KR101860057B1 - 키나아제 억제제로서 포스포러스 유도체 - Google Patents

키나아제 억제제로서 포스포러스 유도체 Download PDF

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지웨이 퀴이
펭 리
시아오티안 즈후
안나 콜만
데이비드 씨. 달가르노
쟌 안토이네테 씨. 로메로
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Abstract

본원 발명은 일반 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 제조방법 및 용도를 특징으로 하며, 화학식 (I)에서 치환기는 본원에 정의한 것과 같다.

Description

키나아제 억제제로서 포스포러스 유도체{PHOSPHOROUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS}
발명의 배경
단백질 키나아제는 매우 다양한 세포 과정의 조절에 관여하며 세포 기능을 조절하는 단백질들의 거대 패밀리를 의미한다. 그러한 키나아제 목록의 비제한적인 일부는 ALK, abl, Akt, bcr-abl, BIk, Brk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, bRaf, cRaf1, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Pak, fes, FGFRl, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, flt-3, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-IR, INS-R, Jak1, Jak2, Jak3, KDR, Lck, Lyn, FAK, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, Pim-1, P13k, TRK 및 Zap70을 포함한다. 비정상적인 단백질 키나아제 활성은 생명을 위협하는 질병, 예컨대, 건선부터 극히 심각한 질병, 예컨대, 암에 이르는, 다수의 장애와 관련이 있다.
이러한 많은 수의 단백질 키나아제와 다수의 단백질 키나아제-관련 질병의 관점에서, 단백질 키나아제 억제제로서 유용하며 그에 따라 단백질 티로신-키나아제 관련 질병의 치료에 유용한 증가된 선택성(selectivity)을 지니는 신규한 부류의 화합물들이 제공되어야 할 필요는 언제나 존재하고 있다.
본원 발명은 신규한 포스포러스 화합물 패밀리와 암과 다른 질병을 치료하는데 있어서 이들의 용도와 관련이 있다.
발명의 상세한 설명
1. 본원 발명의 화합물의 포괄적 설명
본원 발명의 화합물은 넓은 범위의 유용한 생물학적 및 약제학적 활성을 지닐 수 있고, 이러한 활성은 약제 조성물에서의 이들의 용도와, 또한 다른 것들 중에서, 진전된 케이스 및 하나 이상의 기타 치료제에 내성을 나타내거나 불응성(refractory)인 케이스를 포함하는, 암(다른 암들 중에서 림프종, 고형 종양 및 백혈병을 포함함)을 치료하기 위한 방법에서의 이들의 용도를 가능케 한다.
하기 화학식 I의 화합물, 및 호변이성질체(tautomers) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다:
Figure 112016107610398-pat00001
상기 식에서,
X 1 은 NRb1 또는 CRb이고;
X 2 는 NRc1 또는 CRc이고;
X 3 는 NRd1 또는 CRd이고;
X 4 는 NRe1 또는 CRe이고;
고리 A는 아릴, N, O 및 S(O)r에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴 고리이고; 각각의 R a , R b , R c , R d 및 R e 는 할로, -CN, -NO2, -R1, -OR 2, -0-NR1R2, -NR1R2, -NR1-NR1R2, -NR1-OR2, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR1C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR1Q(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR1)YR2, -YC(=N-0R1)YR2, -YC(HN-NR1R2)YR2, -YP(=O)(YR3)(YR3), -Si(R3a)3, -NR1SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR1R2 및 -NR1SO2NR1R2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, R b1 , R c1 , R d1 및 R e1 은 비존재하며; 각각의 Y는 독립적으로 결합, -0-, -S- 또는 -NR1-이고; 또는
달리, Rb, Rb1, Rc, Rc1, Rd, Rd1, Re 및 Re1 중에서 선택된 2개의 인접한 치환기; 또는 2개의 인접한 Ra 모이어티는 이들이 연결(attachment)된 원자들과 함께 5-, 6- 또는 7-원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 고리를 형성할 수 있는데, 이 고리는 N, O 및 S(O)r 중에서 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 1 내지 4개의 Rf 모이어티로 치환되며;
여기서 각각의 R f 모이어티는 할로, =0, =S, -CN, -NO2, -R1, -OR2, -O-NR1R2, -NR1R2, -NR1-NR1R2, -NR1-OR2, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -O-NR1C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR1C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR1)YR2, -YC(=N-OR1YR2, -YC(=N-NR1R2)YR2, -YP(=O)(YR3)(YR3), -Si(R3a)3, -NR1SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR1R2 및 -NR1SO2NR1R2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며; 또는 달리 2개의 인접한 Rf 모이어티는 이들이 부착되는 원자들과 함께 치환되거나 비치환된 5-, 6- 또는 7-원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 고리를 형성할 수 있는데; 상기 고리는 N, O 및 S(0)r 중에서 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며;
존재하는 경우, R a , R b , R c , R d , R e , R f , R b1 , R c1 , R d1 및 R e1 중 하나 이상이 -P(=O)(R3)2 또는 고리 일원으로써 -P(=O)(R3)- 모이어티를 함유하는 고리 시스템이거나 상기 -P(=O)(R3)2 또는 -P(=O)(R3)- 모이어티를 함유한다.
r은 O, 1 또는 2이고;
s는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 O 또는 1이고;
각각의 Y는 독립적으로 결합, -0-, -S- 또는 -NR1-이고;
각각의 R 1 및 R 2 는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R 3 는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴중에서 독립적으로 선택되고, 또는 2개의 인접한 R 3 모이어티는 결합하여 포스포러스 원자를 함유하는 고리 시스템을 형성하고;
각각의 R 3a 는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릭, 및 헤테로아릴중에서 독립적으로 선택되고;
달리, 각각의 NR1R2 모이어티는 5-, 6- 또는 7-원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 고리일 수 있으며, 이 고리는 치환되거나 비치환될 수 있고 N, O 및 S(O)r 중에서 선택되는 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하며;
각각의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 모이어티는 치환되거나 비치환된다.
상기 정의는 하기 예시를 참조하여 더 정교해지며 아래에 예시되어 있으며 본원에서 달리 기술한 경우를 제외하고는 후속하여 등장하는 모든 것에 적용된다.
2. 일반적으로, 특색있는 부류의 화합물 및 이들의 용도
본원 발명에서 사용하기 위하여 특별한 관심을 가진 화합물의 한 부류는 상기 파트 1에 기재한 것과 같은, 화학식 I의 화합물인데, 이 화합물에서 X 2 는 CRc이고, X 3 는 CRd이며, X 4 는 CRe이다. 이러한 부류의 화합물은 하기 화학식 IA의 화합물로 기재된다:
Figure 112016107610398-pat00002
상기 식에서,
X 1 은 N 또는 CRb이고; 고리 A, R a , R b , R c , R d , R e , n, 및 s는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
관심있는 한 부류는 고리 A가 페닐인 화합물을 포함한다.
관심있는 또 다른 부류는 고리 A가 5- 또는 6-원의 헤테로아릴인 화합물을 포함한다.
본원 발명에 사용하기 위한 특히 관심있는 또 다른 부류의 화합물은 상기한 것과 같은, 화학식 Ia의 화합물인데, 이 화합물에서 X 1 은 CRb이다. 이러한 부류의 화합물은 하기 화학식 IB의 화합물로 기재된다:
Figure 112016107610398-pat00003
.
관심있는 하위부류는 n이 0인 화학식 IB의 화합물을 포함한다.
관심있는 또 다른 하위부류는 n이 1인 화학식 IB의 화합물을 포함한다.
관심있는 또 다른 하위부류는 고리 A가 페닐인 화학식 IB의 화합물을 포함한다.
X 1 이 N인 파트 1에 기재한 또 다른 부류의 화학식 IA의 화합물은 특별한 관심의 대상이다. 이러한 부류는 화학식 IC의 화합물로 기재된다:
Figure 112016107610398-pat00004
.
관심있는 하위부류는 n이 0인 화학식 IC의 화합물을 포함한다.
관심있는 또 다른 하위부류는 n이 1인 화학식 IC의 화합물을 포함한다.
관심있는 또 다른 하위부류는 고리 A가 페닐인 화학식 IC의 화합물을 포함한다.
화학식 IB와 IC에서, s, R a , R b , R c , R d 및 R e 는 화학식 I에서 정의한 것과 같다. 상기 부류 및 하위부류의 특정 구체예에서, Ra 중 하나는 -P(=O)(R3)2 기이거나 이 기를 함유한다. -P(=O)(R3)2 기를 함유하는 Ra의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, (CH2)m-P(=O)(R3)2, -(CH2)m-NR1-P(=O)R3)2, -(CH2)m-O-P(=O)(R3)2, -(CH2)m-NR1-(CH2)m-P(=O)(R3)2, -(CH2)m-NR1C(O)O-(CH2)m-P(=O)(R3)2, -(CH2)m-C(O)-(CH2)m-P(=O)(R3)2, -(CH2)m-C(O)NR1-(CH2)m-P(=O)(R3)2를 포함하며, 여기서 m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
이러한 부류의 예시적 일예는 하기 화학식 Ia의 화합물이다:
Figure 112016107610398-pat00005
Figure 112016107610398-pat00006
특정 구체예에서, Ra는 시클릭 구조의 일부로서 -P(=O)(R3)2 치환기를 함유한다. 예를 들어, 2개의 R3 기는 결합하여 포스포러스 원자를 포함하는 고리 시스템을 형성할 수 있는데, 여기서 상기 고리 시스템은 치환되거나 비치환된, 5-, 6- 또는 7-원의 포화된 고리이고; 상기 고리 시스템은 N, O 및 S(O)r에서 선택되는 중에서 선택되는 헤테로원자를 함유하거나 비함유할 수 있다. 특정 구체예에서, Ra는 하기 화학식들 중 어느 하나로 기재되는 기이거나 이 기를 함유한다:
Figure 112016107610398-pat00007
.
이러한 부류의 예시적 일예는 하기한 것을 포함하는 화학식 IA의 화합물이다:
Figure 112016107610398-pat00008
.
다른 경우에, Ra는 고리 일원으로써 -P(=O)(R3)2- 모이어티를 함유하는 고리 시스템, 예컨대, 치환되거나 비치환된 5-, 6- 또는 7-원의 포화된 고리인데; 상기 고리는 포스포러스 원자를 함유하며 N, O 및 S(O)r에서 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유하거나 비함유할 수 있다. 특정 구체예에서, Ra는 하기 화학식들 중의 어느 하나로 기재되는 기이거나 이 기를 함유한다:
Figure 112016107610398-pat00009
.
이러한 부류의 예시적 일예는 하기한 것들을 포함하는 화학식 IA의 화합물이다:
Figure 112016107610398-pat00010
.
관심있는 한 하위부류에서, R a 중 하나는 -(CH2)m-P(=O)(R3)2이다. 이러한 부류는 화학식 II의 화합물로 기재된다.
Figure 112016107610398-pat00011
상기 식에서, 기호(variables) R 3 , R a , n, 고리 A, X 1 , X 2 , X 3 및 X 4 는 화학식 I에서 정의한 것과 같고 m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본원 발명에 사용하는데 특별히 관심있는 화합물의 한 부류는 상기한 것과 같은, 화학식 II의 화합물인데, X 2 는 CRc이고, X 3 는 CRd이고, X 4 는 CRe이다. 이 부류는 화학식 IIA의 화합물로 예시된다:
Figure 112016107610398-pat00012
.
상기 식에서, 기호 R 3 , R a , 고리 A, n, X 1 , R c , R d , 및 R e는 화학식 I에서 정의한 것과 같고, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
관심있는 한 하위부류는 m이 0인 화학식 II 또는 IIA의 화합물이다. 또 다른 하위부류에서 m은 1이다.
관심있는 또 다른 하위부류는 X가 N인 화학식 II 또는 IIA의 화합물이다. 관심있는 또 다른 하위부류는 X가 CRb인 화학식 II 또는 화학식 IIA의 화합물이다.
관심있는 또 다른 하위부류는 n이 0인 상기 부류 및 하위부류의 화합물이다. 또 다른 하위부류에서, n은 1이다.
특히 관심있는 화합물의 한 부류는 고리 A가 페닐인 화학식 IIA의 화합물이다.
이 구체예의 비제한적인 일에는 하기 화학식 IIA의 화합물을 포함한다:
Figure 112016107610398-pat00013
.
한 구체예에서, Rc1, Rd1, Rc 및 Rd 중에서 선택된 2개의 인접한 치환기는 이들이 연결된 원자들과 함께 5-, 6- 또는 7-원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 고리 B를 형성하고, 이 고리 B는 1 내지 4개의 Rf로 치환되며; N, O 및 S(O)r 중에서 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 이 부류는 화학식 III의 화합물에 의해 예시된다:
Figure 112016107610398-pat00014
상기 식에서 기호 R a , R f , 고리 A, n , s, X 1 , X 2 , X 3 및 X 4 는 화학식 I에서 정의한 것과 같고; t는 1, 2, 3 또는 4이다.
본원 발명에 사용하는데 특히 관심있는 화합물의 한 부류는 상기한 것과 같은, 화학식 III의 화합물인데, X 2 가 CRc이고, X 3 가 CRd이고, X 4 가 CRe이고, R c 및 R d 모이어티가 이들이 연결된 원자들과 함께 5-, 6- 또는 7-원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 고리 B를 형성한다. 이 부류는 화학식 IIIA의 화합물에 의해 예시된다:
Figure 112016107610398-pat00015
기호 R a , X 1 , 고리 A, n, s, t, X 1 , R e 및 R f 는 화학식 III에서 기재한 것과 같다.
한 특정 구체예에서, 한 R a 는 -P(=O)(R3)2 또는 고리 일원으로써 모이어티 -P(=O)(R3)2-를 함유하는 고리 시스템(즉, m이 0, 1, 2, 3 또는 4인, (CH2)mP(=O)(알킬)2, 및, 위에서 나열한 것과 같은 시클릭 치환기를 포함하는, 포스포러스 함유 치환기의 다른 일예)이거나 상기 -P(=O)(R3)2 또는 고리 시스템을 함유한다. 또 다른 특정 구체예에서, Rf는 -P(=O)(R3)2 또는 고리 일원으로써 모이어티 -P(=O)(R3)2-를 함유하는 고리 시스템(즉, m이 0, 1, 2, 3 또는 4인 (CH2)mP(=O)(알킬)2, 및 위에서 나열한 것과 같은 시클릭 치환기를 포함하는, 포스포러스 함유 치환기의 다른 일예)이거나 상기 -P(=O)(R3)2 또는 고리 시스템을 함유한다.
특히 관심있는 화합물의 한 부류는 고리 A가 페닐인 화학식 III 또는 IIA의 화합물이다.
이러한 부류의 예시적 일예는 하기 화학식 IIIA의 화합물이다:
Figure 112016107610398-pat00016
Figure 112016107610398-pat00017
다른 이러한 부류의 예시적 일예는 하기 화학식 III의 화합물이다:
Figure 112016107610398-pat00018
.
또 다른 구체예에서, Rd1, Re1, Rd 및 Re 중에서 선택된 2개의 인접한 치환기는 이들이 연결된 원자들과 함께 5-, 6- 또는 7-원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화된 고리 C를 형성하는데, 이 고리 C는 1 내지 4개의 Rf로 치환되고; N, O 및 S(O)r 중에서 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 이러한 부류는 화학식 IV의 화합물에 의해 예시된다:
Figure 112016107610398-pat00019
.
상기 식에서, 고리 A, R a , R f , s, n, X 1 , X 2 , X 3 및 X 4 는 화학식 I에서 정의한 바와 같고; t는 1, 2, 3 또는 4이다. 이러한 부류의 예시적 일예는 하기 화학식 IV의 화합물이다:
Figure 112016107610398-pat00020
.
본원 발명에 사용하기 위한 특히 관심있는 화합물의 한 부류는, 상기한 것과 같은, 화학식 IV의 화합물인데, 여기서 X 1 은 CRb이고, X 2 는 CRc이며, X 3 는 CRd이고, X 4 는 CRe이며, R d 와 Re 모이어티는 이들이 연결된 원자들과 함께 5-, 6- 또는 7-원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 고리 C를 형성한다. 이 부류는 화학식 IVA의 화합물에 의해 예시된다:
Figure 112016107610398-pat00021
.
상기 식에서, 고리 A, 고리 C, R a , s, n, R b , R c , R f 및 t는 화학식 IV에서 정의한 것과 같다.
이 구체예의 한 특정 양상에서, 한 R a 는 -P(=O)(R3)2 또는 고리 일원으로써 모이어티 -P(=O)(R3)-를 함유하는 고리 시스템이거나 상기 -P(=O)(R3)2 또는 고리 시스템을 함유한다.
이 구체예의 또 다른 양상에서, R f 중 하나는 -P(=O)(R3)2 또는 고리 일원으로써 모이어티 -P(=O)(R3)-를 함유하는 고리 시스템이거나 상기 -P(=O)(R3)2 또는 고리 시스템을 함유한다.
이 구체예의 또 다른 양상에서, Rc는 -P(=O)(R3)2 또는 고리 일원으로써 모이어티 -P(=O)(R3)-를 함유하는 고리 시스템이거나 상기 -P(=O)(R3)2 또는 상기 고리 시스템을 함유한다.
특별히 관심있는 화합물의 한 부류는 고리 A가 페닐인, 화학식 IV 또는 IVA의 화합물이다.
이러한 부류의 예시적 일예는 하기 화학식 IVA의 화합물이다:
Figure 112016107610398-pat00022
Figure 112016107610398-pat00023
.
또 다른 구체예에서, Rb, Rc, Rb1 및 Rc1 중에서 선택되는 2개의 인접한 치환기는 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-, 6- 또는 7-원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 고리 D를 형성하는데, 이 고리 D는 1 내지 4개의 Rf 기로 치환되며; N, O 및 S(O)r 중에서 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 이 부류는 화학식 V의 화합물에 의해 예시된다:
Figure 112016107610398-pat00024
.
상기 식에서, R a , s, n, X 1 , X 2 , X 3 , X 4 및 R f 는 화학식 I에서 정의한 것과 같고; t는 1, 2, 3 또는 4이다. 이러한 부류의 예시적 일예는 하기 화학식 V의 화합물이다:
Figure 112016107610398-pat00025
.
본원 발명에 사용하기 위한 특히 관심있는 화합물의 한 부류는, 상기한 것과 같은, 화학식 V의 화합물인데, 여기서 X 1 은 CRb이고, X 2 는 CRc이며, X 3 는 CRd이고, X 4 는 CRe이며, R b 와 R c 는 이들이 연결된 원자들과 함께 5-, 6- 또는 7-원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 고리 D를 형성한다. 이 부류는 화학식 VA의 화합물에 의해 예시된다:
Figure 112016107610398-pat00026
상기 식에서, R a , s, n, t, 고리 A, 고리 D, R d , R e 및 R f 는 화학식 V에서 상기한 정의와 같다.
이 구체예의 한 특정 양상에서, 한 R a 는 -P(=O)(R3)2 또는 고리 일원으로써 모이어티 -P(=O)(R3)-를 포함하는 고리 시스템이거나, 상기 -P(=O)(R3)2 또는 상기 고리 시스템을 포함한다.
이 구체예의 또 다른 양상에서, R f 중 하나는 -P(=O)(R3)2 또는 고리 일원으로써 모이어티 -P(=O)(R3)-를 포함하는 고리 시스템이거나, 상기 -P(=O)(R3)2 또는 고리 시스템을 포함한다.
특히 관심있는 화합물의 한 부류는 고리 A가 페닐인, 화학식 V 또는 VA의 화합물이다.
이러한 부류의 예시적 일예는 하기 화학식 VA의 화합물이다:
Figure 112016107610398-pat00027
.
또한 본원 발명은 화학식 VI의 화합물을 특징으로 한다:
Figure 112016107610398-pat00028
상기 식에서,
X 1 은 NRb1 또는 CRb이고;
X 3 는 NRd1 또는 CRd이며;
X 4 는 NRe1 또는 CRe이고;
고리 A는 아릴, N, O 및 S(O)r 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴 고리이며;
고리 E는 아릴, 카르보시클일 또는 탄소 원자와 O, N 및 S(O)r 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를포함하는 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고; 고리 E는 5-, 6- 또는 7-원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 고리와 융합되거나 비융합되며 고리 E는 탄소 또는 1 내지 7개의 Rs 기를 지니는 헤테로원자(들) 상에서 치환된다.
L은 결합, O(CH2)y, NR4(CH2)y, S(O)r(CH2)y, (CH2)y, (CH2)ySO2NR4, (CH2)yNR4SO2,
Figure 112016107610398-pat00029
, (CH2)yC(O)NR4, (CH2)yNR4C(O)이고; y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; p는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이며; r은 0, 1 또는 2이고, R 4 는 H 또는 알킬이며; 링커 L은 어느 한 방향으로 포함될 수 있다.
각각의 R a , R b , R d 및 R e는 할로, -CN, -NO2, -R1, -OR2, -0-NR1R2, -NR1R2, -NR1-NR1R2, -NR1-OR2, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR1C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR1C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR1)YR2, -YC(=N-0R1)YR2, -YC(=N-NR1R2)YR2, -YP(=O)(YR3)(YR3), -Si(R3a)3, -NR1SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR1R2 및 -NR1SO2NR1R2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, Rb1, Rd1 및 Re1은 비존재하며; 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -0-, -S- 또는 -NR1-이고; 또는
달리 Rb, Rb1, Rd, Rd1, Re 및 Re1중에서 선택되는 2개의 인접한 치환기; 또는 2개의 인접한 Ra 모이어티는 이들이 연결된 원자들과 함께 5-, 6- 또는 7-원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 고리를 형성하는데, 이 고리는 N, O 및 S(0)r 중에서 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 1 내지 4개의 Rf 모이어티로 치환되며;
각각의 R f 모이어티는 할로, =0, =S, -CN, -NO2, -R1, -OR2, -0-NR1R2, -NR1R2, -NR1-NR1R2, -NR1-OR2, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR1C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR1C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR1)YR2, -YC(=N-0R1)YR2, -YC(=N-NR1R2)YR2, -YP(O)(YR3XYR3), -Si(R3a)3, -NR1SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR1R2 및 -NR1SO2NR1R2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며; 또는 달리 2개의 인접한 Rf 모이어티는 이들이 연결된 원자들과 함께, 치환되거나 비치환된, 5-, 6- 또는 7-원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고; N, O 및 S(O)r 중에서 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고;
각각의 R g 모이어티는 할로, =0, =S, -CN, -NO2, -R1, -OR2, -0-NR1R2, -NR1R2, -NR1NR1R2, -NR1-OR2, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR1C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR1C(=S)YR2, -0C(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR1)YR2, -YC(=N-0R1)YR2, -YC(=N-NR1R2)YR2, -YP(=O)(YR3)(YR3), -Si(R3a)3, -NR1SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR1R2 및 -NR1SO2NR1R2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며; 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -0-, -S- 또는 -NR1-이고; 존재하는 경우, Ra, Rb, Rd, Re 및 Rg 중 적어도 하나는 -P(=O)(R3)2 또는 고리 일원으로써 모이어티 -P(=O)(R3)-를 포함하는 고리 시스템이거나, 상기 -P(=O)(R3)2 또는 고리 시스템을 포함하고;
r은 O, 1 또는 2이고;
s는 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
n은 O 또는 1이고;
p는 1, 2, 3 또는 4이며;
각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S- 또는 -NR1-이고;
각각의 R 1 및 R 2 는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R 3 는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되거나, 2개의 인접한 R3 모이어티는 결합하여 포스포러스 원자를 포함하는 고리 시스템을 형성하고;
각각의 R 3a 는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릭, 및 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고;
달리, 각각의 NR 1 R 2 모이어티는 5-, 6- 또는 7-원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 고리일 수 있는데, 이 고리는 치환되거나 비치환되며, N, O 및 S(O)r 중에서 선택되는 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하며;
각각의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 모이어티는 치환되거나 비치환된다.
한 구체예에서, 화학식 VI의 화합물에서 R a 중 하나가 -P(=O)(R3)2이거나 이를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 화학식 VI의 화합물에서 R g 중 하나가 -P(=O)(R3)2이거나 이를 포함한다.
한 구체예에서, 화학식 VI의 화합물에서, L은 결합이다. 이 부류의 비제한적 일예는 하기 화합물을 포함한다:
Figure 112016107610398-pat00030
.
또 다른 구체예에서, 화학식 VI의 화합물에서 L은 NR4(CH2)y이다. 특정 양상에서, L은 NR4이다. 또 다른 특정 양상에서, L은 NR4(CH2)1- 3이다. 링커 L의 비제한적 일예는 NHCH2CH2, NHCH2, NH 및 NCH3이다. 이 부류의 비제한적 일예는 하기 화합물을 포함할 수 있다:
Figure 112016107610398-pat00031
Figure 112016107610398-pat00032
.
또 다른 구체예에서, 화학식 VI의 화합물에서 L은 O(CH2)y이다. 이 부류의 비제한적 일예는 하기 화합물을 포함한다:
Figure 112016107610398-pat00033
.
또 다른 구체예에서 화학식 VI의 화합물에서, L은 (CH2)yC(O)NR4 또는 (CH2)yNR4C(O)이다. 이 부류의 비제한적 일예는 하기 화합물을 포함한다:
Figure 112016107610398-pat00034
.
또 다른 구체예에서, 화학식 VI의 화합물에서 L은 S(CH2)y이다. 이 부류의 비제한적 일예는 하기 화합물을 포함한다:
Figure 112016107610398-pat00035
.
또 다른 구체예에서, 화학식 VI의 화합물에서 고리 E는 1 내지 5개의 Rg 기로 치환된, 아릴이다. 이 부류의 비제한적 일예는 하기 유형의 화합물을 포함한다:
Figure 112016107610398-pat00036
.
또 다른 구체예에서, 화학식 VI의 화합물에서 고리 E는 탄소 원자와 O, N 및 S(O)r 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-, 6- 또는 7- 원의 헤테로시클일 고리이고, 고리 E는 탄소 또는 헤테로원자(들) 상에서 1 내지 7개의 Rg 기로 치환된다. 치환기 Rg의 총 개수는 정상적으로 허용되는 값(valencies)을 초과하지 아니함이 이해된다. 이 부류의 비제한적 일예는 고리 E가 하기 유형들 중 어느 하나인 화학식 VI의 화합물이다:
Figure 112016107610398-pat00037
.
비제한적 예시는 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112016107610398-pat00038
.
또 다른 구체예에서, 화학식 VI의 화합물에서 고리 E는 카르보시클일 고리이고, 고리 E는 1 내지 7개의 Rg 기로 치환된다. 이 부류의 비제한적 일예는 하기 유형의 화합물들이다:
Figure 112016107610398-pat00039
.
이전 구체예의 또 다른 양상에서, 고리 E는 탄소 원자와 O, N 및 S(O)r 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로아릴 고리이다. 예를 들어, 고리 E는 탄소 원자와 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 5-원의 고리 헤테로아릴일 수 있다. 이 부류의 비제한적 일예는 고리 E가 하기 유형들 중 어느 한 유형인 화합물이다:
Figure 112016107610398-pat00040
Figure 112016107610398-pat00041
.
특정 구체예에서, 고리 E는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112016107610398-pat00042
.
추가 관심대상은 R g 가 -R1 및 -C(O)YR2로 이루어진 군에서 선택되는 상기한 것과 같은 한 부류의 화합물이다. 관심있는 또 다른 하위부류는, Rg가 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬 또는 헤테로시클일인 상기 구체예의 화합물이다. 치환된 알킬의 비제한적 일예는 -(CH2)ZC(=O)NR1R2, -(CH2)ZNHC(=O)R2, -(CH2)ZNR1R2, -(CH2)2C(=O)OR1, -(CH2)Z헤테로시클일, -(CH2)Z아릴, -(CH2)Z헤테로아릴이고, 여기서 z는 1, 2, 3 또는 4이고, 알킬은 선형(즉, 비분지 또는 비고리), 분지 및 고리 알킬 기이고, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일 기는 치환되거나 비치환된다.
치환기 R g 를 포함하는 그러한 고리 E 기의 예시적 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 하기한 것을 포함한다:
Figure 112016107610398-pat00043
Figure 112016107610398-pat00044
.
비제한적인 이러한 부류의 예시적 일예는 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112016107610398-pat00045
.
또 다른 구체예에서, 고리 E는 탄소 원자와 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 5-원 고리 헤테로아릴이고, 이 헤테로아릴 고리는 질소 원자를 통해 코어 모이어티에 연결된다. 이 구체예의 한 바람직한 양상에서, L은 결합 또는 (CH2)y이다.
추가의 관심대상 중에 R e 가 -R1, -OR2, -P(=O)(R3)2, -NR1R2, -C(O)YR2, -NR1C(O)YR2, -NR1SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR1R2- 및 -NR1SO2NR1R2로 이루어진 군에서 선택되는 상기한 것과 같은 한 부류의 화합물이 있다. 관심있는 또 다른 하위부류는, R g 가 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬 또는 헤테로시클일인 상기 구체예의 화합물이다. R g 의 비제한적 일예는 -(CH2)yC(=O)NR1R2, -(CH2)yNHC(=O)R2, -(CH2)yNR1R2, -(CH2)y헤테로시클일, -(CH2)y아릴, -(CH2)y헤테로아릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴 및 NH-헤테로시클일이고; 여기서 y는 O, 1, 2, 3 또는 4이고, 알킬은 선형(즉, 비분지형 또는 비고리형), 분지형 및 고리형 알킬 기이고, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일 기는 치환되거나 비치환된다.
그러한 화합물의 비제한적인 예시적 일예는 고리 E가 하기 화학식의 트리아졸인 화학식 VI의 화합물을 포함한다:
Figure 112016107610398-pat00046
.
또 다른 구체예에서, 고리 E는 하기 화학식의 피라졸이다:
Figure 112016107610398-pat00047
.
이전 구체예의 또 다른 양상에서, 고리 E는 하기 화학식의 테트라졸이다:
Figure 112016107610398-pat00048
.
또 다른 구체예에서, 고리 E는 탄소 원자와 N 및 O 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 고리 헤테로아릴이다. 비제한적 일예는 고리 E가 하기 유형 중의 어느 한 유형인 화학식 VI의 화합물이다:
Figure 112016107610398-pat00049
여기서, p는 이전에 정의된 것과 같고, 치환기 Rg의 총 개수는 정상적으로 허용되는 값을 초과하지 않는다.
특정 구체예에서, 고리 E는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112016107610398-pat00050
여기서, 고리 E는 1 또는 2개의 Rg 치환기로 치환된다.
추가의 관심대상에는 R g 가 -R1, -P(=O)(R3)2, -OR2, -NR1R2, -C(O)YR2, -NR1C(O)YR2, -NR1SO2R2, -S(O)r-R2, -SO2NR1R2 및 -NR1SO2NR1R2로 이루어진 군에서 선택되는 상기한 것과 같은 한 부류의 화합물이 있다. 관심있는 또 다른 하위부류에는, R g 가 NHC(O)R1, NHC(O)NR1R2, C(O)NHR1, C(O)NR1R2, NR1R2, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬 또는 헤테로시클일인, 상기 구체예의 화합물이 있다. R g 의 비제한적 일예는 -(CH2)yC(=O)NR1R2, -(CH2)yNHC(=O)R2, -(CH2)yNR1R2, -(CH2)yOR2, -(CH2)y헤테로시클일, -(CH2)y아릴, -(CH2)y헤테로아릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴 및 NH-헤테로시클일, -(CH2)mP(=O)(알킬)2인데; 여기서 y와 m은 0, 1, 2, 3 및 4 중에서 독립적으로 선택되고, 알킬은 선형(즉, 비분지형 또는 비고리형), 분지형 및 고리형 알킬 기를 포함하고, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일 기는 치환되거나 비치환된다.
이 부류의 비제한적 일예는, 고리 E가 하기한 것인, 화학식 VI의 화합물을 포함한다:
Figure 112016107610398-pat00051
.
비제한적인, 특정의, 이러한 부류의 예시적 일예는, 치환된 고리 E가 하기 화학식 중 어느 한 화학식인, 화학식 VI의 화합물을 포함한다:
Figure 112016107610398-pat00052
Figure 112016107610398-pat00053
Figure 112016107610398-pat00054
.
또 다른 특정 구체예에서, 고리 E는 탄소 원자와 N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴이다.
Figure 112016107610398-pat00055
Figure 112016107610398-pat00056
여기서, p는 앞에서 정의한 것과 같고, 치환기 Rg의 총 개수는 정상적으로 허용되는 값을 초과하지 아니한다.
특정 관심 대상에는 R g 가 -R1, -P(=O)(R3)2, -OR2, -NR1R2, -C(O)YR2, -NR1C(O)YR2, -NR1SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR1R2 및 -NR1SO2NR1R2로 이루어진 군에서 선택되는 상기한 것과 같은 한 부류의 화합물이 있다. 관심있는 또 다른 하위부류에는, R g 가 NHC(O)R1, C(O)NHR1, C(O)NR1R2, NHC(O)NHR1, NR1R2, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬 또는 헤테로시클일인, 상기 구체예의 화합물이 있다. R g 의 비제한적 일예는 -(CH2)yC(=O)NR1R2, -(CH2)yNHC(=O)R2, -(CH2)yNR1R2, -(CH2)yOR2, -SO2NR1R2, -(CH2)ySR2, -(CH2)y헤테로시클일, -(CH2)y아릴, -(CH2)y헤테로아릴, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, NH-헤테로시클일 및 -(CH2)mP(=O)(알킬)2이고; 여기서 y와 m은 O, 1, 2, 3 및 4 중에서 독립적으로 선택되며, 알킬은 선형(즉, 비분지형 또는 비고리형), 분지형 및 고리형 알킬 기를 포함하고, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일 기는 치환되거나 비치환된다.
이 부류의 비제한적 일예는, 고리 E가 하기한 것인, 화학식 VI의 화합물을 포함한다:
Figure 112016107610398-pat00057
Figure 112016107610398-pat00058
비제한적인, 특정의, 이러한 부류의 예시적 일예는, 치환된 고리 E가 하기 화학식의 것인, 화학식 VI의 화합물을 포함한다:
Figure 112016107610398-pat00059
.
기타 비제한적인 일예는 고리 E가, 푸란 또는 티오푸란인, 화학식 VI의 화합물을 포함한다:
Figure 112016107610398-pat00060
여기서, p는 앞에서 정의한 것과 같고, 치환기 Rg의 총 개수는 정상적으로 허용되는 값을 초과하지 아니한다.
비제한적인, 특정의, 이러한 부류의 예시적 일예는, 치환된 고리 E가 하기 화학식의 것인, 화학식 VI의 화합물을 포함한다:
Figure 112016107610398-pat00061
.
또 다른 구체예에서, 고리 E는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 예를 들어, 고리 E는 하기 유형의 피리미딘일 수 있다:
Figure 112016107610398-pat00062
여기서, p는 앞에서 정의한 것과 같고, 치환기 R g 의 총 개수는 정상적으로 허용되는 값을 초과하지 아니한다.
특정 관심대상에는 R g 가 -R1, -P(=O)(R3)2, -OR2, -NR1R2, -C(O)YR2, -NR1C(O)YR2, -NR1SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR1R2 및 -NR1SO2NR1R2로 이루어진 군에서 선택되는 상기한 것과 같은 한 부류의 화합물이 있다. 관심있는 또 다른 하위부류는, R g 가 NHC(O)R1, NHC(O)NHR1, C(O)NHR1, C(O)NR1R2, NR1R2, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬 또는 헤테로시클일인, 상기 구체예의 화합물이 있다. R a 의 비제한적 일예는 -OCH2CH2NR1R2, -OCH2C(O)NR1R2, -NR1C(O)NR1R2, -(CH2)yC(=O)NR1R2, -(CH2)yNHC(=0)R2, -(CH2)yNR1R2, -(CH2)yOR2, -SO2NR1R2, -(CH2)ySR2, -(CH2)y헤테로시클일, -(CH2)y아릴, -(CH2)y헤테로아릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-헤테로시클일 및 -(CH2)mP(=O)(알킬)2인데; 여기서, y와 m은 O, 1, 2, 3 및 4 중에서 독립적으로 선택되고, 알킬은 선형(즉, 비분지형 또는 비고리형), 분지형 및 고리형 알킬 기를 포함하고, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일 기는 치환되거나 비치환된다.
이 부류의 비제한적 일예는 고리 E가 하기한 것인, 화학식 VI의 화합물이다:
Figure 112016107610398-pat00063
.
비제한적인, 특정의, 이러한 부류의 예시적 일예는 치환된 고리 E가 하기 화학식의 것인 화학식 VI의 화합물을 포함한다:
Figure 112016107610398-pat00064
.
또 다른 구체예에서, 고리 E는 1 내지 4개의 R g 로 치환된 피리딘이다. 특정 관심대상에는 Rg가 -R1, -P(=O)(R3)2, -OR2, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1SO2R2로 이루어진 군에서 선택되는 상기한 것과 같은 한 부류의 화합물이 있다. 관심있는 또 다른 하위부류에는, R g 가 NHC(O)R2, NR1R4, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬 또는 헤테로시클일인 상기 구체예의 화합물이 있다. R g 의 비제한적 일예는 -(CH2)yC(=O)NR1R2, -(CH2)yC(=O)아릴, -(CH2)yC(=O)헤테로아릴, -(CH2)yC(=O)헤테로시클일, -(CH2)yNHC(=O)R2, -(CH2)yNR1R2, -(CH2)yOR2, -(CH2)ySR2, -(CH2)y헤테로시클일, -(CH2)y아릴, -(CH2)y헤테로아릴, -NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-헤테로시클일 및 -(CH2)mP(=O)(알킬)2인데, 여기서 y와 m은 0, 1, 2, 3 및 4 중에서 독립적으로 선택되고; 알킬은 선형(즉, 비분지형 또는 비고리형), 분지형 및 고리형 알킬 기를 포함하고, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일 기는 치환되거나 비치환된다.
이 부류의 비제한적 일예는 고리 E가 하기한 것인, 화학식 VI의 화합물이다:
Figure 112016107610398-pat00065
.
구체적인, 비제한적인 이러한 부류의 예시적 일예는 치환된 고리 E가 하기 화학식의 것인 화학식 VI의 화합물이다:
Figure 112016107610398-pat00066
Figure 112016107610398-pat00067
.
또 다른 구체예에서, 고리 E가 1 내지 3개의 R g 기로 치환된 피라진이다. 이 부류의 화합물의 비제한적 일예에서는 고리 E가 하기한 것이다:
Figure 112016107610398-pat00068
.
구체적인, 비제한적인 이러한 부류의 예시적 일예는 치환된 고리 E가 하기 화학식의 것인 화학식 VI의 화합물을 포함한다:
Figure 112016107610398-pat00069
.
또 다른 구체예에서, 고리 E는 1 내지 2개의 R g 기로 치환된 트리아진이다. 일예는 고리 E가 하기 화학식을 갖는 화합물을 포함한다:
Figure 112016107610398-pat00070
상기 식에서, p는 앞에서 정의한 것과 같고, 치환기 R g 의 개수는 최대 허용되는 값을 초과하지 아니하며, 트리아진의 경우, p는 0, 1 또는 2이다.
한 구체예에서, 고리 E는 아릴, 카르보시클일 또는 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로시클릭 또는 5- 또는 6- 또는 7-원 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 고리와 융합된 헤테로아릴 고리이고, 고리 E는 1 내지 5개의 R g 기로 치환되거나 비치환된다.
특정 구체예에서, 고리 E는 5,6- 또는 5,5-비시클릭 융합된 시스템이다. 비제한적 일예는 고리 E가 하기 화학식을 갖는 화학식 VI의 화합물을 포함하며, 하기 도시된 융합된 고리 시스템은 추가의 R g 기로 치환될 수 있다:
Figure 112016107610398-pat00071
Figure 112016107610398-pat00072
.
관심있는 몇몇 다른 구체예에서, 고리 E는 6,6- 또는 6,5-비시클릭 융합된 시스템이다. 이 부류의 비제한적 일예는 고리 E가 하기 화학식을 갖는 화학식 VI의 화합물을 포함하며, 하기 도시된 융합된 고리 시스템은 추가의 R g 기로 치환될 수 있다:
Figure 112016107610398-pat00073
Figure 112016107610398-pat00074
Figure 112016107610398-pat00075
.
구체적인, 비제한적인 이러한 부류의 예시적 일예는 치환된 고리 E가 하기 화학식의 것인 화학식 VI의 화합물을 포함한다:
Figure 112016107610398-pat00076
.
관심있는 몇몇 다른 구체예에서, 고리 E는 5-, 6- 또는 7-원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 고리와 융합된 아릴이고, 고리 E는 1 내지 5개의 R g 기로 치환된다.
이 부류의 비제한적 일예는 고리 E가 하기 화학식을 갖는 화학식 VI의 화합물을 포함한다:
Figure 112016107610398-pat00077
.
구체적인, 비제한적인 이러한 부류의 예시적 일예는 치환된 고리 E가 하기 화학식의 것인 화학식 VI의 화합물을 포함한다:
Figure 112016107610398-pat00078
.
화학식 VI의 화합물의 구체예에서, 고리 A는 6-원 고리 헤테로아릴이다. 이 부류이 일예는 고리 A가 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 또는 트리아진인 상기 부류 및 하위부류의 화합물이다.
또 다른 구체예에서, 고리 A는 5-원 고리 헤테로아릴이다. 이 부류의 일예는 고리 A가 이미다졸, 피라졸, 테트라졸, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 피롤 등인, 상기 부류 및 하위부류의 화합물이다.
특히 관심있는 것은 R a 가 할로, -P=O(R3)2, -R1, -OR2, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR2, -C(O)NR1R2, C(O)OR1, -SO2NR1R2, -SO2R1, -NR1SO2R2로 이루어진 군에서 선택되는 상기한 것과 같은 한 부류의 화합물이다. 관심있는 또 다른 하위부류는, R a 가 -P(=O)(알킬)2, 알킬, 알키닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일, O-알킬(즉, OMe 등), -CN, -C(O)NH-알킬, -C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로시클일, OH, -NR1R2, NHS(O)2-알킬, NHS(O)2-아릴인 상기 구체예의 화합물이다. R a 의 비제한적 일예는 -(CH2)mP(O)(Me)2, -(CH2)mP(=O)(Et)2, F, Cl, CF3, OCF3, -(CH2)yC(=O)NR1R2, -(CH2)yC(=O)아릴, -SO2NR1R2, NHSO2R1, 저급 알킬, -(CH2)yC(=O)헤테로아릴, -(CH2)yC(=O)헤테로시클일, -(CH2)yNHC(=O)R2, -(CH2)yNR1R2, -(CH2)yOR2, -(CH2)ySR2, -(CH2)y헤테로시클일, -(CH2)y아릴, -(CH2)y헤테로아릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-헤테로시클일인데, 여기서 y와 m은 O, 1, 2, 3 및 4 중에서 독립적으로 선택되고; 알킬은 선형(즉, 비분지형 또는 비고리형), 분지형 및 고리형 알킬 기를 포함하고, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일 기는 치환되거나 비치환된다.
또한 본원 발명은 하기 화학식 VIa의 화합물을 특징으로 한다:
Figure 112016107610398-pat00079
상기 식에서,
X 1 은 NRb1 또는 CRb이고;
X 3 는 NRd1 또는 CRd이며;
X 4 는 NRe1 또는 CRe이고;
고리 A 및 고리 E는 각각 아릴 또는 헤테로아릴 고리에서 독립적으로 선택되는데, 상기 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S(O)r 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리이고;
각각의 R a , R b , R d , R e , 및 R g 는 할로, -CN, -NO2, -R1, -OR2, -0-NR1R2, -NR1R2, -NR1-NR1R2, -NR1-OR2, -C(O)YR2, -OC(O)YR1, -NR1C(O)YR2, -SC(O)YR1, -NR1C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR1)YR2, -YC(=N-0R1)YR2, -YC(=N-NR1R2)YR2, -YP(=O)(YR3)(YR3), -Si(R3a)3, -NR1SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR1R2 및 -NR1SO2NR1R2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며; 또는 달리, 각각의 R a 및 R g 는 또한 독립적으로 선택된 모이어티, -P(=O)(R3)2 또는 고리 일원으로써 모이어티 -P(=O)(R3)-를 포함하는 고리 시스템이거나 상기 -P(=O)(R3)2 또는 고리 시스템을 포함할 수 있으며;
R b1 , R d1 및 R e1 는 비존재하고;
또는 달리 R d , R d1 , R e , 및 R e1 중에서 선택되는 2개의 인접한 치환기, 또는 2개의 인접한 R a 모이어티는 이들이 연결된 원자들과 함께, 융합된, 5-, 6- 또는 7-원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 고리를 형성하는데, 이 고리는 N, O 및 S(O)r 중에서 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 헤테로고리에 적합한 최대 4개의 치환기를 지닐 수 있으며(앞의 설명 참조), 이의 다양한 일예는 본원에 개시된 대표 화합물에 예시되어 있으며;
R a 및 R g 중 적어도 하나는 모이어티 -P(=O)(R3)2 또는 고리 일원으로써 상기 모이어티 -P(=O)(R3)-를 포함하는 고리 시스템이거나 상기 -P(=O)(R3)2 또는 상기 고리 시스템을 포함하며;
L은 O 또는 NH이고;
r은 0, 1 또는 2이며;
s는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 1, 2, 3 또는 4이며;
각각의 Y는 독립적으로 결합, -0-, -S- 또는 -NR1-이고;
각각의 R 1 및 R 2 는 독립적으로 H 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 모이어티이고;
각각의 R 3 는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 모이어티이거나, 2개의 인접한 R 3 모이어티는 결합하여 포스포러스 원자를 포함하는 고리 시스템을 형성하고;
각각의 R 3a 는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릭, 및 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고;
달리, 각각의 NR 1 R 2 모이어티는 5-, 6- 또는 7-원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 고리일 수 있는데, 이 고리는 치환되거나 비치환될 수 있고 N, O 및 S(O)r- 중에서 선택되는 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하며;
상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 모이어티 각각은 치환되거나 비치환된다.
화학식 VIa의 화합물의 특정 구체예에서, 하기와 같이 추가로 정의된다: (1) X 1 은 N이거나; (2) X 3 는 N이고 X 4 는 CRe이거나; (3) X 3는 CRd이고 X 4는 CRe이거나; (4) X 1 은 CRb이거나; (5) X 3 는 N이고 X 4 는 CRe이거나; (6) X 3 는 CRd이고 X 4 는 CRe이다.
화학식 VIa의 화합물의 특정 구체예에서, X3가 CRd인 경우, Rd는 Cl, F, C1- C4 알킬, 트리할로알킬, 시클로알킬, C2-C4 알케닐, 및 알키닐 중에서 선택된다. 그러한 구체예에서, Cl, F, Me 및 시클로프로필이 특히 관심있다.
화학식 VIa의 화합물의 또 다른 구체예에서, X 3 는 CRd이고 X 4 는 CRe인데, 여기서 R d 및 R e 는 이들이 연결된 원자들과 함께, 융합된, 5-, 6- 또는 7-원 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 고리를 형성하며, 이 고리는 N, O 및 S(O)r 중에서 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 최대 4개의 치환기를 지닐 수 있다.
일반적으로 그리고 상기한 개별 구체예를 포함하는, 특히 관심있는 화학식 VIa의 화합물은 s가 1, 2, 3 또는 4이고, 치환기 R a 각각이 할로, -R1, -OR2, -NR1R2 및 -P(=O)(R3)2 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R1 및 R2 모이어티가 추가로 치환되거나 비치환될 수 있는, 그러한 화합물을 포함한다. 특정 구체예에서, 이 화합물은, R a 가 -OR2이고 R 2 가 C1-C6 알킬, C2-C6, 및 C2-C6 알키닐 중에서 선택되는, 하나 이상의 치환기 R a 를 포함한다. 이러한 경우에 있어서, 본원에 제시된 화합물에서 도시된 바와 같이, MeO-, EtO- 및 iPrO-는 종종 R a 모이어티로서 선택된다.
일반적으로 그리고 지금까지 기재된 개별 구체예를 포함하는, 화학식 VIa의 화합물은 또한 R a 가 직접적으로 또는 에테르 결합에 의해 고리 A에 연결된, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로시클릭 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴 모이어티인, 하나 이상의 치환기 R a 를 지니는 화합물을 포함하는데, 할로, -CN, -NO2, -R1, -OR2, -0-NR1R2, -NR1R2, -NR1-NR1R2, -NR1-OR2, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR1C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR1C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR1)YR2, -YC(=N-0R1)YR2, -YC(=N-NR1R2)YR2, -YP(=O)(YR3)(YR3), -Si(R3a)3, -NR1SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR1R2 및 -NR1SO2NR1R2로 추가로 치환될 수 있으며; 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S- 또는 -NR1-이다.
예를 들어, 화학식 VIa의 화합물은 R a 가 하기한 것 중에서 선택되는 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 치환기를 지니는 그러한 화합물을 포함한다:
Figure 112016107610398-pat00080
Figure 112016107610398-pat00081
.
일반적으로, 그리고, 또다시, 지금까지 기술된 개개의 구체예를 포함하는, 화학식 VIa의 화합물은 또한 적어도 하나의 치환기 R a 가 모이어티, -P(=O)(R3)2이거나 이를 지니는 화학식 VIa의 화합물을 포함하는데, 여기서 R 3 는 C1-C4 알킬이다.
일반적으로, 그리고, 또다시, 지금까지 기술된 개개의 구체예를 포함하는, 화학식 VIa의 화합물은 또한 L이 NH이고, 고리 E가 아릴이며, 각각의 R g 가 할로, -R1, -OR2, -S(O)rR2 및 -P(=O)(R3)2 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 VIA의 구체예를 포함한다. 특정 구체예에서, 고리 E는 L에 연결된 고리 원자에 대하여 오르쏘 위치에 적어도 하나의 그러한 R g 모이어티를 포함한다. 다른 구체예에서, 그러한 R g 모이어티는 L에 연결된 고리 원자에 대하여 메타 위치에 존재하고, 또 다른 구체예에서, 그러한 R g 모이어티는 L에 연결된 고리 원자에 대하여 파라 위치에 존재한다.
일반적으로, 그리고, 또다시, 지금까지 기술된 개개의 구체예를 포함하는, 화학식 VI 및 VIA의 화합물의 구체예는 또한 -P(=O)(R3)2 기가 -P(=O)(CH3)2 및 -P(=O)(CH2CH3)2 중에서 선택되는 그러한 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 구체예에서, 2개의 인접한 R a 는 5-, 6- 또는 7-원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 고리 F를 형성하는데, 상기 고리는 1 내지 4개의 R f 기로 치환된다. 이 부류의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물에 의해 제시된다:
Figure 112016107610398-pat00082
상기 식에서, 고리 A, Ra, Rf, n, X 1 , X 2 , X 3 및 X 4 는 화학식 I에서 정의한 바와 같고; t는 1, 2, 3 또는 4이고; 고리 F는 아릴, 카르보시클일, 1 내지 4개의 R f 기로 치환된 5- 또는 6- 또는 7-원의 헤테로아릴 또는 헤테로시클일 고리이다.
본원 발명에 사용하기 위한 특히 관심있는 화합물의 한 부류는 화학식 VII의 화합물은 X 2 가 CRc이고, X 3 가 CRd이며, X 4 가 CRe인 그러한 화합물이다. 이 부류는 화학식 VIIA의 화합물에 의해 제시된다:
Figure 112016107610398-pat00083
상기 식에서, 고리 A, 고리 F, R a , R f , t, n, X 1 , R c , R d 및 R e 는 화학식 VII에서 앞에서 정의한 것과 같다.
추가로 관심있는 화합물의 한 부류는 고리 A가 페닐인 화학식 VIIA의 화합물이다. 이것은 화학식 VIIB의 화합물에 의해 제시된다:
Figure 112016107610398-pat00084
상기 식에서, 고리 F, R a , R f , t, n, X 1 , R c , R d 및 R e 는 화학식 VII에 정의한 것과 같다.
화학식 VII, VIIA, 및 VIIB에서, 고리 A와 고리 F는 함께 융합된 고리 시스템을 형성한다.
화학식 VII, VIIA, 및 VIIB의 화합물에서 사용될 수 있는 융합된 고리 시스템은, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 화학식 VI의 고리 E에 대하여 도식된 그러한 것들(아래 참조) 및 하기 융합된 고리 시스템을 포함한다:
Figure 112016107610398-pat00085
.
융합된 고리 시스템은 추가의 R a 또는 R f 기로 치환되거나 비치환된다. 특히 관심있는 것에는 R f 가 -P(=O)(R3)2이거나 이를 포함하는, 화학식 VII 또는 VIIA 또는 VIIB의 화합물이 있다. -P(=O)(R3)2를 포함하는 R f 의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, m이 0, 1 , 2, 3 또는 4인, -(CH2)m-P(=O)(R3)2, -(CH2)m-NR1-P(=O)(R3)2, -(CH2)m-O-P(=O)(R3)2, -(CH2)m-NR1-(CH2)m-P(=O)(R3)2, -(CH2)m-NR1C(O)O-(CH2)m-P(=O)(R3)2, 및 -(CH2)m-C(O)NR1-(CH2)m-P(=O)(R3)2 및 고리 일원으로써 모이어티 -P(=O)(R3)-를 포함하는 고리 시스템을 포함한다.
특히 관심있는 다른 것에는, R e 가 -P(=O)(R3)2이거나 이를 포함하는 화학식 VII 또는 VIIA 또는 VIIB의 화합물이 있다.
상기 부류 및 하위부류의 화합물 중 임의의 화합물의 한 구체예에서, 고리 A는 1 내지 5개의 R a 모이어티로 치환된 페닐 기이다. 상기 부류 및 하위부류의 화합물 중 임의의 화합물의 특정 구체예에서, 고리 A는 6-원 고리 헤테로아릴(예를 들어,피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 또는 트리아진 고리)이다. 상기 부류 및 하위부류의 화합물 중 임의의 화합물의 또 다른 기타 구체예에서, 고리 A는 5-원 고리 헤테로아릴(예를 들어, 이미다졸, 피라졸, 테트라졸, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 또는 피롤 고리)이다.
상기 부류 및 하위부류의 화합물 중 임의의 화합물의 또 다른 구체예에서, R a 는 할로, -P=O(R3)2, -R1, -OR2, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR2, -C(O)NR1R2, - C(O)OR1, -SO2NR1R2, -SO2R1, 및 -NR1SO2R2 중에서 선택된다.
관심있는 또 다른 하위부류는 R a 가 - P(=O)(알킬)2, 알킬, 알키닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일, -O-알킬(즉, OMe 등), -CN, -C(O)NH-알킬, -C(O)NH-아릴, -C(O)NH-헤테로시클일, -OH, -NR1R2, NHS(O)2-알킬, - NHS(O)2-아릴인 상기 구체예의 화합물이다. R a 의 비제한적 일예는 -(CH2)mP(=O)(Me)2, -(CH2)mP(=O)(Et)2, -F, -Cl, -CF3, -OCF3, -(CH2)yC(=O)아릴, -SO2NR1R2, -NHSO2R1, 저급 알킬, -(CH2)yC(=O)헤테로아릴, -(CH2)yC(=O)헤테로시클일, -(CH2)yNHC(=O)R2, -(CH2)yNR1R2, -(CH2)yOR2, -(CH2)ySR2, -(CH2)y헤테로시클일, -(CH2)y아릴, -(CH2)y헤테로아릴, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클일을 포함하며, 여기서 y와 m은 O, 1, 2, 3 및 4 중에서 독립적으로 선택된다.
상기 부류 및 하위부류의 화합물 중 임의의 화합물의 또 다른 구체예에서, R a 는 -P(=O)(알킬)2, -(CH2)1-2P(=O)(알킬)2, -0-저급 알킬(즉, OMe 등), 저급 알킬(즉, 메틸, 에틸, 시클로프로필 등), 할로, -CF3, -OCF3, -CN, -NH(알킬), 알케닐, 및 알키닐(즉, 아세틸렌) 중에서 선택된다.
R a 로 치환된 페닐 모이어티의 예시적 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 하기 모이어티를 포함한다:
Figure 112016107610398-pat00086
Figure 112016107610398-pat00087
Figure 112016107610398-pat00088
Figure 112016107610398-pat00089
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상기 부류 및 하위부류의 화합물 중 임의의 화합물에서, R a 는 -(CH2)m- P(=O)(R3)2, -(CH2)m-NR1-P(=O)(R3)2, -(CH2)m-O-P(=O)(R3)2, -(CH2)m-NR1-(CH2)m-P(=O)(R3)2, -(CH2)m-NR1C(O)O-(CH2)m-P(=O)(R3)2, 및 -(CH2)m-C(O)NR1-(CH2)m-P(=O)(R3)2 중에서 선택되며, 여기서 m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 달리, R a 는 하기 하학식 중 어느 한 화학식의 모이어티이다:
Figure 112016107610398-pat00090
Figure 112016107610398-pat00091
.
본원 발명의 이러한 부류 및 다른 부류 및 하위부류의 경우, 관심있는 화합물은 그 중에서도 R a 중 하나가 -P(=O)(R3)2이거나 이를 포함하는 그러한 화합물을 포함한다. -P(=O)(R3)2를 포함하는 R a 의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, m이 0, 1, 2, 3 또는 4인, -(CH2)m-P(=O)(R3)2, -(CH2)m-NR1-P(=O)(R3)2, -(CH2)m-O-P(=O)(R3)2, -(CH2)m-NR1-(CH2)m-P(=O)(R3)2, -(CH2)m-NR1C(O)O-(CH2)m-P(=O)(R3)2, -(CH2)m-C(O)NR1-(CH2)m-P(=O)(R3)2 및 위에 도시된 것과 같은 -P(=O)를 포함하는 고리 구조를 포함한다. 특별한 현재의 관심대상에는 고리 A가 페닐이고, X 1 이 N이며, n이 0이고, s가 2이며, p가 1이고, R e 가 H이며, R d 가 할로(즉, F, Cl), 저급 알킬(즉, 메틸, 에틸, 이소프로필 등), 시아노, 니트로, 알콕시(즉, 메톡시 등) 또는 CF3이고; R a 중 하나가 -P(=O)(R3)2이거나 이를 포함하고, 다른 R a 가 저급 알킬, 할로, 시아노 및 알콕시(즉, 메톡시) 중에서 선택되며; R g 가 S(O)2알킬인, 화학식 IA 또는 VIa의 화합물이 있다.
본원 발명에 사용하기 위한 특히 관심있는 것에는 고리 A가 페닐인 화학식 IIIA의 화합물이 있다. 이러한 하위부류의 예시적인, 비제한적 일예는 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112016107610398-pat00092
Figure 112016107610398-pat00093
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본원 발명에 사용하기 위한 특히 관심있는 것에는 R a 중 하나가 -P(=O)(R3)2(즉, CH2P(O)Me2, -P(=O)Me2, -P(=O))Et2, -OP(O)Me2, -NHP(O)Me2, -NHCH2P(O)Et2 등)인 화학식 IIIA의 화합물이 있다. 특별한 현재의 관심대상에는 X 1 이 N이고, n이 O이며, R e 가 H이고, R f 가 알킬, H, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일, 할로(즉, F, Cl), NHR1, OR2, CF3, SO2-저급 알킬(즉, SO2-iPr 등), - SO2NR1R2 및 C(O)NR1R2 중에서 선택되는 이 하위부류의 화합물이 있다.
관심있는 다른 화합물은 다른 것들 중에서 R f 가 -(CH2)mP(O)(알킬)2(즉, -CH2P(O)Me2, -P(K))Me2, -P(O)Et2 등)인 화학식 IIIA의 화합물이다. 특히 본원의 관심대상에는 X 1 이 N이고, n이 O이며, R a 가 메톡시이고, R e 가 H인, 이 하위부류의 화합물이 있다.
관심있는 다른 화합물은, 다른 것들 중에서, R d 가 중에서 선택되는 H, 할로(즉, 클로로, 플루오로, 브로모), -CF3, 치환되거나 비치환된 저급 알킬 기 (i.e 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필 등), -CN, 치환되거나 비치환된 아세틸렌, -NO2, -O-알킬, -S-알킬, -C(O)알킬, -NH-알킬 및 -C(O)N(알킬)2인 앞의 부류 및 하위부류의 화합물이다. 추가 관심대상은 R d 가 할로 또는 CF3인 이 부류의 화합물이다.
관심있는 다른 화합물은, 다른 것들 중에서, R e 가 할로, -CN, -NO2, -R1, -OR2, -O-NR1R2, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR1C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR1)YR2, -YC(=N-OR1)YR2, -YC(=N-NR1R2)YR2 중에서 선택되는, 화학식 I 및 IA의 화합물 및 앞의 모든 부류 및 하위부류의 화합물이다. 추가의 관심대상은 R e 가 H, CN, NO2, 저급 알킬 또는 할로인, 이 부류의 화합물인데, 여기서 R1, R2 및 Y는 화학식 I에서 정의한 바와 같다. 추가의 관심대상은, R e 가 H, 저급 알킬 및 할로 중에서 선택된다.
특히 관심있는 본원 발명의 화합물은 하기 특징들 중 하나 이상을 지니는 그러한 화합물을 포함한다:
· 1000 이하, 바람직하게는 750 이하, 더 바람직하게는 600 이하 질량 단위의 분자량(염의 경우에 임의의 짝이온의, 임의의 용매화(solvating) 또는 동시-결정화(co-crystallizing) 종의 무게를 포함하지 아니함); 또는
· 1 μM 이하의 IC50 값(임의의 과학적으로 허용되는 키나아제 억제 검정을 사용하여 측정할 때), 바람직하게는 500 nM 이하의 IC50, 및 최적으로는 250 nM 이하의 IC50 값을 지니는, 야생형 또는 돌연변이체(특히, 임상적으로 적합한 돌연변이체) 키나아제, 특히, ALK, Met, Jak2 , bRaf, EGFR, Tie-2, FLT3와 같은 키나아제 또는 관심있는 또 다른 키나아제에 대한 억제 활성;
· 관심있는 다른 키나아제에 대한 이들의 IC5O 값보다 100배 이상 더 낮은 IC5O 값을 지니는 해당 키나아제에 대한 억제 활성; 또는
· 각각에 대하여 1 μM 이하의 IC50 값을 지니는 ALK, Met, Jak2 또는 bRaf에 대한 억제 활성; 또는
· 시험관내에서 유지된 암 세포주, 또는 과학적으로 허용가능한 암 세포 이종이식(xenograft) 모델을 사용한 동물 연구에서, 세포독성 또는 성장 억제 효과, (다른 것들 중에서 NVP-T AE684와 PF2341066 같은 공지의 ALK 억제자의 효능을 적어도 능가하는 효능을 지니는, 바람직하게는 공지의 ALK 억제자의 효능의 적어도 2배의 효능을 지니는, 더 바람직하게는 비교 연구(comparative studies)로 결정할 때 공지의 ALK 억제자의 효능의 적어도 10배의 효능을 지니는, Ba/F3 NMP-ALK, Ba/F3 EML4-ALK, Karpas 299 및/또는 SU-DHL-1 세포의 증식을 억제시키는 본원 발명의 화합물이 특히 바람직하다.
또한 본원 발명의 화합물 중 하나 이상의 화합물 또는 이의 염, 수화물 또는 기타 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 첨가제를 포함하는 조성물이 제공된다. 고형 종양(예를 들어, 전립선암, 대장암, 췌장암 및 난소암, 유방암, 비소세포폐암(non small cell lung 암, NSCLS), 신경 종양, 예컨대, 교아세포종 및 신경아세포종; 식도 암종, 연조직 암, 예컨대, 횡문근육종; 기타 암); 다양한 형태의 림프종, 예컨대, 비호치킨 림프종 (NHL) known as 악성 거대 림프종(anaplastic large-cell lymphoma, ALCL), 다양한 형태의 백혈병을 포함하며; 및 또 다른 키나아제 억제제로의 치료에 내성이 있는 그러한 암을 포함하는, 다른 치료에 내성이 있는 암을 포함하는, 암의 성장, 발달 및/또는 전이를 억제시키기 위해, 그리고 일반적으로 본원 발명의 화합물에 의해 억제되는 하나 이상의 키나아제에 의해 매개되는 질병 또는 바람직하지 않은 병태의 치료 및 예방을 위하여, 이의 투여가 필요한 피검체에 상기 조성물을 투여할 수 있다.
본원 발명은 암을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 당해 방법은 수령체내의, 고형 종양 또는 다른 형태의 암, 예컨대, 백혈병을 포함하는, 암의 성장, 억제 또는 전이를 억제, 지연 또는 역전시키기 위해, (단일요법(monotherapy)으로써 또는 하나 이상의 다른 항암제, 하나 이상의 부작용을 경감시키기 위한 제조, 방사선 등과 병합하여) 치료학적 유효량의 본원 발명의 화합물을 이의 투여가 필요한 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 그러한 투여는 하나 이상의 키나아제 inhibited by one of the disclosed 개시한 화합물 중 어느 한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체에 의해 억제되는 하나 이상의 키나아제에 의해 매개되는 질병의 치료 또는 예방을 위한 방법을 구성한다. 본원 발명의 화합물의 "투여"는 본원에서 논의한 것과 같은, 임의의 적합한 제형 또는 투여경로를 이용하여, 본원에 개시한 종류의 화합물, 또는 이의 전구약물 또는 기타 약제학적으로 허용되는 유도체를 수령체로의 전달을 포함한다. 전형적으로, 화합물은 1개월 당 1회 이상, 종종 주당 1회 이상, 격일로(every other day), 1주당 5일 등으로 투여된다. 경구 및 정맥내 투여가 특히 본원 발명에서 관심대상이다.
본원에 사용된, 어구 "약제학적으로 허용되는 유도체"는 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 그러한 화합물의, 그러한 에스테르의 염, 또는 환자에게 투여시, (직접적으로 또는 간접적으로) 달리 본원에 기재한 것과 같은 화합물, 또는 키나아제 억제제로서 약제학적으로 활성있는 이의 대사산물(MW >300)을 제공할 수 있는 임의의 기타 부가물(adduct) 또는 유도체를 의미한다. 따라서, 약제학적으로 허용되는 유도체는 그 중에서도 전구약물을 포함한다. 전구약물은 약제학적으로 활성있는 종으로써 모 분자를 양산하는 생체내 제거에 민감한 추가의 모이어티를 포함하는, 일반적으로 상당히 감소된 약리학적 활성을 지니는, 화하물의 유도체이다. 전구약물의 일예는 생체내에서 절단되어 관심있는 화합물을 양산하는 에스테르이다. 다양한 화합물의 전구약물, 및 이 전구약물을 생성시키기 위해 모 화합물을 유도체화하는 방법은 공지되어 있으며 본원 발명에 적합하게 변형될 수 있다.
특히 선호되는 모 화합물의 유도체 및 전구약물은, 모 화합물에 비해, 포유동물에게 투여할 때 화합물의 생체이용률을 증가시키는(예를 들어, 경구 투여 후 혈액내로의 증강된 흡수를 가능케함으로써) 또는 관심있는 생물학적 구획(예를 들어, 뇌 또는 림프계)으로의 전달을 향상시키는, 그러한 유도체 및 전구약물이다. 바람직한 전구약물은, 모 화합물에 비해, 향상된 수 용해도 또는 장막(gut membrane)을 통한 능동 수동을 지니는 본원 발명의 화합물의 유도체를 포함한다.
본원 발명의 한가지 중용한 양상은, 본원 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 피검체에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 피검체에서 암을 치료하는 방법이다. 치료는 하나 이상의 기타 암 요법과 병합하여 제공될 수 있는데, 수술, 방사선요법(예를 들어, 감마-방사선, 중성자 빔 방사선요법, 전자 빔 방사선요법, 양성자 요법, 근접치료(brachytherapy), 및 전신 방사선 동위원소 등), 내분비 요법, 생물학 반응 개질제(예를 들어, 두서너 가지 예만 들면, 인터페론, 인터루킨, 및 종양 괴사 인자(TNF)), 고열요법(hyperthermia), 냉동요법(cryotherapy), 임의의 부작용을 경감시기기 위한 제제(예를 들어, 항구토제), 및 기타 암 화학요법제를 포함한다. 다른 제제(들)이 본원 발명의 화합물에 대해 사용한 것과 동일 또는 상이한, 제형, 투여경로 및 투약 스케줄을 이용하여 투여될 수 있다.
그러한 다른 약물은, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 하기한 것들 중 하나 이상을 포함한다: 항암 알킬화제 또는 개재성 제제(intercalating agent)(예를 들어, 메클로르에타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 멜팔란, 및 이포스파미드); 항대사제(예를 들어, 메토트렉세이트); 퓨린계 길항제 또는 피리미딘계 길항제(예를 들어, 6-머캅토퓨린, 5-플루오로우라실, 시타라빌(Cytarabile), 및 젬시타빈); 방주체저해제(spindle poison)(예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈 및 팍클리탁셀); 포도필로톡신(예를 들어, 에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸); 항생제(예를 들어, 독소루비신, 블레오마이신 및 마이토마이신); 니트로소우레아(예를 들어, 카무스틴, 로무스틴); 무기 이온(예를 들어, 시스플라틴, 사르보플라틴, 옥살리플라틴 또는 옥시플라틴); 효소(예를 들어, 아스파라기나아제); 호르몬(예를 들어, 타목시펜, 루프롤라이드(Leuprolide), 플루타미드 및 메게스트롤(Megestrol)); mTOR 억제제(예를 들어, 시롤리무스(라파마이신), 템시롤리무스(CCI779), 에버롤리무스(RADOOl), AP23573 또는 미국 특허 제 7,091,213호레 개시된 기타 화합물); 프로테오좀 억제제(예컨대, 벨케이드(Velcade), 또 다른 프로테아좀 억제제(예를 들어, WO 02/096933호 참조) 또는 예를 들어, IkK 억제제를 포함하는, 또 다른 NF-kB 억제제); 기타 키나아제 억제제(예를 들어, Src, BRC/Abl, kdr, flt3, 오로라-2, 글리코겐 합성효소 키나아제 3("GSK-3"), EGF-R 키나아제(예를 들어, 이레사(Iressa), 타세바 등), VEGF-R 키나아제, PDGF-R 키나아제 등의 억제제); 항체, 가용성 수용체 또는 암과 연루된 수용체 또는 호르몬에 대한 기타 수용체 길항제(EGFR, ErbB2, VEGFR, PDGFR, 및IGF-R과 같은 수용체를 포함함; 및 허셉틴, 아바스틴, 얼비툭스(Erbitux) 등과 같은 제제) 등. 최신화된 암 요법의 더 포괄적인 논의에 대해서는 http://www.nci.nih.gov/, FDA에서 승인한 종양학 약물의 목록에 대해서는 http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, 및 머크 매뉴얼(The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999)을 참조하길 바라며, 상기 참조자료의 전체 내용은 본원에 참고문헌으로써 여기에 통합된다. 다른 치료제의 일예는 본원의 곳곳에 언급되어 있고, 그 중에서도, 자이로프림(Zyloprim), 알렘투즈맙, 알트레타민, 아미포스틴, 나스트로졸, 전립선-특이적 막 항원(예컨대, MLN-591, MLN591RL 및 MLN2704)에 대한 항체, 아르센 트리옥사이드(arsenic trioxide), 벡사로텐(bexarotene), 블레오마이신, 부설판, 카페시타빈(capecitabine), 글리아델 와퍼(Gliadel Wafer), 셀레코십(celecoxib), 클로람부실, 시스플라틴-에피네프린 겔, 클라드리빈(cladribine), 시타라빈 리포조말(cytarabine liposomal), 다우노루비신 리포조말, 다우노루비신, 다우노마이신, 덱스라족산(dexrazoxane), 도세탁셀, 독소루비신, 엘리어트 B 용액(Elliott's B Solution), 에피루비신, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄(exemestane), 플루다라빈, 5-FU, 풀베스트란트, 젭시타빈, 젬투주맙-오조가미신(gemtuzumab-ozogamicin), 고세렐린 아세테이트(goserelin 아세테이트), 하이드록시우레아, 이다루비신, 이다루비신, 아다마이신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 이리노테칸(또는 항체, 예컨대, MLN576(XR1 1576)를 포함하는, 기타 토포아이소머라제 억제제), 레트로졸, 루코보린(leucovorin), 루코보린 레바미솔, 리포조말 다우노루비신, 멜팔란, 1-PAM, 메스나, 메토트렉세이트, 메톡살렌(methoxsalen), 마이토신 C, 미토잔트론(mitoxantrone), MLN518 또는 MLN608(또는 flt-3 수용체 티로신 키나아제의 다른 억제제, PDFG-R 또는 c-키트), 이토잔트론, 파클리탁셀, 페가데마세(Pegademase), 펜토스타틴, 포르피머 소듐(porfimer sodium), 리툭시맙 (RITUXAN®), 탈크(talc), 타목시펜, 테모졸라미드, 테니포시드, VM-26, 토포테칸, 토레미펜(toremifene), 2C4(또는 HER2-매개 신호전달을 방해하는 기타 항체), 트레티노인(tretinoin), ATRA, 발루비신, 비노렐빈, 또는 파미드로네이트, 조레드로네이트 또는 또 다른 비스포스포네이트를 포함한다.
본원 발명은 화학식 I, Ia, II, IIA, III, HIa, IV, IVa, V, Va, VI, VIa VII, VIIa 및 VIIb 중 임의 화학식의 화합물을 제조하는 방법 또는 본원에 기재한 방법을 사용하여 상기 본원 발명의 화합물의 임의의 다른 화합물을 제조하는 방법을 추가로 포함한다.
본원 발명은 또한 (원발성 또는 전이성, 림프종 및 고형 종양을 포함하며, 암, 예컨대, 본원의 곳곳에 언급된 것과 같은 암을 포함하고, 하나 이상의 다른 요법에 내성이거나 불응성인 암을 포함하는) 급성 또는 만성 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 본원 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체의 용도를 포함한다. 본원 발명의 화합물은 항암제의 제조에 유용할 수 있다. 본원 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 키나아제, 예컨대, ALK, jak2, b-raf, met, Tie-2, EGFR, FLT3, FAK, Pim-1, P13k 등의 억제를 통하여 장애를 경감시키거나 이를 억제시키기 위한 약제의 제조에 유용할 수 있다.
추가로 본원 발명은, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 희석제와 병합하여, 바람직하게는, 치료학적-유효량으로, 그 중에서도, 위에서 언급한 화학식 중 임의 화학식의 그러한 화합물을 포함하는, 상기한 부류 또는 하위부류의 화합물을 포함하는, 본원 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다.
본원 발명의 화합물은 또한 다양한 키나아제, 특히, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 그 중에서도 ALK, Met, Jak2, b-Raf, Tie-2, EGFR, FLT3의 특성결정용, 뿐만 아니라, 생물학적 및 병리학적 현상에서의 그러한 키나아제의 역할 연구용; 신규 키나아제 억제제의 비교 평가를 위한, 그러한 키나아제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구용; 및 세포주 및 동물 모델에서 다양한 암의 연구용 표준물질 및 시약으로써 유용할 수 있다.
3. 정의
본원을 읽을 때, 달리 언급하지 않는 한, 하기 정보와 정의가 적용된다.
용어 "알킬"은, 하나 이상의 작용기로 치환되거나 비치환된, 선형(즉, 비분지형 또는 비고리형), 분지형, 고리형, 또는 다중고리형 비바양족성 탄화수소 기를 포함하기 위해 의도된다. 달리 명시하지 않는한, "알킬" 기는 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. C1-6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알킬 기를 포함하기 위해 의도된다. 저급 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 의미한다. 알킬의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, 세크(sec)-부틸, 터트(tert)-부틸, 시클로부틸, 펜틸, 이소펜틸, 터트-펜틸, 시클로펜틸, 헥실, 이소헥실, 시클로헥실 등을 포함한다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 예시적인 치환된 알킬 기는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시 프로필, 벤질, 치환된 벤질, 페네틸, 치환된 페네틸 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는 지시된 개수의 탄소를 지니는 위에서 정의한 것과 같은 알킬 기가 산소 브릿지를 통해 부착된 알킬의 서브세트를 나타낸다. 예를 들어, "알콕시"는 -O-알킬를 의미하는데, 여기서 상기 알킬 기는 선형, 분지형, 고리형 배열의 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. "알콕시"의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, t-부톡시, n-부톡시, s-펜톡시 등을 포함한다.
"할로알킬"은 할로겐으로 치환된 하나 이상의 탄소를 지니는 분지쇄 및 직쇄 포화 탄화수소를 포함하기 위해 의도된다. 할로알킬의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 쇄 또는 고리를 따라서 임의의 안정한 지점에서 일어날 수 있는 하나 이상의 불포화된 탄소-탄소 결합을 지니는 선형, 분지형, 또는 고리형 배열의 탄화수소 쇄를 포함하기 위해 의도된다.
달리 명시하지 않는한, "알케닐"은 대개 2 내지 8개, 종종 2 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 기를 의미한다. 예를 들어, "알케닐"은 프로프-2-엔일, 부트-2-엔일, 부트-3-엔일, 2-메틸프로프-2-엔일, 헥스-2-엔일, 헥스-5-엔일, 2,3-디메틸부트-2-엔일 등을 지칭할 수 있다. 더욱이, 알케닐 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 쇄를 따라서 임의의 안정한 지점에서 일어날 수 있는 하나 이상의 하나 이상의 탄소-탄소 3중 결합을 지니는 선형 또는 분지형 배열의 탄화수소 쇄를 포함하기 위해 의도된다. 달리 명시하지 않는한, "알키닐" 기는 2 내지 8개, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소를 지니는 기를 지칭한다. "알키닐"의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 프로프-2-인일, 부트-2-인일, 부트-3-인일, 펜트-2-인일, 3-메틸펜트-4-인일, 헥스-2-인일, 헥스-5-인일 등을 포함한다. 더욱이, 알키닐 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
시클로알킬은 알킬의 서브세트이며, 포화된, 3 내지 13개의 탄소 원자의 임의의 안정한 고리형 또는 다중고리형 탄화수소 기를 포함한다. 그러한 시클로알킬의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 시클로프로필, 노르보닐(norbornyl), [2.2.2]비시클로옥탄, [4.4.0]비시클로데칸 등을 포함하며, 다른 알킬 모이어티의 경우에서와 같이, 치환되거나 비치환될 수 있다. 용어 "시클로알킬"은 용어 "카르보사이클"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
시클로알케닐은 알케닐의 서브세트이며, 고리를 따라 임의의 지점에서 일어날 수 있는 하나 이상의 불포화된 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 3 내지 13개의 탄소 원자, 바람직하게는, 5 내지 8개의 탄소 원자의 임의의 안정한 고리형 또는 다중고리형 탄화수소 기를 포함한다. 그러한 시클로알케닐의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함한다.
시클로알키닐은 알키닐의 서브세트이며, 고리를 따라 임의의 지점에서 일어날 수 있는 하나 이상의 불포화된 탄소-탄소 3중 결합을 함유하는, 5 내지 13개의 탄소 원자의 임의의 안정한 고리형 또는 다중고리형 탄화수소 기를 포함한다. 다른 알케닐 및 알키닐 모이어티의 경우에서와 마찬가지로, 시클로알케닐과 시클로알키닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "헤테로알킬"은 N, O, S, 및 P로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들과 함께 1 내지 7개의 탄소 원자를 지니는 분지형 또는 비분지형 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기를 의미한다. 헤테로알킬은, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 3차 아민, 2차 아민, 에테르, 티오에테르, 아미드, 티오아미드, 카바메이트, 티오카바메이트, 히드라존, 이민, 포스포디에스테르, 포스포르아미데이트, 설폰아미드, 및 디설피드를 포함한다. 헤테로알킬은 임의로 단일고리형, 이중고리형, 또는 삼중고리형 고리를 포함할 수 있는데, 여기서 각각의 고리는 바람직하게는 3 내지 6개의 구성원을 지닌다. 헤테로알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로알킬의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 폴리에테르, 예컨대, 메톡시메틸과 에톡시에틸을 포함한다.
본원에서 사용된, "헤테로고리", "헤테로시클일", 또는 "헤테로시클릭"은 고리 시스템내의 하나 이상의 고리 탄소, 바람직하게는 1 내지 4개의 고리 탄소가 각각 N, O, 또는 S와 같은 헤테로원자에 의해 대체된 5 내지 14개의 고리 원자를 지니는 비방향족 고리 시스템을 의미한다. 헤테로시클릭 기는 치환되거나 비치환될 수 있고, 1, 2, 또는 3개의 융합되거나 비융합된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 헤테로시클릭 고리의 비제한적 일예는 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, (1-치환된)-2-옥소-벤즈이미다졸-3-일, 2-테트라히드로푸란일, 3-테트라히드로푸란일, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 2-몰포리닐, 3-몰포리닐, 4-몰포리닐, 2-ㅌ티오몰포리닐, 3-티오몰포리닐, 4-티오몰포리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 4-티아졸리디닐, 디아졸로닐, N-치환된 디아졸로닐, 1-프탈리미디닐, 벤족사닐(benzoxanyl), 벤조피롤리디닐, 벤조피페리디닐, 벤족솔라닐(benzoxolanyl), 벤조티오라닐, 및 벤조티아닐을 포함한다. 헤테로시클릭 기는 위에 나열된 2개 이상의 고리 시스템을 포함할 수 있다. 또한 본원에 사용된 용어 "헤테로시클일" 또는 "헤테로시클릭"의 범위내에는, 예컨대, 라디칼 또는 부착 지점이 비방향족 헤테로원자-함유 고리 상에 존재하는, 인돌리닐, 크로마닐, 페난트리디닐, 또는 테트라히드로퀴놀리닐에서와 같이, 비방향족 헤테로원자-함유 고리가 하나 이상의 방향족 또는 비방향족 고리에 융합된 기가 포함된다. 포화된 것이든지 아니면 부분적으로 불포화된 것이든지, 용어 "헤테로고리", "헤테로시클일", 또는 "헤테로시클릭"은 치환되거나 비치환된 고리를 지칭한다.
단독으로 또는 "아랄킬", "아랄콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로써 사용된 용어 "아릴"은, 6 내지 14개의 고리 원자를 지니는 방향족 고리 기, 예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실을 의미한다. "아릴" 고리는 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. "아릴"은 또한 융합된 다중고리 방향족 고리 시스템을 포함하는데, 이 고리 시스템에서 방향족 고리가 하나 이상의 고리에 융합된다. 유용한 아릴 고리 기의 비제한적 일예는 페닐, 히드록시페닐, 할로페닐, 알콕시페닐, 디알콕시페닐, 트리알콕시페닐, 알킬렌디옥시페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트릴, 페난트로 등, 뿐만 아니라, 1 -나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실을 포함한다. 본원에 사용한 것과 같은, 용어 "아릴"의 범위 이내에는, 라디칼 또는 부착 지점이 방향족 고리 상에 존재하는, 인다닐, 페난트리디닐, 또는 테트라히드로나프틸에서와 같이, 방향족 고리가 하나 이상의 비방향족 고리에 융합된 기가 포함된다.
본원에서 사용된, 용어 "헤테로아릴"은 5-14개의 고리 원자를 지니는 안정한 헤테로시클릭, 및 폴리헤테로시클릭 방향족 모이어티를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있으며, 하나 이상의 고리를 포함한다. 전형적인 헤테로아릴 고리의 일예는 5-원 단일고리 고리 기, 예컨대, 티에닐, 피롤일, 이미다졸일, 일피라졸, 푸릴, 이소티아졸일, 푸라자닐, 이속사졸일, 티아졸일 등; 6-원 단일고리 기, 예컨대, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등; 및 다중고리 헤테로시클릭 고리 기, 예컨대, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 이소벤조푸란일, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티에닐, 인돌리지닐, 이소인돌일, 인돌일, 인다졸일, 푸리닐, 이소퀴놀일, 퀴놀일, 프탈라지닐, 나트티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 테트라히드로퀴놀린 시놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸일, 베타-카보리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 퍼이미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸일, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등(예를 들어, Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistry 참조)을 포함한다. 헤테로아릴 고리의 더 구체적인 일예는 2-푸란일, 3-푸란일, N-이미다졸일, 2-이미다졸일, 4-이미다졸일, 5-이미다졸일, 3-이속사졸일, 4-이속사졸일, 5-이속사졸일, 2-옥사디아졸일, 5-옥사디아졸일, 2-옥사졸일, 4-옥사졸일, 5-옥사졸일, 1-피롤일, 2-피롤일, 3-피롤일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-피리미딜, 3-피리다지닐, 2-티아졸일, 4-티아졸일, 5-티아졸일, 5-테트라졸일, 2-트리아졸일, 5-트리아졸일, 2-티에닐, 3-티에닐, 카바졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조티에닐, 벤조푸란일, 인돌일, 퀴놀리닐, 벤조트리아졸일, 벤조티아졸일, 벤조옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 이소퀴놀리닐, 인돌일, 이소인돌일, 아크리디닐, 또는 벤조이속사졸일을 포함한다. 헤테로아릴 기는 라디칼 또는 부착 지점이 헤테로방향족 고리 상에 존재하는, 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 방향족 또는 비방향족 고리에 융합된 기를 추가로 포함한다. 일예는 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 및 피리도[3,4-d]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리미딜, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-c]피리미딜, 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아지닐, 피라졸로[1,5-c]피리미딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,5-a]피리미딜, 피라졸로[1,5-b][1,2,4]트리아진, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 퀴녹살일, 이미다조트리아지닐, 피롤로[2,3-d]피리미딜, 트리아졸로피리미딜, 피리도피라지닐을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 치환되거나 비치환된 고리를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
(아랄킬, 아랄콕시, 또는 아릴옥시알킬 모이어티 등의 아릴 부분을 포함하는) 아릴 기 또는 (헤테로아랄킬 또는 헤테로아릴알콕시 모이어티 등의 헤테로아릴 부분을 포함하는) 헤테로아릴 기는 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 기의 불포화된 탄소 원자 상의 적합한 치환기의 일예는 할로겐(F, Cl, Br 또는 I), 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, -CN, -R1, -OR2, -S(O)rR2(여기서 r은 0, 1 또는 2의 정수임), -SO2NR1R2, -NR1R2, -0-NR1R2, -NR1-NR1R2 ,-(CO)YR2, -0(CO)YR2, -NR1(C0)YR2, -S(CO)YR2, -NR1C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2를 포함하며, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 -O-, -S-, -NR1-, 또는 화학 결합; -(CO)YR2이고, 그에 따라 -C(=O)R2, -C(=O)OR2, 및 -C(O)NR1R2를 포함한다. 추가의 치환기는 -YC(=NR1)YR2, -YC(=N-OR1)YR2, -YC(=N-NR1R2)YR2, -COCOR2, -COMCOR2(여기서 M은 1-6개의 탄소 알킬 기임), -YP(=O)(YR3)(YR3)(그 중에서도 -P(=O)(R3)2), -Si(R3a)3, -NO2, -NR1SO2R2 및 -NR1SO2NR1R2를 포함한다. 더 상세히 설명하기 위해, Y가 -NR1인 치환기는 그에 따라 그 중에서도, -NR1C(=0)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, 및 -NR1C(=NH)NR1R2을 포함한다. R3 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일 중에서 선택되며; R1 및 R2 치환기는, 각각의, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택되고, R1, R2 및 R3 치환기는 그 자체로 치환되거나 비치환될 수 있다. R1, R2 및 R3에 허용되는 치환기는, 그 중에서도 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 카보사이클(carbocycle), 헤테로고리, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시 기를 포함한다. 추가의 예시적인 일예는 보호된 OH(예컨대, 아실옥시), 페닐, 치환된 페닐, -O-페닐, -O-(치환된) 페닐, -벤질, 치환된 벤질, -O-페네틸(즉, -OCH2CH2C6H5), -O-(치환된)페네틸을 포함한다. 치환된 R1, R2 또는 R3 모이어티의 비제한적 예시는 할로알킬 및 트리할로알킬, 알콕시알킬, 할로페닐, -M-헤테로아릴, -M-헤테로고리, -M-아릴, -M-OR2, -M-SR2, -M-NR1R2, -M-OC(O)NR1R2, -M-C(=NR2)NR1R2, -M-C(=NR1)0R2, -M-0P(=O)(R3)2, Si(R3a)3, -M-NR1C(O)R2, -M-NR1C(O)OR2, -M-C(O)R2, -M-C(=S)R2, -M-C(=S)NR1R2, -M-C(O)NR1R2, -M-C(O)NR2-M-NR1R2, -M-NR2C(NR1)NR1R2, -M-NR1C(S)NR1R2, -M-S(O)2R1, -M-C(O)R1, -M-OC(O)R1, -MC(O)SR2, -M-S(O)2NR1R2, -C(O)-M-C(O)R2, -MCO2R2, -MC(O)NR1R2, -M-C(=NH)NR1R2, 및 -M-OC(=NH)NR1R2(여기서, M은 1-6개의 탄소 알킬 기임)를 포함한다.
더 구체적인 몇몇 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시에틸, 알콕시페닐, 할로페닐, -CH2-아릴, -CH2-헤테로고리, -CH2C(O)NH2, -C(O)CH2N(CH2)2, -CH2CH2OH, -CH2OC(O)NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NEt2, -CH2OCH3, -C(O)NH2, -CH2CH2-헤테로고리, -C(=S)CH3, -C(=S)NH2, -C(=NH)NH2, -C(=NH)OEt, -C(O)NH-시클로프로필, C(O)NHCH2CH2-헤테로고리, -C(O)NHCH2CH2OCH3, -C(O)CH2CH2NHCH3, -CH2CH2F, -C(O)CH2-헤테로고리, -CH2C(O)NHCH3, -CH2CH2P(=O)(CH3)2, Si(CH3)3 등을 포함한다.
고리 시스템(예를 들어, 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴, 또는 헤테로아릴)이 의도적으로 정의한 범위 이내에서 달라지는 다수의 치환기로 치환된 경우, 치환기의 총 개수는 기존 상태하에서 정상적으로 가용한 최대치를 초과하지 않는 것으로 이해된다. 따라서, 예를 들어, "n"개의 치환기(여기서 "n"은 1 내지 5임)로 치환된 페닐 고리는 1 내지 5개의 치환기를 지닐 수 있고, 반면 "n"개의 치환기로 치환된 피리디닐 고리는 1 내지 4의 범위에서 다수의 치환기를 지니는 것으로 이해된다. 본원 발명의 화합물 중의 기에서 치환기의 최대 개수는 용이하게 결정될 수 있다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐 또는 비방향족 헤테로시클릭 기는 또한 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있다. 그러한 기 상의 적합한 치환기의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 아릴 또는 헤테로아릴 기에 관하여 위에서 나열한 그러한 치환기들 및 또한 포화된 탄소 원자에 관한 하기 치환기를 포함한다: =0, =S, =NH, =NNR2R3, =NNHC(0)R2, =NNHCO2R2, 또는 =NNHSO2R2, 여기서 R2 및 R3는, 각각의, 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일이다.
알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 헤테로시클릭 기에 대한 치환기의 예시적 일예는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, 알킬, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알콕시, 니트로, -CN, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, -OH, 할로알콕시, 또는 할로알킬 기를 포함한다. 예를 들어, 헤테로아릴 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리 중의, 질소에 대한 예시적인 치환기는 R1, -NR1R2, -C(=O)R2, -C(=O)OR2, -C(=O)SR2, -C(=O)NR1R2, -C(=NR2)NR1R2, -C(=NR2)OR2, -C(=NR1)R3, -COCOR2, -COMCOR2, -CN, -SO2R2, S(O)R2, -P(=O)(YR3)(YR3),-NR1SO2R2 및 -NR1SO2NR1R2를 포함하며, 여기서 각각의 R3는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클일이며; 각각의 R1 및 R2는 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클일이다.
고리 시스템(예를 들어, 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴, 또는 헤테로아릴)이 의도적으로 정의한 범위 이내에서 달라지는 다수의 치환기로 치환된 경우, 치환기의 총 개수는 기존 상태하에서 정상적으로 가용한 최대치를 초과하지 않는 것으로 이해된다. 따라서, 예를 들어, "m"개의 치환기(여기서 "m"은 O 내지 5임)를 지니는 페닐 고리는 0 내지 5개의 5 치환기를 지니며, 반면 "m"개의 치환기로 치환된피리디닐 고리는 0 내지 4의 범위에서 다수의 치환기를 지니는 것으로 이해된다. 본원 발명의 화합물 중의 기에서 치환기의 최대 개수는 용이하게 결정될 수 있다.
특정 본원 발명의 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 본원 발명은 달리 명시하지 않는 한, 그러한 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 기재된 구조는 또한 당해 구조의 모든 입체화학적 형태, 즉, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열을 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 단일 입체화학적 이성질체를 비롯한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물이 본원 발명의 범위 이내이다. 따라서, 본원 발명은 다른 이성질체(몰 기준으로 다른 입체이성질체들이 >90%, 및 바람직하게는 >95% 결여됨) 뿐만 아니라 그러한 이성질체들의 혼합물이 실질적으로 결여된 각각의 부분입체이성질체 또는 거울상이설질체를 포함한다.
특정 광학 이성질체가 관용적인 과정에 따라, 예를 들어, 부분입체이성질체 염의 형성에 의해, 광학적으로 활성있는 산 또는 염기의 처리에 의해, 라세믹 혼합물의 분리에 의해 획득될 수 있다. 적절한 산의 일예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 및 캄포설폰산이고, 이후 결정화에 의한 부분입체이성질체의 혼합물이 분리되고, 이에 후속하여 이러한 염으로부터 광학적으로 활성있는 염기가 해리된다. 광학 이성질체의 분리에 관한 상이한 방법은 거울상이성질체의 분리를 극대화시키기 위해 최적으로 선택된 키랄 크로마토그래피 컬럼의 사용을 포함한다. 또 다른 방법은 본원 발명의 화합물과 광학적으로 순수한 산을 반응시켜 활성화된 형태 또는 광학적으로 순수한 이소시아네이트로 공유결합된 부분입체이성질체 분자를 합성하는 것을 포함한다. 합성된 부분입체이성질체는 관용적 수단, 예컨대, 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화에 의해 분리될 수 있으며, 이후 가수분해되어 거울상이성질체적으로 순수한 화합물이 산출된다.
임의로 활성있는 본원 발명의 화합물은 활성있는 출발 물질을 사용하여 수득할 수 있다. 이러한 이성질체들은 유리 산, 유리 염기, 에스테르 또는 염의 형태로 존재할 수 있다.
본원 발명의 화합물은 방사능표지된(radiolabeled) 형태로 존재할 수 있는데, 즉, 상기 화합물은 자연에서 보통 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 포함하는 하나 이상이 원자를 함유할 수 있다. 수소, 탄소, 포스포러스, 설퍼, 플루오린 및 클로린의 방사능동위원소는, 각각, 3H, 14C, 32P, 35S, 18F 및 36Cl를 포함한다. 상기 방사능동위원소 및/또는 다중원자의 방사능동위원소를 포함하는 본원 발명의 화합물은 본원 발명의 범위 이내에 있다. 삼중수소화된(tritiated), 즉, 3H 및 탄소-14, 즉 14C, 방사능동위원소는 특히 제조 및 검출의 용이성 때문에 특히 선호된다.
방사능표지된 본원 발명의 화합물은 일반적으로 당업자에게 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 편리하게, 그러한 방사능표지된 화합물은 방사능불표지된 시약을 용이하게 가용한 방사능표지된 시약으로 대체하는 것을 제외하고 본원에 개시된 절차를 수행함으로써 제조할 수 있다.
4. 합성 개관
당업자는 합성 전략, 보호기, 및 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf, Rg, 및 고리 A, B, C, D, E 및 F에 관한 다양한 선택을 내포하는 화합물을 포함하는, 본원 발명의 화합물의 합성, 회수 및 특성결정에 유용한 기타 물질 및 방법에 대한 지침에 관하여, 하기한 실시예에 포함된 정보와 조합하여, 의지할 수 있는 헤테로시클릭 및 기타 적절한 화학적 변형, 회수 및 정제 기술에 관한 잘 확립된 문헌을 보유하고 있다.
다양한 합성적 접근법을 사용하여 본원에 기재된 화합물을 생산할 수 있는데, 그러한 접근법은 아래에 도식적으로 묘사되어 있다. 당업자는 보호기를 이러한 접근법에서 사용할 수 있음을 이해할 것이다. "보호기"는 잠재 반응 위치(예를 들어, 아민, 히드록시, 티올, 알데히드 등)에서 일시적으로 화학 반응을 차단하여, 다기능 화합물의 또 다른 위치에서 선택적으로 반응을 진행할 수 있도록 하기 위해 사용하는 모이어티이다. 바람직한 구체예에서, 보호기는 선택적으로 반응하여 반응도식된 반응을 위해 적합한 양호한 수율로 보호된 기질을 양산하고; 보호기는 용이하게 가용한, 바람직하게는, 존재하는 다른 작용기를 과도하게 공격하지 않는 무독성 시약에 이해 양호한 수율로 선택적으로 제거될 수 있어야 하며; 보호기는 바람직하게는 용이하게 (더 바람직하게는 신규한 입제화학중심(stereogenic centers)의 생성 없이) 분리가능한 유도체를 형성하고; 보호기는 바람직하게는 추가의 반응 위치들의 연루를 회피하기 위해 최소의 추가 작용기를 지닌다. 매우 다양한 보호기와 이들 보호기를 배치하고 제거하기 위한 전략, 시약 및 조건은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" Third Ed. Greene, T.W. and Wuts, P. G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999]을 참조하라. 보호기 방법학(보호 및 탈보호를 위한 물질, 방법 및 전략) 및 본원에 기재된 화합물을 생산하는데 유용한 기타 합성 화학적 변형에 관한 추가의 배경기술 정보에 관해서는, 하기 문헌을 참조하라: R. Larock, Comprehensive organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). 이러한 참고문헌의 전체 내용은 참고문헌으로써 본원에 통합된다.
또한, 당업자는 요망되는 동위원소, 예를 들어, 수소 대신 중수소가 풍부한 시약을 선택하여 그러한 동위원소(들)을 함유하는 본원 발명의 화합물을 생성시킬 수 있다. 본원 발명은 하나 이상의 위치에서 수소 대신 중수소를 함유하거나, C, N, P 및 O의 다양한 동위원소를 함유하는 화합물을 포함하며, 이러한 화합물은 예를 들어, 당해 화합물의 물질대사 및/또는 조직 분배를 연구하기 위해서 또는 물질대사의 속도 또는 경로 또는 생물학적 작용의 기타 양상을 변형시키기 위해 사용할 수 있다.
본원 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법과 함께, 하기한 방법을 사용하여, 또는 당업자에 의해 이해되는 상기 방법의 변형에 의해, 합성될 수 있다. 바람직한 방법은, 아래에 기술한 방법을 포함하지만, 이로만 국한되는 것은 아니다. 반응은 채용된 시약 및 물질에 적절하고 실행되는 변형에 적합한 용매 중에서 진행된다. 유기 합성 분야의 당업자는 분자 상에 존재하는 작용기가 제안된 변형과 부합되어야 한다는 것을 이해할 것이다. 이것은 때때로 합성 단계의 순서를 변형하거나 요망되는 본원 발명의 화합물을 수득하기 위해 또 다른 과정 설계를 벗어나 특별한 한 과정 반응도식(반응도식)을 선택하기 위해 어느 정도 판단을 필요로 할 것이다.
본원 발명의 화합물은 반응도식 1 내지 반응도식 57a에 개관된 것과 같이 그리고 당업자에게 공지된 표준 방법을 통해 제조할 수 있다. 본원 발명의 특정 화합물의 경우, 마이크로웨이브-보조 합성법이 관용적인 절차 및 하기 실시예에 기술된 조건을 사용하여 실행될 수 있다. 하기 실시예에 사용한 iotage Initiator 2.0™ (Biotage AB, Kungsgatan 76, SE-753 18 Uppsala, Sweden 또는 1725 Discovery Drive CIIArlottesville, Virginia 22911) 또는 CEM Discover™ System(CEM Corporation, Matthews, North Carolina)과 같은 시중에서 구입가능한 마이크로웨이브 반응기를 사용하여 반응을 실행시킬 수 있다.
n이 0이고 X가 N인 화학식 IA 또는 VIA의 화합물을 반응도식 1에 제시된 것과 같이 2 단계 합성으로 제조할 수 있다. 중간생성물 1을 생성시키는 고온에서 디-이소프로필에틸 아민과 같은 염기 존재하에서 [고리 A]-NH2와 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘과 반응시켜 [고리 A] 모이어티를 제일 먼저 중심 피리미딘 모이어티에 통합시킬 수 있다. 이후 L 링커의 특성에 따라 다양한 조건을 사용하여 [고리 E]-L-모이어티를 중간생성물 1에 통합시킬 수 있다. 중간생성물 [고리 E]-[L]- 및 [고리 A]에서 기호는 앞에서 정의한 바와 같고, 고리 A 및 E는, 각각, 허용된 Ra 및 Rg 기로 치환된다.
Figure 112016107610398-pat00094
중간생성물 1의 제조에 관한 접근법은 고리 A가 페닐인 하기 반응도식 IA에 예시되어 있다:
Figure 112016107610398-pat00095
L이 O인 화학식 VIa의 화합물은, 반응도식 2에 제시된 것과 같이 디메틸포름아미드와 같은 용매 및 고온에서 중간생성물 1과 [고리 E]-OH를 반응시킴으로써, 마이크로웨이브 화학을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112016107610398-pat00096
L이 O인 화학식 VIa의 화합물의 제조에 관한 접근법은, 고리 A 및 고리 E가 페닐인 하기 반응도식 2A에 예시되어 있다:
Figure 112016107610398-pat00097
L이 NH인 화학식 VIa의 화합물은, 반응도식 3에 제시된 것과 같이, 고온을 사용하여, 에탄올과 같은 극성 용매 중에서, 중간생성물 1과 [고리 E]-NH2를 반응시켜, 마이크로웨이브 화학을 사용하여 제조할 수 있다. 염기(즉, 디-이소프로필에틸 아민, 트리에틸아민 또는 이와 유사한 것) 또는 산을 첨가하여 치환 반응을 촉진시킬 수 있다.
Figure 112016107610398-pat00098
L이 NH인 몇몇 화학식 VIa의 화합물의 제조에 관한 접근법은, E가 페닐 또는 아다만탄아민인 하기 반응도식 3A와 3B에 예시되어 있다:
Figure 112016107610398-pat00099
L이 NH(CH 2 ) 1-4 인 화학식 VIa의 화합물을, 반응도식 4에 제시된 것과 같이, 고온을 사용하여, 에탄올과 같은 극성 용매 중에서, 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에, 중간생성물 1과 [고리 E]-(CH2)1- 4NH2를 반응시켜, 마이크로웨이브 화학을 사용하여 제조할 수 있다:
Figure 112016107610398-pat00100
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L이 NH(CH 2 ) 1-4 인, 몇몇 화학식 VIa의 화합물의 제조에 관한 접근법은 하기 반응도식 4A와 4B에 예시되어 있다. 반응도식 4A는, E가 페닐이고 L이 NHCH2인 화학식 VIa의 화합물의 합성을 예시하고, 반응도식 4B는, E가 3-1H-인돌이고 L이 NH(CH2)2인 화학식 VIa의 화합물의 합성을 예시한다:
Figure 112016107610398-pat00101
.
L이 SH(CH 2 ) y 인 화학식 VIa의 화합물을, 반응도식 5에 제시된 것과 같이, 고온에서 디메틸포름아미드과 같은 용매 중에서, 세슘 카보네이트와 염기 존재하에, 중간생성물 1과 [고리 E]-(CH2)ySH를 반응시켜, 마이크로웨이브 화학을 사용하여 제조할 수 있다. 기호 y는 위에 정의되어 있다.
Figure 112016107610398-pat00102
L이 S(CH 2 ) y 인 화학식 VIa의 화합물의 제조에 관한 접근법은 하기 반응도식 5A에 예시되어 있다:
Figure 112016107610398-pat00103
L이 결합이고 [고리 E)가 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 VIa의 화합물은 스즈키 커플링 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 반응도식 6은 스즈키 커플링 반응을 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00104
비제한적 일예에서, 반응도식 6A는, L이 결합이고, [고리 E]가 페닐인 화학식 VIA의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00105
L이 결합이고 [고리 E]가 N-연결된 헤테로시클일인 화학식 VIa의 화합물을, 반응도식 7에 제시된 것과 같이, 고온을 사용하면서, 에탄올과 같은 극성 용매 중에서, 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 중간생성물 1과 헤테로시클일을 반응시켜, 마이크로웨이브 화학을 사용하여 제조할 수 있다:
Figure 112016107610398-pat00106
비제한적 일예로, 반응도식 7A는, L이 결합이고 [고리 E]가 N-페닐-피페라진인, 화학식 VIa의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00107
대안적인 반응 순서를 L이 NH인 화학식 VIa의 화합물의 제조에 사용할 수 있다. [고리 E]-NH 모이어티를 제일 먼저 중심 피리미딘 모이어티에 통합시킨 다음 [고리 A]-NH 모이어티를 통합시킬 수 있다. 반응도식 8은 중간생성물 2를 생성시키기 위해 디메틸포름아미드 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 염기(즉, 포타슘 카보네이트 또는 소듐하이드라이드 또는 기타 유사한 것) 존재하에 2,4,5-트리클로로피리미딘과 [고리-E]-NH2 모이어티의 반응을 예시한다. 이 반응은 실온에서 실행될 수 있거나 더 높은 온도를 필요로 할 수 있다.
Figure 112016107610398-pat00108
이 반응이 또 다른 일예는, 중간생성물 3이 더 낮은 온도에서 디메틸포름아미드 중의 소듐하이드라이드의 존재하에 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘과 [고리 E]-NH2 모이어티를 반응시킴으로써 제조되는 하기 반응도식 9에 제시되어 있다.
Figure 112016107610398-pat00109
이후 중간생성물 2 또는 3은 하기 반응도식 10에 제시된 것과 같이 관용적인 치환 조건을 이용하여 [고리-A]-(CH2)nNH2 모이어티와 반응할 수 있다.
Figure 112016107610398-pat00110
비제한적 일예로, 반응도식 1OA와 1OB는, L이 NH이고, 고리 A와 고리 E가 치환된 페닐인 화학식 VIa의 화합물의 제조를 예시한다:
Figure 112016107610398-pat00111
반응도식 1 내지 10을 통해 제공된 합성 지침은 본원 발명의 다양한 고리 A와 고리 E에 적용될 수 있으며, 본원 발명의 모든 호합물의 제조를 가능케한다.
반응도식 11은, n이 0이고, L이 NH이며, X 1 이 CH인, 화학식 IA 및 VIA의 화합물의 제조를 예시한다.
반응도식 11에서, [고리 E]-NH 모이어티는 팔라듐 커플링 반응 조건을 사용하여 2-클로로-4-아이오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘과 [고리 E]-NH2를 반응시켜 피리딘 중심 스캐폴드 상에 통합된다. [고리 A]-NH 모이어티는 이후 상기한 반응도식들에서 이미 기술한 것과 같은 치환 화학에 의해 통합된다. 마이크로웨이브와 열은 또한 치환을 가속화시키거나 이의 완료를 유도하는데 사용될 수 있다.
Figure 112016107610398-pat00112
비제한적 일예로, 반응도식 11A는, L이 NH이고, X 1 이 CH이며, 고리 A와 고리 E가 치환된 페닐인, 화학식 VIa의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00113
반응도식 12는, X 1 이 CH이고, R d 및 R e 가 페닐 고리를 형성하는, 화학식 IVA의 화합물의 합성을 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00114
비제한적 일예로, 반응도식 12A는, X 1 이 CH이고, R d 및 R e 가 페닐 고리를 형성하며, 고리 A 및 고리 E가 치환된 페닐인, 화학식 IVA의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00115
반응도식 13은 X 1 이 CH이고, R b 및 R c 가 페닐 고리로 추가로 치환되는 페닐 고리를 형성하는, 화학식 IIIA의 화합물의 합성을 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00116
비제한적 일예로, 반응도식 13A는, X 1 이 CH이고, R b 및 R c 가 페닐 고리를 형성하며, 고리 A가 치환된 페닐이고, R f 가 치환된 페닐인, 화학식 VA의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00117
반응도식 14는, X가 N이고, R c 및 R d 가 피롤을 형성하는, 화학식 IIIA의 화합물의 합성을 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00118
상기 반응도식에서, 고리 A 및 R a 는 파트 1에서 정의한 바와 같고, R-X에서, R은 알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로아릴 알킬, 헤테로시클일 및 치환기의 R f 목록 중에서 선택되는 기타 기이고; X는 할라이드 또는 다른 이탈기이다.
화학식 IIIA의 화합물의 제조의 또 다른 일예는, 반응도식 14에 도시된 치환기 R이 페닐인, 하기 반응도식 15에 예시되어 있다.
Figure 112016107610398-pat00119
상기 반응도식 15에서 R ' 은 Rf 목록 중에서 선택되는 치환기이고, 고리 A 및 R a 는 파트 1에 정의된 것과 같다.
비제한적 일예로, 반응도식 15A는, X 1 이 N이고, R c 및 R d 가 피롤을 형성하며, 고리 A가 치환된 페닐이고, R f 가 치환된 페닐인, 화학식 IIIA의 화합물의 제조를 예시한다:
Figure 112016107610398-pat00120
반응도식 15A 비제한적 일예로, 반응도식 16은, X 1 이 N이고, R c 및 R d 가 페닐로 치환되는 이미다졸 고리를 형성하는, 화학식 IIIA의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00121
상기 반응도식에서, R'은 Rf 목록 중에서 선택되는 치환기이고, 고리 A 및 R a 는 파트 1에 정의된 것과 같다.
본원 발명의 화합물의 경우, 존재시, R a , R b , R b1 , R c , R c1 , R d , R d1 , R e , R e1 , R f 또는 R g 중 하나는, -P(=O)(R3)2이거나 이를 포함한다.
반응도식 17 내지 24는 본원에서 관심있는 포스포러스 함유 치환기 및 포스포러스 함유 모이어티의 제조를 예시한다.
반응도식 17은, 고리 A가 -P(=O)(R3)2로 치환된 피리딘인 [고리 A]-NH2 모이어티의 제조를 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00122
상기 반응도식에서, R 3 은 파트 1에 정의된 것과 같다. 유사한 합성 경로를 사용하여 고리가 고리 A인지 고리 E인지 여부에 관계없이 페닐 또는 헤테로아릴 고리 상에 P(=O)(R3)2 치환기를 도입할 수 있다. 또한 이 합성 반응도식은, L이 NH이고, 고리 E가 아릴 또는 헤테로아릴인 [고리 E]-L 모이어티의 제조를 예시한다. 이 반응도식을 화학식 I 내지 VI의 본원 발명의 화합물의 합성에 사용할 수 있다.
R a 치환기가 포스포러스 함유 치환기인 화합물이 또 다른 관심대상이다. 반응도식 18은 고리 A가 -P(=O)(CH3)2로 치환된 페닐인 중간생성물 [고리 A]-NH2의 합성을 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00123
반응도식 19는, 고리 A가 (CH2)m-P(=O)(R3)2로 치환된 페닐이고, m이 1인, [고리 A]-NH2 중간생성물의 제조를 예시한다. 이 반응도식은 화학식 II와 IIA의 화합물의 합성에 유용하다.
Figure 112016107610398-pat00124
반응도식 20은, 고리 A가 비시클릭 구조, 예컨대, -P(=O)(R3)2인 Rf로 치환된 나프탈렌인, [고리 A]-NH2 모이어티의 제조를 예시한다.
이 반응도식은 또한 고리 E가 나프탈렌이고, L이 NH이며, Rg가 -P(=O)(R3)2인, [고리 E]-L 모이어티를 제조하는데 사용할 수 있다. 이 반응도식은 또한 화학식 VIIA의 본원 발명의 화합물의 합성에 사용할 수 있다.
Figure 112016107610398-pat00125
반응도식 21은, 고리 A가 -P(=O)(R3)2로 치환된 페닐이고, n이 1인, [고리 A]-(CH2)n-NH2 중간생성물의 합성을 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00126
반응도식 21은 또한, L이 CH2NH이고, 고리 E가 -P(=O)(R3)2로 치환된 페닐인, [고리 E]-L 모이어티의 합성에 사용할 수 있다.
몇몇 구체예에서, -P(=O)(R3)2 치환기를 함유하는 Ra, Rf 또는 Rg는 고리 구조일 수 있다.
반응도식 22 내지 23은 -P(=O)(R3)2를 함유하는 관심있는 고리 구조의 합성을 예시한다.
반응도식 22는 -P(=O)(R3)2를 함유하는 고리 치환기 Ra(또는 Rf 또는 Rg)의 제조를 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00127
반응도식 22A와 22B는 고리 A 또는 고리 E 상에 이 고리 치환기의 도입을 예시한다.
반응도식 22A는, 고리 A가 메톡시 기로 치환되고 -P(=O)(R3)2 함유 고리 치환기로 치환된 페닐인 [고리 A]-NH2 모이어티의 합성을 예시한다. 이 반응도식은 또한, L이 NH이고, 고리 E가 메톡시 기 및 -P(=O)(R3)2 함유 고리 치환기로 치환된 페닐인, [고리 E]-L 모이어티의 합성에 사용할 수 있다.
Figure 112016107610398-pat00128
반응도식 23은, 고리 A가 메톡시와 -P(=O)(R3)2 기(2개의 R3 기가 이들이 연결된 포스포러스 원자들과 함께 6-원의 포화 고리를 형성함)로 치환된 페닐인, [고리 A]-NH2 중간생성물의 합성을 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00129
반응도식 24는 -CH2P(C=O)(CH3)2로 추가로 치환된 피페라진 치환기의 합성을 예시한다. 이 반응도식을 이용하여 고리 A가 포스포러스 함유 피페라진 기로 치환된 페닐인 [고리 A]-NH2 중간생성물을 합성할 수 있다. 또한 이것을 이용하여 치환기(Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf 또는 Rg) 중 하나가 NR1R2이고 NR1R2가 -CH2PC=O)(CH3)2로 치환된 피페라진 고리를 형성하는, 본원 발명의 화학식 중 임의 화학식의 화합물을 합성할 수 있다.
Figure 112016107610398-pat00130
화학식 IB 또는 VI의 화합물을 반응도식 1에 제시한 것과 같은 2 단계 합성법으로 제조할 수 있다. [고리 A] 모이어티를 [고리 A]-NH2와 치환되거나 비치환될 4,6-디클로로피리미딘을 고온에서 디-이소프로필에틸 아민과 같은 염기 존재하에서 반응시킴으로써 제일 먼저 중심 피리미딘 모이어티에 통합시킬 수 있는데, 이는 중간생성물 1a를 생성시킨다. 이후 [고리 E]-L- 모이어티를 L 링커의 특성에 따라 다양한 조건을 사용하여 중간생성물 1a에 통합시킬 수 있다. 중간생성물 [고리 E]-[L]- 및 [고리 A]에서 기호는 앞에서 정의한 것과 같으며, 고리 A 및 E는 각각, 허용된 Ra 및 Rg 기로 치환된다.
Figure 112016107610398-pat00131
중간생성물 1a의 제조에 관한 접근법은 고리 A가 페닐인 하기 반응도식 IA에 예시되어 있다:
Figure 112016107610398-pat00132
L이 NH인, 화학식 IB 또는 VII의 화합물을, 반응도식 26에 제시한 것과 같은 산성 조건하에서 n-부탄올과 같은 용매 중에서 중간생성물 Ia와 [고리 E]-NH2를 반응시킴으로써, 마이크로웨이브 화학을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112016107610398-pat00133
L이 NH인, 화학식 VI의 화합물의 제조에 관한 접근법은, 고리 A와 고리 E가 페닐인, 하기 반응도식 26A에 예시되어 있다:
Figure 112016107610398-pat00134
L이 결합이고 [고리 E]가 N-연결된 헤테로시클일, 화학식 IB 또는 VII의 화합물은, 반응도식 27에 제시한 것과 같이, 고온을 이용하여, 이소-프로판올과 같은 극성 용매 중에서, 디-이소프로필디에틸아민과 같은 염기 존재하에, 중간생성물 1a와 헤테로시클일을 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112016107610398-pat00135
비제한적 일예로, 반응도식 27A는, R c 가 [L]-[고리 E](여기서 L은 결합이고, [고리 E]는 N-페닐- 피페라진임)인, 화학식 VII 또는 IB의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00136
R c 가 O인 L로 치환된 [L]-[고리 E]인 화학식 IB 또는 VII의 화합물은 반응도식 28에 제시한 것과 같이 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 소듐하이드라이드의 존재하에서 4,6-디클로로피리미딘과 치환되거나 비치환된 페놀을 반응시켜 제조할 수 있다. 이후 치환 반응을 촉진하기 위해 염기(즉, 디-이소프로필에틸 아민, 트리에틸아민 또는 기타 유사한 것) 또는 산의 존재하에, [고리 A]-(CH2)nNH2를 반응시킴으로써 [고리 A] 모이어티를 중심 피리미딘 모이어티에 통합시킬 수 있다.
Figure 112016107610398-pat00137
L이 NH인, 몇몇 화학식 IB 또는 VII의 화합물의 제조에 관한 접근법은 하기 반응도식 28A에 예시되어 있는데, 여기서 고리 A와 고리 E는 페닐이다:
Figure 112016107610398-pat00138
반응도식 29에 제시한 것과 같이, 고온을 이용하여, 에탄올과 같은 극성 용매 중에서, 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에, 중간생성물 1a와 [고리 E]-(CH2)1-4NH2를 반응시킴으로써, L이 NH(CH2)1-4인 화학식 IB 또는 VII의 화합물을 마이크로웨이브 화학을 사용하여 제조할 수 있다:
Figure 112016107610398-pat00139
L이 NH(CH2)1-4인, 몇몇 화학식 VII의 화합물의 제조에 관한 접근법은 하기 반응도식 29A와 29B에 예시되어 있다. 반응도식 29A는, 고리 E가 페닐이고, L이 NHCH2인 화학식 VII의 화합물의 합성을 예시하고, 반응도식 29B는, 고리 E가 3-1H-인돌이고 L이 NH(CH2)2인 화학식 VII의 화합물의 합성을 예시한다:
Figure 112016107610398-pat00140
Figure 112016107610398-pat00141
반응도식 30에 제시한 것과 같이, 고온에서, 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 세슘 카보네이트와 같은 염기 존재하에, 중간생성물 1a와 [고리 E]-(CH2)ySH를 반응시킴으로써, L이 SH(CH 2 ) y 인, 화학식 IB 및 VII의 화합물은 마이크로웨이브 화학을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112016107610398-pat00142
X 3 가 CH이고, X 2 가 N이며, L이 S(CH2)y이고, 고리 A 및 E가 치환된 페닐인, 화학식 VII의 화합물의 제조에 관한 접근법은 하기 반응도식 3OA에 예시되어 있다:
Figure 112016107610398-pat00143
L이 결합이고, [고리 E]가 아릴 또는 헤테로아릴인, 화학식 IB 또는 VII의 화합물을 스즈키 커플링 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 반응도식 31은 스즈키 커플링 반응을 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00144
비제한적 일예로, 반응도식 31A는, X 3 가 CH이고, X 2 가 N이며, L이 결합이고, [고리 E] 및 [고리 A]가 페닐인, 화학식 VII의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00145
Rc가 [L]-[고리 E](L은 O임)인 화학식 IC 또는 VI의 화합물은 반응도식 32에 제시한 것과 같은 2 단계 합성법으로 제조할 수 있다. 소듐하이드라이드과 같은 염기 존재하에 [고리 E]-OH와 치환되거나 비치환될 3,5-디클로로피리다진을 반응시킴으로써 제일 먼저 [고리 E]-L-모이어티를 중심 피리다진 모이어티에 통합시킬 수 있으며, 이는 중간생성물 2a를 생성시킨다. 그런 다음, 치환 반응을 촉진시키기 위해서 염기(즉, 디-이소프로필에틸 아민, 트리에틸아민 또는 기타 유사한 것) 또는 산의 존재하에 [고리 A]-(CH 2 ) n NH 2 모이어티와 중간생성물 2a를 반응시킬 수 있다.
Figure 112016107610398-pat00146
비제한적 일예로, 반응도식 32A는, L은 O이고, X 3 가 N이며, X 2 가 CH이고, [고리 E] 및 [고리 A]가 치환된 페닐인, 화학식 VII의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00147
R c 가 NH(CH2)y인 L을 지니는 [L]-[고리 E]인, 화학식 IC의 화합물을 반응도식 33에 제시한 것과 같은 4 단계로 제조할 수 있다. 에탄올과 같은 용매 중에서 트리에틸아민의 존재하에 [고리 E]-(CH2)y-NH2와 4,5-디클로로피리다진-3(2H)-온을 반응시킴으로써 제일 먼저 [고리 E]-(CH 2 ) y -NH 2 모이어티를 중심 피리다진 모이어티에 통합시킬 수 있으며, 이는 중간생성물 3a를 생성시킨다. 그런 다음, 중간생성물 3a를 수소화시키고, 포스포릭 트리클로라이드로 환원시켜, 중간생성물 4a를 생성시킨다. 그럼 다음, 치환 반응을 촉진시키기 위해서 염기(즉, 디-이소프로필에틸 아민, 트리에틸아민 또는 기타 유사한 것) 또는 산의 존재하에 [고리 A]-(CH2)nNH2 모이어티와 중간생성물 4a를 반응시킬 수 있다.
Figure 112016107610398-pat00148
비제한적 일예로, 반응도식 33A는, L이 NH이고, X 3 가 N이며, X 2 가 CH이고, [고리 E] 및 [고리 A]가 치환된 페닐인, 화학식 VII의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00149
유사한 방식으로, Rc가 [L]-[고리 E](L은 O임)인, 화학식 IC 또는 VI의 화합물을 포타슘 카보네이트의 존재하에 [고리 E]-OH와 4,5-디클로로피리다진-3(2H)-온을 반응시키고; 후속하여 반응도식 33에 기술한 것과 같은 단계들을 동일한 순서로 진행함으로써, 제조할 수 있다. 이러한 대안적인 합성법은 반응도식 34에 예시되어 있다:
Figure 112016107610398-pat00150
유사한 방식으로, 치환된 피페리딘과 같은 헤테로시클일과 4,5-디클로로피리다진-3(2H)-온을 반응시키고, 후속하여 반응도식 9에 기술한 것과 같은 단계들을 동일한 순서로 진행시킴으로써, R c 가 N-연결된 헤테로시클일인, 화학식 IC의 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 합성법은 반응도식 35에 예시되어 있다:
Figure 112016107610398-pat00151
반응도식 36은, Re 및 Rb가 H이고, Rc 및 Rd가 페닐 기로 치환된 이미다졸을 형성하는, 화학식 IIIA의 화합물의 합성을 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00152
상기 반응도식에서, R은 Rf 중에서 선택되는 치환기이고, 고리 A, R a 및 n은 위에서 정의한 것과 같다.
비제한적 일예로, 반응도식 36A는, R c 및 R d 가 이미다졸을 형성하고, 고리 A가 치환된 페닐이며, R f 가 치환된 페닐인, 화학식 IIIA의 화합물의 제조를 예시한다:
Figure 112016107610398-pat00153
n이 O인, 화학식 I, IB, IIB 또는 VIA의 화합물을 반응도식 37에 제시한 것과 같은 2 단계 합성법으로 제조할 수 있다. 중간생성물 1(I-1)을 생성시키기 위해 부흐발트 하트위그(Buchwald Hartwig) 교차 커플링 조건하에서 [고리 A]-Br과 5-클로로-6-치환된-1,2,4-트리아진-3-아민을 반응시켜 제일 먼저 [고리 A] 모이어티를 중심 트리아진 모이어티에 통합시킬 수 있다. 그런 다음, L 링커의 특성에 따라서 다양한 조건을 이용하여 [고리 E]-L-모이어티를 I-1에 통합시킬 수 있다. 중간생성물 [고리 E]-[L]- 및 [고리 A]의 기호는 앞에서 정의한 바와 같으며, 고리 A와 E는 각각 허용되는 Ra 및 Rg 기로 치환된다.
Figure 112016107610398-pat00154
고리 A가 페닐인 중간생성물 1c의 제조에 관한 접근법은 하기 반응도식 37A에 예시되어 있다:
Figure 112016107610398-pat00155
이후, 중간생성물 I-1a과 치환된 아닐린을 반응도식 37B에 예시한 것과 같이 반응시켜, L이 NH이고, 고리 A 및 고리 E가 페닐이며, n이 0이고, R이 메틸인, 화학식 VIa의 화합물을 생성시킨다.
Figure 112016107610398-pat00156
또한 중간생성물 I-1a는 치환된 페놀 또는 티오페놀과 반응도식 37C에 예시한 것과 같이 반응시켜, L이 O 또는 S이고, 고리 A 및 고리 E가 페닐이며, n이 0이고, R d 가 메틸인, 화학식 VIa의 화합물을 생성시킬 수 있다,
Figure 112016107610398-pat00157
화학식 I, IB, IIB 또는 VIA의 화합물의 대안적인 합성법은 반응도식 38에 예시되어 있다. L이 O, S 또는 NH인 [고리 E]-LH 모이어티를 제일 먼저 중심 트리아진 모이어티에 통합시킨 다음 [고리 A]-NH 모이어티의 통합이 진행된다. 반응도식 38 및 39는 중간생성물 I-2 및 I-3을 생성시키기 위해 예를 들어 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에 염기(예를 들어, 트리에틸아민, 포타슘 카보네이트, 소듐카보네이트 또는 소듐하이드라이드 또는 기타 유사한 것)의 존재하의 3,5-디클로로-6-치환된-1,2,4-트리아진과 [고리-E]-LH 모이어티의 반응을 예시하고 있다. 이 반응은 실온에서 실행될 수 있거나 더 높은 온도를 필요로 할 수 있다. 이후 고온에서, 예를 들어, 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 존재시 산성 조건하에서(즉, 캄포 설폰산(Camphor sulfonic acid)) 중간생성물 I-2 및 I-3과 [고리A]-NH2 모이어티는 반응한다. 이 반응의 순서는 PCT 국제 공개 공보 WO 2006/015985호에 기재되어 있다.
Figure 112016107610398-pat00158
R d 가 클로로인 경우, 3,5,6-트리클로로-1,2,4-트리아진을 PCT 국제 공개 공보 WO 2004/074266호에 기재된 방법에 따라, 화학식 I-4a의 중간생성물을 생성시키기 위해, 예를 들어, 물과 같은 적합한 용매의 존재하에서 1,2,4-트리아진-3,5(2H, 4H)디온과 브로민을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 3,5,6-트리클로로-1,2,4-트리아진의 합성법은 반응도식 40에 예시되어 있다. 이후 예를 들어, N,N-디에틸아닐린과 같은 염기 존재하에서 중간생성물 I-4a와 POCl3 및 PCl5을 반응시킨다.
Figure 112016107610398-pat00159
R d 가 메틸인 경우, 3,5-디클로로-6-메틸-1,2,4-트리아진은 PCT 국제 공개 공보 WO 2005/054199호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
R d 가 H인 경우; 3,5-디클로로-1,2,4-트리아진은 문헌[Journal of Organic Chemistry, 23, 1522-4; 1958]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있는데, 여기서 1,2,4-트리아진-3,5(2H, 4H)디온은 POCl3와 반응된다. 3,5-디클로로-1,2,4-트리아진의 합성법은 반응도식 41에 예시되어 있다.
Figure 112016107610398-pat00160
화학식 I, IA, IC, HC 또는 VIB의 화합물을 반응도식 42에 제시한 것과 같은 2 단계 합성법으로 제조할 수 있다. 적합한 용매중에서, 예를 들어, 디-이소프로필에틸아민과 같은 염기 존재하에 [고리 A]-(CH2)nNH2와 2,4-디클로로-6-치환된-1,3,5-트리아진을 반응시킴으로써, 제일 먼저 [고리 A]-(CH2)nNH-모이어티를 중심 트리아진 모이어티에 통합시킬 수 있다. 그런 다음, L 링커의 특성에 따라서 다양한 조건을 이용하여 [고리 E]-L-모이어티를 I-6에 통합시킬 수 있다. 중간생성물 [고리 E]-[L]- 및 [고리 A]에서의 기호는 앞에서 정의한 것과 같고, 고리 A와 E는 각각 허용되는 Ra 및 Rg 기로 치환된다.
Figure 112016107610398-pat00161
Re가 메틸인 경우, 2,4-디클로로-6-메틸-1,3,5-트리아진을 문헌[Bioorganic Medicinal Chemistry letters 16(21), 5664-5667, 2006]에 기재돈 방법에 따라 제조할 수 있다. 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진과 메틸 마그네슘 브로마이드를 반응시켜 반응도식 42A에 예시한 것과 같이 2,4-디클로로-6-메틸-1,3,5-트리아진을 생성시킨다.
Figure 112016107610398-pat00162
비제한적 일예로, R e 가 H이고, n이 0이며, 고리 A가 페닐인, 화학식 I-6의 중간생성물이 하기 반응도식 42B에 예시되어 있다:
Figure 112016107610398-pat00163
반응도식 43에 제시한 것과 같이, 고온에서 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 중간생성물 I-6과 [고리 E]-OH를 반응시킴으로써, L이 O인, 화학식 VIB의 화합물을 마이크로웨이브 화학을 사용하여 제조할 수 있다 .
Figure 112016107610398-pat00164
L이 O인, 화학식 VIB의 화합물의 제조에 관한 접근법은 하기 반응도식 43A에 예시되어 있으며, 여기서 고리 A 및 고리 E는 페닐이다:
Figure 112016107610398-pat00165
반응도식 44에 제시한 것과 같이, 고온을 이용하여, 에탄올과 같은 극성 용매 중에서, 중간생성물 I-6과 [고리 E]-NH2를 반응시킴으로써, L이 NH인, 화학식 VIB의 화합물을 마이크로웨이브 화학을 사용하여 제조할 수 있다. 염기(즉, 디-이소프로필에틸 아민, 트리에틸아민, 또는 기타 유사한 것) 또는 산을 첨가하여 치환 반응을 촉진시킬 수 있다. 유사한 치환 반응이 PCT 국제 공개 공보 WO 2005/047279호에 기재되어 있다.
Figure 112016107610398-pat00166
L이 NH인, 몇몇 화학식 VIB의 화합물의 제조에 관한 접근법이 하기 반응도식 44A와 44B에 예시되어 있는데, 여기서 고리 E는, 각각, 페닐 또는 아다만탄이다:
Figure 112016107610398-pat00167
반응도식 45에 제시한 것과 같이, 고온을 이용하여, 에탄올과 같은 극성 용매 중에서, 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에, 중간생성물 I-6과 [고리 E]-(CH2)1-4NH2를 반응시킴으로써, L이 NH(CH2)1-4인 화학식 VIB의 화합물을 마이크로웨이브 화학을 사용하여 제조할 수 있다:
Figure 112016107610398-pat00168
L이 NH(CH2)1-4인 몇몇 화학식 VIB의 화합물의 제조에 관한 접근법이 하기 반응도식 45A와 45B에 예시되어 있다. 반응도식 45A는, R e 가 Cl이고, 고리 E가 페닐이며, L이 NHCH2인, 화학식 VIB의 화합물의 합성을 예시하고, 반응도식 45B는, R e 가 Cl이고, 고리 E가 3-1H-인돌이며, L이 NH(CH2)2인, 화학식 VIB의 화합물의 합성을 예시한다:
Figure 112016107610398-pat00169
반응도식 46에 제시한 것과 같이, 고온에서, 디메틸포름아미드과 같은 용매 중에서, 세슘 카보네이트과 같은 염기 존재하에, 중간생성물 I-6과 [고리 E]-(CH2)ySH를 반응시킴으로써, L이 SH(CH2)y인, 화학식 VIB의 화합물을 마이크로웨이브 화학을 사용하여 제조할 수 있다. 기호 y는 위에서 정의한 것과 같다.
Figure 112016107610398-pat00170
L이 S(CH2)y인, 화학식 VIB의 화합물의 제조에 관한 접근법은 하기 반응도식 46A에 예시되어 있다:
Figure 112016107610398-pat00171
L이 결합이고 [고리 E]가 아릴 또는 헤테로아릴인, 화학식 VIB의 화합물을 스즈키 커플링 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 반응도식 11은 스즈키 커플링 반응을 예시한다. 아릴 그리냐드(Grignard) 또는 아릴 보론산에 의한 클로린 중 하나의 치환은 PCT 국제 공개 공보 WO 01/25220호 및 Helv. Chim. Acta, 33, 1365 (1950)에 기재되어 있다. 헤테로아릴 고리에 의한 클로린 중 하나의 치환은 WO 01/25220호, J. Het. Chem., 11, 417 (1974); 및 테트라hedron 31, 1879 (1975)에 기재되어 있다. 이러한 반응은 마이크로웨이브 화학에 의해 촉진될 수 있다. 마이크로웨이브 보조 스즈키 커플링 반응은 또한 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50(17), 3497]에 기재되어 있다.
Figure 112016107610398-pat00172
R e 가 클로로인 경우, 스즈키 반응은 또한 PCT 국제 공개 공보 WO 2002/22605호에 기재되어 있다.
비제한적 일예로, 반응도식 47A는, L이 결합이고, [고리 E]가 치환된 페닐인, 화학식 VIB의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00173
또한 L이 결합이고, 고리 E가 아릴 또는 헤테로아릴 고리인, 화학식 I, IB 또는 VIA의 화합물은 스즈키 커플링 조건을 이용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 유사한 순서의 반응이 PCT 국제 공개 공보 WO 2005/054199호에 기재되어 있고 하기 반응도식 48에 예시되어 있다:
Figure 112016107610398-pat00174
반응도식 49에 제시한 것과 같이, 고온을 이용하여, 에탄올과 같은 극성 용매 중에서, 에틸아민과 같은 염기 존재하에, 중간생성물 I-6과 헤테로시클일을 반응시킴으로써, L이 결합이고, [고리 E]가 N-연결된 헤테로시클일, 화학식 VIa의 화합물는 마이크로웨이브 화학을 사용하여 제조할 수 있다. 유사한 치환반응이 PCT 국제 공개 공보 WO 2005/059668호에 기재되어 있다.
Figure 112016107610398-pat00175
비제한적 일예로, 반응도식 49A는, L이 결합이고, R e 가 Cl이며, [고리 E]가 N-페닐-피페라진인, 화학식 VIa의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00176
반응도식 50은 R c 가 1-[고리 E]이고; L이 NH이며, X 3 가 N이고, X 4 가 C이며, 고리 C가 트리아졸인 화학식 IVA의 화합물의 제조를 예시한다. 유사한 순서의 반응이 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16(5), 1353-1357; 2006]에 예시되어 있다. 또한 마이크로웨이브 화학을 사용하여치환 반응을 가속화시킬 수 있다.
Figure 112016107610398-pat00177
비제한적 일예로, 반응도식 5OA는, L이 NH이고, X 3 가 N이며, X 4 가 C이고, 고리 C가 트리아졸이며, 고리 A 및 고리 E가 치환된 페닐인, 화학식 IVA의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00178
고리 C가 트리아졸인 화학식 IVA의 화합물에 대한 대안적인 경로는 반응도식 51에 예시되어 있다. 화학식 I-15의 화합물과 아릴 할라이드(예컨대, 아릴 브로마이드) 또는 헤테로아릴 할라이드는 팔라듐 아세테이트 및 포스포러스 리간드(즉, 크산포스(xanphos))의 존재하에, 예를 들어, 세슘 카보네이트와 같은, 염기의 존재하에 반응할 수 있고; 이는 중간생성물 I-15a를 생성시킨다. 중간생성물 I-15a는 이후 m-CPBA에 적용되고 산화된 황이 고리 A-NH2 모이어티로 치환된다. 중간생성물 I-15의 합성은 문헌[Journal of heterocyclic chemistry, 37(6), 1587-1590, 2000]에 기재되어 있다.
Figure 112016107610398-pat00179
비제한적 일예로, 반응도식 51A는, R c 가 1-[고리 E]이고, L이 NH이며, X 3 가 N이고, X 4 가 C이며, 고리 C가 트리아졸이고, R f 가 Me이며, 고리 A 및 고리 E가 치환된 페닐인, 화학식 IVA의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00180
반응도식 52는 X 3 가 N이고, X 4 가 C이며, 고리 C가 피라졸인 화학식 IVA의 화합물의 합성을 예시한다. 피라졸로[1,5-α][1,3,5]트리아진 고리 시스템은 반응도식 52에 제시한 것과 같이 출발물질 아미노 피라졸로부터 제조할 수 있다. 다양한 아미노 피라졸의 합성 및 고리화 조건은 미국 특허 출원 US 2008/187219호 및 문헌[Biorganic & Medicinal Chemistry letters, 17(15), 4191-4195, 2007]에 기재되어 있다.
Figure 112016107610398-pat00181
비제한적 일예로, 반응도식 52A는, X 3 가 N이고, X 4 가 C이며, 고리 C가 피라졸이고, 고리 A 및 고리 E가 치환된 페닐인, 화학식 IVA의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00182
반응도식 53은, X 4 가 N이고, X 3 가 C이며, R c 가 1-[고리 E]이고, L이 NH이며, [고리 C]가 피롤인, 화학식 IVA의 화합물의 합성을 예시한다. 이 합성법은 PCT 국제 공개 공보 WO 2008/057994호에 기재되어 있다.
Figure 112016107610398-pat00183
비제한적 일예로, 반응도식 53A는 X 4 가 N이고, X 3 가 C이며, R c 가 1-[고리 E]이며, L이 NH이고, [고리 C]가 피롤이며; 고리 A 및 고리 E가 치환된 페닐인, 화학식 IVA의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00184
반응도식 54는 고리 B가 피롤인, 화학식 IIIA의 화합물의 합성을 예시한다. 3,6-디클로로-N-치환된-1,2-4-트리아진-5-아민을 소노가쉬라(Sonogashira) 조건하에서 치환된 알킨과 반응시켜 3-클로로-5-치환된-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진을 생성시킨다. 소노가쉬라 반응을 이용하는 유사한 합성 경로는 문헌[테트라hedron Letters, 48(29), 5069-5072; 2007]에 기재되어 있다.
Figure 112016107610398-pat00185
상기 반응도식에서, 고리 A 및 R a , n 및 s는 파트 1에서 정의한 바와 같고, R 및 R'은 알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로아릴 알킬, 헤테로시클일 및 치환기의 Rf 목록 중에서 선택되는 기타 기이다. R '의 일예는 메틸, 에틸, 메틸 디알킬아미노, 페닐 등이다. R의 일예는 치환된 페닐, 치환된 벤질, 치환된 피리딘 등이다.
비제한적 일예로, 반응도식 54A는, 고리 B가 피롤이고; R'이 메틸 기이며, R이 치환된 페닐이고, 고리 A가 치환된 페닐인, 화학식 IIIA의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00186
화학식 IIIA의 화합물의 또 다른 제조예는, 고리 B가 이미다졸인, 하기 반응도식 55에 예시되어 있다. 중간생성물 I-19는 아민과 반응하여 중간생성물 I-19a를 생성시킬 수 있고, 고리화는 SOCl2 및 트리메톡시메탄 존재하에 일어나며 중간생성물 I-19b를 생성시킨다. 고리화 단계는 문헌[Liebigs Annalen der Chemie, 7, 631-40, 1990]에 기재되어 있다. 중간생성물 I-19b 중의 메틸 티오에테르는 이후 m-CPBA로 산화될 수 있고 반응도식 52에서 이미 기술한 것과 같이 [고리 A]-(CH2)nNH2 모이어티로 치환될 수 있다.
Figure 112016107610398-pat00187
상기 반응도식에서, R이 알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로아릴 알킬, 헤테로시클일 및 치환기의 Rf 목록 중에서 선택되는 기타 기이다. R의 일예는 메틸, 에틸, 메틸 디알킬아미노, 페닐 등이다. R의 일예는 치환된 페닐, 치환된 벤질, 치환된 피리딘 등이다. 고리 A 및 R a 는 파트 1에 정의된 바와 같다.
비제한적 일예로, 반응도식 55A는, 고리 B가 이미다졸이고, 고리 A가 치환된 페닐이며, R이 치환된 페닐인, 화학식 IIIA의 화합물의 제조를 예시한다:
Figure 112016107610398-pat00188
화학식 IIIA의 화합물의 또 다른 일예는, 고리 B가 피라졸인, 하기 반응도식 56에 예시된다. 중간생성물 I-20은 히드라진카보티오아미드와 반응할 수 있고, 고리화가 포타슘 카보네이트의 존재하에 일어나고, 이 고리화는 중간생성물 I-20a를 생성시킨다. 고리화 단계는 문헌[Journal of Heterocyclic Chemistry, 21(3), 923-6, 1984]에 기재되어 있다. 이후 중간생성물 I-20a와 [고리]A-(CH2)nNH2 모이어티가 반응한다. 유사한 치환반응이 문헌[Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig), 326(6), 994-8, 1984]에 기재되어 있다.
Figure 112016107610398-pat00189
이 반응도식에서, R"는 Rf 목록 중에서 선택되는 치환기이고, 고리 A 및 R a는 파트 1에 정의된 것과 같다.
비제한적 일예로, 반응도식 56A는, 고리 B가 피라졸이고, 고리 A가 치환된 페닐이며, R"가 메톡시 기인, 화학식 IIIA의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112016107610398-pat00190
화학식 IIIA의 화합물의 또 다른 제조예는, 고리 B가 페닐인, 하기 반응도식 57에 예시되어 있다. 치환된 2-니트로아닐린은 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17(21), 5818, 2007]에 기재된 것과 같이 라니 니켈(Raney Nickel)의 존재하에 고리화를 겪을 수 있다. 2-니트로아닐린이 브로마이드 또는 할라이드로 치환된 경우, 스즈키 커플링 반응을 이용하여 융합된 페닐 고리 B 상에 아릴 또는 헤테로아릴을 도입시킬 수 있다. 고리 A-NH2 모이어티를 부흐발트-하트위그 교차-커플링 반응을 이용하여 도입할 수 있다.
Figure 112016107610398-pat00191
비제한적 일예로, 반응도식 57A는, 고리 B 및 고리 A가 치환된 페닐인, 화학식 IIIA의 화합물의 제조를 예시한다:
Figure 112016107610398-pat00192
하기한 실시예들을 조합하여, 상기한 것과 같은 합성 접근법, 본원에 제공된 추가의 정보와 관용적인 방법 및 재료들을 이용하여, 당업자는 본원에 개시된 화합물 전체를 제조할 수 있음이 틀림없다.
5. 용도, 제형, 투여
약제학적 용도; 적응증
본원 발명은 키나아제가 연루되어 있을 수 있는 질병, 그러한 질병의 증상, 또는 키나아제에 의해 매개되는 기타 생리학적 사건의 영향을 치료 또는 조절하기 위하여, 관심을 갖게 만드는 생물학적 특성들을 지니는 화합물을 특징으로 한다. 예를 들어, 다수의 본원 발명의 화합물은 암의 성장, 발달 및/또는 전이를 매개하는 것으로 믿어지는 다른 티로신 키나아제들 중에서, ALK, fak 및 c-met의 티로신 키나아제 활성을 억제시키는 것으로 드러났다. 다수의 본원 발명의 화합물은 특히 카파스(karpas) 299 세포를 포함하는, 암 세포주에 대하여 강력한 시험관내 활성을 보유하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 그러한 화합물은 고형 종양을 비롯한 림프종을 포함하며, 다른 요법에 내성을 나타내는 암을 포함하는, 암의 치료를 위한 관심의 대상이 된다.
그러한 암은, 그 중에서도, 유방암, 비소세포폐암(NSCLS), 신경 종양, 예컨대 교아세포종 및 신경아세포종; 식도 암종, 연조직 암, 예컨대, 그 중에서도 횡문근육종); 다양한 형태의 림프종, 예컨대, 악성 거대 림프종 (ALCL)으로 공지되어 있는 비호치킨 림프종(NHL), 다양한 형태의 백혈병을 포함하며; ALK 또는 c-met 매개성 암을 포함한다.
악성 림프종 키나아제(Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK)는, 인슐린 수용체 서브패밀리에 속하는, 세포막-경간성(cell membrane-spannning) 수용체 티로신 키나아제이다. ALK 수용체 티로신 키나아제(RTK)는 악성 거대 림프종 (ALCL)으로 공지된 인간 비호치킨 림프종 서브타입에서 이의 연루로 인해 처음 확인되었다. ALK는 정상적으로 포유동물 세포내에서 제한된 분포를 나타내며, 배아 발달 동안 신경계에서만 상당한 수준으로 발견되는데, 이는 뇌 발달에서의 ALK의 추정되는 역할을 시사한다(Duyster, J. Et al., Oncogene, 2001, 20, 5623-5637).
정상적 발달에서의 이의 역할 이외에, 전장 길이 정상 ALK의 발현은 다양한 종양, 예컨대, 신경아세포종, 신경외배엽성 종양(neuroectodermal tumors)에서 유래된 세포주(Lamant L. Et al., Am. J. Pathol ., 2000, 156, 171 1-1721; Osajima-Hakomori Y., et al., Am. J. Pathol . 2005, 167, 213-222) 및 교모세포종(Powers C. et al., J. Biol . Chem . 2002, 277, 14153-14158; Grzelinski M. et al., Int . J. Cancer., 2005, 117, 942-951; Mentlein, R. Et al., J. Neurochem ., 2002, 83, 747-753), 뿐만 아니라, 유방암 및 흑색종 세포주(Dirk WG. Et al., Int . J. Cancer, 2002, 100, 49-56)에서도 검출되었다.
RTKs와 마찬가지로, 전위(translocations)는 ALK 유전자에 영향을 미쳐, 결과적으로 발암성 융합 키나아제 - 가장 흔하게 NPM-ALK - 의 발현을 야기시킨다. 예를 들어, 대략 60%의 악성 거대 세포 림프종(ALCL)이 뉴클레오포스민(nucleophosmin, NMP) 및 ALK의 세포내 도메인으로 이루어진 융합 단백질ㅇ르 생성하는 염색체 돌연변이와 관련있다. (Armitage, J. O. et al., Cancer: principle and practice of oncology, 6th Edition, 2001, 2256-2316; kutok, J.L. & Aster J.C., J. Clin . Oncol, 2002, 20, 3691-3702; Wan, W. et al., blood, 2006, 107, 1617-1623). 이 돌연변이 단백질, NMP-ALK는 다운스트림 이펙터의 활성화를 통한 이의 발암성 특성에 관여하는 구성적으로(constitutively) 활성있는 티로신 키나아제 도메인을 지닌다(Falini, B and al., blood, 1999, 94, 3509-3515; Morris, S.W. et al., Brit. J. Haematol, 2001, 113, 275-295). 실험 데이터는 구성적으로 활성있는 ALK의 비정상 발현은 ALCL의 발병과 직접적으로 연루되어 있음과, ALK의 억제는 ALK 양성 림프종 세포의 성장을 현저하게 해칠 수 있음을 입증하였다(Kuefer, Mu et al., Blood, 1997, 90, 2901-2910; Bai, R.Y. et al., Exp . Hematol., 2001, 29, 1082-1090; Slupianek, A. et al., Cancer Res., 2001, 61, 2194-2199; Turturro, F. et al., Clin . Cancer. Res., 2002, 8, 240-245). 구성적으로 활성화되는 키메라 ALK는 또한 주로 어린이와 청년에게 영향을 미치는 느리게 성장하는 육종인, 염증성 근섬유모세포종(inflammatory myofibroblastic tumors, IMTs)의 약 60%에서 입증되었다(Lawrence, B. et al., Am. J. Pathol., 2000, 157, 377-384). 더욱이, 최근의 보고는 식도의 편평세포암종(squamous cell carcinoma, SCC)의 경우에서, 변이체 ALK 융합체, TPM4-ALK의 출현을 보고하였다(Jazzi fr., et al., World J. Gastroenterol, 2406, 12, 7104-7112; Du X., et al., J. MoI Med ., 2007, 85, 863-875; Aklilu M., Semin. Radial Oncol, 2007, 17, 62-69). 따라서, ALK는 비조혈성 및 조혈성 악성 종양 둘 모두에서 종양발생과 연루된 PTK의 몇몇 일예 중 하나이다. 더 최근에, 염색체 2p 내에서 작은 역위(inversion)가 결과적으로 비소세포 폐암(NSCLC) 세포내에서 극피동물 미세소관-연관 유사 단백질 4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4, EML4) 유전자 및 악성 림프종 키나아제(ALK) 유전자의 일부분을 포함하는 융합 유전자의 형성을 초래함을 밝혀내었다(Soda M., et al., Nature, 2007, 448, 561 -567).
그러므로, 본원 발명자들은 ALK 억제자가 단일 치료제로서 또는 ALCL, IMT, 증식성 장애, 교모세포종 및 기타 본원에 언급된 추정되는 고형 종양에 관한 종래의 화학요법과 병합하여 사용되는 경우, 지속적인 치료를 가능케하거나, 단일 치료제로서, 그러한 치료가 필요한 환자에서 재발을 예방하기 위하여 유지 역할제( maintenance role)로 사용될 수 있다는 것을 염두에 두고 있다.
약제학적 방법
본원 발명은 치료학적 유효량의 본원 발명의 화합물을 피검체에게 투여함으로서 암을 지니거나 암에 걸릴 위험에 처한 피검체를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
"치료학적 유효량"은 암 세포의 성장 또는 전파; 종양의 크기 또는 개수; 또는 다른 척도의 암의 수준, 단계, 진행 또는 극심도의 검출가능한 사멸 또는 억제에 효과적인 양이다. 필요한 정확한 양은 피검체의 종, 연령, 및 전반적인 상태, 질환의 극심도, 특정 항암제, 이의 투여 양상, 다른 치료법과의 병합 치료 등에 따라, 피검체 마다 달라질 것이다.
화합물, 또는 이 화합물을 포함하는 조성물은, 종양 또는 다를 형태의 암의 성장을 사멸 또는 억제시키는데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여경로를 이용하여 투여될 수 있다.
본원 발명의 항암 화합물은, 바람직하게는, 투여의 용이 및 투여량의 균일성을 위해 단위 투여량 형태로 제형화된다. 본원에서 사용한, 표현 "단위 투여량 형태(dosage unit form)"는 치료될 환자에 적합한 물리적으로 분할된(discrete) 단위의 항암제를 지칭한다. 정상적인 경우, 본원 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용빈도는 건전한 의학적 판단에 따른 정규 지침을 이용하여 주치의에 의해 결정될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 개체에 과한 구체적인 치료학적 유효 용량 수준은 치료되는 장애; 장애의 극심도; 사용되는 특정 화합물의 효능; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 경로 및 스케줄; 화합물의 대사 속도 및/또는 분비 속도; 치료의 지속기간; 본원 발명의 화합물과 병합하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학계에 널리 알려진 기타 인자들을 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다.
더욱이, 요망되는 투여량으로 약제학적으로 허용되는 적절한 담체로 제형화후, 본원 발명의 조성물은 경구적으로, 직장내로, 비경구적으로, 낭내로(intracisternally), 질내로(intravaginally), 복강내로(intraperitoneally), 국소적으로(경피 패치, 분말, 연고, 또는 액적(drops)에 의해), 설하로(sublingually), 협측으로(bucally), 구강 또는 비내(nasal) 스프레이 등으로 인간 및 기타 동물에게 투여될 수 있다.
화합물의 유효한 전신 용량은 전형적으로 환자 체중 kg 당 0.01 내지 500 mg의 화합물, 바람직하게는, 0.1 내지 125 mg/kg,및 일부 경우에 있어서, 1 내지 25 mg/kg이며, 단일 또는 다중 용량으로 투여된다. 일반적으로, 화합물은 환자 당 약 50 내지 약 2000 mg의 일일 용량 범위이내에서 그러한 치료가 필요한 환자에게 투여될 수 있다. 투여는 일당, 주당(또는 몇몇 다른 수일 간격으로) 도는 간헐적 스케줄로, 1회 또는 수회 이루어질 수 있다. 예를 들어, 화합물은 무기한으로 또는 수주의 기간 동안, 예를 들어, 4 내지 10주 동안, 주단위로(예를 들어, 매 월요일 마다) 일일 당 1회 이상 투여될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 수일의 기간 동안(예를 들면, 2 내지 10일) 매일 투여하고, 그 후에는 화합물을 투여하지 않고 수일의 기간(예를 들면, 1 내지 30일)이 경과한 후에, 이러한 사이클을 주어진 회수(예를 들면, 4 내지 10회)의 사이클만큼 반복할 수 있다. 일례로서, 본원 발명의 화합물은 5일 동안 매일 투여하고, 9일 동안 중지한 후에, 다시 5일 동안 더 투여하고, 9일 동안 중지하는 등의 방식으로, 무기한으로, 또는 총 4 내지 10회 동안, 해당 사이클을 반복하여 투여할 수 있다.
특정한 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 유용한 본원 발명의 화합물의 양은 약물의 용량에 영향을 미치는 것으로 알려진 인자들에 따라서 달라질 것이다. 또한, 경우에 따라, 생체내 또는 시험관내 분석법을 사용하여 최적 용량 범위를 결정할 수 있다. 유효 용량에 관한 러프 가이드(rough guide)는 시험관내 또는 동물 모델 테스트 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 외삽법에 의해 결정할 수 있다. 정확한 용량 수준은 담당 전문의 또는 기타 건강 관리 감독자에 의해 결정되어야 하며, 투여 경로, 환자의 연령, 체중, 성별 및 전반적인 건강 상태, 질병의 특성, 정도 및 임상학적 단계, 병합 요법의 사용 여부; 및 환자에 있어서 세포의 유전학적 작제의 특성 및 정도를 비롯한 공지의 인자들에 좌우될 것이다.
특정한 질병 상태 또는 장애를 치료 또는 억제하기 위해서 투여할 경우, 본원 발명의 화합물의 유효 투여량은, 사용된 특정 화합물, 투여 방식, 치료하고자 하는 질병의 병태 및 정도뿐만 아니라 치료받는 개인과 관련된 다양한 신체적 인자들에 따라 달라질 수 있다. 많은 경우에, 화합물을 1회 투여량으로서 약 0.01 mg/kg 내지 500 mg/kg 범위, 바람직하게는 0.1-125 mg/kg 범위, 더욱 바람직하게는 1 내지 25 mg/kg 범위로 투여할 경우에 만족할만한 결과를 얻을 수 있다. 계획된 1일 투여량은 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 따라서, 비경구 투여의 경우에는 종종 경구 투여되는 용량의 10% 내지 20% 정도의 수준으로 투여될 것이다.
본원 발명의 화합물을 병합 요법의 일부분으로 사용할 경우에, 병용되는 각 성분의 용량을 소정의 치료 기간 동안 투여한다. 병합되는 성분들은 동시에; 두 성분을 모두 함유하는 단일 투여 제형으로서, 또는 별도의 투여 제형으로서 투여될 수 있으며; 또한, 병합용되는 성분들은 일정한 치료 기간 동안 다른 시기에 투여하거나 한 성분을 다른 성분에 대한 사전 치료제로서 투여할 수 있다.
화합물에 관하여
본원 발명의 화합물은 치료를 위한 유리 형태로, 또는, 적절한 경우, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 전구약물로서 존재할 수 있다. 본원에서 사용된, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 건전한 의학적 판단의 영역 이내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 저급 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 혜택/위험비에 적합한, 그러한 염을 의미한다. 화합물의 아민, 카르복실산, 포스포네이트 및 기타 유형의 약제학적으로 허용되는 염이 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 본원에 참고문헌으로써 통합되는, 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에 상세하게 약제학적으로 허용되는 염을 기재하고 있다. 염은 본원 발명의 화합물의 분리 및 정제 동안 동일계에서(in situ) 또는 본원 발명의 화합물의 유리 염기 또는 유리 산과 적합한 염기 또는 산을 각각 반응시킴으로써 별개로제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는, 무독성 산 부가염의 일예는 무기산, 예컨대, 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산을 이용하여 또는 당업계에 사용되는 기타 방법, 예컨대, 이온 교환에 의해, 형성된 아미노 기의 염이 있다. 기타 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포름에이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세포포스페이트, 글루코네이트, 허니설페이트(herni설페이트), 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트(maleate), 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 말미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트(picrate), 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알카라인 토 금속 염은 소듐, 리듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 또한 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 짝이온, 예컨대, 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성되는 아민 양이온을 포함한다.
또한, 본원에 사용된, 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 바람직하게는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 의미하며, 인간 체내에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 남기는 그러한 에스테르를 포함한다. 적합한 에스테르 기는, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 알리파틱 카르복실산, 특히, 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디산(alkanedioic acids)에서 유래되는 그러한 기를 포함하며, 여기서, 각각의 알킬 또는 알케닐 모이어티는 6개 이하의 탄소 원자를 지니는 것이 유리하다. 특정 에스테르의 일예는, 포름에이스, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸석시네이트를 포함한다. 명백하게, 에스테르는 본원 발명의 화합물의 히드록실 또는 카르복실산 기로 형성될 수 있다.
또한, 본원에서 사용한, 용어 "약제학적으로 허용되는 전구약물"은 본원 발명의 화합물의 그러한 전구약물을 의미한다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 변환되어, 예를 들어, 혈액 중에서 가수분해에 의해, 상기 화학식의 모 화합물을 산출시키는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 하기 문헌을 참조하라: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible 담체 in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, 상기 두 문헌은 참고문헌으로써 본원에 통합된다.
약제학적 조성물
본원 발명은 또한 본원 발명의 화합물, 또는 이의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염 또는 기타 약제학적으로 허용되는 에스테르, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가 치료제를 경우에 따라 추가로 포함한다. 특정 경우에 있어서, 본원 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료적 개입(interventions)(예를 들어, 글리벡 또는 기타 키나아제 억제제, 인터페론, 골수 이식, 파네실 트랜스퍼라아제 억제제, 비스포스포네이트, 탈리도마이드, 암 백신, 호르몬 요법, 항체, 방사선 등)을 겪고 있는 피검체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원 발명의 화합물은 병합 요법의 한 성분으로써 사용될 수 있는데, 여기서 하나 이상의 추가 치료제(예를 들어, 항암제), 함께 또는 별개로 제형화된 작용제가 피검체에게 투여된다.
본원 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 본원 발명의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제는, 요망되는 특정 투여량에 적합화된, 용매, 희석제, 또는 기타 비히클, 분산 도는 현탁 보조물질, 표면 활성제, 등장제, 증점제(thickening agents) 또는 에멀젼화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 문헌[ Remington's Pharmaceutical Sciences, Fifteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975)]은 약제학적 조성물을 제형화하는데 사용되는 다양한 담체 및 이의 제조를 위한 공지의 기법들을 개시하고 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제로 역할할 수 있는 몇몇 물질의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 당, 예컨대, 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예컨대, 소듐카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말화된 트라가캔쓰(tragacanth); 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대, 땅콩 오일, 면화씨 오일; 홍화 오일; 참깨 오일; 올리브 오일; 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜; 예컨대, 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대, 에틸올레이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예컨대, 마그네슘 히드록시드 및 알루미늄 히드록시드; 알긴산; 무-피로젠 수(pyrogen-free water); 등장수(isotonic saline); 링거액; 에틸 알코올, 및 포스페이트 완충액를 포함하며, 뿐만 아니라, 기타 무독성 적합성 윤활제, 예컨대, 소듐라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라, 착색제, 방출제(releasing agents), 코팅제, 감미제, 착향제 및 방향제(perfuming agents), 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
본원 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로, 바람직하게는 그러한 경로에 적합화된 약제학적 조성물의 형태로, 의도된 치료에 효과적인 용량으로, 투여될 수 있다. 본원 발명의 화합물은, 예를 들어, 경구적으로, 점막으로, 국소적으로, 직장내로, 폐로, 예컨대, 흡입 스프레이에 의해, 또는 혈관내로, 정맥내로, 복강내로, 피하로, 근내로, 흉골내로(intrasternally) 및 주입 기법을 포함하는 비경구적으로, 관용적인 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트, 및 비히클을 함유하는 단위 투여량 제형으로, 투여될 수 있다.
경구 투여의 경우, 약제 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체 형태일 수 있다. 상기 약제 조성물은 특정량의 활성 성분을 함유하는 투여 단위 형태로 제조되는 것이 바람직하다. 각각의 단위 투여량은 약 1 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 500 mg, 더욱 일반적으로는 약 5 내지 200 mg의 활성 성분 양을 함유할 수 있다. 본원 발명의 화합물의 양은 전형적으로 체중 kg 당 0.01 내지 500 mg의 화합물, 바람직하게는 0.1 내지 125 mg/kg 체중, 및 몇몇의 경우에는 1 내지 25 mg/kg 체중의 범위이내에서 투여될 수 있다. 이전에서 언급된 바대로, 일일 용량은 1회 투여로 제공될 수 있거나, 2, 3, 4회 또는 그 이상의 투여로 분할될 수 있다.
피부 병태의 경우, 본원 발명의 화합물의 국소 제제를 감염된 영역에 일일 2 내지 4회로 적용하는 것이 바람직할 수 있다. 국소 투여에 적합한 제형은 피부를 통한 침투에 적합한 액체 또는 반액체 제제(예를 들어, 도찰제(liniment), 로션, 연고, 크림 또는 페이스트) 및 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적합한 액적을 포함한다. 본원 발명의 화합물의 활성 성분에 대한 적합한 국소 용량은 0.1 mg 내지 150 mg을 일일 1 내지 4회, 바람직하게는 1 또는 2회로 투여하는 것이다. 국소 투여의 경우, 활성 성분은 제형의 0.001% 내지 10% w/w, 예를 들어, 1 내지 2 중량%로 포함될 수 있지만, 이는 제형의 10% w/w 만큼 많이, 바람직하게는 5% w/w 이하, 및 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1%로 포함될 수 있다.
연고로 제형화되는 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유형 크림 베이스와 함께 크림으로 제형화될 수 있다. 필요한 경우, 크림 베이스의 수성상은, 예를 들어, 적어도 30% w/w의 다가 알코올(polyhydric alcohol), 예컨대, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제형은 바람직하게는 피부 또는 다른 감염된 영역을 통한 활성 성분의 통과 또는 흡수를 증강시키는 화합물을 포함할 수 있다. 그러한 피부 침투 증강제의 일예에는 디메틸설폭시드 및 이와 관련된 유사체가 포함된다.
본원 발명의 화합물은 또한 경피 장치(transdermal device)에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는 경피 투여는 저장소 및 다공성 막 유형의 패치 또는 고체 매트릭스 변이체를 사용하여 수행될 것이다. 어느 하나의 경우에, 활성 성분은 저장소 또는 마이크로캡슐로부터 막을 통해 활성 성분 침투가능한 접착제 내로 연속적으로 전달되는데, 상기 접착제는 수용자의 피부 또는 점막과 접촉한다. 활성 성분이 피부를 통해 흡수되는 경우, 활성 성분의 조절되고 사전결정된 흐름이 수령체에게 투여된다. 마이크로캡슐의 경우에, 캡슐화제는 또한 막으로서 기능할 수 있다.
본원 발명의 에멀젼의 오일 상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다.
상기 상이 단지 유화제를 포함할 수 있지만, 이 상은 하나 이상의 유화제와 지질 또는 오일, 또는 지질 및 오일 모두와의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 친수성 유화제가, 안정화제로 작용하는 친지질성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지질 모두를 포함시키는 것이 또한 바람직하다. 함께, 안정화제를 포함하거나 포함하지 않은 유화제(들)는 소위 유화되는 왁스를 구성하고, 오일 및 지질과 함께 왁스는 소위 크림 제형의 오일 분산 상을 형성하는 유화되는 연고 베이스를 구성한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 유화제 및 유화 안정화제에는 트윈 60, 스팬 80, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 글리세릴 디스테아레이트 단독으로, 또는 왁스 또는 당업계에 익히 공지된 다른 물질과 함께 포함된다.
제형을 위한 적합한 오일 또는 지질의 선택은 목적하는 미용학적 특성의 달성에 기초하고 있는데, 그 이유는 약제학적 유화 제형에 사용되는 대부분의 오일 중에서의 활성 화합물의 용해도가 매우 낮기 때문이다. 따라서, 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터의 누출을 방지하기 위해 적합한 점조도(consistency)를 갖는 기름기 없고 착색되지 않으며 세척가능한 제품이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 일염기 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 분지쇄 에스테르의 배합물이 사용될 수 있다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다.
다르게는, 고융점 지질, 예컨대, 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 광유가 사용될 수 있다.
눈으로의 국소 투여에 적합한 제형에는 또한, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매에 용해되거나 현탁되는 점안액이 포함된다.
활성 성분들은 바람직하게는 제형 중에 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10%, 및 특히 약 1.5% w/w의 농도로 존재한다.
비경구 투여를 위한 제형은 수성 또는 비-수성의 등장성 무균 주사 용액 또는 현탁액 형태로 존재할 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 무균 분말 또는 과립으로부터 경구 투여를 위한 제형에 사용하도록 언급된 하나 이상의 상기 담체 또는 희석제 중 하나 이상을 사용하여, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁화제를 사용함으로써 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 벤질 알콜, 염화나트륨, 트라가칸트 검, 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다.
다른 애주번트 및 투여 방법은 약제 분야에 널리 그리고 광범위하게 공지되어 있다. 활성 성분은 또한, 식염수, 덱스트로스 또는 물을 포함하는 적합한 담체를 사용하여 또는 시클로덱스트린(즉, 캡티솔), 보조용매 가용화제(즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화제(즉, 트윈 80)을 함유하는 조성물로 주사에 의해 투여될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 무균의 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균의 고상 오일이 용매 또는 현탁화 매질로 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 비자극성 고상 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사액의 제조에 사용되기도 한다.
폐 투여를 위해, 약제 조성물은 에어로졸 형태로 또는 건식 분말 에어로졸을 포함하는 흡입제와 함께 투여될 수있다.
약물의 직장 투여를 위한 좌약은, 약물을, 적합한 비자극성의 부형제, 예컨대 실온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이어서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출하는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 혼합시켜 제조할 수 있다.
약제 조성물에는 멸균화와 같은 통상적인 약제학적 조작이 실시될 수 있고/있거나, 이는 보존제, 안정화제, 습윤화제, 유화제, 완충제 등과 같은 통상적인 애주번트를 함유할 수 있다. 정제 및 환약은 또한 장용성 코팅을 지니도록 제조될 수 있다. 그러한 조성물은 또한 애주번트, 예컨대 습윤화제, 감미제, 향미제 및 항료를 포함할 수 있다.
병합 요법(Combination Therapy)
본 발명의 화합물은 당해 화합물이 단일의 활성 약제 성분인 치료 섭생이 일부로써 투여될 수 있거나, 이들은 또한 하나 이상의 다른 제제들과 함께 병합 요법의 일부로써 투여될 수 있다. 병합 요법의 한 성분으로써 투여되는 경우에, 투여되는 치료제는 동시에 또는 상이한 시점에서(예를 들어, 서로에 대해 72시간 이내, 48시간 이내, 또는 24시간 이내) 순차적으로 투여되는 별개의 조성물로 제형화될 수 있거나, 치료제는 단일 조성물로 함께 제형화되고 동시에 투여될 수 있다.
따라서, 본원 발명의 화합물의 투여는 암의 예방 또는 예방에 있어서 당업자에게 공지된 추가의 치료법, 예컨대, 방사선 요법 또는 세포증식억제제(cytostatic agents), 기타 항암제 및 암의 증상 또는 약물 중 임의 약물의 부작용을 완화시키기 위한 기타 약물과 연계하여 사용될 수 있다.
고정 용량으로 제형화되는 경우에, 그러한 병합 제품은 허용된 용량 범위 내에서 본 발명의 화합물을 사용한다. 본 발명의 화합물은 또한 병합 제형이 부적절한 경우에 다른 항암제 또는 세포독성제와 함께 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명은 투여 순서에서 제한되지 않으며; 본 발명의 화합물은 다른 항암제 또는 세포독성제의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다.
현재, 원발성 종양의 표준 치료는 수술에 의한 절제, 및 적절한 경우, 후속하여 방사선 또는 화학요법으로 이루어지며, 전형적으로는 정맥내(IV)로 투여된다. 전형적인 화학요법 치료 계획은 DNA 알킬화제, DNA 삽입제, CDK 억제제, 또는 미세소관 독극물로 구성된다. 사용된 화합요법 용량은 최대 허용된 용량 바로 아래 값이며, 이에 따라 용량을 제한하는 독성에는 전형적으로 욕지기, 구토, 설사, 탈모, 백혈구감소증(neutropenia) 등이 포함된다.
병합 약물 화학요법에 의한 암 치료를 위해 선택되는, 상업적 용도, 임상적 평가 및 전-임상적 개발에 이용가능한 항신생물제가 다수개 존재한다. 또한, 그러한 항신생물제의 다수의 주요 카테고리, 즉 항생제 유형 제, 알킬화제, 항대사물질제, 호르몬제, 면역제, 인터페론 유형의 제제 및 이종혼합제(miscellaneous agent)의 카테고리가 존재한다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 제 1 부류의 항신생물제에는 항대사물질-유형/티미딜레이트 신타아제 억제제 항신생물제가 포함된다. 적합한 항대사물질 항신생물제는 하기한 것들에 제한되는 것은 아니나 이들로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다: 5-FU-피브리노겐, 아칸티폴릭산, 아미노티아디아졸, 브레퀴나 나트륨, 카모퍼, 시바게이지(CibaGeigy) CGP-30694, 시클로펜틸 시토신, 시타라빈 포스페이트 스테아레이트, 시타라빈 컨쥬게이트, 릴리(Lilly) DATHF, 머렐 다우(Merrel Dow) DDFC, 데자구아닌, 디데옥시시티딘, 디데옥시구아노신, 디독스, 요시토미(Yoshitomi) DMDC, 독시플루리딘, 웰컴 EHNA, 머크 & 코.
EX-015, 파자라빈, 플록스우리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, N-(21-푸라니딜) 플루오로우라실, 다이치 세이야쿠(Daiichi Seiyaku) FO-152, 이소프로필 피롤리진, 릴리 LY-188011, 릴리 LY-264618, 메토벤자프림, 메토트렉세이트, 웰컴 MZPES, 노르스퍼미딘, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, 워너-람버트(Warner-Lambert) PALA, 펜토스타틴, 피리트렉심, 플리카마이신, 아사히 케미컬 P1-AC, 타케다 TAC788, 티오구아닌, 티아조푸린, 에르바몬트 TIF, 트리메트렉세이트, 티로신 키나아제 억제제, 타이호(Taiho) UFT 및 우리시틴.
본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 제 2 부류의 항신생물제는 알킬화-유형의 항신생물제로 구성된다. 적합한 알킬화 유형의 항신생물제는 하기한 것들로 제한되는 것은 아니나 이들로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다: 시오노기(Shionogi) 254-S, 알도-포스파미드 유사체, 알트레타민, 아낙시론, 뵈링거 만하임 BBR-2207, 베스트라부실, 부도티탄, 와쿠나가(Wakunaga) CA-102, 카보플라틴, 카머스틴, 키노인(Chinoin)-139, 키노인-153, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 어메리칸 시안아미드(American Cyanamid) C1-286558, 사노피(Sanofi) CY-233, 시플라테이트, 데구사(Degussa) D 384, 수미모토(Sumimoto) DACHP(Myr)2, 디페닐스피로머스틴, 디플래튬 시토스태틱, 에르바 디스타마이신 유도체, 츄가이(Chugai) DWA-2114R, ITI E09, 엘머스틴, 에르바몬트 FCE-24517, 에스트라머스틴 포스페이트 나트륨, 포테머스틴, 유니메드 G M, 키노인 GYKI-17230, 헤프설팜, 이포스파미드, 이프로플라틴, 로머스틴, 마포스파미드, 미토락톨프 니폰 가야쿠(mitolactolf Nippon Kayaku) NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, 옥살리플라틴, 업죤 PCNU, 프레드니머스틴, 프로터 PTT-119, 라니머스틴, 세머스틴, 스미쓰클라인 SK & F-101772, 야쿠르트 혼사(Yakult Honsha) SN-22, 스피로머스틴, 타나베 세이야쿠 TA-077, 타우로머스틴, 테모졸로미드, 테록시론, 테트라플라틴 및 트리멜라몰.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 제 3 부류의 항신생물제는 항생제-유형의 항신생물제로 구성된다. 적합한 항생제-유형의 항신생물제에는 하기한 것들로 제한되는 것은 아니나 이들로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다: 타이호 4181-A, 아클라루비신, 액티노마이신 D, 액티노플라논, 에브라몬트 ADR-456, 아에로플리시닌 유도체, 아지노모토(Ajinomoto) AN II, 아지노모토 AN3, 니폰 소다 아니소마이신, 안트라사이클린, 아지노-마이신-A, 비스우카베린, 브리스톨-마이어스 (Bristo1-Meyers) B1-6859, 브리스톨-마이어스 BMY-25067, 브리스톨-마이어스 BNY-25551, 브리스톨-마이어스 BNY-26605, 브리스톨-마이어스 BNY-27557, 브리스톨-마이어스 BMY-28438, 블레오마이신 설페이트, 브리오스타틴-1, 타이호 C-1027, 칼리켐마이신, 크로목시마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 교와 하코(Kyowa Hakko) DC-102, 교와 하코 DC-79, 교와 하코 DC-88A, 교와 하코 DC-89-Al, 교와 하코 DC92-B, 디트리사루비신 B, 시오노기 DOB-41, 독소루비신, 독소루비신-피브리노겐, 엘사마이신-A, 에피루비신, 에르브스타틴, 에소루비신, 에스퍼라마이신-Al, 에스퍼라마이신-Alb, 에르바몬트 FCE21954, 후지사와 FK-973, 포스트리에신, 후지사와 FR-900482, 글리도박틴, 그레가틴-A, 그린카마이신, 허비마이신, 이다루비신, 일루딘, 카주사마이신, 케사리르호딘스, 교와 하코 KM-5539, 기린 브루어리(Kirin Brewery) KRN-8602, 교와하코 KT-5432, 교와 하코 KT-5594, 교와 하코 KT-6149, 어메리칸 시안아미드 L1-D49194, 메이지 세이카 ME2303, 메노가릴, 미토마이신, 미톡산트론, 스미쓰클라인 M-TAG, 네오에낙틴, 니폰 가야쿠 NK-313, 니폰 가야쿠 NKT-01, SRI 인터내셔널 NSC-357704, 옥살리신, 옥사우노마이신, 페플로마이신, 필라틴, 피라루비신, 포로트라마이신, 피린다니신 A, 토비시 RA-I, 라파마이신, 리족신, 로도루비신, 시바노마이신, 시웬마이신, 수미토모 SM5887, 스노우 브랜드 SN-706, 스노우 브랜드 SN-07, 소란기신-A, 스파르소마이신, SS 파마슈티컬 SS-21020, SS 파마슈티컬 SS-7313B, SS 파마슈티컬 SS-9816B, 스테피마이신 B, 타이호 4181-2, 탈리소마이신, 다케다 TAN-868A, 터펜테신, 트라진, 트리크로자린 A, 업죤 U-73975, 교와 하코 UCN-10028A, 후지사와 WF-3405, 요시토미 Y-25024 및 조루비신.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 제 4 부류의 항신생물제는, 하기한 것들로 제한되는 것은 아니나 이들로 구성되는 군으로부터 선택된, 터불린 삽입제, 토포이소머라아제 II 억제제, 토포이소머라아제 I 억제제 및 호르몬제를 포함하는 이종혼합 부류의 항신생물제로 구성된다: 크카로텐, X-디플루오로메틸-아르기닌, 애시트레틴, 바이오텍 AD-5, 교린 AHC-52, 알스토닌, 아모나파이드, 암페티닐, 암사크린, 안지오스타트, 안키노마이신, 안티-네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 A2, 안티네오플라스톤 A3, 안티네오플라스톤 A5, 안티네오플라스톤 AS2-1F 헨켈 APD, 아피디콜린 글리시네이트, 아스파라기나제, 아바롤, 바카린, 바트라시클린, 벤플루론, 벤조트립트, 입센-보우포(Ipsen-Beaufour) BIM-23015, 비산트렌, 브리스톨 마이어스 BNY-40481, 베스타 보론-10, 브로모포스파미드, 웰컴 BW-502, 웰컴 BW-773, 카라세미드, 카메티졸 히드로클로라이드, 아지노모토 CDAF, 클로르설파퀴녹살론, 케메스 CHX-2053, 케멕스 CHX-100, 워너-람버트 C1-921, 워너-람버트 C1-937, 워너-람버트 C1-941, 워너-람버트 Cl958, 클란페너, 클라비리데논, ICN 화합물 1259, ICN 화합물 4711, 콘트라칸, 야쿠르트 혼사 CPT-11, 크리스나톨, 쿠라덤, 키토칼라신 B., 커타라빈, 메르츠 D-609, DABIS 말레이트, 다카바진, 다텔리프티늄, 디뎀닌-B, 디해마토포르피린 에테르, 디히드롤렌페론, 디날린, 디스타마이신, 토요 파르마 DM-341, 토요파르마 DM-75, 다이치 세이야쿠 DN-9693, 도세탁셀 엘리프라빈, 엘리프티늄 아세테이트, 츠무라 EPMTC, 에포틸로네스, 에르고타민, 에토포시드, 에트레티네이트, 펜레티니드, 후지사와 FR-57704t 갈륨 니트레이트, 젠크와다프닌, 츄가이 GLA-43, 글락소 GR-63178, 그리폴란 NMF5N, 헥사데실포스포콜린, 그린 크로스 HO-221, 호모하링토닌, 히드록시우레아, BTG ICRF-187, 일모포신, 이소글루타민, 이소트레티노인, 오츠카 JI-36, 라모트 K-477, 오쯔아크 K-76COONa, 쿠레하 케미컬 K-AM, MECT 코프 KI-8110, 어메리칸 시안아미드 1-623, 루코레굴린, 로니다민, 런드벡 LU 1121, 릴리 LY-186641, NCI (US) MAP, 마리신, 머렐 다우 MD1-27048, 메드코 MEDR-340, 머바론, 메로시아닌 유도체, 메틸아닐리노아크리딘, 몰리큘러 제네틱스 MGI136, 민액티빈, 미토나피드, 미토퀴돈 모피다몰, 모트레티니드, 젠야쿠 고교 MST-16, N-(레티노일)아미노산, 니신 플로어 밀링 N-021, N-아실화된-데히드로알라닌, 나파자트롬, 타이소 NCU-190, 노코다졸 유도체, 노모상, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, 옥레오티드, 오노 ONO-112, 오퀴자노신, 아크조 Org-10172, 파클리탁셀, 판크라티스타틴, 파젤리프틴, 워너-람버트 PD-111707, 워너-람버트 PD-115934, 워너-람버트 PD-131141, 피에르 파브르 PE-1001, ICRT 펩타이드 D, 피록산트론, 폴리해마토포르피린, 폴리프레산, 에파몰 포르피린, 프로비만, 프로카르바진, 프로글루미드, 인비트론 프로테아제 넥신 I, 토비시 RA-700, 라족산, 사포로 브루어리스 RBS, 레스트릭틴-P, 레텔리프틴, 레티노산, 론-파울렌(Rhone-Poulenc) RP-49532, 론-파울렌 RP-56976, 스미쓰클라인 SK & F-104864, 스미토모 SM-108, 쿠라레이(Kuraray) SMANCS, 씨팜 SP10094, 스파톨, 스피로시클로프로판 유도체, 스피로게르마늄, 유니메드, SS 파마슈티컬 SS-554, 스트리폴디논, 스티폴디온, 선토리 SUN 0237, 선토리 SUN2071, 수퍼옥시드 디스뮤타제, 토야마 T-506, 토야마 T-680, 탁솔, 테이진 TEI-0303, 테니포시드, 탈리블라스틴, 이스트맨 코닥 TJB-29, 토코트리에놀, 토포테칸, 토포스틴, 테이진 TT82, 교와 하코 UCN-01, 교와 하코 UCN-1028, 우크레인, 이스트맨 코닥 USB-006, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴, 빈데신, 비네스트라미드, 비노렐빈, 빈트리프톨, 빈졸리딘, 위탈놀리드 및 야마노우치(Yamanouchi) YM. 다르게는, 본 발명의 화합물은 하기한 다른 항신생물제와 함께 병용 요법으로 사용될 수도 있다: 아세만난, 아클라루비신, 알데스루킨, 알렘투주맵, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노루불린산, 암루비신, 암사크린, 아나그렐리드, 아나스트로졸, ANCER, 안세스팀, ARGLABIN, 아르세닉 트리옥사이드, BAM 002(노볼로스), 벡사로텐, 비칼루타미드, 브록스우리딘, 카페시타빈, 셀모루킨, 세트로렐릭스, 클라드리빈, 클로트리마졸, 시타라빈 옥토스페이트, DA 3030(Dong-A), 다실주맵, 데닐루킨 디프티톡스, 데슬로렐린, 덱스라족산, 딜라젭, 도케탁셀, 도코사놀, 독세르칼시페롤, 독시플루리딘, 독소루비신, 브로모크리프틴, 카머스틴, 시타라빈, 플루오로우라실, HIT 디클로페낙, 인터페론 알파, 다우노루비신, 독소루비신, 트레티노인, 에델포신, 에드레콜로맵 에플로르니틴, 에미테푸, 에피루비신, 에포에틴 베타, 에토포시드 포스페이트, 엑세메스탄, 엑시설린드, 파드로졸, 필그라스팀, 피나스테리드, 플루다라빈 포스페이트, 포르메스탄, 포테머스틴, 갈륨 니트레이트, 겜시타빈, 겜투주맵 조가마이신, 지메라실/오테라실/테가푸르 조합체, 글리코핀, 고세렐린, 헵타플라틴, 사람 코리오닉 고나도트로핀, 사람 태아 알파 페토프로테인, 이반드론산, 이다루비신, 이미퀴모드, 인터페론 알파, 천연 인터페론 알파-2, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-NI, 인터페론 알파-n3, 인터페론 알파콘1, 인터페론 알파, 천연 인터페론 베타, 인터페론 베타-Ia, 인터페론 베타-Ib, 인터페론 감마, 천연 인터페론 감마-Ia, 인터페론 감마-Ib, 인터루킨-I 베타, 이오벤구안, 이리노테칸, 이르소글라딘, 란레오티드, LC 9018(야쿠르트), 레플루노미드, 레노그라스팀, 렌티난 설페이트, 레트로졸, 백혈구 알파 인터페론, 루프로렐린, 레바미솔 + 플루오로우라실, 리아로졸, 로바플라틴, 로니다민, 로바스타틴, 마소프로콜, 멜라소프롤, 메토클로프라미드, 미페프리스톤, 밀테포신, 미리모스팀, 불일치된 이중가닥 RNA, 미토구아존, 미톨락톨, 미톡산트론, 몰그라모스팀, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 닐루타미드, 노스카핀, 신규 에리트로포이에시스 자극 단백질, NSC 631570 옥트레오티드, 오프렐베킨, 오사테론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드론산, 페가스파르가제, 페긴테르페론 알파-2b, 펜토산 폴리설페이트 나트륨, 펜토스타틴, 피시바닐, 피라루비신, 토끼 항가슴샘세포 다클론 항체, 폴리에틸렌 글리콜 인터페론 알파-2a, 포르피머 나트륨, 랄록시펜, 랄티트렉스드, 라스부리카제, 레늄 Re 186 에티드로네이트, RII 레티나미드, 루툭시맵, 로무르티드, 사마륨(153 Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 시조피란, 소부족산, 소네르민, 스트론튬-89 클로라이드, 수라민, 타소네르민, 타자로텐, 테가푸르, 테모포르핀, 테모조롤미드, 테니포시드, 테트라클로로데카옥시드, 탈리도마이드, 티말파신, 티로트로핀 알파, 토포테칸, 토레미펜, 토시추모맵-요오딘 131, 트라스투주맵, 트레오설판, 트레티노인, 트릴로스탄, 트리메트렉세이트, 트리프토렐린, 종양 괴사 인자 알파, 천연, 우베니멕스, 방광암 백신, 마루야마(Maruyama). 백신, 흑색종 용해질 백신, 발루비신, 버테포르핀, 비노렐빈, VIRULIZIN, 지노스타틴 스티말라머, 또는 졸레드론산; 아바렐릭스; AE 941(아에터나), 암바머스틴, 안티센스 올리고누클레오타이드, bc1-2(젠타), APC 8015(덴드레온), 세툭시맵, 데시타빈, 덱사미노글루테티미드, 디아지퀴온, EL 532(엘란), EM 800(엔도레셰르셰), 에닐우라실, 에타니다졸, 펜레티니델 필그라스팀 SDO1(암젠), 풀베스트란트, 갈로시타빈, 가스트린 17 면역원, HLA-B7 유전자 요법(비칼), 과립백혈구 대식세포 콜로니 자극 인자, 히스타민 디히드로클로라이드, 이브리투모맵 티욱세탄, 일로마스타트, IM 862(시트란), 인터루킨 이프록시펜, LDI 200(밀크하우스), 레리디스팀, 린투주맵, CA 125 MAb(바이오미라), 암 MAb(재팬 파마슈티컬 디벨로프먼트), HER-2 및 Fc MAb(메다렉스), 이디오타이픽(idiotypic) 105AD7 MAb (CRC 테크놀로지), 이디오타이픽 CEA MAb(트릴렉스), LYM 요오딘 131 MAb(테크니클론), 다형성 상피 뮤신-이트륨 90 MAb(안티소마), 마리매스타트, 메노가릴, 미투모맵, 모텍사핀, 가돌리늄, MX 6 (갈더마), 넬라라빈, 놀락트렉스드, P30 단백질, 페그비소먼트, 퍼메트렉스드, 포르피로마이신, 프리노마스타트, RL 0903(샤이어), 루비테칸, 사트라플라틴, 나트륨 페닐아세테이트, 스파포신산, SRL 172(SR 파르마), SU 5416(SUGEN)y SU 6668 (SUGEN), TA 077(타나베), 테트라티오몰리브데이트, 탈리블라스틴, 트롬보포이에틴, 주석 에틸 에티오퍼푸린, 티라파자민, 암 백신 (바이오미라), 흑색종 백신(뉴욕 유니버시티), 흑색종 백신(슬로안 케터링 인스티튜트), 흑색종 종양용해질 (oncolysate) 백신(뉴욕 메디컬 컬리지), 바이러스 흑색종 세포 용해질 백신 (로열 뉴캐슬 병원) 또는 발스포다르(valspodar).
치료 키트
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 방법을 편리하고 효과적으로 수행하기 위한 키트에 관한 것이다. 일반적으로, 상기 약제 팩 또는 키트는 본 발명의 약제 조성물의 하나 이상의 성분으로 채워진 하나 이상의 용기를 포함한다. 그러한 키트는 정제 또는 캡슐과 같은 고체 경구 형태를 전달시키는데 특히 적합하다. 상기 키트는 바람직하게는 다수의 단위 투여형을 포함하며, 이는 또한 의도된 사용 순서로 배향된 투여형을 지닌 카드를 포함할 수도 있다. 필요한 경우, 예를 들어, 숫자, 글자 또는 다른 마킹의 형태의 또는 투여형이 투여되는 치료 계획 상의 날짜를 표시하는 칼렌다 삽입물을 구비한 메모리 보조장치(memory aid)가 제공될 수 있다. 약제 생성물의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 당국에 의해 규정된 형태의 공지문(notice)이, 경우에 따라, 상기 용기(들)와 결합될 수 있는데, 상기 공지문은 사람 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매에 관한 관청의 승인을 반영한다.
하기 대표 실시예는 다양한 구체예 및 이의 등가물에서 본 발명의 실시에 대해 채택될 수 있는 중요한 부가적인 정보, 예시 및 지침을 담고 있다. 이들 실시예는 본 발명에 대한 설명을 돕기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것도 이로 해석되어서도 안된다. 본원에 도시되고 기재된 것 이외에, 본 발명에 대한 다양한 변형 및 이의 추가의 많은 구체예는, 후속하는 실시예, 및 본원에 인용된 과학 문헌 및 특허 문헌에 대한 참고 문헌을 포함하여 본 발명의 명세서를 숙지한 당업자에게 자명해질 것이다. 상기한 인용된 참고문헌의 내용은 기술 상태에 대한 설명을 돕기 위해 본원에 참고로 포함된 것이다. 또한, 본 발명을 위한 화학 원소들은 관련 문헌[Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]의 표지 내부에 있는 CAS 버전의 원소 주기율표에 따라 확인된 것이다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리 및 특정의 기능성 부분 및 반응성은 하기 도서에 기재되어 있는데, 하기 문헌들의 전체 내용은 본원에 참고로 포함되어 있다: "Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "Organic Chemistry," Morrison & Boyd (3d Ed).
실시예
실시예 1
N -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-아민:
Figure 112016107610398-pat00193
4- 클로로 -N-[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2- 아민 : 15 mL의 N,N-디메틸아세트아미드 및 3.6 mL의 디이소프로필에틸아민 중의 4-아미노-디메틸페닐포스핀 옥사이드(3.7 g, 2.2 mmol)의 현탁액을 맑은 용액이 수득될 때까지 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸) 피리미딘(5.7 g, 2.6 mmol)을 5분에 걸쳐 4회 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 흰색 고체를 수득하였다. 흰색 고체를 50 mL의 물로 3회 세척하고, 후속하여 50 mL의 에틸 에테르로 3회 세척하였다. 흰색 고체를 진공하에서 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다(3.8 g, 49% 수율). MS ES+: m/z=350.
N-[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-아민 : 1.5 mL의 에탄올 중의 4-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(25 mg, 0.072 mmol)의 용액에 10 μL의 트리에틸아민 및 1-메틸 피페라진(7.2 mg, 0.072 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 120℃에서 마이크로웨이브에 적용하였다. 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC(pre-HPLC)(ACN/수 이동상과 함께 Waters Sunfire C18 컬럼)로 정제하여 생성물로써 흰색 고체(24 mg, 79% 수율)를 수득하였다. MS/ES+: m/z=414.
실시예 2
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N 4 -( 트리시클로[3.3.1.1 3.7 ]데크 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00194
1.5 mL의 에탄올 중의 4-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(실시예 1에서 제조함:27 mg, 0.078 mmol)의 용액에 10 μL의 트리에틸아민 및 1-아다만탄아민(12 mg, 0.078 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 120 ℃에서 마이크로웨이브에 적용하였다. 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC(ACN/수 이동상과 함께 Waters Sunfire C18 컬럼)로 정제하여 생성물로써 흰색 고체(3 mg, 8% 수율)를 수득하였다. MS/ES+: m/z=465.
실시예 4
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N 4 -( 몰포린 -4- 일메틸 )-5( 트리플루오로메틸 ) 피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00195
2 mL의 에탄올 중의 4-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(실시예 1에서 제조함: 40 mg, 0.12 mmol)의 용액에 50 μL의 트리에틸아민 및 4-(2-아미노에틸) 몰포린(15 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 120℃에서 마이크로웨이브에 적용하였다. 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC(ACN/수 이동상과 함께 Waters Sunfire C18 컬럼)로 정제하여 생성물로써 흰색 고체(42 mg, 81% 수율)를 수득하였다. MS/ES+: m/z=430.
실시예 5
4-(2-{[2-{[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]아미노}-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-일]아미노}에틸)벤젠설폰아미드:
Figure 112016107610398-pat00196
2 mL의 에탄올 중의 4-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(실시예 1에서 제조함:40 mg, 0.12 mmol)의 용액에 50 μL의 트리에틸아민 및 4-(2-아미노에틸)벤젠-설폰아미드(23 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 120℃에서 마이크로웨이브에 적용하였다. 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC(ACN/수 이동상과 함께 Waters Sunfire C18 컬럼)로 정제하여 생성물로써 흰색 고체(30 mg, 49% 수율)를 수득하였다. MS/ES+: m/z=514.
실시예 6
N 2 -[ 4(디메틸포스포릴)페닐 ]- N 4 -(테트라히드로푸란-2-일)-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘 피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00197
2 mL의 에탄올 중의 4-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(실시예 1에서 제조함: 40 mg, 0.12 mmol)의 용액에 50 μL의 트리에틸아민 및 (s)-3-아미노테트라히드로푸란 히드로클로라이드 염(14 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 120℃에서 마이크로웨이브에 적용하였다. 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC(ACN/수 이동상과 함께 Waters Sunfire C18 컬럼)로 정제하여 생성물로써 흰색 고체(27 mg, 59% 수율)를 수득하였다. MS/ES+: m/z=401.
실시예 7
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N 4 -( 헥사히드로클로로펜타[c]피롤 -2(1H)-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00198
2 mL의 에탄올 중의 4-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(실시예 1에서 제조함:40 mg, 0.12 mmol)의 용액에 50 μL의 트리에틸아민 및 3-아미노-3-아자비시클로-[3,3,0]옥탄 히드로클로라이드 염(19 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물 20분 동안 120℃에서 마이크로웨이브에 적용하였다. 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC(ACN/수 이동상과 함께 Waters Sunfire C18 컬럼)로 정제하여 생성물로써 흰색 고체(34 mg, 67% 수율)를 수득하였다. MS/ES+: m/z=440.
실시예 8
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N 4 -( 몰포린 -4-일)-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00199
2 mL의 에탄올 중의 4-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(실시예 1에서 제조함: 40 mg, 0.12 mmol의 용액에 50 μL의 트리에틸아민 및 4-아미노몰포린(12 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 120℃에서 마이크로웨이브에 적용하였다. 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC(ACN/수 이동상과 함께 Waters Sunfire C18 컬럼)로 정제하여 생성물로써 흰색 고체(6 mg, 12% 수율)를 수득하였다. MS/ES+: m/z=416.
실시예 9
N -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]-4-(4- 페닐피페라진 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 피리미딘-2-아민:
Figure 112016107610398-pat00200
2 mL의 에탄올 중의 4-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(실시예 1에서 제조함:40 mg, 0.12 mmol)의 용액에 50 μL의 트리에틸아민 및 1-페닐피페라진(19 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 120℃에서 마이크로웨이브에 적용하였다. 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC(ACN/수 이동상과 함께 Waters Sunfire C18 컬럼)로 정제하여 생성물로써 흰색 고체(40 mg, 73% 수율)를 수득하였다. MS/ES+: m/z=476.
실시예 10
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N 4 -[2-(1 H -인돌-3-일)에틸]-5-( 트리플루오로메틸 ) 피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00201
2 mL의 에탄올 중의 4-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(실시예 1에서 제조함: 40 mg, 0.12 mmol)의 용액에 50 μL의 트리에틸아민 및 트립타민(Tryptamine)(18 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물 20분 동안 120℃에서 마이크로웨이브에 적용하였다. 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC(Waters Sunfire C18 컬럼 ACN/수 이동상과 함께)로 정제하여 생성물로써 흰색 고체(44 mg, 81% 수율)를 수득하였다. MS/ES+: m/z=474.
실시예 11
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N 4 -(4- 메틸피페라진 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00202
2 mL의 에탄올 중의 4-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(실시예 1에서 제조함: 40 mg, 0.12 mmol)의 용액에 50 μL의 트리에틸아민 및 1-아미노-4-메틸-피페라진(13 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물 20분 동안 120℃에서 마이크로웨이브에 적용하였다. 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC(ACN/수 이동상과 함께 Waters Sunfire C18 컬럼)로 정제하여 생성물로써 흰색 고체(17 mg, 34% 수율)를 수득하였다. MS/ES+: m/z=429.
실시예 12
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N 4 -( 트리시클로[3.3.1.13.7]데크 -1- 일메틸 )-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00203
2 mL의 에탄올 중의 4-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(실시예 1에서 제조함: 40 mg, 0.12 mmol)의 용액에 50 μL의 트리에틸아민 및 1-아다만탄메틸아민 (19 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물 20분 동안 120℃에서 마이크로웨이브에 적용하였다. 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC(ACN/수 이동상과 함께 Waters Sunfire C18 컬럼)로 정제하여 생성물로써 흰색 고체(40 mg, 73% 수율)를 수득하였다. MS/ES+: m/z=479
실시예 13
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N 4 -[4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤질 ]-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00204
2 mL의 에탄올 중의 4-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(실시예 1에서 제조함: 40 mg, 0.12 mmol)의 용액에 50 μL의 트리에틸아민 및 4-(4-메틸피페라진)-벤질아민(24 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물 20분 동안 120℃에서 마이크로웨이브에 적용하였다. 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC(Waters Sunfire C18 column ACN/수 이동상과 함께)로 정제하여 생성물로써 흰색 고체(21 mg, 73% 수율)를 수득하였다. MS/ES+: m/z=519.
실시예 14
N 4 -(3,5- 디메틸페닐 )- N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]-5-( 트리플루오로메틸 ) 피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00205
2 mL의 에탄올 중의 4-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(실시예 1에서 제조함: 40 mg, 0.12 mmol)의 용액에 10 μL의 메탄올(2M) 중의 염화수소산 및 3,5-디메틸 아닐린(14 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물 20분 동안 120℃에서 마이크로웨이브에 적용하였다. 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC(ACN/수 이동상과 함께 Waters Sunfire C 18 컬럼)로 정제하여 생성물로써 흰색 고체(32 mg, 65% 수율)를 수득하였다. MS/ES+: m/z=435
실시예 15
5- 클로로 - N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]- N 4 - 페닐피리미딘 -2,4- 디아민:
Figure 112016107610398-pat00206
2,5- 디클로로 -N- 페닐피리미딘 -4- 아민 : 5 mL의 에탄올 중의 아닐린(205 mg, 2.2 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘(500 mg, 2.7 mmol)의 용액에 500 mg의 포타슘 카보네이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 헵탄 중의 10% 에틸 아세테이트로 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 오일로써 원하는 생성물(370 mg, 70% 수율)을 수득하였다.
(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 )(디메틸) 포스판 옥사이드 : 5 mL의 DMF 중의 5-클로로-2-니트로아니솔(0.5g, 2.67 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.229g, 2.93 mmol), 팔라듐 아세테이트(30mg, 0.13mmol), XANPHOS(0.092g, 0.16mmol) 및 포타슘 포스페이트(0.623g, 2.93mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고, 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 소듐비카보네이트 포화 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시키고 제조용-HPLC로 정제하여 최종 생성물(0.16 g, 30% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=229.
4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시아닐린 : 5 mL의 EtOH 중의 (3-메톡시-4-니트로페닐)(디메틸)포스판 옥사이드(0.1g, 0.44 mmol)의 용액에 10% 중량의 탄소상 팔라듐(0.2g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고, 2시간 동안 30psi하에서 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀리트를 통과시켜 에탄올 중의 HCl을 포함하는 플라스크에 담았다. 여액을 농축시켜 최종 생성물(0.088 g, 86% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=199.
5- 클로로 -N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]-N 4 - 페닐피리미딘 -2,4- 디아민 : 1 mL의 DMF 중의 2,5-디클로로-N-페닐피리미딘-4-아민(84 mg, 0.35 mmol) 및 4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시아닐린(60 mg, 0.30 mmol)의 용액에, 0.36 mL의 에탄올 중의 2.5M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 밤새 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC(Waters Sunfire C18 컬럼 ACN/수 이동상과 함께)로 정제하여 흰색 고체로써 원하는 생성물(23 mg, 16% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=403
실시예 16
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]- N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00207
2- 클로로 -N-[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-아민 : 0℃에서, 4 mL의 N,N-디메틸 포름아미드 중의 1-아미노-2-(이소프로필설포닐)벤젠 (350 mg, 1.6 mmol)의 용액에 소듐하이드라이드(100 mg)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(350 mg, 1.6 mmol)을 한번에(in one portion) 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 취합한 에틸 아세테이트 층을 소듐설페이트 상에서 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 제조용-HPLC로 정제하여 흰색 고체로써 원하는 생성물(10 mg, 2% 수율)을 수득하였다.
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]-N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민 : 1 mL의 2-메톡시 에탄올 중의 2-클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민(7.5 mg, 0.02 mmol) 및 4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시아닐린(실시예 15에서 제조함: 15 mg, 0.7 mmol)의 용액에, 1 mL의 에탄올 중의 2.5M HCl을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 140℃에서 밤새 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC(ACN/수 이동상과 함께 Waters Sunfire C18 컬럼)로 정제하여 흰색 고체로써 원하는 생성물(0.9 mg, 8% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=543
실시예 17:
5- 클로로 - N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]- N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00208
2,5- 디클로로 -N-[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-4- 아민 : 0℃에서 2 mL의 DMF 중의 1-아미노-2-(이소프로필설포닐)벤젠(0.955g, 4.80mmol)의 용액에 NaH(오일 중의 60%, 0.349g, 8.72 mmol)를 한번에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 2,4,5-트리클로로피리미딘을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 난 다음 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 포화용액으로 켄칭시킨 후, 이 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 혼합물에 쏟아 부었다. 노란색 현탁액을 여과하여 최종 생성물(0.3 g, 20% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=346.
5- 클로로 -N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]-N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-2,4-디아민 : 1 mL의 2-메톡시에탄올 중의 2,5-디클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리미딘-4-아민(0.050g, 0.14 mmol)의 용액에 4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시아닐린(실시예 15에서 제조함: 0.029g, 0.14mmol) 및 0.12mL의 EtOH 중의 5M HCl을 첨가하였다. 이 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 이 혼합물을 소듐비카보네이트 포화용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 제조용-HPLC로 정제하여 최종 생성물(20 mg, 24% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=508.
실시예 18:
5- 클로로 - N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00209
1 mL의 2-메톡시에탄올 중의 2,5-디클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리미딘-4-아민(실시예 17에서 제조함: 50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시아닐린(실시예 15에서 제조함: 0.025g, 0.14mmol) 및 0.12mL의 EtOH 중의 2.5M HCl을 첨가하였다. 이 혼합물 밀봉된 튜브에서 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물 소듐비카보네이트 포화용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 제조용-HPLC로 정제하여 최종 생성물(0.100 g, 15% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=478.
실시예 19:
5- 클로로 - N 4 -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N 2 -{2- 메톡시 -4-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일]페닐}피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00210
2,5- 디클로로 -N-[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]피리미딘-4- 아민 : 1 mL의 DMF 중의 2,4,5-트리클로로피리미딘(0.15ml, 1.31 mmol)의 용액에 4-(디메틸포스포릴)아닐린(0.221g, 1.31 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.217g, 1.57mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 소듐비카보네이트 포화용액으로 염기성화시켰다. 현탁액을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 최종 생성물(0.15g, 36% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=316.
1-[1-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 )피페리딘-4-일]-4- 메틸피페라진 : 3 mL의 DMF 중의 5-플루오로-2-니트로아니솔(0.5g, 2.92 mmol)의 용액에 1-메틸-4-(피페리딘)피페라진(0.536g, 2.92 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.808, 5.84 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 소듐비카보네이트 포화용액으로 염기성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 최종 생성물(0.95g, 95% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=334.
2- 메톡시 -4- [4- (4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일] 아닐린 : 아르곤으로 퍼지시킨, 10 mL의 에탄올 중의 1-[1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일]-4-메틸피페라진(0.3g, 0.90 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(0.06Og)을 첨가하였다. 수소화는 30psi에서 4시간 경과후 종료되었다. 이 혼합물을 셀리트를 통과시켜 에탄올 중의 HCl을 포함하는 플라스크에 담았다. 여액을 농축시켜 최종 생성물(0.15g, 88% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=334.
5- 클로로 -N 4 -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]-N 2 -{2- 메톡시 -4-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일]페닐}피리미딘-2,4-디아민 : 1mL의 2-메톡시에탄올 중의 화합물 2,5-디클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]피리미딘-4-아민(0.005g, 0.16mmol)에 2-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐린(0.71g, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물 소듐비카보네이트 포화용액으로 염기성화시키고 제한된 양의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 크로마토그래피로 정제하여 최종 생성물(0.015g, 20% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=583.
실시예 20:
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]- N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐] 피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00211
2- 클로로 -N-[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-피리미딘-4- 아민 : 실온에서 2.0 mL의 DMF 중의 NaH(미네랄 오일 중의 60% 현탁액, 40 mg, 1.0 mmol)의 현탁액에 고체로써 1-아미노-2-(이소프로필설포닐)벤젠(0.20 g, 1.0 mmol)을 3회분으로 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 2,4-디클로로피리미딘(0.15 g, 1.0 mmol)을 1.0 mL DMF 중의 용액으로써 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 소듐비카보네이트 포화용액으로 켄칭시키고, 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 취합하고, 소듐 클로라이드 포화 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-30% 에틸 아세테이트:헵탄)로 정제하여 흰색 고체로서 원하는 화합물(53 mg, 17% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=312.
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]-N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-2,4-디아민 : 바이얼내의 0.5 mL의 2-메톡시에탄올 중의 2-클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-피리미딘-4-아민(0.017g, 0.054 mmol)의 용액에 HCl 염으로써 4-(디메틸포스포릴)-2-메틸옥시아닐린(0.010 g, 0.044 mmol)을 첨가하였다. 이 바이얼을 밀봉하고, 이 반응 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 용액을 1N NaOH 용액으로 켄칭시키고, 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 취합하고, 소듐 클로라이드 포화 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(0-10%의 메탄올 중의 7N 암모니아:디클로로메탄) 원하는 화합물(15 mg, 72% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=475.
실시예 21:
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]-5- 메틸 - N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00212
2- 클로로 -5- 메틸 -N-[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-피리미딘-4- 아민 : 실온에서 2 mL의 DMF 중의 NaH(미네랄 오일 중의 60% 현탁액, 40.0 mg, 1.00 mmol)의 현탁액에 고체로써 1-아미노-2-(이소프로필설포닐)벤젠(0.20 g, 1.0 mmol)을 3회분으로 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(0.17 g, 1.0 mmol)을 용액으로써 1 mL DMF 중에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 소듐비카보네이트 포화용액으로 켄칭시키고 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 취합하고, 소듐 클로라이드 포화 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(0-30% 에틸 아세테이트:헵탄) 흰색 고체로서 원하는 화합물(78 mg, 24% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=326.
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]-5- 메틸 -N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-2,4-디아민 : 바이얼내의 1 mL의 2-메톡시에탄올 중의 2-클로로-5-메틸-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-피리미딘-4-아민(0.035g, 0.11 mmol)의 용액에 HCl 염으로써 4-(디메틸포스포릴)-2-메틸옥시아닐린(0.020 g, 0.085 mmol)을 첨가하였다. 바이얼을 밀봉하고, 이 반응 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 용액을 1N NaOH 용액으로 켄칭시키고, 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 취합하고, 소듐 클로라이드 포화 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(0-10%의 메탄올 중의 7N 암모니아:디클로로메탄) 원하는 화합물(12 mg, 29% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=489.
실시예 22:
5- 클로로 - N 2 -[5-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]- N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00213
5-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시아닐린 : 8 mL DMF 중의 5-브로모-2-메톡시아닐린(0.404 g, 2.00 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.171g, 2.20 mmol), 팔라듐 아세테이트(22.4 mg, O.01OOmmol), XANTPHOS(69.4 mg, 0.120mmol), 및 포타슘 포스페이트(0.467g, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(0-20%의 7N 메탄올 중의 암모니아:디클로로메탄) 원하는 생성물(0.365 g, 85% 수율)을 수득하였다.
5- 클로로 -N 2 -[5-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]-N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-2,4-디아민 : 1.5 mL의 2-메톡시에탄올 중의 2,5-디클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리미딘-4-아민(실시예 17에서 제조함: 0.077 g, 0.22 mmol)의 용액에 5-(디메틸포스포릴)-2-메톡시아닐린(0.050 g, 0.21 mmol)을 히드로클로라이드 염으로써 첨가하였다. 이 혼합물 90℃에서 16시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 이 혼합물을 1N NaOH 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 취합하고, 소듐 클로라이드 포화 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 제조용-HPLC로 정제하여 최종 화합물(52 mg, 48% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=509.
실시예 23:
5- 클로로 - N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메틸페닐 ]- N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00214
4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메틸아닐린 : 8 mL DMF 중의 4-브로모-2-메틸아닐린(0.372 g, 2.00 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.171g, 2.20 mmol), 팔라듐 아세테이트(22.4 mg, O.01OOmmol), XANTPHOS(69.4 mg, 0.120mmol), 및 포타슘 포스페이트(0.467g, 2.20 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(0-20%의 메탄올 중의 7N 암모니아:디클로로메탄) 원하는 생성물(0.313 g, 85% 수율)을 수득하였다.
5- 클로로 -N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메틸페닐 ]-N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-2,4-디아민 : 1.5 mL의 2-메톡시에탄올 중의 2,5-디클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리미딘-4-아민(실시예 17에서 제조함: 0.083 g, 0.24 mmol)의 용액에 4-(디메틸포스포릴)-2-메틸아닐린(0.050 g, 0.23 mmol)을 이의 히드로클로라이드 염으로써 을 첨가하였다. 이 혼합물 90℃에서 16시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 이 혼합물 1N NaOH 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 취합하고, 소듐 클로라이드 포화 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 제조용-HPLC로 정제하여 최종 화합물(20 mg, 18% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=493.
실시예 24:
5- 클로로 - N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 에틸페닐 ]- N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00215
4-( 디메틸포스포릴 )-2- 에틸아닐린 : 8 mL DMF 중의 4-브로모-2-에틸아닐린(0.400 g, 2.00 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.171 g, 2.20 mmol), 팔라듐 아세테이트(22.4 mg, O.0100 mmol), XANTPHOS(69.4 mg, 0.120 mmol), 및 포타슘 포스페이트(0.467g, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(0- 20% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄) 원하는 생성물(0.308 g, 78% 수율)을 수득하였다.
5- 클로로 -N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 에틸페닐 ]-N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-2,4-디아민 : 1.5 mL의 2-메톡시에탄올 중의 2,5-디클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리미딘-4-아민(실시예 17에서 제조함: 0.079 g, 0.22 mmol)의 용액에 4-(디메틸포스포릴)-2-에틸아닐린(0.050 g, 0.21 mmol)을 이의 히드로클로라이드 염으로써 첨가하였다. 이 혼합물 90℃에서 16시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 이 혼합물 1N NaOH 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 취합하고, 소듐 클로라이드 포화 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 제조용-HPLC로 정제하여 최종 화합물(43 mg, 40% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=507.
실시예 25:
5- 클로로 - N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2-( 트리플루오로메톡시 )페닐]- N 4 -[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00216
4-( 디메틸포스포릴 )-2-( 트리플루오로메톡시 )아닐린 : 8 mL DMF 중의 4-아이오도-2-(트리플루오로메톡시)아닐린(0.606 g, 2.00 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.171g, 2.20 mmol), 팔라듐 아세테이트(22.4 mg, O.01OOmmol), XANTPHOS(69.4 mg, 0.120mmol), 및 포타슘 포스페이트(0.467g, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고(0-20%의 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄) 메탄올 중의 HCl로 산성화시켜 이의 히드로클로라이드 염으로써 원하는 생성물(0.573 g, 98% 수율)을 수득하였다.
5- 클로로 -N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2-( 트리플루오로메톡시 )페닐]-N 4 -[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리미딘-2,4-디아민 : 1 mL의 2-메톡시에탄올 중의 2,5-디클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리미딘-4-아민(실시예 17에서 제조함: 0.040 g, 0.12 mmol)의 용액에 4-(디메틸포스포릴)-2-(트리플루오로메톡시)아닐린(0.035 g, 0.12 mmol)을 이의 히드로클로라이드 염을 첨가하였다. 이 혼합물 90℃에서 16시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 이 혼합물 1N NaOH 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 취합하고, 소듐 클로라이드 포화 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 제조용-HPLC로 정제하여 최종 화합물(5.8 mg, 9% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=563.
실시예 26:
5- 클로로 - N 2 -[2- 클로로 -4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00217
2- 클로로 -4-( 디메틸포스포릴 )아닐린 : 8 mL DMF 중의 2-클로로-4-아이오도아닐린(0.507 g, 2.00 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.171 g, 2.20 mmol), 팔라듐 아세테이트(22.4 mg, O.01OOmmol), XANTPHOS(69.4 mg, 0.120mmol), 및 포타슘 포스페이트(0.467g, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(0-20% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄) 원하는 생성물(0.340 g, 83% 수율)을 수득하였다.
5- 클로로 -N 2 -[2- 클로로 -4-( 디메틸포스포릴 )페닐]-N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-2,4-디아민 : 1 mL의 2-메톡시에탄올 중의 2,5-디클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리미딘-4-아민(0.040 g, 0.12 mmol)의 용액에 2-클로로-4-(디메틸포스포릴)아닐린 (실시예 17에서 제조함: 0.025 g, 0.12 mmol) 및 49μL의 에탄올 중의 2.5 M HCl을 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 이 혼합물 1N NaOH 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 취합하고, 소듐 클로라이드 포화 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 제조용-HPLC로 정제하여 최종 화합물(5.9 mg, 10% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=513.
실시예 27:
5- 클로로 - N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 플루오로페닐 ]- N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00218
4-( 디메틸포스포릴 )-2- 플루오로아닐린 : 8 mL DMF 중의 4-브로모-2-플루오로아닐린(0.380 g, 2.00 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.171 g, 2.20 mmol), 팔라듐 아세테이트(22.4 mg, O.01OOmmol), XANTPHOS(69.4 mg, 0.120mmol), 및 포타슘 포스페이트(0.467g, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(0-20% 메탄올 중의 7N 암모늄 :디클로로메탄) 원하는 생성물(73.5 mg, 20% 수율)을 수득하였다.
5- 클로로 -N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 플루오로페닐 ]-N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-2,4-디아민 : 1 mL의 2-메톡시에탄올 중의 2,5-디클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리미딘-4-아민(실시예 17에서 제조함: 0.040 g, 0.12 mmol)의 용액에 4-(디메틸포스포릴)-2-플루오로아닐린(0.023 g, 0.12 mmol) 및 49μL의 에탄올 중의 2.5 M HCl을 첨가하였다. 이 혼합물 90℃에서 16시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 이 혼합물을 1N NaOH 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 취합하고, 소듐 클로라이드 포화 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 제조용-HPLC로 정제하여 최종 화합물(9.0 mg, 22% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=497.
실시예 28:
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]- N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-2,4,5-트리아민:
Figure 112016107610398-pat00219
에탄올 중의 N 2-[4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐]-5-니트로-N 4-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리미딘-2,4-디아민(461 mg, 0.89 mmol)의 현탁액 184 mg의 10% 탄소 상 Pd을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 셀리트를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 DCM 중의 10% 메탄올로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 N 2-[4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐]-N 4-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리미딘-2,4,5-트리아민을 수득하였다. MS ES+: m/z=490.
실시예 29:
2-{[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]아미노}-9-[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-7,9-디히드로-8 H -퓨린-8-온
Figure 112016107610398-pat00220
THF 중의 N 2-[4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐]-N 4-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리미딘-2,4,5-트리아민(실시예 28에서 제조함: 40 mg, 0.082mmol)의 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸(40 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 용액을 감압하에서 농축시키고 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 취합한 유기층을 브라인으로 세척하고, 마그네슘 설페이트에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에서 농축하고, 잔여물을 RP 제조용-HPLC로 정제하여 오프 화이트 고체로써 원하는 생성물을 수득하였다. MS/ES+: m/z=516
실시예 30:
N 2 -[2- 메톡시 -4-(4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -4-일)페닐] -N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐] 피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00221
(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 )(디메틸) 포스판 옥사이드 : 20 mL DMF 중의 5-클로로-2-니트로아니솔(1.00 g, 5.33 mmol)의 용액에 디에틸 포스피트(0.809 g, 5.86 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.060 g, 0.27mmol), XantPHOS(0.185 g, 0.320 mmol), 및 포타슘 포스페이트(1.24 g, 5.86 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(0-45% 에틸 아세테이트:헵탄) 원하는 생성물(0.504 g, 33% 수율)을 수득하였다.
(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 ) 포스포닉 디클로라이드 : 1.2 mL DMF 중의 (3-메톡시-4- 니트로페닐)(디메틸)포스판 옥사이드(4.54 g, 15.7 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(5.7 mL, 78.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 플라스크는 환류 콘덴서를 구비하였고 이 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 2시간 동안 환류시킨 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 오일을 CH2Cl2에 재용해시키고 헵탄을 첨가하여 원하는 화합물을 침전시켰다. 맑은 용액을 따라내고 침전물을 취합하고, 건조하여 흰색 고체로써 원하는 화합물(1.39 g, 33% 수율)을 수득하였다.
디에테닐(3-메톡시-4-니트로페닐)포스판 옥사이드 : 질소하 -78℃에서, 15 mL THF 중의 (3-메톡시-4- 니트로페닐)포스포닉 디클로라이드(1.39 g, 5.15 mmol)의 용액에 비닐마그네슘 브로마이드(10.3 mL, 1.0 M in THF)를 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 이 반응 용액을 추가 1 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 차가운 반응 혼합물을 NH4Cl(20 mL) 포화용액을 첨가하여 켄칭시키고, 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 취합한 유기층을 1M NaOH, 브라인으로 세척하고, MgSO4에서 건조시켰다. 유기 추출물을 여과하고, 농축하여 원하는 화합물(0.982 g, 75%)을 수득하였다 .
1- 벤질 -4-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 )-1,4- 아자포스피난 4- 옥사이드 : 디에테닐(3-메톡시-4-니트로페닐)포스판 옥사이드(0.480 g, 1.90 mmol) 및 벤질아민(0.23 mL, 2.08 mmol)을 50% 수성 THF(6 mL)에 용해시키고 질소하 105℃에서 가열하였다. 1시간 후, 또 다른 벤질아민 분획을 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 환류시키고, 난 다음 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물은 NaHCO3 포화 수용액과 CH2Cl2 사이에 분배되었다. 수성상을 CH2Cl2로 한번 세척하고 유기층을 취합하였다. 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-5% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(0.449 g, 66% 수율)을 수득하였다.
4-(1- 벤질 -4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -4-일)-2- 메톡시아닐린 : 0.6 mL 4: 1 에탄올:물 중의 1-벤질-4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1,4-아자포스피난 4-옥사이드(0.224 g, 0.622 mmol)의 용액에 철 분말(0.348 g, 6.22 mmol) 및 0.30 mL 에탄올성 HCl(2.5 M)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 95℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-5% 7N 메탄올 중의 암모니아:디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(86.1 mg, 42% 수율)을 수득하였다.
N 2 -[4-(1- 벤질 -4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -4-일)-2- 메톡시페닐 ]-5- 클로로 -N 4 -[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리미딘-2,4-디아민 : 1.5 mL의 2-메톡시에탄올 중의 2,5-디클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리미딘-4-아민(47.3 mg, 0.137 mmol)의 용액에 4-(1-벤질-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)-2-메톡시아닐린(43.0 mg, 0.13 mmol) 및 에탄올성 HCl(0.10 mL, 2.5 M)을 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 밀봉된 바이얼에서 가열하였다. 그런 다음 이 반응 혼합물을 100℃에서 추가 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 1N NaOH 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 취합하고, 소듐 클로라이드 포화 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-12% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(43.0 mg, 52% 수율)을 수득하였다.
N 2 -[2- 메톡시 -4-(4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -4-일)페닐]-N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-2,4-디아민 : 플라스크를 N 2-[4-(1-벤질-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)-2-메톡시페닐]-5-클로로-N 4-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐] 피리미딘-2,4-디아민(40.0 mg, 0.0625 mmol) 및 10% Pd-C(40.0 mg)로 채웠다. 이 플라스크에서 공기를 빼내고 질소를 채웠다. 무수 메탄올(2 mL)을 이 플라스크에 첨가하고, 이 플라스크에 질소 유입구와 함께 환류 콘덴서를 장착하였다. 암모늄 포름에이트(31.5 mg, 0.500 mmol)를 실온에서 한번에 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 3시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀리트 패드를 통해 여과하고 셀리트를 2 x 5 mL 메탄올로 세척하였다. 취합한 여액과 세척액을 진공에서 증발시켰다. 미정제 잔여물을 제조용-HPLC로 정제하여 최종 화합물(13.6 mg, 42% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=516.
실시예 31:
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]- N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐] - 7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00222
2,4- 디클로로 -7-{[2-( 트리메틸실일 ) 에톡시 ] 메틸 }-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 : 0℃에서 DMF(5mL) 중의 NaH(119 mg, 오일 중의 60%, 2.98 mmol)의 현탁액에 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(400mg, 2.13 mmol)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 30분 동안 교반하고 난 후, 2-(트리메틸실일)에톡시메틸 클로라이드(0.42 mL, 1.1 eq)를 첨가하였다. 그런 다음 이 혼합물을 실온까지 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. CH2C12로 추출후, 취합한 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리액으로써 헵탄 중의 20% EtOAc)로 정제하여 84% 수율 (570 mg)로 원하는 생성물을 수득하였다.
2- 클로로 -N-[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-7-{[2-( 트리메틸실일 ) 에톡시 ] 메틸 }-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 : 0℃에서 2 mL의 DMF 중의 1-아미노-2-(이소프로필설포닐)벤젠(199 mg, 1 mmol)의 용액에 NaH(오일 중의 60%, 44 mg, 1.1 mmol)를 한번에 첨가하였다. 20분 동안 이 반응 혼합물을 교반한 후, 0℃에서 2,4-디클로로-7-{[2-(트리메틸실일)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(317mg, 1 mmol) 을 첨가하였다. 그런 다음 이 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 이 반응을 물로 켄칭시켰다. EtOAc로 추출하고, 후속하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 20% EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물(202 mg, 42% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z = 481.
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]-]-N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-7-{[2-(트리메틸실일)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 : 마이크로웨이브 반응 튜브에 2-클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-7-{[2-(트리메틸실일)에톡시]메틸}-7Η-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(180 mg, 0.374 mmol), 4-(디메틸포스포닐])-2-메톡시아닐린 히드로클로라이드(105 mg, 0.45mmol), Pd2(dba)3 (34 mg, 0.0374 mmol), Xanthphos(26mg, 0.045mmol), 및 t-BuONa(129 mg, 1.346 mmol)를 채웠다. 이 혼합물을 3-사이클의 진공을 통해 탈기시키고 N2로 다시 채웠다. 무수 1,4-디옥산(슈어-씨일(sure-seal bottle) 병으로부터 2mL) 을 첨가하고, 이 반응을 이후 140℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 조사하에서 진행시켰다. 물과EtOAc를 첨가하여 추출을 촉진시켰다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피(용리액으로써 CH2C12 중의 10% MeOH)로 정제하여 54% 수율(130 mg)로 원하는 생성물을 수득하였다. MS/ES+: m/z = 644.
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]-N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 : THF(1 mL) 중의 화합물 N 2-[4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐]-N 4-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-7-{[2-(트리메틸실일)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민의 용액에 THF(1.0 M, 3mL) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF) 및 에틸렌디아민(0.1 mL)을 첨가하였다. 이 용액을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 약 40%의 전환이 HPLC 모니터링에 의해 관찰되었다. 휘발성 화합물을 로타뱁에서 제거하고 잔여물을 제조용-HPLC 정제에 적용하였다. 원하는 생성물이 TBAF로 오염되어 있는지 여부를 NMR로 결정하였으며, TBAF를 물 세척(4회)으로 제거하였다. EtOAc를 증발시켜 순수한 화합물(14mg)을 수득하였다. MS/ES+: m/z = 514.
실시예 32
5- 클로로 - N 2 -[6-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시피리딘 -3-일]- N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 ) 페닐]피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00223
6-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시피리딘 -3- 일아민 : 4 mL DMF 중의 6-브로모-2- 메톡시피리딘-3-일아민(0.203 g, 1.00 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.171g, 1.10 mmol), 팔라듐 아세테이트(11.0 mg, 0.0490 mmol), XANTPHOS(35.0 mg, O.O?OOmmol), 및 포타슘 포스페이트(0.233g, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(77.2 mg, 39% 수율)을 수득하였다.
2,5- 디클로로 -N-[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-4- 아민 : 0℃에서 2 mL의 DMF 중의 1-아미노-2-(이소프로필설포닐)벤젠(0.955g, 4.80mmol)의 용액에 NaH (오일 중의 60%, 0.349g, 8.72 mmol)을 한번에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 2,4,5-트리클로로피리미딘을 첨가하였다. 이 혼합물 0℃에서 30분 동안 교반하고, 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 포화용액으로 켄칭시킨 후, 이 혼합물 물과 에틸 아세테이트 혼합물에 쏟아 부었다. 노란색 현탁액을 여과하여 최종 생성물(0.3 g, 20% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=346.
5- 클로로 -N 2 -[6-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시피리딘 -3-일]-N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-2,4-디아민 : 1 mL의 2-메톡시에탄올 중의 2,5-디클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리미딘-4-아민(86.0 mg, 0.250 mmol)의 용액에 6-(디메틸포스포릴)-2-메톡시피리딘-3-일아민(50.0 mg, 0.250 mmol) 및 0.15 mL의 에탄올 중의 2.5 M HCl을 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 이 혼합물 1N NaOH 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 취합하고, 소듐 클로라이드 포화 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올 중의 7N 암모니아:디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(16.7 mg, 22% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=510.
실시예 33:
5- 클로로 - N 2 -[5-( 디메틸포스포릴 )-3- 메톡시피라진 -2-일]- N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00224
5-( 디메틸포스포릴 )-3- 메톡시피라진 -2- 아민 : 4 mL DMF 중의 5-브로모-3- 메톡시피라진-3-일아민(0.204 g, 1.00 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.171g, 1.10 mmol), 팔라듐 아세테이트(11.0 mg, 0.0490 mmol), XANTPHOS(35.0 mg, 0.0600mmol), 및 포타슘 포스페이트(0.233g, 1.10 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(126 mg, 63% 수율)을 수득하였다.
5- 클로로 -N 2 -[5-( 디메틸포스포릴 )-3- 메톡시피라진 -2-일]-N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-2,4-디아민 : 2,5-디클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리미딘-4-아민(실시예 32에서 제조함: 0.120 g, 0.348 mmol) 및 5-(디메틸포스포릴)-3-메톡시피라진-2-아민 (70.0 mg, 0.348 mmol)의 혼합물에 트리스(디벤질이덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 첨가물(adduct)(17.6 mg, 0.017 mmol), XANTPHOS(23.3 mg, 0.040mmol), 및 세슘 카보네이트(0.228 g, 0.700 mmol), 및 디옥산(3.5 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 밀봉하고, 120℃에서 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올 중의 7N 암모니아:디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(11.4 mg, 6% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=511.
실시예 34
5- 클로로 - N 2 -[6-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시피리딘 -3-일]- N 4 - 페닐피리미딘 -2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00225
이 화합물을 2,5-디클로로-N-페닐피리미딘-4-아민과 6-(디메틸포스포릴)-2-메톡시피리딘-3-일아민(실시예 32에서 제조함)을 반응시킴으로써 실시예 32에서와 같이 제조할 수 있다.
2,5- 디클로로 -N- 페닐피리미딘 -4- 아민 : 5 mL의 에탄올 중의 아닐린 (205 mg, 2.2 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘(500 mg, 2.7 mmol)의 용액에 500 mg의 포타슘 카보네이트를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 헵탄 중의 10% 에틸 아세테이트로 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 오일로써 원하는 생성물(370 mg, 70% 수율)을 수득하였다.
실시예 35
N 2 -[6-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시피리딘 -3-일]- N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00226
4- 클로로 -2-[6-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시피리딘 -3-일]-5-( 트리플루오로메틸 ) 피리미딘 : 15 mL의 N,N-디메틸아세트아미드 및 3.6 mL의 디이소프로필에틸아민 중의 6-(디메틸포스포릴)-2-메톡시피리딘-3-일아민(실시예 32에서 제조함: 2.2 mmol)의 현탁액을 맑은 용액이 획득될 때까지 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸) 피리미딘(5.7 g, 2.6 mmol)을 5분에 걸쳐 4개의 분할액으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하여 흰색 고체를 수득하였다. 흰색 고체를 50 mL의 물로 3회 세척하고 후속하여 50 mL의 에틸 에테르로 3회 세척하였다. 흰색 고체를 진공하에서 건조하여 4-클로로-2-[6-(디메틸포스포릴)-2-메톡시피리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘을 수득하였다.
N 2 -[6-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시피리딘 -3-일]-N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민 : 1.5 mL의 에탄올 중의 4-클로로-2-[6-(디메틸포스포릴)-2-메톡시피리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸) 피리미딘 (0.072 mmol)의 용액에 10 μL의 트리에틸아민 및 1-아미노-2-(이소프로필설포닐)벤젠(0.072 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC(ACN/수 이동상과 함께 Waters Sunfire C18 컬럼)로 정제하여 원하는 화합물을 생성시켰다.
실시예 36:
N 2 -[5-( 디메틸포스포릴 )-3- 메톡시피라진 -2-일]- N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00227
4- 클로로 -2-[5-( 디메틸포스포릴 )-3- 메톡시피라진 -2-일]-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘 : 15 mL의 N,N-디메틸아세트아미드 및 3.6 mL의 디이소프로필에틸아민 중의 5-(디메틸포스포릴)-3-메톡시피라진-2-아민(실시예 33에서 제조함: 2.2 mmol)의 현탁액을 맑은 용액이 수득될 때까지 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸) 피리미딘(5.7 g, 2.6 mmol)을 5분에 걸쳐 4개의 분할액으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하여 흰색 고체를 수득하였다. 흰색 고체 50 mL의 물로 3회 세척하고 후속하여 50 mL의 에틸 에테르로 3회 세척하였다. 흰색 고체를 진공하에서 건조하여 4-클로로-2-[5-(디메틸포스포릴)-3-메톡시피라진-2-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘을 수득하였다.
N 2 -[5-( 디메틸포스포릴 )-3- 메톡시피라진 -2-일]-N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민 : 1.5 mL의 에탄올 중의 4-클로로-2-[5-(디메틸포스포릴)-3-메톡시피라진-2-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(0.072 mmol)의 용액에 10 μL의 트리에틸아민 및 1-아미노-2-(이소프로필설포닐)벤젠(0.072 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC(ACN/수 이동상과 함께 Waters Sunfire C 18 컬럼)로 정제하여 원하는 화합물을 생성시켰다.
실시예 37:
5-클로로-N 2-[2,6-디메톡시피리딘-3-일]-N 4-[4-(디메틸포스포릴) 페닐]피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00228
이 화합물은 2,5-디클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]피리미딘-4-아민과 2,6-디메톡시피리딘-3-아민을 반응시킴으로써 실시예32에서와 같이 제조할 수 있다.
2,5- 디클로로 -N-[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]피리미딘-4- 아민 : 1 mL의 DMF 중의 2,4,5-트리클로로피리미딘(0.15ml, 1.31mmol)의 용액에 4-(디메틸포스포릴)아닐린(0.221g, 1.31 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.217g, 1.57mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 소듐비카보네이트 포화용액으로 염기성화시키고, 현탁액을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 최종 생성물(0.15g, 36% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=316.
실시예 38:
5- 클로로 - N 2 -[5-( 디메틸포스포릴 )-3- 메톡시피라진 -2-일]- N 4 -{2- 메톡시 -4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00229
이 화합물은 2-메톡시-4-[4-(4- 메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐린과 2,4,5-트리클로로피리미딘을 반응시켜 2,5-디클로로-N-{2-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐} 피리미딘-4-아민을 생성시킴으로써 실시예32에서와 같이 제조할 수 있다. 이후 2,5-디클로로-N-{2-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}피리미딘-4-아민을 실시예 32에 기재된 절차에 따라 5-(디메틸포스포릴)-3-메톡시피라진-2-아민(실시예 33에서 제조함)과 반응시켰다.
1-[1-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 )피페리딘-4-일]-4- 메틸피페라진 : 3 mL의 DMF 중의 5-플루오로-2-니트로아니솔(0.5g, 2.92 mmol)의 용액에 1-메틸-4-(피페리딘)피페라진(0.536g, 2.92 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.808, 5.84 mmol)를 을 첨가하였다. 이 혼합물 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이 혼합물 소듐비카보네이트 포화용액으로 염기성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 최종 생성물(0.95g, 95% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=334.
2- 메톡시 -4-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일]아닐린 : 아르곤으로 퍼지된 10 mL의 에탄올 중의 1-[1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일]-4-메틸피페라진(0.3g, 0.90 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(0.06Og)을 첨가하였다. 수소화는 30psi에서 4시간 경과후 종료되었다. 이 혼합물 셀리트를 통과시켜 에탄올 중의 HCl을 포함하는 플라스크에 담았다. 여액을 농축시켜 최종 생성물(0.15g, 88% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=334.
실시예 39
5- 클로로 - N -[6-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시피리딘 -3-일]-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-2-아민:
Figure 112016107610398-pat00230
이 화합물은 실시예 32에 기재한 것과 같이 2,4,5-트리클로로피리미딘과 1-메틸 피페라진을 반응시켜 2,5-디클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘을 생성시킴으로써 제조할 수 있다. 이후 2,5-디클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘과 6-(디메틸포스포릴)-2-메톡시피리딘-3-일아민(실시예 32에서 제조함)을 실시예 32에 기재한 대로 반응시킨다.
실시예 40
N 2 -[6-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시피리딘 -3-일]- N 4 -( 몰포린 -4- 일메틸 )-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00231
이 화합물은 실시예 35에 기재한 것과 같이 1-(몰포린-4-일)메탄아민과 4-클로로-2-[6-(디메틸포스포릴)-2-메톡시피리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸) 피리미딘을 반응시켜 제조할 수 있다.
실시예 41
4-(2-{[2-{[6-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시피리딘 -3-일]아미노}-5-( 트리플루오로메틸 ) 피리미딘-4-일]아미노}에틸)벤젠설폰아미드:
Figure 112016107610398-pat00232
이 화합물은 실시예 35에 기재한 것과 같이 4-(2-아미노에틸)벤젠-설폰아미드와 4- 클로로-2-[6-(디메틸포스포릴)-2-메톡시피리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸) 피리미딘을 반응시켜 제조할 수 있다.
실시예 42
2-[5-( 디메틸포스포릴 )-3- 메톡시피라진 -2-일]-4-(4- 페닐피페라진 -1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘:
Figure 112016107610398-pat00233
이 화합물은 실시예 36에 기재한 것과 같이 1-페닐피페라진과 4-클로로-2-[5-(디메틸포스포릴)-3-메톡시피라진-2-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘반응시켜 제조할 수 있다.
실시예 43
1-[5-( 디메틸포스포릴 )-3- 메톡시피라진 -2-일]-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민:
Figure 112016107610398-pat00234
이 화합물은 실시예 36에 기재한 것과 같이 트립타민과 4-클로로-2-[5-(디메틸포스포릴)-3-메톡시피라진-2-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘을 반응시켜 제조할 수 있다.
실시예 44
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N 4 -[4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤질 ]-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00235
이 화합물은 실시예 36에 기재한 것과 같이 4-(4-메틸피페라진)-벤질아민과 4-클로로-2-[5-(디메틸포스포릴)-3-메톡시피라진-2-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘을 반응시켜 제조할 수 있다.
실시예 45
N 2 -[6-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시피리딘 -3-일]- N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐] 피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00236
이 화합물은 2-클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-피리미딘-4-아민과 6-(디메틸포스포릴)-2-메톡시피리딘-3-일아민(실시예 32에서 제조함)을 반응시킴으로써 실시예 32에 기재한 것과 같이 제조할 수 있다.
2- 클로로 -N-[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-피리미딘-4- 아민 : 실온에서 2.0 mL의 DMF 중의 NaH(미네랄 오일 중의 60% 현탁액, 40 mg, 1.0 mmol)의 현탁액에 1-아미노-2-(이소프로필설포닐)벤젠(0.20 g, 1.0 mmol)을 고체로서 3개의 분할액으로 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로피리미딘(0.15 g, 1.0 mmol)을 1.0 mL DMF에 용액으로써 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 소듐비카보네이트 포화용액으로 켄칭시키고 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 취합하고, 소듐 클로라이드 포화 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-30% 에틸 아세테이트:헵탄)로 정제하여 흰색 고체로서 원하는 화합물(53 mg, 17% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=312.
실시예 46
N 2 -[6-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시피리딘 -3-일]-5- 메틸 - N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00237
이 화합물은 2-클로로-5-메틸-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-피리미딘-4-아민과 6-(디메틸포스포릴)-2-메톡시피리딘-3-일아민(실시예 32에서 제조함)을 반응시킴으로써 실시예32에서와 같이 제조할 수 있다.
2- 클로로 -5- 메틸 -N-[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-피리미딘-4- 아민 : 실온에서 2 mL의 DMF 중의 NaH(미네랄 오일 중의 60% 현탁액, 40.0 mg, 1.00 mmol)의 현탁액에 1-아미노-2-(이소프로필설포닐)벤젠(0.20 g, 1.0 mmol)을 고체로써 3개의 분할액으로 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (0.17 g, 1.0 mmol)을 1 mL DMF에 용액으로써 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 소듐비카보네이트 포화용액으로 켄칭시키고 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 취합하고, 소듐 클로라이드 포화 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-30% 에틸 아세테이트:헵탄)로 정제하여 흰색 고체로서 원하는 화합물(78 mg, 24% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=326.
실시예 47
5- 클로로 - N 4 -[2- 메톡시 -4-(4- 메틸 -4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -1-일)페닐]- N 2 -(티오펜-2-일메틸)피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00238
이 화합물은 2-메톡시-4-(4-메틸-4- 옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)아닐린과 2,4,5-트리클로로피리미딘을 반응시켜 2,5-디클로로-N-[2-메톡시-4-(4-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)페닐]피리미딘-4-아민을 생성시킴으로써 실시예32에서와 같이 제조할 수 있다. 이후 2,5-디클로로-N-[2-메톡시-4-(4-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)페닐]피리미딘-4-아민을 실시예 32에 기재한 것과 같이 1-(티오펜-2-일)메탄아민과 반응시킨다.
2-메톡시-4-(4-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)아닐린 :
Figure 112016107610398-pat00239
1- 벤질 -4- 메틸 -1,4- 아자포스피난 4- 옥사이드 : -78℃에서 CH2Cl2 중의 메틸포스포닉 디스클로라이드(10.0 g, 75.2 mmol)의 용액에 4시간에 걸쳐 첨가 깔대기(addition funnel)를 통해 비닐마그네슘 브로마이드(175 mL, 1.0 M in THF)을 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 가온하고 최소량의 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭시켰다. 이 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고 실리카를 10% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄으로 추출하였다. 용액을 감압하에서 농축시켜 점성있는 노란색 오일로써 메틸 디비닐 포스핀 옥사이드를 수득하였으며, 상기 오일을 정제 없이 사용하였다.
1:1 THF/물(25 mL) 중의 메틸 디비닐 포스핀 옥사이드(1.16 g, 10.0 mmol) 및 벤질아민(1.20 mL, 11.0 mmol)의 용액을 16시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 7N 메탄올 중의 암모니아:디클로로메탄)로 정제하여 흰색 고체로써 1-벤질-4-메틸-[1,4]아자포스피난-4-옥사이드(1.57 g, 70% 수율)를 수득하였다.
4- 메틸 -[1, 4]아자포스피난 -4- 옥사이드 : 플라스크를 1-벤질-4-메틸-[1,4]아자포스피난-4-옥사이드(1.00 g, 4.47 mmol) 및 10% Pd/C (100 mg)로 채웠다. 이 플라스크에서 공기를 빼내고 질소로 채웠다. 무수 메탄올 (18 mL)을 이 플라스크에 첨가하고, 이 플라스크에 질소 유입구와 함께 환류 콘덴서를 장착하였다. 실온에서 암모늄 포름에이트(2.25 g, 35.8 mmol)를 1개의 분할액으로 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 2시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀리트 패드를 통해 여과하고 셀리트를 2 x 5 mL 메탄올로 세척하였다. 취합한 여액과 세척액을 진공에서 증발시켰다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 노란색 겔로써 4-메틸-[1,4]아자포스피난-4-옥사이드(0.589 g, 99% 수율)를 수득하였다.
1-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 )-4- 메틸 -1,4- 아자포스피난 4- 옥사이드 : 4-메틸-[1,4]아자포스피난-4-옥사이드(133 mg, 1.00 mmol), 5-플루오로-2-니트로아니솔(340 mg, 2.00 mmol), K2CO3(345 mg, 2.50 mmol), 및 DMF(5 mL)의 혼합물을 50℃로 가열하였다. 2시간 후, 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-5% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 밝은 노란색 고체로 1-(3-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸-1,4-아자포스피난 4-옥사이드(272 mg, 96% 수율)를 수득하였다.
2- 메톡시 -4-(4- 메틸 -4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -1-일)아닐린 : 압력 용기에 1-(3-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸-1,4-아자포스피난 4-옥사이드(272 mg, 0.960 mmol), 에탄올 (5 mL), 및 10% Pd/C (50 mg)을 첨가하였다. 이 용기를 파르(Parr) 장치에 연결하고, 배기시키고, 질소를 다시 채웠다. 이후 이 용기를 배기시키고 수소 기체를 채워 압력이 50 psi가 되게 하였다. 이 반응 혼합물을 4시간 동안 50 psi하에서 진탕시켰다. 이 혼합물을 셀리트를 통해 여과시켜 에탄올 중의 HCl을 포함하는 플라스크에 담았다. 여액을 농축하여 회색 고체로서 2-메톡시-4-(4-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)아닐린(211 mg, 87% 수율)을 수득하였다.
실시예 48
5- 클로로 - N 4 -[2- 메톡시 -4-(4- 메틸 -4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -1-일)페닐]- N 2 -[5-(프로판-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00240
이 화합물은 2,5-디클로로-N-[2-메톡시-4-(4-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)페닐]피리미딘-4-아민(실시예 47에 기재한 화합물)과 5-(프로판-2-일)-1,3-옥사졸-2-아민을 반응시킴으로써 실시예 32에서와 같이 제조할 수 있다.
실시예 49
5- 클로로 - N 2 -[1-(4- 플루오로벤질 )-1H-피롤-3-일]- N 4 -[2- 메톡시 -4-(4- 메틸 -4-옥시도-1,4- 아자포스피난-1-일)페닐]피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00241
이 화합물은 2,5-디클로로-N-[2-메톡시-4-(4-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)페닐]피리미딘-4-아민(실시예 47에 기재한 화합물)과 1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤-3-아민을 반응시킴으로써 실시예 32에서와 같이 제조할 수 있다.
실시예 50
2-{[(5- 클로로 -4-{[2- 메톡시 -4-(4- 메틸 -4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -1-일)페닐]아미노}피리미딘-2-일)아미노]메틸}- N , N -디에틸티오펜-3-설폰아미드:
Figure 112016107610398-pat00242
이 화합물은 2,5-디클로로-N-[2-메톡시-4-(4-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)페닐]피리미딘-4-아민(실시예 47에 기재한 화합물)과 2-(아미노메틸)-N,N-디에틸티오펜-3-설폰아미드를 반응시킴으로써 실시예 32에서와 같이 제조할 수 있다 .
실시예 51:
N 2 -[5-1,4'- 비피페리딘 -1'-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일]-5- 클로로 - N 4 -[5-( 디메틸포스포릴 )-3-메톡시피라진-2-일]피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00243
이 화합물은 5-(디메틸포스포릴)-3-메톡시피라진-2-아민(실시예 33에서 제조함)과 2,4,5-트리클로로피리미딘을 반응시켜 2,5-디클로로-N-[5-(디메틸포스포릴)-3-메톡시피라진-2-일]피리미딘-4-아민을 생성시킴으로써 실시예 32에서와 같이 제조할 수 있다. 이후 2,5-디클로로-N-[5-(디메틸포스포릴)-3-메톡시피라진-2-일]피리미딘-4-아민을 실시예 321에 기재한 절차에 따라 5-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민과 반응시킨다.
실시예 52:
5- 클로로 - N 4 -[5-( 디메틸포스포릴 )-3- 메톡시피라진 -2-일]- N 2 -{[5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00244
이 화합물은 2,5-디클로로-N-[5-(디메틸포스포릴)-3-메톡시피라진-2-일]피리미딘-4-아민(실시예 51에 기재한 화합물)과 1-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메탄아민을 반응시킴으로써 실시예 32에서와 같이 제조할 수 있다.
실시예 53:
5- 클로로 - N 4 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]- N 2 -{5-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112017079964018-pat00364
이 화합물은 4-(디메틸포스포릴)-2-(프로판-2-일설포닐)아닐린과 2,4,5-트리클로로피리미딘을 반응시켜 2,5-디클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)-2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리미딘-4-아민을 생성시킴으로써 실시예 32에서와 같이 제조할 수 있다. 이후 2,5-디클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)-2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리미딘-4-아민을 실시예 32에 기재한 절차에 따라 5-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-아민과 반응시킨다.
4-(디메틸포스포릴)-2-(프로판-2-일설포닐)아닐린 :
Figure 112016107610398-pat00246
4- 브로모 -1-니트로-2-(프로판-2- 일설파닐 ) 벤젠 : 0℃에서, DCM 중의 4-브로모-2-플루오로니트로아닐린 (2.0 g, 9.1 mmol)의 교반된 용액에 소듐 이소프로폭사이드(2.0 g, 20 mmol)를 2개의 분할액으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하였다. 생성물을 제조용-HPLC(물/아세토니트릴)로 정제하여 밝은 노란색 고체(0.8 g, 2.9 mmol, 32% 수율)로 수득하였다.
4- 브로모 -1-니트로-2-(프로판-2- 일설포닐 )벤젠 : 아세트산 (10 ml) 중의 4-브로모-1-니트로-2-(프로판-2-일설파닐) 벤젠(0.8 g, 2.9 mmol)의 교반된 용액에 과산화수소(30% 수용액, 0.6 mL, 5.8 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 오일 배쓰에서 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 소듐 설파이드 포화 수용액으로 처리하고, 소듐 비카보네이트 포화 용액으로 염기성화시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 취합한 유기층을 소듐설페이트 상에서 건조하였다. 유기 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다.
디메틸 [4-니트로-3-(프로판-2- 일설포닐 )페닐] 포스판 옥사이드 : 1 mL의 DMF 중의 4-브로모-1-니트로-2-(프로판-2-일설포닐)벤젠(0.44 g, 1.6 mmol) 및 디메틸 포스핀 옥사이드(0.15 g, 1.9 mmol)의 교반된 용액에 포타슘 포스페이트(0.37 g, 1.8 mmol), Pd(OAc)2(18 mg, 0.08 mmol), Xanphos(55 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀리트를 통해 여과시켰다. 원하는 생성물을 제조용-HPLC를 통해 분리시켜 갈색빛이 감도는 노란색 고체(0.24 g, 55% 수율)로 수득하였다.
4-( 디메틸포스포릴 )-2-(프로판-2- 일설포닐 )아닐린 : 에탄올 중의 디메틸 [4-니트로-3-(프로판-2-일설포닐)페닐]포스판 옥사이드(0.24 g, 0.88 mmol)의 용액에 탄소 상 Pd(10% w/w, 24 mg)를 첨가하고, 수소하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 유기 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 제조용-HPLC로 정제하여 100 mg의 원하는 생성물(50% 수율)을 수득하였다.
실시예 54:
5- 클로로 - N 4 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]- N 2 -{[2-( 몰포린 -4-일)-1,3-티아졸-4-일]메틸} 피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00247
이 화합물은 2,5-디클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)-2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리미딘-4-아민(실시예 53에 기재한 화합물)과 1-[2-(몰포린-4-일)-1,3-티아졸-4-일]메탄아민을 반응시킴으로써 실시예 32에서와 같이 제조할 수 있다.
실시예 55:
N 2 - 벤질 -5- 클로로 - N 4 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00248
이 화합물은 2,5-디클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)-2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리미딘-4-아민(실시예 53에 기재한 화합물)과 벤질아민을 반응시킴으로써 실시예 32에서와 같이 제조할 수 있다.
실시예 56:
5- 클로로 - N 2 -(5- 시클로프로필 -1,3- 옥사졸 -2-일)- N 4 -{2- 메톡시 -4-[4-(4- 메틸 -4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)피페리딘-1-일]페닐}피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00249
이 화합물은 2-메톡시-4-[4-(4-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)피페리딘-1-일]아닐린과 2,4,5-트리클로로피리미딘을 반응시켜 2,5-디클로로-N-{2-메톡시-4-[4-(4-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)피페리딘-1-일]페닐}피리미딘-4-아민을 생성시킴으로써 실시예 32에서와 같이 제조할 수 있다. 이후 2,5-디클로로-N-{2-메톡시-4-[4-(4-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)피페리딘-1-일]페닐}피리미딘-4-아민을 실시예 32에 기재한 절차에 따라 5-시클로프로필-1,3-옥사졸-2-아민과 반응시킨다.
2- 메톡시 -4-[4-(4- 메틸 -4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -1-일)피페리딘-1-일]아닐린 :
Figure 112016107610398-pat00250
터트 -부틸 4-(4- 메틸 -4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -1-일)피페리딘-1- 카르복실레이트 : 1:1 THF/물(3 mL) 중의 메틸 di비닐 포스핀 옥사이드(140 mg, 1.21 mraol) 및 1-Boc-4-아미노피페리딘(265 mg, 1.33 mmol)의 용액을 16시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 흰색 고체 로 원하는 화합물(178 mg, 38% 수율)을 수득하였다.
1-[1-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 )피페리딘-4-일]-4- 메틸 -1,4- 아자포스피난 4- 옥사이드 : CH2Cl2(2 mL) 중의 터트-부틸 4-(4-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(178 mg, 0.563 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 첨가하였다. 20분 후, 이 용액을 농축시키고, 그 결과 얻은 잔여물을 DMF(2 mL)에 다시 용해시켰다. 포타슘 카보네이트(160 mg, 1.16 mmol)를 분할첨가방식으로 교반된 용액에 첨가하고 후속하여 5-플루오로-2-니트로아니솔(158 mg, 0.930 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 2시간 후, 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 밝은 노란색 고체로 화합물(176 mg, 86% 수율)을 수득하였다.
2- 메톡시 -4-[4-(4- 메틸 -4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -1-일)피페리딘-1-일]아닐린 : 압력 용기에 1-[1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일]-4-메틸-1,4-아자포스피난 4-옥사이드(176 mg, 0.485 mmol), 에탄올(5 mL), 및 10% Pd/C(50 mg)를 첨가하였다. 이 용기를 파르 장치에 연결하고, 배기시키고, 질소를 다시 채웠다. 그런 다음 이 용기를 배기시키고 수소 가스를 채워 압력을 50 psi가 되게 하였다. 이 반응 혼합물을 4시간 동안 50 psi하에서 진탕시켰다. 이 혼합물을 셀리트를 통해 여과시켜 에탄올 중의 HCl을 포함하는 플라스크에 담았다. 여액을 농축하여 회색 고체로 화합물(178 mg, 98% 수율)을 수득하였다.
실시예 57:
5- 클로로 - N 2 -(5- 시클로프로필 -1,3- 옥사졸 -2-일)- N 4 -[4-(1-에틸-4- 옥시도 -1,4-아자포스피난-4-일)-2-메톡시페닐]피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00251
이 화합물은 4-(1-에틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)-2-메톡시아닐린과 2,4,5-트리클로로피리미딘을 반응시켜 2,5-디클로로-N-[4-(1-에틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)-2-메톡시페닐]피리미딘-4-아민을 생성시킴으로써 실시예 32에서와 같이 제조할 수 있다. 이후 2,5-디클로로-N-[4-(1-에틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)-2-메톡시페닐]피리미딘-4-아민을 실시예 32에 기재한 절차에 따라 5-시클로프로필-1,3-옥사졸-2-아민과 반응시킨다.
4-(1-에틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)-2-메톡시아닐린 :
Figure 112016107610398-pat00252
디에틸 (3- 메톡시 -4- 니트로페닐 ) 포스페이트 : 20 mL DMF 중의 5-클로로-2-니트로아니솔(1.00 g, 5.33 mmol)의 용액에 디에틸 포스피트(0.809 g, 5.86 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.060 g, 0.27mmol), XantPHOS(0.185 g, 0.320 mmol), 및 포타슘 포스페이트(1.24 g, 5.86 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-45% 에틸 아세테이트:헵탄)로 정제하여 원하는 생성물(0.504 g, 33% 수율)을 수득하였다.
(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 ) 포스포닉 디클로라이드 : 1.2 mL DMF 중의 디에틸 (3-메톡시-4-니트로페닐)포스페이트(4.54 g, 15.7 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(5.7 mL, 78.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 플라스크에 환류 콘덴서를 장착하고 이 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 2시간 동안 환류시킨 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 오일을 CH2Cl2에 재용해시키고 and 헵탄을 첨가하여 원하는 화합물을 침전시켰다. 맑은 용액을 따라 내고, 침전물을 취합하고, 건조하여 흰색 고체로 원하는 화합물(1.39 g, 33% 수율)을 수득하였다.
디에테닐(3-메톡시-4-니트로페닐)포스판 옥사이드 : -78℃에서 15 mL THF 중의 (3-메톡시-4-니트로페닐)포스포닉 디클로라이드(1.39 g, 5.15 mmol)의 용액에 질소하에서 비닐마그네슘 브로마이드(10.3 mL, THF 중의 1.0 M)를 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 이 반응 용액을 -78℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 차가운 용액 혼합물을 NH4Cl(20 mL) 포화 용액을 첨가하여 켄칭시키고, 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 취합한 유기층을 1M NaOH, 브라인으로 세척하고, MgSO4에서 건조시켰다. 유기 추출물을 여과하고, 농축하여 디에테닐(3-메톡시-4-니트로페닐)포스판 옥사이드(0.982 g, 75%)를 제공하였다.
1-에틸-4-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 )-1,4- 아자포스피난 4- 옥사이드 : 디에테닐(3-메톡시-4-니트로페닐)포스판 옥사이드(0.480 g, 1.94 mmol), 에틸아민 히드로클로라이드(0.174 g, 2.12 mmol), 및 1 N NaOH(2 mL)을 50% THF 수용액(5 mL)에 용해시키고 질소하에서 105℃까지 가열하였다. 1시간 후, 또 다른 벤질아민 분획을 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 환류시키고, 난 다음 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물은 NaHCO3 포화 수용액과 CH2Cl2 사이에 분배되었다. 수성상을 CH2Cl2로 한번 세척하고, 유기층을 취합하고. 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 화합물(0.267 g, 46% 수율)을 수득하였다.
4-(1-에틸-4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -4-일)-2- 메톡시아닐린 : 5 mL 에탄올 중의 1-에틸-4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1,4-아자포스피난 4-옥사이드(0.267 g, 0.895 mmol)의 용액에 10% Pd/C(27 mg) 및 에탄올 중의 2.5 M HCl(1.43 mL)을 첨가하였다. 플라스크에 셉텀을 장착하고, 배기시키고, 수소를 다시 채웠다. 이 플라스크에 수소 벌룬을 장착하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음 이 플라스크를 배시키기고, 질소를 다시 채웠다. 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고 농축하여 히드로클로라이드 염으로 미정제 화합물을 제공하였으며, 상기 염을 정제 없이 사용하였다.
실시예 58:
5- 클로로 - N 2 -(2- 시클로프로필 -1,3- 옥사졸 -5-일)- N 4 -[4-( 디에틸포스포릴 )-2-메톡시페닐] 피리미딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00253
이 화합물은 4-(디에틸포스포릴)-2-메톡시아닐린과 2,4,5-트리클로로피리미딘을 반응시켜 2,5-디클로로-N-[4-(디에틸포스포릴)-2-메톡시페닐]피리미딘-4-아민을 생성시킴으로써 실시예 32에서와 같이 제조할 수 있다. 이후 2,5-디클로로-N-[4-(디에틸포스포릴)-2-메톡시페닐]피리미딘-4-아민을 실시예 32에 기재한 절차에 따라 5-시클로프로필-1,3-옥사졸-2-아민과 반응시킨다.
4-(디프로필포스포릴)-2-메톡시아닐린 :
Figure 112016107610398-pat00254
2 mL DMF 중의 4-브로모-2-메톡시아닐린(0.100 g, 0.495 mmol)의 용액에 디프로필포스핀 옥사이드(0.0730 g, 0.544 mmol), 팔라듐 아세테이트(5.6 mg, 0.025 mmol), XANTPHOS(17.2 mg, 0.030mmol), 및 포타슘 포스페이트(0.116 g, 0.544 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-12% 메탄올 중의 7N 암모니아:디클로로메탄)로 정제하였고, 분획을 농축하였다. 잔여물을 에탄올 중의 2.5 M HCl로 산성화시키고, 이 용액을 농축하여 히드로클로라이드 염으로 4-(디프로필포스포릴)-2-메톡시아닐린(0.132 g, 91% 수율)을 제공하였다.
실시예 59
N -[4-(디메틸포스포릴)페닐]-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-아민:
Figure 112016107610398-pat00255
6- 클로로 -N-[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]피리미딘-4- 아민 : 15 mL의 N,N-디메틸포름아미드 및 3.6 mL의 디이소프로필에틸아민 중의 4-아미노-디메틸페닐포스핀 옥사이드(2.2 mmol)의 현탁액을, 맑은 용액이 수득될 때까지 실온에서 교반하였다. 4,6-디클로로피리미딘(2.6 mmol)을 5분에 걸쳐 4개의 분할액으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 고온에서 교반하였다.
N-[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]-6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-4- 아민 : 1.5 mL의 에탄올 중이 6-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]피리미딘-4-아민(0.072 mmol)의 용액에 10 μL의 트리에틸아민 및 1-메틸 피페라진(0.072 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브에 적용할 수 있다. 그런 다음 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과시킬 수 있고, 제조용-HPLC로 정제할 수 있다.
실시예 60
N -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N '-( 트리시클로[3.3.1.1 3.7 ]데크 -1-일)피리미딘-4,6-디아민:
Figure 112016107610398-pat00256
1.5 mL의 에탄올 중의 6-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]피리미딘-4-아민(실시예 59에서 제조함: 0.078 mmol)의 용액에 10 μL의 트리에틸아민 및 1-아다만탄아민(12 mg, 0.078 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 120℃에서 마이크로웨이브에 적용할 수 있다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과시킬 수 있고 제조용-HPLC로 정제할 수 있다.
실시예 61
N -[4-(디메틸포스포릴)페닐]- N '-(몰포린-4-일메틸)피리미딘-4,6-디아민:
Figure 112016107610398-pat00257
2 mL의 에탄올 중의 6-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]피리미딘-4-아민(실시예 59에서 제조함: 0.12 mmol)의 용액에 50 μL의 트리에틸아민 및 4-(2-아미노에틸) 몰포린(15 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 120℃에서 마이크로웨이브에 적용할 수 있다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과할 수 있고 제조용-HPLC로 정제할 수 있다.
실시예 62
4-{2-[(6-{[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]에틸}벤젠 설폰아미드:
Figure 112016107610398-pat00258
2 mL의 에탄올 중의 6-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]피리미딘-4-아민(실시예 59에서 제조함: 0.12 mmol)의 용액에 50 μL의 트리에틸아민 및 4-(2-아미노에틸)벤젠-설폰아미드(23 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 120℃에서 마이크로웨이브에 적용할 수 있다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과할 수 있고 제조용-HPLC로 정제할 수 있다.
실시예 63
N -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N '-(테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-4,6- 디아민:
Figure 112016107610398-pat00259
2 mL의 에탄올 중의 6-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]피리미딘-4-아민(실시예 59에서 제조함: 0.12 mmol)의 용액에 50 μL의 트리에틸아민 및 (s)-3- 아미노테트라히드로푸란 히드로클로라이드 염(14 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 120℃에서 마이크로웨이브에 적용하였다. 이후 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과시킬 수 있고 제조용-HPLC로 정제할 수 있다.
실시예 64
N -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N '-( 헥사히드로클로로펜타[c]피롤 -2(1 H )-일)피리미딘-4,6-디아민:
Figure 112016107610398-pat00260
2 mL의 에탄올 중의 6-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]피리미딘-4-아민(실시예 59에서 제조함: 0.12 mmol)의 용액에 50 μL의 트리에틸아민 및 3-아미노-3-아자비시클로-[3,3,0] 옥탄 히드로클로라이드 염(19 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 120℃에서 마이크로웨이브에 적용하였다. 이후 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과시킬 수 있고 제조용-HPLC로 정제할 수 있다.
실시예 65
N -[4-(디메틸포스포릴)페닐]- N '-(몰포린-4-일)피리미딘-4,6-디아민:
Figure 112016107610398-pat00261
2 mL의 에탄올 중의 6-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]피리미딘-4-아민(실시예 59에서 제조함: 0.12 mmol)의 용액에 50 μL의 트리에틸아민 및 4-아미노몰포린(12 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 120℃에서 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과시킬 수 있고 제조용-HPLC로 정제할 수 있다.
실시예 66
N -[4-(디메틸포스포릴)페닐]-6-(4-페닐피페라진-1-일)피리미딘-4-아민:
Figure 112016107610398-pat00262
2 mL의 에탄올 중의 6-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]피리미딘-4-아민(실시예 59에서 제조함: 0.12 mmol)의 용액에 50 μL의 트리에틸아민 및 1- 페닐피페라진(19 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 120℃에서 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과시킬 수 있고 제조용-HPLC로 정제할 수 있다.
실시예 67
N -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N '-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-4,6- 디아민:
Figure 112016107610398-pat00263
이 화합물은 6-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]피리미딘-4-아민과 트립타민을 반응시킴으로써 실시예 59에서와 같이 제조할 수 있다.
실시예 68
N -[4-(디메틸포스포릴)페닐]- N '-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4,6-디아민:
Figure 112016107610398-pat00264
이 화합물은 6-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]피리미딘-4-아민과 1-아미노-4-메틸-피페라진을 반응시킴으로써 실시예 59에서와 같이 제조할 수 있다 .
실시예 69
N -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N '-( 트리시클로[3.3.1.1 3.7 ]데크 -1- 일메틸 )피리미딘-4,6-디아민:
Figure 112016107610398-pat00265
이 화합물은 6-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]피리미딘-4-아민과 1-아다만탄메틸아민을 반응시킴으로써 실시예 59에서와 같이 제조할 수 있다.
실시예 70
N -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N '-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤질 ]피리미딘-4,6-디아민
Figure 112016107610398-pat00266
이 화합물은 6-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]피리미딘-4-아민과 4-(4-메틸피페라진)-벤질아민을 반응시킴으로써 실시예 59에서와 같이 제조할 수 있다 .
실시예 71
N -(3,5-디메틸페닐)- N '-[4-(디메틸포스포릴)페닐]피리미딘-4,6-디아민:
Figure 112016107610398-pat00267
이 화합물은 6-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]피리미딘-4-아민과 3,5-디메틸아닐린을 반응시킴으로써 실시예 59에서와 같이 제조할 수 있다.
실시예 72
N -[4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐]-2-메틸- N '-페닐피리미딘-4,6-디아민:
Figure 112016107610398-pat00268
6- 클로로 -2- 메틸 -N- 페닐피리미딘 -4- 아민 : 5 mL의 에탄올 중의 아닐린 (205 mg, 2.2 mmol) 및 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘(2.7 mmol)의 용액에, 500 mg의 포타슘 카보네이트를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 )(디메틸) 포스판 옥사이드 : 5 mL의 DMF 중의 5-클로로-2-니트로아니솔(0.5g, 2.67 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.229g, 2.93 mmol), 팔라듐 아세테이트(30mg, 0.13mmol), XANPHOS(0.092g, 0.1 ?mmol) 및 포타슘 포스페이트(0.623g, 2.93mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고, 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 소듐비카보네이트 포화 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시키고 제조용-HPLC로 정제하여 최종 생성물(0.16 g, 30% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=229.
4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시아닐린 : 5 mL의 EtOH 중의 (3-메톡시-4-니트로페닐)(디메틸)포스판 옥사이드(0.1 g, 0.44 mmol)의 용액에 10 중량%의 탄소상 팔라듐(0.2g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고, 2시간 동안 30psi하에서 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀리트를 통과시켜 에탄올 중의 HCl을 포함하는 플라스크에 담았다. 여액을 농축시켜 최종 생성물(0.088 g, 86% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=199.
N-[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]-2- 메틸 -N'- 페닐피리미딘 -4,6- 디아민 : 1 mL의 DMF 중의 6-클로로-2-메틸-N-페닐피리미딘-4-아민(0.35 mmol) 및 4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시아닐린(60 mg, 0.30 mmol)의 용액에, 0.36 mL의 에탄올 중의 2.5M HCl을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 140℃에서 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC로 정제할 수 있다.
실시예 73
N 3 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]- N 5 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐] 피리다진 -3,5-디아민:
Figure 112016107610398-pat00269
6- 클로로 -N-[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐] 피리다진 -4- 아민 : 0℃에서, 4 mL의 N,N-디메틸 포름아미드 중의 1-아미노-2-(이소프로필설포닐)벤젠(350 mg, 1.6 mmol)의 용액에, 소듐하이드라이드(100 mg)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 3,5-디클로로피리다진(1.6 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 이 반응 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 취합한 에틸 아세테이트 층을 소듐 설페이트에서 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 제조용-HPLC로 정제할 수 있다.
N 3 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]-N 5 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐] 피리다진 -3,5-디아민 : 1 mL의 2-메톡시 에탄올 중의 6-클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리다진-4-아민(0.02 mmol) 및 4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시아닐린(실시예 72에서 제조함: 15 mg, 0.7 mmol)의 용액에, 1 mL의 에탄올 중의 2.5M HCl을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 140℃에서 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC로 정제할 수 있다.
실시예 74
N -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]-5-[3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 )페녹시] 피리다진-3-아민:
Figure 112016107610398-pat00270
3- 클로로 -5-[3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피리다진 : 0℃에서, 4 mL의 N,N-디메틸 포름아미드 중의 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페놀 (1.6 mmol)의 용액에, 소듐하이드라이드(100 mg)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 3,5-디클로로피리다진(1.6 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 이 반응 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 취합한 에틸 아세테이트 층을 소듐 설페이트에서 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 제조용-HPLC로 정제할 수 있다.
N-[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]-5-[3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시]피리다진-3-아민 : 1 mL의 2-메톡시 에탄올 중의 3-클로로-5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피리다진(0.02 mmol) 및 4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시아닐린(실시예 72에서 제조함:15 mg, 0.7 mmol)의 용액에, 1 mL의 에탄올 중의 2.5M HCl을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 140℃에서 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC로 정제할 수 있다.
실시예 75
N -{2- 메톡시 -4-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일]페닐}-2- 메틸 - N '-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리미딘-4,6-디아민:
Figure 112016107610398-pat00271
6- 클로로 -N-[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]-2- 메틸피리미딘 -4- 아민 : 1 mL의 DMF 중의 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘(1.31mmol)의 용액에 4-(디메틸포스포릴) 아닐린(0.221g, 1.31 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.217g, 1.57mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 110℃에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 소듐비카보네이트 포화 용액으로 염기성화시켰다. 현탁액을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다.
1-[1-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 )피페리딘-4-일]-4- 메틸피페라진 : 3 mL의 DMF 중의 5-플루오로-2-니트로아니솔(0.5g, 2.92 mmol)의 용액에 1-메틸-4-(피페리딘)피페라진(0.536g, 2.92 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.808, 5.84 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 소듐비카보네이트 포화용액으로 염기성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 최종 생성물(0.95g, 95% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=334.
2- 메톡시 -4-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일]아닐린 : 아르곤으로 퍼지된 10 mL의 에탄올 중의 1-[1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일]-4-메틸피페라진(0.3g, 0.90 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(0.06Og)을 첨가하였다. 수소화는 30psi에서 4시간 경과후 종료되었다. 이 혼합물 셀리트를 통과시켜 에탄올 중의 HCl을 포함하는 플라스크에 담았다. 여액을 농축시켜 최종 생성물(0.15g, 88% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=334.
N-{2- 메톡시 -4-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일]페닐}-2- 메틸 -N'-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리미딘-4,6-디아민 : 1mL의 2-메톡시에탄올 중의 화합물 6-클로로-2-메틸-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리미딘-4-아민(0.16mmol)에 2-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐린(0.71g, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 110℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 소듐비카보네이트 포화 용액으로 염기성화시키고, 제한된 양의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 화합물을 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
실시예 76:
N -[6-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시피리딘 -3-일]- N '-[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐] 피리미딘-4,6-디아민:
Figure 112016107610398-pat00272
6-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시피리딘 -3- 일아민 : 4 mL DMF 중의 6-브로모-2- 메톡시피리딘-3-일아민(0.203 g, 1.00 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.171 g, 1.10 mmol), 팔라듐 아세테이트(11.0 mg, 0.0490 mmol), XANTPHOS(35.0 mg, 0.0600mmol), 및 포타슘 포스페이트(0.233g, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(77.2 mg, 39% 수율)을 수득하였다.
6- 클로로 -N-[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-4- 아민 : 0℃에서, 2 mL의 DMF 중의 1-아미노-2-(이소프로필설포닐)벤젠(0.955g, 4.80mmol)의 용액에 NaH(오일 중의 60%, 0.349g, 8.72 mmol)를 1개의 분할액으로 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 4,6-디클로로피리미딘을 첨가할 수 있다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 난 다음 원하는 화합물이 형성될 때까지 실온에서 교반하였다. 암모늄 클로라이드 포화용액으로 켄칭시킨 후, 이 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 혼합물에 쏟아 부었다. 이 화합물을 HPLC로 정제할 수 있다.
N-[6-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시피리딘 -3-일]-N'-[2-(프로판-2- 일설포닐 ) 페닐]피리미딘-4,6-디아민 : 1 mL의 2-메톡시에탄올 중의 6-클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐] 피리미딘-4-아민(0.250 mmol)의 용액에 6-(디메틸포스포릴)-2- 메톡시피리딘-3-일아민(50.0 mg, 0.250 mmol) 및 0.15 mL의 에탄올 중의 2.5 M HCl을 첨가하였다. 이 혼합물을 원하는 화합물이 생성될 때까지 90℃에서 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 이 혼합물을 1N NaOH 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 취합하고, 소듐 클로라이드 포화 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축할 수 있다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
실시예 77:
N -[5-( 디메틸포스포릴 )-3- 메톡시피라진 -2-일]- N '-[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐] 피리미딘-4,6-디아민:
Figure 112016107610398-pat00273
5-( 디메틸포스포릴 )-3- 메톡시피라진 -2- 아민 : 4 mL DMF 중의 5-브로모-3- 메톡시피라진-3-일아민(0.204 g, 1.00 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.171g, 1.10 mmol), 팔라듐 아세테이트(11.0 mg, 0.0490 mmol), XANTPHOS(35.0 mg, O.O6OO mmol), 및 포타슘 포스페이트(0.233g, 1.10 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(126 mg, 63% 수율)을 수득하였다.
5- 클로로 -N 2 -[5-( 디메틸포스포릴 )-3- 메톡시피라진 -2-일]-N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-2,4-디아민 : 6-클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리미딘-4-아민(실시예 76에서 제조함: 0.348 mmol) 및 5-(디메틸포스포릴)-3-메톡시피라진-2-아민(70.0 mg, 0.348 mmol)의 혼합물에 트리스(디벤질이덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 첨가물(17.6 mg, 0.017 mmol), XANTPHOS(23.3 mg, 0.040mmol), 및 세슘 카보네이트(0.228 g, 0.700 mmol), 및 디옥산(3.5 mL)을 첨가하였다. 이 튜브를 원하는 생성물이 형성될 때까지 120℃에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 이후 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
실시예 77:
N -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]- N '-[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-4,6-디아민:
Figure 112016107610398-pat00274
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]-N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-2,4-디아민 : 바이얼에서, 0.5 mL의 2-메톡시에탄올 중의 6-클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리미딘-4-아민(실시예 76에서 제조함:0.054 mmol)의 용액에 4-(디메틸포스포릴)-2-메틸옥시아닐린(실시예 73에서 제조함: 0.044 mmol)을 HCl 염으로써 첨가하였다. 이 바이얼을 밀봉하고, 이 반응 용액을 원하는 화합물이 형성될 때까지 90℃에서 가열하였다. 이 반응 용액을 1N NaOH로 켄칭시키고, 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 취합하고, 소듐 클로라이드 포화 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
실시예 79:
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]- N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00275
2- 클로로 -N-[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리딘-4- 아민 : 8 mL 톨루엔 중의 2-클로로-4-아이오도-5-메틸피리딘(2.00 mmol)의 용액에 1-아미노-2-(이소프로필설포닐)벤젠 (2.20 mmol), 팔라듐 아세테이트(22.4 mg, O.01OOmmol), XANTPHOS(69.4 mg, 0.120mmol), 및 세슘 카보네이트(2.20 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지시키고, 2-클로로-5-메틸-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리딘-4-아민이 형성될 때까지 100℃에서 마이크로웨이브에 적용시킬 수 있다. 이후 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]-N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리딘-2,4-디아민 : 1 mL의 2-메톡시에탄올 중의 2-클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리딘-4-아민(0.12 mmol)의 용액에 4-(디메틸포스포릴)-2- 메톡시아닐린(실시예 72에서 제조함: 0.12 mmol) 및 49μL의 에탄올 중의 2.5 M HCl을 첨가하였다. 이 혼합물을 원하는 화합물이 생성될 때까지 90℃에서 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 이후 이 혼합물을 1N NaOH 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 취합하고, 소듐 클로라이드 포화 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 제조용-HPLC로 정제하여 최종 화합물을 수득할 수 있다.
실시예 80:
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]- N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00276
2- 클로로 -N-[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4- 아민 : 8 mL 톨루엔 중의 2-클로로-4-아이오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘(2.00 mmol)의 용액에 1-아미노-2-(이소프로필설포닐)벤젠 (2.20 mmol), 팔라듐 아세테이트(22.4 mg, O.01OOmmol), XANTPHOS(69.4 mg, 0.120mmol), 및 세슘 카보네이트(2.20 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지시키고, 2-클로로-5-메틸-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리딘-4-아민이 형성될 때까지 100℃에서 마이크로웨이브에 적용할 수 있다. 이후 이 반응 혼합물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]-5- 메틸 -N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리딘-2,4-디아민 : 1 mL의 2-메톡시에탄올 중의 2-클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민(0.12 mmol)의 용액에 4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시아닐린(실시예 72에서 제조함: 0.12 mmol) 및 49μL의 에탄올 중의 2.5 M HCl을 첨가하였다. 이 혼합물을 원하는 화합물이 생성될 때까지 90℃에서 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 이후 이 혼합물을 1N NaOH 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 취합하고, 소듐 클로라이드 포화 용액으로 세척하고, 소듐설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 제조용-HPLC로 정제하여 최종 화합물을 수득하였다.
실시예 81:
N 2 -[5-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]- N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00277
이 화합물은 2-클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민과 5-(디메틸포스포릴)-2-메톡시아닐린을 반응시킴으로써 실시예 89에 기재한 것과 같이 제조할 수 있다.
5-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시아닐린 : 8 mL DMF 중의 5-브로모-2-메톡시아닐린(0.404 g, 2.00 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.17 Ig, 2.20 mmol), 팔라듐 아세테이트(22.4 mg, O.01OOmmol), XANTPHOS(69.4 mg, 0.120mmol), 및 포타슘 포스페이트(0.467g, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-20% 메탄올 중의 7N 암모니아:디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(0.365 g, 85% 수율)을 수득하였다.
실시예 82:
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메틸페닐 ]- N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00278
이 화합물은 2-클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민과 4-(디메틸포스포릴)-2-메틸아닐린을 반응시킴으로써 실시예 89에 기재한 것과 같이 제조할 수 있다.
4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메틸아닐린 : 8 mL DMF 중의 4-브로모-2-메틸아닐린(0.372 g, 2.00 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.171g, 2.20 mmol), 팔라듐 아세테이트(22.4 mg, O.01OOmmol), XANTPHOS(69.4 mg, 0.120mmol), 및 포타슘 포스페이트(0.467g, 2.20 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-20% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(0.313 g, 85% 수율)을 수득하였다.
실시예 83:
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 에틸페닐 ]- N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00279
이 화합물은 2-클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민과 4-(디메틸포스포릴)-2-에틸아닐린을 반응시킴으로써 실시예 89에 기재한 것과 같이 제조할 수 있다.
4-( 디메틸포스포릴 )-2- 에틸아닐린 : 8 mL DMF 중의 4-브로모-2-에틸아닐린(0.400 g, 2.00 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.171g, 2.20 mmol), 팔라듐 아세테이트(22.4 mg, O.01OOmmol), XANTPHOS(69.4 mg, 0.120mmol), 및 포타슘 포스페이트(0.467g, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-20% 메탄올 중의 7N 암모니아:디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(0.308 g, 78% 수율)을 수득하였다.
실시예 84:
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2-( 트리플루오로메톡시 )페닐]- N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00280
이 화합물은 2-클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민과 4-(디메틸포스포릴)-2-(트리플루오로메톡시)아닐린을 반응시킴으로써 실시예 89에 기재한 것과 같이 제조할 수 있다.
4-( 디메틸포스포릴 )-2-( 트리플루오로메톡시 )아닐린 : 8 mL DMF 중의 4-아이오도-2-(트리플루오로메톡시)아닐린(0.606 g, 2.00 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.171g, 2.20 mmol), 팔라듐 아세테이트(22.4 mg, O.01OOmmol), XANTPHOS(69.4 mg, 0.120mmol), 및 포타슘 포스페이트(0.467g, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-20% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하고, 메탄올 중의 HCl로 산성화시켜 원하는 생성물 이의 히드로클로라이드 염(0.573 g, 98% 수율)으로 수득하였다.
실시예 85:
N 2 -[2- 클로로 -4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00281
이 화합물은 2-클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민과 2-클로로-4-(디메틸포스포릴)-아닐린을 반응시킴으로써 실시예 89에 기재한 것과 같이 제조할 수 있다.
2- 클로로 -4-( 디메틸포스포릴 )아닐린 : 8 mL DMF 중의 2-클로로-4-아이오도아닐린(0.507 g, 2.00 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.171g, 2.20 mmol), 팔라듐 아세테이트(22.4 mg, O.01OOmmol), XANTPHOS(69.4 mg, 0.120mmol), 및 포타슘 포스페이트(0.467g, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-20% 메탄올 중의 7N 암모니아:디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(0.340 g, 83% 수율)을 수득하였다.
실시예 86:
N 2 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 플루오로페닐 ]- N 4 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00282
이 화합물은 2-클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민과 4-(디메틸포스포릴)-2-플루오로아닐린을 반응시킴으로써 실시예 89에 기재한 것과 같이 제조할 수 있다.
4-( 디메틸포스포릴 )-2- 플루오로아닐린 : 8 mL DMF 중의 4-브로모-2-플루오로아닐린(0.380 g, 2.00 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.171g, 2.20 mmol), 팔라듐 아세테이트(22.4 mg, O.01OOmmol), XANTPHOS(69.4 mg, 0.120mmol), 및 포타슘 포스페이트(0.467g, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-20% 메탄올 중의 7N 암모니아:디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(73.5 mg, 20% 수율)을 수득하였다.
실시예 87:
N -[4-( 디메틸포스포릴 )-2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]- N '-{2- 메톡시 -4-[4-(4- 메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}피리미딘-4,6-디아민:
Figure 112016107610398-pat00283
4-(디메틸포스포릴)-2-(프로판-2-일설포닐)아닐린 :
Figure 112016107610398-pat00284
4- 브로모 -1-니트로-2-(프로판-2- 일설파닐 )벤젠 : 0℃에서, DCM 중의 4-브로모-2-플루오로니트로벤젠(2.0 g, 9.1 mmol)의 교반된 용액에 소듐 2-프로판 티올레이트 (2.0 g, 20 mmol)를 2개의 분할액으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하였다. 생성물을 제조용-HPLC(물/아세토니트릴)로 분리시켜 밝은 노란색 고체(0.8 g, 2.9 mmol, 32% 수율)로 수득하였다.
4- 브로모 -1-니트로-2-(프로판-2- 일설포닐 )벤젠 : 아세트산 (10 ml) 중의 4-브로모-1-니트로-2-(프로판-2-일설파닐)벤젠(0.8 g, 2.9 mmol)교반된 용액에 과산화수소(30% 수용액, 0.6 mL, 5.8 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 오일 배쓰에서 110℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 소듐 설파이드 포화 수용액으로 처리하고, 소듐비카보네이트 포화 용액으로 염기성화시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 취합한 유기층을 소듐설페이트 상에서 건조하였다. 유기 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다.
디메틸 [4-니트로-3-(프로판-2- 일설포닐 )페닐] 포스판 옥사이드 : 1 mL의 DMF 중의 4-브로모-1-니트로-2-(프로판-2-일설포닐)벤젠(0.44 g, 1.6 mmol) 및 디메틸 포스핀 옥사이드(0.15 g, 1.9 mmol)의 교반된 용액에, 포타슘 포스페이트(0.37 g, 1.8 mmol), Pd(OAc)2(18 mg, 0.08 mmol), XanPHOS(55 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀리트를 통해 여과시켰다. 원하는 생성물을 제조용-HPLC를 통해 분리시켜 갈색빛이 감도는 노란색 고체(0.24 g, 55% 수율)로 수득하였다.
4-( 디메틸포스포릴 )-2-(프로판-2- 일설포닐 )아닐린 : 에탄올 중의 디메틸[4-니트로-3-(프로판-2-일설포닐)페닐]포스판 옥사이드(0.24 g, 0.88 mmol)의 용액에 탄소 상 Pd(10% w/w, 24 mg)를 첨가하고, 수소하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 유기 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 제조용-HPLC로 정제하여 100 mg의 원하는 생성물(50% 수율)을 수득하였다.
6- 클로로 -N-[4-( 디메틸포스포릴 )-2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]피리미딘-4- 아민 : 1 mL의 DMF 중의 4,6-디클로로피리미딘(1.31mmol)의 용액에 4-(디메틸포스포릴)-2-(프로판-2-일설포닐)아닐린(1.31 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.217g, 1.57mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 110℃에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 소듐비카보네이트 포화 용액으로 염기성화시켰다. 현탁액을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다.
N-[4-( 디메틸포스포릴 )-2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-N'-{2- 메톡시 -4-[4-(4- 메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}피리미딘-4,6-디아민 : 1mL의 2-메톡시에탄올 중의 화합물 6-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)-2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리미딘-4-아민(0.16 mmol)에 2-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-l -일)피페리딘-1-일]아닐린(실시예 75에서 제조함: 0.71g, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 110℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 소듐비카보네이트 포화 용액으로 염기성화시키고, 제한된 양의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 화합물을 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
실시예 88:
N 3 -[4-(1-에틸-4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -4-일)-2- 메톡시페닐 ]- N 5 -[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리다진-3,5-디아민:
Figure 112016107610398-pat00285
4-(1-에틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)-2-메톡시아닐린 :
Figure 112016107610398-pat00286
디에틸 (3- 메톡시 -4- 니트로페닐 ) 포스페이트 : 20 mL DMF 중의 5-클로로-2-니트로아니솔(1.00 g, 5.33 mrnol)의 용액에 디에틸 포스피트(0.809 g, 5.86 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.060 g, 0.27mmol), XANTPHOS(0.185 g, 0.320 mmol), 및 포타슘 포스페이트(1.24 g, 5.86 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-45% 에틸 아세테이트:헵탄)로 정제하여 원하는 생성물(0.504 g, 33% 수율)을 수득하였다.
(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 ) 포스포닉 디클로라이드 : 1.2 mL DMF 중의 디에틸 (3-메톡시-4-니트로페닐)포스페이트(4.54 g, 15.7 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(5.7 mL, 78.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 플라스크에 환류 콘덴서를 장착하고 이 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 2시간 동안 환류시킨 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 오일을 CH2Cl2에 재용해시키고, 헵탄을 첨가하여 원하는 화합물을 침전시켰다. 맑은 용액을 따라 내고 침전물을 취합하고, 건조하여 흰색 고체로 원하는 화합물(1.39 g, 33% 수율)을 수득하였다.
디에테닐(3-메톡시-4-니트로페닐)포스판 옥사이드 : -78℃, 질소하에서 15 mL THF 중의 (3-메톡시-4-니트로페닐)포스포닉 디클로라이드(1.39 g, 5.15 mmol)의 용액에 비닐마그네슘 브로마이드(10.3 mL, THF 중의 1.0 M)를 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 이 반응 용액을 -78℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 차가운 용액 혼합물을 NH4Cl(20 mL) 포화 용액을 첨가하여 켄칭시키고, 이 혼합물 CH2Cl2로 추출하였다. 취합한 유기층을 1M NaOH, 브라인으로 세척하고, MgSO4에서 건조시켰다. 유기 추출물을 여과하고, 농축하여 디에테닐(3-메톡시-4-니트로페닐)포스판 옥사이드(0.982 g, 75%)를 제공하였다.
1-에틸-4-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 )-1,4- 아자포스피난 4- 옥사이드 : 디에테닐(3-메톡시-4-니트로페닐)포스판 옥사이드(0.480 g, 1.94 mmol), 에틸아민 히드로클로라이드(0.174 g, 2.12 mmol), 및 1 N NaOH (2 mL)를 50% THF 수용액(5 mL)에 용해시키고, 질소하에서 105℃까지 가열하였다. 1시간 후, 또 다른 벤질아민 분획 을 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 환류시키고, 난 다음 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물은 NaHCO3 포화 수용액과 CH2Cl2 사이에 분배되었다. 수성상을 CH2Cl2로 한번 세척하고, 유기층을 취합하였다. 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 7N 메탄올 중의 암모니아:디클로로메탄)로 정제하여 화합물(0.267 g, 46% 수율)을 수득하였다.
4-(1-에틸-4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -4-일)-2- 메톡시아닐린 : 5 mL 에탄올 중의 1-에틸-4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1,4-아자포스피난 4-옥사이드(0.267 g, 0.895 mmol)의 용액에 10% Pd/C(27 mg) 및 에탄올 중의 2.5M HCl(1.43 mL)을 첨가하였다. 플라스크에 셉텀을 장착하고, 배기시키고, 수소를 다시 채웠다. 이 플라스크에 수소 벌룬을 장착하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음 이 플라스크를 배시키기고, 질소를 다시 채웠다. 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고 농축하여 히드로클로라이드 염으로 미정제 화합물을 제공하였으며,, 상기 염을 정제 없이 사용하였다.
N 3 -[4-(1-에틸-4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -4-일)-2- 메톡시페닐 ]-N 5 -[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리다진-3,5-디아민 : 1 mL의 2-메톡시 에탄올 중의 6-클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리다진-4-아민(실시예 73에서 제조함: 0.02 mmol) 및 4-(1-에틸-4-옥시도-l,4-아자포스피난-4-일)-2-메톡시아닐린(0.7 mmol)의 용액에, 1 mL의 에탄올 중의 2.5M HCl을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 140℃에서 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC로 정제할 수 있다.
실시예 89:
N 3 -[2- 메톡시 -4-(4- 메틸 -4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -1-일)페닐]- N 5 -[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리다진-3,5-디아민:
Figure 112016107610398-pat00287
2-메톡시-4-(4-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)아닐린 :
Figure 112016107610398-pat00288
1- 벤질 -4- 메틸 -1,4- 아자포스피난 4- 옥사이드 : -78℃에서 CH2Cl2 중의 메틸포스포닉 디스클로라이드(10.0 g, 75.2 mmol)의 용액에, 4시간에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 비닐마그네슘 브로마이드(175 mL, 1.0 M in THF)을 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 가온하고, 최소량의 NH4Cl 포화용액으로 켄칭시켰다. 이 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 실리카를 10% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄으로 추출하였다. 이 용액을 감압하에서 농축시켜, 점성있는 노란색 오일로 메틸 디비닐 포스핀 옥사이드를 수득하였으며, 상기 오일을 정제 없이 사용하였다.
1:1 THF/물(25 mL) 중의 메틸 디비닐 포스핀 옥사이드(1.16 g, 10.0 mmol) 및 벤질아민 (1.20 mL, 11.0 mmol)의 용액을 16시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 흰색 고체로 1-벤질-4-메틸-[1,4]아자포스피난-4-옥사이드(1.57 g, 70% 수율)를 수득하였다.
4- 메틸 -[1, 4]아자포스피난 -4- 옥사이드 : 플라스크를 1-벤질-4-메틸-[1,4]아자포스피난-4-옥사이드(1.00 g, 4.47 mmol) 및 10% Pd/C(100 mg)로 채웠다. 이 플라스크에서 공기를 빼내고 질소로 채웠다. 무수 메탄올(18 mL)을 이 플라스크에 첨가하고, 이 플라스크에 질소 유입구와 함께 환류 콘덴서를 장착하였다. 암모늄 포름에이트(2.25 g, 35.8 mmol)를 실온에서 1개의 분할액으로 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 2시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀리트 패드를 통해 여과하고 셀리트를 2 x 5 mL 메탄올로 세척하였다. 취합한 여액과 세척액을 진공에서 증발시켰다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 노란색 겔로 4-메틸-[1,4]아자포스피난-4-옥사이드(0.589 g, 99% 수율)를 수득하였다.
1-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 )-4- 메틸 -1,4- 아자포스피난 4- 옥사이드 : 4-메틸-[1,4]아자포스피난-4-옥사이드(133 mg, 1.00 mmol), 5-플루오로-2-니트로아니솔(340 mg, 2.00 mmol), K2CO3(345 mg, 2.50 mmol), 및 DMF(5 mL)의 혼합물을 50℃로 가열하였다. 2시간 후, 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-5% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 밝은 노란색 고체로 1-(3-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸-1,4-아자포스피난 4-옥사이드(272 mg, 96% 수율)를 수득하였다.
2- 메톡시 -4-(4- 메틸 -4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -1-일)아닐린 : 압력 용기에 1-(3-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸-1,4-아자포스피난 4-옥사이드(272 mg, 0.960 mmol), 에탄올(5 mL), 및 10% Pd/C(50 mg)를 첨가하였다. 이 용기를 파르 장치에 연결하고, 배기시키고, 질소를 다시 채웠다. 이후 이 용기를 배기시키고 수소 기체를 채워 압력을 50psi가 되게 하였다. 이 반응 혼합물을 4시간 동안 50psi하에서 진탕시켰다. 이 혼합물을 셀리트를 통해 여과시켜 에탄올 중의 HCl을 포함하는 플라스크에 담았다. 여액을 농축하여 회색 고체로 2-메톡시-4-(4-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)아닐린(21 1 mg, 87% 수율)을 수득하였다.
N 3 -[2- 메톡시 -4-(4- 메틸 -4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -1-일)페닐]-N 5 -[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리다진-3,5-디아민 : 1 mL의 2-메톡시 에탄올 중의 6-클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리다진-4-아민(실시예 73에서 제조함:0.02 mmol) 및 2-메톡시-4-(4-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)아닐린(0.7 mmol)의 용액에, 1 mL의 에탄올 중의 2.5M HCl을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 140℃에서 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC로 정제할 수 있다.
실시예 90:
N 3 -{2- 메톡시 -4-[4-(4- 메틸 -4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -1-일)피페리딘-1-일]페닐}- N 5 -[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리다진-3,5-디아민:
Figure 112016107610398-pat00289
2- 메톡시 -4-[4-(4- 메틸 -4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -1-일)피페리딘-1-일]아닐린 :
Figure 112016107610398-pat00290
터트 -부틸 4-(4- 메틸 -4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -1-일)피페리딘-1- 카르복실레이트 : 1:1 THF/물 (3 mL) 중의 메틸 디비닐 포스핀 옥사이드(140 mg, 1.21 mmol) 및 1-Boc-4-아미노피페리딘(265 mg, 1.33 mmol)의 용액을 16시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올 중의 7N 암모니아:디클로로메탄)로 정제하여 흰색 고체로 원하는 화합물(178 mg, 38% 수율)을 수득하였다.
1-[1-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 )피페리딘-4-일]-4- 메틸 -1,4- 아자포스피난 4- 옥사이드 : CH2Cl2(2 mL) 중의 터트-부틸 4-(4-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(178 mg, 0.563 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 첨가하였다. 20분 후, 이 용액을 농축시키고 그 결과 얻은 잔여물을 DMF(2 mL)에 다시 용해시켰다. 포타슘 카보네이트(160 mg, 1.16 mmol)을 분할첨가 방식으로 이 교반된 용액에 첨가하고, 후속하여 5-플루오로-2-니트로아니솔(158 mg, 0.930 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 2시간 후 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(0- 10% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 밝은 노란색 고체로 화합물(176 mg, 86% 수율)을 수득하였다.
2- 메톡시 -4-[4-(4- 메틸 -4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -1-일)피페리딘-1-일]아닐린 : 압력 용기에 1-[1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일]-4-메틸-1,4-아자포스피난 4-옥사이드(176 mg, 0.485 mmol), 에탄올 (5 mL), 및 10% Pd/C (50 mg)을 첨가하였다. 이 용기를 파르 장치에 연결하고, 배기시키고, 질소를 다시 채웠다. 이후 이 용기를 배기시키고 수소 기체를 채워 압력을 50psi가 되게 하였다 . 이 반응 혼합물 4시간 동안 50psi하에서 진탕시켰다. 이 혼합물 셀리트를 통해 여과시키고 에탄올 중의 HCl을 포함하는 플라스크에 담았다. 여액을 농축하여 회색 고체로 화합물(178 mg, 98% 수율)을 수득하였다.
N 3 -{2- 메톡시 -4-[4-(4- 메틸 -4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -1-일)피페리딘-1-일]페닐}-N 5 -[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리다진-3,5-디아민 : 1 mL의 2-메톡시 에탄올 중의 6-클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리다진-4-아민(실시예 73에서 제조함:0.02 mmol) 및 2-메톡시-4-[4-(4-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-l -일)피페리딘-1-일]아닐린(0.7 mmol)의 용액에, 1 mL의 에탄올 중의 2.5M HCl을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 140℃에서 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC로 정제할 수 있다.
실시예 91:
N 3 -[4-( 디에틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]- N 5 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐] 피리다진 -3,5-디아민:
Figure 112016107610398-pat00291
4-(디프로필포스포릴)-2-메톡시아닐린 :
Figure 112016107610398-pat00292
2 mL DMF 중의 4-브로모-2-메톡시아닐린(0.100 g, 0.495 mmol)의 용액에 디프로필포스핀 옥사이드(0.0730 g, 0.544 mmol), 팔라듐 아세테이트(5.6 mg, 0.025 mmol), XANTPHOS(17.2 mg, 0.030mmol), 및 포타슘 포스페이트(0.1 16 g, 0.544 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-12% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 분획을 농축하였다. 잔여물을 에탄올 중의 2.5 M HCl로 산성화시키고 and 이 용액을 농축시켜, 히드로클로라이드 염으로 4-(디프로필포스포릴)-2-메톡시아닐린(0.132 g, 91% 수율)을 제공하였다.
N 3 -[4-( 디에틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]-N 5 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐] 피리다진 -3,5-디아민 : 1 mL의 2-메톡시 에탄올 중의 6-클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]피리다진-4-아민(실시예 73에서 제조함: 0.02 mmol) 및 4-(디프로필포스포릴)-2-메톡시아닐린(0.7 mmol)의 용액에, 1 mL의 에탄올 중의 2.5M HCl을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 140℃에서 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC로 정제할 수 있다.
실시예 92
N -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1,3,5-트리아진-2- 아민:
Figure 112016107610398-pat00293
4- 클로로 -N-[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]-1,3,5-트리아진-2- 아민 : 15 mL의 N,N-디메틸아세트아미드 및 3.6 mL의 디이소프로필에틸아민 중의 4-아미노-디메틸페닐포스핀 옥사이드(3.7 g, 2.2 mmol)의 현탁액을 맑은 용액이 얻어질 때까지 15분 동안 실온에서 교반할 수 있다. 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진(2.6 mmol)을 5분에 걸쳐 4개의 분할액으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 제조용-HPLC로 정제하였다.
N-[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1,3,5-트리아진-2- 아민 : 1.5 mL의 에탄올 중의 4-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]-1,3,5-트리아진-2-아민(0.072 mmol)의 용액에 10 μL의 트리에틸아민 및 1-메틸 피페라진(7.2 mg, 0.072 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 120℃에서 마이크로웨이브에 적용할 수 있다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 93
N -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N '-( 트리시클로[3.3.1.1 3. 7 ] 데크 -1-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00294
1.5 mL의 에탄올 중의 4-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]-1,3,5-트리아진-2-아민(실시예 92에서 제조함: 0.078 mmol)의 용액에 10 μL의 트리에틸아민 및 1-아다만탄아민(12 mg, 0.078 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 120℃에서 마이크로웨이브에 적용할 수 있다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 94
N -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N '-( 몰포린 -4- 일메틸 )-1,3,5-트리아진-2,4- 디아민:
Figure 112016107610398-pat00295
2 mL의 에탄올 중의 4-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]-1,3,5-트리아진-2-아민(실시예 92에서 제조함: 0.12 mmol)의 용액에 50 μL의 트리에틸아민 및 A-(2-아미노에틸)몰포린(15 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 120℃에서 마이크로웨이브에 적용할 수 있다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 95
4-{2-[(4-{[4-( 디메틸포스포릴 )페닐)아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]에틸} 벤젠 설폰아미드:
Figure 112016107610398-pat00296
2 mL의 에탄올 중의 4-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]-1,3,5-트리아진-2-아민(실시예 92에서 제조함: 0.12 mmol)의 용액에 50 μL의 트리에틸아민 및 4-(2-아미노에틸)벤젠-설폰아미드(23 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 120℃에서 마이크로웨이브에 적용할 수 있다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 96
N -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N '-(테트라히드로푸란-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00297
2 mL의 에탄올 중의 4-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]-1,3,5-트리아진-2-아민(실시예 92에서 제조함: 0.12 mmol)의 용액에 50 μL의 트리에틸아민 및 (s)-3-아미노테트라히드로푸란 히드로클로라이드 염(14 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 120℃에서 마이크로웨이브에 적용할 수 있다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 97
N -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N '-( 헥사히드로클로로펜타[c]피롤 -2( lH )-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00298
2 mL의 에탄올 중의 4-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]-1,3,5-트리아진-2-아민(실시예 92에서 제조함: 0.12 mmol)의 용액에 50 μL의 트리에틸아민 및 3- 아미노-3-아자비시클로-[3,3,0] 옥탄 히드로클로라이드 염(19 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 120℃에서 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC로 정제할 수 있다.
실시예 98
N -[4-(디메틸포스포릴)페닐]- N '-(몰포린-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00299
2 mL의 에탄올 중의 4-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]-1,3,5-트리아진-2-아민(실시예 92에서 제조함: 0.12 mmol)의 용액에 50 μL의 트리에틸아민 및 4- 아미노몰포린(12 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 120℃에서 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 99
N -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]-4-(4- 페닐피페라진 -1-일)-1,3,5-트리아진-2- 아민
Figure 112016107610398-pat00300
2 mL의 에탄올 중의 4-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴])페닐]-1,3,5-트리아진-2-아민(실시예 92에서 제조함: 0.12 mmol)의 용액에 50 μL의 트리에틸아민 및 1- 페닐피페라진(19 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 120℃에서 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 100
N -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N 2 -[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00301
2 mL의 에탄올 중의 4-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]-1,3, 5-트리아진-2-아민(실시예 92에서 제조함: 0.12 mmol)의 용액에 50 μL의 트리에틸아민 및 트립타민(18 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 120℃에서 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 101
N -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N 2 -(4- 메틸피페라진 -1-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00302
2 mL의 에탄올 중의 4-클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]-1,3,5-트리아진-2-아민(실시예 92에서 제조함: 0.12 mmol)의 용액에 50 μL의 트리에틸아민 및 1- 아미노-4-메틸-피페라진(13 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 120℃에서 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 102
6- 클로로 - N -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N '-( 트리시클로[3.3.1.1 3.7 ]데크 -1- 일메틸 )-1,3,5-트리아진-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00303
4,6- 디클로로 -N-[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]-1,3,5-트리아진-2- 아민 : 15 mL의 N,N-디메틸포름아미드 및 3.6 mL의 디이소프로필에틸아민 중의 4-아미노-디메틸페닐포스핀 옥사이드(3.7 g, 2.2 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진(2.6 mmol)을 5분에 걸쳐 4개의 분할액으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 원하는 화합물이 형성될 때까지 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 제조용-HPLC로 정제하였다.
6- 클로로 -N-[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]-N'-( 트리시클로[3.3.1.1 3.7 ]데크 -1- 일메틸 )-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 : 1.5 mL의 에탄올 중의 4,6-디클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]-1,3,5-트리아진-2-아민(0.072 mmol)의 용액에 10 μL의 트리에틸아민 및 1-(1-아다만틸)-메탄아민(7.2 mg, 0.072 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 120℃에서 마이크로웨이브에 적용할 수 있다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 103
6- 클로로 - N -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N '-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤질 ]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00304
2 mL의 에탄올 중의 4,6-디클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]-1,3,5-트리아진-2-아민(실시예 102에서 제조함: 0.12 mmol)의 용액에 50 μL의 트리에틸아민 및 4-(4-메틸피페라진)-벤질아민(24 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 120℃에서 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 104
6- 클로로 - N -(3,5- 디메틸페닐 )- N '-[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민:
Figure 112016107610398-pat00305
2 mL의 에탄올 중의 4,6-디클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]-1,3,5-트리아진-2-아민(실시예 102에서 제조함: 0.12 mmol)의 용액에 50 μL의 트리에틸아민 및 3,5-디메틸아닐린(24 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 원하는 화합물이 형성될 때까지 120℃에서 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 105
6- 클로로 - N 3 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 )- N 5 -페닐-1,2,4-트리아진-3,5-디아민:
Figure 112016107610398-pat00306
3,6- 디클로로 -N-페닐-1,2,4-트리아진-5- 아민 : CH2Cl2 중의 아닐린(205 mg, 2.2 mmol) 및 3,5,6-트리클로로-1,2,4-트리아진(2.7 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (3 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 원하는 생성물이 형성될 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 )(디메틸) 포스판 옥사이드 : 5 mL의 DMF 중의 5-클로로-2-니트로아니솔(0.5g, 2.67 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.229g, 2.93 mmol), 팔라듐 아세테이트(30mg, 0.13mmol), XANTPHOS(0.092g, 0.1?mmol) 및 포타슘 포스페이트(0.623g, 2.93mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고, 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 소듐비카보네이트 포화 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시키고 제조용-HPLC로 정제하여 최종 생성물(0.16 g, 30% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=229.
4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시아닐린 : 5 mL의 EtOH 중의 (3-메톡시-4-니트로페닐)(디메틸)포스판 옥사이드(0.1g, 0.44 mmol)의 용액에 10 중량%의 탄소상 팔라듐(0.2g)을 첨가하였다. 이 혼합물 아르곤으로 퍼지하고, 2시간 동안 30psi하에서 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀리트를 통과시켜 에탄올 중의 HCl을 포함하는 플라스크에 담았다. 여액을 농축시켜 최종 생성물(0.088 g, 86% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=199.
6- 클로로 -N 3 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]-N 5 -페닐-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 : 3,6-디클로로-N-페닐-1,2,4-트리아진-5-아민(1 mmol), 4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시아닐린(1 mmol) 및 캄포설폰산(0.7 당량)의 혼합물을 2-프로판올 중에서 20-48시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고 Na 2CO3 수용액으로 세척하였다. 이 디클로로메탄 추출물을 MgSO4에서 건조하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 106
6- 클로로 - N 3 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]- N 5 -[2-(프로판-2- 일설포닐 ) 페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민:
Figure 112016107610398-pat00307
3,6- 디클로로 -N-[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-1,2,4-트리아진-5- 아민 : CH2Cl2 중의 1-아미노-2-(이소프로필설포닐)벤젠 (350 mg, 1.6 mmol) 및 3,5,6-트리클로로-1,2,4-트리아진(1.6 mmol)의 용액에, 트리에틸아민(2 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고 Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 이 디클로로메탄 추출물을 MgSO4에서 건조하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 제조용-HPLC로 정제하였다.
6- 클로로 -N 3 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]-N 5 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 : 3,6-디클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-1,2,4-트리아진-5-아민(1 mmol), 4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시아닐린(실시예 105에서 제조함: 1 mmol) 및 캄포설폰산(0.7 당량)의 혼합물을 2-프로판올 중에서 20-48시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고 Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 이 디클로로메탄 추출물을 MgSO4에서 건조하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 107:
6- 클로로 - N -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]-5-{[3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐]설파닐}-1,2,4-트리아진-3-아민:
Figure 112016107610398-pat00308
3,6- 디클로로 -5-{[3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 )페닐] 설파닐 }-1,2,4-트리아진 : -78℃, 질소 대기하에서, 건식 THF(30mL) 중의 3,5,6-트리클로로-1,2,4-트리아진(3 mmol)의 용액에 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤젠티올(3 mmol) 및 소듐카보네이트(3mmol)을 첨가하였다. 이 반응 용액을 실온에 도달시키고 원하는 화합물이 형성될 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔여물을 물에 현탁시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 디클로로메탄 옹액을 MgSO4에서 건조하고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하였다.
6- 클로로 -N-[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]-5-{[3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 )페닐]설파닐}-1,2,4-트리아진-3-아민 : 3,6-디클로로-5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]설파닐}-1,2,4-트리아진(0.7 mmol), 4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시아닐린(실시예 105에서 제조함: 15 mg, 0.7 mmol) 및 캄포설폰산(0.7 당량)의 혼합물을, 2-프로판올 중에서 20-48시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고 Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 이 디클로로메탄 추출물을 MgSO4에서 건조하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 108:
6- 클로로 - N 5 -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N 3 -{2- 메톡시 -4-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일]페닐}-1,2,4-트리아진-3,5-디아민:
Figure 112016107610398-pat00309
3,6- 디클로로 -N-[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]-1,2,4-트리아진-5- 아민 : CH2Cl2 중의 4-아미노-디메틸페닐포스핀 옥사이드(1.6 mmol) 및 3,5,6-트리클로로-1,2,4-트리아진(1.6 mmol)의 용액에, 트리에틸아민(2 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고 Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 이 디클로로메탄 추출물을 MgSO4에서 건조하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 제조용-HPLC로 정제하였다.
1-[1-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 )피페리딘-4-일]-4- 메틸피페라진 : 3 mL의 DMF 중의 5-플루오로-2-니트로아니솔(0.5g, 2.92 mmol)의 용액에 1-메틸-4-(피페리딘)피페라진(0.536g, 2.92 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.808, 5.84 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 소듐비카보네이트 포화용액으로 염기성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 최종 생성물(0.95g, 95% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=334.
2- 메톡시 -4-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일]아닐린 : 아르곤으로 퍼지시킨 10 mL의 에탄올 중의 1-[1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일]-4-메틸피페라진(0.3g, 0.90 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(0.06Og)을 첨가하였다. 수소화를 30psi에서 4시간 경과후 종료되었다. 이 혼합물을 셀리트를 통과시켜 에탄올 중의 HCl을 포함하는 플라스크에 담았다. 여액을 농축시켜 최종 생성물(0.15g, 88% 수율)을 수득하였다. MS/ES+: m/z=334.
6- 클로로 -N 5 -[4-( 디메틸포스포릴 )페닐]-N 3 -{2- 메톡시 -4-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일]페닐}-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 : 3,6-디클로로-N-[4-(디메틸포스포릴)페닐]-1,2,4-트리아진-5-아민(0.7 mmol), 2-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐린(0.7 mmol) 및 캄포설폰산(0.7 당량)의 혼합물을, 2-프로판올 중에서 20-48시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고 Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 디클로로메탄 추출물을 MgSO4에서 건조하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 109:
6- 클로로 - N 3 -[6-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시피리딘 -3-일]- N 5 -[2-(프로판-2- 일설포닐 ) 페닐]-1,2,4-트리아진-3,5-디아민:
Figure 112016107610398-pat00310
6-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시피리딘 -3- 일아민 : 4 mL DMF 중의 6-브로모-2-메톡시피리딘-3-일아민(0.203 g, 1.00 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.171 g, 1.10 mmol), 팔라듐 아세테이트(11.0 mg, 0.0490 mmol), XANTPHOS(35.0 mg, O.O?OOmmol), 및 포타슘 포스페이트(0.233g, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(77.2 mg, 39% 수율)을 수득하였다.
6- 클로로 -N 3 -[6-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시피리딘 -3-일]-N 5 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 : 3,6-디클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-1,2,4-트리아진-5-아민(실시예 106에서 제조함: 0.7 mmol), 6-(디메틸포스포릴)-2-메톡시피리딘-3-일아민(0.7 mmol) 및 캄포설폰산(0.7 당량)의 혼합물을, 2-프로판올 중에서 20-48시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고 Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 이 디클로로메탄 추출물을 MgSO4에서 건조하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 110:
6- 클로로 - N 3 -[5-( 디메틸포스포릴 )-3- 메톡시피라진 -2-일]- N 5 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-1,2,4-트리아진-3,5-디아민:
Figure 112016107610398-pat00311
5-( 디메틸포스포릴 )-3- 메톡시피라진 -2- 아민 : 4 mL DMF 중의 5-브로모-3-메톡시피라진-3-일아민(0.204 g, 1.00 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.171g, 1.10 mmol), 팔라듐 아세테이트(11.0 mg, 0.0490 mmol), XANTPHOS(35.0 mg, O.O?OOmmol), 및 포타슘 포스페이트(0.233g, 1.10 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(126 mg, 63% 수율)을 수득하였다.
6- 클로로 -N 3 -[5-( 디메틸포스포릴 )-3- 메톡시피라진 -2-일]-N 5 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 : 3,6-디클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-1,2,4-트리아진-5-아민(실시예 106에서 제조함: 0.7 mmol), 5-(디메틸포스포릴)-3-메톡시피라진-2-아민(0.7 mmol) 및 캄포설폰산(0.7 당량)의 혼합물을, 2-프로판올 중에서 20-48시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고 Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 이 디클로로메탄 추출물을 MgSO4에서 건조하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 111:
N 5 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]- N 3 -{2- 메톡시 -4-[(4- 메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-6-메틸-1,2,4-트리아진-3,5-디아민:
Figure 112016107610398-pat00312
4-(디메틸포스포릴)-2-(프로판-2-일설포닐)아닐린 :
Figure 112016107610398-pat00313
4- 브로모 -1-니트로-2-(프로판-2- 일설파닐 ) 벤젠 : 0℃에서, DCM 중의 4-브로모-2-플루오로니트로벤젠(2.0 g, 9.1 mmol)의 교반된 용액에 소듐프로판-2-티올레이트(2.0 g, 20 mmol)를 2개의 분할액으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하였다. 생성물을 제조용-HPLC(물/아세토니트릴)로 분리하여 밝은 노란색 고체(0.8 g, 2.9 mmol, 32% 수율)로 수득하였다.
4- 브로모 -1-니트로-2-(프로판-2- 일설포닐 ) 벤젠 : 아세트산(10 ml) 중의 4-브로모-1-니트로-2-(프로판-2-일설파닐) 벤젠(0.8 g, 2.9 mmol)의 교반된 용액에 과산화수소(30% 수용액, 0.6 mL, 5.8 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 오일 배쓰에서 2시간 동안 110℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 소듐 설파이드 포화 수용액으로 처리하고, 소듐비카보네이트 포화 용액으로 염기성화시켰다. 이 혼합물 was 에틸 아세테이트로 추출하고 and 취합한 유기층을 소듐설페이트 상에서 건조하였다. 유기 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다.
디메틸 [4-니트로-3-(프로판-2- 일설포닐 )페닐] 포스판 옥사이드 : 1 mL의 DMF 중의 4-브로모-1-니트로-2-(프로판-2-일설포닐)벤젠(0.44 g, 1.6 mmol) 및 디메틸 포스핀 옥사이드(0.15 g, 1.9 mmol)의 교반된 용액에, 포타슘 포스페이트(0.37 g, 1.8 mmol), Pd(OAc)2 (18 mg, 0.08 mmol), XantPHOS(55 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀리트를 통해 여과시켰다. 원하는 생성물을 제조용-HPLC를 통해 분리시켜 갈색빛이 감도는 노란색 고체(0.24 g, 55% 수율)로 수득하였다.
4-( 디메틸포스포릴 )-2-(프로판-2- 일설포닐 )아닐린 : 에탄올 중의 디메틸[4-니트로-3-(프로판-2-일설포닐)페닐]포스판 옥사이드(0.24 g, 0.88 mmol)의 용액에 탄소 상 Pd(10% w/w, 24 mg)을 첨가하고, 수소하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 유기 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 제조용-HPLC로 정제하여 100 mg 의 원하는 생성물(50% 수율)을 수득하였다.
5- 클로로 -N-{2- 메톡시 -4-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 설포닐 ]페닐}-6- 메틸 -1,2,4- 트리아진-3-아민 : 8 mL 톨루엔 중의 5-클로로-6-메틸-1,2,4-트리아진-3-아민(2.00 mmol)의 용액에 4-(디메틸포스포릴)-2-(프로판-2-일설포닐)아닐린(2.20 mmol), 팔라듐 아세테이트(22.4 mg, O.01 OOmmol), XANTPHOS(69.4 mg, 0.120mmol), 및 세슘 카보네이트(2.20 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지시키고, 원하는 생성물이 형성될 때까지 100℃에서 마이크로웨이브에 적용할 수 있다. 이후 이 반응 혼합물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
N 5 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-N 3 -{2- 메톡시 -4-[(4- 메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-6-메틸-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 : 바이얼에서 1 mL의 2-메톡시에탄올 중의 5-클로로-N-{2-메톡시-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-6-메틸-1,2,4-트리아진-3-아민(O.O35g, 0.1 1 mmol)의 용액에 2-메톡시-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]아닐린(0.020 g, 0.085 mmol)을 첨가하였다. 이 바이얼을 밀봉하고, 이 반응 용액을 원하는 화합물이 형성될 때까지 90℃에서 가열하였다. 이후 이 반응 용액을 1N NaOH 용액으로 켄칭시키고, 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 취합하고, 소듐 클로라이드 포화 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 112:
6- 클로로 -N 3 -[5-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]-N 5 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 :
Figure 112016107610398-pat00314
5-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시아닐린 : 8 mL DMF 중의 5-브로모-2-메톡시아닐린(0.404 g, 2.00 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.171g, 2.20 mmol), 팔라듐 아세테이트(22.4 mg, O.01OOmmol), XANTPHOS(69.4 mg, 0.120mmol), 및 포타슘 포스페이트(0.467g, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-20% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(0.365 g, 85% 수율)을 수득하였다.
6- 클로로 -N 3 -[5-( 디메틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]-N 5 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 : 3,6-디클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-1,2,4-트리아진-5-아민(실시예 104에서 제조함: 0.7 mmol), 5-(디메틸포스포릴)-2-메톡시아닐린(0.7 mmol) 및 캄포설폰산(0.7 당량)의 혼합물을, 2-프로판올 중에서 20-48시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고 Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 이 디클로로메탄 추출물을 MgSO4에서 건조하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 113:
6- 클로로 - N 3 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메틸페닐 ]- N 5 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-1,2,4-트리아진-3,5-디아민:
Figure 112016107610398-pat00315
4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메틸아닐린 : 8 mL DMF 중의 4-브로모-2-메틸아닐린(0.372 g, 2.00 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.171g, 2.20 mmol), 팔라듐 아세테이트(22.4 mg, O.01OOmmol), XANTPHOS(69.4 mg, 0.120mmol), 및 포타슘 포스페이트(0.467g, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-20% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(0.313 g, 85% 수율)을 수득하였다.
6- 클로로 -N 3 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 메틸페닐 ]-N 5 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 : 3,6-디클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-1,2,4-트리아진-5-아민(실시예 106에서 제조함: 0.7 mmol), 4-(디메틸포스포릴)-2-메틸아닐린(0.7 mmol) 및 캄포설폰산(0.7 당량)의 혼합물을, 2-프로판올 중에서 20-48시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고 Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 이 디클로로메탄 추출물을 MgSO4에서 건조하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 114:
6- 클로로 - N 3 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 에틸페닐 ]- N 5 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-1,2,4-트리아진-3,5-디아민:
Figure 112016107610398-pat00316
4-( 디메틸포스포릴 )-2- 에틸아닐린 : 8 mL DMF 중의 4-브로모-2-에틸아닐린(0.400 g, 2.00 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.171g, 2.20 mmol), 팔라듐 아세테이트(22.4 mg, O.01OOmmol), XANTPHOS(69.4 mg, 0.120mmol), 및 포타슘 포스페이트(0.467g, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-20% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(0.308 g, 78% 수율)을 수득하였다.
6- 클로로 -N3-[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 에틸페닐 ]-N 5 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 : 3,6-디클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-1,2,4- 트리아진-5-아민(실시예 106에서 제조함: 0.7 mmol), 4-(디메틸포스포릴)-2-에틸아닐린(0.7 mmol) 및 캄포설폰산(0.7 당량)의 혼합물을, 2-프로판올 중에서 20-48시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고 Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 이 디클로로메탄 추출물을 MgSO4에서 건조하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 115:
6- 클로로 - N 3 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2-( 트리플루오로메톡시 )페닐]- N 5 -[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-1,2,4-트리아진-3,5-디아민:
Figure 112016107610398-pat00317
4-( 디메틸포스포릴 )-2-( 트리플루오로메톡시 )아닐린 : 8 mL DMF 중의 4-아이오도-2-(트리플루오로메톡시)아닐린(0.606 g, 2.00 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.171g, 2.20 mmol), 팔라듐 아세테이트(22.4 mg, O.01OOmmol), XANTPHOS(69.4 mg, 0.120mmol), 및 포타슘 포스페이트(0.467g, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-20% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하고, 메탄올 중의 HCl로 산성화시켜 원하는 생성물을 이의 히드로클로라이드 염(0.573 g, 98% 수율)으로 수득하였다.
6- 클로로 -N 3 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2-( 트리플루오로메톡시 )페닐]-N 5 -[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 : 3,6-디클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-1,2,4-트리아진-5-아민(실시예 106에서 제조함: 0.7 mmol), 4-(디메틸포스포릴)-2-(트리플루오로에톡시)아닐린(0.7 mmol) 및 캄포설폰산(0.7 당량)의 혼합물을, 2-프로판올 중에서 20-48시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고 Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 이 디클로로메탄 추출물을 MgSO4에서 건조하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 116:
6- 클로로 - N 3 -[2- 클로로 -4-( 디메틸포스포릴 )페닐]- N 5 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-1,2,4-트리아진-3,5-디아민:
Figure 112016107610398-pat00318
2- 클로로 -4-( 디메틸포스포릴 )아닐린 : 8 mL DMF 중의 2-클로로-4-아이오도아닐린(0.507 g, 2.00 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.171g, 2.20 mmol), 팔라듐 아세테이트(22.4 mg, O.01OOmmol), XANTPHOS(69.4 mg, 0.120mmol), 및 포타슘 포스페이트(0.467g, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-20% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(0.340 g, 83% 수율)을 수득하였다.
6- 클로로 -N 3 -[2- 클로로 -4-( 디메틸포스포릴 )페닐]-N 5 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 : 3,6-디클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-1,2,4-트리아진-5-아민(실시예 106에서 제조함: 0.7 mmol), 2-클로로-4-(디메틸포스포릴)아닐린(0.7 mmol) 및 캄포설폰산(0.7 당량)의 혼합물을, 2-프로판올 중에서 20-48시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고 Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 이 디클로로메탄 추출물을 MgSO4에서 건조하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 117:
6- 클로로 - N 3 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 플루오로페닐 ]- N 5 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-1,2,4-트리아진-3,5-디아민:
Figure 112016107610398-pat00319
4-( 디메틸포스포릴 )-2- 플루오로아닐린 : 8 mL DMF 중의 4-브로모-2-플루오로아닐린(0.380 g, 2.00 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.171g, 2.20 mmol), 팔라듐 아세테이트(22.4 mg, O.01OOmmol), XANTPHOS(69.4 mg, 0.120mmol), 및 포타슘 포스페이트(0.467g, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-20% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(73.5 mg, 20% 수율)을 수득하였다.
6- 클로로 -N 3 -[4-( 디메틸포스포릴 )-2- 플루오로페닐 ]-N 5 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 : 3,6-디클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-1,2,4-트리아진-5-아민(실시예 106에서 제조함: 0.7 mmol), 4-(디메틸포스포릴)-2-플루오로아닐린(0.7 mmol) 및 캄포설폰산(0.7 당량)의 혼합물을, 2-프로판올 중에서 20-48시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고 Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 이 디클로로메탄 추출물을 MgSO4에서 건조하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 118:
6- 클로로 - N 3 -[4-(1-에틸-4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -4-일)-2- 메톡시페닐 ]- N 5 -[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-1,2,4-트리아진-3,5-디아민:
Figure 112016107610398-pat00320
4-(1-에틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)-2-메톡시아닐린 :
Figure 112016107610398-pat00321
디에틸 (3- 메톡시 -4- 니트로페닐 ) 포스페이트 : 20 mL DMF 중의 5-클로로-2-니트로아니솔(1.00 g, 5.33 mmol)의 용액에 디에틸 포스피트(0.809 g, 5.86 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.060 g, 0.27mmol), XANTPHOS(0.185 g, 0.320 mmol), 및 포타슘 포스페이트(1.24 g, 5.86 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-45% 에틸 아세테이트:헵탄)로 정제하여 원하는 생성물(0.504 g, 33% 수율)을 수득하였다.
(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 ) 포스포닉 디클로라이드 : 1.2 mL DMF 중의 디에틸 (3-메톡시-4-니트로페닐)포스페이트(4.54 g, 15.7 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(5.7 mL, 78.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 플라스크에 환류 콘덴서를 장착하고 이 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 2시간 동안 환류시킨 후, 이 반응 혼함물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 오일을 CH2Cl2에 재용해시키고, 헵탄을 첨가하여 원하는 화합물을 침전시켰다. 맑은 용액을 따라 내고, 침전물을 취합하고, 건조하여 흰색 고체로 원하는 화합물(1.39 g, 33% 수율)을 수득하였다.
디에테닐(3-메톡시-4-니트로페닐)포스판 옥사이드 : -78℃, 질소하에서, 15 mL THF 중의 (3-메톡시-4-니트로페닐)포스포닉 디클로라이드(1.39 g, 5.15 mmol)의 용액에 비닐마그네슘 브로마이드(10.3 mL, THF 중의 1.0 M)를 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 이 반응 용액을 -78℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 차가운 용액 혼합물을 NH4Cl 포화 용액(20 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 취합한 유기층을 1M NaOH, 브라인으로 세척하고, MgSO4에서 건조시켰다. 유기 추출물을 여과하고, 농축하여 디에테닐(3-메톡시-4-니트로페닐)포스판 옥사이드(0.982 g, 75%)를 제공하였다.
1-에틸-4-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 )-1,4- 아자포스피난 4- 옥사이드 : 디에테닐(3-메톡시-4-니트로페닐)포스판 옥사이드(0.480 g, 1.94 mmol), 에틸아민 히드로클로라이드(0.174 g, 2.12 mmol), 및 1 N NaOH(2 mL)를 50% THF 수용액(5 mL)에 용해시키고, 질소하에서 105℃까지 가열하였다. 1시간 후, 또 다른 벤질아민 분획 을 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 환류시키고, 난 다음 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물은 NaHCO3 포화 수용액과 CH2Cl2 사이에 분배되었다. 수성상을 CH2Cl2로 한번 세척하고, 유기층을 취합하였다. 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 화합물(0.267 g, 46% 수율)을 수득하였다.
4-(1-에틸-4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -4-일)-2- 메톡시아닐린 : 5 mL 에탄올 중의 1-에틸-4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1,4-아자포스피난 4-옥사이드(0.267 g, 0.895 mmol)의 용액에 10% Pd/C(27 mg) 및 에탄올 중의 2.5 M HCl(1.43 mL)을 첨가하였다. 플라스크에 셉텀을 장착하고, 배기시키고, 수소를 다시 채웠다. 이 플라스크에 수소 벌룬을 장착하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음 이 플라스크를 배시키기고, 질소를 다시 채웠다. 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고 농축하여 히드로클로라이드 염으로 미정제 화합물을 제공하였으며, 상기 염을 정제 없이 사용하였다.
6- 클로로 -N 3 -[4-(1-에틸-4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -4-일)-2- 메톡시페닐 ]-N 5 -[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 : 3,6-디클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-1,2,4-트리아진-5-아민(실시예 106에서 제조함: 0.7 mmol), 4-(1-에틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)-2-메톡시아닐린(0.7 mmol) 및 캄포설폰산(0.7 당량)의 혼합물을, 2-프로판올 중에서 20-48시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 이 디클로로메탄 추출물을 MgSO4에서 건조하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 119:
6- 클로로 - N 3 -[2- 메톡시 -4-(4- 메틸 -4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -1-일)페닐]- N 5 -[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-1,2,4-트리아진-3,5-디아민:
Figure 112016107610398-pat00322
2-메톡시-4-(4-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)아닐린 :
Figure 112016107610398-pat00323
1- 벤질 -4- 메틸 -1,4- 아자포스피난 4- 옥사이드 : -78℃에서 CH2Cl2 중의 메틸포스포닉 디스클로라이드(10.0 g, 75.2 mmol)의 용액에, 비닐마그네슘 브로마이드(175 mL, THF 중의 1.0 M)을 4시간에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 가온하고, 최소량의 NH4Cl 포화용액으로 켄칭시켰다. 이 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고 실리카를 10% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄으로 추출하였다. 이 용액을 감압하에서 농축시켜 메틸 디비닐 포스핀 옥사이드를 점성있는 노란색 오일로서 수득하였고, 이 오일을 정제 없이 사용하였다. 1:1 THF/물(25 mL) 중의 메틸 디비닐 포스핀 옥사이드(1.16 g, 10.0 mmol) 및 벤질아민(1.20 mL, 11.0 mmol)의 용액을 16시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 흰색 고체로 1-벤질-4-메틸-[1,4]아자포스피난-4-옥사이드(1.57 g, 70% 수율)를 수득하였다.
4- 메틸 -[1, 4]아자포스피난 -4- 옥사이드 : 플라스크를 1-벤질-4-메틸-[1,4]아자포스피난-4-옥사이드(1.00 g, 4.47 mmol) 및 10% Pd/C(100 mg)로 채웠다. 이 플라스크에서 공기를 빼내고 질소로 채웠다. 무수 메탄올(18 mL)을 이 플라스크에 첨가하고, 이 플라스크에 질소 유입구와 함께 환류 콘덴서를 장착하였다. 암모늄 포름에이트(2.25 g, 35.8 mmol)를 실온에서 1개의 분할액으로 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 2시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀리트 패드를 통해 여과하고, 셀리트를 2 x 5 mL 메탄올로 세척하였다. 취합한 여액과 세척액을 진공에서 증발시켰다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 노란색 겔로 4-메틸-[1,4]아자포스피난-4-옥사이드(0.589 g, 99% 수율)를 수득하였다.
1-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 )-4- 메틸 -1,4- 아자포스피난 4- 옥사이드 : 4-메틸-[1,4]아자포스피난-4-옥사이드(133 mg, 1.00 mmol), 5-플루오로-2-니트로아니솔 (340 mg, 2.00 mmol), K2CO3(345 mg, 2.50 mmol), 및 DMF (5 mL)의 혼합물을 50℃로 가열하였다. 2시간 후, 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-5% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 밝은 노란색 고체로 1-(3-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸-1,4-아자포스피난 4-옥사이드(272 mg, 96% 수율)를 수득하였다.
2- 메톡시 -4-(4- 메틸 -4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -1-일)아닐린 : 압력 용기에 1-(3-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸-1,4-아자포스피난 4-옥사이드(272 mg, 0.960 mmol), 에탄올(5 mL), 및 10% Pd/C(50 mg)를 첨가하였다. 이 용기를 파르 장치에 연결하고, 배기시키고, 질소를 다시 채웠다. 이후 이 용기를 배기시키고 수소 기체를 채워 압력을 50psi가 되게 하였다. 이 반응 혼합물 4시간 동안 50psi하에서 진탕시켰다. 이 혼합물 셀리트를 통해 여과시키고 에탄올 중의 HCl을 포함하는 플라스크에 담았다. 여액을 농축하여 회색 고체로 2-메톡시-4-(4-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)아닐린(211 mg, 87% 수율)을 수득하였다 .
6- 클로로 -N 3 -[2- 메톡시 -4-(4- 메틸 -4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -1-일)페닐]-N 5 -[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 : 3,6-디클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-1,2,4-트리아진-5-아민(실시예 106에서 제조함: 0.7 mmol), 2-메톡시-4-(4-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)아닐린(0.7 mmol) 및 캄포설폰산(0.7 당량)의 혼합물을, 2-프로판올 중에서 20 내지 48시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고 Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 이 디클로로메탄 추출물을 MgSO4에서 건조하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 120:
6- 클로로 - N 3 -{2- 메톡시 -4-[4-(4- 메틸 -4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -1-일)피페리딘-1-일]페닐}- N 5 -[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-1,2,4-트리아진-3,5-디아민:
Figure 112016107610398-pat00324
2- 메톡시 -4-[4-(4- 메틸 -4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -1-일)피페리딘-1-일]아닐린 :
Figure 112016107610398-pat00325
터트 -부틸 4-(4- 메틸 -4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -1-일)피페리딘-1- 카르복실레이트 : 1:1 THF/물(3 mL) 중의 메틸 디비닐 포스핀 옥사이드(140 mg, 1.21 mmol) 및 1-Boc-4-아미노피페리딘(265 mg, 1.33 mmol)의 용액을 16시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 흰색 고체로 원하는 화합물(178 mg, 38% 수율)을 수득하였다.
1-[1-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 )피페리딘-4-일]-4- 메틸 -1,4- 아자포스피난 4- 옥사이드 : CH2Cl2(2 mL) 중의 터트-부틸 4-(4-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(178 mg, 0.563 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 첨가하였다. 20분 후, 이 용액을 농축시키고 그 결과 얻은 잔여물을 DMF(2 mL)에 다시 용해시켰다. 포타슘 카보네이트(160 mg, 1.16 mmol)을 분할첨가 방식으로 교반된 용액에 첨가하고 후속하여 5-플루오로-2-니트로아니솔(158 mg, 0.930 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 2시간 후 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하여 밝은 노란색 고체로 화합물(176 mg, 86% 수율)을 수득하였다.
2- 메톡시 -4-[4-(4- 메틸 -4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -1-일)피페리딘-1-일]아닐린 : 압력 용기에 1-[1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일]-4-메틸-1,4-아자포스피난 4-옥사이드(176 mg, 0.485 mmol), 에탄올(5 mL), 및 10% Pd/C(50 mg)을 첨가하였다. 이 용기를 파르 장치에 연결하고, 배기시키고, 질소를 다시 채웠다. 이후 이 용기를 배기시키고 수소 기체를 채워 압력을 50psi가 되게 하였다. 이 반응 혼합물 4시간 동안 50psi하에서 진탕시켰다. 이 혼합물 셀리트를 통해 여과시캬 에탄올 중의 HCl을 포함하는 플라스크에 담았다. 여액을 농축하여 회색 고체로 화합물(178 mg, 98% 수율)을 수득하였다.
6- 클로로 -N 3 -{2- 메톡시 -4-[4-(4- 메틸 -4- 옥시도 -1,4- 아자포스피난 -1-일)피페리딘-1-일]페닐}-N 5 -[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 : 3,6-디클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-1,2,4-트리아진-5-아민(실시예 106에서 제조함: 0.7 mmol), 2-메톡시-4-[4-(4-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)피페리딘-1-일]아닐린(0.7 mmol) 및 캄포설폰산(0.7 당량)의 혼합물을, 2-프로판올 중에서 20-48시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고 Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 이 디클로로메탄 추출물을 MgSO4에서 건조하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 121:
6- 클로로 - N 3 -[4-( 디에틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]- N 5 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-1,2,4-트리아진-3,5-디아민:
Figure 112016107610398-pat00326
4-(디에틸포스포릴)-2-메톡시아닐린 :
Figure 112016107610398-pat00327
2 mL DMF 중의 4-브로모-2-메톡시아닐린(0.100 g, 0.495 mmol)의 용액에 디에틸포스핀 옥사이드(0.0730 g, 0.544 mmol), 팔라듐 아세테이트(5.6 mg, 0.025 mmol), XANTPHOS(17.2 mg, 0.030mmol), 및 포타슘 포스페이트(0.116 g, 0.544 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-12% 메탄올 중의 7N 암모늄:디클로로메탄)로 정제하고, 분획을 농축하였다. 잔여물을 에탄올 중의 2.5 M HCl로 산성화시키고, 이 용액을 농축하여 4-(디에틸포스포릴)-2-메톡시아닐린 히드로클로라이드를 이의 염(0.132 g, 91 % 수율)으로 제공하였다.
6- 클로로 -N 3 -[4-( 디에틸포스포릴 )-2- 메톡시페닐 ]-N 5 -[2-(프로판-2- 일설포닐 )페닐]-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 : 3,6-디클로로-N-[2-(프로판-2-일설포닐)페닐]-1,2,4-트리아진-5-아민(실시예 106에서 제조함: 0.7 mmol), 4-(디에틸포스포릴)-2-메톡시아닐린(0.7 mmol) 및 캄포설폰산(0.7 당량)의 혼합물을, 2-프로판올 중에서 20-48시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고 Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 이 디클로로메탄 추출물을 MgSO4에서 건조하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 제조용-HPLC로 정제하였다.
실시예 122:
화합물 5의 합성:
화합물 5를 (하기) 반응도식 122에 개관된 것과 같이 합성할 수 있다.
Figure 112016107610398-pat00328
1의 합성:
Figure 112016107610398-pat00329
DMF 중의 2-아이오도아닐린(1.0 당량) 및 디메틸포스핀 옥사이드(1.1 당량) 의 용액에 포타슘 포스페이트(1.1 당량), 팔라듐 아세테이트/XantPHOS(촉매)를 첨가하였다. 이 반응 용액을 150℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 DCM/물로 워크업하였다. 미정제 생성물을 컬럼(EtOAc/MeOH 10:1)으로 정제하여 갈색 고체로 1(80% 수율)을 수득하였다.
2의 합성:
Figure 112016107610398-pat00330
DMF 중의 2,4,5-트리클로로피리미딘(1.57 당량), 1(1.0 당량), 및 포타슘 카보네이트(3.14 당량)를 60℃에서 5시간 동안 교반하고 난 다음 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔여물을 ISCO(DCM/MeOH 20:1)로 정제하여 노란색 고체로 2(61% 수율)를 수득하였다.
3의 합성:
Figure 112016107610398-pat00331
DMF 중의 5-플루오로-2-니트로아니솔(1.0 당량), 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진(1.0 당량), 및 포타슘 카보네이트(2.0 당량)을 120℃에서 6시간 동안 교반하고 난 다음 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 에탄올에서 결정화시켜 노란색 고체로 3(72% 수율)을 수득하였다.
4의 합성:
Figure 112016107610398-pat00332
활성화된 탄소 상의 팔라듐을 질소하에서 에탄올 중의 3의 용액에 첨가하였다. 이후 현탁액을 수소(50 psi)하에서 3시간 동안 진탕시켰다. 이 혼합물을 여고하고, 여과물을 증발시켜, 정량 수율로 4를 자주색 고체로 수득하였다.
5의 합성:
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2-메톡시에탄올 중의 2(1.0 당량), 4(1.4 당량), 및 에탄올 중의 2.5 M HCl(과량)의 용액을 밀봉하고, 120℃에서 교반하면서 5.5시간 동안 가열하고 난 다음 실온으로 냉각시켰다. 이 반응을 5회 반복하고, 취합하였다. 이 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. Na2CO3 포화 용액을 첨가하고, 후속하여 강하게 교반하면서 DCM을 첨가하였다. 층들이 분리되었고, 수성상을 DCM으로 추출하였다. 유기물을 건조시키고, 증발시키고, 크로마토그래피[EtOAc/MeOH(7M 암모니아) 20:1]하여 노란색 고체를 수득하였다. EtOAc를 첨가하고, 현탁액을 30분 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 여액을 고체로 수득하였으며, 이를 DCM에 용해시키고, 여과하고, 증발시켜 오프-화이트 고체로 5(66% 수율)를 수득하였다.
실시예 123: 화합물의 생물학적 평가
본원 발명의 화합물을 다양한 검정법으로 평가하여 이들의 생물학적 활성에 대해 결정하였다. 예를 들어, 본원 발명의 화합물을 관심있는 다양한 단백질 키나아제를 억제시키는 이들의 활성에 관해 시험할 수 있다. 시험되는 화합물들 중 일부는 하기 키나아제에 대하여 강력한 나노몰농도(nanomolar) 활성을 나타내었다: ALK 및 c-Met. 더욱이, 이들 화합물들 중 일부는 인간 카르파스-299 및 인간 SU-DHL-1 림프종 세포주에서 항증식 활성에 관하여 스크리닝되었고, 1-10OnM의 범위에서 활성이 입증되었다. 또한 화합물은 관심있는 종양 세포, 예를 들어, 아래에 더 상세히 기재된 종양 세포 및 일부 대표 화합물에 관하여 위에서 제시한 종양 세포에 대하여 이들의 세포독성 또는 성장 억제 효과에 관해 평가될 수 있다. 예를 들어, 하기 문헌을 참조하라: WO 03/000188, 제 115-136면, 상기 특허문헌의 전체 내용은 참고문헌으로써 본원에 통합된다.
몇몇 대표적인 본원 발명의 화합물이 아래에 도시되어 있다:
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하기 대표적인 화합물을 합성하였고, 다양한 키나아제에 대한 키나아제 억제에 관하여 시험하였으며, 또한 일부 화합물을 다양한 세포주에서 시험하였다. 다수의 화합물들이 시험관내 검정에서 활성을 나타내었음을 확인하였다.
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키나아제 억제
더욱 구체적으로, 본원에 기재된 화합물은 다음과 같은 키나아제 억제 활성에 대해 스크리닝된다. 하기 프로토콜에 사용하기에 적합한 키나아제에는 하기 것들이 포함되나 이들로 제한되는 것은 아니다: ALK, Jak2, b-Raf, c-Met, Tie-2, FLT3, AbI, Lck, Lyn, Src, Fyn, Syk, Zap-70, Itk, Tec, Btk, EGFR, ErbB2, Kdr, FLT 1 , Tek, InsR, 및 AKT.
키나아제는 5개의 대장균 또는 바쿨로바이러스 고 발현 시스템에서 글루타티온 S-트랜스퍼라아제(GST) 또는 폴리히스티딘 태그된 융합 단백질에 융합된 키나아제 도메인 또는 전장 작제물로 발현된다. 이들은 이전에 기술된 바대로(Lehr et al., 1996; Gish et al., 1995) 친화도 크로마토그래피에 의해 거의 균질하게 정제된다. 몇몇 예에서, 키나아제는 활성을 측정하기 전에 정제되거나 부분 정제된 조절 폴리펩타이드와 공동 발현되거나 혼합된다.
키나아제 활성 및 억제는 확립된 프로토콜(예를 들어, Braunwalder et al., 1996 참고)로 측정할 수 있다. 그러한 경우에, ATP로부터, 마이크로티터 플레이트의 생체 활성 표면에 부착된 합성 기질 폴리(Glu, Tyr) 4:1 또는 폴리(Arg, Ser) 3:1로의 33PO4의 이동이 효소 활성 척도로 간주된다. 인큐베이션 기간을 거친 후, 이동된 포스페이트의 양은, 상기 플레이트를 제일 먼저 0.5%의 인산으로 세척하고, 액체 섬광제를 첨가한 다음, 액체 섬광 검출기로 계수함으로써 평가된다. IC50은 마이크로티터 플레이트에 결합된 기질 상으로 혼입된 33P의 양을 50% 감소시키는 화합물의 농도에 의해 결정된다.
티로신, 세린, 트레오닌 또는 히스티딘을 단독으로 또는 서로 조합하여, 또는 다른 아미노산과 함께 용액 또는 부동화된 상태(즉, 고체 상)로 함유하는 펩타이드 또는 펩타이드 기질로의 포스페이트의 이동에 의존하는 다른 방법이 또한 유용하다.
예를 들어, 포스페이트의 펩타이드 또는 폴리펩타이드로의 이동은 또한 섬광 근접도, 형광 편광 또는 균일한 시분해 형광을 이용하여 검출될 수 있다. 다르게는, 키나아제 활성은, 항체 또는 폴리펩타이드가 포스포릴화된 표적 폴리펩타이드를 검출하는 시약으로 사용되는 항체 기초한 방법을 이용하여 측정할 수 있다.
그러한 검정 방법에 대한 추가적인 배경 정보에 대해서는, 예를 들어, 하기 문헌을 참고할 수 있다: Braunwalder et al., 1996, Anal. Biochem. 234(1):23; Cleaveland et al., 1990, Anal Biochem. 190(2): 249 Gish et al. (1995). Protein Eng. 8(6):609 Kolb at al. (1998). Drug Discov. Toda V.3:333 Lehr et al. (1996). Gene 169(2): 27527-87 Seethala et al. (1998). Anal Biochem. 255(2):257 Wu at al. (2000).
ALK 티로신 키나아제 활성의 억제는 공지의 방법들을 사용하여 입증할 수 있다. 예를 들어, 한 방법에서, 화합물을, 참고문헌으로써 본원에 통합된, 문헌[Angeles, T.S. et al., Anal. Biochem. 1996, 236, 49-55]에서 trkA에 관해 보고된 ELISA 프로토콜을 변형한 방법을 이용하여 배큘로바이러스-발현 ALK의 키나아에 활성을 억제시키는 화합물의 활성에 관해 시험할 수 있다. 본원에 참고문헌으로써 본원에 통합된 문헌[rotin, D. et al., EMBOJ. 1992, 11, 559-567]에서 보고된 것과 같이, 글루타치온-S-트랜스퍼라아제(GST))와의 융합 단백질로서 생산된 기질, 포포리파제 C-감마(phopholipase C-gamma, PLC -γ)의 인산화는 유로퓸-표지된 항-포스포티로신 항체로 검출할 수 있고, 시분할 형광(time-resolved fluorescence, TRF)으로 측정할 수 있다. 이 검정법에서, 96-웰 플레이트를 100μL/웰의 lOμg/mL 기질(트리스-완충된 염수(tris-buffered saline, TBS) 중의 포스포리파아제 C-γ)로 코팅한다. 이후 2OnM HEPES(pH 7.2, 1 μ MATP(Km 수준), 5nM MnCl2, 0.1% BSA, 2.5% DMSO, 및 다양한 농도의 시험 화합물로 구성된 검정 혼합물(총 부피 = 1OOμL/웰)을 검정 플레이트에 첨가한다. 효소(30ng/mL ALK)를 첨가하여 반응을 개시시키고, 37℃에서 15분간 지속시킨다. 포스포릴화된 생성물의 검출을 1OOμL/웰의 Eu-N1 표지된 PT66 항체(Perkim Elmer # AD0041)를 첨가하여 실행할 수 있다. 이후 37℃에서 인큐베이션을 1시간 동안 진행하고, 후속하여 1OOμL 강화 용액(enhancement solution)(예를 들어, Wallac # 1244 내지 105)을 첨가한다. 플레이트를 부드럽게 흔들고, 30분 후, 결과적으로 얻은 용액의 형광을 측정할 수 있다(예를 들어, Perkin Elmer의 EnVision 2100 (또는 2102) 다중표지 플레이트 판독기를 사용하여 측정가능).
이후 데이터 분석을 실시할 수 있다. IC50 값을 억제율 대 화합물의 농도의 log10을 작도함으로써 계산할 수 있다.
또한 ALK 티로신 키나아제 활성의 억제를 문헌[J. Wood et al., Cancer Res. 2000, 60, 2178-2189]에 기재된 VEDG-R 키나아제 검정법과 유사한 방법으로 ALK의 재조합 키나아제 도메인을 사용하여 측정할 수 있다. GST-ALK 단백질 티로신 키나아제를 사용한 시험관내 효소 검정을 20mM Tris·HCl, pH 7.5, 3mM MgCl2, 1OmM MnCl2, 1nM DTT, 0.1 μCi/검정(=30μL)[γ-33P]-ATP, 2μM ATP, 3μg/mL 폴리(Glu, tyr 4:1) Poly-EY(sigma P-0275), 1% DMSO, 25ng ALK 효소에서 필터 결합 검정으로 96-웰 플레이트에서 실행할 수 있다. 검정을 주위 온도에서 10분 동안 인큐베이션할 수 있다. 반응을 50μL의 125 mM EDTA를 첨가하여 종결시킬 수 있고, 반응 혼합물을 메탄올로 미리 적시고, 5분 동안 재수화시킨, MAIP Multiscreen 플레이트(Millipore, Bedford, MA)에 옮긴다. 세척(0.5% H3PO4)후, 플레이트를 액체 섬광 계수기에서 계수할 수 있다. IC50 값을 억제율의 선형 회귀 분석으로 계산한다.
세포-기반 검정
본 발명의 특정 화합물은 또한 종양 및 다른 암 세포주에 대한 세포독성 또는 성장 억제 효과를 나타내었으며, 이에 따라, 본 발명의 화합물은 암 및 다른 세포 증식성 질환의 치료에 유용할 수 있다. 당업자에게 익히 공지된 생체내 및 시험관내 검정을 이용하여 화합물들의 항-종양 활성에 대해 검정한다. 일반적으로, 후보 항암 약물을 확인하기 위한 화합물의 초기 스크린은 세포 검정으로 실시된다. 그러한 세포 기반 검정에서 항증식 활성을 갖는 것으로 확인된 화합물은 이후 후속하여 항종양 활성 및 독성에 대해 전체 유기체에서 검정될 수 있다. 일반적으로 말해서, 세포 기반 스크리닝은 전체 유기체를 이용한 검정에 비해 더욱 신속하고 비용 효율적으로 실시될 수 있다. 본 발명의 목적에 있어서, 용어 "항-종양" 및 "항암" 활성은 교체가능하게 사용된다.
항증식 활성을 측정하기 위한 세포 기반 방법은 널리 공지되어 있으며, 이는 본 발명의 화합물의 비교 특성화를 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 세포 증식 및 세포 생존력 검정은 세포가 대사적으로 활성인 경우에 검출가능한 신호를 제공하도록 설계된다. 화합물은, 세포를 이 화합물에 노출시킨 후에 세포의 대사 활성에서의 임의의 확인된 감소를 측정함으로써, 항증식 활성에 대해 시험될 수 있다. 일반적으로 사용되는 방법에는, 예를 들어, 막 통합성의 측정(세포 생존력의 척도로서)(예를 들어, 트리판 블루의 배제를 이용하여) 또는 DNA 합성의 측정(예를 들어, BrdU 또는 3H-티미딘의 혼입을 측정함으로써)이 포함된다.
세포 증식을 검정하기 위한 몇몇의 방법들은, 세포 증식 동안에 검출가능한 화합물로 전환되는 시약을 사용한다. 특히 바람직한 화합물은 테트라졸륨 염이며, MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드; 시그마-알드리치, 미주리 세인트 루이스에 소재함), MTS(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨), XTT(2,3-비스(2-메톡시-4-니트로-5-설포페닐)-2H-테트라졸륨-5-카르복스아닐리드), INT, NBT 및 NVT (Bernas et al. Biochim Biophys Acta 1451(1):73-81, 1999)가 포함되나, 이로만 국한되는 것은 아니다. 테트라졸륨 염을 이용한 더 흔히 사용되는 검정은 테트라졸륨 염의 블루 포마잔 유도체로의 효소 전환 생성물을 검출함으로써 세포 증식을 검출하는데, 상기 블루 포마잔 유도체는 분광분석법으로 용이하게 검출된다(Mosman. J. Immunol. Methods. 65: 55-63, 1983).
세포 증식을 검정하기 위한 다른 방법들은 시험 대상 화합물을 포함하거나 불포함하는 바람직한 성장 배지에서 세포를 인큐베이션하는 것을 포함한다. 다양한 원핵 및 진핵 세포에 대한 성장 조건은 당업자에게 널리 공지되어 있다(Ausubel et al. Current Protocols in Molecular Biology. Wiley and Sons. 1999; Bonifacino et al. Current Protocols in Cell Biology. Wiley and Sons. 1999, 상기 참고문헌 둘 모두는 본원에 참고로 포함됨). 세포 증식을 검출하기 위해, 테트라졸륨 염을 인큐베이션된 배양 세포에 첨가하여 활성 세포에 의해 검출가능한 생성물로 효소 전환시킨다. 세포가 처리되고, 세포의 광학 밀도가 측정되어 포마잔 유도체의 양이 평가된다. 또한, 시약 및 프로토콜을 포함하는 시판되는 키트가, 예를 들어, 프로메가 코포레이션(Madison, WI 소재), 시그마-알드리치(St. Louis, MO 소재) 및 트레비젠(Gaithersburg, MD 소재)으로부터 입수가능하다.
또한, 특히, 하기 세포주를 포함하는, 광범위한 세포 유형들을 사용하여 화합물의 항증식 활성에 대해 스크리닝할 수 있다: COLO 205(결장암), DLD-1(결장암), HCT-15(결장암), HT29(결장암), HEP G2(간암), K-562(백혈병), A549(폐), NCI-H249(폐), MCF7(유방), MDA-MB-231(유방), SAOS-2(뼈육종), OVCAR-3(난소), PANC-1(췌장), DU-145(전립선), PC-3(전립선), ACHN(신장), CAKI-1(신장), MG-63(육종).
세포주가 바람직하게는 포유동물 세포주이지만, 더 하급의 진핵 세포, 예컨대, 효모를 또한 사용하여 화합물을 스크리닝할 수 있다. 바람직한 포유동물 세포주는 사람, 래트, 마우스, 토끼, 원숭이, 햄스터, 및 기니아 피그로부터 유래되는데, 그 이유는 이들 유기체로부터의 세포주가 잘 연구되고 특성화되어 있기 때문이다. 그러나, 다른 것들도 사용할 수 있다.
적합한 포유동물 세포주는 종종 종양으로부터 유래한다. 예를 들어, 하기 종양 세포 유형은 세포를 배양하기 위한 세포의 공급원일 수 있다: 흑색종, 골수성 백혈병, 폐, 유방, 난소, 결장, 신장, 전립선, 췌장 및 고환의 암종, 심장근육세포, 내피세포, 상피세포, 림프구(T-세포 및 B 세포), 비만 세포, 호산구, 혈관 내막 세포, 간세포, 단핵 백혈구를 포함하는 백혈구, 줄기 세포, 예컨대, 조혈, 신경, 피부, 폐, 신장, 간 및 근육 줄기 세포(분화 및 탈분화 인자를 스크리닝하는데 사용함), 파골 세포, 연골 세포 및 다른 결합 조직 세포, 각질 세포, 멜라닌 세포, 간 세포, 신장 세포 및 지방세포. 연구자들에 의해 광범위하게 사용되는 포유동물 세포주의 비제한적인 일예에는 HeLa, NIH/3T3, HT1080, CHO, COS-1, 293T, WI-38 및 CV1/EBNA-1이 포함된다.
대사적으로 활성인 세포를 검출하기 위해 리포터 유전자를 이용하는 다른 세포 검정을 사용할 수 있다. 리포터 유전자 발현 시스템의 비제한적인 일예에는 그린 형광 단백질(GFP) 및 루시퍼라아제가 포함된다. 유력한 항종양 약물을 스크리닝하기 위해 GFP를 사용하는 경우의 예로, 샌드맨(Sandman) 등은(Sandman et al., Chem Biol. 6:541-51; 그 내용이 본원에 참고로 포함되어 있음)은 GFP의 발현을 억제시켜서 세포 증식을 억제하는 화합물을 검출하기 위해 GFP의 유도가능한 변이체를 함유하는 HeLa 세포를 사용하였다.
세포 기초한 검정의 예가 이하에 주어져 있다. 본 검정에 사용된 세포주는 Ba/F3, 뮤린 프로-B 세포주인데, 이들은 NPM-ALK 및 G418 내성 세포의 후속 선별을 코딩하는 발현 벡터 pClneo™ (Promega Corp., Madison WI)로 안정적으로 형질감염시켰다. 비-형질감염된 Ba/F3 세포주의 세포 생존은 IL-3에 좌우된다. 대조적으로, (Ba/F3-NPM-ALK로 명명된) NPM-ALK 발현 Ba/F3 세포는 IL-3 부재시 증식할 수 있는데, 그 이유는 이들 세포가 NMP-ALK 키나아제를 통해 증식 신호를 얻기 때문이다. 그러므로, 추정되는 NPM-ALK 키나아제 억제제는 성장 신호를 폐기시키고, 그 결과 항증식 활성을 야기시킨다. 그러나 NPM-ALK 키나아제의 억제제의 항증식 활성은 NPM-ALK 비의존성 메카니즘을 통해 성장 신호를 제공하는 IL-3를 첨가함으로써 극복될 수 있다. FLT3 키나아제를 이용하는 유사한 세포 시스템에 대해서는, 하기 문헌을 참조하라: E. Weisberg et al. Cancer cell, 2002, 7, 433-443. 화학식 I의 화합물의 억제 활성은 다음과 같이 결정할 수 있다: BaF3-NPM-ALK 세포(15,000개/마이크로티터 플레이트 웰)를 96-웰 마이크로티터 플레이트에 옮길 수 있다. 이후 시험 화합물(DMSO에 용해시킴)을 DMSO의 최종 농도가 1%(v/v)를 초과하지 않도록 그러한 방식으로 일련의 농도(희석 시리즈)로 첨가한다. 첨가 후, 플레이트를 2일 동안 인큐베이션할 수 있으며, 그 동안 시험 화합물을 불포함하는 대조군 배양물은 2 세포-분할 주기를 겪도록 할 수 있다. BaF3-NPM-ALK 세포의 성장을 Yopro™ 염색(T Idziorek et al., J. Immunol . Methods 1995, 185, 249-258)을 이용하여 측정할 수 있다. 2OmM 소듐시트레이트, pH 4.0, 26.8 nM 소듐클로라이드, 0.4% NP40, 2OmM EDTA 및 2OmM으로 구성된 25 μL의 용해 완충액을 각 웰에 첨가한다. 실온에서 60분 이내에 세포 용해가 완료되며, DNA에 결합한 Yopro의 총량을, 예를 들어, CytoFluor II 96-웰 판독기(PerSeptive Biosystems)를 사용하여 측정함으로써 결정한다. IC50을 하기 방정식을 사용하여 컴퓨터 보조 시스템으로 결정할 수 있다:
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이 식에서 ABS는 흡광도(absorption)이다. 이러한 실험에서의 IC50 값은 억제제 없이 대조군을 사용하여 획득된 세포 수치보다 50% 더 낮은 세포 수치를 야기시키는 평가한 시험 대상 화합물의 농도로서 주어진다.
또한 BaF3-NPM-ALK 세포주에 관하여 위에서 기술한 방법학을 이용하여, 문헌[WG Dirks et al. Int . J. Cancer. 2002, 100, 49-56.]에 기재된 면역블랏을 통해 인간 KARPAS-299 림프종 세포주에서 본원 발명의 화합물의 항증식 작용을 결정할 수 있다.
또 다른 일예로, 하기 절차로 KARPAS-299 림프종 세포주에서 항증식 활성을 측정할 수 있다: 본원 발명의 화합물을 3일 동안 상기 세포와 함께 인큐베이션하고, 각 웰에서 생존 세포의 개수를 MTS 테트라졸륨 검정(Promega)을 이용하여 간접적으로 측정하였다. 이 검정은 대사 활성의 측정을 통해 생존 세포의 개수를 결정하는 발색(colorimetric) 방법이다. 예를 들어, 플레이트 판독기를 사용하여 490 nm에서 흡광도를 측정함으로써 테트라졸륨 염의 블루 포마잔 유도체로의 효소적 전환 생성물의 검출이 이루어진다. 가장자리 웰을 제외한 모든 웰에 40 μL의 MTS 시약을 첨가하고, 이후 플레이트를 인큐베이터에 복귀시켜 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 이후 각 웰의 흡광도를 Wallac Victor2V 플레이트 판독기를 사용하여 490 nm에서 측정하였다. 억제율 0%로써, 기준선, DMSO 대조군과 비교함으로써, Microsoft XLfit 소프트웨어를 사용하여 최적합 곡선에서 50%까지 MTS 신호를 감소시키는데 필요한 화합물의 농도를 결정함으로써 IC50을 계산하였다.
이후 항-세포 증식 활성을 지니는 것으로 그러한 세포 검정에 의해 확인된 화합물을 전체 개체에서 항-종양 활성에 관해 시험한다. 바람직하게는, 이 개체는 포유동물 개체이다. 암 연구를 위해 잘 특성결정된 포유동물 시스템은 설치류, 예컨대, 래트와 마우스를 포함한다. 전형적으로, 거부 가능성을 감소시키기 위해 종양에 대한 면역 반응을 유발하는 능력이 감소된 마우스로 관심 대상 종양을 이식한. 그러한 마우스에는, 예를 들어, 누드 마우스(가슴샘 제거한) 및 SCID(severe combined immunodeficiency)(중증 복합형 면역결핍증) 마우스가 포함된다. 종양유전자 함유 마우스와 같은 다른 형질전환된 마우스가 본 검정에 사용될 수 있다(예를 들어, USP 4,736,866호 및 USP 5,175,383호 참고). 항종양 약물 시험에 대해 설치류 모델을 사용하는 것에 대한 검토 및 논의에 대해서는 커벨(Kerbel)의 문헌(Cancer Metastasis Rev. 17: 301-304, 1998-99]을 참고하길 바란다.
일반적으로, 시험 유기체 내에 바람직하게는 피하로 관심 대상 종양을 이식한다. 종양 함유 유기체는 후보물질 항종양 화합물의 용량으로 처치된다. 종양의 크기를 주기적으로 측정하여 종양에 대한 시험 화합물의 효과를 결정한다. 몇몇의 유형의 종양이 피하 부위(예를 들어, 복막내 부위) 이외의 부위에 이식되고, 종료점으로서 생존율을 측정한다. 일반적인 스크리닝으로 검정되는 파라미터에는 다양한 종양 모델, 다양한 종양 및 약물 경로, 및 용량 및 투여 스케줄이 포함된다. 항종양 화합물을 검출하는데 있어서 마우스를 사용하는 경우에 대해서는 코벳(Corbett) 등의 문헌(Invest New Drug. 15: 207-218, 1997; 그 내용은 본원에 참고로 포함됨)을 참고하길 바란다.
결과
본원 발명의 매우 다양한 화합물들이 다수의 중요한 키나아제 표적을 강력하게 억제시킨다는 것을 확인하였다. 키나아제, 예를 들어, ALK의 억제제로서 시험한 경우, 다수는 10OnM 미만의 IC50을 나타내었고, 많은 경우, 1OnM 미만의 IC50을 나타내었으며, 일부 경우, 1 nM 미만의 IC50을 나타내었다. 그러한 화합물들은 Ra 또는 Re 치환기로써 포스핀 옥사이드 모이어티를 함유하는 화합물들을 비롯한 위치 X3 및 X4가 다수의 구체예들에서 존재하는 치환되거나 비치환된 융합된 고리의 기재(base)였던 화합물들을 포함하였다. 몇몇 화합물들은 ALK, FER, FLT3, FES/FPS, FAK/PTK2, BRK 및 기타 키나아제와 같은 키나아제를 포함하는 키나아제 집단의 한-자릿수(single digit) 나노몰농도 억제제이었다. 다양한 구조를 지니는 본원 발명의 화합물들은 다른 키나아제들 보다 일부 키나아제를 억제시키는 것을 선호할 뿐만 아니라, 약동학 프로파일에서 변이(variations)를 나타내는 것으로 확인되었으며, 이는 이러한 부류의 화합물이 유력한 약제학적 작용제의 공급원으로써 유망함을 확신시킨다.
상기한 바를 설명하기 위해, 다양한 그룹의 화합물(아래에 제시함)을 시험하였으며 키나아제 ALK에 대하여 시험한 경우 1 nM 미만의 IC50을 지님을 확인하였다.
Figure 112016107610398-pat00358
실시예 21: 약제학적 조성물
본 발명의 화합물의 대표적인 약제 투여형("화합물"로써 지칭되는 활성 성분)이 사람에서의 치료 또는 예방적 사용을 위해 제공된다:
(a) 정제 I mg/정제
화합물 ------------------------------------ 100
락토오스 Ph. Eur. ------------------------- 182.75
크로스카멜로오스 나트륨 ------------------- 12.0
옥수수 전분 페이스트 (5% w/v 페이스트)----- 2.25
마그네슘 스테아레이트 --------------------- 3.0
(b) 정제 II mg/정제
화합물 ------------------------------------ 50
락토오스 Ph. Eur. ------------------------- 223.75
크로스카멜로오스 나트륨 --------------------- 6.0
옥수수 전분 --------------------------------- 15.0
폴리비닐피롤리돈 (5% w/v 페이스트) --------- 2.25
마그네슘 스테아레이트 ---------------------- 3.0
(c) 정제 III mg/정제
화합물 ------------------------------------ 1.0
락토오스 Ph. Eur. ------------------------- 93.25
크로스카멜로오스 나트륨 ------------------- 4.0
옥수수 전분 페이스트 (5% w/<442> v 페이스트)----- 0.75
마그네슘 스테아레이트 --------------------- 1.0 내지 76
(d) 캡슐 mg/캡슐
화합물 ------------------------------------ 10
락토오스 Ph. Eur. -------------------------- 488.5
마그네슘 ----------------------------------- 1.5
(e) 주사액 I (50 mg/ml)
화합물 ------------------------------------- 5.0% w/w
1M 수산화나트륨 용액 ----------------------- 15.0% v/v
0.1M 염산 (pH 7.6으로 조정하기 위한)
폴리에틸렌 글리콜 400 --------------------- 4.5% w/v
100%를 위한 주사용수
(f) 주사액 II (10 mg/ml)
화합물 ------------------------------------- 1.0% w/w
인산 나트륨 BP ----------------------------- 3.6% v/v
0.1M 수산화나트륨 용액 --------------------- 15.0% w/v
100%를 위한 주사용수
(g) 주사액 III (1 mg/ml, pH 6으로 완충됨)
화합물 ------------------------------------- 0.1% w/w
인산나트륨 BP ----------------------------- 2.26% w/v
시트르산 ----------------------------------- 0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 ---------------------- 3.5% w/v
100%를 위한 주사용수
(h) 에어로졸 1 mg/ml
화합물 ------------------------------------ 10.0
소르비탄 트리올레이트 --------------------- 13.5
트리클로로플루오로메탄 -------------------- 910.0
디클로로디플루오로메탄 -------------------- 490.0
(i) 에어로졸 II mg/ml
화합물 ------------------------------------ 0.2
소르비탄 트리올레이트 --------------------- 0.27
트리클로로플루오로메탄 -------------------- 70.0
디클로로디플루오로메탄 -------------------- 280.0
디클로로테트라플루오로에탄 ---------------- 1094.0
(j) 에어로졸 III mg/ml
화합물 ------------------------------------ 2.5
소르비탄 트리올레이트 --------------------- <478> 3.38
트리클로로플루오로메탄 -------------------- 67.5
디클로로디플루오로메탄 -------------------- 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 ---------------- 191.6
(k) 에어로졸 IV mg/ml
화합물 ------------------------------------ 2.5
대두 레시틴 ------------------------------- 2.7
트리클로로플루오로메탄 -------------------- 67.5
디클로로디플루오로메탄 -------------------- 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 ---------------- 191.6
(l) 연고 / ml
화합물 ------------------------------------ 40 mg
에탄올 ------------------------------------ 300 ㎕
물 ---------------------------------------- 300 ㎕
1-도데실아자시클로헵탄온 ------------------ 50 ㎕
프로필렌 글리콜 --------------------------- 최대 1 ml
이들 제형은 약제 분야에 널리 공지된 통상적 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 정제 (a) 내지 (c)는, 필요한 경우, 예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공하기 위해 통상적인 수단을 이용하여 장용 코팅될 수 있다. 상기 에어로졸 제형 (h) 내지 (k)는 표준의 계량된 용량 에어로졸 분배기와 함께 사용될 수 있으며, 현탁화제인 소르비탄 트리올레이트 및 대두 레시틴은 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 폴리소르베이트80, 폴리글리세롤 올레이트 또는 올레산과 같은 다른 현탁화제로 대체될 수 있다.
다른 구체예
본 명세서에 언급한 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은, 각각의 독립된 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 개별적으로 지시되어 참고문헌으로써 통합되는 것과 동일한 정도로 참고문헌으로써 본원에 통합된다.
본원 발명은 이의 특정 구체예들과 연계하여 기술되었으나, 추가적인 변형이 이루어질 수 있으며, 본원은, 일반적으로, 본원 발명의 원리에 따른, 본원 발명의 임의의 변형, 사용 또는 적합화를 커버하고, 본원 발명이 속하는 종래 기술 분야의 공지된 또는 관행적 실무에서 접하게 되고, 앞에 기술되어 있으며, 하기 특허청구범위의 영역내의 본질적인 특징에 적용될 수 있는 그러한 이탈을 포함하려는 의도가 있음을 이해할 것이다.
다른 구체예들은 특허청구범위내에 존재한다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 VIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 712018000322983-pat00359

    화학식 VIa
    상기 식에서,
    X1 은 N이고;
    X3 는 N 또는 CRd이며;
    X4 는 N 또는 CRe이고;
    고리 A 및 고리 E는 각각 아릴 또는 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원(member)의 고리이며;
    각각의 Ra , Rd , Re , 및 Rg 는 할로, -CN, -NO2, -R1, -OR2, -0-NR1R2, -NR1R2, -NR1-NR1R2, -NR1-OR2, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR1C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR1C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR1)YR2, -YC(=N-OR1)YR2, -YC(=N-NR1R2)YR2, -YP(=O)(YR3)(YR3), -Si(R3a)3, -NR1SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR1R2 및 -NR1SO2NR1R2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나;
    달리, 각각의 Ra 및 Rg 는 모이어티 -P(=O)(R3)2 또는 고리 일원으로서 모이어티 -P(=O)(R3)-를 함유하는 헤테로시클릭 고리 중에서 독립적으로 선택될 수도 있거나;
    달리 Rd 및 Re 또는 2개의 인접한 Ra 모이어티는, 이들이 연결된 원자들과 함께, N, O 및 S(O)r 중에서 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 최대 4개의 치환기를 지닐 수 있는, 융합된 5-, 6- 또는 7-원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 고리를 형성할 수 있으며;
    Ra 및 Rg 중 하나 이상은 모이어티 -P(=O)(R3)2 또는 고리 일원으로서 모이어티 -P(=O)(R3)-를 함유하는 헤테로시클릭 고리이거나, 모이어티 -P(=O)(R3)2 또는 고리 일원으로서 모이어티 -P(=O)(R3)-를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 포함하고;
    상기 고리 일원으로서 모이어티 -P(=O)(R3)-를 함유하는 헤테로시클릭 고리는 1개의 추가의 헤테로원자 N을 함유하고, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알킬로 추가로 치환되고 N 원자를 함유하는 6-원의 포화된 헤테로시클릭 고리로 치환되거나 비치환된 6-원의 포화된 고리이고;
    L은 NH이며;
    r은 0, 1 또는 2이고;
    s는 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    p는 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S- 또는 -NR1-이며;
    각각의 R1 및 R2 는 독립적으로 H 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 모이어티이고;
    각각의 R3 는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 모이어티이거나, 2개의 인접한 R3 모이어티는 결합하여 포스포러스 원자 및 1개의 N 원자를 포함하는 6-원의 포화된 고리를 형성하며, 여기서, 상기 6-원의 포화된 고리는 C1-6 알킬로 치환되거나 비치환되고;
    각각의 R3a 는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릭, 및 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고;
    달리, 각각의 NR1R2 모이어티는, 치환되거나 비치환될 수 있고 N, O 및 S(O)r 중에서 선택되는 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는, 5-, 6- 또는 7-원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 고리일 수 있으며;
    각각의 알킬은 독립적으로 1개 내지 8개의 탄소 원자를 갖고;
    각각의 알케닐은 독립적으로 2개 내지 8개의 탄소 원자를 갖고;
    각각의 알키닐은 독립적으로 2개 내지 8개의 탄소 원자를 갖고;
    각각의 시클로알킬은 독립적으로 3개 내지 13개의 탄소 원자를 갖고;
    각각의 시클로알케닐은 독립적으로 3개 내지 13개의 탄소 원자를 갖고;
    각각의 시클로알키닐은 독립적으로 5개 내지 13개의 탄소 원자를 갖고;
    각각의 헤테로알킬은 독립적으로 N, O, S 및 P로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자와 함께, 1개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 분지되거나 비분지된 알킬 기, 알케닐 기, 또는 알키닐 기이고;
    각각의 아릴은 독립적으로 6개 내지 14개의 고리 원자를 갖고;
    각각의 헤테로아릴은 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 고리에서 5개 내지 14개의 고리 원자를 갖고, 여기서, 1개 내지 4개의 고리 탄소는 각각 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고;
    각각의 헤테로시클릭 기는 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 고리에서 5개 내지 14개의 고리 원자를 갖고, 여기서, 1개 내지 4개의 고리 탄소는 각각 독립적으로 N, O, S 또는 P로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고;
    각각의 R1, R2 및 R3는 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 카보사이클(carbocycle), 헤테로시클릭, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 히드록시, 알콕시, 및 할로알콕시 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서, 아릴은 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않고, 헤테로시클릭 기는 하나 이상의 알킬, 할로겐, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아미노알킬카르보닐, 옥소 또는 알킬설포닐로 치환되거나 치환되지 않는다.
  2. 제 1항에 있어서, X3가 N이고, X4가 CRe인, 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, X3가 CRd이고, X4가 CRe인, 화합물.
  4. 제 1항 또는 제 3항에 있어서, Rd가 Cl, F, C1-C4 알킬, 트리할로알킬, 시클로알킬, C2-C4 알케닐, 및 알키닐 중에서 선택되는, 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, X3가 CRd이고, X4가 CRe이며, 여기서 Rd 및 Re는, 이들이 연결된 원자들과 함께, N, O 및 S(O)r 중에서 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 최대 4개의 치환기를 지닐 수 있는, 융합된 5-, 6- 또는 7-원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 고리를 형성하는, 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 3항 및 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, s가 1, 2, 3 또는 4이고, 각각의 치환기 Ra가 할로, -R1, -OR2, -NR1R2 및 -P(=O)(R3)2 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R1 및 R2 모이어티가 추가로 치환되거나 비치환될 수 있는, 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, 하나 이상의 치환기 Ra가 -OR2이고, R2가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐 중에서 선택되는, 화합물.
  8. 제 6항에 있어서, 하나 이상의 치환기 Ra가, 직접적으로 또는 에테르 결합에 의해 고리 A에 연결된, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로시클릭 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴 모이어티이며, 상기 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 모이어티는 할로, -CN, -NO2, -R1, -OR2, -0-NR1R2, -NR1R2, -NR1-NR1R2, - NR1-OR2, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR1C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR1C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR1)YR2, -YC(=N-0R1)YR2, -YC(=N-NR1R2)YR2, -YP(=O)(YR3)(YR3), -Si(R3a)3, -NR1SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR1R2 및 -NR1SO2NR1R2 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 추가로 치환될 수 있으며; 여기서 각각의 Y가 독립적으로 결합, -0-, -S- 또는 -NR1-인, 화합물.
  9. 제 1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 치환기 Ra가 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure 712018000322983-pat00413

    Figure 712018000322983-pat00414

    Figure 712018000322983-pat00415
    .
  10. 제 6항에 있어서, 하나 이상의 치환기 Ra가 -P(=O)(R3)2이고, 여기서 각각의 R3가, 독립적으로, C1-C4 알킬 모이어티인, 화합물.
  11. 제 1항 내지 제 3항 및 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 E가 아릴이며, 각각의 Rg가 할로, -R1, -OR2, -S(O)rR2 및 -P(=O)(R3)2 중에서 독립적으로 선택되는, 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, 고리 E가 L에 연결된 고리 원자에 대하여, 오르쏘(ortho) 위치에 하나 이상의 Rg 모이어티를 포함하는, 화합물.
  13. 제 11항에 있어서, 고리 E가 L에 연결된 고리 원자에 대하여, 메타(meta) 위치에 하나 이상의 Rg 모이어티를 포함하는, 화합물.
  14. 제 11항에 있어서, 고리 E가 L에 연결된 고리 원자에 대하여, 파라(para) 위치에 하나 이상의 Rg 모이어티를 포함하는, 화합물.
  15. 제11항에 있어서, 하나 이상의 Rg 모이어티가 -P(=O)(R3)2이고, 여기서 -P(=O)(R3)2가 -P(=O)(CH3)2 또는 -P(=O)(CH2CH3)2인, 화합물.
  16. 제 9항에 있어서, X3가 CRd이고; X4가 CRe이며; 고리 A가 아릴이고, 최대 2개의 추가의 Ra 모이어티를 함유하거나 비함유하며; 고리 E가 아릴이고, 1 내지 3개의 Rg 모이어티를 함유하는데, Rg 모이어티 중 하나는 오르쏘, 메타 또는 파라 -P(=O)(R3)2 모이어티인, 화합물.
  17. 제 1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure 712018000322983-pat00416
    , 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제 1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112017079964018-pat00365
    ,
    Figure 112017079964018-pat00366
    ,
    Figure 112017079964018-pat00367
    ,
    Figure 112017079964018-pat00368
    ,
    Figure 112017079964018-pat00369
    ,
    Figure 112017079964018-pat00370
    ,
    Figure 112017079964018-pat00371
    ,
    Figure 112017079964018-pat00372
    ,
    Figure 112017079964018-pat00373
    ,
    Figure 112017079964018-pat00374
    ,
    Figure 112017079964018-pat00375
    ,
    Figure 112017079964018-pat00376
    ,
    Figure 112017079964018-pat00377
    ,
    Figure 112017079964018-pat00378
    , 및
    Figure 112017079964018-pat00379
    .
  19. 제 1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112017079964018-pat00380
    ,
    Figure 112017079964018-pat00381
    ,
    Figure 112017079964018-pat00382
    ,
    Figure 112017079964018-pat00383
    ,
    Figure 112017079964018-pat00384
    ,
    Figure 112017079964018-pat00385
    ,
    Figure 112017079964018-pat00386
    ,
    Figure 112017079964018-pat00387
    , 및
    Figure 112017079964018-pat00388
    .
  20. 제 1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112017079964018-pat00389
    ,
    Figure 112017079964018-pat00390
    ,
    Figure 112017079964018-pat00391
    ,
    Figure 112017079964018-pat00392
    ,
    Figure 112017079964018-pat00393
    ,
    Figure 112017079964018-pat00394
    ,
    Figure 112017079964018-pat00395
    ,
    Figure 112017079964018-pat00396
    ,
    Figure 112017079964018-pat00397
    ,
    Figure 112017079964018-pat00398
    ,
    Figure 112017079964018-pat00399
    ,
    Figure 112017079964018-pat00400
    ,
    Figure 112017079964018-pat00401
    ,
    Figure 112017079964018-pat00402
    ,
    Figure 112017079964018-pat00403
    ,
    Figure 112017079964018-pat00404
    ,
    Figure 112017079964018-pat00405
    ,
    Figure 112017079964018-pat00406
    ,
    Figure 112017079964018-pat00407
    ,
    Figure 112017079964018-pat00408
    ,
    Figure 112017079964018-pat00409
    ,
    Figure 112017079964018-pat00410
    ,
    Figure 112017079964018-pat00411
    및
    Figure 112017079964018-pat00412
    .
  21. 제 1항 내지 제 3항, 제 5항 및 제 17항 내지 제 20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는, 고형 종양을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  22. 제 1항 내지 제 3항, 제 5항 및 제 17항 내지 제 20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는, 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  23. 제 22항에 있어서, 암은 ALK 유전자 또는 ALK 유전자 전위(translocation)의 존재로 특징되는 ALK-유도 암인 약제학적 조성물.
  24. 제 23항에 있어서, ALK-유도 암은 ALK 유전자 전위의 존재로 특징되는 약제학적 조성물.
  25. 제 22항에 있어서, 암은 전립선암, 대장암, 췌장암, 난소암, 유방암, 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC), 신경 종양, 식도 암종, 연조직 암, 림프종 및 백혈병으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  26. 제 25항에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC)인 약제학적 조성물.
  27. 제 25항에 있어서, 암은 림프종인 약제학적 조성물.
  28. 제 25항에 있어서, 암은 백혈병인 약제학적 조성물.
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