CN105061506B - 抗肿瘤药物ap26113的制备方法 - Google Patents

抗肿瘤药物ap26113的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明揭示了一种抗肿瘤药物AP26113(I)的制备方法，其制备步骤包括：N‑[2‑甲氧基‑4‑[4‑(二甲基氨基)哌啶‑1‑基]苯胺]胍依次与N，N‑二甲氨基丙烯酸酯、4‑(二甲基亚磷酰)苯胺和氯化剂发生环合反应、缩合反应以及氯化反应制得AP26113(I)。该制备方法原料易得，副反应少，经济环保，适合工业化生产。

Description

抗肿瘤药物AP26113的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种抗肿瘤药物AP26113的制备方法。
背景技术
AP26113是由Ariad制药公司开发的一种靶向小分子酪氨酸激酶抑制剂的试验性药物，用于治疗对克唑替尼(Crizotinib)耐药的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。该药于2014年8月被美国FDA授予突破性治疗药物资格。目前的临床数据显示，AP26113对ALK阳性的非小细胞肺癌患者，包括脑转移患者，均有持续性抗肿瘤活性。而且对ALK的抑制活性是克唑替尼的10倍左右，可抑制全9种已鉴定的克唑替尼耐药性ALK突变。
AP26113的化学名为：5-氯-N2-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(二甲基亚膦酰)苯基]-2，4-嘧啶二胺(I)，其结构式为：
AP26113的制备方法已有研究报道，Ariad公司的PCT专利WO2009143389和美国专利US20130225527、US20130225528和US20140066406报道了AP26113及其原料A和B的制备方法。该方法是通过2，4，5-三氯嘧啶依次与原料A和B发生嘧啶环上的取代反应制备得到目标化合物AP26113。
分析上述合成路线，虽然合成步骤比较简单，但是由于2，4，5-三氯嘧啶上的三个氯原子的亲核活性相差有限，在面对相同或相似的苯胺类基团时，其位置选择性必然会产生干扰，产生不必要的副反应，从而影响产品的质量。同时，反应过程中对于贵金属钯试剂的使用也使制造成本有所增加，不利于实现其产业化。
所以，如何运用现代合成技术，采用易得原料，设计和开发出简易快捷、经济环保和便于工业化的新合成路线，尤其是客服嘧啶环上位置选择性所带来的副反应，对于该药物的经济技术发展具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，设计出一条逐步引入官能团，从而避免副反应发生的新型合成路线。通过该合成路线所形成的AP26113的制备方法，具有原料易得、副反应少、经济环保且适合工业化生产等优点。
为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种抗肿瘤药物AP26113(I)的制备方法，
其合成步骤包括：N-[2-甲氧基-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯胺]胍(II)与N，N-二甲氨基丙烯酸酯发生环合反应制得N2-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基]胺基-4(1H)-嘧啶酮(III)；所述N2-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基]胺基-4(1H)-嘧啶酮(III)与4-(二甲基亚磷酰)苯胺(A)在缩合剂和碱促进剂作用下发生缩合反应制得N2-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(二甲基亚膦酰)苯基]-2，4-嘧啶二胺(IV)；所述N2-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(二甲基亚膦酰)苯基]-2，4-嘧啶二胺(IV)与氯化剂发生氯化反应制得AP26113(I)。
此外，本发明还提出如下附属技术方案：
所述环合反应所使用的N，N-二甲氨基丙烯酸酯为N，N-二甲氨基丙烯酸甲酯或N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯。
所述环合反应的原料N-[2-甲氧基-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯胺]胍(II)与N，N-二甲氨基丙烯酸酯的投料摩尔比为1∶1-2；优选1∶1.3-1.5。
所述环合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜，优选甲苯或N，N-二甲基甲酰胺。
所述环合反应的温度为50-150℃，优选110-140℃。
所述缩合反应的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N，N′-二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，优选苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。
所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈。
所述缩合反应的温度为0-120℃，优选50-60℃。
所述氯化反应的氯化剂为N-氯琥珀亚酰胺或二氯二甲基海因，优选N-氯琥珀亚酰胺。
所述氯化反应的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、氯仿或甲苯，优选乙腈。
所述氯化反应的温度为0-70℃，优选20-30℃。
同时，本发明还提供了原料N-[2-甲氧基-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯胺]胍(II)的制备方法，即通过2-甲氧基-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯胺(B)与单氰胺发生胍基化反应来制备。
所述胍基化反应的原料2-甲氧基-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯胺(B)与单氰胺的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.2-1.6。
所述胍基化反应的溶剂为苯、甲苯、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或二氧六环，优选甲醇或二氧六环。
所述胍基化反应的温度为25-120℃，优选50-70℃。
相比于现有技术，本发明所涉及的AP26113(I)的制备方法，具有原料易得、副反应少和环保经济等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中原料4-(二甲基亚磷酰)苯胺(A)和2-甲氧基-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯胺(B)的制备可参考申请日为2009年5月21日、名称为“PHOSPHOROUS DERIVATIVES AS KINASEINHIBITORS”的PCT专利WO2009143389中的制备方法。
实施例一：
于反应瓶中加入2-甲氧基-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯胺(B)(24.9g，0.1mol)和甲醇250mL，冰浴降温至0℃，依次加入60-65％的浓硝酸(15mL，0.15mol)和50％的单氰胺溶液(10mL，0.15mol)，升温至回流，搅拌反应12-14小时，TLC检测反应完成。降温至0-5℃，在反应液中加入甲基叔丁基醚250mL，有固体析出，过滤，依次用水和冷乙腈洗涤，干燥，得棕黄色固体N-[2-甲氧基-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯胺]胍(II)16.3g，收率56.0％，FAB-MS m/z：292[M+H]+。
实施例二：
于反应瓶中加入N-[2-甲氧基-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯胺]胍(II)(2.9g，10mmol)、N，N-二甲氨基丙烯酸甲酯(1.8g，13.7mmol)和甲苯50mL，升温至回流，搅拌反应24-26小时，TLC检测反应完成。冷却至室温，有固体析出。过滤，滤饼用冷甲醇洗涤，真空干燥得类白色固体N2-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基]胺基-4(1H)-嘧啶酮(III)2.65g，收率77.3％，FAB-MS m/z：344[M+H]+。
实施例三：
于反应瓶中加入N-[2-甲氧基-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯胺]胍(II)(2.9g，10mmol)、N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯(2.0g，14.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺30mL，升温至115-125℃，搅拌反应22-24小时，TLC检测反应完成。减压浓缩，所得残余物加入乙醇50mL，边搅拌边冷却至室温，有固体析出。过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，真空干燥得类白色固体N2-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基]胺基-4(1H)-嘧啶酮(III)2.73g，收率79.6％，FAB-MS m/z：344[M+H]+。
实施例四：
氮气保护下，于三口瓶中加入N2-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基]胺基-4(1H)-嘧啶酮(III)(3.43g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(6.63g，15mmol)和乙腈100mL。搅拌下，滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(2.28g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至60℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL和水20mL洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后，加入50mL四氢呋喃溶解的4-(二甲基亚磷酰)苯胺(A)(2.2g，13mmol)和氢化钠(0.31g，13mmol)溶液，升温至50-55℃，搅拌反应6-8小时，TLC监测反应结束。用饱和食盐水淬灭反应，分出有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂，粗品用乙醇重结晶，得类白色固体N2-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(二甲基亚膦酰)苯基]-2，4-嘧啶二胺(IV)4.1g，收率为83.2％。FAB-MS m/z：495[M+H]+。
实施例五：
氮气保护下，于三口瓶中加入N2-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基]胺基-4(1H)-嘧啶酮(III)(3.43g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.63g，15mmol)、4-(二甲基亚磷酰)苯胺(A)(2.2g，13mmol)和N，N-二甲基甲酰胺100mL。搅拌下，滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(2.28g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至60℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用乙醇重结晶，得类白色固体N2-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(二甲基亚膦酰)苯基]-2，4-嘧啶二胺(IV)2.4g，收率为48.6％。FAB-MS m/z：495[M+H]+。
实施例六：
于干燥反应瓶中加入N2-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(二甲基亚膦酰)苯基]-2，4-嘧啶二胺(IV)(4.9g，10mmol)和乙腈100mL，室温搅拌溶解后，分三次加入N-氯琥珀亚酰胺(1.6g，12mmol)，加毕后，保持室温反应4-6小时，TLC检测反应结束。将反应液倾入水50mL中以淬灭反应。二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水和水洗涤。无水硫酸钠干燥后浓缩，所得的油状物粗品用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得类白色固体AP26113(I)3.5g，收率66.3％，FAB-MS m/z：529[M+H]+，1HNMR(CDCl3)1.67(m，2H)，1.81(s，3H)，1.85(s，3H)，1.93(m，2H)，1.96(m，2H)，2.10(m，1H)，2.34(s，6H)，2.69(m，2H)，3.65(m，2H)，3.86(s，3H)，6.50(m，1H)，6.57(m，1H)，7.12(m，1H)，7.31(m，1H)，7.50(m，1H)，8.13(m，2H)，8.64(m，1H)。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种抗肿瘤药物AP26113(I)的制备方法，
其特征在于其制备步骤包括：N-[2-甲氧基-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯胺]胍与N,N-二甲氨基丙烯酸酯发生环合反应制得N2-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基]胺基-4(1H)-嘧啶酮；所述N2-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基]胺基-4(1H)-嘧啶酮与4-(二甲基亚磷酰)苯胺在缩合剂和碱促进剂作用下发生缩合反应制得N2-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(二甲基亚膦酰)苯基]-2,4-嘧啶二胺；所述N2-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(二甲基亚膦酰)苯基]-2,4-嘧啶二胺与氯化剂发生氯化反应制得AP26113(I)。
2.根据权利要求1所述AP26113的制备方法，其特征在于，所述环合反应原料N-[2-甲氧基-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯胺]胍与N,N-二甲氨基丙烯酸酯的投料摩尔比为1:1-2。
3.根据权利要求1所述AP26113的制备方法，其特征在于，所述环合反应溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜。
4.根据权利要求1所述AP26113的制备方法，其特征在于，所述环合反应所使用的N,N-二甲氨基丙烯酸酯为N,N-二甲氨基丙烯酸甲酯或N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯，所述环合反应温度为50-150℃。
5.根据权利要求1所述AP26113的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的缩合剂为N,N,-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N,N′-二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮 唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。
6.根据权利要求1所述AP26113的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
7.根据权利要求1所述AP26113的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈；所述缩合反应温度为0-120℃。
8.根据权利要求1所述AP26113的制备方法，其特征在于，所述氯化反应的氯化剂为N-氯琥珀亚酰胺或二氯二甲基海因。
9.根据权利要求1所述AP26113的制备方法，其特征在于，所述氯化反应的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、氯仿或甲苯；所述氯化反应的温度为0-70℃。
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