WO2010072155A1

WO2010072155A1 - 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和用途

Info

Publication number: WO2010072155A1
Application number: PCT/CN2009/075931
Authority: WO
Inventors: 陈芬儿; 梁永宏; 曾兆森
Original assignee: 复旦大学
Priority date: 2008-12-26
Filing date: 2009-12-24
Publication date: 2010-07-01
Also published as: US20120122902A1; US8809343B2

Description

种嘧啶类衍生物及其制备方法和用途技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及一种嘧啶类衍生物，和其药用盐、水合物和溶剂化物、多晶和共晶、同样生物功能的前体和衍生物，及其制备方法和用途。背景技术

艾滋病（AIDS) 即获得性免疫缺陷综合症（Acquired immune deficiency syndrome ) 是由人类免疫缺陷病毒 ( Human immunodeficiency virus, HIV) 所导致的流行性传染病。逆转录酶（Reverse transcriptase, RT) 在 HIV从 mRNA逆转录成 DNA的过程中起了决定性作用，因此成为抗艾滋病药物设计的重要靶点之一。

在现有的抗 HIV 药物研究中，非核苷类逆转录酶抑制剂（丽 RTIs) 因其高效低毒等优点而成为各国药物化学家关注的热点之一。目前，经美国 FDA批准上市的抗 HIV逆转录酶抑制剂有四种：奈韦拉平（Nevirapine)、地拉韦定（Delavirdine)、依非韦伦（Efavirenz)， etravirine (TMC125) ,另夕卜 α_ΑΡΑ089439、 HBY097、 TMC-278 等正在进行临床研究。经典的丽 RTIs只作用于 HIV-1病毒，而对 HIV-2病毒无效。

因此，本领域迫切需要提供一种新的预防或治疗艾滋病的药物。发明内容

本发明旨在提供一种嘧啶类衍生物及其制备方法和用途。

在本发明的第一方面，提供了一种二芳基嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐，所述的二芳基嘧啶类衍生物具有如式 I所示的结构：

其中， -a^a a^a⁴-代表二价自由基结构： -CH=CH-CH=CH-， -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=N-CH=CH-, -N=CH-N=CH-, -N=CH-CH=N-_;

-b^b^b^b⁴-代表二价自由基结构： -CH=CH-CH=CH-， -N=CH-CH=CH-，

-N=N-CH=CH-, -N=CH-N=CH-, -N=CH-CH=N-_;

R¹和 R²分别独立地选自氢，羟基，卤素，任选被取代的 d_₄烷基，任选被取代的 C₂_₆烯基，任选被取代的 C₂_₆炔基， d_₆烷氧基，氰基，硝基，氨基， -NH(OH) -， -N(R⁶)p-;

R¹³和 R¹⁴分别独立地选自氢，羟基，卤素，被取代的 d_₄烷基，被取代的 C₂_₆ 烯基，被取代的 C₂.₆炔基， d.₆烷氧基，氰基，硝基，氨基， -NH(OH) -， -N(R⁶)p-_;

R³和 R⁴分别独立地选自氢，羟基，卤素，任选被氰基或 -C(=0)R⁶取代的 d_₆烷基， C₃_₇环烷基，任选被一个或多个卤原子或氰基取代的 C₂_₆烯基，任选被一个或多个卤原子或氰基取代的 c₂_₆炔基， d_₆烷氧基， d_₆烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基， -NR⁵-，多卤代甲基，多卤代甲氧基，多卤代甲硫基， -S(=0)_pR⁷， -NH-S(=0)_pR⁷, -C(=0)R⁷， -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH₂ , -NHC(=0)R⁷, -C(=NH)R⁷ _;

R⁵为氢， d_₆烷基羰基，芳基，甲酰基， d_₆烷基， d_₆烷氧羰基；

X和 Y分别独立地选自 -NR⁶-， -NH-NH- , -Ν=Ν-, -0-， -C(=0)-, C_{1 -4}烷二基， -CHOH- , -S-, -S(=0)p- , -Xi-Cw烷二基一或 -C_{1 -4}烷二基 -X , -CH(CN)- ;

X₁为-NR⁶-， -ΝΗ-ΝΗ- , -Ν=Ν- , -0-， -C(=0)-， -CHOH-, -S(=0)p- _;

R⁶分别独立地选自氢，芳基，甲酰基， d_₆烷基羰基， d_₆烷基， d_₆烷氧羰基，被甲酰基、 d_₆烷基羰基、 d_₆烷氧羰基或 d_₆烷基羰氧基取代的 d_₆烷基，被 d_₆ 烷氧羰基取代的 d_₆烷氧基或 d_₆烷氧羰基；

R⁷为 d_₄烷基，氨基，单一或二（d_₄烷基）氨基或多卤代 d_₄烷基； m为 0-5， n为 0-6 ;

P为 1-2。

在另一优选例中，所述的二芳基嘧啶类衍生物具有如式 Π所示的结构：

在另一优选例中，所述的二芳基嘧啶类衍生物具有如式 III所示的结构:

本发明提供的二芳基嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐中，所述的盐选自盐酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，或苹果酸盐。

在本发明的第二方面，提供了一种二芳基苯并嘧啶类衍生物，其 N-氧化物，立体异构体形式，立体异构体混合物或药学上可接受的盐，所述的二芳基苯并嘧啶类衍生物具有如式 IV所示的结构：

其中， R⁸独立地选自芳基，取代芳基，萘基，取代萘基，五元或六元芳杂环， d_₆烷氧羰基，芳氧羰基，取代芳氧羰基；

R⁹和 R^1Q分别独立地选自氢，羟基，卤素， d_₆烷氧基， d_₆烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基， -NR^u-，多卤代甲基，多卤代甲氧基，多卤代甲硫基， -S(=0)_pR¹²， -NH-S(=0)_pR¹²， -C(=0)R¹²， -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH₂， -NHC(=0)R¹²， -C(=NH)R¹²。

Z和 Y分别独立地选自 -NR^u-， -ΝΗ- , -ΝΗ-ΝΗ- , -Ν=Ν- , -0-， -C(=0)-， C_{1 -4} 烷二基， -CH(OH) -， -S-, -S(=0)p- , -X₂-C_{1 -4}烷二基-或 -C_{1 -4}烷二基 -X₂-， -CH(CN)- ; X₂为 -NR^u-， -NH-NH- , -Ν=Ν- , -0-， -C(=0)-， -CH(OH) -， -S(=0)p- _;

R¹¹分别独立地选自氢，芳基，甲酰基， d_₆烷基羰基， d_₆烷基， d_₆烷氧羰基，被甲酰基、 d_₆烷基羰基、 d_₆烷氧羰基或 d_₆烷基羰氧基取代的 d_₆烷基，被 Ci_₆烷氧羰基取代的 d_₆烷氧基或 d_₆烷氧羰基；

R¹²为 d_₄烷基，氨基，单一或二（d_₄烷基）氨基或多卤代 d_₄烷基； m为 0-5， n为 0-6 ;

P为 1-2。

本发明提供的二芳基苯并嘧啶类衍生物药学上可接受的盐中，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，或苹果酸盐。

在本发明的第三方面，提供了一种二芳基苯并嘧啶类衍生物的制备方法，所述的方法包括步骤：

( a) 根据以下通式，将 4-氯苯并嘧啶衍生物、取代苯酚或苯胺、和极性非质子溶剂混合，进行反应，得到如权利要求 5所述的二芳基苯并嘧啶类衍生物；

或者，所述的方法包括步骤：

( i ) 根据以下通式，将 2-氯苯并嘧啶衍生物、和取代苯酚或苯胺加热到 150 °C—210 °C熔融反应得到如权利要求 5所述的二芳基苯并嘧啶类衍生物；

Z和 Y分别独立地选自 -NR^u-， -ΝΗ- , -ΝΗ-ΝΗ- , -Ν=Ν- , -0-， -C(=0)-， C_{1 -4} 烷二基， -CH(OH) -， -S-, -S(=0)p- , -X₂-C_{1 -4}烷二基-或 -C_{1 -4}烷二基 -X₂-， -CH(CN)- ;

X₂为 -NR^u-， -ΝΗ-ΝΗ- , -Ν=Ν- , -0-， -C(=0)-， -CH(OH) -， -S(=0)p- _;

R¹¹分别独立地选自氢，芳基，甲酰基， d_₆烷基羰基， d_₆烷基， d_₆烷氧羰基，被甲酰基、 d_₆烷基羰基、 d_₆烷氧羰基或 d_₆烷基羰氧基取代的 d_₆烷基，被 d_₆烷氧羰基取代的 d_₆烷氧基或 d_₆烷氧羰基；

P为 1-2。

在另一优选例中，步骤（a) 的反应在惰性气体保护下进行，使用的惰性气体为氩气，氮气，氦气，或其混合。

在另一优选例中，步骤（a ) 中所述的非质子溶剂为乙腈， Ν,Ν-二甲基甲酰胺，

Ν,Ν-二甲基乙酰胺，四氢呋喃，或其混合。

在另一优选例中，在步骤（a) 进行的反应中加入碱，所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢化钠，氢氧化钠，或氢氧化钾。

在本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，所述的组合物中含有有效量的本发明提供的二芳基嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。

在本发明的第五方面，提供了一种药物组合物，所述的组合物中含有有效量的本发明提供的二芳基苯并嘧啶类衍生物，其 N-氧化物，立体异构体形式，立体异构体混合物或药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。

在本发明的第六方面，提供了一种本发明提供的二芳基嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备预防或治疗艾滋病的药物。

在本发明的第七方面，提供了一种本发明提供的二芳基苯并嘧啶类衍生物，其 N-氧化物，立体异构体形式，立体异构体混合物或药学上可接受的盐的用途，用于制备预防或治疗艾滋病的药物。

据此，本发明提供了新的预防或治疗艾滋病的药物。具体实施方式

发明人经过深入的研究，对二芳基嘧啶（DAPY ) 类衍生物进行了结构改造，并采用计算机辅助药物分子设计的手段模拟了该类抑制剂与 HIV-1 RT的作用方式及构效关系，以此指导进一步的结构改造。在嘧啶环的 C4-位引入萘环，以此加强抑制剂和周围氨基酸残基 Tyrl 88， Tyrl 81， Trp229 , Tyr318之间的 π〜π堆积作用；同时在嘧啶环的 C5-位， C6-位引入取代基，以加强和萘环的协同作用，干扰氨基酸残基 Asp 的催化作用；设计合成了一系列二芳基嘧啶类衍生物，并对其进行了生物活性测试，结果显示大部分化合物具有较强的抗 HIV-1 病毒作用，较高的选择性指数，而且部分化合物对耐药病毒株 L103N+Y181C显示出较好的抑制作用。

本发明提供一种二芳基嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐，所述的二芳基嘧啶类衍生物具有如式 I所示的结构：

较佳地，本发明提供的二芳基嘧啶类衍生物具有如式 II所示的结构:

-b^b^b^b⁴-代表二价自由基结构： -CH=CH-CH=CH-， -N=CH-CH=CH-， -N=N-CH=CH-, -N=CH-N=CH-, -N=CH-CH=N-_;

R³和 R⁴分别独立地选自氢，羟基，卤素，任选被氰基或 -C(=0)R⁶取代的 d_₆烷基， C₃_₇环烷基，任选被一个或多个卤原子或氰基取代的 C₂_₆烯基，任选被一个或多个卤原子或氰基取代的 C₂_₆炔基， d_₆烷氧基， d_₆烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基， -NR⁵-，多卤代甲基，多卤代甲氧基，多卤代甲硫基， -S(=0)_pR⁷， -NH-S(=0)_pR⁷, -C(=0)R⁷， -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH₂, -NHC(=0)R⁷, -C(=NH)R⁷ _;

X和 Y分别独立地选自 -NR⁶-， -NH-NH-, -Ν=Ν-, -0-， -C(=0)-, C_1-4烷二基， -CHOH-, -S-, -S(=0)p-, -Xi-Cw烷二基一或 -C_1-4烷二基 -X , -CH(CN)-;

X₁为-NR⁶-， -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -0-， -C(=0)-， -CHOH-, -S(=0)p-_;

R⁷为 d_₄烷基，氨基，单一或二（d_₄烷基）氨基或多卤代 d_₄烷基； m为 0-5， n为 0-6;

P为 1-2。

如式 II所示的化合物的制备方法如下：

(1) R¹为 H， Cl， d_₄烷基， C₂_₆炔基， C₂_₆烯基的二芳基嘧啶类衍生物根据文献（CN200710045937.0) 制得，其反应通式如下所示：

(2)R 为 d_₆烷氧基的二芳基嘧啶类衍生物以 CI取代的二芳基嘧啶类衍生物为反应物，与 d_₆醇钠反应而获得，其反应式如下：

(3) R¹为氨基， -N(R⁶)p- (p=l,2) 的二芳基嘧啶类衍生物以 CI取代的二芳基嘧啶类衍生物为反应物，分别与烷胺反应而获得，其反应式如下：

如式 II所示的化合物是一种合成简单的全新抗 HIV病毒试剂，可以作为抗 HIV 的药物候选物。细胞水平的生物活性测试表明：（1) 该类化合物普遍具有良好的抗 HIV-1病毒活性，其中部分化合物不仅显示出纳摩尔级别的生物活性，而且显示出较高的选择性指数。（2) 在所合成的化合物中，部分化合物对耐药病毒株 L103N+Y181C显示出较好的抑制作用。

更佳地，本发明提供的二芳基嘧啶类衍生物具有如式 III所示的结构：

其中，

被取代的 d_₄烷基，被取代的 C₂_₆烯基，被取代的 C₂_₆炔基， d_₆烷氧基，氰基，硝基，氨基， -NH(OH) -， -N(R⁶)p-_;

X选自 -NR⁶-， -NH-NH-, -Ν=Ν-, -0-， -C(=0)-， C_1-4烷二基， -CHOH -， -S-, -S(=0)p-, 烷二基一或 -C_1-4烷二基 -Xi-, -CH(CN)-;

X₁为-NR⁶-， -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -0-， -C(=0)-， -CHOH-, -S(=0)p-_;

P为 1-2。

如式 III所示的化合物的制备方法如下：

(1) R¹³, R¹⁴分别为 H， Cl， d.₄烷基， C₂.₆炔基， C₂.₆烯基； X为氧的二芳基嘧啶类衍生物根据文献（CN200710045937.0) 制得，其反应通式如下所示：

即在惰性气体的保护下，将取代萘酚加入到无水非质子溶剂中，搅拌使之溶解，然后加入 4-氯嘧啶衍生物，搅拌使之溶解，加入无水 K₂C0₃，控制温度 90〜100 °C，搅拌反应 8〜12 h。 TLC显示反应结束后，滤去 K₂C0₃，滤液倾倒入冷水中，过滤析出的固体，烘干。用甲苯、二氧六环等重结晶或过柱，得到所需化合物。

(2) R¹³ , R¹⁴分别为 H， Cl， C_{1 -4}烷基， C_2-6炔基， C_2-6烯基； X为氮的二芳基嘧啶类衍生物其反应通式如下所示：

将取代萘胺溶于 DMF中，然后加入 4-氯嘧啶衍生物，搅拌使之溶解，然后在油浴 150°C回流 20 h，然后将反应液倾倒入冷水中，过滤析出的固体，烘干。用甲苯、二氧六环等重结晶或过柱，得到所需化合物。

如式 III所示的化合物是一种合成简单的全新抗 HIV病毒试剂，可以作为抗 HIV 的药物候选物。细胞水平的生物活性测试表明：（1 ) 该类化合物普遍具有良好的抗 HIV- 1病毒活性，其中部分化合物不仅显示出纳摩尔级别的生物活性，而且显示出较高的选择性指数。（2 ) 在所合成的化合物中，部分化合物对耐药病毒株 L103N+Y181C显示出较好的抑制作用。

因此，本发明提供一种药物组合物，所述的组合物中含有有效量的如式 I 、 II、或 III所述的二芳基嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。

如本文所用，术语"含有"或"包括"包括了 "包含"、 "基本上由……构成"、和 "由……构成" 。

如本文所用，术语 "药学上可接受的"或 "食品学上可接受的" 的成分是适用于人和 /或动物而无过度不良副反应 (如毒性、剌激和***反应;)的，即有合理的效益 /风险比的物质。

如本文所用，术语 "有效量" 是指可对人和 /或动物产生功能或活性的且可被人和 /或动物所接受的量。

如本文所用，术语 "药学上可接受的载体" 指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在

Remington' s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub. Co. , N.J. 1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、润湿剂或乳化剂、矫味剂、 pH缓冲物质等。本发明提供一种二芳基苯并嘧啶类衍生物，其 N-氧化物，立体异构体形式，立体异构体混合物，或药学上可接受的盐，所述的二芳基苯并嘧啶类衍生物具有如式 IV所示的结构：

P为 1-2。

如式 III所示的化合物的制备方法如下：

方法一：

以 4-氯苯并嘧啶衍生物为反应物，与相应的取代苯酚 (或苯胺等)在 K₂C0₃作用下反应获得本发明产物，其反应通式如下所示：

具体操作步骤如下：在惰性气体的保护下，将取代苯酚 (或苯胺等)加入到干燥非质子溶剂中，搅拌使之溶解，然后加入 4-氯苯并嘧啶衍生物，搅拌使之溶解，加入无水碳酸钾，于 80〜120°C，搅拌反应8〜12 11。11^显示反应结束后，滤去 K₂C0₃，滤液倾倒入冷水中，过滤析出的固体，烘干。经活性炭脱色，用甲苯重结晶，得到所需化合物。

较佳地， 4-氯嘧啶衍生物与取代苯酚 (或苯胺等）的摩尔比是 1 : 1.2〜1： 1.5。无水 K₂C0₃大大过量，约为取代苯酚的 5倍左右；所述非质子溶剂为 DMF， DEA，乙腈； 1 mmol 4-氯苯并嘧啶衍生物需加入上述非质子性溶剂 6~8 mL; 所述惰性气体为氮气、氩气等。

方法二：

以 2-氯苯并嘧啶衍生物为反应物，与相应的取代苯酚 (或苯胺等)在无溶剂条件下熔融反应获得本发明产物，其反应通式如下所示：

具体操作步骤如下：将取代苯酚 (或苯胺等)和 2-氯苯并嘧啶衍生物混合在一起, 加热至 150 °C ~210 °C，至反应物完全熔融，熔融反应 1 h。 TLC显示反应结束后，溶于 DMF，经活性炭脱色，过滤，滤液倾倒入冷水中，过滤析出的固体，烘干。用甲苯重结晶，得到所需化合物。

如式 IV所示的化合物化合物是一种合成简单的全新抗 HIV病毒试剂，可以作为抗 HIV 的药物候选物。细胞水平的生物活性测试表明：该类化合物普遍具有良好的抗 HIV-1 病毒活性，其中部分化合物不仅显示出纳摩尔级别的生物活性，而且显示出较高的选择性指数。

因此，本发明提供一种药物组合物，所述的组合物中含有有效量的如式 IV所述的二芳基苯并嘧啶类衍生物，其 N-氧化物，立体异构体形式，立体异构体混合物，或药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。

本发明的主要优点在于：

1、本发明提供的化合物结构新颖，具有较好的抗 HIV生物活性，细胞毒性较小。

2、本发明提供的化合物制备方法简单，可以进一步开发为抗 AIDS药物。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在 100毫升的溶液中溶质的重量。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。本发明实施例中抗 HIV生物活性测试：

体外细胞水平的抗 HI V病毒活性由比利时 Katholleke大学的 Rega药物研究所测定，主要包括：对 HIV感染的 MT-4细胞的抑制活性及细胞毒性两方面。方法描述如下：使化合物在 HIV感染的 MT-4细胞中，于感染 HIV不同时间，用 MTT法测定药物对 HIV诱变的细胞病变的保护作用，计算使 50 %的细胞免于 HIV诱导的细胞病变所需的浓度半数有效浓度 IC_5Q，毒性测定与抗 HIV活性实验平行进行，也是在 MT-4 细胞培养中，用 MTT法测定使 50 %的未感染细胞发生细胞病变的浓度（CC_5Q ) ，并计算选择性指数 SI=CC_5Q/ IC₅o。

材料与方法：

各化合物的抗 HIV活性由药物对 HIV在细胞中引起的细胞病变的抑制作用效率来监控。采用 MT-4细胞进行细胞培养。采用的病毒株有： HIV- 1病毒株 ΠΙΒ及及耐药株 103N+181 C。

具体操作如下：将化合物用 DMSO或水溶解后用磷酸盐缓冲食盐水溶液稀释，将 3 χ 10⁵ΜΤ-4细胞用 Ι ΟΟμΙ各化合物不同浓度此溶液在 37°C预培养 l h，然后向该化合物中加入 Ι ΟΟμΙ适当的病毒稀释液，将细胞于 37°C培养 l h。洗涤三次后，将细胞再次分别悬浮于含有或不含有化合物的培养介质中。接着将细胞在 5 % C0₂ 氛围中，于 37°C下再培养 7天，并于感染后第三天用含有或不含有化合物的培养介质替换补充培养液。每种培养液条件都重复操作两次。对病毒的细胞病变作用每天都用反向光学显微镜监控。典型来讲，本实验中所用的病毒稀释液常常会在病毒感染后第五天导致细胞病变。药物抑制浓度以药物对病毒细胞病变作用产生 50 % 抑制作用（EC_5Q ) 而同时对细胞无直接毒性的浓度（CC_5Q ) 表示。需要强调的是，当化合物水溶性较差，需要用 DMSO才能溶解时， DMSO 比浓度相对于水来讲，一般低于 10 %， ( DMSO在 MT-4细胞培养介质中最终浓度小于 2 % )。因为 DMSO 能影响测试化合物的抗病毒活性，对含有相同浓度 DMSO溶液抗病毒活性对比空白实验也应该平行进行。另外， DMSO 最终浓度（ 1/1000 ) 远远低于影响 HIV- 1 在 T细胞中复制所需的浓度。实施例 1

二芳基嘧啶类衍生物的合成

在惰性气体的保护下，将取代萘酚加入到无水非质子溶剂中，搅拌使之溶解，然后加入 4-氯嘧啶衍生物，搅拌使之溶解，加入无水 K₂C0₃，控制温度 90〜100°C，搅拌反应 8〜12 h。 TLC显示反应结束后，滤去 K₂C0₃，滤液倾倒入冷水中，过滤析出的固体，烘干。经活性炭脱色，用甲苯重结晶，得到所需化合物。

以不同的 4-氯嘧啶衍生物与不同的取代萘酚.用上述方法分别制得目标化合物，部分结果如下：

在 N₂保护下，将 8-羟基喹啉（4.2 mmol ) 加入到 30 mL无水 DMF中，搅拌使之溶解，然后加入 2-(4-氰基苯胺基; )-4-氯 -5-甲基嘧啶（3.5 mmol ) ，搅拌 lO min使之溶解，加入无水 K₂C0₃ ( 0.021 mol ) ，控制温度 80°C，搅拌反应 8 h。 TLC显示反应结束，滤液倾倒入 300 mL冷水中，有固体析出，经过滤，烘干，得到粗品。用 DMF经活性炭脱色重结晶得到所需化合物 1。

棕色粉状固体，收率 87 % ;熔点： 178.6-181.5°C; 1HNMR(DMS0 , 400MHz) δ_ρρηι: 6.74(d， J=5.6Hz， 1H， CH)， 7.21-7.28(m, 4H, Ph) , 7.57-8.83(m, 6H, Quin), 8.45(d, J=5.6Hz， 1H， CH)， 9.98(s, 1H，願）。

在 N₂保护下，将 8-羟基喹啉（5.2 mmol ) 加入到 30 mL无水乙腈中，搅拌使之溶解，然后加入 2-C4-氰基苯胺基; )-4, 6-二氯 -嘧啶（5.2 mmol ) ，搅拌 lO min使之溶解，加入无水 K₂C0₃ ( 0.026 mol ) ，控制温度 90〜 100°C，搅拌反应 8 h。 TLC显示反应结束，滤液倾倒入 300 mL冷水中，有固体析出，经过滤，烘干，得到粗品。用 DMF经活性炭脱色重结晶得到所需化合物 2。

绿色粉状固体，收率 85 %；熔点： 138.4-141.4。C ; 1HNMR(DMS0 , 400 MHz) δ

6.92(s, 1H， CH)， 7.06-7.24(m, 4H, Ph) , 7.55-8.82(m, 6H, Quin), 10.33(s, 1H，願）。

将以上制备的化合物 2 ( 2 mmol ) 溶于 25 mL二氧六烷中，搅拌使之溶解，然后加入 5 mL甲胺醇溶液，在封管中控制温度 140-150°C，搅拌反应 12 h。 TLC显示反应结束，加水重结晶得到化合物 3。

白色粉状固体，收率 68%，熔点：231.4-232.1°C; 1HNMR(DMS0 , 400 MHz) δ_ρρηι:

2.82(s, 3Η, NHCH₃), 5.50(s， 1H， CH)， 7.20 (s, 1H, NHCH₃), 7.34-7.79 (m, 4H， Ph) , 7.48-8.72(m, 6H, Quin), 9.46(s, 1H，願）。

将钠（10 mmol) 溶于 50 mL无水甲醇中，搅拌使之溶解，然后加入以上制备的化合物 2 (2 mmol) ，控制温度 40-50°C，搅拌反应 48 h。 TLC显示反应结束，加水重结晶得到化合物 4。

4

白色粉状固体，收率 92%；熔点：231.4-232.1°C; 1HNMR(DMSO, 400 MHz) δ_ρρηι: 3.92(s, 3Η, OCH₃), 6.02(s, 1H， CH), 7.17-7.32(m, 4H， Ph), 7.54-8.82(m, 6H, Quin), 9.87(s, 1H， NH)o

实施例 2

二芳基嘧啶类衍生物的合成

在惰性气体的保护下，将取代萘酚加入到无水非质子溶剂中，搅拌使之溶解，然后加入 4-氯嘧啶衍生物，搅拌使之溶解，加入无水 K₂C0₃，控制温度 90〜100 °C，搅拌反应 8〜12h。 TLC显示反应结束后，滤去 K₂C0₃，滤液倾倒入冷水中，过滤析出的固体，烘干。经柱分离或重结晶得到所需化合物。

以 4-氯嘧啶衍生物与不同的取代萘酚，用上述方法分别制得目标化合物，部分结果如下：

在 N₂保护下，将 β-萘酚衍生物（4.2 mmol) 加入到 30 mL无水 DMF中，搅拌使之溶解，然后加入 2-(4-氰基苯胺基; )-4-氯 -5-甲基嘧啶（3.5 mmol) ，搅拌 lO min使之溶解，加入无水 K₂C0₃ (0.021 mol) ，控制温度 90〜 100 °C，搅拌反应 8 h。 TLC 显示反应结束，滤液倾倒入 300 mL冷水中，有固体析出，经过滤，烘干，得到粗品。经柱分离得到所需化合物 20。

白色粉状固体，产率： 89.3%; mp 249.2-250.1

(400 MHz, OMSO-d₆) δ 3.90 (s, 3H, CH₃), 6.76 (d, 1H, J=4.0 Hz, CH), 7.25-7.55 (m, 4H, Ph), 7.64-8.50 (m, 5H, Naph), 8.71 (s, 1H, CH), 10.10 (s, 1H, NH); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO- ₆) δ 61.77, 99.70, 102.55, 108.66, 118.22, 118.99, 119.27, 123.33, 125.13, 126.97, 129.96, 131.14, 132.42, 143.19, 144.35, 146.29, 158.98, 160.42, 168.97. MS (EI) m/z: 393.1 (M+); Anal. (C₂₃H₁₅N₆0₂) C, H, N. 一 —

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TC6S.0/600ZN3/X3d SSTZ.0/0l0Z OAV 7.25-7..49 (m, 4H, Ph), 7.82-8.63 (m, 4H, Naph), 8.52 (d, J=4.4Hz, IH), 10.11 (s, IH, NH); ¹³C NMR (400 MHz, OMSO-d₆) δ 57.21, 99.71, 103.15, 108.27, 110.23, 118.66, 119.25, 119.72, 124.69, 125.54, 126.74, 127.57, 131.95, 132.94, 133.76, 141.45, 144.75, 152.66, 159.35, 161.13, 168.47. MS (EI) m/z: 427.1 (M+); Anal. (C₂₃H₁₄C1N₅0₂) C， H, N, CI.

实施例 3— 1

二芳基苯并嘧啶类衍生物的合成 (方法一）

在惰性气体的保护下，将取代苯酚 (或苯胺等)加入到无水非质子溶剂中，搅拌使之溶解，然后加入 4-氯苯并嘧啶衍生物，搅拌使之溶解，加入无水 K₂C0₃，控制温度 80〜120°C，搅拌反应 8〜12 h。 TLC显示反应结束后，滤去 K₂C0₃，滤液倾倒入冷水中，过滤析出的固体，烘干。经活性炭脱色，用甲苯重结晶，得到所需化合物。

以不同的 4-氯苯并嘧啶衍生物与不同的取代苯酚 (或苯胺等）。用上述方法分别制得目标化合物，部分结果如下：

在 N₂保护下，将 2-甲基苯酚（4.2 mmol) 加入到 30 mL无水 DMF中，搅拌使之溶解，然后加入 2-(4-氰基苯胺基) -4-氯苯并嘧啶（3.5 mmol) ，搅拌 10 min使之溶解，加入无水 K₂C0₃ (0.021 mol) ，控制温度 90〜 100°C，搅拌反应 8 h。 TLC显示反应结束，过滤除去 K₂C0₃，滤液倾倒入 300 mL冷水中，有固体析出，经过滤，烘干，得到固体。经活性炭脱色，用甲苯重结晶，得到所需化合物。

棕色粉状固体，收率 75%; 熔点： 197.3-197.4°C_; 1H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) 2.16 (s, 3H, CH₃), 7.30-7.44 (m, 4H, Ar'H), 7.49 (td, IH, J = 7.6 Hz, T = 1.2 Hz, ArH₇), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar''H₂,₆), 7.72 (d, IH, J = 8.4 Hz, ArH₆), 7.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar''H₃,5), 7.90 (td, IH, J = 7.6 Hz, J、 = 1.2 Hz, ArH₈), 8,27 (dd, IH, J = 8.0 Hz, J、 = 0.8 Hz, ArH₉), 10.04 (s, IH, NH).

¹³C NMR (DMSO-i/₆) δ (ppm) 16.4 (CH₃), 102.8 (Ar''C₄), 112.2 (ArC₅), 118.9 (2C, Ar''C₂,6), 120.0 (CN), 122.9 (ArC₆), 124.2 (Ar'C₆), 124.8 (ArC₇), 125.9 (ArC₉), 126.7 (； Ar'C₄), 128.0 (A C₅), 130.7 (Ar' ₃), 131.9 (ArC₈), 133.1 (Ar' ₂), 135.4 (2C, Ar''C₃,₅), 145.4 (Ar''d), 151.4 (Ar'd), 153.1 (ArCio), 155.7 (ArC₂), 167.2 (ArC₄).

MS (ESI) m/z 353 (M⁺+l).

操作同上。黄色针状晶体，收率 85%;熔点： 267.3-267.6°C; 1H NMR DMSO-d₆) δ (ppm) 7.41 (d, 2H, J = 6.8 Hz, Ar''H₂,₆), 7.47 (t, 1H, J = 7.2 Hz, ArH₇), 7,61 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar'H₂,₆), 7.71-7.75 (m, 3H, ArH₆ + Ar''H₃,₅), 7.88 (td, 1H, J= 8.4 Hz, J、 = 1.2 Hz, ArH₈), 7.94 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar'H₃,₅), 8.21 (d, 1H, J= 8.4 Hz, ArH₉), 10.02 (s, 1H, NH).

¹³C NMR (DMSO-i/₆) S (ppm) 103.0 (Ar''C₄), 112.5 (ArC₅), 118.8 (2C, Ar''C₂,6), 119.0 (2C, Ar'C₂,6), 120.0 (CN), 124.2 (Ar'C₄), 124.8 (ArC₆), 125.2 (2C, Ar'C₃,₅), 126.0 (ArC₇), 133.1 (ArC₉), 133.2 (2C, Ar''C₃,₅), 135.5 (ArC₈), 145.3 (Ar''d), 152.2 (ArCio), 153.1 (Ar'd), 155.4 (ArC₂), 167.4 (ArC₄).

MS (ESI) mlz 417 (M⁺+l).

操作同上。白色针状固体，收率 98.3 %；熔点： 219.7-220.3 °C ; 1H NMR (DMSO- ₆) δ (ppm) 2.39 (s, 3H, CH₃), 7.18-7.22 (m, 3H, Ar'H), 7.43 (d, 1H, J = 7.6 Hz, Ar'H), 7.48 (td, 1H, J= 8.0 Hz, J' = 1.2 Hz, ArH₇), 7.59 (d, 2H, J= 8.4 Hz, Ar''H₂,₆), 7.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH₆), 7.88 (td, 1H, J = 7.2 Hz, J' = 1.2 Hz, ArH₈), 7.93 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar''H₃,5), 8.22 (dd, 1H, J= 8.4 Hz, T = 1.2 Hz, ArH₉), 10.03 (s, 1H, NH).

¹³C NMR (DMSO-i/₆) S (ppm) 20.8 (CH₃), 102.3 (Ar''C₄), 112.0 (ArC₅), 118.4 (2C, Ar''C₂,6), 119.0 (CN), 119.4 (ArC₆), 122.4 (Ar'C₆), 123.6 (Ar'C₂), 124.1 (ArC₇), 125.3 (ArC₉), 126.5 (Ar' ₄), 129.5 (Ar'Cs), 132.6 (2C, Ar''C₃,₅), 134.8 (ArC₈), 139.6 (Ar'C₃), 144.8 (A 'd), 152.3 (ArCio), 152.5 (Ar'd), 155.0 (ArC₂), 167.1 (ArC₄).

MS (ESI) mlz 353 (M⁺+l).

操作如上。白色絮状固体，收率 89.1 %；熔点： 218.2-218.4°C； 1H NMR (DMSO- ₆) ό (ppm) 3.83 (s, 3H, CH₃0), 7.08 (d, 2H, J = 6.8 Hz, Ar'H₃,₅), 7.32 (d, 2H, J = 6.8 Hz, Ar'H₂,6), 7.47 (td, 1H, J = 8.0 Hz, J、 = 0.8 Hz, ArH₇), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar''H₂,6), 7.71 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH₆), 7.87 (td, 1H, J = 8.4 Hz, T = 1.2 Hz, ArH₈), 7.95 (d, 2H, J= 8.4 Hz, Ar''H₃,₅), 8,21 (dd, 1H, J= 8.4 Hz, T = 1.2 Hz, ArH₉), 9.99 (s 1H, NH).

¹³C NMR (DMSO-i/₆) δ (ppm) 56.0 (CH₃0), 102.9 (Ar''C₄), 112.6 (ArC₅), 115.3 (2C, Ar'C₃,₅), 119.0 (2C, Ar''C₂,₆), 120.1 (CN), 123.5 (2C, Ar'C₂,₆), 124.2 (ArC₆), 124.7 (ArC₇), 125.9 (ArC₉), 133.2 (ArC₈), 135.3 (2C, Ar''C₃,₅), 145.4 (Ar''d), 146.2 (Ar'd), 153.0 (ArCio), 155.6 (； Ar'C₄), 157.6 (ArC₂), 167.9 (ArC₄).

MS (ESI) mlz 369 (M⁺+l).

实施例 3— 2

二芳基苯并嘧啶类衍生物的合成 (方法二）

将 2-甲氧基苯酚和 2-氯苯并嘧啶衍生物混合在一起，加热至 150~210°C，至反应物完全熔融，熔融反应 1 h。 TLC显示反应结束后，溶于 DMF，经活性炭脱色，过滤，滤液倾倒入冷水中，过滤析出的固体，烘干。用甲苯重结晶，得到所需化合物。

白色絮状固体，收率 82.9%; 熔点： 220.0-220.5°C; 1H NMR (DMSO- ₆) δ (ppm) 3.73 (s, 3H, CH₃0), 7.10 (td, 1H, J= 7.6 Hz, J、 = 1.6 Hz, Ar'H₆), 7.30 (dd, 1H, J= 8.4 Hz, J' = 1.2 Hz, Ar'H₃), 7.35-7.41 (m, 2H, Ar'H₄,₅), 7.47 (td, 1H, J = 8.0 Hz, J、 = 0.8 Hz, ArH₇), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar''H₂,₆), 7.71 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH₆), 7.84 (d, 2H, J= 8.8 Hz, Ar''H₃,5), 7.89 (td, 1H, J= 8.4 Hz, T = 1.2 Hz, ArH₈), 8,22 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH₉), 10.06 (s, 1H, NH).

¹³C NMR (DMSO-i/₆) S (ppm) 55.8 (CH₃0), 102.3 (Ar''C₄), 111.6 (ArC₅), 113.4 (Ar'C₃), 118.3 (2C, Ar''C₂,₆), 119.5 (CN), 121.0 (ArC₆), 123.1 (Ar'C₅), 123.8 (ArC₇), 124.2 (Ar'Ce), 125.4 (ArC₉), 127.2 (； Ar'C₄), 132.6 (2C, Ar''C₃,₅), 134.9 (ArC₈), 140.9 (Ar''d), 144.9 (Ar'd), 151.1 (ArCio), 152.6 (Ar'C₂), 155.2 (ArC₂), 166.8 (ArC₄).

MS (ESI) mlz 367 (M⁺-l).

操作如上。白色粉未固体，收率 89.6 %；熔点： 230.7-231.9 °C ; 1H NMR (DMSO- ₆) δ (ppm) 7.38-7.43 (m, 3H, Ar''H₂,₆ + Ar'H₄), 7.48 (t, 1H, J = 7.6 Hz, ArH₇), 7.55-7.59 (m, 4H, Ar'H₃,₅ + Ar'H₂,₆), 7.72 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH₆), 7.87-7.91 (m, 3H, Ar''H₃,₅ + ArH₈), 8,23 (d, 1H, J= 8.0 Hz, ArH₉), 10.04 (s, 1H, NH).

¹³C NMR (DMSO-i/₆) δ (ppm) 102.3 (Ar''C₄), 112.0 (ArC₅), 118.5 (2C, Ar''C₂,6), 119.5 (CN), 122.2 (2C, Ar'C₂,₆), 123.7 (ArC₆), 124.2 (ArC₇), 125.4 (Ar'C₄), 126.0 (ArC₉), 129.9 (2C, Ar'C₃,₅), 132.6 (2C, Ar''C₃,₅), 134.9 (ArC₈), 144.8 (A i), 152.4 (ArCio), 152.6 (Ar'd), 155.1 (ArC₂), 167.2 (ArC₄).

MS (ESI) mlz 337 (M⁺-l).

操作如上。白色絮状固体，收率 86.6%;熔点：220.6-220.8°C; 1H NMR (DMSO- ₆) ό (ppm) 2.39 (s, 3H, CH ， 7.26 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar''H₂,₆), 7.33 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar'H₃,5), 7.46 (t, 1H, J= 8.0 Hz, ArH₇), 7.58 (d, 2H, J= 8.4 Hz, Ar'H₂,₆), 7.70 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH₆), 7.87 (td, 1H, J= 8.0 Hz, J、 = 1.6 Hz, ArH₈), 7.94 (d, 2H, J= 8.8 Hz, Ar''H₃,5), 8,20 (dd, 1H, J= 8.4 Hz, T = 0.8 Hz, ArH₉), 9.98 (s, 1H, NH).

¹³C NMR (DMSO-i/₆) S (ppm) 20.5 (CH₃), 102.4 (Ar''C₄), 112.1 (ArC₅), 118.5 (2C, Ar''C₂,6), 119.5 (CN), 121.8 (2C, Ar'C₂,₆), 123.7 (ArC₆), 124.2 (ArC₇), 125.4 (ArC₉), 130.2 (2C, Ar'C₃,₅), 132.6 (2C, Ar''C₃,₅), 134.8 (ArC₈), 135.1 (Ar'C₄), 144.9 (A 'd), 150.1 (ArCio), 152.5 (Ar'd), 155.1 (ArC₂), 167.2 (ArC₄).

MS (ESI) mlz 351 (M⁺-l).

操作如上。黄色针状固体，收率 79.4%;熔点：218.6-220.2°C; 1HNMR (DMSO- ₆) ό (ppm) 2.20 (s, 3H, CH₃ 7.51 (t, 1H, J = 7.6 Hz, ArH₇), 7.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar''H₂,6), 7.73-7.76 (m, 2H, Ar'H₅ + ArH₆), 7.88-7.94 (m, 4H, ArH₈ + Ar'H₅ + Ar''H₃,₅), 8,27 (d, 1H, J= 8.0 Hz, ArH₉), 10.09 (s, 1H, NH).

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) 16.3 (CH₃), 102.6 (Ar''C₄), 111.2 (ArC₅), 117.6 (Ar'C₄), 118.5 (2C, Ar''C₂,₆), 118.9 (CN), 119.5 (ArC₆), 123.6 (Ar'C₂), 124.5 (ArC₇), 125.6 (ArC₉), 132.7 (ArC₈), 132.8 (2C, Ar''C₃,₅), 133.3 (A C₃), 135.3 (A C₅), 135.5 (Ar'C₆), 144.7 (； Ar''d), 147.6 (ArCio), 152.8 (Ar'd), 154.9 (ArC₂), 165.2 (ArC₄).

MS (ESI) m/z 5\\ (M⁺+l). 效果实施例 1

抗 HIV生物活性测试

用 NVP， DLV和 EFV作对照品，部分目标化合物对 HIV的抑制活性结果见表 1。

1 -8 9 -19

表 1 化合物 1一 32在 MT-4细胞中抗 HIV活性和细胞毒性

a IC₅。：对 HIV-1 RT被抑制一半时抑制剂的浓度； & si: 选择指数： CC₅。/IC₅。的比值结果表明，化学结构通式中所包含的化合物普遍具有较强的抗 HIV-1病毒活性，较小的细胞毒性和较高的选择性指数；其中部分化合物还显示出一定的抗

HIV-2作用，这和经典的 NNRTIs有所不同。效果实施例 2

抗 HIV生物活性测试

体外抗 HIV-1逆转录酶 (HIV-1 RT)活性筛选（国家新药筛选中心测试），测试材料和方法：

1. HIV-1 RT: 本室提取，保存。

2. 样品处理：样品临用前溶于 DMSO配成适当浓度，并用双蒸水作 10倍稀释，各 8个稀释度。（样品在双蒸水中未完全溶解）

3. 阳性对照药：奈韦拉平（NVP) ，南京泽众医化信息研究中心

4. 测试方法：样品稀释后加入含有 Biotin-dUTP和基因工程靶酶的反应 Buffer 中，在最佳反应条件下孵育，以亲合素标记的辣根过氧化物酶***显色，测定 OD450 值。

部分目标化合物对 HIV的抑制活性结果见表 2。

表 2 化合物对 HIV-1野生型、突变型以及 HIV-1 RT的生物活性

aIC₅₀: 对 HIV-1 RT被抑制一半时抑制剂的浓度； ^b EC₅。：半数效应浓度，引起受试对象 50%个体产生一种特定效应的药物剂量； CC₅。：半数细胞活力减少浓度，引起 50%细胞死亡的药物浓度； ^dSI: 选择指数： CC₅。/IC₅。的比值. 结果表明，化学结构通式中所包含的化合物为非核苷类逆转录酶抑抑制剂，具有较强的抗 HIV-1病毒活性，较小的细胞毒性和较高的选择性指数；且大部分化合物表达强的抗耐药株 103N+181C的活性。

效果实施例 3

抗 HIV生物活性测试

用 HEPT和 DDI作对照品，部分目标化合物对 HIV的抑制活性结果见表 3。 ϋ3/: O£/-1£ SONAV

BOE/BIRG587(nevirapine) 75.1 >15.02 >252

DDN/AZT 5.17 >93.548 >18094

DMP266(efavirenz) 3 >6.336 >2174

。IC₅。：对 HIV-1 RT被抑制一半时抑制剂的浓度； ^b CC₅。：半数细胞活力减少浓度，引起 50%细胞死亡的药物浓度； ^e SI: 选择指数： CCso/ICso的比值结果表明，化学结构通式中所包含的化合物普遍具有较强的抗 HIV-1病毒活性，较小的细胞毒性和较高的选择性指数。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

权利要求

1.一种二芳基嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的二芳基嘧啶类衍生物具有如式 I所示的结构：

其中， -a^a a^a⁴-代表二价自由基结构： -CH=CH-CH=CH-， -N=CH-CH=CH- , -CH=N-CH=CH- , -N=N-CH=CH- , -N=CH-N=CH- , -N=CH-CH=N- _;

-b^b^b^b⁴-代表二价自由基结构： -CH=CH-CH=CH-， -N=CH-CH=CH-， -N=N-CH=CH- , -N=CH-N=CH- , -N=CH-CH=N- _;

R¹和 R²分别独立地选自氢，羟基，卤素，任选被取代的 d_₄烷基，任选被取代的 C₂_₆烯基，任选被取代的 C₂_₆炔基， d_₆烷氧基，氰基，硝基，氨基， -NH(OH) -， -N(R⁶)p- _;

X₁为-NR⁶-， -ΝΗ-ΝΗ- , -Ν=Ν- , -0-， -C(=0)-， -CHOH-, -S(=0)p- _;

P为 1-2。

2.如权利要求 1所述的二芳基嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的二芳基嘧啶类衍生物具有如式 Π所示的结构：

3.如权利要求 1所述的二芳基嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的二芳基嘧啶类衍生物具有如式 III所示的结构：

4.一种如权利要求 1一 3任一所述的二芳基嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的盐选自盐酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，或苹果酸盐。

5.—种二芳基苯并嘧啶类衍生物，其 N-氧化物，立体异构体形式，立体异构体混合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述的二芳基苯并嘧啶类衍生物具有如式 IV所示的结构：

R¹¹分别独立地选自氢，芳基，甲酰基， d_₆烷基羰基， d_₆烷基， d_₆烷氧羰基，被甲酰基、 d_₆烷基羰基、 d_₆烷氧羰基或 d_₆烷基羰氧基取代的 d_₆烷基，被

Cw烷氧羰基取代的 d_₆烷氧基或 d_₆烷氧羰基；

P为 1-2。

6.如权利要求 5所述的二芳基苯并嘧啶类衍生物，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，或苹果酸盐。

7.—种如权利要求 5所述的二芳基苯并嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：

或者，所述的方法包括步骤：

R⁹和 R^1Q分别独立地选自氢，羟基，卤素， d_₆烷氧基， d_₆烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基， -NR¹¹-,多卤代甲基，多卤代甲氧基，多卤代甲硫基， -S(=0)_pR¹² , -NH-S(=0)_pR¹²， -C(=0)R¹²， -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH₂， -NHC(=0)R¹²， -C(=NH)R¹²。

P为 1-2。

8.如权利要求 7所述的制备方法，其特征在于，步骤（a) 的反应在惰性气体保护下进行，使用的惰性气体为氩气，氮气，氦气，或其混合。

9.如权利要求 7所述的制备方法，其特征在于，步骤（a ) 中所述的非质子溶剂为乙腈， Ν,Ν-二甲基甲酰胺， Ν,Ν-二甲基乙酰胺，四氢呋喃，或其混合。

10.如权利要求 7所述的制备方法，其特征在于，在步骤（a) 进行的反应中加入碱，所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢化钠，氢氧化钠，或氢氧化钾。

1 1.一种药物组合物，其特征在于，所述的组合物中含有有效量的如权利要求 1 - 3 任一所述的二芳基嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。

12. 一种药物组合物，其特征在于，所述的组合物中含有有效量的如权利要求 5 或 6任一所述的二芳基苯并嘧啶类衍生物，其 N-氧化物，立体异构体形式，立体异构体混合物或药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。

13.—种如权利要求 1一 3 任一所述的二芳基嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备预防或治疗艾滋病的药物。

14.一种如权利要求 5或 6任一所述的二芳基苯并嘧啶类衍生物，其 N-氧化物，立体异构体形式，立体异构体混合物或药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备预防或治疗艾滋病的药物。