CN111848677B - 一种alk激酶抑制剂化合物的晶型、制备方法及应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药化合物技术领域，具体公开了ALK激酶抑制剂化合物的多种晶型及其制备方法以及药物用途。综合热力学稳定性关系和固态性质评估的结果，本发明提供的晶型B为优选晶型，晶型B理化性质稳定，非常适合在接下来制剂等药物研发方面的应用。本发明提供的晶型A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L均可用于制备ALK抑制剂药物，尤其是晶型B。

Description

一种ALK激酶抑制剂化合物的晶型、制备方法及应用

技术领域

本发明涉及一种ALK激酶抑制剂化合物的晶型，以及晶型的制备方法和在药物方面的应用，属于医药化合物技术领域。

背景技术

分子靶向治疗是现阶段肿瘤领域最具前景的治疗方向，目前已明确表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase，ALK)是肺癌最有效的治疗靶点。相关研究表明，人类肿瘤中最常见的基因组ALK异常是染色体重排，其导致了融合基因的产生。针对ALK融合蛋白和组成性活化单位的靶向治疗已在多种恶性肿瘤的治疗中取得了良好疗效。在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、炎性肌纤维母细胞瘤(IMTs)、神经母细胞瘤(NB)、非小细胞肺癌(NSCLC)等多种恶性肿瘤中，ALK基因突变或染色体易位导致了ALK信号通路异常表达，促进了肿瘤进展。ALK在多种癌症中的突变和异常的活性，已经使其成为一个治疗ALK阳性癌症的药物靶点。

由美国辉瑞制药有限公司研发的克里唑蒂尼(Crizotinib)是治疗ALK依赖的NSCLC中引入的第一个ALK抑制剂，是一种口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用于ALK、c-MET和ROS1。经临床验证可有效缩小晚期基因突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者的恶性肿瘤大小。但是，克里唑蒂尼会出现如下副作用：视觉障碍、胃肠道副作用，16％的患者发生3-4级肝转氨酶水平升高，此外，ALK阳性患者经过开始阶段的克里唑蒂尼治疗敏感期后不可避免的出现获得性耐药，研究发现，患者一般在经1-2年的治疗后产生耐药性。目前第二代ALK抑制剂，如LDK378、alectinib和AP26113早期研究发现治疗提高了疗效，但均存在副作用大的问题。

申请公开号为CN108689994A的中国专利公开了用作ALK激酶抑制剂的系列化合物，此专利公开的系列化合物都具有非常好的ALK抑制活性，比目前已经上市的克里唑替尼和brigatinib等的活性都要高。在该专利申请中公开了一种结构式如式(Ⅰ)所示的化合物。目前还没有见到有关于该化合物的晶型专利的报道。对式(Ⅰ)所示化合物进行晶型的筛选开发，找到稳定可靠的晶型物，以保证式(Ⅰ)所示的化合物的质量稳定性，以便更好的用于药学及药物制剂和将来临床使用，以达到药物质量稳定可控，以及更好的溶出和更高的生物利用度，从而避免由于药物不稳定产生有毒杂质等所导致的副作用等安全性问题，将对后期推进具有重要意义。

发明内容

本发明对式(Ⅰ)所示化合物进行了晶型研究，提供了几种式(Ⅰ)所示化合物的晶型，并提供了制备方法，同时还提供了其在药物方面的应用。

其中，本发明提供的一种式(Ⅰ)所示化合物的晶型B，

晶型B使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射在2θ角度为：6.07±0.2°、13.24±0.2°、21.86±0.2°、23.93±0.2°、24.32±0.2°处具有衍射峰。

进一步地，式(Ⅰ)所示化合物的晶型B，使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射在2θ角度为：9.38±0.2°、17.37±0.2°、18.34±0.2°、19.64±0.2°、20.10±0.2°、22.23±0.2°、23.39±0.2°、26.61±0.2°、27.65±0.2°、29.82±0.2°、30.52±0.2°、31.64±0.2°、33.65±0.2°、35.72±0.2°、36.81±0.2°处也具有衍射峰。

进一步地，式(Ⅰ)所示化合物的晶型B，使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱基本如图2所示。

进一步地，所述晶型B的差示扫描量热分析图谱显示在204.7℃(起始温度)处有吸热峰。

进一步地，所述晶型B为无水晶型。

本发明还提供了式(Ⅰ)所示化合物的晶型B的制备方法，包括步骤：

S1：制备晶型A

将式(Ⅰ)所示的化合物加入水中，之后加入稀盐酸搅拌溶解，完全溶解后，于60℃下滴加0.2mol/L的氢氧化钠水溶液至体系pH值为11～12，降至室温，过滤、干燥，得到晶型A；

S2：制备晶型B

晶型A在异丙醇中室温悬浮搅拌，得到晶型B；

或者，晶型A在气固扩散、气液扩散、50℃悬浮搅拌、缓慢挥发、反溶剂添加、缓慢降温或高聚物诱导的条件下得到晶型B。

本发明提供的式(Ⅰ)所示化合物的晶型B具有以下用途。

本发明提供的式(Ⅰ)所示化合物的晶型B在制备用于抑制细胞增殖的药物中的用途。

本发明提供的式(Ⅰ)所示化合物的晶型B在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

本发明提供的式(Ⅰ)所示化合物的晶型B在制备用于抑制间变性淋巴瘤激酶的药物中的用途。

本发明提供的式(Ⅰ)所示化合物的晶型B在制备用于治疗非小细胞肺癌的药物中的用途。

本发明还提供了一种含有本发明提供的式(Ⅰ)所示化合物的晶型B的药物组合物。

晶型是药物存在的固体物质状态，药物晶型研究就是对药物基础状态的研究，只有对化学药物晶型状态有了比较充分和全面的认识，才有可能寻找更合适于治疗疾病的药物晶型固体物质。药物晶型可以影响药物的理化性质，直接影响药物临床发挥治疗疾病作用的基础。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此研究该化合物的稳定晶型具有重要意义。

同一药物的活性成分一般存在两种或以上的晶体形态，称为药物多晶型。不同晶型具有各自不同的溶解度与溶解速率，通过引起体内生物利用度的变化，来影响药物在临床上的治疗作用。药物晶型的不同，可能会影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。同时，药物晶型的稳定性也十分重要。为了提高药物的生物利用度，减少毒性，增进治疗效果就要更加重视药物晶型稳定性。稳定性好的晶型可以保证在制备和贮存过程中药物剂型的物理化学稳定性，保持药物剂型好的溶解度和生物利用度，保证每批药物间的等效性。同一种药物往往具有多种晶型，目前将具有更好的治疗效果，临床上最为适用的晶型称作优势药物晶型。

本发明对式(Ⅰ)所示的化合物的晶型进行了筛选，尽可能多的找出了原料药的不同晶型。筛选出的晶型通过粉末X射线衍射分析(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、氢谱液态核磁(1H NMR)和高效液相色谱(HPLC)等手段进行了鉴别，并进一步通过热力学稳定性、引湿性研究考察，确定出了优势药物晶型B，为后续药物代谢动力学实验与动物学实验的晶型选择提供了参考依据。

经进一步的药代动力学研究试验，本发明提供的式(Ⅰ)所示的化合物晶型B在生物体内易于吸收和稳定性好，其在生物体内有很好的血药浓度分布，生物利用度高。同时由于其物理稳定性好，非常有利于在后面的制剂开发中的药物的质量控制及有更长的保质期，从而使药物能够达到更好的疗效。

附图说明

图1是本发明提供的晶型A使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱；

图2是本发明提供的晶型B使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱；

图3是本发明提供的晶型C使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱；

图4是本发明提供的晶型D使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱；

图5是本发明提供的晶型E使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱；

图6是本发明提供的晶型F使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱；

图7是本发明提供的晶型G使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱；

图8是本发明提供的晶型H使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱；

图9是本发明提供的晶型I使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱；

图10是本发明提供的晶型J使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱；

图11是本发明提供的晶型K使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱；

图12是本发明提供的晶型L使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱；

图13是本发明提供的各种晶型之间的转化关系图；

图14是本发明提供的晶型A的TGA/DSC图谱；

图15是本发明提供的晶型B的TGA/DSC图谱；

图16是本发明提供的晶型C的TGA/DSC图谱；

图17是本发明提供的晶型C的¹H-NMR图谱；

图18是本发明提供的晶型C的加热前后的X射线粉末衍射叠加图；

图19是本发明提供的在不同溶剂体系中缓慢挥发重复制备的晶型C的X射线粉末衍射叠加图；

图20是本发明提供的在EtOH溶剂中缓慢挥发重复制备的晶型C的TGA/DSC图谱；

图21是本发明提供的在EtOH溶剂中缓慢挥发重复制备的晶型C的¹H-NMR图谱；

图22是本发明提供的在EtOH溶剂中缓慢挥发重复制备的晶型C的加热前后的X射线粉末衍射叠加图谱；

图23是本发明提供的晶型D的TGA/DSC图谱；

图24是本发明提供的晶型D加热至195℃前后的X射线粉末衍射叠加图谱；

图25是本发明提供的晶型D的DVS图谱；

图26是本发明提供的晶型D的DVS前后的X射线粉末衍射叠加图谱；

图27是本发明提供的晶型E的TGA/DSC图谱；

图28是本发明提供的晶型E加热至160℃前后的X射线粉末衍射叠加图谱；

图29是本发明提供的晶型E的¹H-NMR图谱；

图30是本发明提供的晶型F的TGA/DSC图谱；

图31是本发明提供的晶型F加热至120℃前后的X射线粉末衍射叠加图谱；

图32是本发明提供的晶型F的¹H-NMR图谱；

图33是本发明提供的晶型G筛选样品(图中参照)和晶型G重复制备样品及干燥后的X射线粉末衍射叠加图谱；

图34是本发明提供的晶型G的TGA/DSC图谱；

图35是本发明提供的晶型H干燥前后的X射线粉末衍射叠加图谱；

图36是本发明提供的晶型I的TGA/DSC图谱；

图37是本发明提供的晶型J的TGA/DSC图谱；

图38是本发明提供的晶型K的TGA/DSC图谱；

图39是本发明提供的晶型K加热至140℃及180℃前后的X射线粉末衍射叠加图谱；

图40是本发明提供的晶型K加热至140℃后的TGA图谱；

图41是本发明提供的晶型K的¹H-NMR图谱；

图42是本发明提供的晶型L及重复制备的晶型L的X射线粉末衍射叠加图谱；

图43是本发明提供的晶型L的TGA/DSC图谱；

图44是本发明提供的无水晶型混悬竞争样品的X射线粉末衍射对比图谱；

图45是本发明提供的晶型B和F混悬竞争得到固体的X射线粉末衍射对比第一图谱；

图46是本发明提供的晶型B和F混悬竞争得到固体的X射线粉末衍射对比第二图谱；

图47是本发明提供的晶型B稳定性实验的X射线粉末衍射叠加图谱；

图48是本发明提供的晶型B的DVS图谱；

图49是本发明提供的晶型B在DVS测试前后的X射线粉末衍射叠加图谱；

图50是本发明提供的晶型B的PLM图谱；

图51是本发明提供的晶型A和晶型B的药代动力学研究谱图；

图52是本发明参照公开号为CN108689994A的专利申请公开的制备方法合成的式(Ⅰ)所示化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图。

具体实施方式

下面对本发明的技术方案进行详细说明。

首先参照公开号为CN108689994A的专利申请中公开的制备方法，合成了式(Ⅰ)所示化合物，为淡黄色固体，使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图如图52所示。

在后续的研究中发现，参照公开号为CN108689994A的专利申请中公开的制备方法制备的该化合物容易吸潮变质，化合物稳定性差，易产生新的杂质。所以，我们需要开发该化合物的稳定晶型，用于临床前及临床研究。

随后，我们进行了大量的实验用于开发式(Ⅰ)所示化合物的可以药用的稳定的晶型物。

首先，我们先实验了式(Ⅰ)所示的化合物在不同溶剂中的溶解性(详细情况见表1所示)，我们发现，此化合物在各种溶剂中的溶解性差别很大，并且在同种类型的溶剂中的溶解性也有非常大的差别。我们还发现，在非醇类溶剂中式(Ⅰ)所示的化合物的溶解性又与醇类溶剂中的溶解性非常接近。

之后，对结构式(Ⅰ)所示的化合物多晶型的筛选，采用的方法包括气固扩散、气液扩散、室温悬浮搅拌、50℃悬浮搅拌、缓慢挥发、反溶剂添加、缓慢降温、高聚物诱导、研磨、混悬结晶、挥发结晶、降温结晶，共设置了100个多晶型筛选试验，具体试验方法及结果汇总于表2中。经过了大量的失败，然后从失败中总结经验，我们开发出了式(Ⅰ)所示的化合物的几个多晶型物。在接下来的研究中，通过TGA和DSC等分析，以及稳定性实验，发现晶型B非常稳定。最终我们确定此晶型物作为继续推进此药物研究的稳定晶型，用于后续安评及临床的开发。

具体的晶型研究过程见下部分内容所述。

首先，以制备的式(Ⅰ)所示化合物为原料，将式(Ⅰ)所示的化合物加入水中，然后加入稀盐酸搅拌溶解，之后于60℃下滴加0.2mol/L的氢氧化钠水溶液，有固体析出，保温，过滤，干燥即可得晶型物，为晶型A。

之后进行溶解度实验，室温下测试了结构式(Ⅰ)所示化合物的晶型A在20种常用溶剂中的粗略溶解度。试验中，称取2毫克的固体样品于3毫升小瓶中，再逐步(依次50/50/200/700/1000微升)加入相应溶剂后震荡直至固体溶清。若溶剂加到2毫升后样品仍未溶清，则不再增加溶剂。根据固体样品质量、添加溶剂的体积和观察到的溶解现象计算得到的粗略溶解度范围所示，用于指导筛选试验的设计。结构式(Ⅰ)所示的化合物晶型A在室温下的粗略溶解度如表1所示。

表1晶型A在室温下的粗略溶解度表

1、多晶型筛选试验

对结构式(Ⅰ)所示的化合物多晶型的筛选，采用的方法包括气固扩散、气液扩散、室温悬浮搅拌、50℃悬浮搅拌、缓慢挥发、反溶剂添加、缓慢降温、高聚物诱导、研磨、混悬结晶、挥发结晶、降温结晶，共设置了100个多晶型筛选试验，具体试验方法及结果汇总于表2中。

表2多晶型筛选试验总结

方法	实验数量	结果
			气固扩散	13	晶型A、B、E、F和H
气液扩散	10	晶型A、B和G
			室温悬浮搅拌	20	晶型A、B、C和J
50℃悬浮搅拌	14	晶型A和B
			缓慢挥发	12	晶型B、C、E、F和J
反溶剂添加	12	晶型A、B、C和D
			缓慢降温	10	晶型A、B和I
高聚物诱导	6	晶型A、B和C
			研磨	3	无定形
总计	100	晶型A～J和无定形

1.1气固扩散

采用不同的溶剂共设置了13个气固扩散试验。称取约20毫克每份的结构式(Ⅰ)所示的化合物晶型A于3毫升小瓶中，另在20毫升小瓶中加入约4毫升溶剂，将3毫升小瓶敞口置于20毫升小瓶中后，将20毫升小瓶密封。室温下静置10天后收集固体并进行XRPD测试。试验结果如表3所示，气固渗透试验中得到晶型A、B、E、F和H。

表3气固扩散试验小结

*：10天后样品呈溶液状态，在室温下挥发干燥得到样品。

1.2气液扩散

在3毫升小瓶中，称取约20毫克每份的结构式(Ⅰ)所示的化合物晶型A溶于0.1～0.5毫升良溶剂(见表4)中，另取20毫升的小瓶向其中加入约3毫升的反溶剂，将装有澄清溶液的3毫升小瓶敞口置于20毫升小瓶后，密封20毫升的小瓶并于室温下静置。当观察到有固体析出时，则收集固体并进行XRPD测试。试验结果如表4所示，气液扩散试验得到晶型A、B和G。

表4气液扩散试验小结

1.3室温悬浮搅拌

称量约15毫克每份的结构式(Ⅰ)所示的化合物晶型A至HPLC小瓶中，分别加入0.3～0.4毫升表5中所列的溶剂，得到的悬浊液置于室温下磁力搅拌(约800转/分钟)约4天后，离心分离固体并进行XRPD测试。试验结果见表5，室温悬浮搅拌试验得到晶型A、B、C和J。

表5室温悬浮搅拌试验小结

试验编号	溶剂(V/V)	结果
			819805-06-A1	乙酸异丙酯	晶型B
819805-06-A2	异丙醇	晶型B
			819805-06-A3	甲基异丁基酮	晶型B
819805-06-A4	乙酸乙酯	晶型B
			819805-06-A5	甲基叔丁基醚	晶型B
819805-06-A6	乙腈	晶型B
			819805-06-A7	正庚烷	晶型B
819805-06-A8	甲苯	晶型B
			819805-06-A9	水	晶型A
819805-06-A10	二氯甲烷/正庚烷(1:4)	晶型B
			819805-06-A11	甲醇/甲基叔丁基醚(1:4)	晶型C
819805-06-A12	四氢呋喃/乙酸异丙酯(1:4)	晶型B
			819805-06-A13	乙醇/水(1:4)	晶型A
819805-06-A14	三氯甲烷/乙酸异丙酯(1:4)	晶型B
			819805-06-A15	四氢呋喃/水(1:4)	晶型A
819805-06-A16	二氯甲烷/甲基叔丁基醚(1:4)	晶型B
			819805-06-A17	异丙醇/水aw 0.2	晶型B
819805-06-A18	异丙醇/水aw 0.4	晶型B
			819805-06-A19	异丙醇/水aw 0.6	晶型B
819805-06-A20	异丙醇/水aw 0.8	晶型J*

*：室温悬浮搅拌3天后样品溶清，转移至5℃继续搅拌，仍然溶清，真空干燥得到固体样品。

1.4 50℃悬浮搅拌

称量约15毫克每份的结构式(Ⅰ)所示的化合物晶型A至HPLC小瓶中，分别加入0.3毫升表6中所列的溶剂，得到的悬浊液置于50℃下磁力搅拌(约800转/分钟)约4天后，离心分离固体并进行XRPD测试。试验结果见表6，50℃悬浮搅拌试验得到晶型A和B。

表6 50℃悬浮搅拌试验小结

1.5缓慢挥发

采用不同的溶剂体系共设置了12个缓慢挥发试验。分别称取15毫克的结构式(Ⅰ)所示的化合物晶型A至3毫升小瓶中，分别加入0.2～2.0毫升表7中的溶剂，若加入2.0毫升体积溶剂仍未澄清，则将溶液过滤(孔径0.45微米的PTFE滤膜)得到澄清溶液，用封口膜封住装有澄清溶液的小瓶并在上面扎5个小孔，放置在室温下缓慢挥发。当溶剂完全挥干后，收集所得固体并进行XRPD测试。试验结果如表7所示，缓慢挥发试验中得到晶型B、C、E、F和J。

表7缓慢挥发试验小结

1.6反溶剂添加

分别称取约15毫克每份的结构式(Ⅰ)所示的化合物晶型A加至20毫升的小瓶内，用0.2～2.0毫升的良溶剂(见表8)溶解后，向该澄清溶液中加入表8中的反溶剂，边滴加边搅拌至有固体析出，若加入约10毫升反溶剂后仍无固体析出则停止。离心分离析出固体并进行XRPD测试，结果如表8所示，反溶剂添加试验中得到晶型A、B、C和D。

表8反溶剂添加试验小结

^*：滴加10毫升溶剂后澄清，增加搅拌时间后析出固体。

^#：滴加10毫升反溶剂后澄清，转移至5℃下搅拌后仍无固体析出，转移至室温下挥发得到固体。

^：样品分层，下层室温挥发。

1.7缓慢降温

称取约15毫克每份的结构式(Ⅰ)所示的化合物晶型A于3毫升小瓶中，加入1.2～2.0毫升表9所示的溶剂，在50℃下搅拌约2小时后过滤(孔径0.45微米的PTFE滤膜)取滤液，将所得滤液放置在生化培养箱中，以0.1℃/分钟的降温速度从50℃降温至5℃，收集析出的固体并进行XRPD测试。试验结果见表9。缓慢降温试验得到晶型A、B和I。

表9缓慢降温试验小结

^*：降温后无固体析出，转移至-20℃后仍无固体析出，真空干燥得到固体。

1.8高聚物诱导

称取约15毫克每份的结构式(Ⅰ)所示的化合物晶型A溶于0.2～2.0毫升表10中的溶剂，若加入溶剂超过2.0毫升则需过滤(孔径0.45微米的PTFE滤膜)，取得滤液转移至装有约2毫克混合高聚物的3毫升小瓶中，用封口膜封住装有滤液的小瓶并在上面扎3～5个小孔，放置在室温下缓慢挥发，收集所得固体并进行XRPD测试。试验结果如表10所示，高聚物诱导析晶试验中得到晶型A、B和C。

表10高聚物诱导试验小结

其中，混合高聚物A：聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚氯乙烯，聚醋酸乙烯酯，羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素(等质量混合)；

混合高聚物B：聚己酸内脂，聚乙二醇，聚甲基丙烯酸甲酯，海藻酸钠和羟乙基纤维素(等质量混合)。

2、晶型分析

运用多种检测分析方法对得到的固体样品进行了分析，例如粉末X射线衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)、动态水分吸附(DVS)。

2.1粉末X射线衍射(XRPD)

XRPD图在PANalytical Empyrean和X’Pert3射线粉末衍射分析仪上采集，扫描参数如表11所示。

表11XRPD测试参数

2.2热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)

TGA和DSC图分别在TA Q500/Q5000/Discovery 5500热重分析仪和TA Q200/Q2000/Discovery 2500差示扫描量热仪上采集，表12列出了测试参数。

表12TGA和DSC测试参数

2.3动态水分吸附(DVS)

动态水分吸附(DVS)曲线在SMS(Surface Measurement Systems)的DVSIntrinsic上采集。在25℃时的相对湿度用LiCl、Mg(NO₃)₂和KCl的潮解点校正。DVS测试参数列于表13。

表13DVS测试参数

2.4氢谱液态核磁(¹H Solution NMR)

氢谱液态核磁谱图在Bruker 400M核磁共振仪上采集，DMSO-d₆作为溶剂。

2.5偏光显微镜(PLM)

偏光显微数据通过Carl Zeiss German的Axio Scope.A1显微镜采集。

2.6高效液相色谱(HPLC)

试验中样品纯度由安捷伦1260高效液相色谱仪测试，分析条件如表14。

表14纯度测试的高效液相色谱测试条件

3、多晶型表征及鉴定

3.1晶型A

晶型A的制备方法，具体步骤为：将式(Ⅰ)所示的化合物加入水中，然后加入1M/HCl搅拌溶解，最后浓度为33.3mg/mL，置于60℃下搅拌，在该温度下滴加0.2M的氢氧化钠水溶液，滴加速度约1滴/10秒，至pH＝11～12，降至室温，过滤，干燥得晶型A。

晶型A的XRPD结果如图1所示。TGA和DSC结果如图14所示，晶型A样品加热至150℃有1.4％的失重，DSC中仅在198.6℃(起始温度)处存在熔融吸热峰。综合TGA及DSC数据，判断晶型A为无水晶型。HPLC结果表明晶型A样品的纯度为98.9％(面积归一化法)。

从图1可知，晶型A的X-射线粉末衍射峰数据如表15所示。

表15

3.2晶型B

晶型B样品为晶型A样品在IPA溶剂中室温悬浮搅拌得到，XRPD如图2所示。例如晶型B的制备方法可以为：将晶型A样品在异丙醇中室温悬浮搅拌得到。此外，在气固扩散、气液扩散、50℃悬浮搅拌、缓慢挥发、反溶剂添加、缓慢降温和高聚物诱导的条件下均可以得到晶型B。TGA和DSC结果如图15所示，TGA结果表明晶型B样品(819805-14-B)加热至150℃有1.6％的失重；DSC结果显示样品仅在204.7℃(起始温度)处存在吸热峰，推测为晶型B熔化导致。HPLC结果表明晶型B样品的纯度为99.7％(面积归一化法)。综上结果推测晶型B为无水晶型。

从图2可知，晶型B的X-射线粉末衍射峰数据如表16所示。

表16

3.3晶型C

晶型C样品(819805-14-C1)通过在MeOH溶剂中缓慢挥发得到。此外，晶型C还可以通过在MeOH/MTBE(1:4,v/v)溶剂中室温悬浮搅拌、在EtOH溶剂中缓慢挥发、EtOH/n-heptane体系反溶剂添加等条件得到。

在MeOH中缓慢挥发得到三批晶型C样品(819805-09-A8、819805-14-C1和819805-19-C-dry 4days)，XRPD结果如图3所示。将晶型C样品(819805-19-C-dry 4days)测TGA、DSC及¹H-NMR，结果如图16和图17所示。TGA结果显示晶型C样品(819805-19-C-dry4days)加热至100℃有3.1％的失重，继续加热至140℃有1.8％失重。DSC结果显示样品在99.8℃、120.6℃、188.5℃和202.9℃(峰值温度)四处有吸热峰且190.8℃(峰值温度)处有放热峰；核磁结果表明晶型C样品(819805-19-C-dry 4days)存在MeOH溶剂峰，MeOH与API的摩尔比为0.37，对应失重为1.9％，与TGA中的第二步失重基本一致。将晶型C样品(819805-14-C1)分别加热至140℃和195℃后测试XRPD，结果如图18所示，晶型C样品(819805-14-C1)加热至140℃后发生转晶，新晶型命名为晶型L；加热至195℃后转晶为晶型B。推测晶型C样品(819805-19-C-dry 4days)为MeOH溶剂合物。

在EtOH中缓慢挥发重复制备晶型C样品(819805-14-C2)，XRPD图见图19。将晶型C样品(819805-14-C2)测TGA、DSC及¹H-NMR，结果见图20和图21所示。TGA结果显示晶型C样品(819805-14-C2)加热至130℃有9.7％的失重；DSC结果显示样品在95.1℃、116.0℃、181.2℃和204.9℃(峰值温度)四处有吸热峰且188.9℃(峰值温度)处有放热峰；核磁结果表明晶型C样品(819805-14-C2)存在EtOH溶剂峰，EtOH与API的摩尔比为0.8，对应失重为5.6％。将晶型C样品(819805-14-C2)分别加热至130℃和195℃后测试XRPD，结果如图22所示，晶型C样品(819805-14-C2)加热至130℃后发生转晶，新晶型为晶型L；加热至195℃后转晶为晶型B。推测晶型C样品(819805-14-C2)为EtOH溶剂合物。

综合两类晶型C样品的表征结果，判断晶型C为溶剂合物，且溶剂可以为MeOH或EtOH。

从图3可知，晶型C的X-射线粉末衍射峰数据如表17所示。

表17

2θ(°)	相对强度(％)
		6.71	100.00
8.90	22.04
		9.68	1.66
10.97	5.05
		13.42	61.65
14.05	6.17
		15.09	11.44
17.48	5.54
		17.84	8.03
18.73	54.66
		20.18	55.51
21.84	13.47
		22.16	43.81
23.83	2.47
		25.10	9.41
28.38	2.34
		28.80	5.01
33.94	2.08

3.4晶型D

三批晶型D样品(819805-09-A5，819805-14-D及819805-18-D)均通过DCM/MTBE体系反溶剂添加得到，XRPD结果如图4所示。晶型D样品(819805-09-A5)的TGA和DSC结果如图23所示，TGA结果表明晶型D样品(819805-09-A5)加热至200℃有2.9％的失重；DSC结果显示样品在189.3℃(峰值温度)处有吸热峰且190.5℃(峰值温度)处有放热峰，推测为样品转晶导致；203.4℃(起始温度)处存在吸热峰推测为重结晶样品熔化导致。

将晶型D样品(819805-14-D)加热至195℃后，样品转晶为晶型B，XRPD叠图见图24。晶型D样品(819805-18-D)的DVS图见图25，DVS结果表明晶型D从0％RH-80％RH的增重约为0.5％，表明晶型D略有引湿性；DVS前后晶型D的晶型不变，DVS前后的XRPD叠图见图26。综合以上结果推测晶型D为无水晶型。

从图4可知，晶型D的X-射线粉末衍射峰数据如表18所示。

表18

2θ(°)	相对强度(％)
		6.64	100.00
8.75	15.79
		9.02	11.67
10.60	16.47
		11.36	5.92
13.28	78.47
		14.62	4.76
15.38	7.30
		16.16	8.07
16.93	6.05
		17.51	7.84
17.97	3.08
		19.17	3.53
19.97	45.69
		20.42	31.63
21.12	17.94
		22.39	3.49
22.82	4.70
		23.32	5.19
24.14	6.12
		26.73	6.76
28.62	2.05

3.5晶型E

晶型E样品(819805-14-E)通过CHCl₃溶液缓慢挥发得到，XRPD结果如图5所示。TGA和DSC结果如图27所示，TGA结果表明晶型E(819805-14-E)加热至150℃有12.1％的失重；DSC结果显示样品在110.6℃、120.2℃(峰值温度)处有吸热峰，且在203.3℃(起始温度)处存在吸热峰推测为样品熔化导致。将晶型E(819805-14-E)加热至160℃后测XRPD，结果显示晶型E转晶为晶型B，加热前后XRPD叠图见图28。晶型E(819805-14-E)的¹H-NMR见图29，核磁结果表明晶型E样品(819805-14-E)中存在CHCl₃的溶剂峰，其中氯仿与API的摩尔比为0.85，对应失重为14.0％。综合TGA/DSC及核磁结果，可以判断晶型E为CHCl₃的溶剂合物。

从图5可知，晶型E的X-射线粉末衍射峰数据如表19所示。

表19

2θ(°)	相对强度(％)
		12.48	20.50
15.77	26.66
		17.57	13.89
18.14	33.93
		18.59	100.00
19.62	25.92
		19.91	37.54
20.57	24.84
		20.91	67.18
21.57	23.40
		22.16	31.10
23.29	50.09
		25.28	16.41
25.99	15.92
		27.25	10.80
29.09	22.33
		30.01	12.32
30.82	7.49
		32.40	49.07
35.89	3.11

3.6晶型F

晶型F样品(819805-14-F)通过DCM溶液缓慢挥发得到，XRPD结果如图6所示。TGA和DSC结果如图30所示，TGA结果表明晶型F样品(819805-14-F)加热至120℃有5.5％的失重；DSC结果显示样品在92.9℃(峰值温度)处有吸热峰推测为脱水/溶剂导致；201.8℃(起始温度)处存在吸热峰推测为样品熔化导致；将晶型F样品(819805-14-F)加热至120℃后测XRPD，结果转晶为晶型B，加热前后XRPD叠图见图31。晶型F(819805-14-F)的¹H-NMR见图32，核磁结果表明晶型F(819805-14-F)中未观察到明显的DCM溶剂峰。综合上述表征结果，判断晶型F(819805-14-F)为水合物(二水合物理论失重5.5％)。

从图6可知，晶型F的X-射线粉末衍射峰数据如表20所示。

表20

2θ(°)	相对强度(％)
		6.75	100.00
9.14	30.34
		13.11	28.30
13.47	50.12
		14.63	22.61
18.34	34.31
		19.99	47.73
20.79	29.12
		23.28	59.18
26.12	11.18
		27.99	4.71

3.7晶型G

晶型G样品(819805-05-A4)是通过THF/n-heptane体系反溶剂添加得到的，XRPD结果如图7所示。重复制备的晶型G样品(819805-14-G)在室温下干燥后得到晶型K，XRPD叠图见图33。晶型G样品(819805-05-A4)的TGA及DSC图见图34，TGA结果表明晶型G样品(819805-05-A4)加热至170℃有5.1％的失重；DSC结果显示样品在124.8℃和173.3℃(峰值温度)处有放热峰；200.3℃(起始温度)处存在吸热峰推测为样品熔化导致。由于重复制备的晶型G室温干燥后转晶为晶型K，未能进行进一步鉴定。

从图7可知，晶型G的X-射线粉末衍射峰数据如表21所示。

表21

2θ(°)	相对强度(％)
		4.97	17.00
6.27	100.00
		6.63	15.80
8.21	6.97
		9.99	10.64
11.43	18.80
		11.87	14.01
12.44	16.75
		12.97	14.78
13.32	9.42
		14.79	20.13
15.25	6.62
		16.15	12.78
17.57	10.00
		18.53	24.43
19.17	39.95
		19.44	36.00
19.79	27.75
		20.40	20.21
21.07	31.49
		22.06	26.81
24.28	11.50
		24.80	10.66
26.87	6.11
		28.71	3.27

3.8晶型H

晶型H样品(819805-04-A10)通过晶型A样品在EtOAc体系气固扩散得到,XRPD结果如图8所示。晶型H样品在室温挥干后转变为晶型B，XRPD图见图35。通过晶型A样品在EtOAc体系气固扩散重复制备晶型H，制备得到晶型A。由于晶型H干燥后转晶且重复制备未成功，因此未进行进一步鉴定。

从图8可知，晶型H的X-射线粉末衍射峰数据如表22所示。

表22

3.9晶型I

晶型I样品(819805-10-A7)通过在MeOH/MTBE(1:1,v/v)体系中缓慢降温随后真空干燥得到，XRPD结果如图9所示。TGA和DSC结果见图36，TGA结果显示晶型I样品(819805-10-A7)加热至190℃有5.7％的失重；DSC结果显示样品在199.3℃(峰值温度)和202.7℃(起始温度)处存在两个吸热峰。晶型I的重复制备均得到晶型B，重复制备的方法和结果汇总于表23。由于晶型I重复制备未成功，因此未进行鉴定。

表23晶型I的重复制备结果汇总

从图9可知，晶型I的X-射线粉末衍射峰数据如表24所示。

表24

2θ(°)	相对强度(％)
		5.84	54.87
6.07	13.69
		7.08	4.78
7.66	100.00
		9.52	3.25
11.65	32.07
		14.21	5.01
15.38	5.31
		17.04	11.79
17.60	6.44
		19.04	18.64
19.59	5.19
		20.38	11.41
22.46	24.81
		23.05	27.39
23.38	22.68
		24.35	4.06

3.10晶型J

晶型J样品(819805-08-A9)通过2-MeTHF溶液缓慢挥发得到，XRPD结果如图10所示。TGA和DSC结果见图37，TGA结果显示晶型J样品(819805-08-A9)加热至210℃有4.1％的失重；DSC结果显示样品202.5℃(起始温度)处存在吸热峰推测为样品熔化导致。晶型J的重复制备均得到晶型B，结果汇总于表25。由于晶型J重复制备未成功，因此未进行鉴定。

表25晶型J的重复制备结果汇总

从图10可知，晶型J的X-射线粉末衍射峰数据如表26所示。

表26

2θ(°)	相对强度(％)
		13.08	41.74
17.12	47.93
		18.50	52.35
19.32	87.19
		19.81	100.00
21.53	61.63
		23.12	20.51
23.62	31.58
		27.48	52.89

3.11晶型K

晶型K样品(819805-14-G_dry)是由晶型G样品(819805-14-G)在室温下干燥后得到的，晶型K的XRPD结果如图11所示。TGA/DSC结果见图38，TGA结果表明晶型K样品(819805-14-G_dry)加热至180℃有4.9％的失重；DSC结果显示样品在65.4℃(峰值温度)处有吸热峰推测为脱去样品表面吸附的水或溶剂，160.3℃(峰值温度)处有放热峰推测为样品转晶导致；201.9℃(起始温度)处存在吸热峰推测为样品熔化导致；将晶型K样品(819805-14-G_dry)加热至140℃及180℃后测XRPD，叠图见图39，结果表明晶型K样品(819805-14-G_dry)在加热至140℃后，仍为晶型K，加热至195℃后，转变为晶型B；晶型K样品(819805-14-G_dry)在加热至140℃后的TGA结果见图40，TGA结果表明加热至180℃有2.4％的失重，明显小于加热前(4.9％)，推测为加热后脱表面水分导致；晶型K(819805-14-G_dry)的¹H-NMR见图41，核磁结果表明晶型K样品(819805-14-G_dry)中未出现明显THF的溶剂峰。综合上述结果可以推测，晶型K为无水晶型。

从图11可知，晶型K的X-射线粉末衍射峰数据如表27所示。

表27

2θ(°)	相对强度(％)
		5.00	25.55
6.63	100.00
		8.18	12.52
10.01	9.31
		11.72	14.03
12.45	17.21
		13.28	15.71
15.15	10.38
		16.03	10.54
17.47	6.58
		18.22	18.49
19.29	25.54
		20.38	24.65
22.15	14.98
		22.83	7.05
24.79	5.61

3.12晶型L

晶型L样品(819805-14-C1_after 140℃)是通过晶型C样品(819805-14-C1)加热至140℃后得到的，晶型L的XRPD结果如图12所示。重复制备晶型L样品(819805-19-C_AFT140℃)是通过晶型C样品(819805-19-C)加热至140℃后得到的，XRPD叠图见图42。晶型L样品(819805-19-C_AFT 140℃)的TGA和DSC结果见图43，TGA结果表明晶型L(819805-19-C_AFT 140℃)加热至150℃有0.3％的失重；DSC结果显示样品在189.1℃(峰值温度)处有吸热峰且190.9℃(峰值温度)处有放热峰，推测为样品转晶为晶型B；在203.2℃(起始温度)处存在吸热峰推测为晶型L熔化导致。综合TGA/DSC数据，推测晶型L为无水晶型。

从图12可知，晶型L的X-射线粉末衍射峰数据如表28所示。

表28

在筛选及晶型鉴定过程中共发现了12种晶型，包括起始晶型A和晶型B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L，使用X射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TGA)、差示扫描量热(DSC)、氢谱液态核磁(¹H-NMR)和高效液相色谱(HPLC)等方法对所得晶型的代表性样品进行了表征。晶型鉴定结果显示晶型A、B、D、K和L为无水晶型，晶型F为水合物，晶型C和E为溶剂合物，晶型H、I和J的重复制备未成功(均得到晶型B)，晶型G在干品状态转晶为晶型K，因此晶型G、H、I及J未鉴定。

4、晶型间的转变关系研究

对获得的各晶型进行了相互转化关系研究，所得结果总结于图13中。为确定无水晶型之间的热力学稳定性关系，对相关晶型进行了混悬竞争试验。在室温(24±3℃)及50℃下，无水晶型A、B、D、K和L的物理混合物分别在ACN和IPA中悬浮搅拌2天后，均转变为无水晶型B，结果表明晶型B在室温至50℃条件下比晶型A、D、K和L热力学更稳定。室温条件下，无水晶型B及水合物晶型F的物理混合物在不同水活度条件中悬浮搅拌2天后均转变为无水晶型B，即在室温水活度0～1条件下水合物晶型F都能转变为晶型B。具体研究如下。

4.1无水晶型转变关系研究

为了研究无水晶型A、B、D、K和L间的稳定性关系，设置在室温和50℃条件下各无水晶型在ACN和IPA中的混悬竞争试验，试验结果汇总于表29。

具体步骤如下：1)配制指定温度下起始样品(819805-01-A)在不同溶剂中的近饱和溶液；2)将等质量的晶型A、B、D、K和L样品(各约5mg)分别加入到2毫升的近饱和溶液中形成悬浊液；3)在室温和50℃条件下悬浮搅拌约2天(～800转/分钟)；4)分离固体测试XRPD。根据图44中XRPD对比结果，所有试验最终均转变为无水晶型B，表明晶型B在室温至50℃范围内比晶型A、D、K和L热力学更稳定。

表29无水晶型混悬竞争试验结果汇总

4.2无水晶型与水合物转变关系研究

为了研究无水晶型B与水合物晶型F间的转变关系，室温下设置了晶型B与晶型F在IPA/H₂O体系中不同水活度下的混悬竞争试验，试验结果汇总于表30。

具体步骤如下：1)配制室温下晶型B样品(819805-14-B)在不同水活度体系中的近饱和溶液；2)将等质量的晶型B和F样品(各约5毫克)分别加入到1毫升的近饱和溶液中形成悬浊液；3)在室温条件下悬浮搅拌约2天(～800转/分钟)；4)分离固体测试XRPD。根据图45和图46中XRPD对比结果，在所有水活度条件下均得到无水晶型B，表明晶型F在室温不同水活度条件下均会转变为晶型B。

表30无水晶型及水合物混悬竞争试验结果汇总

5、晶型B评估

根据混悬竞争的试验结果，晶型B在室温至50℃条件下比晶型A、D、K和L热力学更稳定；在室温下不同水活度中水合物晶型F均转变为晶型B；因此，晶型B作为优势晶型进行了进一步的评估，包括固态稳定性、引湿性和形貌。

5.1固态稳定性

为了评估晶型B的固态稳定性，分别称取适量样品在80℃下闭口放置1天和25℃/60％RH、40℃/75％RH条件下敞口放置一周。将不同条件下的固体样品，分别通过HPLC测试纯度评估化学稳定性，XRPD测试晶型评估物理稳定性。评估结果汇总于中表31中。在三种测试条件下，晶型B的物理及化学性质均保持稳定。XRPD结果见图47。

表31晶型B的固态稳定性评估结果汇总

*：相对纯度＝样品纯度/起始状态纯度*100％。

晶型B在80℃条件下闭口放置1天以及25℃/60％RH、40℃/75％RH条件下敞口放置1周后物理及化学性质均保持稳定。

5.2引湿性

通过25℃下的动态水分吸附试验(DVS)对晶型B(819805-14-B)的引湿性进行了评估，结果如图48和图49所示。结果显示晶型B从0％RH-80％RH的增重约0.8％，表明晶型B略有引湿性，DVS测试后晶型未发生转变。

5.3形貌

对晶型B样品(819805-14-B)进行了PLM测试以评估样品形貌，结果如图50所示，晶型B样品为不规则颗粒，且部分团聚。

6、晶型A和晶型B的药代动力学研究

6.1药品与试剂

本研究使用的晶型为结构式(I)所示的化合物晶型A和晶型B，羧甲基纤维素钠为医疗供应级。

6.2试验动物

本研究使用的动物为6只SD大鼠，雄性，体重150～200克，平均分成2组，每组3只。

6.3药剂配制

称取上述晶型A和晶型B适量，加入羧甲基纤维素钠使受试物浓度为0.5％。将固体混合物混悬于水中，配制成最终浓度为10mg/ml的混悬液。

6.4实验方法和结果

各组混悬液口服给药于禁食SD大鼠，给药剂量为10ml/kg，给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小时的时间间隔点，通过尾静脉采集100μl血样。将血样采集到EDTA或肝素中，在4℃，5000rpm离心5分钟，收集血浆。

样品经纯化处理后，采用高效液相色谱法分析。色谱条件为5mM NH4OAc-0.1％甲酸溶液-甲醇为流动相，流速为0.40mL/min。晶型A和晶型B的PK对比如表32和图51所示。

表32

可以得到结论：晶型A和晶型B均易于吸收，其在生物体内有很好的血药浓度分布，生物利用度高。

7、晶型研究结论

以结构式(I)所示的化合物的晶型A为起始样品，采用多种方法设置了100个多晶筛选试验。在筛选及晶型鉴定过程中共发现12种不同的晶型(A～L)，包括5种无水晶型A、B、D、K和L和一种水合物晶型F。混悬竞争试验表明室温至50℃条件下，无水晶型B比晶型A、D、K和L在热力学上更稳定；在室温水活度0～1条件下，水合物晶型F均会转变为无水晶型B。固态稳定性试验结果表明晶型B在测试条件下具有较好的物理和化学稳定性。DVS测试表明晶型B略有引湿性。PLM结果表明晶型B为不规则颗粒，且部分团聚。

综合热力学稳定性关系和固态性质评估的结果，推荐晶型B作为进一步开发的优选晶型。

本发明提供的晶型B理化性质稳定，非常适合在接下来制剂等药物研发方面的应用。

本发明提供的晶型A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L均可用于制备ALK抑制剂药物，尤其是晶型B。

在本发明中，X-射线粉末衍射峰的2θ角度值，其误差范围为±0.2°。应该理解，X射线粉末衍射图的2θ值可在机器之间和样品之间稍有变化，其数值范围可能相差在±0.2个单位内，因此所引用的数值不能解释为绝对值。

在本发明中，溶剂名称对应表如下表33所示。

表33

Claims (11)

1.一种式(Ⅰ)所示化合物的晶型B，其特征在于，

晶型B使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射在2θ角度为：6.07±0.2°、13.24±0.2°、21.86±0.2°、23.93±0.2°、24.32±0.2°处具有衍射峰。

2.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)所示化合物的晶型B，其特征在于，晶型B使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射在2θ角度为：9.38±0.2°、17.37±0.2°、18.34±0.2°、19.64±0.2°、20.10±0.2°、22.23±0.2°、23.39±0.2°、26.61±0.2°、27.65±0.2°、29.82±0.2°、30.52±0.2°、31.64±0.2°、33.65±0.2°、35.72±0.2°、36.81±0.2°处具有衍射峰。

3.根据权利要求1或2所述的式(Ⅰ)所示化合物的晶型B，其特征在于，晶型B使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱基本如图2所示。

4.根据权利要求3所述的式(Ⅰ)所示化合物的晶型B，其特征在于，所述晶型B的差示扫描量热分析图谱显示在204.7℃起始温度处有吸热峰。

5.根据权利要求3所述的式(Ⅰ)所示化合物的晶型B，其特征在于，所述晶型B为无水晶型。

6.权利要求1-5任一所述的式(Ⅰ)所示化合物的晶型B的制备方法，其特征在于，包括步骤：

S1：制备晶型A

将式(Ⅰ)所示的化合物加入水中，之后加入稀盐酸搅拌溶解，完全溶解后，于60℃下滴加0.2mol/L的氢氧化钠水溶液至体系pH值为11～12，降至室温，过滤、干燥，得到晶型A；

S2：制备晶型B

晶型A在异丙醇中室温悬浮搅拌，得到晶型B；

或者，晶型A在气固扩散、气液扩散、50℃悬浮搅拌、缓慢挥发、反溶剂添加、缓慢降温或高聚物诱导的条件下得到晶型B；

所述气固扩散所用溶剂选自下组：甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺；

所述气液扩散所用良溶剂和反溶剂选自下组：

良溶剂 反溶剂 i 二氯甲烷 乙酸异丙酯 ii 乙醇 乙酸异丙酯 iii 1,4-二氧六环 乙酸异丙酯 iv 丙酮 正庚烷 v N,N-二甲基乙酰胺 水 vi 甲醇 甲基叔丁基醚 vii N-甲基吡咯烷酮 甲基叔丁基醚 viii 三氯甲烷 甲基叔丁基醚

；

所述50℃悬浮搅拌所用溶剂选自下组：乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙腈、正庚烷、甲苯、体积比1：4的乙腈和水的混合液、体积比1：9的甲醇和甲基异丁基酮的混合液、体积比1：9的丙酮和乙酸异丙酯的混合液、体积比1：9的二甲基亚砜和异丙醇的混合液、体积比1：9的N,N-二甲基乙酰胺和甲基叔丁基醚的混合液；

所述缓慢挥发所用溶剂选自下组：丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、2-丁酮、甲苯、四氢呋喃；

所述反溶剂添加所用良溶剂和反溶剂选自下组：

良溶剂 反溶剂 i 甲醇 乙酸异丙酯 ii N-甲基吡咯烷酮 乙酸异丙酯 iii 三氯甲烷 乙酸异丙酯 iv 2-甲基四氢呋喃 甲基叔丁基醚 v 丙酮 甲基叔丁基醚 vi 二甲基亚砜 正庚烷

；

所述缓慢降温所用溶剂选自下组：2-丁酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、体积比1：1的丙酮和乙酸异丙酯的混合液、体积比1：1的四氢呋喃和正庚烷的混合液、体积比1：1的二甲基亚砜和水的混合液；

所述高聚物诱导所用溶剂和高聚物选自下组：

溶剂 高聚物 i 丙酮 混合高聚物A ii 乙酸乙酯 混合高聚物A iii 二氯甲烷 混合高聚物B

；

所述混合高聚物A为如下物质的等质量混合物：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素；

所述混合高聚物B为如下物质的等质量混合物：聚己酸内脂、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠和羟乙基纤维素。

7.权利要求1-5任一所述的式(Ⅰ)所示化合物的晶型B在制备用于抑制细胞增殖的药物中的用途。

8.权利要求1-5任一所述的式(Ⅰ)所示化合物的晶型B在制备用于治疗癌症的药物中的用途；

所述癌症选自下组：肺癌、间变性淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、神经母细胞瘤。

9.权利要求1-5任一所述的式(Ⅰ)所示化合物的晶型B在制备用于抑制间变性淋巴瘤激酶的药物中的用途。

10.权利要求1-5任一所述的式(Ⅰ)所示化合物的晶型B在制备用于治疗非小细胞肺癌的药物中的用途。

11.一种含有权利要求1-5任一所述的式(Ⅰ)所示化合物的晶型B的药物组合物。

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