CN101848895B - 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供显示优异抗肿瘤效果的药物组合物及癌症治疗方法。4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉及其类似化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物通过与抗肿瘤性铂络合物组合使用，可显示出优异的抗肿瘤效果。

Description

血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
技术领域
本发明涉及由通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物(以下也称为“本发明的化合物”)和抗肿瘤性铂络合物组合而成的药物组合物及试剂盒、以及以对患者施用有效量的该药物组合物为特征的癌的治疗方法、本发明的化合物在上述药物组合物的制造中的用途及用于上述药物组合物的本发明的化合物等。
背景技术
一直以来，被用作癌的化疗剂的物质包括烷化剂环磷酰胺，代谢拮抗剂甲氨蝶呤、氟尿嘧啶，抗生素阿霉素、丝裂霉素、博来霉素，植物来源的紫杉醇、长春新碱、依托泊甙，金属络合物铂制剂等，但这些化疗剂中任何一种的抗肿瘤效果均不理想，亟待开发出一种新型的抗肿瘤剂。
已知的包含抗肿瘤性铂络合物作为有效成分的制剂是铂制剂(白金制剂)。作为所述的抗肿瘤性铂络合物，包括例如顺铂、卡铂、奈达铂、折尼铂、恩洛铂、洛铂、奥马铂、乐铂(ロボプラチン)、司铂、奥沙利铂、米铂或螺铂等。这样的铂制剂在睾丸肿瘤、膀胱癌、肾盂/尿管肿瘤、***癌、卵巢癌、头颈部癌、非小细胞肺癌、食道癌、***、成神经细胞瘤、胃癌、骨肉瘤、小细胞肺癌、恶性淋巴瘤及肝细胞癌等中的适用已被许可或开发。另外，通过将含有抗肿瘤性铂络合物的铂制剂与各种药剂组合来对抗各种癌症的组合疗法已被许可或开发，其中包括：通过与紫杉醇组合使用来治疗非小细胞肺癌、及通过与吉西他滨组合使用来治疗非小细胞肺癌等。
此外，在Abratt等的试验中，通过将长春瑞滨和卡铂组合使用，其存活期中位值(生存期同中央值)为8.6个月，与此相对，通过将长春瑞滨和吉西他滨组合使用，可获得存活期中位值为11.5个月的结果。该结果表明，不含铂制剂的组合疗法比包含铂制剂的组合疗法更为优异。由此可知：铂制剂虽然是具有抗肿瘤效果的制剂，但为了提高其效果，并不是简单地将其与其它药剂组合使用即可，与何种药剂组合使用可提高抗肿瘤效果并不是显而易见的(非专利文献1～9)。
另外，作为VEGF受体激酶抑制物质，已知有4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(专利文献1～2)。
然而，关于由这些物质组合而成的药物组合物是否显示抗肿瘤效果尚无报道。
专利文献1：国际公开第2002/32872号小册子
专利文献2：国际公开第2005/063713号小册子
非专利文献1：Paclitaxel+carboplatin：Paclitaxel plus carboplatin inadvanced non-small-cell lung cancer：a phase II trial(J.Clin Oncol.，14(7)，2054-2060，1996)
非专利文献2：Paclitaxel+cisplatin：Phase III comparative study ofhigh-dose cisplatin versus a combination of paclitaxel and cisplatin in patientswith advanced non-small-cell lung cancer.(J.Clin Oncol.，18(19)，3390-3399，2000)
非专利文献3：Vinorelbine+cisplatin：Randomized trial comparingcisplatin with cisplatin plus vinorelbine in the treatment of advancednon-small-cell lung cancer：a Southwest Oncology Group study.(J.Clin Oncol.，16(7)，2459-65，1998)
非专利文献4：Gemcitaibine+cisplatin：Phase III trial of gemcitabine pluscisplatin versus cisplatin alone in patients with locally advanced or metastaticnon-small-cell lung cancer.(J.Clin Oncol.，18(1)，122-130，2000)
非专利文献5：Gemcitabine+carboplatin：Phase II study of gemcitabineand carboplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer.(CancerChemother Pharmacol.，60(4)，601-607，2007)
非专利文献6：CPT-11(Irinotecan)+cisplatin：A phase II study ofirinotecan plus cisplatin for patients with advanced stage IIIB or IV NSCLCpreviously treated with nonplatinum-based chemotherapy.(Cancer，107(4)，799-805，2006)
非专利文献7：J.Clin Oncol.24(3)：419-430，2006
非专利文献8：Other：Randomized phase III study of cisplatin plusirinotecan versus carboplatin plus paclitaxel，cisplatin plus gemcitabine，andcisplatin plus vinorelbine for advanced non-small-cell lung cancer：Four-ArmCooperative Study in Japan.(Ann Oncol.，18(2)，317-323，2006)
非专利文献9：Lung Cancer 2005，Vol.49，No2，pp.233-240
发明内容
发明要解决的问题
本发明鉴于上述背景而完成，要解决的问题在于：提供显示优异抗肿瘤效果的药物组合物及试剂盒、以及癌症治疗方法。
解决问题的方法
本发明人等为了解决上述问题而进行了深入研究，结果发现：通过将血管新生抑制物质、例如4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉与抗肿瘤性铂络合物组合使用，可显示出优异的抗肿瘤效果。
即，本发明涉及下述要点。
(1)一种药物组合物，其由通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物和抗肿瘤性铂络合物组合而成。
(2)一种试剂盒，其含有下述(a)和下述(b)：
所述(a)是选自包装容器、使用说明书及附属文件中的至少一种，并且，在所述包装容器、使用说明书及附属文件上记载了下述内容：将抗肿瘤性铂络合物与通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物组合使用；
所述(b)是含有通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的药物组合物。
(3)一种试剂盒，其由含有通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的制剂和含有抗肿瘤性铂络合物的制剂配套而成。
(4)一种药物组合物，其含有以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，该以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与抗肿瘤性铂络合物同时或分别对患者施用。
(5)一种癌的治疗方法，其特征在于，对患者同时或分别施用有效量的抗肿瘤性铂络合物和以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物。
(6)以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物在制造其与抗肿瘤性铂络合物组合而成的药物组合物中的用途。
(7)用于以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与抗肿瘤性铂络合物组合而成的药物组合物的以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物。
上述通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物如下所示。可列举以下式表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物。
[化学式1]
Figure GPA00001131217800041
[式(I)中，R1代表以式-V1-V2-V3表示的基团，其中，V1代表任选具有取代基的C1-6亚烷基，V2代表单键或氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基、磺酰基、式-CONR6-表示的基团、式-SO2NR6-表示的基团、式-NR6SO2-表示的基团、式-NR6CO-表示的基团或式-NR6-表示的基团，式中，R6代表氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基或任选具有取代基的C3-8环烷基，V3代表氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基；
R2代表氰基、任选具有取代基的C1-6烷氧基、羧基、任选具有取代基的C2-7烷氧基羰基或式-CONVa11Va12表示的基团，其中，Va11代表氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基，Va12代表氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C1-6烷氧基或任选具有取代基的C3-8环烷氧基；
Y1代表以下式表示的基团，
[化学式2]
Figure GPA00001131217800051
(式中，R7及R8彼此独立地代表氢原子、卤原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C1-6烷氧基、任选具有取代基的C1-6烷硫基、甲酰基、任选具有取代基的C2-7酰基、任选具有取代基的C2-7烷氧基羰基或式-CONVd1Vd2(式中，Vd1及Vd2彼此独立地代表氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基。)表示的基团；
W1及W2彼此独立地代表任选具有取代基的碳原子或氮原子。)；
R3及R4彼此独立地代表氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C2-7酰基或任选具有取代基的C2-7烷氧基羰基；
R5代表氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基。]
上述抗肿瘤性铂络合物是例如：顺铂、卡铂、奈达铂、折尼铂、恩洛铂、洛铂、奥马铂、乐铂(ロボプラチン)、司铂、奥沙利铂、米铂或螺铂。
此外，本发明优选涉及下述方面。
(8)一种药物组合物，其由顺铂或卡铂和4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物组合而成。
(9)一种试剂盒，其含有下述(a)和下述(b)：
所述(a)是选自包装容器、使用说明书及附属文件中的至少一种，并且，在该包装容器、使用说明书或附属文件上记载了下述内容：将顺铂或卡铂与4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物组合使用；
所述(b)是含有4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的药物组合物。
(10)一种试剂盒，其由含有4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的制剂和包含顺铂或卡铂的制剂配套而成。
(11)一种药物组合物，其含有4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物，其中，该4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与顺铂或卡铂同时或分别对患者施用。
(12)一种癌的治疗方法，其特征在于，对患者同时或分别施用有效量的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物。
(13)4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物在制造其与顺铂或卡铂组合而成的药物组合物中的用途。
(14)用于4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物与顺铂或卡铂组合而成的药物组合物的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物。
发明的效果
根据本发明，可提供显示优异抗肿瘤效果的药物组合物及试剂盒。具体而言，根据本发明，可提供由抗肿瘤性铂络合物和以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物组合而成的药物组合物及试剂盒，本发明的药物组合物及试剂盒可用于癌症的治疗。
附图说明
图1示出了非小细胞肺癌细胞系(A549)皮下移植模型(in vivo)中E7080与顺铂的组合使用效果。在图1中，E7080代表4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉。
图2示出了非小细胞肺癌细胞系(A549)皮下移植模型(in vivo)中E7080与顺铂的组合使用效果。在图2中，E7080代表4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉。
图3示出了非小细胞肺癌细胞系(A549)皮下移植模型(in vivo)中E7080与顺铂的组合使用效果。在图3中，E7080代表4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉。
图4示出了非小细胞肺癌细胞系(A549)皮下移植模型(in vivo)中E7080与卡铂的组合使用效果。在图4中，E7080代表4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉。
图5示出了非小细胞肺癌细胞系(A549)皮下移植模型(in vivo)中E7080与卡铂的组合使用效果。在图5中，E7080代表4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉。
发明的具体实施方式
以下，针对本发明的实施方式进行说明。下述实施方式是用于对本发明进行说明所举出的实例，但本发明并不仅限于该实施方式。在不脱离本发明的要点的范围内，可以以各种方式实施本发明。
需要指出的是，在本说明书中引用的文献以及除了公开公报、专利公报以外的其它专利文献均被并入本说明书中作为参考。本说明书中包含了作为本申请要求优先权的基础的美国临时申请60/986,641号说明书(2007年11月9日申请)中的内容。
1.化合物
在本说明书中，所述“卤原子”是指：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
作为“卤原子”的优选实例，可列举氟原子、氯原子。
在本说明书中，所述“C1-6烷基”指的是碳原子数为1～6个的直链状或支链状烷基，作为其具体实例，可列举：甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-丁基(正丁基)、2-丁基(仲丁基)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、2，3-二甲基-2-丁基等。
作为“C1-6烷基”的优选实例，可列举：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基。
在本说明书中，所述“C1-6亚烷基”是指：从上述定义的“C1-6烷基”中进一步去掉任意一个氢原子而衍生出的二价基团，作为具体实例，可列举：亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。
在本说明书中，所述“C2-6烯基”是指：具有一个双键、且碳原子数为2～6个的直链状或支链状烯基，作为具体实例，可列举：乙烯基(ethenyl或vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。
在本说明书中，所述“C2-6炔基”是指：具有一个三键、且碳原子数为2～6个的直链状或支链状炔基，作为具体实例，可列举乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等。
在本说明书中，所述“C3-8环烷基”是指：碳原子数为3～8个的单环或双环饱和脂肪族烃基，作为具体实例，可列举：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.1.0]戊基、双环[3.1.0]己基、双环[2.1.1]己基、双环[4.1.0]庚基、双环[2.2.1]庚基(降冰片烷基)、双环[3.3.0]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基等。
作为“C3-8环烷基”的优选实例，可列举环丙基、环丁基、环戊基。
在本说明书中，所述“C6-10芳基”是指：碳原子数为6～10个的芳香族烃类环状基团，作为具体实例，可列举苯基、1-萘基、2-萘基、茚基薁基等。
作为“C6-10芳基”的优选实例，可列举苯基。
在本说明书中，所述“杂原子”是指：氮原子、氧原子或硫原子。
在本说明书中，所述“5～10元杂芳基”是指：成环原子数为5～10个、且在成环原子中含有1～5个杂原子的芳香族环状基团，作为具体实例，可列举：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、***基、四唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋咱唑、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、嘌呤基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹喔啉基、噌啉基、喹唑啉基、酞嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、咪唑并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吡咯并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噻吩并呋喃基等。
作为“5～10元杂芳基”的优选实例，可列举：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基。
在本说明书中，所述“3～10元非芳香族杂环基”是指：
(a)成环原子数为3～10个、
(b)成环原子中含有1～2个杂原子、
(c)环中可含有1～2个双键、
(d)环中可含有1～3个羰基、亚磺酰基或磺酰基，
(e)单环式或双环式非芳香族环状基团，
对于成环原子中含氮原子的情况，从氮原子上也可以伸出键合点(结合手)。
作为具体实例，可列举：吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环辛烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基(オキセタ二ル)、四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、二氧杂环己烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基等。
作为“3～10元非芳香族杂环基”的优选实例，可列举：吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。
在本说明书中，所述“C1-6烷氧基”是指：在上述定义的“C1-6烷基”末端键合有氧原子的基团，作为具体实例，可列举：甲氧基、乙氧基、1-丙氧基(正丙氧基)、2-丙氧基(异丙氧基)、2-甲基-1-丙氧基(异丁氧基)、2-甲基-2-丙氧基(叔丁氧基)、1-丁氧基(正丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2，2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、4-甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3-戊氧基、3-甲基-3-戊氧基、2，3-二甲基-1-丁氧基、3，3-二甲基-1-丁氧基、2，2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基、3，3-二甲基-2-丁氧基、2，3-二甲基-2-丁氧基等。
作为“C1-6烷氧基”的优选实例，可列举：甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基。
在本说明书中，所述“C1-6烷硫基”是指：在上述定义的“C1-6烷基”末端键合有硫原子的基团，作为具体实例，可列举：甲硫基、乙硫基、1-丙硫基(正丙硫基)、2-丙硫基(异丙硫基)、2-甲基-1-丙硫基(异丁硫基)、2-甲基-2-丙硫基(叔丁硫基)、1-丁硫基(正丁硫基)、2-丁硫基(仲丁硫基)、1-戊硫基、2-戊硫基、3-戊硫基、2-甲基-1-丁硫基、3-甲基-1-丁硫基、2-甲基-2-丁硫基、3-甲基-2-丁硫基、2，2-二甲基-1-丙硫基、1-己硫基、2-己硫基、3-己硫基、2-甲基-1-戊硫基、3-甲基-1-戊硫基、4-甲基-1-戊硫基、2-甲基-2-戊硫基、3-甲基-2-戊硫基、4-甲基-2-戊硫基、2-甲基-3-戊硫基、3-甲基-3-戊硫基、2，3-二甲基-1-丁硫基、3，3-二甲基-1-丁硫基、2，2-二甲基-1-丁硫基、2-乙基-1-丁硫基、3，3-二甲基-2-丁硫基、2，3-二甲基-2-丁硫基等。
作为“C1-6烷硫基”的优选实例，可列举：甲硫基、乙硫基、1-丙硫基(正丙硫基)、2-丙硫基(异丙硫基)、2-甲基-1-丙硫基(异丁硫基)、2-甲基-2-丙硫基(叔丁硫基)、1-丁硫基(正丁硫基)、2-丁硫基(仲丁硫基)。
在本说明书中，所述“C3-8环烷氧基”是指：在上述定义的“C3-8环烷基”末端键合有氧原子的基团，作为具体实例，可列举：环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基、双环[2.1.0]戊氧基、双环[3.1.0]己氧基、双环[2.1.1]己氧基、双环[4.1.0]庚氧基、双环[2.2.1]庚氧基(降冰片烷氧基)、双环[3.3.0]辛氧基、双环[3.2.1]辛氧基、双环[2.2.2]辛氧基等。
作为“C3-8环烷氧基”的优选实例，可列举：环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基。
在本说明书中，所述“单-C1-6烷基氨基”是指：将氨基中的1个氢原子用上述定义的“C1-6烷基”取代而得的基团，作为具体实例，可列举：甲基氨基、乙基氨基、1-丙基氨基(正丙基氨基)、2-丙基氨基(异丙基氨基)、2-甲基-1-丙基氨基(异丁基氨基)、2-甲基-2-丙基氨基(叔丁基氨基)、1-丁基氨基(正丁基氨基)、2-丁基氨基(仲丁基氨基)、1-戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、2-甲基-1-丁基氨基、3-甲基-1-丁基氨基、2-甲基-2-丁基氨基、3-甲基-2-丁基氨基、2，2-二甲基-1-丙基氨基、1-己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、2-甲基-1-戊基氨基、3-甲基-1-戊基氨基、4-甲基-1-戊基氨基、2-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-2-戊基氨基、4-甲基-2-戊基氨基、2-甲基-3-戊基氨基、3-甲基-3-戊基氨基、2，3-二甲基-1-丁基氨基、3，3-二甲基-1-丁基氨基、2，2-二甲基-1-丁基氨基、2-乙基-1-丁基氨基、3，3-二甲基-2-丁基氨基、2，3-二甲基-2-丁基氨基等。
在本说明书中，所述“二-C1-6烷基氨基”是指：将氨基中的2个氢原子分别用相同或不同的上述定义的“C1-6烷基”取代而得的基团，作为具体实例，N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二正丙基氨基、N，N-二异丙基氨基、N，N-二正丁基氨基、N，N-二异丁基氨基、N，N-二仲丁基氨基、N，N-二叔丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-正丙基-N-甲基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-正丁基-N-甲基氨基、N-异丁基-N-甲基氨基、N-仲丁基-N-甲基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基等。
在本说明书中，所述“C2-7酰基”是指：键合有上述定义的“C1-6烷基”的羰基，作为具体实例，可列举例如：乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基等。
在本说明书中，所述“C2-7烷氧基羰基”是指：键合有上述定义的“C1-6烷氧基”的羰基，作为具体实例，可列举例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、1-丙氧基羰基、2-丙氧基羰基、2-甲基-2-丙氧基羰基、2-甲基-2-丙氧基羰基等。
在本说明书中，所述“任选具有取代基的”是指：“可以在能够发生取代的位置以任意组合具有1或多个取代基”，作为取代基的具体实例，可列举例如：卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、氨基、甲硅烷基、甲磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-8环烷氧基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C2-7酰基或C2-7烷氧基羰基等。其中，C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-8环烷氧基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C2-7酰基及C2-7烷氧基羰基可以彼此独立地具有选自下述取代基组中的1～3个基团。
<取代基组>
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基及C1-6烷硫基。
(A)本发明的化合物
在本发明中，以通式(I)表示的化合物如下所述。
[化学式3]
(i)R1
R1代表以式-V1-V2-V3表示的基团，其中，V1代表任选具有取代基的C1-6亚烷基，V2代表单键或氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基、磺酰基、式-CONR6-表示的基团、式-SO2NR6-表示的基团、式-NR6SO2-表示的基团、式-NR6CO-表示的基团或式-NR6-表示的基团(式中，R6代表氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基或任选具有取代基的C3-8环烷基)，V3代表氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基。
作为R1的优选实例，可列举C1-6烷基。但此时，R1也可以具有选自下述中的取代基：任选具有C1-6烷基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基及二-C1-6烷基氨基。
作为R1的更为优选的实例，可列举甲基或以下式中的任一结构表示的基团。
[化学式4]
Figure GPA00001131217800122
(式中，Ra3代表甲基；Ra1代表氢原子或羟基；Ra2代表甲氧基、乙氧基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、二甲基氨基或二乙基氨基。)
作为R1的更为优选的实例，可列举甲基或2-甲氧基乙基。
(ii)R2
R2代表氰基、任选具有取代基的C1-6烷氧基、羧基、任选具有取代基的C2-7烷氧基羰基或式-CONVa11Va12(式中，Va11代表氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基；Va12代表氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C1-6烷氧基或任选具有取代基的C3-8环烷氧基。)表示的基团。
作为R2的优选实例，可列举氰基或式-CONVa11Va12(式中，Va11及Va12的含义与上述定义相同。)表示的基团。
作为R2的更为优选的实例，可列举氰基或以式-CONHVa16(式中，Va16代表可以具有选自氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基或C3-8环烷氧基中的取代基的下述基团：卤原子、氰基、羟基及C1-6烷氧基。)表示的基团。
作为R2的更为优选的实例，可列举式-CONHVa17(式中，Va17代表氢原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基。)表示的基团。
作为R2的最优选实例，可列举式-CONHVa18(式中，Va18代表氢原子、甲基或甲氧基。)表示的基团。
(iii)Y1
Y1代表以下式表示的基团。
[化学式5]
Figure GPA00001131217800131
(式中，R7及R8彼此独立地代表氢原子、卤原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C1-6烷氧基、任选具有取代基的C1-6烷硫基、甲酰基、任选具有取代基的C2-7酰基、任选具有取代基的C2-7烷氧基羰基或式-CONVd1Vd2(式中，Vd1及Vd2彼此独立地代表氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基)；W1及W2彼此独立地代表任选具有取代基的碳原子或氮原子。)
作为Y1的优选实例，可列举下式表示的基团。
[化学式6]
Figure GPA00001131217800141
(式中，R71代表氢原子或卤原子。)
(iv)R3及R4
R3及R4彼此独立地代表氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C2-7酰基或任选具有取代基的C2-7烷氧基羰基。
作为R3及R4的更优选实例，可列举氢原子。
(v)R5
R5代表氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基。
作为R5的优选实例，可列举氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基(其中，R5可具有选自卤原子及甲磺酰基中的取代基)。
作为R5的更优选实例，可列举甲基、乙基或环丙基。
此外，作为以通式(I)表示的化合物的优选实例，可列举：
N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)脲、
N-(2-氯-4-((6-氰基-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-环丙基脲、
N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-3-(二乙基氨基)-2-羟基丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-(4-氟苯基)脲、
N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-2-羟基-3-(1-吡咯烷基)丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-(4-氟苯基)脲、
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、
N6-环丙基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
N6-(2-甲氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
N6-(2-氟乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
N6-乙基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氟-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-羟基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((2S)-2，3-二羟基丙基)氧-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、
4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、
N-(2-氟-4-((6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-环丙基脲、
N6-(2-羟基乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(1-丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(顺式-2-氟-环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-(4-吗啉基)乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(2-氟乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
N6-((2R)四氢-2-呋喃基甲基)-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氟-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨基-2-羟基丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨基-2-羟基丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-6-氨甲酰喹啉、
N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-环丙基脲、
N-(4-(6-氰基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’-(3-(甲磺酰基)苯基)脲、
4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氟-4-((2-氟乙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
N6-(2-乙氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(4-(3-乙基脲基)-3-氟-苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸(2-氰基乙基)酰胺
以及
N-(4-(6-(2-氰基乙基)氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-环丙基脲。
另外，作为以通式(I)表示的化合物的更为优选的实例，可列举：
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉
以及
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉。
此外，作为以通式(I)表示的化合物的更为优选的实例，可列举4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(式(II)参照)。
[化学式7]
Figure GPA00001131217800171
作为以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物的最为优选的实例，可列举4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。
以通式(I)表示的化合物可利用公知的方法制造，例如，可以按照国际公开第02/32872号小册子(WO02/32872)及国际公开第2005/063713号小册子(WO2005/063713)中记载的方法制造。
(B)抗肿瘤性铂络合物
在本发明中，抗肿瘤性铂络合物(具有抗肿瘤作用的铂络合物)例如顺铂、卡铂、奈达铂、折尼铂、恩洛铂、洛铂、奥马铂、乐铂、司铂、奥沙利铂、米铂或螺铂，优选为顺铂或卡铂。尤其优选为卡铂。
这些抗肿瘤性铂络合物可利用公知的方法制造。
此外，这些抗肿瘤性铂络合物还可以作为市售品购入。例如，作为顺铂，包括下述市售品：从日本化药株式会社购入的Randa(注册商标)、Pfizer株式会社购入的Platosin(注册商标)、从Merck株式会社购入的Cisplamerck(注册商标)以及从Bristol-Myers株式会社购入的Briplatin(注册商标)。作为卡铂，包括下述市售品：从Bristol-Myers株式会社购入的Paraplatin(注册商标)以及从Merck株式会社购入的Carbomerck(注册商标)。作为奈达铂，包括下述市售品：从盐野义制药株式会社购入的Aqupla(注册商标)。作为奥沙利铂，包括下述市售品：从Yakult总公司购入的Elplat(注册商标)或Eloxatin(注册商标)。作为米铂，包括下述市售品：从中外制药购入的米铂盐酸盐或Lobaplatin(注册商标)。
在本发明中，以通式(I)表示的化合物和/或抗肿瘤性铂络合物有时也与酸或碱形成药理学可接受的盐。本发明的化合物也包括这些药理学可接受的盐。作为与酸形成的盐，可列举例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，以及与甲酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、安息香酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等形成的有机酸盐等。此外，作为与碱形成的盐，可列举钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、N，N’-二苄基乙二胺、精氨酸、赖氨酸等有机碱盐，铵盐等。
此外，在本发明中，当通式(I)表示的化合物存在溶剂合物及旋光异构体时、和/或抗肿瘤性铂络合物存在溶剂合物及旋光异构体时，本发明的化合物包括上述的溶剂合物及旋光异构体。作为溶剂合物，可列举例如水合物、非水合物等，优选列举水合物。作为溶剂，可列举例如水、醇(例如，甲醇、乙醇、正丙醇)、二甲基甲酰胺等。
另外，在本发明中，本发明的化合物和/或抗肿瘤性铂络合物可以是晶体也可以是非晶体，并且，当存在晶体同质多晶时，可以是这些晶型中的任意一种单一纯品，也可以是混合物。。
此外，在本发明中，本发明的化合物和/或抗肿瘤性铂络合物还包括在生物体内经过氧化、还原、水解等代谢而能够生成本发明的化合物和/或抗肿瘤性铂络合物的化合物。
2.药物组合物、试剂盒、癌的治疗方法
本发明涉及药物组合物、试剂盒、癌的治疗方法等，其中，所述药物组合物的特征在于：其由抗肿瘤性铂络合物和以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物(本发明的化合物)组合而成。
在本发明中，所述“组合”是指：为了组合使用化合物而采用的组合，包括下述两种形式：在施用时将各个物质组合使用的形式、以及制成混合物(混合剂)的形式。在本发明中，所述“组合使用”不仅仅是指本发明的化合物与抗肿瘤性铂络合物的施用时间完全相同。只要包含在一个施用规程(schedule)中施用本发明的化合物和抗肿瘤性铂络合物这样的实施方式，则将这些物质同时或分别施用的形式均为“组合使用”。对于分别施用的情况，可以在首先施用本发明的化合物之后再施用抗肿瘤性铂络合物，此外，也可以在首先施用抗肿瘤性铂络合物之后再施用本发明的化合物。
本发明的药物组合物和/或试剂盒可作为癌治疗用药物组合物和/或试剂盒而有用。
本发明的药物组合物和/或试剂盒可被用作癌治疗剂。
在本发明中，所述癌治疗剂包括抗肿瘤剂、癌预后改善剂、癌复发预防剂、癌转移抑制剂等。特别优选作为抗肿瘤剂使用。
癌治疗的效果可通过例如X光照片、CT等的观察结果及活检的病理组织诊断、或肿瘤标志物的值等确认。
本发明的药物组合物和/或试剂盒可以施用于哺乳动物(例如人、大鼠、兔、羊、猪、牛、猫、狗、猴等)。
对于癌治疗剂的对象即癌的种类没有特殊限制，可列举例如：脑肿瘤(包括下垂体腺瘤、神经胶质瘤)、头颈部癌、颈癌、腭癌、上腭癌、腭下腺癌、口腔癌(包括舌癌、口腔底癌、牙龈癌、颊粘膜癌、硬腭癌)、唾液腺癌、舌下腺癌、腮腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌(包括颌窦癌、额窦癌、筛窦癌、蝶窦癌)、喉头癌(包括声门上癌、声门癌、声门下癌)、食道癌、肺癌(包括原发性支气管癌、非小细胞肺癌(包括肺腺癌、扁平上皮癌、大细胞肺癌)、小细胞肺癌(包括燕麦细胞型(淋巴细胞样型)、中间细胞型)、小细胞/大细胞混合肺癌)、乳腺癌、胰腺癌(包括胰管癌)、胃癌(包括硬胃癌、未分化胃癌)、胆道癌(包括胆管癌、胆囊癌)、小肠或十二指肠癌、大肠癌(包括结肠癌、直肠癌、盲肠癌、乙状结肠癌、升结肠癌、横结肠癌、降结肠癌)、膀胱癌、肾癌(包括肾细胞癌)、肝癌(包括肝细胞癌、肝内胆管癌)、***癌、子宫癌(包括子***、子宫体癌)、卵巢癌、甲状腺癌、咽头癌(包括上咽头癌、中咽头癌、下咽头癌)、肉瘤(例如，骨肉瘤、软骨肉瘤、卡波西肉瘤、肌肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤等)、恶性淋巴瘤(包括何杰金式淋巴瘤、非何杰金式淋巴瘤)、白血病(包括例如，慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)及急性淋巴性白血病(ALL)、淋巴瘤、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓异型性症候群等)、皮肤癌(包括基底细胞癌、棘细胞癌、恶性黑色瘤、蕈状真菌病、塞扎里综合征、日光角化病、鲍恩病、佩吉特病)以及黑色素瘤等。
在使用本发明的药物组合物和/或试剂盒时，可以口服或非口服施用。在使用本发明的药物组合物和/或试剂盒时，本发明的化合物的施用量因症状程度、患者年龄、性别、体重、敏感性差异、施用方法、施用时间、施用间隔、医药制剂的性质、调剂(調剤)及种类、有效成分的种类等而异，没有特殊限制，但通常成人(体重60kg)每日0.1～1000mg、优选0.5～100mg、更优选1～30mg，上述施用量通常可每日分1～3次施用。
抗肿瘤性铂络合物可根据已知的临床经验进行施用。施用量及施用计划可根据特定的疾病症状及患者的全部症状(全症状)而改变。还可以根据年龄、症状或副作用的出现而适当减量。在使用本发明的药物组合物和/或试剂盒时，对于抗肿瘤性铂络合物并无特殊限制，通常成人每日10～2000mg/m2、优选50～1000mg/m2、更优选100～500mg/m2，上述施用量通常可每日分1～3次施用。当对患者出现过过度毒性时，则必须要减少施用量。还可以对施用量及施用计划作如下变更：在使用本发明的组合疗法的基础上，再补充使用1种或1种以上化疗剂。就施用计划而言，可由治疗特定患者的医生确定。
对于使用的本发明的化合物量并无特殊限制，根据与抗肿瘤性铂络合物的组合不同而异，例如，本发明的化合物的量可以是抗肿瘤性铂络合物的约0.0001～10000倍(重量比)。更优选约0.001～1000倍(重量比)。
更具体而言，对于将本发明的化合物与顺铂组合的情况，并无特殊限制，可以是：例如，使本发明的化合物的施用量为成人(体重60kg)每日0.1～1000mg、优选0.5～100mg、更优选1～30mg，并使顺铂的施用量为成人(体重60kg)每日10～2000mg/m2、优选50～1000mg/m2、更优选100～500mg/m2，并且，可使本发明的化合物的施用量为顺铂的约0.0001～10000倍(重量比)、优选约0.001～1000倍(重量比)。
此外，对于将本发明的化合物与卡铂组合的情况，并无特殊限制，可以是：例如，使本发明的化合物的施用量为成人(体重60kg)每日0.1～1000mg、优选0.5～100mg、更优选1～30mg，并使卡铂的施用量为成人(体重60kg)每日10～2000mg/m2、优选50～1000mg/m2、更优选100～500mg/m2，并且，可使本发明的化合物的施用量为卡铂的约0.0001～10000倍(重量比)、优选约0.001～1000倍(重量比)。
可以将本发明的药物组合物制成口服用固体制剂、注射剂等。
另外，可分别将本发明的试剂盒中所含的本发明的化合物及抗肿瘤性铂络合物制成口服用固体制剂、注射剂等制剂。
本发明的试剂盒中所含的制剂中只要包含本发明的化合物和/或抗肿瘤性铂络合物，则对其剂型并无特殊限制。
制备口服用固体制剂时，可以在向主药中加入赋形剂以及所需要的粘合剂、崩解剂、滑润剂、着色剂、矫味剂等后，按照常规方法制成片剂、包衣片剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、胶囊剂等。
作为赋形剂，可使用例如乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素、二氧化硅等；作为粘合剂，可使用例如聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基纤维素、***胶、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素等；作为滑润剂，可使用例如硬脂酸镁、滑石、二氧化硅等；作为着色剂，可使用允许在医药品中添加的着色剂；作为矫味剂，可使用可可末、薄荷脑、芳香酸、薄荷油、龙脑、桂皮粉等。当然，也可以在上述片剂、颗粒剂上包覆糖衣、明胶衣、以及其它的必要外衣。
制备注射剂时，可以根据需要向主药中添加pH调节剂、缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、稳定剂、等渗剂、防腐剂等，再按照常规方法制成静脉、皮下、肌肉内注射剂。此时，也可以根据需要利用常规方法制成冷冻干燥物。
作为悬浮剂，可列举例如甲基纤维素、吐温80、羟基乙基纤维素、***胶、黄蓍树胶粉、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯山梨糖醇单月桂酸酯等。
作为增溶剂，可列举例如聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温80、烟酰胺、聚氧乙烯山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇、蓖麻油脂肪酸乙酯等。
另外，作为稳定剂，可列举例如亚硫酸钠、偏亚硫酸钠等；作为防腐剂，可列举例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。
在本发明的试剂盒中，本发明的化合物或含有本发明的化合物的制剂、和含有抗肿瘤性铂络合物的制剂可以相互混合，也可以分别收纳后包装成一体。此外，对于上述制剂的施用顺序并无特殊限制，可以同时施用，也可以先施用其中任一制剂后再施用另外一个。
本发明的药物组合物和/或试剂盒除了包含上述本发明的化合物及抗肿瘤性铂络合物以外，还可以包含包装容器、使用说明书、附属文件等。包装容器、使用说明书、附属文件等中可记载用于组合使用物质的组合，另外，还可以记载关于在施用时组合使用各个物质的实施方式中或混合物的实施方式中的用法、用量等。用法、用量的记载方法参见上述。
另外，本发明的试剂盒还可以是含有下述(a)和下述(b)的实施方式，其中，(a)选自包装容器、使用说明书、及附属文件中的至少一种，所述包装容器、使用说明书、及附属文件上记载了下述内容：将本发明的化合物与抗肿瘤性铂络合物组合使用；(b)是含有本发明的化合物的药物组合物。该试剂盒作为癌治疗用试剂盒而有用。含有本发明的化合物的药物组合物作为癌治疗用药物组合物而有用。包装容器、使用说明书、附件文件等中可记载化合物的组合使用，另外，还可以记载关于在施用时组合使用各个物质的实施方式中或混合物的实施方式中的用法、用量等。用法、用量的记载方法参见上述。
另外，在本发明中，还包括本发明的化合物在制造本发明的化合物与抗肿瘤性铂络合物组合而成的药物组合物中的用途。在本发明的用途中，上述药物组合物作为癌治疗用药物组合物而有用。
此外，本发明还包括用于本发明的化合物与抗肿瘤性铂络合物组合而成的药物组合物的本发明的化合物。上述药物组合物作为癌治疗用药物组合物而有用。另外，本发明还包括与抗肿瘤性铂络合物组合的、用于癌的预防或治疗的本发明的化合物。本发明的化合物及抗肿瘤性铂络合物的施用途径及施用方法没有特殊限制，可参见上述本发明的药物组合物和/或试剂盒的记载。
另外，本发明还包括对患者同时或分别施用有效量的本发明的化合物和抗肿瘤性铂络合物的癌的预防或治疗方法。在本发明的癌的预防或治疗方法中，对于本发明的化合物及抗肿瘤性铂络合物的施用途径及施用方法并无特殊限制，可参见上述本发明的药物组合物和/或试剂盒的记载。
进一步，本发明还包括包含与抗肿瘤性铂络合物同时或分别对患者施用的本发明的化合物的药物组合物。在本发明的药物组合物中，对于本发明的化合物及抗肿瘤性铂络合物的施用途径及施用方法并无特殊限制，可参见上述本发明的药物组合物和/或试剂盒的记载。
实施例
以下，结合具体实例对本发明进行说明，但本发明不受限于下述实施例。
[实施例1]在非小细胞肺癌细胞系(A549)皮下移植模型(in vivo)中组合使用E7080和顺铂
将人非小细胞肺癌细胞系A549(购自大日本住友制药公司)在37℃下、5％二氧化碳培养箱内用RPMI1640(含10％FBS)培养至铺满约80％后，利用胰蛋白酶-EDTA回收细胞。在磷酸缓冲液中制备1×108细胞/mL的悬浮液，再添加基质胶(Matrigel Matrix)(购自Becton Dickinson)制备5×107细胞/mL的悬浮液，将得到的细胞悬浮液以每只0.2mL的量移植到了裸鼠体侧皮下。自移植后第11日起，以3、10或30mg/kg的用量每日口服施用一次4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(以下，也称为“E7080”)，施用4周，并在第一日以10mg/kg的用量进行了一次顺铂的尾静脉施用。用数显卡尺(Mitsutoyo)测定了肿瘤长径/短径，并利用下式计算出了肿瘤体积、比肿瘤体积。
肿瘤体积TV(Tumor Volume)＝肿瘤长径(mm)×肿瘤短径2(mm2)/2
比肿瘤体积RTV(Relative Tumor Volume)＝测定日的肿瘤体积/施用首日的肿瘤体积
在组合使用组中，对于在two-way(双向)ANOVA解析中确认到了统计意义上的显著(p＜0.05)相互作用的情况，判定为协同效应(相乗効果)。此外，对于虽未确认到协同效应，但确认到了比分别单独施用E7080和顺铂时更高的抗肿瘤效果的情况，判定为加性效应(相加効果)。
结果显示：通过将E7080与顺铂组合使用，可确认到加性效应或协同效应，与单独使用E7080或顺铂的效果相比，显示出了优异的抗肿瘤效果(表1、2、3及图1、2、3)。
[表1]
施用的化合物   第29天的比肿瘤体积平均±标准偏差 双向ANOVA
  对照(未处置)   10.07±2.22
  E7080 3mg/kg   2.24±0.34
  顺铂 10mg/kg   7.99±0.88
E7080 3mg/kg+顺铂10mg/kg 1.45±0.41   p＝0.142加性效应
[表2]
施用的化合物   第29天的比肿瘤体积平均±标准偏差 双向ANOVA
  对照(未处置)   10.07±2.22
  E7080 10mg/kg   1.81±0.29
  顺铂 10mg/kg   7.99±0.88
E7080 10mg/kg+顺铂 10mg/kg 0.81±0.28   p＝0.00205协同效应
[表3]
施用的化合物   第29天的比肿瘤体积平均±标准偏差 双向ANOVA
  对照(未处置)   10.07±2.22
  E7080 30mg/kg   1.20±0.21
  顺铂 10mg/kg   7.99±0.88
E7080 30mg/kg+顺铂 10mg/kg 0.65±0.17   p＝0.0272协同效应
表1、2、3示出了在A549皮下移植模型中单独施用E7080、单独施用顺铂、以及组合施用E7080和顺铂时的抗肿瘤效果。以施用首日作为day1(第1天)。
由上述结果可知：通过组合E7080和顺铂，可提供显示优异抗肿瘤活性的药物组合物及试剂盒，并可将其应用于癌症治疗。
[实施例2]在非小细胞肺癌细胞系(A549)皮下移植模型(in vivo)中组合使用E7080和卡铂
将人非小细胞肺癌细胞系A549(购自大日本住友制药公司)在37℃下、5％二氧化碳培养箱内用RPMI1640(含10％FBS)培养至铺满约80％后，利用胰蛋白酶-EDTA回收细胞。在磷酸缓冲液中制备1×108细胞/mL悬浮液，再添加基质胶(Matrigel Matrix)(购自Becton Dickinson)制备5×107细胞/mL的悬浮液，将得到的细胞悬浮液以每只0.2mL的量移植到了裸鼠体侧皮下。自移植后第11日起，以3mg/kg或10mg/kg的用量每日口服施用一次4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(E7080)，施用4周，并在第一日以100mg/kg的用量进行了一次卡铂的尾静脉施用。用数显卡尺(Mitsutoyo)测定了肿瘤长径/短径，并利用下式计算出了肿瘤体积、比肿瘤体积。
肿瘤体积TV＝肿瘤长径(mm)×肿瘤短径2(mm2)/2
比肿瘤体积RTV＝测定日的肿瘤体积/施用首日的肿瘤体积
在组合使用组中，对于在双向ANOVA解析中确认到了统计意义上的显著(p＜0.05)相互作用的情况，判定为协同效应(相乗効果)。此外，对于虽未确认到协同效应，但确认到了比分别单独施用E7080和卡铂时更高的抗肿瘤效果的情况，判定为加性效应(相加効果)。
结果显示：通过将E7080与卡铂组合使用，可确认到加性效应或协同效应，与单独使用E7080或卡铂的效果相比，显示出了优异的抗肿瘤效果(表4、5及图4、5)。
[表4]
施用的化合物   第29天的比肿瘤体积平均±标准偏差 双向ANOVA
  对照(未处置)   10.07+2.22
  E7080 3mg/kg   2.24±0.34
  卡铂 100mg/kg   7.87+1.05
E7080 3mg/kg+卡铂 100mg/kg 1.59+0.25   p＝0.417加性效应
[表5]
施用的化合物   第29天的比肿瘤体积平均±标准偏差 双向ANOVA
  对照(未处置)   10.07±2.22
  E7080 10mg/kg   1.81±0.29
  卡铂 100mg/kg   7.87±1.05
E7080 10mg/kg+卡铂 100mg/kg 0.68±0.23   p＝0.000715协同效应
表4、5示出了在A549皮下移植模型中单独施用E7080、单独施用卡铂、以及组合施用E7080和卡铂时的抗肿瘤效果。以施用首日为day1(第1天)。
由上述结果可知：通过组合E7080和卡铂，可提供显示优异抗肿瘤活性的药物组合物及试剂盒，并可将其应用于癌症治疗。
[参考例]
以下，作为参考例，针对以通式(I)表示的化合物之一即4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的制剂的制造方法进行说明。
(药物组合物的制造)
(1)1mg片
在20L的超级混合器中混合4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉甲磺酸盐的晶体(C)(以下也称其为“晶体(C)”。其中，晶体(C)是按照WO2005/063713的实施例7中记载的方法制备得到的晶体)24g和无水轻质硅酸(防胶凝剂，商品名为AEROSIL(注册商标)200，日本AEROSIL株式会社)192g后，再加入D-甘露醇(赋形剂，东和化成工业株式会社)1236g、结晶纤维素(赋形剂，商品名为AVICEL PH101，旭化成工业株式会社)720g、羟基丙基纤维素(粘合剂，商品名为HPC-L，日本曹达株式会社)72g，并进行了混合。随后，添加适量无水乙醇，得到了含有晶体(C)的造粒物(造粒物)。利用架式干燥机(棚式乾燥機)(60℃)对该造粒物进行干燥后，使用动力磨(パワ一ミル)进行整粒，得到了颗粒。将该颗粒连同交联羧甲基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol，FMC International Inc.)120g、硬脂富马酸钠(滑润剂，JRS Pharma LP)36g一起加入到20L转鼓混合机中进行混合后，用制片机制片，得到了每片总质量为100mg的片剂。进一步，利用片剂包衣机，使用10％欧巴代YELLOW(オパドライイエロ一)(OPADRY 03F42069YELLOW，日本COLORCON株式会社)水溶液作为包衣液对片剂进行了包衣，得到了每片总质量为105mg的包衣片。
(2)10mg片
在20L的超级混合器中混合晶体(C)60g和无水轻质硅酸(防胶凝剂，商品名AEROSIL(注册商标)200，日本AEROSIL株式会社)192g后，再加入D-甘露醇(赋形剂，东和化成工业株式会社)1200g、结晶纤维素(赋形剂，商品名AVICEL PH101，旭化成工业株式会社)720g、羟基丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L，日本曹达株式会社)72g，并进行了混合。随后，添加适量无水乙醇，得到了含有晶体(C)的造粒物。利用架式干燥机(60℃)对该造粒物进行干燥后，使用动力磨进行整粒，得到了颗粒。将该颗粒连同交联羧甲基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol，FMCInternational Inc.)120g、硬脂富马酸钠(滑润剂，JRS Pharma LP)36g一起加入到20L转鼓混合机中进行混合后，用制片机制片，得到了每片总质量为400mg的片剂。进一步，利用片剂包衣机、使用10％欧巴代YELLOW(OPADRY 03F42069 YELLOW、日本COLORCON株式会社)水溶液作为包衣液对片剂进行了包衣，得到了每片总质量为411mg的包衣片。
(3)100mg片
在1L的超级混合器中混合晶体(C)31.4g和无水轻质硅酸(防胶凝剂，商品名AEROSIL(注册商标)200，日本AEROSIL株式会社)4g后，再加入无水磷酸氢钙(赋形剂，协和化学工业株式会社)40.1g、低取代度羟基丙基纤维素(粘合剂，商品名L-HPC(LH-21)，信越化学工业株式会社)10g、羟基丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L，日本曹达株式会社)3g，并进行了混合。随后，添加适量无水乙醇，得到了含有晶体(C)的造粒物。利用架式干燥机(60℃)对该造粒物进行干燥后，使用动力磨进行整粒，得到了颗粒。将该颗粒连同交联羧甲基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol，FMC InternationalInc.)10g、硬脂富马酸钠(滑润剂、JRS Pharma LP)1.5g一起进行混合后，用制片机制片，得到了每片总质量为400mg的片剂。
工业实用性
根据本发明，可提供显示优异抗肿瘤效果的药物组合物及试剂盒。具体而言，根据本发明，可提供由抗肿瘤性铂络合物和以通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或它们的溶剂合物组合而成的药物组合物和/或试剂盒，并能够将其用于癌症治疗。

Claims (11)

1.一种药物组合物，其由下述(i)和(ii)组合而成，其中，(i)是下述的化合物、或其药理学可接受的盐，其中所述化合物、或其药理学可接受的盐是选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐：
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉
以及
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉；以及
(ii)是抗肿瘤性铂络合物，其中所述抗肿瘤性铂络合物是顺铂或卡铂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述化合物、或其药理学可接受的盐为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述化合物的药理学可接受的盐是4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是癌治疗用药物组合物。
5.一种试剂盒，其由下述制剂(I)和下述制剂(II)配套而成，其中，
(I)是包含下述的化合物、或其药理学可接受的盐的制剂，其中，所述化合物、或其药理学可接受的盐是选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐：
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉
以及
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉；以及
(II)是包含抗肿瘤性铂络合物的制剂，其中所述抗肿瘤性铂络合物为顺铂或卡铂。
6.根据权利要求5所述试剂盒，其中，所述化合物、或其药理学可接受的盐是4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐。
7.根据权利要求5所述试剂盒，其中，所述化合物的药理学可接受的盐是4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。
8.根据权利要求5～7中任一项所述的试剂盒，其中，试剂盒是癌治疗用试剂盒。
9.下述药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述组合物由选自下组中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐与抗肿瘤性铂络合物组合而成的，其中所述化合物、或其药理学可接受的盐是：
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉
以及
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉；以及
其中，所述抗肿瘤性铂络合物是顺铂或卡铂。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述化合物、或其药理学可接受的盐为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐。
11.根据权利要求9所述的用途，其中，所述化合物的药理学可接受的盐是4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。
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