CN103420902A

CN103420902A - 一种2-氯-4-碘-5-甲基吡啶的制备方法

Info

Publication number: CN103420902A
Application number: CN2012101538277A
Authority: CN
Inventors: 胡天顺
Original assignee: ASCEPION PHARMACEUTICALS Inc
Current assignee: ASCEPION PHARMACEUTICALS Inc
Priority date: 2012-05-18
Filing date: 2012-05-18
Publication date: 2013-12-04

Abstract

本发明公开了一种2-氯-4-碘-5-甲基吡啶的制备方法。本发明涉及二卤素取代吡啶类化合物的制备方法，具体地说是2-氯-4-碘-5-甲基吡啶的制备方法；该化合物可以用作中间体以制备蛋白激酶ERK2抑制剂(WO2005/100342)。其以2-氯-5-甲基吡啶为原料，经过4-位硝化、还原、重氮化和碘代反应而得。具有工艺简单，便于工业化规模生产。

Description

一种2-氯-4-碘-5-甲基吡啶的制备方法

技术领域

本发明涉及二卤素取代吡啶类化合物的制备方法，具体地说是2-氯-4-碘-5-甲基吡啶的制备方法；该化合物可以用作中间体以制备蛋白激酶ERK2抑制剂(WO 2005/100342)。

背景技术

蛋白激酶(Protein kinase)负责体内蛋白质的磷酸化。它和负责蛋白质的脱磷酸化的蛋白质脱磷酸化酵素(protein phosphatases)有相对的功能。蛋白质的磷酸化决定蛋白质的构造和活性，影响细胞内讯息传递过程，以对外在刺激作出适当反应。目前，常见的心脏病、糖尿病、老年痴呆症、炎症和过敏等疾病都与蛋白激酶相关，因此蛋白激酶抑制剂对治疗上述疾病至关重要。

已有专利(WO 2005/100342)报道了一类蛋白激酶ERK2抑制剂的合成方法，吡啶衍生物是该类蛋白激酶抑制剂的重要结构片段，其结构式如下：

化合物2的合成可按照下面的合成路线来实现，参见WO 2005/100342：

从上述合成路线可以发现，2-氯-4-溴-5-甲基吡啶是合成该类化合物的重要中间体。但溴代吡啶的反应活性比碘代吡啶的活性要低，因此，2-氯-4-碘-5-甲基吡啶(以下简称化合物1)是合成该类化合物的更好的中间体。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种简易、有效的2-氯-4-碘-5-甲基吡啶的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案实现：

本发明制备2-氯-4-碘-5-甲基吡啶的方法，其制备过程为：

即：第一步以2-氯-5-甲基吡啶(化合物2)为原料，在乙酸条件下与双氧水反应，生成2-氯-5-甲基吡啶氮氧化物(化合物3)；第二步，化合物3在硝酸和硫酸条件下反应得到消化产物2-氯-4-硝基-5-甲基吡啶氮氧化物(化合物4)；第三步，化合物4在铁粉和乙酸条件下还原生成2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶(化合物5)；第四步，化合物5先在硫酸和亚硝酸钠条件下生成重氮盐，然后与碘化钠反应既得目标产物2-氯-4-碘-5-甲基吡啶(化合物1)。

所述第一步中，氧化剂为双氧水、过一硫酸、过氧化尿素或过氧邻氯苯甲酸，其中优选双氧水；所述第一步中的溶剂选自乙酸、水、二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，其中用双氧水氧化是乙酸为优选。所述第一步中氧化剂的摩尔用量与2- 氯-5-甲基吡啶的摩尔量之比为：2.5-1；反应温度为80℃；反应时间为1-10小时，通常在5-7小时反应完成。

所述第二步中，硝化试剂为硫酸和硝酸混合物；所用硫酸和硝酸的摩尔用量与2-氯-5-甲基吡啶氮氧化物的摩尔量之比为：10-6-1；反应温度为100-160℃，其中以100℃为优；反应时间为5-15小时，通常在7-10小时反应完成。

所述第三步反应中，还原试剂为铁粉/乙酸、铁粉/盐酸、锡粉/盐酸、二氯化锡/盐酸和氢气/钯碳，其中以铁粉/乙酸为优；所述第三步中还原剂的摩尔用量与2-氯-4-硝基-5-甲基吡啶氮氧化物的摩尔量之比为：7-1；反应温度为80-120℃；反应时间为1-5小时，通常在2-3小时反应完成。

所述第四步反应中，生成重氮盐所用的酸为硫酸、盐酸、四氟硼酸和氢溴酸，其中生成碘代物的反应以硫酸为优；所用的亚硝酸盐为亚硝酸钠和亚硝酸钾；所用的碘化物为碘化钾和碘化钠；所用的溶剂为水和水/丙酮；所述第四步反应中亚硝酸盐的摩尔用量和碘化钾的摩尔用量与2-氯-4-胺基-5-甲基吡啶的摩尔量之比为1.3-1.2-1；所述第四步反应中，重氮化的反应温度为-10℃，碘代反应温度为0℃；反应时间为2-6小时，通常在3-4小时反应完成。第六步反应中所述溶剂用量以mL计，所述化合物的质量用g计。

本发明的优点在于：化合物1的合成目前尚无文献报道，本发明通过一条全新的合成路线，以廉价易得的2-氯-5-甲基吡啶为原料，经过氧化生成吡啶氮氧化物，使得下一步硝化反应定位于吡啶环的四位，硝化得到硝基产物后再同时还原硝基和氮氧化物制成胺，最后通过重氮化、碘代得到所要求的化合物1。本发明可以在工业上简便地生产出要求的化合物1，可以进一步以此来制备蛋白激酶ERK2抑制剂。

具体实施方式

下面通过具体的实施方式，对本发明做详细的描述，但本发明不限于这些实例本身。

一、化合物3的制备：

将2-氯-5-甲基吡啶(5.1g，0.04mol)置于100mL反应瓶中，加入乙酸(19.4mL)，室温搅拌下缓慢滴加双氧水(35％，9mL)。滴毕，升温到80℃，反应7h。冷却到室温后，蒸干溶剂，得深黄色液体5.6g。收率99％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.29(s，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，2.31(s，3H)；LRMS(ESI⁺)calcd for C₆H₆ClNO[M+H，³⁵Cl]⁺144.0；found 144.1；[M+H， ³⁷Cl]146.0；found 146.1。

二、化合物4的制备：

将2-氯-5-甲基吡啶氮氧化物(5.50g，0.04mol)置于100mL反应瓶中，室温搅拌下缓慢滴加浓硫酸(20.4mL)与浓硝酸(16.1mL)混合物，升温到100℃搅拌反应7h。反应完全后冷却至室温，将反应混合物倒入200g冰中，将用Na₂CO₃调节pH＝2～3，过滤，滤饼用冰水洗涤。将滤饼溶于热的氯仿中，过滤掉不溶盐，滤饼用氯仿洗涤。滤液用Na₂SO₄干燥，过滤后蒸干溶剂，得黄色固体6.85g，产率85％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.28(d，J＝4.1Hz，1H)，8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，2.31(s，3H)；LRMS(ESI⁺)calcd for C₆H₅ClN₂O₃[M+H，³⁵Cl]⁺189.0；found 189.1；[M+H，³⁷Cl]191.0；found 191.1。

三、化合物5的制备：

将2-氯-4-硝基-5-甲基吡啶氮氧化物(1.5g，8.0mmol)置于50mL反应瓶中，加入冰醋酸(30mL)，室温搅拌下加入还原铁粉(3.0g，54mmol)，升温至100℃搅拌反应1h。将反应混合物倒入NaOH(5M)中，调节pH＝9～10，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，有机相用饱和食盐水洗涤分液，有机相用Na₂SO₄干燥。过滤，蒸干后得黄色粉状，柱层析分离提纯产品0.92g，产率81％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.87(s，1H)，6.53(s，1H)，4.22(s，2H)，2.07(s，3H)；LRMS(ESI⁺)calcd for C₆H₇ClN₂[M+H，³⁵Cl]⁺143.0；found 143.1；[M+H，³⁷Cl]145.0；found 145.1。

四、化合物1的制备：

将2-氯-4-胺基-5-甲基吡啶(0.25g，1.75mmol)置于50mL反应瓶中，加入水(4.17mL)，冷却至0℃。搅拌下加入浓硫酸(98％，0.11mL)冷却到-10℃，加入由NaNO₂(0.16g，2.32mmol)的水(1.39mL)溶液，-10℃搅拌反应1h。加入丙酮(6mL)，然后在搅拌下滴加KI(0.35g，2.11mmol)的水(1.39mL)溶液，0℃下搅拌反应4h。反应完全后，用35％NaOH溶液中和至pH＝7，用***萃取(3×10mL)，分液，用Na₂SO₄干燥，过滤，蒸干有机溶剂，柱层析分离提纯产品，得到黄色粉状0.25g，产率56.4％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.14(s，1H)，7.79(s，1H)，2.38(s，3H)；LRMS(ESI⁺)calcd for C₆H₅ClIN[M+H， ³⁵Cl]⁺253.9；found 253.9；[M+H，³⁷Cl]255.9；found 255.9。

Claims

1.一种2-氯-4-碘-5-甲基吡啶的制备方法，以2-氯-5-甲基吡啶为原料，包括如下步骤：

(a)、2-氯-5-甲基吡啶与氧化剂反应生成氮氧化物；

(b)、氮氧化物在硫酸和硝酸作用下发生硝化反应，得到4-硝基取代化合物；

(c)、金属催化氢化得到4-氨基化合物；

(d)、中间体在酸和亚硝酸盐条件下重氮化，然后碘代生成目标化合物2-氯-4-碘-5-甲基吡啶。

2.根据权利要求1所述的一种2-氯-4-碘-5-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：步骤(a)中的氧化反应在乙酸或二氯甲烷中进行，氧化试剂为双氧水或间氯过氧苯甲酸，所述氧化反应温度为70-90℃，所述氧化反应时间为7-10小时。

3.根据权利要求1所述的一种2-氯-4-碘-5-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：步骤(b)中的硝化反应在硫酸中进行，所用的硝化试剂为硝酸，所述硝化反应温度为100-160℃，所述硝化反应时间为5-15小时。

4.根据权利要求1所述的一种2-氯-4-碘-5-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：步骤(c)中的催化氢化反应在甲醇或乙醇中进行，所述催化氢化反应温度为15～100℃，所述催化氢化反应体系的压力为0.2～3.0MPa，所述催化氢化反应时间为3～12小时。

5.根据权利要求4所述的一种2-氯-4-碘-5-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述催化氢化反应还包括有金属还原催化剂，所述的金属还原催化剂为铁粉、钯炭，锡、氯化亚锡中的一种。

6.根据权利要求5所述的一种2-氯-4-碘-5-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述金属还原催化剂的用量是2-氯-4-硝基-5-甲基吡啶的质量的0.1～5倍。

7.根据权利要求1所述的一种2-氯-4-碘-5-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：步骤(d)中的重氮化反应在硫酸条件下进行，所用的亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾；碘代试剂为碘化钠或碘化钾；所述重氮化反应温度为-5～5℃；所述重氮化反应时间为3-5小时。