CN110305161A - 2-氨基嘧啶类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑氨基嘧啶类化合物及其应用，2‑氨基嘧啶类化合物的结构如I所示。该类化合物可以有效抑制EGFR蛋白激酶耐药突变体(如EGFRT790M和EGFRT790M/C797S)的活性，并可以克服现有第三代选择性EGFRT790M小分子抑制剂Osimertinib(AZD9291)，Olmutinib(HM6171)，Rociletinib(CO‑1686)等诱发的非小细胞肺癌等肿瘤病人的临床耐药。
Description
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种2-氨基嘧啶类化合物及其应用。
背景技术
肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分子通过化学或生物学手段选择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。靶向治疗的特点为：特异性高，选择性强，毒副作用较轻；联合应用时，它可加强传统化疗、放疗的疗效，减少术后复发。以伊马替尼甲磺酸盐(STI571) (Novartis,2001)，吉非替尼(ZD1839)(AstraZeneca,2003)，厄罗替尼(OSI774)(Genentech and OSIP,2004)，索拉菲尼对甲苯磺酸盐(Bay 43-9006)(Bayer and Onyx,2005)，舒尼替尼苹果酸盐(SU11248)(Pfizer,2006)以及达沙替尼(BMS-354825)(Bristol-Myers Squibb, 2006)为代表的靶向药物为肿瘤化疗开创了一个新时代。肿瘤靶向治疗在短短几年内得到了迅速发展。肿瘤靶向治疗的出现已对传统给药观念和模式构成冲击，例如，因毒副作用小靶向药物在I期临床试验中往往无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；用靶向治疗药物时无需用最大耐受剂量即可达到满意疗效。肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗的热点和发展趋势。
表皮生长因子受体(EGFR)，一种受体酪氨酸蛋白激酶，调控了细胞的增殖，存活，粘连，迁移与分化。EGFR在多种肿瘤细胞中过度活化或持续活化，比如肺癌，乳腺癌，***癌等。大约62％的非小细胞肺癌患者存在EGFR过量表达，对EGFR的抑制能显著提高部分患者的生存期。并且，2003～2004年上市的EGFR小分子抑制剂药物Gefitinib和Erlotinib，已经被用于晚期非小细胞肺癌的治疗，进一步明确了EGFR是治疗非小细胞肺癌的有效靶点。
第一代EGFR小分子抑制剂在携带EGFR敏感突变的患者中获得了显著的临床疗效，延长了他们的生存期。但获益患者在使用药物10～12个月后，大部分患者会产生耐药。其中，超过50％的耐药患者(携带EGFR敏感突变)是由于EGFR发生了T790M二次突变产生耐药。相比L858R敏感突变的EGFR，L858R/T790M二次突变的EGFR对ATP的亲和力更强，而第一代药物均是ATP竞争性抑制剂，因此导致药物耐药。第二代EGFR不可逆抑制剂虽然在临床前研究获得较好的结果，但对野生型EGFR(EGFRWT)缺乏选择性，具有较大毒性。 2013年FDA批准的EGFR不可逆抑制剂Gilotrif虽然对携带激活性EGFR突变(L858R，del E746-A750)的晚期NSCLC病人有效，但在临床最大耐受剂量(MTD)下，仍无法解决 EGFRT790M突变引起的临床耐药。第三代克服EGFRT790M耐药的不可逆抑制剂Osimertinib (AZD9291)，于2015年11月，获得美国FDA加速批准上市(Cancer discovery 2014,4(9), 1046-1061)，其在临床上能够有效治疗表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变或对其它 EGFR抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者。尽管Osimertinib在临床上治疗EGFRT790M突变的非小细胞肺癌取得了较大的成功，但是部分受益患者在经过9～14个月治疗后又出现了耐药的现象(Nature Medicine2015,21(6),560-2)。经研究发现，高达40％的耐药患者由于 (EGFR)C797S点突变导致了Osimertinib耐药。进一步的机制研究表明，(EGFR)C797S 的点突变使797位的半胱氨酸转变为丝氨酸，导致Osimertinib无法与靶蛋白形成共价结合，最终引起耐药。目前临床尚缺乏针对新突变(C797S)单独用药有效的EGFR抑制剂。因此，迫切需要新类型，高选择性的EGFR抑制剂来解决(EGFR)C797S点突变导致的药物耐药性等问题。
发明内容
基于此，本发明提供了一种2-氨基嘧啶类化合物，该类化合物可以有效抑制EGFR蛋白激酶耐药突变体(如EGFRT790M和EGFRT790M/C797S)的活性。
具体技术方案如下：
具有式I所示结构的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：
式中：
D、E、F、W、X、Y、Z分别独立地选自：CH或N；
R1和R2分别独立地选自：H、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷氧基；
R3选自：氢、卤素、氰基、三氟甲基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷氧基；
R4选自：取代或未取代的吡唑基、-(CH2)mNR6R7、-(CH2)mOCR5R6R7、-(CH2)mCR5R6R7；
其中，m选自：0、1、2、3或4；
R5选自：氢或C1-C3烷基；
R6和R7分别独立地选自：氢、取代或未取代的C1-C6烷基，或者R6、R7和相连的N或 C一同形成取代或未取代的含有杂原子的单环或稠环。
在其中一些实施例中，R4选自：R8取代的吡唑基、-(CH2)mNR6R7、-(CH2)mOCR5R6R7、 -(CH2)mCR5R6R7；其中，m选自：0、1、2、3或4；
R5选自：氢或C1-C3烷基；
R6和R7分别独立地选自：氢、R8取代的C1-C6烷基，或者R6、R7和相连的N或C一同形成R8取代的含n个杂原子的3-8元单环，或者R6、R7和相连的N或C一同形成R8取代的含n个杂原子的8-12元稠环、螺环或桥环，n选自：1、2或3，杂原子选自：O、N、S；
R8选自：H、R9取代的4-8元杂环基、卤素、羟基、氨基、C1-C3烷基、-C(＝O)NHR9取代的C1-C3烷基、羟基取代的C1-C3烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基、C3-C8杂环基取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-NHR9、-N(R9)2、-C(＝O)R9；R9为C1-C3烷基。
在其中一些实施例中，R4选自：-(CH2)mNR6R7；m选自：0或1；
R6和R7分别独立地选自：氢、R8取代的C1-C6烷基，或者R6、R7和相连的N一同形成 R8取代的含n个杂原子的3-8元单环，或者R6、R7和相连的N一同形成R8取代的含n个杂原子的8-12元稠环、螺环或桥环，其中n选自：1、2或3，杂原子选自：O、N、S；
R8选自：H、R9取代的4-8元杂环基、卤素、羟基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-NHR9、 -N(R9)2、-C(＝O)R9；R9为C1-C3烷基。
在其中一些实施例中，R8选自：H、R9取代的4-8元杂环基、C1-C3烷基、-NHR9、-N(R9)2； R9为C1-C3烷基。
在其中一些实施例中，R4选自：
在其中一些实施例中，F选自：CH或N；D、E、W、X、Y、Z均为CH。
在其中一些实施例中，R1和R2分别独立地选自：H、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、卤素取代的C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷氧基。
在其中一些实施例中，R1选自：卤素，甲基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、环丙基、三氟甲氧基。
在其中一些实施例中，R2选自：卤素、C1-C6烷基、氟取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氟取代的C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、氟取代的C1-C6烷氧基。
在其中一些实施例中，R2选自：氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、异丙基、正丙基。
在其中一些实施例中，R3选自：氢、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、卤素取代的C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷氧基。
在其中一些实施例中，R3选自：氢、氟、氯、甲基、乙基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、环丙基、三氟甲氧基。
在其中一些实施例中，所述2-氨基嘧啶类化合物选自：
(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-三氟甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)嘧啶-4- 基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-(4-甲基-1,4-二氮庚烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基) 二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((4-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-(9-甲基-3,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-(7-甲基-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基) 二甲基氧化磷；
(S)-(2-((5-氯-2-((4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(R)-(2-((5-氯-2-((4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((5-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲基吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((2-((3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((2-((3-溴-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((6-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯2-((3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基) 氨基)苯基)二甲基氧化磷；
1-(4-(2-氯-4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙基 -1-酮；
2-(4-(2-氯-4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(3-(二甲基氨基)杂氮环丁烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(环丙烷基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-吗啉基哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂庚烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基) 苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((2-((4-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-基)-3-氯苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基) 二甲基氧化磷；
(2-((2-((4-([1,4'-二哌啶]-1'-基)-3-氯苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((2-((3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-溴-2-((3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
2-((3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(2-((5-氯-2-((3-环丙基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基) 二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-二氟甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基) 苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-乙基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-异丙基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基) 二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-丙基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基) 二甲基氧化磷；
(3-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-4-基) 二甲基氧化磷；
(4-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-3-基)氨基)吡啶-4-基) 二甲基氧化磷；
(3-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基) 二甲基氧化磷。
本发明还提供了2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子的应用。
具体技术方案如下：
上述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备突变型EGFR抑制剂中的应用。
上述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备防治肿瘤的药物中的应用。
在其中一些实施例中，所述肿瘤为EGFR基因突变的恶性肿瘤。
在其中一些实施例中，所述肿瘤为EGFRL858R/T790M/C797S突变的恶性肿瘤。
在其中一些实施例中，所述肿瘤为：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌、鼻咽癌、头颈部肿瘤、结肠癌、直肠癌或胶质瘤。
本发明还提供了一种防治肿瘤的药物组合物。
具体技术方案如下：
一种防治肿瘤的药物组合物，包括活性成分以及药学上可接受的载体，所述活性成分包括有上述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子。
本发明的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，可以对EGFR家族蛋白酶产生抑制作用，从而可以抑制多种肿瘤细胞的生长。对比野生型癌细胞，本发明的化合物对突变型癌细胞具有较高的选择性。本发明的化合物尤其能够有效抑制EGFR蛋白激酶耐药突变体(如EGFRT790M和EGFRT790M/C797S)的活性，能够选择性作用于EGFRL858R/T790M、EGFRDelE745_A750以及EGFRL858R/T790MC797S肺癌细胞，可以克服现有第三代选择性EGFRT790M小分子抑制剂Osimertinib(AZD9291)，Olmutinib(HM6171)，Rociletinib(CO-1686)等诱发的非小细胞肺癌等肿瘤病人的临床耐药。
本发明的化合物可用于制备抗肿瘤药物，并可以克服现有药物吉非替尼、厄洛替尼，尤其是Osimertinib(AZD9291)等诱发的耐药，是一类新颖的能够克服现有EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药的并具有选择性和良好药代性质的蛋白激酶抑制剂，可用于治疗人类及其它哺乳动物的肿瘤等过度增殖性疾病。
附图说明
图1为本发明的部分化合物对含EGFRL858R/T790M/C797S突变的BaF3EGFRL858R/T790M/C797S工具细胞中激酶的抑制作用测试结果。
图2为本发明的部分化合物对含EGFR19D/T790M/C797S突变的BaF3EGFR19D/T790M/C797S工具细胞中激酶的抑制作用测试结果。
具体实施方式
本发明所述化合物中，当任何变量(例如R6、R7等)在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环***的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。如果环***为多环，其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上。要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代形式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易的合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。短语“被选自下组的取代基取代”被认为与短语“被至少一个取代基取代”相当，且在此情况下优选的实施方案将具有1-4个取代基。
本文所用术语“烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“C1-C6烷基”中“C1-C6”的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4、5或6个碳原子的基团。例如，“C1-C6烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基。术语“环烷基”指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。例如“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。术语“烷氧基”指具有-O-烷基结构的基团，如-OCH3、 -OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-O-CH2CH(CH3)2、-OCH2CH2CH2CH3、-O-CH(CH3)2等。
正如本领域技术人员所理解的，本文中所用“卤素”(“halo”)或“卤”意指氯、氟、溴和碘。
本发明提供一种式I化合物，其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子，
其中，R1、R2、R3、R4和D、E、F、W、X、Y、Z的定义同前。
本发明包括式I化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体。本文中一些特定的示例性化合物为胺类化合物的质子化的盐。术语“游离形式”指以非盐形式的胺类化合物。包括在内的药学上可接受盐不仅包括本文所述特定化合物的示例性盐，也包括所有式I化合物游离形式的典型的药学上可接受的盐。可使用本领域已知技术分离所述化合物特定盐的游离形式。例如，可通过用适当的碱稀水溶液例如NaOH稀水溶液、碳酸钾稀水溶液、稀氨水及碳酸氢钠稀水溶液处理该盐使游离形式再生。游离形式在某些物理性质例如在极性溶剂中溶解度上与其各自盐形式多少有些区别，但是为发明的目的这种酸盐及碱盐在其它药学方面与其各自游离形式相当。
可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。
因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基一苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。
如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐.得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪,哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
Berg等，“Pharmaceutical Salts”J.Pharm.Sci.’1977：66：1-19更详细描述了上文所述药学上可接受的盐及其它典型的药学上可接受的盐的制备。
由于在生理条件下化合物中脱质子化的酸性部分例如羧基可为阴离子的，而这种带有的电荷然后可被内部带有阳离子的质子化了的或烷基化的碱性部分例如四价氮原子平衡抵消，所以应注意本发明化合物是潜在的内盐或两性离子。
除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外，可采用如下具体实施例中所列方案显示的反应制备本发明化合物。因此，下列说明性方案是为说明的目的而不是局限于所列化合物或任何特定的取代基。方案中显示的取代基数目并不必需符合权利要求中所用的数目，且为清楚起见，显示单取代基连接到在上文中式I的定义下允许有多取代基的化合物上。
本发明提供的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐可用于治疗人或其它哺乳动物肿瘤等过渡增殖性疾病或症状。尤其是用于治疗或控制非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌、鼻咽癌、头颈部肿瘤、结肠癌、直肠癌、胶质瘤等过渡增殖性疾病。
药物代谢物及前药：本发明所涉及的化合物及其药学上可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本发明所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。
药物组合物：本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分，以及药学上可接受的载体。本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的式I化合物。
本发明所述的“活性成分”和药物组合物可用作EGFR蛋白酶抑制剂。在另一优选例中，用于制备预防和/或***的药物。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。
“相容性”在此指的是组合物中各组分能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。
药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
在另一优选例中，本发明式I化合物可与大分子化合物或高分子通过非键合作用形成复合物。在另一优选例中，本发明式I化合物作为小分子还可通过化学键与大分子化合物或高分子相连接。所述大分子化合物可以是生物大分子如高聚糖、蛋白、核酸、多肽等。
本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：
(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；
(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；
(c)保湿剂，例如，甘油；
(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；
(e)缓溶剂，例如石蜡；
(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；
(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；
(h)吸附剂，例如，高岭土；和
(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗药物(如降糖药)联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物施用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
联合用药：式I化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其它药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式和剂量保持不变，而同时或随后服用式I化合物。当式I化合物与其它一种或几种药物同时服用时，优选使用同时含有一种或几种已知药物和式I化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式I化合物与其它一种或几种已知药物。当式I 化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时，式I化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药时的剂量较低。
可以与式I化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：
***受体调节剂、雄激素受体调节剂、视网膜样受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗增殖剂、蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白激酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增殖及生存信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和细胞凋亡诱导剂，细胞毒类药物、酪氨酸蛋白抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、c-Kit抑制剂、Met抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、MMP 抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、组氨酸去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、CDK抑制剂、Bcl-2 家族蛋白抑制剂、MDM2家族蛋白抑制剂、IAP家族蛋白抑制剂、STAT家族蛋白抑制剂、 PI3K抑制剂、AKT抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α、白介素-12、COX-2抑制剂、p53、 p53激活剂、VEGF抗体、EGF抗体等。
在一个实施方案中，可以与式I化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：阿地白介素、阿仑膦酸、干扰素、阿曲诺英、别嘌醇、别嘌醇钠、帕洛诺司琼盐酸盐、六甲蜜胺、氨基格鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安丫啶、阿纳托唑、多拉司琼、aranesp、arglabin、三氧化二砷、阿诺新、5-氮胞苷、硫唑嘌呤、卡介苗或tice卡介苗、贝他定、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠制剂、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿甘、bortezomib、白消安、降钙素、阿来佐单抗注射剂、卡培他滨、卡铂、康士得、cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯屈磷酸、环磷酰胺、阿糖胞昔、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素脂质体、***、磷酸***、戊酸***、地尼白介素2、狄波美、地洛瑞林、地拉佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他奇、去氧氟尿苷、阿霉素、屈***酚、钦-166-壳聚糖复合物、eligard、拉布立酶、盐酸表柔比星、阿瑞吡坦、表阿霉素、阿法依伯汀、红细胞生成素、依铂、左旋咪唑片、***制剂、17-β-***、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、羟磷酸、凡毕复、依托泊甙、法倔唑、他莫昔芬制剂、非格司亭、非那司提、非雷司替、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸盐、5-氟尿嘧啶、氟***、氟他胺、福麦斯坦、1-β-D-阿糖呋喃糖胞噻啶-5’-硬脂酰磷酸酯、福莫司汀、氟维司群、丙种球蛋白、吉西他滨、吉妥单抗、甲磺酸伊马替尼、卡氮芥糯米纸胶囊剂、戈舍瑞林、盐酸格拉尼西隆、组氨瑞林、和美新、氢化可的松、赤型-羟基壬基腺嘌呤、羟基脲、替坦异贝莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α、干扰素-α2、干扰素α-2A、干扰素α-2B、干扰素α-nl、干扰素α-n3、干扰素β、干扰素γ-la、白细胞介素-2、内含子A、易瑞沙、依立替康、凯特瑞、硫酸香菇多糖、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、亮丙瑞林醋酸盐、左旋四咪唑、左旋亚叶酸钙盐、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂、洛莫司汀、氯尼达明、屈***酚、氮芥、甲钴胺、甲羟孕酮醋酸酯、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化***、6-琉基嘌呤、美司钠、氨甲蝶呤、氨基乙酰丙酸甲酯、米替福新、美满霉素、丝裂霉素C、米托坦、米托葱醌、曲洛司坦、柠檬酸阿霉素脂质体、奈达铂、聚乙二醇化非格司亭、奥普瑞白介素、neupogen、尼鲁米特、三苯氧胺、NSC-631570、重组人白细胞介素1-β、奥曲肽、盐酸奥丹西隆、去氢氢化可的松口服溶液剂、奥沙利铂、紫杉醇、***磷酸钠制剂、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶链菌制剂、盐酸匹鲁卡品、毗柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、司替***龙、***、倍美力、丙卡巴脐、重组人类红细胞生成素、雷替曲塞、利比、依替膦酸铼-186、美罗华、力度伸-A、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱片剂、奥曲肽、沙莫司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、唬钠甲强龙、帕福斯酸、干细胞治疗、链佐星、氯化锶-89、左旋甲状腺素钠、他莫昔芬、坦舒洛辛、他索那明、tastolactone、泰索帝、替西硫津、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、***、硫鸟嘌呤、噻替哌、促甲状腺激素、替鲁膦酸、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维A酸、甲氨喋呤片剂、三甲基密胺、三甲曲沙、乙酸曲普瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、优福定、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春酰胺、长春瑞滨、维鲁利秦、右旋丙亚胺、净司他丁斯酯、枢复宁、紫杉醇蛋白质稳定制剂、acolbifene、干扰素r-lb、affinitak、氨基喋呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、BAY43-9006、阿瓦斯丁、CCI-779、CDC-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、环丙孕酮醋酸酯、地西他滨、DN-101、阿霉素-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鸟氨酸、依喜替康、芬维 A胺、组胺二盐酸盐、组氨瑞林水凝胶植入物、钬-166DOTMP、伊班膦酸、干扰素γ、内含子-PEG、ixabepilone、匙孔形血蓝蛋白、L-651582、兰乐肽、拉索昔芬、libra、lonafamib、米泼昔芬、米诺屈酸酯、MS-209、脂质体MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲特、奥利默森、onco-TCS、osidem、紫杉醇聚谷氨酸酯、帛米酸钠、PN-401、QS-21、夸西洋、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺维A酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、tarceva、二十二碳六烯酸紫杉醇、胸腺素αl、嘎唑呋林、tipifarnib、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、反式MID-lo7R、伐司朴达、伐普肽、vatalanib、维替泊芬、长春氟宁、Z-100和唑来麟酸或它们的组合。
本发明的有益之处在于：
(1)提供一种结构新颖的2-氨基嘧啶类化合物。
(2)该类化合物可以有效抑制EGFR蛋白激酶耐药突变体的作用，可用于制备抗肿瘤药物。
(3)该类化合物可以克服现有药物吉非替尼、厄洛替尼尤其是Osimertinib(AZD9291)等诱发的耐药，对野生型EGFR具有选择性，具有良好的药代动力学性质。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如 Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989) 中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-三氟甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(LS2-31)
合成路线如下：
步骤1.(2-氨基苯基)二甲基氧化磷(2)的制备
将邻碘苯胺(1,5.06g,23mmol)、二甲基氧化磷(2.20g,27.2mmol)、醋酸钯(0.26g,1.2 mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.67g,1.2mmol)和磷酸钾(5.40g,25.4mmol) 溶于50毫升N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，氩气保护，于120摄氏度反应过夜。待反应完全，减压旋干大部分溶剂，以二氯甲烷/水萃取三次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥后旋干，经柱层析分离得固体3.2g，收率82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26-7.13(m,2H),6.68-6.61(m,1H),6.59-6.52(m,1H), 6.14(s,2H),1.64(d,J＝13.2Hz,6H).
MS(ESI):m/z 170[M+H]+.
步骤2.(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(3)的制备
将2,4,5-三氯嘧啶(2.70g,14.6mmol)、(2-氨基苯基)二甲基氧化磷(2,2.47g,14.6mmol)、碳酸钾(2.42g,17.5mmol)、四正丁基硫酸铵(0.5g,1.46mmol)溶于20毫升N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，于65摄氏度反应过夜。待反应完全，以二氯甲烷/水萃取三次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥后旋干，经柱层析分离得固体3.8g，收率84％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.46(s,1H),8.43(dd,J＝8.3Hz,4.2Hz,1H), 7.71-7.56(m,2H),7.31-7.21(m,1H),1.83(s,3H),1.80(s,3H).
MS(ESI):m/z 316[M+H]+.
步骤3.1-甲基-4-(1-(4-硝基-2-三氟甲苯)哌啶-4-基)哌嗪(5)的制备
将2-氟-5-硝基三氟甲苯(0.5g,2.4mmol)、1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪盐酸盐(0.64g,2.87 mmol)、碳酸钾(0.67g,4.8mmol)溶于15毫升乙腈溶剂中，加热至80摄氏度反应过夜。待反应完全，以二氯甲烷/水萃取三次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥后旋干，经柱层析分离得固体0.84g，收率93％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41-8.32(m,2H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),3.35(s,2H),2.93(s,2H),2.53-2.17(m,9H),2.14(s,3H),1.87(d,J＝11.4Hz,2H),1.62-1.44(m,2H).
MS(ESI):m/z 373[M+H]+.
步骤4.4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺(6)的制备
向1-甲基-4-(1-(4-硝基-2-三氟甲苯)哌啶-4-基)哌嗪(5,0.84g,2.23mmol)的甲醇、四氢呋喃混合溶剂(各10毫升)中加入催化量10％钯碳，在氢气氛围下室温反应3小时。待反应完全，硅藻土抽滤，旋干，经柱层析分离得固体0.72g，收率95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.19(d,J＝8.5Hz,1H),6.80(d,J＝2.6Hz,1H),6.78-6.69 (m,1H),5.31(s,2H),2.81(d,J＝11.3Hz,2H),2.64(t,J＝10.8Hz,2H),2.55-2.40(m,4H), 2.40-2.16(m,5H),2.14(s,3H),1.76(d,J＝11.0Hz,2H),1.52-1.41(m,2H).
MS(ESI):m/z 343[M+H]+.
步骤5.(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-三氟甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(LS2-31)的制备
向15毫升封管中加入(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(3,0.1g,0.32 mmol)、4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺(6,0.1g,0.29mmol)、0.3毫升 2.5M HCl的乙醇溶液和3毫升乙二醇单甲醚，加热至120摄氏度反应过夜。待反应完全，旋干大部分溶剂后，以二氯甲烷/水萃取三次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥后旋干，经柱层析分离得固体0.12g，收率71％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.96(s,1H),8.53(dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.4Hz,1H),8.10(s, 1H),7.75(d,J＝2.5Hz,1H),7.67(dd,J1＝8.6Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H), 7.33-7.27(m,2H),7.16-7.08(m,1H),6.96(s,1H),3.07(d,J＝11.4Hz,2H),2.86-2.31(m,11H), 2.30(s,3H),1.98-1.87(m,2H),1.85(s,3H),1.82(s,3H),1.78-1.70(m,2H).
MS(ESI):m/z 622[M+H]+.
实施例2
(2-((5-氯-2-((5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(LS2-39)
合成方法参照实施例1，收率67％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45-8.35(m,1H),8.18(d,J＝2.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.84 (d,J＝2.5Hz,1H),7.62(ddd,J1＝14.1Hz,J2＝7.7Hz,J3＝1.4Hz,1H),7.54(t,J＝7.9Hz,1H), 7.32-7.20(m,1H),3.39(d,J＝12.4Hz,2H),3.09-2.65(m,9H),2.64-2.32(m,5H),2.22(s,3H), 2.08-1.93(m,2H),1.87(s,3H),1.83(s,3H),1.76-1.65(m,2H).
MS(ESI):m/z 569[M+H]+.
实施例3
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(LS2-40)
合成方法参照实施例1，收率58％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.94(s,1H),8.58(dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.4Hz,1H),8.08(s, 1H),7.76(d,J＝2.5Hz,1H),7.55(t,J＝7.9Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.21(dd,J1＝8.6Hz,J2＝ 2.5Hz,1H),7.16-7.08(m,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.84(s,1H),3.40(d,J＝11.7Hz,2H), 2.84-2.46(m,9H),2.46-2.37(s,1H),2.33(s,3H),2.05-1.89(m,3H),1.84(d,J＝13.1Hz,6H), 1.81-1.73(m,2H).
MS(ESI):m/z 588[M+H]+.
实施例4
(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(LS2-43)
合成方法参照实施例1，收率61％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H),8.62(dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.4Hz,1H),8.07(s, 1H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),7.36-7.27(m,3H),7.14-7.05(m,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.80 (s,1H),3.14(d,J＝11.9Hz,2H),2.86-2.38(m,10H),2.37-2.29(m,4H),2.27(s,3H),2.00-1.90 (m,2H),1.83(d,J＝13.1Hz,6H),1.78-1.69(m,2H).
MS(ESI):m/z 568[M+H]+.
实施例5
(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷 (LS2-71)
合成方法参照实施例1，收率53％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H),8.62(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.4Hz,1H),8.07(s, 1H),7.48-7.39(m,1H),7.37-7.26(m,3H),7.15-7.06(m,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(s,1H), 2.93(t,J＝4.7Hz,4H),2.78-2.44(m,4H),2.37(s,3H),2.28(s,3H),1.83(d,J＝13.2Hz,6H).
MS(ESI):m/z 485[M+H]+.
实施例6
(2-((5-氯-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(LS2-73)
合成方法参照实施例1，收率68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.88(s,1H),8.61(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.2Hz,1H),8.06(s, 1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.20(m,3H),7.18-7.05(m,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),3.10(t, J＝6.8Hz,2H),2.73-2.53(m,5H),2.37(s,6H),2.26(s,3H),1.82(d,J＝12.4Hz,6H).
MS(ESI):m/z 487[M+H]+.
实施例7
(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)嘧啶-4- 基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(LS2-75)
合成方法参照实施例1，收率56％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H),8.63(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.4Hz,1H),8.07(s, 1H),7.48-7.42(m,1H),7.35-7.27(m,3H),7.16-7.06(m,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(s,1H), 3.13-2.78(m,8H),2.45-2.22(m,8H),1.83(d,J＝13.2Hz,6H).
MS(ESI):m/z 511[M+H]+.
实施例8
(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-(4-甲基-1,4-二氮庚烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(LS2-77)
合成方法参照实施例1，收率47％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H),8.63(dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.4Hz,1H),8.07(s, 1H),7.48-7.39(m,1H),7.33-7.26(m,3H),7.13-7.06(m,1H),7.07-6.98(m,1H),6.88(s,1H), 3.23-3.10(m,4H),2.82-2.70(m,4H),2.43(s,3H),2.29(s,3H),2.02-1.95(m,2H),1.83(d,J＝13.2Hz,6H).
MS(ESI):m/z 499[M+H]+.
实施例9
(2-((5-氯-2-((3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基) 二甲基氧化磷(LS2-80)
合成方法参照实施例1，收率66％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H),8.61(dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.4Hz,1H),8.07(s, 1H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.32-7.22(m,1H),7.13-6.96(m,4H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),3.74 (s,3H),3.51(t,J＝16.4Hz,2H),2.73-2.35(m,10H),2.33-2.08(m,5H),1.90-1.76(m,9H).
MS(ESI):m/z 584[M+H]+.
实施例10
(2-((5-氯-2-((4-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(LS2-83)
合成方法参照实施例1，收率68％。
MS(ESI):m/z 569[M+H]+.
实施例11
(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-(9-甲基-3,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(LS2-86)
合成方法参照实施例1，收率52％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.88(s,1H),8.63(dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.4Hz,1H),8.07(s, 1H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.35-7.21(m,3H),7.15-7.06(m,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.87 (s,1H),2.81(t,J＝5.2Hz,4H),2.52-2.36(m,4H),2.27(d,J＝15.6Hz,6H),1.98-1.77(m,10H), 1.70-1.60(m,4H).
MS(ESI):m/z 553[M+H]+.
实施例12
(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-(7-甲基-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基) 二甲基氧化磷(LS2-94)
合成方法参照实施例1，收率60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H),8.64(dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.4Hz,1H),8.04(d,J ＝5.1Hz,1H),7.48-7.40(m,1H),7.32-7.22(m,2H),7.18(dd,J1＝8.5Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.11 (td,J1＝7.5Hz,J2＝1.3Hz,1H),6.80(s,1H),6.50(d,J＝8.4Hz,1H),3.99-3.76(m,5H),3.52(d, J＝20.0Hz,4H),2.51-2.38(m,2H),2.19(s,3H),2.07-1.86(m,4H),1.83(d,J＝13.2Hz,6H).
MS(ESI):m/z 526[M+H]+.
实施例13
(S)-(2-((5-氯-2-((4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(LS2-95)
合成方法参照实施例1，收率48％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H),8.62(dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.4Hz,1H),8.07(s, 1H),7.44(t,J＝7.2Hz,1H),7.36-7.21(m,3H),7.14-7.04(m,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),6.86 (s,1H),3.04-2.82(m,4H),2.61-2.43(m,2H),2.41-2.24(m,7H),1.83(d,J＝13.2Hz,6H),1.11(d, J＝6.4Hz,3H).
MS(ESI):m/z 499[M+H]+.
实施例14
(R)-(2-((5-氯-2-((4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(LS2-96)
合成方法参照实施例1，收率51％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H),8.62(dd,J1＝8.2Hz,J2＝4.2Hz,1H),8.07(s, 1H),7.48-7.40(m,1H),7.36-7.22(m,3H),7.15-7.05(m,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(s,1H), 3.06-2.80(m,4H),2.60-2.42(m,2H),2.42-2.16(m,7H),1.83(d,J＝13.2Hz,6H),1.11(d,J＝6.4 Hz,3H).
MS(ESI):m/z 499[M+H]+.
实施例15
(2-((5-氯-2-((5-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲基吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(LS2-97)
合成方法参照实施例1，收率55％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.99(s,1H),8.61-8.46(m,1H),8.02(s,1H),7.53(d,J＝8.8 Hz,1H),7.33-7.25(m,1H),7.21(dd,J1＝14.4Hz,J2＝7.6Hz,1H),7.03(t,J＝6.8Hz,1H),6.37 (s,1H),6.35(s,1H),3.78-3.65(m,2H),3.07(s,3H),2.53(t,J＝7.2Hz,2H),2.35(s,3H),2.33(s, 6H),1.82(d,J＝13.2Hz,6H).
MS(ESI):m/z 488[M+H]+.
实施例16
(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(LS2-99)
合成方法参照实施例1，收率46％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H),8.62(dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.4Hz,1H),8.07(s, 1H),7.48-7.40(m,1H),7.36-7.23(m,3H),7.17-7.04(m,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(s,1H), 2.92(dd,J1＝8.7Hz,J2＝2.4Hz,2H),2.58(t,J＝10.4Hz,2H),2.49-2.38(m,2H),2.34(s,3H), 2.28(s,3H),1.83(d,J＝13.2Hz,6H),1.14(d,J＝6.0Hz,6H).
MS(ESI):m/z 513[M+H]+.
实施例17
(2-((5-氯-2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(LS2-100)
合成方法参照实施例1，收率69％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.81(s,1H),8.54(dd,J1＝7.6Hz,J2＝4.0Hz,1H),8.08(s, 1H),7.76(s,1H),7.57-7.45(m,2H),7.34-7.27(m,1H),7.15-7.07(m,1H),6.66(s,1H),4.12(t,J ＝6.8Hz,2H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.54(q,J＝7.2Hz,4H),1.83(d,J＝13.2Hz,6H),0.99(t,J ＝7.2Hz,6H).
MS(ESI):m/z 462[M+H]+.
实施例18
(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(LS2-87)
合成方法参照实施例1，收率40％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H),8.61(dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.4Hz,1H),8.07(s, 1H),7.44(t,J＝7.2Hz,1H),7.36(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.33-7.22(m,2H),7.18-7.05 (m,1H),6.98-6.87(m,2H),4.19(m,1H),4.00-3.83(m,2H),3.00-2.79(m,8H),2.68(s,2H),2.26 (s,3H),1.83(d,J＝13.2Hz,6H).
MS(ESI):m/z 527[M+H]+.
实施例19
(2-((5-氯-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷 (LS2-101)
合成方法参照实施例1，收率53％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.74(s,1H),8.56(dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.4Hz,1H),8.01(s, 1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.54-7.41(m,2H),7.32-7.21(m,2H),7.13-7.02(m,1H),6.50(d,J＝8.4Hz,1H),4.48(s,2H),3.74(t,J＝5.2Hz,4H),2.47(t,J＝5.2Hz,4H),1.82(d,J＝13.2Hz, 6H).
MS(ESI):m/z 472[M+H]+.
实施例20
(2-((5-氯-2-((3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷 (LS2-102)
合成方法参照实施例1，收率66％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.88(s,1H),8.60(dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.4Hz,1H),8.06(s, 1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.29-7.18(m,2H),7.12-6.99(m,3H),6.92-6.82(m,1H),3.74(s,3H), 3.29-2.79(m,4H),2.76-2.47(m,4H),2.35(s,3H),1.81(d,J＝13.2Hz,6H).
MS(ESI):m/z 501[M+H]+.
实施例21
(2-((5-氯-2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷 (LS2-104)
合成方法参照实施例1，收率70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.91(s,1H),8.63(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.4Hz,1H),8.07(s, 1H),7.46-7.40(m,1H),7.35(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.29(d,J＝2.9Hz,1H),7.28–7.22 (m,1H),7.15-7.05(m,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(s,1H),2.95(t,J＝4.8Hz,4H), 2.76-2.52(m,4H),2.50(q,J＝7.2Hz,2H),2.29(s,3H),1.83(d,J＝13.2Hz,6H),1.14(t,J＝7.2 Hz,3H).
MS(ESI):m/z 499[M+H]+.
实施例22
(2-((2-((3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(LS2-106)
合成方法参照实施例1，收率60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H),8.54(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.4Hz,1H),8.07(s, 1H),7.87(d,J＝2.8Hz,1H),7.60-7.49(m,1H),7.33(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.31-7.23 (m,1H),7.17-7.07(m,1H),7.06-6.98(m,2H),3.04(s,4H),2.62(s,4H),2.37(s,3H),1.83(d,J＝ 13.2Hz,6H).
MS(ESI):m/z 549[M+H]+.
实施例23
(2-((2-((3-溴-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(LS2-108)
合成方法参照实施例1，收率55％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.95(s,1H),8.58(dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.4Hz,1H),8.08(s, 1H),7.89(d,J＝2.8Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),7.35-7.24(m,2H),7.16-7.09(m,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(s,1H),3.37(d,J＝11.6Hz,2H),2.81-2.33(m,11H),2.30(s,3H),1.98-1.88(m, 2H),1.87-1.73(m,8H).
MS(ESI):m/z 632[M+H]+.
实施例24
(2-((5-氯-2-((6-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 486[M+H]+.
实施例25
(2-((5-氯2-((3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 470[M+H]+.
实施例26
(2-((5-氯-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(LS2-116)
合成方法参照实施例1,收率70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H),8.62(dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.4Hz,1H),8.07(s, 1H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),7.34-7.22(m,3H),7.14-7.07(m,1H),6.99-6.90(m,2H),3.15(d,J＝12.4Hz,2H),2.65(t,J＝10.4Hz,2H),2.49-2.44(m,1H),2.42(s,6H),2.27(s,3H),2.04-1.91(m, 2H),1.83(d,J＝13.2Hz,6H),1.79-1.67(m,2H)。
MS(ESI):m/z 513[M+H]+.
实施例27
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷 (LS2-114)
合成方法参照实施例1,收率69％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.92(s,1H),8.56(dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.4Hz,1H),8.07(s, 1H),7.74(d,J＝2.8Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.33-7.18(m,3H),7.15-7.06(m,1H),7.00 (d,J＝8.4Hz,1H),3.05(s,4H),2.63(s,4H),2.37(s,3H),1.83(d,J＝13.2Hz,6H)。
MS(ESI):m/z 505[M+H]+。
实施例28
(2-((5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(LS2-113)
合成方法参照实施例1,收率73％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.96(s,1H),8.52(dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.4Hz,1H),8.11(s, 1H),7.77-7.69(m,2H),7.45(t,J＝7.2Hz,1H),7.35(d,J＝9.6Hz,1H),7.32-7.25(m,1H), 7.16-7.09(m,1H),7.05(s,1H),2.94(t,J＝4.8Hz,4H),2.57(s,4H),2.36(s,3H),1.84(d,J＝13.2 Hz,6H)。
MS(ESI):m/z 539[M+H]+。
实施例29
(2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷 (LS2-70)
合成方法参照实施例1，收率71％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H),8.55(dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.4Hz,1H),8.09(s, 1H),7.58(dd,J1＝14.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.35-7.27(m,1H),7.19-7.09 (m,1H),7.05-6.99(m,1H),6.95(s,1H),6.90(t,J＝8.8Hz,1H),3.14(s,4H),2.72(s,4H),2.43(s, 3H),1.83(d,J＝12.8Hz,6H).
MS(ESI):m/z 489[M+H]+.
实施例30
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 492[M+H]+.
实施例31
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基) 氨基)苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 517[M+H]+.
实施例32
1-(4-(2-氯-4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙基 -1-酮
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 533[M+H]+.
实施例33
2-(4-(2-氯-4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 562[M+H]+.
实施例34
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 535[M+H]+.
实施例35
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 533[M+H]+.
实施例36
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 506[M+H]+.
实施例37
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 533[M+H]+.
实施例38
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 519[M+H]+.
实施例39
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(3-(二甲基氨基)杂氮环丁烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 505[M+H]+.
实施例40
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 493[M+H]+.
实施例41
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(环丙烷基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 545[M+H]+.
实施例42
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 600[M+H]+.
实施例43
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-吗啉基哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 575[M+H]+.
实施例44
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂庚烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基) 苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 602[M+H]+.
实施例45
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 559[M+H]+.
实施例46
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 559[M+H]+.
实施例47
(2-((2-((4-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-基)-3-氯苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基) 二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 559[M+H]+.
实施例48
(2-((2-((4-([1,4'-二哌啶]-1'-基)-3-氯苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 573[M+H]+.
实施例49
(2-((5-氯-2-((3-氯4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 534[M+H]+.
实施例50
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 506[M+H]+.
实施例51
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 520[M+H]+.
实施例52
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 556[M+H]+.
实施例53
(2-((2-((3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 622[M+H]+.
实施例54
(2-((5-溴-2-((3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 632[M+H]+.
实施例55
2-((3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 579[M+H]+.
实施例56
(2-((5-氯-2-((3-环丙基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基) 二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 594[M+H]+.
实施例57
(2-((5-氯-2-((3-(二氟甲基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 604[M+H]+.
实施例58
(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基) 苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 638[M+H]+.
实施例59
(2-((5-氯-2-((3-乙基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 582[M+H]+.
实施例60
(2-((5-氯-2-((3-异丙基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基) 二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 596[M+H]+.
实施例61
(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-丙基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 596[M+H]+.
实施例62
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基) 二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 589[M+H]+.
实施例63
(3-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-4-基) 二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 589[M+H]+.
实施例64
(4-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-3-基)氨基)吡啶-4-基) 二甲基氧化磷
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 589[M+H]+.
实施例65
(3-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基) 二甲基氧化磷。
合成方法参照实施例1。
MS(ESI):m/z 589[M+H]+.
实施例66
2-氨基嘧啶类化合物对野生型EGFR及突变性EGFR激酶的活性抑制实验：
EGFR(WT)为野生型表皮生长因子受体，EGFR(T790M)为带有第790位氨基酸由苏氨酸突变成甲硫氨酸的表皮生长因子受体，EGFR(L858R)为带有第858位氨基酸由亮氨酸突变成精氨酸的表皮生长因子受体，EGFR(L861Q)为带有第861位氨基酸由亮氨酸突变成谷氨酰胺的表皮生长因子受体，EGFR(L858R/T790M)为带有第858位氨基酸由亮氨酸突变成谷氨酰胺，第790位氨基酸由苏氨酸突变成甲硫氨酸双突变的表皮生长因子受体。EGFR (L858R/T790M/C797S)为带有第858位氨基酸由亮氨酸突变成谷氨酰胺，第790位氨基酸由苏氨酸突变成甲硫氨酸，第797位由半胱氨酸突变为丝氨酸的三突变的表皮生长因子受体。
用酶联免疫吸附法(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay,ELISA)检测化合物对激酶活性的抑制作用。EGFRWT和EGFRT790M/L858R激酶购自Eurofins公司，EGFRT790M/L858R/C797SR激酶购自BPS Bioscience公司。主要实验步骤如下：酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1用无钾离子的PBS (10mM磷酸钠缓冲液，150mM NaCl,pH 7.2-7.4)稀释成20μg/mL，37℃反应12-16h包被酶标板。每孔加入用反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.4,50mM MgCl2,0.5mM MnCl2,0.2 mMNa3VO4,1mM DTT)稀释的ATP(终浓度5μM)溶液，加入待测化合物或溶剂对照，然后激酶启动反应，37℃摇床反应1h。T-PBS洗板三次，加入抗体PY99于37℃摇床反应 0.5h。T-PBS洗板后，加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠的IgG，37℃摇床反应0.5h。再次洗板后，加入2mg/mL的OPD显色液，25℃避光反应1-10min。加入2M H2SO4终止反应，用可调波长式微孔板酶标仪SPECTRA MAX 190检测，采用波长为492nm。IC50值由抑制曲线分析得到。
表1中所列为化合物编号(与上述实施例1-实施例65中的化合物编号对应)以及化合物对各激酶抑制活性的检测结果。
表1化合物对激酶的抑制活性结果
实施例67
化合物对高表达EGFRL858R/T790M/C797S的BaF3工具细胞株中靶点的抑制作用实验：
采用Western Blot方法检测化合物对工具细胞中EGFRL858R/T790M/C797S的抑制活性。将外源性高表达EGFRL858R/T790M/C797S的BaF3工具细胞接种于6孔板，贴壁培养过夜，换用无血清培养液继续培养24h。然后，加入不同浓度的化合物作用2h，继而加入EGFR生长因子(50ng/mL)作用10分钟。用预冷的PBS清洗细胞，并重复三次，去除残余PBS，用SDS裂解液裂解细胞，收集裂解液采用Western Blot方法检测化合物对细胞中EGFRL858R/T790M/C797S的抑制活性。实验所用p-EGFR(Tyr1068)抗体、EGFR抗体等，购自于Cell Signaling Technologies 公司。
表2中所列为化合物编号(与上述实施例1-实施例65中的化合物编号对应)以及化合物对各工具细胞株增殖抑制活性的检测结果。
表2化合物对细胞增殖的抑制活性结果
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (19)
1.具有式I所示结构的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：
式中：
D、E、F、W、X、Y、Z分别独立地选自：CH或N；
R1和R2分别独立地选自：H、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷氧基；
R3选自：氢、卤素、氰基、三氟甲基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷氧基；
R4选自：取代或未取代的吡唑基、-(CH2)mNR6R7、-(CH2)mOCR5R6R7、-(CH2)mCR5R6R7；
其中，m选自：0、1、2、3或4；
R5选自：氢或C1-C3烷基；
R6和R7分别独立地选自：氢、取代或未取代的C1-C6烷基，或者R6、R7和相连的N或C一同形成取代或未取代的含有杂原子的单环或稠环。
2.根据权利要求1所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
R4选自：R8取代的吡唑基、-(CH2)mNR6R7、-(CH2)mOCR5R6R7、-(CH2)mCR5R6R7；其中，
m选自：0、1、2、3或4；
R5选自：氢或C1-C3烷基；
R6和R7分别独立地选自：氢、R8取代的C1-C6烷基，或者R6、R7和相连的N或C一同形成R8取代的含n个杂原子的3-8元单环，或者R6、R7和相连的N或C一同形成R8取代的含n个杂原子的8-12元稠环、螺环或桥环，n选自：1、2或3，杂原子选自：O、N、S；
R8选自：H、R9取代的4-8元杂环基、卤素、羟基、氨基、C1-C3烷基、-C(＝O)NHR9取代的C1-C3烷基、羟基取代的C1-C3烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基、C3-C8杂环基取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-NHR9、-N(R9)2、-C(＝O)R9；R9为C1-C3烷基。
3.根据权利要求2所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R4选自：-(CH2)mNR6R7；m选自：0或1；
R6和R7分别独立地选自：氢、R8取代的C1-C6烷基，或者R6、R7和相连的N一同形成R8取代的含n个杂原子的3-8元单环，或者R6、R7和相连的N一同形成R8取代的含n个杂原子的8-12元稠环、螺环或桥环，其中n选自：1、2或3，杂原子选自：O、N、S；
R8选自：H、R9取代的4-8元杂环基、卤素、羟基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-NHR9、-N(R9)2、-C(＝O)R9；R9为C1-C3烷基。
4.根据权利要求3所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R8选自：H、R9取代的4-8元杂环基、C1-C3烷基、-NHR9、-N(R9)2；R9为C1-C3烷基。
5.根据权利要求2所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R4选自：
6.根据权利要求1-5任一项所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，F选自：CH或N；D、E、W、X、Y、Z均为CH。
7.根据权利要求1-5任一项所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R1和R2分别独立地选自：H、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、卤素取代的C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷氧基。
8.根据权利要求7所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R1选自：卤素，甲基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、环丙基、三氟甲氧基。
9.根据权利要求7所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R2选自：卤素、C1-C6烷基、氟取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氟取代的C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、氟取代的C1-C6烷氧基。
10.根据权利要求7所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R2选自：氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、异丙基、正丙基。
11.根据权利要求1-5任一项所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R3选自：氢、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、卤素取代的C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷氧基。
12.根据权利要求11所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R3选自：氢、氟、氯、甲基、乙基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、环丙基、三氟甲氧基。
13.根据权利要求1所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，所述2-氨基嘧啶类化合物选自：
(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-三氟甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-(4-甲基-1,4-二氮庚烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((4-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-(9-甲基-3,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-(7-甲基-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(S)-(2-((5-氯-2-((4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(R)-(2-((5-氯-2-((4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((5-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲基吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((2-((3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((2-((3-溴-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((6-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯2-((3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
1-(4-(2-氯-4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙基-1-酮；
2-(4-(2-氯-4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(3-(二甲基氨基)杂氮环丁烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(环丙烷基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-吗啉基哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂庚烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((2-((4-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-基)-3-氯苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((2-((4-([1,4'-二哌啶]-1'-基)-3-氯苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((2-((3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-溴-2-((3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
2-((3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(2-((5-氯-2-((3-环丙基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-二氟甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-乙基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-异丙基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-丙基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷；
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)二甲基氧化磷；
(3-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-4-基)二甲基氧化磷；
(4-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)二甲基氧化磷；
(3-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)二甲基氧化磷。
14.权利要求1-13任一项所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备突变型EGFR抑制剂中的应用。
15.权利要求1-13任一项所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备防治肿瘤的药物中的应用。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为EGFR基因突变的恶性肿瘤。
17.根据权利要求16所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为EGFRL858R/T790M/C797S突变的恶性肿瘤。
18.根据权利要求16所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌、鼻咽癌、头颈部肿瘤、结肠癌、直肠癌或胶质瘤。
19.一种防治肿瘤的药物组合物，其特征在于，包括活性成分以及药学上可接受的载体，所述活性成分包括有权利要求1-13任一项所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子。
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