CN103242341B - 噻吩并2，4取代嘧啶类化合物及其药物组合物与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种通式为(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)的噻吩并2，4取代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子及其药物组合物与应用。上述噻吩并2，4取代嘧啶类化合物可以有效抑制Aurora激酶的异常表达，对Aurora-A和Aurora-B有特别的抑制作用，可应用于分子靶向治疗的新领域，对于过度增生疾病，特别是对子宫颈瘤细胞，人巨噬细胞系白血病细胞，人T淋巴细胞系癌细胞具有较强的抑制活性。

Description

噻吩并2，4取代嘧啶类化合物及其药物组合物与应用
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及噻吩并2，4取代嘧啶类化合物及其药物组合物与应用。
背景技术
肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分子通过化学或生物学手段选择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。靶向治疗的特点为：特异性高，选择性强，毒副作用较轻；联合应用时，它可加强传统化疗、放疗的疗效，减少术后复发，以Gleevec（STI571，伊马替尼，商品名为格列卫）为代表的靶向药物为肿瘤化疗开创了一个新时代。肿瘤靶向治疗在短短几年内得到了迅速发展。肿瘤靶向治疗的出现已对传统给药观念和模式构成冲击，例如，因毒副作用小，靶向药物在I期临床试验中往往无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；用靶向治疗药物时，无需用最大耐受剂量即可达到满意疗效。因此，肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗的热点和发展趋势。
Aurora激酶是一组三种高度同源的丝氨酸--苏氨酸蛋白激酶在有丝***过程中起到重要的调节作用。Aurora家族分为AuroraA、AuroraB和AuroraC。从1995年发现到1998年第一次应用到人体癌变组织表达的观察，这些激酶成为肿瘤学业界学术与生产双方面的紧张调研对象。这项努力取得了***的成果，到目前为止，10余种Aurora激酶抑制剂通过了早期临床评价。这些带有典型特征的复合物相对于其他绝大多数激酶而言具有很好的选择性，他们中的大部分的交叉反应即激酶的一个微小设置是与肿瘤生物学有关的，这其中最显著的代表是Abl和Flt-3激酶。
Aurora激酶抑制剂可以再细分到三个普遍种类：拥有的对Aurora-A的选择性超过Aurora-B的选择性，拥有的对Aurora-B的选择性超过Aurora-A的选择性，第三种蛋白抑制剂则同时拥有对Aurora-A和Aurora-B的选择性。
Aurora激酶和有丝***
Aurora-A：Aurora-A是包含在有丝***早期活动的调节中，也包括参与有丝***。蛋白质的表达和激酶活性在细胞周期G2阶段的上升并在早期有丝***中达到顶峰（Meraldi等人，2004；CarmenaandEarnshaw，2003；Andrew等人，2003）。从对单极纺锤体的频繁观察中发现，Aurora-A的消耗导致参与有丝***延迟，并标志着纺锤体的***。在分子水平，Aurora-A在有丝***其余过程中起到的作用被完全阐明；然而，有一些决定性的发现可以帮助解释某些资料对Aurora-A的禁用并帮助鉴别其特殊的生物标志物。
Aurora-B：Aurora-B是催化合成染色体乘客复合体（CPC）的组成成分，决定了有丝***的连续进行与完成。此复合物由四种蛋白质组成，即Aurora-B，存活素（survivin），INCENP和borealin。该复合物的非催化组分则部分起到调节局限和激活Aurora-B的作用。该复合物任何组分的消耗，都能对其他组分产生负面影响，并且破坏有丝***的连续进行。存活素（survivin），INCENP和borealin都是Aurora-B的已知基质，尽管存活素（survivin）和borealin对磷酸化的影响还是未知的，但就INCENP而言，似乎在反馈环中是起到了积极的作用（Andrew等人，2003；CarmenaandEarnshaw，2003；Meraldi等人，2004）。
Aurora-C：Aurora-C是Aurora激酶中研究最少的，而且其在有丝***中的具体作用并没有明确的定义。Aurora-C在较低水平的大多数体细胞组织中的表现，明显不及Aurora-A或者Aurora-B。Aurora-C在睾丸组织中的高度表达是唯一的例外。与此表达谱相一致的，通过纯合子与杂合子对比小鼠实验确定了其在细胞核减数***中的关键作用。这些小鼠表现出一个很正常的生理机能，但也有缺陷***导致的低生育力(ZhouH，KuangJ，ZhongL，et.al，Nat.Gent，1998，20(2):189-193;LittlepayLE，WuH，AndressonT，et.al，ProcNatlAcadSciUSA，2002，99(24):15440-15445)，这些与畸变染色体凝结和多倍性有关。
Aurora激酶与癌细胞
从20世纪90年代发现以来，丰富的科学与临床数据已然显示了Aurora激酶与人类癌症进展之间的强烈联系。
Aurora-A有20q13.2（ZhouH，KuangJ，ZhongL，et.al，Nat.Gent，1998，20(2):189-193）基因组领域即与人类癌症有紧密联系的基因图谱。在许多癌细胞中叶观察到超表达的Aurora-A蛋白。Aurora-A在体外的异位超表达导致细胞显示诸如中心体扩增、非整倍体、染色体不稳定、端粒延长等多种癌细胞特征。观察发现，Aurora-A自身表达，或者激活搭档TPX-2（Hirota等人，2003；Bayliss等人，2003；EyersandMaller，2004；Kufer等人，2002；Satinover等人，2004），与人类癌细胞染色体不稳定有关。此外，Aurora-A与肿瘤抑制的决定性主因有关并对此产生负面调节。或许其中最引人注目的一点是p53，由于Aurora-A促进mdm2-mediated而退化并抑制其转录活性。无论如何，Aurora-A并不坚持细胞在体外的转化和超表达位置不在通常的活跃肿瘤细胞中，因此不是一个常规的蛋白质。综合来看，这些观察表明Aurora-A通常要求其他无规则的致癌基因被转化。这个的潜在影响是，Aurora-A的选择性抑制作用可能只对特定的癌细胞显示抗癌活性或者在与其他药物结合时才能达到最好的使用效果。前述的耗损研究中去除Aurora-A经常导致有丝***重大缺陷，似乎与此形成了鲜明的对比。出现这种差异的原因可能是由于这些研究使用的癌细胞株数量相对较少。很可能Aurora-A抑制剂的真正影响只被显露一次而选择性抑制性则已被广泛的应用到癌细胞中。
与假设相一致的，Aurora-A抑制与其他疗法相结合可能的好处已经有某些团队作出了说明，Aurora-A有消耗对于敏感癌细胞由于化疗药物如紫杉烷类、顺铂和电离辐射等产生的细胞毒素的作用。
Aurora-B在17p13.1基因组区域的基因图谱在某些人类癌症区域有变化（ZengWF，NavaratneK，PraysonRA，et.al，JClinPathol，2007，60(2):218-221）。Aurora-B的mRNA和蛋白质本身在癌症和在蛋白质表达与一些有报道类型的严重疾病肿瘤上频繁超表达。Aurora-B与癌症之间除了这些直接联系外，更需要注意CPC蛋白质，其与Aurora-B合作表现，或由Aurora-B调节，也常被过度表达或者被夸张为癌症。尽管癌症的关键与Aurora-B在细胞***过程中的联系并不十分紧密，它不在体外转录且并不会普遍在体内形成肿瘤。一个重要的例外是在Aurora-B已经在p53细胞突变形式上超表达肿瘤发生的行为（ManfrediMG，EcsedyJA，MeetzeKA，ProcNatlAcadSciUSA，2007，104(10):4106-4111.）。从这些实验结果表明，虽然Aurora-B本身并不是癌基因，但它可以充当其他致癌基因突变形成肿瘤的合作伙伴。与此一致的概念是，Aurora-B可增强Ras-mediated的转化，但Aurora-B与短束RNA的耗损可以抑制Ras的转变。对于Aurora-B作为一个重要的抗癌物质的目标还需要进一步研究，包括Aurora-B耗损对于敏感癌细胞的疗法，例如烷化剂和电离辐射的细胞毒作用。
最近的数据表明，在许多有丝***过程中，Aurora-B与Aurora-C的作用重叠。虽然Aurora-C在人类癌细胞株数量上观察，但Aurora-C在肿瘤的发生具有明显作用的说法尚未确定。
Aurora激酶小分子抑制剂作为化学探针
Aurora激酶活性的消耗使用诸如siRNA和激酶失活蛋白的表达技巧，有助于预测Aurora抑制剂的生物轮廓(MorrowCJ，TigheA，JohnsonVL，et.al，JCellSci，2005，118（16）：3639-3652)抑制剂是必需的。以下为已经公开的Aurora抑制剂(复合物1-6)的化学结构式。
Aurora-A与Aurora-B的双重抑制剂。在2003年，第一个Aurora小分子抑制剂被披露（ZM4474391与橘皮苷2）。复合物1能够比其他不相关激酶（不包括与之密切相关的Aurora-C）更有效的抑制Aurora-A和Aurora-B（IC50分别在110nm和130nm处）（MorlockAA，KeenNJ，JungFH，et.al，WO0121596[P]，2001-03-29）。这一选择度是对其广泛应用于化学探针的大力支持。复合物2据称是一种对Aurora-B（IC50在250nm处）的抑制剂，拥有对抗其他六种激酶（没有资料显示这其中包括Aurora-A或者Aurora-C）的重要交叉反应。两中抑制剂都在多倍体细胞上显示了相似的全显性：抑制组蛋白H3磷酸化（Ser10）和缺乏细胞***的核内复制(Ota等人，2002)。在某些多达32次DNA复制的巨细胞案例中可以观察到。某实验显示了一个细胞G1被阻塞在复合物1中而未能完成细胞质***。在这种条件下，进入和退出有丝***正常进行，但细胞无法***。这两种酶抑制剂引起明显的染色体失调，常与染色体并列连接在非两性着丝点微管的主轴上。尽管有这些畸变，两个姊妹染色单体的分离依然存在。二者合一，这些活动都有力的表明，抑制Aurora激酶活性会导致纺锤体检验点的废除和染色体附着物在适当情况下退出有丝***。这两中复合物由紫杉烷类微管稳定剂引发的覆盖有丝***阻滞的表现证实了这一点。更详细的分析表明，许多纺锤体检验点的组分包括BurR1、Mad2和CENP-E都是不固定的。毫不奇怪的，由缺陷型有丝***观察发现，由复合物1处理的细胞生存能力下降。
在2004年首次披露了复合物3对体内潜在Aurora激酶抑制剂的表征。复合物3（MK-0457（VX-680））是一种对所有三种Aurora激酶有效的强有力的抑制剂，同时对其他激酶具有选择性(HarringtonEA，BebbingtonD，MooreJ，et.al，Nat.Med，2004，10(3):262-267)。和Aurora-A与Aurora-B双重抑制剂相一致（复合物1和2），复合物3迅速的诱导多倍性并阻滞增生。最值得注意的是，由Aurora介导的无规则有丝***足以导致细胞凋亡。这个案例是经复合物3处理的整个细胞周期包括癌细胞系、非癌细胞系和原发性肿瘤细胞采样。与此细胞周期的细胞死亡机制对应的是观察发现在非周期内的细胞没有丧失生存能力。在人类癌症啮齿动物模型中复合物3非常有效的阻塞肿瘤生长甚至引起某些肿块复原(WilkinsonRW，OdedraR，HcatonSP，et.al，ClinCancerRes，2007，13(12):3682-3688)。复合物3的免疫组织化学分析显示出明显的抑制肿瘤治疗组蛋白H3磷酸化，与Aurora-B抑制相一致，可显著减少细胞凋亡。有效剂量的复合物3耐受性良好，但观察发现嗜中性粒细胞数量显著可逆减少（>50%降低到最低点）。临床观察发现，在非癌症细胞循环机制与形式的基础上，Aurora激酶对一般中性粒细胞有抑制作用。复合物3可以引起可以诱导形成单极纺锤体，一种表现型为随着Aurora-A消耗及没有报导的Aurora-A与Aurora-B双重抑制剂复合物1的替代物。因此，复合物3能抑制除Aurora-B基质组蛋白H3之外的特定Aurora-A基质磷酸化。因此，复合物3在有丝***和细胞生存能力方面可以同时抑制Aurora-A和Aurora-B。
虽然它Aurora激酶抑制剂会导致有丝***异常和阻滞周期内细胞增殖已被广泛的报导，但不少研究组织现在证明细胞的最终宿命似乎是与基因背景有关。在复合物1或者3处理的细胞中，缺乏p53基因功能的细胞经过繁殖与大量核内复制后缺少细胞因子，紧接着细胞衰亡。另一方面，p53功能全面的细胞则较少进行核内复制。这一结果表明了p53在G1四倍体检验点的作用。这将使人们对此情况能否通过临床观察有兴趣。
该机制的出现将导致肿瘤化疗抵抗现象经常出现。在许多情况下，阻力与药泵的表达有关，但在药物靶向本身的突变中叶可以观察到。已经观察到少量的人类Aurora基因的多形性，尽管这些对激酶活性或者对药物敏感性的影响并非典型。最近的一项研究表明，在复合物1的长期存在下培养的癌细胞可以产生对此复合物由抵抗作用的无性繁殖。详细的分析表明，这种抗性是由于一定数目的Aurora-B蛋白产生突变。这些突变Aurora-B蛋白的表达在细胞上的影响超过了复合物1在组蛋白H3磷酸化、细胞周期和纺锤体检验点。这非常清楚的表明复合物1对抗有丝***的影响与抑制Aurora-B有关而非Aurora-A。这些Aurora-B的突变也阻滞了复合物3在细胞周期和菌落的形成。再一次说明了复合物3的抗癌特性是与Aurora-B的抑制有关而不是Aurora-A或Aurora-C。这与Aurora-A的消耗影响抗有丝***相比有些出人意料。这表明在本试验中，用复合物1和3不能完全的抑制Aurora-A，或者说抑制Aurora-A的催化活性，只对其自身有微弱的影响。将这些观察的数据结果予以统计发现，Aurora-A通常不会转化或者肿瘤化，结论是当Aurora-A与其他癌症疗法结合时可能产生最好的疗效。当然更重要的是，这项研究使Aurora激酶抑制剂潜在的临床阻力更为突出，这将使Aurora激酶抑制剂通过临床受到更为严酷的监测。
除了个别药物对Aurora激酶双重抑制剂的影响，一些团体表明，这些复合物能够使细胞对其他治疗方法更为敏锐。当与Aurora-A/B双重抑制剂联合评估时，***、链霉素、依托泊苷、长春新碱、道诺霉素和电离辐射的作用都有所增强(YangJ，IkezoeT，NishiokaC，et.al，Blood，2007，110(6):2034-2040)。其中某些组合效应可以归因为Aurora激酶对关键有丝***过程的抑制，其他情况下所观察到的协同作用的机理尚不明确。不过，这些临床观察有可能对临床研究的设计有很大的作用。
最近，Aurora激酶在正常细胞和癌细胞中的生物功能的阐明使小分子抑制剂得到了很快的发展。临床前及临床试验的初步结果表明，尽管Aurora激酶抑制剂诱导癌细胞生长受阻和凋亡的分子机制还有待于进一步解释，但这类物质对于癌症的治疗是很有希望的。因此，在未来治疗癌症的过程中．Aurora激酶抑制剂作为有力的抗癌策略需要进一步证实，许多临床试验将会在不久的将来给出答复。
嘧啶类通常已知为激酶的抑制剂，例如在4位具有非芳香基团的取代嘧啶类作为具有抗癌作用的活性成分描述于国际专利申请WO021096888和WO031032997中，又如用作Aurora抑制剂的2，4-二氨基-嘧啶类化合物描述于国际专利申请WO2007/003596中。事实上，目前的Aurora激酶抑制剂类抗肿瘤药物大多存在着药物诱导抗药性基因突变，并面临着临床适用范围较窄等问题。因此，开发更多新型蛋白Aurora激酶抑制剂以克服现有药物耐受并提高临床效果，具有重大意义。
发明内容
基于此，本发明拓展了嘧啶类化合物的范围，合成了更多新型的活性化合物用于预防和/或治疗以过度或异常的细胞增殖为特征的疾病。本发明的目的是提供一种可用于预防和/或治疗以过度或异常的细胞增殖为特征的新的活性物质-噻吩并2，4取代嘧啶类化合物。
一种噻吩并2，4取代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子，通式为：
其中，X1、X2同时或独立为O、S、S(O)、S(O)2或NR5，其中R5为H或者C1-6烷基；
X3、X4同时或独立为O、N、CH，m、n、o、p为1-4之间的整数；
R1、R2同时或独立选自下列基团：
被取代或者未被取代的
其中，虚线表示与X1、X2连接的键；
a为0-3之间的整数，X、Y、Z同时或独立为N、CH；
R61、R62、R63同时或独立为氢、C1-5烷基、卤基、硝基、氰基、氨基或羟基；
R3、R4同时或独立选自下列基团：
氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或R6COR7；其中，R6为C1-3烷基或C1-3烷基苯基，R7为C1-5烷氧基、卤基、氨基、羟基、C1-5烷基取代的苯基、C1-5烷基取代的杂环芳基。
上述噻吩并2，4取代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子中，“烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“C1-5烷基”中“C1-5”的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4或5个碳原子的基团。例如，“C1-5烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基。术语“环烷基”指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。例如“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。
“杂环”或“杂环基”是指含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5元-6元芳香性或非芳香性杂环，且包括双环基团。“杂环基”包括杂芳基，也包括其二氢化及四氢化类似物。“杂环基”进一步的实例包括但不限于：咪唑基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基（oxetanyl）、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹噁啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、***基、l，4-二噁烷基、吡咯烷基、二氢咪唑基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢***基、二氢氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，及其N-氧化物。杂环取代基的连接可通过碳原子或通过杂原子实现。
“卤基”意指包括氯、氟、溴和碘。
除非另有定义，烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可为未被取代的或取代的。例如，C1-5烷基或环烷基上的H原子可被一个、两个或三个选自羟基、卤基、烷氧基、二烷基氨基或杂环基例如吗啉基、哌啶基等的取代基取代。
上述噻吩并2，4取代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子中，当任何变量（例如R1、R2等）在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。要理解本领域，普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的，并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易的合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。
本发明包括式I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。
Berg等在PharmaceuticalSalts,J.Pharm.Sci.1977,66:1-19中详细描述了上文所述药学上可接受的盐及其它典型的药学上可接受的盐的制备。
在其中一个实施例中，所述环上的氢原子至少有1个H原子被取代基取代，所述取代基为C1-5烷基、C1-3烷氧基、卤基、芳基、饱和或不饱和杂环基，所述饱和杂环基为吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基或吡唑烷基；所述芳基、饱和或不饱和杂环基均为连有1个或两个选自以下取代基的基团：羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷氧基羰基。
在其中一个实施例中，所述C1-5烷基或C3-8环烷基为至少有一个H原子被羟基、氟原子或氨基取代的C1-5烷基或C3-8环烷基。
在其中一个实施例中，所述X1与所述X2同时或独立为NH或NCH3。
在其中一个实施例中，所述R1、R2同时或独立选自下列结构：
其中，e、f均为0-3之间的整数。
在其中一个实施例中，所述R1、R2同时或独立为
在其中一个实施例中，所述X1与所述X2均为N，X3、X4同时或独立为N、O或CH，所述R1、R2同时或独立选自下列结构：
其中，g为0-3之间的整数。
在其中一个实施例中，选自如下化合物之一：
N2-（4-氟-3-(三氟甲基)苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N2-（4-甲基苄基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N2-（3-甲基苄基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-（3-氟苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-（3-溴苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-（4-溴-2-氟苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
2-(4-氟苯基)-1-（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌啶-1-取代）乙酮；
N2-二苯甲基-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-（1-苄基哌啶-4-取代）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-（（2-氯吡啶-4-取代）甲基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-（苯并[d][1，3]二氧戊烷-5-取代甲基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-（2-氟苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
(3-氯苯基)（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌嗪-1-取代）甲酮；
N2-（4-氯苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-（2-氯-6-氟苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-（2，6-二氯苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N2-（4-（三氟甲基）苄基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-（4-氯苯乙基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-（2，4-二氟苯基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
(4-氯苯基)-（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌啶-1-取代）甲酮；
(5-氯-2-氟苯基)-（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌啶-1-取代）甲酮；
2-(2-氯苯基)-1-（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌啶-1-取代）乙酮；
（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌啶-1-取代）(1-苯基环丙烷基)甲酮；
N2-（3-溴苯基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
(4-溴苯基)-（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌啶-1-取代）甲酮；
N4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代）-N2-（3-***啉基丙基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-（联苯基-4-取代）-N4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代）-2-（3-甲基哌嗪-1-取代）噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N2-（4-氯-3-（三氟甲基）苯基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-（4-溴-3-氟苯基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-（3-氟-5-（三氟甲基）苯基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-2-（哌嗪-1-取代）噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N2-（2，6-二乙基苯基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌嗪-1-取代）(吡啶-2-取代)甲酮；
N-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-取代)哌啶-1-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代）-4-***啉基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；
4-（4-（2-（5-氟-2-甲基苯胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-取代）哌嗪-1-取代）苯甲酸乙酯；
N4-甲基-N2-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代）-N4-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2，N4-二甲基-N2，N4-二苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
4，4′-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二取代)二***啉；
（4-（4-（4-***啉基苯胺基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌嗪-1-取代）苯甲酸乙酯；
4-（4-（4-（4-***啉基苯胺基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌嗪-1-取代）苯甲酸乙酯；
N2-（3，4-二甲氧基苯基）-N4-（4-***啉基苯基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-（4-氟-2-甲基苯基）-N4-（4-***啉基苯基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N-（3，4-二甲氧基苯基）-4-***啉基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；
N4-（4-***啉基苯基）-N2-(吡啶-2-取代甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N-甲基-4-***啉基-N-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-取代)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-(2-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-取代)哌嗪-1-取代)苯甲酸乙酯；
N4-（4-氟-2-甲基苯基）-N2-(吡啶-3-取代甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N4-（4-氟-2-甲基苯基）-N2-甲基-N2-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
2-（2，6-二甲氧基苯基）-N-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代）噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N2，N4-二（4-氟-2-甲基苯基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N4-苯基-N2-(5-氟-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N2-（3-甲基苄基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺盐酸盐；
（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌嗪-1-取代）(吡啶-4-取代)甲酮盐酸盐；
2-(4-氟苯基)-1-（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌啶-1-取代）乙酮甲磺酸盐；
N2-（3-溴苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺甲磺酸盐。
本发明还提供了一种用于***的药物组合物，所述组合物由上述噻吩并2，4取代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子与药学上可接受的载体组成。
上述噻吩并2，4取代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子在制备靶向抗肿瘤药物、预防和/或治疗癌症、感染、炎症及自身免疫疾病的药物组合物中的应用。
所述的疾病包括：病毒感染（例如HIV和卡波济肉瘤）；炎性以及自体免疫性疾病（例如大肠炎、关节炎、阿尔茨海默病、肾小球肾炎以及伤口愈合）；细菌、真菌和或寄生感染；白血病、淋巴瘤以及实体瘤（例如癌和肉瘤）；皮肤疾病(例如牛皮癣)；特征在于细胞数目增加的增生疾病（例如成纤维细胞、肝细胞、骨以及骨髓细胞、软骨或者平滑肌细胞或者上皮细胞（例如子宫内膜增生））；骨疾病以及心血管疾病（例如再狭窄以及肥大）。
上述噻吩并2，4取代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子可以有效抑制Aurora激酶的异常表达，对Aurora-A和Aurora-B有特别的抑制作用，特别是可以显著抑制人子宫颈瘤细胞，人巨噬细胞系白血病细胞，人T淋巴细胞系癌细胞，人纤维肉瘤细胞，人皮肤基底细胞癌细胞，非小细胞肺癌细胞，人乳腺导管瘤细胞，乳腺癌细胞等的增殖，可应用于分子靶向治疗的新领域或用于制备治疗过度增生疾病的药物。
具体实施方式
以下结合具体实施例对发明做进一步的阐述。
除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外，可采用如下实施例的方案中显示的反应制备本发明化合物。因此，下列说明性方案是为说明的目的而不是局限于所列化合物或任何特定的取代基。方案中显示的取代基数目并不必需符合权利要求中所用的数目，且为清楚起见，显示单取代基连接到在式（I）、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)的定义下允许有多取代基的化合物上。
以下实施例中的英文缩写代表以下试剂或反应条件：
（1）DCM：二氯甲烷；(2)DMF：N，N-二甲基甲酰胺；(3)TFA：三氟乙酸；(4)HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；(5)DIPEA：N，N-二异丙基乙胺；(6)POCl3：三氯氧磷；(7)rt：室温。
用到的核磁共振波谱仪和质谱仪如下：
(1)、核磁共振波谱仪型号：VANCEAV400MHz，生产厂家：瑞士Bruker公司；溶剂为氘代二甲基亚砜-d6，如果使用其他溶剂，在实施例中会有明确提到；化学位移以标准的四甲基硅烷（δ=0.00ppm）进行参照；
峰的多重性表示如下：s：单峰；d：双重峰；dd：两个双重峰；t：三重峰；q：四重峰；qu：五重峰；m：多重峰；brs：宽单峰。
(2)、质谱仪型号：Agilent1200/MSD，生产厂家：Agilent公司；ESI：电子喷雾离子化。
实施例1N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N2-（3-甲基苄基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD4484)
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N2-（3-甲基苄基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的合成路线如下：
具体包括以下步骤：
(1)、噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮的合成，其化学结构式为：合成步骤为：
在圆底烧瓶中加入3-胺基嘧啶-2-甲酸甲酯(50g，0.318mol)和尿素(110g，1.96mol)，加热到150℃回流8小时。降温至90℃加水搅拌过夜，抽滤真空干燥得白色固体，即为噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(50.2g，产率：94%)。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ11.22(t，J=8Hz，2H)，8.04(m，J=6.8Hz，1H)，6.90(m，J=6.4Hz，1H)。
MS(ESI)，m/z:169(M++H+)。
(2)、2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶的合成，化学结构式为：合成步骤为：
在圆底烧瓶中加入噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(50.2g，.298mol)，POCl3(300ml，3.2mol)，130℃回流，直至反应完全。待反应液冷却至室温后缓慢倾出溶剂，用少量二氯甲烷洗涤剩余固体，然后向剩余的固体中加入冰水混合物和乙酸乙酯，待固体全部溶解后分液，用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相，水洗有机相并干燥，浓缩得白色固体。硅胶柱层析分离，所得的白色固体为2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(54.1g，产率：89%)。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ6.90(m，J=6.4Hz，1H)，8.04(m，J=6.8Hz，1H)。
MS(ESI)，m/z:205(M++H+)。
(3)、2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺的合成，化学结构式为：合成步骤为：
在室温下，将2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(10g，49mmol)和5-甲基-1H-吡唑-3-胺(5.5g，56.7mmol)溶于30mL二甲基甲酰胺中，再加入N，N-二异丙基乙基胺9.8ml，搅拌反应，直至反应完全。将反应液倾入水中搅拌，滤出固体，烘干，再用***洗涤3-4次，烘干得白色固体即得2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺（12.5g，产率96%）。
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.35(s，1H)，10.53(s，1H)，8.20(d，J=5.6Hz，1H)，7.34(d，J=5.2Hz，1H)，6.34(s，1H)，2.27(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:265(M++H+)。
(4)、N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N2-（3-甲基苄基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的合成，化学结构式为：合成步骤为：
在室温下，在反应管中加入2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺(0.30g，1.13mmol)和邻甲基苯乙胺(0.411g，3.39mmol)，封管140℃反应，直至反应完全。反应完成后，旋干溶剂，加EtOAc和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析分离得白色固体，即N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N2-（3-甲基苄基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺(0.356g，产率：90%)。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.00(br，1H)，9.58(br，1H)，7.95(d，J=4Hz，1H)，7.18(d，J=136.8Hz，6H)，4.50(d，J=6Hz，2H)，2.23(d，J=30Hz，6H)。
MS(ESI)，m/z：351(M++H+)。
实施例2N2-（3-溴苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD4481)
N2-（3-溴苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
H1NMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.26(br，1H)，10.31(br，1H)，8.06(s，1H)，7.98(br，1H)，7.56(s，1H)，7.42(d，J=7.6Hz，1H)，7.35(t，J=14Hz，1H)，7.28(t，J=15.2Hz，1H)，7.16(d，J=5.2Hz，1H)，6.21(br，1H)，4.58(t，J=6Hz，2H)，2.20(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:416(M++H+)。
实施例3N2-（4-溴-2-氟苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD4478)
N2-（4-溴-2-氟苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.12(br，1H)，9.69(br，1H)，7.91(d，J=3.6Hz，1H)，7.69(t，J=10.4Hz，2H)，7.43(m，J=71.6Hz，1H)，7.186(brs，1H)，7.05(d，J=3.6Hz，1H)，4.52(d，J=6Hz，2H)，2.17(s，3H)。
MS(ESI)，m/z：434(M++H+)。
实施例4N2-二苯甲基-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD4413)
N2-二苯甲基-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
H1NMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.01(br，1H)，9.651(br，1H)，8.16(s，1H)，7.93(d，J=30.4Hz，1H)，7.39(d，J=7.2Hz，4H)，7.31(s，4H)，7.22(d，J=6Hz，2H)，7.06(d，J=22.4Hz，1H)，6.38(s，1H)，2.20(d，J=36.4Hz，3H)。
MS(ESI)，m/z:413(M++H+)。
实施例5N2-（1-苄基哌啶-4-取代）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备；(LD4430)
N2-（1-苄基哌啶-4-取代）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
H1NMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.01(s，1H)，9.63(d，J=41.2Hz，1H)，7.90(t，J=32.8Hz，1H)，7.32(t，J=14，5H)，7.13(m，J=105.6Hz，1H)，6.47(d，J=62.8Hz，1H)，3.72(d，J=2.8Hz，1H)，3.48(s，2H)，2.80(s，2H)，2.23(s，2H)，2.14(s，3H)，1.88(d，J=7.2Hz，2H)，1.49(d，J=10.8Hz，2H)。
MS(ESI)，m/z:420(M++H+)。
实施例6N2-（（2-氯吡啶-4-取代）甲基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD4443)
N2-（（2-氯吡啶-4-取代）甲基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
H1NMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.05(br，1H)，9.62(br，1H)，8.38(s，1H)，7.89(s，2H)，7.80(d，J=7.2Hz，1H)，7.43(d，J=8Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.03(s，1H)，4.51(d，J=4.8Hz，2H)，2.19(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:372(M++H+)。
实施例7N2-（苯并[d][1，3]二氧戊烷-5-取代甲基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD4442)
N2-（苯并[d][1，3]二氧戊烷-5-取代甲基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
H1NMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.01(br，1H)，9.59(br，1H)，7.87(s，1H)，7.02(s，1H)，6.91(s，1H)，6.76(s，2H)，5.94(s，2H)，4.42(d，J=6Hz，2H)，2.18(d，J=20.4Hz，3H)。
MS(ESI)，m/z:381(M++H+)。
实施例8N2-（2-氟苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD4445)
N2-（2-氟苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
H1NMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.08(br，1H)，9.63(br，1H)，7.92(d，J=30.4Hz，1H)，7.20(m，J=133.6Hz，6H)，6.28(br，1H)，4.57(d，J=5.6Hz，2H)，2.16(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:355(M++H+)。
实施例9N2-（4-氯苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD4476)
N2-（4-氯苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
H1NMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.10(br，1H)，10.17(br，1H)，7.94(s，1H)，7.36(s，5H)，7.06(s，1H)，4.52(d，J=6.4Hz，2H)，2.18(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:371(M++H+)。
实施例10N2-（2-氯-6-氟苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD4483)
N2-（2-氯-6-氟苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
H1NMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.29(d，J=221.2Hz，1H)，9.97(d，J=269.2Hz，1H)，7.95(d，J=43.6Hz，1H)，7.27(m，J=162Hz，5H)，6.68(d，J=51.6Hz，1H)，4.63(d，J=3.6Hz，2H)，2.13(d，J=32.8Hz3H)。
MS(ESI)，m/z:389(M++H+)。
实施例11N2-（2，6-二氯苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD4479)
N2-（2，6-二氯苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.29(d，J=222.8Hz，1H)，9.99(d，J=272.8Hz，1H)，7.96(d，J=40Hz，1H)，7.44(d，J=47.6Hz，4H)，7.15(d，J=41.6Hz，1H)，6.67(s，1H)，4.72(d，J=4.4Hz，2H)，2.17(d，J=28.8Hz，3H)。
MS(ESI)，m/z:406(M++H+).
实施例12N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N2-（4-（三氟甲基）苄基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD4485)
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N2-（4-（三氟甲基）苄基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.03(s，1H)，9.64(s，1H)，7.89(s，1H)，7.66(d，J=7.6Hz，2H)，7.56(s，2H)，7.25(s，1H)，7.02(s，1H)，4.75(s，2H)，2.16(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:405(M++H+)。
实施例13N2-（4-氯苯乙基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD4480)
N2-（4-氯苯乙基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.07(br，1H)，9.60(br，1H)，7.94(d，J=32Hz，1H)，7.34(m，J=46.4Hz，4H)，7.03(s，1H)，6.62(s，1H)，6.51(s，1H)，3.51(s，2H)，2.87(m，J=20.4Hz，2H)，2.21(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:386(M++H+)。
实施例14N2-（2，4-二氟苯基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD4473)
N2-（2，4-二氟苯基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.43(br，1H)，10.18(br，1H)，8.46(s，1H)，8.16(s，1H)，7.79(s，1H)，7.28(m，J=22.4Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.06(t，J=16.4Hz，1H)，6.22(m，J=83.6Hz，1H)，2.17(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:359(M++H+)。
实施例15N2-（3-溴苯基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD4420)
N2-（3-溴苯基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.15(br，1H)，9.85(s，1H)，9.26(s，1H)，8.15(d，J=23.24Hz，1H)，8.02(d，J=5.2Hz，1H)，7.77(d，J=7.2Hz，1H)，7.23(m，J=59.6Hz，2H)，7.05(t，J=23.6Hz，1H)，6.51(s，1H)，2.27(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:402(M++H+)。
实施例16N4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代）-N2-（3-***啉基丙基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD4419)
N4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代）-N2-（3-***啉基丙基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.03(br，1H)，9.75(br，1H)，7.84(t，J=22.8Hz，1H)，7.03(m，J=20.4Hz，1H)，6.58(s，1H)，3.57(t，J=8.8Hz，4H)，3.30(s，2H)，2.23(s，6H)，2.21(s，3H)，1.71(m，J=27.6Hz，2H)。
MS(ESI)，m/z:374(M++H+)。
实施例17N2-（联苯基-4-取代）-N4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD4407)
N2-（联苯基-4-取代）-N4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ9.78(br，1H)，7.89(br，1H)，7.58(t，J=52Hz，5H)，7.34(t，J=31.2Hz，5H)，7.25(m，J=21.2Hz，2H)，6.56(br，4H)，2.21(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:399(M++H+)。
实施例18N-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代）-2-（3-甲基哌嗪-1-取代）噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备(LD4421)
N-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代）-2-（3-甲基哌嗪-1-取代）噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺的化学结构式为其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.09(s，1H)，9.63(s，1H)，7.90(d，J=33.2Hz，1H)，7.06(d，J=4.8Hz，1H)，6.314(s，1H)，4.47(t，J=20Hz，2H)，4.1(d，J=4.4Hz，1H)，3.16(d，J=4.4Hz，2H)，2.90(d，J=10Hz，1H)，2.76(t，J=24Hz，1H)，2.63(t，J=20Hz，2H)，2.40(t，J=22.4Hz，1H)，2.24(s，3H)，1.01(m，J=6Hz，3H)。
MS(ESI)，m/z:330(M++H+)。
实施例19N2-（4-氯-3-（三氟甲基）苯基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD4422)
N2-（4-氯-3-（三氟甲基）苯基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.17(br，1H)，9.92(br，1H)，9.54(s，1H)，8.35(s，
1H)，8.25(d，J=7.6Hz，1H)，8.04(d，J=5.6Hz，1H)，7.55(d，J=8.8Hz，1H)，7.20(d，J=5.2Hz，1H)，6.54(d，J=22Hz，1H)，2.26(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:425(M++H+)。
实施例20N2-（4-溴-3-氟苯基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD4424)
N2-（4-溴-3-氟苯基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.20(br，1H)，9.87(s，1H)，9.46(br，1H)，8.19(d，J=12.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.36(s，2H)，7.00(s，1H)，2.27(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:420(M++H+)。
实施例21N2-（3-氟-5-（三氟甲基）苯基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD4432)
N2-（3-氟-5-（三氟甲基）苯基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.20(br，1H)，9.65(br，1H)，9.68(s，1H)，8.32(d，J=12Hz，1H)，8.06(d，J=4.8Hz，1H)，7.23(d，J=5.2Hz，1H)，7.04(d，J=8Hz，1H)，6.48(s，1H)，2.27(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:409(M++H+)。
实施例22N2-（2，6-二乙基苯基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD4437)
N2-（2，6-二乙基苯基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ11.80(br，1H)，9.69(br，1H)，8.08(s，1H)，8.66(s，1H)，7.18(d，J=6Hz，1H)，7.13(d，J=6.8Hz，2H)，7.03(s，1H)，2.52(t，J=19.6Hz，4H)，2.04(d，J=9.6Hz，3H)，1.06(m，J=24.4Hz，6H)。
MS(ESI)，m/z:379(M++H+)。
实施例23N2-甲基-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N2-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD1140)
N2-甲基-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N2-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ11.87(s，1H)，9.80(s，1H)，7.95(d，J=4Hz，1H)，7.42(t，J=14.8Hz，2H)，7.33(d，J=7.6Hz，2H)，7.24(t，J=13.6Hz，1H)，7.14(d，J=4.4Hz，1H)，5.75(s，1H)，3.7(s，3H)，2.04(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:337(M++H+)。
实施例24N2-（5-氟-2-甲基苯基）-N4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD1148)
N2-（5-氟-2-甲基苯基）-N4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.08(br，1H)，9.87(br，1H)，8.14(s，1H)，8.02(s，1H)，7.73(s，1H)，7.19(t，J=15.2Hz，2H)，6.80(m，J=16.4Hz，1H)，6.30(br，1H)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:355(M++H+)。
实施例25N2-（3，5-二（三氟甲基）苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD4486)
N2-（3，5-二（三氟甲基）苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.03(br，1H)，9.75(br，1H)，7.96(t，J=56.4Hz，4H)，7.39(d，J=52.4Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.28(m，J=130Hz，1H)，4.67(s，1H)，2.17(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:473(M++H+)。
实施例264-(4-(2-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-取代)哌嗪-1-取代)苯甲酸乙酯的制备(LD1192)
4-(4-(2-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-取代)哌嗪-1-取代)苯甲酸乙酯的化学结构式为其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.09(s，1H)，9.74(s，1H)，7.94(d，J=5.6Hz，1H)，7.8(d，J=8.8Hz，2H)，7.10(d，J=5.6Hz，1H)，7.04(d，J=8.8Hz，2H)，6.38(s，1H)，4.23(m，J=26Hz，2H)，3.87(t，J=10Hz，4H)，3.43(t，J=10Hz，4H)，2.26(s，3H)，1.29(t，J=14Hz，3H)。
MS(ESI)，m/z:464(M++H+)。
实施例272-（4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-取代）-N-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代）噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备(LD4415)
2-（4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-取代）-N-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代）噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺的化学结构式为其合成步骤同实施例1。
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.05(s，1H)，9.64(s，1H)，7.88(d，J=5.2Hz，1H)，7.05(d，J=5.2Hz，1H)，6.37(s，1H)，3.84(d，J=4Hz，2H)，3.76(t，J=12Hz，2H)，2.62(d，J=4.4Hz，2H)，2.46(d，J=5.2Hz，2H)，2.24(d，J=8.4Hz，6H)，1.89(d，J=5.2Hz，2H)。
MS(ESI)，m/z:344(M++H+)。
实施例28N2，N4-二(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD4428)
N2，N4-二(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ11.80(br，1H)，10.36(br，1H)，9.81(br，1H)，8.89(br，1H)，8.06(s，1H)，7.19(s，1H)，5.92(br，1H)，5.31(s，1H)，2.19(d，J=34Hz，6H)。
MS(ESI)，m/z:327(M++H+)。
实施例29N-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-取代)哌啶-1-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备(LD4487)
N-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-取代)哌啶-1-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺的化学结构式为其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.09(s，1H)，9.62(s，1H)，7.90(d，J=5.2Hz，1H)，7.05(d，J=5.2Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.67(d，J=12.8Hz，2H)，3.35(m，J=21.6Hz，2H)，3.16(s，1H)，2.82(t，J=23.6Hz，2H)，2.41(m，J=11.2Hz，4H)，2.24(s，3H)，2.13(s，3H)，1.8(d，J=10.8Hz，2H)，1.31(m，J=23.2Hz，2H)。
MS(ESI)，m/z:413(M++H+)。
实施例30N-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代）-4-***啉基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺的制备(LD1142)
N-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代）-4-***啉基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ11.83(s，1H)，8.77(s，1H)，8.04(s，1H)，7.18(s，1H)，3.85(d，J=4.4Hz，4H)，3.75(d，J=4.8Hz，4H)，2.19(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:317(M++H+)。
实施例314-（4-（2-（5-氟-2-甲基苯胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-取代）哌嗪-1-取代）苯甲酸乙酯的制备(LD1193)
4-（4-（2-（5-氟-2-甲基苯胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-取代）哌嗪-1-取代）苯甲酸乙酯的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ8.19(m，J=14.8Hz，1H)，7.97(d，J=9.2Hz，2H)，7.69(d，J=5.6Hz，1H)，7.09(t，J=15.2Hz，1H)，6.89(d，J=8.8Hz，2H)，6.70(s，1H)，6.64(m，J=19.2Hz，2H)，4.34(m，J=21.2Hz，2H)，4.15(m，J=20.4Hz，4H)，3.54(m，J=10.4Hz，4H)，2.32(t，J=14.8Hz，3H)，1.25(t，J=14Hz，3H)。
MS(ESI)，m/z:492(M++H+)。
实施例32N4-甲基-N2-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代）-N4-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD1145)
N4-甲基-N2-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代）-N4-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(500MHz，d-DMSO)，δ11.73(s，1H)，8.08(s，1H)，7.73(s，1H)，7.52(m，J=35.6Hz，3H)，7.45(s，1H)，7.43(s，1H)，3.53(s，3H)，2.20(d，J=4.8Hz，3H)。
MS(ESI)，m/z:337(M++H+)。
实施例33N2，N4-二甲基-N2，N4-二苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD1133)
N2，N4-二甲基-N2，N4-二苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ7.70(d，J=5.2Hz，1H)，7.42(m，J=54.0Hz，8H)，7.14(m，J=14.0Hz，1H)，6.99(d，J=5.2Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.32(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:347(M++H+)。
实施例344，4′-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二取代)二***啉的制备(LD1134)
4，4′-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二取代)二***啉的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ7.61(d，J=5.2Hz，1H)，3.94(d，J=4.4Hz，4H)，3.86(m，J=29.2Hz，4H)，3.79(s，8H)。
MS(ESI)，m/z:307(M++H+)。
实施例35（4-（4-（4-***啉基苯胺基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌嗪-1-取代）苯甲酸乙酯的制备(LD1179)
（4-（4-（4-***啉基苯胺基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌嗪-1-取代）苯甲酸乙酯的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ8.03(d，J=5.6Hz，1H)，7.80(d，J=8.8Hz，2H)，7.16(d，J=5.6Hz，1H)，7.02(d，J=9.2Hz，2H)，4.25(m，J=24Hz，2H)，3.84(d，J=3.6Hz，8H)，3.74(t，J=9.2Hz，4H)，3.41(t，J=10Hz，4H)，1.29(t，J=14.4Hz，3H)。
MS(ESI)，m/z:454(M++H+)。
实施例364-（4-（4-（4-***啉基苯胺基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌嗪-1-取代）苯甲酸乙酯的制备(LD1178)
4-（4-（4-（4-***啉基苯胺基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌嗪-1-取代）苯甲酸乙酯的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ9.22(s，1H)，7.96(d，J=5.2Hz，1H)，7.80(d，J=9.2Hz，2H)，7.55(d，J=9.2Hz，2H)，7.12(d，J=5.2Hz，1H)，7.03(d，J=9.2Hz，2H)，6.96(d，J=9.2Hz，2H)，4.24(m，J=21.2Hz，2H)，3.84(t，J=10Hz，4H)，3.75(t，J=9.6Hz，4H)，3.41(t，J=9.6Hz，4H)，3.10(t，J=9.6Hz，4H)，1.29(t，J=14Hz，3H)。
MS(ESI)，m/z:545(M++H+)。
实施例37N2-（3，4-二甲氧基苯基）-N4-（4-***啉基苯基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD1175)
N2-（3，4-二甲氧基苯基）-N4-（4-***啉基苯基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ9.20(s，1H)，8.79(s，1H)，7.99(d，J=5.2Hz，1H)，7.58(d，J=8Hz，2H)，7.47(d，J=2Hz，1H)，7.31(t，J=8.8Hz，1H)，7.15(d，J=5.6Hz，1H)，6.93(d，J=9.2Hz，2H)，6.80(d，J=8.8Hz，1H)，3.76(t，J=9.6Hz，4H)，3.70(s，3H)，3.63(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:464(M++H+)。
实施例38N2-（4-氟-2-甲基苯基）-N4-（4-***啉基苯基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD1167)
N2-（4-氟-2-甲基苯基）-N4-（4-***啉基苯基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ10.76(brs，1H)，9.73(brs，1H)，8.28(brs，1H)，7.5(m，J=8.4Hz，1H)，7.43(d，J=6.8Hz，2H)，7.31(t，J=14.8Hz，2H)，7.03(d，J=6.4Hz1H)，6.91(d，J=7.2Hz，2H)，3.75(t，J=8.4Hz，4H)，3.11(s，4H)，2.25(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:436(M++H+)。
实施例39N-（3，4-二甲氧基苯基）-4-***啉基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺的制备(LD1174)
N-（3，4-二甲氧基苯基）-4-***啉基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ8.97(s，1H)，8.08(d，J=5.2Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.19(d，J=6Hz，2H)，6.85(d，J=8.4Hz，1H)，3.88(s，4H)，3.73(t，J=21.6Hz，14H)。
MS(ESI)，m/z:373(M++H+)。
实施例40N4-（4-***啉基苯基）-N2-(吡啶-2-取代甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD1182)
N4-（4-***啉基苯基）-N2-(吡啶-2-取代甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ9.05(s，1H)，8.51(d，J=4.4Hz，1H)，7.90(d，J=5.6Hz，1H)，7.69(m，J=17.2Hz，1H)，7.51(s，2H)，7.31(d，J=8Hz，1H)，7.21(m，J=12Hz，1H)，7.05(t，J=18.4Hz，1H)，6.84(d，J=6.4Hz，2H)，4.58(d，J=6.4Hz，2H)，3.74(t，J=9.2Hz，4H)，3.06(t，J=9.2Hz，4H)。
MS(ESI)，m/z:419(M++H+)。
实施例41N-甲基-4-***啉基-N-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺的制备(LD1147)
N-甲基-4-***啉基-N-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ8.03(d，J=5.2Hz，1H)，7.35(m，J=10.8Hz，4H)，7.14(m，J=20.4Hz，2H)，3.71(t，J=5.2Hz，4H)，3.67(d，J=4.8Hz，4H)，3.32(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:327(M++H+)。
实施例424-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-取代)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺的制备(LD1186)
4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-取代)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ11.72(s，1H)，8.74(s，1H)，8.02(d，J=4.8Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.41(s，1H)，3.88(s，4H)，2.57(t，J=9.2Hz，4H)，2.32(s，3H)，2.21(t，J=16.8Hz，2H)，0.86(m，J=38.8Hz，1H)，0.47(m，J=9.2Hz，2H)，0.08(d，J=4.64Hz，2H)。
MS(ESI)，m/z:370(M++H+)。
实施例434-(4-(2-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-取代)哌嗪-1-取代)苯甲酸乙酯的制备(LD1190C)
4-(4-(2-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-取代)哌嗪-1-取代)苯甲酸乙酯的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ8.26(d，J=5.6Hz，1H)，7.82(d，J=8.4Hz，2H)，7.46(d，J=5.6Hz，1H)，7.00(d，J=8.8Hz，2H)，6.66(s，2H)，5.24(s，1H)，4.24(m，J=20.8Hz，2H)，4.16(s，4H)，3.62(s，4H)，2.08(s，3H)，1.29(t，J=14.4Hz，3H)。
MS(ESI)，m/z:464(M++H+)。
实施例44N4-（4-氟-2-甲基苯基）-N2-(吡啶-3-取代甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD46018)
N4-（4-氟-2-甲基苯基）-N2-(吡啶-3-取代甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ8.94(s，1H)，8.46(d，J=4Hz，1H)，7.89(d，J=5.6Hz，1H)，7.66(m，J=16.8Hz，1H)，7.23(m，J=46Hz，4H)，7.01(m，J=24.4Hz，3H)，4.51(dJ=6Hz，2H)，2.14(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:366(M++H+)。
实施例45N4-（4-氟-2-甲基苯基）-N2-甲基-N2-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD46017)
N4-（4-氟-2-甲基苯基）-N2-甲基-N2-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ8.92(s，1H)，7.97(d，J=5.6Hz，1H)，7.25(m，J=49.2Hz，5H)，7.14(d，J=5.6Hz，1H)，7.03(d，J=53.2Hz，1H)，6.94(m，J=16.8Hz，1H)，3.41(s，3H)，2.15(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:365(M++H+)。
实施例462-（2，6-二甲氧基苯基）-N-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代）噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备(LD46016)
2-（2，6-二甲氧基苯基）-N-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代）噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.23(s，1H)，9.84(s，1H)，8.1(d，J=4.8Hz，1H)，7.33(t，J=16.8Hz，2H)，6.72(d，J=8.4Hz，2H)，6.18(s，1H)，3.64(s，6H)，2.21(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:368(M++H+)。
实施例47N2，N4-二（4-氟-2-甲基苯基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD46011)
N2，N4-二（4-氟-2-甲基苯基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ10.99(s，1H)，9.82(s，1H)，8.34(d，J=4.8Hz，1H)，7.45(d，J=8.8Hz，1H)，7.37(t，J=12.4Hz，2H)，7.31(m，J=12Hz，1H)，7.35(t，J=14.8Hz，1H)，7.17(t，J=6.4Hz，1H)，6.91(t，J=14.4Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:383(M++H+)。
实施例48N4-苯基-N2-(5-氟-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD1149)
N4-苯基-N2-(5-氟-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ8.38(s，1H)，7.76(t，J=12Hz，2H)，7.30(m，J=22.8Hz，1H)，7.19(m，J=38.4Hz，7H)，4.67(s，J=6Hz，2H)，2.20(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:365(M++H+)。
实施例492-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-取代)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备(LD4490)
2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-取代)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.12(s，1H)，9.72(s，1H)，7.93(d，J=5.2Hz，1H)，7.22(t，J=16.4Hz，1H)，7.09(d，J=5.2Hz，1H)，7.01(d，J=1.6Hz，1H)，6.96(m，J=10Hz，1H)，6.35(s，1H)，3.85(t，J=9.6Hz，4H)，3.26(t，J=10Hz，4H)，2.27(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:427(M++H+)。
实施例50N2-（4-氟-3-(三氟甲基)苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD4491)
N2-（4-氟-3-(三氟甲基)苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.02(br，1H)，9.61(br，1H)，7.90(br，1H)，7.73(t，J=24.8Hz，2H)，7.43(t，J=19.6Hz，1H)，7.22(br，1H)，7.04(br，1H)，6.34(br，1H)，4.56(d，J=5.2Hz，2H)，2.18(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:423(M++H+)。
实施例51N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N2-（4-甲基苄基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD4494)
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N2-（4-甲基苄基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.00(br，1H)，9.74(br，1H)，8.21(br，1H)，7.89(br，1H)，7.35(d，J=8Hz，2H)，7.23(d，J=6Hz，2H)，7.04(br，1H)，6.40(br，1H)，4.49(d，J=6Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:351(M++H+)。
实施例52N2-（3-氟苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备(LD4497)
N2-（3-氟苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的化学结构式为：其合成步骤同实施例1。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.06(br，1H)，9.58(br，1H)，7.89(s，1H)，7.35(m，J=39.2Hz，1H)，7.07(m，J=64Hz，4H)，6.61(br，1H)，6.51(br，1H)，3.54(d，J=6.4Hz，2H)，2.20(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:355(M++H+)。
实施例534-氟-N-（4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代胺)苯基）苯甲酰胺的制备(LD4489)
4-氟-N-（4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代胺)苯基）苯甲酰胺的合成路线如下：
具体包括以下步骤：
(1)、N2-(4-氨基苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺，其化学结构式为：合成步骤为：
在反应管中加入2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺（0.3g，1.13mmol）和苯-1，4-二胺（0.367g，3.39mmol），封管145℃下反应，直至反应完全。反应完成后，旋干溶剂，加EtOAc和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析分离得白色固体即为N2-(4-氨基苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺(0.36g，产率：95%)。
该化合物的表征数据为：
MS(ESI)，m/z:338(M++H+)。
(2)、4-氟-N-（4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代胺)苯基）苯甲酰胺的合成，化学结构式为：合成步骤为：
将N2-(4-氨基苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺(150mg，0.445mmol)，4-氟苯甲酸(68mg，0.485mmol)，HATU(183mg，0.48mmol)，DIPEA(1.85g，0.25ml)溶于DMF中(1.0mL)，室温下搅拌直至反应完全。反应液用DCM萃取，水洗，合并有机相，浓缩。柱色谱后得到白色固体为4-氟-N-（4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代胺)苯基）苯甲酰胺（0.18g，产率88%）。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.13(br，1H)，10.13(br，1H)，9.76(s，1H)，9.02(s，1H)，8.02(m，J=22.4Hz，3H)，7.80(d，J=8.8Hz，2H)，7.63(s，2H)，7.36(m，J=28.4Hz，2H)，7.17(s，1H)，6.56(br，1H)，2.28(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:460(M++H+)。
实施例54N-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-2-（哌嗪-1-取代）噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备(LD4429)
N-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-2-（哌嗪-1-取代）噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺的合成路线如下：
具体包括以下步骤：
(1)、4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代)哌嗪-1-叔丁氧羰基，其化学结构式为：合成步骤为：
在反应管中加入2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺（0.3g，1.13mmol）和哌嗪-1-叔丁基甲酰胺（0.633g，3.39mmol），封管140℃下反应，直至反应完全。反应完成后，旋干溶剂，加EtOAc和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析分离得白色固体即为4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代)哌嗪-1-叔丁氧羰基(0.32g，产率：90%)。
该化合物的表征数据为：
MS(ESI)，m/z:416(M++H+).
(2)、N-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-2-（哌嗪-1-取代）噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺的合成，化学结构式为：合成步骤为：
将4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代)哌嗪-1-叔丁基甲酰胺(0.32g，0.77mmol)、TFA（0.7g，0.5ml）溶于二氯甲烷（5ml）中。室温下搅拌2h后，旋干溶剂，加饱和碳酸氢钠溶液调PH至碱性，过滤，真空干燥得白色固体即为N-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-2-（哌嗪-1-取代）噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺(0.22g，产率：92%)。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.10(brs，1H)，9.64(brs，1H)，7.89(t，J=16.4Hz，1H)，7.05(m，J=20.4Hz，1H)，6.28(s，1H)，3.63(t，J=9.6Hz，4H)，2.73(t，J=2.73Hz，4H)，2.23(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:316(M++H+)。
实施例552-(4-氟苯基)-1-（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌啶-1-取代）乙酮的制备(LD4456)
2-(4-氟苯基)-1-（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌啶-1-取代）乙酮的合成路线如下：
具体包括以下步骤：
(1)、合成N-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-2-（哌嗪-1-取代）噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺，步骤同实施例54；
(2)、将N-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-2-（哌嗪-1-取代）噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.317mmol)，2-(4-氟苯基)乙酸(54mg，0.35mmol)，HATU(145mg，0.38mmol)，DIPEA(1.48g，0.2ml)溶于DMF/DCM=1的混合溶剂中(2.0mL)，室温下搅拌直至反应完全。反应液用DCM萃取，水洗，合并有机相，浓缩。柱色谱后得到白色固体为2-(4-氟苯基)-1-（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌啶-1-取代）乙酮（0.122g，产率85%）。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.11(s，1H)，9.71(s，1H)，7.93(d，J=5.2Hz，1H)，7.36(d，J=8.4Hz，2H)，7.27(d，J=8.4Hz，2H)，7.08(d，J=5.2Hz，1H)，6.3(s，1H)，3.78(s，2H)，3.69(s，4H)，3.58(t，J=12.8Hz，4H)，2.25(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:452(M++H+)。
实施例56(3-氯苯基)（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌嗪-1-取代）甲酮的制备(LD4449)
(3-氯苯基)（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌嗪-1-取代）甲酮的化学结构式为：其合成步骤同实施例55。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.10(s，1H)，9.72(s，1H)，7.94(d，J=5.2Hz，1H)，7.51(m，J=30.8Hz，3H)，7.41(d，J=7.6Hz，1H)，7.09(d，J=5.2Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.78(m，J=38.4Hz，8H)，2.23(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:454(M++H+)。
实施例57(4-氯苯基)-（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌啶-1-取代）甲酮的制备(LD4455)
(4-氯苯基)-（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌啶-1-取代）甲酮的化学结构式为：其合成步骤同实施例55。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.09(s，1H)，9.72(s，1H)，7.94(d，J=1.2Hz，1H)，7.51(m，J=28.8Hz，4H)，7.09(d，J=5.2Hz，1H)，6.3(s，1H)，3.81(s，2H)，3.74(s，4H)，3.43(s，2H)，2.23(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:454(M++H+)。
实施例58(5-氯-2-氟苯基)-（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌啶-1-取代）甲酮的制备(LD4463)
(5-氯-2-氟苯基)-（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌啶-1-取代）甲酮的化学结构式为：其合成步骤同实施例55。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.10(s，1H)，9.74(s，1H)，7.94(d，J=5.2Hz，1H)，7.58(m，J=15.6Hz，2H)，7.39(m，J=18Hz，1H)，7.09(d，J=5.2Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.82(d，J=5.6Hz，2H)，3.73(s，4H)，3.31(s，2H)，2.23(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:473(M++H+)。
实施例592-(2-氯苯基)-1-（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌啶-1-取代）乙酮的制备(LD4469)
2-(2-氯苯基)-1-（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌啶-1-取代）乙酮的化学结构式为：其合成步骤同实施例55。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.11(s，1H)，9.74(s，1H)，7.94(d，J=5.2Hz，1H)，7.42(m，J=8.8Hz，1H)，7.30(m，J=26.8Hz，3H)，7.1(d，J=5.2Hz，1H)，6.31(s，1H)，3.88(s，2H)，3.76(d，J=21.2Hz，4H)，3.62(d，J=29.2Hz，4H)，2.25(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:469(M++H+)。
实施例60（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌啶-1-取代）(1-苯基环丙烷基)甲酮的制备(LD4474)
（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌啶-1-取代）(1-苯基环丙烷基)甲酮的化学结构式为：其合成步骤同实施例55。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.12(s，1H)，9.75(s，1H)，8.16(s，1H)，7.93(d，J=5.2Hz，1H)，7.32(t，J=15.2Hz，2H)，7.20(t，J=14.8Hz，2H)，7.06(d，J=14.8Hz，1H)，6.22(s，1H)，3.63(m，J=36.4Hz，4H)，3.32(s，4H)，3.13(m，J=26.4Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.25(m，J=36.4Hz，2H)。
MS(ESI)，m/z:460(M++H+)。
实施例61(4-溴苯基)-（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌啶-1-取代）甲酮的制备(LD4454)
(4-溴苯基)-（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌啶-1-取代）甲酮的化学结构式为：其合成步骤同实施例55。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.09(s，1H)，9.73(s，1H)，7.94(d，J=5.2Hz，1H)，7.67(d，J=8.4Hz，1H)，7.41(d，J=8Hz，2H)，7.09(d，J=5.6Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.81(s，2H)，3.80(s，4H)，3.42(s，2H)，2.23(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:499(M++H+)。
实施例62（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌嗪-1-取代）(吡啶-2-取代)甲酮的制备(LD4446)
（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌嗪-1-取代）(吡啶-2-取代)甲酮的化学结构式为：其合成步骤同实施例55。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.10(s，1H)，9.72(s，1H)，8.62(d，J=4.8Hz，1H)，7.72(m，J=56.8Hz，2H)，7.61(d，J=8Hz，1H)，7.50(m，J=12.4Hz，1H)，7.09(d，J=5.6Hz，1H)，6.30(s，1H)，3.84(s，2H)，3.74(s，4H)，3.64(s，4H)，2.23(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:421(M++H+)。
实施例631-（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌嗪-1-取代）-3-苯基-1-丙酮的制备(LD4448)
1-（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌嗪-1-取代）-3-苯基-1-丙酮的化学结构式为：其合成步骤同实施例55。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.13(s，1H)，9.75(s，1H)，7.94(d，J=5.2Hz，1H)，7.27(m，J=19.6Hz，4H)，7.17(m，J=17.2Hz，1H)，7.09(d，J=5.2Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.67(s，4H)，3.52(d，J=16.4Hz，4H)，2.84(t，J=15.6Hz，2H)，22.68(t，J=15.6Hz，2H)，2.25(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:448(M++H+)。
实施例64（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌嗪-1-取代）(吡啶-4-取代)甲酮的制备(LD4450)
（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌嗪-1-取代）(吡啶-4-取代)甲酮的化学结构式为：其合成步骤同实施例55。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.10(s，1H)，9.72(s，1H)，8.68(m，J=5.6Hz，2H)，7.96(d，J=5.6Hz，2H)，7.43(m，J=6Hz，2H)，7.09(d，J=5.2Hz，1H)，6.28(s，1H)，3.84(s，1H)，3.73(s，4H)，3.08(m，J=22Hz，4H)，2.22(s，1H)。
MS(ESI)，m/z:421(M++H+)。
实施例65(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌嗪-1-取代）(吡嗪-2-取代)甲酮的制备(LD4447)
(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌嗪-1-取代）(吡嗪-2-取代)甲酮的化学结构式为：其合成步骤同实施例55。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.11(s，1H)，9.73(s，1H)，8.88(d，J=1.2Hz，1H)，8.76(d，J=2.4Hz，1H)，8.70(d，J=3.6Hz，2H)，7.94(d，J=5.6Hz，1H)，7.09(d，J=5.2Hz，1H)，6.30(s，1H)，3.86(d，J=5.2Hz，2H)，3.76(s，4H)，3.53(s，2H)，2.23(s，3H)。
MS(ESI)，m/z:422(M++H+)。
实施例661-（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌啶-1-取代）丙烷-1-酮的制备(LD4459)
1-（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌啶-1-取代）丙烷-1-酮的化学结构式为：其合成步骤同实施例55。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.12(s，1H)，9.73(s，1H)，9.62(s，1H)，7.94(d，J=5.2Hz，1H)，7.09(d，J=5.2Hz，1H)，6.31(s，1H)，3.72(d，J=23.6Hz，4H)，3.53(s，4H)，2.37(m，J=22Hz，2H)，2.25(s，3H)，0.93(m，J=49.2Hz，3H)。
MS(ESI)，m/z:372(M++H+)。
实施例67N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N2-（3-甲基苄基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺盐酸盐的制备(LD4484盐酸盐)
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N2-（3-甲基苄基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐的化学结构式为：合成步骤为：
将N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N2-（3-甲基苄基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺（0.351g,1mmol）置于100mL三口瓶中，加入20mL无水乙醇，搅拌下滴加6mol/L盐酸水溶液，待原料全部溶解，旋干得白色固体，即N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N2-（3-甲基苄基）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐（0.405g,产率90%）。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ8.00(br，4H)，7.43(t，1H)，7.20(d，1H)，6.96～7.10(m，6H)，5.00(d，1H)，4.59(s,2H)，2.34(s，3H)，1.71(d,3H)。
MS(ESI)，m/z：351(M++H+)。
实施例68（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌嗪-1-取代）(吡啶-4-取代)甲酮盐酸盐的制备(LD4450盐酸盐)
（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌嗪-1-取代）(吡啶-4-取代)甲酮盐酸盐的化学结构式为：其合成步骤同实施例67。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ8.89(d，2H)，8.0(br，3H)，7.92(d，2H)，7.20(d，1H)，7.0(br，3H)，6.96(d，1H)，5.0(s，1H)，4.07(s，8H)，1.71(d，3H)。
MS(ESI)，m/z:421(M++H+)。
实施例692-(4-氟苯基)-1-（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌啶-1-取代）乙酮甲磺酸盐的制备(LD4456甲磺酸盐)
2-(4-氟苯基)-1-（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌啶-1-取代）乙酮甲磺酸盐的化学结构式为：合成步骤为：
将2-(4-氟苯基)-1-（4-（4-（5-甲基-1H-吡唑-3-取代胺）噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-取代）哌啶-1-取代）乙酮（0.451g，1mmol）置于100mL单口瓶中，加入30mL无水乙醇，搅拌下滴加384mg甲磺酸(4mmol)，加热至沸，体系变澄清，回流4h，冷却至室温，有白色固体析出，过滤，滤渣用乙醇洗三次，真空干燥得浅黄色固体0.750g（90%）。
该化合物的表征数据为：
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ8.00(br，3H)，7.34(m，2H)，7.20(d，1H)，7.12(m，2H)，7.0(br，3H)，6.96(ds，1H)，5.00(d，1H)，4.07(s，8H)，3.66(s，2H)，2.84(s，12H)，1.71(d,3H)。
MS(ESI)，m/z：452(M++H+)。
实施例70N2-（3-溴苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺甲磺酸盐的制备(LD4481甲磺酸盐)
N2-（3-溴苄基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺甲磺酸盐的化学结构式为：其合成步骤同实施例69。
该化合物的表征数据为：
H1NMR(400MHz，d-DMSO)，δ8.00(br，4H)，7.22～7.41(m，3H)，7.17～7.20(m，2H)，7.00(br，2H)，6.96(d，1H)，5.00(d，1H)，4.59(s，2H)，2.84(s，9H)，1.71(d，3H)。
MS(ESI)，m/z:416(M++H+)。
实施例71体外激酶活性检测
激酶活性检测采用荧光能量共振转移(FRET)Z-LYTE方法。药物进行梯度稀释（从10μM开始3倍稀释），并且加入激酶（AuroraA约0.1-0.01U/mL或AuroraB约0.1-0.01U/mL）及两端分别标有coumarin（荧光供体）和fluorophores（荧光受体）底物(20μM)到10ul的反应体系中，加入终浓度为10uMATP后在室温反应2小时；再加入5ul的Development溶液于反应体系中，室温反应1个小时后，加5ul的终止液然后，在酶标仪上进行检测。在400nm的激发波长下，分别检测发射光460nm和535nm处的发射波长所得的比值经过GraphpadPrism5.0拟合分析，得到所筛药物的IC50。各化合物对AuroraA或AuroraB激酶的半数抑制浓度IC50值如表1所描述。所用化合物分别选自为实施例1-66所制备的化合物。
表1.实施例1-66的化合物对AuroraA、B激酶活性的IC50(nM)
(ND：NotDetected，NR:NotReported)
结合实施例1-66所制备的化合物的化学结构及表1中的体外激酶活性数据，可以分析得到噻吩并2,4取代嘧啶类化合物对AuroraA激酶以及AuroraB激酶具有显著构效关系。其特征如下：1）当X2为NH或者NCH3时，R2为5-甲基-1H-吡唑基时，其活性优于其他分子；2）当X2为NH或者NCH3时，R2为5-甲基-1H-吡唑基，而X1为NH或者NCH3时，R1为取代的苯基或苄基时，其活性优于其他分子；3）苯基或苄基取代基的大小影响化合物的活性，一般规律是少取代基活性优于多取代基，小取代基活性优于大取代基；4）当X1为NH或者NCH3时，R1为5-甲基-1H-吡唑基时，其抑制Aurora激酶活性均很差；5）取代基中烷基链越长，其抑制Aurora激酶活性越差；6）四种结构式的化合物其抑制Aurora激酶活性顺序一般为式（Ⅰ）>（Ⅲ）>（Ⅱ）>（Ⅳ）；7）当X3、X4为N时化合物，其抑制Aurora激酶活性优于X3、X4为O和CH的化合物。
活性较好的化合物的结构如下：
LD4484化学结构为：LD4481化学结构为：
LD4478化学结构为：LD4456化学结构为：
实施例72体外细胞活性检测
噻吩并2，4取代嘧啶类化合物的细胞生长抑制活性使用CCK-8试剂盒中描述的方法进行评估。将细胞(3000-10000个/孔)接种于96孔细胞培养板上24小时后，100μL不同浓度的化合物溶液加入到各培养孔中，孵育72小时，10μLCCK-8溶液加入到各培养孔中，再孵育2-3小时，用酶标仪测定450nm和650nm的吸光值。在Excel表格中处理原始数据，得到各处理孔的细胞存活率。然后使用存活率数据在GraphPadPrism软件上使用非线性回归模型计算IC50值。结果发现，部分噻吩并2，4取代嘧啶类化合物可显著抑制Hela（人子宫颈瘤细胞）、HT1080（人纤维肉瘤细胞）、MCF-7（乳腺癌细胞）、A431（人皮肤基底细胞癌细胞）、H1975（非小细胞肺癌细胞）、BT474（人乳腺导管瘤细胞）、U937（人巨噬细胞系白血病瘤细胞）、MOLT-4（人T淋巴细胞系瘤细胞）等的增殖，其半数抑制浓度IC50与药物浓度成正相关。所用化合物分别为实施例1-66所制备的化合物，结果如表2所示。
表2.实施例1-66的化合物对不同肿瘤细胞的IC50(uM)
结合实施例1-66所制备的化合物化学结构及表2所给出的体外细胞活性数据，可以分析得到噻吩并2，4取代嘧啶类化合物对体外细胞活性的构效关系与实施例67基本一致。从表2可以看出部分化合物对Hela（子宫颈瘤细胞），U937（人巨噬细胞系白血病细胞），MoLT-4（人T淋巴细胞系癌细胞）多具有较强的抑制活性。
从表2可以推断得出，具有所述式Ⅰ结构的噻吩并2,4取代嘧啶类化合物可治疗人或其它哺乳动物的乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、雄、雌性生殖器官的肿瘤消化道肿瘤、尿道肿瘤、肝癌、皮肤癌、头颈癌、淋巴瘤、肉瘤以及白血病，包括但不局限于乳癌如浸润性管癌、粘液癌、小叶浸润性癌、管状癌、囊性腺样癌、***状癌、小细胞支气管癌（燕麦细胞癌）、非小细胞支气管癌如plateepithelial癌、腺癌、大细胞支气管癌、胸膜肺母细胞癌、脑干和眼下神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、室管膜细胞瘤以及神经外胚层和松果瘤体、***和睾丸癌如***瘤、非***瘤、子宫内膜癌、***、卵巢癌如粘蛋白性、子宫内膜性、或者血清性癌、***癌、外阴癌以及子宫内瘤、***癌、结肠癌、结肠直道癌、食道癌、胃癌、胰腺癌直肠癌、小肠癌或唾腺癌、膀胱癌、***癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌或尿道癌、眼内黑素瘤和视网膜细胞瘤、肝细胞瘤（具有或不具有纤维板变化的干细胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）以及混合的肝细胞性胆管癌、扁平细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑素瘤、默克氏细胞皮肤癌以及非黑素瘤细胞癌、喉、下咽、鼻咽、口咽癌以及唇和口腔癌、AIDS相关淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、何杰森病和中枢神经***淋巴瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤、急性髓样白血病、急性林细胞白血病、慢性淋细胞白血病、慢性骨髓性白血病以及多毛细胞白血病。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (6)

1.通式为(Ⅰ)的噻吩并2，4取代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐：
其中，X1、X2同时或独立为O、S、S(O)、S(O)2或NR5，其中R5为H或者C1-6烷基；
R1、R2同时或独立选自下列基团：
其中，f为0-3之间的整数，虚线表示与X1、X2连接的键；
R61、R62、R63同时或独立为氢、C1-5烷基、卤基、硝基、氰基、氨基或羟基。
2.根据权利要求1所述的噻吩并2，4取代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述X1与所述X2同时或独立为NH或NCH3。
3.根据权利要求1所述的噻吩并2，4取代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1、R2同时或独立为
4.根据权利要求1所述的噻吩并2，4取代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物之一：
N2-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N2-(4-甲基苄基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N2-(3-甲基苄基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氟苄基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-溴苄基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-(4-溴-2-氟苄基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-((2-氯吡啶-4-取代)甲基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-(2-氟苄基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-(4-氯苄基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-(2-氯-6-氟苄基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-(2，6-二氯苄基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N2-(4-(三氟甲基)苄基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-(4-氯苯乙基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-(2，4-二氟苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-溴苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-(联苯基-4-取代)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-(4-溴-3-氟苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
N2-(2，6-二乙基苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；
2-(2，6-二甲氧基苯基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)-N2-(3-甲基苄基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺盐酸盐；
N2-(3-溴苄基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-取代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺甲磺酸盐。
5.一种用于***的药物组合物，其特征在于，由权利要求1-4任一所述的噻吩并2，4取代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体组成。
6.根据权利要求1-4任一所述的噻吩并2，4取代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备靶向抗肿瘤药物、预防和/或治疗癌症、感染、炎症及自身免疫疾病的药物组合物中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3053926B1 (en) * 2013-09-30 2018-08-08 Shanghai Yingli Pharmaceutical Co. Ltd. Fused pyrimidine compound, intermediate, preparation method therefor, and composition and application thereof
CN104530078B (zh) * 2015-01-27 2017-03-22 山东大学 一种噻吩并[3,2‑d]嘧啶衍生物及其制备方法与应用
CA2988461A1 (en) * 2015-06-26 2016-12-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives and uses thereof
US10695346B2 (en) 2015-06-26 2020-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. 4,6-pyrimidinylene derivatives and uses thereof
CN105820175B (zh) * 2016-04-13 2019-09-20 四川大学 一种噻吩并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN107698603B (zh) * 2016-08-09 2022-04-08 南京红云生物科技有限公司 噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
CN106831814B (zh) * 2017-02-15 2018-11-23 山东大学 一种噻吩并[3,2-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
CN106866699B (zh) * 2017-03-29 2019-03-08 山东大学 一种二芳基噻吩并嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
CN109575045B (zh) * 2017-09-28 2021-02-12 南京红云生物科技有限公司 噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
WO2020035065A1 (zh) * 2018-08-17 2020-02-20 南京明德新药研发有限公司 作为ret抑制剂的吡唑衍生物
CN111808077B (zh) * 2019-04-12 2023-05-02 浙江海正药业股份有限公司 哌嗪酰胺衍生物，其制备方法及其在医药上的用途
FI3966207T3 (fi) 2019-05-10 2023-11-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Autofagian fenyyliaminopyrimidiiniamidi-inhibiittoreita ja menetelmiä niiden käyttämiseksi
EP4295846A3 (en) 2019-05-10 2024-02-28 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
EA202193049A1 (ru) * 2019-05-21 2022-02-14 Вороной Инк. N-содержащее производное гетероарила и фармацевтическая композиция, содержащая его в качестве активного ингредиента для предупреждения или лечения рака
CN110183464B (zh) * 2019-05-31 2021-08-31 淮阴工学院 一种抗癌化合物艾斯替尼及其合成方法和应用
CN112047948B (zh) * 2019-06-06 2022-08-16 山东轩竹医药科技有限公司 Kras突变体抑制剂
MX2021015628A (es) 2019-06-17 2022-04-18 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de la autofagia de la amida aminopirimidina y sus metodos de uso.
WO2021020585A1 (ja) 2019-07-31 2021-02-04 ファイメクス株式会社 複素環化合物
JP2021024787A (ja) 2019-07-31 2021-02-22 ファイメクス株式会社 複素環化合物
US20230057568A1 (en) * 2019-12-12 2023-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating familial dysautonomia
WO2021238908A1 (zh) * 2020-05-25 2021-12-02 上海翰森生物医药科技有限公司 杂芳类衍生物的盐、晶型及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1470356A1 (de) * 1964-01-15 1970-04-30 Thomae Gmbh Dr K Neue Thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2003055890A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Thienopyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
CN1905884A (zh) * 2003-11-17 2007-01-31 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作受体酪氨酸激酶抑制剂的吡唑衍生物
EP2132211A4 (en) * 2006-11-09 2011-12-07 Ardea Biosciences Inc 4-CYANPHENYLAMINO-SUBSTITUTED BICYCLIC AND HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS AN HIV HEMMER
WO2009001060A2 (en) * 2007-06-27 2008-12-31 Summit Corporation Plc Use of compounds for preparing anti-tuberculosis agents
WO2009013545A2 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds
HUE035029T2 (en) * 2008-05-21 2018-03-28 Ariad Pharma Inc Kinase inhibitor phosphorus derivatives
AU2011269989B2 (en) * 2010-06-23 2014-12-11 Hanmi Science Co., Ltd. Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity

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