WO2016114322A1 - 筋萎縮性側索硬化症の予防及び/又は治療剤 - Google Patents
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- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
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- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Definitions
- the present invention relates to a preventive and / or therapeutic agent for amyotrophic lateral sclerosis.
- ALS Amyotrophic lateral sclerosis
- TDP-43 43-kDa ⁇ TAR DNA-binding protein
- SOD1 Cu / ZnZsuperoxide dismutase
- Patent Document 1 riluzole (Riltech TM , Aventis), which is a glutamate receptor antagonist and has a glutamate inhibitory action, is sold as a therapeutic agent for ALS (Patent Document 1).
- iPS cells artificial pluripotent stem cells obtained from patient-derived cells using reprogramming technology, and induced differentiation from these iPS cells into pathogenic cells, so that the pathological state of the disease can be determined in vitro. It is thought that it can be reproduced.
- the present inventors induced differentiation of iPS cells established from fibroblasts derived from an ALS patient having a mutation in the SOD1 gene into astrocytes, and used it as an index to reduce the expression level of SOD1 in the obtained astrocytes. It was demonstrated that atorvastatin, which has a known anti-ALS action, can be screened (Patent Document 2).
- sorafenib which is a multikinase inhibitor and used as a therapeutic agent for advanced renal cell cancer, was identified as a candidate substance for an ALS therapeutic agent (Patent Document 3).
- iPS cells established from ALS patients with mutations in the TDP-43 gene are induced to differentiate into motor neurons (MN), resulting in decreased expression of TDP-43 in motor neurons, improved vulnerability to stress, nerves
- MN motor neurons
- candidate substances for ALS therapeutics can be screened using the recovery of protrusion length as an index (Patent Document 4, Non-Patent Document 3).
- DR drug repositioning
- An object of the present invention is to provide a novel drug candidate having ALS prevention and / or treatment activity, and to accelerate development of an ALS prevention and / or treatment agent as a realistic pharmaceutical.
- the present inventors have induced iPS cells established from ALS patients having mutations in the SOD1 gene to motoneurons and have already been marketed as pharmaceuticals using survival of the motoneurons as an index.
- Compounds with anti-ALS activity were screened from known compound libraries containing existing drugs.
- epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitor, Aurora kinase inhibitor, protein kinase A (PKA) inhibitor, protein kinase C (PKC) inhibitor , MEK inhibitors, Met inhibitors, JNK inhibitors, Syk inhibitors, JAK inhibitors, prostaglandin analogs, 3-hydroxybutyric acid and estrogen receptor antagonists have been found to significantly improve the survival of ALS motoneurons It was. Further, among compounds not belonging to the above categories, compounds having anti-ALS activity were found, including Bosutinib, a marketed drug.
- the present inventors have found that any one of the above kinase inhibitors or other drugs is useful for the prevention and / or treatment of ALS, and further, depending on the ALS causative gene, these various drugs It has been found that effective use of ALS enables effective prevention and / or treatment of ALS suitable for an individual patient or a reserve group thereof, and the present invention has been completed. That is, the present invention is as follows.
- EGFR Epidermal growth factor receptor
- FGFR fibroblast growth factor receptor
- PKA protein kinase A
- PLC protein kinase C
- ALS amyotrophic lateral sclerosis
- the Aurora kinase inhibitor is ZM-447439, VX-680, Aurora Kinase Inhibitor II, CYC116, KW2449, or AT9283.
- the PKA inhibitor is PDGF Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor III.
- the PKC inhibitor is PDGF Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor III or Enzastaurin.
- [15] Selected from the group consisting of EGFR inhibitor, FGFR inhibitor, Aurora kinase inhibitor, PKA inhibitor, PKC inhibitor, MEK inhibitor, Met inhibitor, JNK inhibitor, Syk inhibitor and JAK inhibitor
- a method for preventing and / or treating ALS comprising administering an effective amount of one or more kinase inhibitors and / or prostaglandin analogs and / or estrogen receptor antagonists to a subject in need thereof.
- EGFR inhibitor for the prevention and / or treatment of ALS And / or one or more kinase inhibitors selected from the group consisting of JAK inhibitors and / or prostaglandin analogs and / or estrogen receptors.
- the various kinase inhibitors of the present invention and other compounds having anti-ALS activity are useful for the prevention and / or treatment of ALS. Further, by appropriately using the kinase inhibitor of the present invention depending on the ALS causative gene, it becomes possible to prevent and / or treat ALS that is suitable for individual patients or their spare groups.
- FIG. 1A is an immunostained image showing accumulation of misfolded SOD1 in motor neurons established from iPS cells derived from an ALS patient (SOD1 ALS) having a SOD1 mutation (SOD1-L144FVX mutation). Control indicates a motor neuron established from an iPS cell derived from a normal person. The right panel shows the results of triple staining with ⁇ III-tubulin and DAPI.
- FIG. 1B is an immunostained image showing the vulnerability of motor neurons derived from SOD1 mutation (reduction in the number of viable cells). The right graph shows the survival rate of motor neurons after 14 days from the start of induction of differentiation into motor neurons. *: P ⁇ 0.05 FIG.
- FIG. 2 is a graph showing that Tivozanib, Bosutinib, Sunitinib, Crizotinib, Axitinib and Pazopanib improve the survival rate of motor neurons having a SOD1 mutation in a dose-dependent manner.
- FIG. 3 shows that Tivozanib, Bosutinib and Sunitinib inhibit phosphorylation of Erk and c-abl in motor neurons with SOD1 mutation.
- FIG. 3A shows Western blot images using anti-Erk antibody and anti-phosphorylated Erk antibody, and anti-c-abl antibody and anti-phosphorylated c-abl antibody.
- FIGS. 3B and 3C are obtained by image analysis of band intensity, respectively.
- FIG. 4 is a graph showing the survival rate of motor neurons derived from iPS cells derived from ALS patients with various gene mutations and sporadic ALS patients after 14 days from the start of induction.
- FIG. 5 shows the dose-dependent protection of Tivozanib, Bosutinib, Sunitinib, Crizotinib, Axitinib and Pazopanib on the survival of motor neurons derived from iPS cells from ALS patients with various gene mutations and sporadic ALS patients. It is a figure which shows an effect.
- SALS means sporadic ALS.
- the bar graph of the column of each motor neuron shows no drug (0 ⁇ M), 0.1 ⁇ M addition, and 1 ⁇ M addition from the left.
- FIG. 6 is a graph showing that Bimatoprost, Edaravone, 3-hydroxybutyric acid and Raloxifene improve the survival rate of motor neurons having a SOD1 mutation in a dose-dependent manner.
- FIG. 7 is a graph showing that the survival rate of familial ALS (mSOD1 ALS) motor neurons is improved in a dose-dependent manner with Imatinib, Nilotinib, Rebastinib, AT9283 and Buffettinib.
- FIG. 8 shows that Bosutinib reduces misfolded foldTDP43 in familial ALS and sporadic ALS having a TDP-43 mutation.
- the present invention relates to epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor, fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitor, Aurora kinase inhibitor, protein kinase A (PKA) inhibitor, protein kinase C (PKC) inhibition
- EGFR epidermal growth factor receptor
- FGFR fibroblast growth factor receptor
- PKA protein kinase A
- PKC protein kinase C
- One or more kinase inhibitors selected from the group consisting of drugs, MEK inhibitors, Met inhibitors, JNK inhibitors, Syk inhibitors and JAK inhibitors, and / or prostaglandin analogs, 3-hydroxybutyric acid, Estrogen receptor antagonist, Tivozanib and its analogs, SB 216763, Cdk2 Inhibitor II, BUDESONIDE, RIBOFLAVIN, alpha-TOCHOPHEROL, AMODIAQUINE, SU9516, Sunitinib and its analogs, GSK-3 Inhibitor XIII
- the amyotrophic lateral sclerosis (ALS) to be treated targets both sporadic and familial amyotrophic lateral sclerosis (ALS).
- the causative gene is not particularly limited, SOD1, TDP-43, C9orf72, alsin, SETX, FUS / TLS, VAPB, ANG, FIG4, OPTN, ATXN2, DAO, UBQLN2, PFN1, DCTN1, CHPM2B, It can be any known causative gene including VCP.
- the SOD1 gene mutation includes a mutation in which the 144th Leu of the SOD1 protein is replaced with Phe-Val-Xaa (Xaa represents an arbitrary amino acid) ( SOD1-L144FVX), a mutation in which the 93rd Gly is replaced with Ser (SOD1-G93S), a mutation in which the 106th Leu is replaced with Val, and the like, but are not limited thereto.
- the TDP-43 gene mutation includes a mutation in which the Met at position 337 of TDP-43 protein is replaced with Val (TDP-43-M337V).
- the C9orf72 SOD1 gene mutation includes, but is not limited to, an abnormal extension of (GGGGCC) n repeat in intron 1.
- the EGFR inhibitor which is an active ingredient of the ALS preventive / therapeutic agent in the present invention, includes all of natural substances derived from microorganisms, semi-synthetic substances derived therefrom, and total synthetic compounds, for example, PDGF Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor III, BPIQ-I (see above, Table 4), gefitinib, erlotinib, afatinib, lapatinib, cetuximab, panitumumab, icotinib / BPI-2009-H, dacomitinib / PF-00299804, AZD8931, AC480 / BMS-599626, varlitinib / ARRY -334543, JNJ-26483327, CUDC-101, TAK-285, ARRY-380, AZD4769, HKI-357, S-222611, canertinib / CI-1033 / PD-183805,
- the FGFR inhibitor which is an active ingredient of the ALS preventive / therapeutic agent in the present invention, includes all natural substances derived from microorganisms, semi-synthetic substances derived therefrom, and total synthetic compounds.
- Pazopanib or its analogs PDGF Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor III (see table 4 above), lenvatinib, AZD4547, NVP-BGJ398, brivanib / BMS-582664, LY2874455, lucitanib / E-3810, CP-547632, masitinib / AB-1010, nintedanib / BIBF1120 , Sulfatinib / HMPL-012, dovitinib / TKI258 / CHIR-258, XL228, orantinib / SU6668 / TSU-68, ENMD-2076, S49076, JNJ-42756493, BAY 1163877
- X 1 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, or C 1 -C 4 hydroxyalkyl
- X 2 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C (O) R 1 , or aralkyl
- X 3 is hydrogen or halogen
- X 4 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, heteroaralkyl, cyanoalkyl, — (CH 2 ) p C ⁇ CH (CH 2 ) t H, — (CH 2 ) p C ⁇ C (CH 2 ) t H, or C 3 -C 7 cycloalkyl
- p is 1, 2, or 3
- t is 0 or 1
- W is N or C—R where R is hydrogen, halogen or cyano
- Q 1 is hydrogen, halogen, C 1 -C 2 hal
- X 2 is C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C (O) R 1 , or aralkyl. The compound represented by these is mentioned.
- Pazopanib analogs include the following. N 2 - [5- (ethylsulfonyl) -2-methoxyphenyl] -5-fluoro -N 4 - methyl -N 4 - (3- methyl -1H- indazol-6-yl) -2,4-pyrimidinediamine; 3-( ⁇ 5-fluoro-4- [methyl (3-methyl-1H-indazol-6-yl) amino] -2-pyrimidinyl ⁇ amino) -4-methoxy-N-methylbenzenesulfonamide; 5-fluoro -N 4 - methyl -N 4 - (3- methyl -1H- indazol-6-yl) -N 2 - ⁇ 3 - [ ( methylsulfonyl) methyl] phenyl ⁇ -2,4-pyrimidinediamine; 3-( ⁇ 5-fluoro-4- [methyl (3-methyl-1H-indazol-6-yl) -5
- the Aurora kinase inhibitor which is an active ingredient of the ALS preventive / therapeutic agent in the present invention, includes all natural substances derived from microorganisms, semi-synthetic substances derived therefrom, and total synthetic compounds, for example, ZM-447439, VX-680 (tozasertib / MK-0457), Aurora Kinase Inhibitor II, CYC116, KW2449 (above, see Table 4), AT9283 (see Table 8), danusertib / PHA-739358, alisertib / MLN8237, ENMD-2076, PF- 3814735, cenisertib / R763 / AS703569, BI811283, AMG900, TTP607, GSK1070916A, AZD1152, TAK-901, MK5108 / VX-689, BI 847325, and the like, but are not limited thereto.
- the Aurora kinase inhibitor can be an Aurora kinase selective inhibitor.
- the Aurora kinase selective inhibitor include ZM-447439, VX-680, Aurora Kinase Inhibitor II, CYC116 and the like.
- the PKA inhibitor which is an active ingredient of the ALS preventive / therapeutic agent in the present invention includes all natural substances derived from microorganisms, semi-synthetic substances derived therefrom, and total synthetic compounds.
- PDGF Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor III see Table 4
- H89 H89
- KT5720 H89
- KT5720 H89
- KT5720 H89
- KT5720 kinase Inhibitor III
- the PKA inhibitor can be a PKA selective inhibitor.
- the PKC inhibitor which is an active ingredient of the ALS preventive / therapeutic agent in the present invention includes all natural substances derived from microorganisms, semi-synthetic substances derived therefrom, and total synthetic compounds, for example, PDGFPDReceptor Tyrosine Kinase Inhibitor III, Enzastaurin (see Table 4 above), bryostatin 1, UCN-01, AEB071 / sotrastaurin acetate, safingol, midostaurin / PKC412, sophoretin / quercetin and the like, but are not limited thereto. PDGFPDReceptor Tyrosine Kinase Inhibitor III and Enzastaurin are preferable.
- the PKC inhibitor can be a PKC selective inhibitor. Examples of the PKC selective inhibitor include Enzastaurin and the like.
- the MEK inhibitor which is an active ingredient of the ALS preventive / therapeutic agent in the present invention, includes all natural substances derived from microorganisms, semi-synthetic substances derived therefrom, and total synthetic compounds.
- U0126-EtOH Table 4
- selumetinib / AZD6244 / ARRY-142886 refametinib / RDEA119 / BAY869766
- pimasertib / MSC1936369 / AS703026 MEK162 / ARRY-162, AZD8330 / ARRY-424704, cobimetinib / GDC-0973 / RG7420, GDC-0623 / RG7421 / XL518, CIF / RG7167 / RO4987655, CKI27 / RG7304 / RO5126766 / CH5126766, E6201, TAK-733, PD-0325901, AS703988 / MSC2015103
- the Met inhibitor which is an active ingredient of the ALS preventive / therapeutic agent in the present invention, includes all of natural substances derived from microorganisms, semi-synthetic substances derived therefrom, and total synthetic compounds.
- the Met inhibitor can be a Met selective inhibitor.
- the Met selective inhibitor include PF-2341066 (Crizotinib) or an analog thereof, BMS 777607, and the like.
- R 1 is C 6-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heteroalicyclic, —O (CR 6 R 7 ) n R 4 , —C (O) R 4 , —C (O) OR 4 , —CN, —NO 2 , —S (O) m R 4 , —SO 2 NR 4 R 5 , —C (O) NR 4 R 5 , —NR 4 C ( O) R 5 , —C ( ⁇ NR 6 ) NR 4 R 5 , C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, and C 2-8 alkynyl; and each hydrogen in R 1 is 1 or more
- R 3 group of R 2 is hydrogen, halogen, C 1-12 alkyl, C 2-12 alkenyl, C 2-12 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, C 6-12 ary
- R 3 is halogen, C 1-12 alkyl, C 2-12 alkenyl, C 2-12 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, C 6-12 aryl, 3-12 membered heteroalicyclic, 5-12 membered Heteroaryl, —S (O) m R 4 , —SO 2 NR 4 R 5 , —S (O) 2 OR 4 , —NO 2 , —NR 4 R 5 , — (CR 6 R 7 ) n OR 4 , —CN, —C (O) R 4 , —OC (O) R 4 , —O (CR 6 R 7 ) n R 4 , —NR 4 C (O) R 5 , — (CR 6 R 7 ) n C (O) OR 4 , — (CR 6 R 7 ) n NCR 4 R 5 , —C ( ⁇ NR 6 ) NR 4 R 5 , —NR 4 C (O) NR 5 R 6 ,
- R 11 are each independently halogen, C 1-12 alkyl, C 1-12 alkoxy, C 3-12 cycloalkyl, C 6-12 aryl, 3-12 membered heteroalicyclic, 5- 12-membered heteroaryl, —O—C 1-12 alkyl, —O— (CH 2 ) n C 3-12 cycloalkyl, —O— (CH 2 ) n C 6-12 aryl, —O— (CH 2 ) n (3 to 12-membered heteroalicyclic), —O— (CH 2 ) n (5 to 12-membered heteroaryl), or —CN, and each hydrogen in R 11 is halogen, —OH, —CN 1 selected from —C 1-12 alkyl, which can be partially or fully halogenated, —O—C 1-12 alkyl, which can be partially or fully halogenated, —CO, —SO and —SO 2 Optionally substituted by the above groups; R 12 is hydrogen, halogen, —OH,
- R 1 and R 2 or R 1 and R 12 combine together to form a C 6-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, C 3-12 cycloalkyl, or 3-12 membered heteroalicyclic group. May be; m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3 or 4; and p is 1 or 2.] The compound represented by these is mentioned.
- each term described as a general concept in the explanation of each group of the above formula (II) (for example, “C 6-12 aryl”, “5 to 12-membered heteroaryl”, “C 3-12 cycloalkyl” in R 1 , “3 to 12-membered heteroalicyclic”, “C 1-8 alkyl”, “C 2-8 alkenyl”, “C 2-8 alkynyl” and the like) are disclosed in WO 2004/076412 (special table 2006-519232).
- analogs of PF-2341066 include the following. 4- [6-amino-5- (2,6-dichloro-benzyloxy) -pyridin-3-yl] -phenol; 3- (2,6-dichloro-benzyloxy) -5- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -phenyl] -pyridin-2-ylamine; 3- (2,6-dichloro-benzyloxy) -5- [3- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -phenyl] -pyridin-2-ylamine; 3- (2,6-dichloro-benzyloxy) -5- (1H-indol-4-yl) -pyridin-2-ylamine; 3- [2-chloro-6- (1H-indol-4-yl) -benzyloxy] -5- (1H-indol-4-yl) -pyridin-2-ylamine;
- the JNK inhibitor which is an active ingredient of the ALS preventive / therapeutic agent in the present invention includes all of natural substances derived from microorganisms, semi-synthetic substances derived therefrom, and total synthetic compounds.
- SP600125 see Table 4
- JNK-IN-8 JNK-Inhibitor-IX
- AS-601245 / JNK-Inhibitor-V etc.
- the JNK inhibitor can be a JNK selective inhibitor. Examples of the JNK selective inhibitor include SP600125.
- the Syk inhibitor which is an active ingredient of the ALS preventive / therapeutic agent in the present invention includes all of natural substances derived from microorganisms, semi-synthetic substances derived therefrom, and total synthetic compounds.
- Syk Inhibitor (Table 4) See) fostamatinib disodium / R935788 / R788, PRT-062607, GS-9973, TAK-659 and the like, but not limited thereto.
- Syk Inhibitor may be preferable.
- the Syk inhibitor can be a Syk selective inhibitor. Examples of the Syk selective inhibitor include Syk Inhibitor.
- the JAK inhibitor which is an active ingredient of the ALS preventive / therapeutic agent in the present invention, includes all natural substances derived from microorganisms, semi-synthetic substances derived therefrom, and all synthetic compounds.
- JAK Inhibitor I Table 1
- AT9283 see Table 8
- fedratinib / SAR302503 / TG101348, pacritinib / SB1518, LY2784544, momelotinib / CYT387, AZD1480, XL-019, BMS-911543, NS-018, INCB039110, INCB47986, AT9283, lestaurtinib / CEP -701 etc. are mentioned, but it is not limited to them.
- JAK Inhibitor I or AT9283 is preferable.
- the JAK inhibitor can be a JAK selective inhibitor. Examples of the JAK selective inhibitor include JAKJInhibitor I.
- the prostaglandin analog that is an active ingredient of the ALS preventive / therapeutic agent in the present invention includes all natural substances derived from mammals, semisynthetic substances derived therefrom, and total synthetic compounds, for example, Bimatoprost or Although the analog etc. are mentioned, it is not limited to them.
- a bond with a dotted line represents a single bond or a double bond which may be in the cis or trans configuration
- A is an alkylene or alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, which may be substituted with one or more hydroxy, oxo, alkyloxy or alkylcarboxy groups
- B is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or an aryl group selected from the group consisting of hydrocarbylaryl and heteroaryl groups (the heteroatom is selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms) Is
- X is a group selected from the group consisting of halo, hydryl, nitro, amino, azide, oxime, cyano, thiol, alkoxy and thioether groups
- One of R 1 and R 2 is ⁇ O, —OH or —O (CO) R 6 , the other is —OH or —O (CO) R 6 , or R 1 is ⁇
- analogs of Bimatoprost include the following compounds. Cyclopentaneheptenamide-5-cis-2- (3- ⁇ hydroxy-5-phenyl-1-trans-pentenyl) -3,5-dihydroxy, [1 ⁇ , 2 ⁇ , 3 ⁇ , 5 ⁇ ] Cyclopentane N, N-dimethylheptenamide-5-cis-2- (3- ⁇ hydroxy-5-phenyl-1-trans-pentenyl) -3,5-dihydroxy, [1 ⁇ , 2 ⁇ , 3 ⁇ , 5 ⁇ ] Cyclopentaneheptenylmethoxide-5-cis-2- (3- ⁇ hydroxy-5-phenyl-1-trans-pentenyl) -3,5-dihydroxy, [1 ⁇ , 2 ⁇ , 3 ⁇ , 5 ⁇ ] Cyclopentaneheptenylfluoride-5-cis-2- (3- ⁇ hydroxy-5-phenyl-1-trans-pentenyl) -3,5-dihydroxy, [1 ⁇ , 2 ⁇ , 3 ⁇ , 5 ⁇ ]
- the estrogen receptor antagonist which is an active ingredient of the ALS preventive / therapeutic agent in the present invention includes all of natural substances derived from microorganisms, semi-synthetic substances derived therefrom, and total synthetic compounds. For example, Raloxifene or its related substances Although a body etc. are mentioned, it is not limited to them.
- R is a hydrogen atom, a hydroxy group or a C 1 -C 5 alkoxy group:
- R 1 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a C 1 -C 5 alkoxy group, a C 1 -C 5 acyloxy group, a C 1 -C 5 alkoxycarbonyloxy group, a benzoyloxy group, an adamantyloxy group, a chlorine atom, a bromine atom, Or —O (CH 2 ) 2 N (R 3 ) R 4 ;
- R 2 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a C 1 -C 5 alkoxy group, or —O (CH 2 ) 2 N (R 3 ) R 4 ;
- R 3 and R 4 are each independently a C 1 -C 4 alkyl group, or R 3 and R 4 are bonded to an adjacent nitrogen atom to form a pyrrolidino, piperid
- each term described as a superordinate concept in the explanation of each group of the formula (V) (for example, “C 1 -C 5 alkoxy group” in R, R 1 and R 2, “C 1 -C 5 acyloxy group in R 1) “Group”, “C 1 -C 5 alkoxycarbonyloxy group”, “C 1 -C 4 alkyl group” in R 3 and R 4, etc.) are as defined in JP-A No. 52-53851.
- R 1 , R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a nitro group, or an amino group, the C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, C 1-4 alkyl groups, C 1- 4 alkoxycarbonyl group, amino group (one or two hydrogen atoms of this amino group are each substituted with a C 1-4 alkyl group (this C 1-4 alkyl group is substituted by a hydroxyl group or a C 1-4 alkoxy group).
- R 12 and R 13 each independently represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group (this C 1-4 A Kill group represents may) be substituted by hydroxyl or C 1-4 alkoxy group), or a group R 14 - (S) m - (R 14 is optionally substituted by C 1-4 alkyl group Represents a good saturated or unsaturated 3-7 membered carbocyclic or heterocyclic group, m represents 0 or 1), R 4 represents a hydrogen atom, R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkoxy group, a C 1-4 alkylthio group, a trifluoromethyl group, Represents a nitro group or an amino group, R 9 and R 10 each independently represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C
- each term described as a superordinate concept in the explanation of each group of the formula (VI) (for example, “C 1-6 alkyl group”, “C 1-6 alkoxy group” in R 1 , R 2 and R 3) , “C 2-6 alkenyl group”, “C 2-6 alkynyl group”, “C 1-4 alkyl group”, “C 1-4 alkoxycarbonyl group”, “C 1-4 alkoxy group”, “saturated or unsaturated Saturated 3-7 membered carbocyclic or heterocyclic groups "etc.) follow the definition in WO 02/088110.
- R 11 is preferably the following formulas (i) to (iv):
- R 22 and R 23 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkoxy group, a C 1-4 alkylthio group, a trifluoromethyl group, a nitro group, an amino group ( 1 or 2 hydrogen atoms on the amino group may each be substituted with a C 1-4 alkyl group), C 1-4 alkoxycarbonyl C 1-4 alkyl, C 1-4 alkylcarbonyl, or Represents a C 3-5 cyclic alkyl group] It is group represented by either.
- A represents ethoxycarbonylmethyl
- tBu represents t-butyl
- Ac represents acetyl
- Et represents ethyl
- cPr represents cyclopropyl
- EtS represents ethylthio.
- R 1 is hydrogen, halo, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyclic, hydroxy, alkoxy, — (CO) R 15 , —NR 13 R 14 , — (CH 2 ) r R 16 and — Selected from the group consisting of C (O) NR 8 R 9 ;
- R 2 is hydrogen, halo, alkyl, trihalomethyl, hydroxy, alkoxy, cyano, —NR 13 R 14 , —NR 13 C (O) R 14 , —C (O) R 15 , aryl, heteroaryl, —S (O) 2 NR 13 R 14 and —SO 2 R 20, wherein R 20 is alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl and heteroaralkyl; R 3 is hydrogen, halogen, alkyl, trihalomethyl, hydroxy, alkoxy, — (CO) R 15 , —NR 13 R 14 , aryl, hetero
- R 15 is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, alkoxy and aryloxy
- R 16 is selected from the group consisting of hydroxy, —C (O) R 15 , —NR 13 R 14 and —C (O) NR 13 R 14
- R 17 is selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, aryl and heteroaryl
- R 20 is alkyl, aryl, aralkyl or heteroaryl
- n and r are independently 1, 2, 3, or 4.
- R 1 is hydrogen, halo, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyclic, hydroxy, alkoxy, —C (O) R 15 , —NR 13 R 14 — (CH 2 ) r R 16 and — Selected from the group consisting of C (O) NR 8 R 9 ;
- R 2 is hydrogen, halo, alkyl, trihalomethyl, hydroxy, alkoxy, —NR 13 R 14 , —NR 13 C (O) R 14 , —C (O) R 15 , aryl, heteroaryl, and —S ( O) 2 NR 13 R 14 selected from the group;
- R 3 is hydrogen, halogen, alkyl, trihalomethyl, hydroxy, alkoxy, — (CO) R 15 , —NR 13 R 14 , aryl, heteroaryl, —NR 13 S (O) 2 R 14 , —S (O ) 2 NR 13 R
- R 15 is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, alkoxy and aryloxy
- R 16 is selected from the group consisting of hydroxy, —C (O) R 15 , —NR 13 R 14 and —C (O) NR 13 R 14
- R 17 is selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, aryl and heteroaryl
- n and r are independently 1, 2, 3, or 4.
- Sunitinib analogs include compounds shown in Tables 3-1 to 3-25 (excerpts obtained by partially modifying Tables 1 to 25 of Special Table 2003-523340).
- R 1 represents a substituted or unsubstituted aryl group or heteroaryl group, or a group of the formula CH ⁇ CH—R 3 or CH ⁇ N—R 3 (wherein R 3 represents a substituted or unsubstituted alkyl group, An alkenyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group); R 2 represents a substituted or unsubstituted aryl group or heteroaryl group, or Y—X (wherein Y is O, S, C ⁇ CH 2 , C ⁇ O, S ⁇ O, SO 2 , an alkylidene group) , NH or N— (C 1 -C 8 alkyl) group, wherein X is a substituted or unsubstituted Ar, heteroaryl group, NH- (alkyl) group, NH- (cycloalkyl) group, NH- (hetero A cycloalkyl) group
- R 2 when R 2 is a substituted aryl group, R 2 is preferably the following formula:
- R 4 and R 7 are each independently hydrogen, OH, halo group, C 1 -C 8 alkyl group, C 1 -C 8 alkoxyl group, C 1 -C 8 alkenyl group, aryloxy group, thioaryl group, CH 2 —OH, CH 2 —O— (C 1 -C 8 alkyl) group, CH 2 —O-aryl, CH 2 —S— (C 1 -C 8 alkyl) group, CH 2 —S-aryl group Yes; R 5 and R 6 are each independently hydrogen, OH, halo group, Z-alkyl group, Z-aryl group, or Z—CH 2 CH ⁇ CH 2 (wherein Z is O, S, NH or CH 2 , and the alkyl group and aryl group of the Z-alkyl group and Z-aryl group are each optionally substituted)] It is group represented by these.
- R 1 is a substituted or unsubstituted bicyclic heteroaryl, or a group of formula CH ⁇ CH—R 3 where R 3 is a substituted or unsubstituted aryl group or heteroaryl group; R 4 and R 7 are each independently hydrogen or a C 1 -C 8 alkyl group; R 5 and R 6 are each independently a halo group, a Z-alkyl group or Z—CH 2 CH ⁇ CH 2 (wherein Z is O or S).
- R 2 is Y—Ar (Y, Ar is as defined above), more preferably Ar is represented by the following formula:
- R 8 is a substituted or unsubstituted alkyl group, alkenyl group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, alkoxyl group or aryloxy group; R 10 is independently selected from hydrogen, halogen and lower alkyl groups] It is group represented by these.
- R 1 is a substituted or unsubstituted bicyclic heteroaryl group or a group of the formula CH ⁇ CH—R 3 (wherein R 3 is a substituted or unsubstituted aryl group or heteroaryl group).
- Y is O, S, C ⁇ CH 2 , C ⁇ O, NH or an N— (C 1 -C 8 alkyl) group
- R 8 is a substituted or unsubstituted aryl group, heteroaryl group, alkyl group, alkenyl group, more preferably a substituted or unsubstituted aryl group, heteroaryl group
- Each R 10 is independently hydrogen or halogen, more preferably all hydrogen.
- R 2 is Y—Ar (Y and Ar are as defined above), Ar is represented by the following formula:
- R 9 represents a substituted or unsubstituted alkyl group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, alkoxyl group, aryloxy group, cycloalkoxyl group, NH- (C 1 -C 8 alkyl) group , NH- (aryl) group, NH- (heteroaryl) group, N ⁇ CH— (alkyl) group, NH (C ⁇ O) R 11 group or NH 2 (wherein R 11 is hydrogen, substituted or unsubstituted A substituted alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group and a heteroaryl group).
- R 10 is independently selected from hydrogen, halogen and lower alkyl groups] It is group represented by these.
- R 1 is a group of the formula CH ⁇ CH—R 3 where R 3 is a substituted or unsubstituted aryl group or heteroaryl group; Y is S or NH; R 9 is a substituted or unsubstituted alkyl group, alkoxyl group or NH- (heteroaryl) group.
- analogs of Axitinib include compounds represented by the following structural formula.
- n is an integer of 1-3; X is N, CH, provided that when X is N, n is 2 or 3; R is alkyl of 1 to 3 carbon atoms; R 1 is 2,4-dichloro and 5-methoxy, 2,4-dichloro, 3,4,5-trimethoxy, 2-chloro and 5-methoxy, 2-methyl and 5-methoxy, 2,4-dimethyl, 2,4-dimethyl and 5-methoxy, or 2,4-dichloro and 5-ethoxy; R 2 is alkyl consisting of 1 to 2 carbon atoms] The compound represented by these is mentioned.
- EGFR inhibitor, FGFR inhibitor, Aurora kinase inhibitor, PKA inhibitor, PKC inhibitor, MEK inhibitor, Met inhibitor, JNK inhibitor which is an active ingredient of the ALS preventive / therapeutic agent of the present invention
- Drugs, Syk inhibitors and JAK inhibitors, prostaglandin analogs, estrogen receptor antagonists, and the above compounds not belonging to these drugs are platelets Derived growth factor receptor (PDGFR) inhibitor, vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) inhibitor, c-Kit inhibitor, Flt3 inhibitor, Cdk1 inhibitor, Cdk2 inhibitor, GSK-3 ⁇ inhibitor and Src inhibitor It does not belong to drugs.
- the compound of the present invention may be a commercially available product, or can be produced by a method known per se for each compound.
- Pazopanib or an analog thereof can be produced, for example, according to a method described in WO 2002/059110 (Special Table 2004-517925).
- PF-2341066 (Crizotinib) or an analog thereof can be produced, for example, according to the method described in WO 2004/076412 (Special Table 2006-519232).
- Bimatoprost or an analog thereof can be produced, for example, according to the method described in US Pat. No. 5,607,978.
- Raloxifene or an analog thereof can be produced, for example, according to the method described in JP-A No. 52-53851.
- Tivozanib or an analog thereof can be produced, for example, according to the method described in WO 02/088110.
- Sunitinib or an analog thereof can be produced, for example, according to the method described in WO 01/060814 (Special Table 2003-523340).
- Axitinib or an analog thereof can be produced, for example, according to the method described in WO 01/002369 (Japanese translations of PCT 2003-5033481).
- Bosutinib (SKI-606) or analogs thereof are described, for example, in US Pat. Nos. 6,002,008 and 6,780,996, or Boschelli, D. et al. H. Et al. Med. Chem. 44, 3965 (2001), Boschelli, D .; H.
- the compound of the present invention includes not only a free form but also a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the pharmacologically acceptable salt varies depending on the type of compound. For example, alkali metal salt (sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salt (calcium salt, magnesium salt, etc.), aluminum salt, ammonium salt, etc.
- Base salts such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, and organic base salts such as N, N'-dibenzylethylenediamine, or hydrochloride, odor Hydrochlorate, sulfate, hydroiodide, nitrate, phosphate and other inorganic acid salts, citrate, oxalate, acetate, formate, propionate, benzoate, trifluoroacetic acid Salt, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, parato Acid addition salts such as organic acid salts such as toluenesulfonic acid salts.
- organic base salts such as N, N'-dibenzylethylenediamine, or hydrochloride, odor Hydrochlorate, sulfate, hydroiodide, nitrate, phosphate and other inorgan
- any one of the isomers and a mixture are included in the compound of the present invention.
- the optical isomer resolved from the racemate is also encompassed in the compound of the present invention.
- 3-hydroxybutyric acid has an optical isomer, but D-3-hydroxybutyric acid is preferably used as an ALS preventive / therapeutic agent.
- the compound of the present invention may be a crystal, and a single crystal form or a crystal form mixture is included in the compound of the present invention.
- the crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
- the compound of the present invention may be a solvate (eg, hydrate etc.) or a non-solvate (eg, non-hydrate etc.), and both are included in the compound of the present invention.
- compounds labeled with isotopes eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.
- isotopes are also encompassed by the compounds of the present invention.
- the compound of the present invention is any of the above kinase inhibitors, or a prostaglandin analog, an estrogen receptor antagonist, or any of the above compounds not belonging to any of them, although it can be effective against any ALS, for example, when the compound of the present invention is a Met inhibitor (eg, Crizotinib), anti-ALS activity may be higher than ALS having a mutation in the SOD1 gene. is there. In addition, when the compound of the present invention is an FGFR inhibitor (eg, Pazopanib), anti-ALS activity may be higher than ALS having a mutation in the TDP-43 gene and / or the C9orf72 gene.
- a Met inhibitor eg, Crizotinib
- anti-ALS activity may be higher than ALS having a mutation in the SOD1 gene. is there.
- an FGFR inhibitor eg, Pazopanib
- anti-ALS activity may be higher than ALS having a mutation in the TDP-43 gene and / or the C9or
- anti-ALS activity may be higher against ALS having a mutation in the SOD1 gene and / or TDP-43 gene or sporadic ALS.
- anti-ALS activity may be higher against ALS having a mutation in the SOD1 gene and / or C9orf72 gene or sporadic ALS.
- anti-ALS activity may be higher than ALS having a mutation in the C9orf72 gene.
- the compounds of the present invention have different therapeutic activity spectra for various familial or sporadic ALS depending on the type, so that depending on the type of ALS of the subject requiring prevention and / or treatment.
- an ALS prophylactic / therapeutic agent containing a compound having higher anti-ALS activity as an active ingredient can be appropriately selected and used.
- an ALS prophylactic / therapeutic agent having high anti-ALS activity against any ALS can be provided by combining two or more compounds of the present invention having different therapeutic activity spectra. In that case, these two or more compounds of the present invention may be formulated individually or as a mixture. In the former case, each preparation can be administered to the same subject simultaneously or with a time difference.
- the ALS prophylactic / therapeutic agent of the present invention comprises a compound of the present invention, which is an active ingredient, alone or mixed with a pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, etc. It can be administered orally or parenterally as a composition.
- compositions for oral administration include solid or liquid dosage forms, specifically tablets (including dragees and film-coated tablets), pills, granules, powders, capsules (including soft capsules), syrups Agents, emulsions, suspensions and the like.
- a composition for parenteral administration for example, injections, suppositories and the like are used, and injections include intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, infusions, and the like. Dosage forms may be included.
- excipients eg sugar derivatives such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, alpha starch, dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; Gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan; and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate and magnesium metasilicate aluminate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; Carbonates such as calcium; inorganic excipients such as sulfates such as calcium sulfate), lubricants (eg, stearic acid metal salts such as stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate; talc; Colloidal silica; wax like beeswax and gay wax Borax; adipic acid; sulfate such as sodium sulfate; glycol; fumedi
- the dose of the compound of the present invention which is an active ingredient of the ALS preventive / therapeutic agent in the present invention, may vary depending on various conditions such as the type of compound, the symptom of the administration subject, age, body weight, drug acceptability, etc.
- the lower limit is 0.1 mg (preferably 0.5 mg) and the upper limit is 1000 mg (preferably 500 mg).
- the lower limit is 0.01 mg (preferably 0.05 mg).
- mg) and an upper limit of 100 mg (preferably 50 mg) can be administered to adults 1 to 6 times per day.
- the dose may be increased or decreased depending on the symptoms.
- the compound of the present invention is already on the market as a drug for diseases other than ALS, the dose can be appropriately selected for each compound within a range in which safety is confirmed.
- the ALS preventive / therapeutic agent of the present invention includes other drugs such as glutamate action inhibitors (eg, riluzole, etc.), neurotrophic factors (eg, insulin-like growth factor- 1, 5 -HT 1A receptor agonist (for example, it may be used in combination with zaliproden).
- glutamate action inhibitors eg, riluzole, etc.
- neurotrophic factors eg, insulin-like growth factor- 1, 5 -HT 1A receptor agonist
- the ALS prophylactic / therapeutic agent of the present invention and these other agents can be administered simultaneously, sequentially or separately.
- iPS cells can be isolated from fibroblasts isolated from ALS patients (SOD1-L144FVX mutation) according to Okita K, et al, Nat Methods. 2011, 8: 409-12 using episomal vectors, SOX2, KLF4, OCT4, L -Produced by introducing MYC, LIN28 and small hairpin RNA for for p53.
- the obtained iPS cells were cultured on SNL cells in primate embryonic stem C cell medium (ReproCELL) supplemented with 4 ng / ml basic FGF (Wako Chemicals) and penicillin / streptomycin.
- Viable cells were counted using ⁇ III tubulin stained cells using IN Cell Analyzer 2000 (GE Healthcare), IN Cell Analyzer 6000 and IN CELL Developer toolbox software 1.9 (GE Healthcare). Induction into motor neurons was performed by the method described in WO2014 / 148646. Briefly, three transcription factors LIM homeobox protein 3 (Lhx3), neurogenin 2 (Ngn2) and ISL LIM homeobox 1 (Isl1) were introduced into iPS cells using piggyBac transposon, and tetracycline was cultured on a Matrigel-coated culture dish. By expressing polycistronically with a responsive promoter, iPS cells were directly induced into motor neurons.
- LIM homeobox protein 3 LIM homeobox protein 3
- Ngn2 neurogenin 2
- Isl1 ISL LIM homeobox 1
- the cells are 100 ⁇ g / ml apotransferrin (Sigma), 5 / ⁇ g / ml insulin (Sigma), 30SigmanM selenite (Sigma), 20 nM progesterone (Sigma), 100 nM putrescine (Sigma), 1 ⁇ M RA, 1
- the cells were cultured using DMEM / F12 (Life Technologies) supplemented with ⁇ M Shh, 10 ng / ml BDNF, 10 ng / ml GDNF, 10 ng / ml NT-3 and 1 ⁇ g / ml doxycycline (Clontech).
- riluzole an existing drug, was added to motor neurons derived from patients with this SOD1-L144FVX mutation (cells 7 days after addition of doxycycline) and cultured for another 7 days, the number of viable cells Nerve cells were confirmed to be useful for evaluation of ALS therapeutics.
- iPS cell-derived motor neurons having the SOD1-L144FVX mutation induced as described above were brought into contact with the drug for 7 days, and therapeutic drug candidates were screened using cell survival as an index.
- the factor Z was calculated from the 50 ⁇ M Kenpaullone (Tocris) (Cell Stem Cell, 12, 1-14, 2013) administration group (positive control) and DMSO administration group (negative control) whose effects were known (Zhang, JH, et al., J. Biomol. Screen 4: 67-73, 1999).
- the compound libraries Microsource US Drugs (Microsource Discovery Systems ), Microsource International Drugs (Microsource Discovery Systems), InhibitorSelect TM 96-Well Protein Kinase Inhibitor Library (EMD), InhibitorSelect TM 96-Well Protein Kinase Inhibitor Library II (EMD ), InhibitorSelect TM 96-Well Protein Kinase Inhibitor Library III (EMD), Screen-Well® Kinase Inhibitor Library (ENZO), and Kinase Inhibitor Library (Selleck Chemicals LLC.).
- EMD 96-Well Protein Kinase Inhibitor Library
- EMD InhibitorSelect TM 96-Well Protein Kinase Inhibitor Library II
- EMD InhibitorSelect TM 96-Well Protein Kinase Inhibitor Library III
- ELD Screen-Well® Kinase Inhibitor Library
- ENZO Screen-Well® Kinas
- Bosutinib was purchased from Abcam, Sunitinib was purchased from SIGMA, Tivozanib and Crizotinib were purchased from LKT Laboratories, Axitinib was purchased from Selleck Chemicals LLC, and Pazopanib was purchased from AdooQ BioScience. Using.
- the colonies were then dissociated into small clumps with 200 U / ml collagenase plus CaCl 2 and transferred to a culture dish coated with PLL / ECL (Millipore). After culturing for 7 days, the cells were dissociated with Accutase (Innovative Cell Technologies) and cultured in a culture dish coated with PLL / ECL for 7 days (24d).
- cells dissociated with Accutase and selected with a 40 ⁇ m cell strainer were counted, and in culture dishes coated with PLL / LM / Fibronectin (Millipore), 10 ng / ml BDNF, GDNF, and NT Using N2B27 medium supplemented with -3 (R & D systems), the cells were cultured for 31 days (56d) to obtain neurons from iPS cells.
- Western blotting uses a RIPA buffer containing 0.1% SDS, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% deoxycholate, 50 mM Tris-HCl (pH 8.0), protease inhibitor (Roche) and phosphatase inhibitor (Roche). The cells were lysed and centrifuged, the protein concentration was measured, 20 ⁇ g of protein was added to each lane, and electrophoresis was performed with 10-20% polyacrylamide gels.
- IPS cells used were fibroblasts isolated from ALS patients (SOD1-L144FVX mutation, TDP-43- M337V mutation and abnormal extension of (GGGGCC) n repeat number at C9orf72 locus intron 1) as above It was produced by the method.
- iPS cells were cultured on SNL cells in 4 ng / ml basic FGF (Wako Chemicals) and prime emboniconic stem cell medium (ReproCELL) supplemented with penicillin / streptomycin.
- Example 2 The method for producing motor neurons and the method for screening are the same as in Example 1.
- DMSO Western blotting Vehicle
- 1 ⁇ M Bosutinib was added to the motoneurons on day 7 of culture and cultured for 72 hours. After one PBS wash, cells are collected with a scraper, RIPA buffer (0.1% SDS, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% deoxycholate, 50 mM Tris-HCl (pH 8.0), protease inhibitor (Roche), phosphatase inhibitor (Roche)). After Sonication, the supernatant was separated by centrifugation at 13,000 g for 10 minutes.
- the compound of the present invention is useful for the prevention and / or treatment of ALS.
- drugs already on the market as drugs for other diseases clinical and non-clinical data such as safety are accumulated, and since a library of peripheral compounds already exists, it is possible to reduce costs quickly and quickly. Therefore, it is expected that a drug capable of preventing and / or treating ALS can be developed. Further, by properly using the compound of the present invention depending on the ALS causative gene, it becomes possible to prevent and / or treat effective ALS suitable for individual patients or their spare groups.
Abstract
Description
このように、iPS細胞由来の神経細胞を用いたALS治療薬のスクリーニング・薬効評価系は開発され、有望な候補物質(治療薬シーズ)が見出されつつあるが、医薬品としての実用化までにはまだまだ相当な道のりが予想される。
さらに、変異SOD1 ALSに対して抗ALS活性が確認された6種の上市薬(承認申請後、承認されず審査完了となったTivozanibを含む)について、SOD1変異を有する患者、TDP-43変異を有する患者、C9orf72変異を有する患者、並びに孤発性ALS患者からそれぞれ樹立したiPS細胞由来のALS運動ニューロンを用い、細胞生存率の改善を指標として、それらの抗ALS効果を比較したところ、薬剤によって異なる抗ALS活性スペクトルを示した。
以上の結果から、本発明者らは、上記いずれかのキナーゼ阻害薬もしくはその他の薬剤がALSの予防及び/又は治療に有用であること、さらに、ALSの原因遺伝子に応じて、これらの各種薬剤を使い分けることにより、個々の患者もしくはその予備群に適した有効なALSの予防及び/又は治療が可能となることを見出して、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
[1]上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)阻害薬、線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害薬、Auroraキナーゼ阻害薬、プロテインキナーゼA(PKA)阻害薬、プロテインキナーゼC(PKC)阻害薬、MEK阻害薬、Met阻害薬、JNK阻害薬、Syk阻害薬及びJAK阻害薬からなる群より選択される1以上のキナーゼ阻害薬、並びに/或いは、プロスタグランジン類似体及び/又はエストロゲン受容体アンタゴニストを含有する、筋萎縮性側索硬化症(ALS)の予防及び/又は治療剤。
[2]前記EGFR阻害薬が、PDGF Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor III又はBPIQ-Iである、[1]に記載の剤。
[3]前記FGFR阻害薬が、Pazopanibもしくはその類縁体又はPDGF Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor IIIである、[1]に記載の剤。
[4]前記Auroraキナーゼ阻害薬が、ZM-447439、VX-680、Aurora Kinase Inhibitor II、CYC116、KW2449、又はAT9283である、[1]に記載の剤。
[5]前記PKA阻害薬が、PDGF Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor IIIである、[1]に記載の剤。
[6]前記PKC阻害薬が、PDGF Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor III又はEnzastaurinである、[1]に記載の剤。
[7]前記MEK阻害薬が、U0126-EtOHである、[1]に記載の剤。
[8]前記Met阻害薬が、MGCD-265、PF-2341066(Crizotinib)もしくはその類縁体又はBMS 777607である、[1]に記載の剤。
[9]前記JNK阻害薬が、SP600125である、[1]に記載の剤。
[10]前記Syk阻害薬が、Syk Inhibitorである、[1]に記載の剤。
[11]前記JAK阻害薬が、JAK Inhibitor I又はAT9283である、[1]に記載の剤。
[12]前記プロスタグランジン類似体が、Bimatoprostである、[1]に記載の剤。
[13]前記エストロゲン受容体アンタゴニストが、Raloxifeneである、[1]に記載の剤。
[14] Tivozanibおよびその類縁体、SB 216763、Cdk2 Inhibitor II、BUDESONIDE、RIBOFLAVIN、alpha-TOCHOPHEROL、AMODIAQUINE、SU9516、Sunitinibおよびその類縁体、GSK-3 Inhibitor XIII、Bisindolylmaleimide I、HYDROQUINONE、FLUNISOLIDE、MGCD-265、Indirubin-3'-monoxime、HYDRASTINE (1R, 9S)、PIPERINE、BUTAMBEN、Axitinibおよびその類縁体、APOMORPHINE、FENBUFEN、Bosutinib(SKI-606)およびその類縁体、Wee1 Inhibitor、Cdk2 Inhibitor IV, NU6140、3-ヒドロキシ酪酸、Imatinib、Nilotinib、Rebastinib、並びにBafetinibからなる群より選択される1以上の化合物を含有する、ALSの予防及び/又は治療剤。
[15]EGFR阻害薬、FGFR阻害薬、Auroraキナーゼ阻害薬、PKA阻害薬、PKC阻害薬、MEK阻害薬、Met阻害薬、JNK阻害薬、Syk阻害薬及びJAK阻害薬からなる群より選択される1以上のキナーゼ阻害薬、並びに/或いは、プロスタグランジン類似体及び/又はエストロゲン受容体アンタゴニストの有効量を、その投与を必要とする対象に投与することを含む、ALSの予防及び/又は治療方法。
[16]Tivozanibおよびその類縁体、SB 216763、Cdk2 Inhibitor II、BUDESONIDE、RIBOFLAVIN、alpha-TOCHOPHEROL、AMODIAQUINE、SU9516、Sunitinibおよびその類縁体、GSK-3 Inhibitor XIII、Bisindolylmaleimide I、HYDROQUINONE、FLUNISOLIDE、MGCD-265、Indirubin-3'-monoxime、HYDRASTINE (1R, 9S)、PIPERINE、BUTAMBEN、Axitinibおよびその類縁体、APOMORPHINE、FENBUFEN、Bosutinib(SKI-606)およびその類縁体、Wee1 Inhibitor、Cdk2 Inhibitor IV, NU6140、3-ヒドロキシ酪酸、Imatinib、Nilotinib、Rebastinib、並びにBafetinibからなる群より選択される1以上の化合物の有効量を、その投与を必要とする対象に投与することを含む、ALSの予防及び/又は治療方法。
[17]ALSの予防及び/又は治療の為の、EGFR阻害薬、FGFR阻害薬、Auroraキナーゼ阻害薬、PKA阻害薬、PKC阻害薬、MEK阻害薬、Met阻害薬、JNK阻害薬、Syk阻害薬及びJAK阻害薬からなる群より選択される1以上のキナーゼ阻害薬、並びに/或いは、プロスタグランジン類似体及び/又はエストロゲン受容体。
[18]ALSの予防及び/又は治療の為の、Tivozanibおよびその類縁体、SB 216763、Cdk2 Inhibitor II、BUDESONIDE、RIBOFLAVIN、alpha-TOCHOPHEROL、AMODIAQUINE、SU9516、Sunitinibおよびその類縁体、GSK-3 Inhibitor XIII、Bisindolylmaleimide I、HYDROQUINONE、FLUNISOLIDE、MGCD-265、Indirubin-3'-monoxime、HYDRASTINE (1R, 9S)、PIPERINE、BUTAMBEN、Axitinibおよびその類縁体、APOMORPHINE、FENBUFEN、Bosutinib(SKI-606)およびその類縁体、Wee1 Inhibitor、Cdk2 Inhibitor IV, NU6140、3-ヒドロキシ酪酸、Imatinib、Nilotinib、Rebastinib、並びにBafetinibからなる群より選択される1以上の化合物。
Dは:
X1は水素、C1―C4アルキル、C1―C4ハロアルキル、またはC1―C4ヒドロキシアルキルであり;
X2は水素、C1―C4アルキル、C1―C4ハロアルキル、C(O)R1、またはアラルキルであり;
X3は水素またはハロゲンであり;
X4は水素、C1―C4アルキル、C1―C4ハロアルキル、ヘテロアラルキル、シアノアルキル、―(CH2)pC=CH(CH2)tH、―(CH2)pC≡C(CH2)tH、またはC3―C7シクロアルキルであり;
pは1、2、または3であり;
tは0または1であり;
WはNまたはC―R(式中R、は水素、ハロゲン、またはシアノである)であり;
Q1は水素、ハロゲン、C1―C2ハロアルキル、C1―C2アルキル、C1―C2アルコキシ、またはC1―C2ハロアルコキシであり;
Q2はA1またはA2であり;
Q3はQ2がA2である場合はA1であり、Q2がA1である場合はA2であり;ここで、
A1は水素、ハロゲン、C1―C3アルキル、C1―C3ハロアルキル、または―OR1であり;
A2は―(Z)m―(Z1)―(Z2)で定義される基であり、(この式中、
ZはCH2であり、mは0、1、2、または3であるか、あるいは
ZはNR2であり、mは0または1であるか、あるいは
Zは酸素であり、mは0または1であるか、あるいは
ZはCH2NR2であり、mは0または1であり;
Z1はS(O)2、S(O)、またはC(O)であり;
Z2はC1―C4アルキル、NR3R4、アリール、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、またはヘテロアリールであり;
R1はC1―C4アルキルであり;
R2、R3、およびR4はそれぞれ独立に水素、C1―C4アルキル、C3―C7シクロアルキル、―S(O)2R5、および―C(O)R5から選択され;
R5はC1―C4アルキル、またはC3―C7シクロアルキルであり;
Zが酸素である場合Z1はS(O)2である);
Dが:
で表される化合物が挙げられる。
N2―[5―(エチルスルホニル)―2―メトキシフェニル]―5―フルオロ―N4―メチル―N4―(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)―2,4―ピリミジンジアミン;
3―({5―フルオロ―4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)―4―メトキシ―N―メチルベンゼンスルホンアミド;
5―フルオロ―N4―メチル―N4―(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)―N2―{3―[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}―2,4―ピリミジンジアミン;
3―({5―フルオロ―4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)―N―イソプロピルベンゼンスルホンアミド;
5―フルオロ―N2―[5―(イソプロピルスルホニル)―2―メトキシフェニル]―N4―メチル―N4―(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)―2,4―ピリミジンジアミン;
N―[5―({5―フルオロ―4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)―2―メチルフェニル]メタンスルホンアミド;
5―フルオロ―N4―メチル―N4―(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)―N2―[4―(メチルスルホニル)フェニル]―2,4―ピリミジンジアミン;
N4―(3―エチル―1H―インダゾール―6―イル)―5―フルオロ―N4―メチル―N2―{3―[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}―2,4―ピリミジンジアミン;
4―({5―フルオロ―4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
N4―エチル―5―フルオロ―N2―[2―メトキシ―5―(メチルスルホニル)フェニル]―N4―(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)―2,4―ピリミジンジアミン;
[4―({5―フルオロ―4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)フェニル]―N―メチルメタンスルホンアミド;5―フルオロ―N2―{3―[(イソプロピルスルホニル)メチル]フェニル}―N4―メチル―N4―(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)―2,4―ピリミジンジアミン;
3―({5―フルオロ―4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)―4―メトキシベンズアミド;
4―({5―フルオロ―4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)―3―メトキシベンゼンスルホンアミド;
N2―(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)―N4―{3―[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}―1,3,5―トリアジン―2,4―ジアミントリフルオロ酢酸;
N2―メチル―N2―(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)―N4―{3―[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}―1,3,5―トリアジン―2,4―ジアミン;
N2―[5―(エチルスルホニル)―2―メトキシフェニル]―N4―メチル―N4―(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)―1,3,5―トリアジン―2,4―ジアミン;
N―[2―メチル―5―({4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―1,3,5―トリアジン―2―イル}アミノ)フェニル]メタンスルホンアミド;
N2―メチル―N2―(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)―N4―[3―(メチルスルホニル)フェニル]―1,3,5―トリアジン―2,4―ジアミン;
N―[4―({4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―1,3,5―トリアジン―2―イル}アミノ)フェニル]アセトアミド;
3―({4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
N2―[5―(エチルスルホニル)―2―メトキシフェニル]―N4―メチル―N4―(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)―2,4―ピリミジンジアミン;
N4―メチル―N4―(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)―N2―{3―[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}―2,4―ピリミジンジアミン;
N―イソプロピル―3―({4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
N―シクロプロピル―3―({4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
N4―エチル―N2―[5―(エチルスルホニル)―2―メトキシフェニル]―N4―(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)―2,4―ピリミジンジアミン;
N―[3―({4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)フェニル]メタンスルホンアミド;
N2―{3―[(イソプロピルスルホニル)メチル]フェニル}―N4―メチル―N4―(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)―2,4―ピリミジンジアミン;
N2―{4―[(イソプロピルスルホニル)メチル]フェニル}―N4―メチル―N4―(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)―2,4―ピリミジンジアミン;
N2―[5―(イソブチルスルホニル)―2―メトキシフェニル]―N4―(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)―2,4―ピリミジンジアミン;
N―[3―({4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)フェニル]アセトアミド;
N―[3―({4―[エチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)フェニル]アセトアミド;
N2―(2―メトキシ―5―{[(5―メチル―3―イソオキサゾリル)メチル]スルホニル}フェニル)―N4―(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)―2,4―ピリミジンジアミン;
4―メトキシ―3―({4―[(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
N2―[5―(イソプロピルスルホニル)―2―メトキシフェニル]―N4―メチル―N4―(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)―2,4―ピリミジンジアミン;
N2―[5―(エチルスルホニル)―2―メトキシフェニル]―N4―イソプロピル―N4―(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)―2,4―ピリミジンジアミン;
N4―(1H―インダゾール―6―イル)―N4―メチル―N2―{3―[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}―2,4―ピリミジンジアミン;
N4―(1,3―ジメチル―1H―インダゾール―6―イル)―N4―メチル―N2―{3―[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}―2,4―ピリミジンジアミン;
N4―(2,3―ジメチル―2H―インダゾール―6―イル)―N4―メチル―N2―{3―[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}―2,4―ピリミジンジアミン;
N4―(2,3―ジメチル―2H―インダゾール―6―イル)―N2―[5―(エチルスルホニル)―2―メトキシフェニル]―N4―メチル―2,4―ピリミジンジアミン;
1―[4―メトキシ―3―({4―[(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)フェニル]―1―プロパノン;
4―メトキシ―N―[3―({4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
4―メトキシ―N―メチル―3―({4―[(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
[(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)(2―{4―[(メチルスルホニル)メチル]アニリノ}―4―ピリミジニル)アミノ]アセトニトリル;
[{2―[5―(エチルスルホニル)―2―メトキシアニリノ]―4―ピリミジニル}(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]アセトニトリル;
[(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)(2―{3―[(メチルスルホニル)メチル]アニリノ}―4―ピリミジニル)アミノ]アセトニトリル;
4―メトキシ―N―メチル―3―({4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
4―({4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)ベンズアミド;
3―メトキシ―4―({4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
N4―エチニル―N4―(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)―N2―{3―[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}―2,4―ピリミジンジアミン;
3―({4―[(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)(2―プロピニル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
4―({4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
N4―メチル―N4―(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)―N2―[3―(メチルスルホニル)フェニル]―2,4―ピリミジンジアミン;
4―メトキシ―3―({4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
N2―[5―(エチルスルホニル)―2―メトキシフェニル]―N4―(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)―2,4―ピリミジンジアミン;
3―({4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)ベンズアミド;
N2―[4―(エチルスルホニル)フェニル]―N4―メチル―N4―(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)―2,4―ピリミジンジアミン;
N―[4―({4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)ベンジル]エタンスルホンアミド;
N―[3―({4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)ベンジル]メタンスルホンアミド;
2―クロロ―5―({4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
2―クロロ―4―({4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
4―クロロ―3―({4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
3―メチル―4―({4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
2―メチル―5―({4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
4―メチル―3―({4―[メチル(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)アミノ]―2―ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
N4―メチル―N4―(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)―N2―[3―(メチルスルフィニル)フェニル]―2,4―ピリミジンジアミン;
N2―[2―フルオロ―5―(メチルスルホニル)フェニル]―N4―メチル―N4―(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)―2,4―ピリミジンジアミン;
N2―[2―メトキシ―5―(メチルスルホニル)フェニル]―N4―メチル―N4―(3―メチル―1H―インダゾール―6―イル)―2,4―ピリミジンジアミン;
3―({4―[(2,3―ジメチル―2H―インダゾール―6―イル)(メチル)アミノ]ピリミジン―2―イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
2―[4―({4―[(2,3―ジメチル―2H―インダゾール―6―イル)(メチル)アミノ]ピリミジン―2―イル}アミノ)フェニル]エタンスルホンアミド;
N4―(2,3―ジメチル―2H―インダゾール―6―イル)―N4―メチル―N2―{4―[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン―2,4―ジアミン;
3―({4―[[3―(ヒドロキシメチル)―2―メチル―2H―インダゾール―6―イル](メチル)アミノ]ピリミジン―2―イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
3―({4―[(1,2―ジメチル―1H―ベンズイミダゾール―5―イル)(メチル)アミノ]ピリミジン―2―イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
3―({4―[(2―ベンジル―1―メチル―1H―ベンズイミダゾール―5―イル)(メチル)アミノ]ピリミジン―2―イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
3―({4―[(2―エチル―3―メチル―2H―インダゾール―6―イル)(メチル)アミノ]ピリミジン―2―イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
3―({4―[[2―(3―クロロベンジル)―3―メチル―2H―インダゾール―6―イル](メチル)アミノ]ピリミジン―2―イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
3―({4―[(2,3―ジメチル―2H―インダゾール―6―イル)(メチル)アミノ]―1,3,5―トリアジン―2―イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;および
5―({4―[(2,3―ジメチル―2H―インダゾール―6―イル)(メチル)アミノ]―1,3,5―トリアジン―2―イル}アミノ)―2―メチルベンゼンスルホンアミド
Yは、N又はCR12であり;
R1は、C6-12アリール、5~12員ヘテロアリール、C3-12シクロアルキル、3~12員複素脂環式、-O(CR6R7)nR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-CN、-NO2、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-C(O)NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(=NR6)NR4R5、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、及びC2-8アルキニルより選択され;そしてR1中の各水素は、1以上のR3基により随意に置換され;
R2は、水素、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3~12員複素脂環式、5~12員ヘテロアリール、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、又は-C(O)NR4R5であり、R2中の各水素は、1以上のR8基により随意に置換され;
R3は、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3~12員複素脂環式、5~12員ヘテロアリール、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、又は-C(O)NR4R5であり、R3中の各水素は、1以上のR8基により随意に置換され、そして隣接原子上のR3基は、組み合ってC6-12アリール、5~12員ヘテロアリール、C3-12シクロアルキル、又は3~12員複素脂環基を形成してよく;
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3~12員複素脂環式、5~12員ヘテロアリールであるか、又は同じ窒素原子へ結合したR4、R5、R6及びR7のどの2つも、それらが結合する窒素と一緒に組み合って、N、O、及びSより選択される1~3の追加ヘテロ原子を随意に含有する3~12員複素脂環式又は5~12員ヘテロアリール基を形成してよく;又は同じ炭素原子へ結合したR4、R5、R6及びR7のどの2つも、組み合ってC3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3~12員複素脂環式、又は5~12員ヘテロアリール基を形成してよく;そしてR4、R5、R6及びR7中の各水素は、1以上のR8基により随意に置換され;
1以上のR8は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3~12員複素脂環式、5~12員ヘテロアリール、-CN、-O-C1-12アルキル、-O-(CH2)nC3-12シクロアルキル、-O-(CH2)nC6-12アリール、-O-(CH2)n(3~12員複素脂環式)又は-O-(CH2)n(5~12員ヘテロアリール)であり;R8中の各水素は、1以上のR11基により随意に置換され;
A1は、-(CR9R10)n-A2であり{但し:
(i)YがNであり、R1が置換又は未置換アリール、又は置換又は未置換ヘテロアリールであるとき、A1は、-(CR9R10)n-A2であり、nは0ではない;そして
(ii)YがNであり、R2がHであり、A1がm-クロロベンジルであるとき、R1は未置換ピペラジンではない};
R9及びR10は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-12アルキル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3~12員複素脂環式、5~12員ヘテロアリール、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、又は-C(O)NR4R5であり;R9及びR10は、組み合ってC3-12シクロアルキル、3~12員複素脂環式、C6-12アリール、又は5~12員ヘテロアリール環を形成してよく;R9及びR10中の各水素は、1以上のR3基により随意に置換され;
A2は、C6-12アリール、5~12員ヘテロアリール、C3-12シクロアルキル、又は3~12員複素脂環式であり、そしてA2は、1以上のR3基により随意に置換され;
1以上のR11は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1-12アルキル、C1-12アルコキシ、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3~12員複素脂環式、5~12員ヘテロアリール、-O-C1-12アルキル、-O-(CH2)nC3-12シクロアルキル、-O-(CH2)nC6-12アリール、-O-(CH2)n(3~12員複素脂環式)、-O-(CH2)n(5~12員ヘテロアリール)、又は-CNであり、R11中の各水素は、ハロゲン、-OH、-CN、一部又は完全にハロゲン化され得る-C1-12アルキル、一部又は完全にハロゲン化され得る-O-C1-12アルキル、-CO、-SO、及び-SO2より選択される1以上の基により随意に置換され;
R12は、水素、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3~12員複素脂環式、5~12員ヘテロアリール、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、又は-C(O)NR4R5であり、R12中の各水素は、1以上のR3基により随意に置換され;
R1及びR2、又はR1及びR12は、一緒に組み合ってC6-12アリール、5~12員ヘテロアリール、C3-12シクロアルキル、又は3~12員複素脂環基を形成してよく;
mは、0、1又は2であり;
nは、0、1、2、3又は4であり;そして
pは、1又は2である]
で表される化合物が挙げられる。
4-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェノール;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-[3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(1H-インドール-4-イル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-[2-クロロ-6-(1H-インドール-4-イル)-ベンジルオキシ]-5-(1H-インドール-4-イル)-ピリジン-2-イルアミン;
2-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(1H-ピロール-2-イル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(4-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-フェニル-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(3-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
5-(4-アミノ-フェニル)-3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン;
N-{4-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-メタンスルホンアミド;
N-{4-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
3-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェノール;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
5-(3-アミノ-フェニル)-3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
2-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェノール;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(2-フェノキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(3-イソプロピル-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
N-{2-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-メタンスルホンアミド;
{4-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-メタノール;
5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(4-メチル-チオフェン-2-イル)-ピリジン-2-イルアミン;
5-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(3-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(1H-インドール-2-イル)-ピリジン-2-イルアミン;
5-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル)-3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン;
4-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-安息香酸;
4-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ベンズアミド;
4-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-ベンズアミド;
{4-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(2R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(2S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(3S)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(3R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(3S)-3-シクロプロピルアミノメチル-ピペリジン-1-イル]-メタノン;
4-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド;
{4-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(2S)-2-(3-フルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-{(2R)-2-[(シクロプロピルメチル-アミノ)-メチル]-ピロリジン-1-イル}-メタノン;
4-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピルメチル-N-(2R)-ピロリジン-2-イルメチル-ベンズアミド;
4-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-N-メチル-ベンズアミド;
{4-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-{(2S)-2-[(3R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イルメチル]-ピロリジン-1-イル}-メタノン;
3-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-安息香酸;
{3-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(2R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェノキシ}-酢酸;
2-{4-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェノキシ}-1-[(2R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-エタノン;
2-{4-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェノキシ}-1-[(2S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-エタノン;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(1H-インドール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-[3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル]-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル]-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(3-モルホリン-4-イルメチル-1H-インドール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(3-ピペリジン-1-イルメチル-1H-インドール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(3-ピロリジン-1-イルメチル-1H-インドール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(3-ジエチルアミノメチル-1H-インドール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミン;
(1-{5-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-イルメチル}-(3R)-ピロリジン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-{3-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-1H-インドール-5-イル}-ピリジン-2-イルアミン;
N-(1-{5-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-イルメチル}-(3R)-ピロリジン-3-イル)-アセトアミド;
1-(4-{5-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-イルメチル}-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-(1H-インドールー5-イル)-ピリジン-2-イルアミン;
1-(4-{5-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-イルメチル}-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-[3-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-1H-インドール-5-イル]-ピリジン-2-イルアミン;
N-(1-{5-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-インドール-3-イルメチル}-(3S)-ピロリジン-3-イル)-アセトアミド;
3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-(3-ピペリジン-1-イルメチル-1H-インドール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-(3-モルホリン-4-イルメチル-1H-インドール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-(3-ピロリジン-1-イルメチル-1H-インドール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミン;
5-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル;
5-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボン酸;
{5-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-インドール-2-イル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
{5-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-インドール-2-イル}-[(3R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{5-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-インドール-2-イル}-[(2R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
5-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド;
5-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボン酸(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド;
(1-{5-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボニル}-(3S)-ピロリジン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル;
{5-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-インドール-2-イル}-[(3S)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
5-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-アミド;
4-(6-アミノ-5-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル)-フェノール;
3-ベンジルオキシ-5-フェニル-ピリジン-2-イルアミン;
3-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-5-フェニル-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-フェニル-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-5-フェニル-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-フェニル-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-5-フェニル-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,4-ジクロロ-5-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-フェニル-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-5-フェニル-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-フェニル-ピリジン-2-イルアミン;
3-(3,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-フェニル-ピリジン-2-イルアミン;
2-(2-アミノ-5-フェニル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル;
3-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メチル-ベンジルオキシ)-5-フェニル-ピリジン-2-イルアミン;
5-フェニル-3-(2,3,6-トリフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-フェニル-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジフルオロ-3-メチル-ベンジルオキシ)-5-フェニル-ピリジン-2-イルアミン;
3-(3-クロロ-2,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-フェニル-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-フェニル-ピリジン-2-イルアミン;
3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンジルオキシ)-5-フェニル-ピリジン-2-イルアミン;
N-[3-(2-アミノ-5-フェニル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-メタンスルホンアミド;
5-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-3-(3-ニトロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン;
5-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-3-(ナフタレン-1-イルメトキシ)-ピリジン-2-イルアミン;3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン;
2-{2-アミノ-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-3-イルオキシ}-N-(4-イソプロピル-フェニル)-2-フェニル-アセトアミド;
3-(5-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメトキシ)-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン;
{4-[6-アミノ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(2R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(2R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(5-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(2R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-[(2R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-ブロモ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(2R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(2R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(2R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
4-[6-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェノール;
3-(2,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-(1H-インドール-4-イル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン;
4-[6-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-安息香酸;
{4-[6-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(2R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(2S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル;
{4-[6-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェノキシ}-酢酸;
2-{4-[6-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェノキシ}-1-[(2R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-エタノン;
2-{4-[6-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェノキシ}-1-[(2S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-エタノン;
4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェノール;
4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェノール;
4-[6-アミノ-5-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェノール;
2-[2-アミノ-5-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルオキシメチル]-ベンゾニトリル;
4-[6-アミノ-5-(2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェノール;
4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェノール;
4-[6-アミノ-5-(4-tert-ブチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェノール;
N-{4-[6-アミノ-5-(2-シアノ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-メタンスルホンアミド;
2-[2-アミノ-5-(4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-ピリジン-3-イルオキシメチル]-ベンズアミド;
2-[2-アミノ-5-(4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-ピリジン-3-イルオキシメチル]-安息香酸;
N-(4-{6-アミノ-5-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ベンジルオキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
2-[2-アミノ-5-(4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-ピリジン-3-イルオキシメチル]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンズアミド;
2-[2-アミノ-5-(4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-ピリジン-3-イルオキシメチル]-N-イソブチル-ベンズアミド;
4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-安息香酸;
{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(2R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(2S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(3S)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(3S)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
1-(4-{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ベンゾイル}-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンズアミド;4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-安息香酸;
{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(2R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(2S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(3S)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(3S)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
1-(4-{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ベンゾイル}-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンズアミド;
4-[6-アミノ-5-(2-シアノ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-安息香酸;
2-{2-アミノ-5-[4-((2R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-ピリジン-3-イルオキシメチル}-ベンゾニトリル;
2-{2-アミノ-5-[4-((2S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-ピリジン-3-イルオキシメチル}-ベンゾニトリル;
2-{2-アミノ-5-[4-((3S)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-ピリジン-3-イルオキシメチル}-ベンゾニトリル;
2-{2-アミノ-5-[4-((3S)-3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-ピリジン-3-イルオキシメチル}-ベンゾニトリル;
2-{2-アミノ-5-[4-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-カルボニル)-フェニル]-ピリジン-3-イルオキシメチル}-ベンゾニトリル;
2-{2-アミノ-5-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-ピリジン-3-イルオキシメチル}-ベンゾニトリル;
2-{5-[4-(4-アセチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-2-アミノ-ピリジン-3-イルオキシメチル}-ベンゾニトリル;
4-[6-アミノ-5-(2-シアノ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド;
4-[6-アミノ-5-(2-シアノ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
4-[6-アミノ-5-(2-シアノ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンズアミド;
4-[6-アミノ-5-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-安息香酸;
{4-[6-アミノ-5-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(2R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(2S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(3S)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(3S)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
1-(4-{4-[6-アミノ-5-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ベンゾイル}-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
4-[6-アミノ-5-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド;
4-[6-アミノ-5-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
4-[6-アミノ-5-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンズアミド;
4-[6-アミノ-5-(2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-安息香酸;
{4-[6-アミノ-5-(2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(2R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(2S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(3S)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
[(3S)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル]-{4-[6-アミノ-5-(2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
1-(4-{4-[6-アミノ-5-(2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ベンゾイル}-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
4-[6-アミノ-5-(2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド;
4-[6-アミノ-5-(2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-ベンズアミド;
4-[6-アミノ-5-(2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンズアミド;
4-[6-アミノ-5-(4-tert-ブチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-安息香酸;
{4-[6-アミノ-5-(4-tert-ブチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(2R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(4-tert-ブチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(2S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(4-tert-ブチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(3R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(4-tert-ブチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
1-(4-{4-[6-アミノ-5-(4-tert-ブチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ベンゾイル}-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
4-[6-アミノ-5-(4-tert-ブチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド;
4-[6-アミノ-5-(4-tert-ブチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
4-[6-アミノ-5-(4-tert-ブチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンズアミド;
4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-安息香酸;
{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(2R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(2S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(3S)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(3S)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
1-(4-{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ベンゾイル}-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンズアミド;
4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-安息香酸;
{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(2S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(3S)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(3R)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(3S)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド;
4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド;
4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド;
4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンズアミド;
3-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-安息香酸;
{3-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
{3-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
{3-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
{3-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
{3-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(2S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{3-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(3S)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{3-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(3R)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{3-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(3S)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
3-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド;
3-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド;
3-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド;
3-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
3-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンズアミド;
N-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド;
3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-[4-(1,1-ジオキソ-1λ6-イソチアゾリジン2-イル)-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-[4-(1,1-ジオキソ-1λ6-イソチアゾリジン2-イル)-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン;
5-[4-(1,1-ジオキソ-1λ6-イソチアゾリジン2-イル)-フェニル]-3-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン;
2-ジエチルアミノ-エタンスルホン酸{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-アミド;
2-シクロプロピルアミノ-エタンスルホン酸{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-アミド;
2-ピロリジン-1-イル-エタンスルホン酸{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-アミド
;2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エタンスルホン酸{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-アミド;
2-モルホリン-4-イル-エタンスルホン酸{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-アミド;
2-ピペリジン-1-イル-エタンスルホン酸{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-アミド;
2-ジメチルアミノ-エタンスルホン酸{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-アミド;
2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エタンスルホン酸{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-アミド;
2-(シクロプロピルメチル-アミノ)-エタンスルホン酸{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-アミド;
2-[(3R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル]-エタンスルホン酸{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-アミド;
2-[(2S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル]-エタンスルホン酸{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-アミド;
2-[4-(2-ヒドロキシ-アセチル)-ピペラジン-1-イル]-エタンスルホン酸{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-アミド;
2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エタンスルホン酸{3-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-アミド;
2-ピロリジン-1-イル-エタンスルホン酸{3-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-アミド;
2-モルホリン-4-イル-エタンスルホン酸{3-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-アミド;
2-ジエチルアミノ-エタンスルホン酸{3-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-アミド;
2-ジメチルアミノ-エタンスルホン酸{3-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-アミド;
2-ピペリジン-1-イル-エタンスルホン酸{3-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-アミド;
2-[(3R)-3-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル]-エタンスルホン酸{3-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-アミド;
2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エタンスルホン酸{3-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-アミド;
2-[4-(2-ヒドロキシ-アセチル)-ピペラジン-1-イル]-エタンスルホン酸{3-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-アミド;
2-[(3R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル]-エタンスルホン酸{3-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-アミド;
2-(シクロプロピルメチル-アミノ)-エタンスルホン酸{3-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-アミド;
2-シクロプロピルアミノ-エタンスルホン酸{3-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-アミド;3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-(2-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン(トリフルオロ酢酸との化合物);
3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-(3-ピロリジン-1-イル-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン(トリフルオロ酢酸との化合物);
N-{4-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-メタンスルホンアミド(トリフルオロ酢酸との化合物);
5-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-チオフェン-2-カルボン酸;
{5-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-チオフェン-2-イル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
{5-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-チオフェン-2-イル}-[(2R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]メタノン;
5-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-チオフェン-2-カルボン酸(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミド;
{5-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-チオフェン-2-イル}-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
5-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-チオフェン-2-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド;
{5-[6-アミノ-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-チオフェン-2-イル}-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
4-[6-アミノ-5-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-安息香酸;
{4-[6-アミノ-5-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
4-[6-アミノ-5-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド;
{4-[6-アミノ-5-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-[(2S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
4-[6-アミノ-5-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
{4-[6-アミノ-5-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
N-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-4-[6-アミノ-5-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]ベンズアミド;
2-ピペリジン-1-イル-エタンスルホン酸(4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-アミド;
2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エタンスルホン酸(4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-アミド;
2-ジメチルアミノ-エタンスルホン酸(4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-アミド;
2-シクロプロピルアミノ-エタンスルホン酸(4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-アミド;
4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-安息香酸;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-[(2R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド;
(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-[(3R)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
2-シクロプロピルアミノ-エタンスルホン酸(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-アミド;
2-ジメチルアミノ-エタンスルホン酸(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-アミド;
2-[(3R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル]-エタンスルホン酸(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-アミド;
4-[5-アミノ-6-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェノール;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-[4-(1,1-ジオキソ-1λ6-イソチアゾリジン2-イル)-フェニル]-ピラジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-[3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ピラジン-2-イルアミン;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ピラジン-2-イルアミン;
5-(4-アミノ-フェニル)-3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イルアミン;
4-[5-アミノ-6-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-安息香酸;
{4-[5-アミノ-6-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-[(2R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[5-アミノ-6-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
2-モルホリン-4-イル-エタンスルホン酸{4-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アミド;
2-ピペリジン-1-イル-エタンスルホン酸{4-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アミド;
2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エタンスルホン酸{4-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アミド;
2-ピロリジン-1-イル-エタンスルホン酸{4-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アミド;
2-[(3R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル]-エタンスルホン酸{4-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アミド;
2-[(2S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル]-エタンスルホン酸{4-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アミド;
2-(シクロプロピルメチル-アミノ)-エタンスルホン酸{4-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アミド;
2-ジメチルアミノ-エタンスルホン酸{4-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アミド;
2-ジエチルアミノ-エタンスルホン酸{4-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アミド;
2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エタンスルホン酸{4-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アミド;
2-[4-(2-ヒドロキシ-アセチル)-ピペラジン-1-イル]-エタンスルホン酸{4-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アミド;
2-シクロプロピルアミノ-エタンスルホン酸{4-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アミド;
2-[(3R)-3-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル]-エタンスルホン酸{3-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アミド;
2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エタンスルホン酸{3-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アミド;
2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エタンスルホン酸{3-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アミド;
2-ピペリジン-1-イル-エタンスルホン酸{3-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アミド;
2-ジエチルアミノ-エタンスルホン酸{3-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アミド;
2-モルホリン-4-イル-エタンスルホン酸{3-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アミド;
2-ピロリジン-1-イル-エタンスルホン酸{3-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アミド;
2-ジメチルアミノ-エタンスルホン酸{3-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アミド;
2-[4-(2-ヒドロキシ-アセチル)-ピペラジン-1-イル]-エタンスルホン酸{3-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アミド;
2-(シクロプロピルメチル-アミノ)-エタンスルホン酸{3-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アミド;
2-[(3R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル]-エタンスルホン酸{3-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アミド;
2-シクロプロピルアミノ-エタンスルホン酸{3-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-アミド;
4-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-安息香酸;
{4-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-[(2R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
4-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド;
{4-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-[(3S)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
N-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-4-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-ベンズアミド;
4-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-N-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド;
{4-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-[(3S)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-[(3R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{4-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
{4-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
4-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンズアミド;
4-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド;
4-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
{4-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
3-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-安息香酸;
{3-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
{3-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-[(3R)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{3-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-[(3S)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
{3-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
3-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンズアミド;
{3-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
{3-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-[(3S)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
3-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド;
{3-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-[(2S)-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
3-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
N-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-ベンズアミド;
3-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-N-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド;
3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-(1H-インドール-5-イル)-ピラジン-2-イルアミン;
3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-(3-ピロリジン-1-イルメチル-1H-インドール-5-イル)-ピラジン-2-イルアミン;
3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-(3-ジエチルアミノメチル-1H-インドール-5-イル)-ピラジン-2-イルアミン;
1-(4-{5-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-1H-インドール-3-イルメチル}-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-[3-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-1H-インドール-5-イル]-ピラジン-2-イルアミン;
N-(1-{5-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-1H-インドール-3-イルメチル}-(3S)-ピロリジン-3-イル)-アセトアミド;
3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-(3-ピペリジン-1-イルメチル-1H-インドール-5-イル)-ピラジン-2-イルアミン;
3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-(3-モルホリン-4-イルメチル-1H-インドール-5-イル)-ピラジン-2-イルアミン;
3-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロポキシ]-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ピラジン-2-イルアミン;
3-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ピラジン-2-イルアミン(トリフルオロ酢酸との化合物);
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ピラジン-2-イルアミン(トリフルオロ酢酸との化合物);
N-(4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
2-ピロリジン-1-イル-エタンスルホン酸(4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-アミド;
2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エタンスルホン酸(4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-アミド;
2-ピペリジン-1-イル-エタンスルホン酸(4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-アミド;
2-(シクロプロピルメチル-アミノ)-エタンスルホン酸(4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-アミド;
2-[(3R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル]-エタンスルホン酸(4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-アミド;
2-[(2S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル]-エタンスルホン酸(4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-アミド;
2-ジメチルアミノ-エタンスルホン酸(4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-アミド;
2-モルホリン-4-イル-エタンスルホン酸(4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-アミド;
2-ジエチルアミノ-エタンスルホン酸(4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-アミド;
2-シクロプロピルアミノ-エタンスルホン酸(4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-アミド;
3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-安息香酸;
(3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-[(3S)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
(3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-[(3R)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
(3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-[(2R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
N-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-ベンズアミド;
(3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-[(2S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル]-メタノン;
3-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-安息香酸;
3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド;
3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド;
(3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル]-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
4-[5-アミノ-6-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-安息香酸;
4-[5-アミノ-6-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
4-[5-アミノ-6-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
N-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-ベンズアミド;
4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド;
4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((S)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((R)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((R)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ベンズアミド;
4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド;
3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-安息香酸;
(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド;
(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
N-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-ベンズアミド;
(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((S)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンズアミド;
(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド;
3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド;
3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
2-ジエチルアミノ-エタンスルホン酸(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-アミド;
2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エタンスルホン酸(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-アミド;
2-ピペリジン-1-イル-エタンスルホン酸(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-アミド;
2-(シクロプロピルメチル)-アミノ-エタンスルホン酸(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-アミド;
2-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-エタンスルホン酸(4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-アミド;
2-シクロプロピルアミノ-エタンスルホン酸(4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-アミド;
2-ジエチルアミノ-エタンスルホン酸(4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-アミド;
4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-安息香酸;
4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((R)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((3R,5S)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((S)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
3-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-安息香酸;
(3-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((3R,5S)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(3-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((R)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
3-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド;
(3-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
3-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド;
3-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド;
(3-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((S)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
3-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
(3-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(3-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
3-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-[3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-{4-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エトキシ]-フェニル}-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-[3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン;
1-(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェノキシ)-3-モルホリン-4-イル-プロパン-2-オール;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-[4-(1-メチル-ピペラジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-[4-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-[4-(1-メチル-ピペラジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン;
N-(4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
3-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-[4-(1,1-ジオキソ-1λ6-イソチアゾリジン2-イル)-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン;
N-(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-フェニル-ピリジン-2-イルアミン;
N-(4-{6-アミノ-5-[(R)-1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-チオフェン-3-イル-ピリジン-2-イルアミン;
5-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン;
4-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-アミド;
1-(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-3-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-尿素;
1-(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-尿素;
1-(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素;
(R)-3-アミノ-ピロリジン-1-カルボン酸(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-アミド;
(S)-3-アミノ-ピロリジン-1-カルボン酸(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-アミド;
1-(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-尿素;
1-(4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-尿素;
(R)-3-アミノ-ピロリジン-1-カルボン酸(4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-アミド;
(S)-3-アミノ-ピロリジン-1-カルボン酸(4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-アミド;
1-(4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-尿素;
4-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸(4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-アミド;
1-(4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-3-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-尿素;
1-(4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素;
(R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボン酸(4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-アミド;
3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-安息香酸;
(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((3R,5S)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド;
3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド;
N-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-ベンズアミド;
3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド;
(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((S)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((R)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-安息香酸;
4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド;
4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((3R,5S)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
N-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-ベンズアミド;
4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((S)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((R)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボン酸(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-プロプ-2-イニル)-アミド;
4-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-プロプ-2-イニル)-アミド;
4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-プロプ-2-イニル)-アミド;
(3R,5S)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-プロプ-2-イニル)-アミド;
1-(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-プロプ-2-イニル)-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-尿素;
1-(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-プロプ-2-イニル)-3-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-尿素;
1-(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-プロプ-2-イニル)-3-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-尿素;
1-(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-プロプ-2-イニル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素;
1-(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-プロプ-2-イニル)-3-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-尿素;
(R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボン酸(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-プロプ-2-イニル)-アミド;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(3-ジメチルアミノ-プロプ-1-イニル)-ピリジン-2-イルアミン;
(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-プロプ-2-イニル)-尿素;
N-(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-プロプ-2-イニル)-2-ピペリジン-1-イル-アセトアミド;
N-(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-プロプ-2-イニル)-2-モルホリン-4-イル-アセトアミド;
N-(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-プロプ-2-イニル)-2-ピロリジン-1-イル-アセトアミド;
N-(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-プロプ-2-イニル)-2-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-アセトアミド;
N-(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-プロプ-2-イニル)-2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-アセトアミド;
N-(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-プロプ-2-イニル)-2-ジメチルアミノ-アセトアミド;
N-(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-プロプ-2-イニル)-2-ジエチルアミノ-アセトアミド;
2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-N-(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-プロプ-2-イニル)-アセトアミド;
4-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-1,1-ジメチル-プロプ-2-イニル)-アミド;
(3R,5S)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-1,1-ジメチル-プロプ-2-イニル)-アミド;
(R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボン酸(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-1,1-ジメチル-プロプ-2-イニル)-アミド;
(S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボン酸(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-1,1-ジメチル-プロプ-2-イニル)-アミド;
1-(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-1,1-ジメチル-プロプ-2-イニル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素;
1-(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-1,1-ジメチル-プロプ-2-イニル)-3-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-尿素;
4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-1,1-ジメチル-プロプ-2-イニル)-アミド;
3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-プロピン酸シクロヘキシルアミド;
3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-プロピン酸イソプロピルアミド;
4-(3-アミノ-3-メチル-ブト-1-イニル)-2-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-フェニルアミン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((3R,5S)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
4-{6-アミノ-5-[1-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド;
4-{6-アミノ-5-[1-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド;
4-{6-アミノ-5-[1-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
4-{6-アミノ-5-[1-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド;
4-{6-アミノ-5-[1-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンズアミド;
6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ニコチノニトリル;
6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-シアノ-フェニル)-エトキシ]-ニコチノニトリル;
5-アミノメチル-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン;
(R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボン酸{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イルメチル}-アミド;
N-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イルメチル}-メタンスルホンアミド;
N-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イルメチル}-アセトアミド;
N-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イルメチル}-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-ビニル-ピリジン-2-イルアミン;
(S)-1-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-エタン-1,2-ジオール;
(R)-1-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-エタン-1,2-ジオール;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-[1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-[1-(2-ジイソプロピルアミノ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ピリジン-2-イルアミン;
5-ブロモ-3-(3-フルオロ-2-メトキシ-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン;
5-ブロモ-3-[1-(3-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン;
{4-[6-アミノ-5-(3-フルオロ-2-メトキシ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-((3R,5S)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(3-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((3R,5S)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
5-ブロモ-3-(3-フルオロ-2-イソプロポキシ-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン;
{4-[6-アミノ-5-(3-フルオロ-2-イソプロポキシ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-((3R,5S)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
5-(4-アミノ-フェニル)-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェノキシ)-酢酸メチルエステル;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェノキシ)-酢酸;
2-(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェノキシ)-1-((3R,5S)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
2-(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェノキシ)-1-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-エタノン;
4-[2-(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェノキシ)-アセチル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
2-(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェノキシ)-1-((R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル)-エタノン;5-ブロモ-3-(3-フルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン;
{4-[6-アミノ-5-(3-フルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-((3R,5S)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
3-(3-フルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イルオキシ)-5-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン;
N-{4-[6-アミノ-5-(3-フルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-メタンスルホンアミド;
3-(3-フルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イルオキシ)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-2-イルアミン;
5-ブロモ-3-[1-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン;
5’-ベンジルオキシ-[2,3’]ビピリジニル-6’-イルアミン;
5-ベンジルオキシ-[3,3’]ビピリジニル-6-イルアミン;
3-ベンジルオキシ-5-ピリミジン-5-イル-ピリジン-2-イルアミン;
5-ベンジルオキシ-[3,3’]ビピリジニル-6,6’-ジアミン;
5’-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-[2,3’]ビピリジニル-6’-イルアミン;
5-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-[3,3’]ビピリジニル-6-イルアミン;
3-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-5-ピリミジン-5-イル-ピリジン-2-イルアミン;
5-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-[3,3’]ビピリジニル-6,6’-ジアミン;
5’-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-[2,3’]ビピリジニル-6’-イルアミン;
5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-[3,3’]ビピリジニル-6-イルアミン;
3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-5-ピリミジン-5-イル-ピリジン-2-イルアミン;
5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-[3,3’]ビピリジニル-6,6’-ジアミン;
5’-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-[2,3’]ビピリジニル-6’-イルアミン;
5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-[3,3’]ビピリジニル-6-イルアミン;
5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミン;
3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-ピリミジン-5-イル-ピリジン-2-イルアミン;
5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-[3,3’]ビピリジニル-6,6’-ジアミン;
5’-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-[2,3’]ビピリジニル-6’-イルアミン;
5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-[3,3’]ビピリジニル-6-イルアミン;
5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミン;
3-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-ピリミジン-5-イル-ピリジン-2-イルアミン;
5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-[3,3’]ビピリジニル-6,6’-ジアミン;
5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-[3,3’]ビピリジニル-6,6’-ジアミン;
{6’-アミノ-5’-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-[2,3’]ビピリジニル-4-イル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
{6’-アミノ-5’-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-[2,3’]ビピリジニル-6-イル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
{6’-アミノ-5’-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-[3,3’]ビピリジニル-5-イル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
{6’-アミノ-5’-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-[3,3’]ビピリジニル-6-イル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
{6’-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-[3,4’]ビピリジニル-2’-イル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-[3,3’]ビピリジニル-6,6’-ジアミン;
{6’-アミノ-5’-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-[2,3’]ビピリジニル-5-イル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
{6’-アミノ-5’-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-[2,3’]ビピリジニル-4-イル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
{6’-アミノ-5’-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-[2,3’]ビピリジニル-6-イル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
{6’-アミノ-5’-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-[3,3’]ビピリジニル-5-イル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
{6’-アミノ-5’-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-[3,3’]ビピリジニル-6-イル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-[3,4’]ビピリジニル-2’-イル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
5’-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-[2,3’]ビピリジニル-6’-イルアミン;
5’-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-[2,3’]ビピリジニル-6’-イルアミン;
5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-[3,3’]ビピリジニル-6-イルアミン;
3-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-ピリミジン-5-イル-ピリジン-2-イルアミン;
{6’-アミノ-5’-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-[2,3’]ビピリジニル-5-イル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミン;
5-ベンジルオキシ-3-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(2-エチル-ブトキシ)-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(3-メチル-ブトキシ)-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-ブトキシ-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-プロポキシ-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-シクロヘキシルメトキシ-ピリジン-2-イルアミン;
6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-オール;
3-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-イソブトキシ-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-フェネチルオキシ-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(ピリジン-4-イルメトキシ)-ピリジン-2-イルアミン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((3R,5S)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((3R,5S)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
5-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-2-フルオロ-ベンゾニトリル;
4-(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-ピペリジン-4-オール;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-ピペリジン-1-イル-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-ピロリジン-1-イル-メタノン;
4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3-メチル-安息香酸メチルエステル;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-[4-(ジメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,5-ジメトキシ-フェニル)-(ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル)-(ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3-フルオロ-フェニル)-(ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3-メチル-フェニル)-(ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-ピペラジン-1-イル-メタノン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-ビニル-ピリジン-2-イルアミン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((3R,4S)-3,4-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
5-[(1-ベンジル-ピロリジン-3-イルアミノ)-メチル]-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン;
4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N-アゼチジン-3-イル-ベンズアミド;
4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-[4-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-スルホニル)-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン;
6-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-2-イルアミン;
5-(3-クロロ-フェニル)-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(3-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン;
3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェノール;
(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-メタノール;
3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-ベンゾニトリル;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(3-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(3,5-ジクロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(2,5-ジメチル-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
5-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン;
5-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(3-イソプロピル-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-ベンゾニトリル;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((2R,6S)-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-メタノン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(2-エトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
5-(2-クロロ-フェニル)-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
1-(2-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-エタノン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;(2-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-メタノール;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-o-トリル-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-モルホリン-4-イル-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-2-クロロ-フェニル)-((3R,5S)-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-2-メチル-フェニル)-((3R,5S)-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-[4-((2R,6S)-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-フェニル]-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(3,5-ジメチル-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-m-トリル-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
5-ビフェニル-3-イル-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン;
5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
1-(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-エタノン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(2,5-ジクロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-((3R,5S)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(3-エトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
7-[4-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-2-フェニル-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン;
{4-[6-アミノ-5-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
[4-(6-アミノ-5-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
[4-(6-アミノ-5-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2-メチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
3-{2-アミノ-5-[4-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-カルボニル)-フェニル]-ピリジン-3-イルオキシメチル}-安息香酸メチルエステル;
3-{2-アミノ-5-[4-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-ピリジン-3-イルオキシメチル}-安息香酸メチルエステル;
{4-[6-アミノ-5-(2-メチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[4-(6-アミノ-5-シクロヘキシルメトキシ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
4-(1-{2-アミノ-5-[4-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-カルボニル)-フェニル]-ピリジン-3-イルオキシ}-エチル)-[2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
4-(1-{2-アミノ-5-[4-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-カルボニル)-フェニル]-ピリジン-3-イルオキシ}-エチル)-[2-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
4-(1-{2-アミノ-5-[4-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-カルボニル)-フェニル]-ピリジン-3-イルオキシ}-エチル)-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド;
4-(1-{2-アミノ-5-[4-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-カルボニル)-フェニル]-ピリジン-3-イルオキシ}-エチル)-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-ベンズアミド;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(6-アミノ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘクス-3-イル)-(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-メタノン;
5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-6’-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-[3,3’]ビピリジニル-6-イルアミン;
6’-アミノ-5’-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-[3,3’]ビピリジニル-6-オン;
5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-6’-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-[3,3’]ビピリジニル-6-イルアミン;
6’-アミノ-5’-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-1-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-1H-[3,3’]ビピリジニル-6-オン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,4,6-トリメチル-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
6’-アミノ-5’-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-1H-[3,3’]ビピリジニル-6-オン;
5’-ブロモ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-[3,3’]ビピリジニル-6-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン;
5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-2’-メトキシ-[3,3’]ビピリジニル-6-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(1H-インドール-5-イル)-ピリジン-2-イルアミン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-プロポキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
[4-(6-アミノ-5-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
3-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-チアゾール-2-イル-ピリジン-2-イルアミン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
3-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-ピリジン-2-イルアミン;
{4-[6-アミノ-5-(2,4,6-トリメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2,3,5,6-テトラメチル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
{4-[6-アミノ-5-(2,4,6-トリフルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-N-メチル-ニコチンアミジン;
6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ニコチンアミジン;(4-{6-アミノ-5-[1-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-プロポキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
(4-{6-アミノ-5-[1-(6-クロロ-2-フルオロ-3-メチル-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
3-(1-{2-アミノ-5-[4-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-カルボニル)-フェニル]-ピリジン-3-イルオキシ}-エチル)-安息香酸;
3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド;
3-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド;
3-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド;
3-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド;
3-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
N-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-ベンズアミド;
(3-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(3-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-2-イル}-フェニル)-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
(3-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-((3R,5S)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(3-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(3-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-((R)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(3-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-((S)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-安息香酸;
4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド;
(4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
(4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-((3R,5S)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-((R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-((R)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド;
4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド;
4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
N-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-ベンズアミド;
2-[4-(2-ヒドロキシ-アセチル)-ピペラジン-1-イル]-エタンスルホン酸(4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-アミド;
3-[5-アミノ-6-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-安息香酸;
{3-[5-アミノ-6-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
3-[5-アミノ-6-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-N-{2-[エチル-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-エチル}-ベンズアミド;
{3-[5-アミノ-6-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
3-[5-アミノ-6-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-N-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド;
N-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-[5-アミノ-6-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-ベンズアミド;
{4-[5-アミノ-6-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
{4-[5-アミノ-6-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
{4-[5-アミノ-6-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-フェニル}-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-((3R,5S)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド;
3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド;
3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンズアミド;
(3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-(4-シクロプロピルアミノ-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-((S)-2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンズアミド;
3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-((R)-2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド;
(3-{6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
2-ジエチルアミノ-エタンスルホン酸(4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-アミド;
2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エタンスルホン酸(4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-アミド;
2-ジメチルアミノ-エタンスルホン酸(4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-アミド;
2-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-エタンスルホン酸(4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-アミド;
2-ピロリジン-1-イルエタンスルホン酸(4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-アミド;
4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-安息香酸;
4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-((R)-2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド;
(4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-(4-シクロプロピルアミノ-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-((S)-2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド;
4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-((R)-2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンズアミド;
4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド;
(4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
(4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-((3R,5S)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-安息香酸;
(4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
(4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-((3R,5S)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド;
(4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-((R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-((R)-3-アミノピロリジン-1-イル)-メタノン;
(4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-メタノン塩酸塩;
4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド;
4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド;
3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-安息香酸;
3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド;
3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド;
(3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-((3R,5S)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
(3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-((S)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
N-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-ベンズアミド;
N-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-ベンズアミド;
(3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-((R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド;
(3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-((S)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-((R)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-メタノン塩酸塩;
(3-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;1-(4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素;
(R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-カルボン酸(4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-アミド;
1-(4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-3-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-尿素;
4-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸(4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-アミド;
1-(4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-尿素;
(S)-3-アミノ-ピロリジン-1-カルボン酸(4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-アミド;
1-(4-{5-アミノ-6-[1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-尿素;
4-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸(4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-アミド;
1-(4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-尿素;
(S)-3-アミノ-ピロリジン-1-カルボン酸(4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-アミド;
1-(4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-尿素;
5-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-チオフェン-2-カルボン酸;
{5-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-チオフェン-2-イル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
{5-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-チオフェン-2-イル}-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
{5-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-チオフェン-2-イル}-((3R,5S)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
{5-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-チオフェン-2-イル}-((R)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
5-[5-アミノ-6-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-チオフェン-2-カルボン酸(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-{5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル}ピラジン-2-アミン・トリフルオロ酢酸塩;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-ピリジン-4-イル-ピラジン-2-イルアミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(1H-ピロール-2-イル)-ピラジン-2-イルアミン;
(6-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-ピリジン-3-イル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(2-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-ピリジン-4-イル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(6-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-ピリジン-2-イル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(5-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-ピリジン-3-イル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
(4-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-ピリジン-2-イル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
6-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ニコチンアミド;
5-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ニコチンアミド;
6-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ニコチンアミド;
5-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ニコチンアミド;
(6-{5-アミノ-6-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-ピリジン-3-イル)-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
点線を付した結合は、一重結合、またはシスもしくはトランス配置であり得る二重結合を表し;
Aは炭素原子数2~6のアルキレンまたはアルケニレン基であって、1個またはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、アルキルオキシまたはアルキルカルボキシ基で置換されていてもよく;
Bは炭素原子数3~7のシクロアルキル基であるか、またはヒドロカルビルアリールおよびヘテロアリール基(ヘテロ原子は窒素、酸素およびイオウ原子からなる群より選択される)からなる群より選択されるアリール基であり;
Xはハロ、ヒドリル、ニトロ、アミノ、アジド、オキシム、シアノ、チオール、アルコキシおよびチオエーテル基からなる群から選択される基であり;
R1およびR2のうちの一方は=O、-OH もしくは-O(CO)R6で、他方は-OHもしくは-O(CO)R6であるか、またはR1は=OでR2はHであり;
R6は炭素原子数1~約20の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基、または-(CH2)mR7であり;
mは0~10であり、R7は炭素原子数3~7のシクロアルキル基、またはヒドロカルビルアリールもしくはヘテロアリール基(ヘテロ原子は窒素、酸素およびイオウ原子からなる群より選択される)であり;
2つのR4は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1~C3アルキル基である。]で表される化合物が挙げられる。
で表される化合物が挙げられる。
シクロペンタンヘプテンアミド-5-シス-2-(3-αヒドロキシ-5-フェニル-1-トランス-ペンテニル)-3,5-ジヒドロキシ, [1α,2β,3α,5α]
シクロペンタンN,N-ジメチルヘプテンアミド-5-シス-2-(3-αヒドロキシ-5-フェニル-1-トランス-ペンテニル)-3,5-ジヒドロキシ, [1α,2β,3α,5α]
シクロペンタンヘプテニルメトキシド-5-シス-2-(3-αヒドロキシ-5-フェニル-1-トランス-ペンテニル)-3,5-ジヒドロキシ, [1α,2β,3α,5α]
シクロペンタンヘプテニルフロリド-5-シス-2-(3-αヒドロキシ-5-フェニル-1-トランス-ペンテニル)-3,5-ジヒドロキシ, [1α,2β,3α,5α]
シクロペンタンヘプテニルニトレート-5-シス-2-(3-αヒドロキシ-5-フェニル-1-トランス-ペンテニル)-3,5-ジヒドロキシ, [1α,2β,3α,5α]
シクロペンタンヘプテニルヨーダイド-5-シス-2-(3-αヒドロキシ-5-フェニル-1-トランス-ペンテニル)-3,5-ジヒドロキシ, [1α,2β,3α,5α]
シクロペンタンヘプテンアミン-5-シス-2-(3-αヒドロキシ-5-フェニル-1-トランス-ペンテニル)-3,5-ジヒドロキシ, [1α,2β,3α,5α]
シクロペンタンヘプテンシアニド-5-シス-2-(3-αヒドロキシ-5-フェニル-1-トランス-ペンテニル)-3,5-ジヒドロキシ, [1α,2β,3α,5α]
シクロペンタンヘプテンアジド-5-シス-2-(3-αヒドロキシ-5-フェニル-1-トランス-ペンテニル)-3,5-ジヒドロキシ, [1α,2β,3α,5α]
シクロペンタンヘプテン-5-シス-2-(3-αヒドロキシ-5-フェニル-1-トランス-ペンテニル)-3,5-ジヒドロキシ, [1α,2β,3α,5α]
シクロペンタンN-イソプロピルヘプテンアミド-5-シス-2-(3-αヒドロキシ-5-フェニル-1-トランス-ペンテニル)-3,5-ジヒドロキシ, [1α,2β,3α,5α]
シクロペンタンN-メチルヘプテンアミド-5-シス-2-(3-αヒドロキシ-5-フェニル-1-トランス-ペンテニル)-3,5-ジヒドロキシ, [1α,2β,3α,5α]
シクロペンタンヘプテンアミド-5-シス-2-(3-αヒドロキシ-4-m-クロロフェノキシ-1-トランス-ブテニル)-3,5-ジヒドロキシ, [1α,2β,3α,5α]
Xは-S-または-S(O)-であり;
Rは水素原子、ヒドロキシ基又はC1-C5アルコキシ基であり:
R1は水素原子、ヒドロキシ基、C1-C5アルコキシ基、C1-C5アシルオキシ基、C1-C5アルコキシカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、アダマントイルオキシ基、塩素原子、臭素原子、又は-O(CH2)2N(R3)R4であり;
R2は水素原子、ヒドロキシ基、C1-C5アルコキシ基、又は-O(CH2)2N(R3)R4であり;
R3及びR4は、それぞれ独立してC1-C4アルキル基であるか、R3とR4とが、隣接する窒素原子と互いに結合して、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ及びモルホリノ基から選ばれるヘテロ環を形成する。]
で表される化合物が挙げられる。
XおよびZは、それぞれ、CHまたはNを表し、
Yは、0またはSを表し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、このC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシカルボニル基、アミノ基(このアミノ基の1または2の水素原子は、それぞれ、C1-4アルキル基(このC1-4アルキル基は水酸基またはC1-4アルコキシ基により置換されていてもよい)により置換されていてよい)、基R12R13N-C(=0)-O-(R12およびR13は、それぞれ独立して、水素原子またはC1-4アルキル基(このC1-4アルキル基は水酸基またはC1-4アルコキシ基により置換されていてもよい)を表す)、または基R14-(S)m-(R14は、C1-4アルキル基により置換されていてもよい飽和または不飽和の3-7員炭素環式基または複素環式基を表し、mは0または1を表す)により置換されていてもよく、
R4は、水素原子を表し、
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル基またはC1-4アルキルカルボニル基を表し、C1-6アルキル基またはC1-4アルキルカルボニル基のアルキル部分は、ハロゲン原子、C1-4アルコキシ基、アミノ基(アミノ基はC1-4アルコキシ基により置換されていてもよいC1-4アルキル基に置換されていてもよい)、または飽和または不飽和の3-7員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、
R11は、アゾリル基を表し、アゾリル基上の1以上の水素原子は、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基(このアミノ基上の1または2の水素原子は、それぞれ、C1-4アルキル基で置換されていてもよい)、C1-4アルコキシカルボニルC1-4アルキル、C1-4アルキルカルボニル、またはC3-5環状アルキル基により置換されていてもよい]
で表される化合物が挙げられる。
QはO、SまたはNHを表し、
R22およびR23は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基(このアミノ基上の1または2の水素原子は、それぞれ、C1-4アルキル基で置換されていてもよい)、C1-4アルコキシカルボニルC1-4アルキル、C1-4アルキルカルボニル、またはC3-5環状アルキル基を表す]
のいずれかで表される基である。
R1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16および-C(O)NR8R9からなる群より選択され;
R2は、水素、ハロ、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、アリール、ヘテロアリール、-S(O)2NR13R14および-SO2R20(ここで、R20は、アルキル、アリール、アルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアルアルキルである)からなる群より選択され;
R3は、水素、ハロゲン、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、アリール、ヘテロアリール、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14および-SO2R20(ここで、R20は、アルキル、アリール、アルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアルアルキルである)からなる群より選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび-NR13R14からなる群より選択され;
R5は、水素、アルキルおよび-C(O)R10からなる群より選択され;
R6は、水素、アルキルおよび-C(O)R10からなる群より選択され;
R7は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R17および-C(O)R10からなる群より選択され、またはR6およびR7は、一緒になって-(CH2)4-、-(CH2)5-および-(CH2)6-からなる群より選択される基を形成してもよく;
ただし、R5、R6またはR7の少なくとも1つは-C(O)R10でなければならず;
R8およびR9は、独立して、水素、アルキルおよびアリールからなる群より選択され;
R10は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、-N(R11)(CH2)nR12および-NR13R14からなる群より選択され;
R11は、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R12は、-NR13R14、ヒドロキシ、-C(O)R15、アリール、ヘテロアリール、-N+(O-)R13R14、N(OH)R13、および-NHC(O)Ra(ここで、Raは、未置換アルキル、ハロアルキル、またはアルアルキルである)からなる群より選択され;
R13およびR14は、独立して、水素、アルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;またはR13およびR14は、一緒になって複素環基を形成してもよく;
R15は、水素、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群より選択され;
R16は、ヒドロキシ、-C(O)R15、-NR13R14および-C(O)NR13R14からなる群より選択され;
R17は、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
R20は、アルキル、アリール、アルアルキルまたはヘテロアリールであり;
およびnおよびrは、独立して、1、2、3、または4である]
で表される3-ピロール置換2-インドリノン化合物が挙げられる。
R1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、-C(O)R15、-NR13R14-(CH2)rR16および-C(O)NR8R9からなる群より選択され;
R2は、水素、ハロ、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、アリール、ヘテロアリール、および-S(O)2NR13R14からなる群より選択され;
R3は、水素、ハロゲン、アルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、-(CO)R15、-NR13R14、アリール、ヘテロアリール、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、および-NR13C(O)OR14からなる群より選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび-NR13R14からなる群より選択され;
R5は、水素、アルキルおよび-C(O)R10からなる群より選択され;
R6は、水素、アルキルおよび-C(O)R10からなる群より選択され;
R7は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R17および-C(O)R10からなる群より選択され;
R6およびR7は、一緒になって-(CH2)4-、-(CH2)5-および-(CH2)6-からなる群より選択される基を形成してもよく;
ただし、R5、R6またはR7の少なくとも1つは-C(O)R10でなければならず;
R8およびR9は、独立して、水素、アルキルおよびアリールからなる群より選択され;
R10はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、-N(R11)(CH2)nR12および-NR13R14からなる群より選択され;
R11は、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R12は、-NR13R14、ヒドロキシ、-C(O)R15、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
R13およびR14は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;R13およびR14は、一緒になって-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2O(CH2)2-、および(CH2)2N(CH3)(CH2)2-からなる群より選択される基を形成してもよく;
R15は、水素、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群より選択され;
R16は、ヒドロキシ、-C(O)R15、-NR13R14および-C(O)NR13R14からなる群より選択され;
R17は、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
およびnおよびrは、独立して、1、2、3、または4である。
R1は、置換若しくは不置換のアリール基又はヘテロアリール基、又は、式CH=CH-R3若しくはCH=N-R3の基(式中、R3は、置換若しくは不置換のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である)であり;
R2は、置換若しくは不置換のアリール基又はヘテロアリール基、又は、Y-X(式中、Yは、O、S、C=CH2、C=O、S=O、SO2、アルキリデン基、NH又はN-(C1-C8アルキル)基であり、Xは、置換若しくは不置換のAr、ヘテロアリール基、NH-(アルキル)基、NH-(シクロアルキル)基、NH-(ヘテロシクロアルキル)基、NH(アリール)基、NH(ヘテロアリール基)、NH-(アルコキシル)基又はNH-(ジアルキルアミド)基であり、Arは置換若しくは不置換のアリールである)である]
で表される化合物が挙げられる。
R4及びR7は、それぞれ独立して、水素、OH、ハロ基、C1-C8アルキル基、C1-C8アルコキシル基、C1-C8アルケニル基、アリールオキシ基、チオアリール基、CH2-OH、CH2-O-(C1-C8アルキル)基、CH2-O-アリール、CH2-S-(C1-C8アルキル)基、CH2-S-アリール基であり;
R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、OH、ハロ基、Z-アルキル基、Z-アリール基、又は、Z-CH2CH=CH2(式中、Zは、O、S、NH又はCH2であり、Z-アルキル基及びZ-アリール基のアルキル基及びアリール基はそれぞれ任意に置換されているものである)である]
で表される基である。その場合、より好ましくは、上記式(V)において、
R1は、置換若しくは不置換の2環ヘテロアリール、又は、式CH=CH-R3の基(式中、R3は、置換若しくは不置換のアリール基又はヘテロアリール基である)であり;
R4及びR7は、それぞれ独立して、水素又はC1-C8アルキル基であり;
R5及びR6は、それぞれ独立して、ハロ基、Z-アルキル基又はZ-CH2CH=CH2(式中、Zは、O又はSである)である。
R8は、置換若しくは不置換のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシル基又はアリールオキシ基であり;
R10は、水素、ハロゲン及び低級アルキル基から独立して選択されるものである]
で表される基である。その場合、より好ましくは、上記式(V)において、
R1は、置換若しくは不置換の2環ヘテロアリール基、又は、式CH=CH-R3(式中、R3は、置換若しくは不置換のアリール基又はヘテロアリール基である)の基であり;Yは、O、S、C=CH2、C=O、NH又はN-(C1-C8アルキル)基であり;
R8は、置換若しくは不置換のアリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、アルケニル基、より好ましくは、置換若しくは不置換のアリール基、ヘテロアリール基であり、
R10は、それぞれ独立して、水素又はハロゲン、より好ましくは、すべて水素である。
R9は、置換若しくは不置換のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシル基、アリールオキシ基、シクロアルコキシル基、NH-(C1-C8アルキル)基、NH-(アリール)基、NH-(ヘテロアリール)基、N=CH-(アルキル)基、NH(C=O)R11基又はNH2(式中、R11は、水素、置換若しくは不置換のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基から独立して選択されるものである)であり;
R10は、水素、ハロゲン及び低級アルキル基から独立して選択されるものである]
で表される基である。その場合、より好ましくは、上記式(V)において、
R1は、式CH=CH-R3基(式中、R3は、置換若しくは不置換のアリール基又はヘテロアリール基である)であり;
Yは、S又はNHであり;
R9は、置換若しくは不置換のアルキル基、アルコキシル基又はNH-(ヘテロアリール)基である。
nは、1-3の整数であり;
Xは、N、CHであり、但し、XがNのとき、nは2または3であり;
Rは、1~3個の炭素原子からなるアルキルであり;
R1は、2,4-ジクロロおよび5-メトキシ、2,4-ジクロロ、3,4,5-トリメトキシ、2-クロロおよび5-メトキシ、2-メチルおよび5-メトキシ、2,4-ジメチル、2,4-ジメチルおよび5-メトキシ、または2,4-ジクロロおよび5-エトキシであり;
R2は、1~2個の炭素原子からなるアルキルである]
で表される化合物が挙げられる。
4-[(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ]-7-[3-(4-エチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシ-3-キノリンカルボニトリル;
4-[(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ]-6-メトキシ-7-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エトキシ]-3-キノリンカルボニトリル;
4-[(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ]-7-[2-(4-エチル-1-ピペラジニル)エトキシ]-6-メトキシ-3-キノリンカルボニトリル;
4-[(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ]-6-メトキシ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]-3-キノリンカルボニトリル;
4-[(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ]-6-メトキシ-7-[2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ]-3-キノリンカルボニトリル;
4-[(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ]-6-メトキシ-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロポキシ]キノリン-3-カルボニトリル;
4-[(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ]-7-[(1-エチルピペリジン-4-イル)メトキシ]-6-メトキシキノリン-3-カルボニトリル;
4-[(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ]-6-エトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キノリン-3-カルボニトリル;
4-[(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ]-6-エトキシ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]キノリン-3-カルボニトリル;
4-[(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ]-6-エトキシ-7-[3-(4-エチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キノリン-3-カルボニトリル;
4-[(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ]-6-エトキシ-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロポキシ]キノリン-3-カルボニトリル;
4-[(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ]-6-エトキシ-7-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エトキシ]キノリン-3-カルボニトリル;
4-[(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ]-6-エトキシ-7-[2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ]キノリン-3-カルボニトリル;
4-[(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ]-6-メトキシ-7-[3-(4-プロピル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-3-キノリンカルボニトリル;
4-[(2,4-ジクロロフェニル)アミノ]-6-メトキシ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]-3-キノリンカルボニトリル;
6-メトキシ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]-4-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]キノリン-3-カルボニトリル;
4-[(2-クロロ-5-メトキシフェニル)アミノ]-6-メトキシ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]キノリン-3-カルボニトリル;
6-メトキシ-4-[(5-メトキシ-2-メチルフェニル)アミノ]-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]キノリン-3-カルボニトリル;
4-[(2,4-ジメチルフェニル)アミノ]-6-メトキシ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]キノリン-3-カルボニトリル;
6-メトキシ-4-[(5-メトキシ-2,4-ジメチルフェニル)アミノ]-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]キノリン-3-カルボニトリル;
4-[(2,4-ジクロロ-5-エトキシフェニル)アミノ]-6-メトキシ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]キノリン-3-カルボニトリル
例えば、Pazopanibもしくはその類縁体は、例えば、WO 2002/059110(特表2004-517925)に記載される方法に従って製造することができる。
PF-2341066(Crizotinib)もしくはその類縁体は、例えば、WO 2004/076412(特表2006-519232)に記載される方法に従って製造することができる。
Bimatoprostもしくはその類縁体は、例えば、米国特許第5,607,978号明細書に記載される方法に従って製造することができる。
Raloxifeneもしくはその類縁体は、例えば特開昭52-53851号公報に記載される方法に従って製造することができる。
Tivozanibもしくはその類縁体は、例えば、WO 02/088110に記載される方法に従って製造することができる。
Sunitinibもしくはその類縁体は、例えば、WO 01/060814(特表2003-523340)に記載される方法に従って製造することができる。
Axitinibもしくはその類縁体は、例えば、WO 01/002369(特表2003-503481)に記載される方法に従って製造することができる。
Bosutinib(SKI-606)もしくはその類縁体は、例えば、米国特許第6,002,008号および第6,780,996号、あるいは、Boschelli,D.H.ら、J.Med.Chem.,44,3965(2001)、Boschelli,D.H.ら、J Med.Chem.,44,822(2001)、Boschelli,D.H.ら、Bioorg.Med.Chem.Lett.,13,3797(2003)、Boschelli,D.H.ら、J.Med.Chem.,47,1599(2004)、およびYe,F.ら、221th National Meeting of the American Chemical Society,San diego,California(April,2001)に記載される方法に従って製造することができる。
これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法(例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等)、光学分割手法(例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等)等によりそれぞれを単品として得ることができる。
本発明の化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明の化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本発明の化合物は、溶媒和物(例、水和物等)であっても、無溶媒和物(例、非水和物等)であってもよく、いずれも本発明の化合物に包含される。
また、同位元素(例、3H, 14C, 35S, 125I等)等で標識された化合物も、本発明の化合物に包含される。
また、本発明の化合物がFGFR阻害薬(例、Pazopanib)である場合、TDP-43遺伝子及び/又はC9orf72遺伝子に変異を有するALSに対して、より抗ALS活性が高い場合がある。
また、本発明の化合物がTivozanibである場合、SOD1遺伝子及び/又はTDP-43遺伝子に変異を有するALSや孤発性ALSに対して、より抗ALS活性が高い場合がある。
また、本発明の化合物がBosutinib又はSunitinibである場合、SOD1遺伝子及び/又はC9orf72遺伝子に変異を有するALSや孤発性ALSに対して、より抗ALS活性が高い場合がある。
また、本発明の化合物がAxitinibである場合、C9orf72遺伝子に変異を有するALSに対して、より抗ALS活性が高い場合がある。
このように、本発明の化合物は、その種類によって、種々の家族性又は孤発性ALSに対して異なる治療活性スペクトルを有するので、予防及び/又は治療を必要とする対象のALSの種類に応じて、より抗ALS活性の高い化合物を有効成分とするALS予防・治療剤を適宜選択して用いることができる。あるいは、治療活性スペクトルの異なる2以上の本発明の化合物を組み合わせることにより、いずれのALSに対しても高い抗ALS活性を有するALS予防・治療剤を提供することもできる。その場合、これら2以上の本発明の化合物は、それぞれ単独で製剤化してもよいし、合剤としてもよい。前者の場合、各製剤を同一対象に対して同時にまたは時間差をおいて投与することができる。
品として、既に上市されている場合には、各化合物について、安全性が確認されている範囲で、適宜投与量を選択することができる。
1.iPS細胞由来運動ニューロンを用いた薬剤スクリーニング
Imatinib、Nilotinib、Rebastinib、AT9283、Bafetinibは、Selleckより購入した。0、0.01、0.1、1、10μMの上記試薬を用いてスクリーニングを行った。これらの化合物の構造式を表8に示す。
2.ウエスタンブロッティング
培養7日目の運動ニューロンにVehicle(DMSO)または1μM Bosutinibを加え、72時間培養を行った。PBS washを1回行った後、細胞をスクレーパーで回収し、RIPA buffer(0.1% SDS, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% deoxycholate, 50 mM Tris-HCl (pH8.0), protease inhibitor (Roche), phosphatase inhibitor (Roche))で溶解した。Sonicationを行った後、13,000gで10分間遠心し、上清を分離した。Sample buffer(還元剤不含、ナカライ)を加えた10μgのサンプルをSDS-pageで泳動し、Immobilon-P membrane (Millipore)にblotした。5%スキムミルクで1時間ブロッキングを行い、一次抗体TDP-43抗体(1:2000, protein tech)を加えて4℃で一晩反応させた。二次抗体Rb IgG-HRP(1:5000、GE healthcare)を1時間反応させた後、ECL prime (GE healthcare)を5分間加え、LAS4000(GE healthcare)で検出した。
1.家族性ALS(mSOD1 ALS)運動神経細胞によるスクリーニング
Imatinib、Nilotinib、Rebastinib、AT9283、Bafetinibは、運動ニューロンの生存を増加させた(n=6, one-way ANOVA;p<0.05, post hoc test p<0.05)(図7)。
2.BosutinibのmSOD1 ALS 以外のALSにおける効果
TDP-43変異を有する家族性ALSおよび孤発性ALSでは、40-200kDのmisfolded TDP-43の蓄積を認めた。Bosutinib添加により、misfolded TDP43は減少した(図8)。
Claims (18)
- 上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)阻害薬、線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害薬、Auroraキナーゼ阻害薬、プロテインキナーゼA(PKA)阻害薬、プロテインキナーゼC(PKC)阻害薬、MEK阻害薬、Met阻害薬、JNK阻害薬、Syk阻害薬及びJAK阻害薬からなる群より選択される1以上のキナーゼ阻害薬、並びに/或いは、プロスタグランジン類似体及び/又はエストロゲン受容体アンタゴニストを含有する、筋萎縮性側索硬化症(ALS)の予防及び/又は治療剤。
- 前記EGFR阻害薬が、PDGF Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor III又はBPIQ-Iである、請求項1に記載の剤。
- 前記FGFR阻害薬が、Pazopanibもしくはその類縁体又はPDGF Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor IIIである、請求項1に記載の剤。
- 前記Auroraキナーゼ阻害薬が、ZM-447439、VX-680、Aurora Kinase Inhibitor II、CYC116、KW2449又はAT9283である、請求項1に記載の剤。
- 前記PKA阻害薬が、PDGF Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor IIIである、請求項1に記載の剤。
- 前記PKC阻害薬が、PDGF Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor III又はEnzastaurinである、請求項1に記載の剤。
- 前記MEK阻害薬が、U0126-EtOHである、請求項1に記載の剤。
- 前記Met阻害薬が、MGCD-265、PF-2341066(Crizotinib)もしくはその類縁体又はBMS 777607である、請求項1に記載の剤。
- 前記JNK阻害薬が、SP600125である、請求項1に記載の剤。
- 前記Syk阻害薬が、Syk Inhibitorである、請求項1に記載の剤。
- 前記JAK阻害薬が、JAK Inhibitor I又はAT9283である、請求項1に記載の剤。
- 前記プロスタグランジン類似体が、Bimatoprostである、請求項1に記載の剤。
- 前記エストロゲン受容体アンタゴニストが、Raloxifeneである、請求項1に記載の剤。
- Tivozanibおよびその類縁体、SB 216763、Cdk2 Inhibitor II、BUDESONIDE、RIBOFLAVIN、alpha-TOCHOPHEROL、AMODIAQUINE、SU9516、Sunitinibおよびその類縁体、GSK-3 Inhibitor XIII、Bisindolylmaleimide I、HYDROQUINONE、FLUNISOLIDE、MGCD-265、Indirubin-3'-monoxime、HYDRASTINE (1R, 9S)、PIPERINE、BUTAMBEN、Axitinibおよびその類縁体、APOMORPHINE、FENBUFEN、Bosutinib(SKI-606)およびその類縁体、Wee1 Inhibitor、Cdk2 Inhibitor IV, NU6140、3-ヒドロキシ酪酸、Imatinib、Nilotinib、Rebastinib、並びにBafetinibからなる群より選択される1以上の化合物を含有する、ALSの予防及び/又は治療剤。
- EGFR阻害薬、FGFR阻害薬、Auroraキナーゼ阻害薬、PKA阻害薬、PKC阻害薬、MEK阻害薬、Met阻害薬、JNK阻害薬、Syk阻害薬及びJAK阻害薬からなる群より選択される1以上のキナーゼ阻害薬、並びに/或いは、プロスタグランジン類似体及び/又はエストロゲン受容体アンタゴニストの有効量を、その投与を必要とする対象に投与することを含む、ALSの予防及び/又は治療方法。
- Tivozanibおよびその類縁体、SB 216763、Cdk2 Inhibitor II、BUDESONIDE、RIBOFLAVIN、alpha-TOCHOPHEROL、AMODIAQUINE、SU9516、Sunitinibおよびその類縁体、GSK-3 Inhibitor XIII、Bisindolylmaleimide I、HYDROQUINONE、FLUNISOLIDE、MGCD-265、Indirubin-3'-monoxime、HYDRASTINE (1R, 9S)、PIPERINE、BUTAMBEN、Axitinibおよびその類縁体、APOMORPHINE、FENBUFEN、Bosutinib(SKI-606)およびその類縁体、Wee1 Inhibitor、Cdk2 Inhibitor IV, NU6140、3-ヒドロキシ酪酸、Imatinib、Nilotinib、Rebastinib、並びにBafetinibからなる群より選択される1以上の化合物の有効量を、その投与を必要とする対象に投与することを含む、ALSの予防及び/又は治療方法。
- ALSの予防及び/又は治療の為の、EGFR阻害薬、FGFR阻害薬、Auroraキナーゼ阻害薬、PKA阻害薬、PKC阻害薬、MEK阻害薬、Met阻害薬、JNK阻害薬、Syk阻害薬及びJAK阻害薬からなる群より選択される1以上のキナーゼ阻害薬、並びに/或いは、プロスタグランジン類似体及び/又はエストロゲン受容体。
- ALSの予防及び/又は治療の為の、Tivozanibおよびその類縁体、SB 216763、Cdk2 Inhibitor II、BUDESONIDE、RIBOFLAVIN、alpha-TOCHOPHEROL、AMODIAQUINE、SU9516、Sunitinibおよびその類縁体、GSK-3 Inhibitor XIII、Bisindolylmaleimide I、HYDROQUINONE、FLUNISOLIDE、MGCD-265、Indirubin-3'-monoxime、HYDRASTINE (1R, 9S)、PIPERINE、BUTAMBEN、Axitinibおよびその類縁体、APOMORPHINE、FENBUFEN、Bosutinib(SKI-606)およびその類縁体、Wee1 Inhibitor、Cdk2 Inhibitor IV, NU6140、3-ヒドロキシ酪酸、Imatinib、Nilotinib、Rebastinib、並びにBafetinibからなる群より選択される1以上の化合物。
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