一態様において、本発明はALKキナーゼ阻害剤としての化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供し、ALKキナーゼ阻害剤としてのこの化合物は、以下の式(I):
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、カプセル、丸薬、顆粒、粉末、坐剤、注射剤、溶液、懸濁液、軟膏、貼剤、ローション、点滴薬、リニメント剤又はスプレーの形態である。
幾つかの実施形態において、抗腫瘍剤は以下の疾患:メラノーマ、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、横紋筋肉腫、星状細胞腫、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、非小細胞肺がん、腎髄質がん、腎細胞がん、乳がん、結腸がん、卵巣漿液性がん及び食道扁平上皮がんに適用される。
さらに別の態様において、本発明は被験体において腫瘍を治療する方法を提供し、この方法は、被験体に治療有効量の上記の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくは医薬組成物を投与することを含む。
本発明の他の特徴及び利点については以下に詳述する。以下の実施例及び具体的な実施形態は本発明の技術的解決策並びにその技術的効果及び利点を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定しない。
本願の化合物及びその誘導体は、IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry:国際純正・応用化学連合)又はCAS(Chemical Abstracts Service:ケミカル・アブストラクツ・サービス。オハイオ州コロンバス)の命名法にしたがって命名する。
「アルキル」とは線状又は分岐一価飽和脂肪族ラジカルのことであり、以下に限定するものではないが、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル及び他の同様の基が含まれ、好ましくはC1-8アルキル、より好ましくはC1-6アルキル、より好ましくはC1-4アルキルである。
「シクロアルキル」とは、場合によっては他の基と組み合わされた飽和単環式又は多環式アルキルのことである。シクロアルキルには、以下に限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが含まれ、好ましくはC3-8シクロアルキル、より好ましくはC3-6シクロアルキル、より好ましくはC3-4シクロアルキルである。
「アルコキシ」とは、酸素原子と結合している線状鎖又は分岐鎖の一価飽和脂肪族ラジカルのことであり、以下に限定するものではないが、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ及び他の同様の基が含まれ、好ましくはC1-8アルコキシ、より好ましくはC1-6アルコキシ、より好ましくはC1-4アルコキシである。
「ヘテロシクリル」とは、N、O又はSから成る群から選択されたヘテロ原子を含み、残りの原子がCである非芳香族単環基のことである。複素環部分の例には、以下に限定にするものではないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、チアジアゾリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル、スルホキシド、チオモルホリニル、スルホンが含まれ、好ましくは4−7員ヘテロシクリル、より好ましくは4−6員ヘテロシクリルである。
「アリール」とは環状芳香族炭化水素のことであり、以下に限定するものではないが、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル及び他の同様の基が含まれ、好ましくはフェニルである。
「ヘテロアリール」とは1つ以上の炭素原子が、窒素、酸素又は硫黄等のヘテロ原子で置換されている単環式又は多環式芳香族炭化水素のことである。ヘテロアリールが2個以上のヘテロ原子を含むならば、これらのヘテロ原子は同一又は異なり得る。ヘテロアリールには、以下に限定するものではないが、例えばフリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソ−インダゾリル、ベンズイソチアゾール、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾール及びキノリニルが含まれる。好ましいヘテロアリールはピリジニル、オキサゾリル又はトリアゾリルである。
環状基は様々な形で別の基と結合し得る。結合の形が記載されていない場合、全ての考えられ得る形を含むものとする。例えば、「ピリジル」には2−、3−又は4−ピリジルが含まれ、「チエニル」には2−又は3−チエニルが含まれる。
「医薬的な塩」とは、式1で表される化合物の生物学的な有効性及び性質を維持している慣用の酸付加塩又は塩基付加塩のことであり、適切な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基により生成される。酸付加塩の例には無機酸及び有機酸由来の塩が含まれ、無機酸には例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸が含まれる。有機酸には、例えばp−メチルベンゼンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、フマル酸等が含まれる。アルカリ付加塩の例には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び四級水酸化アンモニウム由来の塩が含まれ、例えばテトラメチルアンモニウムヒドロキシドである。製薬者には、医薬化合物(すなわち、薬剤)を塩に変化させることで化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに溶解性を改善することは周知である。
本発明の化合物の毒性は低く、具体的には、発明者は本発明の幾つかの化合物(例えば、最終生成物40、43、44、46、47、51、57、60、67、77、80、82、95、97、114、133、146、156、160、161、166、167、202、204、205等)を選択し、チトクロムP450の通常のサブファミリー(1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)に対するこれらの化合物の阻害活性を試験し、結果的に、顕著な阻害は見られなかった(IC50は全て10μMより高い)。加えて、本願の発明者はこの試験をラットでも繰り返すために一部の化合物を選択した。結果は、4日間にわたって繰り返し投与した後、オスとメスとの間で有意な差はなく、血中生化学的、病理学的に深刻な毒性は見られず、最大耐量は86.3mg/kgより大きいことを示した。14日間にわたって薬剤を繰り返し投与する試験では、薬剤への曝露量は投与量の増加と共に上昇し、オスとメスとの間に有意な差はなく、最大耐量は75mg/kgであり、安全な投与量範囲は(最大耐量での曝露量/作用発現量での曝露量)40倍を超えることが判明した。
本発明の化合物は、以下の手順により合成できる。この手順は実例の1つであり、化合物を調製する他の方法を限定するものではない。加えて、この手順におけるステップは本発明の化合物の調製方法をよりわかり易く説明するためのものにすぎない。ステップは、本明細書に記載の本発明の範囲から逸脱することなく実際のニーズに応じて改変し得る。
用語「医薬的に許容可能な担体」は、医薬的に許容可能な材料、成分又は媒体、例えば液状又は固形フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒又はパッケージング材料を指し、本発明の化合物の保持又はある場所、体液、組織、器官(内部、外部)若しくは身体の部位から別の場所、体液、組織、器官(内部、外部)若しくは身体の部位への送達に関与する。医薬的に許容可能な担体は、過度の毒性又は副作用を有さず且つ動物の組織と接触可能な媒体、希釈剤、賦形剤又は他の材料になり得る。典型的な医薬的に許容可能な担体には、サッカライド、デンプン、セルロース、マルトース、トラガカントゴム、ゼラチン、リンゲル液、アルギン酸、生理食塩水、緩衝剤等が含まれる。
各医薬的に許容可能な担体は他の成分と適合可能でなくてはならない。例えば、医薬的に許容可能な担体は本発明の化合物と製剤を構成し得て、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性又は他の問題若しくは合併症を伴わず、またより妥当な恩恵/リスク比を有する。
一部の医薬的に許容可能な担体には、(1)サッカライド、例えば乳糖、グルコース及びスクロース、(2)デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン、(3)セルロース及びその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、(4)トラガカントガム粉末、(5)マルトース、(6)ゼラチン、(7)タルカムパウダー、(8)賦形剤、例えばカカオバター及び坐剤用ワックス、(9)油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブオイル、トウモロコシ油及び大豆油、(10)グリコール、例えばプロピレングリコール、(11)ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール、(12)脂質、例えばオレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、(13)アガロペクチン、(14)緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、(15)アルギン酸、(16)滅菌発熱性物質除去蒸留水、(17)生理食塩水、(18)リンゲル液、(19)アルコール、例えばエタノール及びプロパノール、(20)リン酸緩衝液、(21)医薬的な剤形において非毒性であり且つ適合性がある他の物質、例えばアセトンが含まれる。
医薬組成物は、生理的な状態と同じようにするための医薬的に許容可能なアジュバントを含み得て、例えばpH調節剤及び緩衝剤、毒性調節剤等、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等である。
薬剤原料は任意の適切な剤形に形成し得て、例えば固形の剤形(例えば、錠剤、カプセル、粉末、顆粒等)及び液状の剤形(例えば、水溶液、エマルション、エリキシル、シロップ等)である。医薬組成物の調製方法は周知であり、慣用の方法で調製し得て、例えばRemingtonがThe Science and Practice of Pharmacy(Gennaro ed.20th edition,Williams&Wilkins PA,USA)(2000)で記載したものである。
幾つかの実施形態において、本発明の化合物又は医薬組成物は薬剤放出に適した剤形に形成でき、注射(例えば、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、水瘤(hydrocele)、嚢胞内、ボックス(box)、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、表皮、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、胸骨内及び/又は注入)又は注射以外(例えば、経口、非経口、頬側、経鼻、鼻腔内、粘膜、表皮、硬膏、皮膚、点眼、肺、舌下、直腸、膣内又は表皮局所適用)で投与される。
適切な剤形(ただし限定するものではない)には注射可能な剤形、例えばエマルション、溶液及び懸濁液、経口剤形、例えば錠剤、カプセル、丸薬、糖衣錠、粉末及び顆粒、局所適用剤形又は皮膚により吸収される剤形、例えばスプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤、膣内又は直腸内剤形、例えば坐剤が含まれる。これらの剤形は適切な条件下で化合物及び適切な賦形剤に応じて調製できる。調製方法及び工程は周知であり、例えばRemingtonがThe Science and Practice of Pharmacy(Gennaro ed.20th edition,Williams&Wilkins PA,USA)(2000)に記載したものである。
幾つかの実施形態において、本願は、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩とその医薬的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、医薬組成物は錠剤、カプセル、丸薬、顆粒、粉末、坐剤、注射剤、溶液、懸濁液、軟膏、パッチ、ローション、点滴薬、リニメント剤、スプレーの形態で処方される。
幾つかの実施形態において、本発明は、抗腫瘍剤を調製するための上記の化合物又はその医薬的な塩及び/若しくは医薬組成物の使用を提供する。幾つかの実施形態において、抗腫瘍剤は以下の疾患:メラノーマ、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、横紋筋肉腫、星状細胞腫、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、非小細胞肺がん、腎髄質がん、腎細胞がん、乳がん、結腸がん、卵巣漿液性がん及び食道扁平上皮がんに適用される。
幾つかの実施形態において、本発明は被験体において腫瘍を治療する方法を提供し、被験体に治療有効量の本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくは医薬組成物を投与することを含む。幾つかの実施形態において、被験体は哺乳動物である。幾つかの実施形態において、被験体はヒトである。幾つかの実施形態において、投与方法には、経口、粘膜、舌下、眼内、局所、非経口、直腸内、大槽内、膣内、腹膜内、膀胱内、経鼻投与が含まれる。
本発明の化合物又はその医薬的な塩若しくは医薬組成物は任意の適切なやり方で生物の体内に入り得て、例えば、経口、静脈内、鼻腔内、局所、筋肉内、皮内注射、経皮又は皮下投与である。幾つかの実施形態において、本発明の化合物又はその医薬的な塩若しくは医薬組成物の投与方法には、経口、粘膜、舌下、眼内、局所、非経口、直腸、大槽内、膣内、腹膜内、膀胱内、経鼻投与が含まれる。
幾つかの実施形態においては、本発明の化合物又はその医薬的な塩若しくは医薬組成物を第2の活性物質と同時に投与することで生物において付加的、相乗的でさえある効果を得てもよい。例えば、本発明の化合物を第2の活性物質と組み合わせて医薬組成物とし、同時又は連続的に別々に投与し得る。がんの治療のために本発明の化合物と同時に投与できるこの第2の活性物質には、以下に限定するものではないが、フルオロウラシル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タモキシフェン、リュープロリド、ゴセレリン、フルタミド、ニルタミド、フィナステリド、デキサメタゾン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌、ビカルタミド、ブレオマイシン、臨床用、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチン、シクロホスファミド、薬剤、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、アクチノマイシン d、ダウノルビシン、ジエンエストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、タモキシフェン、テニポシド、テストステロン、二塩化チタノセン、リオプタイカン(Rio Pu Taikang)、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ペントスタチン、ミスラマイシン、プロカルバジン、ラルチトレキセドポルフィマー、リツキシマブストレプトゾトシン、スラミン、リュープロリド、レバミソール、シクロヘキシルニトロソウレア、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、白金、パクリタキセル、パミドロネート、チオグアニン、チオテパ、塩化メチル、トポテカンアーマオチタン(Topotecan Ermao titanium)、トラスツズマブ、アキュテイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンが含まれる。
幾つかの実施形態において、本発明の化合物又はその医薬的な塩は、がんの治療のための化学的ではない方法と同時に使用し得る。幾つかの実施形態において、本発明の化合物又はその医薬的な塩は、放射線療法と同時に使用し得る。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、外科手術、がん温熱治療、収束超音波療法、寒冷療法又は上記の幾つかの療法と組み合わせて使用し得る。
幾つかの実施形態において、本発明の化合物又は医薬的に許容可能な塩は、ステロイドと同時に投与し得る。適切なステロイドには、以下に限定するものではないが、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、コルチコステロン、コルチゾン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、グリチルレチン酸、フルアザコルト(fluazacort)、フルメタゾン、フルニソリド、フルクロロロンアセトニド、フルオシノロンアセトニドアセテート、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルランドレノロン、フルペロロンアセテート、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニゾロン、フルドロキシコルチド、フルオロ−プロピオン酸、ホルモコータル、クロベタゾールプロピオネート、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネートエチルカーボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、6−メチル−プレドニゾロン、フロエート、パラメタゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン及び25−プレドニゾロンジエチルアミノアセテートが含まれる。
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は免疫療法剤と同時に投与できる。適切な免疫療法剤には、腫瘍細胞多剤耐性拮抗薬(例えば、ベラパミル)、ラパマイシン、ミコフェノレート、サリドマイド、シクロホスファミド、シクロスポリン及びモノクローナル抗体が含まれる。
本発明のさらなる目的、利点及び新規な特徴は、本発明の以下の実施例を精査すれば当業者には明白であり、これらの実施例は限定ではなく例示を目的としたものである。
実施例1:中間体A1の調製
ステップ1:シクロプロパノール
シクロプロピルボロン酸(10g、0.116mol)、水酸化ナトリウム水溶液(8.37g、0.209mol、100mlの水に添加)を1L反応フラスコに入れ、過酸化水素(34%、80mL)を氷浴下でゆっくりと滴下し、滴下工程の間、温度は5℃以下に維持した。添加後、混合物を5℃で1時間にわたって撹拌した。反応完了後、ヨウ化カリウム−デンプン試験紙が色を変えなくなるまで、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下することで反応を終了させた。反応溶液をジエチルエーテルで3回抽出し、合わせた有機相を飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、0℃で濃縮するとタイトル化合物が得られ(無色の油、4g、60%)、これを続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]なし)
実施例2:中間体A2の調製
ステップ1:1−クロロ−5−フルオロ−2−メチル−4−ニトロベンゼン
2−クロロ−4−フルオロ−1−メチルベンゼン(1.5g、10.4mmol)及び濃硫酸(15mL)を50mL反応フラスコに入れた。反応混合物を−5℃−0℃まで冷却し、次に硝酸カリウム(1.4g、13.8mmol)をバッチでこの温度で添加した。反応混合物の温度をゆっくりと室温まで上昇させ、16時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルを使用して抽出し、飽和水性重炭酸ナトリウム及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル=1:50)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(黄色の固形物、1.1g、56%)。(MS:[M+1]なし)
実施例3:中間体A3の調製
ステップ1:1−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−4−ニトロベンゼン
中間体A3(100g、58%)を、中間体A2を調製するための上記の方法を用いて合成した。(MS:[M+1]なし)
実施例4:中間体A4の調製
ステップ1:1−ブロモ−5−シクロプロピルオキシ−2−メチル−4−ニトロベンゼン
1−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−4−ニトロベンゼン(70g、0.3mol)、新しく調製したシクロプロパノールジエチルエーテル錯体(23g、約0.4mol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(260mL)を500mL反応フラスコに入れた。ナトリウムtert−ブトキシド(35g、0.36mol)をゆっくりと0℃で添加し、反応混合物を0℃で1.5時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水にゆっくりと注ぎ、析出した固形物を濾過すると粗生成物が得られた。次に、濾過ケークを大量の水で洗浄し、空気乾燥させるとタイトル化合物が得られ(黄色の固形物、78g、96%)、これを続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]なし)
実施例5−14:中間体A5−14の調製
中間体A5−A14(表1)を、中間体A4を調製するための上記の方法を用いて合成した。
実施例15:中間体A15の調製
ステップ1:1−ブロモ−5−シクロプロピルオキシ−2−フルオロ−ベンゼン
3−ブロモ−4−フルオロ−フェノール(1.5g、7.9mmol)、ブロモシクロプロパン(4.7g、38.8mmol)、炭酸セシウム(3.8g、11.7mmol)、ヨウ化カリウム(1.3g、7.9mmol)N−メチルピロリジノン(6mL)を20mL反応フラスコに入れた。反応混合物を閉鎖系で150℃まで加熱し、20時間にわたって撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機相を飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:ジクロロメタン/石油エーテル、勾配:0〜100%ジクロロメタン)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(0.77g、42%)。(MS:[M+1]なし)
ステップ2:1−ブロモ−5−シクロプロピルオキシ−2−フルオロ−4−ニトロベンゼン
1−ブロモ−5−シクロプロピルオキシ−2−フルオロ−ベンゼン(465mg、2mmol)及び無水酢酸(10mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を−5℃まで冷却し、濃硝酸(1.5mL、22mmol)をゆっくりとこの温度で添加した。反応混合物を−5℃で維持し、30分間にわたって撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、飽和水性重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和生理食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル、勾配:0〜5%酢酸エチル)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(黄色の油、400mg、72%)。(MS:[M+1]なし)
実施例16:中間体A16の調製
ステップ1:2−ブロモ−4−フルオロ−5−ニトロベンゾニトリル
4−フルオロ−3−ニトロベンゾニトリル(3.32g、20mmol)、N−ブロモスクシンイミド(3.92g、22mmol)、酢酸パラジウム(0.45g、2mmol)、p−トルエンスルホン酸(1.72g、10mmol)及び1,2−ジクロロエタン(50ml)を250mL反応フラスコに入れた。反応混合物を70℃まで加熱し、12時間にわたって撹拌した。反応が完了し、反応混合物を冷却した後、酢酸エチル(50mL)を添加し、次に濾過した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:4)により精製するとタイトル化合物が得られた(白色の固形物、1.76g、36%)。(MS:[M+1]なし)
ステップ2:2−ブロモ−4−シクロプロピルオキシ−5−ニトロベンゾニトリル
2−ブロモ−4−フルオロ−5−ニトロベンゾニトリル(660mg、2.7mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を250mL反応フラスコに入れた。ナトリウムtert−ブトキシド(285mg、2.97mmol)をゆっくりと0℃で添加した。反応混合物を10分間にわたって撹拌した後、シクロプロパノール(313mg、5.4mmol)をゆっくりと反応系に添加した。反応混合物を30分間にわたって0℃で撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、有機相を飽和塩化リチウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル=1:10)により精製するとタイトル化合物が得られた(黄色の固形物、201mg、26%)。(MS:[M+1]なし)
実施例17:中間体A17の調製
ステップ1:5−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)アニリン
5−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ニトロベンゼン(2.86g、10mmol)、鉄粉末(2.86g)及び飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を250mL反応フラスコに入れた。反応混合物を80℃まで窒素保護下で加熱し、1時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過、濃縮するとタイトル化合物が得られ(黄色の固形物、2.5g、98%)、これを続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]なし)
ステップ2:5−メチル−2−(トリフルオロメトキシ)アニリン
前のステップで得られた5−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)アニリン(1.14g、4.46mmol)、メチルボロン酸(0.72g、12mmol)、炭酸カリウム(1.66g、12mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(0.29g、0.4mmol)及び1,4−ジオキサン(25mL)を100mL反応フラスコに入れた。反応混合物を80℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮し、酢酸エチルに溶解させた。有機相を飽和塩化アンモニウム及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:15)により精製するとタイトル化合物が得られた(黄色の油、0.61g、72%)。(MS:[M+1]192.1)
ステップ3:4−ブロモ−5−メチル−2−(トリフルオロメトキシ)アニリン
N−ブロモスクシンイミド(0.53g、3mmol)を、100mL反応フラスコ内のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の5−メチル−2−(トリフルオロメトキシ)アニリン(0.57g、3mmol)に添加した。反応混合物を室温で1時間にわたって撹拌した。反応完了後、酢酸エチル(100mL)を添加して混合物を希釈し、次に混合物を濾過した。濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られ(黄色の油、0.8g、99%)、粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]270.1)
実施例18:中間体A18の調製
ステップ1:5−メチル−2−(トリフルオロメチル)アニリン
Pd/C(0.2g、10%含有量)を、100mL反応フラスコ内のメタノール(30mL)中の4−メチル−2−ニトロ−1−トリフルオロメチルベンゼン(1g、4.8mmol)に添加した。反応混合物を4時間にわたって1気圧の水素雰囲気下、25℃で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:10)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(0.68g、80%)。(MS:[M+1]176.2)
ステップ2:4−ブロモ−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)アニリン
N−ブロモスクシンイミド(0.69g、3.88mmol)を、100mL反応フラスコ内のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の5−メチル−2−(トリフルオロメチル)アニリン(0.68g、3.88mmol)に添加した。反応混合物を1時間にわたって室温で撹拌した。反応完了後、酢酸エチル(100mL)を添加して混合物を希釈し、次に混合物を濾過した。濾液を飽和塩化アンモニウム及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:10)により分離するとタイトル化合物が得られた(0.78g、80%)。(MS:[M+1]254.1)
実施例19:中間体A19の調製
ステップ1:4−メチル−2−ニトロ−1−(プロピレン−2−イル)ベンゼン
1−ブロモ−4−メチル−2−ニトロベンゼン(2.16g、10mmol)、プロピレン−2−ボロン酸ピナコールエステル(2g、12mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(366mg、0.5mmol)、重炭酸ナトリウム(1.26g、15mmol)、1,4−ジオキサン(100mL)及び水(30mL)を250mL反応フラスコに入れた。反応混合物を95℃まで窒素保護下、油浴において加熱し、5時間にわたって撹拌した。反応完了後、ジクロロメタンを反応溶液に添加した。有機相を飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:ジクロロメタン/石油エーテル、勾配:0〜50%ジクロロメタン)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(1.5g、85%)。(MS:[M+1]なし)
ステップ2:2−イソプロピル−5−メチルアニリン
4−メチル−2−ニトロ−1−(プロピレン−2−イル)ベンゼン(1.5g、8.47mmol)、Pd/C(1.3g、10%含有量)及びメタノール(30mL)を100mL反応フラスコに入れた。反応混合物を一晩、1気圧の水素雰囲気下、25℃で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮するとタイトル化合物が得られた(1g、79%)。粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]150.1)
ステップ3:4−ブロモ−2−イソプロピル−5−メチルアニリン
2−イソプロピル−5−メチルアニリン(1g、6.67mmol)、N−ブロモスクシンイミド(1.18g、6.67mmol)及びDMF(20mL)を50mL反応フラスコに入れた。反応混合物を3時間にわたって氷浴で撹拌した。反応完了後、酢酸エチルを反応溶液に添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル、勾配:0〜10%酢酸エチル)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(0.52g、34%)。(MS:[M+1]228.2)
実施例20:中間体A20の調製
ステップ1:2−(5−イソプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキシドシクロペンタボラン
1−ブロモ−5−イソプロポキシ−2−メチル−4−ニトロベンゼン(100mg、0.365mmol)、ボロン酸ピナコールエステル(102mg、0.401mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(8mg、0.011mmol)、酢酸カリウム(107mg、1.10mmol)及び無水ジメチルスルホキシド(5mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を85℃まで窒素雰囲気下で18時間にわたって加熱した。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、次に珪藻土で濾過した。得られた濾液を水及び飽和鹹水で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、続いて濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、酢酸エチル/石油エーテル=1/30)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(黄色の油、80mg、収率:68%)。(MS:[M+1]322.1)
実施例21:中間体A21の調製
中間体A21を、中間体A20を調製するための上記の方法により合成した。(MS:[M+1]なし)
実施例22:中間体A22の調製
ステップ1:(1−(t−ブチルオキシカルボニル)アゼチジン−3−イル)ヨウ化亜鉛(二価)
トリメチルクロロシランと1,2−ジブロモエタンとの混合液(1.8mL、体積比7:5、滴下は10分以内に完了)を、25mL反応フラスコ内の亜鉛粉末(1.78g、27.3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.2mL)懸濁液にゆっくりと添加した。添加工程中、内部温度を65℃未満に制御した。14分間にわたって撹拌し続けた後、1−ブロモ−5−イソプロポキシ−2−メチル−4−ニトロベンゼン(6.3g、22mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(11mL)溶液をゆっくりと添加し、添加工程中、内部温度を65℃未満に制御した。反応混合物を5分間にわたって65℃で撹拌し、次に室温まで冷却し、30分間にわたって撹拌した。反応溶液を濾過して不溶性物質を除去するとタイトル化合物のN,N−ジメチルホルムアミド溶液が得られ、これを続く反応に直接使用した。
ステップ2:1−(t−ブチルオキシカルボニル)−3−(5−イソプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)アゼチジン
[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(0.44g、0.6mmol)及びヨウ化銅(I)(0.23g、1.2mmol)を、50mL反応フラスコ内の1−クロロ−5−イソプロピル−2−メチル−4−ニトロベンゼン(1.71g、6.24mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液にN2下、添加した。次に、上記の(1−(t−ブチルオキシカルボニル)アゼチジン−3−イル)ヨウ化亜鉛(二価)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(当量の約3−4倍)を添加した。反応混合物を4時間にわたって80℃で撹拌し、室温まで冷却し、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:10)により分離するとタイトル化合物が得られた(黄色の液体、1g、50%)。(MS:[M+1]なし)
ステップ3:1−t−ブチルオキシカルボニル−3−(4−アミノ−5−イソプロポキシ−2−メチルフェニル)アゼチジン
Pd/C(0.2g、含有量10%)を、100mL反応フラスコ内のメタノール(30mL)中の1−t−ブチルオキシカルボニル−3−(5−イソプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)アゼチジン(1g、2.8mmol)に添加した。反応混合物を4時間にわたって1気圧の水素雰囲気下、25℃で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:10)により分離するとタイトル化合物が得られた(0.63g、70%)。(MS:[M+1]321.2)
実施例23:中間体A23の調製
中間体A23、すなわち1−t−ブチルオキシカルボニル−3−(4−アミノ−5−シクロプロピルオキシ−3−メチルフェニル)アゼチジン(0.35g)を、中間体A22を調製するための上記の方法により合成し、2つのステップの総収率は13.8%である。(MS:[M+1]319.2)
実施例24:中間体A24の調製
ステップ1:1−t−ブチルオキシカルボニル−3−(5−シクロプロピルオキシ−2−メチル−4−メチルフェニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ポロール
1−t−ブチルオキシカルボニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−ボロン酸ピナコールエステル(0.54g、1.83mmol)、1−クロロ−5−シクロプロピルオキシ−2−メチル−4−ニトロベンゼン(0.4g、1.76mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(0.12g、0.17mmol)、炭酸ナトリウム(0.37g、3.49mmol)、1,4−ジオキサン(ジオキサン/diox)(5mL)及び水(2mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を100℃までマイクロ波反応メーターにおいて窒素保護下で加熱し、45分間にわたって撹拌した。反応完了後、反応混合物を水に溶解させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:4)により精製するとタイトル化合物が得られた(白色の固形物、0.35g、55%)。(MS:[M+1]なし)
ステップ2:1−t−ブチルオキシカルボニル−3−(4−アミノ−5−シクロプロピルオキシ−2−メチルフェニル)−ピロリジン
1−t−ブチルオキシカルボニル−3−(5−シクロプロピルオキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ポロール(0.23g、0.64mmol)、二酸化白金(80mg、含有量80%、0.2mmol)及びエタノール(5mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を2時間にわたって水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応完了後、混合物を濾過、濃縮すると粗タイトル化合物(褐色の油、0.16g、76%)が得られ、これを続く反応において直接使用する。(MS:[M+1]333.2)
実施例25−35:中間体A25−35の調製
中間体A25−35を、中間体A24を調製するための上記の方法により合成した(表2)。
実施例36:中間体A36の調製
ステップ1:1−t−ブチルオキシカルボニル−3−(5−イソプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ポロール
中間体A15を調製するステップを参照しながら、タイトル化合物(黄色の油、0.56g、77%)を1−クロロ−5−イソプロポキシ−2−メチル−4−ニトロベンゼン及び1−t−ブチルオキシカルボニル−2,5−ジヒドロ−1H−ポロール−3−ボロン酸ピナコールエステルから調製した。(MS:[M+1]なし)
ステップ2:1−t−ブチルオキシカルボニル−3−(4−アミノ−5−イソプロポキシ−2−メチルフェニル)ピロリジン
1−t−ブチルオキシカルボニル−3−(5−イソプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ポロール(160mg、0.44mmol)、Pd/C(45mg、10%含有量)及びエタノール(5mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を4時間にわたって1気圧の水素雰囲気下、25℃で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮するとタイトル化合物が得られ(147mg、100%)、粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]335.2)
実施例37−45:中間体A37−45の調製
中間体A37−45を、中間体A36を調製するための上記の方法により合成した(表3)。
実施例46:中間体A46の調製
ステップ1:1(2H)−t−ブチルオキシカルボニル−4−(4−アミノ−5−シクロプロピルオキシ−2−メチルフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン
1(2H)−t−ブチルオキシカルボニル−4−(5−シクロプロピルオキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン(100mg、0.27mmol)、鉄粉末(90mg、1.60mol)、塩化アンモニウム(14mg、0.27mmol)、エタノール(8mL)及び水(4mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を80℃まで窒素保護下で加熱し、1.5時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られた(90mg、97%)。粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]345.2)
実施例47:中間体A47の調製
ステップ1:1(2H)−t−ブチルオキシカルボニル−4−(4−アミノ−3−シクロプロピルオキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン
1(2H)−t−ブチルオキシカルボニル−4−(3−シクロプロピルオキシ−4−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン(200mg、0.55mmol)、亜鉛粉末(50mg、0.77mol)、塩化アンモニウム(53mg、1mmol)、メタノール(10mL)及び水(5mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を80℃まで窒素保護下で加熱し、2時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮し、残留物を酢酸エチルで溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮するとタイトル粗化合物が得られた(180mg、98%)。(MS:[M+1]331.2)
実施例48:中間体A48の調製
ステップ1:4−(5−シクロプロピルオキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
1(2H)−t−ブチルオキシカルボニル−4−(5−シクロプロピルオキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン(320mg、0.85mmol)、メタノール(2mL)及び濃塩酸(1mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を60℃まで加熱し、30分間にわたって撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られ(210mg、90%)、これを続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]275.1)
ステップ2:4−(5−シクロプロピルオキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
4−(5−シクロプロピルオキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(40mg、0.15mmol)、1−ブロモ−2−メトキシ−エタン(40mg、0.29mmol)、炭酸カリウム(80mg、0.58mmol)及び2mLのアセトニトリルを25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を100℃まで窒素保護下で加熱し、3時間にわたって撹拌した。反応溶液を冷却、濾過し、濾液を濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=10:1)により分離するとタイトル化合物が得られた(40mg、80%)。(MS:[M+1]333.2)
ステップ3:2−シクロプロピルオキシ−4−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−5−メチルアニリン
4−(5−シクロプロピルオキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(40mg、0.12mmol)、Pd−C(20mg、10%含有量)及びエタノール(5mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を4時間にわたって1気圧の水素雰囲気下、25℃で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮するとタイトル化合物が得られた(37mg、100%)。粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]305.2)
実施例49:中間体A49の調製
ステップ1:メチル2−(4−(5−シクロプロピルオキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−2−メチルプロパノエート
4−(5−シクロプロピルオキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(1g、6.65mmol)、メチル2−ブロモ−2−メチルプロパノエート(2.6g、14.4mmol)、炭酸カリウム(1g、7.3mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を20mLマイクロ波管に入れた。反応混合物を100℃までマイクロ波により窒素保護下で加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル、勾配:0〜50%酢酸エチル)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(0.7g、51%)。(MS:[M+1]375.2)
ステップ2:2−(4−(5−シクロプロピルオキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−2−メチル−1−プロパノール
メチル2−(4−(5−シクロプロピルオキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−メチルプロパノエート(700mg、1.87mmol)及び無水塩化メチレン(7mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を−78℃まで冷却し、1.5Mジイソブチルアルミニウムヒドリド(6.2mL、9.3mmol)をゆっくりとこの温度で添加し、次に反応溶液温度を0℃まで上昇させ、一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、有機層を乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル、勾配:0〜30%酢酸エチル)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(330mg、51%)。(MS:[M+1]349.2)
ステップ3:4−(5−シクロプロピルオキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−1−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
2−(4−(5−シクロプロピルオキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−メチル−1−プロパノール(330mg、0.95mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を25mL反応フラスコに入れた。混合物を0℃までN2保護下で冷却し、NaH(60%、305mg、7.63mmol)を添加し、次に20分間にわたって撹拌し、硫酸ジメチル(360mg、2.85mmol)をゆっくりと添加した。反応溶液をゆっくりと室温まで加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを添加し、10分間にわたって撹拌し、有機層を回収し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル、勾配:0〜30%酢酸エチル)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(170mg、50%)。(MS:[M+1]361.2)
ステップ4:2−シクロプロピルオキシ−4−(1−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−ピペリジン−4−イル)−5−メチル−アニリン
4−(5−シクロプロピルオキシ−2−メチル−4−ニトロベンゼン)−1−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(50mg、0.14mmol)、PtO2(25mg)及びエタノール(5mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を3時間にわたって1気圧の水素雰囲気下、25℃で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮するとタイトル化合物が得られ(35mg)、粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]333.2)
実施例50:中間体A50の調製
中間体A50(35mg)を、中間体A49を調製するための上記の方法により合成し、粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]335.2)
実施例51:中間体A51の調製
ステップ1:(2H)−t−ブチルオキシカルボニル−4−(5−フルオロ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン
中間体A24を調製するステップを参考に、タイトル化合物(240mg、70%)を1−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−4−ニトロベンゼン及び1−t−ブチルオキシカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステルから調製した。(MS:[M+1]なし)
ステップ2:1(2H)−t−ブチルオキシカルボニル−4−(5−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチル−4−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン
窒素保護下、5mLのテトラヒドロフランを25mL丸底フラスコに入れ、撹拌し、ナトリウム−水素(53mg、含有量60%、1.3mmol)を添加し、−10℃まで冷却した。事前に調製したシクロプロパンメタノール(100mg、1.4mmol)のテトラヒドロフラン溶液を上記の溶液に滴下し、10分間にわたって撹拌し、次に1(2H)−t−ブチルオキシカルボニル−4−(5−フルオロ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン(100mg、0.3mmol)を滴下し、反応溶液をゆっくりと室温まで加熱した。反応溶液を濃縮し、残留物に水及び酢酸エチルを添加し、酢酸エチルで2回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:10)により精製するとタイトル化合物が得られた(淡黄色の固形物、110mg、95%)。(MS:[M+1]なし)
ステップ3:1−t−ブチルオキシカルボニル−4−(4−アミノ−5−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチルフェニル)ピペリジン
1(2H)−t−ブチルオキシカルボニル−4−(5−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチル−4−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン(110mg、0.28mmol)、Pd/C(40mg、10%含有量)及びエタノール(5mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を4時間にわたって1気圧の水素雰囲気下、25℃で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:10)により分離するとタイトル化合物が得られた(99mg、98%)。(MS:[M+1]361.2)
実施例52:中間体A52の調製
ステップ1:2−ヒドロキシメチル−4−ブロモピリジン
メチル4−ブロモ−ピリジンホルメート(990mg、4.58mmol)及びエタノール(250mL)を250mL反応フラスコに入れた。撹拌しながらナトリウムボロヒドリド(380mg、10mg)をゆっくりと反応系にバッチで添加した。反応混合物を18時間にわたって窒素保護下、室温で撹拌した。反応完了後、5mLのアセトンを反応系に添加し、続いて15分間にわたって撹拌した。反応溶液を濾過、濃縮し、酢酸エチル及び水を添加し、層を分離した。有機相を乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られ(黄色の液体、760mg、88%)、粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]187.9)
ステップ2:4−ブロモ−2−メトキシ−メチルピリジン
前のステップで得られた2−ヒドロキシメチル−4−ブロモピリジン(760mg、4mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液にゆっくりとナトリウム水素(325mg、含有量60%、8.13mmol)を0℃で、250mL反応フラスコ内で添加した。反応混合物を0.5時間にわたって0℃で撹拌し、ゆっくりとヨウ化メチル(692mg、4.87mmol)を添加し、次に室温まで加熱し、続いて5時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を酢酸エチルに注ぎ、pH値が8−9になるまで飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して中和した。有機相を乾燥させ、濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:2)により精製するとタイトル化合物が得られた(黄色の油、420mg、52%)。(MS:[M+1]201.9)
ステップ3:2−メトキシ−メチルピリジン−4−ボロン酸
4−ブロモ−2−メトキシ−メチルピリジン(402mg、2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(762mg、3mg)、酢酸カリウム(588mg、6mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(147mg、0.2mmol)及び1,4−ジオキサン(10mL)を250mL反応フラスコに入れた。反応混合物を80℃まで加熱し、3時間にわたって撹拌した。反応完了後、混合物を冷却し、酢酸エチル(50mL)を添加し、飽和水性塩化アンモニウムで洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過、濃縮するとタイトル化合物が得られた(黒色の油、300mg、89%)。粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]168.0)
実施例53:中間体A53の調製
ステップ1:2,6−ジメチルピリジン−4−ボロン酸
中間体A52を調製するステップを参考に、タイトル化合物(褐色の油、370mg、81%)を4−ブロモ−2,6−ジメチルピリジン及びビス(ピナコラト)ジボロンから調製した。(MS:[M+1]152.1)
実施例54:中間体A54の調製
ステップ1:4−(5−イソプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)ピリジン
1−クロロ−5−イソプロポキシ−2−メチル−4−ニトロベンゼン(0.85g、3.7mmol)、4−ピリジンボロン酸(0.5g、4.1mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.34g、0.37mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−ビフェニル(S−phos)(0.38g、0.93mmol)、リン酸カリウム三水和物(2g、7.51mmol)、1,4−ジオキサン(6mL)及び水(3mL)を20mLマイクロ波管に入れた。反応混合物を120℃までマイクロ波により窒素保護下で加熱し、40分間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液に酢酸エチルを添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル、勾配:0〜50%酢酸エチル)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(黄色の固形物、0.81g、81%)。(MS:[M+1]273.1)
ステップ2:4−(5−イソプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−1−メチル−ピリジニウムヨージド
4−(5−イソプロピル−2−メチル−4−ニトロフェニル)ピリジン(400mg、1.47mmol)、ヨウ化メチル(570mg、4mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を90℃まで窒素保護下で加熱し、一晩撹拌した。反応溶液を濃縮するとタイトル化合物が得られた(黄色の固形物、610mg、100%)。粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]287.1)
ステップ3:2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−フェニルアミン
4−(5−イソプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−1−メチル−ピリジニウムヨージド(320mg、0.77mmol)、二酸化白金(100mg、85%白金)及びメタノール(5mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を16時間にわたって1気圧の水素雰囲気下、25℃で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:塩化メチレン/メタノール=10:1)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(192mg、95%)。(MS:[M+1]263.2)
実施例55−63:中間体A55−A63の調製
中間体A55−A63を、中間体A54を調製するための上記の方法により合成した(表4)。
実施例64:中間体A64の調製
ステップ1:2−イソプロポキシ−5−メチル−ピペリジン−4−イル−アニリン
4−(5−イソプロピル−2−メチル−4−ニトロフェニル)ピリジン(1.05g、3.86mmol)、二酸化白金(415mg、85%白金)、トリフルオロ酢酸(880mg、7.72mmol)及び酢酸(5mL)を100mL反応フラスコに入れた。反応混合物を16時間にわたって1気圧の水素雰囲気下、25℃で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、塩化メチレン/イソプロパノール(体積基準で2:1)で抽出し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られた(褐色の油、960mg)。粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]249.2)
ステップ2:2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(N−t−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−4−)−フェニルアミン
2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−)−フェニルアミン(960mg、3.86mmol)、トリエチルアミン(1.1mL、7.72mmol)及びジクロロメタン(20mL)を50mL反応フラスコに入れた。反応混合物を0℃まで冷却し、ゆっくりとジ−tert−ブチルジカーボネート(841mg、3.86mmol)のジクロロメタン溶液(3mL)を添加した。反応混合物を1時間にわたって0℃で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮し、このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル、勾配:0〜20%酢酸エチル)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(黄色の固形物、672mg、2つのステップの総収率は47%である)。(MS:[M+1]371.3)
実施例65:中間体A65の調製
ステップ1:1−t−ブチルオキシカルボニル−4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3−ヒドロキシ−ピペリジン
1−t−ブチルオキシカルボニル−4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン(500mg、1.34mmol)及びテトラヒドロフラン(7mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を0℃まで冷却し、ゆっくりとボラン−ジメチルスルフィド錯体(1.34mL、2Mテトラヒドロフラン溶液、2.68mmol)をこの温度で添加した。反応混合物を室温まで加熱し、16時間にわたって撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、極めてゆっくりと4N水酸化ナトリウム水溶液(1mL、4mmol)をこの温度で添加し、続いてゆっくりと30%過酸化水素(0.46mL、4mmol)を添加した。反応混合物を50℃まで加熱し、2時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、亜硫酸水素ナトリウム溶液及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル、勾配:0〜30%酢酸エチル)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(黄色の固形物、260mg、50%)。(MS:[M+1]415.2)
ステップ2:1−t−ブチルオキシカルボニル−4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3−メトキシ−ピペリジン
窒素保護下、5mLのテトラヒドロフランを25mL丸底フラスコに入れ、撹拌し、ナトリウム−水素(53mg、含有量60%、1.33mmol)を添加し、−10℃まで冷却した。事前に調製した1−t−ブチルオキシカルボニル−4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3−ヒドロキシ−ピペリジンのテトラヒドロフラン溶液を上記の溶液に滴下し、10分間にわたって撹拌し、次にヨードメタン(70mg、0.42mmol)を滴下し、反応溶液をゆっくりと室温まで加熱した。反応完了後、反応溶液を濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られた。粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]407.2)
ステップ3:1−t−ブチルオキシカルボニル−4−(4−アミノ−5−シクロプロポキシ−2−ニトロフェニル)−3−メトキシピペリジン
1−t−ブチルオキシカルボニル−4−(5−シクロプロポキシ2−メチル−4−ニトロフェニル)−3−メトキシピペリジン(90mg、0.22mmol)、亜鉛粉末(95mg、1.45mmol)、塩化アンモニウム(54mg、1mmol)、メタノール(10mL)及び水(5mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を80℃まで窒素保護下で加熱し、2時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮し、残留物を酢酸エチルで溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、分取クロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:4)により分離するとタイトル化合物が得られた(63mg、76%)(MS:[M+1]377.2)
実施例66:中間体A66の調製
ステップ1:4−ブロモ−l−イソプロポキシ−2−ニトロベンゼン
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(5.0g、22.8mmol)、炭酸セシウム(14.9g、45.7mmol)及びシクロプロパノール(40mL)を100mL一口反応フラスコに入れた。反応混合物を60℃で一晩、撹拌、反応させた。反応完了後、希釈のために酢酸エチルを添加した。有機相を飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル、勾配:0〜15%酢酸エチル)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(黄色の固形物、5.2g、88%)。(MS:[M+1]なし)
ステップ2:4−シクロプロピル−1−イソプロポキシ−2−ニトロベンゼン
4−ブロモ−1−イソプロポキシ−2−ニトロベンゼン(2g、7.7mmol)、シクロプロピルボロン酸ピナコールエステル(1.32g、15.4mmol)、炭酸カリウム(2.13g、15.4mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(264mg、0.36mmol)及び1,4−ジオキサン/水(20mL/2mL)を100mL一口反応フラスコに入れた。反応混合物を100℃まで油浴において窒素保護下で加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液に酢酸エチルを添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル、勾配:0〜20%酢酸エチル)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(黄色の固形物、1.4g、82%)。(MS:[M+1]なし)
ステップ3:5−シクロプロピル−2−イソプロポキシ−アニリン
4−シクロプロピル−1−イソプロポキシ−2−ニトロベンゼン(1.4g、6.3mmol)、亜鉛粉末(412mg、6.3mmol)、飽和塩化アンモニウム溶液(40mL)及びメタノール(20mL)を100mL一口反応フラスコに入れた。反応混合物を撹拌し、3時間にわたって室温で反応させた。反応完了後、希釈のために酢酸エチルを添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル、勾配:0〜50%酢酸エチル)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(黄色の固形物、547mg、45%)。(MS:[M+1]192.1)
ステップ4:4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−イソプロポキシアニリン
4−シクロプロピル−1−イソプロポキシ−2−ニトロベンゼン(547mg、2.86mmol)、N−ブロモスクシンイミド(507mg、1.7mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)を100mL一口反応フラスコに入れた。反応混合物を1時間にわたって−78℃で撹拌し、反応させた。反応完了後、希釈のために酢酸エチルを添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル、勾配:0〜40%酢酸エチル)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(黄色の固形物、634mg、82%)。(MS:[M+1]270.0)
ステップ5:t−ブチル4−(4−アミノ−2−シクロプロピル−5−イソプロポキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−ピペリジン−1(2H)カーボネート
4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−イソプロポキシアニリン(538mg、2mmol)、N−t−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(742mg、2.4mmol)、炭酸カリウム(552mg、4mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(73mg、0.1mmol)及び1,4−ジオキサン/水(10mL/1mL)を100mL一口反応フラスコに入れた。反応混合物を100℃まで油浴において窒素保護下で加熱し、3時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液に酢酸エチルを添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル、勾配:0〜30%酢酸エチル)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(淡黄色の固形物、597mg、80%)。(MS:[M+1]373.3)
ステップ3:t−ブチル4−(4−アミノ−5−イソプロポキシ−2−シクロプロピルフェニル)ピペリジン−1−カーボネート及びt−ブチル4−(4−アミノ−5−イソプロポキシ−2−プロピルフェニル)ピペリジン−1−カーボネート
t−ブチル4−(4−アミノ−2−シクロプロピル−5−イソプロポキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロピペリジン−1(2H)−カーボネート(250mg、0.67mmol)、ラネーニッケル(250mg)及びテトラヒドロフラン(50mL)を100mL一口反応フラスコに入れた。反応混合物を2時間にわたって水素保護下、60℃で反応させた。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過し、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル、勾配:0〜30%酢酸エチル)により分離、精製するとタイトル化合物A66(淡黄色の固形物、50mg、20%)及びA67(淡黄色の固形物、102mg、41%)が得られた。(MS:[M−56+1]321.3)
実施例67:中間体A68の調製
ステップ1:1−t−ブチルオキシカルボニル−4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3−フルオロピペリジン
ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(304mg、1.38mmol)及びジクロロメタン(8mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を−78℃まで冷却し、ゆっくりと1−t−ブチルオキシカルボニル−4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3−ヒドロキシピペリジン(180mg、0.46mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液をこの温度で添加した。反応混合物を−78℃で維持し、1時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を冷たい塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を分取プレート(展開溶媒:酢酸エチル/石油エーテル=1:2)により精製するとタイトル化合物が得られた(70mg、39%)。(MS:[M+Na]417.1)
ステップ2:4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3−フルオロピペリジン
1−t−ブチルオキシカルボニル−4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3−フルオロピペリジン(50mg、0.13mmol)、メタノール(2mL)及び濃塩酸(1mL)を10mL反応フラスコに入れた。反応混合物を60℃まで加熱し、30分間にわたって撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られた(40mg)。粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]295.1)
ステップ3:4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3−フルオロ−1−メチル−ピペリジン
4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3−フルオロピペリジン(40mg、0.1mmol)及びメタノール(4mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を0℃まで冷却し、36%ホルムアルデヒド水溶液(0.11mL、1.3mmol)及び酢酸(15mg、0.25mmol)をこの温度で添加し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(70mg、0.33mmol)を添加した。反応混合物を室温まで加熱し、3.5時間にわたって撹拌した。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、10分間にわたって撹拌し、続いて酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、撹拌、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル、勾配:50〜100%酢酸エチル)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(31mg、2つのステップの総収率は77%である)。(MS:[M+1]309.1)
ステップ4:2−シクロプロポキシ−4−(3−フルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−5−メチル−アニリン
4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピペリジン(31mg、0.1mmol)、10%Pd/C(15mg)及び酢酸エチル(2ml)を10mL反応フラスコに入れた。反応混合物を22時間にわたって1気圧の水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮するとタイトル化合物が得られた(28mg、100%)。粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]279.2)
実施例68:中間体A69の調製
ステップ1:1−t−ブチルオキシカルボニル−4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3−ピペリジノン
1−t−ブチルオキシカルボニル−4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3−ヒドロキシ−ピペリジン(150mg、0.38mmol)及びジクロロメタン(2.5mL)を10mL反応フラスコに入れた。反応混合物を0℃まで冷却し、(1,1,1−トリアセトキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン(242mg、0.57mmol)をバッチでこの温度で添加した。反応混合物を20℃まで加熱し、16時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル、勾配:0〜30%酢酸エチル)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(140mg、95%)。(MS:[M+Na]413.2)
ステップ2:1−t−ブチルオキシカルボニル−4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3,3−ジフルオロピペリジン
1−t−ブチルオキシカルボニル−4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3−ピペリドン(116mg、0.3mmol)及びジクロロメタン(4mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を0℃まで冷却し、ゆっくりとビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(195mg、0.88mmol)のトルエン溶液(0.16mL)を添加した。反応混合物を室温まで加熱し、16時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を合わせ、冷たい重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を分取プレート(展開溶媒:酢酸エチル/石油=1:3)により分離するとタイトル化合物が得られた(59mg、48%)。(MS:[M+Na]413.2)
ステップ3:4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3,3−ジフルオロピペリジン
1−t−ブチルオキシカルボニル−4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3,3−ジフルオロピペリジン(59mg、0.14mmol)及びジクロロメタン(2mL)を10mL反応フラスコに入れた。反応混合物を0℃まで冷却し、ゆっくりとトリフルオロ酢酸(0.30mL)を添加した。反応混合物を室温まで加熱し、1時間にわたって撹拌した。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られた(43mg、98%)。(MS:[M+1]313.1)
ステップ4:4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3,3−ジフルオロ−1−メチル−ピペリジン
4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3,3−ジフルオロピペリジン(43mg、0.14mmol)及びメタノール(3mL)を10mL反応フラスコに入れた。反応混合物を0℃まで冷却し、36%ホルムアルデヒド水溶液(0.12mL、1.4mmol)及び酢酸(16.6mg、0.28mmol)をこの温度で添加し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(153mg、0.69mmol)を添加した。反応混合物を室温まで加熱し、16時間にわたって撹拌した。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、10分間にわたって撹拌し、続いてジクロロメタンで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を分取プレート(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール=15:1)により分離するとタイトル化合物が得られた(46mg、100%)。(MS:[M+1]327.1)
ステップ5:2−シクロプロポキシ−4−(3,3−ジフルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−5−メチル−アニリン
4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3,3−ジフルオロ−1−メチル−ピペリジン(40mg、0.12mmol)、10%Pd/C(15mg)及び酢酸エチル(4mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を16時間にわたって1気圧の水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮するとタイトル化合物が得られた(無色の油、32mg、89%)。粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]297.1)
実施例69:中間体A70の調製
ステップ1:3−クロロ−4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)ピペリジン
t−ブチル4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボキシレート(40mg、0.1mmol)、トリフェニルホスフィン(28mg、0.19mmol)、四塩化炭素(18mg、0.19mmol)及び1,4−ジオキサン(5mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応物を100℃まで加熱し、24時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:ジクロロメタン/メタノール=9/1)により分離、精製し、次に分取HPLCにより精製することで残留リガンドを除去するとタイトル化合物が得られた(10mg、32%)。(MS:[M+1]311.1)
ステップ2:3−クロロ−4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−1−メチル−ピペリジン
3−クロロ−4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−ピペリジン(20mg、0.064mmol)及びメタノール(5mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を0℃まで冷却し、36%ホルムアルデヒド水溶液(40μL、0.64mmol)及び酢酸(2mg、0.032mmol)をこの温度で添加し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(130mg、0.32mmol)を添加した。反応混合物を室温まで加熱し、3.5時間にわたって撹拌した。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、10分間にわたって撹拌し、続いて酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られた(20mg)。粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]325.1)
ステップ3:3−クロロ−4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−アミノフェニル)−1−メチルピペリジン
3−クロロ−4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−1−メチルピペリジン(20mg、0.06mmol)、鉄粉末(14mg、0.25mmol)、塩化アンモニウム(6mg、0.11mmol)、水(0.5mL)、テトラヒドロフラン(0.5mmol)及びエタノール(0.5mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応溶液を60℃まで加熱し、反応させ、3.5時間にわたって撹拌した。反応溶液を濾過、濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、10分間にわたって撹拌し、酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られた(10mg、55%)。粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]295.1)
実施例70:中間体A71の調製
ステップ1:3−クロロ−4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロ−フェニル)−ピリジン
1−ブロモ−5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(200mg、0.74mmol)、3−クロロピリジン−4−ボロン酸一水和物(140mg、0.8mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン二塩化パラジウム(113mg、0.15mmol)、炭酸カリウム(153mg、1.11mmol)、1,4−ジオキサン(9mL)及び水(3mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を80℃まで油浴において窒素保護下で加熱し、4時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液に酢酸エチルを添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル、勾配:0〜50%酢酸エチル)により分離するとタイトル化合物が得られた(褐色の油、176mg、78%)。(MS:[M+1]305.0)
ステップ2:3−クロロ−4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−1−メチル−ピリジニウムヨージド
3−クロロ−4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロ−フェニル)−ピリジン(176mg、0.58mmol)、ヨウ化メチル(0.37mL、5.9mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を110℃まで密封管内で窒素保護下、加熱し、16時間にわたって撹拌した。反応溶液を濃縮するとタイトル化合物が得られた(褐色の油、310mg、100%)。粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]319.1)
ステップ3:5−クロロ−4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン
3−クロロ−4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−1−メチル−ピリジニウムヨージド(280mg粗生成物、0.52mmol)及びメタノール(10mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を0℃まで冷却し、ナトリウムボロヒドリド(60mg、1.58mmol)をバッチでこの温度で添加し、続いて室温まで加熱し、16時間にわたって撹拌した。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、10分間にわたって撹拌し、酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:ジクロロメタン/メタノール、勾配:0〜2%メタノール)により分離するとタイトル化合物が得られた(褐色の油、116mg、69%)。(MS:[M+1]323.0)
ステップ4:4−(5−クロロ−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−シクロプロポキシ−5−メチルアニリン
5−クロロ−4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロ−フェニル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン(90mg、0.28mmol)、鉄粉末(78mg、1.40mmol)、塩化アンモニウム(15mg、0.28mmol)、エタノール(8mL)及び水(4mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を80℃まで窒素保護下で加熱し、2時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮し、残留物を酢酸エチルで溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られ(褐色の油、80mg、97%)、これを続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]293.1)
実施例71:中間体A72の調製
ステップ1:4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−1−メチルピペリジン−オン
2−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(50mg、0.157mmol)、1−メチル−5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン(19.2mg、0.172mmol)、水酸化カリウム(1mmol/L、H2O中、0.0785mmol)、(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(7.8mg、0.016mmol)及び1,4−ジオキサン(3mL)を10mLマイクロ波管に入れた。反応混合物を120℃でマイクロ波により20分間にわたり窒素保護下で反応させた。反応完了後、反応溶液を濾過し、酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル=1:3)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(黄色の固形物、35mg、73%)。(MS:[M+1]305.0)
ステップ2:4−(4−アミノ−5−シクロプロポキシ−2−メチルフェニル)−1−メチルピペリジン−2−オン
4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−1−メチルピペリジン−2−オン(35mg、0.11mmol)、鉄粉末(36mg、0.64mmol)、塩化アンモニウム(7mg、0.13mmol)、エタノール(3mL)及び水(1mL)を10mL反応フラスコに入れた。反応混合物を100℃まで窒素保護下で加熱し、2時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過し、抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、分取シリカゲルプレートにより分離するとタイトル化合物が得られた(18mg、60%)。(MS:[M+1]275.0)
実施例72:中間体A73の調製
ステップ1:5,tert−ブチル5−ジメチル−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−5,6−ジヒドロピペリジン−1(2H)−カーボネート
ジイソプロピルアミン(0.76g、7.5mmol)及びテトラヒドロフラン(20mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を−78℃まで冷却し、ゆっくりとN−ブチルリチウム(3mL、2.5M)を添加した。反応溶液を1時間にわたって−78℃で撹拌し、次にゆっくりとtert−ブチル3,3−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−カーボネート(1.1g、4.84mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)を添加した。さらに1時間にわたって反応させた後、反応溶液に1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メチルスルホンアミド(2g、5.60mmol)のテトラヒドロフラン溶液(6.3mL)を添加し、反応物の温度を自然に室温まで上昇させた。反応完了後、反応溶液を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル=1:10)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(黄色の液体、417mg、24%)。(MS:なし)
ステップ2:tert−ブチル4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カーボネート
tert−ブチル5,5−ジメチル−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−5,6−ジヒドロピペリジン−1(2H)−カーボネート(101mg、0.28mmol)、2−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−4,4,5,5,−テトラメチル−1,3,2−ジオキソホウ酸エステル(90mg、0.28mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(21mg、0.028mmol)、飽和炭酸ナトリウム溶液(0.5mL)、1,4−ジオキサン(2.5mL)を5mLマイクロ波管に入れた。反応混合物を100℃まで窒素保護下で加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液に酢酸エチルを添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル、勾配:0〜10%酢酸エチル)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(黄色の固形物、70mg、62%)。(MS:なし)
ステップ3:4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3,3−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
tert−ブチル4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロピペリジン−1(2H)−カーボネート(70mg、0.17mmol)、メタノール(5mL)及び濃塩酸(0.5mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を60℃まで加熱し、3時間にわたって撹拌した。反応完了後、混合物を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られた(黄色の油、50mg、97%)。粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]303.2)
ステップ4:4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−1,3,3−トリメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3,3−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(50mg、0.17mmol)、ホルムアルデヒド水溶液(142mg、1.7mmol)、酢酸(21mg、0.34mmol)及びメタノール(6mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を0℃まで冷却し、15分間にわたって反応させた。反応溶液にゆっくりとナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(189mg、0.85mmol)を添加し、4時間にわたって室温で反応させた。反応完了後、混合物を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られた(黄色の油、50mg、93%)。粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]317.2)
ステップ5:2−シクロプロポキシ−5−メチル−4−(1,3,3−トリメチルピリジン−4−イル)アニリン
4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−1,3,3−トリメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(42mg、0.13mmol)、二酸化白金(21mg、85%白金)及びメタノール(2mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を9時間にわたって1気圧の水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られた(黄色の油、28mg、75%)。粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]289.2)
実施例73:中間体A74−A78の調製
中間体A74−A78を、中間体A73を調製するための上記の方法により合成した(表5)。
実施例78:中間体A79の調製
ステップ1:9−ベンジル−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−6−エン−7−イルトリフレート
タイトル化合物(淡黄色の液体、3g、56%)を、中間体A73を調製するための上記の方法により合成した。(MS:[M+1]364.1)
ステップ2:9−ベンジル−7−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−6−エン
タイトル化合物(1.63g、87%)を中間体A73を調製するための上記の方法により合成した。(MS:[M+1]407.2)
ステップ3:4−(3−オキサ−9−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−7−イル)−2−シクロプロポキシ−5−メチルアニリン
9−ベンジル−7−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−6−エン(1.53g、3.76mmol)、Pd/C(410mg)及びメタノール(20mL)を50mL水素添加ボトルに入れた。反応混合物を撹拌し、22時間にわたって水素圧(60psi)下、室温で反応させた。二重結合が水素化されていない少量の生成物を液体クロマトグラフィ−質量分析により検出した。フィルターケークを吸引濾過し、メタノールで洗浄した。母液を濃縮し、メタノール(10mL)に溶解させ、二酸化白金(570mg)を添加し、続いて一晩、水素雰囲気(60psi)下、室温で撹拌した。反応完了後、混合物を濾過し、母液の濃縮により得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:メタノール/ジクロロメタン=1/16)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(431mg、収率:40%)。(MS:[M+1]289.2)
実施例79:中間体A80の調製
ステップ1:4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン
1−ブロモ−5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロベンゼン(271mg、1mmol)、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステル(210mg、1mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(73mg、0.1mmol)、炭酸カリウム(207mg、1.5mg)、1,4−ジオキサン(10mL)及び水(1mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を90℃まで油浴において窒素保護下で加熱し、5時間にわたって撹拌し、反応させた。反応完了後、反応溶液に酢酸エチルを添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル、勾配:0〜50%酢酸エチル)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(黄色の固形物、198mg、72%)。(MS:[M+1]なし)
ステップ2:2−シクロプロポキシ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン)−5−メチル−アニリン
4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン(198mg、0.72mmol)、Pd/C(40mg、含有量10%)及びエタノール(20mL)を50mL反応フラスコに入れた。反応混合物を4時間にわたって1気圧の水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮するとタイトル化合物が得られた(160mg、90%)。粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]248.2)
実施例80:中間体A81の調製
ステップ1:4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン
3,6−ジヒドロ−チオピラン−4−ボロン酸ピナコールエステル(497mg、2.2mmol)、1−ブロモ−5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロベンゼン(544mg、2mmol)、炭酸カリウム(552mg、4mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(146.4mg、0.2mmol)、水(1mL)、1,4−ジオキサン(10mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を100℃まで加熱し、5時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を冷却し、酢酸エチルを添加し、濾過し、次に飽和鹹水で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)により精製するとタイトル化合物が得られた(黄色の油、480mg、82%)。(MS:[M+1]なし)
ステップ2:4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド
4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン(150mg、0.52mmol)、m−クロロ過安息香酸(233mg、1.28mmol)及びジクロロメタン(10mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を3時間にわたって室温で撹拌、反応させた。反応完了後、ジクロロメタン(50mL)を添加し、濾過した。母液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)により精製するとタイトル化合物が得られ(黄色の固形物、130mg、78%)、これを続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]なし)
ステップ3:2−シクロプロポキシ−4−(1,1−ジオキソ−4−テトラヒドロチオピラニル)−5−メチル−アニリン
4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド(70mg、0.22mmol)、10%Pd/C(50mg)及びメタノール(2mL)を100mL反応フラスコに入れた。反応混合物を3時間にわたって1気圧の水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応完了後、混合物を濾過し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られ(黄色の油、60mg、92%)、これを続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]296.1)
実施例81:中間体A82の調製
ステップ1:5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロベンゾニトリル
1−ブロモ−5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロベンゼン(542mg、2mmol)、シアン化亜鉛(468mg、4mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(116mg、0.1mg)及びN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を50mL一口反応フラスコに入れた。反応混合物を80℃まで油浴において窒素保護下で加熱し、1時間にわたって反応させた。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液に酢酸エチルを添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルカラム(溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル、勾配:0〜25%酢酸エチル)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(黄色の固形物、390mg、89%)。(MS:[M+1]なし)
ステップ2:5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロベンズアルデヒド
5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロベンゾニトリル(327mg、1.5mmol)及びトルエン(15mL)を50mL反応フラスコに入れ、ジイソブチルアルミニウムヒドリドのメチルベンゼン溶液(3.8mL、3.8mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で3時間にわたって反応させ、反応物を水でクエンチし、濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルカラム(シリカゲルカラム、溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル、勾配:0〜40%酢酸エチル)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(245mg、74%)。(MS:[M+1]なし)
ステップ3:1−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−4−
メチルピペラジン
5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロベンズアルデヒド(111mg、0.5mmol)、N−メチルピペラジン(100mg、1mmol)、酢酸(60mg、1mmol)及びジクロロメタン(5mL)を25mL反応フラスコに入れ、0℃で5−10分間にわたって撹拌し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(117mg、0.55mmol)をバッチで添加した。反応混合物を室温で一晩反応させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル、勾配:20〜60%酢酸エチル)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(97mg、64%)。(MS:[M+1]306.2)
ステップ4:2−シクロプロポキシ−5−メチル−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリン
1−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−4−メチルピペラジン(87mg、0.29mmol)、亜鉛粉末(180mg、2.9mmol)、塩化アンモニウム(31mg、0.58mmol)及びエタノール/水(5/2.5mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を室温で1時間にわたって反応させ、濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を薄層シリカゲル(シリカゲルプレート、展開溶媒:ジクロロメタン/メタノール、10%メタノール)により分離するとタイトル化合物が得られた(72mg、90%)。(MS:[M+1]276.1)
実施例82:中間体A83の調製
ステップ1:3−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェノキシ)−1−メチルアゼチジン
1−メチル−3−ヒドロキシ−アゼチジン(348mg、4mmol)、1−ブロモ−5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロベンゼン(54mg、2mmol)、炭酸セシウム(1.3g、4mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(230mg、0.4mg)、1,1’−ビナフチル−2,2’−ビスジフェニルホスフィン(497mg、0.8mmol)及びトルエン(20mL)を250mL反応フラスコに入れた。反応混合物を100℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、混合物を冷却し、酢酸エチルを添加し、濾過し、40mLの水で層化させ、有機相を2回、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濾過し、乾燥させた。反応溶液の濃縮により得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン:メタノール=20:1)により精製するとタイトル化合物が得られ(黄色の油、121mg、75%)、これを続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]279.1)
ステップ2:2−シクロプロポキシ−5−メチル−4−(1−メチル−アゼチジニル−3−イルオキシ)アニリン
3−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−1−メチル−アゼチジン(180mg、0.65mmol)、10%パラジウム/炭素(180mg)及びエタノール(5mL)を100mL反応フラスコに入れた。反応混合物を3時間にわたって1気圧の水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応完了後、混合物を濾過し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られ(黄色の油、121mg、75%)、これを続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]249.2)
実施例83:中間体A84の調製
中間体A84を、中間体A83を調製するための上記の方法により合成した。(MS:[M+1]277.2)
実施例84:中間体A85の調製
ステップ1:N−(4−フルオロフェネチル)−トリフルオロアセトアミド
4−フルオロフェネチルアミン(2.19g、15.8mmol)、トリエチルアミン(2.19ml、15.8mmol)及び無水ジクロロメタン(50mL)を100mL反応フラスコに入れた。反応物にゆっくりとトリフルオロ無水酢酸(2.19mL、15.5mol)を−5℃、窒素保護下で添加し、温度を−5−0℃で制御した。次に、反応混合物の温度をゆっくりと約8℃まで上昇させ、1時間にわたって撹拌し、反応させた。反応溶液を濃縮し、油を25mLのメタノールで処理し、濃縮した。黄色の油に水(50mL)を添加し、20分間にわたって撹拌した。白色の沈殿物が析出し、これを濾過し、水で洗浄し、乾燥させるとタイトル化合物が得られた(2.73g、75%)。(MS:[M+1]なし)
ステップ2:N−トリフルオロアセチル−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
N−(4−フルオロフェネチル)トリフルオロアセトアミド(2.66g、11.3mmol)、パラホルムアルデヒド(0.56g)及び濃硫酸/酢酸(5.5mL/8.2mL)を150mL反応フラスコに入れた。反応物を20時間にわたって窒素保護下、室温で撹拌した。反応溶液を水(50mL)に入れ、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、連続的に飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル、勾配:0〜30%)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(1.98g、71%)。(MS:[M+1]なし)
ステップ3:N−トリフルオロアセチル−7−フルオロ−6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
濃硫酸(4mL)を25mL反応フラスコに入れ、0℃まで冷却し、N−トリフルオロアセチル−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(1g、4.05mmol)をゆっくりと反応フラスコに入れた。次に、硝酸カリウム(410mg、4.05mmol)の濃硫酸(6mL)溶液をこの温度で添加し、温度を0−4℃で制御し、続いて45分間にわたって4℃で撹拌した。反応完了後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、連続的に水及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られた。粗生成物を加熱し、少量の塩化メチレンで溶解させ、室温まで冷却し、n−ヘキサンを添加した。白色の固形物が析出し、沈殿物を回収し、乾燥させるとタイトル化合物が得られた(770mg、65%)。(MS:[M+1]なし)
ステップ4:7−フルオロ−6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
N−トリフルオロアセチル−7−フルオロ−6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(660mg、2.3mmol)及びメタノール(10mL)を25mL反応フラスコに入れ、塩酸(2M、6mL)を窒素保護下で添加した。反応溶液を還流するまで加熱し、一晩反応させ、次に濃縮した。残留物をジエチルエーテル中で粉砕し、固形物を濾過により回収するとタイトル化合物が得られた(450mg)。粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]197.1)
ステップ5:N−メチル−7−フルオロ−6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
7−フルオロ−6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(150mg、0.77mmol)及びメタノール(10mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を0℃まで冷却し、36%ホルムアルデヒド水溶液(340mg、7.7mmol)及び酢酸(92mg、1.53mmol)を添加し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(806mg、3.8mmol)をバッチで添加した。反応混合物を室温まで加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、10分間にわたって撹拌し、次に酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られた(150mg)。粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]211.1)
ステップ6:N−メチル−7−シクロプロポキシ−6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
N−メチル−7−フルオロ−6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(150mg、0.72mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(83mg、0.86mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を25mL反応フラスコに窒素保護下で入れた。反応物を10分間にわたって0℃で撹拌し、シクロプロパノール(54mg、0.93mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を添加した。反応物を1時間にわたって0℃で撹拌、反応させた。反応完了後、酢酸エチル及び水を反応溶液に添加し、反応溶液を酢酸エチルで追加として2回抽出した。合わせた有機相を飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル、勾配:0〜50%)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(140mg、79%)。(MS:[M+1]249.1)
ステップ7:N−メチル−7−シクロプロポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミン
N−メチル−7−シクロプロポキシ−6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(100mg、0.4mmol)、10%Pd/C(50mg)及びエタノール(5mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を3時間にわたって1気圧の水素雰囲気下、25℃で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過し、濃縮するとタイトル化合物が得られた(80mg、91%)。粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]219.1)
実施例85:中間体A86の調製
ステップ1:4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
tert−ブチル4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−l(2H)−カルボキシレート(13.8g、36.9mmol)及び濃塩酸/メタノール(40/200mL)を500mL一口反応フラスコに入れた。反応混合物を50℃まで油浴において加熱し、2時間にわたって撹拌、反応させた。反応完了後、反応溶液を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られ(黄色の油、14g)、これを次の反応に直接使用した。(MS:[M+1]275.1)
ステップ2:1−(4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−l(2H)−イル)2,2,2−トリフルオロアセトアミド
4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(14g、36.9mmolメートル)、トリフルオロ無水酢酸(8.14g、38.75mmol)、トリエチルアミン(3.9g、38.75mmol)及びテトラヒドロフラン(200mL)を500mL一口反応フラスコに入れた。反応混合物を1時間にわたって窒素保護下、0℃で撹拌し、反応させた。反応完了後、反応溶液に酢酸エチルを添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム(溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル、勾配:0〜30%酢酸エチル)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(黄色の固形物、12g、2つのステップの総収率は88%である)。(MS:[M+1]なし)
ステップ3:1−(4−(4−アミノ−5−シクロプロポキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
1−(4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)2,2,2−トリフルオロアセトアミド(5g、13.51mmol)、10%パラジウム/炭素(1.5g)及びテトラヒドロフラン(200mL)を500mL一口反応フラスコに入れた。反応混合物を5時間にわたって水素保護下、室温で反応させた。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過、濃縮するとタイトル化合物が得られ(無色の泡状の固形物、4.08g)、これを次の反応に直接使用した。(MS:[M+1]343.2)
ステップ4:1−(4−(4−(4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミノ)−5−シクロプロポキシ−2−メチル−フェニル)−1−イル)−N−2,2,2−トリフルオロアセチル−ピペリジン
無水塩化亜鉛(94mg、0.7mmol)及び2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(139mg、0.64mmol)を1,2−ジクロロエタン(10mL)及びtert−ブタノール(10mL)に添加した。1時間にわたって0℃で撹拌した後、1−(4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)2,2,2−トリフルオロアセトアミド(200mg、0.58mmol)の1,2−ジクロロエタン(2mL)溶液を上記の反応溶液に添加し、続いてトリエチルアミン(64mg、0.63mmol)を添加した。反応混合物を30分にわたり0℃で撹拌し、次に室温まで加熱し、一晩撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィ(展開溶媒:石油エーテル/酢酸エチル=4:1)により精製するとタイトル化合物が得られた(200mg、66%)。(MS:[M+1]523.1)
実施例86:中間体A87の調製
ステップ1:4−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
タイトル化合物を、ステップ4において中間体A73を調製するための方法を用いて調製した。
ステップ2:2−シクロプロポキシ−5−メチル−4(1−メチル−ピペリジン−4−イル)アニリン
タイトル化合物を、ステップ5において中間体A73を調製するための方法を用いて調製した。
実施例87:中間体B1の調製
ステップ1:1−メチル−3−ニトロピラゾール
3−ニトロピラゾール(20g、0.177mol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(300mL)を1L反応フラスコに入れた。反応混合物を氷塩浴内で20分間にわたって撹拌し、次にナトリウムtert−ブトキシド(20.35g、0.212mol)をゆっくり且つ慎重にバッチで添加した。反応混合物を3時間にわたって0℃で撹拌した。反応完了後、過剰な飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を終了させ、次に酢酸エチルを使用して抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られ(黄色の固形物、20.7g、92%)、これを次の反応に直接使用した。(MS:[M+1]なし)
ステップ2:1−メチル−3,4−ジニトロピラゾール
1L反応フラスコに、前のステップで得られた1−メチル−3−ニトロピラゾール(20.7g、0.163mol)にゆっくりと濃硫酸(600mL)を添加し、濃硝酸(60mL)をゆっくりと反応系に添加した。反応混合物を100℃まで加熱し、6時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応系を氷水に注ぎ、中和するため、飽和炭酸ナトリウム水溶液をpHが8−9になるまで添加した。酢酸エチルを添加して反応溶液を抽出し、有機相を濾過し、乾燥させるとタイトル化合物が得られ(黄色の油、22.1g、79%)、これを次の反応に直接使用した。(MS:[M+1]なし)
実施例88:中間体B2の調製
ステップ1:1−シクロプロピル−3−ニトロピラゾール
3−ニトロピラゾール(1.0g、8.9mmol)、2,2−ビピリジン(1.4g、8.9mmol)、無水炭酸ナトリウム(1.8g、17mmol)及びジクロロエタン(20mL)を100mL反応フラスコに入れた。反応混合物を30分間にわたって窒素保護下、室温で撹拌し、次に無水酢酸銅(1.6g、8.9mmol)をバッチで添加し、1時間にわたって撹拌し、次に70℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、ジクロロメタンを希釈のために添加し、濾過した。有機相を塩酸(20mL、2M)及び飽和鹹水で洗浄し、次に乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られ(褐色の油、0.82g、60%)、これを次の反応に直接使用した。(MS:[M+1]なし)
ステップ2:1−シクロプロピル−3,4−ジニトロピラゾール
氷酢酸(10mL)、トリフルオロ無水酢酸(3mL)及び1−シクロプロピル−3−ニトロ−ピラゾール(0.82g、5.36mmol)を50mL反応フラスコに入れ、発煙硝酸(2.5mL)を撹拌しながら添加し、続いて4時間にわたって室温で撹拌した。反応完了後、反応物を氷水に注ぎ、重炭酸ナトリウムを添加してpH値を8−9に調節し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮すると粗タイトル化合物が得られ(褐色の油、1.05g、100%)、これを次の反応に直接使用した。(MS:[M+1]なし)
実施例89:中間体B3の調製
ステップ1:3−イソプロピルメルカプト−1−メチル−4−ニトロピラゾール
1−メチル−3,4−ジニトロピラゾール(21.6g、0.125mol)、イソプロピルメルカプタン(12.4mL、0.134mol)、炭酸カリウム(19g、0.138mol)及びアセトニトリル(400mL)を1L反応フラスコに入れた。反応混合物を力強く室温で12時間にわたって撹拌し、イソプロピルメルカプタン(6.2mL、67mmol)、炭酸セシウム(22.5g、69mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)を補充した。反応混合物を40℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液を冷却し、ゆっくりと水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に飽和塩化ナトリウム水溶液及び飽和塩化リチウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチルとジエチルエーテル(酢酸エチル:ジエチルエーテル=1:10)との混合溶液で結晶化させるとタイトル化合物が得られた(黄色の固形物、24.2g、96%)。(MS:[M+1]202.1)
ステップ2:3−イソプロピルスルホニル−1−メチル−4−ニトロピラゾール
3−イソプロピルメルカプト−1−メチル−4−ニトロピラゾール(13.2g、65.7mmol)及びジクロロメタン(200mL)を500mL反応フラスコに入れ、次にm−クロロ過安息香酸(22.7g、0.132mol)をゆっくりと反応系にバッチで添加した。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。反応完了後、デンプン・ヨウ化カリウム紙が青色に変化しなくなるまで飽和水性亜硫酸ナトリウムを添加し、濾過し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られ(白色の固形物、15g、98%)、これを続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]234.1)
ステップ3:3−イソプロピルスルホニル−1−メチル−4−アミノピラゾール
3−イソプロピルスルホニル−1−メチル−4−ニトロピラゾール(15g、64mmol)、10%Pd/C(1.5g)及びメタノール(150mL)を500mL反応フラスコに入れた。反応混合物を一晩、1気圧の水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応完了後、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られた(紫色の固形物、10g、77%)。(MS:[M+1]204.1)
ステップ4:2,5−ジクロロ−N−(3−イソプロピルスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−アミン
3−イソプロピルスルホニル−1−メチル−4−ニトロピラゾール(2.04g、10mmol)、2,4,5−トリクロロピリミジン(2.73g、15mmol)、トリエチルアミン(2.02g、20mmol)及び無水エタノール(20mL)を100mL反応フラスコに入れた。反応混合物を70℃まで窒素保護下で加熱し、24時間にわたって撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をイソプロパノールで再結晶化させるとタイトル化合物が得られた(白色の固形物、2.45g、70%)。(MS:[M+1]350.0)(このステップにおける反応は、炭酸セシウム/1,4−ジオキサン系において100℃まで加熱してタイトル化合物を得ることでも実行できる)
実施例90−97:中間体B4−B11の調製
中間体B4−B11を、中間体B3を調製するための上記の方法を用いて合成した(表6)。
実施例98:中間体B12の調製
ステップ1:4−ニトロピラゾール−3−塩化カルボニル
4−ニトロ−ピラゾール−3−ギ酸(3g、19.1mmol)、塩化チオニル(100mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL)を250mL反応フラスコに入れた。反応混合物を還流するまで加熱し、3時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮するとタイトル化合物が得られ(3.33g)、粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]なし)
ステップ2:4−ニトロピラゾール−3−カルボキサミド
水性アンモニア(60mL)を250mL反応フラスコに入れ、0℃まで冷却し、4−ニトロピラゾール−3−塩化カルボニル(3.33g、19.1mmol)のテトラヒドロフラン溶液(60mL)をこの温度で添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで加熱し、18時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、水及び石油エーテルで洗浄し、フィルターケークを乾燥させるとタイトル化合物が得られた(1.7g、2つのステップの収率は57%である)。(MS:[M+1]157.0)
ステップ3:3−シアノ−4−ニトロピラゾール
4−ニトロピラゾール−3−カルボキサミド(400kg、2.56mmol)、ピリジン(1.62g、20.5mmol)及び無水ジクロロメタン(40mL)を250mL反応フラスコに入れた。反応混合物を0℃まで冷却し、トリホスゲン(780mg、2.64mmol)をこの温度で添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで加熱し、18時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液に水を添加して反応をクエンチし、抽出した有機相を希塩酸(3N)及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(展開溶媒:メタノール/水=2:1)により精製するとタイトル化合物が得られた(200mg、56%)。(MS:[M+1]139.0)
ステップ4:1−メチル−3−シアノ−4−ニトロピラゾール
3−シアノ−4−ニトロピラゾール(139mg、1mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(144mg、1.5mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を0℃まで冷却し、ヨウ化メチル(213mg、1.5mg)をこの温度で添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで加熱し、2時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液に水を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(展開溶媒:石油エーテル/酢酸エチル=1:1)により精製するとタイトル化合物が得られた(110mg、72%)。(MS:[M+1]153.0)
ステップ5:1−メチル−3−シアノ−4−アミノピラゾール
1−メチル−3−シアノ−4−ニトロピラゾール(91mg、0.6mmol)、Pd/C(20mg)及びメタノール(5mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を1気圧の水素雰囲気下、室温で3時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮するとタイトル化合物が得られた(65mg)。粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]123.1)
ステップ6:2,5−ジクロロ−N−(3−シアノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−アミン
1−メチル−4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(65mg、0.53mmolメートル)、2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(146mg、0.8mmol)、トリエチルアミン(101mg、1mmol)及びエタノール(6mL)を15mL反応フラスコに入れた。反応混合物を70℃まで加熱し、18時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ(展開溶媒:石油エーテル/酢酸エチル=1:1)により精製するとタイトル化合物が得られた(65mg、2つのステップの収率は40%である)。(MS:[M+1]269.0)
実施例99:中間体B13の調製
ステップ1:4−クロロ−2−メチルチアゾール
2,4−ジクロロチアゾール(770mg、5mg)、トリメチルアルミニウム(5mL、5mmol、1mol/L)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(710mg、0.5mmol)及び無水1,4−ジオキサン(10mL)を30mLマイクロ波管に入れた。反応混合物を100℃までマイクロ波により窒素保護下で加熱し、20分間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル、勾配:0−20%酢酸エチル)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(440mg、66%)。(MS:[M+1]なし)。上記の手順を参考に、2gを超える生成物を得た。
ステップ2:4−クロロ−2−メチル−5−ニトロチアゾール
4−クロロ−2−メチルチアゾール(1.8g、13.5mmol)及び濃硫酸(15mL)を100mL反応フラスコに入れた。反応混合物を約−5℃−0℃まで冷却し、硝酸カリウム(1.78g、17.6mmol)をバッチで、この温度で添加した。反応混合物をゆっくりと40℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル、勾配:0−20%酢酸エチル)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(2.162g、90%)。(MS:[M+1]179.0)
ステップ3:4−(イソプロピルメルカプト)−2−メチル−5−ニトロチアゾール
4−クロロ−2−メチル−5−ニトロチアゾール(1.43g、8mmol)、炭酸カリウム(1.66g、12mmol)、イソプロピルメルカプタン(0.79g、10.4mmol)及びアセトニトリル(20mL)を50mL反応フラスコに入れた。反応混合物を室温で一晩反応させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物(350mg、20%)が得られ、これを続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]219.1)
ステップ4:4−(イソプロピルメルカプト)−2−メチルチアゾール−5−アミン
4−(イソプロピルメルカプト)−2−メチル−5−ニトロチアゾール(280mg、1.3mmol)、Pd/C(280mg、5%)及びエタノール(5mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を1気圧の水素雰囲気下、室温で2時間にわたって反応させた。反応完了後、反応溶液を濾過し、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:塩化メチレン/メタノール、勾配:0−5%メタノール)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(150mg、61%)。(MS:[M+1]189.1)
ステップ5:4−(イソプロピルスルホニル)−2−メチルチアゾール−5−アミン
4−(イソプロピルメルカプト)−2−メチルチアゾール−5−アミン(150mg、0.8mmol)及びジクロロメタン(8mL)を25mL反応フラスコに入れた。m−クロロ過安息香酸(414mg、2.4mmol)をバッチで添加し、次に反応混合物を室温で一晩反応させた。反応完了後、反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:塩化メチレン/メタノール、勾配:0−5%メタノール)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(161mg、91%)。(MS:[M+1]221.1)
ステップ6:N−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−4−(イソプロピルスルホニル)−2−メチルチアゾール−5−アミン
4−(イソプロピルスルホニル)−2−メチルチアゾール−5−アミン(82mg、0.37mmol)、炭酸セシウム(248mg、0.74mmol)、2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(171mg、0.93mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を60℃まで加熱し、3時間にわたって反応させた。反応完了後、反応溶液を冷却し、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:石油エーテル/酢酸エチル、勾配:0−60%酢酸エチル)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(53.4mg、50%)。(MS:[M+1]367.0)
実施例100:中間体B14の調製
ステップ1:8−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デス−7−エン
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デス−7−エン−8−ボロン酸ピナコールエステル(0.38g、1.43mmol)、1−ブロモ−5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロベンゼン(0.35g、1.29mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(0.18g、0.26mmol)、炭酸ナトリウム(0.27g、2.55mmol)、1,4−ジオキサン(3.5mL)及び水(1.4mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を100℃まで窒素保護下で加熱し、3時間にわたって反応させた。反応完了後、水を添加して溶解させ、酢酸エチルを添加して抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:5)により精製するとタイトル化合物が得られた(白色の固形物、0.3g、70%)。(MS:[M+1]332.1)
ステップ2:2−シクロプロポキシ−5−メチル−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デス−8−イル)アニリン
8−(5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デス−7−エン(140mg、0.42mmol)、二酸化白金(80mg、80%含有量)及びメタノール(5mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を水素条件下、室温で2時間にわたって撹拌した。反応完了後、混合物を濾過、濃縮すると粗タイトル化合物(褐色の油、100mg、78%)が得られ、これを続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]304.1)
ステップ3:5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−5−メチル−4−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デス−8−イル)フェニル)−N4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
2−シクロプロポキシ−5−メチル−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デス−8−イル)アニリン(100mg、0.33mmol)、2,5−ジクロロ−N−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミン(125mg、0.36mmol)、p−トルエンスルホン酸(57mg、0.33mmol)及びn−ブタノール(3mL)を10mL反応フラスコに入れた。反応混合物を130℃まで窒素保護下、マイクロ波反応機器において加熱した。30分間にわたって撹拌後、pHを飽和重炭酸ナトリウムで9に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:2)により精製するとタイトル化合物が得られた(白色の固形物、59mg、29%)。(MS:[M+1]617.2)
ステップ4:4−(4−(5−クロロ−4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン)ピリミジン−2−アミン)−5−シクロプロポキシ−2−メチルフェニル)シクロヘキサノン
5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−5−メチル−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デス−8−イル)フェニル)−N4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(60mg、0.097mmol)、トリフルオロ酢酸(0.1mL)、ジクロロメタン(2mL)を5mL反応フラスコに入れた。反応混合物を窒素保護下、室温で24時間にわたって撹拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムを添加してpH値が8−9になるまで中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮すると粗タイトル化合物(白色の固形物、55mg、100%)が得られ、これを続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]573.2)
実施例101−102:中間体B15及びB16の調製
中間体4−(4−(5−クロロ−4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン)ピリミジン−2−アミン)−5−イソプロポキシ−2−メチルフェニル)シクロヘキサノン(B15)及び4−(4−(5−クロロ−4−(3−(イソブチルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン)ピリミジン−2−アミン)−5−イソプロポキシ−2−メチルフェニル)シクロヘキサノン(B16)を、中間体B14を調製するための上記の方法により合成した。
実施例103:5−クロロ−N2−[2−イソプロポキシ−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル]−N4−(3−イソプロピルスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(最終生成物1)
2,5−ジクロロ−N−(3−(イソプロピルスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−アミン(63mg、0.18mmol)、1−t−ブチルオキシカルボニル−4−(4−アミノ−5−イソプロポキシ−フェニル)ピペリジン(60mg、0.18mmol)、酢酸パラジウム(10mg、0.045mmol)、4,5−ビスジフェニルホスフィノ−9,9−ジメチルキサンテン(20mg、0.035mmol)、炭酸セシウム(326mg、1.0mmol)及びテトラヒドロフラン(2.5mL)を5mLマイクロ波管に入れた。反応混合物を90℃まで窒素保護下、油浴において加熱し、16時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液に酢酸エチルを添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル=1:1)により分離すると保護された中間体(35mg、30%)が得られた。(MS:[M+1]648.3)
上記の中間体(22mg、0.034mmol)、メタノール(2mL)及び濃塩酸(1mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応溶液を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られた(13mg、70%)。(1H NMR(400MHz CDCl3)ppm 1.37−1.41(m 12H)、1.78−1.92(m 4H)、2.63(m 1H)、2.80−2.85(m 2H)、3.30−3.42(m 3H)、3.95(s 3H)、4.60−4.63(m 1H)、6.82−6.86(m 2H)、7.29(s 1H)、8.02(d 1H)、8.07(s 1H)、8.38(s 1H)、8.78(s 1H);MS:[M+1]548.3)
実施例104−131:最終生成物2−29の調製
最終生成物2−29を、中間体A及びBから最終生成物1を調製するための上記の方法を用いて合成した(表7)
実施例132:5−クロロ−N2−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−N4−(3−(1−イソプロピルスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(最終生成物30)
5−クロロ−N2−(4−ピペリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−N4−(3−(イソプロピルスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(48mg、0.083mmol)、テトラヒドロフラン(4mL)、メタノール(1mL)、ホルムアルデヒド水溶液(25mg、0.83mmol)及び一滴の酢酸を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を28℃まで窒素保護下で加熱した。1時間にわたって撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(175mg、0.83mmol)を添加した。反応混合物を28℃で1時間にわたって撹拌し続け、濃縮し、pH値が8−9になるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して中和し、次にジクロロメタンを添加して抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=10:1)により分離するとタイトル化合物が得られた(白色の固形物、34.7mg、71%)。(MS:[M+1]588.2)
実施例133−176:最終生成物31−74の調製
最終生成物31−74を、最終生成物30を調製するための上記の方法により合成した(表8)。
実施例177:5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−5−メチル−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−N4−(3−(イソプロポキシスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(最終生成物75)
2−シクロプロポキシ−5−メチル−4−((4−メチル−ピペラジン−1−イル)メチル)アニリン(28mg、0.1mmol)、2,5−ジクロロ−N−(3−(イソプロピルスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−アミン(35mg、0.1mmol)、酢酸パラジウム(2mg、0.01mmol)、4,5−ビスジフェニルホスフィン−9,9−ジメチルキサンテン(12mg、0.02mmol)、炭酸セシウム(65mg、0.2mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)を10mLマイクロ波反応管に入れた。反応混合物を90℃までマイクロ波により窒素下で加熱し、2時間にわたって反応させた。反応完了後、混合物を冷却し、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を薄層シリカゲルプレート(シリカゲルプレート、展開溶媒:ジクロロメタン/メタノール、10/1)により分離するとタイトル化合物が得られた(7.2mg、12.2%)。(MS:[M+1]589.2)
実施例178:5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−5−メチル−4−(1−メチルアゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−N4−(3−(イソプロピルスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン(最終生成物76)
2,5−ジクロロ−N−(3−(イソプロピルスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−アミン(52mg、0.15mmol)、2−シクロプロポキシ−5−メチル−4−(1−メチル−ブチルアゼチジン−3−イルオキシ)アニリン(40mg、0.16mmol)、酢酸パラジウム(4.5mg、0.02mmol)、4,5−ビスジフェニルホスフィン−9,9−ジメチルキサンテン(23mg、0.04mmol)、炭酸セシウム(98mg、0.30mmol)及びテトラヒドロフラン(5mL)を5mLマイクロ波反応管に入れた。反応混合物を125℃までマイクロ波により窒素保護下で加熱し、1時間にわたって反応させた。反応完了後、反応溶液に酢酸エチルを添加し飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィにより分離するとタイトル化合物が得られた(10.7mg、13%)。(MS:[M+1]562.2)
実施例179:5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−4−(2−メトキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−5−メチルフェニル)−N4−(3−(イソプロピルスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン(最終生成物77)
2−シクロプロポキシ−4−(2−メトキシ−1−メチルピペリジン−4−イル)−5−メチルアニリン(32.1mg、0.105mmol)、2,5−ジクロロ−N−(3−(イソプロピルスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−アミン(36.8mg、0.105mmol)、p−トルエンスルホン酸(9.2mg、0.053mmol)及びn−ブタノール(1mL)を10mL反応フラスコに入れた。反応混合物を100℃まで窒素保護下で加熱し、3時間にわたって撹拌し、濾過し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=10:1)により分離するとタイトル化合物が得られた(黄色の固形物、34.6mg、53%)(MS:[M+1]618.4)
実施例180−215:最終生成物78−113の調製
最終生成物78−113を、最終生成物77を調製するための上記の方法により合成した(表9)。
実施例216:5−クロロ−N2−[2−シクロプロポキシ−4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−5−メチルフェニル]−N4−[1−メチル−3−(イソプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(最終生成物114)
5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−4−ピペリジン−4−イル−5−メチルフェニル)−N4−[1−メチル−3−(イソプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(30mg、0.054mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(20mg、0.15mmol)、ブロモエタン(10mg、0.1mmol)及びアセトニトリル(3mL)を10mL反応フラスコに入れた。反応混合物を室温で18時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ(展開溶媒:ジクロロメタン/メタノール=9:1)により分離するとタイトル化合物が得られた(淡黄色の固形物、14mg、44%)。(MS:[M+1]588.2)
実施例217−224:最終生成物115−122の調製
最終生成物115−122を、最終生成物114を調製するための上記の方法を用いて合成した(表10)。
実施例225:5−クロロ−N2−[2−シクロプロポキシ−4−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−5−メチル−フェニル]−N4−[1−メチル−3−(イソプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(最終生成物123)
5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−4−ピペリジン−4−イル−5−メチルフェニル)−N4−[1−メチル−3−(イソプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(45mg、0.08mmol)、2−ヨード−プロパン(27mg、0.16mmol)、炭酸カリウム(22mg、0.16mmol)及びアセトニトリル(2mL)を10mL反応フラスコに入れた。反応混合物を80℃まで窒素保護下で加熱し、7時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ(展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=9:1)により分離するとタイトル化合物が得られた(黄色の固形物、34.5mg、72%)。1H NMR(400MHz MeOD)ppm 0.63−0.67(m 2H)、0.83−0.87(m 2H)、1.32−1.35(m 6H)、1.43−1.49(m 6H)、2.10−2.24(m 5H)、2.38(s 3H)、2.70(s 3H)、3.25−3.29(m 2H)、3.45−3.52(m 1H)、3.68−3.63(m 3H)、3.90−3.94(m 1H)、3.98(s 3H)、7.28(s 1H)、7.42(s 1H)、8.08(s 1H)、8.46(s 1H)(メシレート);MS:[M+1]602.3)
実施例226−234:最終生成物124−132の調製
最終生成物124−132を、最終生成物123を調製するための上記の方法を用いて合成した(表11)。
実施例235:2−(4−(4−(5−クロロ−4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミノ)ピリミジン−2−アミノ)−5−シクロプロポキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル)エタノール(最終生成物133)
5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−4−ピペリジン−4−イル−5−メチルフェニル)−N4−[1−メチル−3−(イソプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(30mg、0.054mmol)、2−ブロモエタノール(17mg、0.14mmol)、炭酸カリウム(42mg、0.mmol)及びアセトニトリル(2mL)を10mL丸底フラスコに入れた。反応溶液を100℃で24時間にわたって撹拌し、濾過した。濃縮後、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄するとタイトル化合物が得られた(13.5mg、41%)。(1H NMR(400MHz CD3OD)ppm 0.57−0.61(m 2H)、0.77−0.82(m 2H)、1.31−1.33(m 6H)、2.08−2.19(m 4H)、2.35(s 3H)、2.71(s 3H)、3.19−3.27(m 4H)、3.39−3.77(m 2H)、3.80−3.88(m 3H)、3.94−3.96(m 5H)、7.26(s 1H)、7.55(s 1H)、8.01(s 1H)、8.37(s 1H)(メシレート);MS:[M+1]604.3)
実施例236−243:最終生成物134−141の調製
最終生成物134−141を、最終生成物133を調製するための上記の方法を用いて合成した(表12)。
実施例244:5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−4−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−5−メチル−フェニル)−N4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4)−ピリミジン−2,4−ジアミン(最終生成物142)
5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4)−ピリミジン−2,4−ジアミン(56mg、0.1mmol)、1−ブロモ−2−メトキシ−エタン(28mg、0.2mmol)、炭酸カリウム(28mg、0.2mmol)及びエタノール(5mL)を10mL密封管に入れた。反応混合物を100℃までマイクロ波により加熱し、2時間にわたって撹拌しながら反応させた。反応完了後、濾過及び濃縮により得られた粗生成物を分取HPLCにより分離、精製するとタイトル化合物が得られた(31mg、50%)。(MS:[M+1]620.3)
実施例245、246:最終生成物143及び144の調製
最終生成物142を合成するための上記の方法を、5−クロロ−N2−(2−エトキシ−4−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−5−メチル−フェニル)−N4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4)−ピリミジン−2,4−ジアミン(最終生成物143)及び5−クロロ−N2−(2−シクロブチルオキシ−4−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−5−メチル−フェニル)−N4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4)−ピリミジン−2,4−ジアミン(最終生成物144)の調製に適用した。
実施例247:5−クロロ−N2−[2−シクロプロポキシ−4−(1−(2−フルオロエチル)ピペリジン−4−イル)−5−メチルフェニル]−N4−[1−メチル−3−(イソプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(最終生成物145)
5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−4−ピペリジン−4−イル−5−メチルフェニル)−N4−[1−メチル−3−(イソプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2,4ジアミン(30mg、0.054mmol)、1−ブロモ−2−フルオロエタン(14.0mg、0.11mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(15.0mg、0.11mmol)及びアセトニトリル(5mL)を10mL反応フラスコに入れた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液に酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ分取プレート(溶出剤:メタノール/ジクロロメタン=1/10)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(白色の固形物、19mg、58%)。(MS:[M+1]606.2)
実施例248:5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−4−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペリジン−4−イル)−5−メチルフェニル)−N4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン(最終生成物146)
5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−4−ピペリジン−4−イル−5−メチルフェニル)−N4−[1−メチル−3−(イソプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2,4ジアミン(40mg、0.071mmol)、2−クロロ−N,N−ジメチルエチルアミンヒドロクロリド(15.7mg、0.11mmol)、炭酸カリウム(42mg、0.3mmol)及び2mLアセトニトリルを10mL丸底フラスコに入れた。反応溶液を室温で24時間にわたって撹拌、濾過、濃縮し、薄層クロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=10:1)により分離するとタイトル化合物が得られた(21.5mg、48%)(MS:[M+1]631.4)
実施例249:2−(4−(4−(5−クロロ−4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミノ)ピリミジン−2−アミノ)−5−プロポキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル)−2−メチル−1−プロパノール(最終生成物147)
ステップ1:メチル2−(4−(4−(5−クロロ−4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミノ)ピリミジン−2−アミノ)−5−プロポキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロピオネート
5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−4−ピペリジン−4−イル−5−メチルフェニル)−N4−[1−メチル−3−(イソプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(56mg、0.1mmol)、炭酸カリウム(28mg、0.2mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)及び2−ブロモ−メチルイソブチレート(36mg、0.2mmol)を10mLマイクロ波管に入れた。反応混合物を80℃まで加熱し、18時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、酢酸エチルを添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:ジクロロメタン/メタノール=10:1)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(25mg、38%)。(MS:[M+1]660.3)
ステップ2:2−(4−(4−(5−クロロ−4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミノ)ピリミジン−2−アミノ)−5−シクロプロポキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル)−2−メチル−1−プロパノール
メチル2−(4−(4−(5−クロロ−4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミノ)ピリミジン−2−アミノ)−5−シクロプロポキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロピオネート(25mg、0.038mmol)及びジクロロメタン(5mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を−78℃まで窒素保護下で冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液(1M、0.15mL、0.15mmol)をこの温度で滴下した。反応混合物をゆっくりと加熱し、10時間にわたって室温で撹拌した。反応完了後、反応溶液に水を滴下して反応をクエンチし、酢酸エチルを添加して抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を分取プレート(展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=9:1)により精製するとタイトル化合物が得られた(17mg、71%)。(MS:[M+1]632.3)
実施例250−256:最終生成物148−154の調製
最終生成物148−154を、最終生成物147を調製するための上記の方法を用いて合成した(表13)。
実施例257:2−(4−(4−(5−クロロ−4−(3−(イソプロポキシスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル−アミノ)ピリミジン−2−イル−アミン)−5−シクロプロポキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド(最終生成物155)
5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−4−ピペリジン−4−イル−5−メチルフェニル)−N4−[1−メチル−3−(イソプロポキシスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(30mg、0.054mmol)、2−ブロモ−N,N−ジメチルアセトアミド(18mg、0.108mmol)、炭酸カリウム(20mg、0.107mmol)及びアセトニトリル(2mL)を10mL反応フラスコに入れた。反応溶液を50℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、反応物を冷却し、酢酸エチルを添加して希釈し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ分取プレート(溶出剤:メタノール/ジクロロメタン=1/10)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(白色の固形物、12.0mg、34%)。(MS:[M+1]645.3)
実施例258:5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−4−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−5−メチルフェニル)−N4−(3−(イソプロポキシスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(最終生成物156)
5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−4−ピペリジン−4−イル−5−メチルフェニル)−N4−[1−メチル−3−(イソプロポキシスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(20mg、0.036mmol)、3−オキセタノン(26mg、0.36mmol)及びメタノール(1mL)を10mL反応フラスコに入れ、ナトリウムシアノボロヒドリド(6.8mg、0.108mmol)及び塩化亜鉛(7.3mg、0.054mmol)を反応系にバッチで添加した。反応混合物を48℃まで加熱し、22時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮し、ジクロロメタン(5mL)を添加し、飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、濾過した。有機相を回収し、乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィ(酢酸エチル/メタノール=5:1)により分離するとタイトル化合物が得られた(黄色の固形物、20.8mg、94%)。(MS:[M+1]616.3)
実施例259:5−クロロ−N2−[2−シクロプロポキシ−4−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−5−メチル−フェニル]−N4−[3−イソプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン(最終生成物157)
5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−4−ピペリジン−4−イル−5−メチルフェニル)−N4−[1−メチル−3−(イソプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(56mg、0.1mmol)、メタノール(1mL)及び酢酸(1滴)を10mL反応フラスコに入れ、ナトリウムシアノボロヒドリド(32mg、0.5mmol)、(1−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(35mg、0.2mmol)を反応系に添加した。反応混合物を50℃まで加熱し、24時間にわたって反応させた。反応物に水を添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:ジクロロメタン/メタノール、勾配:0−20%メタノール)により分離するとタイトル化合物が得られた(白色の固形物、35.9mg、60%)。(MS:[M+1]599.9)
実施例260:5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−5−メチル−4−(1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(最終生成物158)
5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−4−ピペリジン−4−イル−5−メチルフェニル)−N4−[1−メチル−3−(イソプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(35mg、0.062mmol)、1−メチル−ピペリジン−4−オン(22mg、0.195mmol)、酢酸(1滴)及びジクロロエタン(4mL)を10mL反応フラスコに入れた。反応混合物を室温で1時間にわたって反応させ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(133mg、0.626mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液に酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ分取プレート(溶出剤:メタノール/ジクロロメタン=1/10)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(白色の固形物、21.0mg、51%)。(MS:[M+1]657.3)
実施例261:4−(4−(5−クロロ−4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミノ)ピリミジン−2−アミノ)−5−シクロプロポキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−ホルムアルデヒド(最終生成物159)
5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−4−ピペリジン−4−イル−5−メチルフェニル)−N4−[1−メチル−3−(イソプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(28mg、0.05mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(19mg、0.15mmol)、ギ酸(2.5mg、0.05mmol)及びジメチルホルムアミド(1mL)を10mL反応フラスコに入れた。反応混合物にゆっくりとO−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(16.8mg、0.05mmol)をバッチ、0℃で添加し、室温まで加熱し、3時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応物にジクロロメタン(5mL)を添加し、飽和塩化アンモニウム水溶液で2回洗浄し、濾過した。有機相を回収し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=10:1)により分離するとタイトル化合物が得られた(黄色の固形物、27.6mg、94%)。(MS:[M+1]588.3)
実施例262:1−アセチル−4−(4−(5−クロロ−4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミノ)ピリミジン−2−アミン)−5−シクロプロポキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン(最終生成物160)
5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−4−ピペリジン−4−イル−5−メチルフェニル)−N4−[1−メチル−3−(イソプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(20mg、0.036mmol)、ピリジン(17mg、0.215mmol)、無水酢酸(14.6mg、0.143mmol)、触媒量の4−ジメチルアミノピリジン及びジクロロメタン(1mL)を10mL反応フラスコに入れた。反応混合物を室温で18時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応物にジクロロメタン(5mL)を添加して希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で2回洗浄し、濾過した。有機相を回収し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/メタノール=20:1)により分離するとタイトル化合物が得られた(黄色の固形物、12.7mg、59%)。(MS:[M+1]602.2)
実施例263:1−トリフルオロアセチル−4−(4−(5−クロロ−4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミノ)ピリミジン−2−アミン)−5−シクロプロポキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン(最終生成物161)
タイトル化合物を、5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−4−ピペリジン−4−イル−5−メチルフェニル)−N4−[1−メチル−3−(イソプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン及びトリフルオロ無水酢酸から、最終生成物160を調製するための上記の方法を用いて合成した(白色の固形物、11.5mg、48%)。(MS:[M+1]656.1)
実施例264:1−シクロプロピルホルミル−4−(4−(5−クロロ−4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミノ)ピリミジン−2−アミン)−5−シクロプロポキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン(最終生成物162)
5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−4−ピペリジン−4−イル−5−メチルフェニル)−N4−[1−メチル−3−(イソプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(22.4mg、0.04mmol)、トリエチルアミン(10.1mg、0.1mmol)及びジクロロメタン(1ml)を10mL反応フラスコに入れた。反応混合物を0℃で10分間にわたって撹拌し、次にシクロプロピルホルミルクロリド(4.6mg、0.044mmol)を反応系に添加した。反応物を室温まで加熱し、1時間にわたって撹拌し続けた。反応完了後、反応溶液を濃縮し、ジクロロメタンを添加し、飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、濾過した。有機相を回収し、乾燥させ、濃縮し、逆相高速液体クロマトグラフィで分取するとタイトル化合物が得られた(白色の固形物、10mg、41%)。(MS:[M+1]628.2)
実施例265:1−イソブチリル−4−(4−(5−クロロ−4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミノ)ピリミジン−2−アミン)−5−シクロプロポキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン(最終生成物163)
タイトル化合物を、5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−4−ピペリジン−4−イル−5−メチルフェニル)−N4−[1−メチル−3−(イソプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン及びイソブチリルクロリドから、最終生成物162を調製するための上記の方法を用いて合成した(白色の固形物、8.2mg、41%)。(MS:[M+1]630.2)
実施例266:1−ピバロイル−4−(4−(5−クロロ−4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミノ)ピリミジン−2−アミン)−5−シクロプロポキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン(最終生成物164)
タイトル化合物を、5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−4−ピペリジン−4−イル−5−メチルフェニル)−N4−[1−メチル−3−(イソプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン及びピバロイルクロリドから、最終生成物162を調製するための上記の方法を用いて合成した(白色の固形物、11.5mg、46%)。(MS:[M+1]644.2)
実施例267:1−(2−ジメチルアミノ)アセチル−4−(4−(5−クロロ−4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミノ)ピリミジン−2−アミノ)−5−シクロプロポキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン(最終生成物165)
5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−4−ピペリジン−4−イル−5−メチルフェニル)−N4−[1−メチル−3−(イソプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(35mg、0.062mmol)、2−(ジメチルアミノ)酢酸(7.1mg、0.069mmol)、2−(7−アゾベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(35.3mg、0.093mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(24mg、0.186mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)を10mL反応フラスコに入れた。反応混合物を15℃で16時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液に酢酸エチル(20mL)を添加し、水及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィ(展開溶媒:ジクロロメタン/メタノール=20:1)により分離するとタイトル化合物が得られた(淡黄色の固形物、30mg、76%)。(MS:[M+1]644.9)
実施例268:1−シアノアセチル−4−(4−(5−クロロ−4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミノ)ピリミジン−2−アミン)−5−シクロプロポキシ−2−メチルフェニル)ピペリジン(最終生成物166)
5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−4−ピペリジン−4−イル−5−メチルフェニル)−N4−[1−メチル−3−(イソプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(33mg、0.06mmol)、エチルシアノアセテート(13.5mg、0.12mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]アンデス−7−エン(15mg、0.1mmol)及びテトラヒドロフラン(2mL)を10mL反応フラスコに入れた。反応混合物を40℃まで加熱し、24時間にわたって撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=3:1)により精製するとタイトル化合物が得られた(白色の固形物、13mg、35%)。(MS:[M+1]627.3)
実施例269:5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−5−メチル−4−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−フェニル)−N4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(最終生成物167)
5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−4−ピペリジン−4−イル−5−メチルフェニル)−N4−[1−メチル−3−(イソプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(22mg、0.04mmol)、トリエチルアミン(4mg、0.04mmol)及びジクロロメタン(1mL)を5mL反応フラスコに入れた。反応物を0℃で2時間にわたって撹拌し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=3:1)により精製するとタイトル化合物が得られた(白色の固形物、20mg、79%)。(MS:[M+1]638.3)
実施例270−275:最終生成物168−173の調製
最終生成物168−173を、最終生成物167を調製するための方法を用いて合成した(表14)。
実施例276:4−(4−(5−クロロ−4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン)ピリミジン−2−アミン)−5−シクロプロポキシ−2−メチル−フェニル)−N−エチル−ピペリジン−1−カルボキサミド(最終生成物174)
中間体5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ−4−ピペリジン−4−イル−5−メチルフェニル)−N4−[1−メチル−3−(イソプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(22mg、0.04mmol)、トリエチルアミン(8.1mg、0.08mmol)及びジクロロメタン(1mL)を5mL反応フラスコに入れた。反応混合物を0℃まで冷却し、エチルイソシアネート(2.8mg、0.04mmol)を滴下した。2時間にわたる撹拌後、反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=3:1)により分離するとタイトル化合物が得られた(白色の固形物、10.2mg、40%)。(MS:[M+1]631.3)
実施例277:5−クロロ−N2−(2−シクロプロポキシ4−(4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)−5−メチルフェニル)−N4−(3−(イソブチルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(シス最終生成物175、トランス最終生成物176)
4−(4−(5−クロロ−4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン)ピリミジン−2−アミン)−5−シクロプロポキシ−2−メチル−フェニル)シクロヘキサノン(152mg、0.26mmol)、ジメチルアミン(2.0Mテトラヒドロフラン溶液、1.3mL、2.6mmol)、氷酢酸(15.6mg、0.26mmol)及びテトラヒドロフラン(5mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を窒素保護下、室温で2時間にわたって撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(551mg、2.6mmol)を反応系に添加した。反応混合物を室温で24時間にわたって撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加してpH値を8−9に中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィ(ジクロロメタン:メタノール=14:1)により分離するとタイトル化合物175が低極性で得られた(白色の固形物、22mg、14%)。(MS:[M+1]616.3)
実施例278−305:最終生成物177−204の調製
最終生成物177−204を、最終生成物175を調製するための方法と同様の方法(還元系は若干異なる)を用いて、還元的アミノ化を経て対応するケトン及びアミンから合成した(表15)。
実施例306:N−(4−(4−(5−クロロ−4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン)ピリミジン−2−アミン)−5−シクロプロポキシ−2−メチルフェニル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド(最終生成物205)
4−(4−(5−クロロ−4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン)ピリミジン−2−アミン)−5−シクロプロピルオキシ−2−メチルフェニル)シクロヘキサノン(27mg、0.047mmol)、酢酸アンモニウム(36mg、0.47mmol)及びメタノール(2mL)を5mL反応フラスコに入れた。反応混合物を窒素保護下、室温で30分間にわたって撹拌し、ナトリウムシアノボロヒドリド(30mg、0.47mmol)を反応系に添加した。反応混合物を室温で24時間にわたって撹拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムを添加してpH値を8−9に中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮すると中間体アミン(白色の固形物、27mg、100%)が得られ、これを続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]574.2)
上で得られた中間体(25mg、0.044mmol)、エチルアミン(8.9mg、0.088mmol)、ジクロロメタン(1mL)、テトラヒドロフラン(1mL)を5mL反応フラスコに入れた。反応混合物を0℃まで窒素保護下で冷却し、メタンスルホニルクロリド(7.5mg、0.066mmol)を反応系に添加した。0℃で1時間にわたって撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加してpHを8−9に中和し、混合液を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=2:1)で分離するとタイトル化合物が得られた(白色の固形物、22mg、77%)。((1H NMR(400MHz CD3OD)ppm 0.61−0.65(m 2H)、0.81−0.85(m 2H)、1.34−1.37(m 6H)、1.51−1.55(m 2H)、1.67−1.71(m 2H)、1.90−1.93(m 2H)、2.17−2.21(m 2H)、2.33(s 3H)、2.70(s 3H)、2.79−2.86(m 1H)、2.71(s 3H)、2.99(s 3H)、3.30−3.36(m 1H)、3.41−3.49(m 1H)、3.87−3.89(m 1H)、3.97(s 3H)、7.20(s 1H)、7.37(s 1H)、7.46(s 1H)、8.05(s 1H)(メシレート); MS:[M+1]652.1)
実施例307、308:最終生成物206及び207の調製
最終生成物205を合成するための上記の方法を適用し、同じ置換シクロヘキシルアミンを塩化アセチル及びシクロプロピルカルボニルクロリドとそれぞれ反応させることでN−(4−(4−(5−クロロ−4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン)ピリミジン−2−アミン)−5−シクロプロポキシ−2−メチルフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド(トランス最終生成物206、MS:[M+1]616.1)及びN−(4−(4−(5−クロロ−4−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン)ピリミジン−2−アミン)−5−シクロプロポキシ−2−メチルフェニル)シクロヘキシル)シクロプロピルカルボキサミド(トランス最終生成物207、MS:[M+1]642.3)を調製した。
実施例309:5−クロロ−N2−[4−(5−クロロ−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−シクロプロポキシ−5−メチル−フェニル]−N4−[1−メチル−3−(イソプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(最終生成物208)
タイトル化合物(黄色の固形物、52.7mg、64%)を、最終生成物77を調製するための上記の方法により調製した。(MS:[M+1]605.9)
実施例310:N2−[2−シクロプロポキシ−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−5−メチルフェニル]−N4−[1−メチル−3−(イソプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(最終生成物209)
ステップ1:N2−[2−シクロプロポキシ−4−N−トリフルオロアセチル−ピペリジン−4−イル)フェニル]−N4−(3−イソプロピルスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
1−(4−(4−(4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミノ)−5−シクロプロポキシ−2−メチルフェニル)−1−イル)−N−2,2,2−トリフルオロアセチル−ピペリジン(65mg、0.124mmol)、3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(49mg、0.24mmol)、1,4−ジオキサン(5mL)及びp−トルエンスルホン酸(21mg、0.12mmol)を15mL反応フラスコに入れた。反応混合物を120℃までマイクロ波で加熱し、18時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液をアルカリ化のために添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル=1:1)により分離するとタイトル化合物が得られた(65mg、76%)。(MS:[M+1]690.2)
ステップ2:N2−[2−シクロプロポキシ−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル]−N4−(3−イソプロピルスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[2−シクロプロポキシ−4−N−トリフルオロアセチル−ピペリジン−4−イル)フェニル]−N4−(3−イソプロピルスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(65mg、0.094mmol)、炭酸カリウム(39mg、0.28mmol)及びメタノール(5mL)を15mL反応フラスコに入れた。反応混合物を室温で1時間にわたって撹拌した。反応完了後、酢酸エチルを添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られ(56mg)、これを続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]594.2)
ステップ3:N2−[2−シクロプロポキシ−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−5−メチル−フェニル]−N4−[1−メチル−3−(イソプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
最終生成物30を合成するための方法を参考に、タイトル化合物を得た(51mg、89%)。(MS:[M+1]608.3)
実施例311:N2−[2−シクロプロポキシ−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−5−メチル−フェニル]−N4−[1−メチル−3−(イソプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(シアノ)ピリミジン−2,4−ジアミン(最終生成物210)
ステップ1:N2−[2−シクロプロポキシ−4−N−トリフルオロアセチル−ピペリジン−4−イル)フェニル]−N4−(3−イソプロピルスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)5−ブロモ−ピリミジン−2,4−ジアミン
2−クロロ−5−ブロモ−N−(3−(イソプロピルスルホニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミン(100mg、0.25mmol)、1−(4−(4−(4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミノ)−5−シクロプロポキシ−2−メチル−フェニル)−1−イル)−N−2,2,2−トリフルオロアセチル−ピペリジン(79mg、0.23mmol)、p−トルエンスルホン酸(36mg、0.21mmol)及び1,4−ジオキサン(3mL)を25mL反応フラスコに入れた。反応混合物を130℃まで窒素保護下で加熱し、3時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液に酢酸エチルを添加し、有機相を炭酸ナトリウム溶液及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:ジクロロメタン/メタノール、勾配:0−5%メタノール)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(121mg、75%)。(MS:[M+1]700.1)
ステップ2:N2−[2−シクロプロポキシ−4−N−トリフルオロアセチル−ピペリジン−4−イル)フェニル]−N4−(3−イソプロピルスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)5−シアノ−ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[2−シクロプロポキシ−4−N−トリフルオロアセチル−ピペリジン−4−イル)フェニル]−N4−(3−イソプロピルスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−ブロモ−ピリミジン−2,4−ジアミン(121mg、0.17mmol)、シアン化亜鉛(120mg、1.02mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(20mg、0.017mmol)及びN,N−ジメチルアセトアミド(2mL)を5mLマイクロ波管に入れた。反応混合物を140℃までマイクロ波により窒素保護下で加熱し、3時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液に酢酸エチルを添加し、有機相を炭酸ナトリウム溶液及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルカラム、溶出剤:ジクロロメタン/メタノール、勾配:0−10%メタノール)により分離、精製するとタイトル化合物が得られた(80mg、73%)。(MS:[M+1]647.2)
ステップ3:N2−[2−シクロプロポキシ−4−ピペリジン−4−イル)フェニル]−N4−(3−イソプロピルスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−シアノ−ピリミジン−2,4−ジアミン
最終生成物209を合成する第2ステップを参考にタイトル化合物を得て(黄色の油、65mg、98%)、このようにして得られた粗生成物を続く反応に直接使用した。(MS:[M+1]551.3)
ステップ4:N2−[2−シクロプロポキシ−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−5−メチル−フェニル]−N4−[1−メチル−3−(イソプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−シアノ−ピリミジン−2,4−ジアミン
最終生成物30の合成方法を参考に、タイトル化合物を得た(21mg、31%)。(MS:[M+1]565.4)
実施例312:5−クロロ−N2−[2−シクロプロポキシ−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−5−メチル−フェニル]−N4−[1−メチル−3−シアノ−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(最終生成物211)
最終生成物210の合成方法を参考に、最終生成物211を得た(30mg)。(MS:[M+1]493.2)
実施例313:既知の化合物5−クロロ−N2−[2−シクロプロポキシ−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−5−メチル−フェニル]−N4−[5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(最終生成物212)
ステップ1:2,5−ジクロロ−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−4−アミン
3−メチル−5−アミノピラゾール(1.94g、20mmol)、エタノール(40mL)及びトリエチルアミン(5.15g、51mmol)を100mL反応フラスコに室温で入れ、次に2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(3.1g、17mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過し、フィルターケークをエタノールで洗浄し、乾燥させるとタイトル化合物が得られた(3.3g、80%)。(MS:[M+1]244.1)
ステップ2:5−クロロ−N2−[2−イソプロポキシ−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−5−メチル−フェニル]−N4−[5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
2,5−ジクロロ−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−4−アミン(139mg、0.57mmol)、2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)アニリン(150mg、0.57mmol)、n−ブチルアルコール(3mL)及びp−トルエンスルホン酸(97mg、0.57mmol)を10mLマイクロ波管に入れた。反応混合物を125℃までマイクロ波により加熱し、1時間にわたって撹拌した。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して中和し、酢酸エチルを添加して抽出し、有機相を飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を分取HPLCにより分離するとタイトル化合物が得られた(42mg、16%)。(MS:[M+1]470.2)
実施例314−319:最終生成物213−217の調製
本願における既知の化合物(最終生成物213−217)を、CN102112467Aに記載の実施例46、2、6、39、11と同様の方法を適用して合成した。(表16)
本願における既知の化合物(最終生成物218)を、CN102203083Aに記載の実施例11と同様の方法を適用して合成した(表16)。
実施例320:本発明の化合物のALKキナーゼに対する阻害活性
1.本発明の化合物の野生型ALKキナーゼに対する阻害活性
[実験方法]HTRF KinEASETM−TK Assay kit(Cisbio社)を使用して、野生型ALKキナーゼ(野生型ALKキナーゼ)に対する本発明の化合物の阻害活性を検出した。
[機器]Envision 2104プレートリーダー(PerKinElmer社)
[実験材料]HTRF KinEASETM−TK Assay kit(Cisbio社、カタログ番号62TK0PEC);野生型ALKキナーゼ(Sino−US Crown Bioscience社製。バッチ番号ALK 20110607);DTT(Gibco BRL社、カタログ番号15508−012);MgCl2(Sigma Aldrich社、カタログ番号M−2670);ATP(Sigma Aldrich社、カタログ番号A−7699);DMSO(AMRESCO社、カタログ番号0231);EDTA(AMRESCO社、カタログ番号0105);96ウェルプレート(化合物希釈用)(CITOTEST社、カタログ番号Ref36020096D);OptiPlateTM−384(白色)、PerkinElmer社、カタログP12−004)
[実験条件]化合物(DMSOの最終濃度は1%であった)、反応基質(最終濃度は1μMであった)、ATP(最終濃度は20μMであった)及び野生型ALKキナーゼ(最終濃度は1ng/μlであった)をそれぞれ最終体積10μlの反応系において混合した(5mMのMgCl2、1xキナーゼバッファ及び1mMのDTTを含有)。30秒間にわたって振盪させてから、混合物を30℃で35分間にわたって反応させた。反応完了後、各ウェルに5μlのSa−XL665及び5μlのTK Antibody−Eu(K)を入れ、均一に混合した後、60分間にわたって暗所に静置することで反応を終了させた。データをPerkinElmer EnVisionプレートリーダー(615nM、665nM)から読み取り、665/615比を計算し、データを分析した。
[試験試料]実施例の化合物
[データ分析]最小665/615比(R最小、10.4μMの実薬対照薬LDK−378を添加した条件下での665/615比)
最大665/615比(R最大、化合物を添加しない条件下での665/615比)
試験した665/615比(R化合物、所与の濃度の化合物を添加した条件下での665/615比)
阻害率(%)=[1−(R化合物−R最小)/(R最大−R最小)]×100
[データ処理]化合物のIC50を、ExcelでXLfitプログラムを使用して計算した。
2.本発明の化合物のL1196M変異ALKキナーゼに対する阻害活性
[実験方法]HTRF KinEASETM−TK Assay kit(Cisbio社)を使用して本発明の化合物のL1196M変異ALKキナーゼに対する阻害活性を検出した。
[機器]Envision 2104プレートリーダー(PerKinElmer社)
[実験材料]]HTRF KinEASETM−TK Assay kit(Cisbio社、カタログ番号62TK0PEC);L1196M変異ALKキナーゼ(Sino−US Crown Bioscience社製、バッチ番号ALKm_20110923);DTT(Gibco BRL社、カタログ番号15508−012);MgCl2(Sigma Aldrich社、カタログ番号M−2670);ATP(Sigma Aldrich社、カタログ番号A−7699、バッチ番号051M7014V);DMSO(AMRESCO社、カタログ番号0231);EDTA(AMRESCO社、カタログ番号0105);96ウェルプレート(化合物希釈用)(CITOTEST社、カタログ番号Ref36020096D);OptiPlateTM−384(白色)、PerkinElmer社、カタログ番号P12−004)
[実験条件]化合物(DMSOの最終濃度は1%であった)、反応基質(最終濃度は1μMであった)、ATP(最終濃度は5μMであった)及びL1196M変異ALKキナーゼ(最終濃度は1ng/μlであった)をそれぞれ最終体積が10μlの反応系(5mMのMgCl2、1xキナーゼバッファ及び1mMのDTTを含有)において混合した。30秒間にわたって振盪させた後、混合物を30℃で35分間にわたって反応させた。反応完了後、各ウェルに5μlのSa−XL665及び5μlのTK Antibody−Eu(K)を入れ、均一に混合した後、60分間にわたって暗所に静置することで反応を終了させた。データをPerkinElmer EnVisionプレートリーダー(615nM、665nM)から読み取り、665/615比を計算し、データを分析した。
[試験試料]実施例の化合物
[データ分析]最小665/615比(R最小、10.4μMの実薬対照薬LDK−378を添加した条件下での665/615比)
最大665/615比(R最大、化合物を添加しない条件下での665/615)
試験した665/615比(R化合物、所与の濃度の化合物を添加した条件下での665/615比)
阻害率(%)=[1−(R化合物−R最小)/(R最大−R最小)]×100
[データ処理]化合物のIC50を、ExcelでXLfitプログラムを使用して計算した。
3.本発明の化合物のNCI−H2228細胞株に対する細胞増殖阻害活性
[実験方法]CellTiter−Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay kit(Promega社)を使用して化合物のNCI−H2228細胞株に対する細胞増殖阻害活性を検出した。
[機器]Envision 2104プレートリーダー(PerKinElmer社); Vi−Cell XR細胞計数器(Beckman Counter社);MCO−18AIC CO2インキュベータ(SANYO社)
[実験材料]CellTiter−Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay kit(Promega社、カタログ番号G7573);NCI−H2228細胞株(ATCC、カタログ番号CRL−5935);RPMI−1640培地(HyClone社、カタログ番号SH30809.01B);ウシ胎仔血清(FBS)(Gibco社、カタログ番号10099−141);トリプシン(Trypsin)(Gibco社、カタログ番号25200−072);PBS(HyClone社、カタログ番号SH30256.01B);96ウェル細胞培養プレート(Corning社、カタログ番号3610);DMSO(AMRESCO社、カタログ番号0231);96ウェルプレート(化合物希釈用)(CITOTEST社、カタログ番号Ref36020096D)
[実験条件]指数増殖期のNCI−H2228細胞を回収し、トリプシン(Trypsin)で処理し、生細胞をVi−Cell XR細胞計数器により数えた。細胞懸濁液を培地(RPMI−1640+10%FBS)で62500細胞/mLに調節した。80μlの細胞懸濁液を96ウェル細胞培養プレートの各ウェルに、NCI−H2228細胞の最終細胞数が5000細胞/ウェルとなるように入れた。細胞をインキュベータにおいて、37℃、5%CO2、湿度95%の雰囲気で2時間にわたって培養し、次に各ウェルに、RPMI−1640培地中の20μlの化合物を添加した(DMSOの最終濃度は0.5%であった)。薬剤での処理から4日後、各ウェルに、事前に解凍して室温にした50μlのCellTiter−Glo溶液を添加し、マイクロプレートシェーカーで2分間にわたって混合した。室温で10分間静置してから、発光値をPerkinElmer Envision 2104プレートリーダーにより測定し、データを分析した。
[試験試料]実施例の化合物
[データ分析]DMSO溶媒コントロールの発光値(Vビヒクルコントロール。DSMO溶媒コントロール群からの平均発光値である)
試験した発光値(V試料。所与の濃度の化合物群からの発光値である)
阻害率(%)=(1−V試料/Vビヒクルコントロール)×100
[データ処理]化合物のIC50を、ExcelでXLfitプログラムを使用して計算した。
4.本発明の化合物のKarpas−299細胞株に対する細胞増殖阻害活性
[実験方法]CellTiter−Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay kit(Promega社)を使用して化合物のKarpas−299細胞株に対する細胞増殖阻害活性を検出した。
[機器]Envision 2104プレートリーダー(PerKinElmer社); Vi−Cell XR細胞計数器(Beckman Counter社);MCO−18AIC CO2インキュベータ(SANYO社)
[実験材料]CellTiter−Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay kit(Promega社、カタログ番号G7573);Karpas−299細胞株(DSMZ、カタログ番号ACC31);RPMI−1640培地(HyClone社、カタログ番号SH30809.01B);ウシ胎仔血清(FBS)(Gibco社、カタログ番号10099−141);PBS(HyClone社、カタログ番号SH30256.01B);96ウェル細胞培養プレート(Corning社、カタログ番号3610);DMSO(AMRESCO社、カタログ番号0231);96ウェルプレート(化合物希釈用)(CITOTEST社、カタログ番号Ref36020096D)
[実験条件]指数増殖期のKarpas−299細胞を回収し、生細胞をVi−Cell XR細胞計数器により数えた。細胞懸濁液を培地(RPMI−1640+10%FBS)で62500細胞/mLに調節した。80μlの細胞懸濁液を96ウェル細胞培養プレートの各ウェルに、Karpas−299細胞の最終細胞数が5000細胞/ウェルとなるように入れた。細胞をインキュベータにおいて、37℃、5%CO2、湿度95%の雰囲気で2時間にわたって培養し、次に各ウェルに、RPMI−1640培地中の20μlの化合物を添加した(DMSOの最終濃度は0.5%であった)。薬剤での処理から4日後、各ウェルに、事前に解凍して室温にした50μlのCellTiter−Glo溶液を添加し、マイクロプレートシェーカーで2分間にわたって混合した。室温で10分間静置してから、発光値をPerkinElmer Envision 2104プレートリーダーにより測定し、データを分析した。
[試験試料]実施例の化合物
DMSO溶媒コントロールの発光値(Vビヒクルコントロール。DSMO溶媒コントロール群からの平均発光値である)
試験した発光値(V試料。所与の濃度の化合物群からの発光値である)
阻害率(%)=(1−V試料/Vビヒクルコントロール)×100
[データ処理]化合物のIC50を、ExcelでXLfitプログラムを使用して計算した。