MX2010012703A - Derivados fosforosos como inhibidores de cinasa. - Google Patents

Derivados fosforosos como inhibidores de cinasa.

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Xiaotian Zhu
William C Shakespeare
David C Dalgarno
Jan Antoinette C Romero
Jiwei Qi
Wei-Sheng Huang
Shuangying Liu
Thomas R Matthew
Feng Li
Anna Kohlmann
Dong ZOU
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Abstract

La invención ofrece compuestos de fórmula general (I) en donde los grupos variables son como se define en la presente, y a su preparación y uso.

Description

DERIVADOS FOSFOROSOS COMO INHIBIDORES DE CINASA Antecedentes de la Invención Las proteínas cinasas representan una familia grande de proteínas que desempeñan una función central en la regulación de una gran variedad de procesos celulares y mantienen control sobre la función celular. Una lista parcial, no limitante, de tales cinasas incluye ALK, ab1, Akt, bcr-ab1, Blk, Brk, c-kit, c-met, c-src, CDKI, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDKIO, bRaf, cRafl, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Pak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, flt-3, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-IR, INS-R, Jakl, Jak2, Jak3, KDR, Lck, Lyn, FAK, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, Pim-1, P13k,TRK y Zap70. La actividad de la proteína cinasa anormal se ha relacionado con varios trastornos, que oscilan de enfermedades no mortales, tal como psoriasis, a enfermedades extremadamente serias tal como cánceres.
En vista de este gran número de proteínas cinasas y la multiplicidad de enfermedades relacionadas con la proteína cinasa, hay una necesidad nunca existente de proveer nuevas clases de compuestos con selectividad creciente que sean útiles como inhibidores de la proteína cinasa y por lo tanto útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la proteína tirosina-cinasa.
La invención se refiere a una nueva familia de compuestos fosforosos y su uso en el tratamiento de cánceres y otras enfermedades.
Breve Descripción de la Invención y, 1 . Descripción general de los compuestos de la invención Los compuestos de la invención pueden tener un amplio intervalo de actividades biológicas y farmacológicas útiles, que permiten su uso en composiciones farmacéuticas y métodos para tratar el cáncer (incluyendo linfoma , tumores sólidos y leucemia entre otros cánceres), incluyendo , también entre otros , casos avanzados y casos que son resistentes o refractarios a uno o más otros tratamientos.
Incluidos están los compuestos de fórmula I , y los tautómeros y sales y solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos: (Ra)s Fórmula I X1 es N Rb o CRb; X2 es N RC1 o CRC; X3 es N Rd 1 o CRd; X4 es N Re 1 o CRe; El anillo A es un arilo, un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N , O y S(0)n; en cada ocurrencia Ra, Rb, R°, Rd y Re se seleccionan independiente del grupo que consiste de halo, -CN, -N02, -R1, -OR2, -0-NR1R2, -NR1R2, -NR1-NR1R2, -NR1-OR2, -C(0)YR2, -OC(0)YR2, -NR C(0)YR2, -SC(0)YR2, -NR1C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR1)YR2, -YC( = N-OR1)YR2, -YC(HN-NR R2)YR2, -YP(=0)(YR3)(YR3), -Si(R3a)3, -NR1S02R2, -S(0)rR2, -S02NR1R2 y -NR1S02NR1R2, y R 1, Rc1, Rd y Re están ausentes; en donde cada Y es independientemente un enlace, -O-, -S- o -NR1-; o alternativamente dos sustituyentes adyacentes seleccionados de R , R 1, Rc, Rc1, Rd, Rd1, Re and Re ; o dos partes Ra adyacentes, pueden formar con los átomos a los cuales se unen un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturados de 5, 6 ó 7 miembros, que contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(0)n y que se sustituyen con una a cuatro partes Rf en donde; cada parte Rf se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, =0, =S, -CN, -N02, -R1, -OR2, -0-NR1R2, -NR1R2, -NR1 -NR1R2, -NR1-OR2, -C(0)YR2, -OC(0)YR2, -NR1C(0)YR2, -SC(0)YR2, -NR1C( = S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR1)YR2, -YC(=N-OR1)YR2, -YC( = N-NR1R )YR2, -YP(=0)(YR3)(YR3), -Si(R3a)3, -NR1S02R2, -S(0)rR2, -S02NR1R2 y -NR1S02NR1Rz; o alternativamente dos partes Rf adyacentes pueden formar con los átomos a los cuales se unen un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturados de 5, 6 ó 7 miembros; opcionalmente sustituido; y que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(0)r; por lo menos uno de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rb1 , Rc 1 , Rd 1 y Re1 , cuando está presente, es o contiene -P(=0)(R3)2 o un sistema de anillo que contiene la parte -P(=0)(R3)- como un miembro del anillo. r es 0, 1 ó 2 ; s es 1 , 2 , 3 , 4 ó 5 n es 0 ó 1 ; cada ocurrencia de Y es independiente un enlace, -O-, -S- o -N R1-; cada ocu rrencia de R1 y R2 se selecciona independiente de H , H , alquilo , alqueniío, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroalquilo, heterocíclico y heteroarilo; cada ocurrencia de R3 se selecciona independiente de alquilo, alqueniío, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroalquilo, heterocíclico y heteroarilo, o dos partes de R3 adyacentes combinan para formar un sistema de anillo que incluye un átomo fosforoso; cada ocurrencia de R3a se selecciona independiente de alquilo, alqueniío, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroalquilo, heterocíclico, y heteroarilo; alternativamente, cada parte N R1 R2 puede ser un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, que puede ser sustituido opcionalmente y que contiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N , O y S(0)r; y cada una de las partes alquilo, alqueniío, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo anteriores y la heterocíclica es sustituida opcionalmente.
Las definiciones anteriores se elaboran posteriormente en la presente y ejemplifican más adelante y aplican a todas las ocurrencias subsecuentes, hasta el punto en que se especifique lo contrario. 2. Clases Especiales de Compuestos y su Uso.
Generalmente una clase de compuestos que es de interés especial para uso en la invención son compuestos de Fórmula I , como se describe anteriormente en la parte 1 , en la cual X2 es CR°, X3 es CRd y X4 es CRe. Esta clase es ilustrada por los compuestos de Fórmula IA: (Ra)s Fórmula IA en donde X1 es N o CRb; y Anillo A, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, n , y s son como se define en la Fórmula I .
Una clase de interés incluye compuestos en donde el Anillo A es un fenilo.
Otra clase de interés incluye compuestos en donde el Anillo A es heteroarilo de 5 ó 6 miembros.
Otra clase de compuestos que es de interés especial para uso en la invención son compuestos de Fórmula IA, como se describe anteriormente, en los cuales X1 es CRb.
Esta clase es ilustrada por los compuestos de Fórmula IB: (Ra)s Fórmula IB Una subclase de interés incluye el compuesto de Fórmula IB en el cual n es 0.
Otra subclase de interés incluye compuestos de Fórmula IB en los cuales n es 1.
Otra subclase de interés incluye compuestos de Fórmula IB en donde el Anillo A es fenilo.
De interés especial es otra clase de compuestos de Fórmula IA como se describe anteriormente en la parte 1 en la cual X1 es N. Esta clase es ilustrada por los compuestos de Fórmula IC: Fórmula IC Una subclase de interés incluye el com puesto de Fórmula IC en donde n es 0.
Otra subclase de interés incluye compuestos de Fórmula IC en donde n es 1.
Otra subclase de interés incluye compuestos de Fórmula IC en donde el Anillo A es fenilo.
En las Fórmulas IB e IC, s, Ra, Rb, Rc, Rd y Re son como se definen antes en la Fórmula I. En una modalidad particular de las clases y subclases anteriores, uno de Ra es o contiene un grupo -P(=0)(R3)2. Ejemplos de Ra que contienen un grupo -P(=0)(R3)2 incluyen, sin limitación, -(CH2)m-P(=0)(R3)2, - (CH2)m-NR1-P(=0)(R3)2, -(CH2)m-0-P( = 0)(R3)2, -(CH2)m-NR1-(CH2)m-P(=0)(R3)2, -(CH2)m-NR1C(0)0-(CH2)m-P(=0)(R3)2, -(CH2)m-C(0)-(CH2)m-P(=0)(R3)2 -(CH2)m-C(0)NR1-(CH2)m-P(=0)(R3)2 en donde m es 0, 1, 2, 3 ó 4.
Los ejemplos ilustrativos de esta clase son los siguientes compuestos de Fórmula IA: En ciertas modalidades, Ra contiene un sustituyente -P(=0)(R3)2 como parte de una estructura cíclica . Por ejemplo, dos grupos R3 pueden combinarse para formar un sistema de anillo que incluye un átomo fosforoso, en donde el sistema de anillo es un anillo satu rado de 5, 6 ó 7 miembros , sustituido opcionalmente; y que puede contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de N, de O y S(0)r. En ciertas modalidades, Ra es o contiene un grupo descrito por una de las siguientes Fórmulas: Los ejemplos ilustrativos de esta clase son compuestos Fórmula IA que incluyen : En otros casos, Ra es un sistema de anillo que contiene la parte -P(=0)(R3)- como u n miembro de anillo, tal como un anillo satu rado de 5, 6 ó 7 miembros sustituido opcionalmente; que contiene un átomo fosforoso y puede contener opcionalmente 1 heteroátomo seleccionado de N , O y S(0)r. En ciertas modalidades, Ra es o contiene un grupo descrito por una de las siguientes Fórmulas: Los ejemplos ilustrativos de esta clase son compuestos Fórmula IA incluyen: En una subclase de interés, uno de Ra es -(C H2)m-P(=0)(R3)2. Esta clase es ilustrada por los compuestos de Fórmula I I .
Fórmula II en la cual las variables R3, Ra, n , Anillo A, X1 , X2, X3 y X4 son como se definen antes en la Fórmula I y m es 0 , 1 , 2 , 3 ó 4.
Una clase de compuestos que es de interés especial para uso en la invención son compuestos de Fórmula I I , como se describe anteriormente, en donde X2 es CR°, X3 es C Rd y X4 es C Re. Esta clase es ilustrada por los compuestos de Fórmula HA: Fórmula 11 A en la cual las variables R3, Ra, Anillo A, n, X1 , Rc, Rd, y Re son como se define antes en la Fórmula I y m es 0, 1 , 2 , 3 ó 4.
En una subclase de interés están los compuestos de Fórmula I I o NA en donde m es 0. En otra subclase m es 1 .
En otra subclase de interés están los compuestos de Fórmula I I o Fórmula NA en donde X es N .
En otra subclase de interés están los compuestos de Fórmula I I o Fórmula HA en donde X es CRb.
En otra subclase de interés están los compuestos de las clases y subclases anteriores en donde n es 0. En otra subclase n es 1 .
Una clase de compuestos de interés especial son los compuestos de Fórmula NA en donde el Anillo A es un fenilo.
Los ejemplos no limitantes de esta modalidad incluyen los sig uientes compuestos de Fórmula NA: En una modalidad, dos sustituyentes adyacentes seleccionados de Rcl, Rd1, R° y Rd, forman con los átomos a los cuales se unen un Anillo B saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, que es sustituido con 1 a 4 de Rf; y que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(0)r. Esta clase es ilustrada por los compuestos de Fórmula III: Fórmula III en donde las variables Ra, Rf, Anillo A, n, s, X1, X2, X3 y X4 son como se describe en la Fórmula I; y t es 1 , 2, 3 ó 4.
Una clase de compuestos que es de interés especial para uso en la invención son los compuestos de Fórmula III, como se describe anteriormente, en donde X2 es CRC, X3 es CRd y X4 es CRe y Rc y las partes de Rd forman con los átomos a los cuales se unen un Anillo B saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros. Esta clase es ilustrada por los compuestos de Fórmula MIA: Fórmula MIA en donde las variables Ra, X1, Anillo A, n, s, t, X1, Re y Rf son como se describe en la Fórmula III.
En una modalidad particular, Ra es o contiene -P(=0)(R3)2 o un sistema de anillo que contiene la parte -P(=0)(R3)- como un miembro del anillo (es decir (CH2)mP(=0)(alquilo)2, en donde m es 0, 1, 2, 3 ó 4 y otros ejemplos de sustituyentes que contienen fosforosos, incluyendo algunos cíclicos como se listó antes). En otra modalidad particular, Rf es o contiene -P(=0)(R3)2 o un sistema de anillo que contiene la parte -P( = 0)(R3)- como un miembro del anillo (es decir (CH2)mP(=0)(alquilo)2l en donde m es 0, 1 , 2, 3 ó 4 y otros ejemplos de sustituyentes que contienen fosforosos, incluyen unos cíclicos como se listó antes).
Una clase de compuestos de interés especial son los compuestos de Fórmula III o IIIA en donde el Anillo A es un fenilo.
Los ejemplos ilustrativos de esta clase son los siguientes compuestos de Fórmula MIA: Otros ejemplos ilustrativos de esta clase son los siguientes compuestos de Fórmula III: En otra modalidad, dos sustituyentes adyacentes seleccionados de Rd 1 , Rel , Rd y Re forman con los átomos a los cuales se unen un Anillo C saturado, saturado parcialmente o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, que es sustituido con 1 a 4 Rf; y que contienen 0-4 heteroátomos seleccionados de N , O y S(0)r. Esta clase es ilustrada por los compuestos de Fórmula IV: Fórm ula IV en cuyo Anillo A, Ra, Rf, s, n , X1 ,X2, X3 y X4 son como se definen en la Fórmula I ; y t es 1 , 2 , 3 ó 4.
Ejemplos ilustrativos de esta clase son los siguientes compuestos de Fórmula IV: Una clase de compuestos que es de interés especial para uso en la invención son compuestos de Fórmula IV, como se describe anteriormente, en donde X1 es C Rb, X2 es CR°, X3 es CRd y X4 es CRe y Rd y partes Re forman con los átomos a los cuales se unen un Ani llo C saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros. Esta clase es ilustrada por los compuestos de Fórmula IVA: Fórmula IVA en donde el Anillo A, Anillo C , Ra, s , n, Rb, Rc, Rf y t son como se define antes en la Fórmula IV.
En un aspecto particular de esta modalidad, una Ra es o contiene -P(=0)(R3)2 o un sistema de anillo que contiene la parte -P(=0)(R3)- como un miembro del anillo.
En otro aspecto de esta modalidad , una Rf es o contiene -P(=0)(R3)2 o un sistema de anillo q ue contiene la parte -P(=0)(R3)-como miembro del anillo.
En otro aspecto de esta modalidad , Rc es o contiene -P(=0)(R3)2 o un sistema de anillo que contiene la parte -P(=0)(R3)-como un miembro del anillo.
Una clase de compuestos de interés especial es los compuestos de Fórmula IV o IVA en donde el Ani llo A es un fenilo.
Los ejemplos ilustrativos de esta clase son los siguientes compuestos de Fórmula IVA: En otra modalidad , dos sustituyentes adyacentes seleccionados de Rb , Rc, Rb 1 y Rc 1 forman con los átomos a los cuales se unen un Anillo D satu rado, parcialmente satu rado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, que es sustituido con 1 a 4 grupos Rf; y que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(0)r. Esta clase es ilustrada por los compuestos de Fórmula V: Fórmula V en donde Ra, s , n, X1 , X2, X3, X4 y Rf son como se definen antes en la Fórmula I ; y t es 1 , 2 , 3 ó 4.
Los ejemplos ilustrativos de esta clase son los siguientes compuestos de Fórmula V: U na clase de compuestos que es de interés especial para uso en la invención son compuestos de Fórmula V, como se describe anteriormente, en donde X1 es CRb, X2 es CRC, X3 es CRd y X4 es CRe y Rb y Rc forman con los átomos a los cuales se unen un Anillo D saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros. Esta clase es ilustrada por los compuestos de Fórmula VA: Fórm ula VA en donde Ra, s, n, t, Anillo A, Anillo D , Rd, Re y Rf son como se define antes en la Fórmula V.
En un aspecto particular de esta modalidad , u na Ra es o contiene -P(=0)(R3)2 o un sistema de anillo que contiene la parte -P(=0)(R3)- como un miembro del anillo.
En otro aspecto de esta modalidad , una de Rf es o contiene -P(=0)(R3)2 o un sistema de anillo que contiene la parte -P(K))(R3)-como un miembro del anillo.
Una clase de compuestos de interés especial es los compuestos de Fórmula V o VA en donde u n Anillo A es u n fenilo.
Los ejemplos ilustrativos de esta clase son los siguientes compuestos de Fórmula VA: La invención también ofrece compuestos de Fórmula VI : Fórmula VI en donde X1 es N Rb 1 o CRb; X3 es NRd 1 o CRd; X4 es NRel o CRe; El Anillo A es un arilo, un anillo heteroarilo de 5- o 6-miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N , O y S(0)r; El Anillo E representa un arilo, un carbociclilo o un anillo heterocíclico o heteroarilo de 5, 6 ó 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1 -4 heteroátomos seleccionados independiente de O, N y S(0)r; El Anillo E está fusionado opcionalmente con un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros y el Anillo E es sustituido en el carbono o en el heteroátomo(s) con 1 -7 grupos R9.
L es un enlace , 0(C H2)y, NR4(CH2)y, S(0)r(CH2)y. (CH2)y, (C H2)yS02NR\ (CH2)yN R4S02, (C H2)yCH=CH, (CH2)yC=C , (CH2)y_t> , (CH2)yC(0)NR4, (CH2)yNR4C(0); y es O, 1, 2, 3 ó 4; p es 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7; r es O, 1 ó 2, R4 es H o alquilo; y el enlazador L puede incluirse en cualquier dirección. en cada ocurrencia Ra, R , Rd y Re se seleccionan independiente del grupo que consiste de halo, -CN, -N02, -R1, -OR2, -0-NR R2, -NR1R2, -NR1 -NR R2, -NR1-OR2, -C(0)YR2, -OC(0)YR2, -NR1C(0)YR2, -SC(0)YR2, -NR C( = S)YR2, -OC( = S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR1)YR2, -YC(=N-OR )YR2, -YC(=N-NR1R )YR2, -YP(=0)(YR3)(YR3), -Si(R3a)3, -NR1S02R2, -S(0)r-R2, -S02NR1R2 y -NR1S02NR1R2, y Rb , Rd1 y Re están ausentes; en donde cada Y es independiente un enlace, -O-, -S o -NR1-; o alternativamente dos sustituyentes adyacentes seleccionados de R , Rb1, Rd, Rd , Re y Re1; o dos partes adyacentes de Ra, pueden formar con los átomos a los cuales se unen un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, los cuales contiene 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(0)r y que es sustituido con una a cuatro partes de Rf en donde; cada parte de Rf se selecciona independiente del grupo que consiste de halo, =0, =S, -CN, -N02, -R1, -OR2, -0-NR1R2, -NR1R2, -NR -NR R2, -NR1-OR2, -C(0)YR2, -OC(0)YR2, -NR1C(0)YR2, -SC(0)YR2, -NR1C( = S)YR2, -OC( = S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR1)YR2, -YC(=N-OR1)YR2, -YC(=N-NR1R2)YR2, -YP(0)(YR3XYR3) , -Si(R3a)3, -NR S02R2, -S(0)nR2, -S02NR1R2 y -NR1S02NR1 R2; o alternativamente dos partes adyacentes de Rf pueden formarse con los átomos a los cuales se unen un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, sustituido opcionalmente; y que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(0)r; cada parte de R9 se selecciona independiente del grupo que consiste de halo, =0, =S, -CN, -N02, -R1, -OR2, -0-NR R2, -NR R2, -NR NR1R2, -NR1 -OR2, -C(0)YR2, -OC(0)YR2, -NR1C(0)YR2, -SC(0)YR2, -NR Q = S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR )YR2, -YC(=N-OR1)YR2, -YC( = N-NR1R2)YR2, -YP( = 0)(YR3)(YR3), -Si(R3a)3, -NR S02R2, -S(0)nR2, -S02NR1R2 y -NR1S02NR1R2; en donde cada Y es independiente un enlace, -O-, -S- o -NR1-; y por lo menos uno de Ra, R , Rd, Re o R9, cuando está presente, es o contiene -P(=0)(R3)2 o un sistema de anillo que contiene la parte -P(=0)(R3)- como miembro del anillo; r es O, 1 ó 2; s es 1 , 2, 3, 4 ó 5 n es O ó 1 ; p es 1 , 2, 3 ó 4; cada ocurrencia de Y es independiente un enlace, -O-, -S- o -NR1-; cada ocurrencia de R1 y R2 se selecciona independiente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroalquilo, heterocíclico y heteroarilo; cada ocurrencia de R3 se selecciona independiente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroalquilo, heterocíclico y heteroarilo, o dos partes adyacentes de R3 combinan para formar un sistema de anillo incluyendo un átomo fosforoso; cada ocurrencia de R3a se selecciona independiente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroalquilo, heterocíclico, y heteroarilo; alternativamente, cada parte de NR1 R2 puede ser un anillo saturado, parcialmente satu rado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, que pueden ser sustituidos opcionalmente y que contiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N , O y S(0)r; y cada una de la parte alquilo, alquenilo , alq uinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo , heteroarilo y heterocíclico anterior es sustituida opcionalmente.
En una modalidad están los compuestos de Fórmula VI en los cuales una de Ra es o contiene -P(=0)(R3)2.
En otra modalidad están los compuestos de Fórmula VI en los cuales R9 es o contiene -P(=0)(R3)2.
En una modalidad están los compuestos de Fórmula VI en los cuales L es un enlace. Los ejemplos no limitantes de esta clase incluyen los siguientes compuestos: En otra modalidad están los compuestos de Fórmula VI en los cuales L es NR (CH2)Y. En un aspecto particular, L es NR4. En otro aspecto particular, L es NR (CH2)i.3. Los ejemplos no limitantes del enlazador L son NHCH2CH2, NHCH2, NH y NCH3. Los ejemplos no limitantes de esta clase incluyen los siguientes compuestos: En otra modalidad están los compuestos de Fórmula VI en los cuales L es 0(CH2)y. Los ejemplos no limitantes de esta clase incluyen los siguientes compuestos: En otra modalidad están los compuestos de Fórmula VI en cuales L es (CH2)yC(0)NR4 o (CH2)yNR4C(0) . Los ejemplos limitantes de esta clase incluyen los siguientes compuestos: · En otra modalidad están los compuestos de Fórmula VI en los cuales L es S(CH2)y. Los ejemplos no limitantes de esta clase incluyen los siguientes compuestos: En aún otra modalidad es los compuestos de Fórmula VI en los cuales el Anillo E es un arilo, sustituido con 1 a 5 grupos de R9. Los ejemplos no limitantes de esta clase son los compuestos de los siguientes tipos: En otra modalidad están los compuestos de Fórmula VI en los cuales el Anillo E es un anillo heterociclilo de 5, 6 ó 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1 -3 heteroatomos seleccionados independientemente de O, N y S(0)r, y el Anillo E es sustituido en el carbono o en el heteroátomo con 1 -7 g rupos de R9. Se entiende que el número total de sustituyentes R8 no excede las valencias disponibles normales. Los ejemplos no limitantes de esta clase son los compuestos de fórmula VI en los cuales el Anillo E es de los siguientes tipos: Los ejemplos no limitantes ilustrativos son compuestos de las siguientes Fórmulas: En otra modalidad están los compuestos de Fórmula VI en los cuales el Anillo E es un anillo de carbociclilo y el Anillo E es sustituido con 1-7 grupos de R9. Los ejemplos no limitantes de esta clase son compuestos de los siguientes tipos: En otro aspecto de la modalidad anterior, el Anillo E es un anillo heteroarilo de 5, 6 ó 7 miembros que comprende los átomos de carbono y 1 -3 heteroátomos seleccionados independientemente de O , N y S(0)r. Por ejemplo , el Anillo E puede ser un anillo heteroarilo de 5-miembros que comprende átomos de carbono y 1 -3 átomos de nitrógeno. Los ejemplos no limitantes de esta clase son compuestos en los cuales el Anillo E es de los siguientes tipos: En ciertas modalidades , el Anillo E tiene las siguientes Fórmulas: De interés adicional está una clase de compuestos como se describe anteriormente en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de -R1 y -C(0)YR2. En otra subclase de interés , están los compuestos de la modalidad anterior en donde R9 es un arilo, heteroarilo, alquilo sustituido o heterociclilo. Los ejemplos no limitantes del alquilo sustituido son -(C H2)zC( = 0)N R R2, -(CH2)zNHC(=0)R2, -(CH2)ZN R R2, -(CH2)2C(=0)OR\ -(CH2)zheterociclilo , -(CH2)zarilo, -(CH2)zheteroarilo en los cuales z es 1 , 2 , 3 ó 4 y alquilo incluye grupos alquilo cíclicos lineales (es decir no ramificado o acíclico) , ramificados y grupos alquilo, arilo, heteroarilo , heterociclilo son sustituidos opcionalmente .
Los ejemplos ilustrativos de tales grupos del Anillo E incluyendo el sustituyente R9 incluyen , sin limitación : Los ejemplos no limitantes ilustrativos de esta clase son compuestos de las siguientes Fórmulas: En otra modalidad , el Anillo E es un heteroarilo del anillo de 5-miembros que comprende átomos de carbono y 1 -3 átomos de nitrógeno y el Anillo heteroarilo se enlaza a la parte central vía un átomo de nitrógeno. En un aspecto preferido de esta modalidad L es un enlace o (CH2)y.
De interés adicional está una clase de compuestos como se describe anteriormente en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de -R1 , -OR2, -P(=0)(R3)2, -NR^2, -C(0)YR2, -N R1 C(0)YR2, -NR1 S02R2, -S(0)rR2, -S02N R1 R2- y -NR S02N R R2. En otra subclase de interés, están los compuestos de la modalidad anterior en donde R9 es u n arilo, heteroarilo, alquilo sustituido o heterociclilo. Los ejemplos no limitantes de R9 son -(CH2)yC(=0)NR1 R2, -(CH2)yN HC(=0)R2, -(C H2)yN R1 R2, -(CH2)yheterociclilo, -(CH2)yarilo, -(CH2)yheteroarilo, NH-a rilo, NH-heteroarilo y N H-heterociclilo; en donde y es 0, 1 , 2 , 3 ó 4 y alquilo incluye g rupos alquilo cíclicos lineales (es decir no ramificado o acíclico) , ramificados y grupos alquilo, alquilo cíclicos, arilo, heteroarilo, heterociclilo son sustituidos opcionalmente.
Los ejemplos no limitantes ilustrativos de tales compuestos incluyen compuestos de Fórmula VI en los cuales el Anillo E es un triazol de las siguientes Fórmulas: En otra modalidad, el Anillo E es un pirazol de las siguientes Fórmulas: ?? En otra modalidad , el Anil lo E es un heteroarilo del anillo de 5-miembros que comprende átomos de carbono y 1 -3 heteroátomos seleccionados de N y O . Los ejemplos no limitantes son los compuestos de Fórmula VI en los cuales el Ani llo E es del siguiente tipo: en donde p se define previamente y el n úmero total de sustituyentes de R9 no excede las valencias disponibles normales.
En ciertas modalidades particulares, el Anillo E tiene las siguientes Fórmulas: en donde el Anillo E es sustituido con uno o dos sustituyentes de R9.
De interés adicional está una clase de compuestos como se describe anteriormente en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de -R1, -P(=0)(R3)2, -OR2, -NR1R2, -C(0)YR2, -NR1C(0)YR2, -NR1S02R2, -S(0)r-R2, -S02NR R2 y -NR S02NR R2. En otra subclase de interés, están los compuestos de la modalidad anterior en donde R9 es NHC(0)R1, NHC(0)NR R2, C(0)NHR1, C(0)NR1R2, NR1R2, un arilo, heteroarilo, alquilo sustituido o heterociclilo. Los ejemplos no limitantes de R9 son -(??2)??(=0)??^ , -(CH2)yNHC( = 0)R2, -(CH2)yNR1R2, -(CH2)yOR2, -(CH2)yheterociclilo, -(CH2)yarilo, -(CH2)yheteroarilo, NH-arilo, NH-heteroarilo y NH-heterociclilo, -(CH2)mP(=0)(alquilo)2; en donde y e m se selecciona independiente de 0, 1, 2, 3 y 4 y alquilo incluye grupos alquilo cíclicos lineales (es decir no ramificado o acíclico), ramificados y grupos alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo sustituidos opcionalmente.
Los ejemplos no limitantes de esta clase incluyen compuestos de Fórmula VI en los cuales el Anillo E es: Los ejemplos no limitantes ilustrativos, específico de esta clase incluye compuestos de Fórmula VI en los cuales el Anillo E sustituido es de las siguientes Fórmulas: ?? En otra modalidad específica, el Anillo E es un heteroarilo de 5-miembros que comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N y S. en donde p se define previamente y el número total de sustituyentes de R9 no excede las valencias disponibles normales.
De interés particular está una clase de compuestos como se describe anteriormente en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de -R1, -P( = 0)(R3)2, -OR2, -NR1R2, -C(0)YR2, -NR1C(0)YR2, -NR1S02R2, -S(0)rR2, -S02NR1R2 y -NR1SOzNR1R2. En otra subclase de interés, están los compuestos de la modalidad anterior en donde R9 es NHC(0)R1, C(0)NHR1, C(0)NR1R2, NHC(0)NHR , NR1R2, un arilo, un heteroarilo, alquilo sustituido o heterociclilo. Los ejemplos no limitantes de R9 son -(CH2)yC(=0)NR1 R2, -(CH2)yNHC(=0)R2, -(CH2)yNR1R2, -(CH2)yOR2, -S02NR1R2, -(CH2)ySR2, -(CH2)yheterociclilo, -(CH2)yarilo, -(CH2)yheteroarilo, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, NH-heterociclilo and -(CH2)mP(=0)(alquilo)2; en donde y y m se seleccionan independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4 y alquilo incluye grupos alquilo cíclicos lineales (es decir no ramificado o acíclico), ramificados y los grupos alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo son sustituido opcionalmente.
Ejemplos no limitantes de esta clase incluyen compuestos de Fórmula VI en los cuales el Anillo E es: Los ejemplos no limitantes ilustrativos, específicos de esta clase incluyen compuestos de Fórmula VI en los cuales el Anillo E sustituido es de las siguientes Fórmulas: Otros ejemplos no limitantes incluyen compuestos de Fórmula VI en los cuales el Anillo E es furano o tiofurano: en donde p se define previamente y el número total de sustituyentes de R9 no excede las valencias disponibles normales.
Los ejemplos no limitantes ilustrativos, específico de esta clase incluye compuestos de Fórmula VI en los cuales el Anillo E sustituido es de las siguientes Fórmulas: En otra modalidad, el Anillo E es un anillo heteroarilo de 6-miembros. Por ejemplo, el Anillo E puede ser una pirimidina de los siguientes tipos: en donde p es como se describe previamente y el número total de sustituyentes de R9 no excede las valencias disponibles normales.
De interés particular está una clase de compuestos como se describe anteriormente en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de -R1 , -P(=0)(R3)2, -OR2, -NR1R2, -C(0)YR2, -NR1C(0)YR2, -NR1S02R2, -S(0)1-R2, -S02NR1R2 y -NR1S02NR1 R2. En otra subclase de interés, están los compuestos de la modalidad anterior en donde R9 es NHC(0)R1, NHC(0)NHR , C(0)NHR1, C(0)NR1R2, NR1R2, un arilo, heteroarilo, alquilo sustituido o heterociclilo. Los ejemplos no limitantes de Ra son -OCH2CH2NR1R2, -OCH2C(0)NR1R2, -NR1C(0)NR1R2, -(CH2)yC(=0)NR R2, -(CH2)yNHC(=0)R2, -(CH2)yNR1R2, -(CH2)yOR2, -S02NR1R2, -(CH2)ySR2, -(CH2)yheterociclilo, -(CH2)yarilo, -(CH2)yheteroarilo, NH-arilo, NH-heteroar'ilo, NH-heterociclilo y -(CH2)mP(=0)(alqu¡lo)2; en donde y y m se selecciona independiente de 0, 1, 2, 3 y 4 y el alquilo incluye grupos alquilo cíclicos lineales (es decir no ramificado o acíclico), ramificados y los grupos alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo son sustituidos opcionalmente.
Los ejemplos no limitantes de esta clase son compuestos de Fórmula VI en los cuales el Anillo E es: Los ejemplos no limitantes ilustrativos, específicos de esta clase incluyen compuestos de Fórmula VI en los cuales el Anillo E sustituido es de las siguientes Fórmulas: En otra modalidad , el Anillo E es una piridina sustituida con 1 -4 de R9. De interés particular está una clase de compuestos como se describe anteriormente en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de -R1 , -P(=0)(R3)2, -OR2, -N R1 R2, -N R1 C(0)R2, -N R1 S02R2. En otra subclase de interés, están los compuestos de la modalidad anterior en donde R9 es N HC(0)R2, NR1 R4, un arilo, heteroarilo, alquilo sustituido o heterociclilo. Los ejemplos no limitantes de R9 son -(CH2)yC(=0)NR1 R2, -(CH2)yC(=0)arilo, -(C H2)yC( = 0)heteroarilo, -(CH2)yC(=0)heterociclilo, -(CH2)yNHC(=0)R2, -(CH2)yNR1 R2, -(CH2)yOR1 , -(CH2)ySR2, -(C H2)yheterociclilo, -(CH2)yarilo, -(CH2)yheteroarilo, -N H-arilo, NH-heteroarilo, N H-heterociclilo y -(CH2)mP( = 0)(alquilo)2, en el cual y y m se seleccionan independiente de 0, 1 , 2 , 3 y 4; y el alquilo incluye grupos alquilo cíclicos lineales (es decir no ramificado o acíclico) , ramificados y los grupos alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo son sustituidos opcionalmente.
Los ejemplos no limitantes de esta clase son compuestos de Fórmula VI en los cuales el Anillo E es.
Los ejemplos no limitantes ilustrativos, específicos de esta clase incluyen compuestos de Fórmula VI en los cuales el Anillo E sustituido es de las siguientes Fórmulas: En otra modalidad, el Anillo E es una pirazina sustituida con 1 -3 grupos de R9. Los ejemplos no limitantes de esta clase de compuestos en los cuales el Anillo E es: Los ejemplos no limitantes ilustrativos, específicos de esta clase incluyen compuestos de Fórm ula VI en los cuales el Anillo E sustituido es de las siguientes Fórmulas: En otra modalidad, el Anillo E es una triazina sustituida con 1 a 2 grupos de R9. Los ejemplos incluyen compuestos en los cuales el Anillo E tiene las siguientes Fórmulas: en donde p se define previamente y el número de sustituyentes de R9 no excede las valencias disponibles máximas, donde en el caso de la triazina p es 0, 1 ó 2.
En una modalidad , el Anillo E es un arilo, carbociclilo o anillo heterocíclico o heteroarilo de 5, 6 ó 7 miembros que está fusionado con un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, y el Anillo E es sustituido opcionalmente con 1 -5 grupos de R9.
En ciertas modalidades, el Anillo E es un sistema fusionado de 5 ,6- o 5 ,5-biciclico. Los ejemplos no limitantes incluyen compuestos de Fórmula VI en los cuales el Anillo E tiene las siguientes Fórmulas: y los sistemas de anillo fusionados representados pueden sustituirse con grupos de R9 adicionales.
En algunas otras modalidades de interés, el Anillo E es un sistema fusionado de 6,6- ó 6,5-bicíclico. Los ejemplos no limitantes de esta clase incluyen compuestos de Fórmula VI en los cuales el Anillo E tiene las siguientes Fórmulas: y los sistemas de anillo fusionado representados pueden sustituirse con grupos de R9 adicionales.
Los ejemplos no limitantes ilustrativos, específicos de esta clase incluyen compuestos de Fórmula VI en los cuales el Anillo E sustituido es de las siguientes Fórmulas .
En algunas otras modalidades de interés, el Anillo E es un arilo fusionado con unos anillos saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, y el Anillo E es sustituido con 1 -5 grupos de R9.
Los ejemplos no limitantes de esta clase incluyen compuestos de Fórmula VI en los cua les el Anillo E tiene las siguientes Fórmulas: Los ejemplos no limitantes ilustrativos, específicos de esta clase incluyen compuestos de Fórmula VI en los cuales el Anillo E sustituido es de las siguientes Fórmulas: En las modalidades de los compuestos de Fórmula VI , el Anillo A es un heteroarilo del anillo de 6 miembros. Los ejemplos de esta clase son compuestos de las clases y subclases anteriores en donde el Anillo A es una piridina, pirazina , piridazina, pirimidina o triazina.
En aún otras modalidades, el Anillo A es un heteroarilo del anillo de 5-miembros. Los ejemplos de esta clase son compuestos de las clases y subclases anteriores en donde el Anillo A es imidazol, pirazol, tetrazol, oxazol, tiazol, isoxazol, pirrólo, y similares.
De interés particular está una clase de compuestos como se describe anteriormente en donde Ra se selecciona del grupo que consiste de halo, -P=0(R3)2, -R1, -OR2, -NR1R2, -NR1C(0)R2, -NR1C(0)NR2, -C(0)NR1R2, C(0)OR1, -S02NR1R2, -S02R1, -NR1S02R2. En otra subclase de interés, están los compuestos de la modalidad anterior en donde Ra es -P(=0)(alquilo)2, alquilo, alquinilo, halo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, O-alquilo (es decir: OMe y similares), -CN, -C(0)NH-alquilo, -C(0)NH-arilo, C(0)NH-heterociclilo, OH, -NR1R2, NHS(0)2-alquilo, NHS(0)2-arilo. Los ejemplos no limitantes de Ra son -(CH2)mP(0)( e)2, -(CH2)m P(=0)(Et)2, F, Cl, CF3, OCF3, -(CH2)yC(=0)NR R2, -(CH2)yC(=0)arilo, -S02NR1R2, NHS02R1, alquilo inferior, -(CH2)yC(=0)heteroarilo, -(CH2)yC(=0)heterociclilo, -(CH2)yNHC(=0)R2, -(CH2)yNR1R2, -(CH2)yOR2, -(CH2)ySR2, -(CH2)yheterociclilo, -(CH2)yarilo, -(CH2)yheteroarilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-heterociclilo, en el cual y y m se seleccionan independiente de 0, 1 , 2, 3 y 4; y el alquilo incluye grupos alquilo cíclicos lineales (es decir no ramificados o acíclicos), ramificados y los grupos alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo son sustituidos opcionalmente.
La invención también ofrece compuestos de Fórmula Vía: Fórmula Via en donde X1 es NRb1 o CR ; X3 es NRd o CRd; X4 es NRe1 o CRe; El Anillo A y Anillo E son cada uno seleccionados independiente del anillo arilo o heteroarilo, el anillo heteroarilo es un anillo de 5- ó 6-miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(0)r; cada ocurrencia de Ra, Rb, Rd, Re, y R9 se selecciona independiente del grupo que consiste de halo, -CN, -N02, -R1, -OR2, -0-NR1R2, -NR1R2, -NR1-NR1 R2, -NR'-OR2, -C(0)YR2, -OC(0)YR2, -NR1C(0)YR2, -SC(0)YR2, -NR,C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC( = NR1)YR2, -YC( = N-OR )YR2, -YC( = N-NR1R )YR2, -YP(=0)(YR3)(YR3), -Si(R3a)3, -NR1S02R2, -S(0)rR2, -S02NR1R2 y -NR1S02NR R2; o alternativamente, cada Ra y R9 pueden también ser o incluyen una parte independiente seleccionada, -P(=0)(R)2 o un sistema de anillo que contiene la parte -P(=0)(R3)- como un miembro del anillo; Rb1, Rd1 y Re1 están ausentes; o alternativamente dos sustituyentes adyacentes seleccionados de Rd, Rd\ Re, y Re 1 , o dos adyacentes Las partes de Ra , pueden formar, con los átomos a los cuales se unen , un anillo saturado , parcialmente saturado o insaturado de 5-, 6-, ó 7-miembros fusionados , que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados de N , O y S(0)r y que pueden llevar hasta cuatro sustituyentes adecuados para los heterociclos (ver infra), una variedad que se ilustra en los compuestos ejemplares descritos en la presente; por lo menos uno de Ra y R9 es o contiene una parte, -P(=0)(R3)2 o un sistema de anillo que contiene la parte -P(=0)(R3)-como un miembro del anillo; L es 0 o N H ; r es 0, 1 ó 2; s es 1 , 2 , 3, 4 ó 5; p es 1 , 2 , 3 ó 4; cada ocurrencia de Y es independiente un enlace , -O-, -S- o -N R1-; cada ocurrencia de R1 y R2 es independientemente H o una parte alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroalquilo, heterocíclico o heteroarilo; cada ocurrencia de R3 es independientemente una parte alquilo , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroalquilo , heterocíclico o heteroarilo, o dos partes de R3 adyacentes combinan para formar un sistema de anillo incluyendo un átomo fosforoso; cada ocurrencia de R3a se selecciona independiente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroalquilo, heterocíclico, y heteroarilo; alternativamente, cada parte de NR R2 puede ser un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, que pueden ser sustituidos opcionalmente y que contiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S(0)r; y cada una de las partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo y heterocíclica anteriores es sustituida opcionalmente.
En ciertas modalidades de los compuestos de Fórmula VIA se definen además como sigue (1) X1 es N; (2) X3 es N y X4 es CRe; (3) X3 es CRd y X4 es CRe; (4) X1 es CRb; (5) X3 es N y X4 es CRe¡ o (6) X3 es CRd y X4 es CRe.
En ciertas modalidades específicas de los compuestos de Fórmula VIA, cuando X3 es CRd, Rd se selecciona de Cl, F, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trihaloalquilo, cicloalquilo, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, y alquinilo. En tales modalidades, Cl, F, Me y ciclopropilo son de interés particular.
En otra modalidad de los compuestos de Fórmula VIA, X3 es CRd y X4 es CRe en donde Rd y Re, junto con los átomos a los cuales se une, forma un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros fusionado, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(0)r y que puede llevar hasta cuatro sustituyentes.
Los compuestos de Fórmula VIA de interés particular, generalmente e incluyendo las modalidades individuales descritas antes, incluyen aquellas en las cuales s es 1, 2, 3 ó 4, y cada uno de los sustituyentes de Ra se seleccionan independiente de halo, -R1, -OR2, -NR'R2 and -P(=0)(R3)2, en donde cada parte R1 y R2 puede ser sustituida o insustituido adicionalmente. En ciertas modalidades, los compuestos incluyen por lo menos un sustituyente de Ra que es -OR2 y R2 se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono y de 2 a 6 átomos de carbono. En tales casos, como se ilustra en los compuestos mostrados en la presente, MeO-, EtO- e iPrO- se eligen a menudo como una parte de Ra.
Los compuestos de Fórmula VIA, generalmente e incluyendo las modalidades individuales descritas hasta el momento, también incluyen los compuestos que tienen por lo menos un sustituyente de Ra que es una parte heteroarilo de 5- ó 6-miembros o heterocíclica de 4-, 5, 6 ó 7 miembros, ligada al Anillo A o directamente o por un enlace de éter, y que puede sustituirse además con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, halo, -CN, -N02, -R1, -OR2, -0-NR1R2, -NR R2, -NR1 -NR R2, -NR -OR2, -C(0)YR2, -OC(0)YR2, -NR1C(0)YR2, -SC(0)YR2, -NR1C( = S)YR2, -OC(=S)YR2, -C( = S)YR2, -YC(=NR1)YR2, -YC(=N-OR1)YR2, -YC(=N-NR1 R2)YR2, -YP(=0)(YR3)(YR3), -Si(R3a)3, -NR1S02R, -S(0)rR2, -S02NR1R2 y -NR1 S02NR R2; en donde cada Y es independientemente un enlace , -O-, -S- o -NR1 -.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula VIA incluyen los que tienen un heterocíclico o heteroarilo del sustituyente de Ra se selecciona de lo siguiente: Los compuestos de Fórmula VIA, generalmente y, de nuevo, incluyendo las modalidades individuales descritas hasta el momento, también incluyen compuestos de Fórmula VIA en los cuáles por lo menos un sustituyente Ra eso lleva una parte , -P(=0)(R3)2, en donde R3 es u n alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Los compuestos de Fórm ula VIA, generalmente y , de nuevo, incluyendo las modalidades descritas hasta el momento, también incluyen modalidades de Fórmu la VIA en donde L es N H , el Anillo E es arilo, y cada R9 se selecciona independiente de halo, -R1 , -OR2, -S(0)rR2 y -P(=0)(R3)2. En ciertas modalidades, el Ani llo E contiene por lo menos u na parte de R9 en la posición orto con relación al átomo del anillo unido a L. En otras modalidades, cuya parte de R9 está en la posición meta con relación al átomo del anillo unido a L, y en aún otras modalidades, cuya parte de R9 está en la posición para con relación al átomo del anillo unido a L.
La modalidad de los compuestos de Fórmulas VI y VIA, generalmente y , de nuevo , incluyendo las modalidades individuales descritas hasta el momento, también incluye los compuestos en los cuales el g rupo -P(=0)(R3)2 se selecciona de -P(=0)(CH3)2 y -P( = 0)(CH2C H3)2.
En otra modalidad de compuestos de Fórmula I , dos Ra adyacentes forman un Anillo F saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros que es sustituido con 1 -4 grupos de Rf. Esta clase de compuestos es representada por los compuestos de Fórmula VI I : Fórmula VII en cuyo Anillo A, Ra, Rf, n, X1 , X2, X3 y X4 son como se definen en la Fórmula I ; t es 1 , 2 , 3 ó 4; y el Anil lo F es un arilo, un carbociclilo, un Anillo heteroarilo o heterociclilo de 5, 6 ó 7 miembros sustituido con 1 -4 grupos de Una clase de compuestos que es de interés especial para uso en la invención son compuestos de Fórmula VII son aquellos en los cuales X2 es CRC, X3 es CRd y X4 es CRe. Esta clase es ilustrada por los compuestos de Fórmula VIIA: Fórmula VIIA en donde el Anillo A, Anillo F, Ra, R, t, n, X1, Rc, Rd y Re son como se define previamente en la Fórmula VII.
Una clase de compuestos de interés adicional son los compuestos de Fórmula VIIA en donde el Anillo A es un fenilo. Esta está representada por los compuestos de Fórmula VIIB: Fórmula VIIB en donde el Anillo F, Ra, Rf, t, n, X1, Rc, Rd y Re son como se describe en la Fórmula VII.
En las Fórmulas VII, VIIA, y VIIB, el Anillo A y Anillo F juntos forman un sistema de anillo fusionado. Los sistemas de anillo fusionado que pueden utilizarse en compuestos de Fórmulas VII, VIIA, y VIIB incluyen, sin limitación, a los representados por el Anillo E de Fórmula VI (ver más adelante) y los siguientes sistemas de anillo fusionados: Los sistemas de anillo fusionado son sustituidos opcionaimente con grupos de Ra o Rf adicionales. De interés especial son los compuestos de Fórmula VI I o VI IA o VI I B en las cuales Rf es o contiene -P(=0)(R3)2. Ejemplos de Rf que contienen -P(=0)(R3)2 incluye, sin limitación, -(CH2)m-P(=0)(R3)2, -(CH2)m-NR1-P(=0)(R3)2, -(CH2)m-0-P(=0)(R3)2, -(CH2)m-NR1-(CH2)m-P(=0)(R3)2, -(CH2)m-NR1C(0)0-(CH2)m-P(=0)(R3)2, y -(CH2)m-C(0)NR -(CH2)m-P(=0)(R3)2, en donde m es 0, 1 , 2, 3 ó 4 y sistemas del anillo que contienen la parte -P(=0)(R3)- como un miembro del anillo.
De otro interés especial son los compuestos de Fórmula VII o VIIA o VIIB en donde Re es o contiene -P(=0)(R3)2.
En una modalidad de cualquiera de las clases y subclases anteriores de los compuestos, el Anillo A es un grupo fenilo sustituido con 1-5 partes de Ra. En ciertas modalidades de cualquiera de las clases y subclases de los compuestos, el Anillo A es un heteroarilo del anillo de 6-miembros (por ejemplo, un anillo de piridina, pirazina, piridazina, pirimidina o triazina). En aún otras modalidades de cualquiera de las clases y subclases de compuestos, el Anillo A es un heteroarilo del anillo de 5-miembros (por ejemplo, un anillo imidazol, pirazol, tetrazol, oxazol, tiazol, isoxazol, o pirrólo).
En otra modalidad de cualquiera de las clases y subclases de los compuestos, Ra se selecciona de halo, -P=0(R3)2, -R1. -OR2, -NR R2, -NR1C(0)R2, -NR C(0)NR2, -C(0)NR1R2, -C(0)OR1, -S02NR1R2, -S02R , y -NR1S02R2.
Otras subclase de interés son compuestos de la modalidad anterior en donde Ra es - P(=0)(alquilo)2, alquilo, alquinilo, halo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-alquilo (es decir: OMe y similares), -CN, -C(0)NH-alquilo, -C(0)NH-arilo, -C(0)NH-heterociclilo, -OH, -NR R2, NHS(0)2-alquilo, -NHS(0)2-arilo. Ejemplos no limitantes de Ra incluyen -(CH2)mP(=0)(Me)2, -(CH2)mP(=0)(Et)2, -F, -Cl, -CF3, -OCF3, -(CH2)yC(=0)arilo, -S02NR1R2, -NHS02R1, alquilo inferior, -(CH2)yC(=0)heteroarilo, -(CH2)yC(=0)heterociclilo, -(CH2)yNHC(=0)R2, -(CH2)yNR1R2, -(CH2)yOR2, -(CH2)ySR2, -(CH2)yheterociclilo, -(CH2)yarilo, -(CH2)yheteroarilo, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NH-heterociclilo, en donde y y m se seleccionan independiente de 0, 1, 2, 3 y 4.
En aún otra modalidad de cualquiera de las clases y subclases de los compuestos, Ra es seleccionada de -P(=0)(alquilo)2, -(CH2)i-2P(=0)(alquilo)2, -O-alquilo inferior (es decir OMe y similares), alquilo inferior (es decir: metilo, etilo, ciclopropilo y similares), halo, -CF3, -OCF3, -CN, -NH(alquilo), alquenilo, y alquinilo (es decir: acetileno).
Los ejemplos ilustrativos de partes fenilos sustituidos con Ra incluyen, sin limitación, las siguientes partes: En cualquiera de las clases y subclases de compuestos, Ra se selecciona de -(CH2)m-P(=0)(R3)2, -(CH2)m-NR -P(=0)(R3)2, -(CH2)m-0-P( = 0)(R3)2, -(CH2)m-NR1-(CH2)m-P( = 0)(R3)2, -(CH2)m-NR1C(0)0-(CH2)m-P(=0)(R3)2, y -(CH2)m-C(0)NR -(CH2)m-P(=0)(R3)2l en donde m es 0, 1, 2, 3 ó 4. Alternativamente, el Ra es una parte de una de las siguientes Fórmulas: Para estas clases y otras clases y subclases de la invención, los compuestos de interés incluyen entre otros compuestos en los cuales Ra es o contiene -P(=0)(R3)2. Ejemplos de Ra que contienen -P(=0)(R3)2 incluyen , sin limitación , -(CH2)m-P(=0)(R3)2, -(CH2)m-N R -P( = 0)(R3)2, -(CH2)m-0-P( = 0)(R3)2, -(CH2)m-N R1 -(C H2)m- P( = 0)(R3)2, -(C H2)m-N R1 C(0)0-(CH2)m-P( = 0)(R3)2. -(C H2)m-C(0) NR1-(C H2)m-P(=0)(R3)2 en los cuales m es 0, 1 , 2 , 3 ó 4 y las estructuras cíclicas contienen -P(=0) como se representa antes. De interés actual particular son los compuestos de Fórmula la o Vía en donde el Anillo A es fenilo, X1 es N , n es 0, s es 2 , p es 1 , Re es H y Rd es halo (es decir, F , Cl), alquilo inferior (es decir metilo, etilo , isopropilo y similares), ciano, nitro, alcoxi (es decir metoxi y similares) o CF3¡ uno de Ra es o contiene -P(=0)(R3)2 y el otro Ra se selecciona de un alquilo inferior, halo, ciano y alcoxi (es decir metoxi) ; y R9 es S(0)2alquilo .
Del otro interés especial para uso en la invención son los compuestos de Fórmula M IA en donde el Anillo A es fenilo. Los ejemplos no limitantes, ilustrativos de esta subclase son compuestos de Fórmulas: De interés especial para uso en la invención son los compuestos de Fórmula M IA en la cual uno de Ra es o contiene -P(=0)(R3)2 (es decir CH2P(0) e2, -P(=0)Me2, -P(K))Et2, -OP(0)Me2, -NHP(0)Me2 l -NHCH2P(0)Et2 y similares). De interés actual particular son los compuestos de esta subclase en los cuales X1 es N , n es O, Re es H y Rf se selecciona de alquilo, H , arilo, heteroarilo, heterociclilo , halo (es decir, F, Cl) , N HR1 , OR2, CF3, S02-alquilo inferior (es decir. S02-iPr y similares) , -S02NR R2 y C(0)N R R2.
Otros compuestos de interés incluyen entre otros, los compuestos de Fórmula M IA en los cuales Rf es -(CH2)mP(0)(alquilo)2 (es decir -CH2P(0)Me2, -P(K))Me2, -P(0)Et2, etc. ). De interés actual particular son los compuestos de esta subclase en los cuales X1 es N, n es O, Ra es metoxi, y Re es H.
Otros compuestos de interés incluyen entre otros, los compuestos de las clases y subclases anteriores en los cuales Rd se seleccionan de H, halo (es decir Cloro, Fluoro, Bromo), -CF3, grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido (es decir Metilo, Etilo, Isopropilo, Ciclopropilo y similares), -CN, sustituido opcionalmente acetileno, -N02, -O-alquilo, -S-alquilo, -C(0)alquilo, -NH-alquilo y -C(0)N(alquilo)2. De interés adicional son los compuestos de esta clase en los cuales Rd es halo o CF3.
Otros compuestos de interés incluyen entre otros, los compuestos de Fórmula I e IA y todas las clases y subclases anteriores en las cuales R9 se seleccionan de halo, -CN, -N02, -R1, -OR2, -0-NR1R2, -C(0)YR2, -OC(0)YR2, -SC(0)YR2, -NR'C^SJYR2, -OC( = S)YR2, -C( = S)YR2, -YC( = NR1)YR2, -YC( = N-OR1)YR2, -YC( = N-NR R2)YR2. De interés adicional, Rg se seleccionan de H, alquilo inferior y halo.
Los compuestos de la invención de interés particular incluyen aquellos con o más de las siguientes características: un peso molecular de menos de 1000, preferiblemente menos de 750 y más preferiblemente menos de 600 unidades de masa (no incluyendo el peso de cualquier especie de solvatacion o co-cristalización, de cualquier contraión en el caso de una sal); o la actividad inhibidora contra una cinasa tipo silvestre o mutante (especialmente una mutante clínicamente relevante), especialmente una cinasa tal como ALK, Met, Jak2, bRaf, EGFR, Tie- 2, FLT3 u otra cinasa de interés con un valor de Cl50 de 1 µ? o menos (como se determina utilizando cualquier ensayo de inhibición de cinasa científicamente aceptable), preferiblemente con un Cl50 de 500 nM o mejor, y óptimamente con un valor de Cl50 de 250 nM o mejor; o actividad inhibidora contra una cinasa dada con un valor de C o por lo menos 100 veces inferior que sus valores de CI5o para otras cinasas de interés; o actividad inhibidora para ALK, Met, Jak2 o B-Raf con un 1 µ? o un mejor del valor de CI5o contra cada uno; o un efecto inhibidor citotóxico o de crecimiento sobre líneas celulares cancerosas mantenido in vitro, o en estudios animales utilizando un modelo de xenoinjerto de célula cancerosa científicamente aceptable, (especialmente preferido son los compuestos de la invención que inhiben la proliferación de células Ba/F3 NMP-ALK, Ba/F3 EML4-ALK, Karpas 299 y/o SU-DHL-I con una potencia de por lo menos tan grande como la potencia de los inhibidores de ALK conocidos tal como NVP-TAE684 y PF2341066 entre otros, preferiblemente con una potencia de por lo menos dos veces los inhibidores de ALK conocidos, y más preferiblemente con una potencia de por lo menos 10 veces que de los inhibidores de ALK conocidos como se determina por estudios comparativos.
También se proporciona una composición que comprende por lo menos un compuesto de la invención o una sal, hidrato u otro solvato del mismo, y por lo menos un excipiente o aditivo farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones pueden administrarse a un sujeto en necesidad de las mismas para inhibir el crecimiento, desarrollo y/o metástasis de cánceres, incluyendo tumores sólidos (por ejemplo, cáncer de próstata , cáncer de colon , cánceres pancreáticos y ováricos, cáncer de mama , cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLS por sus siglas en i ng lés), tumores neurales tal como glioblastomas y neuroblastomas; carcinomas esofageales, cánceres de tejido blando tal como rabdomiosarcomas; entre otros); varias formas de linfoma tal como u n linfoma de no Hodgkin (N H L por su s siglas en ing lés) conocido como linfoma anaplástico de célula grande (ALCL po r su s sig las e n i ng lés) , varias formas de leucemia; e incluyendo cánceres que son resistentes a otro tratamiento, incluyendo los que son resistentes al tratamiento con otro inhibidor de cinasa, y generalmente para el tratamiento y profilaxis de enfermedades o condiciones indeseables mediado por una o más cinasas que son inhibidas por un compuesto de la invención .
La invención ofrece un método para tratar el cáncer. El método incluye administrar (como una monoterapia o en combinación con uno o más de los otros agentes anticáncer, uno o más agentes para mejorar efectos secundarios, radiación, etc.) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención a un humano o un animal en necesidad de él para inhibir, retrasar o invertir el crecimiento, desarrollo o extensión del cáncer, incluyendo tumores sólidos u otras formas de cáncer tal como leucemias, en el recipiente. Tal administración constituye un método para el tratamiento o profilaxis de enfermedades mediadas por una o más cinasas inhibidas por uno de los compuestos descritos o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. La "administración" de un compuesto de la invención comprende el suministro a un recipiente de un compuesto de la clase descrita en la presente, o ,un profármaco u otro derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, utilizando cualquier formulación o ruta de administración adecuada, como se discute en la presente . Normalmente se administra el compuesto uno o más veces por mes, a menudo una o más veces por semana , por ejemplo diariamente , cada d ía más, 5 d ías/semana , etc. Las administraciones orales e intravenosas son de interés actual particular.
La frase, "derivado farmacéuticamente aceptable" , como se uti liza en la presente, significa cualquier sal , éster, o sal de tal éster, farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, o cualquier otro ad ucto o derivado que, d u ra nte la administración a un paciente, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto como se describe de otra manera en la presente, o un metabolito (MW >300) del mismo que sea farmacológicamente activo como un inhibidor de cinasa . Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen así entre otros profármacos. Un profármaco es un derivado de un compuesto, generalmente con actividad farmacológica significativamente reducida , que contiene una parte adicional que es susceptible al retiro in vivo que produce la molécula madre como la especie farmacológicamente activa. Un ejemplo de un profármaco es un éster que se divide in vivo para producir un compuesto de interés. Los profármacos de una variedad de compuestos, y materiales y métodos para derivar los compuestos madre para crear los profármacos, se conocen y pueden adaptar a la invención.
Particularmente los derivados y profármacos favorecidos de un compuesto madre son los derivados y profármacos que incrementan la biodisponibilidad del compuesto cuando se administran a un mamífero (por ejemplo, permitiendo la absorción mejorada en la sangre seguido de la administración oral) o que mejoran el suministro a un compartimiento biológico de interés (por ejemplo, el cerebro o sistema linfático) con relación al compuesto madre. Los profármacos preferidos incluyen derivados de un compuesto de la invención con solubilidad acuosa mejorada o transporte activo a través de la membrana intestinal, con relación al compuesto madre.
Un aspecto importante de la invención es un método para tratar el cáncer en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva del tratamiento de una composición que contiene un compuesto de la invención. El tratamiento puede proporcionarse en combinación con una o más otras terapias de cáncer, incluye cirugía, radioterapia (por ejemplo, radiación gamma, radioterapia de haz de neutrón, radioterapia de haz electrónico, terapia de protón, braquiterapia, e isótopos radiactivos sistémicos, etc.), terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferones, interleucinas, y factor de necrosis tumoral (TNF) por nombrar algunos), hipertermia, crioterapia , agentes para atenuar cualquiera de los efectos nocivos (por ejemplo, antieméticos) , y otros fármacos quimioterapéuticos del cáncer. Los otros agentes pueden administrarse utilizando una formulación , ruta de administración y dosificando los mismos o diferentes de los mismos utilizados con el compuesto de la invención .
Tales otros fármacos incluyen pero no se limitan a uno o más de los siguientes: un agente alq uilante o intercalación anticáncer (por ejemplo, mecloretamina , clorambucilo , ciclofosfamida, Melphalan , e Ifosfamida) ; antimetabolito (por ejemplo, Metotrexato); antagonista de purina o antagonista de pirimidina (por ejemplo, 6-Mercaptopurina , 5-Fluorouracil , Cytarabile, y Gemcitabina) ; veneno del huso (por ejemplo, Vinblastina , Vincristina , Vinorelbina y Paclitaxel); podofilotoxina (por ejemplo, Etoposida , Irinotecan, Topotecan) ; antibiótico (por ejemplo, Doxorubicina, bleomicina y Mitomicina); nitrosourea (por ejemplo, Carmustina , Lomustina); ion inorgánico (por ejemplo , Cisplatino, Carboplatino, Oxaliplatino u oxiplatino) ; enzima (por ejemplo, Asparaginasa); hormona (por ejemplo, Tamoxifeno, Leuprolida , Flutamida y Megestrol); inhibidor de mTOR (por ejemplo, Sirolimus (rapamicina), Temsirolimus (CC I779) , Everolimus (RAD001 ) , AP23573 u otros compuestos descritos en la Patente Norteamericana No . 7,091 ,21 3); inhibidor del proteasoma (tal como Velcade, otro inhibidor del proteasoma (ver por ejemplo, el documento WO 02/096933) u otro in hibidor de NF-kB, incluyendo, por ejemplo, un inhibidor de IkK); otros inhibidores de la cinasa (por ejemplo, un inhibidor de Src, BRC/Ab1 , kdr, flt3, aurora-2 , glicógeno sintasa cinasa-3 ("GSK-3"), cinasa de EGF-R (por ejemplo, I ressa, Tarceva, etc.) , cinasa de VEGF-R, cinasa de PDGF-R, etc); un anticuerpo, receptor soluble u otro antagonista del receptor contra un receptor u hormona implicado en un cáncer (incluyendo receptores tal como EG FR , ErbB2 , VEGFR, PDGFR, e IG F-R; y agentes tal como Herceptina , Avastina, Erbitux, etc.); etc. Para una discusión más comprensiva de terapias del cáncer actualizadas ver, http://www. nci. nih .gov/, una lista de los profármacos oncológicos aprobados por la FDA en http://www.fda .gov/cder/cancer/druglistframe. htm , y el manual de Merck, decimoséptima Ed . 1 999 , el contenido entero que se incorpora por este medio por referencia. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos se observan a otra parte en la presente e incluyen entre otros, Zyloprim , alemtuzmab, altretamina , amifostina, nastrozol, anticuerpos contra antígeno de membrana específico de próstata (tal como MLN-591 , MLN591 RL y MLN2704) , trióxido de arsénico, bexaroteno, bleomicina , busulfan , capecitabina, Gliadel Wafer, celecoxib, clorambucilo , gel de cisplatina-epinefrina, cladribina, citarabina liposómica , daunorubicina liposómica, daunorubicina, daunomicina, dexrazoxano, docetaxel , doxorubicina, solución B de Elliott, epirubicina, estramustina, fosfato de etoposido, etoposido, exemestan , fludarabina , 5-FU , fulvestrant, gemcitabina, gemtuzumab-ozogamicina , acetato de goserelina, hidroxiurea, idarubicina , Idamicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, irinotecan (u otro inhibidor de topoisomerasa, incluyendo anticuerpos tal como MLN576 (XR11576)), letrozol, leucovorin, levamisol y leucovorina, daunorubicina liposómica, melfalán, L-PAM, mesna, metotrexato, metoxsalen, mitomicina C, mitoxantrona, MLN518 o MLN608 (u otros inhibidores de la tirosina cinasa del receptor flt-3, PDFG-R o c-kit), itoxantrona, paclitaxel, Pegademasa, pentostatina, sodio de porfimer, Rituximab (RITUXAN®), talco, tamoxifeno, temozolamida, tenipósido, VM-26, topotecan, toremifeno, 2C4 (u otro anticuerpo que interfiere con la señalización mediada por HER2), tretinoína, ATRA, valrubicina, vinorelbina, o pamidronato, zoledronato u otro bisfosfonato.
La invención además comprende la preparación de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I, la, II, lia, III, Illa, IV, IVa, V, Va, VI, Vía VII, VI la y VI I b o cualquier otro de los compuestos de la invención utilizando un método descrito en la presente.
La invención también comprende el uso de un compuesto de la invención, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento agudo o crónico del cáncer (incluyendo linfoma y tumores sólidos, primarios o metastáticos, incluyendo cánceres tal como los observado en otra parte en la presente e incluyendo cánceres que son resistentes o refractarios a una o más otras terapias). Los compuestos de la invención pueden ser útiles en la fabricación de medicamentos anticáncer. Los compuestos de la invención pueden también ser útiles en la fabricación de un medicamento para atenuar o prevenir trastornos a través de la inhibición de una o más cinasas tal como ALK, jak2, b-raf, met, Tie-2 , EG FR, FLT3, FAK, Pim- 1 , P 1 3k, etc La invención ad iciona l mente comprende una composición que comprende un compuesto de la invención , que incluye un compuesto de cualquiera de las clases o subclases descritas, incluyendo las de cualquiera de las Fórmulas conocidas antes, entre otras, preferiblemente en una cantidad terapéuticamente efectiva, en asociación con al menos un portador, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable .
Los compuestos de la invención pueden también ser útiles como estándares y reactivos para caracterizar varias cinasas, especialmente pero sin limitarse a ALK, Met, Jak2 , b-Raf, Tie-2, EG FR, FLT3 entre otras así como para estudiar el papel de tales cinasas en fenómenos biológicos y patológicos; para estudiar las trayectorias de transduccion de señal intracelulares mediadas por tales cinasas, para la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de cinasa; y para estudiar varios cánceres en líneas celulares y modelos animales . 3. Definiciones En la lectura de este documento, la siguiente información y definiciones se aplican a menos que se indique lo contrario.
El término "alquilo" se desea para incluyen grupos hidrocarburo no aromáticos cíclico o policíclicos lineales (es decir, no ramificados o acíclicos), ramificados, que son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos funcionales. A salvo que se especifique lo contrario, los grupos "alquilo" contienen un a ocho, y preferiblemente un a seis átomos de carbono. Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono se desea para incluir grupos alquilo de 1 , 2, 3, 4, 5 y 6 átomos de carbono. Un alquilo inferior se refiere a grupos alquilo que contienen 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a , metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, cic.lobutilo, pentilo, isopentilo terc-pentilo, ciclopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo, etc. Alquilo puede ser sustituido o insustituido. Los grupos alquilo sustituidos ilustrativos incluyen , pero no se limitan a , metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, ciclobutilo, pentilo, isopentilo terc-pentilo, ciclopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo, etc.
El término "alcoxi" representa un subconjunto de alquilo en el cual un grupo alquilo como se define antes con el número indicado de carbonos unidos a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "alcoxi" se refiere a grupos -O-alquilo, en donde el grupo alquilo contiene 1 a 8 átomos de carbono de una config uración lineal, ramificada, cíclica. Los ejemplos de "alcoxi" incluyen , pero no se limitan a, metoxi, etoxi , n-propoxi, i-propoxi , t-butoxi, n-butoxi, s-pentoxi y similares .
"Haloalquilo" se desea para incluir el hidrocarburo saturado de cadena ramificada y lineal que tiene uno o más carbonos sustituidos con un halógeno. Los ejemplos de haloalquilo, incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y similares.
El término "alquenilo" se desea para incluir cadenas de hidrocarburo de config uración de lineal, ramificada o cíclica que tiene uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena o ciclo. A menos que se especifique lo contrario , "alquenilo" se refiere a grupos generalmente que tienen dos a ocho, a menudo dos a seis átomos de carbono. Por ejemplo, "alquenilo" puede referirse a prop-2-enilo, but- 2- enilo, but-3-enilo, 2-metilprop-2-enilo, hex-2-enilo, hex-5-enilo, 2 ,3-dimetilbut-2-enilo, y similares. Además, los grupos alquenilo pueden ser sustituidos o insustituidos.
El término "alquinilo" se desea para incluir cadenas de hidrocarburo de configu ración lineal o ramificada , que tienen uno o más enlaces triples carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena . A menos que se especifique lo contrario, los grupos "alquinilo" se refieren a grupos que tienen dos a ocho, preferiblemente dos a seis carbonos. Los ejemplos de "alquinilo" incluyen , pero no se limitan a prop-2-inilo, but-2-inilo, but- 3- inilo, pent-2-inilo, 3-metilpent-4-inilo, hex-2-inilo, hex-5-inílo, etc. Adicional mente , los grupos alquinilo pueden ser sustituidos o insustituidos.
El cicloalquilo es un subconjunto de alquilo e incluye cualquiera de los grupos hidrocarburo cíclicos o policiclicos estables de 3 a 1 3 átomos de carbono, cualquiera de los cuales es saturado. Ejemplos de tal cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, norbornilo, [2.2.2]biciclooctano, [4.4.0]biciclodecano y similares , que, como en el caso de otras partes de alquilo, pueden sustituirse opcionalmente. El término "cicloalquilo" puede utilizarse alternativamente con el término "carbociclo" .
El cicloalquenilo es un subconjunto de alquenilo e incluye cualquiera de los grupos hidrocarbu ro cíclicos o policíclicos estables de 3 a 1 3 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 8 átomos de carbono, que contienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono insatu rados que pueden ocurrir en cualquier punto a lo largo del ciclo. Los ejemplos de tal cicloalquen ilo incluyen , pero no se limitan a ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
El cicloalquinilo es u n subconjunto de alquinilo e incluye cualquiera de los grupos hidrocarburo ciclicos o policíclicos estables de 5 a 1 3 átomos de carbono, que contienen uno o más enlaces triples carbono-carbono insaturados que pueden ocurrir en cualquier pu nto a lo largo del ciclo. Como en el caso de otras partes de alq uenilo y alquinilo, el cicloalquenilo y cicloalquinilo pueden ser sustituidos opcionalmente.
El término "heteroalquilo" significa un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 7 átomos de carbono además de 1 , 2 , 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de N , O , S y P. los heteroalquilos incluyen , sin limitación , aminas terciarias, aminas secundarias, éteres, tioéteres, amidas, tioamidas, carbamatos, tiocarbamatos, hidrazonas, ¡minas , fosfodiésteres, fosforamidatos, sulfamidas y disulfuros. U n heteroalquilo puede incluir opcionalmente anillos monocíclicos, bicíclicos, o tricíclicos, en los cuales cada anillo tiene deseable tres a seis miembros. El grupo heteroalquilo puede ser sustituido o insustituido. Los ejemplos de heteroalquilos incluyen , sin limitación , poliéteres, tal como metoximetilo y etoxietilo.
"Heterociclo", "heterociclilo", o "heterocíclico" como se utiliza en la presente se refiere a sistemas del anillo no aromático que tienen cinco a catorce átomos del anillo en cuál uno o más carbonos del anillo, preferiblemente uno a cuatro, son cada uno sustituidos por un heteroátomo tal como N , O , o S . Los g rupos heterocíclicos puede ser sustituidos o insustituidos y puede incluir uno, dos, o tres sistemas del anillo fusionados o sin fusionar. Ejemplos no limitantes de anillos heterocíclicos incluyen 3-1 H-benzimidazol-2-ona, (1 -sustituido)-2-oxo-benzimidazol-3-ilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 4-morfolinilo, 2-tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 4-tiazolidinilo, diazolonilo, N-diazolonilo sustituido, 1 -ftalimidinilo, benzoxanilo, benzopirrolidinilo, benzopiperidinilo, benzoxolanilo, benzotiolanilo, y benzotianilo. Un grupo heterocíclico puede incluir dos o más de los sistemas del anillo listado antes. También incluido dentro del alcance del término "heterociclilo" o "heterocíclico", como se utiliza en la presente, está un grupo en el cual un anillo que contiene heteroátomos no aromáticos está fusionado a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tal como en un indolinilo, cromanilo, fenantridinilo, o tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo que contiene heteroátomos no aromáticos. El término "heterociclo", "heterociclilo", o "heterocíclico" si está saturado o parcialmente insaturado, también se refiere a los anillos que están sustituidos opcionalmente.
El término "arilo" usado solo o como parte de una parte más grande como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo", se refiere a grupos del anillo aromático que tienen seis a catorce átomos del anillo, tal como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. Un anillo "arilo" puede contener uno o más sustituyentes. El término "arilo" puede utilizarse intercambiablemente con el término "anillo arilo". El "arilo" también incluye sistemas del anillo aromático policíclico fusionado en los cuales un anillo aromático está fusionado a uno o más anillos. Ejemplos no limitantes de grupos del anillo arilo fusionado incluyen fenilo, hidroxifenilo, halofenilo, alcoxifenilo, dialcoxifenilo, trialcoxifenilo, alquilendioxifenilo, naftilo, fenantrilo, antrilo, fenantro y similares, así como 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. También incluido dentro del alcance del término "arilo", como se utiliza en la presente, está un grupo en el cual un anillo aromático está fusionado a uno o más anillos no aromáticos, tal como en un indanilo, fenantridinilo, o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de unión es un anillo aromático.
El término "heteroarilo" como se utiliza en la presente se refiere a partes aromáticas heterocíclicas, y poliheterocíclicas estables que tienen 5-14 átomos del anillo. Los grupos heteroarilo pueden ser sustituidos o insustituidos y pueden comprender uno o más anillos. Los ejemplos de anillos heteroarilo típicos incluyen grupos del anillo monocíclico de 5-miembros tal como tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo, isotiazolilo, furazanilo, isoxazolilo, tiazolilo y similares; grupos monocíclico de 6-miembros tal como piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares; y grupos del anillo policíclico heterocíclico tal como benzo[b]tienilo, nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatienilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzotiazol, benzimidazol, tetrahidroquinolina cinnolinilo, pteridinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, y similares (ver por ejemplo Katritzky, Handbook of Heterocíclico Chemistry). Los ejemplos adicionales específicos de anillos heteroarilo incluyen 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piridazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, carbazolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzimidazolilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, acridinilo, o benzoisoxazolilo. Los grupos heteroarilo adicionales incluyen un grupo en el cual el anillo heteroaromático es fusionado a uno o más anillos aromático o no aromáticos en donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Los ejemplos incluyen tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, y pirido[3,4-d]pirimidinilo, imidazo[1 ,2-a]pirimidilo, ¡midazo[1 ,2-a]pirazinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[1 ,2-c]pirimidilo, pirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazinilo, pirazolo[1 ,5-c]pirimidilo, imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, imidazo[1 ,5-a]pirimidilo, pirazolo[1 ,5-b][1 ,2,4]triazina, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo, imidazotriazinilo, pirrolo[2,3-d]pirimidilo, triazolopirimidilo, piridopirazinilo. El término "heteroarilo" también se refiere a anillos que son sustituidos opcionalmente. El término "heteroarilo" puede utilizarse intercambiablemente con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático".
Un grupo arilo (incluyendo la porción arilo de una parte aralquilo, aralcoxi, o ariloxialquilo y similares) o el grupo heteroarilo (incluyendo la porción heteroarilo de una parte heteroaralquilo o heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo incluyen halógeno (F, Cl, Br o I), alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, -CN, -R1, -OR2, -SíO^R2, (en donde r es un número entero de 0, 1 ó 2), -S02NR1R2, -NR1R2, -0-NR1R2, -NR1NR1R ,-(CO)YR2, -0(CO)YR2, -NR1(CO)YR2, -S(CO)YR2, -NR1(C=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, en donde en cada ocurrencia Y es independientemente -O-, -S-, -NR1-, o un enlace químico; -(CO)YR2 así comprende -C(=0)R2, -C(=0)OR2, y -C(0)NR R2. Los sustituyentes adicionales incluyen -YC(=NR1)YR2, -YC(=N-OR )YR2, -YC(=N-NR1R2)YR2, -COCOR2, -COMCOR2 (donde M es un grupo alquilo de 1-6 carbonos), -YP(=0)(YR3)(YR3) (incluyendo entre otros -P(=0)(R3)2), -Si(R3a)3, -N02, -NR1S02R2 y -NR1S02NR1R2. Para ilustrar adicionalmente, los sustituyentes en los cuales Y es -NR1 incluyen así entre otros, -NR C(=0)R2, -NR1C( = 0)NR R2, -NR C( = 0)OR2, y -NR1C( = NH)NR1R2. El sustituyente R3 se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo; Los sustituyentes R y R2 en cada ocurrencia se seleccionan independiente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y los sustituyentes R1, R2 y R3 pueden por ellos mismos ser sustituidos o insustituidos. Los ejemplos de sustituyentes permitidos en R1, R2 y R3 incluyen, entre otros grupos amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aiquilaminocarboníloxi, dialquilaminocarboniloxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi. Los ejemplos ilustrativos adicionales incluyen OH protegido (tal como aciloxi), fenilo, fenilo sustituido, -O-fenilo, -O-fenilo(sustituido), -bencilo, bencilo sustituido, -O-fenetilo (es decir, -OCH2CH2C6K5), -O-fenetilo(sustituido). Las ilustraciones no limitantes de una parte R1, R2 o R3 sustituida incluyen haloalquilo and trihaloalquilo, alcoxialquilo, halofenilo, -M-heteroarilo, -M-heterociclo, -M-arilo, -M-OR2, -M-SR2, -M-NR1R2, -M-OC(0)NR1 R2, - -C(=NR2)NR1R2, -M-C( = NR1)OR2, -M-P( = 0)(R3)2, Si(R3a)3> -M-NR1C(0)R2, -M-NR1C(0)OR2, -M-C(0)R2, -M-C(=S)R2, -M-C(=S)NR1R2, -M-C(0)NR1R2, -M-C(0)NR2-M-NR1R2, -M-NR2C(NR1)NR R2, -M-NR1C(S)NR1R2, -M-S(0)2R , -M-C(0)R1, -M-OC(0)R1, -MC(0)SR2, -M-S(0)2NR R2, -C(0)-M-C(0)R2, -MC02R2, -MC(0)NR1R2, -M-C( = NH)NR R2, y -M-OC( = NH)NR1R2 (en donde M es un grupo alquilo de 1-6 carbonos).
Algunos ejemplos más específicos incluyen pero no se limitan a clorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, metoxietilo, alcoxifenilo, halofenilo, -CH2-arilo, -CH2-heterociclo, -CH2C(0)NH2, -C(0)CH2N(CH3)2, -CH2CH2OH, -CH2OC(0)NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NEt2, -CH2OCH3, -C(0)NH2, -CH2CH2-heterociclo, -C(=S)CH3) -C(=S)NH2, -C(=NH)NH2, -C(=NH)OEt, -C(0)NH-ciclopropilo, C(0)NHCH2CH2-heterociclo, -C(0)NHCH2CH2OCH3, -C(0)CH2CH2NHCH3, -CH2CH2F, -C(0)CH2-heterociclo, -CH2C(0)NHCH3l -CH2CH2P(=0)(CH3)2l Si(CH3)3 y similares.
Cuando un sistema de anillo (por ejemplo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo) es sustituido con un número de sustituyentes que varían dentro de un intervalo expresamente definido, se entiende que el número total de sustituyentes no excede las valencias disponibles normales bajo condiciones existentes. Así, por ejemplo , u n anillo fenilo sustituido con "n" sustituyentes (donde "n" va de 1 a 5) puede tener 1 a 5 sustituyentes, mientras que se entiende que un anillo piridinilo sustituido con "n" sustituyentes tiene un número de sustituyentes que va de 1 a 4.. El número máximo de sustituyentes que un grupo en los compuestos de la invención puede tener puede será determinado fácilmente.
U n grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi , haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo o no aromático heterociclico pueden también contener así uno o más sustituyentes . Los ejemplos de sustituyentes adecuados en tales grupos incluyen , pero no se limitan a ésos listados antes para los átomos de carbono de un grupo arilo o heteroarilo y además incluye los siguientes sustituyentes para un átomo de carbono saturado: =0, = S, =N H , =NN R2R3, = N N HC(0)R2, = NNHC02R2, o =N N HS02R2, en donde R2 y R3 en cada ocurrencia son independiente hidrógeno, alquilo , alquenilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes en u n grupo alifático, heteroalifático o heterociclico incluyen grupos amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi , nitro, -CN , carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, -OH , haloalcoxi, o haloalquilo. Los sustituyentes ilustrativos en un nitrógeno, por ejemplo, en un anillo heteroarilo o heterocíclico no aromático incluye R1 , -NR1 R2, -C(=0)R2, -C(=0)OR2, -C(=0)SR2, -C(=0)N R R2, -C(=N R2)N R1 R2, -C(=N R2)OR2, -C(=NR )R3, -COCOR2, -COMCOR2, -C N , -S02R2, S(0)R2, -P(=0)(YR3)(YR3) , -N R1 S02R2 y -N R1 S02NR1 R2, en donde cada ocurrencia de R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; cada ocurrencias de R1 y R2 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo.
Cuando un sistema de anillo (por ejemplo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo) es sustituido con un número de sustituyentes que varían dentro de un intervalo expresamente definido, se entiende que el número total de sustituyentes no excede las valencias disponibles normales bajo las condiciones existentes. Así , por ejemplo, un anillo fenilo sustituido con "m" sustituyentes (donde "m" va de 0 a 5) puede tener 0 a 5 sustituyentes, mientras que se entiende que un anillo piridinilo sustituido con "m" sustituyentes tiene un número de sustituyentes que va de 0 a 4. El número máximo de sustituyentes que un grupo en los compuestos de la invención puede tener puede determinarse fácilmente.
Ciertos compuestos de la invención pueden existir en formas tautoméricas, y la invención incluye todas tales formas tautoméricas de estos compuestos a menos que se especifique lo contrario.
A menos que se indiq ue de otra manera , las estructuras representadas en la presente también se significan incluir todas las formas estereoqu ímicas de la estructu ra; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Así, los isómeros estereoquímicos sencillos así como mezclas enantioméricas y diaestereoméricas de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención . Así , la invención comprende cada diasteriómero o enantiómero sustanciaimente libre de otros isómeros (>90% , y preferiblemente >95% , libre de otros estereoisómeros en una base molar) así como u na mezcla de tales isómeros.
Los isómeros ópticos particulares pueden obtenerse por resolución de mezclas racémicas de acuerdo con procesos convencionales , por ejemplo, formación de sales diaestereoisoméricas, tratamiento con un ácido o base ópticamente activa . Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, d iacetiltartárico, dibensoiltartárico, ditoluoiltartárico, y camforsulfónico, y después de la separación de la mezcla de diastereoisómeros por cristalización seguido por liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un diferente proceso para la separación de isómeros ópticos involucra el uso de una columna cromatografía quiral elegida óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Aún otro método involucra la síntesis de moléculas diaestereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados pueden separarse por medios convencionales tal como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y después hidrolizado para liberar suministrar el compuesto en a ntiomé ricamente pu ro.
Los compuestos ópticamente activos de la invención pueden obtenerse usando las materias primas activas. Estos isómeros pueden estar en la forma de ácido libre, base libre, un éster o sal.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma radiomarcada, es decir, los compuestos pueden contener uno o más átomos que contienen una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa : encontrado ordinariamente en la naturaleza . Los radioisótopos de hidrógeno, carbono , fosforoso, flúor y cloro incluyen 3H , 14C , 32P , 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la invención que contienen estos radioisótopos y/u otros radioisótopos de otros átomos están dentro del alcance de la invención . Tritiados, es decir, 3H , y 14 carbonos, es decir, 14C , los radioisótopos son particularmente preferidos para su fácil preparación y detectabilidad.
Los compuestos radiomarcados de la invención pueden prepararse generalmente por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica . Adecuadamente, tales compuestos radiomarcados pueden prepararse realizando los procedimientos descritos en la presente excepto sustituyendo un reactivo radiomarcado fácilmente disponible para un reactivo no-radiomarcable. 4. Descripción sintética El médico tiene una literatura bien establecida de heterocíclicos y otras transformaciones q u ímicas relevantes, tecnologías de recuperación y purificación para aprovecharse, en combinación con la información contenida en los ejemplos que siguen , para la dirección en estrategias sintéticas, grupos de protección , y otros materiales y métodos útiles para la síntesis, recuperación y caracterización de compuestos de la invención, incluyendo compuestos que contienen las varias opciones para las Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rb 1 , Rcl, Rd 1 , Rel, Rf, R8, y los anillos A, B, C, D, E y F .
Varios procesos sintéticos pueden utilizarse para producir los compuestos descritos en la presente, incluyendo los procesos representados esquemáticamente más adelante. El médico apreciará que pueden utilizarse grupos de protección en estos procesos. Los "g rupo de protección", son partes que se utilizan para bloquear temporalmente la reacción química en un sitio potencialmente reactivo (por ejemplo, una amina, hidroxi , tiol, aldeh ido, etc.) para que pueda realizarse selectivamente una reacción en otro sitio en un compuesto de multifuncional . En modalidades preferidas, un grupo de protección se hace reaccionar selectivamente en buen rendimiento para dar un sustrato protegido que sea adecuado para las reacciones previstas; el grupo de protección debe ser selectivamente retirable en buen rendimiento por reactivo fácilmente disponibles, preferiblemente no tóxicos que no atacan indebidamente a los otros grupos funcionales presentes; el grupo de protección forma preferiblemente un derivado fácilmente separable (más preferiblemente sin la generación de nuevos centros estereogénicos); y el grupo de protección tiene preferiblemente un mínimo de funcionalidad adicional para evitar la complicación de otros sitios de reacción. U na gran variedad de g rupos y estrategias de protección , reactivo y condiciones para desplegarlas y retirarlas se conocen en la técnica . Ver, por ejemplo, "Protective Grupos in Organic Synthesis" Third Ed . Greene, T.W. and Wuts, P . G. , Eds. , John Wiley & Sons, New York: 1 999. Para la información antecedente adicional en metodolog ías del grupo de protección (materiales, métodos y estrategias para protección y desprotección) y otras transformaciones químicas sintéticas útiles en producir los compuestos descritos en la presente, ver en R. Larock, Comprehensive organic Transformations, VC H Publishers (1 989) ; T.W. G reene and P .G . M . Wuts, Protective Grupos in Organic Synthesis, 3a. Ed., John Wiley and Sons (1 999); L. Fieser and . Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed. , Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1 995) . El contenido entero de estas referencias se incorpora por este medio por referencia .
También, uno puede elegir los reactivo enriquecidos para un isótopo deseado, por ejemplo deuterio en lugar de hidrógeno, para crear los compuestos de la invención que contiene tales isótopos. Los compuestos que contienen deuterio en lugar de hidrógeno en una o más localizaciones, o que contienen varios isótopos de C, N, P y O, son comprendidos por la invención y pueden utilizarse, por ejemplo, para estudiar metabolismo y/o distribución de tejido de los compuestos o alterar la velocidad o trayectoria del metabolismo u otros aspectos del funcionamiento biológico.
Los compuestos de la invención pueden sintetizarse utilizando los métodos descritos más adelante, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o por una variación de la misma como se aprecia por los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a los descritos más adelante. Las reacciones se preforman en un solvente apropiado a los reactivos y materiales utilizados y adecuados para la transformación a efectuarse. Se entenderá por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica que la funcionalidad presente en la molécula debe ser constante de las transformaciones propuestas. Esto requerirá a veces un cierto juicio para modificar el orden de las etapas sintéticas o seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro para obtener un compuesto deseado de la invención.
Un compuesto de la invención podría preparase como se describe en el Esquema de Reacción 1 al Esquema de Reacción 57a y vía los métodos estándar conocidos por los expertos en la técnica. Para ciertos compuestos de la invención, la síntesis asistida por microondas puede realizarse utilizando procedimientos convencionales y las condiciones conocidas en los ejemplos que siguen. Las reacciones pueden realizarse utilizando reactores de microondas comercialmente disponibles tal como el Biotage I nitiator 2.0™ (Biotage AB , Kungsgatan 76, SE-753 18 Uppsala, Suecia o 1 725 Discovery Drive Charlottesville, Virginia 2291 1 ) o el CE Discover™ System (CEM Corporation , Matthews, Carolina del Norte) que se utilizaron en los ejemplos más adelante.
Puede prepararse un compuesto de Fórmula la o VIA en donde n es 0 y X es N en una síntesis de 2 etapas como se muestra en el Esquema de Reacción 1 . Una parte [Anillo A] puede primero incorporarse a la parte pirimidina central haciendo reaccionar el [Anillo A]-NH2 con 2 ,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirim¡dina en presencia de una base tal como di-isopropiletilamina en el intermediario 1 de generación a alta temperatura . La parte [Anillo E]-L puede entonces incorporarse sobre el intermediario 1 utilizando varias condiciones dependiendo de la natu raleza del enlazador L. Las variables en el intermediario [Anillo E]-[L]- y [Anillo A] son como se definen previamente, los Anillos A y E que son sustituidos con grupos Ra y R9 permitidos respectivamente.
I ntermediario 1 Esquema de Reacción 1 Se ilustra un proceso para la preparación de un intermediario 1 más adelante en el Esquema de Reacción IA en donde el Anillo A es un fenilo: Esquema de Reacción IA Puede prepararse un compuesto de Fórmula VIA en el cual L es O utilizando la química de microondas, haciendo reaccionar un intermediario 1 con el [Anillo E]-OH en u n solvente tal como dimetilformamida y temperaturas altas como se muestra en el Esquema de Reacción 2.
Esquema de Reacción 2 Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula VIA en el cual L es O, se ilustra más adelante en el Esquema de Reacción 2A en el cual el Anillo A y el Anillo E son fenilos: Esquema de Reacción 2A Puede prepararse un compuesto de Fórmula VIA en el cual L es N H utilizando la qu ímica de microondas, haciendo reaccionar un intermediario 1 con el [Anillo E]-NH2, en u n solvente polar tal como etanol, y utilizando temperatu ras altas, como se muestra en el Esquema de Reacción 3. U na base (es decir di-isopropiletilamina, trietilamina o similares) o pueden agregarse un ácido para facilitar la reacción de desplazamiento.
Esquema de Reacción 3 U n proceso para la preparación de algunos compuestos de Fórmula VIA en el cual L es N H , se ilustra más adelante en el Esquema de Reacción 3A y 3B en los cuales E es un fenilo o adamantanamina: Esquema de Reacción 3B Puede prepararse un compuesto de Fórmula VIA en el cual L es NH(CH2)i-4 se utilizó la química de microondas, haciendo reaccionar un intermediario 1 con el [Anillo E]-(CH2)i-4NH2, en presencia de una base tal como trietilamina, en un solvente polar tal como etanol, y utilizando temperaturas altas, como se muestra en el Esquema de Reacción 4: Esquema de Reacción 4 proceso para la preparación de algunos compuestos Fórmula VIA en el cual L es N H(CH2)i-4 , se ilustra más adelante en los Esquema de Reacción 4A y 4B. El Esquema de Reacción 4A ilustra la síntesis de un compuesto de Fórmula VIA en el cual E es un fenilo y L es NHCH2 y el Esquema de Reacción 4B ilustra la síntesis de un compuesto de Fórmula VIA en el cual E es 3-1 H-indol y L es N H(CH2)2: Esquema de Reacción 4A Esquema de Reacción 4B Puede prepararse un compuesto de Fórmula VIA en el cual L es SH(CH2)y utilizando la qu ímica de microondas, haciendo reaccionar un intermediario 1 con [Anillo E]-(CH2)ySH , en presencia de una base tal como carbonato de cesio, y en un solvente tal como dimetilformamida a temperaturas altas, como se muestra en el Esquema de Reacción 5. La variable y se define antes.
Esquema de Reacción 5 Un proceso para la preparación de u n compuesto de Fórmula VIA en el cual L es S(CH2)y, se ilustra más adelante en el Esquema de Reacción 5A: Esquema de Reacción 5A Puede prepararse un compuesto de Fórmula VIA en el cual L es en enlace y el [Anillo E] es un arilo o heteroarilo, utilizando las condiciones de acoplamiento de Suzuki . El Esquema de Reacción 6 ilustra la reacción de acoplamiento de Suzuki .
Esquema de Reacción 6 En un ejemplo no limitante, el Esquema de Reacción 6A ilustra la preparación de un compuesto de Fórmula VIA en el cual L es un enlace y el [Anillo E] es un fenilo.
Esquema de Reacción 6A Puede prepararse un compuesto de Fórmula VIA en el cual L es un en lace y el [Anillo E] es un heterociclilo N-ligado, utilizando la qu ímica de microondas, haciendo reacciona r un intermediario 1 con el heterociclilo, en presencia de una base tal como trietilamina , en un solvente polar tal como etanol , y utilizando temperaturas altas, como se muestra en el Esquema de Reacción 7: Esquema de Reacción 7 En un ejemplo no limitante, el Esquema de Reacción 7A ilustra la preparación de un compuesto de Fórmula VIA en el cual L es un enlace y el [Anillo E] es N-fenil-piperazina .
Esquema de Reacción 7A Puede utilizarse una secuencia de reacción alternativa para la preparación de compuestos de Fórmu la VIA en el cual L es NH . La parte [Anillo E]-N H puede primero incorporarse a la parte de pirimidina central antes de la incorporación de la parte [Anillo A]-N H. El Esquema de Reacción 8 ilustra la reacción de 2,4,5-tricloropirimidina con una parte de [Anillo-E]-N H2 en presencia de una base (es decir carbonato de potasio o hid ru ro de sodio o similares) en un solvente tal como dimetilformamida o etanol para intermediario 2 generado. La reacción puede realizarse a temperatu ra ambiente o puede req uerir una temperatura más alta .
D F o etanol t.a. o temperatura alta Intermediario 2.
Esquema de Reacción 8 Otro ejemplo de esta reacción se muestra más adelante en el Esquema de Reacción 9 en el cual el intermediario 3 es preparado haciendo reaccionar la 2 ,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina con una parte de [Anillo E]-NH2 en presencia de hidruro de sodio en dimetilformamida a temperatu ras más bajas.
Intermediario 3 Esquema de Reacción 9 El intermediario 2 ó 3 puede entonces hacerse reaccionar con una parte [Anillo-A]-(C H2)nN H2 utilizando condiciones de desplazamiento regulares como se muestra más adelante en el Esquema de Reacción 10.
Esquema de Reacción 10 En un ejemplo no limitante, el Esquema de Reacción 10A y 10B ilustran la preparación de compuestos de Fórmula VIA en el cual L es NH y el Anillo A y Anillo E son fenilo sustituido: Esquema de Reacción 10A Esquema de Reacción 10B La dirección sintética proporcionada en los Esquema de Reacción 1 a 10 es aplicable a u na variedad del Anillo A y Anillo E de la invención y permite la preparación de todos los compuestos de la invención .
El Esquema de Reacción 1 1 ilustra la preparación de un compuesto de Fórmula IA y VIA en el cual n es 0, L es N H y X1 es CH.
En el Esquema de Reacción 1 1 , la parte de [Anillo E]-N H se incorpora sobre el andamio central de piridina haciendo reaccionar la 2-cloro-4-yodo-5-(trifluorometil)piridina con el [Anillo E]-N H2 utilizando condiciones de reacción de acoplamiento de paladio. La parte de [Anillo A]-NH entonces se incorpora por qu ímica de desplazamiento como se describe previamente en los Esquema de Reacción anteriores. Las microondas y calor pueden también utilizarse para acelerar o conducir la reacción de desplazamiento a la terminación.
HCI microondas de 2-metoxietanol Esquema de Reacción 11 En un ejemplo no limitante, el Esquema de Reacción 1' ilustra la preparación de compuestos de Fórmula VIA en el cual L NH, X1 es CH, y el Anillo A y Anillo E son fenilo sustituido.
Esquema de Reacción 11A El Esquema de Reacción 12 ilustra la síntesis de un compuesto de Fórmula IVA en la cual X1 es CH y Rd y Re forma un anillo fenilo.
Cal microon Esquema de Reacción 1 2 En un ejemplo no limitante, el Esquema de Reacción 1 2A ilustra la preparación de compuestos de Fórmula IVA en los cuales X1 es CH y Rd y Re forman un anillo fenilo, el Anillo A y Anillo E son fenilo sustituido.
Esquema de Reacción 12A El Esquema de Reacción 1 3 ilustra la síntesis de un compuesto de Fórmula M IA en el cual X1 es CH y R y Rc forman un anillo fenilo que es sustituido ad iciona lme nte con un anillo fenilo.
Esquema de Reacción 13 En un ejemplo no limitante, el Esq uema de Reacción 1 3A ilustra la preparación de compuestos de Fórmula VA en los cuales X1 es C H y Rb y Rc forman un anillo fenilo , el Anillo A es fenilo sustituido y Rf es un fenilo sustituido.
Esquema de Reacción 13A El Esquema de Reacción 14 ilustra la síntesis de un compuesto de Fórmula I I IA en el cual X1 es N y Rc y Rd forman un pirrólo.
Esquema de Reacción 14 en donde el Anillo A y Ra son como se define en la parte 1 y en R-X, R es alquilo, heteroarilo, arilo, alqu ilo arilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y otros grupos seleccionados de la lista de Rf de sustituyentes ; y X es un haluro u otros grupos salientes.
Otro ejemplo de preparación de un compuesto de Fórmula M IA se ilustra más adelante en el Esquema de Reacción 1 5 en el cual el sustituyente R representado en el Esquema de Reacción 14 es un fenilo.
Esquema de Reacción 1 5 en el cual R es un sustituyente seleccionado de la lista de Rf y el Anil lo A y Ra se definen en la parte 1 .
En un ejemplo no limitante, el Esq uema de Reacción 1 5A ilustra la preparación de compuestos de Fórmula M IA en los cuales X1 es N , Rc y Rd forman un pirrol, el Anillo A es un fenilo sustitu ido y Rf es un fenilo sustituido: Esquema de Reacción 1 5A En un ejemplo no limitante, el Esquema de Reacción 1 6 ilustra la prepa ración de compuestos de Fórmula MIA en los cuales X1 es N y Rc y Rd forman un anillo de imidazol que es sustituido con un fenilo.
Esquema de Reacción 16 en donde R' es un sustituyente seleccionado de la lista de Rf y el Anil lo A y Ra se define en la parte 1 .
Para los compuestos de la invención , uno de Ra, Rb, Rb 1 , Rc, R Ci Rd Rd i Re Rei Rf 0 R9 c u a n o;0 se presenta , es o contiene -P(=0)(R3)2.
Los Esquemas de Reacción 17 a 24 ilustran la preparación de sustituyentes q ue contienen fosforosos y partes q ue contienen fosforados de i nterés actual.
El Esquema de Reacción 17 ilustra la preparación de una parte de [Anillo A]-NH2 en la cual el Anillo A es una piridina sustituida con -P(=0)(R3)2.
Esquema de Reacción 17 en donde R3 se define en la parte 1 . U na ruta sintética similar podrá utilizarse para introducir un sustituyente -P(=0)(R3)2 sobre un anillo fenilo o heteroarilo si el anillo es el Anillo A o Anillo E. Este esquema de reacción sintético también ilustra la preparación de una parte de [Anillo E]-L en la cual L es NH y el Anillo E es arilo o heteroarilo. Este Esquema de Reacción puede utilizarse para la síntesis de los compuestos de la invención de Fórmulas I a VI .
De otro interés son los compuestos en los cuales el sustituyente de Ra es fosforoso que contiene el sustituyente. El Esquema de Reacción 18 ilustra la síntesis de un intermediario de [Anillo A]-N H2 en el cual el Anillo A es un fenilo sustituido con -P(=0)(CH3)2.
Esquema de Reacción 1 8 El Esquema de Reacción 1 9 ilustra la preparación de un intermediario [Anillo A]-N H2 en donde el Anil lo A es un fenilo sustituido con (CH2)m-P(=0)(R3)2 y m es 1 . Este Esquema de Reacción es útil para la s íntesis de compuestos de Fórm ulas I I y l ia.
Hunig, MeOH Esquema de Reacción 19 El Esquema de Reacción 20 ilustra la preparación de una parte de [Anillo A]-N H2 en donde el Anil lo A es una estructura bicíclica tal como naftalina sustituida con Rf que es -P(=0)(R3)2.
Este Esquema de Reacción pod rá también utilizarse para preparar una parte de [Anillo E]-L en donde el Anil lo E es naftalina , L es N H y R9 es -P(=0)(R3)2 este Esquema de Reacción puede también utilizarse para la síntesis de compuestos de la invención de Fórmulas VI IA.
XantPhos Esquema de Reacción 20 El Esquema de Reacción 21 ilustra la síntesis del intermediario de [Anillo A]-(CH2)n-N H2 en el cual el Anillo A es fenilo sustituido con -P(=0)(R3)2 y n es 1 .
Esquema de Reacción 21 El Esquema de Reacción 21 puede también utilizarse para la síntesis de una parte de [Anillo E]-L en la cual L es CH2NH y el Anillo E es un fenilo sustituido con -P(=0)(R3)2.
En alguna modalidad , una Ra, Rf o R9 que contiene el sustituyente -P(=0)(R3)2 puede ser de estructu ra cíclica.
Los Esquema de Reacción 22 a 23 ilustran la síntesis de estructuras cíclicas de interés que contienen -P(=0)(R3)2.
El Esquema de Reacción 22 ilustra la preparación del sustituyente cíclico de Ra (o Rf o R9) que contiene -P(=0)(R3)2 3, H2, Pd/C Esquema de Reacción 22 Los Esquema de Reacción 22A y 22B ilustran la incorporación de este sustituyente cíclico sobre un anillo A o Anillo E.
El Esquema de Reacción 22A ilustra la síntesis de una parte de [Anillo A]-N H2 en donde el An illo A es un fenilo sustituido con u n gru po metoxi y con un -P( = 0)(R3)2 que contiene el sustituyente cíclico. Este Esquema de Reacción podrá también utilizarse para la síntesis de una parte de [An illo E]-L en la cual L es NH y el Anillo E es un fenilo sustituido con un grupo metoxi y con un -P(=0)(R3)2 que contiene el sustituyente cíclico.
Esquema de Reacción 22A Esquema de Reacción 22B El Esquema de Reacción 23 ilustra la síntesis de intermediario de [Anillo A]-N H2 en donde el Anillo A es fei sustituido por metoxi y un grupo -P(=0)(R3)2 en el cual los dos grupos R3 forman con el átomo fosforoso al cual se unen el anillo saturado de 6-miembros.
Esquema de Reacción 23 El Esquema de Reacción 24 ilustra la síntesis de un sustituyente de piperazina que es además sustituido con -CH2PC=0)(CH3) 2. Este Esquema de Reacción puede utilizarse para la síntesis del intermediario [Anillo A]-N H2 en el cual el Anillo A es un fenilo sustituido con un fosforoso que contiene un g rupo piperazina . Podrá también utilizarse para la síntesis de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas de la invención en las cuales los sustituyentes (Ra, Rb, Rc, Rd , Re, Rf o R8) son NR1 R2 y N R1 R2 forma un anillo de piperazina sustituido con -CH2PC=0)(CH3)2.
Esquema de Reacción Un compuesto de Fórmula I B o VI puede prepararse en una síntesis de 2 etapas como se muestra en el Esquema de Reacción 1 . Una parte de [Anillo A] puede primero incorporarse a la parte de pirimidina central haciendo reaccionar el [Anillo A]-N H2 con una 4,6-dicloropirimid ina sustituida o insustituido en presencia de una base tal como di-isopropiletilamina a temperatu ra alta que genera el intermedia rio 1 a . La parte de [Anillo E]-L puede entonces incorporarse sobre el intermediario 1 a utilizando varias condiciones dependiendo de la natu raleza del enlazador L. Las variables en el intermediario del [Anillo E]-[L]- y [Anillo A] son como se definen previamente , los Anillos A y E que es sustituyen con g rupos Ra y R9 permitidos respectivamente.
Intermediario 1 Esquema de Reacción 25 U n proceso para la preparación de un intermediario 1 a ilustra más adelante en el Esquema de Reacción IA en el cual Anillo A es u n fenilo: Esquema de Reacción 25A Un compuesto de Fórmula IB o VI I en el cual L es NH puede prepararse utilizando la qu ímica de microondas, haciendo reaccionar un intermediario 1 a con el [Anillo E]-N H2 en un solvente tal como n-ío Butanol bajo condiciones ácidas como se muestra en el Esquema de Reacción 26.
Esquema de Reacción 26 Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula VI en el cual L es NH , se ilustra más adelante en el Esquema de 20 Reacción 26A en el cual el Anillo A y Anillo E son fenilos: Esquema de Reacción 26A Un compuesto de Fórmula I B o VI I en el cual L es en enlace y el [Anillo E] es un heterociclilo N-ligado, puede prepararse haciendo reaccionar u n intermediario la con el heterociclilo , en presencia de una base tal como di-isopropildietilamina, en un solvente polar tal como iso-propanol, y utilizando temperaturas altas, como se muestra en el Esquema de Reacción 27: Esquema de Reacción 27 En u n ejemplo no limitante, el Esquema de Reacción 27A ilustra la preparación de un compuesto de Fórmula VI I o I B en el cual Rc es [L]-[Anillo E] en el cual L es un enlace y [Anillo E] es N-fenil-piperazina.
Esquema de Reacción 27A U n compuesto de Fórmula I B o VI I en el cual R° es el [L]-[Anillo E] con L que es O puede prepararse haciendo reaccionar 4,6- dicloropirimidina con un fenol opcionalmente sustituido ; en presencia de hidruro de sodio en un solvente tal como dimetilformamida como se muestra en el Esquema de Reacción 28. Una parte de [Anillo A] puede entonces incorporarse a la parte de pirimidina central haciendo reaccionar [Anillo A]-(CH2)nNH2 en presencia de una base (es decir di-isopropiletilamina, trietilamina o similares) o un ácido para facilitar la reacción de desplazamiento.
Esq uema de Reacción 28 Un proceso para la preparación de alg unos compuestos de Fórmula I B o VI I en los cuales L es N H , se ilustra más adelante en el Esquema de Reacción 28A en el cual el Anillo A y Anillo E son fenilos: Esquema de Reacción 28A U n compuesto de Fórmula I B o VI I en el cual L es NH(CH2)i-4 puede prepararse utilizando la qu ímica de microondas, haciendo reaccionar un intermediario la con el [Anillo E]-(C H2)i-4N H2 , en presencia de una base tal como trietilamina, en un solvente polar tal como etanol , y utilizando temperaturas altas, como se muestra en el Esquema de Reacción 29: Esquema de Reacción 29 Un proceso para la preparación de algunos compuestos de Fórmula VI I en los cuales L es NH(CH2)i-4 , se ilustra más adelante en los Esq uema de Reacción 29A y 29B. El Esquema de Reacción 29A ilustra la síntesis de un compuesto de Fórmula VI I en el cual el Anillo E es un fenilo y L es N HCH2 y el Esquema de Reacción 29B ilustra la síntesis de un compuesto de Fórmula VI I en el cual el Anillo E es 3-1 H-indol y L es N H(CH2)2: Esquema de Reacción 29A Esquema de Reacción 29B Un compuesto de Fórmula IB y VII en el cual L es SH(CH2)y puede prepararse utilizando la química de microondas, haciendo reaccionar un intermediario la con [Anillo E]-(CH2)ySH, en presencia de una base tal como carbonato de cesio, y en un solvente tal como dimetilformamida a temperaturas altas, como se muestra en el Esquema de Reacción 30. La variable y es definida antes.
Esquema de Reacción 30 Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula VII en el cual X3 es CH, X2 es N, L es S(CH2)y y los Anillos A y E son fenilos sustituidos, se ilustra más adelante en el Esquema de Reacción 30A: Esquema de Reacción 30A Un compuesto de Fórmula I B o VI I en el cual L es el enlace y el [Anillo E] es un arilo o heteroarilo, puede prepararse utilizando las condiciones de acoplamiento de Suzuki . El Esquema de Reacción 31 ilustra la reacción de acoplamiento de Suzuki . .
Esquema de Reacción 31 En un ejemplo no limitante , el Esq uema de Reacción 31 A ilustra la preparación de un compuesto de Fórmula VI I en el cual X3 es C H , X2 es N, L es un enlace y el [Anillo E] y [Anillo A] son fenilo.
Esquema de Reacción 31 A Un compuesto de Fórmula IC o VI en el cual Rc es [L]-[Anillo E] con L que es O, puede prepararse en una síntesis de 2 etapas como se muestra en el Esquema de Reacción 32. U na parte de [Anillo E]-L puede primero incorporarse a la parte de piridazina central haciendo reaccionar el [Anillo E]-OH con una 3 , 5-dicloropiridazina sustituida o ¡nsustituido en presencia de u na base tal como hid ruro de sodio que genera el intermediario 2a. La parte de [Anillo A]-(C H2)nNH2 puede entonces hacerse reaccionar con el intermediario 2a en presencia de una base (es decir di-isopropiletilamina, trietilamina o similares) o un ácido para facilitar la reacción de desplazamiento.
Esquema de Reacción 32 En un ejemplo no limitante, el Esquema de Reacción 32A ilustra la preparación de un compuesto de Fórmula VI I en el cual L es O , X3 es N , X2 es CH y el [Anillo E] y [Anillo A] son fenilo sustituido.
Esquema de Reacción 32A Un compuesto de Fórmula IC en el cual R° es [L]-[Anillo E] con L que es NH(CH2)y, puede prepararse en 4 etapas como se muestra en el Esquema de Reacción 33. U na parte de [Anillo E]-(CH2)y-NH2 puede primero incorporarse a la parte de piridazina central haciendo reaccionar el [Anillo E]-(C H2)y-N H2 con 4,5-dicloropiridazin-3(2H)-ona en presencia de trietilamina en un solvente tal como etanol que genera el intermediario 3a. El intermediario 3a después se h idrogena y reduce con tricloru ro fosfórico que genera el intermediario 4a . La parte del [Anillo A]-(C H2)nN H2 puede entonces se hacerse reaccionar con el intermediario 4a en presencia de una base (es decir di-isopropiletilamina, trietilamina o similares) o un ácido para facilitar la reacción de desplazamiento.
Esquema de Reacción 33 En un ejemplo no limitante, el Esquema de Reacción 33A ilustra la preparación de un compuesto de Fórmula VI I en el cual L es N H , X3 es N , X2 es CH y el [Anillo E] y [Anillo A] son fenilo sustituido Esquema de Reacción 33A De una manera similar, un compuesto de Fórmula IC o VI en el cual R° es [L]-[Anillo E] con L que es O, puede prepararse haciendo reaccionar el [Anillo E]-O H con 4,5-dicloropiridazin-3(2 H)-ona en presencia de carbonato de potasio; seguido por la misma secuencia de etapas como se describe en el Esquema de Reacción 33. Esta síntesis alternativa se ilustra en el Esquema de Reacción 34: Esquema de Reacción 34 De una manera similar, un compuesto de Fórmula IC en el cual Rc es un heterociclilo N-ligado puede prepararse haciendo reaccionar un heterociclilo tal como una piperidina sustituida con 4,5-dicloropiridazin-3(2H)-ona seguido por la misma secuencia de etapas como se describe en el Esquema de Reacción 9. Esta síntesis se ilustra en el Esquema de Reacción 35: Esquema de Reacción 35 El Esquema de Reacción 36 ilustra la síntesis de un compuesto de Fórmula M IA en el cual Re y Rb son H y Rc y Rd forman un imidazol sustituido con un grupo fenilo.
Esquema de Reacción 36 en el cual R es un sustituyente seleccionado de Rf y Anillo A, Ra y n se definen antes.
En un ejemplo no limitante, el Esquema de Reacción 36A ilustra la preparación de compuestos de Fórmula M IA en los cuales Rc y Rd forman un imidazol, el Anillo A es un fenilo sustituido y Rf es un fenilo sustituido: Esquema de Reacción 36A Un compuesto de Fórmula I , I B , I I B o VIA en el cual n es 0 puede prepa rarse en una síntesis de 2 etapas como se muestra en el Esquema de Reacción 37. U na parte del [Anillo A] puede primero incorporarse a la parte de triazina central haciendo reaccionar [Anillo A]-Br con 5-cloro-6-sustituido-1 ,2 ,4-triazin-3-amina bajo condiciones de acoplamiento transversal de Buchwaid Hartwig para generar el intermediario 1 (1-1 ) . La parte del [Anillo E]-L puede entonces incorporarse sobre 1- 1 utilizando varias condiciones dependiendo de la naturaleza del enlazador L. Las variables en el i ntermediario [Anillo E]-[L]- y [Anillo A] son como se definen previamente, los Anillos A y E que son sustituidos con g rupos Ra y Rg permitidos respectivamente.
Esquema de Reacción 37 proceso para la preparación de u n intermediario ilustra más adelante en el Esquema de Reacción 37A en el cual el An illo A es u n fenilo: Esquema de Reacción 37A El intermediario I -1 a entonces se hace reaccionar con una an ilina sustituida , como se ilustra en el Esquema de Reacción 37B, para generar el compuesto de Fórmula VIA en el cual L es N H , el Anillo A y Anillo E son fenilo, n es 0, y Rd es metilo.
Esquema de Reacción 37B El I ntermediario 1-1 a puede también hacerse reaccionar con un fenol o tiofenol sustituido, como se ilustra en el Esquema de Reacción 37C , para generar el compuesto de Fórmula VIA en el cual L es 0 o S , el Anillo A y Anillo E son fenilo, n es 0, y Rd es metilo.
Esquema de Reacción 37C Una síntesis alternativa a los compuestos de Fórmula I , I B, I I B o VIA se ilustra en el Esquema de Reacción 38. La parte del [Anillo E]-LH , en la cual L es 0, S o N H , puede primero incorporarse a la parte de triazina central antes de la incorporación de la parte del [Anillo A]-N H. Los Esquema de Reacción 38 y 39 ilustran la reacción de 3,5-dicloro-6-sustituido-1 ,2 ,4-triazina con una parte del [Anillo-E]-LH en presencia de una base (por ejemplo trietilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio o hidruro de sodio o similares) en un solvente adecuado como por ejemplo dimetilformamida , cloruro de metileno o tetrahidrofurano para generar el intermediario I-2 e I-3. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente o puede requerirse a temperatura más alta. Los intermediarios I-2 e I-3 entonces se hacen reaccionar con una parte del [Anillo A]-NH2 bajo condiciones ácidas (es decir ácido sulfónico de alcanfor) en presencia de un solvente adecuado tal como por ejemplo tetrahidrofurano a temperatura alta . Esta secuencia de reacciones se describe en la solicitud WO 2006/01 5985 PCT.
Esquema de Reacción 38 Esquema de Reacción 39 Cuando Rd es cloro , 3, 5,6-tricloro-1 ,2 ,4-triazina , puede prepararse de acuerd o con los métodos descritos en la solicitud de patente PCT WO 2004/074266, haciendo reaccionar 1 ,2 ,4-triazina-3,5(2H ,4H)diona con bromo en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo agua, para generar un intermediario de Fórmula l-4a. La síntesis de 3, 5, 6-tricloro-1 ,2 ,4-triazina se ilustra en el Esquema de Reacción 40. El intermediario l-4a entonces se hace reaccionar con POCI3 y PCI5 en presencia de una base como por ejemplo N , N-dietilanilina. l-4a Esquema de Reacción 40 Cuando Rd es metilo, 3,5-dicloro-6-metil-l ,2,4-triazina puede prepararse de acue rdo con los métodos descritos en la solicitud de patente PCT WO 2005/054199.
Cuando Rd es H; 3,5-dicloro-1 ,2,4-triazina puede prepararse de acuerdo con los métodos descritos en el Journal of Organic Chemistry, 23, 1522-4; 1958 en el cual 1 ,2,4-triazina-3,5(2H,4H)diona se hace reaccionar con POCI3. La síntesis de 3,5-dicloro-1 ,2,4-triazina se ilustra en el Esquema de Reacción 41.
Esquema de Reacción 41 Un compuesto de Fórmula I, IA, IC, IIC o VIB puede prepararse en una síntesis de 2 etapas como se muestra en el Esquema de Reacción 42. Una parte del [Anillo A]-(CH2)nNH- puede primero incorporarse a la parte de triazina central haciendo reaccionar el [Anillo A]-(CH2)nNH2 con 2,4-dicloro-6-sustituido-1 ,3,5-triazina en presencia de una base como por ejemplo di-isopropiletilamina en un solvente adecuado. La parte [Anillo E]-L puede entonces incorporarse sobre I-6 utilizando varias condiciones dependiendo de la naturaleza del enlazador L. Las variables en el intermediario [Anillo E]-[L]- y [Anillo A] son como se definen previamente, los Anillos A y E que se sustituyen con grupos Ra y R9 permitidos respectivamente.
Esquema de Reacción 42 Cuando R9 es metilo, 2 , 4-dicloro-6-metil-1 ,3,5-triazina puede prepararse de acuerdo co n los métodos descritos en Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 16(21 ) , 5664-5667 , 2006. La 2,4,6-tricloro-1 ,3,5-triazina se hace reaccionar con bromuro de magnesio metílico para generar 2 , 4-dicloro-6-metil-1 ,3,5-triazina como se ilustra en el Esquema de Reacción 42A.
Esquema de Reacción 42A En un ejemplo no limitante, u n intermediario de Fórmula I-6 en el cual R9 es H , n es 0 y el Anillo A es fenilo se ilustra en el Esquema de Reacción 42B: Esquema de Reacción 42B Un compuesto de Fórmula VI B en el cual L es O puede prepararse utilizando la química de microondas, haciendo reaccionar un intermediario I-6 con [Anillo E]-OH en un solvente tal como dimetilformamida y temperaturas altas como se muestra en el Esquema de Reacción 43.
Esquema de Reacción 43 Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula VIB en el cual L es O, se ilustra más adelante en el Esquema de Reacción 43A en el cual el Anillo A y Anillo E son fenilos: Esquema de Reacción 43A Un compuesto de Fórmula VIB en el cual L es NH puede prepararse utilizando la química de microondas, haciendo reaccionar un intermediario 1-6 con [Anillo E]-NH2, en un solvente polar tal como etanol, y utilizando temperaturas altas, como se muestra en el Esquema de Reacción 44. Una base (es decir di-isopropiletilamina, trietilamina, o similares) o un ácido pueden agregarse para facilitar la reacción de desplazamiento. Una reacción de desplazamiento similar se describe en la solicitud de patente PCT WO 2005/047279.
Esquema de Reacción 44 Un proceso para la preparación de algunos compuestos de Fórmula VIB en los cuales L es NH, se ilustra más adelante en el Esquema de Reacción 44A y 44B en los cuales el Anillo E es un fenilo o adamantano respectivamente: Esquema de Reacción 44A Esquema de Reacción 44B Un compuesto de Fórmula VIB en el cual L es NH(CH2)i-4 puede prepararse utilizando la química de microondas, haciendo reaccionar un intermediario 1-6 con el [Anillo E]-(C H2) 1 4NH2, en presencia de una base tal como trietilamina , en un solvente polar tal como etanol, y utilizando temperaturas altas, como se muestra en el Esquema de Reacción 45: Esquema de Reacción 45 U n proceso para la preparación de algunos compuestos de Fórmula VI B en los cuales L es NH(CH2)i-4, se ilustra más adelante en los Esquemas de Reacción 45A y 45B. El Esquema de Reacción 45A ilustra la síntesis de un compuesto de Fórmula VI B en el cual R9 es Cl , el Anillo E es un fenilo y L es N HCH2 y el Esquema de Reacción 45B ilustra la síntesis de un compuesto de Fórmula VIB en el cual R9 es Cl, el Anillo E es 3-1 H-indol y L es NH(CH2)2: Esquema de Reacción 45A Esquema de Reacción 45B Un compuesto de Fórmula VI B en el cual L es SH(CH2)y puede prepara rse utilizando la qu ímica de microondas, haciendo reaccionar un intermediario I-6 con el [Anillo E]-(C H2)ySH , en presencia de una base tal como carbonato de cesio, y en un solvente tal como dimetilformamida a temperaturas altas, como se muestra en el Esquema de Reacción 46. La variable y es define antes .
Esquema de Reacción 46 U n proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula VI B en el cual L es S(C H2)y, se ilustra más adelante en el Esquema de Reacción 46A: Esquema de Reacción 46A Un compuesto de Fórmula VIB en el cual L es el enlace y el [Anillo E] es un arilo o heteroarilo, puede prepararse utilizando las condiciones del acoplamiento de Suzuki. El Esquema de Reacción 11 ilustra la reacción de acoplamiento de Suzuki. El desplazamiento de uno del cloro por un y arilo de Grignard o y ácido borónico arilo se describe en la solicitud de patente PCT WO 01/25220 y Helv. Chim. Acta, 33, 1365 (1950). El desplazamiento de una de los cloros por un anillo heteroarilo se describe en el documento WO 01/25220, J. Het. Chem., 11, 417 (1974); y Tetrahedron 31, 1879 (1975). Estas reacciones pueden facilitarse usando la química de microondas. La reacción de acoplamiento de Suzuki asistidas por microonda también se describe en el Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50(17), 3497.
Esquema de Reacción 47 Cuando R9 es cloro, la reacción de Suzuki también se describe en la solicitud de patente PCT WO 2002/22605.
En un ejemplo no limitante, el Esquema de Reacción 47A ilustra la preparación de un compuesto de Fórmula VIB en el cual L es un enlace y el [Anillo E] es un fenilo sustituido.
Esquema de Reacción 47A Un compuesto de Fórmula I , I B o VIA en el cual L es un enlace y el Anillo E es un arilo o anillo heteroarilo, puede también prepararse de una manera similar utilizando las condiciones del acoplamiento de Suzuki. U na secuencia similar de reacción se describe en la solicitud de patente PCT WO 2005/0541 99 e ilustra más adelante en el Esquema de Reacción 48 : Esquema de Reacción 48 U n compuesto de Fórmula VIA en el cual L es en enlace y el [Anillo E] es un heterociclilo N-ligado, puede prepararse utilizando la qu ímica de microondas, haciendo reaccionar un intermediario I-6 con el heterociclilo, en presencia de una base tal como trietilamina, en un solvente polar tal como etanol, y utilizando temperaturas altas, como se muestra en el Esquema de Reacción 49. Un desplazamiento similar se describe en la solicitud de patente PCT WO 2005/059668.
Esquema de Reacción 49 En un ejemplo no limitante, el Esquema de Reacción 49A ilustra la preparación de un compuesto de Fórmula VIA en el cual L es un enlace, Re es Cl y el [Anillo E] es N-fenil-piperazina.
Esquema de Reacción 49A El Esquema de Reacción 50 ilustra la preparación de un compuesto de Fórmula IVA en el cual R° es L-[Anillo E]; L es NH , X3 es N , X4 es C y el Anillo C es un triazol. Una secuencia similar de reacción se describe en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16(5) , 1 353-1 357; 2006. La qu ímica de microondas puede también utilizarse para acelerar la reacción de desplazamiento.
Esquema de Reacción 50 En un ejemplo no limitante, el Esquema de Reacción 50A ilustra la preparación de los compuestos de Fórmula IVA en los cuales L es N H , X3 es N , X4 es C, el Anillo C es un triazol , y el Anillo A y Anillo E son fen ilo sustituido.
Esquema de Reacción 50A Una ruta alternativa a los compuestos de Fórmula IVA en los cuales el Anillo C es un triazol se ilustra en el Esquema de Reacción 51 . Un compuesto de Fórmula 1-15 puede hacerse reaccionar con un halu ro de arilo (tal como bromuro de arilo) o haluro de heteroarilo en presencia de una base, tal como por ejemplo carbonato de cesio, y en presencia de un acetato de paladio y un ligando fosforoso (es decir xanfos); el cual genera el intermediario 1-15a. El intermediario 1-15a entonces se somete a m-CPBA y el sulfuro oxidado se desplaza con una parte del Anillo A-NH2. La síntesis del intermediario 1-15 se describe en diario de química heterocíclica, 37(6), 1587-1590, 2000.
Esquema de Reacción 51 En un ejemplo no limitante, el Esquema de Reacción 51A ilustra la preparación de compuestos de Fórmula IVA en los cuales Rc es L-[Anillo E], y L es NH, X3 es N, X4 es C, el Anillo C es un triazol, Rf es Me y el Anillo A y Anillo E son fenilo sustituido.
Esquema de Reacción 51A El Esquema de Reacción 52 ilustra la síntesis de un compuesto de Fórmula IVA en el cual X3 es N, X4 es C y el Anillo C es un pirazol. El sistema de anillo de pirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazina puede prepararse del pirazol amino de inicio como se muestra en el Esquema de Reacción 52. La síntesis de varios aminopirazoles y condiciones de ciclización se describen en la solicitud de Patente Norteamericana No. 2008/187219 y Biorganic & Medicinal Chemistry letters, 17(15), 4191-4195, 2007.
Esquema de Reacción 52 En un ejemplo no limitante, el Esquema de Reacción 52A ilustra la preparación de compuestos de Fórmula IVA en los cuales X3 es N , X4 es C, el Anillo C es un pirazol, el Anillo A y Anillo E son fenilo sustituido .
Esquema de Reacción 52A El Esquema de Reacción 53 ilustra la síntesis de un compuesto de Fórmula IVA en el cual X4 es N y X3 es C, Rc es L-[Anillo E], L es N H y el [Anillo C] es un pirrólo . Esta síntesis se describe en la solicitud PCT WO 2008/057994.
Esquema de Reacción 53 En un ejemplo no limitante, el Esquema de Reacción 53A ilustra la preparación de compuestos de Fórmula IVA en los cuales X4 es N y X3 es C , Rc es L-[Anillo E] , L es N H y el [Anillo C] es un pirrólo; y el Anillo A y Anillo E son fenilo sustituido.
Esquema de Reacción 53A El Esquema de Reacción 54 ilustra la síntesis de un compuesto de Fórmula I I IA en el cual el Anillo B es un pirrólo. La 3,6-dicloro-N-sustituido-1 ,2-4-triazin-5-amina se hace reaccionar con un alquino sustituido bajo condiciones de Sonogashira para generar la 3-cloro-5-sustituido-pirrolo[2,3-e][1 , 2 ,4]triazina . U na ruta sintética similar que utiliza la reacción de Sonogashira se describe en las Tetrahedron Letters, 48(29) , 5069-5072 ; 2007.
Esquema de Reacción 54 en el cual el Anillo A y Ra, n y s son como se define en la parte 1 y R y R' son alquilo, heteroarilo, arilo, alquilo arilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y otros grupos seleccionados de la lista de Rf de sustituyentes. Los ejemplos de R' son metilo, etilo, dialqu ¡lamino de metilo, fenilo y similares. Los ejemplos de R son fenilo sustituido, bencilo sustituido, piridina sustituida y similares.
En un ejemplo no limitante, el Esquema de Reacción 54A ilustra la preparación de compuestos de Fórmula MIA en los cuales el Anillo B es un pirrólo; R' es un grupo metilo, R es un fenilo sustituido y el Anillo A es un fenilo sustituido.
Esquema de Reacción 54A Otro ejemplo de la preparación de un compuesto de Fórmula IIIA se ilustra más adelante en el Esquema de Reacción 55 en el cual el Anillo B es un imidazol. Un intermediario 1-19 puede hacerse reaccionar con una amina para generar el intermediario l-19a y la ciclización ocurre en presencia de SOCI2 y trimetoximetano y genera el intermediario I - 19b . La etapa de ciclización se describe en Liebigs Annalen der Chemie, 7, 631-40, 1990. El tioéter metílico en el intermediario l-19b puede después oxidarse con m-CPBA y desplazarse con una parte del [Anillo A]-(CH2)nNH2 como se describe previamente en el Esquema de Reacción 52.
Esquema de Reacción 55 en el cual R es alquilo, heteroarilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y otros grupos seleccionados de la lista de Rf de sustituyentes. Los ejemplos de R son metilo, etilo, dialquilamino metílico, fenilo y similares. Los ejemplos de R son fen ilo sustituido, bencilo sustituido, piridina sustituida y similares. El Anillo A y Ra se define en la parte 1 .
En un ejemplo no limitante, el Esq uema de Reacción 55A ilustra la preparación de compuestos de Fórmula M IA en los cuales el Anillo B es un imidazol, el Anillo A es un fenilo sustituido y R es un fenilo sustituido: Esquema de Reacción 55A Otro ejemplo de preparación de un compuesto de Fórmula M IA se ilustra más adelante en el Esquema de Reacción 56 en el cual el Anillo B es un pirazol. Un intermediario 1-20 puede hacerse reaccionar con hidrazincarbotioamida y la ciclización ocurre en presencia de carbonato de potasio que genera el intermediario l-20a . La etapa de ciclización se describe en Jou rnal of Heterocíclico Chemistry, 21 (3) , 923-6, 1984. El intermediario l-20a entonces se hace reaccionar con una parte del [Anillo]A-(CH2)nN H2. Un desplazamiento similar se describe en Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) , 326(6) , 994-8 , 1984.
Esquema de Reacción 56 en el cual R" es un sustituyente seleccionado de la lista de Rf y el Anillo A y Ra se definen en la parte 1 .
En un ejemplo no limitante, el Esquema de Reacción 56A ilustra la preparación de compuestos de Fórmula I HA en los cuales el Anillo B es un pirazol, el Anillo A es un fenilo sustituido y R" es un grupo metoxi.
Esquema de Reacción 56A Otro ejemplo de preparación de un compuesto de Fórmula MIA se ilustra más adelante en el Esquema de Reacción 57 en el cual el Anillo B es un fenilo. Una 2-nitroanilina sustituida puede experimentar la ciclizacion en presencia del níquel de Raney como se describe en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17(21), 5818, 2007. Cuando la 2-nitroanilina es sustituida con un bromuro o haluro, una reacción de acoplamiento de Suzuki puede utilizarse para introducir un arilo o heteroarilo sobre el Anillo B de fenilo fusionado. La parte del Anillo A-NH2 puede introducirse utilizando la reacción de acoplamiento transversal de Buchwald-Hartwig. cuando R es haluro ArB(OH)2 Suzuki Esquema de Reacción 57 En un ejemplo no limitante, el Esquema de Reacción 57A ilustra la preparación de compuestos de Fórmula MIA en los cuales el Anillo B y Anillo A son fenilo sustituido: A N K T Suzuki Br Esquema de Reacción 57A Con procesos sintéticos tal como el anterior, combinados con los ejemplos que siguen , la información adicional proporcionada en la presente y los métodos convencionales y materiales, el médico debe poder preparar el intervalo completo de los compuestos descritos en la presente. 5. Usos, Formulaciones, Administración Usos farmacéuticos; indicaciones La invención ofrece compuestos que tienen propiedades biológicas que las hacen de interés para tratar o modular enfermedad en donde las cinasas pueden estar involucradas, de síntomas de tal enfermedad, o el efecto de otros eventos fisiológicos mediados por cinasas. Por ejemplo, se ha mostrado un número de compuestos de la invención para inhibir la actividad de la tirosina cinasa de ALK, fak y c-met, entre otras tirosinas cinasas se creen mediar el crecimiento, desarrollo y/o metástasis del cáncer. Un número de compuestos de la invención también se han encontrado para poseer actividad in vitro potente contra líneas celulares del cáncer, incluyendo entre otras células karpas 299. Tales compuestos son así de interés para el tratamiento de cánceres, incluyendo tumores sólidos así como linfomas e incluyendo cánceres que son resistentes a otras terapias.
Tales cánceres incluyen, entre otros, cánceres de mama, cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLS) , tumores neurales tal como glioblastomas y neuroblastomas; carcinomas esofageales, cánceres de tejido blando tal como rabdomiosarcomas, entre otros); varias formas de linfoma tal como un linfoma de no-Hodgkin (NHL) conocido como linfoma anaplástico de células grandes (ALCL), varias formas de leucemia; e incluyendo cánceres que son mediados por ALK o c-met.
La cinasa anaplástica del linfoma (ALK) es una tirosina cinasa del receptor que abarca la membrana celular, que pertenecen a la subfamilia del receptor de insulina . La tirosina cinasa del receptor de ALK (RTK) se identificó inicialmente debido a su involucración en el subtipo del linfoma de no -Hodgkin humano conocido como linfoma anaplástico de células grandes (ALCL). ALK tiene normalmenté una distribución restricta en células mamíferas, que se encuentran en niveles significativos solamente en el sistema nervioso durante el desarrollo embrionario, sugiriendo un papel posible para ALK en el desarrollo del cerebro (Duyster, J . y colaboradores... , Oncogene, 2001 , 20, 5623-5637) .
Además de su papel en el desarrollo normal, la expresión del ALK normal de longitud completa también se ha detectado en líneas celulares derivadas de una variedad de tumores tal como neuroblastomas, tumores neuroectodermales (Lamant L. Y colaboradores, Am. J. Pathol. , 2000, 156, 1 71 1 -1 721 ; Osajima-Hakomori Y. , y colaboradores, Am. J. Pathol. 2005, 167, 213-222) y glioblastoma (Powers C. y colaboradores, J. Biol. Chem. 2002, 277, 14153-14158; Grzelinski M. y colaboradores, Int. J. Cáncer, 2005, 117, 942-951; Mentlein, R. Y colaboradores, J. Neurochem., 2002, 83, 747-753) así como cáncer de mama y líneas de melanoma (Dirk WG. Y colaboradores, Int. J. Cáncer, 2002, 100, 49-56).
En común con los otros RTKs, los desplazamientos afectan al gen ALK, dando por resultado la expresión de las cinasas de fusión oncogénica - de las cuales la más común es NPM-ALK. Por ejemplo, aproximadamente sesenta por ciento de linfomas anaplásticos de célula grande (ALCL) se asocian con una mutación de cromosoma que genera una proteína de fusión que consiste de nucleofosmina (NMP por sus siglas en inglés) y el dominio intracelular de ALK. (Armitage, J.O. y colaboradores, Cáncer: principie and practice of oncology, 6th Edición, 2001, 2256-2316; kutok, J.L. & Aster J.C., J. Clin. Oncol, 2002, 20, 3691-3702; Wan, W. y colaboradores, Blood, 2006, 107, 1617-1623). Esta proteína mutante, N P-ALK, posee un dominio de tirosina cinasa constitutivamente activo que es responsable de su propiedad oncogénica con la activación de los efectores corriente abajo (Falini, B and al., Blood, 1999, 94, 3509-3515; Morris, S.W. y colaboradores, Brit. J. Haematol, 2001, 113, 275-295). Los datos experimentales han demostrado que la expresión aberrante de ALK constitutivamente activo está involucrada directamente en la patogenesia de ALCL y que la inhibición de ALK puede deteriorar marcadamente el crecimiento de células de linfoma positivas a ALK (Kuefer, Mu y colaboradores, Blood, 1997, 90, 2901-2910; Bai, R.Y. y colaboradores, Exp. Hematol., 2001, 29, 1082-1090; Slupianek, A. y colaboradores, Cáncer Res., 2001, 61, 2194-2199; Turturro, F. y colaboradores, Clin. Cáncer. Res., 2002, 8, 240-245). El ALK quimérico constitutivamente activado también se ha demostrado en aproximadamente 60% de tumores miofibroblásticos inflamatorios (IMTs por sus siglas en inglés), un sarcoma de crecimiento retardado que afecta principalmente niños y adultos jóvenes (Lawrence, B. y colaboradores, Am. J. Pathol., 2000, 157, 377-384). Además, los informes recientes también han descrito la ocurrencia de una fusión de ALK variante, TPM4-ALK, en casos del carcinoma de célula escamosa (SCC) del esófago (Jazzi fr., y colaboradores, World J. Gastroenterol, 2006, 12, 7104-7112; Du X., y colaboradores, J. Mol Med., 2007, 85, 863-875; Aklilu M., Semin. Radial Oncol, 2007, 17, 62-69). Así, ALK es uno de los pocos ejemplos de un RTK involucrados en oncogénesis en malignidades no-hematopoyéticas y hematopoyéticas. Se ha mostrado más recientemente que una pequeña inversión dentro del cromosoma 2p da lugar a la formación de un gen de fusión que comprende porciones del gen 4 de tipo proteína asociada a microtúbulo de equinodermo (EML4) gen y el gen de cinasa del linfoma anaplástico (ALK) en células cancerosas del pulmón de célula no pequeña (NSCLC) (Soda M., y colaboradores, Nature, 2007, 448, 561-567).
Por lo tanto prevemos que un inhibidor de ALK bien permitirá la cura durable cuando se utiliza como un solo agente terapéutico o combinado con quimioterapia actual para ALCL, IMT, trastornos proliferativos, glioblastoma y otros tumores sólidos posibles citados en la presente, o, como un solo agente terapéutico, podría utilizarse en un papel de mantenimiento para prevenir la recurrencia en pacientes en necesidad de tal tratamiento.
Métodos farmacéuticos La invención ofrece métodos para tratar un sujeto que tiene o en riesgo de contraer cáncer administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención.
"Una cantidad terapéuticamente efectiva" es que la cantidad efectiva para eliminar o inhibir perceptiblemente el crecimiento o propagación de células cancerosas; el tamaño o número de tumores; u otra medida del nivel, etapa, progresión o severidad del cáncer. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, y condición general del sujeto, la severidad de la enfermedad, el agente anticáncer particular, su modo de administración, tratamiento de combinación con otras terapias, y similares.
El compuesto, o una composición que contiene el compuesto, puede administrarse utilizando cualquier cantidad y cualquier ruta de administración efectiva para la eliminar o inhibir el crecimiento de tumores u otras formas de cáncer.
Los compuestos anticáncer de la invención se formulan preferiblemente en la forma unitaria de dosificación para la facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión "forma unitaria de dosificación" como se utiliza en la presente se refiere a una unidad físicamente discreta de agente anticáncer apropiada para el paciente a ser tratado. Como es normalmente el caso, el uso diario total de los compuestos y composiciones de la invención se decidirá por el médico tratante con la dependencia de rutina a criterio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectiva específica para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno a tratarse; la severidad del trastorno; la potencia del compuesto específico utilizado; la composición específica utilizada; edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; la ruta y horario de administración; la velocidad de metabolismo y/o excreción del compuesto; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentes con la administración del compuesto de la invención; y como los factores bien conocidos en las técnicas médicas.
Además, después de la formulación con un portador farmacéuticamente aceptable apropiado en una dosificación deseada, las composiciones de la invención pueden administrarse a humanos y otros animales oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por parche transdérmico, polvos, ungüentos, o gotas), sublingual, bucalmente, como un aerosol oral o nasal, o similares.
La dosis sistémica efectiva del compuesto estará normalmente en el intervalo de 0.01 a 500 mg del compuesto por kg del peso corporal del paciente, preferiblemente 0.1 a 1 25 mg/kg , y en algunos casos 1 a 25 mg/kg , administrados en dosis únicas o múltiples. Generalmente, el compuesto puede administrarse a pacientes en necesidad de tal tratamiento en un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 50 a aproximadamente 2000 mg por paciente. La administración puede ser una o múltiples veces diarias , semanales (o en algún otro intervalo de varios días) o en un horario intermitente. Por ejemplo, el compuesto puede administrarse una o más veces por d ía sobre una base semanal (por ejemplo cada lunes) indefinidamente o por u n período de semanas, por ejemplo 4 - 10 semanas. Alternativamente, puede administrarse diariamente por un período de d ías (por ejemplo 2 - 10 días) seguidos por u n período de días (por ejemplo 1 - 30 d ías) sin la administración del compuesto, con este ciclo repetido indefinidamente o para un número dado de repeticiones , por ejemplo 4 - 10 ciclos. Como un ejemplo, un compuesto de la invención puede administrarse diariamente por 5 días, después continuar por 9 días, después administrar diario por otro período de 5 días , después contin uar por 9 d ías, y así sucesivamente , repitiendo el ciclo indefinidamente, o por un total de 4 - 10 veces .
La cantidad de compuesto que será efectiva en el tratamiento o prevención de un trastorno o condición particular dependerá en parte de los factores bien conocidos que afectan la dosificación del fármaco. Además, los ensayos in vitro o in vivo pueden utilizarse opcionalmente para ayudar a identificar intervalos de dosificación óptimos. Puede extrapolarse una guía aproximada para dosis efectivas de curvas de respuesta a dosis derivadas de sistemas de pruebas in vitro o modelo animal. El nivel de dosificación exacto debe determinarse por el médico tratante u otro proveedor de asistencia sanitaria y dependerá de factores bien conocidos, incluyendo la ruta de administración, y edad, peso corporal, sexo y salud general del individuo; la naturaleza, severidad y etapa clínica de la enfermedad; el uso (o no) de terapias concomitantes; y la naturaleza y grado de la ingeniería genética de células en el paciente.
Cuando se administrada para el tratamiento o inhibición de un estado o trastorno de la enfermedad particular, la dosificación efectiva del compuesto de la invención puede variar dependiendo del compuesto particular utilizado, el modo de administración, la condición, y severidad de los mismos, de la condición a tratarse, así como los varios factores físicos relacionados con el individual a tratarse. En muchos casos, los resultados satisfactorios pueden obtenerse cuando el compuesto se administra en una dosificación diaria de aproximadamente 0.01 mg/kg-500 mg/kg, preferiblemente entre 0.1 y 125 mg/kg, y más preferiblemente entre 1 y 25 mg/kg. Se espera que la dosis diaria proyectada varíe con la ruta de administración. Asi, la dosificación parenteral estará a menudo en los niveles de aproximadamente 10% a 20% de los niveles de dosificaciones orales.
Cuando el compuesto de la invención se utiliza como parte de un régimen de combinación, las dosificaciones de cada uno de los componentes de la combinación se administran durante un período de tratamiento deseado. Los componentes de la combinación pueden administrarse al mismo tiempo; o como una forma de dosificación unitaria que contiene ambos componentes, o cómo unidades de dosificación separadas; los componentes de la combinación pueden también administrarse a diferentes tiempos durante un período de tratamiento, o uno puede administrarse como un tratamiento previo para el otro.
En Cuanto a los Compuestos Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o en su caso, como una sal, éster, o profármaco farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que están, dentro del alcance del criterio médico, adecuado para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y sean conmensuradas con una relación ventaja/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables de aminas, ácidos carboxílicos, fosfonatos y otros tipos de compuestos, son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, y colaboradores describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), incorporado en la presente por referencia. Las sales puede prepararse in situ durante el aislamiento y purificación de los compuestos de la invención, o por separado haciendo reaccionar la base libre o ácido libre de un compuesto de la invención con una base o ácido adecuado, respectivamente. Los ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables, son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos usados en la técnica tal como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, camforato, camforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, dígluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glícerofosfato, gluconato, hernisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales de metal álcali o alcalinotérreas representativas incluye sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando son apropiadas, amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes de amina formados utilizando contraiones tal como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilsulfonato inferior y arilsulfonato.
Adicionalmente, como se utiliza en la presente, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere preferiblemente a ésteres que se hidrolizan in vivo e incluyen los que se separan fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto madre o una sal de los mismos. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, los derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanóicos, alquenóicos, cicloalcanóicos y alcanodióicos, en los cuales cada parte alquilo o alquenilo no tiene ventajosamente más de 6 átomos de carbono. Ejemplos de ésteres particulares incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos. Obviamente, los ésteres pueden formarse con un grupo hidróxido o del ácido carboxílico del compuesto de la invención.
Adicionalmente, el término "profármacos farmacéuticamente aceptables" como se utiliza en la presente refiere a los profármacos de compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a los compuestos que se transforman in vivo para producir el compuesto madre de Fórmula anterior, por ejemplo por hidrólisis en sangre. Ver, por ejemplo, T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, que se incorporan en la presente por referencia.
Composiciones Farmacéuticas La invención también ofrece composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de la invención, o un profármaco, sal farmacéuticamente aceptable u otro éster farmacéuticamente aceptable de las mismas, y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas opcionalmente además comprenden uno o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertos casos un compuesto de la invención puede administrarse a un sujeto que experimenta una o más otras intervenciones terapéuticas (por ejemplo Gleevec u otros inhibidores de cinasa, interferón, trasplante de médula ósea, inhibidores de transferasa de farnesilo, bisfosfonatos, talidomida, vacunas del áncer, terapia hormonal, anticuerpos, radiación, etc.). Por ejemplo, el compuesto de la invención puede utilizarse como un componente de una terapia de combinación en la cual uno o agentes terapéuticos adicionales (por ejemplo, un agente anticáncer), los agentes que son formulados juntos o por separado, se administran al sujeto.
Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los portadores y excipiente farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen, sin limitación, solventes, diluyentes, u otro vehículo, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos de agentes espesantes o emulsionantes, conservadores, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, como sea conveniente para la forma de dosificación deseada. La Remington's Pharmaceutical Sciences, Décimo quinta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co. , Easton , Pa . , 1 975) describe varios portadores usados en las composiciones farmacéuticas de formulación y técnicas conocidas para la preparación de los mismos. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, azúcares tal como lactosa, glucosa y sucrosa; almidones tal como almidón de maíz y almidón de patata ; celulosa y sus derivados tal como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tal como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tal como aceite de cacahuete, aceite de alazor; aceite de semilla de algodón ; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja ; glicoles; tal propilenglicol; ésteres tal como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguantes tal como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; salina ¡sotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones amortiguantes de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tal como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación , agentes de revestimiento, agentes dulcificantes, saborizantes y aromatizantes, pueden también estar presentes conservadores y antioxidantes en la composición .
Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier ruta adecuada , preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica adaptada a tal ruta, y en una dosis efectiva para el tratamiento deseado. Los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, administrarse oral, mucosal, tópica, rectal, pulmonarmente por ejemplo por aerosol de inhalación, o parentalmente incluyendo la técnica intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intrasternalmente e infusión, en formulaciones unitarias de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede ser en la forma de, por ejemplo, una tableta, cápsula, suspensión o líquida. Se hace preferiblemente la composición farmacéutica en la forma una dosificación unitaria que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Cada dosificación unitaria puede contener una cantidad de ingrediente activo de aproximadamente 1 a 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a 500 mg, más comúnmente de manera aproximada 5 a 200 mg. La cantidad de un compuesto de la invención a administrarse estará normalmente en el intervalo de 0.01 a 500 mg del compuesto por kg de peso corporal, preferiblemente entre 0.1 y 125 mg/kg de peso corporal y en algunos casos entre 1 y 25 mg/kg de peso corporal. Como se mencionó previamente, la dosis diaria puede darse en una administración o puede dividirse entre 2, 3, 4 o más administraciones.
En el caso de condiciones de piel, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de los compuestos de la invención al área afectada dos a cuatro veces al día. Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, ungüentos, cremas, o pastas) y gotas adecuadas para administración al ojo, oído, o nariz. Una dosis tópica adecuada del ingrediente activo de un compuesto de la invención es 0.1 a 1 50 mg administrada una a cuatro, preferiblemente una o dos veces diariamente. Para administración tópica , el ingrediente activo puede comprender de 0.001 % a 10% p/p, por ejemplo, de 1 % a 2% en peso de la formulación , aunque puede comprender tanto como 1 0% p/p , pero preferiblemente no más del 5% p/p, y preferiblemente de 0.1 % a 1 % de la formulación .
Cuando se formulan en un ung üento, los ingredientes activos pueden utilizarse con parafina o una base de ungüento miscible en agua . Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea , la fase acuosa de la base en crema puede incluir, por ejemplo por lo menos 30% p/p de un alcohol polihídrico tal como propilenglicol, butano-1 ,3-diol, manitol, sorbitol , polietilenglicerol, y sus mezclas. La formulación tópica puede deseablemente incluir un compuesto que mejora la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras zonas afectadas. Ejemplos de estos mejoradores de penetración cutánea incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.
Pueden también administrarse los compuestos de la invención por un dispositivo transdérmico. La administración transdérmica preferiblemente se realizará utilizando un parche de cualquier depósito y tipo de membrana porosa o de una variedad de matriz sólida . En cualquier caso, el agente activo es liberado continuamente del depósito o microcápsulas a través de una membrana en el adhesivo permeable del agente activo, que está en contacto con la piel o mucosa del receptor. Si el agente activo es absorbido a través de la piel, un flujo controlado y predeterminado del agente activo se administra al receptor. En el caso de microcápsulas, el agente encapsulante puede también funcionar como la membrana.
La fase aceitosa de las emulsiones de la invención puede constituirse de los ingredientes conocidos de u na manera conocida.
Mientras que la fase puede comprender simplemente un emulsificante, puede comprender una mezcla de por lo menos un emulsificante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite. Preferiblemente, un emulsificante hidrofílico es incluido ju nto con un emulsificante lipofílico que actúe como estabilizador. Es también preferido incluir un aceite y una grasa. J untos, los emulsificantes con o sin estabilizadores constituyen la cera emulsificante así llamada, y la cera junto con el aceite y grasa constituyen la llamada base de ungüento emulsionante que forma la fase dispersada en grasa de las formulaciones de crema. Los emulsificadores y estabilizadores de emulsión adecuados para su uso en la formulación de la invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol de miristilo, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solos o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
La elección de aceites o grasas adecuada para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que puede utilizarse en formulaciones de emulsión farmacéuticas es muy baja. Así, la crema debe preferiblemente ser un producto no graso, que no manche y lavable con consistencia adecuada para evitar fugas de los tubos u otros recipientes. Los alquilésteres mono- o dibásicos de cadena lineal o ramificada, como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, 2-etilhexilpalmitato o puede utilizarse una combinación de ésteres de cadena ramificada. Estos pueden utilizarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas.
Alternativamente, pueden utilizarse lípidos de alto punto de fusión como parafina blanca suave y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en el ojo también incluyen gotas para ojos en donde los ingredientes activos son disueltos o suspendidos en el vehículo adecuado, especialmente en un solvente acuoso para los ingredientes activos.
Los ingredientes activos están presentes preferentemente en tales formulaciones en una concentración de 0.5 a 20% , ventajosamente 0.5 a 10% y, en particular aproximadamente 1 .5% p/p- Las formulaciones para la administración parenteral pueden ser en la forma de soluciones o suspensiones de inyecciones estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Puede prepararse estas soluciones y suspensiones de polvos o gránulos estériles utilizando uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para su uso en formulaciones para la administración oral o utilizando otros agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados . Pueden disolverse los compuestos en agua , polietilenglicol , propilenglicol , etanol, aceite de ma íz, aceite de semilla de algodón , aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma tragacanto, y/o amortiguadores diferentes.
Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. El ingrediente activo también puede administrarse por inyección como una composición con portadores adecuados incluyendo solución salina, dextrosa , o agua , o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización con cosolvente (es decir propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80) .
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como unajsolución de 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden utilizarse están agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites estériles, fijados son convencionalmente utilizados como solvente o medio de suspensión. Para este fin, puede utilizarse cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Para la administración pulmonar, la composición farmacéutica puede administrarse en forma de aerosol o con un inhalador que incluye aerosol en polvo seco.
Los supositorios para administración rectal del fármaco puede prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperatura ordinaria, pero líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto, se funden en el recto y liberan el fármaco.
Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales, tal como esterilización y/o puede contener adyuvantes convencionales, tal como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificadores, amortiguadores, etc. Las tabletas y pildoras, adicionalmente puedes prepararse con revestimientos entéricos. Tales composiciones pueden comprender también adyuvantes, tal como agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes, y aromatizantes. Terapia de Combinación Los compuestos de la invención pueden administrarse como parte de un régimen de tratamiento en el que el compuesto es el único agente farmacéutico activo, o se utiliza en combinación con uno o más agentes terapéuticos, como parte de una terapia de combinación . Cuando se administra como un componente de una terapia de combinación , los agentes terapéuticos a administrase puede formularse como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o secuencialmente en diferentes momentos (por ejemplo, dentro de 72 horas, 48 horas o 24 horas entre sí) , o los agentes terapéuticos pueden form ularse juntos en una sola composición farmacéutica y administrarse simultáneamente.
Por lo tanto, la administración de compuestos de la invención puede estar en relación con terapias adicionales conocidas por los expertos en la técnica en la prevención o tratamiento del cáncer, tal como terapia de radiación o agentes citostáticos , agentes citotóxicos, otros agentes anticáncer y otros fármacos para aliviar síntomas del cáncer o efectos secundarios de cualq uiera de los fármacos.
Si se formula como una dosis fija, tales productos de combinación utilizan compuestos de la invención dentro de los intervalos de dosificación aceptados. Los compuestos de la invención también pueden administrarse secuencialmente con otros agentes anticáncer o citotóxicos cuando una formulación de combinación es inapropiada. La invención no se limita en la secuencia de administración , los compuestos de la invención puede administrarse antes de, simultáneamente con, o después de la administración del otro agente anticáncer o citotóxico.
Actualmente, el tratamiento estándar de tumores primarios consiste en extirpación quirúrgica, cuando sea apropiado, seguido de radioterapia o quimioterapia, y normalmente administrado intravenosamente (IV). El régimen de quimioterapia normal consta de agentes alquilantes de ADN, agentes de intercalación de ADN, inhibidores de CDK, o venenos de microtúbulos. Las dosis de quimioterapia usados son ligeramente inferiores a la dosis máxima tolerada y por lo tanto la toxicidad limitante de dosis generalmente incluye, náuseas, vómitos, diarrea, pérdida de cabello, neutropenia y similares.
Existe un gran número de agentes antineoplásicos disponibles en uso comercial, en la evaluación clínica y en el desarrollo pre-clínico, que serán seleccionados para el tratamiento del cáncer mediante combinación de fármacos de quimioterapia. Y hay varias categorías principales de tales agentes antineoplásicos, es decir, agentes tipo antibióticos, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes tipo interferón y una categoría de agentes distintos misceláneos.
Una primera familia de agentes antineoplásticos que pueden utilizarse en combinación con compuestos de la invención incluye agentes antineoplásticos inhibidores de tipo antimetabolito/timidilato sintasa. Los agentes antineoplásticos antimetabolito adecuados pueden seleccionar de pero son limitarse al grupo que consiste de 5- FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sodio, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, ciclopentilcitosina, estearato fosfato de citarabina, conjugados de citarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina, Wellcome EHNA, Merck & Co.
EX-015, fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N-(21 -furanidil)fluorouracilo, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropilpirrolizina, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, norspermidina, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lamberto PALA, pentostatina, piritrexim, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC788, tioguanina, tiazofurina, Erbamont TIF, trimetrexato, inhibidores de la tirosina cinasa, Taiho UFT y uricitina.
Una segunda familia de agentes antineoplásticos que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la invención consiste de agentes antineoplásticos tipo alquilantes. Los agentes antineoplásticos tipo alquilantes adecuados puede seleccionarse de pero sin limitarse al grupo que consiste de Shionogi 254-S, análogos de aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucilo, budotitano, Wakunaga CA-102, carboplatina, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucilo, cisplatina, ciclofosfamida, American Cianamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatato, Degussa D 384, Sumimoto DACHP(MYR)2, difenilespiromustina, diplatino citostático, derivados de distamicina de Erba, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE- 24517, estramustina fosfato sódico, fotemustina, Unimed G M, Chinoin GYKI-17230, hepsulfam, ifosfamida, iproplatina, lomustina, mafosfamida, mitolactolf Nipón Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatino, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKIine SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromus-tine, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatina y trimelamol.
Una tercera familia de agentes antineoplásticos que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la invención consiste de agentes antineoplásticos tipo antibiótico. Los agentes antineoplásticos tipo antibiótico adecuados puede seleccionarse de sin limitarse al grupo que consiste de Taiho 4181-A, aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, Erbamont ADR-456, derivado de aeroplisinina, Ajinomoto AN II, Ajinomoto AN3, anisomicinas Nipón Soda, antraciclina, azino-micina-A, bisucaberina, Bristol-Myers B1-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BNY-25551, Bristol-Myers BNY-26605 IBristolMyers BNY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, sulfato de bleomicina, briostatina-1 , Taiho C-1027, calichemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko, DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicina B, Shionogi DOB-41, doxorubicina, doxorubicina-fibrinógeno, elsamicina-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina, esperamicina-AI, esperamicina-Alb, Erbamont FCE21854, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarubicina, ¡Iludirías, kazusamicina, kesarirhodinas, Kyowa Hakko K -5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cianamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogarilo, mitomicina, mitoxantrona, SmithKline M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindanicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo SM5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicina-A, sparsomicina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimicina B, Taino 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarina A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 y zorubicina.
Una cuarta familia de agentes antineoplásticos que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la invención consiste de una familia miscelánea de agentes antineoplásticos, incluyendo agentes de interacción de tubulina, inhibidores de topoisomerasa II, inhibidores de topoisomerasa I y agentes hormonales, seleccionados de pero sin limitarse a los grupo que consisten de (xcaroteno, (X-difluorometil-arginina, acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafida, anfetinila, amsacrina, Angiostat, ankinomicina, antineoplastón A10, antineoplastón A2, antineoplastón A3, antineoplastón A5, antineoplastón AS2-1F Henkel APD, glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol, baccharina, batracilina, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantreno, BristoMyers BNY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemida, clorhidrato de carmetizol, Ajinomoto CDAF, clorsulfaquinoxalono, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lamberto CI-921, WarnerLambert CI-937, Warner-Lamberto CI-941, Warner-Lamberto CI958, clanfenur, claviridenona, compuesto ICN 1259, compuesto ICN 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-1 1, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, Merz D-609, maleato de DABIS, dacarbazina, datelliptinio, didemnina-B, éter de dihaematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, docetaxel elliprabin, acetato de elliptinio, Tsumura EPMTC, las epotilonas, ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinida, nitrato de galio de Fujisawa FR-57704t, genkwadafnina, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF5N, hexadecilfosfocolina, Green Cross HO-221, homoharringtonina, hidroxiurea, BTG ICRF-187, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoina, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cianamid L-623, leucoregulina, lonidamina, Lundbeck LU 1121 Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, maricina, Merrel Dow MD1-27048, Medco MEDR-340, merbarono, derivados de merocianlne, metilanilinoacridina, Molecular Genetics MGI136, minactivina, mitonafida, mitoquidona, mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoil)aminoácidos, Nisshin Flour Milling N-021, N- acilado-deshidroalaninas, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivado de nocodazol, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, ocreotide, Ono ONO-112, oquizanocina, Akzo Org-10172, paclitaxel, pancratistatina, pazelliptina, WarnerLambert PD-11 1707, Warner-Lamberto PD-1 15934, Warner-Lamberto PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, péptido D de ICRT, piroxantrona, polihaematoporfirina, ácido polipreico, porfirina de Efamol, probimano, procarbazina, proglumida, proteasanexina I de Invitron, Tobishi RA-700, razoxana, Sapporo Breweries RBS, restrictina-P, retelliptina, ácido retinoico, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray S ANCS, SeaPharm SP 10094, spatol, derivados de spirociclopropano, spirogermanio, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, astripoldinona, estipoldiona, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, dismutasa de superóxido, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, tenipósido, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, topotecan, Topostin, Teijin TT82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN- 028, Ucrania, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, withanolidas y Yamanouchi YM. Alternativamente, los presentes compuestos pueden también utilizarse en co-terapias con otros agentes antineoplásticos, tal como acemannan, aclarubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amraubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido arsénico, BAM 002 (Nóvelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleucina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileucina diftitox, deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracilo, diclofenaco HIT, interferón alfa, daunorubicina, doxorubicina, tretinoina, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirubicina, epoetina beta, fosfato de etopósido, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, zogamicina de gemtuzumab, combinación de gimeracilo/oteracilo/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatina, gonadotropina coriónica humana, fetoproteína alfa fetal humana, ácido ibandrónico, idarubicina, (imiquimod, interferón alfa, natural, interferón alfa-2, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-Nl, interferón alfa-n3, interferón alfaconl, interferón alfa, natural, interferón beta, interferón beta-1a, interferón beta-1b, interferón gamma, interferón gamma-la natural, interferón gamma-1b, interleucina-1 beta, iobenguano, irinotecan, irsogladina,. lanreotida, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinan, letrozol, interferón alfa de leucocito, leuprorelina, levamisol + fluorouracilo, liarozol, lobaplatina, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN de doble hélice desigual, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelina, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatina, nilutamida, noscapina, proteína estimulante de eritropoyesis nueva, octreótide del SNC 631570, oprelvekina, osaterona, oxaliplatina, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargasa, peginterferón alfa-2b, pentosán polisulfato sódico, pentostatina, picibanilo, pirarubicina, anticuerpo policlonal antitimocito de conejo, interferón con polietilenglicol alfa-2a, porfímero de sodio, raloxifeno, raltitrexed, rasburicasa, etidronato de renio Re 186, retinamida Rll, rituximab, romurtida, lexidronam de samario (153 Sm), sargramostim, sizofiran, sobuzoxano, sonermina, cloruro de strontium-89, suramina, tasonermina, tazaroteno, tegafur, temoporfina, temozolomida, tenipósido, tetraclorodecaóxido, talidomida, timalfasina, tirotropina alfa, topotecan, toremifeno, tositumomab-yodo 131, trastuzumab, treosulfán, tretinoina, trilostano, trimetrexato, triptorelina, factor de necrosis tumoral alfa, natural, ubenimex, vacuna del cáncer de vejiga, Maruyama, vacuna, vacuna del Usado de melanoma, valrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN, zinostatina stimalamer, o ácido zoledronico; abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustina, oligonucleótido antisentido, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (brío), EM 800 (Endorecherche), eniluracilo, etanidazol, fenretinidel filgrastim SDOI (Amgen), fulvestrant, galocitabina, inmunógeno de gastrina 17, terapia del gen HLA-B7 (Vical), factor estimulante de colonia del granulocito-macrófago, diclorhidrato de histamina, ibritumomab tiuxetan , ilomastat, I M 862 (Cytran), iproxifeno de interleucina, LDI 200 (Milkhaus) , leridistim, lintuzumab, CA 1 25 MAb (Biomira) , cáncer MAb (Japan Pharmaceutical Development) , HER-2 y Fc MAb (Medarex) , 1 05AD7 MAb idiotípico (CRC Technology), CEA MAb idiotípico (Trilex), yodo de LYM 131 MAb (Techniclone), mucina-itrio epitelial polimórfico 90 MAb (Antisoma), marimastat, menogarilo, mitumomáb, motexafina , gadolinio, MX 6 (Galderma) , nelarabina, nolatrexed , proteína P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire) , rubitecan , satraplatino, feni lacetato de sodio, ácido sparfósico, SRL 1 72 (SR Pharma) , SU 5416 (SUGEN) y SU 6668 (SUG EN) , TA 077 (Tanabe) , tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoietina, etiopurpurina de etilo de estaño, tirapazamina, vacuna del cáncer (Biomira) , vacuna del melanoma (New York U niversity) , vacuna del melanoma (Sloan Ketteanillo Institute), vacuna de oncolisato de melanoma (New York Medical College) , vacuna de Iisatos de célula de melanoma viral (Royal Newcastle Hospital) , o valspodar.
Kits de tratamiento En otras modalidades, la invención se relaciona con un kit para adecuada y efectivamente realizar métodos de acuerdo con la invención . En general , el paquete o kit farmacéutico comprende uno o más recipientes rellenados con uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas de la invención e instrucciones para administrar la composición farmacéutica (por ejemplo, una etiqueta o paquete insertado) como parte de un método descrito en la presente.
Tales kits están adaptados especialmente para el suministro de formas orales sólidas tal como tabletas o cápsulas. Tal kit incluye preferiblemente un número de dosificaciones unitarias, y puede también incluir una tarjeta que tiene las dosificaciones orientadas en el orden de su uso deseado. Si se desea , u na ayuda de memoria puede proporcionarse, por ejemplo en la forma de números, letras, u otras marcas o con un calendario insertado, señalando los días en el horario de tratamiento en el cual las dosificaciones pueden administrarse . Asociado opcionalmente a tales recipientes puede estar un aviso en forma prescrita por una agencia g ubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, cuyo aviso refleja la aprobación por la agencia de fabricación, uso o venta para la administración h uma na .
Los siguientes ejemplos representativos contienen información adicional, ejemplificación y dirección importantes que pueden adaptarse a la práctica de la invención en sus varias modalidades y los equivalentes de los mismos. Estos ejemplos se desean para ayudar a ilustrar la invención , y no se desean a, ni deben ser interpretados a, limitar su alcance . De hecho, varias modificaciones de la invención , y muchas modalidades adicionales de los mismos, además de los mostrados y descritos en la presente, llegarán a ser evidentes a los expertos en la técnica sobre la revisión de este documento, incluyendo los ejemplos los cuáles sig uen y las referencias a la literatura científica y patente citada en la presente. El contenido de estas referencias citadas se incorpora en la presente por referencia para ayudar a ilustrar el estado de la técnica. Además, para propósitos de la invención , los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión de CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75ava Ed . , dentro de la carátula . Ad iciona lmente , los principios generales de la qu ímica orgánica, así como partes funcionales y específicas reactividad , se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1 999, and "Organic Chemistry", Morrison & Boyd (3d Ed) , , el contenido entero de los cuales se incorpora en la presente por referencia.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 N -[4-(dimeti lfosforil)fenil]-4-(4-metilpiperazin-1 - i I ) -5 -(trifl uorometil)pirim idin-2-am ina : 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-amina: Una suspensión de óxido de 4-amino-dimetilfenilfosfina (3.7 g, 2.2 mmol) en 1 5 mi de N, N-dimetilacetamida y 3.6 mi de diisopropiletilamina , se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos hasta que se obtuvo una solución clara . Se agregó 2 ,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (5.7 g , 2.6 mmol) en cuatro porciones durante 5 minutos. Se agitó la mezcla de reacción a 60 g rados durante 1 hora . Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y filtró para obtener un sólido de color blanco. El sólido de color blanco se lavó con 50 mi de agua tres veces y seguido por 50 mi de éter de etilo tres veces. Se secó el sólido de color blanco bajo vacío para proporcionar el producto deseado (3.8 g , 49% rendimiento). EM ES+: m/z=350.
N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-4-(4-metilpiperazin-1 -il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina: Se agregó a u na solución de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (25 mg, 0.072 mmol) en 1 .5 mi de etanol 10 µ? de trietilamina y piperazina de 1 -metilo (7.2 mg , 0.072 mmol). La mezcla se sometió a microondas a 1 20 grados durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro para jeringa y pu rificó mediante H PLC preparativa (columna Waters Sunfire Cl 8 con fases móviles de ACN/agua) para proporcionar un sólido de color blanco como el producto (24 mg , 79% rendimiento. ) EM/ES+ : m/z=414.
EJEMPLO 2 N2-[4-(dimetilfosforil)fen¡l]-N4-(tric¡clo[3.3.1.13 7]dec-1 -il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina: A una solución de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (preparada como en el Ejemplo 1 :27 mg , 0.078 mmol) en 1 .5 mi de etanol , se agregaron 10 µ? de trietilamina y 1 -adamantanamina (1 2 mg, 0.078 mmol). Se sometió a microondas la mezcla a 1 20 grados d urante 20 minutos. Se filtró la mezcla de reacción a través un filtro para jeringa y purificarse mediante H PLC preparativa (columna Waters Sunfire Cl 8 con fases móviles de ACN/agua) para proporcionar u n sólido de color blanco como el producto (3 mg , 8% rendimiento. ) EM/ES+ : m/z=465.
EJ EMPLO 4 N2-t4-(dimetilfosforil)feni l]-N4-(morfolin-4-ilmeti l)-5-(trifluorometil)pi rim idin-2,4-diamina: A una solución de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (preparada como en el Ejemplo 1 :40 mg , 0.1 2 mmol) en 2 mi de etanol, se agregaron 50 µ? de trietilamina y 4-(2-aminoetil)morfolina (1 5 mg , 0.12 mmol). Se sometió . a microondas la mezcla a 1 20 grados durante 20 minutos. Se filtró la mezcla de reacción a través un filtro para jeringa y purificarse mediante H PLC preparativa (columna Waters Sunfire Cl 8 con fases móviles de ACN/agua) para proporcionar un sólido de color blanco como el producto (42 mg, 81 % rendimiento.) EM/ES+ : m/z=430.
EJEMPLO 5 4-(2-{[2-{[4-(dimetilfosforil)fenil]amino}-5-(trifluorometil)p¡rimidi n-4-il]amino}etil)bencensulfonamida: A una solución de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5- (trifluorometil)pirimidin-2-amina (preparada como en el Ejemplo 1 : 40 mg , 0.1 2 mmol) en 2 mi de etanol , se agregaron 50 µ? de trietilamina y 4-(2-aminoetil)bencen-sulfonamida (23 mg , 0. 1 2 mmol). Se sometió a microondas la mezcla a 1 20 grados durante 20 minutos. Se filtró la mezcla de reacción a través un filtro para jeringa y purificarse mediante HPLC preparativa (columna Waters Sunfire Cl 8 con fases móviles de ACN/agua) para proporcionar un sólido de color blanco como el producto (30 mg , 49% rendimiento .) EM/ES+: m/z=514.
EJEMPLO 6 N2-[4-(dimetilfosforilfenil]-N4-(tetrahidrofuran-2-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-d ¡amina: A una solución de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (preparada como en el Ejemplo 1: 40 mg, 0.12 mmol) en 2 mi de etanol, se agregaron 50 µ? de trietilamina y sal de clorhidrato de (s)-3-aminotetrahidrofurano (14 mg, 0.12 mmol). Se sometió a microondas la mezcla a 120 grados durante 20 minutos. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y purificarse mediante HPLC preparativa (columna Waters Sunfire Cl 8 con fases móviles de ACN/agua) para proporcionar un sólido de color blanco como el producto (27 mg, 59% rendimiento.) EM/ES+: m/z=401.
EJEMPLO 7 N2-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N4-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamina: A una solución de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (preparada como en el Ejemplo 1: 40 mg, 0.12 mmol) en 2 mi de etanol, se agregaron 50 µ? de trietilamina y sal de clorhidrato de 3-amino-3-azabiciclo-[3,3,0]octano (19 mg, 0.12 mmol). Se sometió a microondas la mezcla a 120 grados durante 20 minutos. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y purificarse mediante HPLC preparativa (columna Waters Su nfire Cl 8 con fases móviles de AC N/agua) para proporcionar un sólido de color blanco como el producto (34 mg , 67% rendimiento .) EM/ES+ : m/z=440.
EJEMPLO 8 N2-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N4-(morfolin-4- (trifluorometil)pirimidin-2,4-diamina : A una solución de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5- (trifluorometil)pirimidin-2-amina (preparada como en el Ejemplo 1 : 40 I 5 mg , 0.1 2 mmol) en 2 mi de etanol , se agregaron 50 µ? de trietilamina y 4-Aminomorfolina (12 mg, 0.1 2 mmol) . Se sometió a microondas la mezcla a 120 grados durante 20 minutos. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y purificarse mediante H PLC preparativa (columna Waters Sunfire Cl 8 con fases móviles de 20 AC N/agua) para proporcionar un sólido de color blanco como el producto (6 mg , 12% rendimiento.) EM/ES+: m/z=416.
EJEMPLO 9 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-4-(4-fen¡lpiperazin-1 -il)-5-2s (trifluorometil)pirimidin-2-ami na: A una solución de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (preparada como en el Ejemplo 1: 40 mg, 0.12 mmol) en 2 mi de etanol, se agregaron 50 µ? de trietilamina y 1 -fenilpiperazina (19 mg, 0.12 mmol). Se sometió a microondas la mezcla a 120 grados durante 20 minutos. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y purificarse mediante HPLC preparativa (columna Waters Sunfire Cl 8 con fases móviles de ACN/agua) para proporcionar un sólido de color blanco como el producto (40 mg, 73% rendimiento.) EM/ES+: m/z=476.
EJEMPLO 10 N2-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N4-[2-(1H-indol-3-il)etil]-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamina: A una solución de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (preparada como en el Ejemplo 1: 40 mg, 0.12 mmol) en 2 mi de etanol, se agregaron 50 µ? de trietilamina y triptamina (18 mg, 0.12 mmol). Se sometió a microondas la mezcla a 1 20 grados durante 20 minutos. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y purificarse mediante HPLC preparativa (Waters Sunfire Cl 8 columna con fases móviles de ACN/agua) para proporcionar un sólido de color blanco como el producto (44 mg , 81 % rendimiento.) EM/ES+ : m/z=474.
EJEMPLO 1 1 N2-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N4-(4-metilpiperazi n-1 -il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diam ina: A una solución de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (preparada como en el Ejemplo 1 : 40 mg , 0.1 2 mmol) en 2 mi de etanol, se agregaron 50 µ? de trietilamina y 1 -amino-4-metil-piperazina (1 3 mg , 0.12 mmol). Se sometió a microondas la mezcla a 1 20 grados durante 20 minutos. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y purificarse mediante HPLC preparativa (columna Waters Sunfire Cl 8 con fases móviles de ACN/agua) para proporcionar un sólido de color blanco como el producto (1 7 mg, 34% rendimiento.) EM/ES+: m/z=429.
EJEMPLO 1 2 N2-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N4-(tr¡ciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -ilmetil)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamina: A una solución de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (preparada como en el Ejemplo 1: 40 mg, 0.12 mmol) en 2 mi de etanol, se agregaron 50 µ? de trietilamina y 1 -adamantanmetilamina (19 mg, 0.12 mmol). Se sometió a microondas la mezcla a 120 grados durante 20 minutos. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y purificarse mediante HPLC preparativa (columna Waters Sunfire Cl 8 con fases móviles de ACN/agua) para proporcionar un sólido de color blanco como el producto (40 mg, 73% rendimiento.) EM/ES+: m/z=479 EJEMPLO 13 N2-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzil]-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamina: A una solución de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (preparada como en el Ejemplo 1: 40 mg, 0.12 mmol) en 2 mi de etanol, se agregaron 50 µ? de trietilamina y 4-(4-metilpiperazina)-bencilamina (24 mg , 0.1 2 mmol). Se sometió a microondas la mezcla a 120 grados durante 20 minutos. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y purificarse mediante H PLC preparativa (columna Waters Sunfire C 1 8 con fases móviles de ACN/agua) para proporcionar un sólido de color blanco como el producto (21 mg , 73% rendimiento.) EM/ES+ : m/z=519 EJEMPLO 14 N4-(3,5-dimetilfenil)-N2-[4-(dimetilfosfor¡l)fenil]-5-(trif luorometil) irimidin-2,4-diamina : A una solución de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (preparada como en el Ejemplo 1 : 40 mg , 0.1 2 mmol) en 2 mi de etanol, se agregaron 10 µ? de ácido clorh ídrico en metanol (2M) y anilina de 3,5-dimetilo ( 14 mg, 0.1 2 mmol) . Se sometió a microondas la mezcla a 120 grados durante 20 minutos. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y purificarse mediante HPLC preparativa (columna Waters Sunfire C18 con fases móviles de ACN/agua) para proporcionar un sólido de color blanco como el producto (32 mg , 65% rendimiento.) EM/ES+: m/z=435 EJEMPLO 15 -[4-(dimet¡lfosforil)-2-metoxifenil]-N4-fenilpirimidin-2,4- 2,5-dicloro-N-fenilpirimidin-4-amina: A una solución de anilina (205 mg, 2.2 mmol) y 2,4,5-tricloropirimidina (500 mg, 2.7 mmol) en 5 mi de etanol, se agregaron 500 mg de carbonato de potasio. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea en gel de sílice con 10% de acetato de etilo en heptano para proporcionar el producto deseado como un aceite (370 mg, 70% rendimiento). Óxido de (3-metoxi-4-nitrofenil)(dimetil)fosfano: A una solución de 5-cloro-2-nitroanisol (0.5g, 2.67 mmol) en 5 mi de DMF, se agregó óxido de dimetilfosfina (0.229 g, 2.93 mmol), acetato de paladio (30 mg, 0.13 mmol), XANFOS (0.092 g, 0.16 mmol) y fosfato de potasio (0.623 g, 2.93 mmol). Se purgó la mezcla con argón, y calentó a 120°C durante 18 h. Se basificó la mezcla de reacción con solución de bicarbonato de sodio saturada, y se extrajo con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica y purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto final (0.16 g, 30% rendimiento). E /ES+: m/z=229. 4- (dimetilfosforil)-2-metoxianilina: A una solución de óxido (3-metoxi-4-nitrofenil)(dimetil)fosfano (0.1 g, 0.44 mmol) en 5 mi de EtOH, se agregaron 10% en peso de paladio sobre carbono (0.2 g). Se purgó la mezcla con argón, e hidrogenó bajo 30 psi durante 2 h. Se pasó la mezcla a través de Celite a un matraz que contiene HCI en etanol. La concentración del filtrado dio el producto final (0.088 g, 86% rendimiento). EM/ES+: m/z=199. 5- cloro-N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N4-fenilpirimidin-2,4-diamina A una solución de 2,5-dicloro-N-fenilpirimidin-4-amina (84 m g, 0.35 mmol) y 4-(dimetilfosforil)-2-metoxianilina (60 m g, 0.30 mmol) en 1 mi de DMF, se agregaron 0.36 mi de 2.5M HCI en etanol. Se calentó la mezcla de reacción en un tubo sellado a 140 grados durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y purificarse mediante HPLC preparativa (columna Waters Sunfire Cl 8 con fases móviles de ACN/agua) para proporcionar el producto deseado como un sólido de color blanco. (23 m g, 16% rendimiento). EM/ES + : m/z=403 EJEMPLO 16 N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metox¡fen¡l]-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamina: 2-cloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina: A una solución de 1 -amino-2-(isopropilsulfonil)benceno (350 m g, 1.6 mmol) en 4 mi de ?,?-dimetilformamida a 0 grados, se agregó hidruro de sodio (100 m g) y se dejó agitar la mezcla de reacción a 0 grados durante 20 minutos. Se agregó 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (350 m g, 1.6 mmol) en en una porción y se entibió la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió rápidamente la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las capas de acetato de etilo combinadas sobre sulfsto de sodio y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto deseado como un sólido de color blanco (10 m g, 2% rendimiento).
N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N'-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-5-(trifluoromet¡l)pirimidin-2,4-diamina: A una solución de 2-cloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (7.5 m g, 0.02 mmol) y 4-(dimetilfosforil)-2-metoxianilina (preparada como en el Ejemplo 15: 15 m g, 0.7 mmol) en 1 mi de etanol de 2-metoxi, se agregó 1 mi de 2.5M HCI en etanol. Se calentó la mezcla de reacción en un tubo sellado a 140 grados durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y purificarse mediante HPLC preparativa (columna Waters Sunfire Cl 8 con fases móviles de ACN/agua) para proporcionar el producto deseado como un sólido de color blanco. (0.9 m g, 8% rendimiento). EM/ES + : m/z=543.
EJEMPLO 17: 5-cloro-N4-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2,4-diamina: 2,5-dicloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-4-amina: A una solución de 1 -amino-2-(isopropilsulfonil)benceno (0.955 g, 4.80 mmol) en 2 mi de DMF a 0°C, se agregó NaH (60% en aceite, 0.349 g, 8.72 mmol) en una porción. Después de agitar durante 20 min, se agregó 2,4,5-tricloropirimidina. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, y después a temperatura ambiente durante 2 h. Después de enfriar rápidamente con solución de cloruro de amonio saturada, se vertió la mezcla en agua y mezcla de acetato de etilo. Se filtró Is auspensión de color amarillo como el producto final (0.3 g, 20% rendimiento). EM/ES+: m/z=346. 5-cloro-N2-[4-(dimet¡lfosforil)-2rmetoxifenil]-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2,4-diamina: A una solución de 2,5-dicloro-N-[2-(propan-2-ilsu]fonil)fenil]pirimidin-4-amina (0.050 g, 0.14 mmol) en 1 mi de 2-metoxietanol, se agregó 4-(dimetilfosforil)-2-metoxianilina (preparada como en el Ejemplo 15: 0.029 g, 0.14 mmol) y 0.12 mi de 2.5M HCI en EtOH. Se calentó la mezcla en un tubo sellado a 140°C durante 1 h. La mezcla se basificó con solución de bicarbonato de sodio saturada, y se extrajo con acetato de etilo. Se purificó la capa orgánica mediante HPLC preparativa para dar el producto final (20 m g, 24% rendimiento). E /ES+: m/z=508.
EJEMPLO 18: 5-cloro-N2-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N -[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2,4-diamina: A una solución de 2,5-dicloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-4-amina (preparada como en el Ejemplo 17: 50 m g, 0.14 mmol) en 1 mi de 2-metoxietanol, se agregó 4-(dimetilfosforil)-2-metoxianilina (preparada como en el Ejemplo 15: 0.025 g, 0.14 mmol) y 0.12 mi de 2.5M HCI en EtOH. Se calentó la mezcla en un tubo sellado a 140°C durante 1 h. se basificó la mezcla con solución de bicarbonato de sodio saturada, y se extrajo con acetato de etilo. Se purificó la capa orgánica mediante HPLC preparativa para dar el producto final (0.100 g, 15% rendimiento). EM/ES+: m/z=478.
EJEMPLO 19: 5-cloro-N -[4-(dimetilfosforil)fenil]-N2-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}pirimidin-2,4-diamina: 2, 5-dicloro-N-[4-(dimetilfosforil)plienil]pirimiclin-4-am¡na: A una solución de 2,4,5-tricloropirimindine (0.15 mi, 1.31 mmol) en 1 mi de DMF, se agregó 4-(d¡metilfosforil)anilina (0.221 g, 1.31 mmol) y carbonato de potasio (0.217 g, 1.57 mmol). Se calentó la mezcla a 110°C durante 4 h. Se basificó con solución de bicarbonato de sodio saturada. Se filtró la suspensión y lavó con acetato de etilo para dar el producto final (0.15 g, 36% rendimiento). EM/ES+: m/z=316^ 1- [1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il]-4-metilpiperazina A una solución de 5-fluoro-2-nitroanisol (0.5 g, 2.92 mmol) en 3 mi de DMF, se agregó 1-metil-4-(piperidin)piperazina (0.536 g, 2.92 mmol) y carbonato de potasio (0.808, 5.84 mmol). Se calentó la mezcla a 120°C durante 18 h. Se basificó la mezcla con solución de bicarbonato de sodio saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se purificó la capa orgánica mediante cromatografía para dar el producto final como un sólido de color amarillo (0.95 g, 95% rendimiento). EM/ES+: m/z=334. 2- metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1-il]anilina: A una solución de 1-[1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il]-4- metilpiperazina (0.3 g, 0.90 mmol) en 10 mi de etanol purgado con argón , se ag regaron 1 0% de paladio sobre carbono (0.060 g). Se finalizó la hidrogenación bajo 30 psi después de 4 h. Se pasó la mezcla a través de Celite a un matraz que contiene HCI en etanol. La concentración del filtrado dio el producto final (0.1 5 g , 88% rendimiento) . EM/ES+: m/z=334. 5-cloro-N4-[4-(dimetHfosforil)fenil]-N2-{2-metoxi-4-[4-(4-m e tilp iperazin- 1 -il)piperidin- 1 -il]fen iljpirim idin-2, 4-diamina: Al compuesto de 2 ,5-dicloro-N-[4-c(dimetilfosforil)fenil]pirimidin-4-amina (0.005 g , 0.16 mmol) en 1 mi de 2-metoxietanol, se agregó 2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin- 1 -iljanilina (0.71 g , 0.1 6 mmol). Se agitó la mezcla a 1 1 0°C d urante 1 8 h. Se basificó la mezcla con solución de bicarbonato de sodio saturada y se extrajo con cantidad limitada de acetato de etilo. Se purificó la capa acuosa mediante cromatografía para dar el producto final (0.01 5 g, 20% rendimiento). EM/ES+ : m/z=583.
EJ EMPLO 20: N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metox¡fenil]-N -[2-(propan-2-ilsulfoni l)fenil]pirim idin-2,4-diamina: 2-cloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-pirimidin-4-amina: A una suspensión de NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 40 m g, 1.0 mmol) en 2.0 mi de DMF a temperatura ambiente, se agregó 1-amino-2-(isopropilsulfonil)benceno (0.20 g, 1.0 mmol) como un sólido en 3 porciones. Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se agregó 2,4-dicloropirimidina (0.15 g, 1.0 mmol) como una solución en 1.0 mi de DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se enfrió rápidamente la reacción con solución de bicarbonato de sodio saturada y la solución extraída de acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, lavaron con solución de cloruro de sodio saturada, secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron. Se purificó el residuo crudo mediante cromatografía en gel de sílice (0-30% de acetato de etilo:heptano) para producir el compuesto deseado como un sólido grisáceo (53 m g, 17% rendimiento). EM/ES + : m/z=312.
N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2,4-diamina: A una solución de 2-cloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-pirimidin-4-amina (0.017 g, 0.054 mmol) en 0.5 mi de 2-metoxietanol en un vial, se agregó 4-(dimetilfosforil)-2-metioxianilina (0.010 g, 0.044 mmol) como la sal de HCI. Se selló el vial y se calentó la reacción a 90°C durante 16 h. Se enfrió rápidamente la reacción con solución de NaOH 1N y la solución extraída de acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, lavaron con solución de cloruro de sodio saturada, secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron. Se purificó el residuo crudo mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de amonio 7N en matanol:diclorometano) para producir el compuesto deseado (15 m g, 72% rendimiento). EM/ES + : m/z=475.
EJEMPLO 21: N2-[4-(dimetilfosfor¡l)-2-metoxifenil]-5-met¡l-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2,4-diamina: 2-cloro-5-metil-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-pirimidin-4-amina: A una suspensión de NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 40.0 m g, 1.00 mmol) en 2 mi de DMF a temperatura ambiente, se agregó 1 -amino-2-(isopropilsulfonil)benceno (0.20 g, 1.0 mmol) como un sólido en 3 porciones. Después 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se agregó 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (0.17 g, 1.0 mmol) como una solución en 1 mi de DMF. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 h a temperatura ambiente. Se enfrió rápidamente la reacción con solución de bicarbonato de sodio saturada y la solución extraída de acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, lavaron con solución de cloruro de sodio saturada, secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron. Se purificó el residuo crudo mediante cromatografía en gel de sílice (0-30% de acetato de etilo:heptano) para producir el compuesto deseado como un sólido grisáceo (78 m g, 24% rendimiento). EM/ES+: m/z=326.
N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-5-metil-N4-[2-(propan-2- ilsulfonil)fenil]pirimidin-2, 4-diamina: A una solución de 2-cloro-5-metil-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-pirimidin-4-amina (0.035 g , 0.1 1 mmol) en 1 mi de 2-metoxietanol en un vial, se agregó 4-(dimetilfosforil)-2-metioxianilina (0.020 g, 0.085 mmol) como la sal de HCI. Se selló el vial y calentó la reacción a 90°C durante 16 h . Se enfrió rápidamente la reacción con solución NaOH 1 N y la solución extraída de acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, lavaron con solución de cloruro de sodio satu rada, secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron . Se purificó el residuo crudo mediante cromatografía en gel de sílice (0-1 0% amonio 7N en metanol:diclorometano) para producir el compuesto deseado ( 1 2 m g , 29% rendimiento). EM/ES+: m/z=489.
EJEMPLO 22: 5-cloro-N2-[5-(dimetilfosfor¡l)-2-metoxifenil]-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pi rimidin-2,4-diam ina: 5-(dimetilfosforil)-2-metoxian¡lina: A una solución de 5-bromo-2-metoxianilina (0.404 g , 2.00 mmol) en 8 mi DMF , se agregó óxido de dimetílfosfina (0.171 g, 2.20 mmol), acetato de paladio (22.4 m g, 0.01 00 mmol), XANTFOS (69.4 m g , 0.1 20 mmol), y fosfato de potasio (0.467 g, 2.20 mmol) . Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-20% de amonio 7N en matanokdiclorometano) para producir el producto deseado (0.365 g , 85% rendimiento) . 5-cloro-N2-[5-(dimetHfosforil)-2-metoxiplienilJ-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil/pirimidin-2, 4-diaryina: A una solución de 2 , 5-dicloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-4-amina (como se preparó en el Ejemplo 17: 0.077 g , 0.22 mmol) en 1 .5 ml de 2-metoxietanol, se agregó 5-(dimetilfosforil)-2-metoxianílina (0.050 g , 0.21 mmol) como su sal de clorhidrato. Se calentó la mezcla en un tubo sellado a 90°C durante 16 h . Se basificó la mezcla con solución de NaOH 1 N , y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas , lavaron con solución de cloru ro de sodio saturada , secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron . Se purificó el resid uo crudo mediante H PLC preparativa para producir el compuesto final (52 m g , 48% rendimiento) . EM/ES + : m/z=509.
EJEMPLO 23: 5-cloro-N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metilfenil]-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2,4-diamina: 4-(dimetilfosforil)-2-metilanilina: A una solución de 4-bromo-2-metilanilina (0.372 g , 2.00 mmol) en 8 ml de D F, se agregó óxido de dimetilfosfina (0.1 71 g, 2.20 mmol), acetato de paladio (22.4 m g , 0.01 00 mmol), XANTFOS (69.4 m g, 0.120 mmol), y fosfato de potasio (0.467 g , 2.20 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 1 50°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-20% de amonio 7N en metano:diclorometano) para producir el producto deseado (0.31 3 g, 85% rendimiento) . 5-cloro-N2-[4-(dimetilfosfosforil)-2-metilfenH)-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2, 4-diamina A una solución de 2 ,5-dicloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)feníl]pir¡m¡din-4-amina (como se preparó en el Ejemplo 1 7: 0.083 g , 0.24 mmol) en 1 .5 mi de 2-metoxietanol, se agregó 4-(dimetilfosforil)-2-metilanilina (0.050 g , 0.23 mmol) como su sal de clorhidrato. Se calentó la mezcla en un tubo sellado a 90°C durante 1 6 h . Se basificó la mezcla con solución de NaOH 1 N , y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, lavaron con solución de cloruro de sodio saturada, secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron . Se purificó el residuo crudo mediante HPLC preparativa para producir el compuesto final (20 m g , 18% rendimiento). EM/ES + : m/z=493.
EJEMPLO 24: 5-cloro-N2-[4-(dimetilfosforil)-2-etilfenil]-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2,4-diamina: 4- (dimetilfosforil)-2-etilan¡lina: A una solución de 4-bromo-2-etilanilina (0.400 g, 2.00 mmol) en 8 mi DMF, se agregaron óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 2.20 mmol), acetato de paladio (22.4 m g, 0.0100 mmol), XANTFOS (69.4 m g, 0.120 mmol), y fosfato de potasio (0.467 g, 2.20 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-20% de amonio 7N en metanol:diclorometano) para producir el producto deseado (0.308 g, 78% rendimiento). 5- cloro-N2-[4-(dimetilfosforil)-2-etilfenil]-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2,4-diamina: A una solución de 2,5-dicloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-4-amina (como se preparó en el Ejemplo 17: 0.079 g, 0.22 mmol) en 1.5 mi de 2-metoxietanol, se agregó 4-(dimetilfosforil)-2-etilanilina (0.050 g, 0.21 mmol) como su sal de clorhidrato. Se calentó la mezcla en un tubo sellado a 90°C durante 16 h. Se basificó la mezcla con solución de NaOH 1N, y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, lavaron con solución de cloruro de sodio saturada, secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron, Se purificó el residuo crudo mediante HPLC preparativa para producir el compuesto final (43 m g, 40% rendimiento). EM/ES+: m/z=507.
EJEMPLO 25: 5-cloro-N2-[4-(dimetilfosforil)-2-(trifluorometoxi)fenil]-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2,4-diamina: 4- (d¡metilfosforil)-2-(trifluorometoxi)anilina: A una solución de 4-yodo-2-(trifluorometoxi)anilina (0.606 g , 2.00 mmol) en 8 mi D F, se agregaron óxido de dimetilfosfina (0.1 71 g , 2.20 mmol), acetato de paladio (22.4 m g , 0.01 00 mmol), XANTFOS (69.4 m g , 0.120 mmol) , y fosfato de potasio (0.467 g , 2.20 mmol) . Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 1 50°C d urante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y pu rificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-20% de amonio 7N en metanokdiclorometano) y acidificó con HCI en metanol para producir el producto deseado como su sal de clorhidrato (0.573 g , 98% rendimiento) . 5- cloro-N2-[4-(dimetilfosforil)-2-(trifluorometoxi)fenil]-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2, 4-diamina: A una solución de 2 ,5-dicloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-4-amina (como se preparó en el Ejemplo 1 7: 0.040 g , 0.12 mmol) en 1 mi de 2-metoxietanol, se agregó 4-(dimetilfosforil)-2-(trifluorometoxi)anilina (0.035 g , 0.1 2 mmol) como su sal de clorhidrato. Se calentó la mezcla en un tubo sellado a 90°C durante 1 6 h. Se basificó la mezcla con solución de NaOH 1 N , y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, lavaron con solución de cloruro de sodio saturada , secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron. Se purificó el residuo crudo mediante preparativa para producir el compuesto final (5.8 m rendimiento). EM/ES+: m/z=563.
EJEMPLO 26: 5-cloro-N2-[2-cloro-4-(dimetilfosfor¡l)fenil]-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirim id in-2,4-d ¡amina: 2-cloro-4-(dimetilfosforil)anilina: A una solución de 2-cloro-4-yodoanilina (0.507 g, 2.00 mmol) en 8 mi DMF, se agregaron óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 2.20 mmol), acetato de paladio (22.4 m g, 0.0100 mmol), XANTFOS (69.4 m g, 0.120 mmol), y fosfato de potasio (0.467 g, 2.20 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-20% de amonio 7N en metanol:diclorometano) para producir el producto deseado (0.340 g, 83% rendimiento). 5-cloro-N2-[2-cloro-4-(dimetilfosforil)fenil]-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2,4-diam¡na A una solución de 2,5-dicloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-4-amina (0.040 g, 0.12 mmol) en 1 mi de 2-metoxietanol, se agregaron 2-cloro-4-(dimetilfosforil)anilina (como se preparó en el Ejemplo 17: 0.025 g, 0.12 mmol) y 49 µ? de HCI 2.5 M en etanol. Se calentó la mezcla en un tubo sellado a 90°C durante 16 h. Se basificó la mezcla con solución de NaOH 1N, y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, lavaron con solución de cloruro de sodio saturada, secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron. Se purificó el residuo crudo mediante HPLC preparativa para producir el compuesto final (5.9 m g, 10% rendimiento). EM/ES+: m/z=513.
EJEMPLO 27: 5-cloro-N2-[4-(diinetilfosforil)-2-fluorofenil]-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fe ni l]pirimidin-2,4-d ¡amina: 4- (dimetilfosforil)-2-fluoroanilina: A una solución de 4-bromo-2-fluoroanilina (0.380 g, 2.00 mmol) en 8 mi DMF, se agregaron óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 2.20 mmol), acetato de paladio (22.4 m g, 0.0100 mmol), XANTFOS (69.4 m g, 0.120 mmol), y fosfato de potasio (0.467 g, 2.20 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-20% de amonio 7N en metanoLdiclorometano) para producir el producto deseado (73.5 m g, 20% rendimiento). 5- cloro-Nz-[4-(dimetilfosforil)-2-fluorofenil]-N4-[2-propan-2-ilsulfonH)fenil]pirimidin-2,4-diamina: A una solución de 2,5-dicloro-N- [2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-4-amina (como se preparó en el Ejemplo 17: 0.040 g , 0.1 2 mmol) en 1 mi de 2-metox¡etanol, se agregaron 4-(d¡met¡lfosforil)-2-fluoroanilina (0.023 g , 0.1 2 mmol) y 49 µ? de 2.5 M HCI en etanol . Se calentó la mezcla en un tubo sellado a 90°C durante 16 h . Se basificó la mezcla con solución de NaOH 1 N , y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, lavaron con solución de cloruro de sodio saturada, secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron. Se purificó el residuo crudo mediante H PLC preparativa para producir el compuesto final (9.0 m g , 22% rendimiento) . EM/ES + : m/z=497.
EJ EMPLO 28: N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil] pi rim idin-2,4,5-triami na: A una suspensión de N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-5-nitro-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2 ,4-diamina (461 m g , 0.89 mmol) en etanol, se agregaron 184 mg de 10% de Pd sobre carbono. Se agitó la mezcla de reacción a temperatu ra ambiente durante la noche y filtró a través de Celite. Se concentró el filtrado bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con 1 0% de metanol en DC para proporcionar N2-[4- (dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2,4,5-triamina como un sólido. EM ES+: m/z=490.
EJEMPLO 29: 2-{[4-(dimeti lfosforil)-2-metoxifenil]ami no}-9-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona A una solución de N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimid in-2 ,4,5-triamina (como se preparó en el Ejémplo 28: 40 m g , 0.082 mmol) en TH F, se agregó ? ,?'-carbonildiimidazol (40 m g , 0.25 mmol) . Se agitó la solución a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la solución bajo presión reducida y diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera y secó sobre sulfato de magnesio. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida y purificó el residuo mediante HPLC preparativa de RP para obtener el producto deseado como un sólido blancuzco. EM/ES+: m/z=516 EJEMPLO 30: N2-[2-metoxi-4-(4-óxido-1 ,4-azafosfina-4-i l)fenil]-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2,4-diamina: Oxido de (3-metoxi-4-nitrofenil)(dimetil)fosfano: A una solución de 5-cloro-2-nitroanisol (1.00 g, 5.33 mmol) en 20 mi DMF, se agregaron dietilfosfito (0.809 g, 5.86 mmol), acetato de paladio (0.060 g, 0.27 mmol), XantFOS (0.185 g, 0.320 mmol), y fosfato de potasio (1.24 g, 5.86 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-45% de acetato de etilo:heptano) para producir el producto deseado (0.504 g, 33% rendimiento).
Dicloruro de (3-metoxi-4-nitrofenil)fosfónico: A una solución de óxido (3-metoxi-4-nitrofenil)(dimetil)fosfano (4.54 g, 15.7 mmol) en 1.2 mi DMF, se agregó cloruro de tionilo (5.7 mi, 78.5 mmol). Se equipó el matraz de reacción con un condensador de reflujo y se calentó la mezcla a reflujo. Después 2 h a reflujo, se enfrió la reacción a temperatura ambiente y concentró in vacuo. Se redisilvió el aceite crudo en CH2CI2 y se agregó heptano para precipitar el compuesto deseado. La solución clara se decantó y se recolectó el precipitado y secó para producir el compuesto deseado como un sólido de color blanco (1.39 g, 33% rendimiento).
Oxido de dietenil(3-metoxi-4-nitrofenil)fosfano: A una solución de dicloruro de (3-metoxi-4-nitrofenil)fosfónico (1.39 g, 5.15 mmol) en 15 mi THF a -78°C bajo nitrógeno, se agregó lentamente bromuro de vinilmagnesio (10.3 mi, 1.0 M en THF). Después se completó la adición, se agitó la reacción a -78°C durante una hora adicional. Se enfió rápidamente la mezcla de reacción enfriada mediante la adición de NH4CI saturado (20 mi) y se extrajo la mezcla con CH2CI2. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con NaOH 1M, salmuera, y secaron sobre MgS04. Se filtraron los extractos orgánicos y concentraron para proporcionar el compuesto deseado (0.982 g, 75%). 4-óxido de 1-bencil-4-(3-metoxi-4-nitrofenil)-1 ,4-azafosfina: Se disolvieron óxido de dietenil(3-metoxi-4-nitrofenil)fosfano (0.480 g, 1.90 mmol) y bencilamina (0.23 mi, 2.08 mmol) en 50% de THF acuoso (6 mi) y calentaron a 105°C bajo nitrógeno. Después de una hora, se agregó otra porción de bencilamina a la mezcla de reacción. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción por 2 h adicionales, y después se enfrió a temperatura ambiente. Se dividió la mezcla de reacción entre NaHC03 y CH2CI2 saturado acuoso. Se lavó la fase acuosa una vez con CH2CI2 y combinaron las capas orgánicas. Se lavaron los extractos orgánicos con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (0-5% de amonio 7N en metanol:diclorometano) para producir el producto deseado (0.449 g, 66% rendimiento). 4-(1 -bencil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-4-i¡)-2-metox¡anilina: A una solución de 4-óxido de 1-bencil-4-(3-metoxi-4-nitrofenil)-1 ,4-azafosfina (0.224 g, 0.622 mmol) en 0.6 mi 4:1 etanohagua, se agregaron polvo de hierro (0.348 g, 6.22 mmol) y 0.30 mi de HCI etanólico (2.5 M). Se selló el recipiente de reacción y calentó a 95°C durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, filtró, y concentró. Se purificó el residuo crudo mediante cromatografía en gel de sílice (0-5% de amonio 7N en matanol-.diclorometano) para producir el producto deseado (86.1 m g, 42% rendimiento).
N2-[4-(1 -bencil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-4-il)-2-metoxifen¡l]-5-cloro-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2, 4-diamina: A una solución de 2,5-dicloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-4-amina (47.3 m g, 0.137 mmol) en 1.5 mi de 2-metoxietanol, se agregaron 4-(1 -bencil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-4-il)-2-metoxianilina (43.0 m g, 0.13 mmol) y HCI etanólico (0.10 mi, 2.5 M). Se calentó la mezcla en un vial sellado a 90°C durante 16 h. La reacción después se calentó a 100°C durante 2 h adicionales. Se basificó la mezcla con solución, de NaOH 1N, y extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, lavaron con solución de cloruro de sodio saturada, secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron. Se purificó el residuo crudo mediante cromatografía en gel de sílice (0-12% de amonio 7N en metanol:diclorometano) para producir el producto deseado (43.0 m g, 52% rendimiento). /2 '-[2-metoxi-4-(4-óxido-1 ,4-azufosfinan-4-il)fenil]-N* '-[2-(propan-2-ilsulfoni)')fenil]pirimidin-2,4-diamina Se cargó un matraz con N2-[4-(1 -bencil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-4-il)-2-metoxifen¡l]-5-cloro-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]p¡rim¡din-2,4-diamina (40.0 m g, 0.0625 mmol) y 10% de Pd-C (40.0 m g). Se evacuó el matraz y llenó con nitrógeno. Se agregó metanol anhidro (2 mi) al matraz y se equipó el matraz con un condensador de reflujo con una entrada de nitrógeno. Se agregó formiato de amonio (31.5 m g, 0.500 mmol) en una porción a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla resultante a reflujo durante 3 h. Se filtró la reacción a través una almohadilla de Celite y se lavó el Celite con 2 x 5 mi de metanol. El filtrado se combinó y el lavado se evaporó in vacuo. Se purificó el residuo crudo mediante HPLC preparativa para producir el compuesto final (13.6 m g, 42% rendimiento). EM/ES+: m/z=516.
EJEMPLO 31: N2-[4-(d¡metilfosforil)-2-metoxifenil]-A4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina: 2,4-dicloro-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-djpirimidina: A una suspensión de NaH (119 m g, 60% en aceite, 2.98 mmol) en DMF (5 mi), se agregó 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (400m g, 2.13 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla resultante durante 30 min antes se agregó cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (0.42 mi, 1.1 equivalentes). Después se entibió la mezcla a temperatura ambiente y agitó durante 1 hr. Se agregó agua para enfiar rápidamente la reacción. La extracción con CH2CI2 se segió por secado de las capas orgánicas combinadas, evaporación, y cromatografía sobre gel de sílice (20% de EtOAc en heptano como eluyente) da el producto deseado en 84% de rendimiento (570 m g). 2-cloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina: A una solución de 1 -amino-2-(isopropilsulfonil)benceno (199 m g, 1 mmol) en 2 mi de DMF, se agregó NaH (60% en aceite, 44 m g, 1.1 mmol) en en una porción a 0°C. Después se agitó la mezcla de reacción durante 20 min, se agregó 2,4-dicloro-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (317m g, 1 mmol) a 0°C. Después se entibió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y agitó durante 2 h adicionales. Se enfrió rápidamente la reacción con agua. La extracción con EtOAc seguido por cromatografía en columan en gel de sílice (20% EtOAc en heptano) da el producto deseado (202 mg, 42% rendimiento). EM/ES+: m/z = 481.
N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifen¡l]-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]- 7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-2,4-diamina: Se cargó a un tubo de reacción de microondas con 2-cloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (180 m g, 0.374 mmol), clorhidrato de 4-(dimetilfosfoni])-2-metoxianilina (105 m g, 0.45 mmol), Pd2(dba)3 (34 m g, 0.0374 mmol), Xanthfos (26m g, 0.045 mmol), y t-BuONa (129 m g, 1.346 mmol). Esta mezcla se desgasificó vía 3-ciclos de vacío y volvió a llenar con N2. Se agregó 1,4-dioxano anhidro (2 mi de botella de sello seguro) y la reacción después se activó bajo ¡radiación de microondas a 140°C durante 20 min. Se agregó agua y EtOAc parfa facilitar la extracción. La cromatografía sobre gel de sílice (10% de MeOH en CH2CI2 como eluyente) da el producto deseado en 54% de rendimiento (130 m g). EM/ES+: m/z = 644.
N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxiplienil]-N -[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-d¡amina: A una solución de compuesto de N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-7-{[2-(tr¡metilsilil)etox¡]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-2,4-diam¡na en THF (1 mi), se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en THF (1.0 M, 3 mi) y etilendiamína (0.1 mi). Se calentó la solución a 60°C durante 24 hrs. Aproximadamente 40% de conversión se observó mediante supervisión de HPLC. Los componentes volátiles se retiraron en un rotavapor y el residuo se sometió a purificación de HPLC preparativa. Se determinó el producto deseado mediante RMN siendo contaminado con TBAF, el cual se eliminó mediante lavado con agua (4 veces). La evaporación de EtOAc da el compuesto puro (14 mg). EM/ES+: m/z = 514.
EJEMPLO 32 5-cloro-N2-[6-(dimetilfosforil)-2-metoxipiridin-3-il]-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil) fenil]pirimidin-2,4-diamina: 6-(dimetilfosforil)-2-metoxipiridin-3-ilamina: A una solución de 6-bromo-2-metoxipiridin-3-ilamina (0.203 g, 1.00 mmol) en 4 ml de DMF, se agregaron óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 1.10 mmol), acetato de paladio (11.0 m g, 0.0490 mmol), XANTFOS (35.0 m g, 0.0600 mmol), y fosfato de potasio (0.233 g, 1.10 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de amonio 7N en metanol:diclorometano) para producir el producto deseado (77.2 m g, 39% rendimiento). 2, 5-dicloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenH]pirimidin-4-amina: A una solución de 1-amino-2-(isopropilsulfonil)benceno (0.955 g, 4.80 mmol) en 2 ml de DMF a 0°C, se agregó NaH (60% en aceite, 0.349 g, 8.72 mmol) en una porción. Después de agitar durante 20 min, se agregó 2,4,5-tricloropirimidina. Se agitó la mezcla a 0°C durante 30 minutos, y después a temperatura ambiente durante 2 h. Después de enfriar rápidamente con solución de cloruro de amonio saturada, se vertió la mezcla en agua y mezcla de acetato de etilo. Se filtró la suspensión de color amarillo como el producto final (0.3 g, 20% rendimiento). EM/ES+: m/z=346. 5-cloro-N2-[6-(dimetilfosfo l)-2-metoxipiridin-3-il]-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2,4-diamina: A una solución de 2,5-dicloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-4-amina (86.0 m g, 0.250 mmol) en 1 mi de 2-metoxietanol, se agregaron 6-(dimetilfosforil)-2-metoxipiridin-3-ilamina (50.0 m g, 0.250 mmol) y 0.15 mi de HCI 2.5 M en etanol. Se calentó la mezcla en un tubo sellado a 90°C durante 16 h. Se basificó la mezcla con solución de NaOH 1N, y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, lavaron con solución de cloruro de sodio saturada, secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron. Se purificó el residuo crudo mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de amonio 7N en metanohdiclorometano) para producir el producto deseado (16.7 m g, 22% rendimiento). EM/ES+: m/z=510.
EJEMPLO 33: 5-cloro-N2-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazin-2-il]-N -[2-(propan-2-¡lsulfonil)fenil]pirimidin-2,4-diamina: 5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazin-2-amina: A una solución de 5-bromo-3-metoxipirazin-3-ilamina (0.204 g, 1.00 mmol) en 4 mi de DMF, se agregaron óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 1.10 mmol), acetato de paladio (11.0 m g, 0.0490 mmol), XANTFOS (35.0 m g, 0.0600 mmol), y fosfato de potasio (0.233 g, 1.10 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de amonio 7N en metanokdiclorometano) para producir el producto deseado (126 m g, 63% rendimiento). 5-cloro-N2-[5-(dimetHfosforil)-3-metoxipirazin-2-il]-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2,4-diamina: A una mezcla de 2,5-dicloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-4-amina (preparada en el Ejemplo 32: 0.120 g, 0.348 mmol) y 5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazin-2-amina (70.0 m g, 0.348 mmol), se agregaron aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)-cloroformo (17.6 m g, 0.017 mmol), XAvTFOS (23.3 m g, 0.040 mmol), y carbonato de cesio (0.228 g, 0.700 mmol), y dioxano (3.5 mi). Se selló la mezcla y calentó a 120°C. Después de 16 h, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y concentró. Se purificó el residuo crudo mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de amonio 7N en metanol.diclorometano) para producir el producto deseado (1 1.4 m g, 6% rendimiento). EM/ES+: m/z=51 1.
EJEMPLO 34 5-cloro-N2-[6-(dinietilfosforil)-2-metoxipiridin-3-il]-N4-fenilpirimidin-2,4-diamina: Este compuesto puede prepararse como en el Ejemplo 32 haciendo reaccionar 2, 5-dicloro-N-fenilpirimidin-4-amina con 6-(dimetilfosforil)-2-rnetoxipiridin-3-ilamina (preparada en el Ejemplo 32) 2 , 5-dicloro-N-fenilpirimid in-4-amina : A una solución de anilina (205 m g , 2.2 mmol) y 2 ,4, 5-tricloropirimidina (500 m g , 2.7 mmol) en 5 mi de etanol, se agregaron 500 mg de carbonato de potasio. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente d ura nte 2 horas. Se eliminó el solvente bajo presión reducida . Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea en gel de sílice con 1 0% de acetato de etilo en heptano para proporcionar el producto deseado como un aceite (370 m g , 70% rendimiento).
EJEMPLO 35 N2-[6-(dimetilfosforil)-2-metoxipiridin-3-il]-N -[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamina: 4-cloro-2-[6-(dimetilfosforil)-2-metoxipiridin-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidina: U na suspensión de 6-(dimetilfosforil)-2- metoxipiridin-3-ilamina (preparada en el Ejemplo 32: 2.2 mmol) en 15 mi de ?,?-dimetilacetamida y 3.6 mi de düsopropiletilamlna, se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos hasta que se obtuvo una solución clara. Se agregó 2,4-dicloro-5- (trifluorometil)pirimidina (5.7 g, 2.6 mmol) en cuatro porciones durante 5 minutos. Se agitó ia mezcla de reacción a 60 grados durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y filtró para obtener un sólido de color blanco. Se lavó el sólido de color blanco con 50 mi de agua tres veces y seguido por 50 mi de etiléter tres veces. Se secó el sólido de color blanco bajo vacío para proporcionar 4-cloro-2-[6-(dimetilfosforil)-2-metoxipirid¡n-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidina.
N2-[6-(dimetilfosfo l)-2-metoxip¡rid¡n-3-il]-N -[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamina: A una solución de 4-cloro-2-[6-(dimetilfosforil)-2-metoxipiridin-3-il]-5-(trifiuorometil)pirimidina (0.072 mmol) en 1.5 mi de etanol, se agregaron 10 µ? de trietilamina y 1-amino-2-(isopropilsulfonil)benceno (0.072 mmol). La mezcla se sometió a microondas a 120 grados durante 20 minutos. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y purificarse mediante HPLC preparativa (columna Waters Sunfire C18 con fases móviles de ACN/agua) para generar el compuesto deseado.
EJEMPLO 36: N2-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazin-2-il]-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)p¡rimidin-2,4-diamina: 4-cloro-2-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazin-2-il]-5- (trifluorometil)pirimidina: Una suspensión de 5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazin-2-amina (preparada en el Ejemplo 33: 2.2 mmol) en 15 mi de ?,?-dimetilacetamida y 3.6 mi de diisopropiletilamina, se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos hasta que se obtuvo una solución clara. Se agregó 2,4-dicloro-5- (trifluorometil)pirimidina (5.7 g, 2.6 mmol) en cuatro porciones durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó 60 grados durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y filtró para obtener un sólido de color blanco. Se lavó el sólido de color blanco con 50 mi de agua tres veces y seguido por 50 mi de etiléter tres veces. Se secó el sólido de color blanco bajo vacío para proporcionar 4-cloro-2-[5-(dimetilfosforil)-3-rnetoxipirazin-2-il]-5-(trifluorometil)pirimidina.
N2-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazin-2-il]-N -[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamina: A una solución de 4-cloro-2-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazin-2-il]-5-(trifluorometil)pirimidina (0.072 mmol) en 1.5 mi de etanol, se agregaron 10 µ? de trietilamina y 1-amino-2-(isopropilsulfonil)benceno (0.072 mmol). La mezcla se sometió a microondas a 120 grados durante 20 minutos. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y purificarse mediante HPLC preparativa (columna Waters Sunfire C18 con fases móviles de ACN/agua) para generar el compuesto deseado.
EJEMPLO 37: 5-cloro-N2-[6-(dimetilfosforil)-2-metox¡piridin-3-íl]-N -[4-(diinetilfosforil)fenil]pirimidin-2,4-diamina: Este compuesto puede prepararse como en el Ejemplo 32 haciendo reaccionar 2,5-dicloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]pirimidin-4-amina con 2,6-dimetoxipiridin-3-amina. 2,5-dicloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]pirimidin-4-amina: A una solución de 2,4,5-tricloropirimidina (0.15ml, 1.31 mmol) en 1 mi de DMF, se agregaron 4-(dimetilfosforil)anilina (0.221 g, 1.31 mmol) y carbonato de potasio (0.217 g, 1.57 mmol). Se calentó la mezcla a 110°C durante 4 h. Se basificó con solución de bicarbonato de sodio saturada. Se filtró la suspensión y lavó con acetato de etilo para dar el producto final (0.15 g, 36% rendimiento). EM/ES+: m/z=316.
EJEMPLO 38: 5-cloro-N2-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxip¡razin-2-il]-N4-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}pirimidin-2,4-diamina: Este compuesto puede prepararse como en el Ejemplo 32 haciendo reaccionar 2-metox¡-4-[4-(4-metilp¡peraz¡n-1 -il)piperidin-1 -il]anilina con 2 ,4 ,5-tricloropirimid ina para generar 2,5-dicloro-N-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1 -i I ) p i pe ri d i n - 1 -iljfenil}pirimidin-4-amina . 2 ,5-d¡cloro-N-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}pirimidin-4-amina después se hace reaccionar con 5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazin-2-amina (preparada en el Ejemplo 33) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 32. 1- [1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-¡l]-4-met¡lpiperazina: A una solución de 5-fluoro-2-nitroanisol (0.5 g , 2.92 mmol) en 3 mi de DMF , se agregaron 1 -metil-4-(piperidin)piperazina (0.536 g , 2.92 mmol) y carbonato de potasio (0.808, 5.84 mmol). Se calentó la mezcla a 120°C durante 1 8 h. Se basificó la mezcla con solución de bicarbonato de sodio saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se purificó la capa orgánica mediante cromatografía para dar el producto final como un sólido de color amarillo (0.95 g, 95% rendimiento). EM/ES+: m/z=334. 2- metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin- 1-il]anil¡na: A una solución de 1-[1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il]-4-metilpiperazina (0.3 g, 0.90 mmol) en 10 mi de etanol purgado con argón, se agregó 10% de paladio sobre carbono (0.060 g). La hidrogenación se finalizó bajo 30 psi después de 4 h. Se pasó la mezcla a través de Celite a un matraz que contiene HCI en etanol. La concentración del filtrado dio el producto final (0.15 g, 88% rendimiento). EM/ES+: m/z=334.
EJEMPLO 39 5-cloro-N-[6-(dimetilfosforil)-2-metoxipirid¡n-3-M]-4-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-2-amina: Este compuesto puede prepararse haciendo reaccionar 2,4,5-tricloropirimidina con 1 -metilpiperazina como se describe en el Ejemplo 32 para generar 2,5-dicloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidina. La 2,5-dicloro-4-(4-metilpiperazin-1 - il)pirimidina después se hace reaccionar con 6-(dimetilfosforil)-2-metoxipiridin-3-ilamina (preparada en el Ejemplo 32) como se describe en el Ejemplo 32.
EJEMPLO 40 N2-[6-(dimetilfosforil)-2-metoxipiridin-3-il]-N4-(morfolin-4-ilmetil)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamina: Este compuesto puede prepararse haciendo reaccionar 1 -(morfolin-4-¡l)metanoamina con 4-cloro-2-[6-(dimetilfosforil)-2-metoxipiridin-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidina como se describe en el Ejemplo 35.
EJEMPLO 41 4-(2-{[2-{[6-(dimetilfosforil )-2-metoxi pi ridin-3-il]am i no}-5-(trifluorometil) pi rimidin-4-i l]amino}etil)bencensulfonam ida: Este compuesto puede prepararse haciendo reaccionar 4-(2-aminoetil)bencen-sulfonamida con 4-cloro-2-[6-(dimetilfosforil)-2-metoxipiridin-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidina como se describe en el Ejemplo 35.
EJEMPLO 42 2-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazin-2-il]-4-(4-fenilpiperazin-1 -il)-5-(trifluorometil)pirim idi na: Este compuesto puede prepararse haciendo reaccionar 1 -fenilpiperazina con 4-cloro-2-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazin-2-il]-5-(trifluorometil)pirimidina como se describe en el Ejemplo 36.
EJ EMPLO 43 2-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazi n-2-il]-4-(4-feni lpi razin-1 -¡l)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina : Este compuesto puede prepararse haciendo reaccionar triptamina con 4-cloro-2-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazin-2-il]-5-(trifluorometil)pirimidina como se describe en el Ejemplo 36.
EJEM PLO 44 N2-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)benzil]-5-(trifluorometil)pirimidi n-2,4-diamina: Este compuesto puede prepararse haciendo reaccionar 4-(4-metilpiperazina)-bencilamina con 4-cloro-2-[5 -(dimetilfosforil)-3 -metoxipirazin-2-il]-5-(trifluorometil)pirimidina como se describe en el Ejemplo 36.
EJEMPLO 45 N2-[6-(dimetilfosforil)-2-metoxipiridin-3-il]-N -[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2,4-diamina: Este compuesto puede prepararse como en el Ejemplo 32 haciendo reaccionar 2-cloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-pirimidin-4-amina con 6-(dimetilfosforil)-2-metoxipiridin-3-ilamina (preparada en el Ejemplo 32). 2-cloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fen¡l]-pir¡m¡d¡n-4-amina: A una suspensión de NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 40 mg, 1.0 mmol) en 2.0 mi de DMF a temperatura ambiente, se agregó 1-amino-2-(isopropilsulfonil)benceno (0.20 g, 1.0 mmol) como un sólido en 3 porciones. Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se agregó 2,4-dicloropirimidina (0.15 g, 1.0 mmol) como una solución en 1.0 mi de DMF. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 h a temperatura ambiente. Se enfrió rápidamente la reacción con solución de bicarbonato de sodio saturada y la solución extraída de acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, lavaron con solución de cloruro de sodio saturada, secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron. Se purificó el residuo crudo mediante cromatografía en gel de sílice (0-30% de acetato de etilo:heptano) para producir el compuesto deseado como un sólido grisáceo (53 mg, 17% rendimiento). EM/ES+: m/z=312.
EJEMPLO 46 N2-[6-(dimetilfosforil)-2-metox¡pir¡d¡n-3-il]-5-metil-N4-[2-(propai¡-2-i Is ulfon ¡ l)fenil]pir¡m ¡di n-2,4-di amina: Este compuesto puede prepararse como en el Ejemplo 32 haciendo reaccionar 2-cloro-5-metil-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-pirimidin-4-amina con 6-(dimetilfosforil)-2-metoxipiridin-3-ilamina (preparada en el Ejemplo 32). 2-cloro-5-metil-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-pirimidin-4-amina: A una suspensión de NaH (60% dispersión en aceite mineral, 40.0 mg, 1.00 mmol) en 2 mi de D F a temperatura ambiente, se agregó 1 -amino-2-(isopropilsulfonil)benceno (0.20 g, 1.0 mmol) como un sólido en 3 porciones. Después 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se agregó 2,4-dicloro-5-metilpírimidina (0.17 g, 1.0 mmol) como una solución en 1 mi de DMF. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 h a temperatura ambiente. Se enfrió rápidamente la reacción con solución de bicarbonato de sodio satu rada y la solución extraída de acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, lavaron con solución de cloru ro de sodio saturada , secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron. Se purificó el residuo crudo mediante cromatografía en gel de sílice (0-30% de acetato de etilo: heptano) para producir el compuesto deseado como un sólido grisáceo (78 mg , 24% rendimiento). EM/ES + : m/z=326.
EJ EMPLO 47 5-cloro-N4-[2-metoxi-4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosf ina-1 -il)fenil]-N2-(tiofen-2-ilmetil)pirimidi n-2,4-diam ina : Puede prepararse el compuesto como en el Ejemplo 32 haciendo reaccionar 2-metoxi-4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1 -il)anilina con 2,4,5-tricloropirimidina que genera 2, 5-dicloro-N-[2-metoxi-4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosf ina-1 -il)fenii]pirimidin-4-amina. 2,5-dicloro-N-[2-metoxi-4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1 -il)fenil]pirimidin-4-amina después se hace reaccionar con 1 -(tiofen-2-il)methanamina como se describe en el Ejemplo 32. 2-metoxi-4-(4-metil-4-óxido- 1 , 4-azafosfina- 1-il)anilina: 4-óxido de 1 -bencil-4-metil-1 ,4-azafosfina: A una solución de discloruro metilfosfónico (10.0 g, 75.2 mmol) en CH2CI2 a -78°C, se agregó bromuro de vinilmagnesio (175 mi, 1.0 M en THF) vía un embudo de adición durante 4 h. Se entibió la solución a 0°C y enfrió rápidamente con una cantidad mínima de NH4CI saturado. Se filtró la mezcla a través una almohadilla de gel de sílice y se extrajo el sílice con 10% de amonio 7N en metanohdiclorometano. Se concentró la solución bajo presión reducida para producir óxido metildivinilfosfina como un aceite de color amarillo viscoso que se utilizó sin purificación.
Se calentó una solución de óxido de metildivinilfosfina (1.16 g, 10.0 mmol) y bencilamina (1.20 mi, 11.0 mmol) en 1:1 de THF/agua (25 mi) a reflujo durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de amonio 7N en matanokdiclorometano) para producir 1-bencil-4-metil-[1 ,4]azafosfina-4-óxido como un sólido de color blanco (1.57 g, 70% rendimiento). 4-metil-[1 ,4]ázafosfina-4-óxido: Se cargó un matraz con 1-bencil-4-metil-[1 ,4]azafosfina-4-óxido (1.00 g, 4.47 mmol) y 10% de Pd/C (100 m g). Se evacuó el matraz y llenó con nitrógeno. Se agregó metanol anhidro (18 mi) al matraz y el matraz se equipó con un condensador de reflujo con una entrada de nitrógeno. Se agregó formiato de amonio (2.25 g, 35.8 mmol) en en una porción a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla resultante a reflujo durante 2 h. La reacción se filtró a través una almohadilla de Celite y se lavó el Celite con 2 x 5 mi de metanol. El filtrado combinado y lavado se evaporó in vacuo. Se purificó el residuo crudo mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de amonio 7N en metanol.diclorometano) para producir 4-metil-[1 ,4]azafosfina-4-óxido como un gel de color amarillo (0.589 g, 99% rendimiento). 4-óxido de 1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-4-metil-1 ,4-azafosfina: Se calentó una mezcla de 4-metil-[1 ,4]azafosfina-4-óxido (133 mg, 1.00 mmol), 5-fluoro-2-nitroanisol (340 mg, 2.00 mmol), K2C03 (345 mg, 2.50 mmol), y DMF (5 mi) a 50°C. Después de 2 h, se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-5% de amonio 7N en metanol.diclorometano) para producir 4-óxido 1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-4-metil-1 ,4-azafosfina como un sólido de color amarillo brillante (272 mg, 96% rendimiento). 2-m etoxi-4-(4-metil-4-óx ido- 1 ,4-azafosfina- 1 -i l)a ni lina: Se agregó a un recipiente a presión 4-óxido de 1 -(3-metoxi-4-nitrofenil)-4-met¡l-1 ,4-azafosfina (272 mg, 0.960 mmol), etanol (5 mi), y 10% de Pd/C (50 m g). Se conectó el recipiente a un aparato de Parr, evacuado, y rellenó con nitrógeno. El recipiente después se evacuó y llenó con gas de hidrógeno a una presión de 50 psi. La mezcla de reacción se sacudió bajo 50 psi durante 4 h. La mezcla se filtró a través de Celite a un matraz que contiene HCI en etanol. La concentración del filtrado proporcionando 2-metoxi-4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1-il)anilina como un sólido de color gris (211 mg , 87% rendimiento) .
EJ EMPLO 48 5-cloro-N4-[2-metoxi-4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1 -il)fenil]-N2-[5-(propan-2-il)-1 ,3-oxazol-2-il]pirimid¡n-2,4-diam ina: El compuesto puede prepararse como en el Ejemplo 32 haciendo reaccionar 2 ,5-dicloro-N-[2-metoxi-4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1 -il)fenil]pirimidin-4-amina (como se describe en el Ejemplo 47) con 5-(propan-2-il)-1 ,3-oxazol-2-amina .
EJ EMPLO 49 5-cloro-N2-[1 -(4-fluorobencil)-1 H-pirrol-3-il]-N4-[2-metox¡-4-(4-nietil-4-óxido-1 ,4-azafosfi na-1 -il)fenil]pi rim idin-2,4-diami na : El compuesto puede prepararse como en el Ejemplo 32 haciendo reaccionar 2,5-dicloro-N-[2-metoxi-4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1 -il)fenil]pirimidin-4-amina (como se describe en el Ejemplo 47) con L-(4-fluorobencil)-1 H-pirrol-3-amina .
EJEMPLO 50 2-{[(5-cloro-4-{[2-metoxi-4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfi na-1 - ¡l)fenil]am¡no}pirim idin-2-il)amino]miet¡l}-N,N-diet¡ltiofeno-3-sulfonamida: El compuesto puede prepararse como en el Ejemplo 32 haciendo reaccionar 2 ,5-dicloro-N-[2-metoxi-4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1 -il)fenil]pirimidin-4-amina (como se describe en el Ejemplo 47) con 2-(aminometil)-N , N-dietiltiofeno-3-sulfonamida.
EJEMPLO 51 : N2-[5-(1 ,4-bipiperidi n-1 ,-il)-1 ,3,4-tiadiazol-1 -il]-5-cloro-N4-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazin-2-il]pirimidin-2,4-d¡ami na : Este compuesto puede prepararse como en el Ejemplo 32 haciendo reaccionar 5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazin-2-amina (preparada en el Ejemplo 33) con 2,4,5-tricloropirimidina para generar 2,5-dicloro-N-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazin-2- ¡l]p¡rim¡d¡n-4-amina . La 2,5-dicloro-N-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazin-2-il]pirimidin-4-amina después se hace reaccionar con 5-( 1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina de acuerdo con el procedimiento descrito en Ejemplo 321 .
EJ EMPLO 52: 5-cloro-N4-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipiraz¡n-2-il]-N2-{[5-(4-metil pi perazin-1 -il)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]metil}pi rimid¡n-2,4-diam i na: Este compuesto puede prepararse como en el Ejemplo 32 haciendo reaccionar 2 ,5-dicloro-N-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazin-2-il]pirimidin-4-amina (como se describe en el Ejemplo 51 ) con 1 -[5-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]metanamina.
EJEMPLO 53: 5-cloro-N4-[4-(dimetilfosforil)-2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-N2-{5-[4-(piridin-2-i l)pi perazin-1 -il]-lr3,4-oxadiazol-2-il}pirimidin-2,4-diamina: Este compuesto puede prepararse como en el Ejemplo 32 haciendo reaccionar 4-(dimetilfosforil)-2-(propan-2-ilsulfonil)anilina con 2,4,5-tricloropirimidina para generar 2,5-dicloro-N-[4-(dimetilfosforil)-2-(propan-2-i!sulfonil)fenil]pirimidin-4-amina. La 2,5-dicloro-N-[4-(dimetilfosforil)-2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-4-amina después se hace reaccionar con 5-[4-(piridin-2-il)piperazin-1-il]-1 ,3,4-oxadiazol-2-amina de acuerdo con el procedimiento descrito en Ejemplo 32. 4-(dimetilfosforil)-2-(propan-2-ilsulfonil)anilina: 4-bromo-1 -nitro-2-(propan-2-ilsulfanil)benceno: A 0 grados, a una solución de agaitación de 4-bromo-2-floronitroanilina (2.0 g, 9.1 mmol) en DCM se agregó isopropóxido de sodio (2.0 g, 20 mmol) en dos porciones. La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y agitó durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa. Se aisló el producto mediante HPLC preparativa (agua/acetonitrilo) como un sólido de color amarillo brillante (0.8 g, 2.9 mmol, 32% rendimiento). 4-bromo-1 -nitro-2-(propan-2-¡lsulfonil)benceno: A una solución de agitación de 4-bromo-1 -nitro-2-(propan-2-ilsulfanil)benceno (0.8 g, 2.9 mmol) en ácido acético (10 mi) se agregó peróxido de hidrógeno (30% solución acuosa, 0.6 mi, 5.8 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 1 10 grados C d u ra nte 2 horas en baño de aceite. Se trató la mezcla de reacción con solución acuosa de sulfato de sodio saturada y basificó con solución de bicarbonato de sodio saturada. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfsto de sodio. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida y se utilizó el residuo para la siguiente reacción de etapa sin pu rificación adicional .
Oxido de dimetil[4-nitro-3-(propan-2-ilsulfonil)fenil]fosfano: A una solución de agitación de 4-bromo-1 -nitro-2-(propan-2-ilsulfonil)benceno (0.44 g , 1 .6 mmol) y óxido de dimetilfosfina (0.1 5 g , 1 .9 mmol) en 1 mi de DM F, se ag regó fosfato de potasio (0.37 g, 1 .8 mmol), Pd(OAc)2 ( 18 mg, 0.08 mmol), Xanfos (55 mg, 0.1 0 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 1 10 grados C du rante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y filtró a través de Celite. Se aisló el producto deseado a través de HPLC preparativa para proporcionar un sólido de color amarillo parduzco (0.24 g , 55% rendimiento) . 4-(dimetilfosforil)-2-(propan-2-ilsulfonil)anilina: A una solución de óxido de dÍmetil[4-nitro-3-(propan-2-ilsulfonil)fenil]fosfano (0.24 g, 0.88 mmol) en etanol, se agregaron Pd sobre carbono (1 0% p/p, 24 mg) y agitó bajo hidrógeno durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante H PLC preparativa para proporcionar 100 mg del producto deseado (50% rendimiento) .
EJEMPLO 54: 5-cloro-N4-[4-(dimeti lfosforil)-2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-N2-{[2-(morfolin-4-il)-1 ,3-tiazo1 -4-il] meti l}pirim idin-2,4-diamina: Este compuesto puede prepararse como en el Ejemplo 32 haciendo reaccionar 2 ,5-dicloro-N-[4-(dimetilfosforil)-2-(propan-2-ilsulfonil)fen il]pirimidin-4-amina (como se describe en el Ejemplo 53) con 1 -[2-(morfolin-4-il)-1 ,3-tiazol-4-il]metanamina .
EJEMPLO 55: N2-bencil-5-cloro-N4-[4-(dimetilfosforil)-2-(propan-2-ilsulfonil)fenii] pirimidin-2,4-diamina : Este compuesto puede prepararse como en el Ejemplo 32 haciendo reaccionar 2,5-dicloro-N-[4-(dimetilfosforil)-2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-4-amina (como se describe en el Ejemplo 53) con bencilamina.
EJEMPLO 56: 5-cloro-N2-(5-c¡clopropil-1 ,3-oxazol-2-il)-N4-{2-inetoxi-4-[4-(4-nietil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1 -i I )pi perid i n-1 -il]fenil}pirimidin-2,4-diam ina : Este compuesto puede prepararse como en el Ejemplo 32 haciendo reaccionar 2-metoxi-4-[4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1 -il)piperidin-1 -il]anilina con 2,4,5-tricloropirimidina para generar 2,5-dicloro-N-{2-metoxi-4-[4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}pirimidin-4-amina. La 2,5-dicloro-N-{2-metoxi-4-[4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}pirimidin-4-amina después se hace reaccionar con 5-ciclopropil-1 ,3-oxazol-2-amina de acuerdo con el procedimiento descrito en Ejemplo 32. 2-metoxi-4-[4-(4-metil-4-óx¡do-1,4-azafosfina-1'il)p¡peridin-1-il]anilina: 4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1-il)p per ó n-1 -carbox \a\o de tere-butilo: Se calentó una solución de óxido de metildivinilfosfina (140 mg, 1.21 mraol) y 1-boc-4-aminopiperidina (265 mg, 1.33 mmol) en 1:1 THF/agua (3 mi) a reflujo durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de amonio 7N en metanohdiclorometano) para producir el compuesto deseado como un sólido de color blanco (178 mg, 38% rendimiento). 4-óxido de 1-[1-(3-metoxi-4-nitrofen¡l)piperidin-4-il]-4-metil-1 ,4-azafosfina: Se agregó a una solución de agitación de 4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1 -il)píperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (178 mg, 0.563 mmol) en CH2CI2 (2 mi) ácido trifluoroacético (0.5 mi). Después de 20 min, se concentró la solución y el residuo resultante se redisilvió en DMF (2 mi). Se agregó carbonato de potasio (160 mg, 1.16 mmol) en porciones a la solución de agitación seguido por 5-fluoro-2-nitroanisol (158 mg, 0.930 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 50°C. Después 2 h, se concentró la mezcla de reacción y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de amonio 7N en metanol:diclorometano) para producir el compuesto como un sólido de color amarillo brillante (176 mg, 86% rendimiento). 2-metoxi-4-[4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1 -il)p¡peridin-1-iljanilina: Se agregó a un recipiente a presión 4-óxido de 1-[1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il]-4-metil-1 ,4-azafosfina (176 mg, 0.485 mmol), etanol (5 mi), y 10% de Pd/C (50 mg). Se conectó el recipiente a un aparato de Parr, evacuado, y rellenó con nitrógeno. El recipiente después se evacuó y llenó con gas de hidrógeno a presión de 50 psi. La mezcla de reacción se sacudió bajo 50 psi durante 4 h. Se filtró la mezcla a través de Celite a un matraz que contiene HCI en etanol. La concentración del filtrado proporcionó el compuesto como un sólido de color gris (178 mg, 98% rendimiento).
EJEMPLO 57: 5-cloro-N2-(5-ciclopropil-1 ,3-oxazol-2-il)-N4-[4-(1 -etil-4-óxido-1 ,4-azafosf¡na-4-il)-2-metoxifenil]pirimidin-2,4-diamina: Este compuesto puede prepararse como en el Ejemplo 32 haciendo reaccionar 4-(1-etil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-4-il)-2-metoxianilina con 2,4,5-tricloropirimidina para generar 2,5-dicloro-N-[4-(1 -etil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-4-il)-2-metoxifenil]pirimidin-4-amina. La 2,5-dicloro-N-[4-(1 -etil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-4-il)-2-metoxifenil]pirimidin-4-amina después se hace reaccionar con 5-ciclopropil-1 ,3-oxazol-2-amina de acuerdo con el procedimiento descrito en Ejemplo 32. 4-(1-et¡l-4-óxido-1 ,4-azafosf¡na-4-il)-2-metoxianilina: (3-metoxi-4-nitrofenil)fosfonato de dietilo: A una solución de 5-cloro-2-nitroanisol (1.00 g, 5.33 mmol) en 20 mi DMF, se agregó dietilfosfito (0.809 g, 5.86 mmol), acetato de paladio (0.060 g, 0.27 mmol), XantFOS (0.185 g, 0.320 mmol), y fosfato de potasio (1.24 g, 5.86 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-45% de acetato de etilo:heptano) para producir el producto deseado (0.504 g, 33% rendimiento).
Dicloruro de (3-metoxi-4-nitrofenil)fosfónico: Se agregó a una solución de (3-metoxi-4-nitrofenil)fosfonato de dietilo (4.54 g, 15.7 mmol) en 1.2 mi de DMF cloruro de tionilo (5.7 mi, 78.5 mmol). Se equipó el matraz de reacción con un condensador de reflujo y calentó la mezcla a reflujo. Después 2 h a reflujo, se enfrió la reacción a temperatura ambiente y concentró in vacuo. Se redisilvió el aceite crudo en CH2CI2 y se agregó heptano para precipitar el compuesto deseado. Se decantó la solución clara y el precipitado se recolectó y secó para producir el compuesto deseado como un sólido de color blanco (1.39 g, 33% rendimiento).
Oxido de dietenil(3-metoxi-4-nitrofenil)fosfano: A una solución de dicloruro de (3-metoxi-4-nitrofenil)fosfónico (1.39 g, 5.15 mmol) en 15 mi THF a -78°C bajo nitrógeno, se agregaron lentamente bromuro de vinilmagnesio (10.3 mi, 1.0 M en THF). Después se completó la adición, la reacción se agitó -78°C durante una hora adicional. Se enfrió rápidamente la mezcla de reacción enfirada mediante la adición de NH4CI saturado (20 mi) y se extrajo la mezcla con CH2CI2. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con NaOH 1 M, salmuera, y secaron sobre MgS04. Se filtraron los extractos orgánicos y concentraron para proporcionar óxido de dietenil(3-metoxi-4-nitrofenil)fosfano (0.982 g, 75%). 4-óxido de 1 -etil-4-(3-metoxi-4-nitrofenil)-1 ,4-azafosfina: Se disolvieron óxido de dietenil(3-metoxi-4-nitrofenil)fosfano (0.480 g, 1.94 mmol), etilamina hidrochoride (0.174 g, 2.12 mmol), y 1 N NaOH (2 mi) en 50% de THF acuoso (5 mi) y calentaron a 105°C bajo nitrógeno. Después una hora, se agregó otra porción de bencilamina a la mezcla de reacción. Se sometió la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h adicionales, y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre NaHC03 y CH2CI2 saturado acuoso. Se lavó la fase acuosa una vez con CH2CI2 y combinaron las capas orgánicas. Se lavaron los extractos orgánicos con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de amonio 7N en metanohdiclorometano) para producir el compuesto (0.267 g, 46% rendimiento). 4-(1 -etil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-4-il)-2-metoxianilina: A una solución de 4-óxido de 1 -etil-4-(3-metoxi-4-nitrofenil)-1 ,4-azafosfina (0.267 g, 0.895 mmol) en 5 mi de etanol, se agregaron 10% de Pd/C (27 mg) y 2.5 M HCI en etanol (1.43 mi). Se equipó el matraz con un septo, evacuó, y rellenó con hidrógeno. Se equipó el matraz con un balón de hidrógeno y se agitó la reacción durante 3 h. Después se evacuó el matraz y rellenó con nitrógeno. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y concentró para proporcionar el compuesto crudo como la sal de clorhidrato, la cual se utilizó sin purificación.
EJEMPLO 58: 5-cloro-N2-(2-cicloprop¡l-1 ,3-oxazol-5-il)-N4-[4-(dietilfosfor¡l)-2-metoxifenil]pirimidin-2,4-diamina: Este compuesto puede prepararse como en el Ejemplo 32 haciendo reaccionar 4-(dietilfosforil)-2-metoxianilina con 2 ,4, 5-tricloropirimidina a 2 ,5-dicloro-N-[4-(dietilfosforil)-2-metoxifenil]pirimid in-4-amina . La 2 ,5-dicloro-N-[4-(dietilfosforil)-2-metoxifenil]pirimidin-4-amina después se hace reaccionar con 5-ciclopropil-1 ,3-oxazol-2-amina de acuerdo con el procedimiento descrito en Ejemplo 32. 4-(dipropilfosforil)-2-metox ¡anilina: Se agregó a una solución de 4-bromo-2-metoxianilina (0.100 g , 0.495 mmol) en 2 mi DM F , se agregaron óxido de dipropilfosfina (0.0730 g, 0.544 mmol) , acetato de paladio (5.6 mg, 0.025 mmol), XANTFOS (17.2 mg, 0.030 mmol), y fosfato de potasio (0.11 6 g , 0.544 mmol) . Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-12% de amonio 7N en metanol:diclorometano) y se concentraron las fracciones. Se acidificó el residuo con HCI 2.5 M en etanol y se concentró la solución para proporcionar 4-(dipropilfosforil)-2-metoxianilina como la sal de clorhidrato (0.132 g, 91% rendimiento). EJEMPLO 59 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-6-(4-metilp¡perazin-1-il)pirimidin-4-amina: 6-cloro-N-[4- (d¡m e tilfo s fo ril) fe n i i ]p irím idin-4-amina: Una suspensión de óxido de 4-amino-dimetilfenilfosfina (2.2 mmol) en 15 mi de ?,?-dimetilformamida y 3.6 mi de diisopropiletilamina, se agitó a temperatura ambiente hasta que una solución clara se obtuvo. Se agregó 4,6-dicloropirimidina (2.6 mmol) en cuatro porciones durante 5 minutos. Se agitó la mezcla de reacción a alta temperature hasta que la formación del compuesto deseado.
N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4- amina: A una solución de 6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]pirimidin- 4-amina (0.072 mmol) en 1.5 mi de etanol, se agregaron 10 µ? de trietilamina y 1-metilpiperazina (0.072 mmol). La mezcla puede someterse a microondas a 120 grados. La mezcla de reacción puede después filtrarse a través de un filtro para jeringa y puede filtrarse mediante HPLC preparativa.
EJ EM PLO 60 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N-(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -il)p¡rimid¡n-4,6-diamina : A una solución de 6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]pirimid in-4-amina (preparada como en el Ejemplo 59: 0.078 mmol) en 1 .5 mi de etanol, se agregaron 1 0 µ? de trietilamina y 1 -adamantanamina (12 mg , 0.078 mmol). La mezcla puede someterse a microondas a 1 20 grados hasta la formación del compuesto deseado. La mezcla de reacción puede después filtrarse a través de un filtro para jeringa y pu rificarse mediante H PLC preparativa .
EJ EMPLO 61 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N'-(morfolin-4-ilmetil)pirimidin-4,6-diamina : A una solución de 6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]pirimidin-4- amina (preparada como en el Ejemplo 59: 0.12 mmol) en 2 mi de etanol , se agregaron 50 µ? de trietilamina y 4-(2-aminoetil)morfolina (1 5 mg, 0.1 2 mmol) . La mezcla puede someterse a microondas a 1 20 grados hasta la formación del compuesto deseado . La mezcla de reacción puede filtrarse a través de un filtro para jeringa y purificarse mediante HPLC preparativa .
EJEMPLO 62 Sulfonamida de 4-{2-[(6-{[4-(dimetilfosforil)fenil]ami no} pirimidin-4-il)amino]etil}benceno: A una solución de 6-cloro-N-[4-(d¡metilfosforil)fenil]pir¡midin-4-amina (preparada como en el Ejemplo 59: 0.1 2 mmol) en 2 mi de etanol , se agregaron 50 pl de trietilamina y 4-(2-aminoetil)bencen-sulfonamida (23 mg , 0.12 mmol). La mezcla puede someterse a microondas a 1 20 grados hasta la formación del compuesto deseado. La mezcla de reacción puede filtrarse a través de u n filtro para jeringa y purificarse mediante H PLC preparativa.
EJEMPLO 63 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N'-(tetrahidrofuran-2-il)pirimidin-4,6- diamina : A una solución de 6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]pirimidin-4-amina (preparada como en el Ejemplo 59: 0.12 mmol) en 2 mi de etanol , se agregaron 50 µ? de trietilamina y (s)-3-aminotetrahidrofurano sal de clorhidrato (14 mg, 0.12 mmol) . La mezcla se sometió a microondas a 1 20 grados hasta la formación del compuesto deseado. La mezcla de reacción puede después filtrarse a través de un filtro para jeringa y purificarse mediante HPLC preparativa .
EJEMPLO 64 N-[4-(dimeti lfosforil)fen¡l]-N-(hexahidrociclopenta[c]pi rrol-2(1 H)-¡ l)pirim idin-4,6-d ¡am ina : A una solución de 6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]pirimidin-4-amina (preparada como en el Ejemplo 59: 0.12 mmol) en 2 mi de etanol , se agregaron 50 µ? de trietilamina y sal de clorhidrato de 3-amino-3-azabiciclo-[3,3,0]octano (1 9 mg , 0.1 2 mmol). La mezcla se sometió a microondas a 120 g rados hasta la formación del compuesto deseado. La mezcla de reacción puede después filtrarse a través de un filtro para jeringa y purificó mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 65 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N '-(morfolin-4-il)pirimidin-4,6-diamina: A una solución de 6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]pirimidin-4-amina (preparada como en el Ejemplo 59: 0.1 2 mmol) en 2 mi de etanol , se ag regaron 50 µ? de trietilamina y 4-aminomorfolina (12 mg , 0.1 2 mmol) . La mezcla se sometió a microondas a 1 20 g rados hasta la formación del compuesto deseado. La mezcla de reacción puede después filtrarse a través de un filtro para jeringa y purificarse mediante H PLC preparativa .
EJEMPLO 66 N-[4-(dimeti lfosforil)fenil]-6-(4-fenilpiperazi n-1 -il)pirim ¡din-4-amina: A una solución de 6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]pirimidin-4-amina (preparada como en el Ejemplo 59: 0.12 mmol) en 2 mi de etanol , se agregaron 50 µ? de trietilamina y 1 -fenilpiperazina (19 mg , 0.1 2 mmol) . La mezcla se sometió a microondas a 1 20 grados hasta la formación del compuesto deseado. La mezcla de reacción puede después filtrarse a través de un filtro para jeringa y purificarse mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 67 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N-[2-(1 H-indol-3-il)etil]pirim¡din-4,6-diamina: El compuesto es preparado como en el Ejemplo 59 haciendo reaccionar 6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]pirimidin-4-amina con triptamina.
EJEMPLO 68 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-4,6-diamina: El compuesto es preparado como en el Ejemplo 59 haciendo reaccionar 6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]pirimidin-4-amina con 1-a mi ??-4-meti l-pipe razina.
EJEMPLO 69 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N'-(triciclo[3.3.1.137]dec-1- ilmetil)pirimidin-4,6-diamina: El compuesto es preparado como en el Ejemplo 59 haciendo reaccionar 6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]pirimidin-4-amina con 1-adamantanmetilamina.
EJEMPLO 70 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N'-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)bencil]pirimidin-4,6-diamina El compuesto es preparado como en el Ejemplo 59 haciendo reaccionar 6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]pirimidin-4-amina con 4-(4-metilpiperazina)-bencilamina.
EJEMPLO 71 N-(3,5-dimetilfenil)-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]pirimidin-4,6-diamina: El compuesto es preparado como en el Ejemplo 59 haciendo reaccionar 6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]pirimidin-4-amina con 3,5-dimetilanilina.
EJEMPLO 72 N-[4-(dimetilfosfor¡l)-2-metoxifen¡l]-2-metil-N-fenilpir¡mid¡n-4,6-diamina: 6-cloro-2-metil-N-fenilpirimidin-4-amina: A una solución de anilina (205 mg, 2.2 mmol) y 4,6-dicloro-2-metilpirimidina (2.7 mmol) en 5 mi de etanol, se agregaron 500 mg de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la formación del compuesto deseado. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo puede filtrarse mediante cromatografía instantánea en gel de sílice.
Oxido de (3-metoxi-4-nitrofenil)(dimetil)fosfano: A una solución de 5-cloro-2-nitroanisol (0.5 g, 2.67 mmol) en 5 mi de DMF, se agregaron óxido de dimetilfosfina (0.229 g, 2.93 mmol), acetato de paladio (30m g, 0.13 mmol), XANFOS (0.092 g, 0.16 mmol) y fosfato de potasio (0.623 g, 2.93 mmol) . Se purgó la mezcla con argón, y calentó a 120°C durante 18 h. Se basificó la mezcla de reacción con solución de bicarbonato de sodio saturada, y extrajo con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica y purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto final (0.16 g, 30% rendimiento). EM/ES+: m/z=229. 4-(dimetilfosforil)-2-metoxianilina: A una solución de (3-metoxi-4-nitrofenil)(dimetil)fosfano óxido (0.1 g , 0.44 mmol) en 5 mi de EtOH , se agregó 1 0% en peso de paladio sobre carbono (0.2 g) . Se purgó la mezcla con argón, e hidrogenó bajo 30 psi durante 2 h . Se pasó la mezcla a través de Celite a un matraz que contiene HCI en etanol. La concentración del filtrado dio el producto final (0.088 g , 86% rendimiento) . EM/ES+ : m/z= 1 99.
N-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-2-metil-N'-fenilpirimidin-4, 6-diamina: A una solución de 6-cloro-2-metil-N-fenilpirimidin-4-amina (0.35 mmol) y 4-(dimetilfosforil)-2-metoxianilina (60 mg , 0.30 mmol) en 1 mi de DM F, se agregó 0.36 mi de 2.5M HCI en etanol. La mezcla de reacción puede calentarse en un tubo sellado a 140 grados hasta la formación del compuesto deseado. La mezcla de reacción se filtró a través de u n filtro para jeringa y puede filtrarse mediante H PLC preparativa.
EJ EMPLO 73 N3-[4-(d¡metilfosforil)-2-metoxifenil]-N5-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]piridazin-3,5-diamina: 6-cloro-N-[2-(propan-2-ilsulfon¡l)fenil]piridazin-4-amina: A una solución de 1 -amino-2-(isopropilsulfonil)benceno (350 mg, 1 .6 mmol) en 4 mi de ? , ?-dimetilformamida a 0 grados, se agregó hidruro de sodio (100 mg) y la mezcla de reacción se dejó agitar a 0 grados durante 20 minutos. Se agregó 3,5-dicloropiridazina (1.6 mmol) y la mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente hasta la formación del compuesto deseado. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua y extrajo con acetato de etilo. Se secaron las capas de acetato de etilo combinadas sobre sulfsto de sodio y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Puede filtrarse el residuo mediante HPLC preparativa.
N3-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N5-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenH]piridazin-3,5-diamina: A una solución de 6-cloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]piridazin-4-amina (0.02 mmol) y 4-(dimetilfosforil)-2-metoxianilina (preparada como en el Ejemplo 72:15 mg, 0.7 mmol) en 1 mi de etanol de 2-metoxi, se agregó 1 mi de HCI 2.5M en etanol. Se calentó la mezcla de reacción en un tubo sellado a 140 grados hasta la formación del compuesto deseado. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y puede filtrarse mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 74 N-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi]piridazin-3-amina: 3-cloro-5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi]piridazina: A una solución de 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenol (1.6 mmol) en 4 mi de N,N-dimetilformamida a 0 grados, se agregó hidruro de sodio (100 mg) y la mezcla de reacción se dejó agitar a 0 grados durante 20 minutos. Se agregó 3,5-dicloropiridazina (1.6 mmol) y la mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente hasta la formación del compuesto deseado. Se enfrió rápidamente la mezcla de reacción con agua y extrajo con acetato de etilo. Se secaron las capas de acetato de etilo combinadas sobre sulfsto de sodio y eliminó el solvente bajo presión reducida. Puede filtrarse el residuo mediante HPLC preparativa.
N-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi]p¡ridazin-3-amina: A una solución de 3-cloro-5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi]piridazina (0.02 mmol) y 4-(dimetilfosforil)-2-metoxianilina (preparada como en el Ejemplo 72:15 mg, 0.7 mmol) en 1 mi de etanol de 2-metoxi, se agregó 1 mi de HCI 2.5M en etanol. Se calentó la mezcla de reacción en un tubo sellado a 140 grados hasta la formación del compuesto deseado. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y puede filtrarse mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 75 N-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperid¡n-1-il]fenil}-2- metil-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-4,6-diamina: 6-cloro-N-[4-(dimetilfosfoiil)fenil]-2-metilpirimidin-4-amina A una solución de 4,6-dicloro-2-metilpirimidina (1.31 mmol) en 1 mi de DMF, se agregaron 4-(dimetilfosforil)anilina (0.221 g, 1.31 mmol) y carbonato de potasio (0.217 g, 1.57 mmol). Se calentó la mezcla a 110°C hasta la formación del compuesto deseado. Se basificó la mezcla de reacción con solución de bicarbonato de sodio saturada. Se filtró la suspensión y lavó con acetato de etilo. 1 -[1-(3-metoxi-4-nitrofenil)pipe din-4-il]-4-metilpiperazina: A una solución de 5-fluoro-2-nitroanisol (0.5 g, 2.92 mmol) en 3 mi de DMF, se agregaron 1 -metil-4-(piperidin)piperazina (0.536 g, 2.92 mmol) y carbonato de potasio (0.808, 5.84 mmol). Se calentó la mezcla a 120°C durante 18 h. Se basificó la mezcla con solución de bicarbonato de sodio saturada y extrajo con acetato de etilo. Se purificó la capa orgánica mediante cromatografía para dar el producto final como un sólido de color amarillo (0.95 g, 95% rendimiento). EM/ES+: m/z=334. 2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]anilina: A una solución de 1-[1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il]-4- metil piperazina (0.3 g , 0.90 mmol) en 1 0 mi de etanol purgado con argón, se agregó 1 0% de paladio sobre carbono (0.060 g) . La hidrogenación se finalizó bajo 30 psi después 4 h. Se pasó la mezcla a través de Celite a un matraz que contiene HCI en etanol. La concentración del filtrado dio el producto final (0.15 g , 88% rendimiento) . EM/ES + : m/z=334.
N-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin- 1-¡l)piper¡din- 1-il]fenil}-2-metil-N'-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-4, 6-diamina: Al compuesto 6-cloro-2-metil-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-4-amina (0.16 mmol) en 1 mi de 2-metoxietanol , se agregó 2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]anilina (0.71 g , 0.1 6 mmol) . Se agitó la mezcla a 1 1 0°C hasta la formación del compuesto deseado. Se basificó la mezcla con solución de bicarbonato de sodio saturada y extrajo con cantidad limitada de acetato de etilo. El compuesto puede filtrarse mediante cromatografía .
EJEMPLO 76: N -[6-(di metí Ifosf orí l)-2-metoxipiri din -3-¡l]-N-[2-( propa n-2-¡lsulfonil)fenil] pirimidin-4,6-diamina: 6-(dimetilfosfori!)-2-metoxipiridin-3-ilam¡na: A una solución de 6-bromo-2-metoxipiridin-3-ilamina (0.203 g, 1 .00 mmol) en 4 mi DM F, se agregaron óxido de dimetilfosfina (0. 1 71 g, 1 .1 0 mmol), acetato de paladio (11.0 mg, 0.0490 mmol), XANTFOS (35.0 mg, 0.0600 mmol), y fosfato de potasio (0.233 g, 1.10 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de amonio 7N en metanol:diclorometano) para producir el producto deseado (77.2 mg, 39% rendimiento). 6-cloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-4-amina: A una solución de 1 -amino-2-(isopropilsulfonil)benceno (0.955 g, 4.80 mmol) en 2 mi de DMF a 0°C, se agregó NaH (60% en aceite, 0.349 g, 8.72 mmol) en una porción. Después de agitar durante 20 min, puede agregarse 4,6-dicloropirimidina. Se agitó la mezcla 0°C durante 30 minutos, y después a temperatura ambiente hasta la formación del compuesto deseado. Después de enfriar rápidamente con solución de cloruro de amonio saturada, se vertió la mezcla en agua y mezcla de acetato de etilo. El compuesto puede filtrarse mediante HPLC.
N-[6-(dimetilfosforil)-2-metoxipiridin-3-il]-N'-[2-(propan-2-ilsulfonil) fenil]pirimidin-4,6-diamina: A una solución de 6-cloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)feníl]pirimidin-4-amina (0.250 mmol) en 1 mi de 2-metoxietanol, se agregaron 6-(dimetilfosforil)-2-metoxipiridin-3-ilamina (50.0 mg, 0.250 mmol) y 0.15 mi de HCI 2.5 M en etanol. Se calentó la mezcla en un tubo sellado a 90°C hasta la formación del compuesto deseado. Se basificó la mezcla con solución de NaOH 1N, y extrajo con acetato de etilo. Pueden combinarse las capas orgánicas, lavarse con solución de cloruro de sodio saturada, secarse con sulfato de sodio, filtrarse y concentrarse. Puede filtrarse el residuo crudo mediante cromatografía en gel de sílice. EJEMPLO 77: N-[5-(dimetilfosfor¡l)-3-metoxipirazin-2-il]-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil] pirimidin-4,6-diamina: 5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazin-2-amina\ A una solución de 5-bromo-3-metoxipirazin-3-ilamina (0.204 g, 1.00 mmol) en 4 mi de DMF, se agregaron óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 1.10 mmol), acetato de paladio (11.0 mg, 0.0490 mmol), XANTFOS (35.0 mg, 0.0600 mmol), y fosfato de potasio (0.233 g, 1.10 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de amonio 7N en metanol:diclorometano) para producir el producto deseado (126 mg, 63% rendimiento). 5-cloro-N2-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazin-2-il]-N4-[2- (propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2,4-diamina: A una mezcla de 6- cloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-4-amina (preparada en el Ejemplo 76:0.348 mmol) y 5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazin-2- amina (70.0 mg, 0.348 mmol), se agregaron el aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)-cloroformo (17.6 mg, 0.017 mmol), XANTFOS (23.3 mg, 0.040 mmol), y carbonato de cesio (0.228 g, 0.700 mmol), y dioxano (3.5 mi). Se selló el tubo y calentó a 120°C hasta la formación del compuesto deseado. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente y concentró. Puede filtrarse el residuo crudo mediante cromatografía en gel de sílice.
EJEMPLO 77: N-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-4,6-diamina: N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N4-[2-(propan-2-¡lsulfonil)feni¡]pirimidin-2,4-diamina: A una solución de 6-cloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-4-amina (preparada en el Ejemplo 76:0.054 mmol) en 0.5 mi de 2-metoxietanol en un vial, se agregó 4-(dimetilfosforil)-2-metioxianilina (preparada en el Ejemplo 73: 0.044 mmol) como la sal de HCI. Se selló el vial y se calentó la reacción a 90°C hasta la formación del compuesto deseado. Se enfrió La reacción rápidamente con solución de NaOH 1N y la solución extraída de acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, lavaron con solución de cloruro de sodio saturada, secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron. Puede filtrarse el residuo crudo mediante cromatografía en gel de sílice.
EJEMPLO 79: N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]piridin-2,4-diamina: 2-cloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]piridin-4-amina: A una solución de 2-cloro-4-yodo-5-metilpiridina (2.00 mmol) en 8 mi de tolueno, se agregaron 1 -amino-2-(isopropilsulfonil)benceno (2.20 mmol), acetato de paladio (22.4 mg, 0.0100 mmol), XANTFOS (69.4 mg, 0.120 mmol), y carbonato de cesio (2.20 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y puede someterse a microondas a 100°C hasta la formación de la 2-cloro-5-metil-N-[2-(propan-2- ilsulfonil)fenil]piridin-4-amina. La mezcla de reacción después puede concentrarse y purificarse mediante cromatografía en gel de sílice.
N2-[4-(dimeti¡fosforil)-2-metoxifen¡l]-N4-[2-(propan-2- ilsulfonil)fen¡l]p¡ridin-2,4-diamina: A una solución de 2-cloro-N-[2- (propan-2-ilsulfonil)fenil]piridin-4-amina (0.12 mmol) en 1 mi de 2- metoxietanol, se agregaron 4-(dimetilfosforil)-2-metoxianilina (preparada como en el Ejemplo 72: 0.12 mmol) y 49 µ? de HCI 2.5 M en etanol. Se calentó la mezcla en un tubo sellado a 90°C hasta la formación del compuesto deseado. La mezcla después se basificó con solución de NaOH 1 N , y extrajo con acetato de etilo. Pueden combinarse las capas orgánicas, lavarse con solución de cloruro de sodio saturada, secarse con sulfato de sodio , filtrarse y concentrarse. Puede filtrarse el residuo crudo mediante HPLC preparativa para producir el compuesto final.
EJ EM PLO 80 : N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N4-[2-(propan-2-ils ulfonil)fenil]-5-(trifl uorometil)pi ridin-2,4-diam i na : 2-cloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)piridin-4-amina: A una solución de 2-cloro-4-yodo-5-(trifluorometil)piridina (2.00 mmol) en 8 mi tolueno, se agregaron 1 -amino-2-(isopropilsulfonil)benceno (2.20 mmol), acetato de paladio (22.4 mg , 0.0100 mmol) , XANTFOS (69.4 mg , 0.120 mmol), y carbonato de cesio (2.20 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y puede someterse a microondas a 100°C hasta la formación de la 2-cloro-5-metil-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]piridin-4-amina. La mezcla de reacción después concentrarse y purificarse mediante cromatografía en gel de sílice.
N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-5-metil-N4-[2-(propan-2-ilsulfon¡l)fenil]pirid¡n-2, 4-diamina A una solución de 2-cloro-N-[2- (propan-2-¡lsulfonil)fen¡l]-5-(trifluorometil)pir¡din-4-amina (0.12 mmol) en 1 mi de 2-metox¡etanol, se agregaron 4-(dimetilfosforil)-2-metoxianilina (preparada como en el Ejemplo 72: 0.12 mmol) y 49 µ? de HCI 2.5 M en etanol. Se calentó la mezcla en un tubo sellado a 90°C hasta la formación del compuesto deseado. La mezcla después se basificó con solución de NaOH 1N, y extrajo con acetato de etilo. Pueden combinarse las capas orgánicas, lavsrse con solución de cloruro de sodio saturada, secarse con sulfato de sodio, filtrarse y concentrarse. Puede filtrarse el residuo crudo mediante HPLC preparativa para producir el compuesto final.
EJEMPLO 81: N2-[5-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N -[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)piridin-2,4-diamina: Este compuesto puede prepararse como se describe en el Ejemplo 80 haciendo reaccionar 2-cloro-N-[2-(propan-2- ilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)piridin-4-amina con 5-(dimetilfosforil)- 2-metoxianilina. 5-(dimetilfosforH)-2-metoxian¡l¡na: A una solución de 5-bromo- 2-metoxianilina (0.404 g, 2.00 mmol) en 8 mi DMF, se agregaron óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 2.20 mmol), acetato de paladio (22.4 mg, 0.0100 mmol), XANTFOS (69.4 mg, 0.120 mmol), y fosfato de potasio (0.467 g, 2.20 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-20% DE amonio 7N en metanol:diclorometano) para producir el producto deseado (0.365 g, 85% rendimiento).
EJEMPLO 82: N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metilfenil]-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)piridin-2,4-diamina: Este compuesto puede prepararse como se describe en el Ejemplo 80 haciendo reaccionar 2-cloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)piridin-4-amina con 4-(dimetilfosforil)-2-metilanilina. 4-(dimetilfosforil)-2-metilan¡lina: A una solución de 4-bromo-2-metilanilina (0.372 g, 2.00 mmol) en 8 mi DMF, se agregaron óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 2.20 mmol), acetato de paladio (22.4 mg, 0.0100 mmol), XANTFOS (69.4 mg, 0.120 mmol), y fosfato de potasio (0.467 g, 2.20 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-20% de amonio 7N en metanohdiclorometano) para producir el producto deseado (0.313 g, 85% rendimiento).
EJEMPLO 83: N2-[4-(dimetilfosforil)-2-etilfenil]-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)piridin-2,4-diamina: Este compuesto puede prepararse como se describe en el Ejemplo 80 haciendo reaccionar 2-cloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)piridin-4-amina con 4-(dimetilfosforil)-2-etilanilina. 4-(dintetilfosforil)-2-etHanilina: A una solución de 4-bromo-2-etilanilina (0.400 g, 2.00 mmol) en 8 mi DMF, se agregó óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 2.20 mmol), acetato de paladio (22.4 mg, 0.0100 mmol), XANTFOS (69.4 mg, 0.120 mmol), y fosfato de potasio (0.467 g, 2.20 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-20% amonio 7N en metanol:diclorometano) para producir el producto deseado (0.308 g, 78% rendimiento).
EJEMPLO 84: N2-[4-(dimetilfosforil)-2-(tr¡fluorometoxi)fenil]-N4-[2-(propan-2- ilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)piridin-2,4-diamina: Este compuesto puede prepararse como se describe en el Ejemplo 80 haciendo reaccionar 2-cloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)piridin-4-amina con 4-(dimetilfosforil)-2-(trifluorometoxi)anilina. 4-(dimetilfosforil)-2-(trifluorometoxi)anilina: A una solución de 4-yodo-2-(trifluorometoxi)anilina (0.606 g, 2.00 mmol) en 8 mi DMF, se agregaron óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 2.20 mmol), acetato de paladio (22.4 mg, 0.0100 mmol), XANTFOS (69.4 mg, 0.120 mmol), y fosfato de potasio (0.467 g, 2.20 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-20% de amonio 7N en metanol:diclorometano) y acidificó con HCI en metanol para producir el producto deseado como su sal de clorhidrato (0.573 g, 98% rendimiento).
EJEMPLO 85: N2-[2-cloro-4-(dimetilfosforil)fenil]-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)piridin-2,4-diamina: Este compuesto puede prepararse como se describe en el Ejemplo 80 haciendo reaccionar 2-cloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)piridin-4-amina con 2-cloro-4- (dimetilfosforil)-anilina. 2-cloro-4-(dimetilfosforil)anilina: A una solución de 2-cloro-4-yodoanilina (0.507 g, 2.00 mmol) en 8 mi DMF, se agregaron óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 2.20 mmol), acetato de paladio (22.4 mg, 0.0100 mmol), XANTFOS (69.4 mg, 0.120 mmol), y fosfato de potasio (0.467 g, 2.20 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-20% amonio 7N en metanol.diclorometano) para producir el producto deseado (0.340 g, 83% rendimiento).
EJEMPLO 86: N2-[4-(dimet¡lfosforil)-2-fluorofen¡l]-N4-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)piridin-2,4-diamina: Este compuesto puede prepararse como se describe en el Ejemplo 80 haciendo reaccionar 2-cloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)piridin-4-amina con 4-(dimetilfosforil)-2-fluoroanilina. 4-(dimetilfosforil)-2-fluoroanil¡na A una solución de 4-bromo- 2-fluoroanilma (0.380 g, 2.00 mmol) en 8 mi DMF, se agregaron óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 2.20 mmol), acetato de paladio (22.4 mg, 0.0100 mmol), XANTFOS (69.4 mg, 0.120 mmol), y fosfato de potasio (0.467 g, 2.20 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-20% amonio 7N en metanokdiclorometano) para producir el producto deseado (73.5 mg, 20% rendimiento).
EJEMPLO 87: N-[4-(dimetilfosforil)-2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-N'-{2-metox¡-4-[4-(4-mettlpi erazin-1-ii)piperidin-1 -il]fenil}pirimidin-4,6-d ¡amina: 4-(dimetilfosfor¡l)-2-(propan-2-ilsulfonH)anilina: 4-bromo-1 -nitro-2-(propan-2-ilsulfanil)benceno A 0 grados, a una solución de agitación de 4-bromo-2-floronitrobenceno (2.0 g, 9.1 mmol) en DCM, se agregó 2-propantiolato de sodio (2.0 g, 20 mmol) en dos porciones. Se entibió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y agitó durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa. Se aisló el producto mediante HPLC preparativa (agua/acetonitrilo) como un sólido de color amarillo brillante (0.8 g, 2.9 mmol, 32% rendimiento). 4-bromo-1 -nitro-2-(propan-2-ilsulfonil)benceno: A una solución de agitación de 4-bromo-1 -nitro-2-(propan-2-ilsulfanil)benceno (0.8 g, 2.9 mmol) en ácido acético (10 mi), se agregó peróxido de hidrógeno (30% de solución acuosa, 0.6 mi, 5.8 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 110 grados C durante 2 horas en baño de aceite. Se trató la mezcla de reacción con solución acuosa de sulfato de sodio saturada y basificó con solución de bicarbonato de sodio saturada. Se extrajo la mezcla, con acetato de etilo y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfsto de sodio. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida y se utilizó el residuo para la siguiente reacción de etapa sin purificación adicional.
Oxido de dimetil[4-nitro-3-(propan-2-ilsulfonil)fenil]fosfano: A una solución de agitación de 4-bromo-1 -nitro-2-(propan-2-ilsulfonil)benceno (0.44 g, 1.6 mmol) y óxido de dimetilfosfina (0.15 g, 1.9 mmol) en 1 mi de DMF, se agregó fosfato de potasio (0.37 g, 1.8 mmol), Pd(OAc)2 (18 mg, 0.08 mmol), Xanfos (55 mg, 0.10 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 110 grados C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y filtró a través de Celite. Se aisló el producto deseado a través de HPLC preparativa para proporcionar un sólido de color amarillo parduzco (0.24 g, 55% rendimiento). 4-(dimetilfosforil)-2-(propan-2-ilsulfonil)anilina: A una solución de óxido de dimetil[4-nitro-3-(propan-2-ilsulfonil)fenil]fosfano (0.24 g, 0.88 mmol) en etanol, se agregaron Pd sobre carbono (10% p/p, 24 mg) y agitó bajo hidrógeno durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 100 mg de el producto deseado (50% rendimiento). 6-cloro-N-[4-(dimet¡lfosforil)-2-(propan-2-Hsulfonil)fenil]pirimidin-4-amina A una solución de 4,6-dicloropirimidina (1.31 mmol) en 1 mi de DMF, se agregó 4-(d¡met¡lfosforil)-2-(propan-2-¡lsulfonil)an¡lina, (1.31 mmol) y carbonato de potasio (0.217 g, 1.57 mmol). Se calentó la mezcla a 110°C hasta la formación del compuesto deseado. Se basificó la mezcla de reacción con solución de bicarbonato de sodio saturada. Se filtró la suspensión y lavó con acetato de etilo.
N-[4-(dimetilfosforil)-2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-N'-{2-metox¡-4-[4-(4-metilpiperaz¡n-1 -il)p¡peridin-1 il]fen¡l}pirimidin-4, 6-diamina: Al compuesto de 6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)-2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]pirimidin-4-amina (0.16 mmol) en 1 mi de 2-metoxietanol, se agregó 2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -iljanilina (preparada en el Ejemplo 75: 0.71 g, 0.16 mmol). Se agitó la mezcla 110°C hasta la formación del compuesto deseado. La mezcla se basificó con solución de bicarbonato de sodio saturada y extrajo con cantidad limitada de acetato de etilo. El compuesto puede filtrarse mediante cromatografía.
EJEMPLO 88: N3-[4-(1-etil-4-óxido-1,4-azafosfina-4-il)-2-metoxifenil]-N5-[2-propan-2-ilsulfonil)fenil]piridazin-3,5-diamina: 4-(1 -etil-4-óx ido- 1 ,4-az a fos fin a-4-il)-2-metox ¡anilina: (3-metoxi-4-n¡trofenil)fosfonato de dietilo: A una solución de 5-cloro-2-nitroanisoi (1.00 g, 5.33 mmol) en 20 mi DMF, se agregaron dietilfosfito (0.809 g, 5.86 mmol), acetato de paladio (0.060 g, 0.27 mmol), XANTFOS (0.185 g, 0.320 mmol), y fosfato de potasio (1.24 g, 5.86 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-45% de acetato de etilo:heptano) para producir el producto deseado (0.504 g, 33% rendimiento).
Dicloruro de (3-metoxi-4-nitrofenil)fosfónico: A una solución de (3-metoxi-4-nitrofenil)fosfonato de dietilo (4.54 g, 15.7 mmol) en 1.2 mi DMF, se agregó cloruro de tionilo (5.7 mi, 78.5 mmol). Se equipó el matraz de reacción con un condensador de reflujo y calentó la mezcla a reflujo. Después 2 h a reflujo, se enfrió la reacción a temperatura ambiente y concentró in vacuo. Se redisilvió el aceite crudo en CH2CI2 y se agregó heptano para precipitar el compuesto deseado. Se decantó la solución clara y se recolectó el precipitado y secó para producir el compuesto deseado como un sólido de color blanco (1.39 g, 33% rendimiento).
Oxido de dietenil(3-metoxi-4-nitrofenil)fosfano A una solución de dicloruro de (3-metoxi-4-nitrofenit)fosfóntco (1.39 g, 5.15 mmol) en 15 mi de THF a -78°C bajo nitrógeno, se agregó lentamente bromuro de vinilmagnesio (10.3 mi, 1.0 M en THF). Después se completó la adición, la reacción se agitó -78°C durante una hora adicional. Se enfrió rápidamente la mezcla de reacción se detuvo mediante la adición de NH CI saturado (20 mi) y se extrajo la mezcla con CH2CI2. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con NaOH 1 M, salmuera, y secaron sobre gS04. Se filtraron los extractos orgánicos y concentraron para proporcionar óxido de dietenil(3-metoxi-4-nitrofenil)fosfano (0.982 g, 75%). 4-óxido de 1 -etil-4-(3-metoxi-4-nitrofenil)-1 ,4-azafosfina Oxido de dietenil(3 -metoxi-4-nitrofenil)fosfano (0.480 g, 1.94 mmol), hidrocloruro de etilamina (0.174 g, 2.12 mmol), y NaOH 1N (2 mi) se disolvieron en 50% de THF acuoso (5 mi) y calentaron a 105°C bajo nitrógeno. Después una hora, otra porción de bencilamina se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h adicionales, y después se enfrió a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se dividió entre NaHC03 y CH2CI2 saturado acuoso. Se lavó la fase acuosa una vez con CH2CI2 y se combinaron las capas orgánicas. Se lavaron los extractos orgánicos con salmuera, secaron sobre MgS0 , filtraron, y concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de amonio 7N en matanol:diclorometano) para producir el compuesto (0.267 g, 46% rendimiento). 4-( 1 -etil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-4-il)-2-metoxianilina: A una solución de 4-óx¡do de 1 -etil-4-(3-metoxi-4-nitrofenil)-1 ,4-azafosfina (0.267 g, 0.895 mmol) en 5 mi de etanol, se agregaron 10% de Pd/C (27 mg) y HCI 2.5 M en etanol (1.43 mi). Se equipó el matraz con un septo, evacuó, y rellenó con hidrógeno. Se equipó el matraz con un balón de hidrógeno y la reacción se agitó durante 3 h. Después se evacuó el matraz y rellenó con nitrógeno. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y concentraré para proporcionar el compuesto crudo como la sal de clorhidrato, la cual se utilizó sin purificación.
N3-[4-(1 -etil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-4-il)-2-metoxifenil/-N5-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]piridazin-3,5-diamina: A una solución de 6-cloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]piridazin-4-amina (preparada en el Ejemplo 73:0.02 mmol) y 4-(1 -etil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-4-il)-2-metoxianilina (0.7 mmol) en 1 mi de etanol de 2-metoxi, se agregó 1 mi de HCI 2.5M en etanol. Se calentó la mezcla de reacción en un tubo sellado a 140 grados hasta la formación del compuesto deseado. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y puede filtrarse mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 89: N3-[2-metox¡-4-(4-metil-4-óxido-1,4-azafosfina-1-il)fenil]-N5-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]piridazin-3,5-diamina: 2-metoxi-4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosf¡na-1 -iljanilina: 4-óx¡do de 1 -bencil-4-metliil-1 ,4-azafosfina A una solución de discloruro metilfosfónico (10.0 g, 75.2 mmol) en CH2CI2 a -78°C, se agregó bromuro de vinilmagnesio (175 mi, 1.0 M en THF) vía un embudo de adición durante 4 h. Se entibió la solución a 0°C y enfrió rápidamente con una cantidad mínima de NH4CI saturado. Se filtró la mezcla a través una almohadilla de gel de sílice y se extrajo el sílice con 10% de amonio 7N en metanol.diclorometano. Se concentró la solución bajo presión reducida para producir óxido de metildivinilfosfina como un aceite de color amarillo viscoso que se utilizó sin purificación.
Una solución de óxido metildivinilfosfina (1.16 g, 10.0 mmol) y bencilamina (1.20 mi, 1 1.0 mmol) en 1:1 THF/agua (25 mi) se calentó a reflujo durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de amonio 7N en metanohdiclorometano) para producir 1-bencil-4-metil-[1 ,4]azafosfina-4-óxido como un sólido de color blanco (1.57 g, 70% rendimiento). 4-metil-[1 ,4]azafosfina-4-óxido: Un matraz se cargó con 1-bencil-4-metil-[1 ,4]azafosfina-4-óxido (1.00 g, 4.47 mmol) y 10% Pd/C (100 mg). Se evacuó el matraz y llenó con nitrógeno. Se agregó metanol anhidro (18 mi) al matraz y se equipó el matraz con un condensador de reflujo con una entrada de nitrógeno. Se agregó formiato de amonio (2.25 g, 35.8 mmol) en una porción a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla resultante a reflujo durante 2 h. Se filtró la reacción a través una almohadilla de Celite y se lavó el Celite con 2 x 5 mi de metanol. El filtrado combinado y lavado se evaporó in vacuo. Se purificó el residuo crudo mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de amonio 7N en metanol:diclorometano) para producir 4-metil-[1 ,4]azafosfina-4-óxido como un gel de color amarillo (0.589 g, 99% rendimiento). 4-óxido de 1 -(3-metoxi-4-nitrofenil)-4-metil-1 ,4-azafosfina: Una mezcla de 4-metil-[1 ,4]azafosfina-4-óxido (133 mg, 1.00 mmol), 5-fluoro-2-nitroanisol (340 mg, 2.00 mmol), K2C03 (345 mg, 2.50 mmol), y DMF (5 mi) se calentó a 50°C. Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-5% de amonio 7N en metanol:diclorometano) para producir 4-óxido de 1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-4-metil-1 ,4-azafosfina como un sólido de color amarillo brillante (272 mg, 96% rendimiento). 2-m etoxi-4-(4-metil-4-óx ido- 1 ,4-azafosfina- 1 -i I) anilina: A un recipiente a presión se agregó 4-óxido de 1 -(3-metoxi-4-nitrofenil)-4-metil-1 ,4-azafosfina (272 mg, 0.960 mmol), etanol (5 mi), y 10% de Pd/C (50 mg). Se conectó el recipiente a un aparato de Parr, evacuó, y rellenó con nitrógeno. El recipiente después se evacuó y llenó con gas de hidrógeno a presión de 50 psi. La mezcla de reacción se sacudió bajo 50 psi durante 4 h. Se filtró la mezcla a través de Celite a un matraz que contiene HCI en etanol. La concentración del filtrado proporcionó 2-metoxi-4-(4-metilo-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1 - i I ) a n i I i n a como un sólido de color gris (21 1 mg, 87% rendimiento).
N3-f2-metoxi-4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1-il)fenilJ-N5-f2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]piridazin-3,5-diamina: A una solución de 6-cloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]piridazin-4-amina (preparada en el Ejemplo 73:0.02 mmol) y 2-metoxi-4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1 -il)anilina (0.7 mmol) en 1 mi de etanol de 2-metoxi, se agregó 1 mi de HCI 2.5M en etanol. Se calentó la mezcla de reacción en un tubo sellado a 140 grados hasta la formación del compuesto deseado. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y puede filtrarse mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 90: N3-{2-metoxi-4-[4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}-N5-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]piridazin-3,5-diamina: 2-metoxi-4-[4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azaf osfina-1 -il)piperidin-1 -iljanilina: 4- (4-metil-4-óx ido - 1 ,4-azaf osfina-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo: Una solución de óxido de metildivinilfosfina (140 mg, 1.21 mmol) y 1 -boc-4-aminopiperidina (265 mg, 1.33 mmol) en 1:1 THF/agua (3 mi) se calentó a reflujo durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de amonio 7N en metano:diclorometano) para producir el compuesto deseado como un sólido de color blanco (178 mg, 38% rendimiento). 4-óxido de 1 -[1 -(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il]-4-metil-1 , 4-azafosfina: A una solución de agitación de 4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (178 mg, 0.563 mmol) en CH2CI2 (2 mi), se agregó ácido trifluoroacético (0.5 mi). Después 20 min, se concentró la solución y se redisilvió el residuo resultante en DMF (2 mi). Se agregó carbonato de potasio (160 mg, 1.16 mmol) en porciones a la solución de agitación seguido por 5-fluoro-2-nitroanisol (158 mg, 0.930 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 50°C. D espués 2 h, se concentró la mezcla de reacción y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de amonio 7N en metanoLdiclorometano) para producir el compuesto como un sólido de color amarillo brillante (176 mg, 86% rendimiento). 2-metoxi-4-[4-(4-metil-4-óxido-1 , 4-azafosfina-1 -il)piperidin-1 -iljanilina: Se agregaron a un recipiente a presión 4-óxido de 1-[1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il]-4-metil-1 ,4-azafosfina (176 mg, 0.485 mmol), etanol (5 mi), y 10% de Pd/C (50 mg). Se conectó el recipiente a un aparato de Parr, evacuó, y rellenó con nitrógeno. El recipiente después se evacuó y llenó con gas de hidrógeno a presión de 50 psi. La mezcla de reacción se sacudió bajo 50 psi durante 4 h. Se filtró la mezcla a través de Celite a un matraz que contiene HCI en etanol. La concentración del filtrado proporcionó el compuesto como un sólido de color gris (178 mg, 98% rendimiento).
N3-{2-metoxi-4-[4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}-Ns-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenH]piridazin-3, 5-diamina A una solución de 6-cloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]piridazin-4-amina (preparada en el Ejemplo 73:0.02 mmol) y 2-metoxi-4-[4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1 - i I ) p i pe r id i n - 1 -iljanilina (0.7 mmol) en 1 mi dé etanol de 2-metoxi, se agregó 1 mi de HCI 2.5M en etanol. Se calentó la mezcla de reacción en un tubo sellado a 140 grados hasta la formación del compuesto deseado. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y puede filtrarse mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 91: N3-[4-(dietilfosforil)-2-metoxifenil]-N5-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]piridazin-3,5-diamina: 4-(dipropilfosforil)-2-metox ¡anilina: A una solución de 4-bromo-2-metoxianil¡na (0.100 g, 0.495 mmol) en 2 mi DMF, se agregaron óxido de dipropilfosfina (0.0730 g, 0.544 mmol), acetato de paladio (5.6 mg, 0.025 mmol), XANTFOS (17.2 mg, 0.030 mmol), y fosfato de potasio (0.1 16 g, 0.544 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-12% de amonio 7N en metanol:diclorometano) y concentraron las fracciones. Se acidificó el residuo con HCI 2.5 M en etanol y la solución se concentró para proporcionar 4-(dipropilfosforil)-2-metoxian¡l¡na como la sal de clorhidrato (0.132 g, 91% rendimiento).
N3-[4-(dietilfosforil)-2-metoxifenil]-N5-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]piridazin-3,5-diamina: A una solución de 6-cloro-N-[2- (propan-2-ilsulfonil)fenil]piridazin-4-amina (preparada en el Ejemplo 73:0.02 mmol) y 4-(dipropilfosforil)-2-metoxian¡lina (0.7 mmol) en 1 mi de etanol de 2-metoxi, se agregó 1 mi de HCI 2.5M en etanol. Se calentó la mezcla de reacción en un tubo sellado a 140 grados hasta la formación del compuesto deseado. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y puede filtrarse mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 92 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-amina: 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-1 , 3, 5-triazin-2-amina: Una suspensión de óxido de 4-amino-dimetilfenilfosfina (3.7 g, 2.2 mmol) en 15 mi de ?,?-dimetilacetamida y 3.6 mi de diisopropiletilamina, puede agitarse a temperatura ambiente durante 15 minutos hasta que una solución clara se obtenga. Se agregó 2,4-dicloro-1 ,3,5-triazina (2.6 mmol) en cuatro porciones durante 5 minutos. Se agitó la mezcla de reacción a 60 grados durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, filtró y purificó mediante HPLC preparativa.
N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-4-(4-metilpiperazin-1 ,3,5-triazin-2-amina: A una solución de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-1 ,3,5-triazin-2-amina (0.072 mmol) en 1.5 mi de etanol, se agregaron 10 µ? de trietilamina y 1 -metilpiperazina (7.2 mg, 0.072 mmol). La mezcla puede someterse a microondas a 120 grados hasta la formación del compuesto deseado. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y purificó mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 93 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N-(tricyclo[3.3.1.13'7]dec-1-¡l)-1,3,5-triazin-2,4-d ¡amina: A una solución de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-1 ,3,5-íriazin-2-amina (preparada como en el Ejemplo 92: 0.078 mmol) en 1.5 mi de etanol, se agregaron 10 µ? de trietilamina y 1-adamantanamina (12 mg, 0.078 mmol). La mezcla puede someterse a microondas a 120 grados hasta la formación del compuesto deseado. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y purificó mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 94 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N-(morfolin-4-ilmetil)-1 ,3,5-triazin-2,4-diamina: A una solución de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-1 ,3,5-triazin-2-amina (preparada como en el Ejemplo 92: 0.12 mmol) en 2 mi de etanol, se agregaron 50 pl de trietilamina y 4-(2-aminoetil)morfolina (15 mg, 0.12 mmol). La mezcla puede someterse a microondas a 120 grados hasta la formación del compuesto deseado. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y purificó mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 95 Sulfonamida de 4-{2-[(4-{[4-(dimetilfosforil)fenil)amino}- ,3,5-triazin-2-il)amino]etil}benceno: A una solución de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-1 ,3,5-triazin-2-amina (preparada como en el Ejemplo 92: 0.12 mmol) en 2 mi de etanol, se agregaron 50 µ? de trietilamina y 4-(2-aminoetil)bencen-sulfonamida (23 mg, 0.12 mmol). La mezcla puede someterse a microondas a 120 grados hasta la formación del compuesto deseado. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y purificó mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 96 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N-(tetrahidrofuran-2-il)-1 ,3,5-triazin-2,4-diamina: A una solución de 4-cloro-N-[4-(dimet¡lfosforil)fenil]-1 ,3,5-triazin-2-amina (preparada como en el Ejemplo 92: 0.12 mmol) en 2 mi de etanol, se agregaron 50 pl de trietilamina y sal de clorhidrato de (s)-3-aminotetrahidrofurano (14 mg, 0.12 mmol). La mezcla puede someterse a microondas a 120 grados hasta la formación del compuesto deseado. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y purificó mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 97 N-[4-(dimetiífosforil)fenil]-N-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)-1 ,3,5-triazin-2,4-d iamina: A una solución de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-1 ,3,5-triazin-2-amina (preparada como en el Ejemplo 92: 0.12 mmol) en 2 mi de etanol, se agregaron 50 µ? de trietilamina y sal de clorhidrato de 3-amino-3-azabiciclo-[3,3,0]octano (19 mg, 0.12 mmol). La mezcla se sometió a microondas a 120 grados hasta la formación del compuesto deseado. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y purificó mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 98 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N-(morfolin-4-¡l)-1 ,3,5-triazin-2,4-diamina: A una solución de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-1 ,3,5-triazin-2-amina (preparada como en el Ejemplo 92: 0.12 mmol) en 2 mi de etanol, se agregaron 50 µ? de trietilamina y 4-aminomorfolina (12 mg, 0.12 mmol). La mezcla se sometió a microondas a 120 grados hasta la formación del compuesto deseado. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y purificó mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 99 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-4-(4-fenilpiperazin-1 ,3,5-triazin-2-amina A una solución de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosfory])fenil]-1 ,3,5-triazin-2-amina (preparada como en el Ejemplo 92: 0.12 mmol) en 2 mi de etanol, se agregaron 50 µ? de trietilamina y 1 -fenilpiperazina (19 mg, 0.12 mmol). La mezcla se sometió a microondas a 120 grados hasta la formación del compuesto deseado. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y purificó mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 100 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N4-[2-(1H-indol-3-il)etil]-1,3,5-triazin-2,4-diamina: A una solución de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-1 ,3,5-triazin-2-amina (preparada como en el Ejemplo 92: 0.12 mmol) en 2 mi de etanol, se agregaron 50 µ? de trietilamina y triptamina (18 mg, 0.12 mmol). La mezcla se sometió a microondas a 120 grados hasta la formación del compuesto deseado. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y purificó mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 101 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N'-(4-metilpiperazin-1 -M)-1 ,3,5-triazin-2,4-diamina: A una solución de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-1 ,3,5-triazin-2-amina (preparada como en el Ejemplo 92: 0.12 mmol) en 2 mi de etanol, se agregaron 50 µ? de trietilamina y 1 -amino-4-metil-piperazina (13 mg, 0.12 mmol). La mezcla se sometió a microondas a 120 grados hasta la formación del compuesto deseado. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y purificó mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 102 6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N-(triciclo[3.3.1.13|7]dec-1-ilmetil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina: Cl 4, 6-d¡cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-1 ,3, 5-triazin-2-amina: Una suspensión de óxido de 4-amino-dimetilfenilfosfina (3.7 g, 2.2 mmol) en 15 mi de ?,?-dimetilformamida y 3.6 mi de diisopropiletilamina se enfrió a 0°C. Se agregó 2,4,6-tricloro-1 ,3,5-triazina (2.6 mmol) en cuatro porciones durante 5 minutos. La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y agitó hasta la formación del compuesto deseado. Se filtró la mezcla de reacción y purificó mediante HPLC preparativa. 6-cloro-N-[4-( imetilfosforil)fenil]-N'-(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1- ilmetil)-1 , 3, 5-triazin-2,4-diam¡na: A una solución de 4,6-dicloro-/V-[4-(dimetilfosforil)fenil]-1 ,3,5-triazin-2-amina (0.072 mmol) en 1.5 ml de etanol, se agregaron 10 µ? de trietilamina y 1 -(1 -adamantil)-metanamina (7.2 mg, 0.072 mmol). La mezcla puede someterse a microondas a 120 grados durante 20 minutos. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y purificó mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 103 6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)bencil]-1,3,5-triazin-2,4-diamina: A una solución de 4,6-dicloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-1 ,3,5-triazin-2-amina (preparada como en el Ejemplo 102: 0.12 mmol) en 2 ml de etanol, se agregaron 50 µ? de trietilamina y 4-(4-metilpiperazina)-bencilamina (24 mg, 0.12 mmol). La mezcla se sometió a microondas a 120 grados hasta la formación del compuesto deseado. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y purificó mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 104 6-cloro-N-(3,5-d¡metilfenil)-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-1,3,5-triazin-2,4-diamina: A una solución de 4,6-dicloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-1 ,3,5-triazin-2-amina (preparada como en el Ejemplo 102: 0.12 mmol) en 2 mi de etanol, se agregaron 50 µ? de trietilamina y 3,5-dimetilanilina (24 mg, 0.12 mmol). La mezcla se sometió a microondas a 120 grados hasta la formación del compuesto deseado. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa y purificó mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 105 6-cloro-N3-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil)-N5-fenil-1 ,2,4-triazin-3,5-diamina: 3,6-dicloro-N-fenil-1 ,2,4-triazin-5-amina A una solución de anilina (205 mg, 2.2 mmol) y 3, 5, 6-tricloro-1 ,2,4-triazina (2.7 mmol) en CH2CI2, se agregó trietilamina (3 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente hasta la formación del producto deseado. Se eliminó el solvente bajo presión reducida. Puede filtrarse el residuo mediante cromatografía instantánea en gel de sílice.
Oxido de (3-metoxi-4-nitrofenil)(dimetil)fosfano: A una solución de 5-cloro-2-nitroanisol (0.5 g, 2.67 mmol) en 5 mi de DMF se agregó óxido de dimetilfosfina (0.229 g, 2.93 mmol), acetato de paladio (30 mg, 0.13 mmol), XANTFOS (0.092 g, 0.16 mmol) y fosfato de potasio (0.623 g, 2.93 mmol). Se purgó la mezcla con argón, y calentó a 120°C durante 18 h. La mezcla de reacción se basificó con solución de bicarbonato de sodio saturada, y extrajo con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica y purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto final (0.16 g, 30% rendimiento). EM/ES+: m/z=229. 4-(dimetilfosforil)-2-metoxianilina A una solución de óxido de (3-metoxi-4-nitrofenil)(dimetil)fosfano (0.1 g, 0.44 mmol) en 5 mi de EtOH, se agregó 10% en peso de paladio sobre carbono (0.2 g). Se purgó la mezcla con argón, e hidrogenó bajo 30 psi durante 2 h. Se pasó la mezcla a través de Celite a un matraz que contiene HCI en etanol. La concentración del filtrado dio el producto final (0.088 g, 86% rendimiento). EM/ES+: m/z=199. 6-cloro-N3-[4-(diinetilfosforil)-2-metoxifenil]-N5-fenil-1 ,2,4-triazin-3,5-diamina Una mezcla de 3,6-dicloro-N-fenil-1 ,2,4-triazin-5-amina (1 mmol), 4-(dimetilfosforil)-2-metoxianilina (1 mmol) y ácido camforsulfonico (0.7 equivalentes), se sometió a reflujo durante 20-48 h en 2-propanol. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, disolvió en diclorometano y lavó con una solución acuosa de Na2C03. Se secó el extracto de diclorometano sobre MgS04 y evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 106 6-cloro-N3-[4-(d¡metilfosfor¡l)-2-metoxifenil]-Ns-[2-(propan-2-ilsulfonil) fenil)-1 ,2,4-triazin-3,5-diamina: 3, 6-dicloro-N-[2-(propan-2-Hsulfonil)fenil]-1 ,2, 4-triazin-5-amina: A una solución de 1 -amino-2-(isopropilsulfonil)benceno (350 mg, 1.6 mmol) y 3,5,6-tricloro-1 ,2,4-triazina (1.6 mmol) en CH2CI2, se agregó trietilamina (2 mmol). La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, disolvió en diclorometano y lavó con una solución acuosa de Na2C03. Se secó el extracto de diclorometano sobre MgS04 y evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa. 6-cloro-N3-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N5-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-1 ,2,4-triazin-3,5-diamina: Una mezcla de 3,6-dicloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-1 ,2,4-triazin-5-amina (1 mmol), 4-(dimetilfosforil)-2-metoxianilina (preparada como en el Ejemplo 105: 1 mmol) y ácido camforsulfónico (0.7 equivalentes), se sometió a reflujo durante 20-48 horas en 2-propanol. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, disolvió en diclorometano y lavó con una solución acuosa de Na2C03. Se secó el extracto de diclorometano sobre MgS04 y evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 107: 6-cloro-N-[4-(dimet¡lfosforil)-2-metoxifenil]-5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]sulfanil}-1 ,2,4-triazin-3-amina: 3, 6-dicloro-5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]sulfanil}-1 ,2,4-triazina: A una solución de 3, 5, 6-tricloro-1 ,2,4-triazina (3 mmol) en THF seco (30 mi) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó 3-fluoro-5-(trifluorometil)bencenotiol (3 mmol) y carbonato de sodio (3 mmol). La reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y agitó a temperatura ambiente hasta la formación del compuesto deseado. Es evaporó el solvent. Se suspendió el residuo en agua y extrajo con CH2CI2. Se secó la solución de diclorometano sobre MgS04 y evaporó. Se cromatografió el residuo sobre una columna en de sílice. 6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]sulfanil}-1 ,2,4-triazin-3-amina: Una mezcla de 3,6-dicloro-5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]sulfanil}-1 ,2,4-triazina (0.7 mmol), 4-(dimetilfosforil)-2-metoxianilina (preparada como en el Ejemplo 105: 15 mg, 0.7 mmol) y ácido camforsulfónico (0.7 equivalentes), se sometió a reflujo durante 20-48 horas en 2- propanol. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, disolvió en diclorometano y lavó con una solución acuosa de Na2C03. Se secó el extracto de diclorometano sobre MgS0 y evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa. EJEMPLO 108: 6-cloro-N5-[4-(dimet¡lfosforil)fenil]-N3-{2-metox¡-4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}-1 ,2,4-triazin-3,5-diamina: 3, 6-dicloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-1 ,2, 4-triazin-5-amina: A una solución de óxido de 4-amino-dimetilfenilfosfina (1.6 mmol) y 3,5,6-tricloro-1 ,2,4-triazina (1.6 mmol) en CH2CI2, se agregó trietilamina (2 mmol). La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, disolvió en diclorometano y lavó con una solución acuosa de Na2C03. Se secó el extracto de diclorometano sobre MgS04 y evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa. 1 -[1 -(3-metoxi-4-nitrofenil)piper¡din-4-il]-4-metilpiperazina: A una solución de 5-fluoro-2-nitroanisol (0.5 g, 2.92 mmol) en 3 ml de DMF se agregó 1 -metil-4-(piperidin)piperazina (0.536 g, 2.92 mmol) y carbonato de potasio (0.808, 5.84 mmol). Se calentó la mezcla a 120°C durante 18 h. Se basificó la mezcla con solución de bicarbonato de sodio saturada y extrajo con acetato de etilo. Se purificó la capa orgánica mediante cromatografía para dar el producto final como un sólido de color amarillo (0.95 g, 95% rendimiento). EM/ES + : m/z = 334. 2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -iljanilina: A una solución de -[1 -(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il]-4-metilpiperazina (0.3 g, 0.90 mmol) en 10 mi de etanol purgado con argón se agregó 10% de paladio sobre carbono (0.060 g). La hidrogenación se finalizó bajo 30 psi después 4 h. Se pasó la mezcla a través de Celite a un matraz que contiene HCI en etanol. La concentración del filtrado dio el producto final (0.15 g, 88% rendimiento). EM/ES + : m/z=334. 6-cloro-N5-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N3-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin- 1 -il]fenil}-1 ,2, 4-triazin-3, 5-diamina: Una mezcla de 3,6-dicloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-1 ,2,4-triazin-5-amina (0.7 mmol), 2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 - iljanilina (0.7 mmol) y ácido camforsulfónico (0.7 equivalentes), se sometió a reflujo durante 20-48 horas en 2-propanol. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, disolvió en diclorometano y lavó con una solución acuosa de Na2C03. Se secó el extracto de diclorometano sobre MgS04 y evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 109: 6-cloro-N3-[6-(dimetilfosforil)-2-metoxip¡ridin-3-il]-N5-[2-(propan-2-ilsulfonil) fenil]-1 ,2,4-triazin-3,5-diamina: 6-(dimetilfosforH)-2-metoxipiridin-3-ilamina: A una solución de 6-bromo-2-metoxipiridin-3-ilamina (0.203 g, 1.00 mmol) en 4 mi de DMF se agregó óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 1.10 mmol), acetato de paladio (1 1.0 mg, 0.0490 mmol), XANTFOS (35.0 mg, 0.0600 mmol), y fosfato de potasio (0.233 g, 1.10 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de amonio 7N en metanokdiclorometano) para producir el producto deseado (77.2 mg, 39% rendimiento). 6-cloro-N3-[6-(dimetilfosforil)-2-metoxipiridin-3-il]-N5-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-1 ,2,4-triazin-3,5-diamina: Una mezcla de 3,6-dicloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-1 ,2,4-triazin-5-amina (preparada como en el Ejemplo 106: 0.7 mmol), 6-(dimetilofosforil)-2-metoxipiridin-3-ilamina (0.7 mmol) y ácido camforsulfóníco (0.7 equivalentes), se sometió a reflujo durante 20-48 horas en 2-propanol. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, disolvió en diclorometano y lavó con una solución acuosa de Na2C03. Se secó el extracto de diclorometano sobre MgS0 y evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa. EJEMPLO 110: 6-cloro- 3-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazin-2-il]-N5-[2-(propan-2-¡lsulfonil)fenil]-1,2,4-triazin-3,5-diamina: 5- (dimetilfosforil)-3-metoxipirazin-2-amina A una solución de 5-bromo-3-metox¡pirazin-3-ilamina (0.204 g, 1.00 mmol) en 4 mi DMF se agregó óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 1.10 mmol), acetato de paladio (1 1.0 mg, 0.0490 mmol), XANTFOS (35.0 mg, 0.0600 mmol), y fosfato de potasio (0.233 g, 1.10 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de amonio 7N en metanol:diclorometano) para producir el producto deseado (126 mg, 63% rendimiento). 6- cloro-N3-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazin-2-il]-N5-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-1 ,2,4-triazin-3,5-diamina: Una mezcla de 3,6-dicloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-1 ,2,4-triazin-5-amina (preparada como en el Ejemplo 106: 0.7 mmol), 5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazin-2-amina (0.7 mmol) y ácido camforsulfónico (0.7 equivalentes), se sometió a reflujo durante 20-48 horas en 2-propanol. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, disolvió en diclorometano y lavó con una solución acuosa de Na2C03. Se secó el extracto de diclorometano sobre MgS04 y evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa. EJEMPLO 111: N5-[4-(d¡metilfosforil)-2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-N3-{2-metox¡-4-[(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil]fenil}-6-metil-1 ,2,4-triazin-3,5-diamina: 4-(dimetilfosforil)-2-(propan-2-iIsulfonil) anilina: 4-bromo-1 -nitro-2-(propan-2-ilsulfanil)benceno: A 0 grados, a una solución de agitación de 4-bromo-2-floronitrobenceno (2.0 g, 9.1 mmol) en DCM, se agregó propan-2-tiolato de sodio (2.0 g, 20 mmol) en dos porciones. La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y agitó durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro para jeringa. Se aisló el producto mediante HPLC preparativa (agua/acetonitrilo) como un sólido de color amarillo brillante (0.8 g, 2.9 mmol, 32% rendimiento). 4-bromo-1 -nitro-2-(propan-2-ilsulfonil)benceno: A una solución de agitación de 4-bromo-1 -nitro-2-(propan-2-ilsulfanil)benceno (0.8 g, 2.9 mmol) en ácido acético (10 mi), se agregó peróxido de hidrógeno (30% de solución acuosa, 0.6 mi, 5.8 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 110 grados C durante 2 horas en baño de aceite. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de sulfato de sodio saturada y basificó con solución de bicarbonato de sodio saturada. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfsto de sodio. Se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida y el residuo se utilizó para la siguiente reacción de etapa sin purificación adicional.
Oxido de dimetil[4-nitro-3-(propan-2-ilsulfonH)fenil]fosfano A una solución de agitación de 4-bromo-1 -nitro-2-(propan-2-ilsulfonil)benceno (0.44 g, 1.6 mmol) y óxido de dimetilfosfina (0.15 g, 1.9 mmol) en 1 mi de DMF, se agregó fosfato de potasio (0.37 g, 1.8 mmol), Pd(OAc)2 (18 mg, 0.08 mmol), Xantfos (55 mg, 0.10 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 110 grados C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y filtró a través de Celite. Se aisló el producto deseado a través HPLC preparativa para proporcionar un sólido de color amarillo parduzco (0.24 g, 55% rendimiento). 4-(dimetilfosforil)-2-(propan-2-ilsulfonil)anilina: A una solución de óxido de dimetil[4-nitro-3-(propan-2-ilsulfoni!)fenil]fosfano (0.24 g, 0.88 mmol) en etanol, se agregó Pd sobre carbono (10% p/p, 24 mg) y agitó bajo hidrógeno durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 100 mg del producto deseado (50% rendimiento). 5-cloro-N-{2-metox¡-4-[(4-met¡lpiperazin-1-il)sulfonil]fenH}-6-metil-1 ,2,4-triazin~3-amina A una solución de 5-cloro-6-metil-1 ,2,4-triazin-3-amina (2.00 mmol) en 8 mi de tolueno, se agregaron 4-(dimetilfosforil)-2-(propan-2-ilsulfonil)anilina (2.20 mmol), acetato de paladio (22.4 mg, 0.0100 mmol), XANTFOS (69.4 mg, 0.120 mmol), y carbonato de cesio (2.20 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y puede someterse a microondas a 100°C hasta la formación del producto deseado. La mezcla de reacción después concentró y purificó mediante cromatografía en gel de sílice.
N5-[4-(dimetilfosforil)-2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-N3-{2-metoxi-4-[(4-metilpiperazin-1 -il)sulfon¡l]fenil}-6-metil-1 ,2, 4-triazin-3, 5-diamina: A una solución de 5-cloro-N-{2-metoxi-4-[(4-metílpiperazin-1 -il)sulfonil]fenil}-6-metil-1 ,2,4-triazin-3-amina (0.035 g, 0.1 1 mmol) en 1 mi de 2-metoxietanol en un vial, se agregó 2-metox¡-4-[(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil]anilina (0.020 g, 0.085 mmol). Se selló el vial y calentó la reacción a 90°C hasta la formación del compuesto deseado. La reacción después se enfrió rápidamente con solución de NaOH 1N y la solución extraída de acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, lavaron con solución de cloruro de sodio saturada, secaron con sulfato de sodio, filtraron concentraron. Se purificó el residuo crudo mediante cromatografí en gel de sílice.
EJEMPLO 112: 6-cloro-N3-[5-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N5-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-1 ,2,4-triazin-3,5-d iamina: 5- (dimetilfosforil)-2-metoxianilina A una solución de 5-bromo-2-metoxianiiina (0.404 g, 2.00 mmol) en 8 mi DMF, se agregaron óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 2.20 mmol), acetato de paladio (22.4 mg, 0.0100 mmol), XANTFOS (69.4 mg, 0.120 mmol), y fosfato de potasio (0.467 g, 2.20 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-20% de amonio 7N en metanol: diclorometano) para producir el producto deseado (0.365 g, 85% rendimiento). 6- cloro-N3-[5-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N5-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-1 ,2,4-triazin-3,5-diamina: Una mezcla de 3,6-dicloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-1,2,4-triazin-5-amina (preparada como en el Ejemplo 104: 0.7 mmol), 5-(dimetilfosforil)-2-metoxianilina (0.7 mmol) y ácido camforsulfónico (0.7 equivalentes), se sometió a reflujo durante 20-48 horas en 2-propanol. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, disolvió en diclorometano y lavó con una solución acuosa de Na2C03. Se secó el extracto de diclorometano sobre MgS04 y evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 113: 6-cloro-N3-[4-(dimetilfosforil)-2-met¡lfenil]-N5-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-1 ,2,4-triazin-3,5-d ¡amina: 4-(d¡metHfosforil)-2-metilanilina: A una solución de 4-bromo-2-metilanilina (0.372 g, 2.00 mmol) en 8 mi de DMF, se agregó óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 2.20 mmol), acetato de paladio (22.4 mg, 0.0100 mmol), XANTFOS (69.4 mg, 0.120 mmol), y fosfato de potasio (0.467 g, 2.20 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-20% de amonio.7N en metanol:diclorometano) para producir el producto deseado (0.313 g, 85% rendimiento). 6-cloro-N3-[4-(dimetilfosforil)-2-metilfenil]-N5-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-1 ,2,4-triazin-3,5-diamina: Una mezcla de 3,6-dicloro-N-[2-(propan-2-ilsu!fonil)fenil]-1 , 2 ,4-triazin-5-amina (preparada como en el Ejemplo 106: 0.7 mmol), 4-(dimetilfosfor¡l)-2-met¡lanilina (0.7 mmol) y ácido camforsulfónico (0.7 equivalentes), se sometió a reflujo durante 20-48 horas en 2-propanol. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, disolvió en diclorometano y lavó con una solución acuosa de Na2C03. Se secó el extracto de diclorometano sobre MgS0 y evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 114: 6-cloro-N3-[4-(dimetilfosforil)-2-etilfenil]-N5-[2-(propan-2-ilsul fon¡l)fe ni l]-1 ,2, 4-triazin-3,5 -diamina: 4-(dimetHfosforil)-2-etilanilina: A una solución de 4-bromo-2-etilanilina (0.400 g, 2.00 mmol) en 8 mi DMF, se agregó óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 2.20 mmol), acetato de paladio (22.4 mg, 0.0100 mmol), XANTFOS (69.4 mg, 0.120 mmol), y fosfato de potasio (0.467 g, 2.20 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-20% de amonio 7N en metanokdiclorometano) para producir el producto deseado (0.308 g, 78% rendimiento). 6-cloro-N3-[4-(dimetilfosforil)-2-etilfenil]-N5-[2-(propan-2- ilsulfonil)fenil]-1 ,2,4-triazin-3,5-diamina: Una mezcla de 3,6-dicloro-N-[2-(propan-2-¡lsulfonil)fenil]-1,2,4-triaz¡n-5-am¡na (preparada como en el Ejemplo 106: 0.7 mmol), 4-(d¡metilfosforil)-2-etilan¡lina (0.7 mmol) y ácido camforsulfónico (0.7 equivalentes), se sometió a reflujo durante 20-48 horas en 2-propanol. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, disolvió en diclorometano y lavó con una solución acuosa de Na2C03. Se secó el extracto de diclorometano sobre MgS04 y evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 115: 6-cloro-N3-[4-(dimetilfosforil)-2-(trifluorometoxi)fenil]-N5-[2-(propan-2-i!sulfonil)fenii]-1,2,4-triazin-3,5-diamina: 4-(dimetilfosforil)-2-(trifluorometoxi)anilina A una solución de 4-yodo-2-(tr¡fluorometoxi)anilina (0.606 g, 2.00 mmol) en 8 mi DMF, se agregó óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 2.20 mmol), acetato de paladio (22.4 mg, 0.0100 mmol), XANTFOS (69.4 mg, 0.120 mmol), y fosfato de potasio (0.467 g, 2.20 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-20% de amonio 7N en metano diclorometano) y acidificó con HCI en metanol para producir el producto deseado como su sal de clorhidrato (0.573 g, 98% rendimiento). 6-cloro-N3-[4-(dimetilfosfor¡l)-2-(trifluorometoxi)fenil]-N5-[2-(propan-2-ilsulfonil)feni¡]-1 ,2,4-triazin-3,5-diamina: Una mezcla de 3,6-dicloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-1 ,2,4-triazin-5-amina (preparada como en el Ejemplo 106: 0.7 mmol), 4-(dimetilfosforil)-2-(trufluoroetoxi)anilina (0.7 mmol) y ácido camforsulfónico (0.7 equivalentes), se sometió a reflujo durante 20-48 horas en 2-propanol. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, disolvió en diciorometano y lavó con una solución acuosa de Na2C03. Se secó el extracto de diciorometano sobre MgS04 y evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa. EJEMPLO 116: 6-cloro- 3-[2-cloro-4-(d¡metilfosforil)fenil]-N5-[2-(propan-2-ilsulfonil)fen¡l]-1 ,2,4-triazin-3,5-d ¡amina: 2-cloro-4-(dimetilfosforil)anilina: A una solución de 2-cloro-4-yodoanilina (0.507 g, 2.00 mmol) en 8 mi DMF, se agregó óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 2.20 mmol), acetato de paladio (22.4 mg, 0.0100 mmol), XANTFOS (69.4 mg, 0.120 mmol), y fosfato de potasio (0.467 g, 2.20 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-20% de amonio 7N en metanol:diclorometano) para producir el producto deseado (0.340 g, 83% rendimiento). 6-cloro-N3 -[2-cloro-4-(di metil fosforil) fenil]-N5-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-1 ,2,4-triazin-3,5-diamina Una mezcla de 3,6-dicloro-N-[2-(propan-2-¡lsulfonil)fenil]-1 ,2,4-triazin-5-amina (preparada como en el Ejemplo 106: 0.7 mmol), 2-cloro-4-(dimetilfosforil)anilina (0.7 mmol) y ácido camforsulfónico (0.7 equivalentes), se sometió a reflujo durante 20-48 horas en 2-propanol. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, disolvió en diclorometano y lavó con una solución acuosa de N2C03. Se secó el extracto de diclorometano sobre MgS04 y evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 117: 6-cloro-N3-[4-(dimetilfosforil)-2-fluorofenil]-N5-[2-(propan-2-¡lsulfonil)fenil]-1 ,2,4-triazin-3,5-diamina: 4-(dimetilfosforil)-2-fluoroanilina: A una solución de 4-bromo-2-fluoroanilina (0.380 g, 2.00 mmol) en 8 mi DMF, se agregó óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 2.20 mmol), acetato de paladio (22.4 mg, 0.0100 mmol), XANTFOS (69.4 mg, 0.120 mmol), y fosfato de potasio (0.467 g, 2.20 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-20% de amonio 7N en metanokdiclorometano) para producir el producto deseado (73.5 mg, 20% rendimiento). 6-cloro-N3-[4-(dimetitfosforil)-2-fluorofenil]-N5-[2-(propan-2-¡lsulfonil)fenil]-1 ,2,4-triazin-3,5-diamina: Una mezcla de 3,6-dicloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-1,2,4-triazin-5-amina (preparada como en el Ejemplo 106: 0.7 mmol), 4-(dimetilfosforil)-2-fluoroanilina (0.7 mmol) y ácido camforsulfónico (0.7 equivalentes), se sometió a reflujo durante 20-48 horas en 2-propanol. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, disolvió en diclorometano y lavó con una solución acuosa de Na2C03. Se secó el extracto de diclorometano sobre MgS0 y evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 118: 6-cloro-N3-[4-(1-etil-4-óxido-1 ,4-azafosflna-4-il)-2-metox¡ fenil]-N5-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-1,2,4-triazin-3,5-diamina: 4-(1 -etil-4-óxido- 1 , 4-azafosf¡na-4-il)-2-metoxianilina (3-metox¡-4-nitrofenil)fosfonato de dietilo: A una solución de 5-cloro-2-nitroanisol (1.00 g, 5.33 mmol) en 20 mi DMF se agregó dietilfosfito (0.809 g, 5.86 mmol), acetato de paladio (0.060 g, 0.27 mmol), XANTFOS (0.185 g, 0.320 mmol), y fosfato de potasio (1.24 g, 5.86 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-45% de acetato de etilo:heptano) para producir el producto deseado (0.504 g, 33% rendimiento).
Dicloruro de (3-metoxi-4-nitrofenil)fosfónico: A una solución de (3-metoxi-4-nitrofenil)fosfonato de dietilo (4.54 g, 15.7 mmol) en 1.2 mi DMF se agregó cloruro de tionilo (5.7 mi, 78.5 mmol). Se equipó el matraz de reacción con un condensador de reflujo y se calentó la mezcla a reflujo. Después 2 h a reflujo, se enfrió la reacción a temperatura ambiente y concentró in vacuo. El aceite crudo se redisilvió en CH2CI2 y se agregó heptano para precipitar el compuesto deseado. Se decantó la solución clara y recolectó el precipitado y secó para producir el compuesto deseado como un sólido de color blanco (1.39 g, 33% rendimiento).
Oxido de dietenil(3-metoxi-4-nitrofenil)fosfano: A una solución de dicloruro de (3-metoxi-4-nitrofenil)fosfónico (1.39 g, 5.15 mmol) en 15 mi THF a -78°C bajo nitrógeno, se agregó lentamente bromuro de vinilmagnesio (10.3 mi, 1.0 M en THF). Después se completó la adición, la reacción se agitó a -78°C durante una hora adicional. Se enfrió rápidamente la mezcla de reacción se detuvo mediante la adición de NH4CI saturado (20 mi) y se extrajo la mezcla con CH2CI2. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con NaOH 1 M, salmuera, y secaron sobre MgS04. Se filtraron los extractos orgánicos y concentraron para proporcionar óxido de dietenil(3-metoxi-4-nitrofenil)fosfano (0.982 g, 75%). 4-óxido de 1 -etil-4-(3-metoxi-4-nitrofenil)-1 ,4-azafosfina: óxido de dietenil(3-metoxi-4-nitrofenil)fosfano (0.480 g, 1.94 mmol), hidrocloruro de etilamina (0.174 g, 2.12 mmol), y NaOH 1N (2 mi) se disolvieron en 50% de THF acuoso (5 mi) y calentaron a 105°C bajo nitrógeno. Después una hora, se agregó otra porción of bencilamina a la mezcla de reacción. Se sometió la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h adicionales, y después se enfrió a temperatura ambiente. Se dividió la mezcla de reacción entre NaHC03 y CH2CI2 saturado acuoso. Se lavó la fase acuosa una vez con CH2CI2 y combinaron las capas orgánicas. Se lavaron los extractos orgánicos con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de amonio 7N en metanol:diclorometano) para producir el compuesto (0.267 g, 46% rendimiento). 4-(1 -etil-4-óxido-1 , 4-azafosfina-4-H)-2-metoxianilina: A una solución de 4-óxido de 1 -etil-4-(3-metoxi-4-nitrofenil)-1 ,4-azafosfina (0.267 g, 0.895 mmol) en 5 mi de etanol, se agregaron 10% de Pd/C (27 mg) y HCI 2.5 M en etanol (1.43 mi). Se equipó el matraz con un septo, evacuó, y rellenó con hidrógeno. Se equipó el matraz con un balón de hidrógeno y se agitó la reacción durante 3 h. Después se evacuó el matraz y rellenó con nitrógeno. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y concentró para proporcionar el compuesto crudo como la sal de clorhidrato, la cual se utilizó sin purificación. 6-cloro-M3-[4-(1 -et¡l-4-óxido-1 ,4-azafosfina-4-¡l)-2-metoxifenil]-N5-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-1 , 2, 4-triazin-3,5-diamina Una mezcla de 3,6-dicloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-1 ,2,4-tri azi ?-5-a mina (preparada como en el Ejemplo 106: 0.7 mmol), 4-( 1 -etil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-4-il)-2-metoxianilina (0.7 mmol) y ácido camforsulfónico (0.7 equivalentes), se sometió a reflujo durante 20-48 horas en 2-propanol. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, disolvió en diclorometano y lavó con una solución acuosa de Na2C03. Se secó el extracto de diclorometano sobre MgS04 y evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa. EJEMPLO 119: 6-cloro-N3-[2-metoxi-4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1 -il)fenil]-N5-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-1 ,2,4-triazin-3,5-d ¡amina: 2-metoxi-4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1 -il)anilina 4-óxido de 1-benc¡l-4-metil-1 ,4-azafosfina: A una solución de discloruro metilfosfónico (10.0 g, 75.2 mmol) en CH2CI2 a -78°C, se agregó bromuro de vínilmagnesio (175 mi, 1.0 M en THF) vía un embudo de adición durante 4 h. Se entibió la solución a 0°C y enfrió rápidamente con una cantidad mínima de NH4CI saturado. Se filtró la mezcla a través una almohadilla de gel de sílice y se extrajo el sílice con 10% de amonio 7N en metanol:diclorometano. Se concentró la solución bajo presión reducida para producir óxido de metildivinilfosfina como un aceite de color amarillo viscoso que se utilizó sin purificación. Se calentó una solución de óxido de metildivinilfosfina (1.16 g, 10.0 mmol) y bencilamina (1.20 mi, 11.0 mmol) en 1:1 THF/agua (25 mi) a reflujo durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción ¡n vacuo y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de amonio 7N en metanol:diclorometano) para producir 1 -bencil-4-metil- [1 ,4]azafosfina-4-óxido como un sólido de color blanco (1.57 g, 70% rendimiento). 4-metil-[1 ,4]azafosfina-4-óxido: Se cargó un matraz con 1-bencil-4-metil-[1 ,4]azafosfina-4-óxido (1.00 g, 4.47 mmol) y 10% Pd/C (100 mg). Se evacuó el matraz y llenó con nitrógeno. Se agregó metanol anhidro (18 mi) al matraz y equipó el matraz con un condensador de reflujo con una entrada de nitrógeno. Se agregó formiato de amonio (2.25 g, 35.8 mmol) en una porción a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla resultante a reflujo durante 2 h. La reacción se filtró a través una almohadilla de Celite y se lavó el Celite con 2 x 5 mi de metanol. El filtrado combinado y lavado se evaporó in vacuo. Se purificó el residuo crudo mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de amonio 7N en metanol:diclorometano) para producir 4-metil-[1 ,4]azafosfina-4-óxido como un gel de color amarillo (0.589 g, 99% rendimiento). 4-óxido de 1 -(3-metoxi-4-nitrofenil)-4-metil-1 ,4-azafosfina: Una mezcla de 4-metil-[1 ,4]azafosfina-4-óxido (133 mg, 1.00 mmol), 5-fluoro-2-nitroanisol (340 mg, 2.00 mmol), K2C03 (345 mg, 2.50 mmol), y DMF (5 mi), se calentó a 50°C. Después 2 h, Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-5% de amonio 7N en metanolrdiclorometano) para producir 4-óxido de 1 -(3-metoxi-4-nitrofenil)-4-metil-1 ,4-azafosfina como un sólido de color amarillo brillante (272 mg, 96% rendimiento). 2-metoxi-4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1 -i I) anilina: Se agregó a un recipiente a presión 4-óxido de 1 -(3-metoxi-4-nitrofenil)-4-metil-1 ,4-azafosfina (272 mg, 0.960 mmol), etanol (5 mi), y 10% de Pd/C (50 mg). Se conectó el recipiente a un aparato de Parr, evacuóo, y rellenó con nitrógeno. El recipiente después se evacuó y llenó con gas de hidrógeno a presión de 50 psi. Se sacudió la mezcla de reacción bajo 50 psi durante 4 h. Se filtró la mezcla a través de Celite a un matraz que contiene HCI en etanol. La concentración del filtrado proporcionó 2-metoxi-4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1 -i I ) a n i I i n a como un sólido de color gris (21 1 mg, 87% rendimiento). 6-cloro-N3-[2-metoxi-4-(4-metil-4-óxido-1 , 4-azafosfina-1 -ií)fenil]-N5-l2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-1 ,2,4-triazin-3,5-diamina: Una mezcla de 3,6-dicloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-1 ,2,4-triazin-5-amina (preparada como en el Ejemplo 106: 0.7 mmol), 2-metoxi-4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1 -il)anilina (0.7 mmol) y ácido camforsulfónico (0.7 equivalentes), se sometió a reflujo durante 20-48 horas en 2-propanol. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, disolvió en diclorometano y lavó con una solución acuosa de Na2CO^. Se secó el extracto de diclorometano sobre MgS04 y evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 120: 6-cloro-N3-{2-metoxi-4-[4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosf ina-1 -¡l)piperidin-1 - il]fenil}-N5-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-1 ,2,4-triazin-3,5-diamina: 2-metoxi-4-[4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1 -il)piperidin-1 -il]anilina: 4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo: Se calentó una solución de óxido de metildivinilfosfina (140 mg, 1.21 mmol) y 1 -boc-4-aminopiperidina (265 mg, 1.33 mmol) en 1:1 THF/agua (3 mi) a reflujo durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de amonio 7N en metanol:diclorometano) para producir el compuesto deseado como un sólido de color blanco (178 mg, 38% rendimiento). 4-óxido de 1 -[1 -(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il]-4-metil-1 , 4-azafosfina: A una solución de agitación de 4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1 -i I ) p ipe rid i n - 1 -carboxilato de tere-butilo (178 mg, 0.563 mmol) en CH2CI2 (2 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.5 mi). Después 20 min, se concentró la solución y redisilvió el residuo resultante en DMF (2 mi). Se agregó carbonato de potasio (160 mg, 1.16 mmol) en porciones a la solución de agitación seguido por 5-fluoro-2-nitroanisol (158 mg, 0.930 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 50°C. Después 2 h, Se concentró la mezcla de reacción y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de amonio 7N en metanol:diclorometano) para producir el compuesto como un sólido de color amarillo brillante (176 mg, 86% rendimiento). 2-metoxi-4-[4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1 -il)piperidin-1 -iljanilina: Se agregó a un recipiente a presión 4-óxido de 1-[1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il]-4-metil-1 ,4-azafosfina (176 mg, 0.485 mmol), etanol (5 mi), y 10% de Pd/C (50 mg). Se conectó el recipiente a un aparato de Parr, evacó, y rellenó con nitrógeno. El recipiente después se evacuó y llenó con gas de hidrógeno a presión de 50 psi. Se sacudió la mezcla de reacción bajo 50 psi durante 4 h. Se filtró la mezcla a través de Celite a un matraz que contiene HCI en etanol. La concentración del filtrado proporcionó el compuesto como un sólido de color gris (178 mg, 98% rendimiento). 6-cloro-N3-{2-metoxi-4-[4-(4-metil-4-óxido-1 ,4-azafosfina-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}-N5-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-1 ,2, 4-triazin-3,5-diamina: Una mezcla de 3,6-dicloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-1 ,2 ,4-triazin-5-am¡na (preparada como en el Ejemplo 106: 0.7 mmol), 2-metoxi-4-[4-(4-meti1-4-óxido-1,4-azafosfina-1-il)piperidin-1-iljanilina (0.7 mmol) y ácido camforsulfónico (0.7 equivalentes), se sometió a reflujo durante 20-48 horas en 2-propanol. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, disolvió en diclorometano y lavó con una solución acuosa de Na2C03. Se secó el extracto de diclorometano sobre MgS04 y evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 121: 6-cloro-N3-[4-(dietilfosforil)-2-metoxifenil]-N5-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenilJ-1 ,2,4-triazin-3,5-diamina: 4-(dietilfosforil)-2-metox ¡anilina: A una solución de 4-bromo-2-metoxianilina (0.100 g, 0.495 mmol) en 2 mi DMF, se agregó óxido de dietilfosfina (0.0730 g, 0.544 mmol), acetato de paladio (5.6 mg, 0.025 mmol), XANTFOS (17.2 mg, 0.030 mmol), y fosfato de potasio (0.116 g, 0.544 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno, y sometió a microondas a 150°C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-12% de amonio 7N en metanol:diclorometano) y se concentraron las fracciones. Se acidificó el residuo con HCI 2.5 M en etanol y se concentró la solución para proporcionar 4-(dietilfosforil)-2-metoxianilina como la sal de clorhidrato (0.132 g, 91 % rendimiento). 6-cloro-N3-[4-(dietilfosforil)-2-metoxifenil]-N5-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-1 ,2,4-triazin-3, 5-diamina: Una mezcla de 3,6-dicloro-N-[2-(propan-2-ilsulfonil)fenil]-1 ,2,4-triazin-5-amina (preparada como en el Ejemplo 106: 0.7 mmol), 4-(dietilfosforil)-2-metoxian¡lina (0.7 mmol) y ácido camforsulfónico (0.7 equivalentes), se sometió a reflujo durante 20-48 horas en 2-propanol. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, disolvió en diclorometano y lavó con una solución acuosa de Na2C03. Se secó el extracto de diclorometano sobre MgS04 y evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa.
EJEMPLO 122: Síntesis del Compuesto 5: El compuesto 5 puede sintetizarse como se indica Esquema de Reacción 122 (más adelante).
Esquema de Reacción 122 Síntesis de 1 1 A una solución de 2-yodoanilina (1.0 equivalentes) y óxido de dimetilfosfina (1.1 equivalentes) en DMF se agregaron fosfato de potasio (1.1 equivalentes), acetato de paladio/Xantfos (catalítico). Se agitó la reacción a 150°C durante 3 horas y enfrió a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente y el residuo se trabajo con DC /agua. El producto crudo se purificó con una columna (EtOAc/MeOH 10:1) para dar 1 como un sólido de color marrón (80% rendimiento).
Síntesis de 2: 2,4,5-tricloropirimidina (1.57 equivalentes), 1 (1.0 equivalentes), y carbonato de potasio (3.14 equivalentes) en DMF se agitó a 60°C durante 5 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla y concentró el filtrado. Se purificó el residuo con ISCO (DCM/MeOH 20:1) para dar 2 como un sólido de color amarillo (61% rendimiento).
Síntesis de 3: Se agitaron 5-fluoro-2-nitroanisol (1.0 equivalentes), 1-metil-4-(piperidin-4-il)piperazina (1.0 equivalentes), y carbonato de potasio (2.0 equivalentes) en DMF a 120°C durante 6 horas y después se enfriaron a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla y evaporó. El producto crudo se cristalizó del etanol para dar 3 como un sólido de color amarillo (72% rendimiento).
Síntesis de 4: 4 Se agregó paladio sobre carbono activado a una solución de 3 en etanol bajo nitrógeno. La suspensión después se sacudió bajo hidrógeno (50 psi) durante 3 horas. Se filtró la mezcla y evaporó la filtración para dar 4 como un sólido de color púrpura en un rendimiento cuantitativo.
Síntesis de 5: Una solución de 2 (1.0 equivalentes), 4 (1.4 equivalentes), y HCI 2.5 M en etanol (exceso) en 2-metoxietanol se selló y calentó a 120°C con agitación durante 5.5 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se repitió 5 veces y combinó. Se filtró la mezcla y evaporó. Se agregó Na2C03 saturado, seguido por DCM con agitación vigoroza. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con DCM. Se secaron los orgánicos, evaporaron y cromatografiaron [EtOAc/MeOH (amonio 7M) 20:1] para dar un sólido de color amarillo. Se agregó EtOAc y se sometió la suspensión a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la filtración dio un sólido, la cual se disolvió en DCM, filtró, y evaporó para producir 5 como un sólido grisáceo (66% rendimiento).
EJEMPLO 123: Evaluación Biológica de los Compuestos Los compuestos de la invención se evalúan en una variedad de análisis para determinar sus actividades biológicas. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden probarse para que su capacidad para inhibir varias proteínas cinasas de interés. Algunos de los compuestos probados exhibieron actividad nanomolar potente contra las siguientes cinasas: ALK y c-Met. Además, algunos de estos compuestos se protegen para la actividad antiproliferativa en el Karpas-299 humano y en las líneas celulares del linfoma SU-DHL-1 humano y demostraron actividad en el intervalo de 1-100 nM. Los compuestos pueden también evaluarse para sus efectos inhibidores citotóxicos o crecimiento sobre células tumorales de interés, por ejemplo, como se describe más detalladamente más adelante y como se muestra antes para algunos compuestos representativos. Ver por ejemplo, el documento WO 03/000188, páginas 115 - 136, el contenido completo del cual se incorpora en la presente por referencia.
Algunos compuestos representativos de la invención se representan más adelante: ?? ?? Los siguientes compuestos representativos se sintetizaron y probaron para la inhibición de la cinasa contra un panel de cinasas y algunas también probadas en varias líneas celulares. Muchos de los compuestos se encontraron para ser activos en ensayos in vitro.
Inhibición de la cinasa Más específicamente, los compuestos descritos en la presente se protegen para la actividad de la inhibición de la cinasa como sigue. Las cinasas adecuados para uso en siguiente el protocolo incluyen, pero no se limitan a: ALK, Jak2, b-Raf, c-Met, Tie-2, FLT3, Abl, Lck.'Lyn, Src, Fyn, Syk, Zap-70, Itk, Tec, Btk, EGFR, ErbB2, Kdr, FLT1, Tek, InsR, y AKT.
Las cinasas se expresan como los dominios de la cinasa o constructos de longitud completa fusionados a la S-transferasa de glutationa o proteínas de fusión marcada con poliHistidina en E. Coli o sistemas de expresión de cinco Baculovirus-Altos. Son purificadas a homogeneidad cercana por cromatografía de afinidad como se describe previamente (Lehr y colaboradores, 1996; Gish y colaboradores, 1995). A veces, las cinasas son co-expresadas o mezcladas con polipéptidos reguladores purificados o parcialmente purificados antes de la medida de actividad.
La actividad e inhibición de la cinasa pueden medirse por protocolos establecidos (ver por ejemplo, Braunwalder y colaboradores, 1996). En tales casos, la transferencia de 33P04 de ATP a los sustratos sintéticos poly(Glu, Tyr) 4:1 o poly(Arg, Ser) 3:1 unidos a la superficie bioactiva de placas de microtítulo se toma como una medida de actividad enzimática. Después de un período de incubación, la cantidad de fosfato transferida es medida por el primer lavado de la placa con 0.5% de ácidos fosfóricos, agregando centelleante líquido, y después contando en un detector de centelleo líquido. El Cl50 es determinado por la concentración del compuesto que cause una reducción del 50% en la cantidad de 33P incorporado sobre el sustrato ligado a la placa.
Otros métodos que confían en la transferencia del fosfato al sustrato de péptido o polipéptido que contiene tirosina, serina, treonina o histidina, solo, en combinación entre sí, o en combinación con otros aminoácidos, en la solución o inmovilizado (es decir, fase sólida) también son útiles.
Por ejemplo, la transferencia del fosfato a un péptido o polipéptido puede también detectarse utilizando proximidad de centelleo, polarización de fluorescencia y fluorescencia resuelta en tiempo homogénea. Alternativamente, la actividad de la cinasa puede medirse utilizando los métodos basados en anticuerpo en los cuales un anticuerpo o polipéptido se utiliza como un reactivo para detectar el polipéptido marcado fosforilado.
Para información antecedente adicional sobre tales metodologías de en sayo, ver por ejemplo, Braunwalder y colaboradores, 1996, Anal. Biochem. 234(1):23; Cleaveland y colaboradores, 1990, Anal Biochem. 190(2):249 Gish y colaboradores (1995). Protein Eng. 8(6):609 Kolb y colaboradores (1998). Drug Discov. Toda V. 3:333 Lehr y colaboradores (1996). Gene 169(2):27527 - 87 Seethala y colaboradores (1998). Anal Biochem. 255(2):257 Wu y colaboradores (2000).
La inhibición de la actividad de la tirosina cinasa de ALK puede demostrarse utilizando métodos conocidos. Por ejemplo, en un método, los compuestos pueden probarse para que su capacidad para inhibir la actividad de la cinasa de ALK expresado pro baculovirus utilizando una modificación del protocolo de ELISA descrito para trkA Angeles, T.S. y colaboradores, Anal. Biochem. 1996, 236, 49-55, que se incorpora en la presente por referencia. La fosforilación del sustrato, fofolipasa C-gamma (PLC-?) generada como una proteína de fusión con glutationa-S-transferasa (GST) como se describe en rotin, D. y colaboradores, EMBOJ. 1992, 11, 559-567, que se incorpora por referencia, puede detectarse con el anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con europio y medido por fluorescencia resuelta en tiempo (TRF). En este ensayo, la placa de 96 pozos es cubierta con 100 µ?/pozo de 10 pg/ml de sustrato (fosfolipasa C-? en salina tris-amortiguada. La mezcla de ensayo (volumen total = 100 µ?/????) que consiste de 20 nM de HEPES (pH 7.2, 1 µ???? (nivel de Km), 5 nM de MnCI2, 0.1% de BSA, 2.5% de DMSO, y varias concentraciones del compuesto de prueba entonces se agregan a la placa de ensayo. La reacción es iniciada agregando la enzima (30 ng/ml de ALK) y dejando proceder a 37 grados C por 15 minutos. La detección del producto fosforilado puede realizarse agregando 100 µ?/???? del anticuerpo PT66 marcado con Eu-N1 (Perkim Elmer # AD0041). La incubación a 37 grados C entonces procede para una hora, seguido por la adición de 100 µ? de solución mejorada (por ejemplo Wallac # 1244-105). La placa se agita suavemente y después de treinta minutos, la fluorescencia de la solución resultante puede medirse (por ejemplo utilizando lector de la placa multimarcabel EnVision 2100 (o 2102) de Perkin Elmer).
El ensayo de datos puede entonces realizarse. Los valores de Cl50 pueden calcularse trazando la inhibición del por ciento contra log10 de la concentración del compuesto.
La inhibición de la actividad de la tirosina cinasa ALK puede también medirse utilizando el dominio de cinasa recombinante de ALK en analogía al ensayo de la cinasa VEDG-R descrito en J. Wood y colaboradores, Cáncer Res 2000, 60, 2178-2189. Los ensayo de enzima in vitro utilizan tirosina cinasa de proteína GST-ALK pueden realizarse en placa de 96 pozos como un ensayo de unión en 20 m de MTris.HCI, pH 7.5, 3 mM de MgCI2, 10 mM de MnCI2, 1 nM de DTT, 0.1 pCi/ensayo ( = 30 µ? [?-33?]-???, 2 µ? de ATP, 3 pg/ml de poly (Glu, tyr 4:1) Poly-EY (sigma P-0275), 1% de DMSO, 1% de DMSO, 25 ng de enzima ALK. Los ensayos pueden incubarse por 10 minutos, a temperatura ambiente. Las reacciones pueden terminadas agregando 50 µ? de 125 mM de EDTA, y la mezcla de reacción puede transferirse sobre una placa de MAIP Multiscreen (Millipore, Bedford, MA) humedecido previamente con metanol, y rehidratado durante 5 minutos con agua. Seguido del lavado (0.5% de H3P0 ), puede contarse las placas en un contador de centelleo líquido. Los valores Cl50 son calculados por el ensayo de regresión lineal de la inhibición del porcentaje.
Ensayo Basado en Células Ciertos compuestos de la invención también se han demostrado por efectos inhibidores citotóxicos o crecimiento sobre tumor y otras líneas celulares del cáncer y así pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades proliferativas de célula. Los compuestos se prueban parí determinar la actividad antitumoral utilizando ensayos in vivo e in vitro que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Generalmente, las pantallas iniciales de los compuestos para identificar fármacos anticáncer candidato se realizan en ensayos celulares. Los compuestos identificados como que tienen actividad antiproliferativa en tales ensayos basados en células pueden entonces probar posteriormente en organismos enteros para actividad y toxicidad antitumoral. Hablando en términos generales, los tamices basados en células pueden realizarse más rápido y rentablemente con relación a los ensayo que utilizan organismos enteros. Para los propósitos de la invención, los términos actividad "antitumoral" y "anticáncer" se utilizan alternativamente.
Los métodos basados en células para medir la actividad antiproliferativa son bien conocidos y pueden utilizarse para la caracterización comparativa de los compuestos de la invención. En general, la proliferación celular y ensayo de viabilidad de célula se diseñan para proporcionar una señal perceptible cuando las células son metabólicamente activas. Los compuestos pueden probarse para la actividad antiproliferativa midiendo cualquier disminución observada de la actividad metabólica de las células después de la exposición de las células al compuesto. Los métodos usados generalmente incluyen, por ejemplo, medida de integridad de membrana (como una medida de viabilidad celular) (por ejemplo utilizando exclusión de azul de tripano) o medida de síntesis de AD (por ejemplo midiendo la incorporación de BrdU o 3H-timidina).
Algunos métodos para ensayar la proliferación celular usan un reactivo que se convierte en un compuesto detectabel durante la proliferación celular. Los compuestos preferidos particularmente son sales de tetrazolio e incluyen sin limitación bromuro de MTT (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), MTS (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximethoxifenil)-2-(4-sulfofen i l)-2H -tetrazolio), XTT (2,3-bis(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazolio-5-carboxanilida), INT, NBT, y NTV (Bernas y colaboradores Biochim Biophys Acta 1451 (1 ):73-81 , 1999). Los ensayos más usados comúnmente utilizan las sales de tetrazolio para detectar la proliferación celular mediante la detección del producto de la conversión enzimática de las sales de tetrazolio en los derivados de azul de formazán, que son detectados fácilmente por métodos espectroscópicos (Mosman. J. Immunol. Methods. 65:55-63, 1983).
Otros métodos para ensayar la proliferación celular involucran incubar células en un medio de crecimiento deseado con y sin los compuestos a ensayarse. Las condiciones de crecimiento para varias células procarióticas y eucarióticas son bien conocidas por el experto en la técnica (Ausubel y colaboradores Current Protocols in Molecular Biology. Wiley and Sons. 1999; Bonifacino y colaboradores Current Protocols in Cell Biology. Wiley and Sons. 1999 ambos incorporados en la presente por referencia). Para detectar la proliferación celular, las sales de tetrazolio se agregan a las células cultivadas incubadas para permitir la conversión enzimática al producto perceptible por células activas. Se procesan las células, y la densidad óptica de las células se determina midiendo la cantidad de derivados de formazán. Además, los kits disponibles comercialmente, que incluyen reactivo y protocolos, están disponibles por ejemplos, de Promega Corporation (Madison, Wl), Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), and Trevigen (Gaithersburg , MD).
Además, una gran variedad de tipos de célula puede utilizarse para proteger los compuestos para la actividad antiproliferativa , incluyendo las siguientes lineas celulares, entre otros: COLO 205 (cáncer de colon), D1D-1 (cáncer de colon), HCT- 5 (cáncer de colon), HT29 (cáncer de colon), HEP G2 (hepátomoa), K-562 (leucemia), A549 (pulmón), NCI-H249 (pulmón), MCF7 (mamario), MDA-MB-231 (mamario), SAOS-2 (osteosarcoma), OVCAR-3 (ovárico), PANC-I (páncreas), DU-145 (próstata), PC-3 (próstata), ACHN (renal), CAKI-I (renal), MG-63 (sarcoma).
Mientras que la línea celular es preferiblemente mamífera, las células eucarióticas de una orden inferior tal como levadura pueden también utilizarse para proteger compuestos. Las líneas celulares mamíferas preferidas se derivan de humanos, ratas, ratones, conejos, monos, hámsteres, y conejillos de Indias puesto que las líneas celulares de estos organismos están bien estudiadas y caracterizadas. Sin embargo, otros pueden utilizarse también.
Las líneas celulares mamíferas adecuados se derivan a menudo de tumores. Por ejemplo, los siguientes tipos de células tumorales pueden ser fuentes de células para células de cultivo: melanoma, leucemia mieloide, carcinomas de pulmón, mama, ovarios, colon, riñon, próstata, páncreas y testículos), cardiomiocitos, células endoteliales, células epiteliales, linfocitos (célula T y célula B), mastocitos, eosinófilos, células íntimas vasculares, hepatocitos, leucocitos que incluyen leucocitos mononucleares, células de vastago tal como hematopoyéticas, neurales, piel, pulmón, riñon, células de vástago del hígado y míocito (para uso en protección para factores de diferenciación y desdiferenciación), osteoclastos, condrocitos y otras células del tejido conectivo, queratinocitos, melanocitos, células de hígado, células del riñon, y adipocitos. Los ejemplos no limitantes de líneas celulares mamíferas que han sido ampliamente utilizadas por los investigadores incluyen HeLa, NIH/3T3, HT1080, CHO, COS-I, 293T, WI-38 y CVI/EBNA-1.
Otros ensayo celulares pueden utilizarse que confían en un gen reportero para detectar células metabólicamente activas. Ejemplos no limitantes de sistemas de expresión del gen reportero incluyen proteína fluorescente verde (GFP), y luciferasa. Como un ejemplo del uso de GFP en el tamiz para fármacos antitumorales potencíales, Sandman y colaboradores (Chem Biol. 6:541-51; incorporado en la presente por referencia) usando células HeLa que contienen una variante inducible de GFP para detectar los compuestos que inhibieron la expresión del GFP, y así proliferación celular inhibida.
Un ejemplo del ensayo basado en células se muestra más adelante. Las líneas celulares que pueden utilizarse en el ensayo son Ba/F3, una línea celular pro-B murina, que es transfectada estable con una codificación de vector de expresión pCIneo™ (Promega Corp., Madison Wl) para NPM-ALK y la selección subsecuente de células resistentes a G418. Las células no transfectadas Ba/F3 dependen de IL-3 para sobrevivencia celular. En contraste NPM-ALK expresa células Ba/F3 (nombradas Ba/F3-NPM-ALK) puede proliferar en la ausencia de IL-3 debido a que obtienen la señal proliferativa a través de la cinasa NMP-ALK. Los inhibidores supuestos de la cinasa NPM-ALK por lo tanto suprimen la señal de crecimiento y resulta en actividad antiproliferativa. La actividad antiproliferativa de los inhibidores de la cinasa NPM-ALK puede sin embargo superarse por la adición de IL-3 que proporciona señales del crecimiento a través de un mecanismo independiente de NPM-ALK. Para un sistema celular análogo que utiliza la cinasa FLT3 ver E. Weisberg y colaboradores Cáncer cell, 2002, 7, 433-443. La actividad inhibidora de los compuestos de Fórmula puedo determinarse como sigue: células BaF3-NPM-ALK (15,000/ pozos de placa de microtítulo) pueden transferirse placas de microtítulo de 96 pozos. El compuesto de prueba (disuelto en DMSO) entonces se agrega en una serie de concentraciones (serie de dilución) de tal manera que la concentración final de DMSO no es mayor dee 1% (v/v). Después de la adición, las placas pueden incubarse por dos días durante los cuales los cultivos de control sin el compuesto de prueba pueden experimentar dos ciclos de división de célula. El crecimiento de células BaF3-NPM-ALK puede medirse por medio de manchado de Yopro™ (T Idziorek y colaboradores, J. Immunol. Methods 1995, 185, 249-258). 25 µ? de amortiguador de lisis que consiste de 20 mM de citrato de sodio, pH 4.0, 26.8 nM de cloruro sódico, 0.4% de NP40, 20 mM de EDTA y 20 mM se agregan en cada pozo. La lisis celular se completa en el plazo de 60 minutos a temperatura ambiente y la cantidad total de enlace de Yopro al ADN es determinada por la medida utilizada por ejemplo un lector de 96 pozos de CytoFluor II (PerSeptive Biosystems). El Cl50 puede determinarse por un sistema asistido por computadora utilizando la Fórmula: Cl50= [( BSprueba-ABS¡n¡co)''( BSContro|-ABS¡n¡c¡0)]x100 en la cual ABS es la absorción. El valor Cl50 en tal experimento se da como la concentración del compuesto de prueba en cuestión que resulta en un conteo de células que es 50% inferior que el obtenido utilizando el control sin inhibidor.
La acción antiproliferativa de los compuestos de la invención puede también determinarse en la línea celular del linfoma KARPAS-299 humano por medio de un teñido inmunológico como se describe en WG Dirks y colaboradores Int. J. Cáncer 2002, 100, 49-56., utilizando la metodología descrita antes para la línea celular BaF3-NPM-ALK.
En otro ejemplo, la actividad antiproliferativa puede determinarse utilizando la línea celular del linfoma humana KARPAS-299 en el siguiente procedimiento: Los compuestos de la invención se incubaron con las células durante 3 días, y el número de células viables en cada pozo se midió indirectamente usando un ensayo de tetrazolio de MTS (Promega). Este ensayo es un método coíorimétrico para determinar el número de células viables a través de la medida de su actividad metabólica. Por ejemplo la detección del producto de la conversión enzimática de las sales de tetrazolio en derivados de azul de formazán es alcanzada midiendo la absorbencia a 490 nm utilizando un lector de placa. Se agregaron.40 µ? del reactivo de MTS a todos los pozos excepto los pozos del borde y después las placas se regresaron a la incubadora a 37°C durante 2 horas. La absorbencia en cada pozo entonces se midió a 490 nm utilizando un lector de placa de Wallac Victor2V. El Cl50 se calculó determinando la concentración de compuesto requerido para disminuir la señal de MTS por 50% en curvas de ajuste óptimo utilizando el software de Microsoft XLfit, comparando con la línea de base, el control de DMSO, como 0% de inhibición.
Los compuestos identificados por tales ensayos celulares como que tienen actividad de proliferación anti-célula entonces se prueban para la actividad antitumoral en organismos enteros. Preferiblemente, los organismos son mamíferos. Los sistemas de mamíferos bien caracterizados para estudiar el cáncer incluyen roedores tal como ratas y ratones. Normalmente, un tumor de interés se trasplanta en un ratón que tiene una capacidad reducida de montar una inmunorespuesta al tumor para reducir la probabilidad de rechazo. Tales ratones incluyen por ejemplo, ratones desnudos (atímicos) y ratones SCID (inmunodeficiencia combinada severa). Otros ratones transgénicos tal como ratones que contienen oncógeno pueden utilizarse en los presentes ensayos (ver por ejemplo USP 4,736,866 y USP 5,175,383). Para una revisión y discusión sobre el uso de modelos de roedor para la prueba de fármaco antitumoral ver Kerbel (Cáncer Metástasis Rev. 17:301-304, 1998-99).
En general, los tumores de interés se implantan en un organismo de prueba preferiblemente subcutáneamente. El organismo que contiene el tumor se trata con dosis de los compuestos antitumorales candidato. El tamaño del tumor se mide periódicamente para determinar los efectos del compuesto de prueba en el tumor. Algunos tipos de tumor se implantan en los sitios con excepción de sitios subcutáneos (por ejemplo sitios intraperitoneales) y la sobrevivencia se mide como él punto final. Los parámetros a ensayarse con investigación rutinaria incluyen diferentes modelos de tumor, varios tumores y rutas de fármaco, y cantidades de dosis y horario. Para una revisión del uso de ratones en la detección de compuestos antitumorales ver Corbett y colaboradores (Invest New Drugs. 15:207-218, 1997; incorporado en la presente por referencia).
Resultados Una gran variedad de compuestos de esta invención se encuentra para potentemente inhibir un número de objetivos de cinasa importantes. Muchos Cl50 exhibidos bajo de 100 nM, y en muchos casos bajo de 10 nM y en algunos casos bajo 1 nM cuando se prueban como inhibidores de la cinasa, ALK, por ejemplo. Esos compuestos incluidos que contienen la parte del óxido de fosfina como un sustituyente Ra o Re así como los compuestos en cuyas posiciones X3 y X4 donde la base de un anillo fusionado sustituido o insustituido que está presente en un número de modalidades. Algunos compuestos fueron inhibidores nanomolares de un solo dígito de un panel de cinasas incluyendo cinasas como ALK, FER, FLT3, FES/FPS, FAK/PTK2, BRK y otras. Los compuestos de la invención de varias estructuras se encontraron para exhibir las preferencias por inhibir algunas cinasas sobre otras así como variaciones en perfiles farmacocinéticos, confirmando que esta clase de compuestos es de gran interés como una fuente de agentes farmacéuticos potenciales.
Para ilustrar lo anterior, un grupo variado de compuestos (mostrados más adelante) se probó y encontró para tener valores Cl50 bajo 1 nM cuando se prueban contra la cinasa ALK.
EJEMPLO 21: Composiciones farmacéuticas Las formas de dosificación farmacéuticas representativas de compuestos de la invención (el ingrediente activo que es referido como "compuesto"), se proporcionan para uso terapéutico o profiláctico en humanos: (a) Tableta I mg/tableta Compuesto 100 Lactosa Ph.Eur 182.75 Sodio de Croscarmelosa 12.0 Pasta de almidón de maíz (5% p/v de pasta) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 (b) Tableta II mg/tableta Compuesto 50 Lactosa Ph.Eur 223.75 Sodio de Croscarmelosa 6.0 Pasta de almidón de maíz (5% p/v de pasta) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 (c) Tableta III mg/tableta Compuesto 1.0 Lactosa Ph.Eur 93.25 Sodio de Croscarmelosa 4.0 Pasta de almidón de maíz (5% p/v de pasta) 0.75 Estearato de magnesio 1.0-76 (d) Cápsula mg/cápsula Compuesto 10 Lactosa Ph.Eur 488.5 del Magnesio. 1 -5 (e) Inyección I (50 mg/ml) Compuesto 5.0% Solución de hidróxido de sodio 1M 15.0% v/v Ácido clorhídrico O.IM (para ajustar pH a 7.6) Polietilenglicol 400 4.5% p/v Agua para inyección a 100% (f) Inyección II (10 mg/ml) Compuesto 1.0% p/v fosfato de sodio BP 3.6% p/v solución de hidróxido de sodio 0.1M 15.0% v/v Agua para la inyección a 100% Inyección III (1 mg/ml, amortiguado a pH6) Compuesto 0.1% p/v fosfato de sodio BP 2.26% p/v ácido cítrico 0.38% p/v polietilenglicol 400 3.5% p/v Agua para la inyección a 100% (h) Aerosol I mg/ml Compuesto 10 0 Trioleato de sorbitán 13.5 Triclorofluorometano 910.0 Diclorodifluorometano 490.0 (i) Aerosol II mg/ml Compuesto 0.2 Trioleato de sorbitán 0.27 Triclorofluorometano 70.0 Diclorodifluorometano 280.0 Diclorotetrafluoroetano 1094.0 (j) Aerosol III mg/ml Compuest 2.5 Trioleato de sorbitán 3.38 Triclorofluorometano 67.5 Diclorodifluorometano 1086.0 Diclorotetrafluoroetano 191.6 (k) Aerosol IV mg/ml Compuesto 2.5 Lecitina de soja 2.7 Triclorofluorometano 67.5 Diclorodifluorometano 1086.0 Diclorotetrafluoroetano 191.6 (1 ) Ungüento /mi Compuesto 40 mg Etanol 300 µ? Agua 300 µ? 1 -dodecilazacicloheptanona 50 µ? Propilenglicol a 1 mi Estas formulaciones pueden prepararse utilizando los procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a) - (c) pueden ser cubierta entérica por medios convencionales, si se desea para proporcionar un revestimiento de ftalato de acetato de celulosa, por ejemplo. Las formulaciones en aerosol (h) - (k) pueden utilizarse en combinación con dispensadores del aerosol de dosis estándar, medida, y los agentes de suspensión de trioleato de sorbitán y lecitina de soja pueden sustituirse por un agente de suspensión alternativo tal como monooleato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, polisorbato 80, poliglicerololeato o ácido oleico.
Otras modalidades Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación se incorporan en la presente por referencia al mismo grado como si cada publicación o solicitud de patente independiente se indicara específica e individualmente como incorporada por referencia.
Aunque la invención se ha descrito con respecto a las modalidades específicas de la misma, se entenderá que es capaz de otras modificaciones y esta solicitud está pensada para cubrir cualquiera de las siguientes variaciones, usos, o adaptación de la invención, en general, los principios de la invención e incluyen tales salidas de la presente descripción q ue vienen dentro de la práctica conocida o acostumbrada dentro de la técnica a la cual la invención pertenece y puede aplicarse a las características esenciales antes ind icadas , y sig uientes en el alca nce de las reivindicaciones.
Otras modalidades están dentro de las reivindicaciones.

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula VIA: en donde X1 es NRb1 o CRb; X3 -es NRd1 o CRd; X4 es NRe1 o CRe; El Anillo A y Anillo E son cada un anillo arilo o heteroarilo independientemente seleccionado, el anillo heteroarilo que es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionado de N, O y S(0)r; cada ocurrencia de Ra,R , Rd, Re, y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, -CN, -N02, -R1, -OR2, -0-NR1R2, -NR1R2, -NR1NR1R2, -NR1-OR2, -C(0)YR2, -OC(0)YR2, -NR C(0)YR2, -SC(0)YR2, -NR'C( = S)YR2, -OC( = S)YR2, -C( = S)YR2, -YC( = NR1)YR2, -YC( = N-OR1)YR2, -YC( = N-NR R2)YR2, -YP( = 0)(YR3)(YR3), -Si(R3a)3, -NR1S02R2, -S(0),-R2, -S02NR1R2 y -NR1S02NR R2; o alternativamente, cada Ra y R9 pueden también ser una parte independiente seleccionada, -P(=0)(R3)2 o un sistema de anillo que contiene la parte -P( = 0)(R3)- como el miembro del anillo; R i Rd y Rei están auSentes; o alternativamente dos sustituyentes adyacentes seleccionados de Rd, Rd1, Re, y Re , o dos partes adyacentes de Ra, pueden formar, con los átomos a los cuales se unen, el anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5, 6, ó 7 miembros fusionado el cual contiene 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(0)r y que puede llevar hasta cuatro sustituyentes; por lo menos uno del Ra y R9 es o contiene una parte, -P( = 0)(R3)2 o un sistema de anillo que contiene la parte -P( = 0)(R3)-como un miembro del anillo; L es O o NH; r es 0, 1 ó 2; s es 1 , 2, 3, 4 ó 5; p es 1 , 2, 3 ó 4; cada ocurrencia de Y es independientemente un enlace, -O-, -S-o -NR1-; cada ocurrencia de R1 y R2 es independientemente H o una parte alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroalquilo, heterocíclico o heteroarilo; cada ocurrencia de R3 es independientemente una parte alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroalquilo, heterocíclico o heteroarilo, o dos partes adyacentes R3 combinan para formar un sistema de anillo incluyendo un átomo fosforoso; cada ocurrencia de R3a se selecciona independiente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroalquilo, heterocíclico, y heteroarilo; alternativamente, cada parte NR1R2 puede ser un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturadoo de 5, 6 ó 7 miembros, que pueden ser sustituidos opcionalmente y que contiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S(0)r; y cada una de las partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico anteriores es sustituida opcionalmente.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el cual X1 es N.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el cual X3 es N y X4 es CRe.
4. El compuesto de la reivindicación 2, en el cual X3 es CRd y X4 es CRe.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el cual X1 es CR .
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el cual X3 es N y X4 es CRe.
7. El compuesto de la reivindicación 5, en el cual X3 es CRd y X4 es CRe.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicacións 1, 2, 4, 5 ó 7, en el cual Rd se selecciona de Cl, F, Cl alquilo de 4 átomos de carbono, trihaloalquilo, cicloalquilo, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, y alquinilo.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el cual X3 es CRd y X4 es CRe en dondein Rd y Re, junto con los átomos a los cuales se unen, forma un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros fusionado, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(0)r y que puede llevar hasta cuatro sustituyentes.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicacións 1 - 9, en el cuales s es 1, 2, 3 ó 4, y cada uno de los sustituyentes Ra se 5 selecciona independientemente de halo, -R\ -OR2, -NR1R2 y - P( = 0)(R3)2, en dondein cada parte R1 y R2 puede además ser sustituida o insustituida.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en el cual por lo menos un sustituyente Ra es -OR2 y R2 se selecciona alquilo de 1 a 6 lo átomos de carbono, alquenil de 2 a 6 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono.
12. El compuesto de la reivindicación 10 u 11, en el cual por lo menos un sustituyente Ra es una parte heteroarilo heterocíclica de 5, 6 ó 7 miembros o 5 ó 6 miembros, ligado al Anillo A o i5 directamente o por un enlace éter, y que puede ser además sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -CN, -N02l -R1, -OR2, -0-NR1R2, -NR1R2, -NR NR1R2, -NR1- OR2, -C(0)YR2, -OC(0)YR2, -NR1C(0)YR2, -SC(0)YR2, -NR1C( = S)YR2, -OC( = S)YR2, -C( = S)YR2, -YC( = NR )YR2, -YC( = N- 20 OR )YR2, -YC( = N-NR1R2)YR2, -YP( = 0)(YR3)(YR3), -Si(R3a)3, -NR1S02R2, -S(0)nR2, -S02NR1R2 y -NR1S02NR1R2; en donde en cada Y es independientemente un enlace, -O-, -S- o -NR1-.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en el cual el heterocíclico o heteroarilo del sustituyente de Ra se selecciona de lo 25 siguiente: ???
14. El compuesto de cualquiera de las reivindicacións 10 -13, en el cual por lo menos un sustituyente Ra es -P( = 0)(R3)2 en el cual cada R3 es, independiente, una parte alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
15. El compuesto de cualquiera de las reivindicacións 1 - 14, en el cual L es NH, el Anillo E es arilo, y cada R9 se selecciona independientemente de halo, -R , -OR2, -S(0)r-R2 y -P(=0)(R3)2.
16. El compuesto de la reivindicación 15, en el cual el Anillo E contiene por lo menos una parte R9 en la posición orto, con relación al átomo del anillo unido a L.
17. El compuesto de la reivindicación 15, en el cual el Anillo E contiene por lo menos una parte R9 en la posición meta, con relación al átomo del anillo unido a L.
18. El compuesto de la reivindicación 15, en el cual el Anillo E contiene por lo menos una parte R6 en la posición para, con relación al átomo del anillo unido a L.
19. El compuesto de cualquiera de las reivindicacions 15 -18, en el cual por lo menos una parte R9 es -P(=0)(R3)2 y es -P( = 0)(R3)2 es -P(=0)(CH3)2 o -P( = 0)(CH2CH3)2.
20. El compuesto de la reivindicación 13, en el cual L es NH; X1 es N; X3 es CRd; X4 es CRe; el Anillo A es arilo y contiene opcionalmente hasta dos partes adicionales de Ra; y el Anillo E es arilo y contiene 1 - 3 partes de R9, una de las cuales es una parte orto, meta o para de -P( = 0)(R3)2.
21. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 20, o una sal farmacéuticamente accceptable de la misma, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. Un método para inhibir la proliferación celular en un sujeto, el método comprende administrar al sujeto un compuesto de cualquiera de las reivindicacions 1 - 20, en una cantidad efectiva para inhibir la proliferación celular.
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