CN110713497A - 一种Brigatinib的中间体2-氨基苯基二甲基氧化膦制备方法 - Google Patents

一种Brigatinib的中间体2-氨基苯基二甲基氧化膦制备方法 Download PDF

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宋德富
孙绍光
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
    • C07F9/5325—Aromatic phosphine oxides or thioxides (P-C aromatic linkage)

Abstract

本发明提供了一种Brigatinib的中间体2‑氨基苯基二甲基氧化膦制备方法，属于有机合成技术领域，包括以下步骤：步骤(1)中间体I‑1与中间体I‑2在催化剂和一定温度下，反应得到中间体I‑3；步骤(2)中间体I‑3，低温下与甲基格式试剂在第一溶剂中反应得到中间体I粗品；步骤(3)中间体I粗品与酸在第二溶剂中反应形成中间体I的盐，经重结晶得到中间体I的盐的纯品；步骤(4)碱解中间体I的盐的纯品，用第三溶剂提取得到中间体I纯品。第一步偶联反应条件比较温和，形成的中间体，未经分离纯化，直接进行下一步反应，得到粗品与适当的酸成盐形成比较好的固体，重结晶得到纯度很高的中间体，碱性条件下游离提取得到中间体I纯品，成本比现有技术下降50％以上。

Description

一种Brigatinib的中间体2-氨基苯基二甲基氧化膦制备方法
方法领域
本发明属于有机合成技术领域，具体是一种Brigatinib的中间体2-氨基苯基二甲基氧化膦制备方法。
背景方法
肺癌是全球最主要的癌症死因之一，根据美国癌症学会(American CancerSociety)发布的《2017癌症统计》(Cancer Facts&Figures 2017)报告，无论在男性还是女性中，死于肺癌的癌症患者都是最多的。在肺癌中，大约有85％的病例是非小细胞肺癌。其中，根据肿瘤组织学与分子生物学的组成的不同，大约3-5％的非小细胞肺癌呈现ALK融合蛋白，这一突变导致肿瘤生长。目前针对这一部分患者的治疗有限，一旦主流主流疗法不起作用，留给他们的生存希望就非常渺茫。
布吉替尼(Brigatinib，研发代号：AP26113)又名布吉他滨、布格替尼。是日本武田制药公司自主研发的新一代多靶点口服抑制剂，对ALK、EGFR、ROS-1等多靶点均有抑制作用。
2017年4月28日，日本武田制药公司肺癌新药Brigatinib获FDA批准上市。Brigatinib是用于治疗对克唑替尼抵抗或不耐受的ALK+非小细胞肺癌患者的新药。作为一款ALK的强效抑制剂，它能抑制ALK以及ALK融合蛋白，从而抑制肿瘤的生长。在体外与体内试验中，Brigatinib都彰显了良好的抑制效果。因此，它也曾先后获得过美国FDA颁发的突破性疗法认定与孤儿药资格。
Brigatinib结构式如下：
Brigatinib的生产工艺路线如下(WO2016065028A1)
中间体IV的合成：
Figure BDA0002253484590000012
中间体III的合成
Figure BDA0002253484590000021
Brigatinib的合成：
Figure BDA0002253484590000022
现有技术报道Brigatinib的合成工艺是从邻碘苯胺(I-01)出发，在醋酸钯催化下与二甲基氧化膦(I-02)反应，得到化合物关键中间体(I)；中间体I在合适的碱催化作用下与关键起始原料(II)反应，得到关键中间体(IV)；化合物III-01和III-02反应得到中间体III-03，再钯催化氢化还原得到化合物(III)；中间体(III)和中间体(IV)在碱催化作用下反应得到Brigatinib。
该路线中，中间体I是整个Brigatinib制备中的核心中间体，其产品质量和价格是影响原料药开发的关键，现有生产中间体I的方法主要有如下几种：
1.原研专利WO2012/151561中公开了一种合成中间体I的方法，其合成路线如下：
Figure BDA0002253484590000023
该方法采用2-碘苯胺与二甲基氧化膦，在钯催化体系中反应，该反应具有几个比较明显的缺陷：第一，该反应使用的中间体I-02为非商业化中间体，价格非常昂贵，市场单价在2.0万元左右每公斤，而且该中间体为低熔点粘稠液，其生产纯化需要采用高真空精馏后才能满足该项目需求；第二，偶联反应采用二甲基甲酰胺，在150摄氏度反应3-5小时，反应体系需要无氧反应，否则原料邻碘苯胺和反应生成的产品均容易被氧化形成难于分离的褐色至黑色杂质，经过薄层色谱分离纯化得到中间体为棕色至褐色固体，纯度不高，对后续原料药生产具有一定影响。
2.齐鲁制药公开一种制备中间体I的方法(专利CN106928275)。
Figure BDA0002253484590000031
该方法任然采用邻碘苯胺与二甲基氧化膦反应，反应条件与第一种方法类似，反应完后，将中间体粗品与浓盐酸反应形成盐酸盐，进行纯化，避免了柱层析提纯，对原工艺是比较大的改善，但是中间体I-02的使用，避免不了该中间体具有较高的生产成本。
发明内容
针对上述现有的生产成本高的缺陷，本发明的目的是提供一种Brigatinib的中间体2-氨基苯基二甲基氧化膦制备方法。
一种Brigatinib的中间体2-氨基苯基二甲基氧化膦制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)中间体I-1与中间体I-2在催化剂和一定温度下，反应得到中间体I-3，反应时间为5-20小时，优选的，步骤(1)中反应时间为12小时；
步骤(2)中间体I-3，低温下与甲基格式试剂在第一溶剂中反应得到中间体I粗品，反应时间3-10小时，优选的，反应时间为6小时；
步骤(3)中间体I粗品与酸在第二溶剂中反应形成中间体I的盐，经重结晶得到中间体I的盐的纯品，反应时间3-5小时，优选的，反应时间为4小时；
步骤(4)碱解中间体I的盐的纯品，用第三溶剂提取得到中间体I纯品。
本申请的技术方案中：以2-卤代苯胺为原料，与亚磷酸酯反应，制备出具有较好结晶性的2-氨基苯基亚磷酸酯，再与甲基格氏试剂反应，得到中间体I粗品，粗品与合适的酸形成稳定的盐，重结晶得到纯度高纯度盐，再碱性条件下解盐得到中间体I；该方法经历两步合成反应，第一步偶联反应条件比较温和，形成的中间体，未经分离纯化，直接进行下一步反应，反应后得到粗品与适当的酸成盐形成比较好的固体，重结晶得到纯度很高的中间体，碱性条件下游离提取得到中间体I纯品；该方法所用原材料均为普通商业化原料或试剂，得到产品品质好，成本比现有技术下降50％以上。
合成工艺路线如下：
Figure BDA0002253484590000041
其中，第一步反应所涉及到的中间体I-1中X为溴或者碘；中间体I-2中R为C1-C6脂肪烃。
优选的，步骤(1)中，所述催化剂为四三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双(二亚芐基丙酮)钯、双乙腈氯化钯、双三苯基膦二氯化钯中的一种或几种；所述催化剂的量为投料量的0.001-5.0％。
优选的，所述催化剂的量为投料量的0.003-0.05％。
更为优选的，所述催化剂的量为投料量的0.005-0.01％。
优选的，步骤(1)中一定温度为30-150℃。
更为优选的，步骤(1)中一定温度为60-120℃。
更为优选的，步骤(1)中一定温度为80-100℃。
优选的，步骤(2)中甲基格式试剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁；甲基格式试剂的用量为中间体I-3的1-3摩尔当量；甲基格式试剂的浓度为1.0-3.0mole/L。
优选的，步骤(2)中所述第一溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或者几种；所述第一溶剂的用量为5-10倍体积，所述第一溶剂的用量为中间体I-3与甲基格式试剂用量的5-10倍体积，优选的为7体积。
优选的，步骤(2)中低温为-78-50℃。
更为优选的，步骤(2)中低温为-40-30℃。
更为优选的，步骤(2)中低温为-20-20℃。
优选的，步骤(3)中所述酸为浓盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸，所述酸的浓度为36.5％-100％，所述酸的用量为中间体I粗品的1-5摩尔当量。
更为优选的，所述酸的用量为中间体I粗品的1.2-3.5摩尔当量。
更为优选的，所述酸的用量为中间体I粗品的1.5-2.5摩尔当量。
优选的，步骤(3)中所述第二溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、异辛烷、石油醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、异丙基醚、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；所述第二溶剂的用量为第一溶剂的1-10倍体积。
更为优选的，所述第二溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或四氢呋喃。
优选的，步骤(4)中所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾，优选碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾；所述碱的用量为中间体I的盐的纯品的1-3当量，所述碱的浓度为10％-100％。
优选的，步骤(4)中所述第三溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚中的一种或几种，所述第三溶剂的用量为5-20倍体积，所述第三溶剂的用量为碱解中间体I的盐的纯品用量的5-20倍体积。
更为优选的，步骤(4)中所述第三溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷。
本申请的方法方案中：
较于现有方法，本发明的有益效果是：
(1)以2-卤代苯胺为原料，与亚磷酸酯反应，制备出具有较好结晶性的2-氨基苯基亚磷酸酯，再与甲基格氏试剂反应，得到中间体I粗品，粗品与合适的酸形成稳定的盐，重结晶得到纯度高纯度盐，再碱性条件下解盐得到中间体I；该方法经历两步合成反应，第一步偶联反应条件比较温和，形成的中间体，未经分离纯化，直接进行下一步反应，反应后得到粗品与适当的酸成盐形成比较好的固体，重结晶得到纯度很高的中间体，碱性条件下游离提取得到中间体I纯品；
(2)本申请的方法所用原材料均为普通商业化原料或试剂，得到产品品质好，成本比现有技术下降50％以上；
(3)开创了一条新的合成途径，非常温和的条件下制备得到2-氨基苯基二甲基氧化膦，该中间体为生产Brigatinib的最关键中间体；
(4)本申请的方法反应条件温和，中间体质量易于控制，可以较低的成本生产出符合Brigatinib原料药的关键中间体质量标准，适合工业化放大生产生产中间体I；
(5)本申请的制备过程高效环保。
具体实施方式
为了使本领域的方法人员更好地理解本发明的方法方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
一种Brigatinib的中间体2-氨基苯基二甲基氧化膦制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)中间体I-1与中间体I-2在催化剂和一定温度下，具体为150℃，反应得到中间体I-3，反应时间20小时；所述催化剂为四三苯基膦钯；所述催化剂的量为投料量的0.001％；
步骤(2)中间体I-3，低温下与甲基格式试剂在第一溶剂中反应得到中间体I粗品，反应时间10小时；第一溶剂为四氢呋喃，所述第一溶剂的用量为5倍体积；中低温为-78℃；
步骤(3)中间体I粗品与酸在第二溶剂中反应形成中间体I的盐，经重结晶得到中间体I的盐的纯品，反应时间3小时；所述酸为浓盐酸，浓度为36.5％，所述酸的用量为中间体I粗品的5摩尔当量；所述第二溶剂为乙酸乙酯，所述第二溶剂的用量为第一溶剂的1倍体积；
步骤(4)碱解中间体I的盐的纯品，用第三溶剂提取得到中间体I纯品，所述碱为碳酸氢钠，浓度为100％；所述第三溶剂为乙酸乙酯，所述第三溶剂的用量为20倍体积。
实施例2
一种Brigatinib的中间体2-氨基苯基二甲基氧化膦制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)中间体I-1与中间体I-2在催化剂和一定温度下，具体为30℃，反应得到中间体I-3，反应时间5小时；所述催化剂为二氯化钯；所述催化剂的量为投料量的5％；
步骤(2)中间体I-3，低温下与甲基格式试剂在第一溶剂中反应得到中间体I粗品，反应时间8小时；第一溶剂为2-甲基四氢呋喃，所述第一溶剂的用量为6倍体积；中低温为-40℃；
步骤(3)中间体I粗品与酸在第二溶剂中反应形成中间体I的盐，经重结晶得到中间体I的盐的纯品，反应时间4小时；所述酸为硫酸，浓度为40％，所述酸的用量为中间体I粗品的1摩尔当量；所述第二溶剂为二氯甲烷，所述第二溶剂的用量为第一溶剂的2倍体积；
步骤(4)碱解中间体I的盐的纯品，用第三溶剂提取得到中间体I纯品，所述碱为碳酸钠，浓度为80％；所述第三溶剂为乙酸异丙酯，所述第三溶剂的用量为18倍体积。
实施例3
一种Brigatinib的中间体2-氨基苯基二甲基氧化膦制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)中间体I-1与中间体I-2在催化剂和一定温度下，具体为60℃，反应得到中间体I-3，反应时间15小时；所述催化剂为醋酸钯；所述催化剂的量为投料量的0.003％；
步骤(2)中间体I-3，低温下与甲基格式试剂在第一溶剂中反应得到中间体I粗品，反应时间6小时；第一溶剂为甲苯，所述第一溶剂的用量为8倍体积；中低温为-20℃；
步骤(3)中间体I粗品与酸在第二溶剂中反应形成中间体I的盐，经重结晶得到中间体I的盐的纯品，反应时间5小时；所述酸为甲磺酸，浓度为60％，所述酸的用量为中间体I粗品的1.2摩尔当量；所述第二溶剂为四氢呋喃，所述第二溶剂的用量为第一溶剂的5倍体积；
步骤(4)碱解中间体I的盐的纯品，用第三溶剂提取得到中间体I纯品，所述碱为碳酸钾，浓度为60％；所述第三溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷，所述第三溶剂的用量为16倍体积。
实施例4
一种Brigatinib的中间体2-氨基苯基二甲基氧化膦制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)中间体I-1与中间体I-2在催化剂和一定温度下，具体为80℃，反应得到中间体I-3，反应时间10小时；所述催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；所述催化剂的量为投料量的0.005％；
步骤(2)中间体I-3，低温下与甲基格式试剂在第一溶剂中反应得到中间体I粗品，反应时间3小时；第一溶剂为四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃，所述第一溶剂的用量为10倍体积；中低温为50℃；
步骤(3)中间体I粗品与酸在第二溶剂中反应形成中间体I的盐，经重结晶得到中间体I的盐的纯品，反应时间4小时；所述酸为三氟乙酸，浓度为80％，所述酸的用量为中间体I粗品的1.5摩尔当量；所述第二溶剂为正己烷，所述第二溶剂的用量为第一溶剂的6倍体积；
步骤(4)碱解中间体I的盐的纯品，用第三溶剂提取得到中间体I纯品，所述碱为氢氧化钠，浓度为20％；所述第三溶剂为二氯甲烷，所述第三溶剂的用量为12倍体积。
实施例5
一种Brigatinib的中间体2-氨基苯基二甲基氧化膦制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)中间体I-1与中间体I-2在催化剂和一定温度下，具体为100℃，反应得到中间体I-3，反应时间6小时；所述催化剂为双(二亚芐基丙酮)钯；所述催化剂的量为投料量的0.05％；
步骤(2)中间体I-3，低温下与甲基格式试剂在第一溶剂中反应得到中间体I粗品，反应时间4小时；第一溶剂为四氢呋喃和甲苯，所述第一溶剂的用量为6倍体积；中低温为30℃；
步骤(3)中间体I粗品与酸在第二溶剂中反应形成中间体I的盐，经重结晶得到中间体I的盐的纯品，反应时间4小时；所述酸为三氟甲磺酸，浓度为100％，所述酸的用量为中间体I粗品的2.5摩尔当量；所述第二溶剂为石油醚，所述第二溶剂的用量为第一溶剂的8倍体积；
步骤(4)碱解中间体I的盐的纯品，用第三溶剂提取得到中间体I纯品，所述碱为氢氧化钾，浓度为40％；所述第三溶剂为甲苯，所述第三溶剂的用量为5倍体积。
实施例6
一种Brigatinib的中间体2-氨基苯基二甲基氧化膦制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)中间体I-1与中间体I-2在催化剂和一定温度下，具体为120℃，反应得到中间体I-3，反应时间10小时；所述催化剂为双(二亚芐基丙酮)钯；所述催化剂的量为投料量的0.01％；
步骤(2)中间体I-3，低温下与甲基格式试剂在第一溶剂中反应得到中间体I粗品，反应时间5小时；第一溶剂为2-甲基四氢呋喃和甲苯，所述第一溶剂的用量为8倍体积；中低温为20℃；
步骤(3)中间体I粗品与酸在第二溶剂中反应形成中间体I的盐，经重结晶得到中间体I的盐的纯品，反应时间5小时；所述酸为三氟乙酸，浓度为100％，所述酸的用量为中间体I粗品的3.5摩尔当量；所述第二溶剂为二氧六环，所述第二溶剂的用量为第一溶剂的10倍体积；
步骤(4)碱解中间体I的盐的纯品，用第三溶剂提取得到中间体I纯品，所述碱为甲醇钠，浓度为30％；所述第三溶剂为甲基叔丁基醚，所述第三溶剂的用量为8倍体积。
以上实施例1-6中，步骤(1)中，所述催化剂为四三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双(二亚芐基丙酮)钯、双乙腈氯化钯、双三苯基膦二氯化钯中的一种或几种；步骤(3)中所述第二溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、异辛烷、石油醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、异丙基醚、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；步骤(4)中所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾，优选碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
试验例
合成工艺路线如下：
Figure BDA0002253484590000081
第一步：偶联反应，二甲基(2-氨基苯基)亚磷酸酯I-03的合成
2-碘苯胺I-01 500g(2.28mole，1.0当量)和亚磷酸二甲酯I-02 754g(6.85mole3.0当量)置于5.0L三颈烧瓶中，加入二氧六环3.5L，搅拌溶解完全，加入无水磷酸钾1.12kg(5.7mole，2.5当量)，氮气置换两次，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2 55.0g(0.068mole，0.03当量)，氮气保护下升温至内温90-100摄氏度，搅拌反应15小时，薄层色谱中控至原料转化完全；反应完后，降温至室温，浓缩除去大部分溶液，加入5kg去离子水水，搅拌，加入乙酸乙酯5kg萃取一次，水相再用乙酸乙酯5.0kg萃取一次，合并有机相，加入0.5kg无水硫酸钠干燥两小时，过滤，浓缩至干得到I-03粗品357g，收率78％，未经纯化，直接进行下一步反应。
图谱解析：
Figure BDA0002253484590000091
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.43(m,1H),7.25-7.29(m,1H),6.64-6.72(m,2H),3.75(s,3H),3.72(s,3H).
第二步：加成反应，(2-氨基苯基)二甲基氧膦I的合成
将I03粗品300g(1.50mole，1.0当量)，溶解于1.8L干燥THF中，搅拌形成溶液，氮气保护下，冰水浴冷却至内温0-5摄氏度，滴加甲基氯化镁试剂1.50L(4.5mole，3.0当量，市售3.0mole/L THF溶液)，滴加过程保持体形内温不超过10摄氏度，滴加完毕后，自热回温至室温反应至中间体转化完全，反应完后，反应体系用冰水浴降温至内温10摄氏度以内，滴加3.0当量盐酸溶液，至体系pH值至中性，浓缩除去大部分有机溶剂，用5.0L乙酸乙酯分两次萃取，合并有机相，加入500g无水硫酸钠干燥2小时，过滤，浓缩得到粘稠油状物；
成盐精制：油状物用干燥THF 1.5L溶解，向溶液中滴加浓盐酸，析出大量黄色至灰白色固体，过滤，固体用干净THF洗涤，将所得的的盐酸盐固体溶解到1.5L无水乙醇中，加热至完全溶解，冷却析出类白色固体，检测纯度达到质量控制标准要求。
解盐：将上述得到的盐酸盐溶解到1.5kg去离子水中，用3.0当量的氢氧化钠调节溶液pH至7.0-8.0，加入乙酸乙酯3.0升分两次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到浅黄色至类白色固体(2-氨基苯基)二甲基氧膦I189.0g，收率75％。
图谱解析：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.10-7.24(m,2H),6.59-6.67(m,1H),6.50-6.57(m,1H),6.14(s,2H),1.63(d,J＝13.30Hz,6H).
以上所述实施例仅表达了本申请的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本申请保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通方法人员来说，在不脱离本申请方法方案构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。

Claims (10)

1.一种Brigatinib的中间体2-氨基苯基二甲基氧化膦制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)中间体I-1与中间体I-2在催化剂和一定温度下，反应得到中间体I-3，反应时间5-20小时；
步骤(2)中间体I-3，低温下与甲基格式试剂在第一溶剂中反应得到中间体I粗品，反应时间3-10小时；
步骤(3)中间体I粗品与酸在第二溶剂中反应形成中间体I的盐，经重结晶得到中间体I的盐的纯品，反应时间3-5小时；
步骤(4)碱解中间体I的盐的纯品，用第三溶剂提取得到中间体I纯品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述催化剂为四三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双(二亚芐基丙酮)钯、双乙腈氯化钯、双三苯基膦二氯化钯中的一种或几种；所述催化剂的量为投料量的0.001-5.0％。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中一定温度为30-150℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中甲基格式试剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁；甲基格式试剂的用量为中间体I-3的1-3摩尔当量；甲基格式试剂的浓度为1.0-3.0mole/L。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述第一溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或者几种；所述第一溶剂的用量为5-10倍体积。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中低温为-78-50℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述酸为浓盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸，所述酸的浓度为36.5％-100％，所述酸的用量为中间体I粗品的1-5摩尔当量。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述第二溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、异辛烷、石油醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、异丙基醚、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；所述第二溶剂的用量为第一溶剂的1-10倍体积。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾，优选碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾；所述碱的用量为中间体I的盐的纯品的1-3当量，所述碱的浓度为10％-100％。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中所述第三溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚中的一种或几种，所述第三溶剂的用量为5-20倍体积。
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