EA029131B1 - Фосфорсодержащие производные в качестве ингибиторов киназы - Google Patents

Фосфорсодержащие производные в качестве ингибиторов киназы Download PDF

Info

Publication number
EA029131B1
EA029131B1 EA201071339A EA201071339A EA029131B1 EA 029131 B1 EA029131 B1 EA 029131B1 EA 201071339 A EA201071339 A EA 201071339A EA 201071339 A EA201071339 A EA 201071339A EA 029131 B1 EA029131 B1 EA 029131B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
amino
chloro
mmol
ring
Prior art date
Application number
EA201071339A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201071339A1 (ru
Inventor
Ихань Ван
Вэй-шэн Хуан
Шуанин Лю
Уилльям К. Шекспир
Р. Мэтью Томас
Цзивэй Ци
Фэн Ли
Сяотянь Чжу
Анна Кольманн
Дэвид К. Далгарно
Ян Антуанетт К. Ромеро
Дун Цзоу
Original Assignee
Ариад Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41340562&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA029131(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ариад Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Ариад Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201071339A1 publication Critical patent/EA201071339A1/ru
Publication of EA029131B1 publication Critical patent/EA029131B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6521—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6521—Six-membered rings
    • C07F9/65218—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6568—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65685—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being part of a phosphine oxide or thioxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657172—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and one oxygen atom being part of a (thio)phosphinic acid ester: (X = O, S)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулы (VIa)в которой варьирующие группы имеют определенные в описании значения, а также к фармацевтической композиции и способу ингибирования пролиферации клеток в организме пациента.

Description

Изобретение относится к соединениям общей формулы (У1а)
029131 Β1
029131 Β1
в которой варьирующие группы имеют определенные в описании значения, а также к фармацевтической композиции и способу ингибирования пролиферации клеток в организме пациента.
029131
Уровень техники
Протеинкиназы представляют большое семейство белков, которые играют центральную роль в регуляции большого разнообразия клеточных процессов и поддерживают контроль над функцией клеток. Частичный, не ограничивающий список таких киназ включает ЛЬК, аЫ, Лк1, Ьст-аЫ, В1к, Вгк, с-кк сте1, с-кгс, С1Жк ΟΌΚ2, ΟΌΚ3, ΟΌΚ4, ΟΌΚ5, ΟΌΚ6, С1Ж7, ΟΌΚ8, ΟΌΚ9, ΟΌΚΙΟ, ЬКай, сКай, С8К, БОРК, ЕгЬВ2, ЕгЬВЗ, ЕгЬВ4, Егк, Рак, Йек, РОРК1, РОРК2, РОРК3, РОРК4, РОРК5, Рдт, Й1-1, Й1-3, Ррк, Ргк, Руп, Нск, 1ОР-1К, ΙΝ8-Κ, 1ак1, 1ак2, 1ак3, ΚΌΚ, Ьск, Буи, ΡΑΚ, МЕ^ р38, ΡΌΟΡΚ, ΡΙΚ, ΡΚΟ ΡΥΚ2, гок, йе, йе2, Рш-1, Р13к, ΤΚΚ и Ζ;ψ70. Патологическую активность протеинкиназы связывают с несколькими нарушениями от не угрожающих жизни заболеваний, таких как псориаз, до чрезвычайно серьезных заболеваний, таких как рак.
Ввиду этого большого числа протеинкиназ и множества связанных с протеинкиназой заболеваний до сих пор сохраняется потребность в новых классах соединений с увеличенной селективностью, которые могли бы быть использованы в качестве ингибиторов протеинкиназы и поэтому могли бы быть использованы в лечении связанных с протеинтирозинкиназой заболеваний.
Изобретение относится к новому семейству фосфорсодержащих соединений и к их применению в лечении рака и других заболеваний.
Описание изобретения
1. Общее описание соединений по изобретению
Соединения по изобретению могут иметь широкий диапазон полезных биологических и фармакологических активностей, позволяющих их использование в фармацевтических композициях и способах лечения рака (включая среди других видов рака лимфому, солидные опухоли и лейкозы), включая также среди прочего продвинутые случаи и случаи, которые являются резистентными или рефрактерными к одному или более других видов лечения.
В изобретение включены соединения формулы У1а
где X3 обозначает СК'1;
X4 обозначает СКе;
кольцо А и кольцо Е, каждое независимо, выбрано из фенильного кольца или пиридинового кольца; каждый из Ка, К', Ке и Кд независимо выбран из галогена, -ΟΝ, -К1, -ОК2, -ΝΡ'ρΑ -С(О)УК2, -ΥΡ(=Ο)(ΥΚ3)(ΥΚ3) , -ΝΡ'8Ο2Ρ2 и -8О2МК!К2;
по меньшей мере один из Ка и Кд обозначает -Р(=О)(К3)2 или кольцевую систему, выбранную из
к равно 1, 2 или 3; р равно 1, 2 или 3;
каждый Υ независимо обозначает связь, -О- или -ΝΡ1-;
каждый из К1 и К2 независимо обозначает Н, С1-8алкил, С3-13циклоалкил, 1-8-членный гетероалкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из Ν, О, 8 и Р, 5-14-членный неароматический гетероцикл, имеющий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, 5-14-членный ароматический гетероцикл, имеющий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8;
каждый К3 независимо обозначает С1-8алкил, или две смежные группы К3 вместе образуют кольцевую систему, выбранную из
альтернативно, каждая группа ΝΡ'Ρ2 может представлять собой 6-членное насыщенное кольцо, ко- 1 029131
торое может быть необязательно замещено и которое необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из N и О;
или его фармацевтически приемлемая соль; и
каждый из вышеуказанных С1-8алкила, С3_13циклоалкила, С6-14арила, 5-14-членного ароматического гетероцикла, 5-14-членного неароматического гетероцикла и 6-членного насыщенного кольца может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, С1-8алкила, 1-8-членного гетероалкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из Ν, О, 8 и Р, -СН -К1, -ΘΚ2, -δ(Ο)2Κ2, -8Ο2ΝΚ1Κ2, -ΝΚ К2. -ΝΚ\1(Ό)ΥΚ;. -(СО)УК2 (где Υ обозначает связь, -О- или -ΝΚ1-), -ΝΚ1δΟ2Κ2, -Р(=О)(К3)2, С6-14арила, 5-14-членного ароматического гетероцикла, имеющего 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, С3-13циклоалкила, 5-14-членного неароматического гетероцикла, имеющего 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, -М-ОК2, -Μ-ΝΚ'Ρ2 И -М-С(О)НК1К2, (где М обозначает С1-6 алкильную группу).
Приведенные выше определения далее уточнены и проиллюстрированы ниже и относятся ко всем последующим случаям, если не указано иное.
2. Характеризуемые классы соединений и их применение в общем виде
Изобретение относится к соединениям формулы У1а
где X3 обозначает СК'1;
X4 обозначает СКе;
кольцо А и кольцо Е, каждое независимо, выбрано из фенильного кольца или пиридинового кольца; каждый из Ка, К', Ке и Кд независимо выбран из галогена, -СН -К1, -ОК2, -ΝΚ1Κ2, Α(Ο)ΥΚ2, -ΥΡ(=Ο)(ΥΚ3)(ΥΚ3), -ΝΧδΟ^2 и ^Ο^Χ2;
по меньшей мере один из Ка и Кд обозначает -Ρ^ΟΧ^Ε или кольцевую систему, выбранную из
8 равно 1, 2 или 3; р равно 1, 2 или 3;
каждый Υ независимо обозначает связь, -О- или -ΝΡ.1-;
каждый из К1 и К2 независимо обозначает Н, С1-8алкил, С3-13циклоалкил, 1-8-членный гетероалкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из Ν, О, 8 и Р, 5-14-членный неароматический гетероцикл, имеющий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, 5-14-членный ароматический гетероцикл, имеющий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8;
каждый К3 независимо обозначает С1-8алкил, или две смежные группы К3 вместе образуют кольцевую систему, выбранную из
альтернативно, каждая группа ΝΡΐΡ2 может представлять собой 6-членное насыщенное кольцо, которое может быть необязательно замещено и которое необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из Ν и О;
или его фармацевтически приемлемая соль; и
каждый из вышеуказанных С1-8алкила, С3-13циклоалкила, С6-14арила, 5-14-членного ароматического гетероцикла, 5-14-членного неароматического гетероцикла и 6-членного насыщенного кольца может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, С1-8алкила, 1-8-членного гетероалкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из Ν, О, 8 и Р, ^Ν, -К1, ЮК2, ^(Ο)^2,
- 2 029131
-8О2ЯК1К2, -\'Н'н9 -ΝΚ1(0Θ)ΎΚ2, -(СО)УК2 (где Υ обозначает связь, -О- или -ΝΚ1-), -\НХО;Н;. -Р(=О)(К3)2, С6-14арила, 5-14-членного ароматического гетероцикла, имеющего 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, С3-13циклоалкила, 5-14-членного неароматического гетероцикла, имеющего 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, -М-ОК2, -М-ΝΡ'Ρ2 И -Μ-ί.’(Ο)ΝΡ'Ρ2. (где М обозначает С1-6 алкильную группу).
Соединения формулы У1а, представляющие особенный интерес в целом и включая индивидуальные варианты осуществления, описанные выше, включают соединения, в которых К0 выбран из С1, Р, С1-4 алкила, -ОМе, циклопропила и С(О)ЯН2.
Соединения формулы У1а в целом и включая индивидуальные варианты осуществления, описанные к настоящему времени, также включают соединения, в которых каждый из заместителей Ка независимо выбран из галогена, -К1, -ОК2, -ΝΚ1Κ2, -Р(=О)(К3)2,
Например, соединения формулы У1а включают соединения, в которых по меньшей мере один заместитель Ка обозначает -ОК2, и К2 обозначает С1-6алкил.
Соединения формулы У1а в целом и, к тому же, включая индивидуальные варианты осуществления, описанные к настоящему времени, также включают соединения формулы У1а, в которых 5-14-членный неароматический гетероциклический заместитель Ка, имеющий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, выбран из следующего:
- 3 029131
Соединения формулы У1а в целом и, кроме того, включая варианты осуществления, описанные к настоящему времени, также включают варианты формулы VI;, в которых по меньшей мере один заместитель К; обозначает -Р(=О)(К3)2, в которой каждый К3 независимо обозначает С1-4алкильную группу.
Соединения формулы VI;, представляющие особенный интерес в целом и включая индивидуальные варианты осуществления, описанные выше, включают соединения, в которых кольцо Е представляет собой фенил и каждый К6 независимо выбран из галогена, -К1, -ОК2, -§(О)2-К2 и -Р(=О)(К3)2.
Соединения формулы VI;, представляющие особенный интерес в целом и включая индивидуальные варианты осуществления, описанные выше, включают соединения, в которых кольцо Е содержит по меньшей мере одну группу Кд в орто-положении относительно кольцевого атома, присоединенного к ΝΗ.
Соединения формулы VI;, представляющие особенный интерес в целом и включая индивидуальные варианты осуществления, описанные выше, включают соединения, в которых кольцо Е содержит по меньшей мере одну группу Кд в мета-положении относительно кольцевого атома, присоединенного к ΝΗ.
Соединения формулы VI;, представляющие особенный интерес в целом и включая индивидуальные варианты осуществления, описанные выше, включают соединения, в которых кольцо Е содержит по меньшей мере одну группу Кд в пара-положении относительно кольцевого атома, присоединенного к ΝΗ.
Соединения формулы VI;, представляющие особенный интерес в целом и включая индивидуальные варианты осуществления, описанные выше, включают соединения, в которых по меньшей мере одна группа Кд обозначает -Р(=О)(СН3)2.
Соединения формулы VI;, представляющие особенный интерес в целом и включая индивидуальные варианты осуществления, описанные выше, включают соединения, в которых X3 обозначает СК'; X4 обозначает СКе; кольцо А представляет собой фенил и необязательно содержит до двух дополнительных групп К;; и кольцо Е представляет собой фенил и содержит 1-3 группы Кд, одна из которых является группой -Р(=О)(К3)2 в орто-, мета- или пара-положении.
Соединения по изобретению, представляющие интерес, включают соединения, имеющие одну или
- 4 029131
более из следующих характеристик:
молекулярная масса менее 1000, предпочтительно менее 750 и более предпочтительно менее 600 единиц массы (не включая массу любой сольватирующей или сокристаллизующей молекулы, любого противоиона в случае соли); или
ингибирующая активность против киназы дикого типа или мутантной (особенно клинически релевантного мутанта), особенно такой киназы, как АЬК, Мс1. 1ак2, ЪКаТ, БОРК, Т1е-2, РБТ3 или другой представляющей интерес киназы со значением 1С50 1 мкМ или меньше (определяемым с использованием любого научно-приемлемого теста для определения ингибирования киназы), предпочтительно с 1С50 5 00 нМ или выше, и оптимально со значением 1С50 250 нМ или выше; или
ингибирующая активность против данной киназы со значением 1С50 по меньшей мере в 100 раз ниже, чем их значения 1С50 в отношении других представляющих интерес киназ; или
ингибирующая активность в отношении ЛЬК, Ме1, 1ак2 или В-КаТ с 1С50 1 мкМ или выше против каждой из них; или
цитотоксическое действие или ингибирующее рост действие в отношении линий раковых клеток ίη νίίτο или в исследовании на животных с использованием научно-приемлемой модели ксенотрансплантата раковых клеток (особенно предпочтительными являются соединения по изобретению, которые ингибируют пролиферацию клеток Ва/Р3 ΝΜΡ-ЛЬК, Ва/Р3 ЕМЬ4-ЛРК, Каграк 299 и/или §υ-ΌΗ1-Ι с потенциалом, по меньшей мере, столь же большим, как потенциал известных ингибиторов ЛЬК, таких как, среди прочего, ΝνΡ-ΤΑΕ684 и РР2341066, предпочтительно с потенциалом, по меньшей мере, вдвое превышающим потенциал известных ингибиторов АЬК, и более предпочтительно с потенциалом, по меньшей мере в 10 раз большим, чем потенциал известных ингибиторов АЬК, определяемым сравнительными исследованиями.
Изобретение также относится к композиции, включающей по меньшей мере одно соединение по изобретению или его соль, гидрат или другой сольват и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент или добавку. Такие композиции могут быть введены пациенту, нуждающемуся в этом, для ингибирования роста, развития и/или метастазов рака, включая солидные опухоли (например, рак предстательной железы, рак толстого кишечника, рак поджелудочной железы и рак яичника, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого Щ8СЬ8), невральные опухоли, такие как глиобластомы и нейробластомы; рак пищевода, рак мягкой ткани, такой как рабдомиосаркома; среди прочего); различные формы лимфомы, такие как неходжкинская лимфома (ΝΗΕ), известная как анапластическая крупноклеточная лимфома (АЕСЬ), различные формы лейкоза; и включая рак, который является резистентным к другому лечению, включая виды рака, которые являются резистентными к лечению с использованием другого ингибитора киназы, и в целом для лечения и профилактики заболеваний или нежелательных состояний, опосредуемых одной или более киназами, которые ингибируются соединением по изобретению.
Изобретение относится к способу лечения рака. Способ включает введение, при необходимости, человеку или животному (в качестве монотерапии или в комбинации с одним или более другими противораковыми средствами, одним или более средств для облегчения побочных эффектов, облучением и т.д.) терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, чтобы ингибировать, замедлить или обратить рост, развитие или распространение рака, включая солидные опухоли или другие формы рака, такие как лейкозы, в организме реципиента. Такое введение составляет способ лечения или профилактики заболеваний, опосредуемых одной или более киназами, ингибируемыми одним из раскрытых здесь соединений или их фармацевтически приемлемым производным. "Введение" соединения по изобретению охватывает доставку реципиенту соединения описанного здесь вида или его пролекарства, или другого фармацевтически приемлемого производного с использованием любого подходящего состава или пути введения, как обсуждается в данном описании. Обычно соединение вводят один или более раз в месяц, часто один или более раз в неделю, например раз в сутки, через день, 5 дней в неделю и т.д. Пероральные и внутривенные введения представляют особый интерес.
Фраза "фармацевтически приемлемое производное" в рамках изобретения означает любую фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или соль такого сложного эфира такого соединения или любой другой аддукт или производное, которое при введении пациенту способно приводить (прямо или косвенно) к соединению, как описано в данном документе, или его метаболиту (М^>300), который является фармакологически активным в качестве ингибитора киназы. Фармацевтически приемлемые производные, таким образом, включают, среди прочего, пролекарства. Пролекарство представляет собой производное соединения, обычно со значительно сниженной фармакологической активностью, которое содержит дополнительную группу, которая может быть удалена ίη νΐνο, приводя к родительской молекуле в виде фармакологически активных форм. Примером пролекарства является сложный эфир, который расщепляется ίη νΐνο, приводя к представляющему интерес соединению. Пролекарства различных соединений и материалы и способы для дериватизации материнских соединений с получением пролекарств известны и могут быть адаптированы к изобретению.
Особенно предпочтительными производными и пролекарствами родительского соединения являются такие производные и пролекарства, которые увеличивают биодоступность соединения при введении млекопитающему (например, обеспечивая увеличенную абсорбцию в кровь после перорального введе- 5 029131
ния) или которые усиливают доставку в целевой биологический компартмент (например, в мозг или лимфатическую систему) относительно родительского соединения. Предпочтительные пролекарства включают производные соединения по изобретению с увеличенной водорастворимостью или активным транспортом через мембрану кишечника относительно родительского соединения.
Один важный аспект изобретения относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение по изобретению. Лечение можно проводить в комбинации с одной или более другими противораковыми видами терапии, включая хирургию, лучевую терапию (например, гаммаоблучение, нейтронную лучевую терапию, лучевую терапию с электронным пучком, протонную терапию, брахитерапию и системные радиоактивные изотопы и т.д.), эндокринную терапию, модификаторы биологического ответа (например, среди прочего, интерфероны, интерлейкины и фактор некроза опухоли (ΤΝΡ)), гипертермию, лечение холодом, средства для уменьшения побочных эффектов (например, противорвотные средства) и другие лекарственные средства для химиотерапии рака. Другое(ие) средство(а) можно вводить с использованием состава, пути введения и схемы введения, аналогичных или отличных от используемых с соединением по изобретению.
Такие другие лекарственные средства включают, но не ограничены ими, одно или более из следующих средств: противораковое алкилирующее или интеркалирующее средство (например, мехлоретамин, хлорамбуцил, циклофосфамид, мельфалан и ифосфамид); антиметаболит (например, метотрексат); антагонист пурина или антагонист пиримидина (например, 6-меркаптопурин, 5-фтороурацил, цитарабил и гемцитабин); шпиндельный яд (например, винбластин, винкристин, винорелбин и паклитаксел); подофиллотоксин (например, этопозид, иринотекан, топотекан); антибиотик (например, доксорубицин, блеомицин и митомицин); нитрозомочевина (например, кармустин, ломустин); неорганический ион (например, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин или оксиплатин); фермент (например, аспарагиназа); гормон (например, тамоксифен, лейпролид, флутамид и мегестрол); ингибитор тТОК (например, сиролимус (рапамицин), темсиролимус (СС1779), эверолимус (КАЭ001), АР23573 или другие соединения, раскрытые в патенте США № 7091213); ингибитор протеасомы (такой как велкад, другой ингибитор протеасомы (см., например, \УО 02/096933) или другой ингибитор ΝΡ-кВ, включая, например, ингибитор 1кК); другие ингибиторы киназы (например, ингибитор §тс, ВКС/АЬ1, ккг, П(3. аигога-2, киназы гликогенсинтазы-3 ("О8К-3"), киназы ЕОЕ-К (например, 1те88а, Татсеуа и т.д.), киназы ΥΕΟΡ-Κ, киназы ΡΌΟΡ-Κ и т.д.); антитело, растворимый рецептор или другой антагонист рецептора против рецептора или гормона, участвующего в механизме рака (включая такие рецепторы, как ΕΟΡΚ, ЕКЬВ2, УЕОЕК, ΡΌΟΡΚ и ЮЕ-К; и такие средства, как герцептин, авастин, эрбитукс и т.д.) и т.д. Для более всестороннего обсуждения современных видов терапии рака см. Ьйр://№№№.пс1.п1Ь.доу/, список апробированных ΡΌΑ лекарственных средств для использования в онкологии на Ьйр://№№№.Гка.доу/скег/сапсег/кгидЙ81Ггате.Ь1т и ТЬе Мегск Мапиа1, ЗеуеШееШЬ Ек. 1999, все содержание которых тем самым включено путем ссылки. Примеры других терапевтических средств отмечены в описании в других местах и включают, среди прочего, зилоприм, алемтузмаб, альтретамин, амифостин, настрозол, антитела к простатоспецифическому мембранному антигену (такие как ΜΕΝ-591, ΜΕΝ591ΚΕ и ΜΕΝ2704), триоксид мышьяка, бексаротен, блеомицин, бусульфан, капецитабин, 0Ьаке1 АаГег, целекоксиб, хлорамбуцил, цисплатин-эпинефрин гель, кладрибин, липосомальный цитарабин, липосомальный даунорубицин, даунорубицин, дауномицин, дексразоксан, доцетаксел, доксорубицин, раствор В. Эллиотта, эпирубицин, эстрамустин, этопозид фосфат, этопозид, эксеместан, флударабин, 5-Ρυ, фулвестрант, гемцитабин, гемтузумаб-озогамицин, госерелин ацетат, гидроксимочевина, идарубицин, идарубицин, идамицин, ифосфамид, иматиниб мезилат, иринотекан (или другой ингибитор топоизомеразы, включая антитела, такие как ΜΕΝ576 (ХК11576)), летрозол, лейковорин, лейковорин левамизол, липосомальный даунорубицин, мельфалан, Ь-РАМ, месна, метотрексат, метокссален, митомицин С, митоксантрон, ΜΕΝ518 или ΜΕΝ608 (или другие ингибиторы тирозинкиназы рецептора ГН-3, ΡΌΡΟ-Κ или с-к11), итоксантрон, паклитаксел, пегадемаз, пентостатин, порфимер натрий, ритуксимаб (ΚΙΤυΧΑΝ®), тальк, тамоксифен, темозоламид, тенипозид, νΜ-26, топотекан, торемифен, 2С4 (или другое антитело, которое препятствует НЕК2-опосредованной трансдукции сигналов), третиноин, АТКА, вальрубицин, винорелбин, или памидронат, золедронат или другой бисфосфонат.
Изобретение дополнительно включает получение соединения любой из формул I, 1а, II, На, III, Ша, IV, I νΗ, V, Vа, VI, Ма, VII, νΠΗ и ν№ или любых других соединений по изобретению с использованием способа, описанного в данном документе.
Изобретение также включает применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемого производного для получения лекарственного средства для лечения острого или хронического рака (включая лимфому и солидные опухоли, первичные или метастатические, включая такой рак, как указано в других местах описания, и включая рак, который является резистентным или рефрактерным к одному или более других видов терапии). Соединения по изобретению могут быть использованы для получения противораковых лекарственных средств. Соединения по изобретению могут также быть использованы для получения лекарственного средства для уменьшения или предотвращения развития нарушения через ингибирование одной или более киназ, таких как АЬК, _)ак2, Ь-гаГ, те!, Т1е-2, ЕОЕК, ΡΈΤ3, РАК, Рйп-1, Р13к и т.д.
- 6 029131
Изобретение дополнительно охватывает композицию, содержащую соединение по изобретению, включая соединение любого из описанных классов или подклассов, включая, среди прочего, соединения любой из формул, отмеченных выше, предпочтительно в терапевтически эффективном количестве, в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или разбавителем.
Соединения по изобретению могут также быть использованы в качестве стандартов и реактивов для получения характеристик различных киназ, особенно, но не ограничиваясь ими, среди прочего, ЛЬК, Мс1. 1ак2, Ь-КаГ, Т1С-2. ЕСРК, РЬТЗ, а также для изучения роли таких киназ в биологических и патологических процессах; для изучения внутриклеточных путей трансдукции сигналов, опосредуемых такими киназами, для сравнительной оценки новых ингибиторов киназы; и для изучения различных видов рака на линиях клеток и моделях животных.
3. Определения
При чтении этого документа применяется следующая информация и определения, если не указано
иное.
Термин "алкил" включает прямые (т.е. неразветвленные или ациклические), разветвленные, циклические или полициклические неароматические углеводородные группы, которые необязательно замещены одной или более функциональными группами. Если не указано иное, "алкильные" группы содержат от одного до восьми, и предпочтительно от одного до шести атомов углерода. С1-6 алкил включает Сь С2, С3, С4, С5 И С6 алкильные группы. Низший алкил относится к алкильным группам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутил, пентил, изопентил, трет-пентил, циклопентил, гексил, изогексил, циклогексил и т.д. Алкил может быть замещенным или незамещенным. Примеры замещенных алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 3-фторпропил, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, бензил, замещенный бензил, фенетил, замещенный фенетил и т.д.
Термин "алкокси" обозначает подгруппу алкила, в которой алкильная группа имеет значения, определенные выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик. Например, "алкокси" относится к группам -О-алкил, где алкильная группа содержит от 1 до 8 атомов углерода в прямой, разветвленной, циклической конфигурации. Примеры "алкокси" включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, трет-бутокси, н-бутокси, втор-пентокси и т.п.
"Г алогеналкил" включает насыщенные углеводороды как с разветвленными, так и с прямыми цепями, содержащие один или более атомов углерода, замещенного галогеном. Примеры галогеналкила включают, но не ограничиваются ими, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил и т.п.
Термин "алкенил" включает углеводородные цепи в прямой, разветвленной или циклической конфигурации, имеющие одну или более ненасыщенных углерод-углеродных связей, которые могут находиться в любой стабильной точке в составе цепи или цикла. Если не указано иное, "алкенил" относится к группам, обычно имеющим от двух до восьми, часто от двух до шести атомов углерода. Например, "алкенил" может относиться к проп-2-енилу, бут-2-енилу, бут-3-енилу, 2-метилпроп-2-енилу, гекс-2-енилу, гекс-5-енилу, 2,3-диметилбут-2-енилу и т.п. Кроме того, алкенильные группы могут быть замещенными или незамещенными.
Термин "алкинил" включает углеводородные цепи в прямой или разветвленной конфигурации, имеющие одну или более углерод-углеродных тройных связей, которые могут находиться в любой стабильной точке в составе цепи. Если не указано иное, "алкинил" относится к группам, имеющим от двух до восьми, предпочтительно от двух до шести атомов углерода. Примеры "алкинила" включают, но не ограничиваются ими, проп-2-инил, бут-2-инил, бут-3-инил, пент-2-инил, 3-метилпент-4-инил, гекс-2инил, гекс-5-инил и т.д. Кроме того, алкинильные группы могут быть замещенными или незамещенными.
Циклоалкил представляет собой подгруппу алкила и включает любые стабильные циклические или полициклические углеводородные группы, имеющие от 3 до 13 атомов углерода, любой из которых является насыщенным. Примеры такого циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, норборнил, [2.2.2]бициклооктан, [4.4.0]бициклодекан и т.п., который, как в случае других алкильных групп, может быть необязательно замещенным. Термин "циклоалкил" может использоваться взаимозаменяемо с термином "карбоцикл".
Циклоалкенил представляет собой подгруппу алкенила и включает любые стабильные циклические или полициклические углеводородные группы, имеющие от 3 до 13 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 8 атомов углерода, которые содержат одну или более ненасыщенных углерод-углеродных двойных связей, которые могут находиться в любой точке в составе цикла. Примеры такого циклоалкенила включают, но не ограничиваются ими, циклопентенил, циклогексенил и т.п.
Циклоалкинил представляет собой подгруппу алкинила и включает любые стабильные циклические или полициклические углеводородные группы, имеющие от 5 до 13 атомов углерода, которые содержат одну или более ненасыщенных углерод-углеродных тройных связей, которые могут находиться в любой точке в составе цикла. Как и в случае других алкенильных и алкинильных групп, циклоалкенил и цикло- 7 029131
алкинил могут быть необязательно замещенными.
Термин "гетероалкил" обозначает разветвленную или неразветвленную алкильную, алкенильную или алкинильную группу, имеющую от 1 до 7 атомов углерода в дополнение к 1, 2, 3 или 4 гетероатомам, независимо выбранным из группы, состоящей из Ν, О, 8 и Р. Гетероалкилы включают, без ограничения, третичные амины, вторичные амины, простые эфиры, тиоэфиры, амиды, тиоамиды, карбаматы, тиокарбаматы, гидразоны, имины, фосфодиэфиры, фосфорамидаты, сульфонамиды и дисульфиды. Гетероалкил может необязательно включать моноциклические, бициклические или трициклические кольца, в которых каждое кольцо может иметь от трех до шести членов. Г етероалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Примеры гетероалкилов включают, без ограничения, простые полиэфиры, такие как метоксиметил и этоксиэтил.
"Гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклический" в рамках изобретения относится к неароматическим кольцевым системам, имеющим от пяти до четырнадцати кольцевых атомов, в которых один или более кольцевых атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех, заменены гетероатомом, таким как Ν, О или 8. Гетероциклические группы могут быть замещенными или незамещенными и могут включать один, два или три конденсированные или неконденсированные кольцевые системы. Неограничивающие примеры гетероциклических колец включают 3-1Н-бензимидазол-2-он, (1-замещенный)-2оксобензимидазол-3-ил, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, 4-морфолинил, 2-тиоморфолинил, 3-тиоморфолинил, 4тиоморфолинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 1пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 4-тиазолидинил, диазолонил, Νзамещенный диазолонил, 1-фталимидинил, бензоксанил, бензопирролидинил, бензопиперидинил, бензоксоланил, бензотиоланил и бензотианил. Гетероциклическая группа может включать две или более из указанных выше кольцевых систем. Также в рамки термина "гетероциклил" или "гетероциклический", как он используется в описании, включена группа, в которой неароматическое содержащее гетероатом кольцо конденсировано с одним или более ароматическими или неароматическими кольцами, как в случае индолинила, хроманила, фенантридинила или тетрагидрохинолинила, где радикал или точка присоединения находятся на неароматическом содержащем гетероатом кольце. Термин "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклический", насыщенный или частично ненасыщенный, также относится к кольцам, которые необязательно замещены.
Термин "арил", используемый индивидуально или как часть более крупной группы, такой как "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к ароматическим кольцевым группам, имеющим от шести до четырнадцати кольцевых атомов, таким как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2антрацил. "Арильное" кольцо может содержать один или более заместителей. Термин "арил" может использоваться взаимозаменяемо с термином "арильное кольцо". "Арил" также включает конденсированные полициклические ароматические кольцевые системы, в которых ароматическое кольцо конденсировано с одним или более кольцами. Неограничивающие примеры пригодных для использования арильных кольцевых групп включают фенил, гидроксифенил, галогенфенил, алкоксифенил, диалкоксифенил, триалкоксифенил, алкилендиоксифенил, нафтил, фенантрил, антрил, фенантро и т.п., а также 1-нафтил, 2нафтил, 1-антрацил и 2-антрацил. Также в рамки термина "арил", как он используется в описании, включена группа, в которой ароматическое кольцо конденсировано с одним или более неароматическими кольцами, как в случае инданила, фенантридинила или тетрагидронафтила, где радикал или точка присоединения находятся на ароматическом кольце.
Термин "гетероарил" в рамках изобретения относится к стабильным гетероциклическим и полигетероциклическим ароматическим группам, имеющим от 5 до 14 кольцевых атомов. Гетероарильные группы могут быть замещенными или незамещенными и могут включать одно или более колец. Примеры типичных гетероарильных колец включают 5-членные моноциклические кольцевые группы, такие как тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фурил, изотиазолил, фуразанил, изоксазолил, тиазолил и т.п.; 6-членные моноциклические группы, такие как пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и т.п.; и полициклические гетероциклические кольцевые группы, такие как бензо[Ь]тиенил, нафто[2,3-Ь]тиенил, тиантренил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатиенил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензотиазол, бензимидазол, тетрагидрохинолин, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил, феноксазинил и т.п. (см., например, Ка1п1/ку. НапйЬоок оГ НеЮгосусПс СЬеш181ту). Другие конкретные примеры гетероарильных колец включают 2-фуранил, 3-фуранил, Ν-имидазолил, 2имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксадиазолил, 5-оксадиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-пиримидил, 3-пиридазинил, 2-тиазолил, 4тиазолил, 5-тиазолил, 5-тетразолил, 2-триазолил, 5-триазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, карбазолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензооксазолил, бензимидазолил, изохинолинил, индолил, изоиндолил, акридинил или бензоизоксазолил. Гетероарильные группы дополнительно включают группу, в которой гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или более ароматическими или неароматическими кольцами, где радикал или точка
- 8 029131
но с одним или более ароматическими или неароматическими кольцами, где радикал или точка присоединения находятся на гетероароматическом кольце. Примеры включают тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин и пиридо[3,4-б]пиримидинил, имидазо[1,2-а]пиримидил, имидазо[1,2-а]пиразинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[1,2-с]пиримидил, пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазинил, пиразоло[1,5-с]пиримидил, имидазо[1,2-Ь]пиридазинил, имидазо[1,5-а]пиримидил, пиразоло[1,5-Ь][1,2,4]триазин, хинолил, изохинолил, хиноксалил, имидазотриазинил, пирроло[2,3-б]пиримидил, триазолопиримидил, пиридопиразинил. Термин "гетероарил" также относится к кольцам, которые необязательно замещены. Термин "гетероарил" может использоваться взаимозаменяемо с термином "гетероарильное кольцо" или термином "гетероароматический".
Арильная группа (включая арильную часть аралкильной, аралкокси или арилоксиалкильной группы и т.п.) или гетероарильная группа (включая гетероарильную часть гетероаралкильной или гетероарилалкокси группы и т.п.) может содержать один или более заместителей. Примеры подходящих заместителей на ненасыщенном атоме углерода арильной или гетероарильной группы включают галоген (Р, С1, Вг или I), алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, -СЫ, -К1, -ОК2, -8(О)ГК2, (где г означает целое число 0, 1 или 2), -8О2ЫК1К2, -\К1К. -О-ХК1К. -\К-\К 1К. -(СО)УК2, -О(СО)УК2, -\К(СС))¥К;. -8(СО)УК2,
-ЫК?С(=8)УК2, -ОС(=8)УК2, -С(=8)УК2, причем каждый У независимо обозначает -О-, -δ-, -ΝΚ1- или химическую связь; -(СО)УК2, таким образом, охватывает -С(=О)К2, -С(=О)ОК2 и -С.’(=О)ЫК'К2. Дополнительные заместители включают -УС( \Н)УЕ. -УС( \-ОК')УК;. -УС( У'-\К'К')УК;. -СОСОК2, -СОМСОК2 (где М обозначает алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода), УР(=О)(УК3)(УК3) (включая, среди прочего, -Р(=О)(К3)2), δί(Κ3α)3, -ЫО2, -ЫК18О2К2 и -ЫК18О2ЫК1К2. Для дальнейшей иллюстрации заместители, в которых У обозначает -ΝΚ1, таким образом, включают, среди прочего, -ЫК1С(=О)К2, -ЫКАС(=О)ЫК1К2, -\КС(=О)ОК2 и -ЫК1С(=ЫН)ЫК1К2. Заместитель К3 выбран из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероциклила; заместители К1 и К2, в каждом случае независимо, выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, и заместители К1, К2 и К3 могут сами быть замещенными или незамещенными. Примеры заместителей, допустимых на К1, К2 и К3, включают, среди прочего, группы амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, галоген, алкил, арил, гетероалкил, гетероарил, карбоцикл, гетероцикл, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, алкокси, галогеналкокси. Дополнительные иллюстративные примеры включают защищенный ОН (такой как ацилокси), фенил, замещенный фенил, -О-фенил, -О-(замещенный)фенил, -бензил, замещенный бензил, -О-фенетил (т.е. -ОСН2СН2С6Н5), -О-(замещенный)фенетил.
Неограничивающие примеры, иллюстрирующие замещенные группы К1, К2 или К3, включают галогеналкил и тригалогеналкил, алкоксиалкил, галогенфенил, -М-гетероарил, -М-гетероцикл, -М-арил, -МОК2, -М-8К2, -М-УН1У. -М-ОС(О)\Н'Н;. -М-С( УНУУН1У. -М-С(=ЫК1)ОК2, -М-Р(=О)(К3)2, 81(К3а)3, -М-ЫК1С(О)К2, -М-ЫК1С(О)ОК2, -М-С(О)К2, -М-С(=8)К2, -М-С(=8)ЫК1К2, -М-С(О)ЫК1К2, -М-С(О)ЫК2М-УН1У. -\1-\Н'С(\Н)\Н 1К. -М-ЫК1С(8)ЫК1К2, -\1-8(О);Н. -М-С(О)К1, -\1-ОС(О)Н. -МС(О)8К2, -М-8(О)2ЫК1К2, -С(О)-М-С(О)К2, -МСО2К2, -МС(=О)ЫК1К2, -М-С (=ЫН)ЫК1К2 и -М-ОС(=ЫН)ЫК1К2 (где М обозначает алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода).
Некоторые более конкретные примеры включают, но не ограничиваются ими, хлорметил, трихлорметил, трифторметил, метоксиэтил, алкоксифенил, галогенфенил, -СН2-арил, -СН2-гетероцикл, -СН2С(О)ЫН2, -С(О)СН2Ы(СН3)2, -СН2СН2ОН, -СН2ОС(О)ЫН2, -СН2СН2ЫН2, -СН2СН2СН2ЫЕ12, -СН2ОСН3, -С(О)ЫН2, -СН2СН2-гетероцикл, -С(=8)СЩ, -С(=8)ЫН2, -С( \Н)\Н, -С(=ЫН)ОЕ1, -С(О)ЫНциклопропил, С(О)ЫНСН2СН2-гетероцикл, -С(О)ЫНСН2СН2ОСН3, С(О)СН2СН2ЫНСН3, -СН2СН2Р, -С(О)СН2-гетероцикл, -СН;С(О)\НСН;. -СЩСНР^ХСНэЕ 81(0^)3 и т.п.
Когда кольцевая система (например, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил) замещена числом заместителей, варьирующим в пределах ясно определенного диапазона, следует понимать, что общее число заместителей не превышает нормальные доступные валентности в существующих условиях. Таким образом, например, фенильное кольцо, замещенное "п" заместителями (где "п" составляет от 1 до 5) , может иметь от 1 до 5 заместителей, тогда как понятно, что пиридинильное кольцо, замещенное "п" заместителями, имеет число заместителей в пределах от 1 до 4. Максимальное число заместителей, которое может иметь группа в соединениях по изобретению, может быть легко определено.
Алкил, алкенил, алкинил, алкокси, галогеналкил, гетероалкил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил или неароматическая гетероциклическая группа может, таким образом, также содержать один или более заместителей. Примеры подходящих заместителей на таких группах включают, но не ограничиваются ими, указанные выше для атомов углерода арильной или гетероарильной группы и, кроме того, включают следующие заместители для насыщенного атома углерода: =О, =8, =ЫН, =ЫЫК2К3, =ЫЫНС(О)К , =ЫЫНСО2К или =ЫЫН8О2К , где К и К , в каждом случае независимо, обозначают водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, гетероалкил, арил, гетероарил, гетероциклил.
Иллюстративные примеры заместителей на алифатической, гетероалифатической или гетероциклической группе включают группы амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, галоген, алкил,
- 9 029131
алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, -ΟΝ, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, -ОН, галогеналкокси или галогеналкил. Иллюстративные заместители на азоте, например, в гетероариле или неароматическом гетероциклическом кольце включают К1, -ΝΚ?Κ2, -С(=О)К2, С(=О)ОК2, -С(=О)8К2, -Ο(=Θ)ΝΚ1Κ2, -С(==ΝΚ2)ΝΚ1Κ2, -С( МПОИх -С( \Н)Н\ -СОСОК2, -СОМСОК2, -ΟΝ, -8О2К2, 8(О)К2, Р(=О)(УК3)(УК3), -ИК1§О2К2 и -ИК1§О2ИК1К2, причем каждый К3 обозначает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил и гетероциклил; каждый из К1 и К2 независимо обозначает водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил и гетероциклил.
Когда кольцевая система (например, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил) замещена числом заместителей, варьирующим в пределах ясно определенного диапазона, следует понимать, что общее число заместителей не превышает нормальные доступные валентности в существующих условиях. Таким образом, например, фенильное кольцо, замещенное "т" заместителями (где "т" составляет от 0 до 5), может иметь от 0 до 5 заместителей, тогда как понятно, что пиридинильное кольцо, замещенное "т" заместителями, имеет число заместителей в пределах от 0 до 4 . Максимальное число заместителей, которое может иметь группа в соединениях по изобретению, может быть легко определено.
Некоторые соединения по изобретению могут существовать в таутомерных формах, и изобретение включает все такие таутомерные формы этих соединений, если не указано иное.
Если не указано иное, структуры, изображенные в описании, также включают все стереохимические формы данной структуры; т.е. конфигурации К и δ для каждого центра асимметрии. Таким образом, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереомерные смеси соединений по изобретению входят в объем изобретения. Таким образом, изобретение охватывает каждый диастереомер или энантиомер, по существу, не содержащий других изомеров (на >90% и предпочтительно на >95% свободный от других стереоизомеров в молярном отношении), а также смеси таких изомеров.
Конкретные оптические изомеры могут быть получены разделением рацемических смесей согласно обычным способам, например образованием диастереоизомерных солей, обработкой оптически активной кислотой или основанием. Примерами подходящих кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуилвинная и камфорсульфоновая кислота, а затем осуществляют разделение смеси диастереоизомеров кристаллизацией с последующим выделением из этих солей оптически активных оснований. Другой способ разделения оптических изомеров включает использование хиральной хроматографии на колонке, оптимально выбранной, чтобы максимизировать разделение энантиомеров. Другой способ включает синтез ковалентных диастереоизомерных молекул путем взаимодействия соединений по изобретению с оптически чистой кислотой в активированной форме или оптически чистым изоцианатом. Синтезируемые диастереоизомеры могут быть разделены обычными средствами, такими как хроматография, дистилляция, кристаллизация или сублимация, а затем гидролизованы с получением энантиомерно чистого соединения.
Оптически активные соединения по изобретению могут быть получены при использовании активных исходных материалов. Эти изомеры могут быть в форме свободной кислоты, свободного основания, сложного эфира или соли.
Соединения по изобретению могут существовать в меченной радиоактивным изотопом форме, т.е. указанные соединения могут содержать один или более атомов, содержащих атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Радиоизотопы водорода, углерода, фосфора, фтора и хлора включают Н, С, Р, δ, Р и С1 соответственно. Соединения по изобретению, которые содержат эти радиоизотопы и/или другие радиоизотопы других атомов, входят в объем изобретения. Содержащие тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, радиоизотопы являются особенно предпочтительными ввиду легкости их получения и возможности определения.
Меченные радиоактивным изотопом соединения по изобретению могут быть обычно получены способами, хорошо известными специалисту в данной области. Предпочтительно такие меченные радиоактивным изотопом соединения могут быть получены с использованием методик, раскрытых в описании, за исключением того, что не меченный радиоактивным изотопом реагент заменяют легко доступным меченным радиоактивным изотопом реагентом.
4. Краткий обзор синтеза
Практик знаком с литературой в области гетероциклических и других релевантных технологий химических превращений, восстановления и очистки, которая в комбинации с информацией, содержащейся в следующих далее примерах, позволяет составить представление о стратегиях синтеза, защитных группах и других материалах и способах, пригодных для синтеза, восстановления и получения характеристик соединений по изобретению, включая соединения, содержащие различные выборы для Ка, Кь, Кс, К', Ке, Кы, Кс1, К'1, Ке1, К, Кд и колец А, В, С, Ό, Е и Р.
Различные синтетические подходы могут быть использованы для получения соединений, описанных в данном документе, включая подходы, изображенные схематично ниже. Практику будет понятно, что в этих подходах можно использовать защитные группы. "Защитные группы" являются группами, которые используют для временного блокирования химической реакции на потенциально реакционноспособном участке (например, амине, гидрокси, тиоле, альдегиде и т.д.) так, чтобы реакция могла быть
- 10 029131
селективно осуществлена на другом участке в многофункциональном соединении. В предпочтительных вариантах осуществления защитная группа реагирует селективно с высоким выходом, приводя к защищенному субстрату, который является подходящим для запланированных реакций; защитная группа должна быть селективно удалена с высоким выходом путем использования легко доступных, предпочтительно нетоксичных реагентов, которые не воздействуют нежелательным образом на другие присутствующие функциональные группы; защитная группа предпочтительно образует легко отделяемое производное (более предпочтительно без образования новых стереогенных центров); и защитная группа предпочтительно имеет минимум дополнительной функциональности во избежание затруднения других участков реакции. Широкая разновидность защитных групп и стратегий, реагентов и условий для их введения и удаления известны в данной области техники. См., например, "Рго1есйуе Сгоирз ίη Отдашс 8уп1йеδίδ" Тййб Еб. Сгеепе, Τ.Υ. апб \УШз, Р.С., Ебз., 1ойп \7Пеу & 8опз, №те Уотк: 1999. Для дополнительной информации в отношении методологий защитных групп (материалы, способы и стратегии для введения и удаления защитных групп) и других синтетических превращений, которые могут быть использованы при получении соединений, описанных в данном документе, см. К. Ьагоск, Сотртейепз+е отдашс ТгапзГогтайопз, УСН Риййзйетз (1989); Τ.Υ. Сгеепе апб Р.С.М. \УШз, Рто1есйуе Сгоирз ш Отдашс 8уп1йез13, 3гб. Еб., 1ойп \УПеу апб 8опз (1999); Ь. Иезет апб М. Иезет, Иезет апб Иезет'з РеадеШз Гог Отдашс 8уййез1з, 1ойп \УПеу апб 8опз (1994); апб Ь. Радиейе, еб., Епсус1ореб1а оГ КеадеШз Гог Отдашс 8уййез1з, 1ойп \УПеу апб 8опз (1995). Все содержание этих ссылок тем самым включено в настоящее описание путем ссылки.
Кроме того, можно выбирать реагенты, обогащенные желаемым изотопом, например дейтерием вместо водорода, чтобы получить соединения по изобретению, содержащие такой(ие) изотоп(ы). Соединения, содержащие дейтерий вместо водорода в одном или более местоположениях или содержащие различные изотопы С, Ν, Р и О, входят в объем изобретения и могут быть использованы, например, для исследования метаболизма и/или распределения в ткани соединений или для изменения скорости или пути метаболизма или других аспектов биологического функционирования.
Соединения по изобретению можно синтезировать с использованием способов, описанных ниже, вместе с синтетическими способами, известными в области синтетической органической химии, или путем изменения таких способов, понятного специалисту в данной области. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются ими, способы, описанные ниже. Реакции осуществляют в растворителе, подходящем для используемых реагентов и материалов и подходящем для производимого превращения. Специалисту в области органического синтеза понято, что функциональные группы, присутствующие в молекуле, должны быть совместимы с предполагаемыми превращениями. Иногда может потребоваться изменить порядок стадий синтеза или предпочесть одну конкретную схему процесса другой, чтобы получить желаемое соединение по изобретению.
Соединение по изобретению может быть получено, как показано на схемах 1-57а, и обычными способами, известными специалисту в данной области. Для некоторых соединений по изобретению синтез при помощи микроволнового облучения может быть выполнен с использованием обычных методик и условий, отмеченных в следующих далее примерах. Реакции можно осуществлять, используя коммерчески доступные микроволновые реакторы, такие как Вю1аде 1шйа1от 2.0™ (Вю1аде АВ, Кипдзда1ап 76, 8Е753 18 Иррза1а, Швеция или 1725 Э|зсоуегу Опте Сйат1ойезуб1е, Вирджиния 22911) или СЕМ 01зсоуег™ 8уз1ет (СЕМ Сотротайоп, Маййетез, Северная Каролина), которые использованы в примерах, приведенных ниже.
Соединение формулы 1а или У1а, в которой п равно 0 и X обозначает Ν, может быть получено в 2 стадии синтеза, как показано на схеме 1. Группа [кольцо А] может быть сначала включена в центральную группу пиримидина путем взаимодействия группы [кольцо Α]-ΝΗ2 с 2,4-дихлор-5-(трифторметил) пиримидином в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, при высокой температуре с получением промежуточного соединения 1. Группа [кольцо Е]-Ь- может быть затем включена в промежуточное соединение 1 с использованием различных условий в зависимости от природы линкера Ь. Переменные в промежуточном соединении [кольцо Е]-[Ь]- и [кольцо А] имеют значения, определенные ранее, кольца А и Е могут быть замещены разрешенными группами Ка и Кд соответственно.
- 11 029131
Подход к получению промежуточного соединения 1 проиллюстрирован ниже на схеме 1А, на которой кольцо А представляет собой фенил.
Соединение формулы У1а, в которой Ь обозначает О, может быть получено с использованием микроволновой химии путем взаимодействия промежуточного соединения 1 с группой [кольцо Е]-ОН в растворителе, таком как диметилформамид, и при высоких температурах, как показано на схеме 2.
Подход к получению соединения формулы У1а, в которой Ь обозначает О, проиллюстрирован ниже на схеме 2А, на которой кольцо А и кольцо Е представляют собой фенил.
Соединение формулы У1а, в которой Ь обозначает ΝΗ, может быть получено с использованием микроволновой химии путем взаимодействия промежуточного соединения 1 с группой [кольцо Ε]-ΝΗ2 в полярном растворителе, таком как этанол, и с использованием высоких температур, как показано на схеме 3. Может быть добавлено основание (т.е. диизопропилэтиламин, триэтиламин или т.п.) или кислота для облегчения реакции замещения.
Подход к получению нескольких соединений формулы У1а, в которой Ь обозначает ΝΗ, проиллюстрирован ниже на схеме ЗА и 3В, на которых Е обозначает фенил или адамантанамин.
- 12 029131
Схема ЗА
Соединение формулы У1а, в которой Ь обозначает МН(СН2)1-4, может быть получено с использованием микроволновой химии реакцией промежуточного соединения 1 с группой [кольцо Е]-(СН2)1-4ИН2 в
присутствии основания, такого как триэтиламин, в полярном растворителе, таком как этанол, и с использованием высоких температур, как показано на схеме 4.
Подход к получению нескольких соединений формулы У1а, в которой Ь обозначает ΝΗ(ΌΗ2)1-4, проиллюстрирован ниже на схемах 4А и 4В. Схема 4А иллюстрирует синтез соединения формулы У1а, в которой Е обозначает фенил и Ь обозначает ИНСЩ, и схема 4В иллюстрирует синтез соединения формулы У1а, в которой Е обозначает 3-1Н-индол и Ь обозначает ΝΗ(ί'.Ή2)2.
Соединение формулы У1а, в которой Ь обозначает §Н(СН2)У, может быть получено с использованием микроволновой химии реакцией промежуточного соединения 1 с группой [кольцо Е]-(СН2)У8Н в присутствии основания, такого как карбонат цезия, и в растворителе, таком как диметилформамид, при высоких температурах, как показано на схеме 5. Переменная у определена выше.
- 13 029131
Схема 5
Подход к получению соединения формулы У1а, в которой Ь обозначает §(СН2)У, проиллюстрирован ниже на схеме 5А.
Соединение формулы У1а, в которой Ь обозначает связь и [кольцо Е] представляет собой арил или гетероарил, может быть получено с использованием условий сочетания по διιζιιΚί. Схема 6 иллюстрирует реакцию сочетания по διι/ιιΚί.
В неограничивающем примере схема 6А иллюстрирует получение соединения формулы У1а, в которой Ь обозначает связь и [кольцо Е] представляет собой фенил.
Соединение формулы У1а, в которой Ь обозначает связь и [кольцо Е] представляет собой Ν-связанный гетероциклил, может быть получено с использованием микроволновой химии реакцией промежуточного соединения 1 с гетероциклилом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в полярном растворителе, таком как этанол, и с использованием высоких температур, как показано на схеме 7.
В неограничивающем примере схема 7А иллюстрирует получение соединения формулы У1а, в которой Ь обозначает связь и [кольцо Е] представляет собой Ν-фенилпиперазин.
- 14 029131
Альтернативная последовательность реакций может быть использована для получения соединений формулы VI;, в которой Ь обозначает ΝΗ. Группа [кольцо Ε]-ΝΗ может быть сначала включена в центральную группу пиримидина до включения группы [кольцо Α]-ΝΗ. Схема 8 иллюстрирует реакцию 2,4,5-трихлорпиримидина с группой [кольцо-ЕЦМЩ в присутствии основания (т.е. карбоната калия или гидрида натрия или т.п.) в растворителе, таком как диметилформамид или этанол, с получением промежуточного соединения 2. Реакция может быть осуществлена при комнатной температуре или может потребовать более высокой температуры.
Другой пример этой реакции показан ниже на схеме 9, на которой промежуточное соединение 3 получают взаимодействием 2,4-дихлор-5-(трифторметил)пиримидина с группой [кольцо Ε]-ΝΗ2 в присутствии гидрида натрия в диметилформамиде при более низких температурах.
Промежуточное соединение 2 или 3 может быть затем введено в реакцию с группой [кольцо-А](СН2)ПМИ2 с использованием правильных условий замещения, как показано ниже на схеме 10.
В неограничивающем примере схемы 10А и 10В иллюстрируют получение соединений формулы VI;, в которой Ь обозначает ΝΗ и кольцо А и кольцо Е представляют собой замещенный фенил.
- 15 029131
Принцип синтеза, показанный на схемах 1-10, применим к различным кольцам А и кольцам Е по изобретению и позволяет осуществить получение всех соединений по изобретению.
Схема 11 иллюстрирует получение соединения формулы 1а и У1а, в которых η равно О, Ь обозначает ΝΗ и X1 обозначает СН.
На схеме 11 группу [кольцо Ε]-ΝΗ включают в центральный пиридиновый каркас путем взаимодействия 2-хлор-4-йод-5-(трифторметил)пиридина с группой [кольцо Ε]-ΝΗ2, используя условия реакции сочетания с использованием палладия. Группу [кольцо]-ХН затем включают вытеснительной химией, как описано на приведенных ранее схемах. Микроволновое облучение и высокая температура могут быть также использованы для ускорения или завершения реакции замещения.
В неограничивающем примере схема 11А иллюстрирует получение соединений формулы У1а, в которой Ь обозначает ΝΗ, X1 обозначает СН и кольцо А и кольцо Е представляют собой замещенный фенил.
Схема 11А
Схема 12 иллюстрирует синтез соединения формулы 1Уа, в которой X1 обозначает СН и К'1 и Ке образуют фенильное кольцо.
- 16 029131
Схема 12
В неограничивающем примере схема 12А иллюстрирует получение соединений формулы 1Уа, в которой X1 обозначает СН и К0 и Ке образуют фенильное кольцо, кольцо А и кольцо Е представляют собой замещенный фенил.
Схема 12А
Схема 13 иллюстрирует синтез соединения формулы 111а, в которой X1 обозначает СН и Кь и Кс образуют фенильное кольцо, которое дополнительно замещено фенильным кольцом.
Схема 13
В неограничивающем примере схема 13А иллюстрирует получение соединений формулы Уа, в которой X1 обозначает СН и Кь и Кс образуют фенильное кольцо, кольцо А представляет собой замещенный фенил и Кг представляет собой замещенный фенил.
- 17 029131
Схема 13А
Схема 14 иллюстрирует синтез соединения формулы 111а, в которой X1 обозначает N и Кс и К.'1 образуют пиррол.
на которой кольцо А и Ка имеют значения, определенные в части 1, и в К-Х К обозначает алкил, гетероарил, арил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил и другие группы, выбранные из списка заместителей Кг; и X обозначает галогенид или другие удаляемые группы.
Другой пример получения соединения формулы 111а проиллюстрирован ниже на схеме 15, на которой заместитель К, изображенный на схеме 14, представляет собой фенил.
Схема 15
на которой К' является заместителем, выбранным из списка К, и кольцо А и Ка имеют значения, определенные в части 1.
В неограничивающем примере схема 15А иллюстрирует получение соединений формулы 111а, в которой X1 обозначает Ν, Кс и К' образуют пиррол, кольцо А представляет собой замещенный фенил и Кг представляет собой замещенный фенил.
- 18 029131
В неограничивающем примере схема 16 иллюстрирует получение соединений формулы 111а, в которой X1 обозначает N и Кс и К4 образуют имидазольное кольцо, замещенное фенилом.
ределенные в части 1.
Для соединений по изобретению один из Ка, Кь, Кы, Кс, Кс1, К4, К41, Ке, Ке1, Кг или в случае их
присутствия, обозначает или содержит -Р(=О)(К3)2.
Схемы 17-24 иллюстрируют получение представляющих интерес фосфорсодержащих заместителей и фосфорсодержащих групп.
Схема 17 иллюстрирует получение группы [кольцо Α]-ΝΗ2, в которой кольцо А является пиридином, замещенным группой Р(=О)(К3)2.
Схема 17
на которой К3 имеет значения, определенные в части 1. Подобный путь синтеза может быть использован для введения заместителя -Р(=О)(К3)2 в фенильное или гетероарильное кольцо, которым является либо кольцо А, либо кольцо Е. Эта схема синтеза также иллюстрирует получение группы [кольцо Е]-Ь, в которой Ь обозначает ΝΗ и кольцо Е представляет собой арил или гетероарил. Эта схема может быть использована для синтеза соединений по изобретению формул Ι-νΐ.
Также интерес представляют соединения, в которых заместитель Ка является фосфорсодержащим заместителем. Схема 18 иллюстрирует синтез промежуточного соединения [кольцо]-NΗ2, в котором кольцо А представляет собой фенил, замещенный группой -Р(=О)(СН3)2.
Схема 19 иллюстрирует получение промежуточного соединения [кольцо]-NΗ2, в котором кольцо А представляет собой фенил, замещенный группой (СН2)т-Р(=О)(К3)2, и т равно 1. Эта схема может быть использована для синтеза соединений формул II и 11а.
- 19 029131
Схема 19
Схема 20 иллюстрирует получение группы [кольцо]-МЩ, в которой кольцо А является бициклической структурой, такой как нафталин, замещенный Кг, являющейся группой -Р(=О)(К3)2.
Эта схема может также быть использована для получения группы [кольцо Е]-Ь, в которой кольцо Е является нафталином, Ь обозначает ΝΗ и К6 обозначает -Р(=О)(К3)2. Эта схема может также быть использована для синтеза соединений по изобретению формулы У11а.
Схема 20
Схема 21 иллюстрирует синтез промежуточного соединения [кольцо АХСНЩ-МЩ, в котором кольцо А представляет собой фенил, замещенный группой -Р(=О)(К3)2, и η равно 1.
Схема 21
Схема 21 может также быть использована для синтеза группы [кольцо Е]-Ь, в которой Ь обозначает ΟΗ2ΝΗ и кольцо Е представляет собой фенил, замещенный группой -Р(=О)(К3)2.
В некоторых вариантах осуществления Ка, Кг или К6, содержащий заместитель -Р(=О)(К3)2, может иметь циклическую структуру.
Схемы 22-23 иллюстрируют синтез представляющих интерес циклических структур, содержащих -Р(=О)(К3)2.
Схема 22 иллюстрирует получение циклического заместителя Ка (или Кг или К6), содержащего -Р(=О)(К3)2.
Схема 22
О 1 'Г' МдВг
рз_р-С! С, 2 ΒηΝΗ2
3. Н2, РЙ/С
Схемы 22А и 22В иллюстрируют включение этого циклического заместителя в кольцо А или кольцо Е.
Схема 22А иллюстрирует синтез группы [кольцо]-МЩ, в которой кольцо А представляет собой фенил, замещенный метоксигруппой и циклическим заместителем, содержащим Р(=О)(К3)2. Эта схема может также быть использована для синтеза группы [кольцо Е]-Ь, в которой Ь обозначает ΝΗ и кольцо Е представляет собой фенил, замещенный метоксигруппой и циклическим заместителем, содержащим -Р(=О)(К3)2.
- 20 029131
Схема 22А
Схема 23 иллюстрирует синтез промежуточного соединения [кольцо]-МН2, в котором кольцо А представляет собой фенил, замещенный метоксигруппой и группой -Р(=О)(К3)2, в которой две группы К3 вместе с атомом фтора, к которому они присоединены, образуют 6-членное насыщенное кольцо.
Схема 24 иллюстрирует синтез пиперазинового заместителя, который дополнительно замещен группой -СН2Р(=О)(СН3)2. Эта схема может быть использована для синтеза промежуточного соединения [кольцо Α]-ΝΗ2, в котором кольцо А представляет собой фенил, замещенный фосфорсодержащей группой пиперазина. Она может также быть использована для синтеза соединения любой формулы по изобретению, в которой один из заместителей (Ка, КЬ, Кс, К'1. Ке, Кг или К6) обозначает ΝΚ'Κ2 и ΝΚ'Κ2 образует кольцо пиперазина, замещенное группой -СН2Р(=О)(СН3)2.
Схема 24
ВОС
I
)рю 2. НС1
1.НСНО, Е(ОН
Соединение формулы 1Ь или VI может быть получено в 2 стадии синтеза, как показано на схеме 1. Группа [кольцо А] может быть сначала включена в центральную группу пиримидина путем взаимодействия группы [кольцо А]-МН2 с замещенным или незамещенным 4,6-дихлорпиримидином в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, при высокой температуре с получением промежуточного соединения 1а. Группа [кольцо Е]-Ь- может быть затем включена в промежуточное соединение 1а с использованием различных условий в зависимости от характера линкера Ь. Переменные в промежуточном соединении [кольцо Е]-[Ь]- и [кольце А] имеют значения, определенные ранее, причем кольца А и Е замещены возможными группами Ка и Кд соответственно.
- 21 029131
Подход к получению промежуточного соединения 1а проиллюстрирован ниже на схеме 1А, на которой кольцо А представляет собой фенил.
Соединение формулы 1Ь или VII, в котором Ь обозначает ΝΗ, может быть получено с использованием микроволновой химии путем взаимодействия промежуточного соединения 1а с группой [кольцо Е]ΝΗ2 в растворителе, таком как н-бутанол, в кислых условиях, как показано на схеме 26.
Подход к получению соединения формулы VI, в которой Ь обозначает ΝΗ, проиллюстрирован ниже на схеме 26А, на которой кольцо А и кольцо Е представляют собой фенил.
Соединение формулы ]Ъ или VII, в котором Ь обозначает связь и [кольцо Е] представляет собой Νсвязанный гетероциклил, может быть получено взаимодействием промежуточного соединения 1а с гетероциклилом в присутствии основания, такого как диизопропилдиэтиламин, в полярном растворителе, таком как изопропанол, и используя высокие температуры, как показано на схеме 27.
В неограничивающем примере схема 27А иллюстрирует получение соединения формулы VII или ]Ъ, в которой Кс обозначает [Ь]-[кольцо Е], где Ь обозначает связь и [кольцо Е] представляет собой Νфенилпиперазин.
- 22 029131
Соединение формулы Ф или VII, в которой Кс обозначает [Ь]-[кольцо Е], где Ь обозначает О, может быть получено взаимодействием 4,6-дихлорпиримидина с необязательно замещенным фенолом в присутствии гидрида натрия в растворителе, таком как диметилформамид, как показано на схеме 28. Группа [кольцо А] затем может быть включена в центральную группу пиримидина путем взаимодействия группы [кольцо Ά]-(ΟΗ2)ηΝΗ2 в присутствии основания (т.е. диизопропилэтиламина, триэтиламина или т.п.) или кислоты для облегчения реакции замещения.
Подход к получению нескольких соединений формулы Ф или VII, в которой Ь обозначает ΝΗ, проиллюстрирован ниже на схеме 28А, на которой кольцо А и кольцо Е представляют собой фенил.
Соединение формулы Ш или VII, в которой Ь обозначает ΝΗ(ΟΗ2)1-4, может быть получено с использованием микроволновой химии реакцией промежуточного соединения 1а с группой [кольцо Е](СН2)1-4МИ2 в присутствии основания, такого как триэтиламин, в полярном растворителе, таком как этанол, и с использованием высоких температур, как показано на схеме 29.
Подход к получению нескольких соединений формулы VII, в которой Ь обозначает ΝΗ(ΟΗ2)ι-4, проиллюстрирован ниже на схемах 29А и 29В. Схема 29А иллюстрирует синтез соединения формулы VII, в которой кольцо Е представляет собой фенил и Ь обозначает ΝΗΟΗ2, и схема 29В иллюстрирует синтез соединения формулы VII, в которой кольцо Е представляет собой 3-1Н-индол и Ь обозначает ΝΗ(ΟΗ2)2.
- 23 029131
Соединение формулы 1Ь и VII, в которой Ь обозначает 8Н(СН2)у, может быть получено с использованием микроволновой химии реакцией промежуточного соединения 1а с группой [кольцо Е]-(СН2)у8Н в присутствии основания, такого как карбонат цезия, и в растворителе, таком как диметилформамид, при высоких температурах, как показано на схеме 30. Переменная у определена выше.
Подход к получению соединения формулы VII, в которой X3 обозначает СН, X2 обозначает Ν, Ь обозначает 8(СН2)у и кольца А и Е представляют собой замещенные фенилы, проиллюстрирован ниже на схеме 30А.
Соединение формулы № или VII, в которой Ь обозначает связь и [кольцо Е] представляет собой арил или гетероарил, может быть получено с использованием условий сочетания по διιζιιΚί. Схема 31 иллюстрирует реакцию сочетания по διιζιιΚί.
В неограничивающем примере схема 31А иллюстрирует получение соединения формулы VII, в которой X3 обозначает СН, X2 обозначает Ν, Ь обозначает связь и [кольцо Е] и [кольцо А] представляют собой фенил.
- 24 029131
Соединение формулы 1с или VI, в которой Кс обозначает [Ь]-[кольцо Е], где Ь обозначает О, может быть получено в 2 стадии синтеза, как показано на схеме 32. Группа [кольцо Е]-Ь- может быть сначала включена в центральную группу пиридазина путем взаимодействия группы [кольцо Е]-ОН с замещенным или незамещенным 3,5-дихлорпиридазином в присутствии основания, такого как гидрид натрия, с получением промежуточного соединения 2а. Группа [кольцо Α]-(ΟΗ2)ηΝΗ2 затем может быть подвергнута взаимодействию с промежуточным соединением 2а в присутствии основания (т.е. диизопропилэтиламина, триэтиламина или т.п.) или кислоты для облегчения реакции замещения.
В неограничивающем примере схема 32А иллюстрирует получение соединения формулы VII, в которой Ь обозначает О, X3 обозначает Ν, X2 обозначает СН и [кольцо Е] и [кольцо А] представляют собой замещенный фенил.
Схема 32А
Соединение формулы 1с, в которой Кс обозначает группу [Ь]-[кольцо Е], где Ь обозначает ΝΗ(ί'Ή2);/. может быть получено в 4 стадии, как показано на схеме 33. Группа [кольцо Е]-(СН2)У-NΗ2 сначала может быть включена в центральную пиридазиновую группу путем взаимодействия группы [кольцо Е]-(СН2)у-NΗ2 с 4,5-дихлорпиридазин-3(2Н)-оном в присутствии триэтиламина в растворителе, таком как этанол, с получением промежуточного соединения 3а. Промежуточное соединение 3а затем гидрируют и восстанавливают трихлоридом фосфора, получая промежуточное соединение 4а. Группа [кольцо Α](ΟΗ2)ηΝΗ2 может быть затем подвергнута взаимодействию с промежуточным соединением 4а в присутствии основания (т.е. диизопропилэтиламина, триэтиламина или т.п.) или кислоты для облегчения реакции замещения.
В неограничивающем примере схема 33А иллюстрирует получение соединения формулы VII, в которой Ь обозначает ΝΗ, X3 обозначает Ν, X2 обозначает СН и [кольцо Е] и [кольцо А] представляют со- 25 029131
бой замещенный фенил.
Аналогичным образом соединение формулы 1с или VI, в которой Кс обозначает группу [Ь]-[кольцо Е], где Ь обозначает О, может быть получено взаимодействием группы [кольцо Е]-ОН с 4,5дихлорпиридазин-3(2Н)-оном в присутствии карбоната калия; с последующей той же самой последовательностью стадий, как описано на схеме 33. Этот альтернативный синтез проиллюстрирован на схеме 34.
Аналогичным образом соединение формулы 1с, в которой Кс обозначает Ν-связанный гетероциклил, может быть получено взаимодействием гетероциклила, такого как замещенный пиперидин, с 4,5дихлорпиридазин-3(2Н)-оном, с последующей той же самой последовательностью стадий, как описано на схеме 9. Этот синтез проиллюстрирован на схеме 35.
Схема 35
Схема 36 иллюстрирует синтез соединения формулы 111а, в которой Ке и Кь обозначают Н и Кс и К.'1 образуют имидазол, замещенный фенильной группой.
- 26 029131
Схема 36
где К является заместителем, выбранным из Кг, и кольцо А, Ка и η определены выше.
В неограничивающем примере схема 36А иллюстрирует получение соединений формулы 111а, в которой Кс и К' образуют имидазол, кольцо А представляет собой замещенный фенил и Кг обозначает замещенный фенил.
Соединение формулы I, 1Ь, ПЬ или У1а, в которой η равно 0, может быть получено в 2 стадии синтеза, как показано на схеме 37. Группа [кольцо А] сначала может быть включена в центральную группу триазина путем взаимодействия группы [кольцо А]-Вг с 5-хлор-6-замещенным-1,2,4-триазин-3-амином в условиях перекрестного сочетания Бухвальда-Хартвига с получением промежуточного соединения 1 (I1). Группа [кольцо Е]-Ь- может быть затем включена в 1-1 с использованием различных условий в зависимости от природы линкера Ь. Переменные в промежуточном соединении [кольцо Е]-[Ь]- и [кольцо А] имеют значения, определенные ранее, причем кольца А и Е замещены разрешенными группами Ка и Кд соответственно.
Подход к получению промежуточного соединения 1с проиллюстрирован ниже на схеме 37А, на которой кольцо А представляет собой фенил.
- 27 029131
Промежуточное соединение 1-1а затем подвергают взаимодействию с замещенным анилином, как проиллюстрировано на схеме 37В, получая соединение формулы УГа, в которой Ь обозначает N4, кольцо А и кольцо Е представляют собой фенил, η равно 0 и К' обозначает метил.
Промежуточное соединение Г-1а может также быть подвергнуто взаимодействию с замещенным фенолом или тиофенолом, как проиллюстрировано на схеме 37С, с получением соединения формулы УГа, в которой Ь обозначает О или 8, кольцо А и кольцо Е представляют собой фенил, η равно 0 и К' обозначает метил.
Альтернативный синтез соединений формулы I, 1Ь, 1ГЬ или УГа проиллюстрирован на схеме 38. Группа [кольцо Е]-ЬН, в которой Ь обозначает О, 8 или ΝΗ, может быть сначала включена в центральную группу триазина до включения группы [кольцо Α]-ΝΗ. Схемы 38 и 39 иллюстрируют реакцию 3,5дихлор-6-замещенного-1,2,4-триазина с группой [кольцо Е]-ЬН в присутствии основания (например, триэтиламина, карбоната калия, карбоната натрия или гидрида натрия или т.п.) в подходящем растворителе, таком как, например, диметилформамид, метиленхлорид или тетрагидрофуран, с получением промежуточного соединения Г-2 и Г-3. Реакция может быть осуществлена при комнатной температуре или может потребоваться более высокая температура. Промежуточные соединения Г-2 и Г-3 затем подвергают взаимодействию с группой [кольцо Α]-ΝΗ2 в кислотных условиях (т.е. камфорсульфоновая кислота) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, при высокой температуре. Эта последовательность реакций описана в заявке РСТ АО 2006/015985.
- 28 029131
Ν32ϋΟ3,ΤΓΦ, комнатная температура в течение ночи 1_ представляет собой О или 5
Схема 39
Когда К' обозначает хлор, 3,5,6-трихлор-1,2,4-триазин может быть получен согласно способам, описанным в заявке на патент РСТ ΥΘ 2004/074266, путем взаимодействия 1,2,4-триазин3,5(2Н,4Н)диона с бромом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, вода, с получением промежуточного соединения формулы 1-4а. Синтез 3,5,6-трихлор-1,2,4-триазина проиллюстрирован на схеме 40. Промежуточное соединение 1-4а затем подвергают взаимодействию с РОС13 и РС15 в присутствии основания, такого как, например, Ν,Ν-диэтиланилин.
Схема 40
С1
Р0С13, РС15 -----►
Основание
1-4а
Когда К' обозначает метил, 3,5-дихлор-6-метил-1,2,4-триазин может быть получен согласно способам, описанным в заявке на патент РСТ ΥΟ 2005/054199.
Когда К' обозначает Н, 3,5-дихлор-1,2,4-триазин может быть получен согласно способам, описанным в 1оигиа1 о£ Огдашс СНстЫгу. 23, 1522-4; 1958, в которых 1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)дион подвергают взаимодействию с РОС13. Синтез 3,5-дихлор-1,2,4-триазина проиллюстрирован на схеме 41.
Схема 41
Соединение формулы I, 1а, 1с, 11с или У1Ь может быть получено в 2 стадии синтеза, как показано на схеме 42. Группа [кольцо Ά]-(ΟΗ2)ηΝΗ- может быть сначала включена в центральную группу триазина путем взаимодействия группы [кольцо Ά]-(ΟΗ2)ηΝΗ2 с 2,4-дихлор-6-замещенным-1,3,5-триазином в присутствии основания, такого как, например, диизопропилэтиламин в подходящем растворителе. Группа [кольцо Е]-Ь- может быть затем включена в 1-6 с использованием различных условий в зависимости от природы линкера Ь. Переменные в промежуточном соединении [кольцо Е]-[Ь]- и [кольцо А] имеют значения, определенные ранее, причем кольца А и Е замещены разрешенными группами Ка и Кд соответственно.
Когда Ке обозначает метил, 2,4-дихлор-6-метил-1,3,5-триазин может быть получен согласно способам, описанным в Вюогдашс Ме'юша1 СНетЫгу Ьейегз 16(21), 5664-5667, 2006. 2,4,6-Трихлор-1,3,5триазин подвергают взаимодействию с метилмагнийбромидом, получая 2,4-дихлор-6-метил-1,3,5триазин, как проиллюстрировано на схеме 42А.
Схема 42А
В неограничивающем примере промежуточное соединение формулы 1-6, в которой Ке обозначает Н, η равно 0 и кольцо А представляет собой фенил, проиллюстрировано на схеме 42В.
- 29 029131
Соединение формулы У1Ь, в которой Ь обозначает О, может быть получено с использованием микроволновой химии путем взаимодействия промежуточного соединения Ι-6 с группой [кольцо Е]-ОН в растворителе, таком как диметилформамид, и при высоких температурах, как показано на схеме 43.
Подход к получению соединения формулы У1Ь, в которой Ь обозначает О, проиллюстрирован ниже на схеме 43А, в которой кольцо А и кольцо Е представляют собой фенил.
Соединение формулы У1Ь, в которой Ь обозначает ΝΗ, может быть получено с использованием микроволновой химии реакцией промежуточного соединения Ι-6 с группой [кольцо Ε]-ΝΗ2 в полярном растворителе, таком как этанол, и с использованием высоких температур, как показано на схеме 44. Может быть добавлено основание (т.е. диизопропилэтиламин, триэтиламин или т.п.) или кислота для облегчения реакции замещения. Подобная реакция замещения описана в заявке на патент РСТ АО 2005/047279.
Подход к получению нескольких соединений формулы У1Ь, в которой Ь обозначает ΝΗ, проиллюстрирован ниже на схеме 44А и 44В, на которой кольцо Е представляет собой фенил или адамантан соответственно.
- 30 029131
Соединение формулы ЩЬ, в которой Ь обозначает ΝΗ(ΟΗ2)1-4, может быть получено с использованием микроволновой химии реакцией промежуточного соединения Е6 с группой [кольцо Е]-(СΗ2)1-4NΗ2 в присутствии основания, такого как триэтиламин, в полярном растворителе, таком как этанол, и с использованием высоких температур, как показано на схеме 45.
Подход к получению нескольких соединений формулы "УТЬ, в которой Ь обозначает ΝΗ(ΟΗ2)1-4, проиллюстрирован ниже на схемах 45А и 45В. Схема 45А иллюстрирует синтез соединения формулы ΥΦ, в которой Ке обозначает С1, кольцо Е представляет собой фенил и Ь обозначает ΝΗί',Ή, и схема 45В иллюстрирует синтез соединения формулы \1Ь, в которой Ке обозначает С1, кольцо Е представляет собой 3-1Н-индол и Ь обозначает ΝΗ(ΟΗ2)2.
Соединение формулы ΎΦ, в которой Ь обозначает 8Η(ΟΗ2)γ, может быть получено с использованием микроволновой химии реакцией промежуточного соединения Е6 с группой [кольцо Е]-(СΗ2)у8Η в присутствии основания, такого как карбонат цезия, и в растворителе, таком как диметилформамид, при высоких температурах, как показано на схеме 46. Переменная у определена выше.
- 31 029131
Подход к получению соединения формулы νΐΕ в которой Ь обозначает §(СН2)у, проиллюстрирован ниже на схеме 46 А.
Соединение формулы νΐΕ в которой Ь обозначает связь и [кольцо Е] является арилом или гетероарилом, может быть получено с использованием условий сочетания по διιζιιΚί. Схема 11 иллюстрирует реакцию сочетания по διιζιιΚί. Замещение одного из атомов хлора арилом Гриньяра или/и арилбороновой кислотой описано в заявке на патент РСТ \УО 01/25220 и Нек. СЫт. Ас1а, 33, 1365 (1950). Замещение одного из атомов хлора гетероарильным кольцом описано в \УО 01/25220, 1. НеР СЬет., 11, 417 (1974); и ТеЫаЬейгоп 31, 1879 (1975). Эти реакции могут быть облегчены путем использования микроволновой химии. Реакция сочетания по διιζιιΡί с использованием микроволнового облучения также описана в 1оигпа1 оТ МеЙ1С1па1 СЬепиЧгу, 2007, 50(17), 3497.
Когда Ке обозначает хлор, реакция διιζιιΡί также описана в заявке на патент РСТ \УО 2002/22605.
В неограничивающем примере схема 47А иллюстрирует получение соединения формулы У1Ъ, в которой Ь обозначает связь и [кольцо Е] представляет собой замещенный фенил.
Соединение формулы I, 1Ъ или νΐ;·ι, в которой Ь обозначает связь, и кольцо Е представляет собой арильное или гетероарильное кольцо, может также быть получено аналогичным путем с использованием условий сочетания по διιζιιΡΡ Подобная последовательность реакции описана в заявке на патент РСТ \УО 2005/054199 и проиллюстрирована ниже на схеме 48.
- 32 029131
Соединение формулы У1а, в которой Ь обозначает связь и [кольцо Е] представляет собой Νсвязанный гетероциклил, может быть получено с использованием микроволновой химии реакцией промежуточного соединения 1-6 с гетероциклилом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в полярном растворителе, таком как этанол, и с использованием высоких температур, как показано на схеме 49. Подобное замещение описано в заявке на патент РСТ АО 2005/059668.
В неограничивающем примере схема 49А иллюстрирует получение соединения формулы У1а, в которой Ь обозначает связь, Ке обозначает С1 и [кольцо Е] представляет собой Ν-фенилпиперазин.
Схема 50 иллюстрирует получение соединения формулы 1Уа, в которой Кс обозначает группу Ь[кольцо Е]; Ь обозначает ΝΗ, X3 обозначает Ν, X4 обозначает С, и кольцо С представляет собой триазол. Подобная последовательность реакции описана в Вюогдатс & МеФсша1 СЬеш181гу Ьейегк, 16(5), 13531357; 2006. Микроволновая химия может также быть использована для ускорения реакции замещения.
В неограничивающем примере схема 50А иллюстрирует получение соединений формулы 1Уа, в которой Ь обозначает ΝΗ, X3 обозначает Ν, X4 обозначает С, кольцо С представляет собой триазол и кольцо А и кольцо Е представляют собой замещенный фенил.
- 33 029131
Альтернативный путь к соединениям формулы Ша, в которой кольцо С является триазолом, проиллюстрирован на схеме 51. Соединение формулы 1-15 может быть подвергнуто взаимодействию с арилгалогенидом (таким как арилбромид) или гетероарилгалогенидом в присутствии основания, такого как, например, карбонат цезия, и в присутствии ацетата палладия и фосфорсодержащего лиганда (т.е. хапрЬок); что приводит к промежуточному соединению 1-15а. Промежуточное соединение 1-15а затем подвергают т-СРВА и окисленный атом серы замещают группой кольцо А-ΝΗ^ Синтез промежуточного соединения 1-15 описан в 1оигиа1 о£ НеЮгосусПс сЬет181гу, 37(6), 1587-1590, 2000.
В неограничивающем примере схема 51А иллюстрирует получение соединений формулы Ша, в которой Кс обозначает группу Ь-[кольцо Е] и Ь обозначает ΝΗ, X3 обозначает Ν, X4 обозначает С, кольцо С представляет собой триазол, Кг обозначает Ме и кольцо А и кольцо Е представляют собой замещенный фенил.
Схема 52 иллюстрирует синтез соединения формулы Ша, в которой X3 обозначает Ν, X4 обозначает С и кольцо С представляет собой пиразол. Кольцевая система пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазина может быть
- 34 029131
получена из исходного аминопиразола, как показано на схеме 52. Синтез различных аминопиразолов и условия циклизации описаны в заявке на патент США 2008/187219 и Вюогдатс & Мейюша1 СЬеш181гу Ьейегк, 17(15), 4191-4195, 2007.
В неограничивающем примере схема 52А иллюстрирует получение соединений формулы Ша, в которой X3 обозначает Ν, X4 обозначает С, кольцо С представляет собой пиразол, кольцо А и кольцо Е представляют собой замещенный фенил.
Схема 53 иллюстрирует синтез соединения формулы Ша, в которой X4 обозначает Ν и X3 обозначает С, Кс обозначает группу Ь-[кольцо Е], Ь обозначает ΝΗ и [кольцо С] представляет собой пиррол. Этот синтез описан в заявке РСТ АО 2008/057994.
В неограничивающем примере схема 53А иллюстрирует получение соединений формулы Ша, в которой X4 обозначает Ν и X3 обозначает С, Кс обозначает группу Ь-[кольцо Е], Ь обозначает ΝΗ и [кольцо С] представляет собой пиррол; и кольцо А и кольцо Е представляют собой замещенный фенил.
Схема 54 иллюстрирует синтез соединения формулы Ша, в которой кольцо В представляет собой пиррол. 3,6-Дихлор-И-замещенный-1,2,4-триазин-5-амин подвергают взаимодействию с замещенным
- 35 029131
алкином в условиях §опода8Ыга, получая 3-хлор-5-замещенный-пирроло[2,3-е][1,2,4]триазин. Подобный путь синтеза с использованием реакции ЗоподакЫга описан в Те1гаНебгоп Ьейег8, 48(29), 5069-5072; 2007.
где кольцо А и Ка, п и 8 имеют значения, определенные в части 1, и К и К' обозначают алкил, гетероарил, арил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил и другие группы, выбранные из списка заместителей Кг. Примерами К' являются метил, этил, метилдиалкиламино, фенил и т.п. Примерами К являются замещенный фенил, замещенный бензил, замещенный пиридин и т.п.
В неограничивающем примере схема 54А иллюстрирует получение соединений формулы 111а, в которой кольцо В представляет собой пиррол; К' является метильной группой, К обозначает замещенный фенил и кольцо А представляет собой замещенный фенил.
Другой пример получения соединения формулы 111а проиллюстрирован ниже на схеме 55, на которой кольцо В является имидазолом. Промежуточное соединение Ι-19 может быть подвергнуто взаимодействию с амином с получением промежуточного соединения 1-19а, циклизация происходит в присутствии §ОС12 и триметоксиметана и приводит к промежуточному соединению 1-19Ь. Стадия циклизации описана в ЫеЫд8 Аппа1еп бег СНепие. 7, 631-40, 1990. Метиловый тиоэфир в промежуточном соединении 1-19Ь может быть затем окислен с использованием т-СРВА и замещен группой [кольцо А]-(СН2)г^Н2, как описано ранее на схеме 52.
где К обозначает алкил, гетероарил, арил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил и другие группы, выбранные из списка заместителей Кг. Примерами К являются метил, этил, метилдиалкиламино, фенил и т.п. Примерами К являются замещенный фенил, замещенный бензил, замещенный пиридин и т.п. Кольцо А и Ка определены в части 1.
В неограничивающем примере схема 55А иллюстрирует получение соединений формулы 111а, в которой кольцо В является имидазолом, кольцо А представляет собой замещенный фенил и К обозначает
- 36 029131
замещенный фенил.
Другой пример получения соединения формулы Ша проиллюстрирован ниже на схеме 56, на которой кольцо В является пиразолом. Промежуточное соединение Σ-20 может быть подвергнуто взаимодействию с гидразинкарботиоамидом, циклизация происходит в присутствии карбоната калия, что приводит к получению промежуточного соединения Г20а. Стадия циклизации описана в 1оигпа1 о£ Не1егосусПс СНепиЧгу, 21(3), 923-6, 1984. Промежуточное соединение !-20а затем взаимодействует с группой [кольцо]А-(СН2)пМН2. Подобное замещение описано в 1оигпа1 £иег РгакбксЬе СЬеш1е (ТЛр/щ), 326(6), 994-8, 1984.
В неограничивающем примере схема 56А иллюстрирует получение соединений формулы Ша, в которой кольцо В является пиразолом, кольцо А представляет собой замещенный фенил и К" является метоксигруппой.
Другой пример получения соединения формулы Ша проиллюстрирован ниже на схеме 57, в которой кольцо В обозначает фенил. Замещенный 2-нитроанилин может быть подвергнут циклизации в присутствии никеля Ренея, как описано в Вюогдатс & Ме6ю1па1 СЬеш181гу Ьейегк, 17(21), 5818, 2007. Когда 2-нитроанилин замещен бромидом или галогенидом, реакция сочетания по διι/ιιΚί может быть использована для введения арила или гетероарила в конденсированное фенильное кольцо В. Группу кольцо АΝΗ2 можно ввести, используя реакцию перекрестного сочетания Вис11\уа16-Наг1\У1д.
- 37 029131
В неограничивающем примере схема 57А иллюстрирует получение соединений формулы 111а, в которой кольцо В и кольцо А представляют собой замещенный фенил.
С помощью подходов к синтезу, таких как приведенные выше, в сочетании с примерами, которые следуют далее, дополнительной информацией, приведенной в описании, и обычными способами и материалами практик в состоянии получить полный ряд соединений, раскрытых в настоящем описании.
5. Применение, составы, введение
Фармацевтические применения; показания.
Изобретение относится к соединениям, имеющим биологические свойства, которые делают их пригодными для лечения или модуляции заболевания, в котором могут участвовать киназы, симптомов такого заболевания или эффекта других физиологических событий, опосредуемых киназами. Например, было показано, что многие соединения по изобретению ингибируют тирозинкиназную активность АЬК, Гак и с-тс1. среди прочих тирозинкиназ, которые, как считается, опосредуют рост, развитие и/или метастазирование рака. Также было обнаружено, что многие соединения по изобретению обладают мощной активностью ίη νίίτο против линий раковых клеток, включая, среди прочего, клетки каграк 299. Такие соединения, таким образом, представляют интерес для лечения рака, включая солидные опухоли, а также лимфомы, и включая рак, который является резистентным к другим видам терапии.
Такие виды рака включают, среди прочих, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого Щ8СЬ8), невральные опухоли, такие как глиобластомы и нейробластомы; рак пищевода, рак мягкой ткани, такой как рабдомиосаркома; среди прочего; различные формы лимфомы, такие как неходжкинская лимфома (ΝΗΤ), известная как анапластическая крупноклеточная лимфома (ЛТСЬ), различные формы лейкоза; и включая рак, который опосредуется ЛЬК или с-теГ
Киназа анапластической лимфомы (ЛЬК) является тирозинкиназой рецептора клеточной мембраны, который принадлежит к подсемейству инсулиновых рецепторов.
Тирозинкиназа рецептора ЛЬК (КТК) была первоначально идентифицирована вследствие ее участия в подтипе неходжкинской лимфомы человека, известном как анапластическая крупноклеточная лимфома (ЛТСЬ). ЛЬК обычно имеет ограниченное распространение в клетках млекопитающих и в значительных количествах обнаруживается только в нервной системе в ходе эмбрионального развития, что позволяет предположить возможную роль ЛЬК в развитии мозга (Оиук1ег, ί. е1 а1., Опсодепе, 2001, 20, 5623-5637).
В дополнение к ее роли в нормальном развитии, экспрессия нормальной полноразмерной ЛЬК была также обнаружена в линиях клеток, полученных из различных опухолей, таких как нейробластомы, нейроэктодермальные опухоли (Ьатай Ь. е1 а1., Ат. ί. Ра11ю1., 2000, 156, 1711-1721; Окарта-Накотоп Υ., е1 а1., Ат. ί. Ра'ю1. 2005, 161, 213-222) и глиобластомы (Ро^етк С. е1 а1., ί. ΒίοΙ. Скет. 2002, 277, 1415314158; ОгаеНпкк М. е1 а1., Ιηί. ί. Сапсег, 2005, 117, 942-951; Меп'ет, К. Εί а1. , ί. №игоскет. , 2002, 83, 747-753), а также линии рака молочной железы и меланомы (Иик \УС. Εί а1., Ιηί. ί. Сапсег, 2002, 100, 4956) .
Так же, как в случае других КТК, транслокации воздействуют на ген АЬК, приводя к экспрессии онкогенных киназ слияния, наиболее распространенными из которых являются ΝΡΜ-АЬК. Например, приблизительно шестьдесят процентов анапластических крупноклеточных лимфом (АЬСЬ) связаны с хромосомной мутацией, которая приводит к слитому белку, состоящему из нуклеофосмина (ΝΜΡ) и внутриклеточного домена АЬК (АгтПаде, ТО. еί а1., Сапсег: рттс1р1е ап' ртас'се оГ опсо1оду, 6'1' Е"юп, 2001, 2256-2316; киЮк, ТЬ. & Ак1ег ТС, ί. С1ш. Опсо1, 2002, 20, 3691-3702; №ап, V. е1 а1., В1оо', 2006, 107, 1617-1623). Этот мутантный белок, ΝΜΡ-АЬК, обладает конститутивно активным доменом тирозинкиназы, который является ответственным за его онкогенное свойство через активацию даунстримэффекторов (РаИт, В. ап' а1., В1оо', 1999, 94, 3509-3515; Мотк, δ.\ν. еί а1., ВгР. ί. НаетаЮ1, 2001, 113, 275-295). Экспериментальные данные продемонстрировали, что аберрантная экспрессия конститутивно активной АЬК непосредственно участвует в патогенезе АЬСЬ и что ингибирование АЬК может заметно замедлить рост АЬК-положительных клеток лимфомы (КиеГег, Ми еί а1., В1оо', 1997, 90, 2901-2910; Вак
- 38 029131
ΚΥ. е! а1., Ехр. Нета!о1. , 2001, 29, 1082-1090; 81ир1апек, Α. е! а1., Сапсег Кек., 2001, 61, 2194-2199; Тиг1што, Р. е! а1., СПп. Сапсег. Кек., 2002, 8, 240-245). Конститутивно активированная химерная ΑΣΚ также была продемонстрирована приблизительно в 60% воспалительных миофибробластных опухолей (ΙΜΤ), медленно растущей саркомы, которая главным образом поражает детей и молодежь (Ьаотеисе, В. е! а1., Ат. 1. РаГОо1., 2000, 157, 377-384). Кроме того, в недавних отчетах также было описано присутствие варианта слияния ΑΣΚ, ΤΡΜ4-ΑΕΚ, в случаях плоскоклеточного рака (8СС) пищевода (Κιζζί йг., е! а1., Аог1б 1. Оак1гоейего1, 2006, 12, 7104-7112; Пи X., е! а1., 1. Мо1. Меб., 2007, 85, 863-875; ΑΜΐ1η М., 8етп Каб1а1 Оисо1, 2007, 17, 62-69). Таким образом, ΑΣΚ является одним из немногих примеров ИТК, участвующих в онкогенезе как негематопоэтических, так и гематопоэтических злокачественных явлениях. Совсем недавно было показано, что небольшая инверсия в хромосоме 2р приводит к формированию гена слияния, включающего части гена связанного с микротрубочками иглокожего протеиноподобного белка 4 (ЕМЬ4) и гена киназы анапластической лимфомы (ΑΣΚ) в клетках немелкоклеточного рака легкого (ЖСЪС) (8оба М., е! а1., №1иге, 2007, 448, 561-567).
Поэтому авторы изобретения предполагают, что ингибитор ΑΣΚ мог бы либо позволить осуществить долговременное лечение при использовании в качестве единственного терапевтического средства или в комбинации с обычной химиотерапией для ΑΕΟΚ ГМТ, пролиферативных нарушений, глиобластомы и других возможных солидных опухолей, указанных в описании, либо, в качестве единственного терапевтического средства, мог бы использоваться в роли поддерживающего средства, чтобы предотвратить рецидив у пациентов.
Фармацевтические методы.
Изобретение относится к способам лечения пациента, имеющего или подвергающегося риску получить заболевание раком, путем введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.
"Терапевтически эффективное количество" представляет собой количество, эффективное для обнаружимого уничтожения или ингибирования роста или распространения раковых клеток; размера или числа опухолей; или другого показателя уровня, стадии, прогрессии или серьезности рака. Точное требуемое количество варьирует от пациента к пациенту в зависимости от вида, возраста и общего состояния пациента, серьезности заболевания, конкретного противоракового средства, его способа введения, комбинированного лечения в сочетании с другими видами терапии и т.п.
Соединение или композиция, содержащая соединение, могут быть введены с использованием любого количества и любого пути введения, эффективного для уничтожения или ингибирования роста опухолей или других форм рака.
Противораковые соединения по изобретению предпочтительно составляют в стандартной лекарственной форме для простоты введения и однородности дозировки. Выражение "стандартная лекарственная форма" в рамках изобретения относится к физически дискретной единице противоракового средства, подходящей пациенту. Как обычно имеет место, полная суточная доза соединений и композиций по изобретению определяется лечащим врачом с использованием обычных расчетов в рамках нормального медицинского суждения. Конкретный терапевтически эффективный уровень дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от различных факторов, включая подвергаемое лечению нарушение; серьезность нарушения; потенциал конкретного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента; путь и схему введения; скорость метаболизма и/или экскреции соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или совпадающие с введением соединения по изобретению; и другие подобные факторы, известные в области медицины.
Кроме того, после составления с подходящим фармацевтически приемлемым носителем в желаемой дозе, композиции по изобретению могут быть введены человеку и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, топически (например, в форме трансдермального пластыря, порошков, мазей или капель), подъязычно, буккально, в форме перорального или назального спрея или т.п.
Эффективная системная доза соединения обычно составляет от 0,01 до 500 мг соединения на 1 кг массы тела пациента, предпочтительно от 0,1 до 125 мг/кг и в некоторых случаях от 1 до 25 мг/кг, вводимых в виде единственной дозы или множества доз. Как правило, соединение можно вводить пациентам, нуждающимся в таком лечении, в диапазоне суточных доз от приблизительно 50 до приблизительно 2000 мг на пациента. Введение можно осуществлять один или несколько раз в сутки, в неделю (или в пределах другого многодневного интервала) или по варьирующей схеме. Например, соединение можно вводить один или более раз в сутки на еженедельном основании (например, каждый понедельник) в течение неопределенного периода или сроком в несколько недель, например от 4 до 10 недель. Альтернативно, его можно вводить ежедневно сроком в несколько дней (например, от 2 до 10 дней) с последующим периодом в несколько дней (например, от 1 до 30 дней) без введения соединения, причем этот цикл повторяют неопределенное число раз или данное число раз, например от 4 до 10 циклов. Например, соединение по изобретению можно вводить ежедневно в течение 5 дней, затем не вводить в течение 9 дней, затем вводить ежедневно в течение периода еще 5 дней, затем не вводить в течение 9 дней, и так далее,
- 39 029131
причем цикл повторяют неопределенное число раз или в общей сложности от 4 до 10 раз.
Количество соединения, которое будет эффективным для лечения или профилактики конкретного нарушения или состояния, зависит частично от известных факторов, влияющих на дозировку лекарственного средства. Кроме того, для уточнения оптимальных диапазонов доз можно, необязательно, использовать тестирование ίη νίΐΓΟ или ίη νίνο. Грубый расчет эффективных доз может представлять собой экстраполяцию от кривых доза-ответ, полученных ίη νίίτο или в системах тестов на модели животных. Точный уровень доз должен быть определен лечащим врачом или другим медицинским специалистом и будет зависеть от известных факторов, включая путь введения и возраст, массу тела, пол и общее здоровье человека; природу, серьезность и клиническую стадию заболевания; использование (или не использование) сопутствующих видов терапии; и природу и степень генной инженерии клеток в организме пациента.
При введении для лечения или ингибирования конкретного болезненного состояния или нарушения, эффективная доза соединения по изобретению может варьировать в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, подвергаемого лечению состояния и его серьезности, а также различных физических факторов, связанных с получающим лечение человеком. Во многих случаях удовлетворительные результаты могут быть получены, когда соединение вводят в суточной дозе от приблизительно 0,01 до 500 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 125 мг/кг и более предпочтительно от 1 до 25 мг/кг. Рассчитанные суточные дозы ожидаемо варьируют в зависимости от пути введения. Таким образом, парентеральное введение часто осуществляют на уровнях от примерно 10 до 20% от пероральных уровней введения.
Когда соединение по изобретению используют как часть комбинированного режима, дозы каждого из компонентов комбинации вводят в течение желаемого периода лечения. Компоненты комбинации можно вводить в одно и то же время; либо в форме разовой дозы, содержащей оба компонента, либо как отдельные лекарственные формы; компоненты комбинации можно также вводить в разное время в течение периода лечения, или одно можно использовать в качестве премедикации для другого.
Относительно соединений.
Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в свободной форме для лечения или, где возможно, в форме фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства. В рамках изобретения термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые, в рамках нормального медицинского суждения, являются подходящими для использования в контакте с тканями человека и низших животных без нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п. и соразмерны с приемлемым отношением выгода/риск. Фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот, фосфонатов и других типов соединений являются известными в данной области техники. Например, 8.М. Вегде, еί ;1. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в ί. Ρ1ι;ηη;сеи11с;1 8с1енсе5, 66: 1-19 (1977), включенном в настоящее описание путем ссылки. Соли могут быть получены ίη δίΐιι в ходе выделения и очистки соединений по изобретению или отдельно путем взаимодействия свободного основания или свободной кислоты соединения по изобретению с подходящим основанием или кислотой соответственно. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных кислотноаддитивных солей являются соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или при использовании других способов, используемых в данной области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гернисульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п. Примеры солей щелочного или щелочно-земельного металла включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, когда это возможно, нетоксичный аммоний, четверичный аммоний и катионы амина, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, (низший алкил)сульфонат и арилсульфонат.
Дополнительно, в рамках изобретения термин "фармацевтически приемлемый сложный эфир" относится предпочтительно к сложным эфирам, которые гидролизуются ίη νίνο и включают такие, которые легко расщепляются в организме человека, высвобождая родительское соединение или его соль. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, группы, полученные из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, особенно алкановой, алкеновой, циклоалкановой и алкандикарбоновой кислот, в которых каждая алкильная или алкенильная группа преимущественно имеет не более 6 атомов углерода. Примеры конкретных сложных эфиров включают формиаты, ацетаты, пропионаты,
- 40 029131
бутираты, акрилаты и этилсукцинаты. Очевидно, сложные эфиры могут быть образованы с гидроксильной группой или группой карбоновой кислоты соединения по изобретению.
Кроме того, термин "фармацевтически приемлемые пролекарства" в рамках изобретения относится к пролекарствам соединений по изобретению. Термин "пролекарство" относится к соединениям, которые преобразуются ίη νίνο с образованием родительского соединения вышеуказанной формулы, например гидролизом в крови. См., например, Т. ШдисЫ апб V. 81е11а, Рго-бгидк ае Νονοί ОеНуегу 8ув1ств. νοί. 14 о£ 1Ье А.С.8. 8утровшт 8епе5, и Еб^атб В. КосЬе, еб., ВюгсуеШЫе Сагпегв ίη Эгид Ое^дп, Атепсап РЬагтасеибса1 Акко^а!^ ;тб Регдатог! Ргевв, 1987, которые оба включены в настоящее описание путем ссылки.
Фармацевтические композиции
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению или его пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или другой фармацевтически приемлемый сложный эфир и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов. Фармацевтические композиции необязательно дополнительно включают одно или более дополнительных терапевтических средств. В некоторых случаях соединение по изобретению может быть введено пациенту, подвергаемому одному или более других терапевтических вмешательств (например, Ο1ееνес или другие ингибиторы киназы, интерферон, трансплантат костного мозга, ингибиторы фарнезилтрансферазы, бисфосфонаты, талидомид, противораковые вакцины, гормональная терапия, антитела, облучение и т.д.). Например, соединение по изобретению может быть использовано как один компонент комбинированной терапии, в которой пациенту вводят одно или более дополнительных терапевтических средств (например, противораковое средство), причем составленных вместе или отдельно.
Фармацевтические композиции по изобретению включают фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Фармацевтически приемлемые носители и эксципиент, которые можно использовать в фармацевтических композициях по изобретению, включают, без ограничения, растворители, разбавители или другие носители, вспомогательные вещества для диспергирования или суспендирования, поверхностноактивные агенты, изотонические агенты, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие, лубриканты и т.п., подходящие для конкретной желаемой лекарственной формы. В Кет^ηдΐοη'8 РЬаттасеи11са1 8с1Спсс8, НПеетЬ Е6В1оп, Е.А. Мабт (Маск РнЫкЬтд Со., ЕакФщ Ра., 1975) раскрыты различные носители, используемые для составления фармацевтических композиций, и известные методики их получения. Некоторые примеры материалов, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами, включают, но не ограничиваются ими, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмал, такой как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и ацетилцеллюлоза; порошковый трагакант; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; сафлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар-агар; буферные средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые лубриканты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, высвобождающие средства, средства для образования покрытия, подсластители, вкусовые и ароматизирующие агенты, консерванты и антиоксиданты могут также присутствовать в композиции.
Соединения по изобретению можно вводить любым подходящим путем, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, адаптированной к такому пути, и в дозе, эффективной для предназначенного лечения. Соединения по изобретению могут, например, быть введены перорально, через слизистую оболочку, топически, ректально, через легкие, например, ингаляцией спрея, или парентерально, включая внутрисосудистый, внутривенный, внутрибрюшинный, подкожный, внутримышечный, надчревный пути, и методами инфузии, в составах лекарственных форм, содержащих обычные фармацевтически приемлемые основы, адъюванты и носители.
Для перорального введения фармацевтическая композиция может быть в форме, например, таблетки, капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическая композиция предпочтительно находится в виде стандартной лекарственной формы, содержащей конкретное количество активного ингредиента. Каждая лекарственная форма может содержать количество активного ингредиента от приблизительно 1 до 2000 мг, предпочтительно от приблизительно 1 до 500 мг, более предпочтительно от приблизительно 5 до 200 мг. Количество вводимого соединения по изобретению обычно составляет от 0,01 до 500 мг соединения на 1 кг массы тела, предпочтительно от 0,1 и до 125 мг/кг массы тела и в некоторых случаях от 1 до 25 мг/кг массы тела. Как указанно ранее, суточную дозу можно вводить за одно введение, или она может быть разделена на 2, 3, 4 или больше введений.
В случае кожных состояний может быть предпочтительно наносить топический препарат соединений по изобретению на пораженную область от двух до четырех раз в день. Составы, подходящие для топического введения, включают жидкие или полужидкие препараты, подходящие для проникновения
- 41 029131
через кожу (например, линименты, лосьоны, мази, кремы или пасты), и капли, подходящие для введения в глаз, ухо или нос. Подходящая топическая доза активного ингредиента соединения по изобретению составляет от 0,1 до 150 мг при введении от одного до четырех, предпочтительно один или два раза в сутки. Для топического введения активный ингредиент может составлять от 0,001 до 10% вес. /вес., например от 1 до 2 вес.% от массы состава, хотя он может составлять целых 10% вес./вес., но предпочтительно не более 5% вес./вес. и более предпочтительно от 0,1 до 1% от массы состава.
Когда состав имеет форму мази, активные ингредиенты можно использовать либо с парафиновой, либо с водорастворимой основой мази. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть составлены в виде крема с основой для крема масла-в-воде. Если желательно, водная фаза основы для крема может включать, например, по меньшей мере 30% вес./вес. многоатомного спирта, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль и их смеси. Топический состав может по желанию включать соединение, которое усиливает поглощение или проникновение активного ингредиента через кожу или другие области, на которые его наносят. Примеры таких усилителей проникновения через кожу включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.
Соединения по изобретению можно также вводить с помощью трансдермального устройства. Предпочтительно чрескожное введение осуществляют, используя пластырь либо с резервуаром и пористой мембраной, либо с твердой матрицей. В любом случае, активное средство непрерывно выдается из резервуара или микрокапсул через мембрану в проницаемый для активного средства адгезив, который находится в контакте с кожей или слизистой оболочкой реципиента. Если активное средство абсорбируется через кожу, то реципиенту вводят контролируемый и предопределенный поток активного средства. В случае микрокапсул инкапсулирующий агент может также функционировать в качестве мембраны.
Масляная фаза эмульсий по изобретению может быть составлена из известных ингредиентов известным образом.
Хотя фаза может включать просто эмульгатор, она может включать смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом или и с жиром, и с маслом. Предпочтительно гидрофильный эмульгатор включают вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительно включать как масло, так и жир. Вместе эмульгатор(ы) с или без стабилизатора(ов) образуют так называемый эмульгирующий воск, и этот воск вместе с маслом и жиром составляет так называемую эмульгирующую основу мази, которая образует масляную дисперсную фазу составов в виде крема. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсий, подходящие для использования в составе по изобретению, включают Т\\ееп 60, 8рап 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат, лаурилсульфат натрия, глицерилдистеарат, индивидуально или вместе с воском или другими материалами, известными в данной области.
Выбор подходящих масел или жиров для состава основан на достижении желаемых косметических свойств, поскольку растворимость активного соединения в большинстве масел, которые могут использоваться в фармацевтических эмульсионных составах, очень низка. Таким образом, крем должен предпочтительно быть нежирным, некрасящим и смываемым продуктом с подходящей консистенцией во избежание утечки из тюбиков или других контейнеров. Могут быть использованы моно- или диосновные сложные алкиловые эфиры с прямой или разветвленной цепью, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, диэфир пропиленгликоля и жирных кислот кокосового масла, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленными цепями. Они могут быть использованы индивидуально или в комбинации, в зависимости от требуемых свойств.
Альтернативно могут быть использованы липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла.
Составы, подходящие для топического введения в глаз, также включают глазные капли, где активные ингредиенты растворены или суспендированы в подходящем носителе, особенно водном растворителе для активных ингредиентов.
Активные ингредиенты предпочтительно присутствуют в таких составах в концентрации от 0,5 до 20%, предпочтительно от 0,5 до 10% и, в частности, приблизительно 1,5% вес./вес.
Составы для парентерального введения могут быть в форме водных или неводных изотонических стерильных растворов или суспензий для инъекций. Эти растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков или гранул с использованием одного или более носителей или разбавителей, указанных для использования в составах для перорального введения, или при использовании других подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих агентов. Соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия, трагаканте и/или различных буферах.
Другие адъюванты и способы введения хорошо и широко известны в области фармации. Активный ингредиент можно также вводить путем инъекции в виде композиции с подходящими носителями, включая солевой раствор, декстрозу или воду, или с циклодекстрином (т.е. СарЙ8о1), совместным растворителем (т.е. пропиленгликолем) или мицеллярным солюбилизатором (т.е. Т\\ееп 80).
- 42 029131
Стерильный препарат для инъекций может также быть стерильным раствором или суспензией для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствором в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, можно назвать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в получении препаратов для инъекций.
Для легочного введения фармацевтическая композиция может быть введена в форме аэрозоля или с помощью ингалятора, включая сухой порошковый аэрозоль.
Суппозитории для ректального введения лекарственного средства могут быть получены путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, таким как масло какао и полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но жидкими при температуре прямой кишки, и будут поэтому плавиться в прямой кишке и высвобождать лекарственное средство.
Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты обычным фармацевтическим действиям, таким как стерилизация, и/или могут содержать обычные адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, буферы и т.д. Таблетки и пилюли могут быть дополнительно получены с энтеросолюбильными покрытиями. Такие композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие, подслащивающие, вкусовые и ароматизирующие средства.
Комбинированная терапия.
Соединения по изобретению можно вводить как часть режима лечения, в котором соединение является единственным активным фармацевтическим средством, или использовать в комбинации с одним или более другими терапевтическими средствами как часть комбинированной терапии. При введении в качестве одного компонента комбинированной терапии, вводимые терапевтические средства могут быть составлены как отдельные композиции, которые вводят в одно и то же время или последовательно в разное время (например, в течение 72 ч, 48 ч или 24 ч друг после друга), или терапевтические средства могут быть составлены вместе в единственной фармацевтической композиции и введены одновременно.
Таким образом, введение соединений по изобретению может быть осуществлено в сочетании с дополнительными видами терапии, известными специалисту в области профилактики или лечения рака, такими как лучевая терапия или введение цитостатических средств, цитотоксических средств, других противораковых средств и других лекарственных средств для облегчения симптомов рака или побочных эффектов любого из лекарственных средств.
При составлении в виде фиксированной дозы в таких комбинированных продуктах используют соединения по изобретению в рамках принятых диапазонов доз. Соединения по изобретению можно также вводить последовательно с другими противораковыми или цитотоксическими средствами, когда комбинированный состав является неподходящим. Изобретение не ограничено определенной последовательностью введения; соединения по изобретению могут быть введены до, одновременно с введением или после введения другого противоракового или цитотоксического средства.
В настоящее время стандартное лечение первичных опухолей состоит из хирургического вырезания, когда это возможно, с последующим облучением или химиотерапией, и обычно внутривенного (в/в) введения. Типичный режим химиотерапии состоит из ДНК-алкилирующих агентов, ДНК-встраивающих агентов, ингибиторов СЭК или ядов микротрубочек. Используемые дозы химиотерапии составляют величины непосредственно ниже максимальной переносимой дозы, и поэтому ограничивающие дозу явления токсичности обычно включают тошноту, рвоту, диарею, потерю волос, нейтропению и т.п.
Существует большое число противоопухолевых средств, доступных для коммерческого использования, для клинической оценки и для преклинической разработки, которые могут быть выбраны для лечения рака путем комбинированной лекарственной химиотерапии. И существует несколько главных категорий таких противоопухолевых средств, а именно средства антибиотического типа, алкилирующие агенты, антиметаболические средства, гормональные средства, иммунологические средства, средства типа интерферона и категория разных средств.
Первое семейство противоопухолевых средств, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по изобретению, включает противоопухолевые средства типа антиметаболит/ингибитор тимидилатсинтазы. Подходящие антиметаболические противоопухолевые средства могут быть выбраны, но не ограничены ей, из группы, состоящей из 5-Ри-фибриногена, акантифолиевой кислоты, аминотиадиазола, брехинара натрия, кармофура, ОЬаОещу СОР-30694, циклопентилцитозина, фосфата стеарата цитарабина, конъюгатов цитарабина, Ы11у ΌΑΤΗΡ, Мегге1 Όον ООРС, дезагуанина, дидезоксицитидина, дидезоксигуанозина, дидокса, ΥοίΦίΙοιηί ЭМЭС, доксифлуридина, \Уе11соше ΕΗΝΑ, Мегск ап' Со.
ЕХ-015, фазарабин, флоксуридин, флударабин фосфат, 5-фторурацил, N-(21фуранидил)фтороурацил, ЭаРсЫ 8е1уаки РО-152, изопропилпирролизин, Ы11у ΤΥ-188011, Ы11у ί,Υ264618, метобензаприм, метотрексат, \Уе11соше ΜΖΡΕ8, норспермидин, ΝΟ Ν8Ο127716, ΝΟ N80 264880, ΝΟ Ν8Ο39661, ΝΟ Ν8Ο612567, ^атпег-ЬатЬеп РАЬА, пентостатин, пиритрексим, пликами- 43 029131
цин, АхаЫ СЬеш1са1 РЬ-ЛС, Таке'а ТАС788, тиогуанин, тиазофурин, ЕгЬатоп! ТШ, триметрексат, ингибиторы тирозинкиназы, ТаПю ИРТ и урицитин.
Второе семейство противоопухолевых средств, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по изобретению, состоит из противоопухолевых средств алкилирующего типа. Подходящие противоопухолевые средства алкилирующего типа могут быть выбраны, но не ограничены этим, из группы, состоящей из 81ιίοηοβί 254-8, аналогов альдо-фосфамида, альтретамина, анаксирона, ВоеНгшдег МаппЪеш ВВК-2207, бестрабуцила, будотитана, ^акипада СА-102, карбоплатина, кармустина, СЫпош139, СЫпош-153, хлорамбуцила, цисплатина, циклофосфамида, Атепсап СуапатД СЬ-286558, 8апой СУ-233, циплатата, Оедихха Ό 384, 8ишппо1о ОАСВР(Муг)2, дифенилспиромустина, цитостатической диплатины, производных дистамицина ЕгЬа, С1шда1 О\7А-2114К, ΠΊ Е09, элмустина, ЕгЬатои! РСЕ24517, эстрамустина фосфата натрия, фотемустина, Оите' О М, СЫпош ΟΥΚΙ-17230, гепсульфама, ифосфамида, ипроплатина, ломустина, мафосфамида, митолактолфа №рроп Кауаки ΝΚ-121, ΝΟ Ν8Ο264395, ΝΟ Ν8Ο342215, оксалиплатина, Ир)оНп РСNυ, преднимустина, Рго!ег РТТ-119, ранимустина, семустина, 8тХНК1ше 8К&Р-101772, ¥аки11 ЧопхНа 8Ν-22, спиромустина, ТапаЬе 8е1уаки ТА-077, тауромустина, темозоломида, тероксирона, тетраплатина и тримеламола.
Третье семейство противоопухолевых средств, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по изобретению, состоит из противоопухолевых средств антибиотического типа. Подходящие противоопухолевые средства антибиотического типа могут быть выбраны, но не ограничены этим, из группы, состоящей из ТаПю 4181-А, акларубицина, актиномицина Ό, актинопланона, ЕгЬатоп! АОК-456, производного аэроплизинина, АрпотоЮ ΑΝ II, А_рпото!о ΑΝ3, анизомицинов №рроп 8о'а, антрациклина, азиномицина-А, бисукаберина, Впх1о1-Муег8 ВЬ-6859, Впх1о1-Муег8 ВМ¥-25067, Впх1о1Муегх ВN¥-25551, Вп81о1-Муегх ВN¥-26605, Вп81о1Муег8 ВN¥-27557, Впх1о1-Муег8 ВМ¥-28438, блеомицина сульфата, бриостатина-1, ТаПю С-1027, калихемицина, хромоксимицина, дактиномицина, даунорубицина, Куо\уа Ηаккο ОС-102, Куо\уа Ηаккο ОС-79, Куо\уа Ηаккο ОС-88А, Куо\уа Ηаккο, ОС89-А1, Куо\уа Ηаккο ОС92-В, дитрисарубицина В, 8Ыопод1 ΟΟΕ-41, доксорубицина, доксорубицинфибриногена, элсамицина-А, эпирубицина, эрбстатина, эзорубицина, эсперамицина-А1, эсперамицинаА1Ь, ЕгЬатоп! РСЕ21954, Рирхауа РК-973, фостриецина, Рирхауа РК-900482, глидобактина, грегатинаА, гринкамицина, гербимицина, идарубицина, иллудинов, казусамицина, кесариродинов, Куоуа Ηаккο КМ-5539, Кип Вгеуегу ККN-8602, Куоуа Ηаккο КТ-5432, Куоуа Ηаккο КТ-5594, Куоуа Ηаккο КТ6149, Атепсап СуапатЫ ЬЬ-049194, Мегр 8е1ка МЕ 2303, меногарила, митомицина, митоксантрона, 8ткНК1те М-ТАО, неоэнактина, №рроп Кауаки ΝΙ<-313, №рроп Кауаки NКТ-01, 80 ЕНетаИошП Ν8Ο 357704, оксализина, оксауномицина, пепломицина, пилатина, пирарубицина, поротрамицина, пиринданицина А, ТоЫхЫ КАЧ, рапамицина, ризоксина, родорубицина, сибаномицина, сивенмицина, 8итПото 8М5887, 8по\у Вгап' 8Ν-706, 8по\у Вгап' 8Ν-07, сорангицина-А, спарсомицина, 88 РНагтасеийса1 8821020, 88 РНагтасеийса1 88-7313В, 88 РНагтасеийса1 88-9816В, стеффимицина В, ТаПю 4181-2, тализомицина, Таке'а ТА№8 68А, терпентецина, тразина, трикрозарина А, Ир)оНп И-73975, Куоуа Ηаккο υСN-10028Α, Рцрхауа \УР-3405, ¥ο8Н^ΐοш^ Υ-25024 и зорубицина.
Четвертое семейство противоопухолевых средств, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по изобретению, состоит из семейства разных противоопухолевых средств, включая взаимодействующие с тубулином средства, ингибиторы топоизомеразы II, ингибиторы топоизомеразы I и гормональные средства, выбранные, но не ограниченные этим, из группы, состоящей из (х-каротина, (Хдифторметиларгинина, ацитретина, Вю1ес АО-5, Куогш АЫС-52, алстонина, амонафида, амфетинила, амсакрина, ангиостата, анкиномицина, антинеопластона А10, антинеопластона А2, антинеопластона А3, антинеопластона А5, антинеопластона А82-1Р №пке1 АРО, афидиколин глицината, аспарагиназы, аварола, баккарина, батрацилина, бенфлурона, бензотрипта, [рхеп-ВеапГопг ВШ-23015, бисантрена, Вг181оМуегх ВN¥-40481, Vе8ΐа^ Ьогоп-10, бромфосфамида, \7е11соте В\У-502, \Уе11соте В\7-773, карацемида, карметизол гидрохлорида, А_рпото!о СОАР, хлорсульфахиноксалона, СНетех ОДХ-2053, СНетех СЧХ100, ^атег-ЬатЬеп 0-921, ^агпег-ЬатЬеп 0-937, ^атег-ЬатЬеп 0-941, ^атег-ЬатЬеп 0958, кланфенура, клавириденона, Κ.’Ν соединения 1259, Κ.’Ν соединения 4711, контракана, ¥аки1ΐ РопхНа СРТ-11, криснатола, курадерма, цитохалазина В, цитарабина, цитоцитина, Мег/ 0-609, 0АВ!8 малеата, дакарбазина, дателлиптиния, дидемнина-В, эфира дигематопорфирина, дигидроленперона, диналина, дистамицина, Тоуо РНагтаг ОМ-341, Тоуо РЬагтаг ОМ-75, ОапсЫ 8е1уаки ΟΝ-9693, доцетаксел эллипрабина, эллиптиний ацетата, Тхитига ЕРМТС, эпотилонов, эрготамина, этопозида, этретината, фенретинида, Рирхауа РК-57704! галлий нитрата, генквадафнина, СЬида1 ОЬА-43, О1ахо ОК-63178, грифолана NМΡ5N, гексадецилфосфохолина, Огееп Сгохх ΗΟ-221, гомохаррингтонина, гидроксимочевины, ВТО 00487, илмофозина, изоглутамина, изотретиноина, Οΐ8ика Л-36, Като! К-477, Οΐ8иак К-76СΟΟNа, КигеЬа СНетОП К-АМ, МЕСТ Согр КО8110, Атепсап СуапатЫ Ь-623, лейкорегулина, лонидамина, Ьип'Ьеск ЬИ 1121 ЬШу ΕΥ-186641, ΝΟ (И8) МАР, марицина, Мегге1 Ош МОЬ-27048, Ме'со МЕОК340, мербарона, производных мероцианина, метиланилиноакридина, Мо1еси1аг Оепейсх МОП36, минактивина, митонафида, митохидона мопидамола, мотретинида, 2епуаки Кодуо М8Т-16, Ν(ретиноил)аминокислот, МххЫп Р1оиг МШшд Ν-021, Ν-ацилированных дегидроаланинов, нафазатрома, Та18ко Ν^-190, производного нокодазола, нормосанга, ΝΟ Ν8Ο145813, ΝΟ Ν8Ο361456, ΝΟ Ν8Ο
- 44 029131
604782, ΝΟ Ν8Ο95580, окреотида, Опо ΟΝΟ-112, оквизаноцина, Ак/о Огд-10172, паклитаксела, панкратистатина, пазеллиптина, Аагпег-ЬатЬей ΡΌ-111707, Аатег-ЬатЬей ΡΌ-115934, Аагпег-ЬатЬей ΡΌ131141, Р1егге РаЬге РЕ-1001, 1СКТ пептида Ό, пироксантрона, полигематопорфирина, ро1ургек кислоты, эфамол порфирина, пробимана, прокарбазина, проглумида, ΙηνίΙΐΌη протеаза нексина I, ТоЫкй КА-700, разоксана, 8аррого Вге\уепек КВ8, рестриктина-Р, ретеллиптина, ретиноевой кислоты, КЬопе-Рои1епс КР49532, КЬопе-Рои1епс КР-56976, 8тйЬК1ше 8К&Р-104864, 8итПото 8М-108, Кигагау 8МАЫС8, 8еаРЬагт 8Р 10094, спатола, производных спироциклопропана, спирогермания, иттей, 88 РЬагтасеиЕса1 88-554, стриполдинона, стиполдиона, 8ийоту 8υΝ 0237, 8ип!огу 8υΝ 2071, супероксиддисмутазы, Тоуата Т-506, Тоуата Т-680, таксола, Тегрп ТЕ1-0303, тенипозида, талибластина, Еак!тап Койак Т1В-29, токотриенола, топотекана, топостина, Те(рп ТТ82, 1<уо\уа Накко υθΝ-01, Куо^а Накко иС^1028, украина, ЕакРпап Койак и8В-006, винбластин сульфата, винкристина, виндезина, винестрамида, винорелбина, винтриптола, винзолидина, витанолидов и УатапоисЫ ΥΜ. Альтернативно, соединения по изобретению могут также использоваться в комбинированных терапиях совместно с другими противоопухолевыми средствами, такими как ацеманнан, акларубицин, альдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, альтретамин, амифостин, аминолевулиновая кислота, амрубицин, амсакрин, анагрелид, анастрозол, АЫСЕК, анцестим, АКСЬАВГЫ, триоксид мышьяка, ВАМ 002 (Яоуе1о8), бексаротен, бикалутамид, броксуридин, капецитабин, целмолейкин, цетрореликс, кладрибин, клотримазол, цитарабин окфосфат, ΌΑ 3030 (ЭопдА), даклизумаб, денилейкин дифтитокс, деслорелин, дексразоксан, дилазеп, доцетаксел, докозанол, доксеркальциферол, доксифлуридин, доксорубицин, бромокриптин, кармустин, цитарабин, фтороурацил, Н1Т диклофенак, альфа-интерферон, даунорубицин, доксорубицин, третиноин, эдельфосин, эдреколомаб эфлорнитин, эмитефур, эпирубицин, эпоетин бета, этопозид фосфат, эксеместан, эксисулинд, фадрозол, филграстим, финастерид, флударабин фосфат, форместан, фотемустин, галлий нитрат, гемцитабин, гемтузумаб зогамицин, комбинация гимерацил/отерацил/тегафур, гликопин, госерелин, гептаплатин, человеческий хорионический гонадотропин, человеческий эмбриональный альфа-фетопротеин, ибандроновая кислота, идарубицин, (имихимод, интерферон альфа, интерферон альфа натуральный, интерферон альфа2, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2Ь, интерферон альфа-ΝΙ, интерферон альфа-п3, интерферон альфакон1, интерферон альфа натуральный, интерферон бета, интерферон бета-1а, интерферон бета-1Ь, интерферон гамма натуральный, интерферон гамма-1а, интерферон гамма-1Ь, интерлейкин-1 бета, йобенгуан, иринотекан, ирсогладин, ланреотид, ЬС 9018 ^акпИ), лефлуномид, ленограстим, лентинан сульфат, летрозол, лейкоцитарный альфа интерферон, лейпрорелин, левамизол + фторурацил, лиарозол, лобаплатин, лонидамин, ловастатин, мазопрокол, меларзопрол, метоклопрамид, мифепристон, милтефозин, миримостим, скрученная двухцепочечная РНК, в которой не соблюдена комплементарность оснований, митогуазон, митолактол, митоксантрон, молграмостим, нафарелин, налоксон + пентазоцин, нартограстим, недаплатин, нилутамид, носкапин, новый эритропоэз-стимулирующий белок, №С 631570 октреотид, опрелвекин, осатерон, оксалиплатин, паклитаксел, памидроновая кислота, пегаспаргаза, пегинтерферон-альфа-2Ь, пентозан полисульфат натрия, пентостатин, пицибанил, пирарубицин, антитимоцитарное поликлональное антитело кролика, полиэтиленгликоль интерферон альфа-2а, порфимер натрий, ралоксифен, ралтитрексед, расбуриказа, рений Ке 186 этидронат, ΚΙΙ ретинамид, ритуксимаб, ромуртид, самарий (153 8т) лексидронам, сарграмостим, сизофиран, собузоксан, сонермин, стронций-89 хлорид, сурамин, тазонермин, тазаротен, тегафур, темопорфин, темозоломид, тенипозид, тетрахлордекаоксид, талидомид, тимальфазин, тиреотропин альфа, топотекан, торемифен, тозитумомаб-йод 131, трастузумаб, треосульфан, третиноин, трилостан, триметрексат, трипторелин, альфа-фактор некроза опухоли, натуральный, убенимекс, вакцина рака мочевого пузыря, вакцина Магиуата, вакцина лизата меланомы, валрубицин, вертепорфин, винорелбин, νίΚυΟΖΙΝ, зиностатин стималамер или золедроновая кислота; абареликс; АЕ 941 (Ае1егпа), амбамустин, антисмысловой олигонуклеотид, Ьс1-2 (Сейа), АРС 8015 (Эепйгеоп), цетуксимаб, децитабин, дексаминоглутетимид, диазиквон, ЕЬ 532 (Е1ап), ЕМ 800 (Епйогескегске), энилурацил, этанидазол, фенретинидел филграстим 8ΌΟ1 (Атдеп), фулвестрант, галоцитабин, гастрин 17 иммуноген, генотерапия НЬА-В7 (Уйа1), колониестимулирующий фактор гранулоцитов макрофагов, гистамин дигидрохлорид, ибритумомаб тиуксетан, иломастат, 1М 862 (Су!гап), интерлейкин ипроксифен, ΕΌΙ 200 (МПкЬаик), леридистим, линтузумаб, СА 125 МАЬ (Вютйа), сапсег МАЬ Царап РЬагтасеиЕса1 Оеуе1ортей), НЕК-2 и Рс МАЬ (Мейагех), идиотипический 105АЭ7 МАЬ (СКС ТесЬпо1оду), идиотипический СЕА МАЬ (Тп1ех), ^ΥМ юйше 131 МАЬ (ТесЬйс1опе) , полиморфный эпителиальный муциниттрий 90 МАЬ (АпЕкота), маримастат, меногарил, митумомаб, мотексафин, гадолиний, МА 6 (Са1йегта), неларабин, нолатрексед, Р 30 белок, пегвисомант, пеметрексед, порфиромицин, приномастат, КЬ 0903 (8Ыте), рубитекан, сатраплатин, натрий фенилацетат, спарфозовая кислота, 8КЬ 172 (8К РЬатта), 8и 5416 (8иСЕЩ, 8и 6668 (8иСЕЩ, ТА 077 (ТапаЬе), тетратиомолибдат, талибластин, тромбопоетин, этил этиопурпурин олова, тирапазамин, вакцина рака (Вютла), вакцина меланомы (Νρ» Υо^к итуегкйу), вакцина меланомы (81оап КеПеппд НъШйе), вакцина онколизата меланомы (№те Υо^к Мей1са1 Со11еде), вирусная вакцина лизатов клеток меланомы (Коуа1 №\усак11е НокрПа1) или валсподар.
Наборы для лечения.
В других вариантах осуществления изобретение относится к набору для удобного и эффективного осуществления способов в соответствии с изобретением. Как правило, фармацевтический блок или набор
- 45 029131
включает одну или более емкостей, заполненных одним или несколькими ингредиентами фармацевтических композиций по изобретению, и инструкции по введению фармацевтической композиции (например, ярлык или вкладыш внутри упаковки) как части способа, описанного в настоящем документе. Такие наборы особенно подходят для доставки твердых пероральных форм, таких как таблетки или капсулы. Такой набор предпочтительно включает множество лекарственных форм и может также включать карту, ориентирующую дозировки в порядке их намеченного использования. Если желательно, вспомогательная памятка может находиться, например, в форме номеров, букв или других маркировок или календарной вставки, определяющей дни в плане лечения, в которые могут быть введены дозировки. В случае необходимости, к такой емкости(ям) может быть приложено уведомление в форме, предписанной государственным органом, регулирующим производство, использование или продажу фармацевтических продуктов, в котором отражена апробация для введения человеку.
Следующие репрезентативные примеры содержат важную дополнительную информацию, практическую иллюстрацию и руководство, которое может быть адаптировано к практике изобретения в его различных вариантах осуществления и их эквивалентах. Эти примеры предназначены для дополнительной иллюстрации изобретения и не предназначены и не должны рассматриваться как предназначенные, для ограничения его объема. Действительно, различные модификации изобретения и многих дополнительных вариантов его осуществления в дополнение к показанным и описанным в данном документе будут очевидны для специалиста при чтении этого документа, включая примеры, которые следуют, и ссылки на научную и патентную литературу, приведенные в описании. Содержание этих цитируемых ссылок включено в настоящее описание для иллюстрации уровня техники. Кроме того, в целях изобретения химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей элементов, СА8 уег81ои, БапйЪоок о£ СЬет1к!гу ап' РЬуыск, 75'1' Е'., внутренний разворот. Дополнительно общие принципы органической химии, а также особые функциональные группы и реакционноспособные группы описаны в "Огдатс СЬетЫгу", ТЬотак 8огге11, ишуегкЬу 8с1епсе Воокк, 8аика1Ьо: 1999 и "Огдатс СЬеттйу", Моткоп & Воу' (3' Е'), все содержание которых включено в настоящее описание путем ссылки.
Примеры
Пример 1. ^[4-(диметилфосфорил)фенил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин
4-Хлор-И-[4-(диметилфосфорил)фенил]-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин.
Суспензию оксида 4-аминодиметилфенилфосфина (3,7 г, 2,2 ммоль) в 15 мл Ν,Ν-диметилацетамида и 3,6 мл диизопропилэтиламина перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин до получения прозрачного раствора. 2,4-Дихлор-5-(трифторметил)пиримидин (5,7 г, 2,6 ммоль) добавляли четырьмя порциями за 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 60° в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, получая твердое вещество белого цвета. Твердое вещество белого цвета промывали 50 мл воды три раза и затем 50 мл простого диэтилового эфира три раза. Твердое вещество белого цвета сушили в вакууме, получая желаемый продукт (3,8 г, 49%-й выход). М8 Е8+: т//=350.
^[4-(диметилфосфорил)фенил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин.
К раствору 4-хлор-Ы-[4-(диметилфосфорил)фенил]-5-(трифторметил)пиримидин-2-амина (25 мг, 0,072 ммоль) в 1,5 мл этанола добавляли 10 мкл триэтиламина и 1-метилпиперазин (7,2 мг, 0,072 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° в течение 20 мин.
Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка \Уа1егк 8иийге С18 с мобильными фазами ЛС^вода), получая твердое вещество белого цвета в качестве продукта (24 мг, 79%-й выход.) М8/Е8+: т//=414.
Пример 2. ^-[4-(диметилфосфорил)фенил]-Н4-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамин
- 46 029131
К раствору 4-хлор-И-[4-(диметилфосфорил)фенил]-5-(трифторметил)пиримидин-2-амина (полученного как в примере 1:27 мг, 0,078 ммоль) в 1,5 мл этанола добавляли 10 мкл триэтиламина и 1адамантанамин (12 мг, 0,078 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Аа!ег8 §ипйге С18 с мобильными фазами АСХ/вода), получая твердое вещество белого цвета в качестве продукта (3 мг, 8%-й выход). М8/Е8+: т//=465.
Пример 4. Х-[4-(диметилфосфорил)фенил]-Ы4-(морфолин-4-илметил)-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамин
К раствору 4-хлор-И-[4-(диметилфосфорил)фенил]-5-(трифторметил)пиримидин-2-амина (полученного как в примере 1:40 мг, 0,12 ммоль) в 2 мл этанола добавляли 50 мкл триэтиламина и 4-(2аминоэтил)морфолин (15 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Аа!ег8 8ипйге С18 с мобильными фазами АСХ/вода), получая твердое вещество белого цвета в качестве продукта (42 мг, 81%-й выход). М8/Е8+: ш//=430.
Пример 5. 4-(2-{ [2-{ [4-(Диметилфосфорил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-4ил]амино}этил)бензолсульфонамид
К раствору 4-хлорХ-[4-(диметилфосфорил)фенил]-5-(трифторметил)пиримидин-2-амина (полученного как в примере 1 (40 мг, 0,12 ммоль), в 2 мл этанола добавляли 50 мкл триэтиламина и 4-(2аминоэтил)бензолсульфонамида (23 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Аа!ег8 8ипйге С18 с мобильными фазами АСХ/вода), получая твердое вещество белого цвета в качестве продукта (30 мг, 49%-й выход). М8/Е8+: ш//=514.
Пример 6. Х-[4-(диметилфосфорил)фенил]Х4-(тетрагидрофуран-2-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамин
К раствору 4-хлорХ-[4-(диметилфосфорил)фенил]-5-(трифторметил)пиримидин-2-амина (полученного, как в примере 1 (40 мг, 0,12 ммоль), в 2 мл этанола добавляли 50 мкл триэтиламина и гидрохлорид (§)-3-аминотетрагидрофурана (14 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Аа!ег8 §ипйге С18 с мобильными фазами АСХ/вода) , получая твердое вещество белого
- 47 029131
цвета в качестве продукта (27 мг, 59%-й выход.) М8/Е8+: т//=401.
Пример 7. ^-[4-(диметилфосфорил)фенил]-^-(гексагидроциклопента[с]пиррол-2-(1Н)-ил)-5(трифторметил)пиримидин-2,4 -диамин
К раствору 4-хлор-Щ4-(диметилфосфорил)фенил]-5-(трифторметил)пиримидин-2-амина (полученного как в примере 1 (40 мг, 0,12 ммоль), в 2 мл этанола добавляли 50 мкл триэтиламина и гидрохлорид
3-амино-3-азабицикло-[3,3,0]октана (19 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Аа1сг5 §ипйге С18 с мобильными фазами ЛСЩвода), получая твердое вещество белого цвета в качестве продукта (34 мг, 67%-й выход). М8/Е8+: ш//=440.
Пример 8. ^-[4-(диметилфосфорил)фенил]-^-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2,4диамин
К раствору 4-хлор-Щ4-(диметилфосфорил)фенил]-5-(трифторметил)пиримидин-2-амина (полученного, как в примере 1 (40 мг, 0,12 ммоль), в 2 мл этанола добавляли 50 мкл триэтиламина и 4аминоморфолин (12 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Аа1ег8 §ипйге С18 с мобильными фазами ЛСЩвода), получая твердое вещество белого цвета в качестве продукта (6 мг, 12%-й выход). М8/Е8+: ш//=416.
Пример 9. ^[4-(диметилфосфорил)фенил]-4-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин
К раствору 4-хлор-Щ4-(диметилфосфорил)фенил]-5-(трифторметил)пиримидин-2-амина (полученного, как в примере 1 (40 мг, 0,12 ммоль), в 2 мл этанола добавляли 50 мкл триэтиламина и 1фенилпиперазин (19 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Аа1ег8 §ипйге С18 с мобильными фазами ЛСЩвода), получая твердое вещество белого цвета в качестве продукта (40 мг, 73%-й выход). М8/Е8+: ш//=476.
Пример 10. ^-[4-(диметилфосфорил)фенил]-^-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-5-(трифторметил)пиримидин-2,4 -диамин
К раствору 4-хлор^-[4-(диметилфосфорил)фенил]-5-(трифторметил)пиримидин-2-амина (полученного, как в примере 1: 40 мг, 0,12 ммоль) в 2 мл этанола добавляли 50 мкл триэтиламина и триптамин (18 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° в течение 20 мин. Реакционную
- 48 029131
смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка \Уа1ег5 διιηΠίΌ С18 с мобильными фазами АСХ/вода), получая твердое вещество белого цвета в качестве продукта (44 мг, 81%-й выход). Μδ/Εδ+: т//=474.
Пример 11. ^-[4-(диметилфосфорил)фенил]-А-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамин
К раствору 4-хлор-Щ4-(диметилфосфорил)фенил]-5-(трифторметил)пиримидин-2-амина (полученного, как в примере 1: 40 мг, 0,12 ммоль) в 2 мл этанола добавляли 50 мкл триэтиламина и 1-амино-4метилпиперазин (13 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка \Уа1ег5 διιηΠίΌ С18 с мобильными фазами АСХ/вода), получая твердое вещество белого цвета в качестве продукта (17 мг, 34%-й выход). Μδ/Εδ+: т//=429.
Пример 12. Ю[4-(диметилфосфорил)фенил]-А-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамин
К раствору 4-хлор^-[4-(диметилфосфорил)фенил]-5-(трифторметил)пиримидин-2-амина (полученного, как в примере 1: 40 мг, 0,12 ммоль) в 2 мл этанола добавляли 50 мкл триэтиламина и 1адамантанметиламин (19 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка \Уа1ег5 διιηΠίΌ С18 с мобильными фазами АСХ/вода), получая твердое вещество белого цвета в качестве продукта (40 мг, 73%-й выход). Μδ/Εδ+: т//=479.
Пример 13. ^-[4-(диметилфосфорил)фенил]-А-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил]-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамин
К раствору 4-хлор-Щ4-(диметилфосфорил)фенил]-5-(трифторметил)пиримидин-2-амина (полученного, как в примере 1: 40 мг, 0,12 ммоль) в 2 мл этанола добавляли 50 мкл триэтиламина и 4-(4метилпиперазин)бензиламин (24 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка \Уа1ег5 διιηΠίΌ С18 с мобильными фазами АСХ/вода), получая твердое вещество белого цвета в качестве продукта (21 мг, 73%-й выход). Μδ/Εδ+: т//=519.
Пример 14. Ν4-(3,5 -диметилфенил) -Ν2- [4-(диметилфосфорил)фенил] -5 -(трифторметил)пиримидин2,4-диамин
К раствору 4-хлор-Щ4-(диметилфосфорил)фенил]-5-(трифторметил)пиримидин-2-амина (получен- 49 029131
ного, как в примере 1: 40 мг, 0,12 ммоль) в 2 мл этанола добавляли 10 мкл соляной кислоты в метаноле (2М) и 3,5-диметиланилин (14 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка \Уа1ег8 §ипйге С18 с мобильными фазами АСХ/вода), получая твердое вещество белого цвета в качестве продукта (32 мг, 65%-й выход). Μ8/Ε8+: т//=435.
Пример 15. 5-Хлор-N2-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-N4-фенилпиримидин-2,4-диамин
2,5-Дихлор-Ы-фенилпиримидин-4-амин.
К раствору анилина (205 мг, 2,2 ммоль) и 2,4,5-трихлорпиримидина (500 мг, 2,7 ммоль) в 5 мл этанола добавляли 500 мг карбоната калия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с 10% этилацетата в гептане, получая желаемый продукт в виде масла (370 мг, 70%-й выход).
(3-Метокси-4-нитрофенил)(диметил)фосфаноксид.
К раствору 5-хлор-2-нитроанизола (0,5 г, 2,67 ммоль) в 5 мл ДМФА добавляли диметилфосфиноксид (0,229 г, 2,93 ммоль), ацетат палладия (30 мг, 0,13 ммоль), ХАЫРНО8 (0,092 г, 0,16 ммоль) и фосфат калия (0,623 г, 2,93 ммоль). Смесь продували аргоном и нагревали при 120°С в течение 18 ч. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ, получая конечный продукт (0,16 г, 30%-й выход). Μ8/Ε8+: тА=229.
4- (Диметилфосфорил)-2-метоксианилин.
К раствору (3-метокси-4-нитрофенил)(диметил)фосфаноксида (0,1 г, 0,44 ммоль) в 5 мл ΕΐΟΗ добавляли 10 вес.% палладия на угле (0,2 г). Смесь продували аргоном и гидрировали под давлением 30 р81 (0,21 МПа) в течение 2 ч. Смесь пропускали через Целит в колбу, содержащую НС1 в этаноле. Концентрация фильтрата дала конечный продукт (0,088 г, 86%-й выход). Μ8/Ε8+: т//=199.
5- Хлор-N2-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-N4-фенилппримидин-2,4-диамин.
К раствору 2,5-дихлор-Ы-фенилпиримидин-4-амина (84 мг, 0,35 ммоль) и 4-(диметилфосфорил)-2метоксианилина (60 мг, 0,30 ммоль) в 1 мл ДМФА добавляли 0,36 мл 2,5М НС1 в этаноле. Реакционную смесь нагревали в закупоренной пробирке при 140° в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка \Уа1ег8 §ипйте С18 с мобильными фазами АС^вода), получая желаемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (23 мг, 16%-й выход). Μ8/Ε8+: т//=403.
Пример 16. N2-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-N4-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-5(трифторметил)пиримидин-2,4 -диамин
2-Хлор-Ы-[2- (пропан-2-илсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)пиримидин-4-амин.
К раствору 1-амино-2-(изопропилсульфонил)бензола (350 мг, 1,6 ммоль) в 4 мл Ν,Νдиметилформамида при 0° добавляли гидрид натрия (100 мг) и реакционную смесь перемешивали при 0° в течение 20 мин. 2,4-Дихлор-5-(трифторметил)пиримидин (350 мг, 1,6 ммоль) добавляли одной порцией и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая желаемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (10 мг, 2%-й выход).
N2-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-N4-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)
пиримидин-2,4-диамин.
К раствору 2-хлор-N-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)пиримидин-4-амина (7,5 мг, 0,02 ммоль) и 4-(диметилфосфорил)-2-метоксианилина (полученного, как в примере 15: 15 мг, 0,7
- 50 029131
ммоль) в 1 мл 2-метоксиэтанола добавляли 1 мл 2,5М НС1 в этаноле. Реакционную смесь нагревали в закупоренной пробирке при 140° в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка \Уа1ег8 8ипйге С18 с мобильными фазами АСЩвода), получая желаемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (0,9 мг, 8%-й выход). М8/Е8+: η/ζ=543.
Пример 17. 5-Хлор-^-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-^-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил] пиримидин-2,4 -диамин
2,5-Дихлор^-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амин.
К раствору 1-амино-2-(изопропилсульфонил)бензола (0,955 г, 4,80 ммоль) в 2 мл ДМФА при 0°С добавляли №·ιΗ (60% в масле, 0,349 г, 8,72 ммоль) одной порцией. После перемешивания в течение 20 мин добавляли 2,4,5-трихлорпиримидин. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. После гашения насыщенным раствором хлорида аммония смесь выливали в смесь этилацетата и воды. Желтую суспензию отфильтровывали как конечный продукт (0,3 г, 20%-й выход). М8/Е8+: тА=346.
5-Хлор-^-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-^-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин.
К раствору 2,5-дихлор-^[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амина (0,050 г, 0,14 ммоль) в 1 мл 2-метоксиэтанола добавляли 4-(диметилфосфорил)-2-метоксианилин (полученный, как в примере 15: 0,029 г, 0,14 ммоль) и 0,12 мл 2,5М НС1 в ЕЮН. Смесь нагревали в закупоренной пробирке при 140°С в течение 1 ч. Смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой очищали препаративной ВЭЖХ, получая конечный продукт (20 мг, 24%-й выход). М8/Е8+: тА=508.
Пример 18. 5-Хлор-^-[4-(диметилфосфорил)фенил]-^-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин
К раствору 2,5-дихлор-^[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амина (полученного, как в примере 17: 50 мг, 0,14 ммоль) в 1 мл 2-метоксиэтанола добавляли 4-(диметилфосфорил)-2метоксианилин (полученный, как в примере 15: 0,025 г, 0,14 ммоль) и 0,12 мл 2,5М НС1 в ЕЮН. Смесь нагревали в закупоренной пробирке при 140°С в течение 1 ч. Смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой очищали препаративной ВЭЖХ, получая конечный продукт (0,100 г, 15%-й выход). М8/Е8+: ιπ/ζ=478.
Пример 19. 5-Хлор-^-[4-(диметилфосфорил)фенил]-^-{2-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1ил)пиперидин-1 -ил] фенил}пиримидин-2,4-диамин
2,5-Дихлор^-[4-(диметилфосфорил)фенил]пиримидин-4-амин.
К раствору 2,4,5-трихлорпиримидина (0,15 мл, 1,31 ммоль) в 1 мл ДМФА добавляли 4- 51 029131
(диметилфосфорил)анилин (0,221 г, 1,31 ммоль) и карбонат калия (0,217 г, 1,57 ммоль). Смесь нагревали при 110°С в течение 4 ч. Ее подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Суспензию фильтровали и промывали этилацетатом, получая конечный продукт (0,15 г, 36%-й выход). М8/Е8+: т//=316.
1- [1-(3 -Метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил] -4-метилпиперазин.
К раствору 5-фтор-2-нитроанизола (0,5 г, 2,92 ммоль) в 3 мл ДМФА добавляли 1-метил-4(пиперидин)пиперазин (0,536 г, 2,92 ммоль) и карбонат калия (0,808, 5,84 ммоль). Смесь нагревали при 120°С в течение 18 ч. Смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой очищали хроматографией, получая конечный продукт в виде твердого вещества желтого цвета (0,95 г, 95%-й выход). М8/Е8+: т//=334.
2- Метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]анилин.
В раствор 1-[1-(3-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]-4-метилпиперазина (0,3 г, 0,90 ммоль) в 10 мл этанола, который продували аргоном, добавляли 10%-й палладий на угле (0,060 г). Гидрирование осуществляли под давлением 30 ρδί (0,21 МПа) в течение 4 ч. Смесь пропускали через Целит в колбу, содержащую НС1 в этаноле. Концентрация фильтрата давала конечный продукт (0,15 г, 88%-й выход). М8/Е8+: т&=334.
5-Хлор-^-[4-(диметилфосфорил)фенил]А-{2-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил] фенил}пиримидин-2,4-диамин.
К соединению 2,5-дихлор-^[4-(диметилфосфорил)фенил]пиримидин-4-амин (0,005 г, 0,16 ммоль) в 1 мл 2-метоксиэтанола добавляли 2-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]анилин (0,71 г, 0,16 ммоль). Смесь перемешивали при 110°С в течение 18 ч. Смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали ограниченным количеством этилацетата. Водный слой очищали хроматографией, получая конечный продукт (0,015 г, 20%-й выход). М8/Е8+: т//=583.
Пример 20. ^-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]А-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-2,4 -диамин
2-Хлор^-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амин.
К суспензии NаΗ (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 40 мг, 1,0 ммоль) в 2,0 мл ДМФА при комнатной температуре добавляли 1-амино-2-(изопропилсульфонил)бензол (0,20 г, 1,0 ммоль) в виде твердого вещества 3 порциями. После 30 мин перемешивания при комнатной температуре 2,4дихлорпиримидин (0,15 г, 1,0 ммоль) добавляли в виде раствора в 1,0 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и раствор экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-30% этилацетат:гептан), получая желаемое соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета (53 мг, 17%-й выход). М8/Е8+: т//=312.
^-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-^-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-2,4диамин.
К раствору 2-хлор-^[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амина (0,017 г, 0,054 ммоль) в 0,5 мл 2-метоксиэтанола в ампуле добавляли 4-(диметилфосфорил)-2-метоксианилин (0,010 г, 0,044 ммоль) в виде соли НС1. Ампулу закупоривали и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. Реакцию гасили 1н. раствором ΝηΟΗ и раствор экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемое соединение (15 мг, 72%-й выход). М8/Е8+: т//=475.
Пример 21. ^-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-6-метил-А[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил] пиримидин-2,4 -диамин
- 52 029131
2-Хлор-5-метил-И-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амин.
К суспензии ΝαΗ (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 40,0 мг, 1,00 ммоль) в 2 мл ДМФА при комнатной температуре добавляли 1-амино-2-(изопропилсульфонил)бензол (0,20 г, 1,0 ммоль) в виде твердого вещества 3 порциями. После 30 мин перемешивания при комнатной температуре 2,4-дихлор-5метилпиримидин (0,17 г, 1,0 ммоль) добавляли в виде раствора в 1 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и раствор экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-30% этилацетат:гептан), получая желаемое соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета (78 мг, 24%-й выход). Μδ/Εδ+: т//=326.
^-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-5-метил-Н4-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-2,4 -диамин.
К раствору 2-хлор-5-метил-Ы-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амина (0,035 г, 0,11 ммоль) в 1 мл 2-метоксиэтанола в ампуле добавляли 4-(диметилфосфорил)-2-метоксианилин (0,020 г, 0,085 ммоль) в виде соли НС1. Ампулу закупоривали и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. Реакцию гасили 1н. раствором №ЮН и раствор экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% 7н. аммиак в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемое соединение (12 мг, 29%-й выход). Μδ/Εδ+: т//=489.
Пример 22. 5-Хлор-Н2-[5-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-Ы4-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил] пиримидин-2,4 -диамин
5-(Диметилфосфорил)-2-метоксианилин.
К раствору 5-бром-2-метоксианилина (0,404 г, 2,00 ммоль) в 8 мл ДМФА добавляли диметилфосфиноксид (0,171 г, 2,20 ммоль), ацетат палладия (22,4 мг, 0,0100 ммоль), XΑNΤРНОδ (69,4 мг, 0,120 ммоль) и фосфат калия (0,467 г, 2,20 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-20% 7н. аммиак в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемый продукт (0,365 г, 85%-й выход).
5-Хлор-Н2-[5-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил-Ы4-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин.
К раствору 2,5-дихлор-Ы-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амина (полученного в примере 17: 0,077 г, 0,22 ммоль) в 1,5 мл 2-метоксиэтанола добавляли 5-(диметилфосфорил)-2метоксианилин (0,050 г, 0,21 ммоль) в виде гидрохлорида. Смесь нагревали в закупоренной пробирке при 90°С в течение 16 ч. Смесь подщелачивали 1н. раствором №ЮН и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая конечное соединение (52 мг, 48%-й выход). Μδ/Εδ+: т//=509.
Пример 23. 5-Хлор-Н2-[4-(диметилфосфорил)-2-метилфенил]-Ы4-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил] пиримидин-2,4-диамин
4-(Диметилфосфорил)-2-метиланилин.
К раствору 4-бром-2-метиланилина (0,372 г, 2,00 ммоль) в 8 мл ДМФА добавляли диметилфосфиноксид (0,171 г, 2,20 ммоль), ацетат палладия (22,4 мг, 0,0100 ммоль), XΑNΤРНОδ (69,4 мг, 0,120 ммоль) и фосфат калия (0,467 г, 2,20 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-20% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемый продукт (0,313 г, 85%-й выход).
- 53 029131
5-Хлор-Н2-[4-(диметилфосфорил)-2-метилфенил]-Ы4-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин2,4-диамин.
К раствору 2,5-дихлор-Ы-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амина (полученного в примере 17: 0,083 г, 0,24 ммоль) в 1,5 мл 2-метоксиэтанола добавляли 4-(диметилфосфорил)-2метиланилин (0,050 г, 0,23 ммоль) в виде гидрохлорида. Смесь нагревали в закупоренной пробирке при 90°С в течение 16 ч. Смесь подщелачивали 1н. раствором №ЮН и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая конечное соединение (20 мг, 18%-й выход). М8/Е8+: т//=493.
Пример 24. 5-Хлор-Н2-[4-(диметилфосфорил)-2-этилфенил]-Ы4-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил] пиримидин-2,4-диамин
4- (Диметилфосфорил)-2-этиланилин.
К раствору 4-бром-2-этиланилина (0,400 г, 2,00 ммоль) в 8 мл ДМФА добавляли диметилфосфиноксид (0,171 г, 2,20 ммоль), ацетат палладия (22,4 мг, 0,0100 ммоль), XАNΤРΗОδ (69,4 мг, 0,120 ммоль) и фосфат калия (0,467 г, 2,20 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-20% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемый продукт (0,308 г, 78%-й выход).
5- Хлор-Н2-[4-(диметилфосфорил)-2-этилфенил]-Ы4-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин2,4-диамин.
К раствору 2,5-дихлор-Ы-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амина (полученного в примере 17: 0,079 г, 0,22 ммоль) в 1,5 мл 2-метоксиэтанола добавляли 4-(диметилфосфорил)-2этиланилин (0,050 г, 0,21 ммоль) в виде гидрохлорида. Смесь нагревали в закупоренной пробирке при 90°С в течение 16 ч. Смесь подщелачивали 1н. раствором №ЮН и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая конечное соединение (43 мг, 40%-й выход). М8/Е8+: ш//=507.
Пример 25. 5-Хлор-Н2-[4-(диметилфосфорил)-2-(трифторметокси)фенил]-Ы4-[2-(пропан-2-илсуль-
4-(Диметилфосфорил)-2-(трифторметокси)анилин.
К раствору 4-йод-2-(трифторметокси)анилина (0,606 г, 2,00 ммоль) в 8 мл ДМФА добавляли диметилфосфиноксид (0,171 г, 2,20 ммоль), ацетат палладия (22,4 мг, 0,0100 ммоль), КАЭТРНОЗ (69,4 мг, 0,120 ммоль) и фосфат калия (0,467 г, 2,20 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали, очищали хроматографией на силикагеле (0-20% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан) и подкисляли НС1 в метаноле, получая желаемый продукт в виде гидрохлорида (0,573 г, 98%-й выход).
5-Хлор-Н2-[4-(диметилфосфорил)-2-(трифторметокси)фенил]-Ы4-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]
ппримидин-2,4-диамин.
К раствору 2,5-дихлор-Ы-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амина (полученного в примере 17: 0,040 г, 0,12 ммоль) в 1 мл 2-метоксиэтанола добавляли 4-(диметилфосфорил)-2(трифторметокси)анилин (0,035 г, 0,12 ммоль) в виде гидрохлорида. Смесь нагревали в закупоренной пробирке при 90°С в течение 16 ч. Смесь подщелачивали 1н. раствором №ЮН и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая конечное соединение (5,8 мг, 9%-й выход). М8/Е8+: ш//=563.
Пример 26. 5-Хлор-Н2-[2-хлор-4-(диметилфосфорил)фенил]-Ы4-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил] пиримидин-2,4-диамин.
- 54 029131
2-Хлор-4-(диметилфосфорил)анилин: К раствору 2-хлор-4-йоданилина (0,507 г, 2,00 ммоль) в 8 мл ДМФА добавляли диметилфосфиноксид (0,171 г, 2,20 ммоль), ацетат палладия (22,4 мг, 0,0100 ммоль), ХАЭТРНО8 (69,4 мг, 0,120 ммоль) и фосфат калия (0,467 г, 2,20 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-20% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемый продукт (0,340 г, 83%-й выход).
5-Хлор-А-[2-хлор-4-(диметилфосфорил)фенил]-А-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин2,4-диамин.
К раствору 2,5-дихлор-^[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амина (0,040 г, 0,12 ммоль) в 1 мл 2-метоксиэтанола добавляли 2-хлор-4-(диметилфосфорил)анилин (полученный в примере 17: 0,025 г, 0,12 ммоль) и 49 мкл 2,5М НС1 в этаноле. Смесь нагревали в закупоренной пробирке при 90°С в течение 16 ч. Смесь подщелачивали 1н. раствором №ЮН и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая конечное соединение (5,9 мг, 10%-ный выход). М8/Е8+: т//=513.
Пример 27. 5-Хлор-А-[4-(диметилфосфорил)-2-фторфенил]-А-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил] пиримидин-2,4-диамин
4- (Диметилфосфорил)-2-фторанилин.
К раствору 4-бром-2-фторанилина (0,380 г, 2,00 ммоль) в 8 мл ДМФА добавляли диметилфосфиноксид (0,171 г, 2,20 ммоль), ацетат палладия (22,4 мг, 0,0100 ммоль), ХАЭТРНО8 (69,4 мг, 0,120 ммоль) и фосфат калия (0,467 г, 2,20 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-20% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемый продукт (73,5 мг, 20%-й выход).
5- Хлор-А-[4-(диметилфосфорил)-2-фторфенил]-А-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин2,4-диамин.
К раствору 2,5-дихлор-^[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амина (полученного в примере 17: 0,040 г, 0,12 ммоль) в 1 мл 2-метоксиэтанола добавляли 4-(диметилфосфорил)-2-фторанилин (0,023 г, 0,12 ммоль) и 49 мкл 2,5М НС1 в этаноле. Смесь нагревали в закупоренной пробирке при 90°С в течение 16 ч. Смесь подщелачивали 1н. раствором №ЮН и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая конечное соединение (9,0 мг, 22%-й выход). М8/Е8+: тЩ=497.
Пример 28. А-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-А-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-2,4,5 -триамин
К суспензии А-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-5-нитро-А-[2-(пропан-2-илсульфонил) фенил]пиримидин-2,4-диамина (461 мг, 0,89 ммоль) в этаноле добавляли 184 мг 10%-го Рб на угле. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и фильтровали через целит.
- 55 029131
Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле с 10%-м метанолом в БСМ, получая ^-[4-(диметилфосфорил)-2метоксифенил]-Ю[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-2,4,5-триамин в виде твердого вещества. М8 Е8+: т//=490.
Пример 29. 2-{ [4-(Диметилфосфорил)-2-метоксифенил]амино}-9-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
К раствору Ю[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-Ы4-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-2,4,5-триамина (полученного в примере 28: 40 мг, 0,082 ммоль) в ТГФ добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (40 мг, 0,25 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении и разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой, получая желаемый продукт в виде твердого вещества грязнобелого цвета. М8/Е8+: тА=516.
Пример 30. ^-[2-метокси-4-(4-оксидо-1,4-азафосфинан-4-ил)фенил]-Х4-[2-(пропан-2-илсульфонил) фенил] пиримидин-2,4-диамин:
(3-Метокси-4-нитрофенил)(диметил)фосфаноксид.
К раствору 5-хлор-2-нитроанизола (1,00 г, 5,33 ммоль) в 20 мл ДМФА добавляли диэтилфосфит (0,809 г, 5,86 ммоль), ацетат палладия (0,060 г, 0,27 ммоль), Хап1РНО8 (0,185 г, 0,320 ммоль) и фосфат калия (1,24 г, 5,86 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-45% этилацетат:гептан), получая желаемый продукт (0,504 г, 33%-й выход).
Дихлорангидрид (3-метокси-4-нитрофенил)фосфоновой кислоты.
К раствору (3-метокси-4-нитрофенил)(диметил)фосфаноксида (4,54 г, 15,7 ммоль) в 1,2 мл ДМФА добавляли тионилхлорид (5,7 мл, 78,5 ммоль). Реакционную колбу оснащали обратным холодильником и смесь нагревали с обратным холодильником. После 2 ч нагревания с обратным холодильником реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Неочищенное масло повторно растворяли в СН2С12 и добавляли гептан, чтобы осадить желаемое соединение. Прозрачный раствор декантировали и осадок собирали и высушивали, получая желаемое соединение в виде твердого вещества белого цвета (1,39 г, 33%-й выход).
Диэтенил (3 -метокси-4-нитрофенил)фосфаноксид.
К раствору дихлорангидрида (3-метокси-4-нитрофенил)фосфоновой кислоты (1,39 г, 5,15 ммоль) в 15 мл ТГФ при -78°С в атмосфере азота медленно добавляли винилмагнийбромид (10,3 мл, 1,0М в ТГФ). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение дополнительного часа. Холодную реакционную смесь гасили добавлением насыщенного ΝΗ.·|0 (20 мл) и смесь экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали 1М ΝαΟΗ, насыщенным раствором соли и сушили над М§8О4. Органические экстракты фильтровали и концентрировали, получая желаемое соединение (0,982 г, 75%).
1-Вензил-4-(3-метокси-4-нитрофенил)-1,4-азафосфинан 4-оксид.
Диэтенил (3-метокси-4-нитрофенил)фосфаноксид (0,480 г, 1,90 ммоль) и бензиламин (0,23 мл, 2,08 ммоль) растворяли в 50%-м водном ТГФ (6 мл) и нагревали до 105°С в атмосфере азота. Через один час к
- 56 029131
реакционной смеси добавляли другую порцию бензиламина. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NаΗСОз и СЩС12. Водную фазу промывали один раз СЩС12 и органические слои объединяли. Органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-5% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемый продукт (0,449 г, 66%-й выход).
4-(1-Бензил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-4-ил)-2-метоксианилин.
К раствору 1-бензил-4-(3-метокси-4-нитрофенил)-1,4-азафосфинан 4-оксида (0,224 г, 0,622 ммоль) в 0,6 мл 4:1 смеси этанол:вода добавляли железный порошок (0,348 г, 6,22 ммоль) и 0,30 мл этанольного раствора Η0 (2,5М). Реакционный сосуд закупоривали и нагревали до 95°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-5% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемый продукт (86,1 мг, 42%-й выход).
Х2-[4-(1-бензил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-4-ил)-2-метоксифенил]-5-хлор-Х4-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин.
К раствору 2,5-дихлор-М-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амина (47,3 мг, 0,137 ммоль) в 1,5 мл 2-метоксиэтанола добавляли 4-(1-бензил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-4-ил)-2метоксианилин (43,0 мг, 0,13 ммоль) и этанольный раствор ΗΟ (0,10 мл, 2,5М). Смесь нагревали в герметизированной ампуле при 90°С в течение 16 ч.
Затем реакционную смесь нагревали при 100°С в течение дополнительных 2 ч. Смесь подщелачивали 1н. раствором NаОΗ и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-12% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемый продукт (43,0 мг, 52%-й выход).
Ы2-[2-метокси-4-(4-оксидо-1,4-азафосфинан-4-ил)фенил]-М4-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин.
В колбу загружали Ы2-[4-(1-бензил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-4-ил)-2-метоксифенил]-5-хлор-Н4-[2(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (40,0 мг, 0,0625 ммоль) и 10%-й Рб-С (40,0 мг). Колбу опорожняли и заполняли азотом. В колбу добавляли безводный метанол (2 мл) и колбу оснащали обратным холодильником с азотным входом. Формиат аммония (31,5 мг, 0,500 ммоль) добавляли одной порцией при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой Целита и Целит промывали 2x5 мл метанола. Объединенный фильтрат и смывы упаривали в вакууме. Сырой остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая конечное соединение (13,6 мг, 42%-й выход). М8/Е8+: т//=516.
Пример 31. Х2-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-Х4-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-7Нпирроло [2,3-б]пиримидин-2,4-диамин
2,4-Дихлор-7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин.
К суспензии Ν;Η (119 мг, 60% в масле, 2,98 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0°С добавляли 2,4-дихлор7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин (400 мг, 2,13 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (0,42 мл, 1,1 экв.). Смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду, чтобы погасить реакцию. Экстракция СЩС12 с последующим высушиванием объединенных органических слоев, упариванием и хроматографией на силикагеле (20% ЕЮЛс в гептане в качестве элюента) давала желаемый продукт с 84%ым выходом (570 мг).
2-Хлор-Х-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3б] пиримидин-4 -амин.
К раствору 1-амино-2-(изопропилсульфонил)бензола (199 мг, 1 ммоль) в 2 мл ДМФА добавляли Ν;Η (60% в масле, 44 мг, 1,1 ммоль) одной порцией при 0°С. После перемешивания реакционной смеси в течение 20 мин при 0°С добавляли 2,4-дихлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин (317 мг, 1 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще 2 ч. Реакцию гасили водой. Экстракция ЕЮЛс с последующей хроматографией на колон- 57 029131
ках с силикагелем (20% ЕЮАс в гептане) давала желаемый продукт (202 мг, 42%-й выход). М8/Е8+: т//=481.
У-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-Ы4-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-2,4-диамин.
В пробирку для микроволновой реакции загружали 2-хлор-Ы-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-7{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-амин (180 мг, 0,374 ммоль), гидрохлорид 4-(диметилфосфонил)-2-метоксианилина (105 мг, 0,45 ммоль), Р'2('Ьа)3 (34 мг, 0,0374 ммоль), Хап1Нр1ю5 (26 мг, 0,045 ммоль) и 1-ΒιιΟΝ;·ι (129 мг, 1,346 ммоль). Эту смесь дегазировали 3 циклами вакуума и снова наполняли Ν2. Добавляли безводный 1,4-диоксан (2 мл из герметичной колбы) и осуществляли микроволновое облучение при 140°С в течение 20 мин. Добавляли воду и ЕЮАс, чтобы облегчить экстракцию. Хроматография на силикагеле (10% МеОН в СН2С12 в качестве элюента) давала желаемый продукт с 54%-м выходом (130 мг). М8/Е8+: т//=644.
У-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-Ы4-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-7Н-пирроло[2,3']пиримидин-2,4-диамин.
К раствору соединения У-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-Ы4-[2-(пропан-2илсульфонил)фенил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-2,4-диамин в ТГФ (1 мл) добавляли тетрабутиламмонийфторид (ТВАР) в ТГФ (1,0М, 3 мл) и этилендиамин (0,1 мл). Раствор нагревали при 60°С в течение 24 ч. Приблизительно 40%-ное превращение наблюдали при помощи ВЭЖХ. Летучие компоненты удаляли на роторном испарителе и остаток подвергали очистке препаративной ВЭЖХ. ЯМР показал, что желаемый продукт был загрязнен ТВАР, который удаляли путем промывки водой (4 раза). Выпаривание ЕЮАс давало чистое соединение (14 мг). М8/Е8+: т//=514.
Пример 32. 5-Хлор-Н2-[6-(диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-ил]-Н4-[2-(пропан-2-илсуль-
6-(Диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-иламин.
К раствору 6-бром-2-метоксипиридин-3-иламина (0,203 г, 1,00 ммоль) в 4 мл ДМФА добавляли диметилфосфиноксид (0,171 г, 1,10 ммоль), ацетат палладия (11,0 мг, 0,0490 ммоль), ХАЭТРНО8 (35,0 мг, 0,0600 ммоль) и фосфат калия (0,233 г, 1,10 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-10% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемый продукт (77,2 мг, 39%-й выход).
2,5-Дихлор-И-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амин.
К раствору 1-амино-2-(изопропилсульфонил)бензола (0,955 г, 4,80 ммоль) в 2 мл ДМФА при 0°С добавляли NаН (60% в масле, 0,349 г, 8,72 ммоль) одной порцией. После перемешивания в течение 20 мин добавляли 2,4,5-трихлорпиримидин. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 2 ч. После гашения насыщенным раствором хлорида аммония смесь выливали в смесь этилацетата и воды. Желтую суспензию отфильтровывали как конечный продукт (0,3 г, 20%-й выход). М8/Е8+: т//=346.
5-Хлор-Н2-[6-(диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-ил]-Н4-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]
ппримидин-2,4-диамин.
К раствору 2,5-дихлор-Н-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амина (86,0 мг, 0,250 ммоль) в 1 мл 2-метоксиэтанола добавляли 6-(диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-иламин (50,0 мг, 0,250 ммоль) и 0,15 мл 2,5М НС1 в этаноле. Смесь нагревали в закупоренной пробирке при 90°С в течение 16 ч. Смесь подщелачивали 1н. раствором №ЮН и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемый продукт (16,7 мг, 22%-й выход). М8/Е8+: т//=510.
Пример 33. 5-Хлор-Н2-[5-(диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-ил]-Н4-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин
- 58 029131
5-(Диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-амин.
К раствору 5-бром-3-метоксипиразин-3-иламина (0,204 г, 1,00 ммоль) в 4 мл ДМФА добавляли диметилфосфиноксид (0,171 г, 1,10 ммоль), ацетат палладия (11,0 мг, 0,0490 ммоль), XΑNΤΡΗΟ8 (35,0 мг, 0,0600 ммоль) и фосфат калия (0,233 г, 1,10 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-10% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемый продукт (126 мг, 63%-ый выход).
5-Хлор-Н2-[5-(диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-ил]-Н4-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]
пиримидин-2,4-диамин.
К смеси 2,5-дихлор-Н-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амина (полученного в примере 32: 0,120 г, 0,348 ммоль) и 5-(диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-амина (70,0 мг, 0,348 ммоль) добавляли аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)-хлороформ (17,6 мг, 0,017 ммоль), XΑNΤΡΗΟ8 (23,3 мг, 0,040 ммоль), карбонат цезия (0,228 г, 0,700 ммоль) и диоксан (3,5 мл). Смесь герметизировали и нагревали при 120°С. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемый продукт (11,4 мг, 6%-й выход). М8/Е8+: ш//=511.
Пример 34. 5-Хлор-Н2-[6-(диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-ил]-Н4-фенилпиримидин-2,4диамин
Это соединение может быть получено, как в примере 32, путем взаимодействия 2,5-дихлор-Нфенилпиримидин-4-амина с 6-(диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-иламином (полученным в примере 32).
2,5-Дихлор-И-фенилпиримидин-4-амин.
К раствору анилина (2 05 мг, 2,2 ммоль) и 2,4,5-трихлорпиримидина (500 мг, 2,7 ммоль) в 5 мл этанола добавляли 500 мг карбоната калия.
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении.
Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с 10%-м этилацетатом в гептане, получая желаемый продукт в виде масла (370 мг, 70%-й выход).
Пример 35. N2-[6-(диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-ил]-N4-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамин:
4-Хлор-2-[6-(диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-ил]-5-(трифторметил)пиримидин.
Суспензию 6-(диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-иламина (полученного в примере 32: 2,2
ммоль) в 15 мл Ν,Ν-диметилацетамида и 3,6 мл диизопропилэтиламина перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин до получения прозрачного раствора. 2,4-Дихлор-5(трифторметил)пиримидин (5,7 г, 2,6 ммоль) добавляли четырьмя порциями за 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 60° в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, получая твердое вещество белого цвета. Твердое вещество белого цвета промывали 50 мл воды три раза и затем 50 мл простого диэтилового эфира три раза. Твердое вещество белого цвета сушили в вакууме, получая 4-хлор-2-[6-(диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-ил]-5-(трифтор- 59 029131
метил)пиримидин.
^-[6-(диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-ил]-^-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-5(трифторметил)пиримидин-2,4-диамин.
К раствору 4-хлор-2-[6-(диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-ил]-5-(трифторметил)пиримидина (0,072 ммоль) в 1,5 мл этанола добавляли 10 мкл триэтиламина и 1-амино-2(изопропилсульфонил)бензол (0,072 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка \Уа1ег8 8иийге С18 с мобильными фазами АСЩвода), получая желаемое соединение.
Пример 36. ^-[5-(диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-ил]-^-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамин
4-Хлор-2-[5-(диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-ил]-5-(трифторметил)пиримидин.
Суспензии 5-(диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-амина (полученного в примере 33: 2,2 ммоль) в 15 мл Ν,Ν-диметилацетамида и 3,6 мл диизопропилэтиламина давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 мин до получения прозрачного раствора. 2,4-Дихлор-5(трифторметил)пиримидин (5,7 г, 2,6 ммоль) добавляли четырьмя порциями за 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 60° в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, получая твердое вещество белого цвета. Твердое вещество белого цвета промывали 50 мл воды три раза и затем 50 мл простого диэтилового эфира три раза. Твердое вещество белого цвета сушили в вакууме, получая 4-хлор-2-[5-(диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-ил]-5-(трифторметил)пиримидин.
^-[5-(диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-ил]-^-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамин.
К раствору 4-хлор-2-[5-(диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-ил]-5-(трифторметил)пиримидина (0,072 ммоль) в 1,5 мл этанола добавляли 10 мкл триэтиламина и 1-амино-2(изопропилсульфонил)бензол (0,072 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка \Уа1ег8 8иийге С18 с мобильными фазами АСЩвода), получая желаемое соединение.
Пример 37. 5-Хлор-^-[6-(диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3 -ил] -^-[4-(диметилфосфорил) фенил]пиримидин-2,4-диамин
Это соединение может быть получено, как в примере 32, путем взаимодействия 2,5-дихлор-^[4(диметилфосфорил)фенил]пиримидин-4-амина с 2,6-диметоксипиридин-3-амином.
2,5-Дихлор^-[4-(диметилфосфорил)фенил]пиримидин-4-амин.
К раствору 2,4,5-трихлорпиримидина (0,15 мл, 1,31 ммоль) в 1 мл ДМФА добавляли 4(диметилфосфорил)анилин (0,221 г, 1,31 ммоль) и карбонат калия (0,217 г, 1,57 ммоль). Смесь нагревали при 110°С в течение 4 ч. Ее подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Суспензию фильтровали и промывали этилацетатом, получая конечный продукт (0,15 г, 36%-й выход). М8/Е8+: тА=316.
Пример 38. 5-Хлор-^-[5-(диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-ил]-^-{2-метокси-4-[4-(4метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил] фенил}пиримидин-2,4-диамин
- 60 029131
Это соединение может быть получено, как в примере 32, путем взаимодействия 2-метокси-4-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]анилина с 2,4,5-трихлорпиримидином с получением 2,5-ди.\лорА{2-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] фенил}пиримидин-4-амина.
2,5-Дихлор^-{2-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}пиримидин-4-амин затем подвергают взаимодействию с 5-(диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-амином (полученным в примере 33) согласно методике, описанной в примере 32.
1- [1-(3 -Метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил] -4-метилпиперазин.
К раствору 5-фтор-2-нитроанизола (0,5 г, 2,92 ммоль) в 3 мл ДМФА добавляли 1-метил-4(пиперидин)пиперазин (0,536 г, 2,92 ммоль) и карбонат калия (0,808, 5,84 ммоль). Смесь нагревали при 120°С в течение 18 ч. Смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой очищали хроматографией, получая конечный продукт в виде твердого вещества желтого цвета (0,95 г, 95%-й выход). М8/Е8+: ιη/ζ=334.
2- Метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]анилин.
К раствору 1-[1-(3-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]-4-метилпиперазина (0,3 г, 0,90 ммоль) в 10 мл этанола, продутого аргоном, добавляли 10%-й палладий на угле (0,060 г). Гидрирование осуществляли под давлением 30 рк1 (0,21 МПа) в течение 4 ч. Смесь пропускали через Целит в колбу, содержащую НС1 в этаноле. Концентрация фильтрата давала конечный продукт (0,15 г, 88%-й выход). М8/Е8+: тА=334.
Пример 39. 5-Хлор-^[6-(диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1ил)пиримидин-2-амин
Это соединение может быть получено взаимодействием 2,4,5-трихлорпиримидина с 1метилпиперазином, как описано в примере 32, с получением 2,5-дихлор-4-(4-метилпиперазин-1ил)пиримидина. 2,5-Дихлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин затем подвергают взаимодействию с
6-(диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-иламином (полученным в примере 32), как описано в примере 32.
Пример 40. Л-[6-(диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-ил]-Л-(морфолин-4-илметил)-5(трифторметил)пиримидин-2,4 -диамин
Это соединение может быть получено взаимодействием 1-(морфолин-4-ил)метанамина с 4-хлор-2[6-(диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-ил]-5-(трифторметил)пиримидином, как описано в примере 35.
Пример 41. 4-(2-{[2-{[6-(Диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}этил)бензолсульфонамид
- 61 029131
Это соединение может быть получено взаимодействием 4-(2-аминоэтил)бензолсульфонамида с 4хлор-2-[6-(диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-ил]-5-(трифторметил)пиримидином, как описано в примере 35.
Пример 42. 2-[5-(Диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-ил]-4-(4-фенилпиперазин-1-ил)-5(трифторметил)пиримидин
Это соединение может быть получено взаимодействием 1-фенилпиперазина с 4-хлор-2-[5(диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-ил]-5-(трифторметил)пиримидином, как описано в примере 36.
Пример 43. 2-[5-(Диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-ил]-Ш[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-5(трифторметил)пиримидин-4-амин
Это соединение может быть получено взаимодействием триптамина с 4-хлор-2-[5(диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-ил]-5-(трифторметил)пиримидином, как описано в примере 36.
Пример 44. Х-[4-(диметилфосфорил)фенил]-Х-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил]-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамин
Это соединение может быть получено взаимодействием 4-(4-метилпиперазин)бензиламина с 4хлор-2-[5-(диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-ил]-5-(трифторметил)пиримидином, как описано в примере 36.
Пример 45. Х-[6-(диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-ил]-Х-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил] пиримидин-2,4 -диамин
Это соединение может быть получено, как в примере 32, взаимодействием 2-хлор-Ш[2-(пропан-2илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амина с 6-(диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-иламином (полученным в примере 32).
2-Хлор-Ш[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амин.
- 62 029131
К суспензии NаΗ (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 40 мг, 1,0 ммоль) в 2,0 мл ДМФА при комнатной температуре добавляли 1-амино-2-(изопропилсульфонил)бензол (0,20 г, 1,0 ммоль) в виде твердого вещества 3 порциями. После 30 мин перемешивания при комнатной температуре 2,4дихлорпиримидин (0,15 г, 1,0 ммоль) добавляли в виде раствора в 1,0 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и раствор экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-30% этилацетат:гептан), получая желаемое соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета (53 мг, 17%-й выход). Μδ/Εδ+: т//=312.
Пример 46. ^-[6-(диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-ил]-5-метил-А-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин
Это соединение может быть получено, как в примере 32, взаимодействием 2-хлор-5-метил-^[2(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амина с 6-(диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3иламином (полученным в примере 32).
2-Хлор-5-метил^-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амин.
К суспензии NаΗ (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 40,0 мг, 1,00 ммоль) в 2 мл ДМФА при комнатной температуре добавляли 1-амино-2-(изопропилсульфонил)бензол (0,20 г, 1,0 ммоль) в виде твердого вещества 3 порциями. После 30 мин перемешивания при комнатной температуре 2,4-дихлор-5метилпиримидин (0,17 г, 1,0 ммоль) добавляли в виде раствора в 1 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и раствор экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-30% этилацетат:гептан), получая желаемое соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета (78 мг, 24%-й выход). Μδ/Εδ+: т//=326.
Пример 47. 5-Хлор-А-[2-метокси-4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)фенил]-А-(тиофен-2илметил)пиримидин-2,4-диамин
Соединение может быть получено, как в примере 32, взаимодействием 2-метокси-4-(4-метил-4оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)анилина с 2,4,5-трихлорпиримидином с получением 2,5-дихлор^-[2метокси-4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)фенил]пиримидин-4-амина. 2,5-Дихлор-^[2-метокси-4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)фенил]пиримидин-4-амин затем подвергают взаимодействию с 1-(тиофен-2-ил)метанамином, как описано в примере 32.
2-Метокси-4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)анилин
1 -Бензил-4 -метил- 1,4-азафос финан 4-оксид.
К раствору дихлорангидрида метилфосфоновой кислоты (10,0 г, 75,2 ммоль) в СН2С12 при -78°С через воронку для добавления за 4 ч добавляли винилмагнийбромид (175 мл, 1,0М в ТГФ). Раствор нагревали до 0°С и гасили минимальным количеством насыщенного ΝΗ4Ο. Смесь фильтровали через слой силикагеля и силикагель экстрагировали 10% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан. Раствор концентрировали при пониженном давлении, получая метилдивинилфосфиноксид в виде вязкого желтого масла, которое использовали без очистки.
Раствор метилдивинилфосфиноксида (1,16 г, 10,0 ммоль) и бензиламина (1,20 мл, 11,0 ммоль) в смеси 1:1 ТГФ/вода (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь
- 63 029131
концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая 1-бензил-4-метил-[1,4]азафосфинан-4-оксид в виде твердого вещества белого цвета (1,57 г, 70%-й выход).
4-Метил-[1,4]азафосфинан-4-оксид.
Колбу загружали 1-бензил-4-метил-[1,4]азафосфинан-4-оксидом (1,00 г, 4,47 ммоль) и 10% Рк/С (100 мг). Колбу опорожняли и заполняли азотом. В колбу добавляли безводный метанол (18 мл) и колбу оснащали обратным холодильником с азотным входом. Формиат аммония (2,25 г, 35,8 ммоль) добавляли одной порцией при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой Целита и Целит промывали 2x5 мл метанола. Объединенные фильтрат и смывы упаривали в вакууме. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая 4-метил[1,4]азафосфинан-4-оксид в виде желтого геля (0,589 г, 99%-й выход).
1 -(3 -Метокси-4-нитрофенил)-4-метил-1,4-азафосфинан 4-оксид.
Смесь 4-метил-[1,4]азафосфинан-4-оксида (133 мг, 1,00 ммоль), 5-фтор-2-нитроанизола (340 мг, 2,00 ммоль), К2СО3 (345 мг, 2,50 ммоль) и ДМФА (5 мл) нагревали до 50°С. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-5% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая 1-(3-метокси-4-нитрофенил)-4-метил-1,4-азафосфинан 4-оксид в виде твердого вещества ярко-желтого цвета (272 мг, 96%-й выход).
2-Метокси-4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)анилин.
В сосуд под давлением добавляли 1-(3-метокси-4-нитрофенил)-4-метил-1,4-азафосфинан 4-оксид (272 мг, 0,960 ммоль), этанол (5 мл) и 10% Рк/С (50 мг). Сосуд подключали к аппарату Парра, создавали вакуум и снова наполняли азотом. Сосуд затем опорожняли и заполняли газообразным водородом до давления 50 р81 (0,35 МПа). Реакционную смесь взбалтывали под давлением 50 р81 (0,35 МПа) в течение 4 ч. Смесь фильтровали через Целит в колбу, содержащую НС1 в этаноле. Концентрация фильтрата давала 2-метокси-4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)анилин в виде твердого вещества серого цвета (211 мг, 87%-й выход).
Пример 48. 5-Хлор-N4-[2-метокси-4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)фенил]-N2-[5(пропан-2-ил)-1,3-оксазол-2-ил]пиримидин-2,4-диамин
Соединение может быть получено, как в примере 32, взаимодействием 2,5-дихлор-Ы-[2-метокси-4(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)фенил]пиримидин-4-амина (как описано в примере 47) с 5(пропан-2-ил)-1,3-оксазол-2-амином.
Пример 49. 5-Хлор-N2-[1-(4-фторбензил)-1Н-пиррол-3-ил]-N4-[2-метокси-4-(4-метил-4-оксидо-1,4азафосфинан-1 -ил) фенил] пиримидин-2,4 -диамин
Соединение может быть получено, как в примере 32, взаимодействием 2,5-дихлор-Ы-[2-метокси-4(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)фенил]пиримидин-4-амина (как описано в примере 47) с 1-(4фторбензил)-1Н-пиррол-3 -амином.
Пример 50. 2-{ [(5-Хлор-4-{ [2-метокси-4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)фенил]амино} пиримидин-2-ил)амино]метил}-N,N-диэтилтиофен-3-сульфонамид
- 64 029131
Соединение может быть получено, как в примере 32, взаимодействием 2,5-дихлор-Ы-[2-метокси-4(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)фенил]пиримидин-4-амина (как описано в примере 47) с 2(аминометил)-ЫХ-диэтилтиофен-3-сульфонамидом.
Пример 51. ^-[5-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-1,3,4-тиадиазол-1-ил]-5-хлор-Н4-[5-(диметилфосфорил)3-метоксипиразин-2-ил]пиримидин-2,4-диамин
Это соединение может быть получено, как в примере 32, взаимодействием 5-(диметилфосфорил)-3метоксипиразин-2-амина (полученного в примере 33) с 2,4,5-трихлорпиримидином с получением 2,5дихлор-Ы-[5-(диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-ил]пиримидин-4-амина. 2,5-Дихлор-И-[5-(диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-ил]пиримидин-4-амин затем подвергают взаимодействию с 5-(1,4'бипиперидин-1'-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амином согласно методике, описанной в примере 32.
Пример 52. 5-Хлор-Н4-[5-(диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-ил]-Ы2-{ [5-(4-метилпиперазин-1ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил}пиримидин-2,4-диамин
Это соединение может быть получено, как в примере 32, взаимодействием 2,5-дихлор-Ы-[5(диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-ил]пиримидин-4-амина (как описано в примере 51) с 1-[5-(4метилпиперазин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метанамином.
Пример 53. 5-Хлор-Н4-[4-(диметилфосфорил)-2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-Ы2-{5-[4-(пиридин2-ил)пиперазин-1-ил] - 1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиримидин-2,4-диамин
Это соединение может быть получено, как в примере 32, взаимодействием 4-(диметилфосфорил)-2(пропан-2-илсульфонил)анилина с 2,4,5-трихлорпиримидином с получением 2,5-дихлор-Ы-[4(диметилфосфорил)-2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амина. 2,5-Дихлор-Ы-[4-(диметилфосфорил)-2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амин затем подвергают взаимодействию с 5[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-амином согласно методике, описанной в примере 32.
4-(Диметилфосфорил)-2-(пропан-2-илсульфонил)анилин
- 65 029131
4-Бром-1-нитро-2-(пропан-2-илсульфанил)бензол.
При 0° к перемешиваемому раствору 4-бром-2-фторнитроанилина (2,0 г, 9,1 ммоль) в ЭСМ добавляли изопропоксид натрия (2,0 г, 2 0 ммоль) двумя порциями. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр. Продукт выделяли препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил) в виде твердого вещества яркожелтого цвета (0,8 г, 2,9 ммоль, 32%-й выход).
4-Бром-1-нитро-2-(пропан-2-илсульфонил)бензол.
К перемешиваемому раствору 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илсульфанил)бензола (0,8 г, 2,9 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли пероксид водорода (30%-й водный раствор, 0,6 мл, 5,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 2 ч в масляной бане. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором сульфида натрия и подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки.
Диметил[4-нитро-3 -(пропан-2-илсульфонил)фенил] фосфаноксид.
К перемешиваемому раствору 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илсульфонил)бензола (0,44 г, 1,6 ммоль) и диметилфосфиноксида (0,15 г, 1,9 ммоль) в 1 мл ДМФА добавляли фосфат калия (0,37 г, 1,8 ммоль), Рб(ОАс)2 (18 мг, 0,08 ммоль), Хапрйоз (55 мг, 0,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Желаемый продукт выделяли препаративной ВЭЖХ, получая твердое вещество коричневато-желтого цвета (0,24 г, 55%-й выход).
4-(Диметилфосфорил)-2-(пропан-2-илсульфонил)анилин.
К раствору диметил[4-нитро-3-(пропан-2-илсульфонил)фенил]фосфаноксида (0,24 г, 0,88 ммоль) в этаноле добавляли Рб на угле (10% вес./вес., 24 мг) и перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая 100 мг желаемого продукта (50%-й выход).
Пример 54. 5-Хлор-А-[4-(диметилфосфорил)-2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-А-{[2-(морфолин4 -ил) -1,3 -тиазол-4 -ил] метил } пиримидин-2,4 -диамин
Это соединение может быть получено, как в примере 32, взаимодействием 2,5-дихлор-^[4(диметилфосфорил)-2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амина (как описано в примере 53) с 1-[2-(морфолин-4-ил)-1,3-тиазол-4-ил]метанамином.
Пример 55. А-бензил-5-хлор-А-[4-(диметилфосфорил)-2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин
Это соединение может быть получено, как в примере 32, взаимодействием 2,5-дихлор-^[4(диметилфосфорил)-2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амина (как описано в примере 53) с бензиламином.
Пример 56. 5-Хлор-А-(5-циклопропил-1,3-оксазол-2-ил)-А-{2-метокси-4-[4-(4-метил-4-оксидо-1,4азафосфинан-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}пиримидин-2,4-диамин
- 66 029131
Это соединение может быть получено, как в примере 32, взаимодействием 2-метокси-4-[4-(4-метил4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)пиперидин-1-ил]анилина с 2,4,5-трихлорпиримидином с получением 2,5дихлор-^{2-метокси-4-[4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}пиримидин4-амина. 2,5-Дихлор-^{2-метокси-4-[4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}пиримидин-4-амин затем подвергают взаимодействию с 5-циклопропил-1,3-оксазол-2-амином согласно методике, описанной в примере 32.
2-Метокси-4-[4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)пиперидин-1-ил]анилин
4-(4-Метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат.
Раствор метилдивинилфосфиноксида (140 мг, 1,21 ммоль) и 1-Вос-4-аминопиперидина (265 мг, 1,33
ммоль) в смеси 1:1 ТГФ/вода (3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемое соединение в виде твердого вещества белого цвета (178 мг, 38%-й выход).
1-[1-(3 -Метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил] -4-метил-1,4-азафосфинан 4-оксид.
К перемешиваемому раствору 4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)пиперидин-1-третбутилкарбоксилата (178 мг, 0,563 ммоль) в СЩС12 (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Через 20 мин раствор концентрировали и полученный остаток повторно растворяли в ДМФА (2 мл). К перемешиваемому раствору частями добавляли карбонат калия (160 мг, 1,16 ммоль), затем 5-фтор-2нитроанизол (158 мг, 0,930 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая соединение в виде твердого вещества ярко-желтого цвета (176 мг, 86%-й выход).
2-Метокси-4-[4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)пиперидин-1-ил]анилин.
В сосуд под давлением добавляли 1-[1-(3-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]-4-метил-1,4азафосфинан 4-оксид (176 мг, 0,485 ммоль), этанол (5 мл) и 10%-й Ρά/С (50 мг). Сосуд подключали к прибору Парра, создавали вакуум и снова наполняли азотом. Сосуд затем опорожняли и заполняли газообразным водородом до давления 50 ρδί (0,35 МПа). Реакционную смесь взбалтывали под давлением 50 ρδΐ (0,35 МПа) в течение 4 ч. Смесь фильтровали через Целит в колбу, содержащую ΗΟ в этаноле. Концентрация фильтрата давала соединение в виде твердого вещества серого цвета (178 мг, 98%-й выход).
Пример 57. 5-Хлор-^-(5-циклопропил-1,3-оксазол-2-ил)-^-[4-(1-этил-4-оксидо-1,4-азафосфинан4 -ил) -2 -метоксифенил] пиримидин-2,4-диамин
Это соединение может быть получено, как в примере 32, взаимодействием 4-(1-этил-4-оксидо-1,4азафосфинан-4-ил)-2-метоксианилина с 2,4,5-трихлорпиримидином с получением 2,5-дихлор^-[4-(1этил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-4-ил)-2-метоксифенил]пиримидин-4-амина. 2,5-Дихлор-^[4-(1-этил-4оксидо-1,4-азафосфинан-4-ил)-2-метоксифенил]пиримидин-4-амин затем подвергают взаимодействию с
5-циклопропил-1,3-оксазол-2-амином согласно методике, описанной в примере 32.
4-(1-Этил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-4-ил)-2-метоксианилин
- 67 029131
(3-Метокси-4-нитрофенил)диэтилфосфонат.
К раствору 5-хлор-2-нитроанизола (1,00 г, 5,33 ммоль) в 20 мл ДМФА добавляли диэтилфосфит (0,809 г, 5,86 ммоль), ацетат палладия (0,060 г, 0,27 ммоль), Хап1РНО8 (0,185 г, 0,320 ммоль) и фосфат калия (1,24 г, 5,86 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-45% этилацетат:гептан), получая желаемый продукт (0,504 г, 33%-й выход).
Дихлорангидрид (3-метокси-4-нитрофенил)фосфоновой кислоты.
К раствору (3-метокси-4-нитрофенил)диэтилфосфоната (4,54 г, 15,7 ммоль) в 1,2 мл ДМФА добавляли тионилхлорид (5,7 мл, 78,5 ммоль). Реакционную колбу оснащали обратным холодильником и смесь нагревали с обратным холодильником. После 2 ч нагревания с обратным холодильником реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Сырое масло повторно растворяли в СН2С12 и добавляли гептан, чтобы осадить желаемое соединение. Прозрачный раствор декантировали и осадок собирали и высушивали, получая желаемое соединение в виде твердого вещества белого цвета (1,39 г, 33%-й выход).
Диэтенил (3 -метокси-4-нитрофенил)фосфаноксид.
К раствору дихлорангидрида (3-метокси-4-нитрофенил)фосфоновой кислоты (1,39 г, 5,15 ммоль) в 15 мл ТГФ при -78°С в атмосфере азота медленно добавлялся винилмагнийбромид (10,3 мл, 1,0М в ТГФ). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение дополнительного часа. Холодную реакционную смесь гасили добавлением насыщенного ΝΗ4Ο (20 мл) и смесь экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали 1М №ГОН, насыщенным раствором соли и сушили над Мд8О4. Органические экстракты фильтровали и концентрировали, получая диэтенил(3-метокси-4-нитрофенил)фосфаноксид (0,982 г, 75%).
1-Этил-4-(3-метокси-4-нитрофенил)-1,4-азафосфинан 4-оксид.
Диэтенил-(3-метокси-4-нитрофенил)фосфаноксид (0,480 г, 1,94 ммоль), гидрохлорид этиламина (0,174 г, 2,12 ммоль) и 1н. №ГОН (2 мл) растворяли в 50%-м водном ТГФ (5 мл) и нагревали до 105°С в атмосфере азота. Через один час к реакционной смеси добавляли другую порцию бензиламина. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NаΗСΟз и СН2С12. Водную фазу промывали один раз СН2С12 и органические слои объединяли. Органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая соединение (0,267 г, 46%-й выход).
4-(1-Этил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-4-ил)-2-метоксианилин.
К раствору 1-этил-4-(3-метокси-4-нитрофенил)-1,4-азафосфинан 4-оксида (0,267 г, 0,895 ммоль) в 5 мл этанола добавляли 10%-й Р'/С (27 мг) и 2,5М НС1 в этаноле (1,43 мл). Колбу оснащали перегородкой, создавали вакуум и снова наполняли водородом. Колбу оснащали водородным баллоном и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Колбу затем опорожняли и снова наполняли азотом. Реакционную смесь фильтровали через Целит и концентрировали, получая сырое соединение в виде гидрохлоридной соли, которую использовали без очистки.
Пример 58. 5-Хлор-^-(2-циклопропил-1,3-оксазол-5-ил)-^-[4-(диэтилфосфорил)-2-метоксифенил] пиримидин-2,4-диамин
Это соединение может быть получено, как в примере 32, взаимодействием 4-(диэтилфосфорил)-2метоксианилина с 2,4,5-трихлорпиримидином с получением 2,5-дихлор-^[4-(диэтилфосфорил)-2метоксифенил]пиримидин-4-амина. 2,5-Дихлор^-[4-(диэтилфосфорил)-2-метоксифенил]пиримидин-4амин затем подвергают взаимодействию с 5-циклопропил-1,3-оксазол-2-амином согласно методике, описанной в примере 32.
4- (Дипропилфосфорил)-2-метоксианилин
- 68 029131
К раствору 4-бром-2-метоксианилина (0,100 г, 0,495 ммоль) в 2 мл ДМФА добавляли дипропилфосфиноксид (0,0730 г, 0,544 ммоль), ацетат палладия (5,6 мг, 0,025 ммоль), XΑNΤРНОδ (17,2 мг, 0,030 ммоль) и фосфат калия (0,116 г, 0,544 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-12% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), фракции концентрировали. Остаток подкисляли с использованием 2,5М НС1 в этаноле и раствор концентрировали, получая 4(дипропилфосфорил)-2-метоксианилин в виде гидрохлорида (0,132 г, 91%-й выход).
Пример 59. №[4-(диметилфосфорил)фенил]-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-амин
6 -Хлор-Ν- [4-(диметилфосфорил) фенил] пиримидин-4 -амин.
Суспензию 4-аминодиметилфенилфосфиноксида (2,2 ммоль) в 15 мл Ν,Ν-диметилформамида и 3,6 мл диизопропилэтиламина перемешивали при комнатной температуре до получения прозрачного раствора. 4,6-Дихлорпиримидин (2,6 ммоль) добавляли четырьмя порциями за 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при высокой температуре до образования желаемого соединения.
^[4-(диметилфосфорил)фенил]-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-амин.
К раствору 6-хлор-Ы-[4-(диметилфосфорил)фенил]пиримидин-4-амина (0,072 ммоль) в 1,5 мл этанола добавляли 10 мкл триэтиламина и 1-метилпиперазин (0,072 ммоль). Смесь может быть нагрета в микроволновом реакторе при 120°. Реакционная смесь затем может быть отфильтрована через шприцевой фильтр и может быть очищена препаративной ВЭЖХ.
Пример 60. ^[4-(диметилфосфорил)фенил] -№-(трицикло [3.3.1.13’7]дец-1 -ил)пиримидин-4,6-диамин
К раствору 6-хлор-Ы-[4-(диметилфосфорил)фенил]пиримидин-4-амина (полученного как в примере 59: 0,078 ммоль) в 1,5 мл этанола добавляли 10 мкл триэтиламина и 1-адамантанамин (12 мг, 0,078 ммоль). Смесь может быть нагрета в микроволновом реакторе при 120° до образования желаемого соединения. Реакционная смесь затем может быть отфильтрована через шприцевой фильтр и очищена препаративной ВЭЖХ.
Пример 61. ^[4-(диметилфосфорил)фенил]-№-(морфолин-4-илметил)пиримидин-4,6-диамин
К раствору 6-хлор-Ы-[4-(диметилфосфорил)фенил]пиримидин-4-амина (полученного, как в примере 59: 0,12 ммоль) в 2 мл этанола добавляли 50 мкл триэтиламина и 4-(2-аминоэтил)морфолин (15 мг, 0,12 ммоль). Смесь может быть нагрета в микроволновом реакторе при 120° до образования желаемого соединения. Реакционная смесь может быть отфильтрована через шприцевой фильтр и очищена препаративной ВЭЖХ.
Пример 62. 4-{2-[(6-{ [4-(Диметилфосфорил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)амино]этил}бензолсульфонамид
- 69 029131
К раствору 6-хлор-^[4-(диметилфосфорил)фенил]пиримидин-4-амина (полученного, как в примере 59: 0,12 ммоль) в 2 мл этанола добавляли 50 мкл триэтиламина и 4-(2-аминоэтил)бензолсульфонамид (23 мг, 0,12 ммоль). Смесь может быть нагрета в микроволновом реакторе при 120° до образования желаемого соединения. Реакционная смесь может быть отфильтрована через шприцевой фильтр и очищена препаративной ВЭЖХ.
Пример 63. ^[4-(диметилфосфорил)фенил]-№-(тетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-4,6-диамин
К раствору 6-хлор-^[4-(диметилфосфорил)фенил]пиримидин-4-амина (полученного как в примере 59: 0,12 ммоль) в 2 мл этанола добавляли 50 мкл триэтиламина и гидрохлорид (к)-3аминотетрагидрофурана (14 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° до образования желаемого соединения. Реакционная смесь затем может быть отфильтрована через шприцевой фильтр и очищена препаративной ВЭЖХ.
Пример 64. ^[4-(диметилфосфорил)фенил]-№-(гексагидроциклопента[с]пиррол-2-(1Н)-ил)пиримидин-4,6 -диамин
К раствору 6-хлор-^[4-(диметилфосфорил)фенил]пиримидин-4-амина (полученного, как в примере 59: 0,12 ммоль) в 2 мл этанола добавляли 50 мкл триэтиламина и гидрохлорид 3-амино-3-азабицикло[3,3,0]октана (19 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° до образования желаемого соединения. Реакционная смесь затем может быть отфильтрована через шприцевой фильтр и очищена препаративной ВЭЖХ.
Пример 65. №[4-(диметилфосфорил)фенил]-№-(морфолин-4-ил)пиримидин-4,6-диамин
К раствору 6-хлор-^[4-(диметилфосфорил)фенил]пиримидин-4-амина (полученного как в примере 59: 0,12 ммоль) в 2 мл этанола добавляли 50 мкл триэтиламина и 4-аминоморфолин (12 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° до образования желаемого соединения. Реакционная смесь затем может быть отфильтрована через шприцевой фильтр и очищена препаративной ВЭЖХ.
Пример 66. ^[4-(диметилфосфорил)фенил]-6-(4-фенилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-амин
- 70 029131
К раствору 6-хлор-Ы-[4-(диметилфосфорил)фенил]пиримидин-4-амина (полученного как в примере 59: 0,12 ммоль) в 2 мл этанола добавляли 50 мкл триэтиламина и 1-фенилпиперазин (19 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° до образования желаемого соединения. Реакционная смесь затем может быть отфильтрована через шприцевой фильтр и очищена препаративной ВЭЖХ.
Пример 67. ^[4-(диметилфосфорил)фенил]-№-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-4,6-диамин
Соединение получали, как в примере 59, взаимодействием 6-хлор-Ы-[4-(диметилфосфорил)фенил]пиримидин-4-амина с триптамином.
Пример 68. ^[4-(диметилфосфорил)фенил]-№-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4,6-диамин
Соединение получали, как в примере 59, взаимодействием 6-хлор-Ы-[4-(диметилфосфорил)фенил]пиримидин-4-амина с 1-амино-4-метилпиперазином.
Пример 69. ^[4-(диметилфосфорил)фенил]-№-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)пиримидин-4,6диамин
Соединение получали, как в примере 59, взаимодействием 6-хлор-Ы-[4-(диметилфосфорил)фенил]пиримидин-4-амина с 1-адамантанметиламином.
Пример 70. ^[4-(диметилфосфорил)фенил]-№-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил]пиримидин-4,6диамин
Соединение получали, как в примере 59, взаимодействием 6-хлор-Ы-[4(диметилфосфорил)фенил]пиримидин-4-амина с 4-(4-метилпиперазин)бензиламином.
Пример 71. ^(3,5-диметилфенил)-№-[4-(диметилфосфорил)фенил]пиримидин-4,6-диамин
- 71 029131
Соединение получали, как в примере 59, взаимодействием 6-хлор-И-[4-(диметилфосфорил)фенил]пиримидин-4-амина с 3,5-диметиланилином.
Пример 72. ^[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-2-метил-№-фенилпиримидин-4,6-диамин
6-Хлор-2-метил-И-фенилпиримидин-4-амин.
К раствору анилина (205 мг, 2,2 ммоль) и 4,6-дихлор-2-метилпиримидина (2,7 ммоль) в 5 мл этанола добавляли 500 мг карбоната калия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до образования желаемого соединения. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток может быть очищен флэш-хроматографией на силикагеле.
(3-Метокси-4-нитрофенил)(диметил)фосфаноксид.
К раствору 5-хлор-2-нитроанизола (0,5 г, 2,67 ммоль) в 5 мл ДМФА добавляли диметилфосфиноксид (0,229 г, 2,93 ммоль), ацетат палладия (30 мг, 0,13 ммоль), ХЛЫРНО8 (0,092 г, 0,16 ммоль) и фосфат калия (0,623 г, 2,93 ммоль). Смесь продували аргоном и нагревали при 120°С в течение 18 ч. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ, получая конечный продукт (0,16 г, 30%-й выход). М8/Е8+: ш//=229.
4-(Диметилфосфорил)-2-метоксианилин.
К раствору (3-метокси-4-нитрофенил)(диметил)фосфаноксида (0,1 г, 0,44 ммоль) в 5 мл ЕЮН добавляли 10 вес.% палладия на углероде (0,2 г). Смесь продували аргоном и гидрировали под давлением 30 ρδΐ (0,21 МПа) в течение 2 ч. Смесь пропускали через Целит в колбу, содержащую НС1 в этаноле. Концентрация фильтрата давала конечный продукт (0,088 г, 86%-й выход). М8/Е8+: т//=199.
^[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-2-метил-№-фенилпиримидин-4,6-диамин.
К раствору 6-хлор-2-метил-Ы-фенилпиримидин-4-амина (0,35 ммоль) и 4-(диметилфосфорил)-2метоксианилина (60 мг, 0,30 ммоль) в 1 мл ДМФА добавляли 0,36 мл 2,5М НС1 в этаноле. Реакционная смесь может быть нагрета в закупоренной пробирке при 140° до образования желаемого соединения. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 73. ^-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-Ы5-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиридазин-3,5 -диамин
6-Хлор-И-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиридазин-4-амин.
К раствору 1-амино-2-(изопропилсульфонил)бензола (350 мг, 1,6 ммоль) в 4 мл Ν,Νдиметилформамида при 0° добавляли гидрид натрия (100 мг) и реакционную смесь перемешивали при 0° в течение 20 мин. Добавляли 3,5-дихлорпиридазин (1,6 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до образования желаемого соединения. Реакцию гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток может быть очищен препаративной ВЭЖХ.
^-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-Ы5-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиридазин-3,5диамин.
К раствору 6-хлор-Ы-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиридазин-4-амина (0,02 ммоль) и 4- 72 029131
(диметилфосфорил)-2-метоксианилина (полученного, как в примере 72: 15 мг, 0,7 ммоль) в 1 мл 2метоксиэтанола добавляли 1 мл 2,5М НС1 в этаноле. Реакционную смесь нагревали в закупоренной пробирке при 140° до образования желаемого соединения. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 74. Ш[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенокси]пиридазин-3 -амин
3 -Хлор-5-[3 -фтор-5 -(трифторметил)фенокси]пиридазин.
К раствору 3-фтор-5-(трифторметил)фенола (1,6 ммоль) в 4 мл Ν,Ν-диметилформамида при 0° добавляли гидрид натрия (100 мг) и реакционную смесь перемешивали при 0° в течение 20 мин. Добавляли 3,5-дихлорпиридазин (1,6 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до образования желаемого соединения. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток может быть очищен препаративной ВЭЖХ.
Ш[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенокси]пиридазин-3-амин.
К раствору 3-хлор-5-[3-фтор-5-(трифторметил)фенокси]пиридазина (0,02 ммоль) и 4(диметилфосфорил)-2-метоксианилина (полученного, как в примере 72: 15 мг, 0,7 ммоль) в 1 мл 2метоксиэтанола добавляли 1 мл 2,5М НС1 в этаноле. Реакционную смесь нагревали в закупоренной пробирке при 140° до образования желаемого соединения. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 75. Ш{2-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}-2-метил-№-[2(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4,6-диамин
6 -Хлор-Ν - [4-(диметилфосфорил) фенил] -2 -метилпиримидин-4 -амин.
К раствору 4,6-дихлор-2-метилпиримидина (1,31 ммоль) в 1 мл ДМФА добавляли 4(диметилфосфорил)анилин (0,221 г, 1,31 ммоль) и карбонат калия (0,217 г, 1,57 ммоль). Смесь нагревали при 110°С до образования желаемого соединения. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Суспензию фильтровали и промывали этилацетатом.
1- [1-(3-Метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]-4-метилпиперазин.
К раствору 5-фтор-2-нитроанизола (0,5 г, 2,92 ммоль) в 3 мл ДМФА добавляли 1-метил-4(пиперидин)пиперазин (0,536 г, 2,92 ммоль) и карбонат калия (0,808, 5,84 ммоль). Смесь нагревали при 120°С в течение 18 ч. Смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой очищали хроматографией, получая конечный продукт в виде твердого вещества желтого цвета (0,95 г, 95%-й выход). М8/Е8+: т//=334.
2- Метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]анилин.
К раствору 1-[1-(3-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]-4-метилпиперазина (0,3 г, 0,90 ммоль) в 10 мл этанола, продутого аргоном, добавляли 10%-й палладий на углероде (0,060 г). Гидрирование осуществляли под давлением 30 ρδί (0,21 МПа) в течение 4 ч. Смесь пропускали через Целит в колбу, содержащую НС1 в этаноле. Концентрация фильтрата давала конечный продукт (0,15 г, 88%-й выход). М8/Е8+: тЭ=334.
Ш{2-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}-2-метил-№-[2-(пропан-2илсульфонил) фенил] пиримидин-4,6-диамин.
К соединению 6-хлор-2-метил-Ш[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амин (0,16 ммоль) в 1 мл 2-метоксиэтанола добавляли 2-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]анилин (0,71
- 73 029131
г, 0,16 ммоль). Смесь перемешивали при 110°С до образования желаемого соединения. Смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали ограниченным количеством этилацетата. Соединение может быть очищено хроматографией.
Пример 76. N-[6-(диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-ил]-N'-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил] пиримидин-4,6-диамин
6-(Диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-иламин.
К раствору 6-бром-2-метоксипиридин-3-иламина (0,203 г, 1,00 ммоль) в 4 мл ДМФА добавляли диметилфосфиноксид (0,171 г, 1,10 ммоль), ацетат палладия (11,0 мг, 0,0490 ммоль), XΑNΤΡΗΟ8 (35,0 мг, 0,0600 ммоль) и фосфат калия (0,233 г, 1,10 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-10% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемый продукт (77,2 мг, 39%-й выход).
6-Хлор-И-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амин.
К раствору 1-амино-2-(изопропилсульфонил)бензола (0,955 г, 4,80 ммоль) в 2 мл ДМФА при 0°С добавляли Ν;·ιΗ (60% в масле, 0,349 г, 8,72 ммоль) одной порцией. После перемешивания в течение 20 мин может быть добавлен 4,6-дихлорпиримидин. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре до образования желаемого соединения. После гашения насыщенным раствором хлорида аммония смесь выливали в смесь этилацетата и воды. Соединение может быть очищено ВЭЖХ.
N-[6-(диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-ил]-N'-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин4,6-диамин.
К раствору 6-хлор-Ы-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амина (0,250 ммоль) в 1 мл 2метоксиэтанола добавляли 6-(диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-иламин (50,0 мг, 0,250 ммоль) и 0,15 мл 2,5М ΗΟ в этаноле. Смесь нагревали в закупоренной пробирке при 90°С до образования желаемого соединения. Смесь подщелачивали 1н. раствором Ν;·ιΟΗ и экстрагировали этилацетатом. Органические слои могут быть объединены, промыты насыщенным раствором хлорида натрия, высушены сульфатом натрия, отфильтрованы и сконцентрированы. Сырой остаток может быть очищен хроматографией на силикагеле.
Пример 77. Ы-[5-(диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-ил]-№-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил] пиримидин-4,6-диамин
5-(Диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-амин.
К раствору 5-бром-3-метоксипиразин-3-иламина (0,204 г, 1,00 ммоль) в 4 мл ДМФА добавляли диметилфосфиноксид (0,171 г, 1,10 ммоль), ацетат палладия (11,0 мг, 0,0490 ммоль), XΑNΤΡΗΟ8 (35,0 мг, 0,0600 ммоль) и фосфат калия (0,233 г, 1,10 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-10% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемый продукт (126 мг, 63%-й выход).
5-Хлор-Н2-[5-(диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-ил]-Н4-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]
пиримидин-2,4-диамин.
К смеси 6-хлор-М-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амина (полученного в примере 76: 0,348 ммоль) и 5-(диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-амина (70,0 мг, 0,348 ммоль) добавляли аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформ (17,6 мг, 0,017 ммоль), XΑNΤΡΗΟ8 (23,3 мг, 0,040 ммоль), карбонат цезия (0,228 г, 0,700 ммоль) и диоксан (3,5 мл). Пробирку герметизировали и нагревали при 120°С до образования желаемого соединения. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Сырой остаток может быть очищен хроматографией на силикагеле.
Пример 78. Ы-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-№-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4,6-диамин
- 74 029131
А-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-А-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-2,4диамин.
К раствору 6-хлор-^[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амина (полученного в примере 76: 0,054 ммоль) в 0,5 мл 2-метоксиэтанола в ампуле добавляли 4-(диметилфосфорил)-2метоксианилин (полученный в примере 73: 0,044 ммоль) в виде соли НС1. Ампулу закупоривали и реакционную смесь нагревали при 90°С до образования желаемого соединения. Реакцию гасили 1н. раствором №ЮН и раствор экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток может быть очищен хроматографией на силикагеле.
Пример 79. А-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-А-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиридин-2,4 -диамин
2-Хлор^-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиридин-4-амин.
К раствору 2-хлор-4-йод-5-метилпиридина (2,00 ммоль) в 8 мл толуола добавляли 1-амино-2(изопропилсульфонил)бензол (2,20 ммоль), ацетат палладия (22,4 мг, 0,0100 ммоль), ХАЭТРНО8 (69,4 мг, 0,120 ммоль) и карбонат цезия (2,20 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 100°С до образования 2-хлор-5-метил-Щ2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиридин-4амина. Реакционную смесь затем концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле.
А-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-А-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиридин-2,4диамин.
К раствору 2-хлор-^[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиридин-4-амина (0,12 ммоль) в 1 мл 2метоксиэтанола добавляли 4-(диметилфосфорил)-2-метоксианилин (полученный, как в примере 72: 0,12 ммоль) и 49 мкл 2,5М НС1 в этаноле. Смесь нагревали в закупоренной пробирке при 90°С до образования желаемого соединения. Смесь затем подщелачивали 1н. раствором №ЮН и экстрагировали этилацетатом. Органические слои могут быть объединены, промыты насыщенным раствором хлорида натрия, высушены сульфатом натрия, отфильтрованы и сконцентрированы. Сырой остаток может быть очищен препаративной ВЭЖХ с получением конечного соединения.
Пример 80. А-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-А-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-5(трифторметил)пиридин-2,4-диамин
2-Хлор^-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)пиридин-4-амин.
К раствору 2-хлор-4-йод-5-(трифторметил)пиридина (2,00 ммоль) в 8 мл толуола добавляли 1амино-2-(изопропилсульфонил)бензол (2,20 ммоль), ацетат палладия (22,4 мг, 0,0100 ммоль), ХАКГРНО8 (69,4 мг, 0,120 ммоль) и карбонат цезия (2,20 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 100°С до образования 2-хлор-5-метил-Щ2-(пропан-2илсульфонил)фенил]пиридин-4-амина. Реакционную смесь затем концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле.
А-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-5-метил-А-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиридин2,4-диамин.
К раствору 2-хлор-Щ2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)пиридин-4-амина (0,12 ммоль) в 1 мл 2-метоксиэтанола добавляли 4-(диметилфосфорил)-2-метоксианилин (полученный, как в примере 72: 0,12 ммоль) и 49 мкл 2,5М НС1 в этаноле. Смесь нагревали в закупоренной пробирке при 90°С до образования желаемого соединения. Смесь затем подщелачивали 1н. раствором №ЮН и экстра- 75 029131
гировали этилацетатом. Органические слои могут быть объединены, промыты насыщенным раствором хлорида натрия, высушены сульфатом натрия, отфильтрованы и сконцентрированы. Сырой остаток может быть очищен препаративной ВЭЖХ с получением конечного соединения.
Пример 81. Л-[5-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]Л-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-5(трифторметил)пиридин-2,4-диамин
Это соединение может быть получено, как описано в примере 80, взаимодействием 2-хлор-^[2(пропан-2-илсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)пиридин-4-амина с 5-(диметилфосфорил)-2-метоксианилином.
5-(Диметилфосфорил)-2-метоксианилин.
К раствору 5-бром-2-метоксианилина (0,404 г, 2,00 ммоль) в 8 мл ДМФА добавляли диметилфосфиноксид (0,171 г, 2,20 ммоль), ацетат палладия (22,4 мг, 0,0100 ммоль), XΑNΤΡНΟ8 (69,4 мг, 0,120 ммоль) и фосфат калия (0,467 г, 2,20 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-20% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемый продукт (0,365 г, 85%ый выход).
Пример 82. Л-[4-(диметилфосфорил)-2-метилфенил]-Л-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)пиридин-2,4 -диамин
Это соединение может быть получено, как описано в примере 80, взаимодействием 2-хлор-^[2(пропан-2-илсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)пиридин-4-амина с 4-(диметилфосфорил)-2-метиланилином.
4-(Диметилфосфорил)-2-метиланилин.
К раствору 4-бром-2-метиланилина (0,372 г, 2,00 ммоль) в 8 мл ДМФА добавляли диметилфосфиноксид (0,171 г, 2,20 ммоль), ацетат палладия (22,4 мг, 0,0100 ммоль), XΑNΤΡНΟ8 (69,4 мг, 0,120 ммоль) и фосфат калия (0,467 г, 2,20 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-20% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемый продукт (0,313 г, 85%-й выход).
Пример 83. Л-[4-(диметилфосфорил)-2-этилфенил]-Л-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)пиридин-2,4 -диамин
Это соединение может быть получено, как описано в примере 80, взаимодействием 2-хлор-^[2(пропан-2-илсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)пиридин-4-амина с 4-(диметилфосфорил)-2-этиланилином.
4-(Димитилфосфорил)-2-этиланилин.
К раствору 4-бром-2-этиланилина (0,400 г, 2,00 ммоль) в 8 мл ДМФА добавляли диметилфосфиноксид (0,171 г, 2,20 ммоль), ацетат палладия (22,4 мг, 0,0100 ммоль), XΑNΤΡНΟ8 (69,4 мг, 0,120 ммоль) и фосфат калия (0,467 г, 2,20 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-20% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемый продукт (0,308 г, 78%-й выход).
Пример 84. Л-[4-(диметилфосфорил)-2-(трифторметокси)фенил] -Л-[2-(пропан-2-илсульфонил)
фенил] -5 -(трифторметил)пиридин-2,4-диамин
- 76 029131
Это соединение может быть получено, как описано в примере 80, взаимодействием 2-хлор-Ы-[2(пропан-2-илсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)пиридин-4-амина с 4-(диметилфосфорил)-2-(трифторметокси)анилином.
4-(Диметилфосфорил)-2-(трифторметокси)анилин.
К раствору 4-йод-2-(трифторметокси)анилина (0,606 г, 2,00 ммоль) в 8 мл ДМФА добавляли диметилфосфиноксид (0,171 г, 2,20 ммоль), ацетат палладия (22,4 мг, 0,0100 ммоль), ХАЫТРНО8 (69,4 мг, 0,120 ммоль) и фосфат калия (0,467 г, 2,20 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-20% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан) и подкисляли НС1 в метаноле, получая желаемый продукт в виде гидрохлоридной соли (0,573 г, 98%-й выход).
Пример 85. Ы2-[2-хлор-4-(диметилфосфорил)фенил]-Ы4-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-5(трифторметил)пиридин-2,4-диамин
Это соединение может быть получено, как описано в примере 80, взаимодействием 2-хлор-Ы-[2(пропан-2-илсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)пиридин-4-амина с 2-хлор-4-(диметилфосфорил)анилином.
2-Хлор-4-(диметилфосфорил)анилин.
К раствору 2-хлор-4-йоданилина (0,507 г, 2,00 ммоль) в 8 мл ДМФА добавляли диметилфосфиноксид (0,171 г, 2,20 ммоль), ацетат палладия (22,4 мг, 0,0100 ммоль), ХАЫТРНО8 (69,4 мг, 0,120 ммоль) и фосфат калия (0,467 г, 2,20 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-20% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемый продукт (0,340 г, 83%-й выход).
Пример 86. Ы2-[4-(диметилфосфорил)-2-фторфенил]-Ы4-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-5(трифторметил)пиридин-2,4-диамин
Это соединение может быть получено, как описано в примере 80, взаимодействием 2-хлор-Ы-[2(пропан-2-илсульфонил)фенил] -5-(трифторметил)пиридин-4-амина с 4-(диметилфосфорил)-2-фторанилином.
4-(Диметилфосфорил)-2-фторанилин.
К раствору 4-бром-2-фторанилина (0,380 г, 2,00 ммоль) в 8 мл ДМФА добавляли диметилфосфиноксид (0,171 г, 2,20 ммоль), ацетат палладия (22,4 мг, 0,0100 ммоль), ХАЫТРНО8 (69,4 мг, 0,120 ммоль) и фосфат калия (0,467 г, 2,20 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-20% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемый продукт (73,5 мг, 20%-й выход).
Пример 87. Ы-[4-(диметилфосфорил)-2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-Ы'-{2-метокси-4-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}пиримидин-4,6-диамин
- 77 029131
4-(Диметилфосфорил)-2-(пропан-2-илсульфонил)анилин
4-Бром-1-нитро-2-(пропан-2-илсульфанил)бензол.
При 0° к перемешиваемому раствору 4-бром-2-фторнитробензола (2,0 г, 9,1 ммоль) в ^СΜ добавляли 2-пропантиолат натрия (2,0 г, 20 ммоль) двумя порциями. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр. Продукт выделяли препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил) в виде твердого вещества яркожелтого цвета (0,8 г, 2,9 ммоль, 32%-й выход).
4-Бром-1-нитро-2- (пропан-2-илсульфонил)бензол.
К перемешиваемому раствору 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илсульфанил)бензола (0,8 г, 2,9 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли пероксид водорода (30%-й водный раствор, 0,6 мл, 5,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 2 ч в масляной бане. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором сульфида натрия и подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки.
[4-Нитро-3-(пропан-2-илсульфонил)фенил]диметилфосфаноксид.
К перемешиваемому раствору 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илсульфонил)бензола (0,44 г, 1,6 ммоль) и диметилфосфиноксида (0,15 г, 1,9 ммоль) в 1 мл ДМФА добавляли фосфат калия (0,37 г, 1,8 ммоль), Рк(ОАс)2 (18 мг, 0,08 ммоль), ХапрЬо8 (55 мг, 0,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Желаемый продукт выделяли препаративной ВЭЖХ, получая твердое вещество коричневато-желтого цвета (0,24 г, 55%-й выход).
4-(Диметилфосфорил)-2-(пропан-2-илсульфонил)анилин.
К раствору [4-нитро-3-(пропан-2-илсульфонил)фенил]диметилфосфаноксида (0,24 г, 0,88 ммоль) в этаноле добавляли Рк на угле (10% вес./вес., 24 мг) и перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая 100 мг желаемого продукта (50%-й выход).
6-Хлор-Ы-[4-(диметилфосфорил)-2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4-амин.
К раствору 4,6-дихлорпиримидина (1,31 ммоль) в 1 мл ДМФА добавляли 4-(диметилфосфорил)-2(пропан-2-илсульфонил)анилин (1,31 ммоль) и карбонат калия (0,217 г, 1,57 ммоль). Смесь нагревали при 110°С до образования желаемого соединения. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Суспензию фильтровали и промывали этилацетатом.
N-[4-(диметилфосфорил)-2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-N'-{2-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин1 -ил)пиперидин-1 -ил] фенил}пиримидин-4,6-диамин.
К соединению 6-хлор-Ы-[4-(диметилфосфорил)-2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиримидин-4амин (0,16 ммоль) в 1 мл 2-метоксиэтанола добавляли 2-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]анилин (полученный в примере 75: 0,71 г, 0,16 ммоль). Смесь перемешивали при 110°С до образования желаемого соединения. Смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали ограниченным количеством этилацетата. Соединение может быть очищено хроматографией.
Пример 88. N3-[4-(1-этил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-4-ил)-2-метоксифенил]-N5-[2-(пропан-2илсульфонил)фенил]пиридазин-3,5-диамин
- 78 029131
4-(1 -Этил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-4-ил)-2-метоксианилин
(3-Метокси-4-нитрофенил)диэтилфосфонат.
К раствору 5-хлор-2-нитроанизола (1,00 г, 5,33 ммоль) в 20 мл ДМФА добавляли диэтилфосфит (0,809 г, 5,86 ммоль), ацетат палладия (0,060 г, 0,27 ммоль), XΑNТРΗО8 (0,185 г, 0,320 ммоль) и фосфат калия (1,24 г, 5,86 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-45% этилацетат:гептан), получая желаемый продукт (0,504 г, 33%-й выход).
Дихлорангидрид (3-метокси-4-нитрофенил)фосфоновой кислоты.
К раствору (3-метокси-4-нитрофенил)диэтилфосфоната (4,54 г, 15,7 ммоль) в 1,2 мл ДМФА добавляли тионилхлорид (5,7 мл, 78,5 ммоль). Реакционную колбу оснащали обратным холодильником и смесь нагревали с обратным холодильником. После 2 ч нагревания с обратным холодильником реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Сырое масло повторно растворяли в СИ2С12 и добавляли гептан, чтобы осадить желаемое соединение. Прозрачный раствор декантировали и осадок собирали и сушили, получая желаемое соединение в виде твердого вещества белого цвета (1,39 г, 33%-й выход).
Диэтенил (3 -метокси-4-нитрофенил)фосфаноксид.
К раствору дихлорангидрида (3-метокси-4-нитрофенил)фосфоновой кислоты (1,39 г, 5,15 ммоль) в 15 мл ТГФ при -78°С в атмосфере азота медленно добавляли винилмагнийбромид (10,3 мл, 1,0М в ТГФ). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение дополнительного часа. Холодную реакционную смесь гасили добавлением насыщенного МИ4С1 (20 мл) и смесь экстрагировали СИ2С12. Объединенные органические слои промывали 1М ΝηΟΗ, насыщенным раствором соли и сушили над Мд8О4. Органические экстракты фильтровали и концентрировали, получая диэтенил-(3метокси-4-нитрофенил)фосфаноксид (0,982 г, 75%).
1-Этил-4-(3-метокси-4-нитрофенил)-1,4-азафосфинан 4-оксид.
Диэтенил-(3-метокси-4-нитрофенил)фосфаноксид (0,480 г, 1,94 ммоль), гидрохлорид этиламина (0,174 г, 2,12 ммоль) и 1н. Ν;·ιΟΗ (2 мл) растворяли в 50%-м водном растворе ТГФ (5 мл) и нагревали до 105°С в атмосфере азота. Через один час к реакционной смеси добавляли другую порцию бензиламина. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между насыщенным водным Ν;·ιΗί'.Ό3 и СИ2С12. Водную фазу промывали один раз СИ2С12 и органические слои объединяли. Органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая соединение (0,267 г, 46%-й выход).
4-(1-Этил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-4-ил)-2-метоксианилин.
К раствору 1-этил-4-(3-метокси-4-нитрофенил)-1,4-азафосфинан 4-оксида (0,267 г, 0,895 ммоль) в 5 мл этанола добавляли 10%-й Р'/С (27 мг) и 2,5М ЧС1 в этаноле (1,43 мл). Колбу оснащали перегородкой, создавали вакуум и снова наполняли водородом. Колбу оснащали водородным баллоном и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Колбу затем опорожняли и снова наполняли азотом. Реакционную смесь фильтровали через Целит и концентрировали, получая сырое соединение в виде гидрохлоридной соли, которую использовали без очистки.
Ы3-[4-(1-Этил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-4-ил)-2-метоксифенил]-Н5-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил] пиридазин-3,5 -диамин.
К раствору 6-хлор-Ы-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиридазин-4-амина (полученного в примере 73: 0,02 ммоль) и 4-(1-этил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-4-ил)-2-метоксианилина (0,7 ммоль) в 1 мл 2метоксиэтанола добавляли 1 мл 2,5М ИС1 в этаноле. Реакционную смесь нагревали в закупоренной пробирке при 140° до образования желаемого соединения. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ.
- 79 029131
Пример 89. ^-[2-метокси-4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)фенил]-Ы5-[2-(пропан-2илсульфонил)фенил] пиридазин-3,5 -диамин
2-Метокси-4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1 -ил)анилин
1 -Бензил-4 -метил- 1,4-азафос финан 4-оксид.
К раствору дихлорангидрида метилфосфоновой кислоты (10,0 г, 75,2 ммоль) в СН2С12 при -78°С через воронку для добавления за 4 ч добавляли винилмагнийбромид (175 мл, 1,0М в ТГФ). Раствор нагревали до 0°С и гасили минимальным количеством насыщенного МН4С1. Смесь фильтровали через слой силикагеля и силикагель экстрагировали 10% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан. Раствор концентрировали при пониженном давлении, получая метилдивинилфосфиноксид в виде вязкого желтого масла, которое использовали без очистки.
Раствор метилдивинилфосфиноксида (1,16 г, 10,0 ммоль) и бензиламина (1,20 мл, 11,0 ммоль) в смеси 1:1 ТГФ/вода (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая 1-бензил-4-метил-[1,4]азафосфинан-4-оксид в виде твердого вещества белого цвета (1,57 г, 70%-й выход).
4-Метил-[1,4]азафосфинан-4-оксид.
Колбу загружали 1-бензил-4-метил-[1,4]азафосфинан-4-оксидом (1,00 г, 4,47 ммоль) и 10% Ρά/С (100 мг). Колбу опорожняли и заполняли азотом. В колбу добавляли безводный метанол (18 мл) и колбу оснащали обратным холодильником с азотным входом. Формиат аммония (2,25 г, 35,8 ммоль) добавляли одной порцией при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой Целита и Целит промывали 2x5 мл метанола. Объединенные фильтрат и смывы упаривали в вакууме. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан) , получая 4-метил[1,4]азафосфинан-4-оксид в виде желтого геля (0,589 г, 99%-й выход).
1 -(3 -Метокси-4-нитрофенил)-4-метил-1,4-азафосфинан 4-оксид.
Смесь 4-метил-[1,4]азафосфинан-4-оксида (133 мг, 1,00 ммоль), 5-фтор-2-нитроанизола (340 мг, 2,00 ммоль), К2СО3 (345 мг, 2,50 ммоль) и ДМФА (5 мл) нагревали до 50°С. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-5% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая 1-(3-метокси-4-нитрофенил)-4-метил-1,4-азафосфинан 4-оксид в виде твердого вещества ярко-желтого цвета (272 мг, 96%-й выход).
2-Метокси-4-(4-метил-4-оксидо-1,4-авафосфинан-1-ил)анилин.
В сосуд под давлением добавляли 1-(3-метокси-4-нитрофенил)-4-метил-1,4-азафосфинан 4-оксид (272 мг, 0,960 ммоль), этанол (5 мл) и 10%-й Ρά/С (50 мг). Сосуд подключали к прибору Парра, создавали вакуум и снова наполняли азотом. Сосуд затем опорожняли и заполняли газообразным водородом до давления 50 ρδί (0,35 МПа). Реакционную смесь взбалтывали под давлением 50 ρδί (0,35 МПа) в течение 4 ч. Смесь фильтровали через Целит в колбу, содержащую НС1 в этаноле. Концентрация фильтрата давала 2-метокси-4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)анилин в виде твердого вещества серого цвета (211 мг, 87%-й выход).
^-[2-метокси-4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)фенил]-Ы5-[2-(пропан-2-илсульфонил) фенил] пиридазин-3,5-диамин.
К раствору 6-хлор-И-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиридазин-4-амина (полученного в примере 73: 0,02 ммоль) и 2-метокси-4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)анилина (0,7 ммоль) в 1 мл 2метоксиэтанола добавляли 1 мл 2,5М НС1 в этаноле. Реакционную смесь нагревали в закупоренной пробирке при 140° до образования желаемого соединения. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 90. ^-{2-метокси-4-[4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}^-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиридазин-3,5-диамин
- 80 029131
2-Метокси-4-[4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)пиперидин-1-ил]анилин
/°
4-(4-Метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат.
Раствор метилдивинилфосфиноксида (140 мг, 1,21 ммоль) и 1-Вос-4-аминопиперидина (265 мг, 1,33 ммоль) в смеси 1:1 ТГФ/вода (3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемое соединение в виде твердого вещества белого цвета (178 мг, 38%-й выход).
1- [1-(3 -Метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил] -4-метил-1,4-азафосфинан 4-оксид.
К перемешиваемому раствору 4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)пиперидин-1-третбутилкарбоксилата (178 мг, 0,563 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Через 20 мин раствор концентрировали и полученный остаток повторно растворяли в ДМФА (2 мл). К перемешиваемому раствору частями добавляли карбонат калия (160 мг, 1,16 ммоль), затем 5-фтор-2нитроанизол (158 мг, 0,930 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая соединение в виде твердого вещества ярко-желтого цвета (176 мг, 86%-й выход).
2- Метокси-4-[4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)пиперидин-1-ил]анилин.
В сосуд под давлением добавляли 1-[1-(3-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]-4-метил-1,4азафосфинан 4-оксид (176 мг, 0,485 ммоль), этанол (5 мл) и 10%-й Рй/С (50 мг). Сосуд подключали к прибору Парра, создавали вакуум и снова наполняли азотом. Сосуд затем опорожняли и заполняли газообразным водородом до давления 50 ρδί (0,35 МПа). Реакционную смесь взбалтывали под давлением 50 ρδί (0,35 МПа) в течение 4 ч. Смесь фильтровали через Целит в колбу, содержащую НС1 в этаноле. Концентрация фильтрата давала соединение в виде твердого вещества серого цвета (178 мг, 98%-й выход).
^-{2-метокси-4-[4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}-А-[2(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиридазин-3,5-диамин.
К раствору 6-хлор-Щ2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиридазин-4-амина (полученного в примере 73: 0,02 ммоль) и 2-метокси-4-[4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)пиперидин-1-ил]анилина (0,7 ммоль) в 1 мл 2-метоксиэтанола добавляли 1 мл 2,5М НС1 в этаноле. Реакционную смесь нагревали в закупоренной пробирке при 140° до образования желаемого соединения. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 91. ^-[4-(диэтилфосфорил)-2-метоксифенил]- А-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиридазин-3,5 -диамин
4-(Дипропилфосфорил)-2-метоксианилин
- 81 029131
К раствору 4-бром-2-метоксианилина (0,100 г, 0,495 ммоль) в 2 мл ДМФА добавляли дипропилфосфиноксид (0,0730 г, 0,544 ммоль), ацетат палладия (5,6 мг, 0,025 ммоль), ХА№ГРНО8 (17,2 мг, 0,030 ммоль) и фосфат калия (0,116 г, 0,544 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 минут. Реакционную смесь концентрировали, очищали хроматографией на силикагеле (0-12% 7 н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан) и фракции концентрировали. Остаток подкисляли с использованием 2,5М НС1 в этаноле и раствор концентрировали, получая 4(дипропилфосфорил)-2-метоксианилин в виде гидрохлоридной соли (0,132 г, 91%-й выход).
^-[4-(диэтилфосфорил)-2-метоксифенил]-Ы5-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиридазин-3,5диамин.
К раствору 6-хлор-Ы-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]пиридазин-4-амина (полученного в примере 73: 0,02 ммоль) и 4-(дипропилфосфорил)-2-метоксианилина (0,7 ммоль) в 1 мл 2-метоксиэтанола добавляли 1 мл 2,5М НС1 в этаноле. Реакционную смесь нагревали в закупоренной пробирке при 140° до образования желаемого соединения. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 92. ^[4-(диметилфосфорил)фенил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амин
4-Хлор-Ы-[4-(диметилфосфорил)фенил]-1,3,5-триазин-2-амин.
Суспензию 4-аминодиметилфенилфосфиноксида (3,7 г, 2,2 ммоль) в 15 мл Ν,Ν-диметилацетамида и 3,6 мл диизопропилэтиламина перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин до получения прозрачного раствора. 2,4-Дихлор-1,3,5-триазин (2,6 ммоль) добавляли четырьмя порциями за 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 60° в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ.
^[4-(диметилфосфорил)фенил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амин.
К раствору 4-хлор-Ы-[4-(диметилфосфорил)фенил]-1,3,5-триазин-2-амина (0,072 ммоль) в 1,5 мл этанола добавляли 10 мкл триэтиламина и 1-метилпиперазин (7,2 мг, 0,072 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° до образования желаемого соединения. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 93. ^[4-(диметилфосфорил)фенил]-№-(трицикло[3.3.1.13-7]дец-1-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
К раствору 4-хлор-Ы-[4-(диметилфосфорил)фенил]-1,3,5-триазин-2-амина (полученного, как в примере 92: 0,078 ммоль) в 1,5 мл этанола добавляли 10 мкл триэтиламина и 1-адамантанамин (12 мг, 0,078 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° до образования желаемого соединения. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 94. ^[4-(диметилфосфорил)фенил]-№-(морфолин-4-илметил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
К раствору 4-хлор-Ы-[4-(диметилфосфорил)фенил]-1,3,5-триазин-2-амина (полученного, как в примере 92: 0,12 ммоль) в 2 мл этанола добавляли 50 мкл триэтиламина и 4-(2-аминоэтил)морфолин (15 мг,
- 82 029131
0,12 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° до образования желаемого соединения. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 95. 4-{2-[(4-{[4-(Диметилфосфорил)фенил)амино}-1,3,5-триазин-2-ил)амино]этил}бензолсульфонамид
К раствору 4-хлор-Ы-[4-(диметилфосфорил)фенил]-1,3,5-триазин-2-амина (полученного, как в примере 92: 0,12 ммоль) в 2 мл этанола добавляли 50 мкл триэтиламина и 4-(2-аминоэтил)бензолсульфонамид (23 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° до образования желаемого соединения. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 96. Ы-[4-(диметилфосфорил)фенил]-№-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
К раствору 4-хлор-Ы-[4-(диметилфосфорил)фенил]-1,3,5-триазин-2-амина (полученного как в примере 92: 0,12 ммоль) в 2 мл этанола добавляли 50 мкл триэтиламина и гидрохлорид (к)-3аминотетрагидрофурана (14 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° до образования желаемого соединения. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 97. Ы-[4-(диметилфосфорил)фенил]-№-(гексагидроциклопента[с]пиррол-2-(1Н)-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
К раствору 4-хлор-Ы-[4-(диметилфосфорил)фенил]-1,3,5-триазин-2-амина (полученного, как в примере 92: 0,12 ммоль) в 2 мл этанола добавляли 50 мкл триэтиламина и гидрохлорид 3-амино-3азабицикло-[3,3,0]октана (19 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° до образования желаемого соединения. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 98. Ы-[4-(диметилфосфорил)фенил]-№-(морфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
К раствору 4-хлор-Ы-[4-(диметилфосфорил)фенил]-1,3,5-триазин-2-амина (полученного, как в примере 92: 0,12 ммоль) в 2 мл этанола добавляли 50 мкл триэтиламина и 4-аминоморфолин (12 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° до образования желаемого соединения. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 99. Ы-[4-(диметилфосфорил)фенил]-4-(4-фенилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амин
- 83 029131
К раствору 4-хлор-Ы-[4-(диметилфосфорил)фенил]-1,3,5-триазин-2-амина (полученного, как в примере 92: 0,12 ммоль) в 2 мл этанола добавляли 50 мкл триэтиламина и 1-фенилпиперазин (19 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° до образования желаемого соединения. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 100. ^[4-(диметилфосфорил)фенил] -№-[2-(1Н-индол-3 -ил)этил] - 1,3,5-триазин-2,4-диамин
К раствору 4-хлор-Ы-[4-(диметилфосфорил)фенил]-1,3,5-триазин-2-амина (полученного, как в примере 92: 0,12 ммоль) в 2 мл этанола добавляли 50 мкл триэтиламина и триптамин (18 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° до образования желаемого соединения. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 101. ^[4-(диметилфосфорил)фенил]-№-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
К раствору 4-хлор-Ы-[4-(диметилфосфорил)фенил]-1,3,5-триазин-2-амина (полученного, как в примере 92: 0,12 ммоль) в 2 мл этанола добавляли 50 мкл триэтиламина и 1-амино-4-метилпиперазин (13 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° до образования желаемого соединения. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 102. 6-Хлор-Н-[4-(диметилфосфорил)фенил]-№-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
4,6-Дихлор-Н-[4-(диметилфосфорил)фенил]-1,3,5-триазин-2-амин.
Суспензию 4-аминодиметилфенилфосфиноксида (3,7 г, 2,2 ммоль) в 15 мл Ν,Ν-диметилформамида и 3,6 мл диизопропилэтиламина охлаждали до 0°С. 2,4,6-Трихлор-1,3,5-триазин (2,6 ммоль) добавляли четырьмя порциями за 5 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали до образования желаемого соединения. Реакционную смесь фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ.
6-Хлор-Н-[4-(диметилфосфорил)фенил]-№-(трицикло[3.3.1.13>7]дец-1-илметил)-1,3,5-триазин-2,4диамин.
К раствору 4,6-дихлор-Ы-[4-(диметилфосфорил)фенил]-1,3,5-триазин-2-амина (0,072 ммоль) в 1,5 мл этанола добавляли 10 мкл триэтиламина и 1-(1-адамантантил)метанамин (7,2 мг, 0,072 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 103. 6-Хлор-Ы-[4-(диметилфосфорил)фенил]-№-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил]-1,3,5триазин-2,4-диамин
- 84 029131
К раствору 4,6-дихлор-^[4-(диметилфосфорил)фенил]-1,3,5-триазин-2-амина (полученного, как в примере 102: 0,12 ммоль) в 2 мл этанола добавляли 50 мкл триэтиламина и 4-(4метилпиперазин)бензиламин (24 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° до образования желаемого соединения. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 104. 6-Хлор^-(3,5-диметилфенил)-№-[4-(диметилфосфорил)фенил]-1,3,5-триазин-2,4диамин
К раствору 4,6-дихлор-^[4-(диметилфосфорил)фенил]-1,3,5-триазин-2-амина (полученного, как в примере 102: 0,12 ммоль) в 2 мл этанола добавляли 50 мкл триэтиламина и 3,5-диметиланилин (24 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120° до образования желаемого соединения. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 105. 6-Хлор-А[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил)А-фенил-1,2,4-триазин-3,5диамин
3,6-Дихлор^-фенил-1,2,4-триавин-5-амин.
К раствору анилина (205 мг, 2,2 ммоль) и 3,5,6-трихлор-1,2,4-триазина (2,7 ммоль) в СН2С12 добавляли триэтиламин (3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до образования желаемого продукта. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле.
(3-Метокси-4-нитрофенил)(диметил)фосфаноксид.
К раствору 5-хлор-2-нитроанизола (0,5 г, 2,67 ммоль) в 5 мл ДМФА добавляли диметилфосфиноксид (0,229 г, 2,93 ммоль), ацетат палладия (30 мг, 0,13 ммоль), ХЛ№ГРНО8 (0,0 92 г, 0,16 ммоль) и фосфат калия (0,623 г, 2,93 ммоль). Смесь продували аргоном и нагревали при 120°С в течение 18 ч. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ, получая конечный продукт (0,16 г, 30%-й выход). М8/Е8+: т&=229.
4-(Диметилфосфорил)-2-метоксианилин.
К раствору (3-метокси-4-нитрофенил)(диметил)фосфаноксида (0,1 г, 0,44 ммоль) в 5 мл ЕЮН добавляли 10 вес.% палладия на углероде (0,2 г). Смесь продували аргоном и гидрировали под давлением 30 ρδί (0,21 МПа) в течение 2 ч. Смесь пропускали через Целит в колбу, содержащую НС1 в этаноле. Концентрация фильтрата давала конечный продукт (0,088 г, 86%-й выход). М8/Е8+: т//=199.
6-Хлор-^-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-Афенил-1,2,4-триавин-3,5-диамин.
Смесь 3,6-дихлор-^фенил-1,2,4-триазин-5-амина (1 ммоль), 4-(диметилфосфорил)-2-метоксианилина (1 ммоль) и камфорсульфоновой кислоты (0,7 экв.) нагревали с обратным холодильником в течение 20-48 ч в 2-пропаноле. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, растворяли в дихлорметане и промывали водным раствором №-ьСО3,. Дихлорметановый экстракт сушили над Мд8О4 и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 106. 6-Хлор-^-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-А[2-(пропан-2-илсульфонил)фе- 85 029131
нил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин
3,6-Дихлор^-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4-триазин-5-амин.
К раствору 1-амино-2-(изопропилсульфонил)бензола (350 мг, 1,6 ммоль) и 3,5,6-трихлор-1,2,4триазина (1,6 ммоль) в СН2С12 добавляли триэтиламин (2 ммоль). Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, растворяли в дихлорметане и промывали водным раствором №2СО3. Дихлорметановый экстракт сушили над Мд§О4 и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
6-Хлор-^-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-^-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4триазин-3,5-диамин.
Смесь 3,6-дихлор^-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4-триазин-5-амина (1 ммоль), 4(диметилфосфорил)-2-метоксианилина (полученного, как в примере 105: 1 ммоль) и камфорсульфоновой кислоты (0,7 экв.) нагревали с обратным холодильником в течение 20-48 ч в 2-пропаноле. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, растворяли в дихлорметане и промывали водным раствором №-ьСО3. Дихлорметановый экстракт сушили над Мд§О4 и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 107. 6-Хлор-^[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-5-{ [3-фтор-5-(трифторметил)фенил]сульфанил}-1,2,4-триазин-3 -амин
3,6-Дихлор-5-{[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]сульфанил}-1,2,4-триазин.
К раствору 3,5,6-трихлор-1,2,4-триазина (3 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли 3-фтор-5-(трифторметил)тиофенол (3 ммоль) и карбонат натрия (3 ммоль). Реакционной смеси давали достигнуть комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре до образования желаемого соединения. Растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в воде и экстрагировали СН2С12. Раствор в дихлорметане сушили над Мд§О4 и упаривали. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем.
6-Хлор^-[4-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-5-{[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]сульфанил}1,2,4-триазин-3-амин.
Смесь 3,6-дихлор-5-{[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]сульфанил}-1,2,4-триазина (0,7 ммоль), 4(диметилфосфорил)-2-метоксианилина (полученного, как в примере 105: 15 мг, 0,7 ммоль) и камфорсульфоновой кислоты (0,7 экв.) нагревали с обратным холодильником в течение 20-48 ч в 2-пропаноле. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, растворяли в дихлорметане и промывали водным раствором №-ьСО3.
Дихлорметановый экстракт сушили над Мд§О4 и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 108. 6-Хлор-^-[4-(диметилфосфорил)фенил]-^-{2-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1ил)пиперидин-1 -ил] фенил} -1,2,4-триазин-3,5-диамин
- 86 029131
3,6-Дихлор^-[4-(диметилфосфорил)фенил] -1,2,4-триазин-5-амин.
К раствору 4-аминодиметилфенилфосфиноксида (1,6 ммоль) и 3,5,6-трихлор-1,2,4-триазина (1,6 ммоль) в СЩС12 добавляли триэтиламин (2 ммоль). Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, растворяли в дихлорметане и промывали водным раствором №-ьС.'О3. Дихлорметановый экстракт сушили над Мд8О4 и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
1- [1-(3 -Метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил] -4-метилпиперазин.
К раствору 5-фтор-2-нитроанизола (0,5 г, 2,92 ммоль) в 3 мл ДМФА добавляли 1-метил-4(пиперидин)пиперазин (0,536 г, 2,92 ммоль) и карбонат калия (0,808, 5,84 ммоль). Смесь нагревали при 120°С в течение 18 ч. Смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой очищали хроматографией, получая конечный продукт в виде твердого вещества желтого цвета (0,95 г, 95%-й выход). М8/Е8+: ш//=334.
2- Метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]анилин.
К раствору 1-[1-(3-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]-4-метилпиперазина (0,3 г, 0,90 ммоль) в 10 мл этанола, продутого аргоном, добавляли 10%-й палладий на углероде (0,060 г). Гидрирование осуществляли под давлением 30 ρδΐ (0,21 МПа) в течение 4 ч. Смесь пропускали через целит в колбу, содержащую ΗΟ в этаноле. Концентрация фильтрата давала конечный продукт (0,15 г, 88%-й выход). М8/Е8+: тА=334.
6-Хлор-^-[4-(диметилфосфорил)фенил]-^-{2-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил] фенил }-1,2,4-триазин-3,5 -диамин.
Смесь 3,6-дихлор-^[4-(диметилфосфорил)фенил]-1,2,4-триазин-5-амина (0,7 ммоль), 2-метокси-4[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]анилина (0,7 ммоль) и камфорсульфоновой кислоты (0,7 экв.) нагревали с обратным холодильником в течение 20-48 ч в 2-пропаноле. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, растворяли в дихлорметане и промывали водным раствором №-ьС.’О3. Дихлорметановый экстракт сушили над Мд8О4 и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 109. 6-Хлор-^-[6-(диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3 -ил] -^-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил] -1,2,4-триазин-3,5-диамин
6-(Диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-иламин.
К раствору 6-бром-2-метоксипиридин-3-иламина (0,203 г, 1,00 ммоль) в 4 мл ДМФА добавляли диметилфосфиноксид (0,171 г, 1,10 ммоль), ацетат палладия (11,0 мг, 0,0490 ммоль), XΑNΤΡΗО8 (35,0 мг, 0,0600 ммоль) и фосфат калия (0,233 г, 1,10 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-10% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемый продукт (77,2 мг, 39%-й выход).
6-Хлор-^-[6-(диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-ил]-^-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]1,2,4-триазин-3,5-диамин.
Смесь 3,6-дихлор^-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4-триазин-5-амина (полученного, как в примере 106: 0,7 ммоль) , 6-(диметилфосфорил)-2-метоксипиридин-3-иламина (0,7 ммоль) и камфорсульфоновой кислоты (0,7 экв.) нагревали с обратным холодильником в течение 20-48 ч в 2-пропаноле. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, растворяли в дихлорметане и промывали водным раствором №-ьС.’О3.
Дихлорметановый экстракт сушили над Мд8О4 и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 110. 6-Хлор-^-[5-(диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-ил]-^-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4-триазин-3,5-диамин
5-(Диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-амин.
К раствору 5-бром-3-метоксипиразин-3-иламина (0,204 г, 1,00 ммоль) в 4 мл ДМФА добавляли ди- 87 029131
метилфосфиноксид (0,171 г, 1,10 ммоль), ацетат палладия (11,0 мг, 0,0490 ммоль), ХАЭТРНО8 (35,0 мг, 0,0600 ммоль) и фосфат калия (0,233 г, 1,10 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-10% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемый продукт (126 мг, 63%-й выход).
6-Хлор-Н3-[5-(диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-ил]-Ы5-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]1,2,4-триазин-3,5-диамин.
Смесь 3,6-дихлор-Н-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4-триазин-5-амина (полученного, как в примере 106: 0,7 ммоль) , 5-(диметилфосфорил)-3-метоксипиразин-2-амина (0,7 ммоль) и камфорсульфоновой кислоты (0,7 экв.) нагревали с обратным холодильником в течение 20-48 ч в 2-пропаноле. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, растворяли в дихлорметане и промывали водным раствором №-ьСО3,.
Дихлорметановый экстракт сушили над Мд8О4 и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 111. У-[4-(диметилфосфорил)-2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-Ы3-{2-метокси-4-[(4метилпиперазин-1 -ил)сульфонил] фенил} -6-метил-1,2,4-триазин-3,5-диамин
4-(Диметилфосфорил)-2-(пропан-2-илсульфонил)анилин
4-Бром-1-нитро-2-(пропан-2-илсульфанил)бензол.
При 0° к перемешиваемому раствору 4-бром-2-фторнитробензола (2,0 г, 9,1 ммоль) в ЭСМ добавляли пропан-2-тиолат натрия (2,0 г, 20 ммоль) двумя порциями. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр. Продукт выделяли препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил) в виде твердого вещества яркожелтого цвета (0,8 г, 2,9 ммоль, 32%-й выход).
4-Бром-1-нитро-2-(пропан-2-илсульфонил)бензол.
К перемешиваемому раствору 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илсульфанил)бензола (0,8 г, 2,9 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли пероксид водорода (30%-й водный раствор, 0,6 мл, 5,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 2 ч в масляной бане. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором сульфида натрия и подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки.
[4-Нитро-3-(пропан-2-илсульфонил)фенил]диметилфосфаноксид.
К перемешиваемому раствору 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илсульфонил)бензола (0,44 г, 1,6 ммоль) и диметилфосфиноксида (0,15 г, 1,9 ммоль) в 1 мл ДМФА добавляли фосфат калия (0,37 г, 1,8 ммоль), Р'(ОАс)2 (18 мг, 0,08 ммоль), ХайрБок (55 мг, 0,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Желаемый продукт выделяли препаративной ВЭЖХ, получая твердое вещество коричневато-желтого цвета (0,24 г, 55%-й выход).
4- (Диметилфосфорил)-2-(пропан-2-илсульфонил)анилин.
К раствору [4-нитро-3-(пропан-2-илсульфонил)фенил]диметилфосфаноксида (0,24 г, 0,88 ммоль) в этаноле добавляли Р' на угле (10% вес./вес., 24 мг) и перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая 100 мг желаемого продукта (50%-й выход).
5- Хлор-Н-{2-метокси-4-[(4-метилпиперавин-1-ил)сульфонил]фенил}-6-метил-1,2,4-триазин-3-амин.
К раствору 5-хлор-6-метил-1,2,4-триазин-3-амина (2,00 ммоль) в 8 мл толуола добавляли 4- 88 029131
(диметилфосфорил)-2-(пропан-2-илсульфонил)анилин (2,20 ммоль), ацетат палладия (22,4 мг, 0,0100 ммоль), ХЛЯТРНО8 (69,4 мг, 0,120 ммоль) и карбонат цезия (2,20 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 100°С до образования желаемого продукта. Реакционную смесь затем концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле.
^-[4-(диметилфосфорил)-2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-Ы3-{2-метокси-4-[(4-метилпиперазин1-ил)сульфонил]фенил}-6-метил-1,2,4-триавин-3,5-диамин.
К раствору 5-хлор-И-{2-метокси-4-[(4-метилпиперазин-1 -ил)сульфонил] фенил}-6-метил-1,2,4триазин-3-амина (0,035 г, 0,11 ммоль) в 1 мл 2-метоксиэтанола в ампуле добавляли 2-метокси-4-[(4метилпиперазин-1-ил)сульфонил]анилин (0,020 г, 0,085 ммоль). Ампулу закупоривали и реакционную смесь нагревали при 90°С до образования желаемого соединения. Реакцию затем гасили 1н. раствором №ОН и раствор экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле.
Пример 112. 6-Хлор-Н3-[5-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-Ы5-[2-(пропан-2-илсульфонил) фенил] -1,2,4-триазин-3,5-диамин
5- (Диметилфосфорил)-2-метоксианилин.
К раствору 5-бром-2-метоксианилина (0,404 г, 2,00 ммоль) в 8 мл ДМФА добавляли диметилфосфиноксид (0,171 г, 2,20 ммоль), ацетат палладия (22,4 мг, 0,0100 ммоль), ХЛЯТРНО8 (69,4 мг, 0,120 ммоль) и фосфат калия (0,4 67 г, 2,20 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-20% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемый продукт (0,365 г, 85%й выход).
6- Хлор-Н3-[5-(диметилфосфорил)-2-метоксифенил]-Н5-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4триазин-3,5-диамин.
Смесь 3,6-дихлор-Н-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4-триазин-5-амина (полученного, как в примере 104: 0,7 ммоль) , 5-(диметилфосфорил)-2-метоксианилина (0,7 ммоль) и камфорсульфоновой кислоты (0,7 экв.) нагревали с обратным холодильником в течение 20-48 ч в 2-пропаноле. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, растворяли в дихлорметане и промывали водным раствором №-ьСО3.
Дихлорметановый экстракт сушили над М§8О4 и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 113. 6-Хлор-Н3-[4-(диметилфосфорил)-2-метилфенил]-Ы5-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил] -1,2,4-триазин-3,5-диамин
4-(Диметилфосфорил)-2-метиланилин.
К раствору 4-бром-2-метиланилина (0,372 г, 2,00 ммоль) в 8 мл ДМФА добавляли диметилфосфиноксид (0,171 г, 2,20 ммоль), ацетат палладия (22,4 мг, 0,0100 ммоль), ХЛЭТРНО8 (69,4 мг, 0,120 ммоль) и фосфат калия (0,467 г, 2,20 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-20% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемый продукт (0,313 г, 85%-й выход).
6-Хлор-Н3-[4-(диметилфосфорил)-2-метилфенил]-Ы5-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4триазин-3,5-диамин.
Смесь 3,6-дихлор-Н-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4-триазин-5-амина (полученного, как в примере 106: 0,7 ммоль), 4-(диметилфосфорил)-2-метиланилина (0,7 ммоль) и камфорсульфоновой кислоты (0,7 экв.) нагревали с обратным холодильником в течение 20-48 ч в 2-пропаноле. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, растворяли в дихлорметане и промывали водным раствором №-ьСО3.
- 89 029131
Дихлорметановый экстракт сушили над Мд8О4 и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 114. 6-Хлор-Х-[4-(диметилфосфорил)-2-этилфенил]-Х-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]1,2,4-триазин-3,5-диамин
4-(Диметилфосфорил)-2-этиланилин.
К раствору 4-бром-2-этиланилина (0,400 г, 2,00 ммоль) в 8 мл ДМФА добавляли диметилфосфиноксид (0,171 г, 2,20 ммоль), ацетат палладия (22,4 мг, 0,0100 ммоль), ΧΛΝΤΓΗΟ8 (69,4 мг, 0,120 ммоль) и фосфат калия (0,467 г, 2,20 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-20% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемый продукт (0,308 г, 78%-й выход).
6-Хлор-Х-[4-(диметилфосфорил)-2-этилфенил]-Х-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4триазин-3,5-диамин.
Смесь 3,6-дихлор-Ш[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4-триазин-5-амина (полученного, как в примере 106: 0,7 ммоль), 4-(диметилфосфорил)-2-этиланилина (0,7 ммоль) и камфорсульфоновой кислоты (0,7 экв.) нагревали с обратным холодильником в течение 20-48 ч в 2-пропаноле. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, растворяли в дихлорметане и промывали водным раствором №-ьСО3,. Дихлорметановый экстракт сушили над Мд8О4 и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 115. 6-Хлор-Х-[4-(диметилфосфорил)-2-(трифторметокси)фенил]-Х-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4-триазин-3,5-диамин
4-(Диметилфосфорил)-2-(трифторметокси)анилин.
К раствору 4-йод-2-(трифторметокси)анилина (0,606 г, 2,00 ммоль) в 8 мл ДМФА добавляли диметилфосфиноксид (0,171 г, 2,20 ммоль), ацетат палладия (22,4 мг, 0,0100 ммоль), ΧΛΝΤΓΗΟ8 (69,4 мг, 0,120 ммоль) и фосфат калия (0,467 г, 2,20 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали, очищали хроматографией на силикагеле (0-20% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан) и подкисляли НС1 в метаноле, получая желаемый продукт в виде гидрохлоридной соли (0,573 г, 98%-й выход).
6-Хлор-Х-[4-(диметилфосфорил)-2-(трифторметокси)фенил]-Х-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]1.2.4- триазин-3,5-диамин.
Смесь 3,6-дихлор-Ш[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4-триазин-5-амина (полученного, как в примере 106: 0,7 ммоль), 4-(диметилфосфорил)-2-(трифторэтокси)анилина (0,7 ммоль) и камфорсульфоновой кислоты (0,7 экв.) нагревали с обратным холодильником в течение 20-48 ч в 2-пропаноле. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, растворяли в дихлорметане и промывали водным раствором №-ьСО3,.
Дихлорметановый экстракт сушили над Мд8О4 и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 116. 6-Хлор-Х-[2-хлор-4-(диметилфосфорил)фенил]-Х-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]1.2.4- триазин-3,5-диамин
2-Хлор-4-(диметилфосфорил)анилин.
К раствору 2-хлор-4-йоданилина (0,507 г, 2,00 ммоль) в 8 мл ДМФА добавляли диметилфосфинок- 90 029131
сид (0,171 г, 2,20 ммоль), ацетат палладия (22,4 мг, 0,0100 ммоль), ХАЫТРНО8 (69,4 мг, 0,120 ммоль) и фосфат калия (0,467 г, 2,20 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-20% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемый продукт (0,340 г, 83%-й выход).
6-Хлор-Ы3-[2-хлор-4-(диметилфосфорил)фенил]-Ы5-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4триазин-3,5-диамин.
Смесь 3,6-дихлор-Ы-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4-триазин-5-амина (полученного, как в примере 106: 0,7 ммоль), 2-хлор-4-(диметилфосфорил)анилина (0,7 ммоль) и камфорсульфоновой кислоты (0,7 экв.) нагревали с обратным холодильником в течение 20-48 ч в 2-пропаноле. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, растворяли в дихлорметане и промывали водным раствором Ыа2СО3. Дихлорметановый экстракт сушили над М§8О4 и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 117. 6-Хлор-Ы3-[4-(диметилфосфорил)-2-фторфенил]-Ы5-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]1,2,4-триазин-3,5-диамин
4-(Диметилфосфорил)-2-фторанилин.
К раствору 4-бром-2-фторанилина (0,380 г, 2,00 ммоль) в 8 мл ДМФА добавляли диметилфосфиноксид (0,171 г, 2,20 ммоль), ацетат палладия (22,4 мг, 0,0100 ммоль), ХАЫТРНО8 (69,4 мг, 0,120 ммоль) и фосфат калия (0,467 г, 2,20 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-20% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемый продукт (73,5 мг, 20%-й выход).
6-Хлор-Ы3-[4-(диметилфосфорил)-2-фторфенил]-Ы5-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4-триазин-3,5-диамин.
Смесь 3,6-дихлор-Ы-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4-триазин-5-амина (полученного, как в примере 106: 0,7 ммоль), 4-(диметилфосфорил)-2-фторанилина (0,7 ммоль) и камфорсульфоновой кислоты (0,7 экв.) нагревали с обратным холодильником в течение 20-48 ч в 2-пропаноле. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, растворяли в дихлорметане и промывали водным раствором Ыа2СО3. Дихлорметановый экстракт сушили над М§8О4 и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 118. 6-Хлор-Ы3-[4-(1-этил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-4-ил)-2-метоксифенил]-Ы5-[2-(пропан2 -илсульфонил) фенил] -1,2,4-триазин-3,5 -диамин
4-(1-Этил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-4-ил)-2-метоксианилин
(3-Метокси-4-нитрофенил)диэтилфосфонат.
К раствору 5-хлор-2-нитроанизола (1,00 г, 5,33 ммоль) в 20 мл ДМФА добавляли диэтилфосфит (0,809 г, 5,86 ммоль), ацетат палладия (0,060 г, 0,27 ммоль), ХАЫТРНО8 (0,185 г, 0,320 ммоль) и фосфат калия (1,24 г, 5,86 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-45% этилацетат:гептан), получая желаемый продукт (0,504 г, 33%-й выход).
Дихлорангидрид (3-метокси-4-нитрофенил)фосфоновой кислоты.
К раствору (3-метокси-4-нитрофенил)диэтилфосфоната (4,54 г, 15,7 ммоль) в 1,2 мл ДМФА добавляли тионилхлорид (5,7 мл, 78,5 ммоль). Реакционную колбу оснащали обратным холодильником и смесь нагревали с обратным холодильником. После 2 ч нагревания с обратным холодильником реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Сырое масло повтор- 91 029131
но растворяли в СН2С12 и добавляли гептан, чтобы осадить желаемое соединение. Прозрачный раствор декантировали, осадок собирали и высушивали, получая желаемое соединение в виде твердого вещества белого цвета (1,39 г, 33%-й выход).
Диэтенил(3-метокси-4-нитрофенил)фосфаноксид.
К раствору дихлорангидрида (3-метокси-4-нитрофенил)фосфоновой кислоты (1,39 г, 5,15 ммоль) в 15 мл ТГФ при -78°С в атмосфере азота медленно добавляли винилмагнийбромид (10,3 мл, 1,0М в ТГФ). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение дополнительного часа. Холодную реакционную смесь гасили добавлением насыщенного МН4С1 (20 мл) и смесь экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали 1М №ОН, насыщенным раствором соли и сушили над Μ^^φ Органические экстракты фильтровали и концентрировали, получая диэтенил-(3метокси-4-нитрофенил)фосфаноксид (0,982 г, 75%).
1-Этил-4-(3-метокси-4-нитрофенил)-1,4-азафосфинан 4-оксид.
Диэтенил-(3-метокси-4-нитрофенил)фосфаноксид (0,480 г, 1,94 ммоль), гидрохлорид этиламина (0,174 г, 2,12 ммоль) и 1н. №ЮН (2 мл) растворяли в 50%-м водном растворе ТГФ (5 мл) и нагревали до 105°С в атмосфере азота. Через один час к реакционной смеси добавляли другую порцию бензиламина. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NаΗСΟз и СН2С12. Водную фазу промывали один раз СН2С12 и органические слои объединяли. Органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μ^^^ фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая соединение (0,267 г, 46%-й выход).
4-(1-Этил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-4-ил)-2-метоксианилин.
К раствору 1-этил-4-(3-метокси-4-нитрофенил)-1,4-азафосфинан 4-оксида (0,267 г, 0,895 ммоль) в 5 мл этанола добавляли 10% Рк/С (27 мг) и 2,5М НС1 в этаноле (1,43 мл). Колбу оснащали перегородкой, создавали вакуум и снова наполняли водородом. Колбу оснащали водородным баллоном и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Колбу затем опорожняли и снова наполняли азотом. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали, получая сырое соединение в виде гидрохлоридной соли, которую использовали без очистки.
6-Хлор-Н1 * 3 *-[4-(1-этил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-4-ил)-2-метоксифенил]-Н5-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4-триазин-3,5-диамин.
Смесь 3,6-дихлор-N-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4-триазин-5-амина (полученного, как в примере 106: 0,7 ммоль), 4-(1-этил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-4-ил)-2-метоксианилина (0,7 ммоль) и камфорсульфоновой кислоты (0,7 экв.) нагревали с обратным холодильником в течение 20-48 ч в 2пропаноле. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, растворяли в дихлорметане и промывали водным раствором №2СО3. Дихлорметановый экстракт сушили над Μ§§Ο4 и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 119. 6-Хлор-N3-[2-метокси-4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)фенил]-N5-[2(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4-триазин-3,5-диамин
2-Метокси-4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1 -ил)анилин
1 -Бензил-4 -метил- 1,4-азафос финан 4-оксид.
К раствору дихлорангидрида метилфосфоновой кислоты (10,0 г, 75,2 ммоль) в СН2С12 при -78°С через воронку для добавления за 4 ч добавляли винилмагнийбромид (175 мл, 1,0М в ТГФ). Раствор нагревали до 0°С и гасили минимальным количеством насыщенного МН4С1. Смесь фильтровали через слой
силикагеля и силикагель экстрагировали 10% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан. Раствор концентрировали при пониженном давлении, получая метилдивинилфосфиноксид в виде вязкого желтого масла, которое использовали без очистки. Раствор метилдивинилфосфиноксида (1,16 г, 10,0 ммоль) и бензиламина (1,20 мл, 11,0 ммоль) в смеси 1:1 ТГФ/вода (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на
- 92 029131
силикагеле (0-10% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая 1-бензил-4-метил-[1,4]азафосфинан-4-оксид в виде твердого вещества белого цвета (1,57 г, 70%-й выход).
4-Метил-[1,4]азафосфинан-4-оксид.
Колбу загружали 1-бензил-4-метил-[1,4]азафосфинан-4-оксидом (1,00 г, 4,47 ммоль) и 10%-м Ρ'/С (100 мг). Колбу опорожняли и заполняли азотом. В колбу добавляли безводный метанол (18 мл) и колбу оснащали обратным холодильником с азотным входом. Формиат аммония (2,25 г, 35,8 ммоль) добавляли одной порцией при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и целит промывали 2x5 мл метанола. Объединенные фильтрат и смывы упаривали в вакууме. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая 4-метил[1,4]азафосфинан-4-оксид в виде желтого геля (0,589 г, 99%-й выход).
1 -(3 -Метокси-4-нитрофенил)-4-метил-1,4-азафосфинан 4-оксид.
Смесь 4-метил-[1,4]азафосфинан-4-оксида (133 мг, 1,00 ммоль), 5-фтор-2-нитроанизола (340 мг, 2,00 ммоль), ΙΑίΌ, (345 мг, 2,50 ммоль) и ДМФА (5 мл) нагревали до 50°С. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-5% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая 1-(3-метокси-4-нитрофенил)-4-метил-1,4-азафосфинан 4-оксид в виде твердого вещества ярко-желтого цвета (272 мг, 96%-й выход).
2-Метокси-4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)анилин.
В сосуд под давлением добавляли 1-(3-метокси-4-нитрофенил)-4-метил-1,4-азафосфинан 4-оксид (272 мг, 0,960 ммоль), этанол (5 мл) и 10%-й Ρ'/С (50 мг). Сосуд подключали к прибору Парра, создавали вакуум и снова наполняли азотом. Сосуд затем опорожняли и заполняли газообразным водородом до давления 50 рк1 (0,35 МПа). Реакционную смесь взбалтывали под давлением 50 рк1 (0,35 МПа) в течение 4 ч. Смесь фильтровали через целит в колбу, содержащую НС1 в этаноле. Концентрация фильтрата давала 2-метокси-4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)анилина в виде твердого вещества серого цвета (211 мг, 87%-й выход).
6-Хлор-Л-[2-метокси-4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)фенил]-^-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4-триазин-3,5-диамин.
Смесь 3,6-дихлор^-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4-триазин-5-амина (полученного, как в примере 106: 0,7 ммоль), 2-метокси-4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)анилина (0,7 ммоль) и камфорсульфоновой кислоты (0,7 экв.) нагревали с обратным холодильником в течение 20-48 ч в 2пропаноле. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, растворяли в дихлорметане и промывали водным раствором №-ьСО3. Дихлорметановый экстракт сушили над Мд8О4 и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 120. 6-Хлор-Л{2-метокси-4-[4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)пиперидин-1-ил] фенил}-^-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4-триазин-3,5-диамин
2-Метокси-4-[4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)пиперидин-1-ил]анилин
4-(4-Метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат.
Раствор метилдивинилфосфиноксида (140 мг, 1,21 ммоль) и 1-Вос-4-аминопиперидина (265 мг, 1,33
ммоль) в смеси 1:1 ТГФ/вода (3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая желаемое соединение в виде твердого вещества белого цвета (178 мг, 38%-й выход).
1-[1-(3 -Метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил] -4-метил-1,4-азафосфинан 4-оксид.
К перемешиваемому раствору 4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)пиперидин-1-третбутилкарбоксилата (178 мг, 0,563 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл).
- 93 029131
Через 20 мин раствор концентрировали и полученный остаток повторно растворяли в ДМФА (2 мл). К перемешиваемому раствору добавляли частями карбонат калия (160 мг, 1,16 ммоль), затем 5-фтор-2нитроанизол (158 мг, 0,930 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан), получая соединение в виде твердого вещества ярко-желтого цвета (176 мг, 86%-й выход).
2-Метокси-4-[4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)пиперидин-1-ил]анилин.
В сосуд под давлением добавляли 1-[1-(3-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]-4-метил-1,4азафосфинан 4-оксид (176 мг, 0,485 ммоль), этанол (5 мл) и 10%-й Ρά/С (50 мг). Сосуд подключали к прибору Парра, создавали вакуум и снова наполняли азотом. Сосуд затем опорожняли и заполняли газообразным водородом до давления 50 ρδί (0,35 МПа). Реакционную смесь взбалтывали под давлением 50 ρδΐ (0,35 МПа) в течение 4 ч. Смесь фильтровали через целит в колбу, содержащую ΗΟ в этаноле. Концентрация фильтрата давала соединение в виде твердого вещества серого цвета (178 мг, 98%-й выход).
6-Хлор-Н3-{2-метокси-4-[4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}-Н5-[2(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4-триазин-3,5-диамин.
Смесь 3,6-дихлор-N-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4-триазин-5-амина (полученного, как в примере 106: 0,7 ммоль), 2-метокси-4-[4-(4-метил-4-оксидо-1,4-азафосфинан-1-ил)пиперидин-1ил]анилина (0,7 ммоль) и камфорсульфоновой кислоты (0,7 экв.) нагревали с обратным холодильником в течение 20-48 ч в 2-пропаноле. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, растворяли в дихлорметане и промывали водным раствором №-ьС'О3. Дихлорметановый экстракт сушили над М§8О4 и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 121. 6-Хлор-Н3-[4-(диэтилфосфорил)-2-метоксифенил]-Н5-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил] -1,2,4-триазин-3,5-диамин
4 -(Диэтилфосфорил) -2 -мето ксианилин
νη^
0 /
К раствору 4-бром-2-метоксианилина (0,100 г, 0,495 ммоль) в 2 мл ДМФА добавляли диэтилфосфиноксид (0,0730 г, 0,544 ммоль), ацетат палладия (5,6 мг, 0,025 ммоль), XΑNΤΡΗΟ8 (17,2 мг, 0,030 ммоль) и фосфат калия (0,116 г, 0,544 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали, очищали хроматографией на силикагеле (0-12% 7н. аммиака в смеси метанол:дихлорметан) и фракции концентрировали. Остаток подкисляли с использованием 2,5М ΗΟ в этаноле и раствор концентрировали, получая 4-(диэтилфосфорил)-2метоксианилин в виде гидрохлоридной соли (0,132 г, 91%-й выход).
6-Хлор-N3-[4-(диэтилфосфорил)-2-метоксифенил]-N5-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4-триазин-3,5-диамин.
Смесь 3,6-дихлор-N-[2-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-1,2,4-триазин-5-амина (полученного, как в примере 106: 0,7 ммоль), 4-(диэтилфосфорил)-2-метоксианилина (0,7 ммоль) и камфорсульфоновой кислоты (0,7 экв.) нагревали с обратным холодильником в течение 20-48 ч в 2-пропаноле. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, растворяли в дихлорметане и промывали водным раствором Ыа2СО3.
Дихлорметановый экстракт сушили над М§8О4 и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Пример 122. Синтез соединения 5.
Соединение 5 можно синтезировать, как показано на схеме 122 (ниже).
- 94 029131
Схема 122
Синтез соединения 1
1
К раствору 2-йоданилина (1,0 экв.) и диметилфосфиноксида (1,1 экв.) в ДМФА добавляли фосфат калия (1,1 экв.), палладий ацетат/КайрИок (каталитическое количество). Реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 3 ч и охлаждали до комнатной температуры. Растворитель выпаривали и остаток обрабатывали смесью ЭСМ/вода. Сырой продукт очищали на колонке (ЕЮАс/МеОН 10:1), получая соединение 1 в виде твердого вещества коричневого цвета (80%-й выход).
Синтез соединения 2
2,4,5-Трихлорпиримидин (1,57 экв.), соединение 1 (1,0 экв.) и карбонат калия (3,14 экв.) в ДМФА перемешивали при 60°С в течение 5 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с использованием Ι8ί'.Ό (ЭСМ/МеОН 20:1), получая соединение 2 в виде твердого вещества желтого цвета (61%-й выход).
Синтез соединения 3
з
5-Фтор-2-нитроанизол (1,0 экв.), 1-метил-4-(пиперидин-4-ил)пиперазин (1,0 экв.) и карбонат калия (2,0 экв.) в ДМФА перемешивали при 120°С в течение 6 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали и упаривали. Сырой продукт кристаллизовали из этанола, получая соединение 3 в виде твердого вещества желтого цвета (72%-й выход).
- 95 029131
Синтез соединения 4
4
Палладий на активированном угле добавляли к раствору соединения 3 в этаноле в атмосфере азота. Суспензию затем взбалтывали в атмосфере водорода (50 ры (0,35 МПа)) в течение 3 ч. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали, получая соединение 4 в виде твердого вещества фиолетового цвета с количественным выходом.
Синтез соединения 5
Раствор соединений 2 (1,0 экв.), 4 (1,4 экв.) и 2,5М Η0 в этаноле (избыток) в 2-метоксиэтаноле закупоривали и нагревали при 120°С с перемешиванием в течение 5,5 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакцию повторяли 5 раз и продукты объединяли. Смесь фильтровали и упаривали. Добавляли насыщенный Ы;2СО3, затем ЭСМ при интенсивном перемешивании. Слои разделяли и водный слой экстрагировали ЭСМ. Органические фракции сушили, упаривали и хроматографировали [ΕίОΑс/МеОΗ (7М аммиак) 20:1], получая твердое вещество желтого цвета. Добавляли ЕЮАс и суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры фильтрование давало твердое вещество, которое растворяли в ЭСМ, фильтровали и упаривали, получая соединение 5 в виде твердого вещества грязно-белого цвета (66%-й выход).
Пример 123. Биологическая оценка соединений.
Соединения по изобретению оценивали в различных тестах, чтобы определить их биологические активности. Например, соединения по изобретению могут быть проверены на их способность ингибировать различные целевые протеинкиназы. Некоторые из проверенных соединений показали мощную наномолярную активность против следующих киназ: АЬК и с-МеГ Кроме того, некоторые из этих соединений были скринированы в отношении антипролиферативной активности на человеческих линиях клеток лимфомы 1<;гр;5-299 и 8υ-ΌΗΕ-1 и продемонстрировали активность в диапазоне 1-100 нМ. Соединения могут также быть оценены в отношении их цитотоксических или ингибирующих рост эффектов на целевых опухолевых клетках, например, как описано более подробно ниже и как показано выше для некоторых репрезентативных соединений. См., например, АО 03/000188, стр. 115-136, полное содержание которой включено в настоящее описание путем ссылки.
Некоторые репрезентативные соединения по изобретению показаны ниже
- 96 029131
- 97 029131
- 98 029131
Следующие репрезентативные соединения синтезировали и тестировали в отношении ингибирования киназ против группы киназ, и некоторые также тестировали на различных линиях клеток. Было об- 99 029131
наружено, что многие из этих соединений являются активными в тестах т урго.
- 100 029131
- 101 029131
- 102 029131
- 103 029131
104 029131
- 105 029131
- 106 029131
- 107 029131
- 108 029131
лТ ΗΝ Ν ΝΗ ка ка >*о С| Ай' И> Ау-оч о \ / АЬ А- „ „ ИуУУУ о \
лТ ΗΝ Ν ΝΗ А>ук ка ка Ί °А ΰ N 1 У ΗΝ Ν ΝΗ 0 А ΧνΑ у и°т 7% У ΗΝ Ν ΝΗ 0 Аук Хфч ка кЛ Г
Ν-ν0' "Ό А А Α Ά νΝ о 1 нУ А А ΗΝ"Ά ΝΗ 0 ^°ά\ Луу о ЧА ЧА ^р. N О N 1
лТ ΗΝ Ν ΝΗ | ΧΝ.,0 г 1 Г τ ι ЧД %-Ν 1 7% У ΗΝ Ν ΝΗ 0 /°ук ΑγΡ\ ка ка 0 N А У ΗΝ Ν ΝΗ 0 /От\° у и 1
лТ ΗΝ Ν ΝΗ 0 У ΗΝ Ν' ΝΗ 0 ЛЖ, ,. ϊ> р С/т ψ °х С”) N 1 Ν-Υ01 А А ην'Ά'Άη о Аук АуУ ка ка А с:/ 1
лТ ΗΝ Ν ΝΗ 0 ча ЧА Ί °Ί У ΗΝ Ν ΝΗ О ^°А АА ψ и°| 7% Ν-Υ01 Ί1 9 ΗΝΝΝΗ 0 у ΛΑ и и°> >*о
С1 Ν^γΑ ΗΝ^''Ν^''ΝΗ о ^°>А гАА у и°' Ν-να А А ΗΝ'Ά'ΆΗ х°>ак А/°А Т ] ГТ Τ ЧА ЧА >о У ΗΝ Ν ΝΗ У Ху ЧА ЧА СГ ' ΝΗ2
лТ ΗΝ Ν ΝΗ 0 /°ук Ау^к А хх 2 саАн 1 Ν%“ А А ην'Ά'Άη о Ά АА и и°т А У ΗΝ Ν ΝΗ 0 Аук Лукка ка 0
- 109 029131
110 029131
029131
- 112 029131
л Λ ΗΝ Ν ΝΗ 0 θ Ν|^γΟΡ3 ΗΝ^Ν^ΝΗ С-χΪ С-х^ 0 °χ М^ХСРз ΗΝ^Ν^ΝΗ Ц© υΧ, > χΆ,
λΤ ΗΝ Ν ΝΗ 0 Ά Α"· αρ\ Π"3 8«° ην^''ν^''νη"'ν'3'А % ηνΥ ο М^уСРз ΗΝ^Ν^ΝΗ ί /
λΤ ΗΝ Ν ΝΗ 0 Ρ Ρ Ο"< °- м^уСРз ΗΝ^Ν^ΝΗ Φ 4 ΧΡ< Ο-+ М^ХСРз ΗΝ^Ν^ΝΗ
\ ο уХ СА Υ 0 Ν^%ΡνΗ2 Λ Α ΗΝ Ν ΝΗ 0 ρ УУ У αΤ ΗΝ Ν ΝΗ У & Χ-Ρ\
Ο=/ρ Ηρθ9 ο \ лТ ΗΝ Ν ΝΗ 0 Ά ό'*' φ 0 I αΎ1 ΗΝ Ν ΝΗ 0 χ'θ'γ©4] ©α ©α ©α Α
Ν^γερ3 ΗΝ^Ν^ΝΗ к© ©α Τ,ο Τ /Р< νο2 Ν^γερ3 ΗνΆΑη ό Α ь° /К\ Н^уСРз ΗΝ'ΤΓ'ΝΗ ό όχ > к-
π Ν'Ά'^ 1 4 ΗΝ Ν ΝΗ 0 ρΑ АИР υ υ°ι ο"< Ν-γεΡ’ ϊ ί ΗΝ Ν ΝΗ О οα Τ,ο 3 /ρ\ Ν^Υ3 ηιΡν^ν''Α Φ Α /ρ\ 01
Ν^Υ3 ΗΝ^Ν^ΝΗ ό Α Λ° М^уСРз ΗΝ'ΤΨ'ΝΗ $° θ Н^уСРз ΗΝ^Ν^Ν^Υ φ Α°
Ν^Υ3 ΗΝ^Ή^ΝΗ С·^ С^з ΗΝ^ УУ ΥΥ°' ο 1 11 Ίί ά ν νη αΑΟ ΗΝ Ν Ν 0 /Оук Ар Х-Α XX Φ 0 Ν 1
- 113 029131
Ингибирование киназы
Более конкретно, соединения, описанные в данном документе, скринировали в отношении активности ингибирования киназы следующим образом.
- 114 029131
Киназы, подходящие для использования в следующем протоколе, включают, но не ограничены ими, АЬК, 1ак2, Ъ-КаГ, с-Ме!, Ие-2, РЬТ3, АЪ1, Ьск, Ьуп, 8гс, Руп, 8ук, 2ар-70, Пк, Тес, В!к, ЕСРК, ЕгЪВ2, К'г, РЬТ1, Тек, 1пкК и АКТ.
Киназы экспрессировали либо как киназные области или полноразмерные конструкции, слитые с глутатион 8-трансферазой (О8Т), или как меченные полигистидином слитые белки в системах экспрессии Е. соП или Васн1оу1гнк-Н|дН РАе. Их очищали практически до гомогенности аффинной хроматографией, как описано ранее (ЬеЬт е! а1., 1996; ОБЬ е! а1., 1995). В некоторых случаях киназы совместно экспрессируют или смешивают с очищенными или частично очищенными регуляторными полипептидами до измерения активности.
Киназная активность и ингибирование могут быть измерены в соответствии с принятыми протоколами (см., например, Вгаип\уа1'ег е! а1., 1996). В таких случаях перенос 33РО4 от АТФ к синтетическим субстратам поли(О1и, Туг) 4:1 или поли(Агд, 8ег) 3:1, присоединенным к биоактивной поверхности планшетов для микротитрования, принимали за меру ферментативной активности. После инкубационного периода количество перенесенного фосфата измеряли первой промывкой планшета 0,5% фосфорной кислоты, добавлением сцинтилляционной жидкости и затем подсчетом в детекторе жидкостной сцинтилляции. 1С50 определяют по концентрации соединения, которая вызывает 50%-ное снижение количества 33Р, включенного в субстрат, связанный с планшетом.
Другие способы, основанные на переносе фосфата к пептидному или полипептидному субстрату, содержащему тирозин, серин, треонин или гистидин, индивидуально, в комбинации друг с другом или в комбинации с другими аминокислотами, в растворе или иммобилизованный (т.е. твердая фаза), также могут быть использованы.
Например, перенос фосфата к пептиду или полипептиду может также быть обнаружен с использованием сцинтилляционного сближения, поляризации флуоресценции и гомогенной флуоресценции с временным разрешением. Альтернативно, активность киназы может быть измерена с использованием способов на основе антитела, в которых антитело или полипептид используют в качестве реактива для детекции фосфорилированного целевого полипептида.
Для дополнительной вводной информации в отношении таких методик тестирования см., например, Вгаип\уа1'ег е! а1., 1996, Апа1. ВюсЬет. 234(1):23; С1еауе1ап' е! а1., 1990, Апа1 ВюсЬет. 190(2):249 ОБЬ е! а1. (1995). Рго!еш Епд. 8(6):609 Ко1Ъ е! а1. (1998). Эгид ББсоу. То'а V. 3:333 ЬеЬт е! а1. (1996). Оепе 169 (2):27527-87 8ее!Ьа1а е! а1. (1998). Апа1 ВюсЬет. 255(2):257 Ап е! а1. (2000).
Ингибирование активности тирозинкиназы АРК можно продемонстрировать, используя известные способы. Например, в одном способе соединения могут быть проверены на их способность ингибировать киназную активность экспрессируемой бакуловирусом АЬК, используя модификацию протокола ЕЬ18А, описанного для 1гкЛ в Апде1ек, Т.8. е! а1., Апа1. ВюсЬет. 1996, 236, 49-55, который включен в настоящее описание путем ссылки. Фосфорилирование субстрата, фосфолипазы С-гамма (РЬС-γ), полученного в виде белка слияния с глутатион 8-трансферазой (О8Т), как описано в КоЬп, Ό. е! а1. , ЕМВО ί. 1992, 11, 559-567, который включен путем ссылки, может быть обнаружено с помощью меченного европием антифосфотирозинового антитела и измерено флуоресценцией с временным разрешением (ТКР). В этом тесте планшет с 96 лунками покрывают 100 мкл/лунку 10 мкг/мл субстрата (фосфолипаза С-γ в трисбуферизованном солевом растворе (ТВ8). Тестируемую смесь (полный объем = 100 мкл/лунка), состоящую из 20 нМ НЕРЕ8 (рН 7,2, 1 мкМАТР (уровень Км), 5 нМ МпС12, 0,1% В8А, 2,5% ДМсО и различные концентрации тестируемого соединения добавляли к тестовому планшету. Реакцию инициировали, добавляя фермент (30 нг/мл АЬК), и она протекала при 37°С в течение 15 мин. Детекция фосфорилированного продукта может быть осуществлена путем добавления 100 мкл/лунка меченного Еи-ΝΊ антитела РТ66 (Реткш Е1тег # АБ0041). Затем осуществляют инкубацию при 37°С в течение одного часа с последующим добавлением 100 мкл усиливающего раствора (например, Аа11ас # 1244-105). Планшет мягко взбалтывают, и через тридцать минут флуоресценция полученного раствора может быть измерена (например, с использованием спектрофотометра для считывания планшетов ЕпуБюп 2100 (или 2102) Ми1Ь1аЪе1 от Реткш Е1тег).
Затем может быть выполнен анализ данных. Значения 1С50 могут быть вычислены выстраиванием процента ингибирования против 1од10 концентрации соединения.
Ингибирование активности тирозинкиназы АЬК может также быть измерено с использованием рекомбинантного киназного домена АЬК по аналогии с киназным тестом νΡΌΟ-Κ, описанным в ί. Аоо' е! а1. , Сапсег Кек 2000, 60, 2178-2189. Ферментные тесты ш уЬто с использованием О8Т-АЬК протеинтирозинкиназы могут быть выполнены в планшете с 96 лунками в виде теста связывания с фильтром в 20 мМ ТгБ. НС1, рН 7,5, 3 мМ МдС12, 10 мМ МпС12, 1 нМ БТТ, 0,1 МКСБтест (=30 мкл) Б-33Р]-АТФ, 2 мкМ АТФ, 3 мкг/мл поли(О1и, 1уг 4:1) поли-ЕУ(сигма Р-0275), 1% ДМСО, 25 нг фермента АьК. Тестовые среды можно инкубировать в течение 10 мин при температуре окружающей среды. Реакции могут быть завершены путем добавления 50 мкл 125 мМ ЕБТА, и реакционная смесь может быть перенесена на планшет МА1Р МиЬБстееп (МЬЬроте, Ве'Гог', МА), предварительно увлажненный метанолом, и повторно гидратирована в течение 5 мин водой. После промывки (0,5% Н3РО4) планшеты можно подсчитать в
- 115 029131
жидкостном сцинтилляционном спектрометре. Значения 1С50 вычисляют анализом линейной регрессии процента ингибирования.
Клеточные тесты.
Некоторые соединения по изобретению также продемонстрировали цитотоксическое или ингибирующее рост действие на опухолевые и другие линии раковых клеток и, таким образом, могут быть использованы в лечении рака и других пролиферативных заболеваний. Соединения испытывали в отношении противоопухолевой активности, используя тесты ίη νίνο и ίη νίΐΓΟ, которые известны специалисту в данной области. В целом, в клеточных тестах осуществляли начальный скрининг соединений для идентификации кандидатов противораковых лекарственных средств. Соединения, идентифицированные как имеющие антипролиферативную активность в таких клеточных тестах, могут быть затем испытаны в целых организмах в отношении противоопухолевой активности и токсичности. Вообще говоря, скрининг на основе клеток может быть осуществлен быстрее и экономичнее по сравнению с тестами, в которых используют целые организмы. В целях изобретения термины "противоопухолевая" и "противораковая" активность используются взаимозаменяемо.
Способы на основе клеток для измерения антипролиферативной активности известны и могут быть использованы для сравнительного исследования соединений по изобретению. Как правило, тесты на пролиферацию клеток и жизнеспособность клеток разработаны для получения детектируемого сигнала, когда клетки метаболически активны. Соединения могут быть проверены на антипролиферативную активность путем измерения любого наблюдаемого уменьшения метаболической активности клеток после экспонирования клеток действию соединения. Обычно используемые способы включают, например, измерение мембранной целостности (как меры жизнеспособности клетки) (например, с использованием исключения трипанового синего) или измерение синтеза ДНК (например, измерение включения ВК'и или 3Н-тимидина).
В некоторых способах тестирования пролиферации клеток используют реактив, который превращается в детектируемое соединение в ходе пролиферации клеток. Особенно предпочтительными соединениями являются соли тетразолия, и они включают, без ограничения, МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)2,5-дифенилтетразолия бромид; δί^α-Ά1άΓκΗ, δΐ. Ьошк, МО), ΜΤδ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Н-тетразолий), ХТТ (2,3-бис(2-метокси-4-нитро-5сульфофенил)-2Н-тетразолий-5-карбоксанилид), ΙΝΤ, ΝΒΤ и ΝΤν (Вегпак е1 а1. ВюсЫт ВюрЬук Лс1а 1451(1):73-81, 1999). Чаще используемые тесты, в которых используют соли тетразолия, детектируют пролиферацию клеток, выявляя продукт ферментативного преобразования солей тетразолия в производные синего формазана, которые легко обнаруживаются спектроскопическими методами (Моктап. 1 1ттипо1. МеШо'к. 65:55-63, 1983).
Другие способы тестирования пролиферации клетки включают инкубирование клеток в желательной среде для выращивания с добавлением и без добавления тестируемых соединений. Условия роста для различных прокариотических и эукариотических клеток известны специалисту (АикиЬе1 е1 а1. Сиггеп! Рго1осо1к ίη Мо1еси1аг Вю1о§у. АПеу ап' δοηκ. 1999; ВоЫГасию е1 а1. Сиггеп! РгоЮсо1к ίη Се11 Вю1о§у. АПеу ап' δοη8. 1999, оба включены в настоящее описание путем ссылки). Для детекции пролиферации клеток к инкубированным культивируемым клеткам добавляли соли тетразолия, чтобы обеспечить ферментативное преобразование в детектируемый продукт активными клетками. Клетки обрабатывали и определяли оптическую плотность клеток для измерения количества производных формазана. Кроме того, коммерчески доступные наборы, включая реактивы и протоколы, доступны, например, от Рготеда СогрогаОоп (Ма'1коп, XVI), δ^дта-Α1ά^^сЬ (δΐ. Ьошк, МО) и Τκνί^η (ОайЪегкЬигд, МО).
Кроме того, широкое разнообразие типов клеток может быть использовано для скрининга соединений в отношении антипролиферативной активности, включая, среди прочего, следующие линии клеток: СОЬО 205 (рак толстой кишки), ΌΕΌ-1 (рак толстой кишки), НСТ-15 (рак толстой кишки), НТ29 (рак толстой кишки), НЕР С2 (гепатома), К-562 (лейкоз), А549 (легкое), ΝΟ-Η249 (легкое), МСР7 (молочная железа), МОА-МВ-231 (молочная железа), δΑОδ-2 (остеосаркома), ОVСΑК-3 (яичник), ΡΑNС-1 (поджелудочная железа), Όυ-145 (предстательная железа), РС-3 (предстательная железа), ΑΟΗΝ (почка), САК11 (почка), МО-63 (саркома).
Хотя линия клеток является предпочтительно линией клеток млекопитающих, эукариотические клетки низших порядков, такие как дрожжи, могут быть также использованы для скрининга соединений. Предпочтительные линии клеток млекопитающих получают от человека, крыс, мышей, кроликов, обезьян, хомяков и морских свинок, так как линии клеток от этих организмов являются хорошо изученными и охарактеризованными. Однако также могут использоваться другие.
Подходящие линии клеток млекопитающих часто получают из опухолей. Например, следующие типы опухолевых клеток могут быть источниками клеток для культивируемых клеток: меланома, миелогенный лейкоз, рак легкого, молочной железы, яичников, толстой кишки, почки, предстательной железы, поджелудочной железы и яичек, кардиомиоциты, эндотелиальные клетки, эпителиоциты, лимфоциты (Тлимфоцит и В-лимфоцит), тучные клетки, эозинофилы, клетки интимы сосудов, гепатоциты, лейкоциты, включая мононуклеарные лейкоциты, стволовые клетки, такие как гематопоэтические, нервные, стволовые клетки кожи, легкого, почки, печени и миоцита (для использования в скрининге на дифференци- 116 029131
рующие и дедифференцирующие факторы), остеокласты, хондроциты и другие клетки соединительной ткани, кератиноциты, меланоциты, клетки печени, клетки почки и адипоциты. Неограничивающие примеры линий клеток млекопитающих, которые широко использовались исследователями, включают НеЬа, ΝΙΗ/3Τ3, НТ1080, СНО, СО§-1, 293Т, νΐ-38 и СУ1/ЕВт-1.
Могут быть использованы другие клеточные тесты, основанные на репортерном гене, для детекции метаболически активных клеток. Неограничивающие примеры систем экспрессии репортерного гена включают зеленый флуоресцентный белок (СРР) и люциферазу. В качестве примера использования СРР для скрининга потенциальных противоопухолевых лекарственных средств, §ап'тап еί а1. (Скет Вю1. 6:541-51; включенный в настоящее описание путем ссылки) использовали клетки НеЬа, содержащие индуцибельный вариант СРР, для детекции соединений, которые ингибировали экспрессию СРР и, таким образом, ингибировали пролиферацию клеток.
Пример клеточного теста показан ниже. Линиями клеток, которые могут быть использованы в этом тесте, являются Ва/Р3, мышиная линия про-В-клеток, стабильно трансфицированная вектором экспрессии рС1пео™ (Рготеда Согр., Майкоп VI), кодирующим ХРМ-ЛЬК, и последующий отбор С418резистентных клеток. Нетрансфицированные клетки Ва/Р3 зависят от ГЬ-3 для выживания клеток. В противоположность им, экспрессирующие №М-АЬК клетки Ва/Р3 (названные Ва/Р3-№М-АЬК) могут пролиферировать в отсутствие ГЬ-3, поскольку они получают пролиферативный сигнал через киназу ИМРАЬК. Предполагаемые ингибиторы киназы ХРМ-АБК поэтому отменяют сигнал роста и приводят к антипролиферативной активности. Антипролиферативная активность ингибиторов киназы ХРМ-АБК может однако быть преодолена добавлением ГЬ-3, который обеспечивает сигналы роста через ХРМ-АБК независимый механизм. В отношении аналогичной системы клеток, в которой используют киназу РЬТ3, см. Е. Vе^кЬе^д еί а1. Сапсег се11, 2002, 1, 433-443. Ингибирующая активность соединений формулы I может быть определена следующим образом: клетки ВаР3-№М-АЬК (15000/лунка микротитровального планшета) могут быть перенесены на планшет для микротитрования с 96 лунками. Тестируемое соединение (растворенное в ДМСО) затем добавляют в серии концентраций (серия разведений) таким образом, чтобы конечная концентрация ДМСО составляла не более 1% (об./об.). После добавления планшеты можно инкубировать в течение двух дней, на протяжении которых контрольные культуры без тестируемого соединения могут перенести два цикла деления клеток. Рост клеток ВаР3-№М-АЬК может быть измерен посредством окрашивания Υοр^ο™ (Т. М/югек еί а1., 1. Iттиηο1. Ме'ю'к 1995, 185, 249-258). В каждую лунку добавляли 25 мкл лизирующего буфера, состоящего из 20 мМ цитрата натрия, рН 4,0, 26,8 нМ хлорида натрия, 0,4% №40, 20 мМ ЕЭТА и 20 мМ. Лизис клеток осуществляли в течение 60 мин при комнатной температуре и обще количество Υοр^ο, связанного с ДНК, определяли измерением с использованием, например, считывателя СуЮР1иог II с 96 лунками (РегЗерШе Вюкук1етк). Κ\0 можно определить с помощью компьютерной системы, используя формулу
ΚΆ)— [(АВ §тест-АВ §старт)/(АВ §контроль-АВ §старт)] х 100,
в которой АВ§ обозначает поглощение. Значение Κ.'50 в таком эксперименте приведено как концентрация рассматриваемого тестируемого соединения, которая приводит к индексу клеток, который на 50% ниже полученного с использованием контроля без ингибитора.
Антипролиферативное действие соединений по изобретению может также быть определено на человеческой линии клеток лимфомы КΛКΡΛ§-299 посредством иммуноблота, как описано в VС Эикк еί а1. Шк 1. Сапсег 2002, 100, 49-56, с использованием методологии, описанной выше для линии клеток ВаР3-№М-АЬК.
В другом примере антипролиферативная активность может быть определена с использованием линии клеток лимфомы КАКРА§-299 по следующей методике: соединения по изобретению инкубировали с клетками в течение 3 дней и количество жизнеспособных клеток в каждой лунке измеряли косвенно, используя МТ§ тетразолиевый тест (Рготеда). Этот тест представляет собой колориметрический метод определения количества жизнеспособных клеток посредством измерения их метаболической активности. Например, детекцию продукта ферментативного преобразования солей тетразолия в производные синего формазана осуществляют, измеряя поглощение при 490 нм с использованием спектрофотометра для считывания планшетов. 40 мкл реактива МТ§ добавляли ко всем лункам, кроме крайних лунок, и затем планшеты возвращали в термостат и выдерживали при 37°С в течение 2 ч. Поглощение в каждой лунке затем измеряли при 490 нм, используя спектрофотометр для считывания планшетов Vа11ас Ую1ог2У. Κ.'50 вычисляли, определяя концентрацию соединения, необходимую для уменьшения сигнала МТ§ на 50%, на кривых метода наилучшего приближения при использовании программного обеспечения Мтгокой ХЬГй, путем сравнения с базовым параметром, контролем с ДМСО, как 0% ингибирования.
Соединения, идентифицированные такими клеточными тестами, как имеющие активность против пролиферации клеток, затем проверяли на противоопухолевую активность в целых организмах. Предпочтительно, организмы являются млекопитающими. Хорошо охарактеризованные системы млекопитающих для изучения рака включают грызунов, таких как крысы и мыши. Как правило, исследуемую опухоль трансплантируют мыши, имеющей сниженную способность к иммунному ответу на опухоль, чтобы уменьшить вероятность отторжения. Такие мыши включают, например, голых (атимических) мы- 117 029131
шей и мышей с 8СШ (тяжелый комбинированный иммунодефицит). Другие трансгенные мыши, такие как онкогенсодержащие мыши, могут быть использованы в тестах по изобретению (см., например, И8Р 4736866 и И8Р 5175383). Для обзора и обсуждения по использованию моделей грызунов для проверки противоопухолевых лекарственных средств см. КегЬе1 (Сапсег Ме1а81а818 Кеу. 17:301-304, 1998-99).
Как правило, исследуемые опухоли имплантируют в тестируемый организм, предпочтительно подкожно. Организм, содержащий опухоль, обрабатывают дозами противоопухолевых соединенийкандидатов. Размер опухоли периодически измеряют, чтобы определить действия тестируемого соединения на опухоль. Некоторые типы опухоли имплантируют на участках, отличных от подкожных участков (например, внутрибрюшинные участки), и, как результат, определяют выживание. Параметры, которые испытывают с помощью обычного скрининга, включают различные модели опухоли, различные опухоли и пути введения лекарственного средства, и вводимые количества и схему введения. В отношении обзора по использованию мышей для детекции противоопухолевых соединений см. СогЬей е1 а1. (1пуе81 Νον Огид8. 15:207-218, 1997; включенный в настоящее описание путем ссылки).
Результаты.
Было обнаружено, что широкий спектр соединений по изобретению являются мощными ингибиторами множества важных мишеней киназы. Многие показали значения 1С50 менее 100 нМ, во многих случаях менее 10 нМ и в некоторых случаях менее 1 нМ при тестировании в качестве ингибиторов киназы, например АЬК. Соединения включают соединения, содержащие группу фосфиноксида в качестве заместителя Ка или Ке, а также соединения, в которых положения X3 и X4 были основой замещенного или незамещенного конденсированного кольца, которое присутствует во множестве вариантов осуществления. Некоторые соединения были однозначными наномолярными ингибиторами группы киназ, включая такие киназы, как АЬК, РЕК, РЬТ3, РЕ8/РР8, РАК/РТК2, ВКК и другие. Было обнаружено, что соединения по изобретению, имеющие различные структуры, предпочтительно ингибируют некоторые киназы по сравнению с другими, а также демонстрируют вариации в фармакокинетических профилях, подтверждая, что этот класс соединений представляет большой интерес в качестве источника потенциальных фармацевтических средств.
Для иллюстрации вышеизложенного была проверена различная группа соединений (показанных ниже), и было обнаружено, что они имеют значения 1С50 менее 1 нМ при тестировании против АЬК ки-
Представлены примеры фармацевтических лекарственных форм соединений по изобретению (активный ингредиент указан как "Соединение"), пригодных для терапевтического или профилактического использования у человека:
- 118 029131
(a) Таблетка I
Соединение
Лактоза РЬ. Еиг
Кроскармеллоза натрия
Паста из кукурузного крахмала (5% вес./об. пасты)
Стеарат магния
(b) Таблетка II Соединение Лактоза РЬ. Еиг Кроскармеллоза натрия Кукурузный крахмал
Поливинилпирролидон (5% вес./об. пасты) Стеарат магния
(c) Таблетка III Соединение Лактоза РЬ. Еиг Кроскармеллоза натрия
Паста из кукурузного крахмала (5¾ вес./об. пасты)
Стеарат магния (ά) Капсула Соединение
Лактоза РЬ. Еиг
Магний
(е) Инъекция I
Соединение
1М раствор гидроксида натрия
0,1 М соляная кислота
Полиэтиленгликоль 400
Вода для инъекции до 100%
(£) Инъекция II
Соединение
Фосфат натрия ВР
0,1 М раствор гидроксида натрия
Вода для инъекции до 100%
(д) Инъекция III
Соединение
Фосфат натрия ВР
Лимонная кислота
Полиэтиленгликоль 400
Вода для инъекции до 100%
мг/таблетка
100
182,75 12,0
2,25
3,0
мг/таблетка 50
223,75
6, 0
15, 0
2, 25
3, 0
мг/таблетка 1,0 93,25 4,0
0, 75 1,0-76
мг/капсула
10
488,5
1, 5
(50 мг/мл)
5,0% вес./об. 15,0% об./об. (до рН 7,6) 4,5% вес./об.
(10 мг/мл)
1,0% вес./об. 3,6% вес./об. 15,0% об./об.
(1 мг/мл, буферизована до рНб)
0,1% вес./об.
2,26% вес./об.
0, 38% вес./об.
3,5% вес./об.
- 119 029131
(Ь) Аэрозоль I
Соединение
Сорбитан триолеат Трихлорфторметан Дихлордиф т орме тан (ί) Аэрозоль II Соединение Сорбитан триолеат Трихлорфторме т ан Дихлордифторме тан Дихлортетрафторэтан
Аэрозоль III
Соединение
Сорбитан триолеат Трихлорфторме т ан Дихлордифторметан Дихлортетрафторэтан
(k) Аэрозоль IV
Соединение
Лецитин сои
Трихлорфторметан
Дихлордифторметан
Дихлортетрафторэтан
(l) Мазь
Соединение
Этанол
Вода
1-Додецилазациклогептанон
мг/мл
10, 0
13, 5
910, 0
490, 0 мг/мл 0, 2 0, 27 70, 0 280, 0 1094,0 мг/мл
2, 5
3, 38
67.5
1086,0
191, 6 мг/мл
2.5 2,7
67.5 1086,0
191, 6 /мл 4 0 мг
300 мкл
300 мкл
50 мкл
Пропиленгликоль до 1 мл
Эти составы могут быть получены с использованием обычных методик, известных в области фармации. Таблетки (а)-(с) могут быть покрыты энтеросолюбильными покрытиями обычными средствами, если желательно получить покрытие, например, из фталата ацетилцеллюлозы. Составы аэрозоля (И)-(к) могут быть использованы в сочетании со стандартными аэрозольными распределителями, выдающими отмеренные дозы, и суспендирующие агенты сорбитан триолеат и лецитин сои могут быть заменены альтернативным суспендирующим агентом, таким как сорбитан моноолеат, сорбитан сесквиолеат, полисорбат 80, полиглицерин олеат или олеиновая кислота.
Другие варианты осуществления.
Все публикации, патенты и заявки на патент, указанные в этом описании, включены в него в той же степени, как если бы каждая независимая публикация или заявка на патент была специфично и индивидуально указана как включенная путем ссылки.
Хотя изобретение было описано в связи с его конкретными вариантами осуществления, следует понимать, что оно может быть подвергнуто дополнительным модификациям, и эта заявка охватывает любые изменения, применения или адаптации изобретения, которые следуют общим принципам изобретения, и включая такие отступления от настоящего раскрытия, которые находятся в пределах известной или общепринятой практики в области техники, к которой принадлежит изобретение, и могут быть применены к существенным признакам, сформулированным выше, и находятся в рамках формулы изобретения.
Другие варианты осуществления находятся в рамках формулы изобретения.
- 120 029131
1. Соединение формулы У1а

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    где X3 обозначает СКй;
    X4 5 обозначает СКе;
    кольцо А и кольцо Е, каждое независимо, выбраны из фенильного кольца или пиридинового кольца;
    каждый из Ка, К.'1, Ке и К6 независимо выбран из галогена, -ΟΝ, -К1, -ОК2, -ΝΚ.'κΑ С(О)УК2, -УР(=О)(УК3)(УК3), -ΝΚ1δΟ2Κ2 и УОЛКЕ;
    по меньшей мере один из Ка и Кд обозначает -Р(=О)(К3)2 или кольцевую систему, выбранную из
    8 равно 1, 2 или 3; р равно 1, 2 или 3;
    каждый Υ независимо обозначает связь, -О- или -ΝΚ1-;
    каждый из К1 и К2 независимо обозначает Н, С1-8алкил, С3-13циклоалкил, 1-8-членный гетероалкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из Ν, О, δ и Р, 5-14-членный неароматический гетероцикл, имеющий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из Ν, О и δ, 5-14-членный ароматический гетероцикл, имеющий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из Ν, О и δ;
    каждый К3 независимо обозначает С1-8алкил, или две смежные группы К3 вместе образуют кольцевую систему, выбранную из
    альтернативно каждая группа ХК?К2 может представлять собой 6-членное насыщенное кольцо, которое может быть необязательно замещено и которое необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранные из Ν и О;
    или его фармацевтически приемлемая соль; и
    каждый из вышеуказанных С^алкила, С3-13циклоалкила, С6-!4арила, 5-14-членного ароматического гетероцикла, 5-14-членного неароматического гетероцикла и 6-членного насыщенного кольца может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, С1-8алкила, 1-8-членного гетероалкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из Ν, О, δ и Р, -СИ, -К1, -ОК2, ^(О)2К2, ^О2ХК1К2, -ХК'И/ -ИК^СО^2, -(СО)УК; (где Υ обозначает связь, -О- или -ΝΕ1-), -NК1δΟ2К2, -Р(=О)(К3)2, С6-14арила, 5-14-членного ароматического гетероцикла, имеющего 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из Ν, О и δ, С3-13циклоалкила, 5-14-членного неароматического гетероцикла, имеющего 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из Ν, О и δ, -М-ОК2, -М-ЫК1К2 и -М-С(О)ХК1К2, (где М обозначает С1.6 алкильную группу).
  2. 2. Соединение по п.1, в котором Кй выбран из С1, Р, С1-4 алкила, -ОМе, циклопропила и С(О)ХН2.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1 или 2, в котором каждый из заместителей Ка независимо выбран из галогена, -К1, -ОК2, -ΝΕΑ2, -Р(=О) (К3)2,
  4. 4. Соединение по п.3, в котором по меньшей мере один заместитель Ка обозначает -ОК2 и К2 обозначает С1-6 алкил.
  5. 5. Соединение по п.1, в котором 5-14-членный неароматический гетероциклический заместитель Ка,
    имеющий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из Ν, О и δ, выбран из следующего:
    - 121 029131
  6. 6. Соединение по любому из пп.3-5, в котором по меньшей мере один заместитель Ка обозначает -Р(=О)(К3)2, где каждый К3 независимо обозначает С1.4 алкильную группу.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором кольцо Е представляет собой фенил и каждый Кд независимо выбран из галогена, -К1, -ОК2, -8(О)2-К2 и -Р (=О)(К3)2.
  8. 8. Соединение по п.7, в котором кольцо Е содержит по меньшей мере одну группу Кд в ортоположении относительно кольцевого атома, присоединенного к ΝΗ.
  9. 9. Соединение по п.7, в котором кольцо Е содержит по меньшей мере одну группу Кд в мета- 122 029131
    положении относительно кольцевого атома, присоединенного к ΝΗ.
  10. 10. Соединение по п.7, в котором кольцо Е содержит по меньшей мере одну группу К6 в параположении относительно кольцевого атома, присоединенного к ΝΗ.
  11. 11. Соединение по любому из пп.7-10, в котором по меньшей мере одна группа Кд обозначает -Р(=О)(СН3)2.
  12. 12. Соединение по п.5, в котором X3 обозначает СК''; X4 обозначает СКе; кольцо А представляет собой фенил и необязательно содержит до двух дополнительных групп Ка и кольцо Е представляет собой фенил и содержит 1-3 группы К6, одна из которых является группой -Р(=О)(К3)2 в орто-, мета- или параположении.
  13. 13. Соединение, выбранное из следующих соединений:
    (2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)диметилфосфин оксид;
    (2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4ил)амино)фенил)диметилфосфин оксид;
    (2-((5-хлор-2-((4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)диметилфосфин оксид;
    4-(1-(4-((5-хлор-4-((2-(диметилфосфорил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)
    пиперидин-4-ил)-^метилпиперазин-1-карбоксамид;
    (2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-морфолинофенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)диметилфосфин
    оксид;
    (2-((5-хлор-2-((4-(гексагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2(6Н)-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)диметилфосфин оксид;
    (4-(1-(4-((5-хлор-4-((2-(диметилфосфорил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)
    пиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)(циклопропил)метанон;
    (2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил) диметилфосфин оксид;
    (2-((5-хлор-2-((4-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)диметилфосфин оксид;
    (2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-морфолинопиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино) фенил)диметилфосфин оксид;
    (2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)диметилфосфин оксид;
    (2-((2-((4-(4-(азетидин-1-илметил)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)-5-хлорпиримидин-4ил)амино)фенил)диметилфосфин оксид;
    1-(4-((5-хлор-4-((2-(диметилфосфорил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)пиперидине-4-карбонитрил;
    (2-((5-хлор-2-((4-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин4-ил)амино)фенил)диметилфосфин оксид;
    (2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4ил)амино)фенил)диметилфосфин оксид;
    (К)-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(3-фторпирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)диметилфосфин оксид;
    (2-((5-хлор-2-((4-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4ил)амино)фенил)диметилфосфин оксид;
    (2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)диметилфосфин оксид;
    (2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(хинуклидин-3-илокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил) диметилфосфин оксид;
    (2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино) фенил)диметилфосфин оксид;
    (2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино) фенил)диметилфосфин оксид;
    (2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино) фенил)диметилфосфин оксид;
    (2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4ил)амино)-6-метилфенил) диметилфосфин оксид;
    (2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4ил)амино)-5-метилфенил) диметилфосфин оксид;
    (2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4ил)амино)-5-фторфенил)диметилфосфин оксид;
    (2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4ил)амино)-6-фторфенил)диметилфосфин оксид;
    - 123 029131
    (5-бром-2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино) фенил)диметилфосфин оксид;
    (2-((5-хлор-2-((2-этокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4ил)амино)фенил)диметилфосфин оксид;
    (2-((5-хлор-2-((2-изопропокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)диметилфосфин оксид;
    (4-((4-((4-бром-2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)диметилфосфин оксид;
    (4-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)диметилфосфин оксид;
    (4-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)диэтилфосфин оксид;
    (4-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-5-метокси-2-метилфенил)диметилфосфин оксид;
    (4-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-3-изопропоксифенил)диметилфосфин оксид;
    (7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,3-дигидробензофуран-4-ил)диметилфосфин оксид;
    4-(4-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)1-метил-1,4-азафосфинан 4-оксид;
    4-(4-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1,4-азафосфинан 4-оксид;
    4-(4-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)1-циклопропил-1,4-азафосфинан 4-оксид и
    (2-((2-((2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-5-метилпиримидин4-ил)амино)фенил)диметилфосфин оксид;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Соединение, представляющее собой (2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)диметилфосфин оксид или его фармацевтически приемлемую соль.
  15. 15. Соединение
  16. 16. Фармацевтическая композиция для ингибирования пролиферации клеток в организме пациента, содержащая соединение по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  17. 17. Способ ингибирования пролиферации клеток в организме пациента, включающий введение указанному пациенту соединения по любому из пп.1-15 в количестве, эффективном для ингибирования указанной пролиферации клеток.
  18. 18. Способ лечения рака у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-15.
  19. 19. Способ по п.18, в котором рак представляет собой АЬК-опосредуемый рак, характеризующийся присутствием гена АЬК или генетической транслокацией АЬК.
  20. 20. Способ по п.19, в котором указанный АЬК-опосредуемый рак характеризуется присутствием транслокации АЬК.
  21. 21. Способ по любому из пп.18-20, в котором рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого (Х8С1.8).
    4^^
EA201071339A 2008-05-21 2009-05-21 Фосфорсодержащие производные в качестве ингибиторов киназы EA029131B1 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12831708P 2008-05-21 2008-05-21
US13749008P 2008-07-31 2008-07-31
US18879608P 2008-08-13 2008-08-13
US19296408P 2008-09-23 2008-09-23
US19293808P 2008-09-23 2008-09-23
PCT/US2009/044918 WO2009143389A1 (en) 2008-05-21 2009-05-21 Phosphorous derivatives as kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201071339A1 EA201071339A1 (ru) 2011-06-30
EA029131B1 true EA029131B1 (ru) 2018-02-28

Family

ID=41340562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201071339A EA029131B1 (ru) 2008-05-21 2009-05-21 Фосфорсодержащие производные в качестве ингибиторов киназы

Country Status (26)

Country Link
US (5) US9012462B2 (ru)
EP (2) EP2300013B1 (ru)
JP (7) JP2011523646A (ru)
KR (3) KR101781605B1 (ru)
CN (1) CN102105150B (ru)
AU (1) AU2009248923B2 (ru)
BR (1) BRPI0908637B8 (ru)
CA (1) CA2723961C (ru)
CY (2) CY1119534T1 (ru)
DK (1) DK2300013T3 (ru)
EA (1) EA029131B1 (ru)
ES (1) ES2645689T3 (ru)
FR (1) FR19C1033I2 (ru)
HK (1) HK1158497A1 (ru)
HR (1) HRP20171534T8 (ru)
HU (2) HUE035029T2 (ru)
IL (2) IL208716B (ru)
LT (2) LT2300013T (ru)
LU (1) LUC00120I2 (ru)
MX (2) MX2010012703A (ru)
NL (1) NL300990I2 (ru)
NO (2) NO2300013T3 (ru)
PL (1) PL2300013T3 (ru)
PT (1) PT2300013T (ru)
SI (1) SI2300013T1 (ru)
WO (1) WO2009143389A1 (ru)

Families Citing this family (164)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI389893B (zh) 2007-07-06 2013-03-21 Astellas Pharma Inc 二（芳胺基）芳基化合物
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
EA029131B1 (ru) * 2008-05-21 2018-02-28 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Фосфорсодержащие производные в качестве ингибиторов киназы
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP2011526299A (ja) 2008-06-27 2011-10-06 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2009314631B2 (en) 2008-11-12 2014-07-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
JP2012511575A (ja) 2008-12-12 2012-05-24 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤としてのアザインドール誘導体
US9908884B2 (en) 2009-05-05 2018-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. EGFR inhibitors and methods of treating disorders
CA2760061C (en) 2009-05-08 2017-02-28 Astellas Pharma Inc. Diamino heterocyclic carboxamide compound
TW201100441A (en) * 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
EP3075730B1 (en) 2010-06-04 2018-10-24 Genentech, Inc. Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
EP2603081B1 (en) 2010-08-10 2016-10-05 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a btk inhibitor
CN104814970A (zh) * 2010-10-14 2015-08-05 阿里亚德医药股份有限公司 抑制egfr导致的癌症中细胞增殖的方法
RU2644151C2 (ru) 2010-11-01 2018-02-08 Селджен Авиломикс Рисерч, Инк. Гетероциклические соединения и их применение
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
HUE037844T2 (hu) 2010-11-10 2018-09-28 Genentech Inc Pirazol-aminopirimidin-származékok mint LRRK2 modulátorok
EP2637502B1 (en) 2010-11-10 2018-01-10 Celgene CAR LLC Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
ES2645508T3 (es) 2010-11-29 2017-12-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Inhibidores de cinasa macrocíclica
DK2651918T3 (en) * 2010-12-17 2017-10-23 Novartis Ag Crystalline forms of 5-chloro-N2- (2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl) -N4- [2- (propane-2-sulfonyl) -phenyl] -pyrimidine-2,4 diamine
WO2012110773A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
JP5937112B2 (ja) 2011-02-17 2016-06-22 カンサー・セラピューティクス・シーアールシー・プロプライエタリー・リミテッドＣａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｒｃ Ｐｔｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ 選択的ｆａｋ阻害剤
RU2598849C2 (ru) * 2011-02-24 2016-09-27 Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Ко., Лтд. Содержащие фосфор соединения в качестве ингибиторов протеинкина3
AU2012245387C1 (en) 2011-04-22 2016-05-05 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted Diaminocarboxamide and Diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
WO2012151561A1 (en) * 2011-05-04 2012-11-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
JP5960253B2 (ja) * 2011-05-31 2016-08-02 ニューゲン セラピューティクス， インコーポレイテッド ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼの三環系阻害剤
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
WO2013063401A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
US9586965B2 (en) 2012-01-13 2017-03-07 Acea Biosciences Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases
US9034885B2 (en) 2012-01-13 2015-05-19 Acea Biosciences Inc. EGFR modulators and uses thereof
US9464089B2 (en) 2012-01-13 2016-10-11 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2802568A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Acea Biosciences, Inc. Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents.
CN104302178B (zh) 2012-03-15 2018-07-13 西建卡尔有限责任公司 表皮生长因子受体激酶抑制剂的固体形式
ES2698298T3 (es) 2012-03-15 2019-02-04 Celgene Car Llc Sales de un inhibidor de quinasa receptor de factor de crecimiento epidérmico
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
CN103420902A (zh) * 2012-05-18 2013-12-04 苏州爱斯鹏药物研发有限责任公司 一种2-氯-4-碘-5-甲基吡啶的制备方法
JO3300B1 (ar) 2012-06-06 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr
RU2509770C2 (ru) * 2012-06-22 2014-03-20 Общество с ограниченной ответственностью "Молекулярные Технологии" Новые химические соединения производные 2,4-диамино-1,3,5-триазина для профилактики и лечения заболеваний человека и животных
KR101446742B1 (ko) 2012-08-10 2014-10-01 한국화학연구원 Ｎ2,ｎ4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP2917210B1 (en) * 2012-11-06 2019-02-27 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co. Ltd Alk kinase inhibitors
EP2935226A4 (en) 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
KR20150119012A (ko) 2013-02-08 2015-10-23 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Erk 억제제 및 이의 용도
TW201522337A (zh) 2013-03-12 2015-06-16 Arqule Inc 經取代之三環吡唑並－嘧啶化合物類
ES2738493T3 (es) * 2013-03-14 2020-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de JAK2 y ALK2 y métodos para su uso
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
CN103242341B (zh) * 2013-04-19 2015-12-09 中国科学院广州生物医药与健康研究院 噻吩并2，4取代嘧啶类化合物及其药物组合物与应用
CN104470921B (zh) * 2013-05-17 2017-05-03 上海恒瑞医药有限公司 吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP6564771B2 (ja) 2013-07-11 2019-08-21 エイシア バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
KR101744033B1 (ko) 2013-10-16 2017-06-07 후지필름 가부시키가이샤 함질소 복소환 화합물의 염 또는 그 결정, 의약 조성물 및 flt3 저해제
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
NZ715903A (en) 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
KR101656382B1 (ko) 2014-02-28 2016-09-09 한국화학연구원 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물
EP3150592B1 (en) * 2014-05-30 2023-08-30 Shanghai Emerald Wellcares Pharmaceutical Co., LTD Alk kinase inhibitor, and preparation method and use thereof
US10053458B2 (en) 2014-06-17 2018-08-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Pyrimidine-2,4-diamine derivative and anticancer pharmaceutical composition comprising same as effective ingredient
WO2016004413A2 (en) * 2014-07-03 2016-01-07 Board Of Regents, University Of Texas System Gls1 inhibitors for treating disease
AU2015283850B2 (en) 2014-07-03 2020-06-04 Board Of Regents, University Of Texas System GLS1 inhibitors for treating disease
CN105330698B (zh) * 2014-07-04 2019-05-28 齐鲁制药有限公司 螺环芳基磷氧化物和硫化物
ES2714576T3 (es) 2014-07-04 2019-05-29 Qilu Pharmaceutical Co Ltd Oxido de arilfósforo y sulfuro de arilfósforo espirocíclicos
CN106661064B (zh) * 2014-08-07 2019-10-15 江苏豪森药业集团有限公司 一种抗癌化合物的新晶型及其制备方法和用途
CN105330697B (zh) * 2014-08-07 2019-05-28 江苏豪森药业集团有限公司 一种抗癌化合物的晶型及其制备方法和用途
CN106459111B (zh) * 2014-08-07 2019-05-31 江苏豪森药业集团有限公司 一种抗癌化合物的晶型及其制备方法和用途
DK3179858T3 (da) 2014-08-13 2019-07-22 Celgene Car Llc Forme og sammensætninger af en ERK-inhibitor
EP3195866B1 (en) 2014-08-22 2020-11-18 FUJIFILM Corporation Pharmaceutical composition for treating flt3 mutation-positive cancer, mutant flt3 inhibitor and uses thereof
KR101633722B1 (ko) 2014-10-08 2016-06-28 한국화학연구원 4-(1-퍼롤-3,4-디카르복시아미드)피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US10385078B2 (en) * 2014-10-21 2019-08-20 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 5-chloro-N4-[-2-(dimethylphosphoryl)phenyl]-N2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-YL) piperidin-1-YL]phenyl}pyrimidine-2,4-diamine
JP6903577B2 (ja) 2014-12-16 2021-07-14 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 皮膚におけるｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼの阻害の測定方法
ES2877642T3 (es) 2014-12-16 2021-11-17 Signal Pharm Llc Formulaciones de 2-(terc-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida
CA2975260A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Signal Pharmaceuticals Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
CN105985317B (zh) * 2015-02-12 2018-09-18 正大天晴药业集团股份有限公司 一种色瑞替尼的制备方法及其中间体
KR101772134B1 (ko) 2015-04-14 2017-08-29 한국화학연구원 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN106146468B (zh) * 2015-04-17 2020-12-01 杭州雷索药业有限公司 吡啶酮类蛋白激酶抑制剂
KR101653571B1 (ko) 2015-04-22 2016-09-05 한국화학연구원 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN106188060A (zh) * 2015-04-29 2016-12-07 厦门大学 嘧啶并吡咯类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
US20210323976A1 (en) * 2015-05-13 2021-10-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
CN104892526A (zh) * 2015-06-17 2015-09-09 药源药物化学（上海）有限公司 一种2,5-二氯-n-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法
ES2794868T3 (es) 2015-06-30 2020-11-19 Univ Texas Inhibidores de GLS1 para el tratamiento de enfermedades
CN106336398A (zh) * 2015-07-06 2017-01-18 杭州雷索药业有限公司 2‑饱和环基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
JP6412471B2 (ja) 2015-07-15 2018-10-24 富士フイルム株式会社 含窒素複素環化合物の製造方法およびその中間体
ES2819374T3 (es) 2015-07-24 2021-04-15 Celgene Corp Métodos de síntesis del hidrocloruro de (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilciclohexanol e intermedios útiles en los mismos
CN105061506B (zh) * 2015-07-27 2017-08-29 苏州明锐医药科技有限公司 抗肿瘤药物ap26113的制备方法
CN106478700B (zh) * 2015-08-26 2020-12-29 杭州雷索药业有限公司 硼基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂
MX2018004332A (es) 2015-10-09 2019-01-10 Acea Therapeutics Inc Sales farmaceuticas, formas fisicas y composiciones de inhibidores de pirrolopirimidina cinasa, y metodos para fabricar las mismas.
CN106699810A (zh) * 2015-11-17 2017-05-24 清华大学 一种含氮杂环化合物及其制备方法与在抑制激酶活性中的应用
RU2606951C1 (ru) * 2015-11-19 2017-01-10 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") Дихлорацетаты замещенных N4-[2-(диметилфосфорил)фенил]-N2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин-2,4-диаминов в качестве модуляторов ALK и EGFR, предназначенных для лечения рака
EP3381925B1 (en) * 2015-11-27 2020-12-16 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Deuterium-modified brigatinib derivatives, pharmaceutical compositions comprising same, and use thereof
CN105294759B (zh) * 2015-12-02 2018-01-19 苏州东南药业股份有限公司 一种抗肿瘤药物的制备方法
CN106188138B (zh) * 2015-12-02 2018-07-24 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种二氨基嘧啶化合物及包含该化合物的组合物
CN108602782B (zh) 2015-12-22 2022-06-17 德克萨斯大学***董事会 N-甲基-1h-1,2,3-***-4-甲酰胺化合物的盐形式和多晶型物
CN109071512A (zh) * 2016-02-03 2018-12-21 重庆复创医药研究有限公司 作为激酶抑制剂的含磷化合物
EP3453392A4 (en) 2016-05-17 2020-03-04 Japanese Foundation For Cancer Research THERAPEUTIC FOR LUNG CANCER THAT HAS OBTAINED EGFR-TKI RESISTANCE
CN106220608B (zh) 2016-07-25 2018-11-27 安润医药科技（苏州）有限公司 二苯氨基嘧啶及三嗪化合物、其药用组合物及用途
CN107698603B (zh) 2016-08-09 2022-04-08 南京红云生物科技有限公司 噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
WO2018075937A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN110036003B (zh) * 2016-10-25 2021-10-29 苏州晶云药物科技股份有限公司 Ap26113的新晶型及其制备方法
WO2018102366A1 (en) * 2016-11-30 2018-06-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Anilinopyrimidines as haematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) inhibitors
WO2018108064A1 (zh) * 2016-12-13 2018-06-21 南京明德新药研发股份有限公司 作为***egfr激酶抑制剂的螺环芳基磷氧化合物
EP3555111B1 (en) * 2016-12-13 2022-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Phosphine oxide alkyl amide substituted heteroaryl compounds as modulators of il-12, il-23, and/or ifn alpha responses
CN110520110A (zh) * 2017-03-08 2019-11-29 阿瑞雅德制药公司 包含5-氯-n4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-n2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺的药物制剂
JP2020516682A (ja) 2017-04-07 2020-06-11 エイシア セラピューティクス， インコーポレイテッド ピロロピリミジンキナーゼの薬学的な塩、物理的形態および組成物、ならびにその作製方法
JOP20190281A1 (ar) 2017-06-13 2019-12-02 Korea Res Inst Chemical Tech مشتق n2، n4 ثنائي فينيل بيريميدين -2، 4- ثنائي أمين، وطريقة لتحضيره، وتركيبة صيدلانية تحتوي على المشتق بوصفه مكون فعال للوقاية من السرطان أو علاجه
US10722487B2 (en) 2017-10-18 2020-07-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Glutaminase inhibitor therapy
KR101992621B1 (ko) 2017-12-07 2019-09-27 주식회사 온코빅스 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
WO2019112344A1 (ko) 2017-12-07 2019-06-13 주식회사 온코빅스 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
EP3725771A4 (en) * 2017-12-13 2021-10-13 Shanghaitech University ALK PROTEIN DEGRADATION AGENT AND ITS ANTITUMOR APPLICATION
EP3715350A4 (en) * 2017-12-21 2020-09-30 Shenzhen TargetRx, Inc. ARYLPHOSPHINOXIDES FOR INHIBITING KINASE ACTIVITY
EP3715343B1 (en) * 2017-12-21 2024-02-14 Shenzhen TargetRx, Inc. Diphenylaminopyrimidine compound for inhibiting kinase activity
US11311542B2 (en) 2018-01-16 2022-04-26 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin dependent kinase 7 (CDK7)
CA3088529A1 (en) 2018-01-16 2019-07-25 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2019148789A1 (zh) * 2018-02-02 2019-08-08 苏州科睿思制药有限公司 布格替尼的晶型及其制备方法
WO2019154091A1 (zh) * 2018-02-07 2019-08-15 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的二氨基嘧啶化合物
US20210046096A1 (en) 2018-02-13 2021-02-18 Sandoz Ag Pharmaceutical Composition of Brigatinib
US11529363B2 (en) 2018-03-19 2022-12-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating cancer in pediatric patients
CN110305161A (zh) * 2018-03-20 2019-10-08 暨南大学 2-氨基嘧啶类化合物及其应用
WO2019196812A1 (zh) * 2018-04-09 2019-10-17 上海科技大学 蛋白降解靶向化合物、其抗肿瘤应用、其中间体及中间体应用
CA3095580A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Pim kinase inhibitors for treatment of myeloproliferative neoplasms and fibrosis associated with cancer
CN110467638A (zh) * 2018-05-09 2019-11-19 北京赛特明强医药科技有限公司 一种含有间氯苯胺类取代基的双氨基氯代嘧啶类化合物、制备方法及其应用
CN110467637B (zh) * 2018-05-09 2022-02-18 北京赛特明强医药科技有限公司 一种含有氧化膦类取代苯胺的双氨基氯代嘧啶类化合物、制备方法及其应用
WO2019223777A1 (zh) * 2018-05-24 2019-11-28 北京赛特明强医药科技有限公司 一种含有芳胺基取代的吡咯并嘧啶类化合物、制备方法及其应用
CN110526941A (zh) * 2018-05-24 2019-12-03 北京赛特明强医药科技有限公司 一种含有间氯苯胺类取代基的吡咯并嘧啶类化合物、制备方法及其应用
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
CN109053693B (zh) * 2018-09-20 2021-02-05 顺毅股份有限公司 哒嗪胺类化合物的制备及其应用
JP2022508751A (ja) * 2018-10-15 2022-01-19 ゲロ ディスカバリー リミテッド ライアビリティ カンパニー Ｐｆｋｆｂ３阻害剤とその使用
CN112771032B (zh) * 2018-10-29 2023-01-03 江苏先声药业有限公司 作为***egfr抑制剂的嘧啶吡唑类化合物
AU2019374142A1 (en) * 2018-11-01 2021-05-27 Syros Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer in biomarker-identified patients with non-covalent inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
WO2020099483A1 (en) 2018-11-15 2020-05-22 Sandoz Ag Crystalline forms of brigatinib
JPWO2020130125A1 (ja) 2018-12-21 2021-11-04 第一三共株式会社 抗体−薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
EP3915985A4 (en) * 2019-01-18 2022-09-28 Voronoi Co., Ltd. PYRROLOPYRIDINE DERIVATIVE AND ITS USE IN THE PREVENTION AND TREATMENT OF PROTEIN KINASE RELATED DISEASE
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
WO2020188467A1 (zh) * 2019-03-15 2020-09-24 杭州英创医药科技有限公司 作为激酶抑制剂的稠合三环化合物
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
CN111825719A (zh) * 2019-04-15 2020-10-27 北京赛特明强医药科技有限公司 一种含有芳胺基取代的吡咯并嘧啶类化合物、制备方法及其应用
CN111848677B (zh) * 2019-04-29 2023-03-17 浙江同源康医药股份有限公司 一种alk激酶抑制剂化合物的晶型、制备方法及应用
WO2020245208A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of cd9 as a biomarker and as a biotarget in glomerulonephritis or glomerulosclerosis
CN112047978A (zh) * 2019-06-05 2020-12-08 北京赛思源生物医药技术有限公司 5-氯-n4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-n2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺新晶型
WO2021003417A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
CN114430741A (zh) * 2019-10-17 2022-05-03 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
CN110713497A (zh) * 2019-10-30 2020-01-21 成都海杰亚医药科技有限公司 一种Brigatinib的中间体2-氨基苯基二甲基氧化膦制备方法
KR102168179B1 (ko) 2019-10-31 2020-10-20 주식회사 온코빅스 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 헤테로 고리 치환 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
AU2020378630A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
CN114728932A (zh) * 2019-11-29 2022-07-08 江苏先声药业有限公司 作为egfr激酶抑制剂的多芳基化合物
US20230348399A1 (en) * 2019-12-16 2023-11-02 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel pyrimidine derivative and use thereof
EP4079730A4 (en) 2019-12-16 2023-11-29 Oncobix Co., Ltd. NOVEL DEUTERIUM SUBSTITUTED PYRIMIDINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME
JP2023507319A (ja) * 2019-12-16 2023-02-22 コリア リサーチ インスティチュート オブ ケミカル テクノロジー 新規なピリミジン誘導体及びその用途
CN111138492B (zh) * 2020-01-06 2022-08-02 沈阳药科大学 Alk抑制剂布格替尼的制备方法
CN111620852B (zh) * 2020-01-19 2023-05-09 镇江植生源农业科技有限公司 一种5-氯-嘧啶-2,4-二胺类化合物及其制备方法和应用
CN114787154A (zh) * 2020-01-19 2022-07-22 苏州科睿思制药有限公司 一种Deucravacitinib的晶型及其制备方法和用途
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021203131A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Substituted pyrimidines and methods of use
KR20230026445A (ko) * 2020-07-03 2023-02-24 쳉두 띠아오 지우홍 파마수티칼 팩토리 산화아릴인 화합물 및 이의 용도
CN112225703B (zh) * 2020-09-28 2022-03-11 广州智睿医药科技有限公司 一种治疗或预防与lrrk2激酶或异常lrrk2突变激酶活性相关疾病的药物
BR112023016590A2 (pt) 2021-02-19 2023-11-14 Sudo Biosciences Ltd Inibidores de tyk2 e seus usos
WO2022199589A1 (zh) * 2021-03-23 2022-09-29 南京明德新药研发有限公司 嘧啶衍生物
EP4074317A1 (en) 2021-04-14 2022-10-19 Bayer AG Phosphorus derivatives as novel sos1 inhibitors
EP4330251A1 (en) * 2021-04-30 2024-03-06 BeiGene Switzerland GmbH Egfr degraders and associated methods of use
WO2022253081A1 (zh) * 2021-06-03 2022-12-08 希格生科（深圳）有限公司 氧化膦衍生物及其制备方法和应用
WO2022262857A1 (zh) * 2021-06-17 2022-12-22 微境生物医药科技(上海)有限公司 芳基氧膦类化合物
WO2023025164A1 (zh) * 2021-08-27 2023-03-02 成都地奥九泓制药厂 芳基磷氧化合物的晶型、制备方法及用途
TW202333667A (zh) * 2021-12-13 2023-09-01 大陸商希格生科（深圳）有限公司 嘧啶或吡啶類衍生物及其醫藥用途
WO2023204822A1 (en) * 2022-04-22 2023-10-26 Vivace Therapeutics, Inc. Phenyl phosphine oxide compounds and methods of use thereof
CN115154473A (zh) * 2022-08-04 2022-10-11 中国人民解放军陆军特色医学中心 布格替尼作为axl、c-met、st3gal4抑制剂的新应用
CN115448906B (zh) * 2022-09-26 2024-04-02 深圳大学 一种2-苯胺基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
CN116870016A (zh) * 2022-12-01 2023-10-13 希格生科（深圳）有限公司 杂芳环化合物及其医药用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6770652B2 (en) * 2001-10-18 2004-08-03 Duquesne University Of The Holy Ghost Multiple acting anti-angiogenic and cytotoxic compounds and methods for using the same
US6878697B2 (en) * 2001-06-21 2005-04-12 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phenylamino-pyrimidines and uses thereof
US20050203114A1 (en) * 2000-02-17 2005-09-15 Amgen Inc. Kinase inhibitors

Family Cites Families (280)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1129797A (en) 1966-03-31 1968-10-09 Ici Ltd Phosphorus-containing pyrimidine derivatives and biologically active compositions containing them
US4736866B1 (en) 1984-06-22 1988-04-12 Transgenic non-human mammals
EP0391451A1 (en) 1986-04-17 1990-10-10 Imperial Chemical Industries Plc Fungicides
US4966622A (en) 1988-04-12 1990-10-30 Ciba-Geigy Corporation N-phenyl-N-pyrimidin-2-ylureas
GB8828222D0 (en) 1988-12-02 1989-01-05 Ici Plc Reactive dyes
GB8903019D0 (en) 1989-02-10 1989-03-30 Ici Plc Fungicides
US5175383A (en) 1989-02-17 1992-12-29 President And Fellows Of Harvard College Animal model for benign prostatic disease
GB9016584D0 (en) 1990-07-27 1990-09-12 Ici Plc Fungicides
DE69129611T2 (de) 1990-08-20 1998-12-17 Eisai Co Ltd Sulfonamid-Derivate
GB9220964D0 (en) 1991-11-15 1992-11-18 Ici Plc Anionic compounds
TW225528B (ru) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JPH08503971A (ja) 1993-10-01 1996-04-30 チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト ピリミジンアミン誘導体及びその調製のための方法
EP0723533A1 (en) 1993-10-12 1996-07-31 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
DK0813525T3 (da) 1995-03-10 2004-02-16 Berlex Lab Benzamidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som antikoagulanter
US5728201A (en) 1995-09-14 1998-03-17 Canon Kabushiki Kaisha Ink, and ink-jet recording method and instruments using the same
GB9519197D0 (en) 1995-09-20 1995-11-22 Affinity Chromatography Ltd Novel affinity ligands and their use
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU7692896A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Novartis Ag Quinazolin-2,4-diazirines as NPY receptor antagonist
GB9608771D0 (en) 1996-04-27 1996-07-03 Agrevo Uk Ltd Pyrimethanil salts
JP3106966B2 (ja) 1996-07-17 2000-11-06 富士ゼロックス株式会社 インクジェット記録用インク及びインクジェット記録方法
JPH1060338A (ja) 1996-08-21 1998-03-03 Fuji Xerox Co Ltd インクジェット記録用インク及びインクジェット記録方法
US6008234A (en) 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
IL128691A (en) 1996-09-12 2007-07-24 Bayer Schering Pharma Ag History of enzamidine converted by annular amino acid and history of annular hydroxy acid and their use against coagulation
US6004985A (en) 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
US6573044B1 (en) 1997-08-07 2003-06-03 The Regents Of The University Of California Methods of using chemical libraries to search for new kinase inhibitors
JPH1160573A (ja) * 1997-08-22 1999-03-02 Nippon Kayaku Co Ltd トリアジン誘導体及びテロメラーゼ阻害剤
ES2308821T3 (es) 1997-12-15 2008-12-01 Astellas Pharma Inc. Nuevos derivados de pirimidin-5-carboxamida.
JP2002517413A (ja) 1998-06-10 2002-06-18 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 殺菌剤としての２−（ｎ−フェニルアミノ）ピリジンの使用法、及び新規な２−（ｎ−フェニルアミノ）ピリミジン
WO2000015645A1 (fr) 1998-09-11 2000-03-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'esters phosphoniques et leur procede de production
AP1683A (en) 1998-11-10 2006-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv HIV replication inhibiting pyrimidines.
IL143157A0 (en) 1998-11-17 2002-04-21 Kumiai Chemical Industry Co Pyrimidinylbenzimidazole and triazinylbenzimidazole derivatives and agricultural/horticultural bactericides
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
MXPA01007957A (es) 1999-02-04 2002-07-30 Millennium Pharm Inc Receptor helicoidal acoplado a la proteina-g que une compuestos y metodos para el uso del mismo.
GB9910807D0 (en) 1999-05-10 1999-07-07 Prometic Biosciences Limited Novel detoxification agents and their use
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9918035D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1218360B1 (en) 1999-10-07 2008-05-28 Amgen Inc., Triazine kinase inhibitors
ITMI992711A1 (it) 1999-12-27 2001-06-27 Novartis Ag Composti organici
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7087608B2 (en) 2000-03-03 2006-08-08 Robert Charles Atkins Use of PDGF receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of diabetic nephropathy
US6525051B2 (en) 2000-03-27 2003-02-25 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
CA2406562C (en) 2000-05-08 2009-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
JP4969010B2 (ja) 2000-05-08 2012-07-04 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖ複製阻害性ピリミジンのプロドラッグ
AU2001294511A1 (en) 2000-06-30 2002-01-08 The Regents Of The University Of California New strategy for leukemia therapy
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0022438D0 (en) 2000-09-13 2000-11-01 Novartis Ag Organic Compounds
IL154817A0 (en) 2000-09-15 2003-10-31 Vertex Pharma Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JP4988140B2 (ja) 2000-12-05 2012-08-01 クラリアント ファイナンス （ビーブイアイ） リミティド 三原色染色法
SI2311825T1 (sl) 2000-12-21 2016-02-29 Novartis Ag Pirimidinamini kot angiogenetski modulatorji
US6881737B2 (en) 2001-04-11 2005-04-19 Amgen Inc. Substituted triazinyl acrylamide derivatives and methods of use
ATE317850T1 (de) 2001-05-30 2006-03-15 Novartis Pharma Gmbh 2-((n-(2-amino-3-(heteroaryl- oder - aryl)propionyl)aminoacyl)amino)- alkylboronsäurederivate
US6825190B2 (en) 2001-06-15 2004-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
EP1408980A4 (en) 2001-06-21 2004-10-20 Ariad Pharma Inc NEW QUINAZOLINES AND THEIR USE
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
AU2002330003A1 (en) 2001-09-07 2003-03-24 Irm Llc Sensory neuron receptors
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
WO2003031406A2 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Irm Llc Kinase inhibitor scaffolds and methods for their preparation
US6949644B2 (en) 2001-10-12 2005-09-27 Irm Llc Methods for the synthesis of substituted purines
US20060009642A1 (en) 2001-10-12 2006-01-12 Irm Llc, A Delaware Limited Liability Company Methods for the synthesis of substituted purines
BR0213792A (pt) 2001-11-01 2004-12-07 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaril aminas como inibidores de glicogênio sintase cinase 3beta (inibidores de gsk3)
US7910586B2 (en) 2002-01-04 2011-03-22 The Rockefeller University Compositions and methods for prevention and treatment of amyloid-β peptide-related disorders
EA008379B1 (ru) 2002-02-01 2007-04-27 Ариад Джин Терапьютикс, Инк. Фосфорсодержащие соединения и их применения
US7459455B2 (en) 2002-02-08 2008-12-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
US20060128692A1 (en) 2002-04-26 2006-06-15 Gilead Sciences, Inc Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US20050239054A1 (en) 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
WO2003095448A1 (en) 2002-05-06 2003-11-20 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
AR039540A1 (es) 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
NZ536558A (en) 2002-05-27 2006-07-28 Novartis Ag Bis-aromatic alkanols
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
ATE451104T1 (de) 2002-07-29 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung oder pruvention von autoimmunkrankheiten mit 2,4-pyrimidindiamin- verbindungen
US7482355B2 (en) 2002-08-24 2009-01-27 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
ATE454378T1 (de) 2002-11-01 2010-01-15 Vertex Pharma Verbindungen, die sich als inhibitoren vonjak und anderen proteinkinasen eignen
AP2005003365A0 (en) 2003-02-07 2005-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv inhibiting 1, 2, 4-triazines.
AU2004210697B2 (en) 2003-02-11 2007-10-18 Irm Llc Novel bicyclic compounds and compositions
DE602004021472D1 (en) 2003-02-20 2009-07-23 Smithkline Beecham Corp Pyrimiidinverbindungen
CL2004000306A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa.
WO2004078682A2 (en) 2003-03-05 2004-09-16 Irm Llc Cyclic compounds and compositions as protein kinase inhibitors
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2004093812A2 (en) 2003-04-22 2004-11-04 Irm Llc Compounds that induce neuronal differentiation in embryonic stem cells
WO2004098520A2 (en) 2003-05-01 2004-11-18 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US7317027B2 (en) 2003-05-19 2008-01-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azaindole-derivatives as factor Xa inhibitors
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
CN1860118A (zh) 2003-07-29 2006-11-08 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
WO2005016893A2 (en) 2003-07-30 2005-02-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
US20050113398A1 (en) 2003-08-07 2005-05-26 Ankush Argade 2,4-pyrimidinediamine compounds and uses as anti-proliferative agents
MXPA06001759A (es) * 2003-08-15 2006-05-12 Novartis Ag 2,4-pirimidinadiaminas utiles en el tratamiento de enfermedades neoplasticas, desordenes del sistema inmune e inflamatorios.
US20050124637A1 (en) * 2003-08-15 2005-06-09 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of receptor tyrosine kinase activity
US7338957B2 (en) 2003-08-28 2008-03-04 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
MXPA06003054A (es) 2003-09-18 2006-05-31 Novartis Ag 2,4-di-(fenil-amino)-pirimidinas utiles en el tratamiento de trastornos proliferativos.
CN100412066C (zh) 2003-09-30 2008-08-20 Irm责任有限公司 用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
AU2004275888B2 (en) 2003-10-02 2008-09-18 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2542105C (en) 2003-10-08 2011-08-02 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
DE10349587A1 (de) 2003-10-24 2005-05-25 Merck Patent Gmbh Benzimidazolylderivate
JP2007508843A (ja) 2003-10-24 2007-04-12 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療用化合物の同定のための方法および組成物
WO2005047279A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted nitrogen-containing six-membered amino-heterocycles as vanilloid-1 receptor antagonists for treating pain
WO2005059668A1 (de) 2003-12-01 2005-06-30 Tuchenhagen Gmbh Verfahren und anordnung zur zeitnahen überwachung, erfassung und übermittlung von prozessdaten
ZA200602664B (en) 2003-12-03 2007-06-27 Cytopia Res Pty Ltd Tubulin inhibitors
MY141255A (en) 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
EP1694652A1 (en) 2003-12-19 2006-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Stereoisomers and stereoisomeric mixtures of 1-(2,4-pyrimidinediamino)-2-cyclopentanecarboxamide synthetic intermediates
GT200500008A (es) 2004-01-16 2005-08-16 Intermediarios de quinolina como inhibidores de receptores de tirosina quinasas y la sintesis de los mismos
US20080227786A1 (en) 2004-01-16 2008-09-18 Ferlita Russell R Novel Crystalline Salts of a Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor
PL1713806T3 (pl) 2004-02-14 2013-09-30 Irm Llc Związki i kompozycje jako inhibitory kinaz białkowych
NZ550448A (en) * 2004-05-14 2010-11-26 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CA2566531A1 (en) 2004-05-18 2005-12-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1598343A1 (de) 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
CN1960988B (zh) 2004-06-10 2012-01-25 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
EP1765820A4 (en) 2004-06-23 2010-07-21 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS INHIBITORS OF PROTEIN KINASES
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
JP5031564B2 (ja) 2004-08-10 2012-09-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖ抑制１，２，４−トリアジン−６−オン誘導体
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
GB0419161D0 (en) 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006038594A1 (ja) 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
RU2007114080A (ru) 2004-10-13 2008-11-27 Вайет (Us) N-бензилсульфонил-замещенные аналоги анилинопиримидина
GT200500321A (es) 2004-11-09 2006-09-04 Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina kinase.
GB2420559B (en) 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
ATE430747T1 (de) 2004-12-21 2009-05-15 Smithkline Beecham Corp 2-pyrimidinyl-pyrazolopyridin-erbb- kinaseinhibitoren
WO2006074057A2 (en) 2004-12-30 2006-07-13 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
RU2416616C2 (ru) * 2005-01-19 2011-04-20 Райджел Фармасьютикалз, Инк. Пролекарства соединений 2,4-пиримидиндиамина и их применения
BRPI0607307A2 (pt) 2005-01-26 2009-08-25 Irm Llc compostos e composições como inibidores de proteìna cinase
TW200639163A (en) 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
BRPI0608513A2 (pt) 2005-03-15 2010-01-05 Irm Llc compostos e composições como inibidores da proteìna quinase
WO2006101977A2 (en) 2005-03-16 2006-09-28 Targegen, Inc. Pyrimidine compounds and methods of use
DE102005016634A1 (de) 2005-04-12 2006-10-19 Merck Patent Gmbh Neuartige Aza-Hetercyclen als Kinase-Inhibitoren
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
KR20080025039A (ko) 2005-05-13 2008-03-19 아이알엠 엘엘씨 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
US20080300267A1 (en) 2005-05-16 2008-12-04 Barun Okram Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
JP2008540626A (ja) 2005-05-19 2008-11-20 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
WO2006129100A1 (en) 2005-06-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2006133426A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20070032514A1 (en) 2005-07-01 2007-02-08 Zahn Stephan K 2,4-diamino-pyrimidines as aurora inhibitors
EP1899329B1 (en) 2005-07-01 2011-10-05 Irm Llc Pyrimidine-substituted benzimidazole derivatives as protein kinase inhibitors
CA2614597A1 (fr) 2005-07-11 2007-01-18 Sanofi-Aventis Nouveaux derives de 2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation, a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
ZA200800992B (en) 2005-07-26 2009-09-30 Vertex Pharma Benzimidazoles useful as inhibitors of protein kinases
RU2008107868A (ru) 2005-08-02 2009-09-10 Айрм Ллк (Bm) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ
DE602006017281D1 (de) 2005-08-09 2010-11-11 Irm Llc Verbindungen und zusammensetzungen als proteinkinaseinhibitoren
JP5321061B2 (ja) * 2005-08-11 2013-10-23 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 不飽和複素環誘導体
JP5016601B2 (ja) 2005-08-16 2012-09-05 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
US7973060B2 (en) 2005-10-13 2011-07-05 Crystalgenomics, Inc. Fab I inhibitor and process for preparing same
EP1948658A1 (en) 2005-10-13 2008-07-30 Glaxo Group Limited Pyrrolopyrimidine derivatives as syk inhibitors
ATE517874T1 (de) 2005-10-21 2011-08-15 Exelixis Inc Pyrimidinone als modulatoren von caseinkinase ii (ck2)
US8592433B2 (en) 2005-10-28 2013-11-26 Advait Nagle Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
RU2597364C2 (ru) 2005-11-01 2016-09-10 Таргеджен, Инк. Би-арил-мета-пиримидиновые ингибиторы киназ
CA2626479A1 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Irm Llc Protein kinase inhibitors
WO2007067506A2 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Smithkline Beecham Corporation 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine erbb kinase inhibitors
EP1968950A4 (en) 2005-12-19 2010-04-28 Genentech Inc PYRIMIDINKINASEINHIBITOREN
DE102005062742A1 (de) 2005-12-22 2007-06-28 Bayer Schering Pharma Ag Sulfoximin substituierte Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
TW200736232A (en) 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
JP2009525337A (ja) 2006-01-30 2009-07-09 エクセリクシス， インク． Ｊａｋ−２調節因子としての４−アリール−２−アミノ−ピリミジン類又は４−アリール−２−アミノアルキル−ピリミジン類と使用方法
RU2008135690A (ru) 2006-02-06 2010-03-20 Айрм Ллк (Bm) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
TW200804364A (en) 2006-02-22 2008-01-16 Boehringer Ingelheim Int New compounds
US20070208164A1 (en) 2006-02-27 2007-09-06 Wyeth Methods of synthesizing radiolabeled 3-cyano[14C]quinolines
CN101410394B (zh) 2006-03-30 2012-02-08 泰博特克药品有限公司 抑制人免疫缺陷病毒的5-(羟基亚甲基和氨基亚甲基)取代的嘧啶
CA2645958C (en) 2006-03-30 2014-11-04 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
GB0608386D0 (en) 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds
US7601716B2 (en) 2006-05-01 2009-10-13 Cephalon, Inc. Pyridopyrazines and derivatives thereof as ALK and c-Met inhibitors
US20090312321A1 (en) 2006-05-15 2009-12-17 Irm Llc Compositions and methods for fgf receptor kinases inhibitors
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
WO2008005538A2 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
GB0614579D0 (en) 2006-07-21 2006-08-30 Black James Foundation Pyrimidine derivatives
US20100010025A1 (en) 2006-07-21 2010-01-14 Norvartis Ag Pyrimidine Derivatives
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
WO2008039359A2 (en) 2006-09-25 2008-04-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidine kinase inhibitors
US8097630B2 (en) 2006-10-10 2012-01-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pinane-substituted pyrimidinediamine derivatives useful as Axl inhibitors
CA2598893C (en) 2006-10-11 2012-04-10 Astellas Pharma Inc. Eml4-alk fusion gene
WO2008049123A2 (en) 2006-10-19 2008-04-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine derivatives as inhibitors of jak kinases for the treatment of autoimmune diseases
RU2478635C2 (ru) 2006-10-19 2013-04-10 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Гетероарильные соединения, содержащие их композиции и способы лечения с применением этих соединений
US8148391B2 (en) 2006-10-23 2012-04-03 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as ALK and c-Met inhibitors
WO2008057280A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and methods of use
EP2081936B1 (en) 2006-11-03 2014-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
PT2091918E (pt) 2006-12-08 2014-11-24 Irm Llc Compostos e composições como inibidores de proteína cinase
RS53588B1 (en) 2006-12-08 2015-02-27 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
WO2008079719A1 (en) 2006-12-19 2008-07-03 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
EP1939185A1 (de) 2006-12-20 2008-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neuartige Hetaryl-Phenylendiamin-Pyrimidine als Proteinkinaseinhibitoren zur Behandlung von Krebs
US20100298557A1 (en) 2006-12-28 2010-11-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Pyrazolopyrimidine compound
ES2618057T3 (es) 2006-12-29 2017-06-20 Janssen Sciences Ireland Uc Pirimidinas 5,6-sustituidas inhibidoras del VIH
CN101573343B (zh) 2006-12-29 2016-02-24 爱尔兰詹森科学公司 抑制人免疫缺陷病毒的6-取代的嘧啶
FR2911138B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de n, n'-2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
EA200900983A1 (ru) * 2007-01-26 2010-02-26 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов киназы
AR065015A1 (es) 2007-01-26 2009-05-13 Smithkline Beecham Corp Derivados de antranilamida, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento del cancer
AU2008210266B2 (en) 2007-01-31 2013-09-05 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
TW200834459A (en) 2007-02-05 2008-08-16 Huper Lab Co Ltd Video object segmentation method applied for rainy situations
DE102007010801A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
EA200901133A1 (ru) 2007-03-20 2010-04-30 Смитклайн Бичем Корпорейшн Производные дианилинопиримидина как ингибиторы киназы wee1, фармацевтическая композиция и применение
JP2010522186A (ja) 2007-03-20 2010-07-01 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
WO2008118822A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
EP2142516B1 (en) 2007-03-30 2012-12-26 Sanofi Pyrimidine hydrazide compounds as pgds inhibitors
CA2689989A1 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN101687821A (zh) 2007-06-21 2010-03-31 Irm责任有限公司 蛋白激酶抑制剂及其使用方法
TWI389893B (zh) 2007-07-06 2013-03-21 Astellas Pharma Inc 二（芳胺基）芳基化合物
US8993585B2 (en) 2007-07-17 2015-03-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as PKC inhibitors
US7981903B2 (en) 2007-08-08 2011-07-19 Glaxosmithkline Llc 2-[2-{phenylamino}-1H-pyrrolo[2,3-D]pyrimidin-4-yl)amino] benzamide derivatives as IGF-1R inhibitors for the treatment of cancer
AU2008296545B2 (en) 2007-08-28 2011-09-29 Irm Llc 2 -biphenylamino-4 -aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
WO2009032694A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
TWI552752B (zh) 2007-10-19 2016-10-11 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 雜芳基化合物及其用途
ES2734288T3 (es) 2007-11-28 2019-12-05 Dana Farber Cancer Inst Inc Inhibidores de miristato de moléculas pequeñas de Bcr-abl y métodos de uso
EP2231620A1 (en) 2007-12-03 2010-09-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
CA2710118A1 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Cellzome Limited Sulfamides as zap-70 inhibitors
CA2710144A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Avila Therapeutics, Inc. Hcv protease inhibitors and uses thereof
EP2237667A4 (en) 2007-12-21 2012-05-16 Avila Therapeutics Inc HCV PROTEASE INHIBITORS AND USES THEREOF
US8309685B2 (en) 2007-12-21 2012-11-13 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
US8293705B2 (en) 2007-12-21 2012-10-23 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
AR070127A1 (es) 2008-01-11 2010-03-17 Novartis Ag Pirrolo - pirimidinas y pirrolo -piridinas
US20110021524A1 (en) 2008-01-14 2011-01-27 Irm Llc Compositions and methods for treating cancers
JP2011511949A (ja) 2008-02-12 2011-04-14 ザ・ブリガーム・アンド・ウーメンズ・ホスピタル・インコーポレーテッド 肺癌におけるｅｍｌ４とａｌｋの融合のためのｆｉｓｈアッセイ
AU2009221164B2 (en) 2008-03-05 2012-07-26 Novartis Ag Use of pyrimidine derivatives for the treatment of EGFR dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target EGFR family members
EP2276747A1 (en) 2008-03-11 2011-01-26 Cellzome Limited Sulfonamides as zap-70 inhibitors
CL2009000600A1 (es) 2008-03-20 2010-05-07 Bayer Cropscience Ag Uso de compuestos de diaminopirimidina como agentes fitosanitarios; compuestos de diaminopirimidina; su procedimiento de preparacion; agente que los contiene; procedimiento para la preparacion de dicho agente; y procedimiento para combatir plagas de animales y/u hongos dañinos patogenos de plantas.
UY31750A (es) 2008-04-07 2009-12-14 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
CN102131788B (zh) 2008-04-07 2014-03-19 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
WO2009127642A2 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
WO2009127822A2 (en) 2008-04-16 2009-10-22 Biolipox Ab Bis-aryl compounds for use as medicaments
WO2009131687A2 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20130225528A1 (en) 2008-05-21 2013-08-29 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus Derivatives as Kinase Inhibitors
EA029131B1 (ru) * 2008-05-21 2018-02-28 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Фосфорсодержащие производные в качестве ингибиторов киназы
US20130225527A1 (en) 2008-05-21 2013-08-29 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus Derivatives as Kinase Inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
BRPI0915205A2 (pt) 2008-06-11 2017-03-21 Dana Farber Cancer Inst Inc compostos e composições úteis para o tratamento de malária
WO2010008739A2 (en) 2008-06-20 2010-01-21 Metabolex, Inc. Aryl gpr119 agonists and uses thereof
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP2011526299A (ja) 2008-06-27 2011-10-06 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
AU2009289378A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel benzamides, production thereof, and use thereof as medicaments
WO2010025863A2 (de) 2008-09-03 2010-03-11 Bayer Cropscience Ag 4-alkyl-substituierte diaminopyrimidine
CN102405284B (zh) 2008-09-05 2016-01-20 新基阿维罗米克斯研究公司 设计不可逆抑制剂的算法
EP2350053B1 (en) 2008-10-17 2013-12-11 Whitehead Institute For Biomedical Research Modulators of MTOR Complexes
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
CN101723936B (zh) 2008-10-27 2014-01-15 上海睿星基因技术有限公司 激酶抑制剂及其在药学中的用途
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
AU2009314631B2 (en) 2008-11-12 2014-07-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
JP2012511575A (ja) 2008-12-12 2012-05-24 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤としてのアザインドール誘導体
WO2010072155A1 (zh) 2008-12-26 2010-07-01 复旦大学 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
US9266890B2 (en) 2009-01-06 2016-02-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders
SI2881402T1 (sl) 2009-02-12 2017-12-29 Cell Signaling Technology, Inc. Ekspresija mutantnega ros pri humanem raku jeter
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
US20110071158A1 (en) 2009-03-18 2011-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
WO2010111406A2 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Myriad Pharmaceuticals, Inc. Compounds and therapeutic uses thereof
WO2010112210A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Cellzome Ag Methods for the identification of kinase interacting molecules and for the purification of kinase proteins
US9908884B2 (en) 2009-05-05 2018-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. EGFR inhibitors and methods of treating disorders
US8410126B2 (en) 2009-05-29 2013-04-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidine inhibitors of PKTK2
EP2440534A2 (en) 2009-06-10 2012-04-18 Cellzome Limited Pyrimidine derivatives as zap-70 inhibitors
EP2443095A1 (en) 2009-06-18 2012-04-25 Cellzome Limited Sulfonamides and sulfamides as zap-70 inhibitors
ES2608670T3 (es) 2009-08-17 2017-04-12 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Derivados de 2-(pirimidin-5-il)-tiopirimidina como moduladores de Hsp70 y Hsc70 para el tratamiento de trastornos proliferativos
CA2773848A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Avila Therapeutics, Inc. Pi3 kinase inhibitors and uses thereof
NZ620174A (en) 2009-09-16 2016-08-26 Celgene Avilomics Res Inc Protein kinase conjugates and inhibitors
NZ599356A (en) 2009-09-25 2013-08-30 Vertex Pharma Methods for preparing pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
EP2493472B1 (en) 2009-10-26 2016-12-07 Signal Pharmaceuticals, LLC Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds
US20110207736A1 (en) 2009-12-23 2011-08-25 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
AU2010339456A1 (en) 2009-12-30 2012-07-05 Celgene Avilomics Research, Inc. Ligand-directed covalent modification of protein
AU2011218167B2 (en) 2010-02-17 2014-07-10 Amgen Inc. Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain
US8383793B2 (en) 2010-04-15 2013-02-26 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer resistant to anaplastic lymphoma kinase (ALK) kinase inhibitors
US20130137709A1 (en) 2010-05-05 2013-05-30 Nathanael S. Gray Compounds that modulate EGFR activity and methods for treating or preventing conditions therewith
EP2569302A1 (en) 2010-05-13 2013-03-20 Amgen, Inc Heteroaryloxyheterocyclyl compounds as pde10 inhibitors
LT2975042T (lt) 2010-06-23 2019-01-25 Hanmi Science Co., Ltd. Naujieji kondensuoti pirimidino dariniai, skirti tirozino kinazės aktyvumo slopinimui
EP2603081B1 (en) 2010-08-10 2016-10-05 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a btk inhibitor
WO2012022045A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Hutchison Medipharma Limited Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
CN104814970A (zh) 2010-10-14 2015-08-05 阿里亚德医药股份有限公司 抑制egfr导致的癌症中细胞增殖的方法
RU2644151C2 (ru) 2010-11-01 2018-02-08 Селджен Авиломикс Рисерч, Инк. Гетероциклические соединения и их применение
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
EP2637502B1 (en) 2010-11-10 2018-01-10 Celgene CAR LLC Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
WO2012151561A1 (en) 2011-05-04 2012-11-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
CN104109161B (zh) 2011-07-27 2016-08-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为egfr调谐子用于治疗癌症
JP5914667B2 (ja) 2011-09-22 2016-05-11 ファイザー・インク ピロロピリミジンおよびプリン誘導体
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050203114A1 (en) * 2000-02-17 2005-09-15 Amgen Inc. Kinase inhibitors
US6878697B2 (en) * 2001-06-21 2005-04-12 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phenylamino-pyrimidines and uses thereof
US6770652B2 (en) * 2001-10-18 2004-08-03 Duquesne University Of The Holy Ghost Multiple acting anti-angiogenic and cytotoxic compounds and methods for using the same

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0908637B8 (pt) 2021-05-25
LT2300013T (lt) 2017-12-27
ES2645689T3 (es) 2017-12-07
FR19C1033I2 (fr) 2020-01-31
US9012462B2 (en) 2015-04-21
CN102105150B (zh) 2014-03-12
BRPI0908637B1 (pt) 2020-11-17
LTPA2019510I1 (lt) 2019-06-10
AU2009248923A1 (en) 2009-11-26
MX2010012703A (es) 2010-12-21
IL257083A (en) 2018-03-29
US20170218000A1 (en) 2017-08-03
CY2019027I1 (el) 2019-11-27
KR20180014882A (ko) 2018-02-09
EP2300013A4 (en) 2012-09-12
NL300990I2 (nl) 2019-07-11
EP2300013A1 (en) 2011-03-30
SI2300013T1 (en) 2018-03-30
CY2019027I2 (el) 2019-11-27
HK1158497A1 (en) 2012-07-20
NL300990I1 (nl) 2019-05-29
JP6483233B2 (ja) 2019-03-13
JP2022116057A (ja) 2022-08-09
AU2009248923B2 (en) 2015-01-29
US20200048288A1 (en) 2020-02-13
BRPI0908637A2 (pt) 2018-10-23
IL257083B (en) 2019-08-29
EP2300013B1 (en) 2017-09-06
LUC00120I1 (ru) 2019-05-24
EP3210609A1 (en) 2017-08-30
IL208716A0 (en) 2010-12-30
LTC2300013I2 (lt) 2022-04-11
KR20110010801A (ko) 2011-02-07
JP6190415B2 (ja) 2017-08-30
PL2300013T3 (pl) 2018-05-30
LUC00120I2 (ru) 2019-12-27
HUE035029T2 (en) 2018-03-28
KR101956261B1 (ko) 2019-03-08
JP2015163621A (ja) 2015-09-10
EA201071339A1 (ru) 2011-06-30
IL208716B (en) 2018-02-28
PT2300013T (pt) 2017-10-31
US20120202776A1 (en) 2012-08-09
JP2011523646A (ja) 2011-08-18
NO2300013T3 (ru) 2018-02-03
JP2019094344A (ja) 2019-06-20
JP6271064B2 (ja) 2018-01-31
HRP20171534T8 (hr) 2018-08-24
CA2723961A1 (en) 2009-11-26
DK2300013T3 (en) 2017-12-04
KR101860057B1 (ko) 2018-05-21
JP2017186345A (ja) 2017-10-12
HRP20171534T1 (hr) 2018-01-26
CA2723961C (en) 2017-03-21
HUS1900029I1 (hu) 2020-04-28
JP6690032B2 (ja) 2020-04-28
JP2018065864A (ja) 2018-04-26
US20150225436A1 (en) 2015-08-13
CY1119534T1 (el) 2018-04-04
CN102105150A (zh) 2011-06-22
FR19C1033I1 (ru) 2019-06-21
KR20160132127A (ko) 2016-11-16
MX353308B (es) 2018-01-08
US20200317705A1 (en) 2020-10-08
JP2020125308A (ja) 2020-08-20
NO2019024I1 (no) 2019-05-20
WO2009143389A1 (en) 2009-11-26
KR101781605B1 (ko) 2017-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029131B1 (ru) Фосфорсодержащие производные в качестве ингибиторов киназы
US11339157B1 (en) 4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives
AU2011312485B2 (en) Crystalline (R) - (E) -2- (4- (2- (5- (1- (3, 5 -dichloropyridin-4 -yl) ethoxy) - 1H - indazol - 3 - yl) vinyl) -1 H- pyrazol- 1 -yl) ethanol and its use as FGFR inhibitor
UA124474C2 (ru) Бензизотіазольні, ізотіазоло[3,4-b]піридинові, хіназолінові, фталазинові, піридо[2,3-d]піридазинові й піридо[2,3-d]піримідинові похідні як інгібітори g12c kras для лікування раку легені, раку підшлункової залози або колоректального раку
JP2016514718A (ja) ３−ヘテロアリール置換インダゾール類
UA121657C2 (uk) Гетероарильні сполуки для інгібування кіназ
EA027573B1 (ru) Бициклические гетероарильные соединения
KR20170049604A (ko) Bub1 억제제로서의 벤질 치환된 인다졸
EA019941B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
CA2907594A1 (en) Heteroaryl substituted indazoles
US20140213592A1 (en) Protein Kinase Inhibitors (Variants), Use Thereof in Treating Oncological Diseases and a Pharmaceutical Composition Based Thereon
EA018282B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
JP6896852B2 (ja) Ｆｇｆｒ阻害剤として使用される複素環式化合物
JP2017530963A (ja) ベンジル置換インダゾール類
JP7384536B2 (ja) キナゾリン化合物並びにその調製方法、使用及び医薬組成物
AU2021300495A1 (en) Aryl phosphorus oxide compounds and use thereof
AU2013205506B2 (en) Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
EP4330250A1 (en) Heterocyclic compounds capable of activating sting

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment