JP6059731B2 - 新規プリン誘導体および疾患の処置におけるその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、プリン誘導体およびその薬学的に許容される塩、その製造方法、疾患の処置におけるその使用、単独または所望により薬学的に許容される担体と組み合わせた少なくとも1種のさらなる治療薬との組み合わせ剤の医薬の製造におけるその使用、疾患の処置における医薬の使用、および、プリン誘導体を、温血動物、特にヒトに投与することを含む、疾患の処置方法に関する。
ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ類(PI3K)は、イノシトール脂質のD−3'位へのホスフェートの移動を触媒し、ホスホイノシトール−3−ホスフェート(PIP)、ホスホイノシトール−3,4−ジホスフェート(PIP2)およびホスホイノシトール−3,4,5−トリホスフェート(PIP3)を産生する脂質キナーゼ類のファミリーを含み、これが、プレクストリン相同性、FYVE、Phoxおよび他のリン脂質結合ドメインを含むタンパク質を、種々のシグナリング複合体に、しばしば原形質膜でドッキングさせることにより、シグナリングカスケードの二次メッセンジャーとして働く((Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70: 535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17: 615 (2001))。2つのクラスI PI3Kのうち、クラスIA PI3Kはp85α、p55α、p50α、p85βまたはp55γであり得る調節サブユニットと構成的に関連している触媒的p110サブユニット(α、β、δアイソフォーム)から成るヘテロ二量体である。クラス1Bサブクラスは一つのファミリーメンバーである、p101またはp84である2個の調節サブユニットの一つと関連している触媒的p110γサブユニットからなるヘテロ二量体を有する(Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67: 481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15: 566 (2005))。p85/55/50サブユニットのモジュラードメインは、クラスIA PI3Kの活性化および局在化をもたらす、活性化受容体および細胞質チロシンキナーゼ類上の特異的配列状況中のホスホチロシン残基と結合するSrc相同性(SH2)ドメインを含む。クラスIB PI3Kはペプチドおよび非ペプチドリガンドの多様なレパートリーと結合するGタンパク質−共役受容体により直接活性化される(Stephens et al., Cell 89: 105 (1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17: 615-675 (2001))。その結果、クラスI PI3Kの得られたリン脂質産物は上流受容体と、増殖、生存、走化性、細胞輸送、運動性、代謝、炎症性およびアレルギー性応答、転写および翻訳を含む下流細胞活動を関連させる(Cantley et al., Cell 64: 281 (1991); Escobedo and Williams, Nature 335: 85 (1988); Fantl et al., Cell 69: 413 (1992))。
第1の局面において、本発明は、式(I):
R1は、
R18は、それぞれの場合に、独立して、フルオロまたはメチルを表し;
mは、0、1、2または3を表し;
R19およびR20は、独立して、水素またはフルオロを表し;
R21は、フルオロを表し;
R22は、それぞれの場合に、独立して、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシメチルまたはメトキシカルボニルを表し;
qは、0、1または2を表し、rは、0、1、2または3を表す。ただし、q+rは0ではない。}
からなる群から選択され;
nおよびpは、独立して、0、1または2を表し;
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、それぞれの場合に、独立して、水素、C1−3アルキル、フルオロ−C1−3アルキルまたはヒドロキシ−C1−3アルキルを表すか;または、R11およびR16は、一体となって、エチレン架橋を形成するか;または、R13およびR14は、一体となって、エチレン架橋を形成するか;または、R14およびR15は、それらが結合している炭素原子と一体となって、テトラヒドロピラニル環を形成するよう結合し;
Yは、O、CHR23、CR24R25またはNR26
{式中、
R23は、ヒドロキシルまたはフルオロ−C1−3アルキルを表すか;または、R23およびR13は、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合テトラヒドロフラニル環を形成するよう結合し;
R24およびR25は、独立して、水素またはハロゲンを表すか;または、R24およびR25は、それらが結合している炭素原子と一体となって、テトラヒドロピラニル環を形成するよう結合し;
R26は、C1−3アルキルまたはオキセタニルを表す。}
を表す。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩、
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(3−プロピル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−[8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−2−イル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
8−[8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−2−イル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−(3−エチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(6−オキサ−2−アザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−フロ[3,4−c]ピロール−5−イル)−9H−プリン;
2−(ヘキサヒドロ−フロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−(3−イソプロピル−モルホリン−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イル)−9H−プリン;
2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(7−オキサ−1−アザ−スピロ[3.5]ノナ−1−イル)−9H−プリン;
{4−[8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−2−イル]−モルホリン−2−イル}−メタノール;および
{4−[8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−2−イル]−モルホリン−2−イル}−メタノール
に関する。
本明細書で用いられるとき、用語“ハロゲン”または“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを言う。
本発明は、mTORの阻害によって調節される疾患、状態および/または障害の処置または予防に有用な化合物およびその医薬製剤を提供する。
態様2: 式(I):
R1は、
R18は、それぞれの場合に、独立して、フルオロまたはメチルを表し;
mは、0、1、2または3を表し;
R19およびR20は、独立して、水素またはフルオロを表し;
R21は、フルオロを表し;
R22は、それぞれの場合に、独立して、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシメチルまたはメトキシカルボニルを表し;
qは、0、1または2を表し、rは、0、1、2または3を表す。ただし、q+rは0ではない。}
からなる群から選択され;
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、C1−3アルキルまたはフルオロ−C1−3アルキルを表すか;または、R3およびR6は、一体となって、メチレン架橋を形成するか;または、R3およびR8は、一体となって、エチレン架橋を形成するか;または、R5およびR6は、一体となって、エチレン架橋を形成し;
nおよびpは、独立して、0、1または2を表し;
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、それぞれの場合に、独立して、水素、C1−3アルキル、フルオロ−C1−3アルキルまたはヒドロキシ−C1−3アルキルを表すか;または、R11およびR16は、一体となって、エチレン架橋を形成するか;または、R13およびR14は、一体となって、エチレン架橋を形成するか;または、R14およびR15は、それらが結合している炭素原子と一体となって、テトラヒドロピラニル環を形成するよう結合し;
Yは、O、CHR23、CR24R25またはNR26
{式中、
R23は、ヒドロキシルまたはフルオロ−C1−3アルキルを表すか;または、R23およびR13は、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合テトラヒドロフラニル環を形成するよう結合し;
R24およびR25は、独立して、水素またはハロゲンを表すか;または、R24およびR25は、それらが結合している炭素原子と一体となって、テトラヒドロピラニル環を形成するよう結合し;
R26は、C1−3アルキルまたはオキセタニルを表す。}
を表す。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様4: mが0を表す、態様3に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様5: R1が、
態様6: R19およびR20の双方が水素を表す、態様5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様8: qが0または1を表し、rが、0、1または2を表す、態様7に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様9: R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9が、独立して、水素またはメチルを表すか;または、R3およびR6が、一体となって、メチレン架橋を形成するか;または、R3およびR8が、一体となって、エチレン架橋を形成するか;または、R5およびR6が、一体となって、エチレン架橋を形成する、態様1〜8の何れか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様10: YがOを表す、態様1〜9の何れか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様11: YがCHR23またはCR24R25を表す、態様1〜9の何れか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−ピリジン−2−イル−9H−プリン;
2−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−ピラゾール−3−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−9H−プリン;
8−[4−(1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−2−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
{4−[2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−1H−インドール−6−イル}−メタノール;
2−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−ピリジン−2−イル−9H−プリン;
2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−ピリジン−2−イル−9H−プリン;
2,6−ジ−モルホリン−4−イル−8−ピリジン−2−イル−9H−プリン;
2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−ピラゾール−3−イル)−9H−プリン;
2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−ピラゾール−3−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(3−プロピル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−[8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−2−イル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
8−[8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−2−イル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−(3−エチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(6−オキサ−2−アザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−フロ[3,4−c]ピロール−5−イル)−9H−プリン;
2−(ヘキサヒドロ−フロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−(3−イソプロピル−モルホリン−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イル)−9H−プリン;
2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(7−オキサ−1−アザ−スピロ[3.5]ノナ−1−イル)−9H−プリン;
{4−[8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−2−イル]−モルホリン−2−イル}−メタノール;
{4−[8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−2−イル]−モルホリン−2−イル}−メタノール;
5−[2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−ピリミジン−2−イル−アミン;
8−[4−(1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(6−メトキシ−1H−インドール−4−イル)−2−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
4−[2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル;および
それらの薬学的に許容される塩。
2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−ピリジン−2−イル−9H−プリン;
2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−ピラゾール−3−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−9H−プリン;
8−[4−(1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
{4−[2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−1H−インドール−6−イル}−メタノール;
2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−ピリジン−2−イル−9H−プリン;
2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−ピリジン−2−イル−9H−プリン;
2,6−ジ−モルホリン−4−イル−8−ピリジン−2−イル−9H−プリン;
2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−ピラゾール−3−イル)−9H−プリン;
2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−ピラゾール−3−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−((R)−3−プロピル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−[8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−2−イル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
8−[8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−2−イル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−((R)−3−エチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(6−オキサ−2−アザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−フロ[3,4−c]ピロール−5−イル)−9H−プリン;
2−(ヘキサヒドロ−フロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−((R)−3−イソプロピル−モルホリン−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イル)−9H−プリン;
2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(7−オキサ−1−アザ−スピロ[3.5]ノナ−1−イル)−9H−プリン;
{(S)−4−[8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−2−イル]−モルホリン−2−イル}−メタノール;
{(R)−4−[8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−2−イル]−モルホリン−2−イル}−メタノール;
5−[2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−ピリミジン−2−イル−アミン;
8−[4−(1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(6−メトキシ−1H−インドール−4−イル)−2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
4−[2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル;および
それらの薬学的に許容される塩。
一つの態様において、化合物が1個の立体中心を有し、立体異性体がS配置である単離された立体異性体として、実施例の化合物を提供する。
一つの態様において、化合物が2個の立体中心を有し、立体異性体がR S配置である単離された立体異性体として、実施例の化合物を提供する。
一つの態様において、化合物が2個の立体中心を有し、立体異性体がS R配置である単離された立体異性体として、実施例の化合物を提供する。
一つの態様において、化合物が2個の立体中心を有し、立体異性体がS S配置である単離された立体異性体として、実施例の化合物を提供する。
塩を誘導し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、 グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
18Fまたは標識化合物は、特にPETまたはSPECT試験に望ましい。式(I)の同位体標識化合物は、一般に、当業者に既知の慣用の方法によって、または、非標識反応剤の代わりに適切な同位体標識反応剤を用いて、実施例および製造例に記載された方法に類似の方法によって製造できる。
(a) 式(II):
の化合物を、式(III)、(IV)または(V):
の化合物と反応させること、または、
(b) 式(VI):
の化合物を、式(VII):
の化合物と反応させること、および、
(c) 所望により、得られた化合物の還元、酸化または他の官能基化を行うこと;
(d) 存在する何れかの保護基を切断すること;
(e) 得られた遊離形または薬学的に許容される塩形の式(I)の化合物を回収すること;
(f) 所望により、光学活性な異性体の混合物を、個々の光学活性な異性体の形態に分離すること;
を含む方法に関する。
試験1:組み換えヒトmTORにおけるTR−FRETをベースとするmTOR ATP結合アッセイ
1. 384ウェル“マスタープレート”中で、90% DMSOで化合物の8点連続希釈(10mM ストック)を行い、50nlを384ウェルアッセイプレート(白色ポリスチレン少量;Matrix/Thermo Scientific カタログ番号#4365)に移す。
2. アッセイの最終容量を10μlとし、添加の順番は下記の通りである:
50nlの化合物希釈液;
PI3K/mTOR阻害剤PI-103(3−(4−(4−モルホリニル)ピリド[3',2':4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)フェノール, Calbiochem)を含むまたは含まない、GST−mTORおよびユーロピウム抗GST抗体の5μlの混合物;
5μlのトレーサー314;
室温で60分間インキュベートする;
Biotek Synergy2 readerにより、
励起 340nm/放出 665nm
励起 340nm/放出 620nm
でTR−FRETを測定する;
アッセイ緩衝液は、50mM HEPES(pH 7.5)、5mM MgCl2、1mM EGTA、0.01% Pluronic F-127からなる。トレーサー314 (Alexa Fluor(登録商標) 647標識ATPキナーゼ競合阻害剤;カタログ番号PV6087)、ユーロピウム抗GST抗体(カタログ番号PV5594)およびN末端GSTタグ切断型ヒトmTOR(FRAP1)(カタログ番号PV4754)は、Invitrogenより購入する。
下記の最終濃度を用いる:
3nM GST−mTOR;
1nM ユーロピウム抗GST抗体;
+/− 10μM PI-103;および
10nM トレーサー314。
希釈された化合物の最終濃度は、9091;2730;910;273;91;27;9;および3nMである。DMSOの最終濃度は、0.45%である。
下記のコントロールを用いる:
高シグナル:溶媒ビークル、GST−mTOR、Eu−抗GST抗体、トレーサー314;
低シグナル:溶媒ビークル、GST−mTOR、Eu−抗GST抗体、PI-103、トレーサー314。
3. IC50の決定を、下記の通り行う:
340/665での生のシグナルを、340/620での生のシグナルで割って、放出率を出す。
放出率を、各化合物濃度について阻害パーセントに変換する。IC50値は、化合物濃度に対するアッセイ読み出し値のプロットについて、S字形用量応答曲線を当てはめることによって計算する。全てのフィットおよび分析を、プログラム XLfit4 (ID Business Solutions, Guildford, UK)で行う。
細胞をベースとするアッセイ(384ウェルフォーマット)を、mTORキナーゼ活性の強力な抑制因子TSC1(結節性硬化症複合体1)欠損マウスから誘導されたMEF細胞(マウス胚線維芽細胞)中の細胞mTORキナーゼ活性に対する化合物の効果を測定するために開発した。TSC1欠損のために、mTORキナーゼは構成的に活性化され、その結果、mTOR下流標的の1つであるS6キナーゼ1(S6K1)のThr 389リン酸化を持続的に亢進する(Kwiatkowski D.J., Zhang H., Bandura J.L. et al. (2002)“A mouse model of TSC1 reveals sex-dependent lethality from liver hemangiomas, and up-regulation of p70S6 kinase activity in TSC null cells.”Hum.Mol.Gen. 11: 525-534)。
細胞播種:10%熱不活化FCSおよび2% Hepesを加えたDMEM高ブドウ糖中で、サブコンフルエントなTSC1-/-MEFを培養する。これらの細胞において、mTORは構成的活性型であり、p70S6キナーゼの持続的高リン酸化をもたらす。細胞は、トリプシン処理によって回収され、増殖培地で再度懸濁され、計数され、133,333細胞/mlに調節される。Multidrop instrument (Thermo scientific)を用いて、384ウェルプレートに、ウェル当たり30μlを加え、4000細胞/ウェルとする。プレートを、37℃/5% CO2で20時間インキュベートする(表面に定着して付着させる)。
化合物処理:8個の試験化合物の3倍連続希釈液(1.8mMより開始)を90% DMSO中で調製し、384ウェルマスタープレート(Greiner)上でコンパイルする。汎pPI3K/mTOR阻害剤(90% DMSO中0.8mMの8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(4−ピペラジン−1−イル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン)を、低コントロールのウェルに加える。90% DMSOを高コントロールのウェルに加える。384ウェル−ポリプロピレン・マイクロプレート(化合物プレート)に、250nlのショット(Hummingbird)として、化合物を提供する。Multidropで、50μlの増殖培地を化合物プレートに加える(希釈 1:200)。振盪後(2000rpmで1分)、10μlの第1希釈液を、Matrix Plate Mate 2x3 pipettorで細胞プレートに移す(最終希釈 1:4)。処理1時間後、培地をプレートから移し、Multidropで、ウェル当たり20μlのSurefire溶解緩衝液を加える。
Surefireアッセイ:細胞ライセートを15分間凍結させ、振盪しながら解凍し、P-P70S6K (T389) Surefire アッセイ(Perkin Elmer #TGR70S50)のための実験用384ウェルProxiplate (5μl/ウェル)に移す。第1ミックスは、反応緩衝液(特異抗体を含む)、活性化緩衝液およびアクセプタービーズ(それぞれ40vol、10volおよび1vol)からなる。ウェル当たり5μlを、Zephyr(登録商標) SPE Workstation (Caliper Life Sciences)で、ライセートに加え、振盪しながら室温で2時間インキュベートする。このインキュベーション時間後に、希釈緩衝液の第2ミックスおよびドナービーズ(それぞれ20volおよび1vol)を、同じ装置でプレートに加える(2μl/ウェル)。2時間後、プレートを、EnVision(登録商標) Multilabel Reader (Perkin Elmer)で測定できる。ビーズが光感受性であるため、移動およびインキュベーションは、暗室(緑色光)中で行う。
データ分析:試験化合物について用量応答曲線を作成するために、生データを使用し、それからIC50値を計算する。
オートファジーは、アミノ酸および脂肪酸の再利用を可能とするリソソームコンパートメント中の細胞基質のバルクを分解する異化経路である。オートファジーの重要な制御因子の1つが、栄養素、増殖因子およびエネルギーが利用可能であるときにオートファジープロセスの開始を抑制する保存されたセリン/スレオニンキナーゼであるラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)である。mTOR阻害剤によるオートファジー誘発を定量化するために、我々は、哺乳動物細胞へのレトロウイルス送達、安定な発現および蛍光顕微鏡による分析が可能なmCherry−GFP−LC3受容体を使用する。
mCherry−GFP−LC3コンストラクトのアミノ酸配列を下記に示す(配列番号1)。mCherry配列に下線が引いてあり、GFP配列を太字にしてあり、LC3A配列を四角で囲んである。
1. 0日目:細胞プレーティング。サブコンフルエントなH4 mCherry−GFP−LC3細胞を、トリプシン処理によって収集し、増殖培地に再度懸濁し、計数する(H4細胞:ヒト神経膠腫細胞株(ATCC))。66,000細胞/mlの細胞懸濁液を調製し、30μlを、電子マルチチャンネルピペットを用いて、384ウェルプレートのウェルに加える。これにより、2000細胞/ウェルで播かれることとなる。細胞プレートを短時間遠沈させ、37℃、5% CO2で置く。
1. mCherry−GFP−LC3のオートファジー調節および再分布は、化合物処理3〜4時間後で観察できる。しかし、より確固とした効果は、処理16〜18時間後で見られる。
・例えば心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植のレシピエントの処置における臓器または組織移植拒絶反応;例えば骨髄移植後の移植片対宿主病;
・再狭窄
・結節性硬化症
・リンパ脈管筋腫症
・網膜色素変性および他の網膜変性障害
・脳脊髄炎、インスリン依存性真性糖尿病、狼瘡、皮膚筋炎、関節炎およびリウマチ性疾患を含む自己免疫疾患
・ステロイド抵抗性急性リンパ性白血病
・強皮症、肺線維症、腎線維症、嚢胞性線維症を含む線維性疾患
・肺高血圧
・免疫調節
・多発性硬化症
・VHL症候群
・カーニー複合体
・家族性大腸腺腫症
・若年性ポリープ症候群
・バート・ホッグ・デューベ症候群
・家族性肥大型心筋症
・ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群
・神経変性障害、例えばパーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、および、タウ変位によって引き起こされる認知症、脊髄小脳失調症3型、SOD1変位によって引き起こされる運動神経疾患、神経セロイドリポフスチン症、バッテン病(小児神経変性)
・眼疾患、例えば滲出型(wet)および萎縮型(dry)黄斑変性、自己免疫性ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎、網膜症、例えば糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発網膜症、および緑内障
・筋消耗(萎縮、悪液質)およびミオパチー、例えばダノン病
・結核菌(M. tuberculosis)、A群ストレプトコッカス(group A streptococcus)、HSV1型、HIVの感染を含む細菌およびウイルス感染
・神経線維腫症1型を含む神経線維腫症
・ポイツ・ジェガース症候群、カウデン病。
・ 処置を必要とする対象において、PI3K(例えばPI3キナーゼα)および/またはmTOR酵素の活性化が介在する状態、障害または疾患、例えば上記の疾患を予防または処置する方法であって、該対象に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法;一つの態様において、処置が必要な対象において、癌、神経変性障害または眼疾患を予防または処置する方法であって、該対象に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される;他の態様において、神経変性障害は、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である;また、他の態様において、神経変性障害は、ハンチントン病である;
・ 例えば、本明細書に記載された状態、障害または疾患の何れかにおいて医薬として使用するための、特に1種以上のホスファチジルイノシトール3−キナーゼ介在疾患において使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩;一つの態様において、癌、神経変性障害または眼疾患の処置または予防に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される;他の態様において、神経変性障害は、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である;また、他の態様において、神経変性障害は、ハンチントン病である;
・ 例えば、本明細書に記載された状態、障害または疾患の何れかを処置または予防するための、特に1種以上のホスファチジルイノシトール3−キナーゼ介在疾患を処置または予防する医薬における、薬学的有効成分としての本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用;一つの態様において、癌、神経変性障害または眼疾患を処置または予防する医薬における、薬学的有効成分としての本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される;他の態様において、神経変性障害は、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である;また、他の態様において、神経変性障害は、ハンチントン病である;
・ 1種以上のホスファチジルイノシトール3−キナーゼ介在疾患を処置または予防する医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用;一つの態様において、癌、神経変性障害または眼疾患を処置または予防する医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される;他の態様において、神経変性障害は、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である;また、他の態様において、神経変性障害は、ハンチントン病である。
(a) キナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)キナーゼ類の阻害剤、例えばゲフィチニブ(US 5457105、US 5616582およびUS 5770599)、ZD-6474 (WO 01/32651)、エルロチニブ(タルセバ(登録商標)、US 5,747,498およびWO 96/30347)およびラパチニブ(US 6,727,256およびWO 02/02552)を含む小分子キナゾリン類;SU-11248 (WO 01/60814)、SU 5416 (US 5,883,113およびWO 99/61422)、SU 6668 (US 5,883,113およびWO 99/61422)、CHIR-258 (US 6,605,617およびUS 6,774,237)、バタラニブまたはPTK-787 (US 6,258,812)、VEGF-Trap (WO 02/57423)、B43−ゲニステイン(WO 09606116)、フェンレチニド(レチノイン酸p−ヒドロキシフェニルアミン)(US 4,323,581)、IM-862 (WO 02/62826)、ベバシズマブまたはAvastin(登録商標)(WO 94/10202)、KRN-951、3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、AG-13736およびAG-13925、ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン類、ZK-304709、Veglin(登録商標)、VMDA-3601、EG-004、CEP-701 (US 5,621,100)、Cand5 (WO 04/09769)を含む血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)キナーゼ阻害剤;Erb2チロシンキナーゼ阻害剤、例えばペルツズマブ(WO 01/00245)、トラスツマブおよびリツキシマブ;Aktタンパク質キナーゼ阻害剤、例えばRX-0201;タンパク質キナーゼC(PKC)阻害剤、例えばLY-317615 (WO 95/17182)、およびペリホシン(US 2003171303);ソラフェニブ(BAY 43-9006)、ARQ-350RP、LErafAON、BMS-354825 AMG-548、およびWO 03/82272に開示されたその他のものを含むRaf/Map/MEK/Rasキナーゼ阻害剤;線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)キナーゼ阻害剤;CYC-202またはロスコビチン(WO 97/20842およびWO 99/02162)を含む細胞依存性キナーゼ(CDK)阻害剤;血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)キナーゼ阻害剤、例えばCHIR-258、3G3 mAb、AG-13736、SU-11248およびSU6668;およびBcr−Ablキナーゼ阻害剤および融合タンパク質、例えばSTI-571またはグリベック(登録商標)(イマチニブ);
(c) 抗アンドロゲン類:例えばフルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテアミド(aminoglutethamide)、ケトコナゾールおよびコルチコステロイド;
(d) 他の阻害剤:例えばティピファニブまたはR-115777 (US 2003134846およびWO 97/21701)、BMS-214662、AZD-3409およびFTI-277を含むタンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;メルバロンおよびジフロモテカン(diflomotecan)(BN-80915)を含むトポイソメラーゼ阻害剤;SB-743921およびMKI-833を含む有糸***キネシン紡錘タンパク質(KSP)阻害剤;プロテアソームモジュレーター、例えばボルテゾミブまたはベルケイド(登録商標)(US 5,780,454)、XL-784;および非ステロイド性抗炎症剤I(NSAID)を含むシクロオキシゲナーゼ2(COX−2)阻害剤;
(j) アンチセンス治療:アンチセンス組成物、例えば、AEG-35156 (GEM-640);AP-12009およびAP-11014 (TGF−β2特異的アンチセンスオリゴヌクレオチド類);AVI-4126;AVI-4557;AVI-4472;オブリメルセン(ゲナセンス(登録商標));JFS2;アプリノカルセン(aprinocarsen)(WO 97/29780);GTI-2040 (R2リボヌクレオチドレダクターゼmRNAアンチセンスオリゴ) (WO 98/05769);GTI-2501 (WO 98/05769);リポソーム封入c−Rafアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド(LErafAON)(WO 98/43095);およびSirna-027(VEGFR−1 mRNAを標的とするRNAiベースの治療剤)。
i) 本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および、
ii) (a) キナーゼ阻害剤
(b) 抗エストロゲン類
(c) 抗アンドロゲン類
(e) 癌化学療法剤
(f) アルキル化剤
(g) キレート化剤
(h) 生物学的応答修飾剤
から選択される少なくとも1つの化合物、および、
iii) 1種以上の薬学的に許容される添加物、希釈剤または担体
を含む医薬組成物を提供する。
(a) アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル(アリセプト(商標))、リバスチグミン(イクセロン(商標))およびガランタミン(ラザダイン(商標));
(b) グルタミン酸受容体アンタゴニスト:例えばメマンチン(ナメンダ(商標));
(c) 気分低下および易怒性に対する抗鬱剤:例えばシタロプラム(セレクサ(商標))、フルオキセチン(プロザック(商標))、パロキセチン(パキシル(商標))、セルトラリン(ゾロフト(商標))およびトラゾドン(デジレル(商標));
(d) 不安、不穏状態、言語***的挙動および抵抗についての抗不安薬:例えばロラゼパム(アチバン(商標))およびオキサゼパム(Serax(商標));
(e) 幻覚、妄想、攻撃性、激越、敵意および非協同性に対する抗精神病薬:例えばアリピプラゾール(エビリファイ(商標))、クロザピン(クロザリル(商標))、ハロペリドール(Haldol(商標))、オランザピン(ジプレキサ(商標))、クエチアピン(セロクエル(商標))、リスペリドン(リスパダール(商標))およびジプラシドン(Geodon(商標));
(f) 気分安定剤:例えばカルバマゼピン(テグレトール(商標))およびジバルプロエクス(Depakote(商標));
(g) ニコチンα−7アゴニスト;
(h) mGluR5アンタゴニスト;
(i) H3アゴニスト;および
(j) アミロイド治療ワクチン
から選択される他の治療薬と組み合わせた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
i) 本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩
ii) (a) アセチルコリンエステラーゼ阻害剤
(b) グルタミン酸受容体アンタゴニスト
(c) 抗鬱剤
(d) 抗不安薬
(e) 抗精神病薬
(f) 気分安定剤
(g) ニコチンα−7アゴニスト
(h) mGluR5アンタゴニスト
(i) H3アゴニスト
から選択される少なくとも1つの化合物、および、
iii) 1種以上の薬学的に許容される添加物、希釈剤または担体
を含む医薬組成物を提供する。
・ 例えば、本明細書に記載された方法の何れかにおいて使用するための、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および同時または逐次投与のための他の治療薬を含む、薬学的組合せ剤;
・ 本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療薬を含む、組み合わせ製品;
・ 治療に使用するための、例えば本明細書に記載された何れかの治療において使用するための組み合わせ製剤として、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療薬を含む組み合わせ製品;一つの態様において、治療は、癌または神経変性障害の処置または予防である;他の態様において、治療は、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病の処置または予防である;また、他の態様において、治療は、ハンチントン病の処置または予防である;
・ 本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、他の治療薬、および薬学的に許容される添加物、希釈剤または担体を含む、医薬組成物;
・ 治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および、例えば上に示された他の治療薬の、同時または逐次共投与を含む、上に定義された方法;
・ a)本明細書に開示された本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩である第一薬物、および、b)例えば上に示された他の治療薬を含む、薬学的組合せ剤、例えばキット;ここで、当該キットはその投与のための指示書を含み得る。
NMR:プロトンスペクトルは、特記しない限り、Bruker Avancespectrometer または Varian Oxford 400 spectrometerで記録する。化学シフトをジメチルスルホキシド(δ 2.50)またはクロロホルム(δ 7.26)に対するppmで記載する。少量の乾燥サンプル(2〜5mg)を適当な重水素化溶媒(1ml)に溶解する。
サンプルを適当な溶媒、例えばMeCN、DMSOまたはMeOHに溶解し、自動化サンプルハンドラーを用いてカラムに直接注入する。分析は、下記の方法の一つを用いて行う:
LC−MS−方法1
カラム:Acquity HSS T3, 1.8μm, 2.1×50mm;
溶出液:水(+0.05%蟻酸+3.75mM酢酸アンモニウム):アセトニトリル(+0.04%蟻酸)=98:2〜2:98, 1.4分, 98%で0.75分間維持;
流速/温度:1.2ml/分, 50℃。
LC−MS−方法2
カラム:Machery-Nagel Nucleosil 100-3 C18 (70×4.6mm);
溶媒/濃度勾配:A=水中0.05% TFA;B=アセトニトリル中0.05% TFA;95% A/5% B〜5% A/95% B, 8分。
流速/温度:1.4ml/分, 45℃。
アミン中間体は、市販されているか、または、文献で記載された通りに、またはそれに類似の方法で製造され得るか、または、本明細書で記載された通りに、またはそれに類似の方法で製造できる。
二環式アミン1: 3−ヒドロキシ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
1H NMR (600 MHz, CDCl3): 4.57 (d, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.89 (d, 1Hax), 1.89 - 1.71 (m, 5H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.47 - 1.28 (m, 11H) and 4.60 (d, 1H) 3.99 (m, 2H), 3.91 (m, 1Heq), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.67 - 1.56 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)
1H NMR (600 MHz, CDCl3): 9.07 - 8.49 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 1.97 - 1.74 (m, 6H), 1.60 (t, 2H)
1H NMR (600 MHz, CDCl3): 9.01 - 8.44 (m, 1H), 3.89 (m, 3H), 2.29 (d, 2H), 2.07 (dt, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 2H)
インドール中間体は、市販されているか、または、文献で記載された通りに、またはそれに類似の方法で製造され得るか、または、本明細書で記載された通りに、またはそれに類似の方法で製造できる。
3−ブロモ−5−ニトロアニソール(1.5g, 6.46mmol)を、20mlの1,2−ジクロロエタンおよび20mlのエタノールに溶解し、混合物を0℃に冷却した。ラネイニッケル(30mg)およびヒドラジン水和物(0.79ml, 12.9mmol)を10分以内で加え、反応物を室温で4時間撹拌し、50mgのラネイニッケルを加えた。16時間撹拌した後、さらに50mgのラネイニッケルを加え、さらに4時間撹拌した後、さらに50mgのラネイニッケルを加えた。室温で4時間撹拌を続け、そのとき、出発物質が完全に消失した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去し、N−(3−ブロモ−5−メトキシ−フェニル)−N−ヒドロキシルアミンを固体として得た。これを80mlのトルエンに溶解した。重炭酸ナトリウム(597mg, 7.11mmol)を加え、次に塩化アセチル(0.51ml, 7.11mol)を加えた。室温で20時間撹拌を続けた。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(40g SiO2;EtOAc/ヘプタン=5/95〜1/3の濃度勾配)、表題化合物を固体として得た(360mg, 21%, 2工程)。
LC-MS (254 nm); [M+H] 260.0/262.1; Rt 0.82分; (LCMS 方法1).
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6):10.85 (brs, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
N−(3−ブロモ−5−メトキシ−フェニル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド(360mg, 1.384mmol)を酢酸ビニル(1.92ml, 20.8mmol)に溶解し、Li2PdCl4(18.2mg, 69μmol)を加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび塩水で希釈し;有機層を分離し、減圧下で濃縮し、固体を得た。これを20mlのMeOHに溶解した。1N NaOH水溶液(2.61ml, 2.61mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。2N HCl水溶液(1.3ml, 2.6mmol)の添加によって反応混合物を反応停止させ、次に500mgのNa2CO3を加えた。50mlのEtOAcを添加後、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(20g SiO2, EtOAc/ヘプタン=0/100〜1/4の濃度勾配)、表題化合物を液体として得た(145mg, 46%, 2工程)。
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6): 11.26 (brs, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.29 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H).
過ホウ酸ナトリウム四水和物(7.69g, 50.0mmol)を30mlの酢酸に懸濁し、この懸濁液を55℃まで温めた。3−クロロ−5−フルオロアニリン(1.46g, 10mmol)を20mlの酢酸に溶解し、1時間以内で加えた。反応物を55℃で1時間撹拌し、室温まで冷却した。300mlのTBMEを加え、反応混合物を濾過した。有機層を、塩水で、次に20mlのNa2S2O3水溶液で、次に塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し(40g SiO2;シクロヘキサン)、表題化合物を固体として得た(320mg, 18%)。
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6):8.20 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.07 (d, 1H).
1−クロロ−3−フルオロ−5−ニトロ−ベンゼン(320mg, 1.82mmol)を5mlの1,2−ジクロロエタンおよび5mlのエタノールに溶解し、混合物を0℃に冷却した。ラネイニッケル(30mg, 2.0mmol)およびヒドラジン水和物(0.11ml, 1.82mmol)を10分以内で加え、反応物を室温で4時間撹拌し、50mgのラネイニッケルを加えた。16時間撹拌した後、さらに50mgのラネイニッケルを加え、さらに4時間撹拌後、さらに50mgのラネイニッケルを加えた。室温で4時間撹拌を続け、そのとき、出発物質が完全に消失した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去し、N−(3−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−N−ヒドロキシルアミンを固体として得た。これを15mlのトルエンに溶解した。重炭酸ナトリウム(160mg, 1.91mmol)を加え、次に0.5mlのトルエン中の塩化アセチル(136μl, 1.91mmol)を加えた。室温で20時間撹拌を続けた。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(40g SiO2;EtOAc/ヘプタン=5/95〜1/3の濃度勾配)、表題化合物を固体として得た(214mg, 53%, 2工程)。
LC-MS (254nm); [M+H] 204.1; Rt 0.83分; (LCMS 方法1).
1H-NMR (DMSO-d6): 10.95 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 2.24 (s, 3H).
N−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド(200mg, 982μmol)を酢酸ビニル(1.81ml, 19.6mmol)に溶解し、Li2PdCl4(25.7mg, 98μmol)を加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび塩水で希釈し、有機層を分離し、減圧下で濃縮し、固体を得た。これを8mlのMeOHに溶解した。1N NaOH水溶液(1.89ml, 1.89mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。2N HCl水溶液(0.95ml, 1.9mmol)の添加によって反応混合物を反応停止させ、次に300mgのNa2CO3を加えた。50mlのEtOAcを加えた後、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(12g SiO2;EtOAc/ヘプタン=0/100〜1/4の濃度勾配)、表題化合物を液体として得た(72mg, 45%, 2工程)。
1H-NMR (DMSO-d6): 11.52 (brs, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
本発明の化合物の製造に用いられるボロン酸エステル中間体は、市販されているか、または、文献で記載された通りに、またはそれに類似の方法で製造され得るか、または、本明細書で記載された通りに、またはそれに類似の方法で製造できる。
ジオキサン(5ml)中の4−ブロモ−6−メトキシ−1H−インドール(200mg, 885μmol)の溶液に、アルゴン下、ビス(ピナコラト)ジボラン(247mg, 973μmol)を加え、次に、トリシクロヘキシルホスフィン(14.9mg, 53μmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)Pd(15.3mg, 27μmol)および酢酸カリウム(130mg, 1.33mmol)を加えた。反応混合物を、65℃で、アルゴン下で18時間撹拌した。反応混合物を、30mlのEtOAcおよび20mlの塩水を添加することによって希釈した。有機溶媒を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(20gのSiO2, tert−ブチルメチルエーテル/ヘプタン=3/7)、生成物を得た(190mg, 79%)。
1H-NMR (DMSO-d6): 10.89 (brs, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).
2,6−ジクロロ−9H−プリン(2.36g, 12.5mmol)、(R)−3−メチルモルホリン塩酸塩(1.89g, 13.8mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(5.46ml, 31.3mmol)を、15mlのイソプロパノールに溶解し、反応混合物を75℃で18時間撹拌した。反応混合物を200mlのCH2Cl2で希釈した。有機溶媒を、Na2CO3水溶液で、水で、そして塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し(150g SiO2, CH2Cl2/EtOH/NH3水溶液=96/4/0.1)、生成物を固体として得た(2.87g, 91%)。
LC-MS (254 nm); [M+H] 254.1/256.1; Rt 0.72分; (LCMS 方法1).
1H NMR (DMSO-d6): 13.25 (1H, brs), 8.17 (1H, s), 6.0-4.5 (brs, 2H), 4.0-3.0 (brs, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.51 (ddd, 1H), 1.31 (d, 3H)
2−クロロ−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン(1.02g, 4mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.40ml, 8mmol)および(R)−3−メチルモルホリン塩酸塩(826mg, 6mmol)を、2−ブタノール(5ml)中で、密封マイクロ波チューブ中、アルゴン下、50℃で、全ての成分が溶解するまで撹拌した。反応物を180℃で100時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、200mlのCH2Cl2で希釈した。有機層をNa2CO3水溶液で、そして塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し(120g SiO2, CH2Cl2/EtOH/NH3水溶液=100/0/0.1〜94/6/0.1の濃度勾配)、生成物を泡状物質として得た(1.11g, 87%)。
LC-MS (254nm); [M+H] 319.0; Rt 0.71分; (LCMS 方法1).
1H NMR (DMSO-d6): 12.44 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.0-4.5 (brs, 2H), 4.51 (dd, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.0-3.0 (brs, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.50 (ddd, 1H), 3.42 (dd, 1H), 3.07 (ddd, 1H), 1.27 (d, 3 H) 1.15 (d, 3 H).
2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン(600mg, 1.89mmol)を、アルゴン下で、EtOAc(25ml)に溶解した。3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(172μl, 1.89mmol)、無水トリフルオロ酢酸(27μl, 188μmol)およびトリフルオロ酢酸(319μl, 4.15mmol)を添加した後、反応混合物を70℃まで加熱した。6時間後、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.44ml, 15.7mmol)を加えた。反応物を70℃で22時間撹拌し、室温まで冷却した。500mgの固体Na2CO3を加え、10分間撹拌を続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し(40g SiO2, ヘプタン/EtOAc=9/1〜2/3の濃度勾配)、生成物を泡状物質として得た(600mg, 79%)。
LC-MS (254nm); [M+H] 403.3; Rt 1.11分; (LCMS 方法1).
ジイソプロピルアミン(290μl, 2.04mmol)を−60℃で4mlのTHFに溶解し、ヘキサン中のブチルリチウム(1.27ml, 2.04mmol)を加えたら、LDAを形成した。2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン(585mg, 1.45mmol)を8mlのTHFに溶解し、反応混合物に−78℃で10分以内で加えた。反応物を−78℃で1時間撹拌した。4mlのTHF中のジブロモテトラクロロエタン(947mg, 2.91mmol)を10分以内で加えた。反応物を−78℃で2時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加することによって反応を停止させ、室温まで温めた。混合物を80mlのEtOAcおよび50mlの塩水で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し(30g SiO2, ヘプタン/TBME=7/3)、生成物を泡状物質として得た(546mg, 78%)。
LC-MS (254nm); [M+H] 481.3/483.2; Rt 1.37分; (LCMS 方法1).
1H NMR (DMSO-d6): 5.50 (dd, 1H), 5.4-4.5 (brs, 2H), 4.48 (brs, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 3H), 3.5-3.0 (brs, 1H), 3.46 (ddd, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.11-3.03 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 1.96 (d, 1H), 1.78 (d, 1H), 1.70-1.48 (m, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.14 (d, 3H).
8−ブロモ−2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン(40mg, 83μmol)を、アルゴン下で、マイクロ波バイアル中、2mlのトルエンに溶解し、2−(トリブチルスタンニル)−ピリジン(36mg, 83μmol)およびPd(PPh3)4(4.8mg, 4.2μmol)を加えた。マイクロ波バイアルの蓋をして、反応混合物を120℃で3時間撹拌した。バイアルを室温まで冷却して、蓋を開けた。混合物を、EtOAc(20ml)で、そして塩水で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(12g SiO2, ヘプタン/TBME=4/1〜2/3の濃度勾配)、固体として生成物を得た(35mg, 88%)。
LC-MS (254nm); [M+H] 480.3; Rt 1.34分; (LCMS 方法1).
1H NMR (DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.0-4.5 (brs, 2H), 4.58-4.48 (m, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.99-3.86 (m, 3H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.5-3.0 (brs, 1H), 3.55-3.39 (m, 3H), 3.28-3.17 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.85 (dd, 1H), 1.65-1.45 (m, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.18 (d, 3H).
2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−ピリジン−2−イル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン(33mg, 69μmol)を、3mlのTHFに溶解した。2N HCl水溶液(344μl, 688μmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。100mgのNa2CO3および10mlのCH2Cl2を加え、反応混合物を20分間撹拌した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(12g SiO2, ヘプタン/EtOAc=100/0〜3/2の濃度勾配)、生成物を固体として得た(24mg, 88%)。
LC-MS (254nm); [M+H] 396.3; Rt 1.03分; (LCMS 方法1).
1H NMR (DMSO-d6): 12.98 (s, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 8.12 (d, 1H), 7.89 (ddd, 1H), 7.40 (ddd, 1H), 6.0-4.5 (brs, 2H), 4.57 (dd, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.0-3.0 (brs, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.57 (dd, 1H), 3.53 (ddd, 1H), 3.41 (ddd, 1H), 3.09 (ddd, 1H), 1.30 (d, 3 H) 1.17 (d, 3 H)
2−クロロ−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン(712mg, 2.81mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.98ml, 5.61mmol)および(S)−3−メチルモルホリン塩酸塩(579mg, 4.21mmol)を、2−ブタノール(3ml)中で、密閉した5mlのマイクロ波チューブ中、アルゴン下、50℃で、全ての成分が溶解するまで撹拌した。反応物を175℃で48時間撹拌した。有機層を200mlのCH2Cl2で希釈し、塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し(40g SiO2, CH2Cl2/EtOH/NH3水溶液=100/0/0.1〜90/10/0.1の濃度勾配)、生成物を固体として得た(588mg, 66%)。
LC-MS (254nm); [M+H] 319.2; Rt 0.70分; (LCMS 方法1).
1H NMR (DMSO-d6): 12.42 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.0-4.5 (brs, 2H), 4.50 (dd, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.0-3.0 (brs, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.48 (ddd, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.05 (ddd, 1H), 1.24 (d, 3 H) 1.12 (d, 3 H).
2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン(786mg, 2.47mmol)をCH2Cl2(25ml)に溶解した。2mlのCH2Cl2で希釈した臭素(0.16ml, 3.09mmol)を、2分以内でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。Na2S2O3水溶液(10ml)を反応混合物に加え、15分間撹拌を続けた。有機層を塩水およびNaHCO3水溶液で洗浄した。Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し(40g SiO2, ヘプタン/EtOAc=2/3〜4/1の濃度勾配)、生成物を泡状物質として得た(455mg, 46%)。
LC-MS (254nm); [M+H] 399.1/397.2; Rt 0.94分; (LCMS 方法1).
8−ブロモ−2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン(50mg, 126μmol)を、ジメトキシエタン(2ml)および水(0.2ml)に溶解し、次に、1H−ピラゾール−3−イルボロン酸(21.1mg, 189μmol)、PdCl2(dppf)(9.21mg, 13μmol)およびNEt3(53μl, 378μmol)をアルゴン下で添加した。反応混合物を85℃で23時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(12g SiO2, EtOAc)、生成物を得た(19mg, 収率39%)。
LC-MS (254nm); [M+H] 385.3; Rt 0.81分; (LCMS 方法1).
1H NMR (DMSO-d6): 13.13 (s, 1H), 12.72 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 6.73 (s, 1H), 6.0-4.5 (brs, 2H), 4.54 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.0-3.0 (brs, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.57 (d, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.07 (dd, 1H), 1.26 (d, 3 H) 1.15 (d, 3 H)
CH2Cl2(19ml)中の2−クロロ−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン(950mg, 3.74mmol)の溶液に、臭素(0.23ml, 4.49mmol)を加えた。混合物を、環境温度で、19時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウムを加えた。水層をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗製の物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(0〜70% EtOAc/シクロヘキサンの濃度勾配)、生成物を白色の固体として得た(495mg, 39%)。
LC-MS (254 nm); [M+H] 334.1; Rt 0.89分; (LCMS 方法1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 14.09 (br. s., 1H), 5.4-4.9 (m, 2H) 3.96 (d, 1H) 3.75 (d, 1H) 3.65 (dd, 1H) 3.42 - 3.57 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 1.29 (d, 3H)
密封管中、CH3CN/H2O(11/1.1ml)中の8−ブロモ−2−クロロ−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン(495mg, 1.49mmol)の溶液に、フッ化セシウム(452mg, 2.98mmol)、インドール−4−ボロン酸(266mg, 1.64mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(172mg, 0.15mmol)を加えた。次いで、マイクロ波照射下、160℃で30分間反応を行った。溶媒を減圧下で除去し、粗製の物質をカラムクロマトグラフィーによって精製し(20〜100% EtOAc/シクロヘキサンの濃度勾配)、2−クロロ−8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリンを薄黄色の固体として提供した(350mg, 63.8%)。
LC-MS (254nm); [M+H] 369.2; Rt 1.00分; (LCMS 方法1).
(400 MHz, DMSO-d6): 13.59 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.38 - 7.20 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.79 - 3.88 (m, 1H), 3.69 - 3.79 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.60 (s, 1H), 1.41 (d, 3H)
1−ブタノール(300μl)中の2−クロロ−8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン(50mg, 0.14mmol)の溶液に、1,4−オキサゼパン(20.6mg, 0.20mmol)、次にDIPEA(47.4μl, 0.27mmol)を加えた。混合物を120℃で24時間撹拌した。反応完了後、溶液を水に注いだ。水層をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(30〜100% EtOAc/シクロヘキサンの濃度勾配)、2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリンをベージュ色の固体として得た(35mg, 59%)。
LC-MS (254nm); [M+H] 432.3; Rt 1.00分; (LCMS 方法1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.47 (br. s., 1H), 11.00 (br. s., 1H), 7.67 (d, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.28 (br. s., 1H), 7.16 (t, 1H), 5.45 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 4H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.23 - 1.18 (m, 3H)
2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン(637mg, 2mmol)を50mlのCH2Cl2に溶解し、アルゴン下で撹拌した。臭素(124μl, 2.4mmol)を2mlのCH2Cl2に溶解し、2分以内で加えた。反応物を室温で6時間撹拌した。5mlのNa2S2O3水溶液を加えた。混合物を15分間撹拌し、有機溶媒を分離し、塩水およびNaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(40g SiO2, ヘプタン/EtOAc=2/3〜4/1の濃度勾配)、泡状物質を得た(422mg, 53%)。
1H NMR (DMSO-d6): 13.20 (1H, brs), 5.4-4.5 (brs, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.48 (ddd, 1H), 3.41 (ddd, 1H), 3.4-3.1 (brs, 1H), 3.07 (ddd, 1H), 1.26 (d, 3H), 1.15 (d, 3H)
8−ブロモ−2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン(99mg, 250μmol)を、アルゴン下、2mlのアセトニトリルおよび0.2mlの水に溶解した。4−(1H−イミダゾール−2−イル)フェニルボロン酸(58.7mg, 313μmol)、CsF(57mg, 375μmol)およびPd(PPh3)4(28.9mg, 25μmol)を加えた。懸濁液を、密閉マイクロ波バイアル中、50℃で10分間撹拌した。次いで、それに、150℃で40分間、マイクロ波装置中で照射した。バイアルを冷却して蓋を取り、反応混合物を50mlのCH2Cl2および10mlのイソプロパノールで希釈した。有機溶媒を塩水およびNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(40g SiO2, CH2Cl2/EtOH/NH3水溶液=100/0/0.1〜90/10/0.1の濃度勾配)、生成物を固体として得た(58mg, 48%)。
LC-MS (254nm); [M+H] 461.3; Rt 0.76分; (LCMS 方法1).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6):13.03 (s, 1 H), 12.62 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.02 (d, 2 H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.0-4.5 (brs, 2H), 4.55 (dd, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.0-3.0 (brs, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.61 (dd, 1H), 3.55 (ddd, 1H), 3.45 (ddd, 1H), 3.12 (ddd, 1H), 1.32 (d, 3 H), 1.19 (d, 3 H)
LC-MS (254 nm); [M+H] 452.3; Rt 1.06分; (LCMS 方法1).
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 12.95 (s, 1 H), 11.33 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.0-4.5 (brs, 2H), 4.56 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.0-3.0 (brs, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.60 (d, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.11 (ddd, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.18 (d, 3H).
LC-MS (254nm); [M+H] 464.3; Rt 0.88分; (LCMS 方法1).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 12.83 (s, 1 H), 11.22 (s, 1H), 7.63 (d, 1 H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.0-4.5 (brs, 2H), 5.16 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 4.55 (dd, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.0-3.0 (brs, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.59 (dd, 1H), 3.56 (ddd, 1H), 3.44 (ddd, 1H), 3.10 (ddd, 1H), 1.35 (d, 3 H), 1.17 (d, 3 H)
下記の表2の実施例7〜9は、適切なボロン酸またはボロン酸エステル中間体を用いて、実施例1に記載された手順と類似の手順を用いて合成できる。
下記の表2の実施例10〜11は、適切なボロン酸またはボロン酸エステル中間体を用いて、実施例2に記載された手順と類似の手順を用いて合成できる。
下記の表2の実施例12〜26は、適切なボロン酸またはボロン酸エステル中間体を用いて、実施例3に記載された手順と類似の手順を用いて合成できる。
下記の表2の実施例27〜32は、適切なボロン酸またはボロン酸エステル中間体を用いて、実施例4に記載された手順と類似の手順を用いて合成できる。
[1] 式(I):
R 1 は、
R 18 は、それぞれの場合に、独立して、フルオロまたはメチルを表し;
mは、0、1、2または3を表し;
R 19 およびR 20 は、独立して、水素またはフルオロを表し;
R 21 は、フルオロを表し;
R 22 は、それぞれの場合に、独立して、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシメチルまたはメトキシカルボニルを表し;
qは、0、1または2を表し、rは、0、1、2または3を表す。ただし、q+rは0ではない。}
からなる群から選択され;
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 は、独立して、水素、C 1−3 アルキルまたはフルオロ−C 1−3 アルキルを表すか;または、R 3 およびR 6 は、一体となって、メチレン架橋を形成するか;または、R 3 およびR 8 は、一体となって、エチレン架橋を形成するか;または、R 5 およびR 6 は、一体となって、エチレン架橋を形成し;
nおよびpは、独立して、0、1または2を表し;
R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 およびR 17 は、それぞれの場合に、独立して、水素、C 1−3 アルキル、フルオロ−C 1−3 アルキルまたはヒドロキシ−C 1−3 アルキルを表すか;または、R 11 およびR 16 は、一体となって、エチレン架橋を形成するか;または、R 13 およびR 14 は、一体となって、エチレン架橋を形成するか;または、R 14 およびR 15 は、それらが結合している炭素原子と一体となって、テトラヒドロピラニル環を形成するよう結合し;
Yは、O、CHR 23 、CR 24 R 25 またはNR 26
{式中、
R 23 は、ヒドロキシルまたはフルオロ−C 1−3 アルキルを表すか;または、R 23 およびR 13 は、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合テトラヒドロフラニル環を形成するよう結合し;
R 24 およびR 25 は、独立して、水素またはハロゲンを表すか;または、R 24 およびR 25 は、それらが結合している炭素原子と一体となって、テトラヒドロピラニル環を形成するよう結合し;
R 26 は、C 1−3 アルキルまたはオキセタニルを表す。}
を表す。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩、
および、下記化合物の一覧から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩:
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−[
1,4]オキサゼパン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(
3−プロピル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−[8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−
9H−プリン−2−イル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;8−[8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−
9H−プリン−2−イル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;2−(3−エチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−インドール−4−イル)−6−(
3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(
4−メチル−ピペラジン−1−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(
6−オキサ−2−アザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(
4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(
テトラヒドロ−フロ[3,4−c]ピロール−5−イル)−9H−プリン;
2−(ヘキサヒドロ−フロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−8−(1H−インドール−4
−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−(3−イソプロピル−モルホリン−4−イル)−
6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(
4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イル)−9H−プリン;
2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−インドール−4−イル)−
6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(
7−オキサ−1−アザ−スピロ[3.5]ノナ−1−イル)−9H−プリン;
{4−[8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−
9H−プリン−2−イル]−モルホリン−2−イル}−メタノール;および
{4−[8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−
9H−プリン−2−イル]−モルホリン−2−イル}−メタノール。
[2]
R 1 が、
[3]
R 1 が、
[4]
R 1 が、
[5]
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 が、独立して、水素またはメチルを表すか;または、R 3 およびR 6 が、一体となって、メチレン架橋を形成するか;またはR 3 およびR 8 が、一体となって、エチレン架橋を形成するか;または、R 5 およびR 6 が、一体となって、エチレン架橋を形成する、[1]〜[4]の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[6]
YがOを表す、[1]〜[5]の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[7]
Yが、CHR 23 またはCR 24 R 25 を表す、[1]〜[5]の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[8]
2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−ピリジン−2−イル
−9H−プリン;
2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン
−4−イル)−8−(1H−ピラゾール−3−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−
2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−9H−プリン;
8−[4−(1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−2,6−ビス−((R)−3−メチ
ル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−2−((S)−3−メチル−モルホリ
ン−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン; {4−[2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−
イル]−1H−インドール−6−イル}−メタノール;
2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン
−4−イル)−8−ピリジン−2−イル−9H−プリン;
2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−ピリジン−2−イル−
9H−プリン;
2,6−ジ−モルホリン−4−イル−8−ピリジン−2−イル−9H−プリン;
2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−ピラゾール−3
−イル)−9H−プリン;
2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−ピラゾール−3
−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−
2−((R)−3−プロピル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−[8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イ
ル)−9H−プリン−2−イル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
8−[8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イ
ル)−9H−プリン−2−イル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−((R)−3−エチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−インドール−4−イル)−
6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−
2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−
2−(6−オキサ−2−アザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−
2−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−
2−(テトラヒドロ−フロ[3,4−c]ピロール−5−イル)−9H−プリン;
2−(ヘキサヒドロ−フロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−8−(1H−インドール−4
−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−((R)−3−イソプロピル−モルホリン−4−
イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−
2−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イル)−9H−プリン;
2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−インドール
−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−
2−(7−オキサ−1−アザ−スピロ[3.5]ノナ−1−イル)−9H−プリン;
{(S)−4−[8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン
−4−イル)−9H−プリン−2−イル]−モルホリン−2−イル}−メタノール;
{(R)−4−[8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン
−4−イル)−9H−プリン−2−イル]−モルホリン−2−イル}−メタノール;
5−[2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イ
ル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イ
ル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イ
ル]−ピリミジン−2−イル−アミン;
8−[4−(1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−2,6−ビス−((S)−3−メチ
ル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(6−メトキシ−1H−インドール−4−イル)−2−((S)−3−メチル−モルホリ
ン−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;4−[2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イ
ル]−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル;および
それらの薬学的に許容される塩
から選択される、[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[9]
医薬として使用するための、[1]〜[8]の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[10]
癌、神経変性障害または眼疾患の処置または予防に使用するための、[1]〜[8]の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[11]
[1]〜[8]の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および、薬学的に許容される添加物、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
[12]
癌、神経変性障害または眼疾患を処置または予防する医薬の製造における、[1]〜[8]の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
[13]
[1]〜[8]の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療薬を含む組み合わせ製品。
Claims (17)
- 式(I):
R1は、
R18は、それぞれの場合に、独立して、フルオロまたはメチルを表し;
mは、0、1、2または3を表し;
R19およびR20は、独立して、水素またはフルオロを表し;
R21は、フルオロを表し;
R22は、それぞれの場合に、独立して、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシメチルまたはメトキシカルボニルを表し;
qは、0、1または2を表し、rは、0、1、2または3を表す。ただし、q+rは0ではない。}
からなる群から選択され;
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、C1−3アルキルまたはフルオロ−C1−3アルキルを表し;
nおよびpは、独立して、0、1または2を表し;
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、それぞれの場合に、独立して、水素、C1−3アルキル、フルオロ−C1−3アルキルまたはヒドロキシ−C1−3アルキルを表すか;または、R11およびR16は、一体となって、エチレン架橋を形成するか;または、R14およびR15は、それらが結合している炭素原子と一体となって、テトラヒドロピラニル環を形成するよう結合し;
Yは、O、CHR23 、またはNR26
{式中、
R23は、ヒドロキシルを表すか;または、R23およびR13は、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合テトラヒドロフラニル環を形成するよう結合し;
R 26は、C1−3アルキルまたはオキセタニルを表す。}
を表す。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩、
または、下記化合物の一覧から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩:
- R1が、
- R1が、
- R1が、
- R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9が、独立して、水素またはメチルを表す、請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- YがOを表す、請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Yが、CHR 23 を表す、請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−ピリジン−2−イル−9H−プリン;
2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−ピラゾール−3−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−9H−プリン;
8−[4−(1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
{4−[2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−1H−インドール−6−イル}−メタノール;
2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−ピリジン−2−イル−9H−プリン;
2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−ピリジン−2−イル−9H−プリン;
2,6−ジ−モルホリン−4−イル−8−ピリジン−2−イル−9H−プリン;
2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−ピラゾール−3−イル)−9H−プリン;
2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−ピラゾール−3−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−((R)−3−プロピル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−[8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−2−イル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−((R)−3−エチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(6−オキサ−2−アザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−フロ[3,4−c]ピロール−5−イル)−9H−プリン;
2−(ヘキサヒドロ−フロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−((R)−3−イソプロピル−モルホリン−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(7−オキサ−1−アザ−スピロ[3.5]ノナ−1−イル)−9H−プリン;
{(S)−4−[8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−2−イル]−モルホリン−2−イル}−メタノール;
{(R)−4−[8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−2−イル]−モルホリン−2−イル}−メタノール;
5−[2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−ピリミジン−2−イル−アミン;
8−[4−(1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(6−メトキシ−1H−インドール−4−イル)−2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;および
4−[2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル;
から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式:
- 式:
- 式:
- 式:
- 請求項1〜12の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
- 癌、神経変性障害または眼疾患の処置または予防に使用するための、請求項1〜12の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 請求項1〜12の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および、薬学的に許容される添加物、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
- 癌、神経変性障害または眼疾患を処置または予防する医薬の製造における、請求項1〜12の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 請求項1〜12の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療薬を含む組み合わせ医薬。
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GB864145A (en) | 1959-06-02 | 1961-03-29 | Thomae Gmbh Dr K | Novel purines and a process for their manufacture |
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US4323581A (en) | 1978-07-31 | 1982-04-06 | Johnson & Johnson | Method of treating carcinogenesis |
IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
EP0303697B1 (en) | 1987-03-09 | 1997-10-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derivatives of physiologically active substance k-252 |
US4904768A (en) | 1987-08-04 | 1990-02-27 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives |
JP2766360B2 (ja) | 1988-02-04 | 1998-06-18 | 協和醗酵工業株式会社 | スタウロスポリン誘導体 |
US5238944A (en) | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
US4929624A (en) | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
US5389640A (en) | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
US6410010B1 (en) | 1992-10-13 | 2002-06-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Recombinant P53 adenovirus compositions |
US5268376A (en) | 1991-09-04 | 1993-12-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
AU2866992A (en) | 1991-10-10 | 1993-05-03 | Schering Corporation | 4'-(n-substituted-n-oxide)staurosporine derivatives |
US5266575A (en) | 1991-11-06 | 1993-11-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines |
JPH07505124A (ja) | 1991-11-08 | 1995-06-08 | ザ ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア | ニューロトロフィン活性増強のためのk−252化合物を含む組成物 |
AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US5948898A (en) | 1992-03-16 | 1999-09-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methoxyethoxy oligonucleotides for modulation of protein kinase C expression |
PL175327B1 (pl) | 1992-04-03 | 1998-12-31 | Upjohn Co | Dwupierścieniowe heterocykliczne aminy |
US5756494A (en) | 1992-07-24 | 1998-05-26 | Cephalon, Inc. | Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders |
US5621100A (en) | 1992-07-24 | 1997-04-15 | Cephalon, Inc. | K-252a derivatives for treatment of neurological disorders |
JP3608788B2 (ja) | 1992-08-31 | 2005-01-12 | ルドヴィグ・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ | Mage−3遺伝子から誘導されてhla−a1により提示される単離されたノナペプチドおよびそれらの用途 |
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JPH09500128A (ja) | 1993-07-15 | 1997-01-07 | ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー | イミダゾ〔4,5−c〕ピリジン−4−アミン |
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AU1339895A (en) | 1993-12-23 | 1995-07-10 | Eli Lilly And Company | Protein kinase c inhibitors |
US5587459A (en) | 1994-08-19 | 1996-12-24 | Regents Of The University Of Minnesota | Immunoconjugates comprising tyrosine kinase inhibitors |
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US5482936A (en) | 1995-01-12 | 1996-01-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-C]quinoline amines |
EP2295415A1 (en) | 1995-03-30 | 2011-03-16 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline derivatives |
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CA2231105C (en) | 1995-12-08 | 2005-09-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives |
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IL128124A0 (en) | 1996-08-02 | 1999-11-30 | Genesense Technologies Inc | Antitumor antisense sequences directed against r1 and r2 components of ribonucleotide reductase |
CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
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CA2294244A1 (en) | 1997-07-12 | 1999-01-21 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Cyclin dependent kinase inhibiting purine derivatives |
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HUP0103617A2 (hu) | 1998-05-29 | 2002-02-28 | Sugen, Inc. | Protein kinázt gátló, pirrolilcsoporttal helyettesített 2-indolszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint e vegyületek alkalmazása |
US20030083242A1 (en) | 1998-11-06 | 2003-05-01 | Alphonse Galdes | Methods and compositions for treating or preventing peripheral neuropathies |
EP1189641B1 (en) | 1999-06-25 | 2009-07-29 | Genentech, Inc. | HUMANIZED ANTI-ErbB2 ANTIBODIES AND TREATMENT WITH ANTI-ErbB2 ANTIBODIES |
CA2379035A1 (en) | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Shiro Akinaga | Staurosporin derivatives |
UA72946C2 (uk) | 1999-11-05 | 2005-05-16 | Астразенека Аб | Похідні хіназоліну як інгібітори васкулярного ендотеліального фактора росту (vegf) |
CA2399358C (en) | 2000-02-15 | 2006-03-21 | Sugen, Inc. | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
US6511984B2 (en) | 2000-03-30 | 2003-01-28 | Pfizer Inc. | Neuropeptide Y antagonists |
WO2001079255A1 (en) | 2000-04-12 | 2001-10-25 | Genaera Corporation | A process for the preparation of 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituted sterols using intermediates with an unprotected 7.alpha.-hydroxy group |
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WO2002062826A1 (fr) | 2001-02-07 | 2002-08-15 | Vadim Viktorovich Novikov | Procede de fabrication des peptides |
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US20030134846A1 (en) | 2001-10-09 | 2003-07-17 | Schering Corporation | Treatment of trypanosoma brucei with farnesyl protein transferase inhibitors |
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AU2003300021A1 (en) | 2002-12-27 | 2004-07-29 | Chiron Corporation | Thiosemicarbazones as anti-virals and immunopotentiators |
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US7893096B2 (en) | 2003-03-28 | 2011-02-22 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Use of small molecule compounds for immunopotentiation |
EP1626725A4 (en) * | 2003-05-29 | 2006-06-14 | Synta Pharmaceuticals Corp | Heterocyclic compounds for the prevention and treatment of disorders associated with excessive bone formation |
WO2006128172A2 (en) | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating b cell regulated autoimmune disorders |
WO2006128129A2 (en) | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating cancer |
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US20110098267A1 (en) | 2008-02-07 | 2011-04-28 | Synta Pharmaceuticals Corporation | Topical formulations for the treatment of psoriasis |
KR20110042153A (ko) * | 2008-05-30 | 2011-04-25 | 제넨테크, 인크. | 퓨린 pi3k 억제 화합물 및 사용 방법 |
WO2010002954A1 (en) | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Wyeth | (2-aryl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)morpholine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses |
TWI378933B (en) | 2008-10-14 | 2012-12-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Morpholinopurine derivatives |
CA2740389A1 (en) | 2008-10-15 | 2010-05-20 | Gilead Sciences, Inc. | 3-hydroquinazolin-4-one derivatives for use as stearoyl coa desaturase inhibitors |
WO2010114494A1 (en) * | 2009-04-03 | 2010-10-07 | S*Bio Pte Ltd | 8-substituted-2-morpholino purines for use as pi3k and/or mtor inhibitors in the treatment of proliferative disorders |
SG175708A1 (en) | 2009-05-27 | 2011-12-29 | Genentech Inc | Bicyclic pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use |
EP2440039A2 (en) | 2009-06-08 | 2012-04-18 | Purdue Research Foundation | System for automating animal testing protocols |
WO2011025889A1 (en) | 2009-08-28 | 2011-03-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | HEXAHYDROOXAZINOPTERINE COMPOUNDS FOR USE AS mTOR INHIBITORS |
EP2498780B1 (en) | 2009-11-12 | 2016-09-07 | F.Hoffmann-La Roche Ag | N-9-substituted purine compounds, compositions and methods of use |
RU2515541C2 (ru) | 2009-11-12 | 2014-05-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | N-7 замещенные пурины и пиразолопиримидины, их композиции и способы применения |
WO2011078795A1 (en) | 2009-12-21 | 2011-06-30 | S*Bio Pte Ltd | Bridged morpholino substituted purines |
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