CN102491932A - 一种3-吲哚啉酮类衍生物及其制备方法及其应用 - Google Patents

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郁彭
韩开林
郭娜
张晓敏
吕蕾
付晓丽
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本发明属于新化合物制备方法领域，具体是一种3-吲哚啉酮类衍生物及其制备方法以及应用，结构式如下，其中R为氢、卤素、硝基、烷氧基的任一种，X为卤素、烯烃、羧酸、酯的任一种，Y为氢、烷基、羧酸、酯的任一种。本申请首次合成此类3-吲哚啉酮类衍生物，这种衍生物可能具有很好的生物活性，合成路线工艺简单，产品收率高。
Figure DDA0000124807960000011

Description

一种3-吲哚啉酮类衍生物及其制备方法及其应用
技术领域
本发明属于新化合物制备方法领域，尤其涉及一种3-吲哚啉酮类衍生物及其制备方法及其应用。
技术背景
3-吲哚啉酮类衍生物是直接抑制血管内皮细胞的药物，能阻断新生血管内皮细胞DNA复制，抑制微血管的增生，它通过拮抗血管生成因子，能特异性阻断VEGF的生物效应，抑制肿瘤内血管新生，发挥高效抗肿瘤作用。该药能抑制人结肠癌、乳腺癌和卵巢癌移植瘤的生长和转移，对***癌和神经鞘肿瘤细胞都有抑制生长的作用，而对正常体细胞没有影响。还能抑制很多肿瘤的转移，包括老年晚期实体瘤和淋巴瘤、急性白血病等的治疗。
3-取代吲哚-2-酮化合物是一类有效的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，其中苹果酸舒尼替尼(Sunitinibmalate)是由辉瑞公司生产的3-取代吲哚-2-酮类蛋白酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤和抗血管生成的双重作用，2006年01月被美国FDA批准上市，临床上用于治疗标准治疗无效或不能耐受的恶性胃肠间质瘤和转移性肾细胞癌。另外研究表明，在3-吲哚-2-酮类化合物的3位引入吲哚亚甲基，具有较好的抗肿瘤活性。
3-吲哚啉酮类衍生物作为抗肿瘤的新一代药物，是一类肿瘤血管生成抑制剂，与抑制肿瘤生长的传统治疗方式相比，靶向新生血管生成的治疗模式可能意味着更高的特异性，更低的毒性，以及有利于克服肿瘤的耐药性，被肿瘤界广泛接受和认可，有着诱人的应用前景。部分3-吲哚啉酮类衍生物已进入临床Ⅰ期和Ⅱ期实验，并取得较好的疗效。总之，随着对机体抗肿瘤免疫效应机制的进一步研究，吲哚啉酮类衍生物应用于肿瘤患者的治疗将会有更广阔的前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-吲哚啉酮类衍生物及其制备方法及其应用。本发明具有操作简单、反应条件温和、合成路线短、收率较高、成本低等优点。
本发明的目的通过以下技术方案实现的：
一种3-吲哚啉酮类衍生物，结构通式如下：
Figure BDA0000124807940000011
其中R为氢、卤素、硝基、烷氧基的任一种；
X为卤素、烯烃、羧酸、酯的任一种；
Y为氢、烷基、羧酸、酯的任一种。
而且，所述R为氢。
而且，所述X为丙烯酸。
而且，所述Y为甲基或丙酸。
而且，所述的R为氢，X为溴，Y为甲基，即为1-甲基-3-苯亚甲基-4-溴吲哚啉酮。
而且，所述的R为氢，X为丙烯酸甲酯，Y为甲基，即为1-甲基-3-苯亚甲基-4-丙烯酸甲酯吲哚啉酮。
而且，所述的R为氢，X为溴，Y为氢，即为3-苯亚甲基-4-溴吲哚啉酮。
而且，所述的R为氢，X为丙烯酸甲酯，Y为丙酸甲酯，即为1-丙酸甲酯-3-苯亚甲基-4-丙烯酸甲酯吲哚啉酮。
而且，所述的R为氢，X为丙烯酸，Y为丙酸，即为1-丙酸-3-苯亚甲基-4-丙烯酸吲哚啉酮。
一种3-吲哚啉酮类衍生物的制备方法，合成路线如下：
Figure BDA0000124807940000021
其中R为氢、卤素、硝基、烷氧基的任一种；
X为卤素、烯烃的任一种；
Y为氢、烷基的任一种。
3-吲哚啉酮类衍生物在抗肿瘤药物中的应用。
本发明的优点和有益效果：
(1)本发明首次合成此类3-吲哚啉酮类衍生物，这种衍生物可能具有很好的生物活性。
(2)本发明合成路线具有工艺简单，产品收率高的优点。
附图说明
图1为4-溴吲哚二酮的核磁共振谱图；
图2为4-溴吲哚啉酮的核磁共振谱图；
图3为1-甲基-4-溴吲哚啉酮的核磁共振谱图；
图4为1-甲基-3-苯亚甲基-4-溴吲哚啉酮的核磁共振谱图；
图5为3-苯亚甲基-4-溴吲哚啉酮的核磁共振谱图；
图6为1-丙酸甲酯-3-苯亚甲基-4-丙烯酸甲酯吲哚啉酮的核磁共振谱图；
图7为1-丙酸-3-苯亚甲基-4-丙烯酸吲哚啉酮的核磁共振谱图。
具体实施方式
为了理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步说明；下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
本发明3-吲哚啉酮类衍生物的结构通式如下：
其中R为氢、卤素、硝基、烷氧基的任一种；
X为卤素、烯烃、羧酸、酯的任一种；
Y为氢、烷基、羧酸、酯的任一种。
合成路线如下：
Figure BDA0000124807940000032
实施例1
R为氢，X为丙烯酸甲酯，Y为甲基，即1-甲基-3-苯亚甲基-4-丙烯酸甲酯吲哚啉酮的制备步骤如下：
(1)合成中间体4-溴吲哚二酮
取3-溴苯胺10g(0.058mol)放入500mL圆底烧瓶中，加入250mL水，在搅拌情况下加入无水硫酸钠63.56g(0.452mol)和盐酸羟胺13.24g(0.191mol)，然后加入2mol/L盐酸溶液10mL，室温下搅拌5分钟，最后加入水合氯醛10.6g(0.116mol)。将反应混合物室温搅拌15分钟，然后90℃下反应2h，反应2h后TLC检测原料消失，然后室温下冷却，抽滤，真空干燥，得黄色固体12.7g。
取40mL浓硫酸加入到100mL圆底烧瓶中，于50℃下将12.7g的黄色固体缓慢加入到浓硫酸中，完全加入后65℃下反应30min。反应结束后冷却至室温，然后将反应混合物倒入到冰水混合物中，搅拌30min，抽滤得红色固体，真空干燥箱下干燥，石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1 200-300目硅胶柱纯化，得4-溴吲哚二酮5.6g，产率46.7％。
1H-NMR(DMSO)δ：7.962-7.945(1H，m)，7.788-7.785(1H，d)，7.400-7.385(1H，d)，5.574(1H，s).
(2)合成中间体4-溴吲哚啉酮
取4-溴吲哚二酮5.0g(0.022mol)放入到100mL的圆底烧瓶中，加入30mL的无水乙醇，室温下搅拌使其溶解，然后缓慢加入50％的水合肼2.2g(0.022mol)，将反应混合物置于75℃回流2h，TLC检测反应完全后，将反应混合物冷却至室温；再向反应混合物中加入1.0g氢氧化钠，将反应混合物回流反应8h，TLC检测反应完全后，冷却至室温，将反应混合物倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1 200-300目硅胶柱纯化，得4-溴吲哚啉酮3.9g，产率82.9％。
1H NMR(DMSO)δ：10.606(1H，s)，7.160-7.103(2H，m)，6.827-6.806(1H，m)，3.442(2H，s).
(3)合成中间体1-甲基-4-溴吲哚啉酮
取4-溴吲哚啉酮1.0g(0.0047mol)放入到50mL的圆底烧瓶中，加入10mL N，N-二甲基甲酰胺，室温下搅拌，再缓慢加入无水碳酸钾1.95g(0.014mol)，再加入碘甲烷1.33g(0.0094mol)。室温下反应4h，TLC检测反应完全后，向反应混合物中加入10mL的水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂；石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1 200-300目硅胶柱纯化，得1-甲基-4-溴吲哚啉酮0.87g，产率87％。
1H NMR(CDCl3)δ：7.183-7.174(2H，d)，6.773-6.752(1H，t)，3.470(2H，s)，3.208(3H，s).
(4)合成中间体1-甲基-3-苯亚甲基-4-溴吲哚啉酮
取1-甲基-4-溴吲哚啉酮0.6g(0.0027mol)放入到50mL的圆底烧瓶中，加入15mL的无水乙醇，再加入1mL的无水吡啶，随后加入苯甲醛0.34g(0.0032mol)。将反应混合物回流反应6h，TLC检测反应完全后，冷却至室温，将反应混合物倒入冰水混合物中，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂；石油醚∶乙酸乙酯＝12∶1 200-300目硅胶柱纯化，得1-甲基-3-苯亚甲基-4-溴吲哚啉酮0.57g，产率67.1％。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.795(1H，s)，8.104-8.081(2H，t)，7.466-7.397(3H，m)，7.262-7.241(1H，d)，7.156-7.136(1H，d)，6.808-6.788(1H，d)，3.273(3H，s).
(5)合成产物1-甲基-3-苯亚甲基-4-丙烯酸甲酯吲哚啉酮
取1-甲基-3-苯亚甲基-4-溴吲哚啉酮0.5g(0.0016mol)，丙烯酸甲酯0.16g(0.0019mol)，Pd(OAC)2 18mg(0.8mmol)，K3PO4 0.43g(0.0022mol)，加入到微波反应瓶中，向微波反应瓶中加入5mL1，4-二氧六环。充氩气保护，于微波反应器中120℃反应2h。TLC检测反应完全后，加入少量的水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1 200-300目硅胶柱纯化，得1-甲基-3-苯亚甲基-4-丙烯酸甲酯吲哚啉酮0.34g，产率66.7％。
ESI-MS：318.4
实施例2
R为氢，X为溴，Y为氢，即3-苯亚甲基-4-溴吲哚啉酮的合成方法如下：
取4-溴吲哚啉酮1.0g(0.0047mol)放入到50mL的圆底烧瓶中，加入15mL的无水乙醇，再加入1.5mL的无水吡啶，随后加入苯甲醛0.6g(0.0057mol)。将反应混合物回流反应6h，TLC检测反应完全后，冷却至室温，将反应混合物倒入冰水混合物中，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1 200-300目硅胶柱纯化，得3-苯亚甲基-4-溴吲哚啉酮1.2g，产率84.5％。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.801(1H，s)，8.112-8.088(2H，m)，7.742(1H，s)，7.480-7.452(3H，m)，7.253-7.233(1H，d)，7.097-7.058(1H，d)，6.822-6.802(1H，d).
实施例3
X为丙烯酸甲酯，Y为丙酸甲酯，即1-丙酸甲酯-3-苯亚甲基-4-丙烯酸甲酯吲哚啉酮的合成方法如下：
取3-苯亚甲基-4-溴吲哚啉酮1.0g(0.0033mol)，丙烯酸甲酯0.35g(0.004mol)，Pd(OAC)253mg(1.65mmol)，K3PO4 0.9g(0.0046mol)，加入到微波反应瓶中，向微波反应瓶中加入5mL1，4-二氧六环。充氩气保护，于微波反应器中120℃反应2h。TLC检测反应完全后，加入少量的水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1 200-300目硅胶柱纯化，得1-丙酸甲酯-3-苯亚甲基-4-丙烯酸甲酯吲哚啉酮0.72g，产率55.4％。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.978-7.970(2H，d)，7.525-7.465(2H，m)，7.333-7.300(4H，m)，7.244-7.230(1H，t)，6.993-6.981(1H，d)，4.869(1H，s)，4.233-4.210(2H，t)，3.675(3H，s)，3.611(3H，s)，3.237-3.224(2H，d)，2.843-2.819(2H，t).
实施例4
R为氢，X为丙烯酸，Y为丙酸，即1-丙酸-3-苯亚甲基-4-丙烯酸吲哚啉酮的合成方法如下：
取1-丙酸甲酯-3-苯亚甲基-4-丙烯酸甲酯吲哚啉酮0.5g(0.0013mol)放入到50mL的圆底烧瓶中，加入少量的甲醇使其完全溶解，然后加入20mL 5％氢氧化钠溶液，置于50℃下反应6h，TLC检测反应完全后，反应混合物冷却至室温，将反应混合物用二氯甲烷洗涤三次，收集水相，向水相中缓慢滴加2MHCl溶液，直到产生白色沉淀为止，过滤收集沉淀，真空下干燥，得1-丙酸-3-苯亚甲基-4-丙烯酸吲哚啉酮0.41g，产率89.1％。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.072(1H，s)，7.972(1H，s)，7.559-7.538(1H，d)，7.492-7.454(1H，t)，7.385-7.367(2H，d)，7.331-7.293(2H，t)，7.221-7.185(1H，t)，7.094-7.077(1H，d)，4.858(1H，s)，4.196-4.161(2H，t)，2.782-2.747(2H，t).

Claims (8)

1.一种3-吲哚啉酮类衍生物，其特征在于：衍生物的结构通式如下：
其中R为氢、卤素、硝基、烷氧基的任一种；
X为卤素、烯烃、羧酸、酯的任一种；
Y为氢、烷基、羧酸、酯的任一种。
2.根据权利要求1所述的3-吲哚啉酮类衍生物，其特征在于：所述R为氢。
3.根据权利要求1所述的3-吲哚啉酮类衍生物，其特征在于：所述X为丙烯酸。
4.根据权利要求1所述的3-吲哚啉酮类衍生物，其特征在于：所述Y为甲基或丙酸。
5.根据权利要求1所述的3-吲哚啉酮类衍生物，其特征在于：所述的R为氢，X为溴，Y为甲基。
6.根据权利要求1所述的3-吲哚啉酮类衍生物，其特征在于：所述的R为氢，X为丙烯酸甲酯，Y为甲基；或所述的R为氢，X为溴，Y为氢；或所述的R为氢，X为丙烯酸，Y为丙酸；或所述的R为氢，X为丙烯酸甲酯，Y为丙酸甲酯。
7.一种3-吲哚啉酮类衍生物的制备方法，其特征在于：合成路线如下：
Figure FDA0000124807930000012
其中R为氢、卤素、硝基、烷氧基的任一种；
X为卤素、烯烃的任一种；
Y为氢、烷基的任一种。
8.3-吲哚啉酮类衍生物在制备抗肿瘤、抗病毒、抗菌或心脑血管防治药物中的应用。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106795141A (zh) * 2014-07-08 2017-05-31 Viiv保健英国有限公司 用于治疗病毒感染的异吲哚啉衍生物
CN107151225A (zh) * 2017-06-30 2017-09-12 贵州大学 2‑羟基吲哚类衍生物、其制备方法和用途
CN114057625A (zh) * 2021-11-03 2022-02-18 五邑大学 一种c2-酰氧基-3-吲哚啉酮衍生物及其制备方法与应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1115640A (zh) * 1994-07-26 1996-01-31 中国医学科学院血液学研究所 3-取代芳基氧化吲哚类化合物的应用
CN1155838A (zh) * 1995-06-07 1997-07-30 苏根公司 用于治疗疾病的二氢吲哚酮化合物
CN1439005A (zh) * 2000-02-15 2003-08-27 苏根公司 吡咯取代的2－二氢吲哚酮蛋白激酶抑制剂
WO2006064044A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolinones and their use as antiproliferative agents

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1115640A (zh) * 1994-07-26 1996-01-31 中国医学科学院血液学研究所 3-取代芳基氧化吲哚类化合物的应用
CN1155838A (zh) * 1995-06-07 1997-07-30 苏根公司 用于治疗疾病的二氢吲哚酮化合物
CN1439005A (zh) * 2000-02-15 2003-08-27 苏根公司 吡咯取代的2－二氢吲哚酮蛋白激酶抑制剂
WO2006064044A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolinones and their use as antiproliferative agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FUSHENG ZHOU, 等: "Synthesis and Antitumor Activities of 3-Substituted 1-(5-formylfurfuryl)indolin-2-one Derivatives", 《LETTERS IN ORGANIC CHEMISTRY》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106795141A (zh) * 2014-07-08 2017-05-31 Viiv保健英国有限公司 用于治疗病毒感染的异吲哚啉衍生物
CN107151225A (zh) * 2017-06-30 2017-09-12 贵州大学 2‑羟基吲哚类衍生物、其制备方法和用途
CN107151225B (zh) * 2017-06-30 2020-05-08 贵州大学 2-羟基吲哚类衍生物、其制备方法和用途
CN114057625A (zh) * 2021-11-03 2022-02-18 五邑大学 一种c2-酰氧基-3-吲哚啉酮衍生物及其制备方法与应用
CN114057625B (zh) * 2021-11-03 2023-11-24 五邑大学 一种c2-酰氧基-3-吲哚啉酮衍生物及其制备方法与应用

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