CN111233841A - 一种舒尼替尼有关物质及其制备方法和用途 - Google Patents
一种舒尼替尼有关物质及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物化学领域,公开了一种舒尼替尼有关物质及其制备方法和用途。该相关物质为化合物A,其制备方法包括如下步骤:(1)化合物II(化学名为:2,4‑二甲基‑5‑醛基‑1H‑吡咯‑3‑羧酸)与乙二胺发生缩合反应,得到中间体III;(2)在碱作用下,中间体III与化合物IV(化学名为:5‑氟吲哚‑2‑酮)发生羟醛缩合反应,得到舒尼替尼有关物质A。本发明公开的化合物A可作为标准品使用,对舒尼替尼制备过程中的质量进行控制研究。本发明提供的制备方法具有反应路线简短、条件温和、产率和纯度高的优点,为化合物A的进一步安全性评估及舒尼替尼制备过程中的后续质量控制研究提供了可靠的物质基础。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域,具体涉及一种舒尼替尼有关物质及其制备方法和用途。
背景技术
舒尼替尼(Sunitinib,商品名为Sutent)是由美国辉瑞公司开发的一种可抑制多种受体络氨酸激酶的小分子药物,分子式为C22H27FN4O2,其化学名为N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酰胺,结构式如I所示。基于大量的临床实验研究结果,该药已被多个国家和地区的医学指南推荐为晚期肾细胞癌患者的一线治疗药物。该药在中国大陆的适应症包括伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤、不能手术的晚期肾细胞癌及不可切除的转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤的成年患者。
药品中相关物质的种类及含量会直接影响其质量和安全性,因此,对上市药物的相关物质进行研究具有重要意义。目前已报到的舒尼替尼相关物质的结构如SNT-a-SNT-i所示:
发明人在对舒尼替尼的合成进行研究后,发现了一种新的相关物质化合物A,未见报道。因此,确认该化合物A的化学结构以及制备方法,对后续的安全性评估及舒尼替尼制备过程中的质量控制研究有着重要的意义。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的不足,提供一种舒尼替尼有关物质及其制备方法和用途。
为解决上述问题,本发明的技术方案如下:
本发明保护一种舒尼替尼有关物质,所述物质为化合物A,所述化合物A的结构式为
本发明还保护一种上述的舒尼替尼有关物质的制备方法,包括如下步骤:
S1.化合物II(2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸)与乙二胺发生缩合反应,得到中间体III;
S2.在碱作用下,中间体III与化合物IV(5-氟吲哚-2-酮)发生羟醛缩合反应,得到化合物A。
优选的,所述步骤S1具体包括如下操作:在第一有机溶剂中,化合物II与乙二胺在0~50℃下发生缩合反应,反应至化合物II消失;而后向反应液中加水,析出固体,抽滤,滤饼用水和异丙醇洗涤,并真空干燥,得到中间体III的粗品;最后将中间体III的粗品使用乙醇重结晶,得到中间体III的纯品。
优选的,所述步骤S1中化合物II、缩合剂和乙二胺的摩尔比为2~5:2~5:1。
更优选的,化合物II、缩合剂和乙二胺的摩尔比为2~3:2~3:1。
优选的,每克化合物II中加入8~30mL第一有机溶剂。
更优选的,每克化合物II中加入8~10mL第一有机溶剂。
优选的,所述第一有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
更优选的,所述第一有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
优选的,所使用的缩合剂为DCC、EDCI、HATU和HBTU中的一种或几种。
更优选的,所使用的缩合剂为EDCI。
优选的,所述缩合反应的温度为20~30℃。
优选的,所述步骤S2具体包括如下操作:将中间体III溶于第二有机溶剂中,在0℃下,向反应液中加入碱,搅拌10min;随后加入化合物IV,加毕后,将体系温度调至20~80℃,搅拌反应直至中间体III消失;而后向反应液中加入水,分液萃取,有机层经无水硫酸钠干燥后,减压除去溶剂,得到化合物A的粗品;最后,化合物A粗品经乙腈重结晶得到化合物A纯品。
优选的,每克中间体III加入10~50mL第二有机溶剂。
更优选的,每克中间体III加入10~12mL第二有机溶剂。
优选的,所述第二有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇、乙醇和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
更优选的,所述第二有机溶剂为氯仿。
优选的,所使用的碱为三乙胺、N,N’-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾中的一种或几种。
更优选的,所使用的碱为三乙胺。
优选的,所述化合物III、碱和化合物IV的摩尔比为1:2~5:2~5。
更优选的,化合物III、碱和化合物IV的摩尔比为1:2~2.5:2~2.5。
优选的,所述羟醛缩合反应温度为60~65℃。
本发明还保护上述的舒尼替尼有关物质在舒尼替尼质量控制中的应用。
本发明的有益效果是:首先,本发明首次发现了现有舒尼替尼在合成过程中会产生新的相关物质化合物A,对进一步提高现有舒尼替尼制备过程的质量控制提供了基础;其次,本发明提供了相关物质化合物A,并对该物质的结构进行了确证,相关物质化合物A可作为标准品使用,有望进一步完善和提高舒尼替尼的质量标准;最后,本发明还提供了相关物质化合物A的制备方法,该方法具有路线简短、条件温和、产率较高和纯度高的优点,为后续相关物质A的安全性评估及舒尼替尼制备过程中的质量控制研究提供了重要的物质基础。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述,所举实例只用于解释本发明,并非用于限定本发明的范围。
本发明的舒尼替尼有关物质为化合物A,其结构式为:
本发明提供了上述舒尼替尼有关物质化合物A的制备方法,包括如下步骤:
S1.在第一有机溶剂中,化合物II(化学名为:2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸)与乙二胺在0~50℃下发生缩合反应,直至化合物II消失。向反应液中加入适量水,析出固体,抽滤,滤饼用水和异丙醇洗涤,并真空干燥。粗品使用乙醇重结晶,得到中间体III的纯品;
S2.将中间体III溶于第二有机溶剂中,在℃下,向反应液中加入合适的碱,搅拌10min。随后加入化合物IV,加毕,将体系温度调至20~80℃,搅拌反应直至中间体III消失。向反应液中加入水,分液萃取,有机层经无水硫酸钠干燥后,减压除去溶剂。粗品经乙腈重结晶得到化合物A。
在一些优选实施方式中,化合物II、缩合剂和乙二胺的摩尔比为2~5:2~5:1,更优选的,化合物II、缩合剂和乙二胺的摩尔比为2~3:2~3:1。在该用量比内,能保证缩合反应更充分的进行,减少副产物的生成,并避免了原料的浪费。
在一些优选实施方式中,每克化合物II中加入8~30mL第一有机溶剂,更优选的,每克化合物II中加入8~10mL第一有机溶剂,在该用量比内,能使化合物II完全溶于第一有机溶剂中,使化合物II、缩合剂和乙二胺充分接触,并避免溶剂的浪费。
在一些优选实施方式中,第一有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种,更优选的,第一有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
在一些优选实施方式中,步骤S1中所使用的缩合剂为DCC、EDCI、HATU和HBTU中的一种或几种,更优选的,缩合剂为EDCI。
在一些优选实施方式中,步骤S1中缩合反应的温度为0~50℃,更优选的,所反应温度为20~30℃。
在一些优选实施方式中,每克中间体III加入10~50mL第二有机溶剂,更优选的,每克中间体III加入10~12mL第二有机溶剂,以保证化合物III充分溶解,并避免溶剂的浪费。
在一些优选实施方式中,第二有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇、乙醇和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种,更优选的,第二种有机溶剂为氯仿。
在一些优选实施方式中,所使用的碱为三乙胺、N,N’-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾中的一种或几种,更优选的,使用的碱为三乙胺。
在一些优选实施方式中,化合物III、碱和化合物IV的摩尔比为1:2~5:2~5,更优选的,化合物III、碱和化合物IV的摩尔比为1:2~2.5:2~2.5。
在一些优选实施方式中,步骤S2中羟醛缩合反应温度为20~80℃,更优选的,反应温度为60~65℃。
上述反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测,一般以化合物II和中间体III消失时为反应终点。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下具体实施例对本发明进行进一步详细说明。本发明中的实验方法,如无特殊说明,均为常规方法。应当理解,此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
下列实施例中的液相条件为:Agilent1260高效液相色谱仪,G1322A脱气机,G1312二元高压泵,G1329A自动进样器,G1316A柱温箱,G4212B二极管阵列检测器。色谱柱为XbridgeC18(250mm×4.6mm,5μm),以去离子水为流动相A,以含0.1%的三氟乙酸的乙腈为流动相B,按下表进行梯度洗脱:
时间(分钟) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 90 | 10 |
5 | 90 | 10 |
17 | 70 | 30 |
25 | 10 | 90 |
30 | 10 | 90 |
30.01 | 90 | 10 |
35 | 90 | 10 |
流速为1.0ml/min,柱温为35℃,检测波长为254nm。
实施例1:
本发明的实施例1提供了一种中间体III的制备方法,其合成路线如下:
具体采用如下方法制备:
将化合物II(5.0g,29.9mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(40mL)加入反应瓶中,搅拌至化合物II完全溶解。将乙二胺(0.9g,15.0mmol)和EDCI(6.3g,32.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL),在0℃下,缓慢滴加到化合物II中。加毕,将反应体系温度升至25℃,搅拌反应6小时,TLC检测化合物II消失。向反应液中加入水(50mL),析出固体后,继续搅拌20min,抽滤,滤饼用水和异丙醇洗涤,并真空干燥。粗品使用乙醇重结晶,得到中间体III的纯品。
采用本方法制备得到浅黄色固体4.8g,收率90%。
对本实施例中制得的中间体III进行鉴定,得到如下结果:
ESI-MS(m/z):359.2;
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.54(s,2H),8.68(s,2H),6.91(s,2H),3.36–3.38(m,4),2.41(s,6H),2.23(s,6H);13CNMR(126MHz,DMSO-d6):δ174.0,169.6,134.8,123.4,118.8,117.1,40.1,16.7,14.2。
实施例2:
本发明的实施例2提供了一种中间体III的制备方法,具体采用如下方法制备:
将化合物II(4.5g,26.9mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(36mL)加入反应瓶中,搅拌至化合物II完全溶解。将乙二胺(0.8g,15.0mmol)和DCC(6.1g,29.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(9mL),在0℃下,缓慢滴加到化合物II中。加毕,将反应体系温度升至2℃,搅拌反应10小时,TLC检测化合物II消失。向反应液中加入水(45mL),析出固体后,继续搅拌20min,抽滤,滤饼用水和异丙醇洗涤,并真空干燥。粗品使用乙醇重结晶,得到中间体III的纯品。
采用本方法得到的淡黄色固体3.9g,收率81%。
实施例3:
本发明的实施例3提供了一种中间体III的制备方法,具体采用如下方法制备:
将化合物II(5.0g,29.9mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(40mL)加入反应瓶中,搅拌至化合物II完全溶解。将乙二胺(0.9g,15.0mmol)和HBTU(12.5g,32.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL),在0℃下,缓慢滴加到化合物II中。加毕,将反应体系温度升至25℃,搅拌反应3小时,TLC检测化合物II消失。向反应液中加入水(50mL),析出固体后,继续搅拌20min,抽滤,滤饼用水和异丙醇洗涤,并真空干燥。粗品使用乙醇重结晶,得到中间体III的纯品。
采用本方法得到的淡黄色固体4.0g,收率75%。
实施例4:
本发明的实施例3提供了一种中间体III的制备方法,具体采用如下方法制备:
将化合物II(4.0g,23.9mmol)和四氢呋喃(45mL)加入反应瓶中,搅拌至化合物II完全溶解。将乙二胺(0.7g,12.0mmol)和EDCI(5.1g,26.3mmol)溶于THF(15mL),在0℃下,缓慢滴加到化合物II中。加毕,将反应体系温度升至25℃,搅拌反应10小时,TLC检测化合物II消失。减压除去四氢呋喃,向反应液中加入水(40mL),析出固体,继续搅拌30min,抽滤,滤饼用水和异丙醇洗涤,并真空干燥。粗品使用乙醇重结晶,得到中间体III的纯品。
采用本方法得到的淡黄色固体2.8g,收率65%。
实施例5:
本发明的实施例5提供了一种化合物A的制备方法,其合成路线如下:
具体采用如下方法制备:
将化合物III(3.0g,8.4mmol)和氯仿(30mL)加入反应瓶中,在0℃下加入三乙胺(2.3mL,16.7mmol),搅拌10min。随后加入化合物IV(2.5g,16.7mmol)的氯仿溶液(6mL),加完后将反应液升至65℃反应8小时,TLC检测反应化合物III消失。向反应体系中加入水(40mL),分液萃取,有机层经无水硫酸钠干燥后,减压除去氯仿。粗品经乙腈重结晶得到A。
采用本方法得到的白色固体4.8g,收率92%,纯度99.3%。
对本实施例中制得的化合物A进行鉴定,得到如下结果:
ESI-MS(m/z):625.2;
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.82(s,1H)7.48-7.60(m,2H),6.69-7.10(m,4H),6.67(s,2H),6.38(s,2H),3.41-3.50(m,4H),2.41(s,6H),2.28(s,6H);13CNMR(126MHz,DMSO-d6):δ169.1,168.8,160.2(d,J=253.8Hz),135.6(d,J=3.8Hz),134.6,125.5,124.5(d,J=7.7Hz),124.1,119.2,115.3(d,J=20.2Hz),114.5(d,J=7.7Hz),114.0(d,J=20.2Hz),113.1(d,J=3.8Hz),40.4,16.4,14.1。括号和标点符号的字体要统一,使用TimesNewRoman
实施例6:
本发明的实施例5提供了一种化合物A的制备方法,具体采用如下方法制备:
将化合物III(3.5g,9.8mmol)和氯仿(35mL)加入反应瓶中,在0℃下加入三乙胺(2.7mL,19.5mmol),搅拌10min。随后加入化合物IV(3.0g,19.5mmol)的氯仿溶液(8mL),加完后将反应液升至50℃反应12小时,TLC检测反应化合物III消失。向反应体系中加入水(40mL),分液萃取,有机层经无水硫酸钠干燥后,减压除去氯仿。粗品经乙腈重结晶得到化合物A。
采用本方法得到的白色固体5.1g,收率84%,纯度98.2%。
实施例7:
本发明的实施例7提供了一种化合物A的制备方法,具体采用如下方法制备:
将化合物III(2g,5.6mmol)和甲醇(20mL)加入反应瓶中,在0℃下加入三乙胺(1.6mL,11.2mmol),搅拌10min。随后加入化合物IV(1.7g,11.2mmol)的甲醇溶液(4mL),加完后将反应液升至50℃反应15小时,TLC检测反应化合物III消失。减压除去甲醇,向反应体系中加入水(20mL)和二氯甲烷(20mL),分液萃取,有机层经无水硫酸钠干燥后,减压除去二氯甲烷。粗品经乙腈重结晶得到化合物A。
采用本方法得到的白色固体2.5g,收率72%,纯度98.4%。
实施例8:
本发明的实施例8提供了一种化合物A的制备方法,具体采用如下方法制备:
将化合物III(3.0g,8.4mmol)和氯仿(30mL)加入反应瓶中,在0℃下加入三乙胺(3.5mL,25.1mmol),搅拌10min。随后加入化合物IV(3.8g,25.1mmol)的氯仿溶液(8mL),加完后将反应液升至65℃反应7小时,TLC检测反应化合物III消失。向反应体系中加入水(40mL),分液萃取,有机层经无水硫酸钠干燥后,减压除去氯仿。粗品经乙腈重结晶得到化合物A。
采用本方法得到的白色固体4.2g,收率80%,纯度98.8%。
根据国家药品管理的相关规定,药物的生产需要执行严格的质量控制,对于生产中发现的新的药品杂质,不论含量占比多少,都需要进行相关的安全性的研究,并在生产中进行质量控制。因此,本发明还保护上述的舒尼替尼有关物质在舒尼替尼质量控制中的应用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
2.一种权利要求1所述的舒尼替尼有关物质的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
S1.化合物II(2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸)与乙二胺发生缩合反应,得到中间体III;
S2.在碱作用下,中间体III与化合物IV(5-氟吲哚-2-酮)发生羟醛缩合反应,得到化合物A。
3.根据权利要求2所述的舒尼替尼有关物质的制备方法,其特征在于,所述步骤S1具体包括如下操作:在第一有机溶剂中,化合物II与乙二胺在0~50℃下发生缩合反应,反应至化合物II消失;而后向反应液中加水,析出固体,抽滤,滤饼用水和异丙醇洗涤,并真空干燥,得到中间体III的粗品;最后将中间体III的粗品使用乙醇重结晶,得到中间体III的纯品。
4.根据权利要求3所述的舒尼替尼有关物质的制备方法,其特征在于,所述步骤S1中化合物II、缩合剂和乙二胺的摩尔比为2~5:2~5:1。
5.根据权利要求3所述的舒尼替尼有关物质的制备方法,其特征在于,所述第一有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种;所使用的缩合剂为DCC、EDCI、HATU和HBTU中的一种或几种。
6.根据权利要求2所述的舒尼替尼有关物质的制备方法,其特征在于,所述步骤S2具体包括如下操作:将中间体III溶于第二有机溶剂中,在0℃下,向反应液中加入碱,搅拌10min;随后加入化合物IV,加毕后,将体系温度调至20~80℃,搅拌反应直至中间体III消失;而后向反应液中加入水,分液萃取,有机层经无水硫酸钠干燥后,减压除去溶剂,得到化合物A的粗品;最后,化合物A粗品经乙腈重结晶得到化合物A纯品。
7.根据权利要求6所述的舒尼替尼有关物质的制备方法,其特征在于,所述第二有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇、乙醇和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
8.根据权利要求6所述的舒尼替尼有关物质的制备方法,其特征在于,所使用的碱为三乙胺、N,N’-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾中的一种或几种。
9.根据权利要求6所述的舒尼替尼有关物质的制备方法,其特征在于,化合物III、碱和化合物IV的摩尔比为1:2~5:2~5。
10.一种权利要求1所述的舒尼替尼有关物质在舒尼替尼质量控制中的应用。
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CN1439005A (zh) * | 2000-02-15 | 2003-08-27 | 苏根公司 | 吡咯取代的2-二氢吲哚酮蛋白激酶抑制剂 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
未公开: "舒尼替尼Sunitinb杂质", 《百度文库》 * |
苑冬雪: "L-苹果酸舒尼替尼的合成工艺研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库工程科技I辑》 * |
钟瑞建: "《药物分析 第2版》", 31 December 2018 * |
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