JP2020510027A - 5−クロロ−n4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−n2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミンを含む医薬製剤 - Google Patents
5−クロロ−n4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−n2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミンを含む医薬製剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(「AP26113」及び「ブリガチニブ」ともいう)を医薬活性成分として含む医薬組成物に関するものである。特には、本発明は、この医薬組成物を含む錠剤及びその錠剤の調製方法に対するものである。本発明はさらに、この医薬製剤の治療的使用に関するものである。
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)を約10〜約40重量%、
(ii)ラクトース一水和物を約20〜約50重量%及び
(iii)微結晶性セルロースを約15〜約50重量%
含む医薬組成物を提供する。
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)を約10〜約40重量%及び
(ii)疎水性コロイダルシリカを約0.2〜約5重量%
含む医薬組成物を提供する。
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)を約10〜約40重量%及び
(ii)デンプングリコール酸ナトリウムを約0.5〜約5重量%
含む医薬組成物を提供する。
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)またはその製薬学的に許容可能な塩を約10〜約40重量%、
(ii)ラクトース一水和物を約20〜約50重量%及び
(iii)微結晶性セルロースを約15〜約50重量%
含む医薬組成物を提供する。
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)またはその製薬学的に許容可能な塩を約10〜約40重量%及び
(ii)疎水性コロイダルシリカを約0.2〜約5重量%
含む医薬組成物を提供する。
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)またはその製薬学的に許容可能な塩を約10〜約40重量%及び
(ii)デンプングリコール酸ナトリウムを約0.5〜約5重量%
含む医薬組成物を提供する。
(i)本発明の第1、第2または第3の態様のいずれかによる医薬組成物を得るために、ブリガチニブを、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、疎水性コロイダルシリカ、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの1つ以上と混和する工程、ならびに
(ii)混和したその医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程
を含む方法を提供する。
(i)本発明の第1、第2または第3の態様のいずれかによる医薬組成物を得るために、ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、疎水性コロイダルシリカ、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの1つ以上と混和する工程、ならびに
(ii)混和したその医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程
を含む方法を提供する。
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)を約10〜約40重量%、
(ii)ラクトース一水和物を約20〜約50重量%及び
(iii)微結晶性セルロースを約15〜約50重量%
含む医薬組成物を提供する。
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)またはその製薬学的に許容可能な塩を約10〜約40重量%、
(ii)ラクトース一水和物を約20〜約50重量%及び
(iii)微結晶性セルロースを約15〜約50重量%
含む医薬組成物を提供する。
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)を約10〜約40重量%及び
(ii)疎水性コロイダルシリカを約0.2〜約3重量%
含む医薬組成物を提供する。
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)またはその製薬学的に許容可能な塩を約10〜約40重量%及び
(ii)疎水性コロイダルシリカを約0.2〜約3重量%
含む医薬組成物を提供する。
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)を約10〜約40重量%及び
(ii)デンプングリコール酸ナトリウムA型を約0.5〜約5重量%
含む医薬組成物を提供する。
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)またはその製薬学的に許容可能な塩を約10〜約40重量%及び
(ii)デンプングリコール酸ナトリウムA型を約0.5〜約5重量%
含む医薬組成物を提供する。
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)を約10〜約40重量%、
(ii)ラクトース一水和物を約20〜約50重量%、
(iii)微結晶性セルロースを約15〜約50重量%、
(iv)デンプングリコール酸ナトリウムA型を約0.5〜約5重量%、
(v)疎水性コロイダルシリカを約0.2〜約2重量%、
(vi)ステアリン酸マグネシウムを約0.2〜約3重量%
含む。
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)を約12〜約35重量%、
(ii)ラクトース一水和物を約25〜約45重量%、
(iii)微結晶性セルロースを約20〜約45重量%、
(iv)デンプングリコール酸ナトリウムA型を約1〜約5重量%、
(v)疎水性コロイダルシリカを約0.4〜約1.8重量%、
(vi)ステアリン酸マグネシウムを約0.5〜約2.5重量%
含む。
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)を約15〜約30重量%、
(ii)ラクトース一水和物を約30〜約40重量%、
(iii)微結晶性セルロースを約25〜約40重量%、
(iv)デンプングリコール酸ナトリウムA型を約1.5〜約4.5重量%、
(v)疎水性コロイダルシリカを約0.6〜約1.5重量%、
(vi)ステアリン酸マグネシウムを約0.8〜約2重量%
含む。
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)を約18〜約25重量%、
(ii)ラクトース一水和物を約32〜約38重量%、
(iii)微結晶性セルロースを約30〜約38重量%、
(iv)デンプングリコール酸ナトリウムA型を約2〜約4重量%、
(v)疎水性コロイダルシリカを約0.8〜約1.2重量%、
(vi)ステアリン酸マグネシウムを約1〜約1.8重量%
含む。
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)約20重量%、
(ii)ラクトース一水和物約37〜約38重量%、
(iii)微結晶性セルロース約37〜約38重量%、
(iv)デンプングリコール酸ナトリウムA型約3重量%、
(v)疎水性コロイダルシリカ約1重量%、
(vi)ステアリン酸マグネシウム約1.25重量%
からなる。
(a)ブリガチニブの粒径D50が、5〜25μm、好ましくは6〜15μm、より好ましくは8〜10μmの範囲であり、及び/または
(b)ブリガチニブの粒径D10が、少なくとも1μm、より好ましくは少なくとも1.5μm、より好ましくは少なくとも1.8μm、例えば少なくとも2μmもしくは少なくとも2.5μmであり、及び/または
(c)ブリガチニブの粒径D90が、40μm以下、より好ましくは35μm以下、より好ましくは30μm以下、より好ましくは25μm以下であるときに、
ブリガチニブの流動性の向上と、それによる、混和医薬組成物の均質性の向上、ならびに本発明の医薬組成物を含む錠剤核の硬度の向上及び摩損性の低減が得られることがわかっている。
(i)本発明の第1、第2または第3の態様のいずれかによる医薬組成物を得るために、ブリガチニブを、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、疎水性コロイダルシリカ、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの1つ以上と混和する工程、ならびに
(ii)混和したその医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程
を含む方法を提供する。
(i)本発明の第1、第2または第3の態様のいずれかによる医薬組成物を得るために、ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、疎水性コロイダルシリカ、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの1つ以上と混和する工程、ならびに
(ii)混和したその医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程
を含む方法を提供する。
(ia)ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカを混和し、スクリーン径が約400〜約800μmの範囲であるスクリーニングミルに、混和したブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカの混合物を通す工程
を含む。
(b)粒径D10が、少なくとも1μm、より好ましくは少なくとも1.5μm、より好ましくは少なくとも1.8μm、例えば少なくとも2μmもしくは少なくとも2.5μであり、及び/または
(c)粒径D90が、40μm以下、より好ましくは35μm以下、より好ましくは30μm以下、より好ましくは25μm以下である
ブリガチニブを用いて、工程(i)/(ia)を行うと、上記の特性がさらに改善する。
(ib)工程(ia)から得た混合物を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの1つ以上と混和する工程
を含む。
(iii)錠剤核にポリマーコーティングを施す工程
をさらに含んでよい。
(a)粒径D50が、5〜25μm、好ましくは6〜15μm、より好ましくは8〜10μmの範囲であり、及び/または
(b)粒径D10が、少なくとも1μm、より好ましくは少なくとも1.5μm、より好ましくは少なくとも1.8μm、例えば少なくとも2μmもしくは少なくとも2.5μmであり、及び/または
(c)粒径D90が、40μm以下、より好ましくは35μm以下、より好ましくは30μm以下、より好ましくは25μm以下である。
以下では、本発明によるブリガチニブ含有錠剤を調製するための典型的なプロセスを説明する。
実施例1に記載されている粒径分布及び結晶形態を有する薬剤物質ブリガチニブを得るために、下記の結晶化プロセスを開発した。ブリガチニブが溶解するまで、ブリガチニブ(1重量部)、1−プロパノール(4.35重量部)及び水(0.77重量部)を55〜65℃で攪拌した。その溶液を0.25μmのろ過カートリッジに通してろ過してから、ブリガチニブ1kg当たり5.4L前後の体積まで濃縮した。1−プロパノール6.0重量部を加え、その溶液をブリガチニブ1kg当たり5.4Lの体積まで再度濃縮した。その溶液の水含有率が0.5%(w/w)以下になるまで、1−プロパノールの追加及び溶液の濃縮をさらに1回または2回繰り返した。
各種賦形剤を伴うブリガチニブ活性薬剤物質の安定性を調べるために、一連の賦形剤適合性試験を行った。試験を行った賦形剤の選択は、下記の表2に示されている。
表2
表3
b湿潤試料のみ。
表4−乾燥試料の外観
表9−湿潤試料のブリガチニブ不純物(%)
この実施例の試験の目的は、(ブリガチニブ及びコロイド状二酸化ケイ素を用いる)共処理プロセスが、医薬組成物の粘着性による、製造上の問題に及ぼす作用を評価することであった。コーミルを用いて、薬物粉末コーティングを(イブプロフェンの)医薬活性成分粉末に施すことは、Mullarney et al.,Powder Technology,2011,212:397−402に報告されている。共粉砕サイクルの総数及びシリカの配合が、(微結晶性セルロースの)凝集性賦形剤粉末の流動挙動に及ぼす作用は、Chattoraj et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,2011,100(11):4943−4952で研究されている。
(第1のロットのブリガチニブを用いた)試験1の製剤が、表10に示されている。プロセス過程のデータが、表11に示されている。
表10−ブリガチニブ錠剤(30mg製剤)
表12−共処理における、事前混和物の実重量及び損失率(%)
(第2のロットのブリガチニブを用いた)試験2の製剤が、表13に示されている。プロセス過程のデータは、表14に示されている。
表13−ブリガチニブ錠剤(30mg製剤)
Claims (62)
- (i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)またはその製薬学的に許容可能な塩を約10〜約40重量%と、
(ii)ラクトース一水和物を約20〜約50重量%と、
(iii)微結晶性セルロースを約15〜約50重量%と、
を含む医薬組成物。 - さらに、疎水性コロイダルシリカを約0.2〜約3重量%含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- さらに、デンプングリコール酸ナトリウムA型を約0.5〜約5重量%含む、請求項1または請求項2に記載の医薬組成物。
- (i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)またはその製薬学的に許容可能な塩を約10〜約40重量%と、
(ii)疎水性コロイダルシリカを約0.2〜約3重量%と、
を含む医薬組成物。 - さらに、ラクトース一水和物を約20〜約50重量%と、微結晶性セルロースを約15〜約50重量%含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- さらに、デンプングリコール酸ナトリウムA型を約0.5〜約5重量%含む、請求項4または請求項5に記載の医薬組成物。
- (i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)またはその製薬学的に許容可能な塩を約10〜約40重量%と、
(ii)デンプングリコール酸ナトリウムA型を約0.5〜約5重量%と、
を含む医薬組成物。 - さらに、ラクトース一水和物を約20〜約50重量%と、微結晶性セルロースを約15〜約50重量%含む、請求項7に記載の医薬組成物。
- さらに、疎水性コロイダルシリカを約0.2〜約3重量%含む、請求項7または請求項8に記載の医薬組成物。
- ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、前記医薬組成物の総重量に対して約12〜約35重量%、より好ましくは約15〜約30重量%、最も好ましくは約18〜約25重量%の量で含む、先行請求項のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ブリガチニブが、遊離塩基型である、先行請求項のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ラクトース一水和物を、前記医薬組成物の総重量に対して約25〜約45重量%、より好ましくは約30〜約40重量%、最も好ましくは約32〜約38重量%の量で含む、先行請求項のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 微結晶性セルロースを、前記医薬組成物の総重量に対して約20〜約45重量%、より好ましくは約25〜約40重量%、より好ましくは約30〜約40重量%、最も好ましくは約32〜約38重量%の量で含む、先行請求項のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 疎水性コロイダルシリカを約0.4〜約2重量%、より好ましくは約0.6〜約1.5重量%、最も好ましくは約0.8〜約1.2重量%の量で含む、先行請求項のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- デンプングリコール酸ナトリウムA型を約1〜約5重量%、より好ましくは約1.5〜約4.5重量%、より好ましくは約2〜約4重量%の最適化された量で含む、先行請求項のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- さらに、1つ以上の滑沢剤を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ステアリン酸マグネシウムを、任意に約0.2〜約3重量%、約0.5〜約2.5重量%、約0.8〜約2重量%または約1〜約1.8重量%の量で含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- (i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)を約10〜約40重量%と、
(ii)ラクトース一水和物を約20〜約50重量%と、
(iii)微結晶性セルロースを約15〜約50重量%と、
(iv)デンプングリコール酸ナトリウムA型を約0.5〜約5重量%と、
(v)疎水性コロイダルシリカを約0.2〜約2重量%と、
(vi)ステアリン酸マグネシウムを約0.2〜約3重量%と、
を含むかまたはこれらからなる、先行請求項のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - (i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)を約12〜約35重量%と、
(ii)ラクトース一水和物を約25〜約45重量%と、
(iii)微結晶性セルロースを約20〜約45重量%と、
(iv)デンプングリコール酸ナトリウムA型を約1〜約5重量%と、
(v)疎水性コロイダルシリカを約0.4〜約1.8重量%と、
(vi)ステアリン酸マグネシウムを約0.5〜約2.5重量%と、
を含むかまたはこれらからなる、請求項18に記載の医薬組成物。 - (i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)を約15〜約30重量%と、
(ii)ラクトース一水和物を約30〜約40重量%と、
(iii)微結晶性セルロースを約25〜約40重量%と、
(iv)デンプングリコール酸ナトリウムA型を約1.5〜約4.5重量%と、
(v)疎水性コロイダルシリカを約0.6〜約1.5重量%と、
(vi)ステアリン酸マグネシウムを約0.8〜約2重量%と、
を含むかまたはこれらからなる、請求項19に記載の医薬組成物。 - (i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)を約18〜約25重量%と、
(ii)ラクトース一水和物を約32〜約38重量%と、
(iii)微結晶性セルロースを約30〜約38重量%と、
(iv)デンプングリコール酸ナトリウムA型を約2〜約4重量%と、
(v)疎水性コロイダルシリカを約0.8〜約1.2重量%と、
(vi)ステアリン酸マグネシウムを約1〜約1.8重量%と、
を含むかまたはこれらからなる、請求項20に記載の医薬組成物。 - (i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)約20重量%と、
(ii)ラクトース一水和物約36〜約39重量%と、
(iii)微結晶性セルロース約36〜約39重量%と、
(iv)デンプングリコール酸ナトリウムA型約3重量%と、
(v)疎水性コロイダルシリカ約1重量%と、
(vi)ステアリン酸マグネシウム約1.25重量%と、
からなる、請求項21に記載の医薬組成物。 - 前記ブリガチニブが、ブリガチニブ結晶多形A型を、ブリガチニブの総量に対して少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約98重量%または少なくとも約99重量%含む、先行請求項のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ブリガチニブの粒径D50が、約5〜約25μm、好ましくは約6〜約25μm、好ましくは約8〜約22μm、より好ましくは約10〜約20μmの範囲である、先行請求項のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ブリガチニブの粒径D10が、少なくとも約0.5μm、より好ましくは少なくとも約1μm、より好ましくは少なくとも約1.5μm、より好ましくは少なくとも約2μm、より好ましくは少なくとも約2.5μmであるが、約8μm以下である、先行請求項のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ブリガチニブの粒径D90が、約90μm以下、より好ましくは約60μm以下、より好ましくは約55μm以下、より好ましくは約50μm以下、より好ましくは約45μm以下である、先行請求項のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ブリガチニブの粒径D50が、5〜25μm、好ましくは6〜15μm、より好ましくは8〜10μmの範囲である、請求項1〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ブリガチニブの粒径D10が、少なくとも1μm、より好ましくは少なくとも1.5μm、より好ましくは少なくとも1.8μm、例えば少なくとも2μmまたは少なくとも2.5μmである、請求項1〜23及び27のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ブリガチニブの粒径D90が、40μm以下、より好ましくは35μm以下、より好ましくは30μm以下、より好ましくは25μm以下である、請求項1〜23、27及び28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 約25℃及び約60%の相対湿度で、少なくとも6カ月の保存安定性を有する、先行請求項のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 約40℃及び約75%の相対湿度で、少なくとも8週間の保存安定性及び/または約60℃及び周囲湿度で、少なくとも8週間の保存安定性を有する、先行請求項のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 固体経口剤形である、先行請求項のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 錠剤形態である、先行請求項のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜33のいずれか1項で定義されているような医薬組成物を含むかまたはそれからなる錠剤核と、任意にコーティングとを含む医薬錠剤。
- 前記錠剤核が、請求項18〜22のいずれか1項で定義されているような医薬組成物からなる、請求項34に記載の医薬錠剤。
- 前記錠剤核が、請求項22で定義されているような医薬組成物からなる、請求項35に記載の医薬錠剤。
- ポリマーコーティング及び糖コーティングから選択したコーティングを含む、請求項34〜36のいずれか1項に記載の医薬錠剤。
- 前記コーティングが、前記錠剤核約100重量%に対して約0.5〜約10重量%、好ましくは約1〜約8重量%、好ましくは約2〜約5重量%の量で存在する、請求項37に記載の医薬錠剤。
- 前記コーティングが、約20〜約100μmの厚さで存在する、請求項37または請求項38に記載の医薬錠剤。
- 前記コーティングポリマーが、セルロースエーテルのようなセルロース誘導体、アクリルポリマー、アクリルコポリマー、メタクリルポリマー、メタクリルコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールから選択されている、請求項37〜39のいずれか1項に記載の医薬錠剤。
- 患者が前記錠剤を摂取後、前記薬剤物質ブリガチニブが即放されるように、前記錠剤コーティングが選択されている、請求項37〜40のいずれか1項に記載の医薬錠剤。
- ブリガチニブを約5〜約500mg、好ましくはブリガチニブを約10〜約250mg、より好ましくはブリガチニブを約20〜約200mg含む、請求項34〜41のいずれか1項に記載の医薬錠剤。
- ブリガチニブを約30mg、約90mgまたは約180mg含む、請求項42に記載の医薬錠剤。
- ブリガチニブを含む錠剤の調製方法であって、
(i)本発明の第1、第2または第3の態様のいずれかによる医薬組成物を得るために、ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、疎水性コロイダルシリカ、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの1つ以上と混和する工程と、
(ii)前記混和した医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程と、
を含む前記方法。 - 前記ブリガチニブが、遊離塩基型である、請求項44に記載の方法。
- 湿式造粒工程、乾式造粒工程及び湿式粉砕工程のうちの少なくとも1つを含まない、請求項44または請求項45に記載の方法。
- 工程(i)が、
(ia)ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカを混和し、スクリーン径が約400〜約800μmの範囲であるスクリーニングミルに、前記混和したブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカの混合物を通す工程
を含む、請求項44〜46のいずれか1項に記載の方法。 - (i)がさらに、
(ib)工程(ia)から得た前記混合物を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの1つ以上と混和する工程
を含む、請求項47に記載の方法。 - 工程(ia)におけるブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカの前記混合物を前記スクリーニングミルに2〜50回、好ましくは5〜20回、例えば10回通す、請求項47または請求項48に記載の方法。
- 前記ブリガチニブの粒径D50が、5〜25μm、好ましくは6〜15μm、より好ましくは8〜10μmの範囲である、請求項44〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ブリガチニブの粒径D10が、少なくとも1μm、より好ましくは少なくとも1.5μm、より好ましくは少なくとも1.8μm、例えば少なくとも2μmまたは少なくとも2.5μmである、請求項44〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ブリガチニブの粒径D90が、40μm以下、より好ましくは35μm以下、より好ましくは30μm以下、より好ましくは25μm以下である、請求項44〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 1−プロパノール及び酢酸エチルの混合物中のブリガチニブの溶液を70〜90℃で形成し、ブリガチニブの種結晶を加え、前記混合物を10〜20℃/時の速度で0±5℃まで、最長で30時間冷却してから、ブリガチニブ結晶を結晶化母液から分離することによって、前記ブリガチニブを調製する、請求項50〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(ii)で、回転式錠剤プレス機を用いて、前記医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する、請求項44〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 硬度が約10〜約20kg重の範囲の錠剤が得られるように、工程(ii)における前記圧縮パラメーターを選択する、請求項44〜54のいずれか1項に記載の方法。
- (iii)前記錠剤核にポリマーコーティングを施す工程
をさらに含む、請求項44〜55のいずれか1項に記載の方法。 - 前記錠剤が、請求項34〜43のいずれか1項に定義されているようなものである、請求項44〜56のいずれか1項に記載の方法。
- ALKの阻害に応答する疾患または障害の治療方法であって、そのような治療の必要な患者に、上で定義したような医薬組成物を投与することを含む前記方法。
- ALKの阻害に応答する疾患または障害の治療方法であって、そのような治療の必要な患者に、上で定義したような医薬組成物を投与することを含む前記方法で用いるための、上で定義したような医薬組成物。
- 請求項58に記載の方法、または請求項59に従って使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、請求項34〜43のいずれか1項に記載の錠剤の形態である前記方法または前記医薬組成物。
- 請求項58もしくは60に記載の方法、または請求項59もしくは60に従って使用するための医薬組成物であって、ALKの阻害に応答する前記疾患または障害が、非小細胞肺癌のような、ALK+によって駆動されるがん、特に、ALK陽性非小細胞肺癌である前記方法または前記医薬組成物。
- 請求項58、60及び61のいずれか1項に記載の方法、または請求項59〜61のいずれか1項に従って使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物を1日当たり、約180mgのブリガチニブの単回用量として投与するか、または1日当たり、約90mgのブリガチニブの単回用量として7日間の後、1日当たり、約180mgのブリガチニブの単回用量として投与する前記方法または前記医薬組成物。
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