KR101653571B1 - 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 역형성 림프종 키나아제(ALK)를 억제하는 활성이 우수해, 이에 따른 EML4-ALK, NPM-ALK 등의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 융합 단백질을 가진 암세포에 대한 치료 효과가 우수하므로 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{4-(2-amino-tetrahydronaphthaleneyl)pyrimidine derivatives, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating cancer containing the same as an active ingredient}
본 발명은 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
신체를 구성하는 가장 작은 단위인 세포는 정상적으로 세포 자체의 조절 기능에 의해 분열 및 성장하고, 수명이 다하거나 손상되면 스스로 사멸해 전반적인 수의 균형을 유지한다. 그러나 여러 가지 원인에 의해 이러한 세포 자체의 조절 기능에 문제가 생기면 정상적으로는 사멸해야 할 비정상 세포들이 과다하게 증식하게 되며, 경우에 따라 주위 조직 및 장기에 침입하여 덩어리 형태로 종양을 형성한다.
암은 개체의 필요에 따라 규칙적인 증식과 억제를 할 수 있는 정상 세포와 달리 조직 내에서 필요한 상태를 무시하고 무제한의 증식을 하는 미분화 세포로 구성된 세포 덩어리가 주위 조직에 침윤하면서 빠르게 성장하고 신체 각 부위에 확산되거나 전이되어 심각한 고통을 수반하고 생명을 위협하는 악성 종양일 때를 말하며 현대 의학에서 높은 사망률을 보이고 있는 난치병 중의 하나이다.
미국 암 협회(American Cancer Society) 자료에 따르면 2007년 한해 세계적으로 새로이 암 진단을 받은 환자는 1200만 명 이상이며 사망자는 760만 명으로 매일 약 2만 명씩 암으로 사망하는 것으로 보고되었다. 우리 나라의 경우 2006년 통계청 보고에 따르면 암으로 인한 사망이 사망원인 1위를 차지하였다. 따라서, 암 발생 및 투병으로 인한 정신적, 육체적 고통의 감소와 삶의 질 향상을 위해 치료 효과가 우수한 종양 치료제의 개발이 절실히 요구된다.
암을 유발하는 원인, 즉 정상세포가 어떠한 기전을 거쳐 암 세포로 형질전화 되는지에 대해서는 정확히 규명되지는 않았으나, 현재까지 알려진 바에 따르면 암은 환경요인, 화학물질, 방사선, 바이러스 등 외적 요인 및 유전 인자, 면역학적 요인 등의 내적 요인 등이 복잡하게 얽혀 결과적으로 암을 유발하는 것으로 알려져 있다. 암의 발생에 관련되는 유전자에는 종양 형성 유전자(oncogenes)와 종양 억제 유전자(tumor suppressor genes)가 있는데, 이들 사이의 균형이 위에서 설명한 내적 혹은 외적 요인들에 의해 무너질 때 암이 발생하게 된다.
암은 혈액 세포 수에 이상을 보이는 혈액암과 신체 내에서 일정한 경도와 형태를 갖는 세포 덩어리 형태의 고형암으로 크게 분류된다. 암은 혈액, 조직 신체의 거의 전 부위에서 발생할 수 있으며, 폐암, 위암, 유방암, 구강암, 간암, 자궁암, 식도암, 피부암 등을 예로 들 수 있다. 암의 치료에는 대부분 수술이나 방사선 요법 및 세포 증식을 억제하는 화학 요법제를 이용한 항암제 치료가 주된 방법이다.
화학 요법제는 각각의 암이 발생한 표적에 직접 작용하는 표적 치료제가 아니기 때문에 화학 요법 치료가 반복되면 세포 독성(cytotoxicity)으로 인한 부작용과 약제에 대한 내성이 생겨, 화학 요법 시 사용된 항암제에 의한 초기의 성공적인 반응에도 불구하고, 암의 투병 기간이 길어지거나 재발병하는 경우 세포 독성으로 인한 부작용 및 약제에 대한 내성에 의해 결국에는 치료가 실패하게 된다. 따라서, 이러한 화학 요법제의 한계를 극복하기 위해서는 항암 작용 기전이 명확한 표적 치료제의 개발이 지속적으로 필요하다.
이에, 표적 치료제를 개발하기 위한 종양 형성에 관여하는 특정 분자생물학적 인자들에 관한 많은 연구가 진행되고 있으며, 특히, 분자생물학적 인자들은 암의 예후 예측이나 화학 요법 및 방사선 치료 여부를 결정하는데 다양하게 이용되고 있다.
최근에는 글리벡(gleevec) 또는 허셉틴(herceptin)과 같은 약물이 골수암 또는 유방암의 표적치료제로 이용되기도 한다. 특정 분자생물학적 인자 중의 하나인 티로신 키나아제 수용체를 저해하는 약물인 글리벡은 만성 골수성 백혈병에서 관찰되는 필라델피아 염색체에서 염색체 돌연변이의 하나인 염색체 전좌에 의해 형성되는 Bcr-Abl 융합유전자의 작용을 억제하여 항암 작용을 한다. 이러한 만성 골수성 백혈병의 표적치료제로 사용되는 글리벡은 티로신 키나아제 저해제로써, 만성 골수성 백혈병 환자에 투여 시, 만족할 만한 성과를 거두고 있다.
이 외에도, 티로신 키나아제 저해제로 항암 효과를 나타내는 약물로는, 비소세포성 폐암 치료제로 사용되는 표피 생장 인자 수용체(EGFR;epidermal growth factor receptor)의 티로신 키나아제 억제제인 게피티닙(gefitinib)과 엘로티닙(erlotinib)이 있고, 신장 세포암종 치료제로 소라페닙(sorafenib)과 수니티닙(sunitinib)이 사용되고 있으나, 출혈, 심장마비, 심부전, 간부전 등의 부작용이 있는 것으로 알려진 바 있다.
최근에는 역형성 림프종 키나아제(ALK, Anaplastic lymphoma kinase)가 인체의 여러 암 세포 종양에서 발견되어 표적치료의 목표물로 연구되고 있다.
역형성 림프종 키나아제(ALK)의 발암 과정은 주로 역형성 큰세포 림프종에서 관찰되는 ALK-NPM(Nucleophosmin, 뉴클레오포스민)의 융합유전자인 것으로 알려져 있다. 유전자 융합에 의해 역형성 림프종 키나아제(ALK)가 활성화되면 역형성 림프종 키나아제(ALK)가 갖고 있는 티로신 키나아제는 비정상적으로 행동하여 암을 유발하게 된다. 즉, 비정상적으로 활성화된 역형성 림프종 키나아제(ALK)는 세포의 증식을 유도하고, 세포가 사멸하는 방식의 하나인 아포토시스(apoptosis)를 방해해 세포가 사멸되지 않게 하며, 세포 뼈대를 재배열시키며 세포 형태를 변형시킨다.
상술한 바와 같은 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 암 유전자화는 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 표적 물질인 하위 분자(downstream molecule)와의 상호 작용에 의해 이루어진다. 하위 분자는 세포 내 신호 전달을 매개하는 물질이다. 역형성 림프종 키나아제(ALK)는 정상이거나 암 유전자화한 다른 티로신 키나아제와 연결되어 상호작용을 하거나 여러 종류의 다른 경로들을 활성화시킨다.
특히, 폐암 세포의 내부에서 역형성 림프종 키나아제(ALK) 유전자는 EML4(Echinoderm Microtubule-Associated Protein-Like 4) 유전자와 융합하여 활성형 티로신 인산화 효소(tyrosine kinase)인 EML4-ALK를 생산하고, 이때, EML4-역형성 림프종 키나아제(ALK)의 암화 능력이 효소 활성에 의존적이라는 것이 알려진 바 있고, 이 외에도 Mosse 등은 491개의 신경모세포종 검체에서 약 26 %의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 유전자 증폭에 대하여 보고한 바 있다. 뿐만 아니라, 역형성 림프종 키나아제(ALK) 유전자는 대형 B-세포 림프종, 전신성 조식구증, 염증성 근섬유아세포성 육종, 식도 편평 세포암, 비소세포폐암, 횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암 및 흑색종 세포주 등 수많은 비조혈세포 종양에서 발현되는 것으로 밝혀졌고, 염증성 골수섬유모세포종양이라는 희귀한 질환의 경우에는 여러 종류의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 융합 단백질이 흔히 발견되어 이러한 융합 단백질들이 종양의 발생에 깊이 관련된 것으로 여겨지고 있다.
이에, 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 활성화 경로를 차단함으로써, 암 치료를 목적으로 하는 ALK-NPM를 대상으로 한 치료제가 개발되고 있다. 최근 화이자(Pfizer)제약에서 암세포 종양원성 변이에 대한 선택적 억제제로 개발한 약물로, 소분자 티로신 인산화효소 억제제의 하나인 크리조티닙(PF-02341066)이 ATP 경쟁성 c-Met/HGFR(hepatocyte growth factor receptor) 역형성 림프종 키나아제(ALK) 저해제로써, 비소세포폐암의 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있으며, 2011년 FDA에서 신약으로 허가를 받았다. 또한 최근 노바티스(Novartis)사의 LDK-378(써리티닙, ceritinib) 화합물이 승인되었고, 다수의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 저해제들의 임상 실험이 진행중이다.
특허문헌 1 내지 3에서는, 종래 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성을 저해하기 위한 용도로 다양한 골격을 가진 치료후보 물질이 개발되고 있고, 피리미딘 유도체가 역형성 림프종 키나아제(ALK)를 선택적으로 저해하여 항암제로 개발될 수 있음을 개시하고 있다.
이에, 본 발명자들은 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성 억제 효과를 나타내는 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중, 특정 구조의 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐) 피리미딘 유도체가 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 활성 억제에 효과가 우수한 것을 알아내어, 암의 예방 또는 치료제로 유용할 수 있음을 밝히고 본 발명을 완성하였다.
WO 2009143389 A1 WO 2008051547 A1 WO 2004080980 A1
본 발명의 목적은 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능함 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능함 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체,또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다;
[화학식 1]
Figure 112015038951433-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1a, R1b, R2a 및 R2b은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬이고, R1a 및 R1b 또는 R2a 및 R2b는 함께 옥소기(=O)를 형성할 수 있고;
Figure 112015038951433-pat00002
는 단일결합 또는 이중결합이고;
상기
Figure 112015038951433-pat00003
가 단일결합일 경우,
X는 -OH 또는 -NR3R4이고, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 -(C=O)(CH2)nR5이고, 여기서, R5는 -OH, -N(CH3)2, -NH2 또는 트리할로메틸이고, n은 0 내지 3의 정수이고,
R3 및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 -(C=O)CF3로 치환될 수 있고;
상기
Figure 112015038951433-pat00004
가 이중결합일 경우,
X는 =O, =N-OH 또는 =N-NR6R7이고, 여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, -(C=O)R8 또는 -(C=NH)R8이고, 여기서, R8은 메틸, -NH2 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시이고,
R6 및 R7은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 -(C=O)CF3 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬로 치환될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다;
[반응식 1]
Figure 112015038951433-pat00005
상기 반응식 1에서, R1a, R1b, R2a, R2b,
Figure 112015038951433-pat00006
및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
나아가, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
화학식 1a로 표시되는 케톤 화합물을 산 존재 하에 4로 표시되는 아민 화합물과 가수분해 반응시켜 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다;
[반응식 2]
Figure 112015038951433-pat00007
상기 반응식 2에서, R1a, R1b, R2a 및 R2b는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
Y는 N-OH 또는 N-NR6R7이고, 여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, -(C=O)R8 또는 -(C=NH)R8이고, 여기서, R8은 메틸, -NH2 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시이고,
R6 및 R7은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 -(C=O)CF3 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬로 치환될 수 있고;
상기 화학식 1a 또는 1b로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중 어느 하나이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 역형성 림프종 키나아제(ALK)를 억제하는 활성이 우수해, 이에 따른 EML4-ALK, NPM-ALK 등의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 융합 단백질을 가진 암세포에 대한 치료 효과가 우수하므로, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 구체적으로 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112015038951433-pat00008
상기 화학식 1에서,
R1a, R1b, R2a 및 R2b은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬이고, R1a 및 R1b 또는 R2a 및 R2b는 함께 옥소기(=O)를 형성할 수 있고;
Figure 112015038951433-pat00009
는 단일결합 또는 이중결합이고;
상기
Figure 112015038951433-pat00010
가 단일결합일 경우,
X는 -OH 또는 -NR3R4이고, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 -(C=O)(CH2)nR5이고, 여기서, R5는 -OH, -N(CH3)2, -NH2 또는 트리할로메틸이고, n은 0 내지 3의 정수이고,
R3 및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 -(C=O)CF3로 치환될 수 있고;
상기
Figure 112015038951433-pat00011
가 이중결합일 경우,
X는 =O, =N-OH 또는 =N-NR6R7이고, 여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, -(C=O)R8 또는 -(C=NH)R8이고, 여기서, R8은 메틸, -NH2 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시이고,
R6 및 R7은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 -(C=O)CF3 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬로 치환될 수 있다.
바람직하게는,
R1a, R1b, R2a 및 R2b은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬이고, R1a 및 R1b는 함께 옥소기(=O)를 형성할 수 있고;
Figure 112015038951433-pat00012
는 단일결합 또는 이중결합이고;
상기
Figure 112015038951433-pat00013
가 단일결합일 경우,
X는 -OH 또는 -NR3R4이고, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1 -3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 -(C=O)(CH2)nR5이고, 여기서, R5는 -OH, -N(CH3)2, 또는 -CF3이고, n은 0 내지 1의 정수이고,
R3 및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 6 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 -(C=O)CF3로 치환될 수 있고;
상기
Figure 112015038951433-pat00014
가 이중결합일 경우,
X는 =O, =N-OH 또는 =N-NR6R7이고, 여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, -(C=O)R8 또는 -(C=NH)R8이고, 여기서, R8은 메틸, -NH2 또는 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시이고,
R6 및 R7은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 6 원자의 비치환 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 -(C=O)CF3 또는 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬로 치환될 수 있다.
보다 바람직하게는,
R1a, R1b, R2a 및 R2b은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R1a 및 R1b는 함께 옥소기(=O)를 형성할 수 있고;
Figure 112015038951433-pat00015
는 단일결합 또는 이중결합이고;
상기
Figure 112015038951433-pat00016
가 단일결합일 경우,
X는
Figure 112015038951433-pat00017
,
Figure 112015038951433-pat00018
,
Figure 112015038951433-pat00019
,
Figure 112015038951433-pat00020
,
Figure 112015038951433-pat00021
,
Figure 112015038951433-pat00022
,
Figure 112015038951433-pat00023
,
Figure 112015038951433-pat00024
, 또는
Figure 112015038951433-pat00025
이고,
상기
Figure 112015038951433-pat00026
가 이중결합일 경우,
X는
Figure 112015038951433-pat00027
,
Figure 112015038951433-pat00028
,
Figure 112015038951433-pat00029
,
Figure 112015038951433-pat00030
,
Figure 112015038951433-pat00031
,
Figure 112015038951433-pat00032
,
Figure 112015038951433-pat00033
,
Figure 112015038951433-pat00034
또는
Figure 112015038951433-pat00035
이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
(1) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(3-메톡시-6-모르폴리노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피리미딘-2,4-다이아민;
(2) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(3-메톡시-6-(피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피리미딘-2,4-다이아민;
(3) 7-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-6-메톡시-2-모르폴리노-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온;
(4) N-(6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드;
(5) 6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온;
(6) 7-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-6-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온;
(7) N-(7-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-6-메톡시-1,1-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드;
(8) (E)-6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온 옥심;
(9)(E)-N'-(6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-일아덴)아세토하이드라자이드;
(10) (E)-2-(6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-일아덴)하이드로자인카르복사마이드;
(11) (E)-2-(6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-일아덴)하이드라자인카르복사마이드아마이드
(12) (E)-tert-부틸 2-(6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-일아덴)하이드라자인카르복실레이트
(13) (E)-5-클로로-N2-(6-하이드라조노-3-메톡시-5,5-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민 하이드로클로라이드;
(14) (E)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(3-메톡시-5,5-다이메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일이미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피리미딘-2,4-다이아민;
(15) (E)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(3-메톡시-5,5-다이메틸-6-(모르폴리노이미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피리미딘-2,4-다이아민;
(16) (E)-7-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-6-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온 옥심;
(17) (E)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(3-메톡시-8,8-다이메틸-7-(모르폴리노이미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피리미딘-2,4-다이아민;
(18) (E)-2-(7-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-6-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-일아덴)하이드라자인카르복사마이드아마이드;
(19) (E)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(3-메톡시-8,8-다이메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일이미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피리미딘-2,4-다이아민;
(20) (E)-N'-(7-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-6-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-일아덴)아세토하이드라자이드;
(21) (E)-2-(7-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-6-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-일아덴)하이드라자인카르복사미드;
(22) N2-(6-아미노-3-메톡시-5,5-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
(23) N2-(7-아미노-3-메톡시-8,8-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
(24) 6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
(25) 7-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-6-메톡시-1,1-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
(26) N-(6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-하이드록시아세트아마이드;
(27) N-(6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(다이메틸아미노)아세트아마이드; 및
(28) 5-클로로-N2-(6-(다이메틸아미노)-3-메톡시-5,5-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다.
산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, -하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기 용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기 용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112015038951433-pat00036
상기 반응식 1에서, R1a, R1b, R2a, R2b,
Figure 112015038951433-pat00037
및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법에 있어서, 상기 반응식 1의 제조 방법은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 보다 구체적으로는, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 유기 용매 및 산 존재하에서 화학식 3으로 표시되는 화합물과 알킬화 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
이때, 상기 제조 방법에서 사용 가능한 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF); 다이옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등을 포함하는 저급 알코올; 다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 제조 방법에서 사용 가능한 산으로는 아세트산, 트리플루오르아세트산, 염산, 황산, 톨루엔 술폰산 등을 사용할 수 있으며, 염산 또는 톨루엔 술폰산을 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 반응 온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응 시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5~24시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
나아가, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
화학식 1a로 표시되는 케톤 화합물을 산 존재 하에 4로 표시되는 아민 화합물과 가수분해 반응시켜 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112015038951433-pat00038
상기 반응식 2에서, R1a, R1b, R2a 및 R2b는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
Y는 N-OH 또는 N-NR6R7이고, 여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, -(C=O)R8 또는 -(C=NH)R8이고, 여기서, R8은 메틸, -NH2 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시이고,
R6 및 R7은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 -(C=O)CF3 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬로 치환될 수 있고;
이때, 상기 화학식 1a 또는 1b로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중 어느 하나이다.
이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법에 있어서, 상기 반응식 2의 제조 방법은 화학식 1a로 표시되는 케톤 화합물을 산 존재 하에 4로 표시되는 아민 화합물과 탈수분해 반응시켜 1b로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
보다 구체적으로는, 상기 화학식 1a로 표시되는 케톤 화합물을 유기 용매, 산 또는 염기 존재 하에서 화학식 4로 표시되는 아민 화합물과 반응시켜 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
상기 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF); 다이옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등을 포함하는 저급 알코올; 다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있다.
상기 산으로는 아세트산, 트리플루오르아세트산, 염산, 황산, 톨루엔 술폰산 등을 사용할 수 있으며, 황산을 사용하는 것이 바람직하다. 또한 산은 촉매량 사용하는 것이 바람직하다.
상기 염기로는 소듐 아세테이트, 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, 소듐하이드라이드 등의 무기 염기; 피리딘, 트리에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-다이아자미사이클로[5,4,0]-7-운테센(DBU) 등을 사용할 수 있으며, 소듐 아세테이트를 사용하는 것이 바람직하다.
이때, 반응 온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응 시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5~24시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 이때, 상기 약학적 조성물은 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성을 억제하여 암세포의 발현 및 성장을 억제하는 것을 특징으로 하며, 상기 암으로는 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종양문근육종, 근육섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등이 있다.
역형성 림프종 키나아제(ALK)는 암세포에 존재하는 암의 세포 증식을 유도하는 유전자로써, 유전자 융합 과정에 의해 역형성 림프종 키나아제(ALK)가 활성화된다. 이때, 역형성 림프종 키나아제(ALK)가 가지고 있는 티로신 키나아제가 비정상적으로 행동하여 세포의 증식을 유도하고, 아포토시스를 방해해 세포가 사멸되지 않게 하며 세포뼈대를 재배열시키며 세포 형태를 변형시킨다. 또한, 역형성 림프종 키나아제(ALK)는 정상이거나 암 유전자화한 다른 티로신 키나아제와 연결되어 상호작용을 하거나 여러 종류의 다른 경로들을 활성화시킨다.
이에, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성을 효소 단계에서 측정하기 위해 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 실시예에서 제조한 화합물은 대체적으로 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소 활성을 유효하게 감소시키는 것으로 나타났다. 특히 실시예 1, 2, 14, 21, 22, 26, 27 및 28에서 제조한 화합물은 0.01 μM 미만의 농도에서 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소 활성을 유효하게 감소시키는 것으로 나타나 우수한 억제활성을 갖는 것을 확인하였다(실험예 1의 표 2 참조).
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 억제 활성을 세포 단계에서 측정하기 위해 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 실시예에서 제조한 화합물은 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소를 포함하고 있는 ALK L1196M에 대한 억제 활성이 나타나는 것을 확인하였다. 특히 실시예 2, 14, 22, 26, 27 및 28에서 제조한 화합물은 0.01 μM 미만의 농도에서 역형성 림프종 키나아제(ALK)를 효소를 포함하고 있는 ALK L1196M에 대해 우수한 억제 활성을 갖는 것을 확인하였다(실험예 2의 표 2 참조).
이 외에도 비소세포폐암세포 및 Ba/F3의 활성형 티로신 인산화 효소인 EML4(Echiinoderm Microtubule-Associated Protein-like 4)-ALK의 돌연변이 L1196M의 세포에서도 본 발명의 실시예에서 제조한 화합물의 억제 활성을 측정하였다. 그 결과, 본 발명에 따른 실시예에서 제조한 화합물은 비소세포폐암세포 및 Ba/F3의 활성형 티로신 인산화 효소인 EML4-ALK의 돌연변이 L1196M의 세포에서 억제 활성이 나타났다. 특히, 실시예 1, 2, 5, 13, 14, 15, 22, 24, 26, 27 및 28에서 제조한 화합물은 0.01-0.1 μM의 농도 구간에서 비소세포폐암세포에 대해 우수한 억제 활성을 갖는 것을 확인하였고, 실시예 1, 2, 14, 22, 26, 27 및 28에서 제조한 화합물은 0.01-0.1 μM의 농도 구간에서 EML4-ALK의 돌연변이 L1196M의 세포에 대해 우수한 억제 활성을 갖는 것을 확인하였다(실험예 3,4의 표 2 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체는 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등의 암의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제(캔디타입) 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등이 섞여 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제(약품을 물 또는 유기 용매에 용해하거나 분산시킨 물약), 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제(좌약) 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁 용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골(macrogol), 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여 형태, 건강 상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001~100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01~35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07~7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7~2500 /일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수 회로 분할 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
보다 구체적으로 상기 화학식 1로 표시되는 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함하는 낙농제품, 스프류, 음료, 비타민 복합체, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품에 포함될 수 있다. 상기 건강기능식품에 유효 성분으로 포함되는 상기 화합물은 건강기능식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품의 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수도 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체는 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등의 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
< 제조예 1> 3- 메톡시 -6- 모르폴리노 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2- 아민 의 제조
Figure 112015038951433-pat00039

단계 1 : 7- 메톡시 -6-니트로-3,4- 다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온의 제조
7-메톡시-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온(2000 mg, 11.3494 mmol)를 아세토니트릴(200 ml)에 녹인 후, 트라이플루오르아세틱언하이드라이드(1.9 mL, 13.6193 mmol)를 넣고 0℃에서 질산칼륨(13.6193 mmol)을 조금씩 적가하여 1300mg 넣어주었다. 상온에서 12시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석한 후 얼음물에 붓고 탄산수소나트륨으로 중화시켰다. 추출한 유기용액은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고, 농축한 혼합물을 재결정 및 실리카겔 칼럼 분리법을 이용하여 옅은 갈색의 고체 화합물인 7-메톡시-6-니트로-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온(300 mg, 34%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.09- 3.04 (m, 2H), 2.60- 2.55 (m, 2H)
단계 2 : 4-(7- 메톡시 -6-니트로-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)모르폴린의 제조
상기 단계 1에서 제조된 7-메톡시-6-니트로-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온(100 mg, 0.4524 mmol)을 다이클로로에탄(3 mL)에 녹이고 모르폴린(102 μL, 0.9048 mmol), 아세트산(31 μL, 0.5428 mmol)을 넣고 50℃에서 교반시켰다. 교반된 반응 혼합물을 실온에서 식힌 후 나트륨트라이아세톡시보로하이드라이드(143 mg, 0.6786 mmol)을 넣고 교반시켰다. 반응이 종료되면 탄산수소나트륨으로 중화시킨 후 다이클로로메탄으로 추출하고, 추출한 유기용액은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하여 목적하는 화합물인 4-(7-메톡시-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)모르폴린(70 mg, 0.2739 mmol, 75%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.72 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.96 - 3.95 (m, 3H), 3.92 - 3.77 (m, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.16 - 3.13 (m, 4H), 2.85 - 2.83 (m, 2H), 2.81 - 2.80 (m, 1H), 2.43- 2.38 (m, 3H)
단계 3 : 3- 메톡시 -6- 모르폴리노 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2- 아민의 제조
상기 단계 2에서 제조된 4-(7-메톡시-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)모르폴린(80 mg, 0.2739 mmol)과 10중량% 팔라듐/차콜(20 mg)을 메탄올(20 mL) 용매 하에서 수소화 반응을 시켰다. 반응이 종료되면 반응물을 셀라이트를 이용하여 여과하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여과된 유기 용매는 감압 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여, 보라색 고체인 3-메톡시-6-모르폴리노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-아민(44 mg, 0.1679 mmol, 54%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.49 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 5H), 3.67 - 3.66 (m, 1H), 2.83 - 2.82 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 4H), 2.08 - 2.05 (m, 1H)
< 제조예 2> 1-(4-(6-아미노-7- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)피페라진-1-일)-2,2,2- 트라이플루오로에타논의 제조
Figure 112015038951433-pat00040

단계 1 : 2,2,2- 트라이플루오로 -1-(4-(7- 메톡시 -6-니트로-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)피페라진-1-일) 에타논의 제조
7-메톡시-6-니트로-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온(0.1 g, 1 당량)을 다이클로로에탄(2 ml)에 녹이고 플루오로아세틸피레라진(2 당량)을 넣은 후, 아세트산(촉매량)를 넣고 50oC에서 교반시켰다. 교반된 반응 혼합물을 실온에서 식힌 후, 나트륨트라이아세톡시보로하이드라이드(1.2 당량)를 넣고 교반시켰다. 반응이 종료되면, 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨 후 다이클로로메탄으로 추출하고 추출한 유기용액은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하였다. 얻어진 혼합물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여, 보라색 고체 2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(7-메톡시-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피페라진-1-일)에타논(54%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.23 - 3.20 (m, 3H), 2.84 - 2.79 (m, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 3H), 2.43 - 2.36 (m, 5H), 1.35 (s, 1H)
단계 2 : 1-(4-(6-아미노-7- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)피페라진-1-일)-2,2,2- 트라이플루오로에타논의 제조
상기 단계 1에서 제조된 2,2,2-트라이플루오로-1-(피페라진-1-일)에타논(1 당량)과 10 중량% 팔라듐/차콜(Pd/C)을 메탄올 용매 하에서 수소화 반응을 시켰다. 반응이 종료되면 반응물을 셀라이트를 이용하여 여과하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여과된 유기 용매는 감압 농축하여 1-(4-(6-아미노-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피페라진-1-일)-2,2,2-트라이플루오로에타논(46%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.53 - 3.49 (m, 1H), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 3H), 2.60 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 3H), 2.01 (s, 1H), 2.05 - 2.01 (s, 1H)
< 제조예 3> 7-아미노-6- 메톡시 -2- 모르폴리노 -3,4- 다이하이드로나프탈렌 -1(2H)-온의 제조
Figure 112015038951433-pat00041

단계 1 : 2- 브로모 -6- 메톡시 -7-니트로-3,4- 다이하이드로나프탈렌 -1(2H)-온의 제조
6-메톡시-7-니트로-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온(0.5 g)을 아세토나이트릴(50 ml)에 녹인 후, N-브로모숙신이미드(1.05 당량, 0.53 g)와 p-톨루엔술폰닐산(1.5 당량, 0.732 g)을 첨가하여 가열 환류시켰다. 반응 종결 후, 에틸아세테이트로 추출하고 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하였다. 농축물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여, 2-브로모-6-메톡시-7-니트로-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온(0.45 g, 85%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.56 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.72 - 4.69 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.54 - 2.47 (m, 2H)
단계 2 : 6- 메톡시 -2- 모르폴리노 -7-니트로-3,4- 다이하이드로나프탈렌 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조된 2-브로모-6-메톡시-7-니트로-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온(1당량)를 아세토나이트릴에 녹이고 모르폴린(2 당량)를 넣고 16시간 끓였다. 반응 종료 후 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고 유기용액은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하였다. 농축한 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여, 6-메톡시-2-모르폴리노-7-니트로-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.78 - 3.73 (m, 5H), 3.34 - 3.13 (m, 2H), 3.07 - 2.90 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 2H)
단계 3 : 7-아미노-6- 메톡시 -2- 모르폴리노 -3,4- 다이하이드로나프탈렌 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조된 6-메톡시-2-모르폴리노-7-니트로-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온(1당량)과 10중량% 팔라듐/차콜(Pd/C)을 메탄올 용매 하에서 수소화 반응을 시켰다. 반응이 종료되면 반응물을 셀라이트를 이용하여 여과하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여과된 유기 용매는 감압 농축하여 7-아미노-6-메톡시-2-모르폴리노-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 - 3.74 (m, 5H), 3.34 - 3.13 (m, 2H), 3.07 - 2.90 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 2H)
< 제조예 4> N-(7-아미노-6- 메톡시 -1,1-다이메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈 렌-2-일)-2,2,2- 트라이플루오로아세트아마이드의 제조
Figure 112015038951433-pat00042
단계 1 : 6- 메톡시 -1,1-다이메틸-3,4- 다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온의 제조
6-메톡시-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온(2 g, 11.4 mmol)을 테트라하이드로퓨란에 녹인 후, 테트라부틸암모늄 황산염(0.61 g, 1.8 mmol)과 요오드화 메탄(2.1 mL, 34.2 mmol)을 넣어준다. 50% 수산화칼륨용액(13 mL)을 가한 후, 상온에서 1시간 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 용액은 에틸아세테이트로 희석시켜주고 물로 씻어주었다. 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거하고 농축한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여, 6-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온(71％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J = 8.40, 1H), 6.82 (d, J = 8.40, 1H), 6.7 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.0 (t, J = 6.90, 2H), 2.68 (t, J = 6.90, 2H), 1.41 (s, 6H)
단계 2 : (E)-6- 메톡시 -1,1-다이메틸-3,4- 다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온 옥심의 제조
상기 단계 1에서 제조된 6-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온(1.7 g, 8.6 mmol)을 메탄올에 녹이고 물(12.3 mL), 하이드록시아민 염산염(1.7 g, 25.8 mmol), 아세트산나트륨(2.1 g, 25.8 mmol)을 가한 후, 90℃에서 교반하였다. 반응이 종료되면 반응 용액을 감압 농축하고 에틸아세테이트로 희석시킨 후, 물로 씻어주었다. 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거하고 농축한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여, 6-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온 옥심(97%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J = 8.7, 1H), 6.78 (dd, J = 8.7, 2.7, 1H), 6.67 (d, J = 2.7, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.94- 2.82 (m, 4H), 1.48 (s, 6H)
단계 3 : 2,2,2- 트라이플루오로 -N-(6- 메톡시 -1,1-다이메틸-7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)- 아세트아마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조된 6-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온 옥심(0.1 g, 0.456 mmol)을 테트라하이드로퓨란에 녹인 후, 수소화알림늄 리튬(0.052 g, 1.37 mmol)을 0℃에서 천천히 가하고 70℃서 가열 환류시켰다. 반응이 종료되면 물을 가하여 반응을 종결시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 소금물로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하였다. 농축된 혼합물은 다이클로로메탄(3 mL)에 녹이고 트라이에틸아민(0.064 mL, 0.684 mmol)과 트라이플루오로아세트산 무수물(0.077 mL, 0.547 mmol)을 0℃에서 천천히 가한 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액은 다이클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주고 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거하고 농축한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 2,2,2-트라이플루오로-N-(6-메톡시-1,1-다이메틸-7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세트아마이드(53%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25- 7.20 (m, 1H), 6.78 (d, J = 9, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.12 - 1.91 (m, 2H), 1.33 - 1.24 (m, 6H)
단계 4 : 2,2,2- 트라이플루오로 -N-(6- 메톡시 -1,1-다이메틸-1,2,3,4- 테트라하이 드로나프탈렌-2-일)- 아세트아마이드의 제조
상기 단계 3에서 제조된 2,2,2-트라이플루오로-N-(6-메톡시-1,1-다이메틸-7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세트아마이드(0.1 g, 0.33 mmol)을 트라이플루오로아세트산(3 mL)에 넣어 녹인 후, 질산칼륨을 0℃에서 적가하여 상온에서 교반시켰다. 트라이플루오로아세트산을 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하고 물로 씻어주었다. 유기층은 소금물로 씻어준 후 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 2,2,2-트라이플루오로-N-(6-메톡시-1,1-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세트아마이드(32％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.16 - 6.14 (m, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.06 - 3.01 (m, 1H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.16 - 2.12 (m, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)
단계 5 : N-(7-아미노-6- 메톡시 -1,1-다이메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)-2,2,2- 트라이플루오로아세트아마이드의 제조
상기 단계 4에서 제조된 2,2,2-트라이플루오로-N-(6-메톡시-1,1-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세트아마이드와 10중량％ 팔라듐/차콜(Pd/C)을 메탄올 용매 하에서 수소화 반응을 시켰다. 반응이 종료되면 반응물을 셀라이트를 이용하여 여과하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여과된 유기 용매는 감압 농축하여 N-(7-아미노-6-메톡시-1,1-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드(78％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.65 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.16 (m, 1H), 4.20- 4.13 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 2.87 - 2.72 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.29 - 1.25 (m, 6H)
< 제조예 5> N-(6-아미노-7- 메톡시 -1,1-다이메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)-2,2,2- 트라이플루오로아세트아마이드의 제조
Figure 112015038951433-pat00043

단계 1 : 7- 메톡시 -1,1-다이메틸-3,4- 다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온의 제조
7-메톡시-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온(2 g, 11.4 mmol)을 테트라하이드로퓨란에 녹인 후, 테트라부틸암모늄 황산염(0.61 g, 1.8 mmol)과 요오드화 메탄(2.1 mL, 34.2 mmol)을 넣어준다. 50% 수산화칼륨용액(13 mL)을 가한 후, 상온에서 1시간 교반하였다. 반응 완결 후 반응 용액은 에틸아세테이트로 희석시켜주고 물로 씻어주었다. 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온(1.7 g, 71%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.08 (d, J = 8.31, 1H), 6.87 (d, J = 2.58, 1H), 6.74 (dd, J = 8.31, 2.61, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.84, 2H), 2.65 (t, J = 6.87, 2H), 1.42 (s, 6H)
단계 2 : (E)-7- 메톡시 -1,1-다이메틸-3,4- 다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온 옥심의 제조
상기 단계 1에서 제조된 7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온(1.7 g, 8.6 mmol)을 메탄올에 녹이고 물(12.3 mL), 하이드록시아민 염산염(1.7 g, 25.8mmol), 아세트산 나트륨(2.1 g, 25.8 mmol)을 가한 후, 90℃에서 교반하였다. 반응이 종료되면 반응 용액을 감압 농축하고 에틸아세테이트로 희석시킨 후, 물로 씻어주었다. 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여, (E)-7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온 옥심(74%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.31, 1H), 6.93 (d, J = 2.52, 1H), 6.71 (dd, J = 8.28, 2.58, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 4H), 1.50 (s, 1H)
단계 3 : 2,2,2- 트라이플루오로 -N-(7- 메톡시 -1,1-다이메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일) 아세트아마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조된 7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온 옥심(0.1 g, 0.456 mmol)을 테트라하이드로퓨란에 녹이고, 수소화알림늄 리튬(0.052 g, 1.37 mmol)을 0℃에서 천천히 가한 후, 70℃에서 가열 환류시켰다. 반응이 종료되면 물을 가하여 반응을 종결시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 소금물로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하였다. 농축된 혼합물은 다이클로로메탄(3 mL)에 녹이고 트라이에틸아민(0.064 mL, 0.684 mmol)과 트라이플루오로아세트산 무수물(0.077 mL, 0.547 mmol)을 0℃에서 천천히 가한 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액은 다이클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주고 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 2,2,2-트라이플루오로-N-(7-메톡시-1,1-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세트아마이드(0.1 g, 73%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.02(t, J = 9.1Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.83- 6.70 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.21 (d, J = 7.6Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.16 (m, 0.4H), 3.03 - 2.74 (m, 1.6H), 2.22 - 1.91 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)
단계 4 : 2,2,2- 트라이플루오로 -N-(7- 메톡시 -1,1-다이메틸-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일) 아세트아마이드의 제조
상기 단계 3에서 제조된 2,2,2-트라이플루오로-N-(7-메톡시-1,1-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세트아마이드(0.1 g, 0.33 mmol)를 트라이플루오로아세트산(3 mL)에 녹인 후, 질산칼륨을 0℃에서 적가하여 넣어주고 상온에서 교반시켰다. 트라이플루오로아세트산을 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하고 물로 씻어주었다. 유기층은 소금물로 씻어준 후 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 2,2,2-트라이플루오로-N-(7-메톡시-1,1-다이메틸-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세트아마이드(0.05 g, 42%)을 얻었다.
단계 4에서 얻어진 화합물 2,2,2-트라이플루오로-N-(7-메톡시-1,1-다이메틸-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세트아마이드는 구조 이성질체를 소량 포함하고 있지만 분리하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
단계 5 : N-(6-아미노-7- 메톡시 -1,1-다이메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)-2,2,2- 트라이플루오로아세트아마이드의 제조
상기 단계 4에서 제조된 2,2,2-트라이플루오로-N-(7-메톡시-1,1-다이메틸-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세트아마이드와 10중량% 팔라듐/차콜(Pd/C)을 메탄올 용매 하에서 수소화 반응을 시켰다. 반응이 종료되면 반응물을 셀라이트를 이용하여 여과하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여과된 유기 용매는 감압 농축하여 N-(6-아미노-7-메톡시-1,1-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.69 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.04 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.81 - 2.62 (m, 2H), 2.13 - 1.79 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)
< 제조예 6> 6-아미노-7- 메톡시 -1,1-다이메틸-3,4- 다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온의 제조
Figure 112015038951433-pat00044

단계 1 :7- 메톡시 -1,1-다이메틸-6-니트로-3,4- 다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온의 제조
7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온(0.1 g, 0.33 mmol) 를 트라이플루오로아세트산(3 mL)을 넣어 녹인 후 질산칼륨을 0℃에서 적가하여 넣어주고 상온에서 교반시켰다. 트라이플루오로아세트산을 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하고 물로 씻어주었다. 유기층은 소금물로 씻어준 후 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 7-메톡시-1,1-다이메틸-6-니트로-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온을 얻었다.
단계 2 : 6-아미노-7- 메톡시 -1,1-다이메틸-3,4- 다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조된 7-메톡시-1,1-다이메틸-6-니트로-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온과 10중량% 팔라듐/차콜(Pd/C)을 메탄올 용매 하에서 수소화 반응을 시켰다. 반응이 종료되면 반응물을 셀라이트를 이용하여 여과하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여과된 유기 용매는 감압 농축하여 6-아미노-7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.71 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.94(t, J = 6.84, 2H), 2.64(t, J = 6.84Hz, 2H), 1.40 (s, 6H)
< 제조예 7> 7-아미노-6- 메톡시 -1,1-다이메틸-3,4- 다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온의 제조
Figure 112015038951433-pat00045

단계 1 : 6- 메톡시 -1,1-다이메틸-7-니트로-3,4- 다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온의 제조
6-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온(0.1 g, 0.33 mmol) 를 트라이플루오로아세트산(3 mL)을 넣어 녹인 후 질산칼륨을 0℃에서 적가하여 넣어주고 상온에서 교반시켰다. 트라이플루오로아세트산을 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하고 물로 씻어주었다. 유기층은 소금물로 씻어준 후 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 6-메톡시-1,1-다이메틸-7-니트로-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온(0.05 g, 42%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.14 (m, J = 6.75, 2H), 2.70(t, J = 6.75, 2H), 1.44 (s, 6H)
단계 2 : 7-아미노-6- 메톡시 -1,1-다이메틸-3,4- 다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조된 6-메톡시-1,1-다이메틸-7-니트로-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온과 10중량% 팔라듐/차콜(Pd/C)을 메탄올 용매 하에서 수소화 반응을 시켰다. 반응이 종료되면 반응물을 셀라이트를 이용하여 여과하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여과된 유기 용매는 감압 농축하여 7-아미노-6-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.67 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.6, 2H), 2.65 (t, J = 6.6, 2H), 1.37 (s, 6H)
< 실시예 1> 5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )- N2 -(3- 메톡시 -6- 모르폴리노 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112015038951433-pat00046
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(1.2 당량)과 중간체 아민으로 제조된 상기 제조예들 중 제조예 1의 화합물(1 당량)을 0.08 M 염산이 녹아 있는 에톡시 에탄올 용액에 녹인 후 100℃에서 가열하였다. 중탄산나트륨 수용액으로 반응 용액을 중화시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출된 유기층은 소금물로 씻어준 후 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(3-메톡시-6-모르폴리노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피리미딘-2,4-다이아민을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 2.67 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.61 Hz, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 2H), 7.08 - 7.06 (m, 2H), 6.89 - 6.86 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 2.98 - 2.94 (m, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 3H), 2.56 - 2.51 (m, 3H), 2.36 - 2.34 (m, 3H), 2.34- 2.30 (m, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 6H)
< 실시예 2> 5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )- N2 -(3- 메톡시 -6-(피페라진-1-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112015038951433-pat00047

2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(1.2 당량)와 중간체 아민으로 제조된 상기 제조예들 중 제조예 2의 화합물(1 당량)을 0.08 M 염산이 녹아있는 에톡시 에탄올에 녹인 후, 100℃에서 가열하였다. 중탄산나트륨 수용액으로 반응 용액을 중화시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출된 유기층은 소금물로 씻어준 후 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제한 후 얻어진 화합물을 메탄올(3 mL)에 녹이고 물(0.3 mL)과 탄산칼륨(0.058 g, 0.184 mmol)을 가한 후 110℃에서 교반하였다. 반응이 종료되면 반응 용액을 감압 농축하고 에틸아세테이트로 희석시킨 후 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(3-메톡시-6-(피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피리미딘-2,4-다이아민을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9.6, 1H), 8.15 - 8.14 (m, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 - 3.60 (m, 4H), 3.55 - 3.53 (m, 1H), 3.25 - 3.24 (m, 1H), 2.86 - 2.70 (m, 7H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.38 - 1.19 (m, 6H)
< 실시예 3> 7-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )6- 메톡시 -2- 모르폴리노 -3,4- 다이하이드로나프탈렌 -1(2H)-온의 제조
Figure 112015038951433-pat00048
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민과 중간체 아민으로 제조된 상기 제조예들 중 제조예 3의 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 9.64 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.67 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.13 - 3.88 (m, 6H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 6H)
< 실시예 4> N-(6-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2-일아미노)-7- 메톡시 -1,1- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)-2,2,2-트 라이플루오로아세트아마이드 의 제조
Figure 112015038951433-pat00049
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민과 중간체 아민으로 제조된 상기 제조예들 중 제조예 4의 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 - 7.88 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 - 3.48 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.80 - 2.55 (m, 2H), 2.15 - 1.85 (m, 2H), 1.47 - 1.14 (m, 12H)
< 실시예 5> 6-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-7- 메톡시 -1,1- 다이메틸 -3,4- 다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온의 제조
Figure 112015038951433-pat00050
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민과 중간체 아민으로 제조된 상기 제조예들 중 제조예 5의 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s , 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.26 (sept, 1H, J = 6.9 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
< 실시예 6> 7-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-6- 메톡시 -1,1- 다이메틸 -3,4- 다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온의 제조
Figure 112015038951433-pat00051
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민과 중간체 아민으로 제조된 상기 제조예들 중 제조예 6의 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 6.6, 2H), 2.66 (t, J = 6.6, 2H), 1.31 (d, J = 6.6, 6H), 1.22 (s, 6H)
< 실시예 7> N-(7-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-6- 메톡시 -1,1-다이메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)-2,2,2- 트라이플루오로아세트아마이드의 제조
Figure 112015038951433-pat00052
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민과 중간체 아민으로 제조된 상기 제조예들 중 제조예 7의 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 7.88 (m, 1H), 7.68 7.57 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.23 7.21 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.15 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.18 4.10 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.93 2.77 (m, 2H), 2.12 2.04 (m, 1H), 1.99 1.90 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.6, 6H), 1.22 (s, 6H)
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ 626.2
< 실시예 8> (E)-6-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2-일 아미 노)-7- 메톡시 -1,1- 다이메틸 -3,4- 다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온 옥심의 제조
Figure 112015038951433-pat00053
6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온(0.365g, 0.69mmol)을 메탄올에 녹이고 물(3 mL), 하이드록시아민 염산염(0.144 g, 2.07mmol)과 아세트산나트륨(0.17g, 2.07mmol)을 가한 후, 90℃에서 교반하였다. 반응이 종료되면 반응 용액을 감압 농축하고 에틸아세테이트로 희석시킨 후 물로 씻어주었다. 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 (E)-6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온 옥심(0.215 g, 57%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.36(t, J = 7.65, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.9, 1H), 2.92(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66(t, J = 6.6, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
< 실시예 9> (E)-N-(6-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-7- 메톡시 -1,1- 다이메틸 -3,4- 다이하이드로나프탈렌 -2(1H)- 일아덴 ) 아세토하이드라지드의 제조
Figure 112015038951433-pat00054
6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온(0.03 g, 0.057 mmol)을 에탄올에 녹이고 아세틸하이드라지드(0.013g, 0.17mmol)와 촉매량의 진한 황산을 넣고 80℃에서 18시간 교반하였다. 반응 용액을 에틸아세테이트로 희석시킨 후 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 (E)-N-6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온(0.0073 g, 22%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 8.57 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69- 7.48 (m, 2H), 7.34- 7.28 (m, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.35- 3.19 (m, 1H), 2.92- 2.78 (m, 2H), 2.52 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.51 (s, 5H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
< 실시예 10> (E)-2-(6-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-7- 메톡시 -1,1- 다이메틸 -3,4- 다이하이드로나프탈렌 -2(1H)- 일아덴 ) 하이드로진카르복사미드의 제조
Figure 112015038951433-pat00055
6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온과 중간체 아민으로써 세미카바자이드 염산염을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.35- 5.91 (br, 1H), 5.13 - 4.60 (br, 1H), 4.37 - 4.21 (m, J = 6.3Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.35 - 3.19 (m, 1H), 2.94 - 2.77 (m, 2H), 2.63 - 2.48 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.31 (d, J = 9.5Hz, 6H)
< 실시예 11> (E)-2-(6-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-7- 메톡시 -1,1- 다이메틸 -3,4- 다이하이드로나프탈렌 -2(1H)- 일아덴 )하이드로진카르복사미드아마이드의 제조
Figure 112015038951433-pat00056
6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온과 중간체 아민으로써 아미노구아니딘 염산염을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.16 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.9Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.27 - 4.03 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.38 - 3.16 (m, 1H), 2.93 - 2.65 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.42 - 1.20 (m, 6H)
< 실시예 12> (E)- tert -but일 2-(6-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-7- 메톡시 -1,1- 다이메틸 -3,4- 다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-일아덴) 하이드라자인카르복실레이트의 제조
Figure 112015038951433-pat00057
6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온과 중간체 아민으로써 tert-부틸 카바제이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.9 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 7.29- 7.25 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.9Hz, 1H), 2.83 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.51 (t, J = 6.6Hz, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.52 (s, 6H), 1.32 (d, J = 6.6Hz ,9H)
< 실시예 13> (E)-5- 클로로 - N2 -(6- 하이드라조노 -3- 메톡시 -5,5- 다이메틸 -5,6,7,8-테 트라하이드로 나프탈렌-2-일)- N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4-다 이 아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112015038951433-pat00058
tert-부틸 2-(6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온(1H)-일아덴)하이드라자인카르복실레이트를 다이클로로메탄에 녹인 후 4 M 염산/디옥산 용액을 넣고 상온에서 교반하였다. 반응이 종료되면 반응 용액을 농축하여 (E)-5-클로로-N2-(6-하이드라조노-3-메톡시-5,5-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민 하이드로클로라이드를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.6Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.86 (t, J = 6.7Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.7Hz, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.33 (d, J = 6.9Hz, 6H)
< 실시예 14> (E)-5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )- N2 -(3- 메톡시 -5,5-다 이 메틸-6-(4- 메틸피페라진 -1- 일이미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112015038951433-pat00059
6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온과 중간체 아민으로써 1-아미노-4-메틸피페라진을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 - 7.90 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.38 - 3.17 (m, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 6H), 2.74 - 2.51 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.32 (d, J = 6.8Hz, 6H)
< 실시예 15> (E)-5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )- N2 -(3- 메톡시 -5,5-다 이 메틸-6-( 모르폴리노이미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112015038951433-pat00060
6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온과 중간체 아민으로써 1-아미노모폴린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J = 6.7Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.1Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88 - 3.77 (m, 4H), 3.39 - 3.16 (m, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.77 - 2.59 (m, 6H), 1.55 (s, 6H), 1.32 (d, J = 6.8Hz, 6H)
< 실시예 16> (E)-7-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2-일 아미 노)-6- 메톡시 -1,1- 다이메틸 -3,4- 다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온 옥심의 제조
Figure 112015038951433-pat00061
7-(5-클로로-4-(1-이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-6-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온과 중간체 아민으로 제조된 상기 제조예들 중 제조예 1의 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.21 (t, J = 7.8, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.9, 1H), (dd, J = 5.1, 4H) 1.32 - 1.28 (m, 12H)
< 실시예 17> (E)-5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )- N2 -(3- 메톡시 -8,8-다 이 메틸-7-( 모르폴리노이미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112015038951433-pat00062
7-(5-클로로-4-(1-이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-6-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온과 중간체 아민으로써 1-아미노모폴린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 15와 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.91 (dd, J =7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.5Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 - 3.80 (m, 4H), 3.26 (sept, J = 6.9Hz, 1H) 2.83 (s, 4H), 2.70 - 2.67 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.9Hz, 6H), 1.12 (d, J = 9.9Hz, 6H)
< 실시예 18> (E)-2-(7-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-6- 메톡시 -1,1- 다이메틸 -3,4- 다이하이드로나프탈렌 -2(1H)- 일아덴 ) 하 이드로진카르복사미드아마이드의 제조
Figure 112015038951433-pat00063
7-(5-클로로-4-(1-이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-6-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온과 중간체 아민으로써 아미노구아니딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11과 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (dd, J =7.8, 1.2Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.56 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.9Hz, 1H), 3.27 (t, J = 6.45Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.45Hz, 2H), 1.35 - 1.31 (m, 12H)
< 실시예 19> (E)-5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )- N2 -(3- 메톡시 -8,8-다 이 메틸-7-(4- 메틸피페라진 -1- 일이미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112015038951433-pat00064
7-(5-클로로-4-(1-이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-6-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온과 중간체 아민으로써 1-아미노-4-메틸피페라진을 사용한 것을 제외하고는 실시예 14와 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.5Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H) 2.81 (s, 4H), 2.73 - 2.70 (m, 4H), 2.55 (s, 4H), 2.30 (s, 4H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.26 (s, 6H)
< 실시예 20> (E)-N-(7-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-6- 메톡시 -1,1- 다이메틸 -3,4- 다이하이드로나프탈렌 -2(1H)- 일아덴 )아세토하이드라지드 의 제조
Figure 112015038951433-pat00065
7-(5-클로로-4-(1-이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-6-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온과 중간체 아민으로써 1-아미노-4-메틸피페라진을 사용한 것을 제외하고는 실시예 14와 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.12 (t, J = 5.4Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.9Hz, 1H), 2.81 (t, J = 6.6Hz, 3H), 2.53 (t, J = 6.6Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.37 - 1.25 (m, 12H)
< 실시예 21> (E)-2-(7-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-6- 메톡시 -1,1- 다이메틸 -3,4- 다이하이드로나프탈렌 -2(1H)- 일아덴 ) 하이드라진카르복사미드의 제조
Figure 112015038951433-pat00066
7-(5-클로로-4-(1-이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-6-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온과 중간체 아민으로써 1-아미노-4-메틸피페라진을 사용한 것을 제외하고는 실시예 14와 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.1, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.1, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.8, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 - 7.06 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.9, 1H) 2.98 (t, J = 6.35, 2H), 2.55 (t, J = 6.35, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 12H)
< 실시예 22> N2 -(6-아미노-3- 메톡시 -5,5- 다이메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)-5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112015038951433-pat00067
6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드(0.023g, 0.037mmol)를 메탄올(3 mL)에 녹이고 물(0.3 mL) 와 탄산칼륨(0.058 g, 0.184 mmol)을 가한 후 110℃에서 교반하였다. 반응이 종료되면 반응 용액을 감압 농축하고 에틸아세테이트로 희석시킨 후 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 N2-(6-아미노-3-메톡시-5,5-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.0, 1.4Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.33 - 3.15 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 9.1, 2.8Hz, 1H), 2.68 (t, J = 6.6Hz, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.84- 1.68 (m, 1H), 1.33 (d, J = 4.9Hz, 6H), 1.28 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)
< 실시예 23> N2 -(7-아미노-3- 메톡시 -8,8- 다이메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)-5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112015038951433-pat00068
N-(7-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-6-메톡시-1,1-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드를 메탄올(3 mL)에 녹이고 물(0.3 mL)과 탄산칼륨(0.058g, 0.184mmol)을 가한 후 110℃에서 교반하였다. 반응이 종료되면 반응 용액을 감압 농축하고 에틸아세테이트로 희석시킨 후 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 N2-(7-아미노-3-메톡시-8,8-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.8, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.8, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.9Hz, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 3H), 2.16 - 1.70 (m, 9H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.14 (s, 3H), 1.07 (s, 3H)
< 실시예 24> 6-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-7- 메톡시 -1,1- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-올의 제조
Figure 112015038951433-pat00069
6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온(0.03 g, 0.57 mmol)을 테트라하이드로퓨란/메탄올 용액(1:1, 2 mL)에 녹이고 수소화붕소나트륨(0.0024 g, 0.063 mmol)을 0℃에서 가하고 상온에서 교반하였다. 반응이 완료되면 에틸아세테이트와 물로 희석하고 유기층은 소금물로 씻어주었다. 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.2Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 - 7.84 (m, J = 12.1Hz, 2H), 7.64 (t, J = 7.1Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 - 7.21 (m, J = 7.8Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (d, J = 6.7Hz, 1H), 3.34 - 3.17 (m, 1H), 2.80 - 2.58 (m, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 1.81 (s, 1H), 1.41 - 1.27 (m, 12H)
< 실시예 25> 7-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-6- 메톡시 -1,1- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-올의 제조
Figure 112015038951433-pat00070
7-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-6-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온(0.03 g, 0.57 mmol)을 테트라하이드로퓨란/메탄올 용액(1:1, 2 mL)에 녹이고 수소화붕소나트륨(0.0024 g, 0.063 mmol)을 0℃에서 가하고 상온에서 교반하였다. 반응이 완료되면 에틸아세테이트와 물로 희석하고 유기층은 소금물로 씻어주었다. 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 7-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-6-메톡시-1,1-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.43 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.1Hz, 1.5, 1H), 7.60 (t, J = 6.9Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (t, J = 6.9Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 8.4 Hz, 3, 1H), 3.26 (sept, J = 6.9Hz, 1H), 2.93- 2.80 (m, 2H), 2.02- 1.89 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.9Hz, 6H), 1.12 (d, J = 9.9Hz, 6H)
< 실시예 26> N-(6-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2-일 아미 노)-7- 메톡시 -1,1- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)-2- 하이 드록시아세트아마이드의 제조
Figure 112015038951433-pat00071
N2-(6-아미노-3-메톡시-5,5-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(50 mg, 0.09 mmol)을 다이클로로메탄(1 mL)에 녹이고 글라이콜릭산(11 mg, 0.14 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보디이미드I(22 mg, 0.14 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(19 mg, 0.14 mmol), 트라이에틸아민(0.02 mL, 0.14 mmol)을 넣고 상온에서 교반시켰다. 반응 종결 후 반응물을 다이클로로메탄으로 희석시킨 후 물과 소금물로 씻어 주었다. 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 N--(6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-하이드록시아세트아마이드을 얻었다.
1H NMR (CDCl3,300MHz) δ 9.52 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.4, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8, 1H) , 7.53 (s, 1H), 7.26 (t, J = 7.65, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.52(d, J = 9.6, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.9, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 3H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.32 (d, J = 3.6, 6H), 1.26 (d, J = 7.5, 6H).
< 실시예 27> N-(6-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2-일 아미 노)-7- 메톡시 -1,1- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)-2-(다이메틸아미노) 아세트아마이드의 제조
Figure 112015038951433-pat00072
N2-(6-아미노-3-메톡시-5,5-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(50 mg, 0.09 mmol)을 다이클로로메탄(1 mL)에 녹이고 N,N-다이메틸 글리신(14 mg, 0.14 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보디이미드I(22 mg, 0.14 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(19 mg, 0.14 mmol), 트라이에틸아민(0.02 mL, 0.14 mmol)을 넣고 상온에서 교반시켰다. 반응 종결 후 반응물을 다이클로로메탄으로 희석시킨 후 물과 소금물로 씻어 주었다. 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 N-(6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(다이메틸아미노)아세트아마이드를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.4, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 7.92 (m, 1H), 7.66 (t, J = 4.5, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (t, J = 4.5, 1H), 7.13 (d, J = 5.7, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.18 4.15 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.9, 1H), 2.76 2.64 (m, 3H), 2.59 (s, 6H), 1.97 1.88 (m, 2H), 1.90 1.83 (m, 1H), 1.32 (d, J = 1.2, 6H), 1.31 (d, J = 1.2, 3H), 1.27 (s, 3H)
< 실시예 28> 5- 클로로 - N2 -(6-(다이메틸아미노)-3- 메톡시 -5,5- 다이메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)- N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112015038951433-pat00073
2-(6-아미노-3-메톡시-5,5-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(50 mg, 0.09 mmol)을 에탄올(1 mL)에 녹이고 아이오도메테인(0.01 mL, 0.23 mmol), N,N-다이이소프로필아민(0.04 mL, 0.23 mmol)을 넣고 상온에서 교반시켰다. 반응 종결 후 반응물을 에틸아세테이트로 희석시킨 후 물과 소금물로 씻어 주었다. 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 5-클로로-N2-(6-(다이메틸아미노)-3-메톡시-5,5-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.4, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 7.94 (m, 2H), 7.66 (t, J = 4.5, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.28 (t, J = 4.5, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.21 4.17 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.9, 1H), 2.80 2.75 (m, 1H), 2.67 2.64 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 1.98 1.92 (m, 1H), 1.90 1.86 (m, 1H), 1.35 (d, J = 2.7, 3H), 1.33 (d, J = 1.2, 3H), 1.28 (s, 6H)
하기 표 1은 상기 실시예 1 내지 28에서 제조한 화합물을 나타내었다.
실시예 화합물 구조 실시예 화합물 구조
1
Figure 112015038951433-pat00074
 2
Figure 112015038951433-pat00075
3
Figure 112015038951433-pat00076
 4
Figure 112015038951433-pat00077
5
Figure 112015038951433-pat00078
 6
Figure 112015038951433-pat00079
7
Figure 112015038951433-pat00080
 8
Figure 112015038951433-pat00081
9
Figure 112015038951433-pat00082
 10
Figure 112015038951433-pat00083
11
Figure 112015038951433-pat00084
 12
Figure 112015038951433-pat00085
13
Figure 112015038951433-pat00086
 14
Figure 112015038951433-pat00087
15
Figure 112015038951433-pat00088
 16
Figure 112015038951433-pat00089
17
Figure 112015038951433-pat00090
 18
Figure 112015038951433-pat00091
19
Figure 112015038951433-pat00092
 20
Figure 112015038951433-pat00093
21
Figure 112015038951433-pat00094
 22
Figure 112015038951433-pat00095
23
Figure 112015038951433-pat00096
 24
Figure 112015038951433-pat00097
25
Figure 112015038951433-pat00098
 26
Figure 112015038951433-pat00099
27
Figure 112015038951433-pat00100
 28
Figure 112015038951433-pat00101
< 실험예 1> 역형성 림프종 키나아제 억제 활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 억제 활성을 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 역형성 림프종 키나아제(ALK)에 대한 억제 활성을 측정하기 위하여 그레이너 96 웰 라운드 형 바닥 플레이트에 본 발명에 따른 실시예 화합물을 1230 μM 농도로 가하고, 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소(1 ㎕)와 바이오틴이 붙은 펩타이드 기질(2 ㎕)을 15분 동안 혼합하여 배양하였다. 여기에 ATP 용액(5 ㎕)을 가하여 상온에서 30분 동안 키나아제 반응을 수행하였다. 에틸렌다이아민테트라아세트산 용액에 용해된, 스트렙트아비딘이 붙은 엑스엘(XL 665, 5 ㎕)과 유로피움(Eu3 +)이 붙은 항-포스포티로신 항체(5 ㎕)를 반응액에 첨가하여 반응을 중지시키고 1시간 동안 배양한 후, 시간분해형광도(Homogeneous Time-resolved fluorescence, HTRF, Cisbio)를 이용하여 분석하였다. 왈락 인비전 2103(Wallac Envision 2103) 기기로 615/665 nm의 파장 범위에서 판독하였다. 본 발명에 따른 실시예 화합물의 IC50을 프리즘(버전 5.01, 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구현하였다.
상기 구현 결과에서, 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소 활성이 50% 이하로 감소되면 억제 활성을 보이는 것으로 판단하고 상기 화합물의 IC50을 하기 표 2에 나타내었다. 이때, 표 2에서는 각각의 농도에 따른 활성 정도를 0.1 M 초과하는 농도에서 억제 활성을 나타내는 경우 +, 0.1-0.01 M 구간의 농도에서 억제 활성을 나타내는 경우 ++, 0.01 M 미만의 농도에서 억제 활성을 나타내는 경우 +++로 나타내었다.
표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 역형성 림프종 키나아제(ALK)에 대한 억제 활성이 나타나는 것을 확인하였으며, 특히 실시예 1, 2, 14, 21, 22, 26, 27 및 28에서 제조한 화합물은 0.01 μM 미만의 농도에서도 역형성 림프종 키나아제(ALK)에 대한 억제 활성이 우수하게 나타나는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체는 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등의 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 2> ALK L1196M 에서의 역형성 림프종 키나아제 억제제의 활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체의 ALK L1196M에서의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 억제 활성을 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 역형성 림프종 키나아제(ALK)를 효소를 포함하고 있는 ALK L1196M 4,000개를 96 웰 플레이트의 각 웰에 100 ㎕의 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 배지와 함께 분주하였다. 하루 후, 세포가 있는 각 웰에 10 μM, 2 μM, 0.4 μM, 0.08 μM, 0.0016 μM, 0.00032 μM이 되도록 각 화합물을 첨가하였다. 화합물을 넣지 않은 웰에는 DMSO(다이메틸 설폭사이드)를 화합물과 동일한 양만큼 첨가하였다. 화합물을 첨가하고 3일이 지난 후, DMEM 배지를 제거하고, 10% TCA(트리클로로아세트산)를 첨가하여 세포를 고정시킨 후, 흐르는 물에 웰을 세 차례에 걸쳐 세척하고, SRB 용액(1× 설포로다민 B)을 첨가하여 살아있는 세포를 염색한 후, 흡광도를 측정함으로써 살아있는 세포의 양을 계산하였다. 상기 실험을 수행한 시험화합물의 IC50은 프리즘(버전 5.01, 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구현하였다. 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소를 포함하고 있는 ALK L1196M의 세포 활성이 50% 이하로 감소되면 억제활성을 보이는 것으로 판단하고 상기 화합물의 IC50을 하기 표 2에 나타내었다.
하기 표 2는 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소를 포함하고 있는 ALK L1196M의 세포 활성에 대한 본 발명의 실시예 화합물의 억제 활성을 나타낸 것으로 각각의 농도에 따른 활성 정도는 0.1 M 초과하는 농도에서 억제 활성을 나타내는 경우 +, 0.1-0.01 M 구간의 농도에서 억제 활성을 나타내는 경우 ++, 0.01 M 미만의 농도에서 억제 활성을 나타내는 경우 +++로 나타내었다.
표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소를 포함하고 있는 ALK L1196M에 대한 억제 활성이 나타나는 것을 확인하였으며, 특히 실시예 2, 14, 22, 26, 27 및 28에서 제조한 화합물은 0.01 μM 미만의 농도에서 역형성 림프종 키나아제(ALK)를 효소를 포함하고 있는 ALK L1196M에 대한 억제 활성이 우수하게 나타나는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체는 ALK L1196M에서의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등의 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 3> 비소세포폐암세포 H3122 에서의 역형성 림프종 키나아제 억제제의 활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체의 비소세포폐암세포 H3122에서의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 억제 활성을 측정하기 위하여, 실험예 2의 ALK L1196M 대신 비소세포폐암세포 H3122를 사용하는 것을 제외하고 실험예 2와 동일하게 수행하였다. 이에 대한 실험 결과를 표 2에 나타내었다.
하기 표 2는 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소를 포함하고 있는 비소세포폐암세포 H3122의 세포 활성에 대한 본 발명의 실시예 화합물의 억제 활성을 나타낸 것으로 각각의 농도에 따른 활성 정도는 0.1 M 초과하는 농도에서 억제 활성을 나타내는 경우 +, 0.1-0.01 M 구간의 농도에서 억제 활성을 나타내는 경우 ++, 0.01 M 미만의 농도에서 억제 활성을 나타내는 경우 +++로 나타내었다.
표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 화합물은 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소를 포함하고 있는 비소세포폐암세포 H3122에 대한 억제 활성이 나타나는 것을 확인하였으며, 특히 실시예 1, 2, 5, 13, 14, 15, 22, 24, 26, 27 및 28에서 제조한 화합물은 0.01-0.1 μM의 농도에서 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소를 포함하고 있는 비소세포폐암세포 H3122에 대한 억제 활성이 우수하게 나타나는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체는 비소세포폐암세포 H3122를 억제하는 효과가 우수하므로 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등의 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 4> Ba /F3 EML4 - ALK L1196M 에서의 역형성 림프종 키나아제 억제제의 활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체의 Ba/F3 EML4-ALK L1196M에서의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 억제 활성을 측정하기 위하여, 실험예 2의 ALK L1196M 대신 Ba/F3 EML4-ALK L1196M을 사용하는 것을 제외하고 실험예 2와 동일하게 수행하였다. 이에 대한 실험 결과를 표 2에 나타내었다.
하기 표 2는 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소를 포함하고 있는 Ba/F3 EML4-ALK L1196M의 세포 활성에 대한 본 발명의 실시예 화합물의 억제 활성을 나타낸 것으로 각각의 농도에 따른 활성 정도는 0.1 M 초과하는 농도에서 억제 활성을 나타내는 경우 +, 0.1-0.01 M 구간의 농도에서 억제 활성을 나타내는 경우 ++, 0.01 M 미만의 농도에서 억제 활성을 나타내는 경우 +++로 나타내었다.
표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 화합물은 Ba/F3 EML4-ALK L1196M에 대한 억제 활성이 나타나는 것을 확인하였으며, 특히 실시예 1, 2, 14, 22, 26, 27 및 28에서 제조한 화합물은 0.01-0.1 μM의 농도에서 Ba/F3 EML4-ALK L1196M에 대한 억제 활성이 우수하게 나타나는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체는 Ba/F3 EML4-ALK L1196M을 억제하는 효과가 우수하므로 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등의 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
실시예 ALK ALK L1196M 비소세포폐암세포
H3122
 Ba/F3
EML4-ALK
L1196M
1 +++ ++ ++ ++
2 +++ +++ ++ ++
3 ++ + + +
4 + + + +
5 ++ + ++ +
6 + + + +
7 + + + +
8 + + +
9 ++ ++ + +
10 ++ ++ + +
11 ++ ++ + +
12 + + +
13 ++ ++ ++ +
14 +++ +++ ++ ++
15 ++ ++ ++ +
16 + + + +
17 + + + +
18 ++ ++ + +
19 ++ + + +
20 ++ + + +
21 +++ ++ + +
22 +++ +++ ++ ++
23 ++ ++ + +
24 ++ ++ ++ +
25 ++ ++ + +
26 +++ +++ ++ ++
27 +++ +++ ++ ++
28 +++ +++ ++ ++
(상기 표 2에서,
+ : > 0.1 μM;
++ : 0.1-0.01 μM;
+++ : < 0.01 μM의 IC50 값을 의미한다.)
< 제제예 1> 산제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
< 제제예 2> 정제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100g
옥수수 전분 100g
유당 100g
스테아린산 마그네슘 2mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조 방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
< 제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100g
옥수수 전분 100g
유당 100g
스테아린산 마그네슘 2mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조 방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
< 제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 500g
만닌롤 180g
Na2HPO·2H2O 26g
증류수 2974mg
통상적인 주사제의 제조 방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
< 제제예 5> 건강식품의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 500g
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70mg
비타민 E 1.0mg
비타민 0.13mg
비타민 B2 0.15mg
비타민 B6 0.5mg
비타민 B12 0.2mg
비타민 C 10mg
비오틴 10mg
니코틴산아미드 1.7mg
엽산 50mg
판토텐산 칼슘 0.5mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75mg
산화아연 0.82mg
탄산마그네슘 25.3mg
제1인산칼륨 15mg
제2인산칼륨 55mg
구연산칼륨 90mg
탄산칼슘 100mg
염화마그네슘 24.8mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조 방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
< 제제예 5> 건강음료의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 500g
구연산 1000mg
올리고당 100mg
매실농축액 2mg
타우린 1mg
정제수를 가하여 전체 900ml
통상의 건강 음료 제조 방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요 계층이나, 수요 국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112016061717711-pat00102

    (상기 화학식 1에서,
    R1a, R1b, R2a 및 R2b는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;

    Figure 112016061717711-pat00109
    는 단일결합 또는 이중결합이고;

    상기
    Figure 112016061717711-pat00110
    가 단일결합일 경우,
    X는
    Figure 112016061717711-pat00111
    ,
    Figure 112016061717711-pat00112
    ,
    Figure 112016061717711-pat00113
    ,
    Figure 112016061717711-pat00114
    ,
    Figure 112016061717711-pat00115
    또는
    Figure 112016061717711-pat00116
    이고,

    상기
    Figure 112016061717711-pat00120
    가 이중결합일 경우,
    X는
    Figure 112016061717711-pat00121
    ,
    Figure 112016061717711-pat00122
    ,
    Figure 112016061717711-pat00123
    ,
    Figure 112016061717711-pat00124
    ,
    Figure 112016061717711-pat00125
    ,
    Figure 112016061717711-pat00126
    또는
    Figure 112016061717711-pat00129
    이다).
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (4) N-(6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드;
    (5) 6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온;
    (6) 7-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-6-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온;
    (7) N-(7-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-6-메톡시-1,1-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드;
    (8) (E)-6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온 옥심;
    (9)(E)-N'-(6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-일아덴)아세토하이드라자이드;
    (10) (E)-2-(6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-일아덴)하이드로자인카르복사마이드;
    (11) (E)-2-(6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-일아덴)하이드라자인카르복사마이드아마이드
    (12) (E)-tert-부틸 2-(6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-일아덴)하이드라자인카르복실레이트
    (13) (E)-5-클로로-N2-(6-하이드라조노-3-메톡시-5,5-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민 하이드로클로라이드;
    (16) (E)-7-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-6-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온 옥심;
    (18) (E)-2-(7-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-6-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-일아덴)하이드라자인카르복사마이드아마이드;
    (20) (E)-N'-(7-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-6-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-일아덴)아세토하이드라자이드;
    (21) (E)-2-(7-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-6-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-일아덴)하이드라자인카르복사미드;
    (22) N2-(6-아미노-3-메톡시-5,5-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    (23) N2-(7-아미노-3-메톡시-8,8-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    (24) 6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
    (25) 7-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-6-메톡시-1,1-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
    (26) N-(6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-하이드록시아세트아마이드;
    (27) N-(6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(다이메틸아미노)아세트아마이드; 및
    (28) 5-클로로-N2-(6-(다이메틸아미노)-3-메톡시-5,5-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
  5. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    [반응식 1]
    Figure 112015038951433-pat00130

    (상기 반응식 1에서, R1a, R1b, R2a, R2b,
    Figure 112015038951433-pat00131
    및 X는 제1항에 정의한 바와 같다).
  6. 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
    화학식 1a로 표시되는 케톤 화합물을 산 존재 하에 4로 표시되는 아민 화합물과 가수분해 반응시켜 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    [반응식 2]
    Figure 112016061717711-pat00132

    (상기 반응식 2에서, R1a, R1b, R2a 및 R2b는 제1항에서 정의한 바와 같고;
    YH2는
    Figure 112016061717711-pat00133
    ,
    Figure 112016061717711-pat00134
    ,
    Figure 112016061717711-pat00135
    ,
    Figure 112016061717711-pat00136
    ,
    Figure 112016061717711-pat00137
    또는
    Figure 112016061717711-pat00138
    이고; 및
    상기 화학식 1a 또는 1b로 표시되는 화합물은 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 중 어느 하나이다).
  7. 제6항에 있어서,
    상기 산은 아세트산, 트리플루오르아세트산, 염산, 황산 및 톨루엔 술폰산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 단독 또는 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  8. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 역형성 림프종 키나아제 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 암은 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암 및 흑색종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 암은 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암 및 흑색종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
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