CN108350006B - 氘修饰的Brigatinib衍生物、含有该化合物的药物组合物及其用途 - Google Patents
氘修饰的Brigatinib衍生物、含有该化合物的药物组合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108350006B CN108350006B CN201680064176.0A CN201680064176A CN108350006B CN 108350006 B CN108350006 B CN 108350006B CN 201680064176 A CN201680064176 A CN 201680064176A CN 108350006 B CN108350006 B CN 108350006B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- deuterium
- hydrogen
- compound
- formula
- independently selected
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 147
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 17
- AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-n-(2-dimethylphosphorylphenyl)-2-n-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical class COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1P(C)(C)=O AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 17
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 claims abstract description 24
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 32
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 243
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 241
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 201
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 201
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 78
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 68
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- -1 2-methoxy-4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl]Phenyl Chemical group 0.000 description 48
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 22
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 21
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl phosphite Chemical compound COP([O-])OC CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 9
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229950004272 brigatinib Drugs 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 6
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- VWVGKNTWOBCSTI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxy-4-nitrophenyl)piperidin-4-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(N2CCC(=O)CC2)=C1 VWVGKNTWOBCSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 5
- QQURWFRNETXFTN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O QQURWFRNETXFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;chloride Chemical class Cl.C1CNCCN1 MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WLKUSVNHZXUEFO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxy-1-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O WLKUSVNHZXUEFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Cl)C(Cl)=N1 GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFBYEGUGFPZCNF-UHFFFAOYSA-N 2-nitroanisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O CFBYEGUGFPZCNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100459319 Arabidopsis thaliana VIII-2 gene Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N iodomethane Chemical class I[11CH3] INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAIOKFZXJMDAS-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-nitrosopiperazine Chemical compound CN1CCN(N=O)CC1 CEAIOKFZXJMDAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRYYJGQKVGZGSB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-piperidin-4-ylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1CCNCC1 MRYYJGQKVGZGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940122531 Anaplastic lymphoma kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-N Dimethylphosphate Chemical compound COP(O)(=O)OC KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IABHFZUQECSATJ-UHFFFAOYSA-N N-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]aniline Chemical compound CONC1=CC=C(C=C1)N1CCC(CC1)N1CCN(CC1)C IABHFZUQECSATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical class [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- XIMLAVRHZBUYBE-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.O=C1CCCCN1 XIMLAVRHZBUYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940043267 rhodamine b Drugs 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012354 sodium borodeuteride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/004—Acyclic, carbocyclic or heterocyclic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen, sulfur, selenium or tellurium
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
本发明属于药物化学领域,涉及氘修饰的Brigatinib衍生物、其制备方法、含氘修饰的Brigatinib衍生物的药物组合物,以及氘修饰的Brigatinib衍生物及其药物组合物在制备治疗由间变性淋巴瘤激酶介导的疾病的药物中的用途,本发明的氘修饰的Brigatinib衍生物对间变性淋巴瘤激酶具有优异的抑制活性,具有相对Brigatinib更好的药效学或药代动力学性质。
Description
相关申请的引用
本申请要求于2015年11月27日向中华人民共和国知识产权局提交的申请号为201510846894.0的中国发明专利申请的权益。
技术领域
本发明属于药物化学领域,涉及一种氘修饰的Brigatinib衍生物、其制备方法、含氘修饰的Brigatinib衍生物的药物组合物、氘修饰的Brigatinib衍生物及其药物组合物在制备治疗由间变性淋巴瘤激酶介导的疾病中的用途。
背景技术
Brigatinib,化学名称为5-氯-N4-[2-(二甲基膦酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺,是ARIAD公司开发的一种间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂,还可以抑制EGFR和c-ros致癌基因1(ROS1),可用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌,目前处于II期临床研究阶段。2014年10月,美国FDA授予其突破性治疗药物资格。I/II期临床试验结果显示,Brigatinib对ALK阳性的非小细胞肺癌患者(包括脑转移患者)均有持续性抗肿瘤活性。
已知较差的吸收、分布、代谢和/或***(ADME)性质是导致许多候选药物临床试验失败的的主要原因。当前上市的许多药物也由于较差的ADME性质限制了它们的应用范围。药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗疾病的药物由于过快的从体内代谢清除掉而难以成药。频繁或高剂量服药虽然有可能解决药物快速清除的问题,但该方法会带来诸如病人依从性差、高剂量服药引起的副作用及治疗成本上升等问题。另外,快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢物中。
虽然Brigatinib作为ALK抑制剂能有效治疗ALK阳性非小细胞肺癌,但是发现具有治疗ALK阳性非小细胞肺癌且具有很好的口服生物利用度且有成药性的新型化合物还是具有挑战性的工作。因此,本领域仍需开发对适用作治疗剂的间变性淋巴瘤激酶(ALK)具有选择性抑制活性或更好的药效学/药代动力学的化合物,本发明提供了这样的化合物。
发明内容
本发明提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药:
其中,
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢(H)或氘(D);
条件是:R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中至少一个选自氘。
一方面,本发明提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药:
其中,
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢(H)或氘(D);
条件是:R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中至少一个选自氘。
应当理解,当R1选自氢或氘时,式I化合物中的结构单元(R1)3C-相应的分别是-CH3或-CD3;当R8选自氢或氘时,式I化合物中的结构单元-OC(R8)3相应的分别是-OCH3或-OCD3。
应当理解,式I化合物中的两个R2是相同的,即当其中一个R2为氢或氘时,另一个R2相应的分别为氢或氘;R3、R4、R5、R6和R7也应做相同理解。
在本发明的一些实施方式中,R1选自氘,R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R1选自氘,R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同,R4和R5相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R1选自氘,R8选自氢,R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R1选自氘,R8选自氢,R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同,R4和R5相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R1选自氘,R8、R9、R10和R11选自氢,R2、R3、R4、R5、R6和R7分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R1选自氘,R8、R9、R10和R11选自氢,R2、R3、R4、R5、R6和R7分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同,R4和R5相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R1选自氘,R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢,R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R1选自氘,R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢,R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同,R4和R5相同。在本发明的一些实施方式中,R1选自氘,R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢,R2和R3分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R1选自氘,R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢,R2和R3分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同。
在本发明的一些实施方式中,R2和R3选自氘,R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R2和R3选自氘,R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘,并且R4和R5相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R2和R3选自氘,R9、R10和R11选自氢,R1、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R2和R3选自氘,R9、R10和R11选自氢,R1、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘,并且R4和R5相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R2和R3选自氘,R8、R9、R10和R11选自氢,R1、R4、R5、R6和R7分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R2和R3选自氘,R8、R9、R10和R11选自氢,R1、R4、R5、R6和R7分别独立地选自氢或氘,并且R4和R5相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R2和R3选自氘,R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢,R1、R4和R5分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R2和R3选自氘,R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢,R1、R4和R5分别独立地选自氢或氘,并且R4和R5相同。
在本发明的一些实施方式中,R2和R3选自氘,R1选自氢,R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R2和R3选自氘,R1选自氢,R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘,并且R4和R5相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R2和R3选自氘,R1、R9、R10和R11选自氢,R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R2和R3选自氘,R1、R9、R10和R11选自氢,R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘,并且R4和R5相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R2和R3选自氘,R1、R8、R9、R10和R11选自氢,R4、R5、R6和R7分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R2和R3选自氘,R1、R8、R9、R10和R11选自氢,R4、R5、R6和R7分别独立地选自氢或氘,并且R4和R5相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R2和R3选自氘,R1、R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢,R4和R5分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R2和R3选自氘,R1、R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢,R4和R5分别独立地选自氢或氘,并且R4和R5相同。
在本发明的一些实施方式中,R1、R2和R3选自氘、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R1、R2和R3选自氘、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘,并且R4和R5相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R1、R2和R3选自氘,R8选自氢,R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R1、R2和R3选自氘,R8选自氢,R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘,并且R4和R5相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R1、R2和R3选自氘,R8、R9、R10和R11选自氢,R4、R5、R6和R7分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R1、R2和R3选自氘,R8、R9、R10和R11选自氢,R4、R5、R6和R7分别独立地选自氢或氘,并且R4和R5相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R1、R2和R3选自氘,R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢,R4和R5分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R1、R2和R3选自氘,R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢,R4和R5分别独立地选自氢或氘,并且R4和R5相同。在本发明的一些实施方式中,R4和R5选自氘,R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R4和R5选自氘,R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R4和R5选自氘,R9、R10和R11选自氢,R1、R2、R3、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R4和R5选自氘,R9、R10和R11选自氢,R1、R2、R3、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R4和R5选自氘,R8、R9、R10和R11选自氢,R1、R2、R3、R6和R7分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R4和R5选自氘,R8、R9、R10和R11选自氢,R1、R2、R3、R6和R7分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R4和R5选自氘,R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢,R1、R2和R3分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R4和R5选自氘,R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢,R1、R2和R3分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同。
在本发明的一些实施方式中,R4和R5选自氘,R1、R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢,R2和R3分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R4和R5选自氘,R1、R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢,R2和R3分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同。
在本发明的一些实施方式中,R4和R5选自氘,R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘,且R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10和R11不同时为氢。
在本发明的一些实施方式中,R4和R5选自氘,R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘,且R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10和R11不同时为氢,R2和R3相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R2、R3、R4和R5选自氘,R1、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R2、R3、R4和R5选自氘,R1、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘,并且R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R2、R3、R4和R5选自氘,R9、R10和R11选自氢,R1、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R2、R3、R4和R5选自氘,R9、R10和R11选自氢,R1、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘,并且R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R2、R3、R4和R5选自氘,R8、R9、R10和R11选自氢,R1、R6和R7分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R2、R3、R4和R5选自氘,R8、R9、R10和R11选自氢,R1、R6和R7分别独立地选自氢或氘,并且R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R2、R3、R4和R5选自氘,R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢,R1选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R2、R3、R4和R5选自氘,R1选自氢,R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R2、R3、R4和R5选自氘,R1选自氢,R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘,并且R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R2、R3、R4和R5选自氘,R1、R9、R10和R11选自氢,R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R2、R3、R4和R5选自氘,R1、R9、R10和R11选自氢,R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘,并且R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R1、R2、R3、R4和R5选自氘,R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R1、R2、R3、R4和R5选自氘,R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘,并且R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R1、R2、R3、R4和R5选自氘,R9、R10和R11选自氢,R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R1、R2、R3、R4和R5选自氘,R9、R10和R11选自氢,R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘,并且R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R1、R2、R3、R4和R5选自氘,R8、R9、R10和R11选自氢,R6和R7分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R1、R2、R3、R4和R5选自氘,R8、R9、R10和R11选自氢,R6和R7分别独立地选自氢或氘,并且R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R6和R7选自氘,R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R6和R7选自氘,R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同,R4和R5相同。
在本发明的一些实施方式中,R6和R7选自氘,R9、R10和R11选自氢,R1、R2、R3、R4、R5和R8分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R6和R7选自氘,R9、R10和R11选自氢,R1、R2、R3、R4、R5和R8分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同,R4和R5相同。
在本发明的一些实施方式中,R6和R7选自氘,R8、R9、R10和R11选自氢,R1、R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R6和R7选自氘,R8、R9、R10和R11选自氢,R1、R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同,R4和R5相同。
在本发明的一些实施方式中,R6和R7选自氘,R1、R8、R9、R10和R11选自氢,R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R6和R7选自氘,R1、R8、R9、R10和R11选自氢,R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同,R4和R5相同。
在本发明的一些实施方式中,R6、R7和R8选自氘,R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R6、R7和R8选自氘,R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同,R4和R5相同。
在本发明的一些实施方式中,R6、R7、R8选自氘,R1选自氢,R2、R3、R4、R5、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R6、R7、R8选自氘,R1选自氢,R2、R3、R4、R5、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同,R4和R5相同。
在本发明的一些实施方式中,R6、R7、R8选自氘,R1、R9、R10和R11选自氢,R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R6、R7、R8选自氘,R1、R9、R10和R11选自氢,R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同,R4和R5相同。
在本发明的一些实施方式中,R8选自氘,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R8选自氘,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同,R4和R5相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R8选自氘,R6、R7、R9、R10和R11选自氢,R1、R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R8选自氘,R6、R7、R9、R10和R11选自氢,R1、R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同,R4和R5相同。
在本发明的一些实施方式中,R8选自氘,R1选自氢,R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R8选自氘,R1选自氢,R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同,R4和R5相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R8选自氘,R1、R9、R10和R11选自氢,R2、R3、R4、R5、R6和R7分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R8选自氘,R1、R9、R10和R11选自氢,R2、R3、R4、R5、R6和R7分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同,R4和R5相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R8选自氘,R1、R6、R7、R9、R10和R11选自氢,R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R8选自氘,R1、R6、R7、R9、R10和R11选自氢,R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同,R4和R5相同。在本发明的一些实施方式中,R9和R10选自氘,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R9和R10选自氘,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R11分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同,R4和R5相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R11选自氘,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R11选自氘,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同,R4和R5相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R10和R11选自氘,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R10和R11选自氘,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同,R4和R5相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R10和R11选自氘,R9选自氢,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R10和R11选自氘,R9选自氢,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同,R4和R5相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R9、R10和R11选自氘,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R9、R10和R11选自氘,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同,R4和R5相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R1和R8选自氘,R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R1和R8选自氘,R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同,R4和R5相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R1和R8选自氘,R9、R10和R11选自氢,R2、R3、R4、R5、R6和R7分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R1和R8选自氘,R9、R10和R11选自氢,R2、R3、R4、R5、R6和R7分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同,R4和R5相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R1和R8选自氘,R6、R7、R9、R10和R11选自氢,R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中,R1和R8选自氘,R6、R7、R9、R10和R11选自氢,R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘,并且R2和R3相同,R4和R5相同。
在本发明的一些实施方式中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘,R9、R10和R11分别独立地选自氢;条件是:R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中至少一个选自氘。
在本发明的一些实施方式中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘,R9、R10和R11分别独立地选自氢;条件是:R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中至少一个选自氘,并且R2和R3相同,R4和R5相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘;条件是:R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中至少一个选自氘,且当R4和R5选自氘时,R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10和R11不同时为氢。
在本发明的一些实施方式中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘;条件是:R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中至少一个选自氘,且当R4和R5选自氘时,R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10和R11不同时为氢,并且R2和R3相同,R4和R5相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘;条件是:R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中至少一个选自氘,且当R1和R8选自氘时,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11不同时为氢。
在本发明的一些实施方式中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘;条件是:R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中至少一个选自氘,且当R1和R8选自氘时,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11不同时为氢,并且R2和R3相同,R4和R5相同,R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中,式I化合物的实施例如下:
编号 | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> | R<sub>6</sub> | R<sub>7</sub> | R<sub>8</sub> | R<sub>9</sub> | R<sub>10</sub> | R<sub>11</sub> |
I-1 | H | H | H | H | H | H | H | D | H | H | H |
I-2 | D | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H |
I-3 | D | H | H | H | H | H | H | D | H | H | H |
I-4 | H | H | H | D | D | H | H | H | H | H | H |
I-5 | H | H | H | H | H | D | D | H | H | H | H |
I-6 | H | D | D | D | D | H | H | H | H | H | H |
I-7 | D | D | D | H | H | H | H | H | H | H | H |
I-8 | D | D | D | D | D | H | H | H | H | H | H |
I-9 | H | D | D | H | H | H | H | H | H | H | H |
I-10 | H | H | H | H | H | D | D | D | H | H | H |
I-11 | H | H | H | H | H | H | H | D | D | D | D |
I-12 | H | H | H | H | H | H | H | D | H | D | D |
在本发明的一些具体实施方式中,式I所示化合物选自如下化合物:
另一方面,本发明提供了式I化合物的制备方法,包括但不限于以下方案:
方案1:式I化合物的合成
如方案1所示,式II化合物经催化氢化还原得到式III化合物;式III化合物和式IV化合物在酸的作用下反应得到式I化合物。
方案2:式II化合物的合成一
如方案2所示,式V化合物与式VI化合物在碱存在下发生取代反应得到式II化合物,式VI化合物可以通过购买得到。
方案3:式II化合物的合成二
如方案3所示,式VII化合物与式VIII化合物发生还原胺化反应得到式II化合物。
方案4:式VII化合物的合成
如方案4所示,式V化合物与式IX化合物在碱存在下反应得到式VII化合物,其中IX化合物可以通过购买得到。
方案5:式V化合物的合成
如方案5所示,5-氟-2-硝基苯酚与C(R8)3I在碱的存在下发生反应得到式V化合物,其中5-氟-2-硝基苯酚可以通过购买得到。
方案6:式VIII化合物的合成
如方案6所示,式X化合物与式XI化合物反应得到式XII化合物,式XII化合物在钯碳催化氢化下脱苄基得到式VIII化合物。其中,式X化合物参照CN102675018A中的方法制备,式XI化合物可以通过购买得到或者参考本领域已知方法制备。
方案7:式VIII-2化合物的合成
如方案7所示,1-甲基哌嗪与亚硝酸钠在盐酸中反应生成式XIII化合物,式XIII化合物在碱性条件下经重水处理得到氘代的式XIII-2化合物,式XIII-2化合物经催化还原得到式VIII-2化合物,其中1-甲基哌嗪可购买得到。
方案8:式VIII-3化合物的合成
如方案8所示,氘代哌嗪盐酸盐(可按CN201510502945.8中的方法制备)与二碳酸二叔丁酯在碱性条件下反应得到式XIV化合物,式XIV化合物在碱的作用下与对甲苯磺酸甲酯反应得到式XV化合物,式XV化合物在酸的作用下脱除保护得到式VIII-3化合物的酸盐,再在碱的作用下得到游离的式VIII-3化合物。
方案9:式VIII-4化合物的合成
如方案9所示,式XVI化合物(可按CN201510502945.8中的方法制备)在甲酸和37%甲醛溶液中进行还原胺化反应得到式XVII化合物,式XVII化合物经钯碳催化氢化脱苄基得到式VIII-4化合物。
方案10:式IV化合物的合成
如方案10所示,式XVIII化合物与2,4,5-三氯嘧啶在碱催化下反应得到式IV化合物,其中式XVIII化合物可以通过购买得到。
其中,氘代甲基化试剂(例如氘代碘甲烷)可以通过市售获得,例如从Sigma-Aldrich购买;或者通过已知的氘化方法进行制备,例如在酸性催化下,非氘代化合物在重水中进行交换得到。
上述方案表示了构成本发明的合成方法,是用于通过特定实施例描述可应用的化学方法,而不是表示本发明的范围或意在限制。不管是不是通过相同的变量名(即,R1、R2、R3等)进行标识,本文图解中的化学结构描绘了用本文化合物式中相应位置的化学基团定义在此进行适当限定的变量。在用于合成另一种化合物的化学结构式中化学基团的适当性在本领域普通技术人员的知识范围之内。
本发明制备方法描述中,化合物基团R1~R11的定义如前文所述。
另一方面,本发明提供了一种药物组合物,其包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐,以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐与适宜的药学上可接受的载体组合而制备,例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂,如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药,或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药,或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、***内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本发明的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造,如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等等。
对于口服给药,可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等,用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如,可通过下述方法获得:将所述的活性化合物与固体赋形剂混合,任选地碾磨所得的混合物,如果需要则加入其它合适的辅剂,然后将该混合物加工成颗粒,得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于:粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。如微晶纤维素、葡萄糖溶液、***胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊;滑石、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸;乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇或磷酸二钙;二氧化硅;交联羧甲基纤维素钠、预交化淀粉、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等。可以根据通常药物实践中公知的方法任选地对糖衣剂的核心进行包衣,尤其使用肠溶包衣。
药物组合物还可适用于肠胃外给药,如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。能够使用适当的赋形剂,例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
本发明所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药可以通过任何适用的途径和方法给药,例如通过口服或肠胃外(例如,静脉内)给药。式I化合物的治疗有效量为从约0.0001到20mg/Kg体重/天,例如从0.001到10mg/Kg体重/天。
式I化合物的剂量频率由患者个体的需求决定,例如,每天1次或2次,或每天更多次。给药可以是间歇性的,例如,其中在若干天的期间内,患者接受式I化合物的每日剂量,接着在若干天或更多天的期间,患者不接受式I化合物的每日剂量。
另一方面,本发明提供了一种抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)的方法,所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药,或包含式I化合物的药物组合物。
另一方面,本发明提供了一种治疗和/或预防由间变性淋巴瘤激酶(ALK)介导的疾病的方法,所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药,或包含式I化合物的药物组合物。
另一方面,本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药,或包含式I化合物的药物组合物在制备治疗和/或预防由间变性淋巴瘤激酶(ALK)介导的疾病的药物中的用途。
本发明的又一方面是提供用于治疗和/或预防由间变性淋巴瘤激酶(ALK)介导的疾病的、含有如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在本发明的一些实施方式中,所述间变性淋巴瘤激酶(ALK)介导的疾病是癌症;所述癌症选自卵巢癌、***、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、***癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、间皮瘤;所述肺癌选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌。
本发明的式I化合物或者药学上可接受的盐、溶剂合物或前药,或包含式I化合物的药物组合物也可用于制备治疗和/或预防心血管疾病、炎症、感染、免疫性疾病、细胞增殖性疾病、病毒性疾病、代谢性疾病或器官移植的药物中的用途。
有关定义:
术语“药学上可接受的”,是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言,它们在可靠的医学判断的范围之内,适用于与人类和动物的组织接触使用,而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症,与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。药学上可接受的盐的例子包括但不限于:(1)酸加成盐,和无机酸例如盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸、磷酸等形成的盐;或和有机酸例如苹果酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、苯乙酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙酸、肉桂酸、丙酮酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丙烯酸、扁桃酸等形成的盐;或者(2)碱加成盐,和碱金属例如锂、钠、钾等形成的盐;和碱土金属例如钙、镁等形成的盐;和有机碱例如铵、胆碱、二乙醇胺、赖氨酸、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N-甲基葡萄糖胺、三乙醇胺、脱氢松香胺等形成的盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下,这样的盐的制备方法是:在水或有机溶剂或两者的混合物中,经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
术语“溶剂合物”包括其中式I化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式及其盐。此类形式的实例为例如水合物、醇化物等。
本发明中所标记合成的化合物的任何原子若没有特别指定,可代表该原子的任何一种稳定的同位素。除非特别说明,当结构中某一位置被定义为H即氢(H-1)时,该位置仅含天然存在的同位素。同样,除非特别说明,当结构中某一位置被定义为D即氘(H-2)时,该位置含同位素量至少比天然存在的同位素量(0.015%)大3340倍(即至少含50.1%氘同位素),当所标记合成的化合物的结构中某一个或几个位置被定义为D即氘(H-2)时,该结构所示的化合物的含量可至少为52.5%、至少为60%、至少为67.5%、至少为75%、至少为82.5%、至少为90%、至少为95%、至少为97%、至少为98.5%、至少为99%、至少为99.5%。本发明中所标记合成的化合物的氘代率是指标记合成的同位素含量与天然存在的同位素量的比值。本发明中所标记合成的化合物的每个指定氘原子的氘代率可至少为3500倍(52.5%)、至少为4000倍(60%)、至少为4500倍(67.5%)至少为5000倍(75%)、至少为5500倍(82.5%)、至少为6000倍(90%)、至少为6333.3倍(95%)、至少为6466.7倍(97%)、至少为6566.7倍(98.5%)、至少为6600倍(99%)、至少为6633.3倍(99.5%)。本发明中的同位素体(isotopologues)是指在化学结构方面仅有同位素组成上不同的化合物。本发明中所标记合成的化合物具有相同的化学结构、仅在其分子的原子组成中同位素的变化。因此,本发明中所标记合成的在特定位置含氘化合物也同样会含非常少的该位置的氢同位素体,本发明中所标记合成的化合物中的某位置的氢同位素体的量取决许多因素,其中包括氘代试剂(D2O、D2、NaBD4、LiAlD4等)的氘同位素纯度以及引入氘同位素合成方法的有效性。然而,如前所述这种某位置的氢同位素体的量总数将少于49.9%。本发明中所标记合成的化合物中的某位置的氢同位素体的量总数将少于47.5%、40%、32.5%、25%、17.5%、10%、5%、3%、1%或0.5%。
本发明中,任何未指定为氘的各原子以其天然同位素丰度存在。
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用,而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体。“药学上可接受的载体”是指与活性成份一同给药的、有利于活性成份给药的惰性物质,包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述载体的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇等。关于载体的其他信息,可以参考Remington:The Science and Practice ofPharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005),该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言,术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型,组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异,取决于受体的年龄和一般情况,也取决于具体的活性物质,个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
除非另有说明,所有原料均为商业原料,并且在使用前未作进一步纯化。本发明所用柱层析采用的是青岛海洋化工所生产的硅胶(200-300目)。薄层色谱由青岛美高集团生产。核磁共振光谱分析使用的仪器为BRUKER-300和BRUKER-500共振光谱仪,化学位移以四甲基硅烷(TMS=δ0.00)为内标,核磁共振氢谱数据记录的格式为:质子数,峰型(s,单峰;d,双重峰;t,三重峰;q,四重峰;m,多重峰),耦合常数(以赫兹Hz为单位)。质谱使用的仪器为AB SCIEX Triple TOF 4600。
本发明采用下述缩略词:Boc-代表叔丁氧羰基;DMF代表N,N-二甲基甲酰胺。
本发明的式I化合物(例如R1为氘、R2和R3均为氘、R4和R5均为氘或R8为氘的情况时,特别是R1为氘、R2和R3均为氘或R8为氘的情况时,尤其是实施例化合物)具有相对Brigatinib更好的药代动力学性质,且对间变性淋巴瘤激酶(ALK)具有优异的抑制活性。
具体实施方式
下面的实施例可以更详细地说明本发明,但不以任何形式限制本发明。
需要说明的是,如下实施例中,仅以I-1(实施例1)、I-2(实施例3)、I-3(实施例5)、I-4(实施例6)、I-6(实施例7)、I-7(实施例8)、I-9(实施例9)为例,对化合物的制备方法进行了说明,然而,考虑到本发明着眼于氘修饰的Brigatinib衍生物,本发明所涉及的化合物的制备方法非常相似,因此,处于本发明权利要求范围内的化合物可以采用本发明说明书和如下实施例描述的类似的方法进行制备。
实施例1:2-((5-氯-2-((2-[D3]甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-1化合物)的制备
步骤1:4-氟-2-[D3]甲氧基-1-硝基苯(式I-11化合物)的制备
250mL三颈瓶中分别加入5-氟-2-硝基苯酚(15.7g,100mmol),无水碳酸钾(13.8g,100mmol)和丙酮(150mL),室温搅拌100分钟后,缓慢滴入氘代碘甲烷(6.2mL,100mmol),滴加完毕,加热回流反应9小时。反应结束后,将反应液冷却至室温,抽滤,将滤液减压蒸除溶剂,然后加入10%氢氧化钠水溶液(100mL),剧烈搅拌,乙酸乙酯(100mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂,得到4-氟-2-[D3]甲氧基-1-硝基苯(17.7g),D3含量>98%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.97-7.92(dd,J=6.0,8.9Hz,1H),6.81-6.69(m,2H)。
步骤2:1-(1-(3-[D3]甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(式I-12化合物)的制备
4-氟-2-[D3]甲氧基-1-硝基苯(2.12g,12.17mmol),1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪(2.23g,12.17mmol)及无水碳酸钾(3.37g,24.34mmol)的混合物于DMF(20mL)中加热至120℃反应6小时。反应结束后,将反应液冷却后抽滤,减压蒸除溶剂,加入二氯甲烷(60mL)和水(30mL),搅拌后分液,水层以二氯甲烷(30mL×6)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤(60mL),无水硫酸钠干燥,抽滤,减压蒸除溶剂,得到1-(1-(3-[D3]甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(2.95g,收率72.0%),D3含量>98%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.98(d,J=9.3Hz,1H),6.41(dd,J=2.4,9.3Hz,1H),6.30(d,J=2.0Hz,1H),3.94(d,J=13.2Hz,2H),2.96(t,J=12.0Hz,2H),2.62-2.45(m,9H),2.29(s,3H),1.96(d,J=12.5Hz,2H),1.63-1.54(m,2H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:338.2254。
步骤3:2-[D3]甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(式I-13化合物)的制备
1-(1-(3-[D3]甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(0.59g,1.7mmol)溶于无水甲醇(30mL),加入10%钯碳(0.12g),室温加氢反应过夜。反应结束后,反应液抽滤,减压蒸除溶剂得2-[D3]甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.45g,收率86.5%),D3含量>98%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=6.62(d,J=8.3Hz,1H),6.51(d,J=2.4Hz,1H),6.41(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),3.53-3.49(m,3H),2.83-2.33(m,10H),2.29(s,3H),1.92(d,J=12.2Hz,2H),1.77-1.64(m,2H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:308.2525。
步骤4:(2-((5-氯-2-((2-[D3]甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-1化合物)的制备
35mL耐压管中分别加入2-[D3]甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(1.25g,4.06mmol),(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式IV化合物)(0.92g,2.90mmol),14%氯化氢乙醇(7.5g,29mmol)及乙二醇单甲醚(22mL),微波加热至120℃反应5.5小时。反应结束后,将反应液冷却至室温,减压蒸除溶剂,残留物溶于二氯甲烷(60mL),加入饱和碳酸钠溶液调节pH至碱性,分液,有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂,残留物进行硅胶柱层析(流动相为二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺=300∶30∶1.5),得到的粗品产物以乙酸乙酯(10mL)打浆,得到(2-((5-氯-2-((2-[D3]甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(0.18g,收率11.0%),D3含量>98%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=10.80(s,1H),8.62(dd,J=4.4,8.2Hz,1H),8.09-8.08(m,2H),7.47(dd,J=7.7,8.0Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.11(dd,J=7.4,7.0Hz,1H),6.54(s,1H),6.48(dd,J=1.4,8.4Hz,1H),3.65(d,J=12.2Hz,2H),2.73-2.41(m,11H),2.37(s,3H),1.95(d,J=11.2Hz,2H),1.85,1.80(2s,6H),1.73-1.66(m,2H)。
13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ=157.76,155.87,154.93,149.29,147.48,143.90,143.87,132.33,132.30,129.52,129.37,123.10,123.01,122.44,122.27,122.09,120.58,119.55,108.36,105.99,101.01,61.78,55.27,50.46,48.78,45.83,28.19,19.02,18.08。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:587.2861。
实施例2:(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式IV化合物)的制备
100mL单颈瓶中加入(2-氨基苯基)二甲基氧化磷(8.76g,51.81mmol),2,4,5-三氯嘧啶(14.92g,81.35mmol),无水碳酸钾(22.49g,162.29mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL),将混合物加热至60℃反应5小时。反应结束后,将反应液冷却至室温,加入水(30mL),二氯甲烷(100mL×3)萃取,饱和食盐水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,减压蒸除溶剂,粗品用硅胶柱柱层析(流动相为二氯甲烷∶甲醇=40∶1),得到(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(11.3g,收率69.0%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=11.55(s,2H),8.67(dd,J=4.4,8.5Hz,1H),8.22(s,1H),7.59(dd,J=7.7,8.1Hz,1H),1.86(s,3H),1.82(s,3H)。
13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ=156.85,155.10,133.05,133.03,129.77,129.63,123.56,123.40,122.18,122.09,19.28,18.33。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:316.0175。
实施例3:(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-2化合物)的制备
步骤1:4-氟-2-甲氧基硝基苯(式I-21化合物)的制备
250mL三颈瓶中加入5-氟-2-硝基苯酚(10g,63.65mmol),碳酸钾(8.8g,63.65mmol),丙酮(100mL),氮气保护,室温搅拌30分钟。然后缓慢滴入碘甲烷(9.03g,63.65mmol),升温至60℃反应过夜。反应结束后,往反应液中加水(200mL),乙酸乙酯(100mL×4)萃取,1M氢氧化钠(100mL×3)洗涤,饱和食盐水(100mL×2)洗涤,无水硫酸镁干燥,抽滤,减压蒸除溶剂,得到4-氟-2-甲氧基硝基苯(10.8g,收率99.1%)。
步骤2:1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-酮(式I-22化合物)的制备
100mL单颈瓶中分别加入4-氟-2-甲氧基硝基苯(3.4g,20mmol),哌啶酮盐酸盐一水合物(3.4g,22mmol),无水碳酸钾(6.9g,50mmol),DMF(400mL),将混合物加热至75℃反应18小时。反应结束后,将反应液冷却至室温,抽滤,减压蒸除溶剂,将残留溶于二氯甲烷(600mL),分别以水(60mL),饱和食盐水(60mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,减压蒸除溶剂得到粗品,以正己烷(200mL)打浆,抽滤,得到1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-酮(2.12g,收率42.4%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=8.04(d,J=9.2Hz,1H),6.46(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),6.38(d,J=2.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.79(t,J=6.0Hz,4H),2.65(t,J=6.0Hz,4H)。
步骤3:1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-[D3]甲基哌嗪(式I-23化合物)的制备
1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-酮(2.20g,8.8mmol)溶于1,2-二氯乙烷(30mL),分别加入无水硫酸镁(6.0g)、乙酸(0.53mL,8.8mmol)和1-[D3]甲基哌嗪(1.80g,17.6mmol),室温搅拌1小时。冰浴下分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.24g,1.2mmol),加毕,升至室温反应5小时。反应结束后,往反应液中加入固体碳酸钠(6g),搅拌30分钟,抽滤,二氯甲烷(2×30mL)洗涤滤饼,分别以饱和碳酸钠水溶液(30mL),饱和食盐水(60mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,减压蒸除溶剂得到粗品,硅胶柱层析(流动相为二氯甲烷∶甲醇=20∶1~6∶1),得到1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-[D3]甲基哌嗪(1.17g,收率39.4%),D3含量>98%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.99(d,J=9.5Hz,1H),6.41(dd,J=2.5,9.5Hz,1H),6.31(d,J=2.5Hz,1H),3.96-3.93(m,5H),2.96(td,J=2.5,12.5Hz,2H),2.63-2.4(m,9H),1.98(d,J=12.5Hz,2H),1.63(qd,J=3.5,12.5Hz,2H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:338.2201。
步骤4:2-甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(式I-24化合物)的制备
1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-[D3]甲基哌嗪(1.12g,3.3mmol)溶于无水甲醇(25mL),加入10%钯碳(0.11g),室温加氢反应过夜。反应结束后,将反应液抽滤,减压蒸除溶剂得到2-甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.97g,收率96.0%),D3含量>98%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=6.65(d,J=8.0Hz,1H),6.54(d,J=2.5Hz,1H),6.43(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.53(d,J=12.5Hz,2H),2.65-2.34(m,11H),1.94(d,J=12Hz,2H),1.73(qd,J=3.5,12.5Hz,2H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:308.2466。
步骤5:(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-2化合物)的制备
参照实施例1中的步骤4,得到(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(0.45g,收率32.4%),D3含量>98%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=10.80(s,1H),8.62(dd,J=4.3,8.3Hz,1H),8.09-8.08(m,2H),7.47(dd,J=7.6,7.7Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.11(dd,J=6.5,7.2Hz,1H),6.55(s,1H),6.48(d,J=8.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.65(d,J=11.7Hz,2H),2.70-2.41(m,11H),1.96(d,J=11.5Hz,2H),1.86,1.80(2s,6H),1.74-1.66(m,2H)。
13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ=157.75,155.85,154.89,149.31,147.46,143.87,143.84,132.28,129.49,129.34,123.08,122.98,122.41,122.25,122.06,120.82,120.60,119.55,108.36,105.96,101.00,61.75,55.28,55.13,50.40,48.71,28.16,18.99,18.04。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:587.2780。
实施例4:1-[D3]甲基哌嗪的制备
步骤1:4-甲基苯磺酸[D3]甲酯的制备
500mL三颈瓶中加入粒状氢氧化钠(27.7g,693.7mmol)和水(50mL),搅拌后溶解,降温至0℃,0℃下缓慢滴加对甲苯磺酰氯(31.74g,166.48mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液,滴加完毕,升至室温搅拌过夜。反应结束后,20℃缓慢滴入乙酸(31.7g)中和反应液。乙酸乙酯(3×100mL)萃取,分别以饱和碳酸钠水溶液(100mL),饱和食盐水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂得到4-甲基苯磺酸[D3]甲酯(20.62g,收率78.5%),D3含量>98%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.36(d,J=7.9Hz,2H),2.45(s,3H)。
步骤2:1-苄基-4-[D3]甲基哌嗪的制备
250mL单颈瓶中加入1-苄基哌嗪(17.63g,100mmol)和干燥的四氢呋喃(70mL),降温至0℃,分批加入60%氢化钠(4.0g,100mmol),室温搅拌30分钟。降温至0℃,缓慢滴入4-甲基苯磺酸[D3]甲酯(9.46g,50mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液,自然升至室温后搅拌过夜。反应结束后,抽滤,乙酸乙酯(3×20mL)洗涤滤饼,减压蒸除溶剂,得到粗品,然后柱层析得到1-苄基-4-[D3]甲基哌嗪(5.2g,收率54.7%),D3含量>98%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.31-7.23(m,5H),3.5(s,2H),2.72-2.26(m,8H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:194.1683。
步骤3:1-[D3]甲基哌嗪的制备
1-苄基-4-[D3]甲基哌嗪(5.2g,26.77mmol)溶于无水甲醇(30mL),加入10%钯碳(0.8g),40℃加氢反应12小时。冷却至室温后抽滤,重新加入10%钯碳(0.8g),再次40℃加氢反应12小时。冷却后抽滤,40℃减压蒸除溶剂得到1-[D3]甲基哌嗪(3.38g,收率100%),D3含量>98%。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:104.1247。
实施例5:(2-((5-氯-2-((2-[D3]甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-3化合物)的制备
步骤1:1-(3-[D3]甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-酮(式I-31化合物)的制备
4-氟-2-[D3]甲氧基-1-硝基苯(3.48g,20mmol),4-哌啶酮盐酸盐水合物(3.38g,22mmol)和无水碳酸钾(6.91g,50mmol)溶于DMF(50mL)中,加热至75℃反应过夜。反应结束后,将反应液冷却至室温,抽滤,二氯甲烷(5mL×3)洗涤滤饼,减压蒸除溶剂得粗品,加入甲醇(20mL)打浆,过滤,干燥,得到1-(3-[D3]甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-酮(2.07g,收率40.9%),D3含量>98%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.99(d,J=9.2Hz,1H),6.42(d,J=9.2Hz,1H),6.33(s,1H),3.81-3.77(m,4H),2.65-2.61(m,4H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:590.2879。
步骤2:1-(1-(3-[D3]甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-[D3]甲基哌嗪(式I-32化合物)的制备
参照实施例3中的步骤3,1-(3-[D3]甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-酮(1.52g,6mmol)与1-[D3]甲基哌嗪反应得到1-(1-(3-[D3]甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-[D3]甲基哌嗪(0.6g,收率30.0%),D6含量>98%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=8.00(d,J=9.5Hz,1H),6.43(dd,J=2.5,9.5Hz,1H),6.30(d,J=2.0Hz,1H),3.95(d,J=13.0Hz,2H),2.98(t,J=12.0Hz,2H),2.64-2.49(m,9H),1.98(d,J=12.5Hz,2H),1.66-1.58(m,2H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:341.2790。
步骤3:2-[D3]甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(式I-33化合物)的制备
参照实施例1中的步骤3,1-(1-(3-[D3]甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-[D3]甲基哌嗪(0.6g,1.7mmol)经还原得到2-[D3]甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.5g),D6含量>98%。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:311.2704。
步骤4:(2-((5-氯-2-((2-[D3]甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-3化合物)的制备
参照实施例1中的步骤4,2-[D3]甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺和(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷反应得到(2-((5-氯-2-((2-[D3]甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(0.45g,收率20.7%),D6含量>98%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=10.80(s,1H),8.62(dd,J=4.4,8.4Hz,1H),8.09-8.08(m,2H),7.47(dd,J=7.7,8.0Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.11(dd,J=6.5,6.8Hz,1H),6.54(d,J=9.2Hz,1H),6.48(dd,J=1.7,8.8Hz,1H),3.65(d,J=12.1Hz,2H),2.77-2.43(m,11H),2.02(d,J=12.9Hz,2H),1.85,1.80(2s,6H),1.76-1.72(m,2H)。
13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ=157.74,155.86,154.91,149.28,147.35,143.87,132.32,132.29,129.53,129.38,123.09,123.00,122.46,122.29,122.19,120.82,120.56,119.56,108.40,106.01,101.05,61.82,54.79,50.41,48.31,28.08,19.01,18.06。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:590.2879。
实施例6:(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[2,2,6,6-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-4化合物)的制备
步骤1:1-甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪的制备
250mL三颈瓶中加入1-甲基哌嗪(20g,199.8mmol),冷却至0℃,缓慢滴加2M盐酸(223.8mmol,111.9mL),搅拌20分钟。将亚硝酸钠(16.27g,235.76mmol)溶于40mL水,0℃下缓慢滴如入三颈瓶,室温搅拌过夜,然后35℃继续反应2小时。反应结束后,用氢氧化钠调节pH至碱性,二氯甲烷(100mL×10)萃取,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂得1-甲基-4-亚硝基哌嗪(27g)。
上述粗品中加入重水(425mL),甲醇钠(32.38g,599.4mmol),80℃反应100小时,浓缩后二氯甲烷(100mL×10)萃取,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂得到1-甲基-4-亚硝基[3,3,5,5-D4]哌嗪(15.68g)。
上述粗品中加入重水(300mL),甲醇钠(19.68g,364.4mmol),80℃反应40小时;然后将反应液冷却至0℃,分批加入铝镍合金(76.30g),室温引发,0℃反应过夜。反应结束后,将反应液抽滤,母液减压蒸馏,馏分用盐酸调至酸性,减压蒸除水,乙醇打浆,得到1-甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪盐酸盐(14.13g,收率40.8%)。
250mL单颈瓶中加入上述盐酸盐(6.0g,33.86mmol),无水甲醇钠(5.49g,101.58mmol)和无水甲醇(60mL),加热至回流5小时。反应结束后,将反应液冷却至室温,抽滤,减压蒸除溶剂得1-甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪粗品(3.94g),D4含量96%,直接用于下步反应。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:105.1327。
步骤2:1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-甲基[2,2,6,6-D4]哌嗪(式1-41化合物)的制备
参照实施例3中的步骤3,1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-酮(2.50g,10mmol)与1-甲基[4,4,5,5-D4]哌嗪(2.12g,20mmol),反应得到1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-甲基[2,2,6,6-D4]哌嗪(0.7g,收率20.6%),D4含量96%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.97(d,J=9.5Hz,1H),6.40(dd,J=2.1,9.4Hz,1H),6.30(d,J=2.1Hz,1H),3.94-3.80(m,6H),2.96-2.45(m,6H),2.29(s,3H),1.97(d,J=12.0Hz,2H),1.67-1.54(m,2H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:339.2216。
步骤3:2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[2,2,6,6-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(式I-42化合物)的制备
参照实施例1中的步骤3,1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-甲基[2,2,6,6-D4]哌嗪(0.70g)加氢还原得到2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[2,2,6,6-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.63g,收率98.9%),D4含量96%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=6.62(d,J=8.3Hz,1H),6.51(s,1H),6.41(dd,J=1.5,8.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.53-3.49(m,3H),2.65-2.46(m,6H),2.29(s,3H),1.92(d,J=12.0Hz,2H),1.77-1.64(m,2H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:309.2585。
步骤4:(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[2,2,6,6-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-4化合物)的制备
参照实施例1中的步骤4,2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[2,2,6,6-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.6g,1.94mmol)和(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(0.4g,1.27mmol)反应得到(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[2,2,6,6-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(0.32g,收率42.8%),D4含量96%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=10.79(s,1H),8.62(dd,J=4.3,8.3Hz,1H),8.08-8.06(m,2H),7.48(dd,J=7.5,8.1Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),7.11(dd,J=6.6,7.2Hz,1H),6.54(s,1H),6.49(d,J=8.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.65(d,J=12.2Hz,2H),2.73-2.41(m,7H),2.33(s,3H),1.96(d,J=11.2Hz,2H),1.84,1.80(2s,6H),1.73-1.69(m,2H)。
13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ=157.76,155.87,154.91,149.31,147.48,143.88,143.84,132.31,132.28,129.50,129.35,123.10,123.00,122.43,122.27,122.09,122.06,120.60,108.37,105.97,101.02,61.69,55.59,55.07,50.42,45.85,28.19,19.00,18.05。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:588.2855。
实施例7:(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[D8]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-6化合物)的制备
步骤1:1-叔丁氧羰基[D8]哌嗪的制备
100mL的单颈瓶中加入[D8]哌嗪盐酸盐(5.0g,29.92mmol),氢氧化钠(1.3g,32.5mmol),无水甲醇(50mL),加热回流3小时。反应结束后,将反应液冷却至室温,抽滤除去无机盐。将滤液蒸干,向残留物中加入水(30mL)和叔丁醇(30mL),搅拌溶清。冰浴下,加入2.5N氢氧化钠溶液(30mL,75mmol),再缓慢滴入Boc酸酐的叔丁醇溶液(20mL,14.96mmol),室温搅拌过夜。次日,减压蒸除叔丁醇,抽滤,滤液用二氯甲烷萃取(50mL×2),无水硫酸钠干燥。抽滤,减压蒸除溶剂得到1-叔丁氧羰基[D8]哌嗪(2.6g,收率44.7%),D8含量96%。
HRMS ESI,(M+Na)m/z:195.1944。
步骤2:1-叔丁氧羰基-4-甲基[D8]哌嗪的制备
冰浴下,向1-叔丁氧羰基[D8]哌嗪(2.6g,13.38mmol)的四氢呋喃(26mL)溶液中分批缓慢加入60%钠氢(0.64g,26.76mmol),加毕撤去冰浴,室温下缓慢滴入对甲苯磺酸甲酯(2.78g,14.72mmol)的四氢呋喃溶液(20mL),滴加完毕后室温搅拌过夜。反应结束后,将反应液进行抽滤,四氢呋喃洗涤滤饼(5mL×3),减压蒸除四氢呋喃,向残留物中加入水(25mL),二氯甲烷萃取(25mL×2)。饱和食盐水(20mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,减压蒸除溶剂得到1-叔丁氧羰基-4-甲基[D8]哌嗪(2.26g,收率81%),D8含量96%。
步骤3:1-甲基[D8]哌嗪的制备
将1-叔丁氧羰基-4-甲基[D8]哌嗪(2.26g,10.85mmol)溶于10mL异丙醇中,冰浴下加入盐酸异丙醇溶液(5.3mL,65.1mmol),反应液升温至50℃。反应结束后,将反应液进行抽滤,滤饼真空干燥得到1-甲基[D8]哌嗪盐酸盐(1.43g,收率72.7%),盐酸盐经碳酸钾处理可得游离的1-甲基[D8]哌嗪,D8含量96%。
1H-NMR(500MHz,D2O):δ=2.96(s,3H),1.08-1.09(d,J=6.0Hz,1H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:109.1679。
步骤4:1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-甲基[D8]哌嗪(式I-61化合物)的制备
参照实施例3中的步骤3,得到1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-甲基[D8]哌嗪(0.78g,收率22%),D8含量96%。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=8.00(d,J=9.5Hz,1H),6.42(dd,J=2.0,9.5Hz,1H),6.31(d,J=2.0Hz,1H),3.94-3.80(m,5H),2.98(t,J=12.0Hz,2H),2.53-2.49(m,1H),2.33(s,3H),1.98(d,J=12.5Hz,2H),1.66-1.58(m,2H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:343.2577。
步骤5:2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[D8]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(式I-62化合物)的制备
参照实施例3中的步骤4,得到2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[D8]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.54g,收率73.0%),D8含量96%。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=6.65(d,J=8.0Hz,1H),6.54(d,J=1.5Hz,1H),6.43(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.53(d,J=12.0Hz,2H),2.63(t,J=12Hz,2H),2.61-2.33(s,m,1H),2.32(s,3H),1.94(d,J=12.0Hz,2H),1.77-1.69(m,2H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:313.2829。
步骤6:(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[D8]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-6化合物)的制备
参照实施例1中的步骤4,得到(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[D8]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(0.18g,收率26.7%),D8含量92.3%。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=10.82(s,1H),8.64(dd,J=4.5,8.0Hz,1H),8.11(s,1H),8.10(s,1H),7.51(dd,J=7.5,8.1Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.14(d,J=1.5Hz,1H),6.56(d,J=2.5Hz,1H),6.50(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.67(d,J=12.0Hz,2H),2.72(t,J=10.0Hz,2H),2.77-2.69(m,1H),2.38(s,3H),1.98(d,J=12.0Hz,2H),1.86,1.84(2s,6H),1.78-1.73(m,2H)。
13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ=157.78,155.91,154.97,149.32,147.45,143.93,132.37,129.55,129.46,123.12,122.46,122.36,122.20,120.58,119.83,108.45,106.06,101.11,61.80,55.64,50.50,45.66,28.20,18.88,18.31。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:592.3148。
实施例8:(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-7的制备)的制备
步骤1:1-苄基-4-[D3]甲基哌嗪的制备
参照实施例4中的步骤1得到1-苄基-4-[D3]甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪(4.6g,收率34.9%),D7含量93.1%。
步骤2:1-[D3]甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪的制备
参照实施例4中的步骤2得到1-[D3]甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪(2.49g,收率100%),D7含量93%。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:108.1540。
步骤3:1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-[D3]甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪(式I-71化合物)的制备
参照实施例3中的步骤3,得到1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-[D3]甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪(0.94g,收率24.1%),D7含量93%。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.99(d,J=9.5Hz,1H),6.41(dd,J=2.0,9.5Hz,1H),6.30(d,J=2.5Hz,1H),3.94-3.93(m,5H),2.98(td,J=2.0,12.5Hz,2H),2.64-2.47(m,5H),1.97(d,J=12.5Hz,2H),1.62(qd,J=3.5,12Hz,2H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:342.2526。
步骤4:2-甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(式I-72化合物)的制备
参照实施例3中的步骤4,得到2-甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.85g,收率98.8%),D7含量93%。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=6.63(d,J=8.5Hz,1H),6.53(d,J=1.5Hz,1H),6.42(dd,J=2.5,8.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.52(d,J=12.5Hz,2H),2.64-2.59(m,7H),1.93(d,J=12.5Hz,2H),1.72(qd,J=3.5,2H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:312.2780。
步骤5:(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-7化合物)的制备
参照实施例1中的步骤4,得到(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(0.28g,收率28.7%),D7含量93%。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=10.82(s,1H),8.64(dd,J=4.5,8.5Hz,1H),8.11-8.10(m,2H),7.51(dd,J=7.5,8.5Hz,1H),7.32-7.27(m,2H),7.14(td,J=2.0,7.0Hz,1H),6.56(d,J=2.0Hz,1H),6.50(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.67(d,J=12.0Hz,2H),2.76-2.69(m,6H),2.47-2.44(m,1H),1.99(d,J=12.5Hz,2H),1.86,1.84(2s,6H),1.75(qd,J=3.5,12.5Hz,2H)。
13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ=157.77,155.91,154.94,149.31,147.41,143.92,132.37,129.56,129.47,123.06,122.47,122.37,122.23,120.56,119.82,108.46,106.07,101.11,61.86,55.64,50.49,48.25,28.16,18.88,18.31。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:591.301。
实施例9:(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-9化合物)的制备
步骤1:1-苄基-4-[3,3,5,5-D4]哌嗪的制备
冰浴下,将1-苯基[3,3,5,5-D4]哌嗪(15.0g,83.20mmol)缓慢滴入甲酸(15.6g,332.80mmol)和37%甲醛溶液(13.5g,166.40mmol)的混合溶液中,升温至回流。反应结束后,将反应液中多余的甲酸减压蒸除,残留液用10%NaOH水溶液调至碱性。二氯甲烷萃取(75mL×2),有机层用饱和食盐水洗涤(50mL×2),无水硫酸钠干燥,抽滤,减压蒸除溶剂得到粗品16g,柱层析(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)得到1-苄基-4-[3,3,5,5-D4]哌嗪(14g,收率87.5%),D4含量96%。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:195.1789。
步骤2:1-甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪的制备
将1-苄基-4-[3,3,5,5-D4]哌嗪(11.2g,57.6mmol)溶于无水甲醇中(45mL),加入10%Pd/C(2.2g),加热至50℃加氢反应。反应结束后,将反应液冷却至室温,抽滤,滤液常压蒸除甲醇,得1-甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪(5.8g,收率96.8%),D4含量96%。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:105.1312。
步骤3:1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪(式1-91化合物)的制备
35mL耐压管中分别加入1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-酮(2.40g,9.59mmol),1-甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪(2.00g,19.20mmol),乙腈(10mL),原甲酸三甲酯(2.00g,18.82mmol)和甲酸(1.98g,43.02mmol),将混合物微波加热至110℃反应90分钟。反应结束后,将反应液冷却至室温,加入水(60mL),乙酸乙酯萃取(50mL×2),水层以10%氢氧化钠水溶液调节pH至碱性,二氯甲烷萃取(60mL×2),饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂得到粗品,加入石油醚(10mL)打浆,抽滤,得到1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪(1.42g,收率43.7%),D4含量96%。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.99(d,J=9.5Hz,1H),6.42(dd,J=2.5,9.5Hz,1H),6.31(d,J=2.5Hz,1H),3.95-3.94(m,5H),2.98(td,J=2.5,12.5Hz,2H),2.61-2.47(m,5H),2.29(s,3H),1.98(d,J=12.5Hz,2H),1.63(qd,J=3.5,12.5Hz,2H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:339.2344。
步骤4:2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(式I-92化合物)的制备
参照实施例3中的步骤4,得到2-甲氧基-4-(4-甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(1.1g,收率82%),D4含量96%。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=6.65(d,J=8.5Hz,1H),6.54(s,1H),6.43(d,J=7.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.53(d,J=12Hz,2H),2.65-2.36(m,7H),2.31(s,3H),1.94(d,J=10.5Hz,2H),1.74-1.1.72(m,2H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:309.2628。
步骤5:(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-9化合物)的制备
参照实施例1中的步骤4,得到(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(0.13g,收率35.13%),D4含量95.4%。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=10.79(s,1H),8.63(dd,J=4.5,8.5Hz,1H),8.10-8.09(m,2H),7.50(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),7.14(dd,J=1.0,7.0Hz,1H),6.56(d,J=2.0Hz,1H),6.50(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.66(d,J=12.0Hz,2H),2.75-2.68(m,6H),2.48-2.43(m,1H),2.40(s,3H),1.98(d,J=12.0Hz,2H),1.85,1.83(2s,6H),1.75(qd,J=3.5,12Hz,2H)。
13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ=157.77,155.90,154.94,149.33,147.42,143.85,132.38,129.56,129.47,123.12,123.07,122.50,122.41,122.21,120.60,119.83,108.46,106.03,101.12,61.84,55.65,50.49,48.27,45.46,28.14,18.85,18.28。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:588.2936。
效果例1:体外肝微粒体稳定性评价
300μL最终的温孵体系中,含30μL猴肝微粒体(蛋白浓度:0.5mg/mL,美国BD公司),30μL NADPH+MgCl2,3μL底物(1μmol/L的待测化合物的乙腈溶液),237μLPBS缓冲液。上述温孵体系平行做2份,每份0.3mL。
对于每份样品,先配好总体积为270μL的底物及酶的混匀液,NADPH分别在37℃预温孵5min后,加入30μLNADPH+MgCl2混合,分别于0、15、30、60、90min取出40μL用含内标的冰乙腈300μL终止反应。另外,分别做3份空白(KB)各300μL,分别为KB1:不加NADPH;KB2:不加底物;KB3:不加酶。
吸取40μL温孵样品,加入400μL含内标的冰乙腈沉淀,涡旋震荡5min后,离心(13000rpm,4℃)10min。取上清80μL至进样板,加入80μL 50%乙腈水溶液,混匀,吸取1μL用于LC/MS/MS测定,记录色谱图。代谢稳定性结果如表1所示:
表1猴肝微粒体中的代谢稳定性
化合物 | t<sub>1/2</sub>(min) | 延长率 |
Brigatinib | 170 | -- |
I-1 | 229 | 35% |
I-2 | 236 | 39% |
I-3 | 199 | 17% |
I-4 | 176 | 4% |
I-6 | 223 | 31% |
I-7 | 227 | 34% |
I-9 | 214 | 26% |
本发明的化合物与原研药Brigatinib相比能明显延长半衰期,代谢更稳定,尤其是化合物I-1、I-2、I-6和I-7。
效果例2:体外增殖抑制作用
1.试验材料
1.1细胞:人肺癌细胞株NCI-H3122,表达EML4-ALK融合蛋白。
1.2主要试剂:磺酰罗丹明B、RPMI-1640液体培养基、二甲基亚砜(DMSO)、三氯甲烷(氯仿)。
1.3仪器:Varioskan Flash酶标仪。
1.4溶液配制:取系列受试化合物适量,用5%氯仿+95%DMSO溶解,配制成20mM的储备液,分装保存于-20℃。取阳性药Crizotinib,用5%氯仿+95%DMSO溶解,临用前用新鲜培养液稀释成工作浓度。取95μl DMSO和5μl氯仿,混合,临用前用新鲜培养液稀释成工作浓度。
2.试验方法:
2.1细胞培养和接种
实验用肿瘤细胞株培养于含10%灭活的Hyclone血清或胎牛血清,青霉素100IU/mL和链霉素100IU/mL的RPMI1640培养液,置于37℃,5%CO2孵箱中培养。接种5000个/孔的NCI-H3122细胞于96孔培养板,整个实验中保证细胞处于对数生长期。
2.2给药
实验设系列受试化合物组、阴性对照组和Crizotinib组(阳性对照组)。各受试化合物组均设置6个浓度梯度,三倍稀释,每个浓度三个复孔。阳性对照组设置6个浓度梯度,三倍稀释,每个浓度三个复孔。阴性对照为5%氯仿+95%DMSO(浓度同100nM受试物相同),设6个复孔。
2.3磺酰罗丹明B法(SRB法)
药物作用细胞72小时后,弃去培养液,每孔加入预冷的10%三氯醋酸(TCA)溶液固定细胞,置于4℃冰箱进行固定,培养板各孔以去离子水洗涤5遍,以去除三氯醋酸溶液,在空气中干燥后,每孔加入1%乙酸配制的SRB溶液(4mg/ml),室温下放置20分钟,弃去各孔内液体后用1%乙酸洗涤5遍,洗净未结合的SRB染料后空气干燥,每孔加入适当体积pH为10.5的10mM Tris-base(三羟甲基胺基甲烷)溶液进行溶解,在平板振荡器上振荡10分钟,酶标仪490nm波长下测定吸光度OD值。
2.4结果处理
根据酶标仪测定的OD值,按下列公式计算抑制率:
存活率(%)=OD给药/OD对照×100%,
若存活率≥100%,记为100%。
使用Calcusyn软件计算IC50,计算平均值和标准差,数据表示为:平均值±标准差。
3.试验结果:
人肺癌细胞NCI-H3122的增殖抑制作用的结果见表2。
表2人肺癌细胞NCI-H3122的增殖抑制作用
化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) |
Brigatinib | 13.29±1.60 |
I-1 | 10.02±1.05 |
I-2 | 9.45±1.79 |
I-3 | 12.68±2.37 |
I-4 | 11.11±2.07 |
I-6 | 9.99±2.31 |
I-7 | 9.89±0.76 |
I-9 | 7.65±1.07 |
Crizotinib | 11.05±0.69 |
表2结果显示,本申请的化合物呈浓度依赖性抑制人肺癌细胞NCI-H3122的增殖,具有很好的抑制活性。
Claims (4)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510846894 | 2015-11-27 | ||
CN2015108468940 | 2015-11-27 | ||
PCT/CN2016/107048 WO2017088784A1 (zh) | 2015-11-27 | 2016-11-24 | 氘修饰的Brigatinib衍生物、含有该化合物的药物组合物及其用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108350006A CN108350006A (zh) | 2018-07-31 |
CN108350006B true CN108350006B (zh) | 2020-01-03 |
Family
ID=58763943
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201680064176.0A Active CN108350006B (zh) | 2015-11-27 | 2016-11-24 | 氘修饰的Brigatinib衍生物、含有该化合物的药物组合物及其用途 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10717753B2 (zh) |
EP (1) | EP3381925B1 (zh) |
JP (1) | JP6887430B2 (zh) |
CN (1) | CN108350006B (zh) |
HK (1) | HK1256674A1 (zh) |
WO (1) | WO2017088784A1 (zh) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113912648A (zh) * | 2015-12-02 | 2022-01-11 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种二氨基嘧啶化合物及包含该化合物的组合物 |
WO2019049918A1 (en) | 2017-09-07 | 2019-03-14 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | INDUSTRIAL PROCESS FOR MONOALKYLATION OF PIPERIDINE NITROGEN IN PIPERIDINE DERIVATIVES WITH DEUTERATED ALKYL |
WO2019134573A1 (zh) * | 2018-01-04 | 2019-07-11 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种氘代二苯氨基嘧啶类化合物的制备方法及其晶型 |
CN109851638B (zh) * | 2018-02-07 | 2022-05-31 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 取代的二氨基嘧啶化合物 |
EP3939954A4 (en) | 2019-03-13 | 2023-01-04 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | METHOD FOR INTRODUCING A DEUTERED LOWER ALKYL INTO AN AMINE FRACTION OF A COMPOUND CONTAINING A SECONDARY AMINE |
CN112824420B (zh) * | 2019-11-21 | 2022-04-26 | 浙江同源康医药股份有限公司 | 用作egfr激酶抑制剂的化合物及其应用 |
CN113024454B (zh) * | 2021-03-25 | 2022-09-09 | 浙江工业大学 | 一种布格替尼中间体的合成方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102105150A (zh) * | 2008-05-21 | 2011-06-22 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 用作激酶抑制剂的磷衍生物 |
CN103153064A (zh) * | 2010-10-14 | 2013-06-12 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 抑制egfr导致的癌症中细胞增殖的方法 |
CN104109149A (zh) * | 2013-04-22 | 2014-10-22 | 苏州泽璟生物制药有限公司 | 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 |
CN106188138A (zh) * | 2015-12-02 | 2016-12-07 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种二氨基嘧啶化合物及包含该化合物的组合物 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130288240A1 (en) * | 2010-05-21 | 2013-10-31 | Cell Signaling Technology, Inc. | Alk and ros kinase in cancer |
CN103509008A (zh) * | 2012-06-22 | 2014-01-15 | 康瑟特制药公司 | 吡唑取代的氨基-杂芳基化合物的衍生物 |
CA2895846A1 (en) * | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated alk inhibitors |
-
2016
- 2016-11-24 WO PCT/CN2016/107048 patent/WO2017088784A1/zh active Application Filing
- 2016-11-24 US US15/778,897 patent/US10717753B2/en active Active
- 2016-11-24 CN CN201680064176.0A patent/CN108350006B/zh active Active
- 2016-11-24 JP JP2018527213A patent/JP6887430B2/ja active Active
- 2016-11-24 EP EP16868007.2A patent/EP3381925B1/en active Active
-
2018
- 2018-11-26 HK HK18115100.5A patent/HK1256674A1/zh unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102105150A (zh) * | 2008-05-21 | 2011-06-22 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 用作激酶抑制剂的磷衍生物 |
CN103153064A (zh) * | 2010-10-14 | 2013-06-12 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 抑制egfr导致的癌症中细胞增殖的方法 |
CN104109149A (zh) * | 2013-04-22 | 2014-10-22 | 苏州泽璟生物制药有限公司 | 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 |
CN106188138A (zh) * | 2015-12-02 | 2016-12-07 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种二氨基嘧啶化合物及包含该化合物的组合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3381925B1 (en) | 2020-12-16 |
CN108350006A (zh) | 2018-07-31 |
HK1256674A1 (zh) | 2019-10-04 |
JP6887430B2 (ja) | 2021-06-16 |
JP2018536667A (ja) | 2018-12-13 |
WO2017088784A1 (zh) | 2017-06-01 |
EP3381925A1 (en) | 2018-10-03 |
US10717753B2 (en) | 2020-07-21 |
US20180346498A1 (en) | 2018-12-06 |
EP3381925A4 (en) | 2018-10-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108350006B (zh) | 氘修饰的Brigatinib衍生物、含有该化合物的药物组合物及其用途 | |
JP6932394B2 (ja) | 含窒素複素環化合物、製造方法、中間体、医薬組成物及び応用 | |
JP2018123160A (ja) | Tlr7アゴニストとして使用されるピロロピリミジン化合物 | |
CA2990088A1 (en) | Hydroxyester derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CN110156787B (zh) | 一种三氮唑并嘧啶衍生化合物、包含其的药物组合物及其用途 | |
RU2633694C2 (ru) | Дейтерированный фениламинопиримидин и фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение | |
CN113717156B (zh) | Egfr抑制剂、其制备方法及用途 | |
TWI750685B (zh) | 二取代吡唑化合物 | |
JP6704422B2 (ja) | キナゾリン誘導体の塩およびその製造方法 | |
CN114423750A (zh) | 2,4-二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途 | |
TW201629060A (zh) | 一種週期素依賴性蛋白激酶抑制劑的羥乙基磺酸鹽、其結晶形式及製備方法 | |
CN107266421B (zh) | 取代的苯并咪唑类衍生物 | |
JP2022533740A (ja) | メチル基及びトリフルオロメチル基を含む二置換スルファミド系選択的bcl-2阻害剤 | |
CN113045569B (zh) | 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
CN112125914B (zh) | 5-取代的小檗胺衍生物,其制备方法和应用 | |
EP3388430A1 (en) | Compound, compound for use in the treatment of a pathological condition, a pharmaceutical composition and a method for preparing said compound | |
TW202313574A (zh) | 7-硝基-8-羥基喹啉衍生物、其製備方法及其醫藥用途 | |
US20230133169A1 (en) | Egfr inhibitor, composition, and method for preparation thereof | |
CN114736203A (zh) | 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物 | |
WO2020087024A1 (en) | Pyrazolyl compounds and methods of use thereof | |
CN115380024B (zh) | 二氮杂螺吡喃化合物的晶型 | |
CN112079836B (zh) | ***并嘧啶类化合物及其盐、组合物和应用 | |
WO2024088189A1 (zh) | 作为cdk9抑制剂的大环类化合物及其应用 | |
CN117794923A (zh) | 苯并二噁烷类化合物、其制备方法与应用 | |
CN117510504A (zh) | 蛋白激酶降解剂、药物及应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1256674 Country of ref document: HK |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |