CN105294759B - 一种抗肿瘤药物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗肿瘤药物(2‑((5‑氯‑2‑((4‑(4(二甲基氨基)哌啶‑1‑基)‑2‑甲氧基苯基)氨基)吡啶‑4‑基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备方法。将邻碘苯胺在缚酸剂存在的条件下与三氯嘧啶发生取代发应,得到2,5‑二氯‑N‑(2‑碘苯基)‑吡啶‑4‑胺;随后与1‑(3‑甲氧基‑4‑氨基苯基)‑4‑(N,N‑二甲基)哌啶在酸存在的条件下反应生成5‑氯‑N2‑(4‑(4‑(二甲氨基)哌啶‑1‑基)‑2‑甲氧基苯基)‑N4‑(2‑碘苯基)嘧啶‑2,4‑二胺;将其与二甲基氧化膦在膦配体存在的条件下反应得到反应产物。本发明方法操作简单、收率较高、成本较低、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域,具体涉及到一种治疗晚期非小细胞肺癌的药物AP26113的新的制备方法。
背景技术
肺癌一直以来都是死亡率最高的癌症之一,医学上将肺癌主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌,其中非小细胞肺癌约占肺癌患者的80%左右。非小细胞肺癌,生长速度相对较慢,主要可分为鳞癌(squamouscell lung cancer)、腺癌(adenocarcinoma)与大细胞癌(large cell lung cancer)。近年来,针对致癌基因的突变,有很多具有靶向性的小分子抑制剂涌现。与通常的化学疗法相比,靶向性药物主要针对带有相应突变的肿瘤细胞,因此毒副性较低,并且效率更高。大量文献研究表明,非小细胞肺癌当中有一类是由于间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变所导致。与众多同样针对ALK突变的竞争药相比,AP26113是一种有效的ALK抑制剂。2014年10月经FDA批准,AP26113获得突破性药物疗法资格,同时获得孤儿药资格。目前AP26113正处在临床二期阶段,临床一期二期结果显示AP26113对于ALK突变引起的非小细胞肺癌有很好的治疗效果,不仅可以解决前期药物引起的耐药性问题,而且还具有高效、应用范围广泛的特点。AP26113的中文名称为((2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦),分子式为C26H34O2N6PCl,结构式如下所示:
AP26113具有一个突出的优势:它不仅能抑制致癌的ALK突变,同时也能持续抑制抗药性的ALK突变,同时还具有一定抑制EGFR突变的作用。其它的ALK抑制剂,诸如crizotinib(辉瑞)以及ceritinib(诺华),也能够靶向性的抑制具有ALK突变的肺癌细胞生长。但不幸的是,这些药物都只能短暂见效,长期服用会产生耐药性的问题,因为癌细胞通常会相应发展出抗药性的突变。目前已知的耐药机制有L1196突变、ALK融合基因继发突变(G1269A、G1202A、S1206T)、EML4-ALK重排基因扩增和旁路的出现(EGFR激活、EGFR突变、K-ras突变、KIT基因扩增)等。但AP26113不会受以上抗药突变 的干扰,仍然能持续抑制癌细胞的生长,因此特别适用于其它ALK抑制治疗失败的中后期患者。
《preparation of(2-((5-chloro-2-((4-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide asALK modulators useful for treating cancer》(US20140066406A1)一文公布了AP26113的制备方法,以邻碘苯胺为原料,与二甲基氧化膦反应生成2-氨基苯基二甲基氧化膦,再与三氯嘧啶发生亲核取代生成(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦;以4-(N,N-二甲基)哌啶和5-氟-2硝基苯甲醚为原料在碱催化下反应生成1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4-(N,N-二甲基)哌啶,在钯碳催化下用氢气将其还原生成1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-(N,N-二甲基)哌啶。最后,将(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦与1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-(N,N-二甲基)哌啶在酸催化的条件下反应得到AP26113。反应的总收率为23%,反应方程式如下:
该路线中,由于2-氨基苯基二甲基氧化膦中二甲基氧膦基团的强吸电性,导致其亲核性显著降低,使得该步反应收率较低,并且反应条件较为苛刻,不利于放大生产。
发明内容
本发明目的是寻找一条替代现有路线的、具有操作简单、收率较高、成本较低、适合工业化生产特点的合成(2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(AP26113)的新制备方法。
本发明具体技术方案如下:
一种(2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备方法,包括如下步骤:
(1)邻碘苯胺在缚酸剂存在的条件下与三氯嘧啶发生取代发应,得到2,5-二氯-N-(2-碘苯基)-吡啶-4-胺;
上述反应优选邻碘苯胺、三氯嘧啶、缚酸剂的摩尔比为1:1.2-1.3:1.5-2。为了提高反应的收率,优先选用反应温度为80-120℃,更优选80-100℃,优选反应时间为5-12h。
所述缚酸剂优选碱性物质,优先选用DIEA、TEA、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3中的一种或几种。
反应溶剂优选用亲核性较弱的有机溶剂,更优选亲核性较弱的醇类溶剂,进一步优选用乙二醇单甲醚、乙二醇单***、乙二醇、正丁醇、异丁醇、异丙醇中的一种或几种。
(2)将步骤(1)得到的化合物2,5-二氯-N-(2-碘苯基)-吡啶-4-胺和1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-(N,N-二甲基)哌啶在酸存在的条件下反应生成5-氯-N2-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-N4-(2-碘苯基)嘧啶-2,4-二胺;
上述反应优选2,5-二氯-N-(2-碘苯基)-吡啶-4-胺、1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-(N,N-二甲基)哌啶的摩尔比为1:1.1-1.2。
优选首先加入2,5-二氯-N-(2-碘苯基)-吡啶-4-胺,然后滴加少量的酸,充分搅拌后再加入1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-(N,N-二甲基)哌啶,优选反应温度在80-120℃,优选反应时间为5-12h。
所述酸可以为有机酸或者无机酸,优先选用盐酸、乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸中的一种或几种。
反应溶剂优选用亲核性较弱的有机溶剂,更优选亲核性较弱的醇类溶剂,进一步优选乙二醇单甲醚、乙二醇单***、乙二醇、正丁醇、异丁醇、异丙醇中的一种或几种。
(3)将步骤(2)得到的5-氯-N2-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-N4-(2-碘 苯基)嘧啶-2,4-二胺与二甲基氧化膦在膦配体存在的条件下反应得到产物(2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。
该步反应碘较好的离去必须借助配体才能使亲核取代顺利进行,优选膦配体为4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯、醋酸钯、三苯基磷钯中的一种或几种。优选反应温度为90-150℃,反应时间为4-10h。
上述反应溶剂优选极性非质子溶剂,更优先选用N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基丙酰胺或二甲基亚砜中的一种或几种。
本发明所述(2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的总反应路线如下式所示:
本发明的另一目的在于提供了(2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(AP26113)合成过程中的两个重要的中间体,2,5-二氯-N-(2-碘苯基)-吡啶-4-胺和5-氯-N2-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-N4-(2-碘苯基)嘧啶-2,4-二胺,结构如下:
本发明方法优点:本条路线每步收率较高,步骤(1)和(2)均可以达到90%及以上,步骤(3)的收率达到80%以上,总收率超过65%,相对于现有技术的路线有较大幅度的提高,而且新的工艺路线各步反应条件相对温和,后处理相对简单,对环境相对友好;步 骤(1)反应温度为80-100℃,相对于原有路线类似步骤的110-120℃,降低了反应所需的温度,并且收率大幅提高,节约了资本并减少了安全隐患。
具体实施方式
下述实施实例用于进一步解释本发明,但不限制本发明的范围。
实施例1:化合物2,5-二氯-N-(2-碘苯基)-吡啶-4-胺的制备
将2.19g(10mmol)邻碘苯胺、1.75ml(15mmol)三氯嘧啶、2.5mlDIEA(15mmol)和15ml正丁醇加入到单口瓶中,升温至85℃下,反应6h,然后静置到室温,过滤,收集滤液,减压旋蒸掉正丁醇,加入10ml无水乙醇,溶解掉部分杂质,不溶解的固体经过过滤得到亮黄色固体3.29g,收率为90%。
1H NMR(CDCl3-d6,400MHZ),7.12(t,1H,J=14Hz),7.45(d,2H,J=12Hz),7.60(d,1H,J=6.8Hz),8.39(s,1H),9.64(s,1H)。MS(ES+)m/e(M+)367.8。
实施例2:化合物5-氯-N2-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-N4-(2-碘苯基)嘧啶-2,4-二胺的制备
将250mg(1mmol)1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-(N,N-二甲基)哌啶、370mg(1mmol)2,5-二氯-N-(2-碘苯基)-吡啶-4-胺、120mg(100ul)甲烷磺酸和10ml乙二醇单甲醚加入单口瓶中,升温至90℃反应6h,静置至室温,向体系中加入足量的碳酸钠水溶液中和体系中的酸,然后用DCM萃取3次,收集DCM体系,再向其中加入无水硫酸镁除去体系中的水分后过滤,收集滤液,加入硅胶制砂,用旋转蒸发仪旋干、上样,柱层析分离纯化得到灰色固体515mg,收率为91%。
1H NMR(CDCl3-d6,400MHz),2.10(d,2H,J=11.2Hz),2.18(d,2H,J=11.2Hz),2.61(s,6H),2.75(t,3H,J=12Hz),3.65(d,2H,J=12.4Hz),3.88(s,3H),6.51(s,1H),6.56(d,1H,J=2.4Hz),7.15(d,1H,J=7.2Hz),7.31(t,2H,J=7.2Hz),7.51(t,1H,J=7.2Hz),8.12(t,2H,J=18Hz),8.63(s,1H),10.8(s,1H)。MS(ES+)m/e(M+)579.2。
实施例3:化合物(2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备
在氩气或者氮气的保护下,将579mg(1mmol)5-氯-N2-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-N4-(2-碘苯基)嘧啶-2,4-二胺、90mg(1.15mmol)二甲基氧化膦、220mg(1mmol)磷酸钾、25mg(0.1mmol)醋酸钯、120mg(0.2mmol)4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽和10mlDMF依次加入单口瓶中,升温至95℃,6h后停止反应,静置到室温,过滤体系后,用DCM萃取,收集DCM体系,制砂上样,经过柱层析分离纯化之后得到灰白色固体 456mg,收率为81%。
1H NMR(CDCl3-d6,400MHz),1.86(d,6H,J=18Hz),2.10(d,2H,J=11.2Hz),2.18(d,2H,J=11.2Hz),2.61(s,6H),2.75(t,3H,J=12Hz),3.65(d,2H,J=12.4Hz),3.88(s,3H),6.51(s,1H),6.56(d,1H),J=2.4Hz),7.15(d,1H,J=7.2Hz),7.31(t,2H,J=7.2Hz),7.51(t,1H,J=7.2Hz),8.12(t,2H,J=18Hz),8.63(s,1H),10.8(s,1H)。MS(ES+)m/e(M+)529.3。
Claims (8)
1.一种(2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备方法,包括如下步骤:
(1)邻碘苯胺在缚酸剂存在的条件下与三氯嘧啶发生取代发应,得到2,5-二氯-N-(2-碘苯基)-吡啶-4-胺;
(2)将步骤(1)得到的化合物2,5-二氯-N-(2-碘苯基)-吡啶-4-胺和1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-(N,N-二甲基)哌啶在酸存在的条件下反应生成5-氯-N2-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-N4-(2-碘苯基)嘧啶-2,4-二胺;
(3)将步骤(2)得到的5-氯-N2-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-N4-(2-碘苯基)嘧啶-2,4-二胺与二甲基氧化膦在4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽和醋酸钯存在的条件下反应得到产物(2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特在于步骤(1)所述缚酸剂为碱性物质。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特在于步骤(1)所述缚酸剂为DIEA、TEA、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特在于步骤(1)或(2)选择乙二醇单甲醚、乙二醇单***、乙二醇、正丁醇、异丁醇、异丙醇中的一种或几种作为反应溶剂。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特在于步骤(2)所述酸为有机酸或者无机酸。
6.如权利要求5所述的制备方法,其特在于步骤(2)所述酸为盐酸、乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸中的一种或几种。
7.如权利要求1所述的制备方法,其特在于步骤(3)反应溶剂为极性非质子溶剂。
8.一种合成(2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的中间体,具有下式结构:
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