、卤代C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、-(CH₂)_n-NR₆R₇，其中R₆、R₇各自独立地选自H、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基，n为0、1或2。

在本发明的一个更为优选实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)化合物中所述R₁选自H、羟基、-C₁-C₄烷基、-C₁-C₄烷氧基、-C₃-C₆环烷基、卤代C₁-C₄烷基、羟基C₁-C₄烷基、-(CH₂)_n-NR₆R₇，其中R₆、R₇各自独立地选自H、-C₁-C₄烷基或-C₁-C₄烷氧基，n为0、1或2。

在本发明的另一个优选实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)化合物中所述R₂选自H、卤素、羟基或-C₁-C₆烷基，更优选的R₂选自H、卤素、羟基或-C₁-C₄烷基，更优选的R₂选自H或-C₁-C₄烷基。

在本发明的另一个优选实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)化合物中所述R₃、R₄、R₅各自独立地选自H、卤素、羟基、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、-C₃-C₆环烷基、-O-C₃-C₆环烷基、-C₁-C₆烷硫基、卤代C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、-C(＝O)-NR₆R₇，且R₃、R₄、R₅不同时为H，其中R₆、R₇各自独立地选自H、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基。

在本发明的一个更为优选实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)化合物中所述R₃、R₄、R₅各自独立地选自H、卤素、羟基、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、-C(＝O)-NR₆R₇，且R₃、R₄、R₅不同时为H，其中R₆、R₇各自独立地选自H、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基。

在本发明的一个更为优选实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)化合物中所述R₃、R₄、R₅各自独立地选自H、卤素、羟基、-C₁-C₄烷基、-C₁-C₄烷氧基、-C(＝O)-NR₆R₇，且R₃、R₄、R₅不同时为H，其中R₆、R₇各自独立地选自H、-C₁-C₄烷基或-C₁-C₄烷氧基。

在本发明中，具体优选的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，包括如下：

6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺；

6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺；

2-(4-(4-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-5，6-7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙醇；

6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺；

6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺；

6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺；

1-(4-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基-4-乙基哌嗪-2-酮；

6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺；

6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺；

6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺；

4-氯-3-(2-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)-7，8二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；

4-氯-3-(2-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)-7，8二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-N，5-二甲氧基苯甲酰胺；

4-氯-3-(2-(4-(4-(二甲氨基)哌嗪-1-基)苯基氨基)-7，8二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；

2-(4-(5-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-5，6-7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙醇。

本发明还提供制备通式(I)化合物的方法，如下方法一，它包括以下步骤：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、X、Y、Z与上述通式(I)中的含义相同；

以化合物Ia为起始原料，经重氮化，反应得到化合物Ib；化合物Ib与原料A在碱性条件下偶联反应得到化合物Ic；水解化合物Ic得到化合物Id；化合物Id与DMF.DMA经甲酰化反应得到化合物Ie；碱性条件下原料B与C经取代反应得到化合物If；催化氢化化合物If得到化合物Ig；化合物Ig与氰胺经亲核加成反应得到化合物Ih；最后化合物Ih与化合物Ie在碱性条件下关环反应得到式(I)化合物。

在上述通式(I)化合物的制备方法中，第一步重氮化是化合物Ia与亚硝酸钠的硫酸溶液、亚硝酸异戊酯或亚硝酸叔丁酯进行反应；偶联反应需要在钯催化剂/配体存在下进行，其中所述钯催化剂包括但不限于PdCl₂(dppf)、Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂、PdCl₂等，所述配体包括但不限于Xantphos、BINAP、X-PHOS等；水解反应是在酸性条件下进行，所述酸包括但不限于H₂SO₄、HCl、对甲苯磺酸等；催化氢化的催化剂包括但不限于Pd/C或Pd(OH)₂；亲核加成反应是在酸性条件下进行，所述酸包括但不限于硝酸或盐酸；该制备方法中，所述“碱性条件”所使用的碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钾、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾等。

本发明还提供另一种制备通式(I)化合物的方法，如下方法二，它包括以下步骤：

原料化合物D与DMF.DMA经甲酰化反应得到化合物Ij；化合物Ij与化合物Ih在碱性条件下关环反应得到化合物Ik；化合物Ik在酸存在下脱保护并成盐得到化合物Im；最后化合物Im与化合物Ib在碱性条件下偶联反应得到式(I)化合物。

在上述另一种通式(I)化合物的制备方法中，脱保护反应中所使用的酸包括但不限于H₂SO₄、HCl或三氟乙酸等；偶联反应需要在钯催化剂/配体存在下进行，其中所述钯催化剂包括但不限于PdCl₂(dpPf)、Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂、PdCl₂等，所述配体包括但不限于Xantphos、BINAP、X-PHOS等；该制备方法中，所述“碱性条件”所使用的碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钾、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾等。

本发明中，所用试剂的缩写分别表示：

PdCl₂(dppf) [1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯

Pd₂(dba)₃ 三(二亚苄基丙酮)二钯

Pd(OAc)₂ 醋酸钯

PdCl₂ 氯化钯

Xantphos 4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽

BINAP 1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦

X-PHOS 2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯

DMF.DMA N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛

DMF N，N-二甲基甲酰胺

MsCl 甲磺酰氯

DCM 二氯甲烷

BOC- 叔丁氧羰基

EtOH 乙醇

Et₃N 三乙胺

THF 四氢呋喃

NaOAc 醋酸钠

在本发明中，卤素是指氟、氯、溴、碘等，优选氟、氯、溴，更优选氯。

在本发明中，-C₁-C₆烷基是指具有1至6个碳原子的烷基，包括但不限于，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，优选C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷基是指具有1至4个碳原子的烷基，包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。

在本发明中，-C₁-C₆烷氧基是指具有1至6个碳原子的烷氧基，包括但不限于，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等，优选-C₁-C₄烷氧基，-C₁-C₄烷氧基是指具有1至4个碳原子的烷氧基，包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，更优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基。

在本发明中，-C₁-C₆烷硫基是指具有1至6个碳原子的烷硫基，包括但不限于，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等，优选-C₁-C₄烷硫基，-C₁-C₄烷硫基是指具有1至4个碳原子的烷硫基，包括但不限于，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基，更优选甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基或丁硫基。

在本发明中，C₃-C₆环烷基是指由单环饱和或部分未饱和的脂肪族碳环环状化合物衍生的单价基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

在本发明中，-O-C₃-C₆环烷基中C₃-C₆环烷基如上文描述，-O-C₃-C₆环烷基包括但不限于-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基。

在本发明中，卤代C₁-C₆烷基是指被一个或多个卤素，优选一至八个卤原子取代的如本文定义的C₁-C₆烷基，优选卤代C₁-C₄烷基，卤代C₁-C₄烷基是指被一个或多个卤素，优选一至五个卤原子取代的如本文定义的C₁-C₄烷基，包括但不限于三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、1-氯-2氟乙基等，更优选三氟乙基。

在本发明中，羟基C₁-C₆烷基是指上文所定义的C₁-C₆烷基，其中一个或多个氢原子被羟基取代，包括单羟基C₁-C₆烷基、多羟基C₁-C₆烷基，可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被羟基取代，优选羟基C₁-C₄烷基，包括单羟基C₁-C₄烷基、多羟基C₁-C₄烷基，包括但不限于羟甲基、羟乙基或羟丙基。

在本发明中，4至7元杂环烷基是指饱和或部分不饱和的(但非芳族的)含有4至7个环原子的一价单环基团，其中1至4个环杂原子独立地选自O、S、N，其余环原子为碳，包括但不限于吖丁啶基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、[1，3]二氧戊环(dioxolane)、二氢吡啶基、四氢吡啶基、六氢吡啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢噻唑基、异四氢噻唑基、四氢呋喃基等，优选吖丁啶基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。

本发明还包含式(I)化合物在药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指相对无毒的本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。所述酸加成盐为本发明式(I)化合物与合适的无机酸或者有机酸形成的盐，这些盐可在化合物最后的分离和提纯过程中制备，或者可用过使纯化的式(I)化合物以其游离碱形式与适宜的有机酸或无机酸进行反应来制备。代表性酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月硅酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。所述碱加成盐为式(I)化合物与合适的无机碱或者有机碱形成的盐，包括例如与碱金属、碱土金属、季铵阳离子形成的盐，例如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、四甲基季铵盐、四乙基季铵盐等；胺盐，包括与氨(NH₃)、伯胺、仲胺或叔胺形成的盐，如甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、乙胺盐等。

本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可给药于哺乳动物包括人，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药(例如以散剂、软膏剂或滴剂等形式)、或瘤内给药。

本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的固体剂型，包括，但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂等。在这些固体剂型中，本发明式(I)化合物作为活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，例如与柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(1)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸等；(2)粘合剂，例如羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶等；(3)保湿剂，例如，甘油等；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠等；(5)缓溶剂，例如石蜡等；(6)吸收加速剂，例如，季铵化合物等；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯等；(8)吸附剂，例如，高岭土等；和(9)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中也可包含缓冲剂。

所述固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材料例如肠溶衣和其他本领域公知的材料进行包衣或微囊化。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的液体剂型，包括，但不限于药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酊剂等。除了作为活性成分的式(I)化合物或其药学上可接受的盐外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水和其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油类，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油等或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，本发明液体剂型也可包含常规助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料等。

除了本发明通式(I)化合物、其药学上可接受的盐外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂等或这些物质的混合物等。

本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于肠胃外注射的剂型，包括，但不限于生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

本发明化合物或其药学上可接受的盐也可以配制为用于局部给药的剂型，包括如软膏剂、散剂、栓剂、滴剂、喷射剂和吸入剂等。作为活性成分的本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐在无菌条件下和生理上可接受的载体及任选的防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

本发明还提供药物组合物，它含有本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂。在制备药物组合物时，通常是将本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂混合。

可以按常规制备方法将所述本发明组合物配制为常规药物制剂。例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、乳液剂、混浮剂、分散液、溶液剂、糖浆剂、酏剂、软膏剂、滴剂、栓剂、吸入剂、喷射剂等。

本发明还提供一种治疗FGFR激酶介导的疾病状态或病症的方法，例如癌症，所述癌症通过抑制FGFR活性得以减轻或治疗，包括给需要治疗的患者使用0.05-50mg/kg体重/天的本发明通式(I)化合物或其药学上可接受盐的步骤，优选0.1-45mg/kg体重/天，更优选0.5-35mg/kg体重/天。

本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以单独给药，或者与其他药学上可接受的治疗剂联合给药。所述治疗剂包括但不限于：(i)用于肿瘤内科的其他抗增殖/抗肿瘤药及其组合，如烷化剂(如顺铂、奥沙利铂、卡铂等)；抗代谢药(如吉西他滨等)；抗肿瘤抗生素(如多柔比星)；抗有丝***剂(如长春花生物碱如长春新碱、长春碱，紫杉烷如紫杉醇等)；拓扑异构酶抑制剂(如鬼臼素如依托泊苷等)，(ii)细胞生长抑制剂如抗***药(如他莫昔芬等)、抗雄激素药(如比卡鲁胺)、孕激素类(如乙酸甲地孕酮)等，(iii)抑制癌细胞入侵的药物(例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯代-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530，国际专利申请WO 01/94341))，和金属蛋白酶抑制剂如马立马司他等，(iv)生长因子功能抑制剂，如生长因子抗体和生长因子受体抗体(如抗erbB2抗体曲妥单抗(Herceptin^TM)，酪氨酸激酶抑制剂例如表皮生长因子家族抑制剂(如吉非替尼gefitinib)、erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼、肝细胞生长因子家族抑制剂、血小板衍生生长因子家族抑制剂如伊马替尼，通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号转导抑制剂、肝细胞生长因子家族抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、IGF受体(***)激酶抑制剂等，或(v)抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成剂(如贝伐单抗(Avastin^TM)、伐他拉尼(PTK787，WO 98/35985)、舒尼替尼(SU11248，WO 01/60814)等等。所述组合不仅包括本发明式(I)化合物和一种其他活性剂的组合，而且也包括本发明化合物和两种或更多种其他活性剂的组合。

试验证明本发明通式(I)化合物具有癌细胞增值抑制作用，可用于治疗癌症和制备用于治疗癌症的药物。

本发明化合物抑制癌细胞增殖的药效可用常规方法测定，一种优选的评价方法为MTT(噻唑蓝)细胞活性检测法，通过测定药物作用于癌细胞后所产生的光吸收值的变化来计算药物对癌细胞增殖的抑制率。

抑制率(％)＝[(空白对照OD-加药OD)/空白对照OD]×100％

空白对照OD：指没有药物作用正常生长的细胞的孔的OD值。

加药OD：指加入待筛选的化合物作用的细胞的孔的OD值。

半数抑制剂浓度(IC₅₀)值采用GraphPad公司PrIsm软件5.0版本，四参数拟合方法计算。每个实验重复3次，求出3次实验的平均IC₅₀值为抑制能力的最终指标。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比分别为重量份和重量百分比。

具体实施方式

I.本发明化合物制备实施例

实施例一：6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺(I-1)

按照方法一，在250ml烧瓶中加入化合物Ia-1即2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯胺(10mmol)，AcOH(24ml)，冰浴下滴加亚硝酸钠(15mmol)的硫酸(5.8ml)溶液。25℃下搅拌至澄清，将深黄色溶液倒入150ml的冰水中，加入尿素(6mmol)搅拌过滤。碘化钾(15mmol)的水溶液加入到上述深黄色溶液中，85℃下加热2小时。冷却至室温，加入NaHSO₃(3.4mmol)，搅拌10分钟。过滤黄色固体，干燥，柱层析得到化合物Ib-1(8mmol)。化合物Ib-1(4mmol)，化合物A-1即4-哌啶酮缩乙二醇(6mmol)溶于50ml甲苯中，加入醋酸钯(0.4mmol)、BINAP(0.48mmol)、碳酸铯(18mmol)，氮气保护回流3天，柱层析得到化合物Ic-1。化合物Ic-1(2.5mmol)溶于10mlTHF，加入10％H₂SO₄水溶液(10ml)，60℃加热过夜，柱分离得到化合物Id-1。化合物Id-1(1.0mmol)溶于10ml二氧六环，加入DMF.DMA(6.0mmol)，三乙胺(1.0mmol)，氮气保护回流2天，薄层分离得到化合物Ie-1。化合物B-1即对氟硝基苯(10mmol)溶于20mlDMF中，加入C-1即N-乙基哌嗪(11mmol)，碳酸钾(30mmol)，70℃反应过夜，冷却后，倒入冰水中，过滤得到化合物If-1。化合物If-1(10mmol)溶于20ml甲醇或乙醇中，加入钯碳(1mmol)，室温氢化7小时，柱分离得到化合物 Ig-1。化合物Ig-1(2.6mmol)溶于10ml二氧六环，加入氰胺(2.73mmol)，浓盐酸(3.9mmol)，搅拌回流过夜，得到化合物Ih-1。化合物Ie-1(1mmol)，化合物Ih-1(1.05mmol)溶于8ml乙醇中，加入醋酸钠(2mmol)和三乙胺(1.05mmol)，搅拌回流7小时，浓缩乙醇，加入水和二氯甲烷，分离有机相，无水硫酸钠干燥，薄层层析分离得到化合物I-1(0.1mmol)，收率10％。

H¹-NMR(氘代MeOH)：δ8.11(s，1H)，δ7.56(d，2H)，δ6.99(d，2H)，δ6.72(s，1H)，δ4.25(s，2H)，δ3.93(s，6H)，δ3.56(t，2H)，δ3.23(m，4H)，δ2.92(t，2H)，δ2.8(m，4H)，δ2.64(m，3H)，δ1.2(t，3H)。

ESI(+)m/z：543

实施例二：6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺(I-2)

参照实施例一方法，以2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯胺，4-哌啶酮缩乙二醇，1-三氟乙基哌嗪及对氟硝基苯为原料，合成得到化合物Ih-2。化合物Ie-1(1mmol)，化合物Ih-2(1.05mmol)溶于8ml乙醇中，加入醋酸钠(2mmol)，三乙胺(1.05mmol)，搅拌回流7小时，浓缩乙醇，加入水和二氯甲烷，分离有机相，无水硫酸钠干燥，薄层层析分离得到化合物I-2(0.15mmol)，收率15％。

ESI(+)m/z：597

实施例三：2-(4-(4-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-5，6-7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙醇(I-3)

参照实施例一方法，以2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯胺，4-哌啶酮缩乙二醇，1-哌嗪乙醇及对氟硝基苯为原料，合成得到化合物Ih-3。化合物Ie-1(1mmol)，化合物Ih-3(1.05mmol)溶于8ml乙醇中，加入醋酸钠(2mmol)，三乙胺(1.05mmol)，搅拌回流7小时，浓缩乙醇，加入水和二氯甲烷，分离有机相，无水硫酸钠干燥，薄层层析分离得到化合物I-3(0.12mmol)，收率12％。

ESI(+)m/z：559

实施例四：6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺(I-4)

参照实施例一方法，以2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯胺，4-哌啶酮缩乙二醇，1-(二甲氨乙基)哌嗪及对氟硝基苯为原料，合成得到化合物Ih-4。化合物Ie-1(1mmol)，化合物Ih-4(1.05mmol)溶于10ml乙醇中，加入醋酸钠(2mmol)，三乙胺(1.05mmol)，搅拌回流7小时，浓缩乙醇，加入水和二氯甲烷，分离有机相，无水硫酸钠干燥，薄层层析分离得到化合物I-4(0.09mmol)，收率9％。

ESI(+)m/z：586

实施例五：6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺(I-5)

参照实施例一方法，以2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯胺，4-哌啶酮缩乙二醇，4-二甲氨基哌啶及对氟硝基苯为原料，合成得到化合物Ih-5。化合物Ie-1(1mmol)，化合物Ih-5(1.05mmol)溶于10ml乙醇中，加入醋酸钠(2mmol)，三乙胺(1.05mmol)，搅拌回流7小时，浓缩乙醇，加入水和二氯甲烷，分离有机相，无水硫酸钠干燥，薄层层析分离得到化合物I-5(0.13mmol)，收率13％。化合物I-5也可按照方法二来合成。

ESI(+)m/z：557

实施例六：6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺(I-6)

参照实施例一方法，以2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯胺，4-哌啶酮缩乙二醇，N-环丙基哌嗪及对氟硝基苯为原料，合成得到化合物Ih-6。N-环丙基哌嗪的合成参照专利申请WO2008/2816的方法。化合物Ie-1(1mmol)，化合物Ih-6(1.05mmol)溶于10ml乙醇中，加入醋酸钠(2mmol)，三乙胺(1.05mmol)，搅拌回流7小时，浓缩乙醇，加入水和二氯甲烷，分离有机相，无水硫酸钠干燥，薄层层析分离得到化合物I-6(0.11mmol)，收率11％。

ESI(+)m/z：555

实施例七：1-(4-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基-4-乙基哌嗪-2-酮(I-7)

化合物E-7的合成见上式，合成方法参考专利申请EP1775298。化合物E-7(1.0mmol)溶于10ml二氯甲烷，冰浴，加入MsCl(1.5mmol)和三乙胺(1.1mmol)，搅拌5小时，得到化合物F-7。化合物F-7(1.0mmol)溶于干燥的3mlDMF中，降至0℃，加入氢化钠(2.5mmol)，室温搅拌6小时，得到化合物If-7。以化合物If-7为原料，参照实施例一方法合成得到化合物Ih-7。化合物Ie-1(1mmol)，化合物Ih-7(1.05mmol)溶于10ml乙醇中，加入醋酸钠(2mmol)，三乙胺(1.05mmol)，搅拌回流7小时，浓缩乙醇，加入水和二氯甲烷，分离有机相，无水硫酸钠干燥，薄层层析分离得到化合物I-7(0.14mmol)，收率14％。

ESI(+)m/z：557

实施例八：6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺(I-8)

参照实施例一方法，以2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯胺，4-哌啶酮缩乙二醇，N-乙基哌嗪及2-氯-5-硝基吡啶为原料，合成得到化合物Ih-8。化合物Ie-1(1mmol)，化合物Ih-8(1.05mmol)溶于10ml乙醇中，加入醋酸钠(2mmol)，三乙胺(1.05mmol)，搅拌回流7小时，浓缩乙醇，加入水和二氯甲烷，分离有机相，无水硫酸钠干燥，薄层层析分离得到化合物I-8(0.10mmol)，收率10％。化合物I-8也可按照方法二来合成。

H¹-NMR(氘代DMSO)：Δ9.23(s，1H)，δ8.46(s，1H)，δ8.19(s，1H)，δ7.85(d，1H)，δ6.81(d，2H)，δ4.17(s，2H)，δ3.91(s，6H)，δ3.48(t，2H)，δ3.37(m，4H)，δ2.82(t，2H)，δ2.46(m，4H)，δ2.35(m，2H)，δ1.05(t，3H)。

ESI(+)m/z：544

实施例九：6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺(I-9)

参照实施例一方法，以2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯胺，4-哌啶酮缩乙二醇，4-二甲氨基哌啶及2-氯-5-硝基吡啶为原料，合成得到化合物Ih-9。化合物Ie-1(1mmol)，化合物Ih-9(1.05mmol)溶于10ml乙醇中，加入醋酸钠(2mmol)，三乙胺(1.05mmol)，搅拌回流7小时，浓缩乙醇，加入水和二氯甲烷，分离有机相，无水硫酸钠干燥，薄层层析分离得到化合物I-9(0.09mmol)，收率9％。化合物I-9也可按照方法二来合成。

ESI(+)m/z：558

实施例十：6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺(I-10)

参照实施例一方法，以2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯胺，N-BOC-4-哌啶酮，N-乙基哌嗪及3-羟基-4-氟硝基苯为原料，合成化合物Ih-10。

按照方法二，参照专利申请US2013/237538方法合成得到化合物Ij-10。化合物Ij-10(1.0mmol)，化合物Ih-10(1.2mmol)溶于10ml乙醇中，加入碳酸钾(1.05mmol)，搅拌回流2天，得到化合物Ik-10(0.67mmol)。化合物Ik-10(0.25mmol)溶于15ml二氯甲烷中，通入HCl气体30min，浓缩得到通式化合物Im-10(0.25mmol)。化合物Im-10(0.25mmol)，化合物Ib-1(0.26mmol)悬浮于10ml二氧六环中，加入碳酸铯(1.1mmol)，搅拌均匀，加入Pd2(dba)3(0.025mmol)、BINAP(0.03mmol)，氮气保护，100℃反应48小时，冷却至室温，过滤，滤液浓缩至油状物，加入适量甲醇，有固体析出。滤除固体(BINAP)，滤液薄层层析分离得到化合物I-10(0.028mmol)，收率11％。

ESI(+)m/z：573

实施例十一：4-氯-3-(2-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)-7，8二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-11)

化合物Ia-11的合成参照专利申请WO2011/27106方法，化合物Ib-11的合成参照实施例一。在玻璃密封管中，将化合物Ib-11(9mmol)溶于30ml乙醇，加入甲胺醇溶液(15ml)，50℃反应过夜得到化合物Ib-11′(7.2mmol)。

参照实施例10的方法，以香草酸甲酯，N-BOC-4-哌啶酮，N-乙基哌嗪及2-氯-5-硝基吡啶为原料，合成化合物Ik-11。化合物Ik-11(1.0mmol)溶于15ml二氯甲烷中，通入HCl气体30min，浓缩得到化合物Im-11(1.0mmol)。化合物Im-11(1.0mmol)，化合物Ib-11′(1.05mmol)悬浮于10ml二氧六环中，加入碳酸铯(4.5mmol)，搅拌均匀，加入Pd₂(dba)₃(0.1mmol)、BINAP(0.12mmol)，氮气保护，100℃反应48小时。冷却至室温，过滤，滤液浓缩至油状物，加入适量甲醇，有固体析出。滤除固体(BINAP)，滤液薄层层析分离得到化合物I-11(0.2mmol)，收率20％。

H¹-NMR(氘代DMSO)：δ9.3(s，1H)，δ8.57(s，1H)，δ8.48(s，1H)，δ8.26(s，1H)，δ7.89(s，1H)，δ7.35(d，2H)，δ6.85(s，1H)，δ4.13(s，2H)，δ3.91(s，3H)，δ3.42(m，2H)，δ3.20(t，4H)，δ2.82(t，2H)，δ2.68(s，3H)，δ2.49(m，4H)δ2.35(m，2H)，δ1.05(t，3H)。

中间体Ib-11′的H¹-NMR(氘代DMSO)：δ8.65(s，1H)，δ7.92(s，1H)，δ7.6(s，1H)，δ3.91(s，3H)，δ2.78(d，3H)。

ESI(+)m/z：537

实施例十二：4-氯-3-(2-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)-7，8二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-N，5-二甲氧基苯甲酰胺(I-12)

以香草酸甲酯，N-BOC-4-哌啶酮，N-乙基哌嗪及2-氯-5-硝基吡啶为原料，按照实施例十一方法得到化合物Im-11。化合物Ib-11′(3mmol))悬浮于10N盐酸(15ml)中加热回流过夜得到3-碘-4-氯-5-甲氧基苯甲酸(1.7mmol)。3-碘-4-氯-5-甲氧基苯甲酸(1.7mmol)与草酰氯(5.1mmol)，催化量DMF在DCM(30ml)中冰浴反应得到3-碘-4-氯-5-甲氧基苯甲酰氯，3-碘-4-氯-5-甲氧基苯甲酰氯在DCM(30ml)、三乙胺(5.1mmol)中与甲氧基胺盐酸盐(3.4mmol)反应得到化合物Ib-12(0.56mmol)。化合物Im-11(1.0mmol)，化合物Ib-12(1.05mmol)悬浮于15ml二氧六环中，加入碳酸铯(4.5mmol)，搅拌均匀，加入Pd2(dba)3(0.1mmol)、BINAP(0.12mmol)，氮气保护，100℃反应48小时。冷却至室温，过滤，滤液浓缩至油状物，加入适量甲醇，有固体析出。滤除固体(BINAP)，滤液薄层层析分离得到化合物I-12(0.19mmol)，收率19％。

ESI(+)m/z：553

实施例十三：4-氯-3-(2-(4-(4-(二甲氨基)哌嗪-1-基)苯基氨基)-7，8二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-13)

以香草酸甲酯，N-BOC-4-哌啶酮，4-二甲氨基哌啶及对氟硝基苯为原料，按照实施例五方法合成化合物Ih-5。参照实施例十方法合成化合物Ik-13。化合物Ik-13(1.0mmol)溶于15ml二氯甲烷中，通入HCl气体30min，浓缩得到化合物Im-13(1.0mmol)。化合物Im-13(1.0mmol)，化合物Ib-11′(1.05mmol)悬浮于15ml二氧六环中，加入碳酸铯(4.5mmol)，搅拌均匀，加入Pd₂(dba)₃(0.1mmol)、BINAP(0.12mmol)，氮气保护，100℃反应48小时。冷却至室温，过滤，滤液浓缩至油状物，加入适量甲醇，有固体析出。滤除固体(BINAP)，滤液薄层层析分离得到化合物I-13(0.14mmol)，收率14％。

ESI(+)m/z：550

实施例十四：2-(4-(5-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-5，6-7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙醇(I-14)

参照实施例一方法，以2，6-二氯-3，5-二甲氧基碘苯(Ib-1)，N-BOC-4-哌啶酮，N-羟乙基哌嗪及2-氯-5-硝基吡啶为原料，合成化合物Ih-14，参照实施例十方法，合成化合物Ik-14。化合物Ik-14(1.0mmol)溶于15ml二氯甲烷中，通入HCl气体30min，浓缩得到化合物Im-14(1.0mmol)。化合物Im-14(1.0mmol)，2，6-二氯-3，5-二甲氧基碘苯(Ib-1，1.05mmol)悬浮于10ml二氧六环中，加入碳酸铯(4.5mmol)，搅拌均匀，加入Pd2(dba)3(0.1mmol)、BINAP(0.12mmol)，氮气保护，100℃反应48小时。冷却至室温，过滤，滤液浓缩至油状物，加入适量甲醇，有固体析出。滤除固体(BINAP)，滤液薄层层析分离得到化合物I-14(0.12mmol)，收率12％。

ESI(+)m/z：560

II.本发明化合物活性测试实施例

测试实施例1：对人急性骨髓白血病细胞KG-1α(FGFR1***突变)、人胃癌细胞KATO-3(FGFR2扩增)、人多发性骨髓瘤细胞KMS-11(FGFR3Y373C突变)的增殖抑制作用

取处于对数生长期的细胞接种在96孔板中(细胞浓度KATO-3为3000个/孔，KG-1α为9000个/孔，KMS-11为3000个/孔；细胞悬液180μl/孔)，37℃、5％CO2培养24小时使细胞贴壁。各化合物已事先溶解在DMSO中配制成10mM的储存液，当检测时再用完全培养基在另一96孔板中稀释到目的浓度的10倍，然后在接种细胞的96孔板中加入化合物20μl/孔，即到达目的浓度。每个浓度设3个复孔，并设空白对照。继续在37℃、5％CO2中继续培养 72小时。药物作用72h后，每孔加入20μl的噻唑蓝即MTT，MTT已事先溶解在不含钙、镁离子的磷酸缓冲盐溶液(D-PBSA)中配制成0.5％的储存液并进行了过滤除菌。继续在37℃，5％CO2孵育4小时。MTT加入4小时后，每孔加入100μl的14％二甲基甲酰胺-十二烷基硫酸钠(DMF-SDS)溶液溶解，37℃孵育3-4小时，在570nm波长处检测光密度值OD并进行数据整理计算抑制率。结果见表1：

表1

注：AZD4547制备方法参照WO 2008/75068 A2实施例154

测试结果表明：本发明化合物对人急性骨髓白血病细胞KG-1α(FGFR1***突变)、对人胃癌细胞KATO-3(FGFR2扩增)、人多发性骨髓瘤细胞KMS-11(FGFR3Y373C突变)都具有增殖抑制作用。

在本文中提及的所有文献均通过引用被并入本申请中。此外还应指明的是，在阅读了本申请的上述公开内容之后，本领域技术人员可以无需背离本发明的精神和范围，对本发明作出各种修饰、改动或修改，但这些变化形式同样都应落于本申请所附权利要求书所记载的范围。

Claims

1.如下述通式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，

式中：

X为CR₆或N；

Y为CR₆R₇或C(＝O)；

Z为CR₆或N；

n为0、1、2、3、4。

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物为式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)化合物，其中各取代基与权利要求1中的含义相同，

3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述式(II)、式(IV)化合物的结构式中苯环取代基R₆选自H、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基。

4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述Y为CR₆R₇，其中R₆、R₇各自独立地选自H或-C₁-C₆烷基。

5.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述R₁选自H、卤素、羟基、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、-C₁-C₆烷硫基、-C₃-C₆环烷基、卤代C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、-(CH₂)_n-NR₆R₇，其中R₆、R₇各自独立地选自H、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基，n为0、1、2或3。

6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述R₁选自H、羟基、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、-C₃-C₆环烷基、卤代C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、-(CH₂)_n-NR₆R₇，其中R₆、R₇各自独立地选自H、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基，n为0、1或2。

7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述R₁选自H、羟基、-C₁-C₄烷基、-C₁-C₄烷氧基、-C₃-C₆环烷基、卤代C₁-C₄烷基、羟基C₁-C₄烷基、-(CH₂)_n-NR₆R₇，其中R₆、R₇各自独立地选自H、-C₁-C₄烷基或-C₁-C₄烷氧基，n为0、1或2。

8.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述R₂选自H、卤素、羟基或-C₁-C₄烷基。

9.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述R₃、R₄、R₅各自独立地选自H、卤素、羟基、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、-C₃-C₆环烷基、-O-C₃-C₆环烷基、-C₁-C₆烷硫基、卤代C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、-C(＝O)-NR₆R₇，且R₃、R₄、R₅不同时为H，其中R₆、R₇各自独立地选自H、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基。

10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述R₃、R₄、R₅各自独立地选自H、卤素、羟基、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、-C(＝O)-NR₆R₇，且R₃、R₄、R₅不同时为H，其中R₆、R₇各自独立地选自H、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基。

11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述R₃、R₄、R₅各自独立地选自H、卤素、羟基、-C₁-C₄烷基、-C₁-C₄烷氧基、-C(＝O)-NR₆R₇，且R₃、R₄、R₅不同时为H，其中R₆、R₇各自独立地选自H、-C₁-C₄烷基或-C₁-C₄烷氧基。

12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它选自：

13.如权利要求1所述式(I)化合物的制备方法，其包括以下步骤，

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、X、Y、Z与权利要求1中的含义相同；

以化合物Ia为起始原料，经重氮化，反应得到化合物Ib；化合物Ib与原料A在碱性条件下偶联反应得到化合物Ic；水解化合物Ic得到化合物Id；化合物Id与DMF.DMA经甲酰化反应得到化合物Ie；

碱性条件下原料B与C经取代反应得到化合物If；催化氢化化合物If得到化合物Ig；化合物Ig与氰胺经亲核加成反应得到化合物Ih；最后化合物Ih与化合物Ie在碱性条件下关环反应得到式(I)化合物。

14.如权利要求1所述式(I)化合物的制备方法，其包括以下步骤，

15.一种药物组合物，包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

16.权利要求1～12之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗FGFR激酶介导的疾病状态或病症。

17.权利要求1～12之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗癌症。

18.如权利要求17所述的用途，其特征在于所述癌症选自多发性骨髓瘤、骨髓增生性疾病、子宫内膜癌、***癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、口腔鳞状细胞癌、鳞状细胞癌、肝癌、肾癌、结肠癌和非小细胞肺癌。