CN104892526A - 一种2,5-二氯-n-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法 - Google Patents

一种2,5-二氯-n-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的新方法。该方法以邻氨基苯硫酚为起始原料，经过烷基化、酰化、氧化、水解和偶联5个步骤得到2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺。本工艺与已有文献工艺相比，避免了使用很臭的异丙硫醇试剂，更加环保。整体合成路线的原料易得，反应单元操作简便，适合工业化生产。

Description

一种2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法
技术领域
本发明涉及一种2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法，及其用于色瑞替尼的制备。
背景技术
肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，而且由于环境等各种因素影响，正在以每年超过3％的速度增加。而在已经确诊的患者中有80-85％的为非小细胞肺癌(NSCLC)，其中2％-7％病例由间变性淋巴瘤激酶(ALK)的重排(rearrangement)所驱动，导致癌细胞的加速生长，病情恶化。色瑞替尼是一种口服、选择性ALK抑制剂，临床研究中在治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中取得了突破性进展。2014年4月29日美国食品药品监督管理局(FDA)批准了色瑞替尼用于经Xalkori(crizotinib)治疗后病情恶化或对Xalkori不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。
目前已公开的文献[J.Med.Chem.2013,56,5675-5690]色瑞替尼(LDK378)制备方法如下：
关键中间体化合物7(2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺)的合成是一个非常重要的合成步骤。根据文献(WO2008073687)及已经研究的成果，发现在从中间体化合物5和6合成中间体化合物7时，需要使用过量的钠氢在DMSO和DMF混合溶剂中进行反应，钠氢易燃易爆，在生产操作中危险性高，而且该反应转化率能达到60％，但由于中间体化合物7在强碱性条件下易分解，在较小规模(10g以下)下收率能达到45％左右，而超出1Kg后收率及大幅下降，低于30％，在后处理过程中溶剂DMSO，DMF及过量的中间体6难以洗除，后处理复杂，也会产生极大污染。另外，得到的中间体化合物7需要经过柱层析纯化才能用于色瑞替尼制备，纯化过程损失30％以上，使得该路线总体收率低(从化合物5计算仍然低于20％)，成本高，操作危险，不适合工业化生产。而因为色瑞替尼的市场需求很大，同时制剂用量也很大，因此对原料药的需求将是非常庞大的，这就给工业化生产带来极大困难。
通过文献查询发现中间体5的合成的路线为(WO2011140338)：
但起始原料邻硝基氟苯价格昂贵，异丙硫醇则是极其恶臭的试剂，接近臭气强度的最高等级5级(硫化氢为4.5级)，吸入可导致嗅觉丧失。在生产中因为会导致严重的环境事件而基本无法大规模使用。同时由于异丙硫醇中硫元素的影响，在后续的钯碳催化的氢化反应中会导致钯中毒，导致需要较多的催化剂---重量百分比高达10％，而且需要分批补加，不仅导致生产成本昂贵，而且因为氢化过程中不断的开釜补加钯碳造成严重的安全隐患。
后来的研究中有学者提出使用臭味较小的邻氨基苯硫酚为起始原料制备化合物2时(J.Med.Chem.2002,45,2229-2239)。
但在这个反应中仍然要使用强碱叔丁醇钾，在无水乙醇中反应，耗费较多的溶剂。而在后续的步骤中，如何氧化化合物2至目标物(化合物5)则没有文献报道。如果按照通用的硫醚氧化为砜的方法使用双氧水或者过氧乙酸进行氧化，因为氨基也很容易被氧化，反应很杂基本没有产物。
而对化合物2进行酰基保护后，再使用双氧水或者过氧乙酸进行氧化，由于硫醚生成砜后，具有很强的吸电子能力，导致邻位的胺保护基很容易解离，而脱保护后的胺则非常容易被氧化，所以使用常用的氧化剂进行反应仍然会导致反应仍然很杂，基本没有预期产物。
即使使用非常不经济和不适用于工业化的方法得到了化合物5，按照现有的方法，必须使用钠氢或者更强的碱来进行化合物5和化合物6的偶联。而在使用强碱时，整个反应体系会变黑，产生焦油状物质，使得反应收率很低(1Kg以上的反应收率不超过30％。WO2011140338重复了这个实验，需要柱层析才能得到产品，且收率仅有33％)，且不容易处理。而使用钠氢这样的在反应中会释放大量氢气的强碱则在生产中会带来很大的安全隐患。在反应过程中反应很容易失控，放出大量氢气和热量，给生产带来极大的安全隐患。在后续的淬灭反应中也会产生大量的氢气和热量，存在严重安全隐患。并且后处理产生大量废渣，废液，而且这些废渣废液极其恶臭，具有很大的刺激性，即使痕量的接触也会导致严重的过敏反应，给环境带来极大的危害。
因此必须开发出一种新的适合工业化生产，安全，环境友好的，易于操作的，造价低廉但产品质量稳定优良的工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的用于制备色瑞替尼的中间体及其制备方法，此工艺路线简单，原料便宜，安全易得，环境友好的，易于操作，适合工业化生产。此制备方法获得的中间体化合物7造价低廉但产品质量稳定优良。总收率68％。
本发明人经过不断的尝试后发现使用基本无臭味的氨基苯硫酚为起始原料，在碱性环境中与卤代异丙烷反应，酰化后经氧化，最后脱保护后可以很方便得到中间体化合物5。中间体化合物5则在催化量的钯配合物催化下，在碳酸盐等弱碱性环境中与化合物6顺利偶联，得到高纯度的中间体化合物7。避免了使用钠氢等危险试剂，同时减少了后处理时水淬灭及水洗的步骤，直接蒸除溶剂冷却过滤后即得到较纯的产品，降低了反应体积，提高了生产效率，基本没有废液产生，提高了环境友好度。
本发明提供了一种2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法，具体合成路线如下所示(示例可使本领域技术人员更全面地理解本发明，但其不以任何方式限制本发明)：
其中，
(a)化合物1与CH3CH(CH3)X发生烷基化反应，生成化合物2，其中，X为卤素Cl，Br，I或甲磺酰基，三氟甲磺酰基，苯磺酰基或取代的苯磺酰基，所述取代是指被甲基，乙基，异丙基中的一种或多种取代，反应在溶剂和碱存在下进行，溶剂为水，碱选自氢氧化钠或氢氧化钾或其混合物；
(b)化合物2与酰化试剂发生酰化反应，生成化合物3，酰化试剂为醋酸酐RCOOCOR或酰氯RCOX’，R为直链或支链的C1-C6烷基，X’为卤素；优选的，R为甲基或乙基；
(c)化合物3与氧化剂发生氧化反应，生成化合物4；
(d)化合物4在溶剂中发生水解反应，生成化合物5；
(e)化合物5与化合物6发生偶联反应，生成化合物7，反应在钯催化剂和碱的存在下进行，碱选自碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠中的一种或其中多种的混合物。
更进一步，所述步骤(a)中，X为Cl，Br或I。综合考虑原料成本和反应活性，收率，及产品纯度，更优化的一步，X为Br；反应温度为20-100℃；更进一步优化反应温度可以控制在40-50℃；溶剂为水；碱为氢氧化钠时反应很好，且不耗费溶剂。
步骤(b)的反应可以在溶剂存在下进行，溶剂为醋酸或二氯甲烷；
更进一步，所述步骤(b)中，酰化试剂为酸酐或酰氯；优化一步，综合考虑成本和反应活性，收率及产品纯度，酰化试剂选为醋酸酐或乙酰氯；当酰化试剂为醋酸酐时，溶剂为醋酸，反应温度为20-100℃。当酰化试剂为乙酰氯时，溶剂可以选为二氯甲烷，酰化反应可以在碱存在下进行，碱选自三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺；综合考虑环保，气味，及成本，碱优选为三乙胺。反应温度控制在-20至50℃。更进一步的考虑整体工艺的成本酰化试剂为醋酸酐，溶剂为醋酸，反应温度为20-100℃，反应体系不经进一步处理直接用于下一步。当然也可以采用相应的羧酸与氨基在DCC或者EDC缩合剂作用下进行缩合反应生成相应的酰胺。
更进一步，所述步骤(c)中，氧化剂选自过硼酸钠、四水合过硼酸钠、过硼酸钾、过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸或双氧水。反应可以在溶剂存在下进行，溶剂选自甲苯、四氢呋喃、醋酸、水或低级醇。更优化一步，综合考虑成本，环境保护，可操作性及工业化适应性，氧化剂为四水合过硼酸钠或过硼酸钠。溶剂为醋酸；反应温度为20-100℃。使用这种条件，步骤(b)和步骤(c)可以分步操作，也可以将步骤(b)的反应不经后处理直接用于步骤(c)，且在步骤(c)中的后处理也更加方便。
更进一步，所述步骤(d)中，反应在碱和溶剂存在下进行。更优化一步，综合考虑成本，反应活性，可操作性及工业化适应性，碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或叔丁醇钾中的一种或多种的混合物。更优化一步碱为氢氧化钠，氢氧化钾或两者的混合物；溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种的混合溶剂。更进一步优化碱为氢氧化钠，溶剂为水和乙醇的混合溶剂；反应温度为40-100℃。更进一步优化溶剂为水和乙醇的质量比0.1至10的混合溶剂。
更进一步所述步骤(e)中，更优化一步钯催化剂选自钯、钯盐或它们中的一种或多种与配体的混合物，在反应体系中生成催化剂(钯或钯盐与配体的络合物)，或者使用市面上能买到的钯和配体的成型钯催化剂。更进一步优化，综合考虑成本，反应活性，可操作性及工业化适应性，钯催化剂为钯盐和配体的络合物，所述钯盐选自醋酸钯、氯化钯等；所述配体选自三苯基膦、xantphos、X-Phos或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁。更进一步优化钯盐为醋酸钯；配体为三苯基膦xantphos、X-Phos或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁。成型钯催化剂包括四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、三苯基膦醋酸钯或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯等，但不限于此。反应中碱优选为碳酸铯或碳酸钾；反应优选在溶剂存在下进行，溶剂为甲苯；反应温度为70-130℃。
本发明中公开了通式(3)的化合物和通式(4)的化合物，它们是制备2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(化合物7)的重要中间体：
其中，R是直链或支链的C1-C6烷基，优选的，R为甲基或乙基。
化合物7可用于与哌啶中间体的盐酸盐(化合物8)或其水合物或者Boc保护的化合物偶联，得到色瑞替尼(Ceritinib,或者LDK-378)。
化合物8的结构式为：
总体反应式如下所示:
本发明提供的使用邻氨基苯硫酚为起始原料，经过烷基化，酰化，氧化，水解和钯催化偶联的路线；在环境保护方面避免使用了极其恶臭的异丙硫醇，且每一步的后处理都很简单，基本没有高污染的废液废渣产生；在工业适应性及安全性方面，避免了使用危险的钠氢。
由此本发明大幅降低了后处理的风险和产生的大量的有毒有害的废液，大幅提高了生产关键中间体化合物7的安全性和环境友好性，大幅降低了生产成本，大大提高了工业生产的安全性、可操作性和可行性，从而为大幅降低产品色瑞替尼的成本提供了一种新的方法。另外，该路线得到的化合物7纯度高，质量稳定最终可以稳定的制备出高纯度的色瑞替尼。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例一2-(异丙基巯基)苯胺
将邻氨基苯硫酚(99.00g)，水(300mL)加入反应瓶中，搅拌。NaOH水溶液。滴加2-溴丙烷116.85g。滴加完毕升温至40-50℃反应2小时。反应完毕后冷却，加入乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，水洗一次。蒸除溶剂，得2-(异丙基巯基)苯胺125.6g。收率95％。
MS(ESI+):168.1(M+1)+。
实施例二N-(2-(异丙基硫代)苯基)乙酰胺
将2-(异丙基巯基)苯胺(132g),醋酸(132mL)加入到反应瓶中。搅拌，升温至40℃。滴加醋酸酐(96.80g)。滴加完毕后搅拌30分钟。反应完毕后，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，水洗一次。蒸除溶剂，得N-(2-(异丙基硫代)苯基)乙酰胺161.9g。收率98％。
MS(ESI+):210.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3):δ8.40(d,4.0,1H),7.47-7.49(m,1H),7.30-7.34(m,1H),7.00-7.04(m,1H),3.09-3.14(m,1H),2.21(s,3H),1.28-1.32(d,2.6,6H)。
实施例三N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)乙酰胺
将N-(2-(异丙基硫代)苯基)乙酰胺(165g)，醋酸(330mL)加入到反应瓶中。搅拌，升温至40℃。分批加入四水合过硼酸钠(364g)。加完后继续在40℃搅拌2小时。升温至50-60℃继续反应直至反应完毕。冷却至20-30℃。加入到冰水中。抽滤，滤饼用水洗涤两次。收集滤饼。干燥后，得黄褐色固体N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)乙酰胺173g。收率91％
MS(ESI+):242.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3):δ8.46-8.50(m,1H),7.79-7.83(m,1H),7.59-7.65(m,1H),7.20-7.25(m,1H),3.16-3.22(m,1H),1.28-1.32(m,6H)。
实施例四N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)乙酰胺
将2-(异丙基巯基)苯胺(167g),二氯甲烷(1670mL)加入到反应瓶中。搅拌，分批加入间氯过氧苯甲酸(518g)。加完后继续反应直至反应完毕。加入冰水，分液，收集有机相。水洗一次，碳酸氢钠水溶液洗涤一次，水洗一次，蒸干得黄褐色固体N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)乙酰胺185g。收率96％。
MS(ESI+):242.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3):δ8.46-8.50(m,1H),7.79-7.83(m,1H),7.59-7.65(m,1H),7.20-7.25(m,1H),3.16-3.22(m,1H),2.20-2.22(m，3H),1.28-1.32(m,6H)。
实施例五N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)乙酰胺
将2-(异丙基巯基)苯胺(132g)，醋酸(132mL)加入到反应瓶中。搅拌，升温至40℃。滴加醋酸酐(96.80g)。滴加完毕后搅拌30分钟。分批加入四水合过硼酸钠(364g)。加完后继续在40℃搅拌2小时。升温至50-60℃继续反应直至反应完毕。冷却至20-30℃。加入到冰水800g中。抽滤，滤饼用水洗涤两次。收集滤饼。干燥后，得黄褐色固体N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)乙酰胺170g。收率89％。
MS(ESI+):242.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3):δ8.46-8.50(m,1H),7.79-7.83(m,1H),7.59-7.65(m,1H),7.20-7.25(m,1H),3.16-3.22(m,1H),2.20-2.22(m，3H),1.28-1.32(m,6H)。
实施例六2-(异丙基磺酰基)苯胺
将N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)乙酰胺(120.00g)，95％乙醇60mL加入到1L三颈瓶中。加入NaOH溶液。升温至70℃，搅拌至反应完全。加入240mL冰水，冷却至10℃以下。过滤，滤饼用水洗涤，收集滤饼。干燥，得黄褐色固体2-(异丙基磺酰基)苯胺94g。收率95％。
MS(ESI+):200.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3):δ7.60-7.65(m,1H),7.31-7.35(m,1H),6.76-6.79(m,1H),6.72(d,4.0,1H),3.30-3.45(m,1H),1.27-1.31(m,6H)。
实施例七2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺
将2-(异丙基磺酰基)苯胺(100g)，2,4,5-三氯嘧啶(125g)，醋酸钯(2.2g)，三苯基膦(6.7g)，碳酸铯(200g)，甲苯(1L)加入到反应瓶中，氮气保护，升温至回流直至反应完毕。冷却至50℃以下，加入乙酸乙酯(500mL)，过滤，收集滤液。滤液浓缩后加入甲基叔丁基醚析晶过滤，收集滤饼。干燥后得淡黄色固体2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺148g。收率85％。
MS(ESI+):346.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3):δ9.61(s,1H),8.16-8.19(d,4.4,1H),7.84-7.85(d,0.8,1H),7.45-7.48(m,1H),7.26-7.30(m,1H)6.85-6.89(m,1H),2.74-2.78(m,1H),0.85-0.88(d,3.4,6H)。
实施例八2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺
将2-(异丙基磺酰基)苯胺(100g)，2,4,5-三氯嘧啶(138g)，醋酸钯(0.25g)，Xantphos(1.27g)，碳酸钾(300g)，甲苯(2L)加入到反应瓶中，氮气保护，升温至回流直至反应完毕。冷却至50℃以下，加入乙酸乙酯(1000mL)，过滤，收集滤液。滤液浓缩后加入甲基叔丁基醚析晶过滤，收集滤饼。干燥后得淡黄色固体2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺148g。收率90％。
MS(ESI+):346.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3):δ9.61(s,1H),8.16-8.19(d,4.4,1H),7.84-7.85(d,0.8,1H),7.45-7.48(m,1H),7.26-7.30(m,1H)6.85-6.89(m,1H),2.74-2.78(m,1H),0.85-0.88(d,3.4,6H)。
实施例九2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺
将2-(异丙基磺酰基)苯胺(100g)，2,4,5-三氯嘧啶(138g)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.0g)，碳酸钾(300g)，甲苯(2L)加入到反应瓶中，氮气保护，升温至回流直至反应完毕。冷却至50℃以下，加入乙酸乙酯(1000mL)，过滤，收集滤液。滤液浓缩后加入甲基叔丁基醚析晶过滤，收集滤饼。干燥后得淡黄色固体2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺148g。收率88％。
MS(ESI+):346.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3):δ9.61(s,1H),8.16-8.19(d,4.4,1H),7.84-7.85(d,0.8,1H),7.45-7.48(m,1H),7.26-7.30(m,1H)6.85-6.89(m,1H),2.74-2.78(m,1H),0.85-0.88(d,3.4,6H)。
实施例十5-氯-N-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二胺二盐酸盐的制备
将2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐(17.00g)和2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(18.32g)加入500mL三口瓶中，加入异丙醇170mL。搅拌加热回流反应过夜。冷却至室温后过滤、洗涤，收集滤饼。滤饼干燥得淡黄色固体5-氯-N-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二胺二盐酸盐30.4g。收率91％。
MS(ESI+):558.1(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6):δ10.15(s,1H),9.18-9.38(m,3H),8.54(s,1H),8.06-8.08(m,1H),7.92-7.94(d,3.2,1H)7.73-7.77(t,3.8,1H),7.54-7.58(t,4.0,1H),7.31(s,1H),6.82(s,1H),4.51-4.57(m,1H),3.45-3.52(m,1H),3.30-3.32(d,5.8,2H),2.93-3.03(m,3H),1.89-1.99(m,5H),1.73-1.77(d,6.4,2H),1.24-1.26(d,3.2,6H),1.10-1.111(d,3.2,6H)。
实施例十一5-氯-N-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二胺(LDK-378)的制备
将5-氯-N-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二胺二盐酸盐(6.31g)加入50mL三口瓶中。加入19g丙酮水溶液(3:1，v/v)。搅拌加热至55℃，滴加10g约10％的NaOH水溶液。滴加完毕后冷却至室温，以42g纯化水稀释，继续搅拌1小时。过滤，收集滤饼。滤饼真空干燥，得类白色固体5-氯-N-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二胺5.19g。收率93％。
MS(ESI+):558.1(M+1)+。1HNMR(DMSO-d6):δ8.44(d,3.4,1H),8.20(s,1H),8.02(s,1H),7.80-7.82(m,1H),7.56-7.60(m,1H),7.49(s,1H),7.30-7.33(m,1H),6.80(s,1H),4.49-4.54(m,1H),3.42-3.47(m,1H),3.02(d,4.8,2H),2.57-2.72(m,3H),2.10(m,3H),1.47-1.60(m,4H),1.21(d,2.4,6H),1.14(d,2.6,6H)。
对比实施例重复文献[J.Med.Chem.2013,56,5675-5690]，采用NaH制备2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺
0℃以下将2-(异丙基磺酰基)苯胺(100g)的DMF/DMSO(400mL，体积比为9/1)的溶液滴加至搅拌的NaH(28.85g)在DMF/DMSO混合物(1000mL/100mL)中的悬液中。0℃搅拌30分钟，滴加稀释在400mLDMF/DMSO(体积比：9/1)中的2,4,5-三氯嘧啶(162g，2eq)。将溶液温至室温，搅拌过夜。将反应液缓慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，滤饼用乙酸乙酯洗涤。合并滤液，浓缩至干。柱层析(硅胶装柱，用含乙酸乙酯(体积比：1％至20％)的庚烷淋洗)，得淡黄色固体2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺43g。收率24.7％。
MS(ESI+):346.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3):δ9.61(s,1H),8.16-8.19(d,4.4,1H),7.84-7.85(d,0.8,1H),7.45-7.48(m,1H),7.26-7.30(m,1H)6.85-6.89(m,1H),2.74-2.78(m,1H),0.85-0.88(d,3.4,6H)。

Claims (22)

1.一种2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法，其合成路线如下：
其中，
(a)化合物1与CH3CH(CH3)X发生烷基化反应，生成化合物2；其中，X为卤素或磺酸酯离去基，比如Cl，Br，I，甲磺酰基，三氟甲磺酰基，苯磺酰基或取代的苯磺酰基，所述取代是指被甲基，乙基，异丙基中的一种或多种取代，反应在溶剂和碱存在下进行，溶剂为水，碱选自氢氧化钠或氢氧化钾或其混合物；
(b)化合物2与酰化试剂发生酰化反应，生成化合物3，酰化试剂为醋酸酐RCOOCOR或酰氯RCOX’，R为直链或支链的C1-C6烷基，X’为卤素；
(c)化合物3与氧化剂发生氧化反应，生成化合物4；
(d)化合物4在溶剂中发生水解反应，生成化合物5；
(e)化合物5与化合物6发生偶联反应，生成化合物7，反应在钯催化剂和碱的存在下进行，碱选自碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠中的一种或其中多种的混合物。
2.根据权利要求1所述的2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)中，X为Cl，Br或I。
3.根据权利要求1所述的2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)中，反应温度为20-100℃。
4.根据权利要求1所述的2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)中，反应温度为40-50℃；溶剂为水；碱为氢氧化钠。
5.根据权利要求1所述的2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(b)中，酰化试剂为醋酸酐或乙酰氯；步骤(b)的反应可以在溶剂存在下进行，溶剂为醋酸或二氯甲烷。
6.根据权利要求5所述的2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(b)中，酰化试剂为醋酸酐；无溶剂反应，或者溶剂为醋酸；反应温度为20-100℃。
7.根据权利要求6所述的2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(b)中，反应体系不经进一步后处理直接用于下一步。
8.根据权利要求5所述的2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(b)中，酰化试剂为乙酰氯；溶剂为二氯甲烷；反应温度为-20-50℃；反应在碱存在下进行，碱为乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺，优选为三乙胺。
9.根据权利要求1所述的2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(c)中，氧化剂选自过硼酸钠、四水合过硼酸钠、过硼酸钾、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸或双氧水；反应在溶剂存在下进行，溶剂选自甲苯、四氢呋喃、醋酸、水或低级醇。
10.根据权利要求9所述的2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(c)中，氧化剂为四水合过硼酸钠或过硼酸钠；溶剂为醋酸；反应温度为20-100℃。
11.根据权利要求1所述的2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(d)中，反应在碱存在下进行，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或叔丁醇钾中的一种或多种的混合物。
12.根据权利要求11所述的2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(d)中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或两者的混合物；溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种的混合溶剂。
13.根据权利要求12所述的2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(d)中，碱为氢氧化钠；溶剂为水和乙醇的混合溶剂；反应温度为40-100℃。
14.根据权利要求13所述的2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(d)中，溶剂为水和乙醇的的质量比为0.1至10的混合溶剂。
15.根据权利要求1所述的2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(e)中，钯催化剂选自钯、钯盐或它们中的一种或多种与配体的混合物，在反应体系中生成钯或钯盐与配体的络合物，或者钯催化剂为市售的钯和配体的成型钯催化剂。
16.根据权利要求15所述的2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(e)中，钯催化剂为钯盐和配体的络合物，所述钯盐选自醋酸钯或氯化钯；所述配体选自三苯基膦、xantphos、X-Phos或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁。
17.根据权利要求16所述的2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(e)中，钯盐为醋酸钯；配体为三苯基膦、xantphos、X-Phos或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁；碱为碳酸铯或碳酸钾；反应优选在溶剂存在下进行，溶剂为甲苯；反应温度为70-130℃。
18.根据权利要求15所述的2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(e)中，钯催化剂为四(三苯基膦)钯或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯；碱为碳酸铯或碳酸钾；反应优选在溶剂存在下进行，溶剂为甲苯；反应温度为70-130℃。
19.通式(3)的化合物：
其中R是直链或支链的C1-C6烷基。
20.根据权利要求19所述的通式(3)的化合物，R为甲基或乙基。
21.通式(4)的化合物：
其中R是直链或支链的C1-C6烷基。
22.根据权利要求21所述的通式(4)的化合物，R为甲基或乙基。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105646452A (zh) * 2015-12-24 2016-06-08 北京康立生医药技术开发有限公司 一种蛋白激酶抑制剂的合成方法
CN106854182A (zh) * 2016-12-19 2017-06-16 山东轩德医药科技有限公司 一种2,5‑二氯‑n‑(2‑(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶‑4‑胺的制备方法
CN106854200A (zh) * 2015-12-08 2017-06-16 上海星泰医药科技有限公司 色瑞替尼及其中间体的制备方法
CN109020898A (zh) * 2018-06-20 2018-12-18 刘耿熙 一种制备抗肿瘤药物色瑞替尼中间体的方法
CN110698373A (zh) * 2019-11-07 2020-01-17 温州大学 N-（2-（甲硫基）苯基）乙酰胺类化合物的制备方法及其净化提纯方法
CN111410649A (zh) * 2019-01-04 2020-07-14 南京海润医药有限公司 一种塞瑞替尼的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0035893A2 (en) * 1980-03-07 1981-09-16 E.I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal benzene- and pyridine-sulfonamide derivatives
US4818277A (en) * 1980-03-26 1989-04-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Alkyl sulfones
CN1788001A (zh) * 2003-03-14 2006-06-14 诺瓦提斯公司 可用于治疗赘生性疾病、炎性和免疫***病症的2,4－二(苯氨基)嘧啶
WO2009120795A1 (en) * 2008-03-25 2009-10-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods of chemotype evolution
CN102105150A (zh) * 2008-05-21 2011-06-22 阿里亚德医药股份有限公司 用作激酶抑制剂的磷衍生物
WO2014071832A1 (en) * 2012-11-06 2014-05-15 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Alk kinase inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0035893A2 (en) * 1980-03-07 1981-09-16 E.I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal benzene- and pyridine-sulfonamide derivatives
US4818277A (en) * 1980-03-26 1989-04-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Alkyl sulfones
CN1788001A (zh) * 2003-03-14 2006-06-14 诺瓦提斯公司 可用于治疗赘生性疾病、炎性和免疫***病症的2,4－二(苯氨基)嘧啶
WO2009120795A1 (en) * 2008-03-25 2009-10-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods of chemotype evolution
CN102105150A (zh) * 2008-05-21 2011-06-22 阿里亚德医药股份有限公司 用作激酶抑制剂的磷衍生物
WO2014071832A1 (en) * 2012-11-06 2014-05-15 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Alk kinase inhibitors

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACS: "RN：1228671-03-1", 《STN-REGISTRY数据库》 *
DMITRY SHABASHOV，等: "Auxiliary-Assisted Palladium-Catalyzed Arylation and Alkylation of sp2 and sp3 Carbon-Hydrogen Bonds", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *
KARL A. NIEFORTH: "2-Aminobenzenethiol derivatives as potential psychotherapeutic agents", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES》 *
STEPHEN J. HODSON，等: "2-(Anilinomethyl)imidazolines as α1 Adrenergic Receptor Agonists: the Discovery of α1a Subtype Selective 2’-Alkylsulfonyl-Substituted Analogues", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
葛丹丹: "色瑞替尼(ceritinib)", 《中国药物化学杂志》 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106854200A (zh) * 2015-12-08 2017-06-16 上海星泰医药科技有限公司 色瑞替尼及其中间体的制备方法
CN106854200B (zh) * 2015-12-08 2019-05-21 上海复星星泰医药科技有限公司 色瑞替尼及其中间体的制备方法
CN105646452A (zh) * 2015-12-24 2016-06-08 北京康立生医药技术开发有限公司 一种蛋白激酶抑制剂的合成方法
CN105646452B (zh) * 2015-12-24 2018-05-01 北京康立生医药技术开发有限公司 一种蛋白激酶抑制剂的合成方法
CN106854182A (zh) * 2016-12-19 2017-06-16 山东轩德医药科技有限公司 一种2,5‑二氯‑n‑(2‑(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶‑4‑胺的制备方法
CN106854182B (zh) * 2016-12-19 2020-02-07 山东轩德医药科技有限公司 一种2,5-二氯-n-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法
CN109020898A (zh) * 2018-06-20 2018-12-18 刘耿熙 一种制备抗肿瘤药物色瑞替尼中间体的方法
CN111410649A (zh) * 2019-01-04 2020-07-14 南京海润医药有限公司 一种塞瑞替尼的制备方法
CN111410649B (zh) * 2019-01-04 2022-09-02 南京海润医药有限公司 一种塞瑞替尼的制备方法
CN110698373A (zh) * 2019-11-07 2020-01-17 温州大学 N-（2-（甲硫基）苯基）乙酰胺类化合物的制备方法及其净化提纯方法

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