WO2006038594A1 - Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬 - Google Patents

Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬 Download PDF

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WO2006038594A1
WO2006038594A1 PCT/JP2005/018306 JP2005018306W WO2006038594A1 WO 2006038594 A1 WO2006038594 A1 WO 2006038594A1 JP 2005018306 W JP2005018306 W JP 2005018306W WO 2006038594 A1 WO2006038594 A1 WO 2006038594A1
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WO
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group
substituent
ring
general formula
ethyl
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Application number
PCT/JP2005/018306
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English (en)
French (fr)
Inventor
Tazumi Ohtani
Tohru Kambe
Kaoru Kobayashi
Hideyuki Takimizu
Yoko Ito
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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Publication of WO2006038594A1 publication Critical patent/WO2006038594A1/ja

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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/44—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to an N-type calcium channel inhibitor.
  • Voltage-gated calcium channels are opened by depolarization of the cell membrane and selectively allow extracellular calcium ions to flow according to an electrochemical gradient. Voltage-gated calcium channels are currently classified into N-type, L-type, P / Q-type, R-type, and T-type!
  • L-type and T-type calcium channels are present in a wide variety of tissues, it is known that L-type is particularly abundant in smooth muscle and cardiomyocytes.
  • N-type, PZQ-type and R-type calcium channels are mainly present in the nervous system and are involved in the release of various neurotransmitters.
  • This neurotransmitter is normally stored in a synaptic vesicle at the nerve terminal, but when the nerve action potential is transmitted through the presynaptic fiber through information transmission and reaches the nerve terminal, the voltage-dependent calcium channel is activated. It is beaten and calcium ions enter the nerve endings. From this, synaptic vesicles are synaptic Fusion to the anterior membrane releases neurotransmitters.
  • N-type calcium channel inhibitors are useful for various diseases caused by massive release of neurotransmitters. For example, cerebral infarction (J. Cereb. Blood Flow Metab., 17, 421- 429, 1997), transient cerebral ischemic attack, cerebrospinal disorder after heart surgery, spinal vascular disorder, stress hypertension (Science, 239, 57-61, 1988), neurosis, epilepsy, asthma (Neuroscience, 34) , 1, 243-25 0, 1990), frequent urination (Jpn. J.
  • N-type calcium channel inhibitors As N-type calcium channel inhibitors, ⁇ -conotoxin GVIA and ⁇ -conotoxin MVIIA isolated from potato shellfish venom are known.
  • the compound represented by the general formula (W) is a calcium receptor antagonist (for example, see Patent Document 1).
  • Y 1W represents a bond, Cl-4 alkyl, etc.
  • Y 2W represents Cl-4 alkyl or CF
  • Cyclobut may represent a pill
  • G W represents a bond or a CR 6W group
  • a W — B W represents CH CH, a bond
  • R 5W represents an optionally substituted phenol or naphthyl
  • R 7W represents hydrogen, OH, Cl-4 alkoxy
  • R 8W is hydrogen or Cl ⁇ 4
  • X 7 represents alkyl
  • R 7W and R 8W may together represent oxo
  • X w represents a benzene ring having a substituent.
  • R is hydrogen, Cl-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl-Cl-4 alkyl or optionally substituted.
  • F 2 represents Cl to 4 alkyl
  • R 2Z is Cl to 6 alkyl, C 3 to 10 cycloalkyl, C 3 to 10 cycloalkyl—Cl to 4 alkyl, optionally substituted phenyl—Cl to 4 alkyl or — (CH) NR 5Z R 6Z (R 5Z and R 6Z are each hydrogen or C1
  • R 3Z and R 4Z are substituted with Cl-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl—Cl-4 alkyl, 3-6 alkyl, respectively! In any case, it may be a phenol or a substituted, or a fluorine Cl to 4 alkyl, or R 1Z and R 2Z , R 3Z and R 4Z , R 5Z and R 6Z are the nitrogen to which they are attached Together with the atoms may form a C4-7 carbocycle containing an oxygen atom or even a nitrogen atom which may be substituted by 1 to 3 methyl or ethyl groups. The carbocycle may be further condensed with an optionally substituted phenyl group. ).
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 98Z45255
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 01Z04087
  • ring Y represents a cyclic group which may further have a substituent
  • a and R each independently represent a hydrogen atom, a chain hydrocarbon group which may have a substituent or a substituted group.
  • B and D each independently represent a bond or a spacer having 1 to 6 atoms in the main chain
  • W represents an oxygen atom or a substituent.
  • X represents a force representing a bonder or a spacer having 1 to 8 atoms in the main chain, and a cyclic group which may have a substituent
  • Z may be a protected hydroxyl group, protected An amino group or a substituent which may be substituted, each represents a cyclic group, and A and R together have a substituent containing one or more nitrogen atoms. It may form a good heterocyclic ring.
  • W may have a substituent, and when it represents a nitrogen atom, W contains a nitrogen atom together with ring Y and its substituent. Form a polycyclic heterocycle optionally having substituents, or W contains a nitrogen atom together with X, has substituents! /, May!
  • W, X and Z may be taken together to form an optionally substituted heterocyclic ring containing one or more nitrogen atoms.
  • the substituents of R and ring Y may be combined to contain one or more nitrogen atoms, have a substituent, or may form a complex ring.
  • D is —SO— group or —SO NR 1C> 3 group (in which R 1C> 3 is a hydrogen atom or a substituent
  • X may have a bond or a substituent! / ⁇ may be Cl-6 alkylene or V may have a substituent, and may be a C3-10 carbocyclic group.
  • X may have a bond or a substituent! / ⁇ may be Cl-6 alkylene or V may have a substituent, and may be a C3-10 carbocyclic group.
  • ring Y 1 is an optionally substituted benzene, naphthalene, pyridine, pyrazine, thiazole, oxazole, pyrimidine or pyridazine ring, and D 1 is a SO-group.
  • alkylene or location substituent may have C3 ⁇ 10 carbocyclic group, W 1 represents a nitrogen atom which may have have a oxygen atom or a substituent, and other symbols [1], wherein Means the same. )
  • R 11 and R ′′ each independently represent a hydrogen atom or a protecting group for a nitrogen atom
  • R G , R w and R Y each independently represent a hydrogen atom or R 11C> represents a hydrogen atom or a substituent
  • m represents 0 or an integer of 1 to 5
  • n represents an integer of 2 to 6
  • p represents an integer of 0 or 1 to 5
  • S represents an integer of 1 to 4
  • each of ring Z 1 and ring Z 2 independently represents a heterocyclic ring containing one or more nitrogen atoms
  • ring X 1 may have a substituent.
  • Good C3 ⁇ : represents an LO carbocycle, and other symbols have the same meanings as described in the above [1].
  • ring A 1 represents a benzene or cyclohexane ring, and other symbols have the same meanings as described in [1 or 8] above
  • a compound thereof, a salt thereof or Solvates or prodrugs thereof
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (I) according to [1], a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof,
  • composition according to [11] above which is a cocoon-type calcium channel inhibitor
  • Type IV calcium channel-mediated disease is pain, cerebral infarction, transient ischemic attack, cerebrospinal disorder after heart surgery, spinal vascular disorder, stress hypertension, neurosis, epilepsy, asthma, frequent
  • a method for the prevention and Z or treatment of N-type calcium channel mediated diseases in [19] the general formula (I) described in [1] above for producing a preventive and Z or therapeutic agent for N-type calcium channel mediated diseases Use of the indicated compounds, salts thereof, or solvates thereof or prodrugs thereof, and
  • the present invention relates to a method for producing a compound represented by the general formula (I).
  • Cyclic group in “having a substituent, which may have a substituent”, represented by A, R, X, and Z or Z Examples of these include carbocycle and heterocycle.
  • the carbocycle includes, for example, a C3-15 monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic ring, a carbocyclic ring partially or completely saturated, a spiro-bonded polycyclic carbocyclic ring, and Examples thereof include a bridged polycyclic carbocyclic ring.
  • Examples of the C3-15 monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic ring and a carbocyclic ring partially or completely saturated include, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane.
  • Cyclononane Cyclodecane, Cycloundecane, Cyclododecane, Cyclotridecane, Cyclotetradecane, Cyclopentadecane, Cyclopentene, Cyclohexene, Cycloheptene, Cyclootaten, Cyclopentagen, Cyclohexagen, Cyclohexadiene, Cyclooctadene, Benzene, Pentalen Perhydropentalene, azulene, perhydroazulene, indene, perhydroindene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, perhydronaphthalene, heptalene, -Hydroheptalene, biphenylene, as-indacene, s-indacene, isanaphthylene, isanaphthene, fluorene, phenalene, phenylene
  • spiro-bonded polycyclic carbon ring and the bridged polycyclic carbocycle examples include, for example, spiro [4.4] nonane, spiro [4.5] decane, spiro [5.5] undecane, bicyclo [2 2. 1.] Heptane, bicyclo [2. 2. 1] Hepter 2—Yen, Bicyclo [3. 1. 1] Heptane, Bicyclo [3. 1. 1] Hepter 2—Yen, Bicyclo [2. 2. 2] Octane, Bicyclo [2. 2. 2] Otter 2 —Nen, adamantane, and nonoredamantane ring.
  • heterocyclic ring examples include a 1 to 5 heteroatom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and Z or a sulfur atom.
  • Ring Y represents “an optionally substituted cyclic group”
  • A, R, X and Z or Z examples of the “substituent” in the “cyclic group” may be, for example, (1) have a substituent, may be an alkyl group, and (2) have a substituent. ! /, Alkenyl group, (3) optionally substituted alkynyl group, (4) optionally substituted carbocyclic group, (5) substituted group (6) a hydroxyl group which may have a protecting group, (7) a mercapto group which may have a protecting group, and (8) a protecting group which may have a protecting group.
  • Butyl, C1 ⁇ such as nyl, hexyl, etc .: C0-15 carbocyclic group such as L0 alkyl or phenyl, naphthyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, pyridyl, piperidyl, pyrrolidyl, piperazyl, A carbonyl group bonded to a heterocyclic group such as furyl or phenyl), (30) a formyl group, (31) a protecting group !, or a Cl-6 alkyl group substituted with a hydroxyl group, (32 ) Has a protecting group!
  • alkyl group in “(1) an optionally substituted alkyl group” as the “substituent” include, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, Nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, Examples thereof include Cl-20 alkyl groups such as ntadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl and icosyl groups.
  • alkyl group in “(2) may have a substituent! / Alkenyl group” as “substituent” include, for example, etule, probe, butyr, pentene -C2-20 alkenyl groups such as -l, hexyl, heptul, otatur and the like.
  • Alkyl group in “(3) Alkynyl group having a substituent!”
  • substituted is, for example, etul, propiel, butynyl, pentyl, hexyl And C2-20 alkyl groups such as rutile, heptul, octyl and the like.
  • alkyl group optionally having substituent (s) (2) “alkyl group optionally having substituent (s)” and (3) “having substituent (s)
  • substituent in the “optionally alkyl group” and (29) “optionally substituted acyl group” include, for example, a hydroxyl group, an oxo group, a mercapto group, an amino group, a carboxyl group, a nitro group, and a cyano group.
  • a carbocyclic group and a substituent may include a heterocyclic group, and 1 to 4 of these optional substituents may be substituted at substitutable positions.
  • the acyl group in the acyl group, the acylamino group, and the N acyl-N— (Cl-6 alkyl) amino group is the same as the above-mentioned “(29) Substituent! Represents meaning.
  • the carbocyclic group which may have a substituent and the heterocyclic group which may have a substituent are each described in the following “(4) carbocyclic group which may have a substituent”. , And “(5) have a substituent! / May be a heterocyclic group”.
  • the carbocyclic group in “(4) have a substituent! / May be a carbocyclic group” has the same meaning as the “carbocycle” represented by the above-mentioned ring Y and the like.
  • substituent of the carbocyclic group for example, a Cl to 6 alkyl group (methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl group, etc.) which may be substituted with a hydroxyl group, a C2 to 6 alkene, and the like.
  • -Luyl group etul, probe, butur, pental, hexel, etc.
  • C2-6 alkyl group etul, probule, butur, pentyl, hexyl, etc.
  • hydroxyl group Cl- 6 alkoxy groups (methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), mercapto groups, Cl-6 alkylthio groups (methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio, etc.), amino groups, mono- Or DiCl-6 alkylamino group (methylamino-containing aminoamino, n-propylamino-containing isopropylamino-containing n-butylamino-containing isobutylamino-containing t ert-butylamino n-pentylami-containing isopentylami
  • heterocyclic group in “(5) have a substituent! / ⁇ may be! / ⁇ heterocyclic group” has the same meaning as the “heterocycle” represented by the ring Y and the like.
  • the substituent of the heterocyclic group has the same meaning as the substituent in the above-mentioned “(4) may have a substituent! / ⁇ carbocyclic group”.
  • alkyl group which has the same meaning as the above-mentioned “(3) Substituent! // Alkyl group” or a substituent.
  • a good carbocyclic group (having the same meaning as the above-mentioned “(4) optionally substituted carbocyclic group”), a heterocyclic group optionally having a substituent (above-mentioned “(5) substitution” It represents the same meaning as the “heterocyclic group optionally having a group”), an alkylsulfonyl group (for example, a Cl to 4 alkylsulfol group such as methylsulfol, ethylsulfol, etc.), an aromatic ring sulfo- Group (for example, C 6-10 aromatic sulfonyl group such as phenylsulfol, naphthylsulfol, etc.), acyl group (the above-mentioned (29) has a substituent!
  • Powerful rubamoyl group optionally having substituent (s)" as the substituent includes, for example, unsubstituted force rubamoyl group, N-mono-Cl-6 alkyl strength rubamoyl (for example, N-methyl) Rucarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propyl-powered rubamoyl, N-isopropyl-powered rubamoyl, N-butylcarbamoyl, etc., N, N di-Cl-6 alkylcarbamoyl (eg, N, N dimethylcarbamoyl, N, N jetty) And lucarbamoyl, N, N dipropyl-powered rubamoyl, N, N-dibutylcarbamoyl, etc.), piperidine 1-ylcarbol, pyrrolidine 1-ylcarbol and the like.
  • N-mono-Cl-6 alkyl strength rubamoyl for
  • the “(10) optionally substituted sulfamoyl group” as a substituent includes, for example, an unsubstituted sulfamoyl group, N-mono-Cl-6 alkylsulfamoyl (eg, N-methyl) Sulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N-propylsulfamoyl, N—isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoyl, etc.), N, N di-Cl to 67 ruylsulfamoyl (for example, N, And N, N-dimethylsulfamoyl, N, N-dipropylsulfamoyl, N, N-dibutylsulfamoyl group, etc.).
  • N-mono-Cl-6 alkylsulfamoyl eg, N-methyl
  • alkoxy carbo yl group in "(12) having a substituent! / May be an alkoxy carbo ol group" as a substituent include, for example, methoxy carbo ol, ethoxy carbo ol, Examples include Cl-6 alkoxycarbonyl groups such as propoxycarbol and tertbutoxycarbol groups, and examples of the substituent include the above-mentioned “(1) optionally substituted alkyl group” and the like. And the same as the “substituent”.
  • / ⁇ may have a mercapto group ”and“ (8) an amino group optionally having a protecting group ” "Means the same.
  • the "chain hydrocarbon group" in the “chain hydrocarbon group which may have a substituent” represented by A and Z or R includes an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, An alkylidene group, an alkenylidene group and an alkylidene group are included.
  • alkyl group, alkyl group, and alkyl group are each in the above-mentioned “substituent”.
  • alkyl group “alkyl group” and “alkyl group” in “-group” and “(3) having a substituent! /, But an alkyl group”. Represents.
  • alkylidene group examples include Cl-20 alkylidene groups such as methylidene, ethylidene, propylidene, butylidene, pentylidene, hexylidene and the like.
  • alkenylidene group examples include C2-20 alkenylidene groups such as etulidene, probelidene, buteuridene, penterylidene, hexylidene and the like.
  • alkynylidene group examples include C3-20 alkylidene groups such as propynylidene, butynylidene, pentynylidene, hexylidene and the like.
  • substituted in the "having a substituent or a chain hydrocarbon group” represented by A and Z or R may be the above-mentioned "(1) having a substituent”. It represents the same meaning as “substituent” in “alkyl group” and the like.
  • the "spacer having 1 to 6 atoms in the main chain” represented by B and Z or D means an interval in which 1 to 6 atoms in the main chain are connected.
  • the “number of atoms in the main chain” is counted so that the atoms in the main chain are minimized.
  • the “spacer having 1 to 6 atoms in the main chain” for example, it may have 1 to 2 substituents —CH 2 —, which has 1 to 2 substituents. Even
  • Examples of the “spacer having 1 to 6 atoms in the main chain” represented by B and Z or D include CR 101 R 102 —, — NR 103 —, — C (O) —, — O One, One S, One SO, One SO —, One SO NR —, -NR SO One, One NR CO—
  • R 101 , R 102 and R 1 are each independently a hydrogen atom ,
  • An alkyl group which may have a substituent (which may have the same meaning as the above-mentioned “(1) substituent, an alkyl group”) or a substituent (the “(1) substituent This represents the same meaning as the “substituent” in the “alkyl group optionally having.” In the case where there are a plurality of the same symbols, they may be the same or different. ) And the like.
  • W represents "substituent nitrogen atom which may have a" specifically, -NR 110 - (the radical, R 11C> may have a hydrogen atom, a substituent Alkyl (represents the same meaning as the above-mentioned “(1) may have a substituent! / ⁇ alkyl group”) or a substituent (the above-mentioned “(1) has a substituent! /, May have It represents the same meaning as “substituent” in “alkyl group”.
  • the “optionally acidified sulfur atom” represented by W is S 1, 1 SO 2 or 1 SO— group
  • the “optionally substituted —CH— group” represented by W is specifically CRmR 112
  • R 111 and R 112 are each independently a hydrogen atom or a substituent (the same as the “substituent” in the above-mentioned “(1) alkyl group, which may have a substituent)”. Represents a group represented by).
  • the “optionally substituted —CH—O group” represented by W is specifically —CR 111
  • R 112 — O represents a group represented by the formula (wherein all symbols have the same meanings as described above).
  • Spacer having 1 to 8 atoms in the main chain represented by X means an interval in which 1 to 8 atoms in the main chain are connected.
  • the “number of atoms in the main chain” is counted so that the atoms in the main chain are minimized.
  • Examples of the “spacer having 1 to 8 atoms in the main chain” include CH— which may have 1 to 2 substituents, and 1 to 2 substituents.
  • the “position” in the above-mentioned “(1) optionally substituted alkyl group” is mentioned.
  • the meaning is the same as “substituent”.
  • Protected ! may be a hydroxyl group” and “protected, may be an amino group” represented by Z respectively represent the above-mentioned "hydroxy group which may have a protecting group” and It has the same meaning as “having a protecting group and may be an amino group”.
  • Heterocycle in “optionally substituted heterocycle containing one or more nitrogen atoms formed by A and R joined together” includes one nitrogen atom 5 to 15-membered monocyclic or polycyclic, optionally containing a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, optionally containing one to three heteroatoms selected, partially or fully saturated
  • aromatic heterocycles such as pyrrole, imidazole, pyrazole, indole, isoindole, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, perhydroazepine, perhydroazocine, nohydroazocan, indoline, Dihydroisoindole, Dihydroquinoline, Tetrahydroquinoline, Perhydroquinoline, Dihydroisoquinoline, Tetrahydrin Oral isoquinoline, Tetrahydroisoquinoline, carbazole, and a ⁇ -carboline, etc.
  • Heterocycle in “heterocycle optionally having substituent (s) containing nitrogen atom formed by combining W and ring ⁇ ⁇ and its substituent together” is 8- to 15-membered Examples include polycyclic aromatic heterocycles which may be partially or fully saturated, such as indole, dihydroindole (indoline), isoindole, dihydroisoindole, perhydroisoindole, indazole, dihydroindazole.
  • Heterocycle in “having a substituent containing a nitrogen atom formed by W and X together, having a substituent! / ⁇ may be! / ⁇ a heterocycle” is 4 to: one of LO members Monocyclic or polycyclic heterocycles which may be partially or fully saturated, such as pyrrolidine, imidazolidine, piperidine, piperazine, azepine, perhydroazepine, 2,8-diazaspiro [4 5] Examples include decane and jazepan.
  • Heterocycle in “having one or more substituents containing one or more nitrogen atoms formed by W, X, and Z together! -4 to 15-membered monocyclic or polycyclic aromatic heterocycles partially or fully containing nitrogen atoms, such as azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, piperidine , Piperazine, perhydroazepine, perhydrodiazepine, perhydroazocine, perhydrodiazocine, 2,8-diazaspiro [4.5] decane, and the like.
  • Heterocycle in "having a substituent containing one or more nitrogen atoms, which may be a heterocycle” formed by a substituent of R and ring Y taken together is, for example, ,
  • Substituent in “having a substituent containing one or more nitrogen atoms, which may be formed by a substituent of R and ring Y together” may be the above-mentioned “substituent” And may have the same meaning as the “substituent” in “V ⁇ cyclic group”.
  • Preferred embodiments in the present invention are as follows.
  • the “cyclic group” in the “cyclic group” represented by the ring Y is preferably an aromatic carbocycle or an aromatic heterocycle.
  • the aromatic carbocycle represented by ring Y is preferably benzene or naphthalene, and the aromatic heterocycle is preferably pyridine, pyrazine, furan, pyran, thiophene, quinoline, quinoxaline, quinazoline, isoquinoline, thiazole, oxazole, pipette Lysine or piperazine, pyrimidine, pyridazine. More preferably, ring Y is benzene, naphthalene, piperidine or piperazine.
  • the "substituent" in the "cyclic group optionally having substituent (s)" represented by ring Y is preferably Cl-4 alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, butyl), trifluoromethyl, Sheared halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine), hydroxyl groups, Cl-4 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy), carboxyl,-(Cl-4 alkyl) OH (eg, hydroxymethyl, Hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, etc.), Cl-4 acylamino (eg, acetylamino substituted propanoylamino, etc.), Amylated Cl-4 aminoalkyl (aminomethyl, aminoethyl, etc.), nitro, mercapto, C1-4 Alkylthio (methylthio, ethylthio, propylthio
  • a and R are each preferably a hydrogen atom or a substituent, which may be a chain hydrocarbon group or a cyclic group which may have a substituent.
  • the cyclic group which may have a substituent is preferably a substituent, and may be a carbocycle or a substituent, and may be a heterocyclic ring.
  • the “chain hydrocarbon group” in the “chain hydrocarbon group having a substituent” represented by A and Z or R is preferably Cl-6 alkyl, C2-4 alkyl, C2 ⁇ 4-alkenyl and the like, more preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, butenyl, butul and the like.
  • the "substituent" in “having a substituent, or a chain hydrocarbon group” represented by A and Z or R is preferably a carbocycle optionally having a substituent, substituted Heterocyclic ring optionally having a group, hydroxyl group, optionally having Cl-8 alkoxy (methoxy, ethoxy, propoxy, cyclopropylmethyloxy), halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, iodine) 1), 5), phenoxy, benzyloxy, Cl-4alkoxycarbol (ethoxycarbo), cyan, carboxyca are also selected.
  • the carbocycle which is a substituent of the "optionally substituted chain hydrocarbon group" represented by A and Z or R is preferably partially or fully saturated C3 To: LO monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic ring, more preferably benzene, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane and the like.
  • the heterocyclic ring which is a substituent of the “chain hydrocarbon group having a substituent” represented by A and Z or R is preferably selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. May be partially or fully saturated containing three heteroatoms 5 to: a LO-membered bicyclic ring, more preferably thiophene, furan, piperidine, thiazole, oxazole, morpholine, thiomorpholine Etc.
  • the "cyclic group" in the "cyclic group” represented by A and Z or R is preferably partially or fully saturated.
  • Cyclic or bicyclic carbocycles and 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocycles which may be partially or fully saturated More preferably as a C3-10 monocyclic or bicyclic carbocycle which may be partially or fully saturated, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, benzene, naphthalene, indane More preferred are benzene and cyclohexane.
  • substituent in “having a substituent, which may be substituted,” represented by A and Z or R, preferably a halogen atom (chlorine, fluorine, bromine, iodine), Cl-6 Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl and their isomers), C 2-6 alkanes (eg, etul, probe, butur, pentyl, hexyl) And isomers thereof), hydroxyl group, Cl-6 alkoxy (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy), Cl-6 alkoxy carbocycle (for example, methoxycarbol, ethoxycarbol, Propoxycarbol, butoxycanoleboninole, pentinorexicanoleboninole, hexinorexicanoleboninole), fen
  • Cl-6 Alkyl eg
  • a "optionally substituted heterocyclic ring containing one or more nitrogen atoms" formed by A and R together is also preferred.
  • a heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms of LO member is preferred, and indoline, pyrrolidine, piperidine, pyrrole, indole, tetrahydroquinoline and tetrahydroisoquinoline are more preferred.
  • substituent in the “optionally substituted heterocycle containing one or more nitrogen atoms” formed by A and R together include, for example, Cl which may have a substituent.
  • 1-6 groups selected from -6 alkyl, Cl-6 alkoxy, hydroxyl, amino-containing mono (Cl-8 alkyl) ami-di (C1-6 alkyl) amino, carboxy, Cl-6 acyl, halogen atoms Is preferred. More preferred are methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, hydroxyl, amino-containing methylamino, ethylamino-containing dimethylamino-containing dimethylamino-containing carboxy, acetyl, fluoro, and black mouth.
  • B is preferably a bond, a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, and may be substituted, C1-6 alkylene (one carbon atom of the alkylene group is substituted with an oxygen atom or a sulfur atom) ), Carbon, C2-67 alkylene, C2-6 alkylene, more preferably a bond, Cl-4 alkylene.
  • Examples of the substituent in Cl-6 alkylene which may be substituted include a phenyl group.
  • D is preferably a bond, —SO—, —CO or —SO— NR 1G3 — (R 1G3 is water
  • O—NR 1C) 3 more preferably a SO— group.
  • All are preferable as W, but more preferably a nitrogen atom which may have a substituent, an oxygen atom, a sulfur atom which may be oxidized, or a substituent which may have —CH— Base
  • Nitrogen atom that may have (substituents include Cl-4 alkyl carb, Cl-47 alkyl, ferro (Cl-4 alkyl), Cl-4 alkoxy carboro (Cl-4 alkyl) And more preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, acetyl, butanol, benzyl, phenethyl, ethoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylethyl) or an oxygen atom.
  • X is preferably all, but more preferably a bond or a C 1-6 alkylene which may have a substituent (the substituent is preferably an oxo group, a hydroxyl group, etc.), and a substituent.
  • C3-10 carbocyclic group (cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, benzene, naphthalene, etc.) that may have (substituents such as Cl, methyl, ethyl, propyl, etc.) 6
  • halogen atoms such as alkyl, fluorine, chlorine, bromine, oxo, strong rubamoyl, carbole, etc.
  • more preferably a bond ethylene, propylene, butylene, pentylene, benzene ring, cyclohexane ring It is.
  • Z may have an amino group and a substituent which may be protected, and may be a heterocyclic ring or a protected group, and may be a hydroxyl group and substituted. Or a heterocyclic ring, more preferably a substituent, or a heterocyclic ring containing a nitrogen atom, and particularly preferably piperazine, piperidine, pyrrolidine. , Perhydroquinoline, perhydroazepine, perhydroisoquinoline, 8 azabicyclo [3.2.1] octane, indole, indoline, thiazolidine, perhydropyridazine.
  • amino group which may be protected include amino-containing ethylamino, jetylamino-containing phenethylamino, benzoylamino-containing benzylamido tert-butoxycarbonylamino-containing cyclohexylmethylamino and the like.
  • C1-6 alkyl carb optionally with 1-5 substituents Cl-6 alkoxy carbo, 1-5 1-6 substituents which may have one or more substituents Cl-6 alkyl carboyl, mono- (Cl-6 alkyl) ami-di (Cl-6-alkyl) ami-containing 1-5 substituents
  • Preferable ferrules Cl to 6 alkoxy carbonyl amino acids (Cl to 4 alkyl), OH, and the like.
  • the polycyclic heterocyclic ring optionally containing a nitrogen atom-containing polycyclic heterocyclic ring formed by combining W and ring Y and its substituent together, indole, indoline, tetrahydroquinoline, Tetrahydroisoquinoline, benzofuran, benzothiophene.
  • substituent include Cl-4 alkyl, hydroxyl group, Cl-4 alkoxy, and amide-containing mono (Cl-4 alkyl) amido-di (Cl-4 alkyl) amino group, and more preferably a hydroxyl group and methoxy. , Ethoxy, and dimethylamino.
  • W and X are formed together, containing a nitrogen atom, having a substituent!
  • Preferred examples of the heterocyclic ring include pyrrolidine, piperidine, piperazine, perhydroazepine, and diazepan.
  • Preferred substituents are Cl to 4 alkyl, hydroxyl, Cl to 4 alkoxy, and amino-containing mono (Cl to 4 alkyl) amino-containing di (Cl to 4 alkyl) amino groups, and more preferably hydroxyl, methoxy, Ethoxy, dimethylamino with amide.
  • the heterocyclic ring optionally having a substituent containing one or more nitrogen atoms formed by W, X, and Z together, piperidine, piperazine, pyrrolidine, imidazoli are preferable.
  • Preferred examples of the substituent include a hydroxyl group, Cl to 4 alkoxy, and an amino-containing mono (Cl to 4 alkyl) amino-containing di (Cl to 4 alkyl) amino group, and more preferably a hydroxyl group, methoxy, ethoxy, and amino-containing. Dimethylamino.
  • preferred compounds include, for example, the general formula (I—a—1)
  • n represents an integer of 2 to 8
  • R and R are each independently a hydrogen atom or Protecting group (in the group, the protecting group has the same meaning as the protecting group in “(8) protecting group! / May be an amino group” as the “substituent”)).
  • the other symbols have the same meaning as described above.
  • R w represents a hydrogen atom or a substituent of a cyclic group
  • m represents 0 or an integer of 1 to 5, and other symbols represent the same meaning as described above,
  • ring Y represents an optionally substituted benzene, naphthalene, pyridine, pyrazine, thiazole, oxazole, pyrimidine or pyridazine ring
  • D 1A represents a —SO— group
  • Z 1A represents an optionally protected amino group or nitrogen atom.
  • X 1A represents a bond, optionally substituted Cl-6 alkylene or optionally substituted C3-10 carbocyclic group
  • W 1A represents an oxygen atom Or represents a nitrogen atom which may have a substituent, and other symbols represent the same meaning as described above.
  • ring A represents a cyclic group which may have a substituent among A
  • R 11 and R 12 each independently represents a hydrogen atom or a protecting group (in which the protecting group is Represents the same meaning as the protecting group in “(8) Amino group optionally having protecting group” as “substituent”, and represents a hydrogen atom or A with “having a substituent! /, May! / Represents a substituent in the cyclic group, p represents 0 or an integer of 1 to 5, and the other symbols have the same meaning as described above.)
  • ring Z 1 represents a heterocyclic ring containing one or more nitrogen atoms
  • R w represents a hydrogen atom or a substituent
  • m represents 0 or an integer of 1 to 5, and the other symbols are as described above. Has the same meaning as To express. )
  • ring z 1 represents a heterocyclic ring containing one or more nitrogen atoms, and other symbols have the same meanings as described above,
  • ring z represents a heterocyclic ring containing 1 or more nitrogen atoms, and other symbols have the same meaning as described above
  • the ring represented by represents a heterocyclic ring containing two or more nitrogen atoms (imidazolidine, piperazine, perhydrodiazepine (diazepan), etc.), and other symbols have the same meaning as described above. ),
  • ring A represents a cyclic group which may have a substituent among A
  • R 11 and R 12 each independently represents a hydrogen atom or a protecting group (in which the protecting group is Represents the same meaning as the protecting group in “(8) Amino group optionally having protecting group” as “substituent”, and represents a hydrogen atom or A with “having a substituent! /, May! / Represents a substituent in the cyclic group, p represents 0 or an integer of 1 to 5, and the other symbols have the same meaning as described above.)
  • ring A 1 represents a benzene or cyclohexane ring, and other symbols have the same meaning as described above.
  • each of the ring Z 1 and the ring Z 2 is preferably piperazine, piperidine, pyrrolidine, perhydroquinoline, perhydroazepine, perhydro, which may have a substituent.
  • Ring X 1 is preferably cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, benzene or the like which may have a substituent.
  • R A and R B represent R or A
  • Me is methyl
  • Et is ethyl
  • Pr is propyl
  • iPr is isopropyl
  • Bu is butyl
  • Ph is phenyl
  • Bn represents benzyl
  • other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be obtained by a known method, for example, compliant to the nicked Tofunspho. ) (Ricnard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), etc., as appropriate, for example, can be produced according to the following methods, methods equivalent thereto, or methods shown in the examples. it can.
  • the raw material mixture may be used as a salt.
  • salts those described as pharmaceutically acceptable salts of general formula (I) can be used.
  • Z is protected and may be an amino group
  • D is a sulfol group or a carbo group
  • W 1P is an oxygen atom
  • a group adjacent to Z in X is a —CH— group or a carbo group.
  • D 1P represents a sulfonyl group or a carbo group, and represents an oxygen atom, a —NR 11 — group, a sulfur atom, or a CH 2 O group, and a group represented by “one X 1P — X 2P —”.
  • X 1P represents a bonder or a spacer having 1 to 7 atoms in the main chain
  • X 2P represents (i) —CH— group or (ii) carbo group
  • L represents a leaving group (for example, a halogen atom (bromine, iodine, chlorine, fluorine), methanesulfoxy group, benzenesulfooxy group, toluenesulfooxy group, etc.)
  • a ⁇ , B ⁇ , R ⁇ , D 1PA , ring Y AP , W 1PA and X 1PA have the same meanings as A, B, R, D 1P , ring Y, w lp and X 1P , respectively.
  • a hydroxyl group, an amino group or a mercapto group is contained, the compound is protected when it is required to be protected.
  • R 11AP and R 12AP represent the same meaning as R 11 and R 12 respectively, but are protected when protection is required). It can be produced by subjecting to a deprotection reaction of the protecting group if necessary.
  • the N-alkylated reaction is known, for example, in the presence or absence of a base (sodium hydride, triethylamine, dimethylaminopyridine, pyridine, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate, etc.) It is carried out by reacting at 78 ° C to reflux temperature.
  • a base sodium hydride, triethylamine, dimethylaminopyridine, pyridine, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate, etc.
  • This reaction is preferably carried out in the presence of an inert gas and under anhydrous conditions.
  • the deprotection reaction of a protective group for a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group, or a mercapto group is well known, for example, (1) alkaline hydrolysis, (2) deprotection reaction under acidic conditions, (3) deprotection reaction by hydrogenolysis, (4) silyl group deprotection reaction, (5) metal deprotection reaction, ( 6) Deprotection reaction using a metal complex.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is carried out, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) in an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, lithium hydroxide). Etc.), alkaline earth metal hydroxides (barium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), aqueous solutions thereof or mixtures thereof, 0 to Performed at 40 ° C.
  • an organic solvent methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • alkali metal hydroxide sodium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, lithium hydroxide.
  • Etc. alkaline earth metal hydroxides
  • barium hydroxide, potassium hydroxide, etc. carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), aqueous solutions thereof or mixtures thereof, 0
  • the deprotection reaction under acid conditions is carried out, for example, by using an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid) in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, formaldehyde, diethyl acetate, ethyl acetate, etc.). , P-tosylic acid, etc.), or inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or mixtures thereof (hydrogen bromide, Z acetic acid, etc.) in the presence or absence of 2, 2, 2-trifluoroethanol, 0 Performed at ⁇ 100 ° C.
  • organic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid
  • organic solvent dichloromethane, chloroform, formaldehyde, diethyl acetate, ethyl acetate, etc.
  • P-tosylic acid, etc. P-tosylic acid, etc.
  • Deprotection reaction by hydrogenolysis includes, for example, a solvent (ether type (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, jetyl ether, tert-butyl methyl ether, etc.), alcohol type (methanol, ethanol, etc.) , Benzene (benzene, toluene, etc.), keton (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitrile (acetonitrile, etc.), amide (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or their 2 In the presence of a catalyst (palladium-carbon, noradium black, palladium hydroxide-carbon, platinum oxide, Raney nickel, etc.), in a hydrogen atmosphere under normal pressure or under pressure, or in the presence of ammonium formate, Performed at 0-200 ° C.
  • a solvent ether type (tetrahydrofuran, dioxane,
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, at 0 to 40 ° C using tetraptyl ammonium fluoride in an organic solvent miscible with water (tetrahydrofuran, acetonitrile).
  • the deprotection reaction using a metal is carried out, for example, by the presence of powdered zinc in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixture thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran). Currently, it is carried out at 0 to 40 ° C while applying ultrasonic waves if necessary.
  • an acidic solvent acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixture thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • the deprotection reaction using a metal complex is carried out, for example, with an organic solvent (dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof in a trap reagent (hydrogen Tryptyl tin, triethyl silane, dimedone, morpholine, jetylamine, pyrrolidine, etc.), organic acids (acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.) and Z or organic acid salts (sodium 2-ethylhexanoate, 2-ethyl) Metal complexes (tetrakistriphenylphosphine palladium (0), disodium bisbis (triphenylphosphine)) in the presence or absence of phosphine reagents (triphenylphosphine, etc.
  • an organic solvent
  • the deprotection reaction can be performed by a method described in, for example, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, a tert-butyl group, a trichlorodiethyl group, a benzyl (Bn) group, a phenacyl group, a p-methoxybenzyl group, a trityl group, 2 —A solid phase carrier to which a black mouth trityl group or a structure thereof is bound.
  • Examples of the protective group for the hydroxyl group include a methyl group, a trityl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 1-ethoxyethyl (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, a 2-tetrahydrovinyl (THP) group, Trimethylsilyl (TMS) group, Triethylsilyl (TES) group, tert Butyldimethylsilyl (TBDMS) group, tert Butyldiphenylsilyl (TBDPS) group, Acetyl (Ac) group, Pivaloyl group, Benzyl group, Benzyl (Bn) group , P-methoxybenzyl group, allyloxycarbol (Alloc) group, 2,2,2-trichloroethoxy group (Troc) group, and the like.
  • Examples of the protecting group for the amino group include a benzyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, an aryloxycarbol (Alloc) group, 1-methyl-1- (4-biphenol). Ethoxy) (Bpoc) group, trifluoroacetyl group, 9 fluormethoxymethoxy group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, 2 — (Trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group and the like can be mentioned.
  • Examples of the mercapto group-protecting group include a benzyl group, a methoxybenzyl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 2-tetrahydrovinyl (THP) group, a diphenylmethyl group, and an acetyl (Ac) group.
  • the protecting group for the carboxyl group, hydroxyl group, amino group, or mercapto group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively removed other than the above.
  • those described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999, etc. are used.
  • the desired compound of the present invention can be easily produced by using and separating these deprotection reactions.
  • the reductive amination reaction is known, for example, in a reducing agent (sodium cyanoborohydride, triacetoxyhydrogen) in an organic solvent (methanol, ethanol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, dichloroethane, acetonitrile, etc.).
  • a reducing agent sodium cyanoborohydride, triacetoxyhydrogen
  • organic solvent methanol, ethanol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, dichloroethane, acetonitrile, etc.
  • an organic solvent methanol, ethanol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, dichloroethane, acetonitrile, etc.
  • an organic solvent methanol, ethanol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, dichloroethane, acetonitrile, etc.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed by the same method as described above.
  • amid ⁇ reaction is known, for example,
  • the carboxylic acid is used in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, jetinoreethenole, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, tert-butinoremethyl ether) or without solvent.
  • organic solvent such as chloroform, dichloromethane, jetinoreethenole, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, tert-butinoremethyl ether
  • acid nitriding agents oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.
  • the obtained acid chloride is used in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.) in a phase transfer catalyst (tetrabutylammonium chloride, triethylbenzylammonium chloride, tri-n-octylmethylammonium chloride, In the presence or absence of quaternary ammonium salts such as trimethyldecyl ammonium chloride, tetramethyl ammonium chloride, etc.
  • the reaction can also be carried out by reacting with amines at 0 to 40 ° C. using an aqueous alkali solution (such as aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution).
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is used in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, tert butyl methyl ether) or without a solvent in a base (pyridine , Triethylamine, dimethylamine, dimethylaminoviridine, diisopropylethylamine, etc., in the presence of acid halides (pivaloyl alkride, tosyl lipride, mesyl lipride, etc.), or acid derivatives (black ethyl formate,
  • the resulting mixed acid anhydride is reacted with an amine in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, etc.) at 0 to 40 ° C. The reaction is carried out at 0 to 40
  • a method using a condensing agent includes, for example, carboxylic acid and amine in an organic solvent (such as chloroform, formaldehyde, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether) or In a solvent, in the presence or absence of a base (pyridine, triethylamine, dimethylaminoline, dimethylaminopyridine, etc.), a condensing agent (1,3 dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- [ 3— (Dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), 1,1, -carbodiimidazole (CDI), 2—black mouth—1 methylpyridyl-mu-iodine, 1 propylphosphonic acid cyclic anhydride (1 propanephosphonic acid Cyclic anhydride, PPA), etc.) and 1-hydroxybenzotriazole (HO
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed by the same method as described above.
  • Z may have a substituent containing a nitrogen atom, D may be a heterocyclic ring, D may be a sulfonyl group or a carbo group, W is an oxygen atom, a single NR 11 group, a CH—O group or a sulfur atom, and one of the nitrogen atoms in the ring is bonded to X.
  • X is a compound in which the group adjacent to Z is —CH 2 or a carbonyl group
  • DAP is a force group having the same meaning as D, and when it contains a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group or a mercapto group, it should be protected if protection is required. It represents the same meaning as described above.
  • x AP and z AP are protected when a protection group is required when a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group or a mercapto group is contained in the force group having the same meaning as X and Z, respectively.
  • the compound represented by formula (1) can be produced by subjecting it to an ether reaction and, if necessary, subjecting it to a deprotection reaction of a protecting group.
  • the etherification reaction is known, for example, in an organic solvent (dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, toluene, tert butyl methyl ether, etc.), an azo compound (jet dicarboxylate (DEAD), azodicarboxylate).
  • organic solvent dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, toluene, tert butyl methyl ether, etc.
  • an azo compound jet dicarboxylate (DEAD), azodicarboxylate
  • Disopropyl acid 1,1 '-(azodicarbol) dipiperidine, 1,1'-azobis (N, N dimethylformamide) and phosphine compounds (triphenylphosphine, tributylphosphine, trimethylphosphine, polymer support)
  • 1,1'-azobis N, N dimethylformamide
  • phosphine compounds triphenylphosphine, tributylphosphine, trimethylphosphine, polymer support
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed by the same method as described above.
  • the compound represented by the general formula (1-3) is a compound represented by the general formula (II-6)
  • This reaction is known, for example, hydrogen in an organic solvent (acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, etc.) at 0 to 130 ° C.
  • organic solvent acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, etc.
  • Sodium hydride, lithium hydride, tert-butoxy potassium sodium carbonate, sodium bicarbonate, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, etc. In the presence or absence of.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed by the same method as described above.
  • reaction of the compound represented by the general formula (II 7) and the compound represented by the general formula (X-2) is publicly known.
  • an organic solvent toluene, N, N dimethylformamide, dimethylacetamide).
  • palladium reagent diacetyloxypalladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) Palladium ( ⁇ )) Phosphorus ligand reagent
  • BINAP ((S) — (—)-2,2, —Bis (diphf-ruphosphino) 1,1, -binaphthyl ((S) -BINAP) or (R) — (—) — 2, 2, bis (diphenyl-phosphit
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed by the same method as described above.
  • W is an optionally substituted CH—O group.
  • R 111AP and R 112AP independently represent the same meaning as R 111 and R 112 , respectively, but are protected when protection is required, and other symbols have the same meaning as described above.
  • the compound represented by the general formula (X-1) can be prepared by subjecting the compound to a reaction, followed by deprotecting the protecting group as necessary.
  • reaction of the compound represented by the general formula (II 8) and the compound represented by the general formula (X-1) is publicly known.
  • an organic solvent acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dimethylformamide, Dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, etc.
  • 0-1 At 30 ° C, in the presence or absence of a base (sodium hydride, lithium hydride, tert-butoxypotassium, sodium carbonate, sodium bicarbonate, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, etc.) ,It can be carried out.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed by the same method as described above.
  • W is a carbon atom having a hydroxyl group as a substituent, and W, X, and Z together contain one or more nitrogen atoms
  • reaction of the compound represented by the general formula (II 6) and the compound represented by the general formula (X-4) is publicly known.
  • an organic solvent for example, tetrahydrofuran, jetyl ether, dimethoxyethane, dichloromethane, Base (tert butyl lithium, n butyl lithium, LDA (lithium dipropyl pyramide), isopropyl magnesium promide, metallic magnesium, metallic lithium, etc. at 78 ° C to 80 ° C in toluene, benzene, tert butyl methyl ether, etc. )
  • HMPA hexamethylphosphoramide
  • TMEDA tetramethylethylenediamine
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed by the same method as described above.
  • J and L 1 each independently represent a leaving group such as a halogen atom, a methanesulfoloxy group, a benzenesulfoloxy group, a toluenesulfoloxy group, and Q 1 is It represents a protecting group for a hydroxyl group, an amino group or a mercapto group, Q 2 represents a protecting group for a carboxyl group, and Q 3 represents a protecting group for a hydroxyl group.
  • L1A1H4 represents lithium aluminum hydride and DIBAH represents diisobutylaluminum hydride. Other symbols represent the same meaning as described above.
  • reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave reactor, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a polymer for example, polystyrene, Solid phase supported reagents supported on acrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • a polymer for example, polystyrene, Solid phase supported reagents supported on acrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • the reaction product is obtained by a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin. It can be purified by methods such as scavenger rosin, force ram chromatography, washing and recrystallization. Purification can be done for each reaction, and V, after several reactions have been completed.
  • a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin. It can be purified by methods such as scavenger rosin, force ram chromatography, washing and recrystallization. Purification can be done for each reaction, and V, after several reactions have been completed.
  • alkyl, alkyl, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylene, alkylene, alkylene, alkylidene, alkylkelidene and alkylidene groups are linear. And branched chains are included.
  • isomers (E, Z, cis, trans isomers) in double bonds, rings, fused rings, isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S isomer, a, ⁇ configuration, enantiomers, diastereomers),
  • Optically active isomers with optical activity (D, L, d, 1), tautomers, polar isomers by chromatographic separation (high polarity, low polarity), equilibrium compounds, rotamers, any of these
  • a mixture of proportions, a racemic mixture are all included in the present invention.
  • optically active compound in the present invention is not limited to a substantially pure compound, and may contain other optical isomers of less than 50%.
  • the salts of the compound represented by the general formula (I) include all pharmacologically acceptable salts.
  • the pharmacologically acceptable salt is preferably non-toxic and water-soluble.
  • Suitable salts of the compound represented by the general formula (I) include, for example, salts of alkali metals (potassium, sodium, lithium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts (tetramethylammonium).
  • Suitable solvates of the compound represented by formula (I) include solvates such as water and alcohol solvents (ethanol and the like).
  • the solvate is preferably non-toxic and water-soluble.
  • the solvates of the compounds of the present invention also include solvates such as alkali (earth) metal salts, ammonium salts, organic amine salts and acid adduct salts of the compounds of the present invention.
  • the salts of the present invention that can be converted into the above-mentioned salts and the above-mentioned solvates by a known method include quaternary ammonium salts.
  • a quaternary ammonium salt is represented by the general formula (I). In this case, the nitrogen atom of the compound is quaternized with a group (R group is Cl to 8 alkyl group, Cl to 8 alkyl group substituted by a phenyl group).
  • Salts also include N-aged xoxide.
  • the compound of the present invention can be converted to N-oxide by any method.
  • N-oxide represents a compound of general formula (I) that has been oxidized by nitrogen atom force.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) is a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like in a living body.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) for example, when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, the amino group is acylated, alkylated, or phosphorylated.
  • Compound (for example, the amino group of the compound represented by the general formula (I) is converted to eicosanolation, alanylation, pentylaminocarbolation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene-4-yl) methoxycarboxylation.
  • the compound represented by formula (I) has a hydroxyl group
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • prodrugs of compounds represented by general formula (I) are described in Yodogawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, Vol. 7, “Molecular Design”, pages 163-198.
  • it may be changed to a compound represented by the general formula (I) under physiological conditions.
  • the compound represented by the general formula (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, “C, 35 S, 1251, etc.).
  • the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof (hereinafter sometimes abbreviated as the compound of the present invention) has very low toxicity and is used as a medicine. Safe enough to do.
  • N-type calcium channel-mediated diseases such as pain (for example, acute pain, chronic pain, postoperative pain, cancer pain, neuralgia, infectious pain, etc.) Cerebral infarction, transient cerebral ischemic attack, cerebrospinal disorder after cardiac surgery, spinal vascular disorder, stress hypertension, neurosis, epilepsy, asthma, frequent urination, eye disease (eg glaucoma, diabetic retinopathy, It is useful as a preventive and Z or therapeutic agent for macular degeneration, retinal vascular occlusion, etc.
  • pain for example, acute pain, chronic pain, postoperative pain, cancer pain, neuralgia, infectious pain, etc.
  • Cerebral infarction transient cerebral ischemic attack
  • cerebrospinal disorder after cardiac surgery spinal vascular disorder
  • stress hypertension e.g., neurosis, epilepsy
  • asthma frequent urination
  • eye disease eg glaucoma, diabetic retinopathy, It is useful as a preventive and Z
  • the compound of the present invention comprises 1) supplementation and Z or enhancement of the prevention and Z or therapeutic effects of the compound of the present invention, 2) kinetics of the compound of the present invention 'improvement of absorption, dose reduction and Z or 3) the present invention To reduce compound side effects, combine with other drugs and administer as a concomitant drug.
  • the combination of the compound of the present invention and another drug may be administered in the form of a combination drug in which both components are mixed in one preparation, or may be in the form of separate preparations.
  • simultaneous administration and administration by time difference are included.
  • administration by time difference may be such that the compound of the present invention is administered first and the other drug may be administered later, or the other drug is administered first and the compound of the present invention is administered later.
  • Each administration method is the same or different.
  • the other drug may be a low molecular compound or a high molecular protein, polypeptide, polynucleotide (DNA, RNA, gene), antisense, decoy, antibody, or vaccine. Etc.
  • the dosage of other drugs can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and other drugs It can be appropriately selected depending on the age and weight of the subject, administration method, administration time, target disease, symptom, combination and the like.
  • the other drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by mass with respect to 1 part by mass of the compound of the present invention.
  • the other drugs may be administered by combining at least one selected from the following homogeneous groups and heterogeneous groups in an appropriate ratio.
  • Any disease that complements and enhances or enhances the preventive and Z or therapeutic effects of the compound of the present invention may be used.
  • drugs for complementing and enhancing or enhancing the effects of the compound of the present invention on pain include, for example, narcotic or non-narcotic analgesics, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antipyretic analgesics, antiepileptic drugs.
  • Drugs, antiarrhythmic drugs, antidepressants, anxiolytics, antipsychotics, corticosteroids, antihistamines, local anesthetics, NMDA antagonists, migraine treatments, painful diabetic neuropathy, calcium Examples include channel modulators and analgesics.
  • drugs for complementing and enhancing or enhancing the effects of the compound of the present invention on cerebral infarction include, for example, antiepileptic drugs, acetylcholinesterase inhibitors, neurotrophic factors, and aldose reductase inhibition.
  • Drugs antithrombotic drugs, oral anticoagulants, synthetic antithrombin drugs, antiplatelet drugs, thrombolytic drugs, factor Xa inhibitors, factor Vila inhibitors, cerebral circulation metabolism improvers, antioxidants, glycerin preparations, ⁇ -secretase inhibitors Drugs, ⁇ -amyloid protein aggregation inhibitor, brain function activator, dopamine receptor agonist, monoamine acid ⁇ enzyme ( ⁇ ) inhibitor, anticholinergic agent, COMT inhibitor, amyotrophic lateral sclerosis treatment Drugs, statins, antihyperlipidemics, fibrates, antiapoptotics, neurodevelopmental regeneration promoters, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, steroids, Sex hormone or its derivatives, nicotine receptor modulator, ⁇ secretase inhibitor, amyloid vaccine, ⁇ - amyloidase , squalene synthetase inhibitor, therapeutic agent for abnormal behavior and epilepsy associated with dementia progression, antihypertensive, diabetes Therapeutic agents, antidepressants, anti
  • the other compounds for the prevention and sputum or therapeutic effect of frequent urination of the compounds of the present invention and sputum or enhancement include, for example, anticholinergic drugs, tricyclic antidepressants, a agonist, a antagonist, GABA agonist, antidiuretic, anti-androgen, luteinizing hormone, P2X antagonist, LPA, EP antagonist, capsaicin (resi-feratoxin), 5 ⁇ reda
  • Cutase inhibitor 5— ⁇ reuptake inhibitor, 5— ⁇ antagonist, ACh antagonist, Hpro
  • Examples of the therapeutic agent for painful diabetic neuropathy include mexiletine hydrochloride and the like.
  • analgesic adjuvants include bisphosphonates used for bone metastasis of cancer. For example, alendronate, risedronate, minodronate, incadronate, clodronate, chinoledronic acid, etidronate, innocronate, pyridronate, nomidronate, zoledronic acid, olpadronate, neridronate and the like.
  • Examples of calcium channel modulators include gabapentin, technotide, tregilobaline, and the like.
  • acetylcholinesterase inhibitor examples include donevezil hydrochloride, TAK-147, rivastigmine, galantamine and the like.
  • neurotrophic factor examples include ABS-205.
  • antithrombotic agents include t t, heparin, and the like.
  • an oral anticoagulant for example, phafarin and the like can be mentioned.
  • Examples of the synthetic antithrombin drug include gabexate mesylate, nafamostat mesylate, and argatroban.
  • antiplatelet drug examples include aspirin, dipyridamole, ticlovidin hydrochloride, beraprost sodium, cilostazol, ozadarel sodium and the like.
  • thrombolytic drug examples include urokinase, tisokinase, alteplase and the like.
  • drugs for improving cerebral circulation metabolism include idebenone, calcium hovantenate, amantadine hydrochloride, meclofenoxate hydrochloride, dihydroergotoxine mesylate, and pyritio hydrochloride.
  • idebenone calcium hovantenate
  • amantadine hydrochloride meclofenoxate hydrochloride
  • dihydroergotoxine mesylate dihydroergotoxine mesylate
  • pyritio hydrochloride examples include idebenone, calcium hovantenate, amantadine hydrochloride, meclofenoxate hydrochloride, dihydroergotoxine mesylate, and pyritio hydrochloride.
  • Xin ⁇ -aminobutyric acid, bifuemalan hydrochloride, lisuride maleate, indeloxazine hydrochloride, -sergoline, propentofylline and
  • anti-acid glaze examples include edaravone.
  • glycerin preparation examples include glycerol.
  • ⁇ -secretase inhibitors include 6- (4-biphenyl-methoxy) 2- [2—
  • ⁇ -amyloid protein aggregation inhibitory agents include, for example, PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), ⁇ -368 (Special Tables Hei 11-514333), ⁇ -558 (Special Tables 2001-500852), SKF -74652 (Bioc hem. J., 340 (1) ⁇ , 283-289, 1999).
  • Examples of the brain function activator include arracetam and -sergoline.
  • Examples of the donomin receptor agonist include L-dopa, promocributin, pergolide, talipexol, pramipexole, strength belgolin, amantadine and the like.
  • Examples of monoamine oxidase (MAO) inhibitors include safradin, deplel, selegiline (selegiline), remasemide, riluzole and the like.
  • Anticholinergic agents include, for example, oxybutchunic hydrochloride, betanecol chloride, propiverine hydrochloride, propantheline bromide, odorous methylbenactidime, butylscopolamine bromide, alcohol Tolterodine Irate, Trospium Chloride, Z-338, UK-112166-04, KRP-197 (ONO-8025)
  • COMT inhibitor examples include entacapone and the like.
  • Examples of the therapeutic agent for amyotrophic lateral sclerosis include riluzole.
  • statins for treating hyperlipidemia include pravastatin sodium, atostastastatin, sympastatin, rospastatin and the like.
  • fibrate hyperlipidemia therapeutic agent examples include clofibrate.
  • apoptosis inhibitor examples include CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347 and the like.
  • neuronal differentiation 'regeneration promoter examples include retepurinim, xalibroden (SR-5774 6-A), SB-216763, and the like.
  • Examples of the steroid drug include dexamethasone, hexestrol, cortisone acetate and the like.
  • sex hormones or derivatives thereof include progesterone, estradiol, estradiol benzoate and the like.
  • agonists include SL-251039, midodrine hydrochloride, ABT-866, etc.
  • antagonists include terazosin hydrochloride, bunazosin hydrochloride, urapidil, tamsucine hydrochloride, doxazosin mesylate, prazosin hydrochloride , Indolamine, naphthovir, alfuzosin hydrochloride and the like.
  • Examples of the 5 ⁇ -reductase inhibitor include finasteride and GI-998745.
  • Examples of 5- reuptake inhibitors include duloxetine hydrochloride and the like.
  • Examples of the 5- ⁇ antagonist include REC-15-3079 and the like.
  • Examples of the ACh antagonist include oxiputinin and the like.
  • H blocker examples include tecastemisole, levocabastine hydrochloride, istemizole, nortememisole, diphenhydramine, chlorfelamin maleate and the like.
  • potassium channel modulators include NS-4591, ABT-598, AZD-0947, NS-8, YM-934, ZD-6169, WAY-151616, A-278637, and the like.
  • Muscarin (M ⁇ agonists include, for example, albamerine maleate and fesoterodine.
  • muscarinic (M, M) antagonists examples include YM905, KRP-197, ONO-8025, Bami
  • norepinephrine reuptake inhibitor examples include S-didesmethylsibutramine and the like.
  • Neurocun (NK, NK, NK) antagonists include, for example, TAK-637, SSR-24060
  • Vasopressin V agonists include, for example, OPC-51803, WAY-141608, FE-106483
  • Examples of the ⁇ agonist include KUC-7483 and the like.
  • dopamine reuptake inhibitors examples include S-didesmethylsibutramine.
  • drugs that complement and / or enhance the prophylactic and / or acupuncture or therapeutic effects of the compounds of the present invention are not only those that have been found to date based on the mechanism described above, but will be used in the future. This includes what is found.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention or a concomitant agent of the compound of the present invention and another drug for the above purpose, it is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
  • the dosage, age, body weight, symptom, therapeutic effect, administration method, the processing time and the like usually, adult per capita, at a time, over date over times mosquitoes even several times in the range of 100 / ⁇ of 1,000,111 8 Orally administered, or parenterally once or several times a day in the range of 50 / zg to 500 mg per adult, or intravenously in the range of 1 to 24 hours per day It is administered continuously.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention or a combination agent of the compound of the present invention and another drug is administered, for example, a solid preparation for internal use for oral administration, a liquid preparation for internal use, and parenteral administration Used as injections, external preparations, suppositories, eye drops, inhalants and the like.
  • solid preparations for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, and condyles.
  • capsules include node capsules and soft capsules.
  • one or more kinds of active substances are used as they are, or excipients (for example, latatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), Binder (for example, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, magnesium aluminate, etc.), disintegrant (for example, calcium calcium glycolate), lubricant (for example, magnesium stearate), stabilizer, dissolution It is mixed with an auxiliary agent (for example, dartamic acid, aspartic acid, etc.), etc., and is used after being formulated according to a conventional method.
  • excipients for example, latatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • Binder for example, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, magnesium aluminate, etc.
  • disintegrant for example, calcium calcium glycolate
  • lubricant for example, magnesium stearate
  • a coating agent for example, sucrose, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • a coating agent for example, sucrose, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • capsules of absorbable substances such as gelatin.
  • Liquid preparations for internal use for oral administration include, for example, pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • a solution one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (for example, purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • dosage forms for external use for parenteral administration include ointments, gels, creams, poultices, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, aerosols, eye drops. And nasal drops. These contain one or more active substances and are prepared by known methods or commonly used formulations.
  • the ointment is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by mixing or melting one or more active substances in a base. Ointment bases are known or The power that is normally used is selected. For example, higher fatty acid or higher fatty acid ester (for example, adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.) Waxes (eg, beeswax, whale wax, ceresin, etc.), surfactants (eg, polyoxyethylene alkyl ether phosphates, etc.), higher alcohols (eg, cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.) , Silicone oil (for example, dimethylpolysiloxane), hydrocarbons (for example, hydrophilic petrolatum, white petrol, etc.
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base may be selected from known or commonly used forces.
  • lower alcohol eg, ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • gelling agent eg, carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, etc.
  • neutralizing agent eg, triethanolamine, Diisopropanolamine, etc.
  • surfactants eg, polyethylene glycol monostearate
  • gums water, absorption promoters, anti-rash agents
  • One or more types are used in combination.
  • it contains preservatives, antioxidants, and flavoring agents.
  • the cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used cream bases. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (eg, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (eg, 2-hexyldecanol, cetanol, etc.)
  • Emulsifiers for example, polyoxyethylene alkyl ethers, fatty acid esters, etc.
  • a mixture of one or more selected from water, absorption promoters and anti-rash agents is used.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and applying it as a kneaded product on a support.
  • the poultice base is selected from known or commonly used ones. For example, thickeners (eg, polyacrylic acid, polybulurpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), wetting agents (eg, urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (eg, kaolin, Zinc oxide, talc, calcium, magnesium, etc.), water, solubilizers, tackifiers and anti-rash agents are used in admixture. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base and spreading and coating them on a support.
  • the base for patch is selected from known or commonly used ones. For example, one or more selected from polymer bases, oils and fats, higher fatty acids, tackifiers, and anti-rash agents can be used. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
  • the liniment is produced by a known or commonly used formulation.
  • one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in one or more selected from water, alcohol (eg, ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, etc. Prepared. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • Sprays, inhalants, and sprays are buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite in addition to commonly used diluents, such as sodium chloride salt, sodium quenate, May contain isotonic agents such as citrate.
  • stabilizers such as sodium bisulfite
  • diluents such as sodium chloride salt, sodium quenate
  • isotonic agents such as citrate.
  • injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use.
  • An injection is used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • a solvent for example, distilled water for injection Saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used.
  • distilled water for injection Saline vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used.
  • the injection here is distilled water for injection Saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used. Furthermore, the injection here
  • Stabilizers eg, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • suspending agents eg, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • suspending agents eg, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • suspending agents eg, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • suspending agents eg.g, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • suspending agents eg.g, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • suspending agents eg.g, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • suspending agents eg.g, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc
  • Eye drops for parenteral administration include ophthalmic solutions, suspension-type eye drops, emulsion-type eye drops, use-dissolving eye drops, and eye ointments.
  • Eye drops are produced according to known methods. For example, it is used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • a solvent for example, sterilized purified water, physiological saline, other aqueous solvents or non-aqueous preparations for injection (for example, vegetable oil) and the like, and combinations thereof are used.
  • Eye drops include isotonic agents (eg, sodium chloride, concentrated glycerin, etc.), buffering agents (eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.)
  • Surfactants eg, polysorbate 80 (trade name), polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.
  • stabilizers eg, sodium citrate, sodium edetate, etc.
  • preservatives eg, (Salmon benzalcoum, paraben, etc.
  • an aseptic solid preparation for example, a freeze-dried product, can be produced and used by dissolving in aseptic or aseptically purified water or other solvent before use.
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, inhalation powders or inhalation solutions, which are dissolved or suspended in water or other suitable medium at the time of use.
  • the form to use may be sufficient.
  • preservatives eg, salt benzalcoum, parabens, etc.
  • coloring agents e.g., coloring agents, buffering agents (eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.), isotonicity Agents (for example, sodium chloride salt, concentrated glycerin, etc.), thickeners (for example, cariboxybule polymer) Etc.), absorption accelerators and the like are appropriately selected as necessary.
  • lubricants eg, stearic acid and its salts
  • binders eg, starch, dextrin, etc.
  • excipients eg, lactose, cellulose, etc.
  • coloring It is prepared by appropriately selecting agents, preservatives (eg, salt benzalcoum, parabens, etc.), absorption promoters and the like as necessary.
  • a nebulizer for example, an atomizer, a nebulizer, etc.
  • an inhaler for powder medicine is usually used.
  • compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for intravaginal administration that contain one or more active substances and are prescribed by conventional methods.
  • the compound of the present invention has, for example, an inhibitory action on N-type calcium channels, N-type calcium channel-mediated diseases (for example, cerebral infarction, transient ischemic attack, cerebrospinal injury after cardiac surgery, It is useful as a preventive and Z or therapeutic agent for spinal vascular disorders, stress hypertension, neurosis, epilepsy, asthma, frequent urination, eye diseases, etc.).
  • N-type calcium channel-mediated diseases for example, cerebral infarction, transient ischemic attack, cerebrospinal injury after cardiac surgery, It is useful as a preventive and Z or therapeutic agent for spinal vascular disorders, stress hypertension, neurosis, epilepsy, asthma, frequent urination, eye diseases, etc.).
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is useful as a preventive and Z or therapeutic agent for pain (for example, acute pain, chronic pain, postoperative pain, cancer pain, neuralgia, infectious pain, etc.). is there.
  • Chromatographic separation site, solvent in Katsuko shown in TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates volume ratio.
  • the ammonia water used for TLC was 28% ammonia water.
  • Solvent Liquid A: 0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution
  • Liquid B 0.1% trifluoroacetic acid acetonitrile solution.
  • Example 5 4— ⁇ 2— [3 (Jetylamino) 1 pyrrolidyl] ethoxy ⁇ N ethyl N-phenylbenzenesulfonamide 'dihydrochloride
  • Example 5 4- [2- (Jetylamino) ethoxy] —N ethyl N-phenol benzenesulfonamide hydrochloride
  • Example 5 4— ⁇ 2— [3 (Jetylamino) 1 pyrrolidyl] ethoxy ⁇ —N, N— Jetylbenzenesulfonamide. Dihydrochloride
  • Example 5 (10): 4- [2- (Jetylamino) ethoxy] -N, N Jetylbenzenesulfonamide 'hydrochloride
  • Example 5 N-Cyclohexyl 4 ⁇ 2— [3 (Jetylamino) 1 pyrrolidyl] ethoxy ⁇ -N-ethylbenzenesulfonamide dihydrochloride
  • Example 5 N-Cyclohexyl 4 [2 (Jetylamino) ethoxy] -N ethylbenzenesulfonamide hydrochloride
  • Example 5 (13): N— (4 ⁇ 2— [3 (Jetylamino) 1 pyrrolidyl-ethoxy] phenenole) N ethenorebenzenesulefonamide
  • ⁇ Bebebe ⁇ (/ ⁇ ⁇ /
  • VL 6VL '(HS' ⁇ ) TZ—W '( ⁇ ' s) 60 "Z '(HS' ⁇ ) ⁇ 0 ⁇ -86 ⁇ 9 '( ⁇ 2' ⁇ ) ⁇ 8 ⁇ 9 ' ⁇ ') 8 ⁇ ' ⁇ ') Z'f ' ⁇ ') OS'S Wl-ZZ'l '(HS S8'0 9-(OQD) H NH T
  • Example 5 Ethyl 1 [2- (4-— ⁇ [Butyl (phenyl) amino] sulfol ⁇ phenoxy) ethyl] -4-piperidinecarboxylate HPMC retention time: 3.68 min; MS (LC-
  • Example 5 N-butyl-4 [2- (4-methyl-1-piberidyl) ethoxy] -N phenol benzenesulfonamide HPMC retention time: 3.68 min; MS (LC-MS, ESI, Pos.
  • Example 5 4— [2— (1azepar-ethoxy) ethoxy] N-butyl-N-phenolbenzenesulfonamide HPMC retention time: 3.66 minutes; MS (LC-MS, ESI, Pos .20 V), 431 (
  • Example 5 N-butyl 4- (2-octahydro-2- (1H) -isoquinolinylethoxy) -N-phenolbenzenesulfonamide HPMC retention time: 3.81 min; MS (LC- MS, ESI, Pos. 20 V), 471 ( ⁇ + ⁇ ) +.
  • Example 5 tertbutyl 1 [2- (4 ⁇ [ptyl (phenyl) amino] sulfol ⁇ phenoxy) ethyl] -3 pyrrolidyl-carbamate HPMC retention time: 3.76 min; MS (L
  • Example 5 4— ⁇ 2— [4 (4-Bromophenol) -4-hydroxy-1-pivelyl] ethoxy ⁇ —N-butyl-N-phenolbenzenesulfonamide HPMC retention time:
  • Example 5 (44): ⁇ 2— [(4 &! ⁇ , 8aS) —octahydro 2 (1H) —isoquinolinyl] ethoxy ⁇ —N butyl N phenol benzenesulfonamide HPMC retention time: 3.82 Min
  • Example 5 (4— ⁇ 2— [(4 & 3, 8aS) —octahydro 2 (1H) isoquinolinyl] ethoxy ⁇ —N butyl N phenol benzenesulfonamide HPMC retention time: 3.80 minutes
  • Example 5 tert butyl (3S) — 1 [2— (4 ⁇ [(ptyl (phenol) amino] sulfur ⁇ phenoxy) ethyl] -3-pyrrolidylcarbamate HPMC retention Time: 3.74 min; (LC-MS, ESI, Pos. 20 V), 518 (M + H) +.
  • Example 5 (71): N-butyl-4 ⁇ 2- [4 (3-hydroxyphenol) 1-piveridyl] ethoxy ⁇ N phenolbenzenesulfonamide HPMC retention time: 3.70 min; MS ( L
  • Example 5 N-Butyl-4 ⁇ 2- [3 (Jetylamino) 1 pyrrolidyl-ethyl] ⁇ -N phenolbenzenesulfonamide HPMC retention time: 3.40 min; MS (LC-MS
  • Example 5 N-Butyl-4 ⁇ 2— [4 (2-oxo-2,3 dihydro-1H benzimidazole-1-yl) 1-piveridyl] ethoxy ⁇ -N-phenylbenzenesulfonamide HPMC retention time: 3.66 min; MS (LC-MS, ESI, Pos. 20 V), 549 (M + H) +.
  • Example 5 4 -— (2— ⁇ 4 [Bis (4 fluorophenyl) methyl] 1-piperage ⁇ ethoxy) —N-butyl-N-phenolbenzenesulfonamide HPMC retention time :
  • Example 5 N-butyl-4 ⁇ 2- [4 (3-methoxyphenol) 1-piperazine] ethoxy ⁇ -N phenolbenzenesulfonamide HPMC retention time: 3.78 minutes MS (
  • Example 5 N-butyl N-phenyl—4— (2— ⁇ 4— [(2E) —3 phenol 2
  • Example 5 (92):? ⁇ — Butyl? ⁇ -Fe-Lou 4 ⁇ 2 -— [4- (4-Pyridyl) -1-piperazyl] ethoxy ⁇ benzenesulfonamide HPMC retention time: 3.38 min; MS (LC-MS
  • Example 5 (94): N-butyl-4 [2— (4 oxo 1 felt 1, 3, 8 triaza spiro [4. 5] dec-8-yl) ethoxy] —N phenol Benzenesulfonamide HPMC retention time: 3.73 min; MS (LC-MS, ESI, Pos. 20 V), 563 (M + H) +.
  • Example 5 (95): N-butyl-N phenol 4— [2— (4-ferro 1-pivelidyl) ethoxy] benzenesulfonamide HPMC retention time: 3.84 min; MS (LC- MS, ESI, Pos. 20 V), 493 (M + H) +.
  • N, N-deethylchloroacetamide (57 mg) and cesium carbonate (328 mg) were added to a solution of N-ethyl N-phenyl-4-hydroxyphenylsulfonamide (70 mg) in N, N-dimethylformamide (0.5 ml).
  • the mixture was stirred at 80 ° C for 5 hours.
  • the reaction mixture was extracted by adding tert-butyl methyl ether and water.
  • the organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography to give the compound of the present invention (78 mg) having the following physical data.
  • Example 7 N-ethyl-4-methoxy-N-phenolpenamide
  • N-ethyl-4-methoxy-N-phenolpenamide In an argon atmosphere, dissolve Nethylaline (lg) and Triethylamine (3.5 mL) in salt methylene (30 mL), stir in ice-cooling, add 4-methoxybenzoic acid chloride (2.1 g), stir for 30 minutes. did. Water was added to the reaction mixture to terminate the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • Example 8 4— ⁇ 2— [3 (Jetylamino) 1 pyrrolidyl-ethoxy] N ethyl-N-phenol pensamide
  • Example 7 Using the compound prepared in Example 7, the title compound having the following physical property values was obtained in the same manner as in the method shown in Example 3 ⁇ Example 4 ⁇ Example 5. Further, a hydrogen chloride methanol solution was added to the compound and then concentrated to obtain the corresponding dihydrochloride.
  • ⁇ Bebebe ⁇ (ci i / 1 ⁇ )-

Abstract

　本発明は、一般式（Ｉ） （式中の記号は明細書中に記載の通り） で示されるＮ型カルシウムチャネル阻害作用を有する化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそのプロドラッグを含有してなるＮ型カルシウムチャネル阻害薬に関する。 　本発明化合物は、Ｎ型カルシウムチャネル阻害作用を有するので、Ｎ型カルシウムチャネル介在性疾患、例えば疼痛（例えば、急性痛、慢性痛、術後痛、癌性疼痛、神経痛、感染性疼痛等）、脳梗塞、一過性脳虚血発作、心臓手術後の脳脊髄障害、脊髄血管障害、ストレス性高血圧、神経症、てんかん、喘息、頻尿、眼疾患等の予防および／または治療剤として有用である。

Description

N型カルシウムチャネル阻害薬
技術分野
本発明は N型カルシウムチャネル阻害薬に関する。
さらに詳しくは、本発明は
(1)一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000002_0001
(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、
(2)その用途、および
(3)その製造方法に関する。
背景技術
カルシウムイオンは細胞内情報伝達物質の一つとして知られており、細胞内での力 ルシゥムイオン濃度の変化が弓 Iき金となって、様々な生理機能が発現することが示唆 されている。細胞内カルシウムイオン濃度が上昇する要因として、細胞外からのカル シゥムイオンの流入が挙げられる。その流入の入り口の一つに相当するのが電位依 存性カルシウムチャネルである。電位依存性カルシウムチャネルは、細胞膜の脱分 極により開口し、電気化学的勾配に従って細胞外のカルシウムイオンを選択的に流 入させる。電位依存性カルシウムチャネルは、現在、 N型、 L型、 P/Q型、 R型、およ び T型に分類されて!、る。 L型および T型カルシウムチャネルは多種多様の組織に存 在しているが、 L型は特に平滑筋および心筋細胞に多く存在することが知られている 。一方、 N型、 PZQ型および R型カルシウムチャネルは主として、神経系に存在して おり、種々の神経伝達物質の放出に関与している。この神経伝達物質は通常、神経 終末のシナプス小胞に貯蔵されて 、るが、情報伝達により神経の活動電位がシナプ ス前線維を伝導し神経終末に達すると、電位依存性カルシウムチャネルが活性ィ匕さ れ、神経終末にカルシウムイオンが流入する。これ〖こより、シナプス小胞がシナプス 前膜に融合し、神経伝達物質が放出される。放出された神経伝達物質はシナプス後 膜の受容体に作用し、シナプス伝達に関与する。以上のことから、 N型カルシウムチ ャネル阻害剤は神経伝達物質の大量放出によって引き起こされる種々の疾患に有 用であるため、例えば、脳梗塞（J. Cereb. Blood Flow Metab., 17, 421-429, 1997)、 一過性脳虚血発作、心臓手術後の脳脊髄障害、脊髄血管障害、ストレス性高血圧（ Science, 239, 57-61, 1988)、神経症、てんかん、喘息（Neuroscience, 34, 1, 243-25 0, 1990)、頻尿 (Jpn. J. Pharmacol, 71, 161-166, 1996)、眼疾患（緑内障、糖尿病性 網膜症、黄斑変性症、網膜血管閉塞症等)等の予防および Zまたは治療、または疼 痛 (例えば、急性痛、慢性痛、術後痛、癌性疼痛、神経痛、感染性疼痛等の痛み） (P ain, 60, 83-90, 1995)の予防および Zまたは治療剤としても有用であると考えられる
[0003] N型カルシウムチャネル阻害剤としては、ィモ貝の毒から単離された ω—コノトキシ ン GVIA、 ω—コノトキシン MVIIAが知られている。
しかし、これらの ω—コノトキシン類はペプチド化合物であるため、例えば、生体内 への移行性等といった、種々の問題点が予想される。このため、これらの阻害剤を非 ペプチド化、言 、換えれば低分子化することが望まれて 、る。
[0004] 一般式 (W)で示される化合物がカルシウム受容体アンタゴニストであると開示され ている（例えば、特許文献 1参照)。
[化 2] (W}
Figure imgf000003_0001
(式中、 Y1Wは結合手、 Cl〜4アルキル等を表し、 Y2Wは Cl〜4アルキルまたは CF
3 によって置換されていてもよいメチレンを表し、 Zwは結合手、酸素、硫黄等を表し、 R 3Wと R4Wはそれぞれメチルまたはェチルを表すか、 R3Wと R4Wが一緒になつてシクロブ 口ピルを表してもよぐ GWは結合手または CR6W基を表し、 AW— BWは CH CH、結
2 2 合手、じ11 =じ11またはじ≡じを表し、 R5Wは置換されていてもよいフエ-ルまたはナ フチルを表し、 R7Wは水素、 OH、 Cl〜4アルコキシを表し、 R8Wは水素または Cl〜4 アルキルを表し、 R7Wと R8Wは一緒になつてォキソを表してもよぐ Xwは置換基を有す るベンゼン環等を表す。）。
[0005] 一般式 (Z)で示される化合物が神経系カルシウムチャネルアンタゴニストであると開 示されている（例えば、特許文献 2参照)。
[化 3]
Figure imgf000004_0001
(式中、アミノスルホ-ル基は 3または 4位に結合し、 R は水素、 Cl〜6アルキル、 C 3〜10シクロアルキル、 C3〜10シクロアルキル— Cl〜4アルキルまたは置換されて いてもよいフエ-ルー Cl〜4アルキルを表し、 R2Zは Cl〜6アルキル、 C3〜10シクロ アルキル、 C3〜10シクロアルキル— Cl〜4アルキル、置換されていてもよいフエ- ル— Cl〜4アルキルまたは—（CH ) NR5ZR6Z (R5Zと R6Zはそれぞれ水素または C1
2 2
〜6アルキルを表す。）を表し、 R3Zと R4Zはそれぞれ Cl〜6アルキル、 C3〜10シクロ アルキル、 C3〜10シクロアルキル— Cl〜4アルキル、じ3〜6ァルケ-ル、置換され て！、てもよ 、フエ-ルまたは置換されて 、てもよ 、フエ-ルー Cl〜4アルキル、また は R1Zと R2Z、 R3Zと R4Z、 R5Zと R6Zはそれらが結合する窒素原子と一緒になつて 1〜3 個のメチルまたはェチル基によって置換されていてもよぐ酸素原子またはさらに窒 素原子を含有する C4〜7炭素環を形成して 、てもよ 、。その炭素環は更に置換され ていてもよいフエ-ル基と縮合していてもよい。 )。
特許文献 1：国際公開第 98Z45255号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 01Z04087号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 低分子の N型カルシウムチャネル阻害薬の開発が切望されて 、る。
課題を解決するための手段
[0007] 前記課題に鑑み、本発明者らは鋭意検討を行った結果、一般式 (I)で示される化 合物が目的を達成することを見出し、本発明を完成した。 すなわち、本発明は
[1]一般式 (I)
[化 4]
Figure imgf000005_0001
(式中、環 Yはさらに置換基を有していてもよい環状基を表し、 Aおよび Rはそれぞれ 独立して、水素原子、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基または置換基を有 して 、てもよ 、環状基を表し、 Bおよび Dはそれぞれ独立して結合手または主鎖の原 子数 1〜6のスぺーサーを表し、 Wは酸素原子、置換基を有していてもよい窒素原子 、酸ィ匕されていてもよい硫黄原子、置換基を有していてもよい CH—基または置換
2
基を有していてもよい CH—O 基 (基中、炭素原子が環 Yに結合する。）を表し、
2
Xは結合手または主鎖の原子数 1〜8のスぺ一サーを表す力、置換基を有して!/ヽても よい環状基を表し、 Zは保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基 または置換基を有して 、てもよ 、環状基を表し、 Aと Rは一緒になつて 1個以上の窒 素原子を含有する、置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよぐ Wが置 換基を有して 、てもよ 、窒素原子を表すとき、 Wは環 Yおよびその置換基と一緒にな つて窒素原子を含有する、置換基を有していてもよい多環式複素環を形成するか、 または Wは Xと一緒になつて窒素原子を含有する、置換基を有して!/、てもよ!/、複素環 を形成していてもよい。また、 W、 Xおよび Zが一緒になつて 1個以上の窒素原子を含 有する、置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよい。また、 Rと環 Yの置 換基が一緒になつて 1個以上の窒素原子を含有する、置換基を有して!、てもよ ヽ複 素環を形成していてもよい。）で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物または それらのプロドラッグ、
[2]環 Yが置換基を有していてもよいベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピラジン、チア ゾール、ォキサゾール、ピリミジンまたはピリダジン環である前記 [1]記載の化合物、 その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、
[3]Dが— SO—基または— SO NR1C>3 基 (基中、 R1C>3は水素原子または置換基
2 2
を表し、窒素原子が環 Yに結合する。）である前記 [1]記載の化合物、 [4]Zが保護されていてもよいアミノ基または窒素原子を含有する、置換基を有してい てもよ 、複素環である前記 [ 1 ]記載の化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそ れらのプロドラッグ、
[5]Xが結合手、置換基を有して!/ヽてもよ ヽ Cl〜6アルキレンまたは置換基を有して V、てもよ 、C3〜 10炭素環基である前記 [ 1]記載の化合物、その塩もしくはその溶媒 和物またはそれらのプロドラッグ、
[6]Wが酸素原子または置換基を有していてもよい窒素原子である前記 [1]記載の 化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、
[7]—般式 (IA)
[化 5]
A-B -N -D -f- Y )-W1 -X -Z1 (IA)
R
(式中、環 Y1は置換基を有していてもよいベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピラジン、 チアゾール、ォキサゾール、ピリミジンまたはピリダジン環であり、 D1は SO—基ま
2 たは— SO NR1C>3 基 (基中、 R1C>3は水素原子または置換基を表す。）を表し、 Z1が
2
保護されて 、てもよ 、ァミノ基または置換基を有して 、てもよ 、窒素原子を含有する 複素環を表し、 X1は結合手、置換基を有していてもよい Cl〜6アルキレンまたは置 換基を有していてもよい C3〜10炭素環基を表し、 W1は酸素原子または置換基を有 していてもよい窒素原子を表し、その他の記号は前記 [1]記載と同じ意味を表す。 ) で示される前記 [ 1]記載の化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのプロ ドラッグ、
[8]—般式 (I i 1)、 (I ϋ 1)、 (I m 1)、 (I V 1)、 (I— X— 1)および (I— X i- 1)
Figure imgf000007_0001
(式中、環 Aは環状基を表し、 R11および R"はそれぞれ独立して水素原子または窒 素原子の保護基を表し、 RG, Rwおよび RYはそれぞれ独立して水素原子または置換 基を表し、 R11C>は水素原子または置換基を表し、 mは 0または 1〜5の整数を表し、 n は 2〜6の整数を表し、 pは 0または 1〜5の整数を表し、 sは 1〜4の整数を表し、環 Z1 および環 Z2はそれぞれ独立して、 1個以上の窒素原子を含有する複素環を表し、環 X1は置換基を有していてもよい C3〜： LO炭素環を表し、その他の記号は前記 [1]記 載と同じ意味を表す。）で示される化合物から選択される前記 [1]記載の化合物、そ の塩もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、
[9]一般式 (I— xi— 1A)
[化 7]
Figure imgf000007_0002
(式中、環 A1はベンゼンまたはシクロへキサン環を表し、その他の記号は前記 [1また は 8]記載と同じ意味を表す。）で示される前記 [8]記載の化合物、その塩もしくはそ の溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、
[101 (1) N- (2—ブチルフエ-ル） -4- [2—（ジェチルァミノ）エトキシ Ίベンゼンス ルホンアミド、 （2) 4— [2— (4 シクロペンチルー 1—ピぺラジュル）エトキシ]—N— (2 シクロプロピルェチル） -N- (4 フルオロフェ -ル）ベンゼンスルホンアミド、 （ 3) N ブチル 4 [ ( 1 ェチル 4 ピベリジ-ル）ォキシ] N フエ-ルペンゼ ンスルホンアミド、 （4) N—ブチル— 4— { [2— (ジェチルァミノ）ェチル]アミ }—Ν— フエ-ルベンゼンスルホンアミド、（5) Ν ブチル—Ν—フエ-ルー 4— (4—ピベリジ -ルォキシ）ベンゼンスルホンアミド、（6) Ν ブチルー 4 [ (1ーェチルー 4ーピペリ ジ -ル）ァミノ]—Ν フエ-ルベンゼンスルホンアミド、 （7) Ν—ブチル—4— { [シス —4— (ジェチルァミノ）シクロへキシル]ォキシ }—Ν—フエ-ルベンゼンスルホンアミ ド、 （8) Ν ブチル 4 [ェチル ( 1 -ェチル 4 ピベリジ-ル）ァミノ] Ν フエ -ルベンゼンスルホンアミド、 （9) Ν シクロへキシル—Ν—ェチル—4— (4—ピペリ ジ -ルォキシ）ベンゼンスルホンアミド、 （ 10) Ν シクロへキシル Ν ェチル 4— [ (3R)—3 ピベリジニルォキシ]ベンゼンスルホンアミド力 選択される前記 [1]記 載の化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、
[11]前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、もしくはそれらの溶媒和 物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
[ 12] Ν型カルシウムチャネル阻害剤である前記 [11]記載の組成物、
[ 13] Ν型カルシウムチャネル介在性疾患の予防および Ζまたは治療剤である前記 [
11]記載の組成物、
[ 14] Ν型カルシウムチャネル介在性疾患が疼痛、脳梗塞、一過性脳虚血発作、心 臓手術後の脳脊髄障害、脊髄血管障害、ストレス性高血圧、神経症、てんかん、喘 息、頻尿または眼疾患である前記 [ 13]記載の組成物、
[ 15] Ν型カルシウムチャネル介在性疾患が疼痛である前記 [14]記載の組成物、 [16]疼痛が急性痛、慢性痛、術後痛、癌性疼痛、神経痛、神経因性疼痛または感 染性疼痛である前記 [15]記載の組成物、
[17]前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグと、麻薬性または非麻薬性鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症 薬、解熱鎮痛薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、 副腎皮質ホルモン、抗ヒスタミン薬、局所麻酔薬、 NMDA拮抗薬、片頭痛治療薬、 有痛性糖尿病性神経障害治療薬およびカルシウムチャネル阻害薬力 選ばれる 1 種以上とを組み合わせてなる医薬、
[18]前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳 動物における N型カルシウムチャネル介在性疾患の予防および Zまたは治療方法、 [19]N型カルシウムチャネル介在性疾患の予防および Zまたは治療剤を製造する ための前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物 またはそれらのプロドラッグの使用、および
[20]一般式 (I)で示される化合物の製造方法に関する。
[0009] 一般式 (I)で示される化合物中の基の具体的態様としては、以下の通りである。
環 Yが表す「さらに置換基を有していてもよい環状基」、 A、 R、 Xおよび Zまたは Z が表す「置換基を有して 、てもよ 、環状基」における「環状基」としては、例えば炭素 環および複素環等が挙げられる。
[0010] 該炭素環としては、例えば C3〜15の単環または多環式芳香族性炭素環、および その一部または全部が飽和されている炭素環、スピロ結合した多環式炭素環、およ び架橋した多環式炭素環等が挙げられる。該 C3〜15の単環または多環式芳香族 性炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環としては、例えばシクロプロ パン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、 シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シク ロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン 、シクロオタテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シク ロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、ァズレン、パーヒドロア ズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テト ラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフエ二 レン、 as—インダセン、 s—インダセン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フルオレン、フ ェナレン、フエナントレン、アントラセン環等が挙げられる。該スピロ結合した多環式炭 素環、および架橋した多環式炭素環としては、例えばスピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5. 5]ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプター 2—ェン、 ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]オタター 2—ェン、ァダマンタン、ノノレ ァダマンタン環等が挙げられる。
該複素環としては、例えば酸素原子、窒素原子および Zまたは硫黄原子から選択 される 1〜5個のへテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい 3〜15 員の単環または多環式芳香族性複素環、スピロ結合した多環式複素環および架橋 した多環式複素環等が挙げられる。該酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選 択される 1〜5個のへテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環または多環式芳香族性複素環、スピロ結合した多環式複素環および架橋 した多環式複素環としては、例えばピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾー ル、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラ ン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾーノレ、イソォキサ ゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキ サジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジア ジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾ フラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、ジチアナフタレン 、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフ チリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ピロ口ピリジン、ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾール、チエノ [3, 2— c]ピリジン、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾォ キセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチ ァゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン 、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、カノレバゾーノレ、 β一力ノレボリン、アタリ ジン、フエナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチ才フェン、フエノチアジン、 フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジン、フエナント口リン、 ペリミジン、ピリドナフチリジン、ピラゾ口イソキノリン、ピラゾ口ナフチリジン、ピリミドイン ドール、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリ ァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロ ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺ ラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジ ン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン 、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピ ン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒ ドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン 、チェタン、ジヒドロチオフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒド ロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォ キサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テ トラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチア ゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾ リジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロ ォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒド ロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキ サジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチア ジァゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチア ジァジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パー ヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチア ジァゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジ ヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソ ベンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソべ ンゾチオフヱン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロイ ンダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ォクタヒドロキノリン、ノ ーヒドロキノリ ン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ォクタヒドロイソキノリン、パーヒドロイ ソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナ フチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テ トラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリ ン、パーヒドロキナゾリン、テトラヒドロピロ口ピリジン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシ ンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒド 口べンゾチアジン、ピラジノモノレホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、パーヒドロべンゾ ォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、 4, 5, 6, 7 ーテトラヒドロチェノ [3, 2— c]ピリジン、ジヒドロべンゾイミダゾール、パーヒドロべンゾ イミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロベンゾジァ ゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロベンゾォキサゼピ ン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、 パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、ノ ーヒドロアクリジ ン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジべンゾチオフ ン、テトラヒドロジべンゾフラン、 テトラヒドロジべンゾチオフ ン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジべンゾチオフ ェン、テトラピリドナフチリジン、テトラヒドロー 13一力ノレボリン、ジヒドロアゼピノインドー ル、へキサヒドロアゼピノインドール、テトラヒドロビラゾロイソキノリン、テトラヒドロビラゾ 口ナフチリジン、ジヒドロアゼピノインダゾール、へキサヒドロアゼピノインダゾール、ジ ヒドロピラゾ口ピリドアゼピン、へキサヒドロピラゾ口ピリドアゼピン、テトラヒドロピリミドィ ンドール、ジヒドロチアジノインドール、テトラヒドロチアジノインドール、ジヒドロォキサ ジノインドール、テトラヒドロォキサジノインドール、 2, 3—ジヒドロー 1H—べンゾ [de] イソキノリン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベ ンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、ァザスピロ [4. 4]ノナ ン、ォキサァザスピロ [4. 4]ノナン、ォキサァザスピロ [2. 5]オクタン、ジォキサスピロ [4. 4]ノナン、ァザスピロ [4. 5]デカン、チアスピロ [4. 5]デカン、ジチアスピロ [4. 5 ]デカン、ジォキサスピロ [4. 5]デカン、ォキサァザスピロ [4. 5]デカン、ァザスピロ [ 5. 5]ゥンデカン、ォキサスピロ [5. 5]ゥンデカン、ジォキサスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4. 5]デカン、 1, 3, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカ ン、ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ォキサビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ォキサビシクロ [3. 2. 1]ォクタ ン、ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、 2, 5—ジァザ ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン環等が挙げられる。
環 Yが表す「さらに置換基を有していてもよい環状基」、 A、 R、 Xおよび Zまたは Z が表す「置換基を有して 、てもよ 、環状基」における「置換基」としては、例えば（1) 置換基を有して 、てもよ 、アルキル基、（2)置換基を有して!/、てもよ 、ァルケ-ル基 、（3)置換基を有していてもよいアルキニル基、（4)置換基を有していてもよい炭素 環基、（5)置換基を有していてもよい複素環基、（6)保護基を有していてもよい水酸 基、（7)保護基を有していてもよいメルカプト基、（8)保護基を有していてもよいァミノ 基、（9)置換基を有していてもよい力ルバモイル基、（10)置換基を有していてもよい スルファモイル基、（11)カルボキシル基、（12)置換基を有していてもよいアルコキシ カルボ-ル基、（13)スルホ基、（14)スルフィノ基、（15)ホスホノ基、（16) -トロ基、（ 17)シァノ基、（18)アミジノ基、（19)イミノ基、（20)ジヒドロボロノ基、（21)ハロゲン 原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（22)アルキルスルフィエル基 (メチルスルフィ二 ル、ェチルスルフィ -ル、プロピルスルフィエル等の Cl〜6アルキルスルフィエル基 等）、（23)芳香環スルフィニル基（フ ニルスルフィニル等の C6〜 10芳香環スルフィ -ル基等）、（24)アルキルスルホ -ル基（メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル等の Cl〜6アルキルスルホ -ル基等）、（25)芳香環スルホ -ル基（フエ-ルスルホ -ル、 ナフチルスルホニル等の C6〜 10芳香環スルホニル基等）、（26)ォキソ基、（27)チ ォキソ基、（28) (Cl〜6アルコキシィミノ)メチル基 (メトキシイミノメチル、エトキシイミ ノメチル、プロボキシィミノメチル等）、（29)置換基を有して!/ヽてもよ ヽァシル基 (メチ ル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル等の C1〜： L0アルキルまたはフエ ニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等の C3〜15炭素環基、ピリジル、ピベリジ-ル、ピロリジ -ル、ピペラジ -ル、フリル、チェ ニル等の複素環基に結合したカルボニル基）、（30)ホルミル基、（31)保護基を有し て!、てもよ 、水酸基で置換された Cl〜6アルキル基、（32)保護基を有して!/、てもよ V、メルカプト基で置換された Cl〜6アルキル基、（33)保護基を有して!/、てもよ 、アミ ノ基で置換された Cl〜6アルキル基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可 能な位置に 1〜 5個置換することができる。
「置換基」としての「（1)置換基を有していてもよいアルキル基」における「アルキル 基」としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプ チル、ォクチル、ノニル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ぺ ンタデシル、へキサデシル、ヘプタデシル、ォクタデシル、ノナデシル、ィコシル基等 の Cl〜20アルキル基等が挙げられる。
「置換基」としての「（2)置換基を有して!/ヽてもよ ヽァルケ-ル基」における「ァルケ- ル基」としては、例えば、ェテュル、プロべ-ル、ブテュル、ペンテ-ル、へキセ -ル、 ヘプテュル、オタテュル等の C2〜20アルケ-ル基等が挙げられる。
「置換基」としての「（3)置換基を有して!/ヽてもよ 、アルキニル基」における「アルキ -ル基」としては、例えば、ェチュル、プロピエル、ブチニル、ペンチ-ル、へキシュ ル、ヘプチュル、ォクチ-ル等の C2〜20アルキ-ル基等が挙げられる。
ここで（1)「置換基を有していてもよいアルキル基」、（2)「置換基を有していてもよ ぃァルケ-ル基」および（3)「置換基を有していてもよいアルキ-ル基」、 (29)「置換 基を有していてもよいァシル基」における置換基としては、例えば、水酸基、ォキソ基 、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シァノ基、モノーまたはジ C1 〜6アルキルアミノ基 (メチルアミ入ェチルァミノ、プロピルアミ入ジメチルアミ入ジェ チルァミノ等）、 N 芳香環ァミノ基 (N フ ニルァミノ基等）、 N 芳香環 N ァ ルキルアミノ基（N -フエ-ル -N-メチルァミノ基、 N—フエ-ル -N-ェチルァミノ 基、 N—フエ-ルー N プロピルアミノ基、 N—フエ-ルー N ブチルァミノ基、 N フ ェ-ルー N—ペンチルァミノ基、 N—フエ-ルー N へキシルァミノ基等）、ァシルアミ ノ基、 N ァシル N— (Cl〜6アルキル）アミノ基、 Cl〜6アルコキシ基 (メトキシ、 エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、へキシルォキシ等）、ヒドロキシ Cl〜6アル コキシ基（ヒドロキシメチルォキシ、ヒドロキシェチルォキシ、ヒドロキシプロピルォキシ 等）、 C3〜7シクロアルキル—Cl〜6アルコキシ基（シクロへキシルメチルォキシ基、 シクロペンチルェチルォキシ基等）、 C3〜7シクロアルキルォキシ基（シクロへキシル ォキシ基等）、 C7〜 15ァラルキルォキシ基（ベンジルォキシ、フエネチルォキシ、フエ -ルプロピルォキシ、ナフチルメチルォキシ、ナフチルェチルォキシ等）、置換基を 有して 、てもよ 、フエノキシ基（フルオロフェ -ルォキシ、クロ口フエ-ルォキシ等のハ 口フエニルォキシ、ヒドロキシフエニルォキシ、メチルフエニルォキシ、ェチルフエニル ォキシ、 tert ブチルフエ-ルォキシ等の Cl〜4アルキルフエ-ルォキシ等）、 Cl〜 6アルコキシカルボ-ル基（メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert ブトキシ カルボ-ル等）、 Cl〜6アルキルカルボ-ルォキシ基（ァセトキシ、ェチルカルボ-ル ォキシ等）、 Cl〜6アルキルチオ基 (メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ブチル チォ、ペンチルチオ、へキシルチオ等）、ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素） 、アルキルスルホ -ル基（メチルスルホ -ル、ェチルスルホ-ル等の Cl〜4アルキル スルホニル基等）、芳香環スルホ -ル基（フ -ルスルホ-ル等の C6〜 10芳香環ス ルホニル基等）、置換基を有して 、てもよ 、力ルバモイル基 (無置換の力ルバモイル 基、 N—モノー Cl〜6アルキル力ルバモイル（N—メチルカルバモイル、 N ェチル 力ルバモイル、 N プロピル力ルバモイル、 N イソプロピル力ルバモイル、 N ブチ ルカルバモイル等）、 N, N ジ— Cl〜6アルキル力ルバモイル（N, N ジメチルカ ルバモイル、 N, N ジェチルカルバモイル、 N, N ジプロピル力ルバモイル、 N, N ジブチルカルバモイル等）、ピぺリジン 1ーィルカルボ-ル基等）、ァシル基、置 換基を有して 、てもよ 、炭素環基、および置換基を有して 、てもよ 、複素環基等が 挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜4個置換することができる 。ここで、ァシル基、ァシルァミノ基および N ァシル—N— (Cl〜6アルキル）ァミノ 基におけるァシル基は、前記「（29)置換基を有して!/ヽてもよ ヽァシル基」と同じ意味 を表す。また、置換基を有していてもよい炭素環基、および置換基を有していてもよ い複素環基は、それぞれ後記「(4)置換基を有していてもよい炭素環基」、および「（ 5)置換基を有して!/ヽてもよ ヽ複素環基」と同じ意味を表す。
「 (4)置換基を有して!/、てもよ 、炭素環基」における炭素環基は、前記の環 Y等が 表す「炭素環」と同じ意味を表す。ここで炭素環基の置換基としては、例えば、水酸 基で置換されていてもよい Cl〜6アルキル基 (メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ぺ ンチル、へキシル基等）、 C2〜6アルケ-ル基（ェテュル、プロべ-ル、ブテュル、ぺ ンテュル、へキセ-ル等）、 C2〜6アルキ-ル基（ェチュル、プロビュル、ブチュル、 ペンチ-ル、へキシュル等）、水酸基、 Cl〜6アルコキシ基 (メトキシ、エトキシ、プロ ポキシ、ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等）、メルカプト基、 Cl〜6アルキ ルチオ基（メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、へキ シルチオ等）、アミノ基、モノーまたはジ Cl〜6アルキルアミノ基 (メチルアミ入ェチ ルァミノ、 n プロピルアミ入イソプロピルアミ入 n ブチルアミ入イソブチルアミ入 t ert—ブチルアミ入 n—ペンチルアミ入イソペンチルアミ入ネオペンチルアミ入 n— へキシルアミ入ジメチルアミ入ジェチルアミ入ジプロピルアミ入 N—ェチルー N— メチルァミノ等）、ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、シァノ基、ニトロ基、力 ルボキシル基、 Cl〜6アルコキシカルボ-ル基（メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ ニル、プロポキシカルボニル、イソプロピルォキシカルボニル、ブトキシカルボニル等 )、トリハロメチル基（トリフルォロメチル、トリクロロメチル等）、トリハロメトキシ基（トリフ ルォロメトキシ、トリクロロメチルォキシ等）、ジノヽロメチルチオ (ジフルォロメチルォキシ 、ジクロロメチルォキシ等）、トリハロメチルチオ基（トリフルォロメチルチオ、トリクロロメ チルチオ等）、ジノヽロメチルチオ基 (ジフルォロメチルチオ、ジクロロメチルチオ等）、 ォキソ基、炭素環 (前記環 Y等が表す「炭素環」と同じ意味を表す。）、複素環 (前記 環 γ等が表す「複素環」と同じ意味を表す。）等が挙げられ、これらの任意の置換基は 置換可能な位置に 1〜4個置換することができる。
[0016] 「（5)置換基を有して!/ヽてもよ!/ヽ複素環基」における複素環基は、前記環 Y等が表 す「複素環」と同じ意味を表す。ここで、複素環基の置換基は、前記「(4)置換基を有 して ヽてもよ!/ヽ炭素環基」における置換基と同じ意味を表す。
[0017] 置換基としての「 (6)保護基を有して!/ヽてもよ ヽ水酸基」、「（7)保護基を有して!/ヽて もよ!/、メルカプト基」および「（8)保護基を有して!/、てもよ 、ァミノ基」における保護基と しては、例えば置換基を有して 、てもよ 、アルキル基 (前記「（1)置換基を有して ヽて もよ!/ヽアルキル基」と同じ意味を表す。 )、置換基を有して!/ヽてもよ 、ァルケ-ル基 (前 記「（2)置換基を有していてもよいアルケニル基」と同じ意味を表す。）、置換基を有し て！、てもよ 、アルキ-ル基（前記「（3)置換基を有して!/、てもよ 、アルキ-ル基」と同 じ意味を表す。）、置換基を有していてもよい炭素環基 (前記「(4)置換基を有してい てもよい炭素環基」と同じ意味を表す。）、置換基を有していてもよい複素環基 (前記「 (5)置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表す。）、アルキルスルホニル 基（例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル等の Cl〜4アルキルスルホ -ル基 等）、芳香環スルホ -ル基（例えば、フエ-ルスルホ -ル、ナフチルスルホ-ル等の C 6〜 10芳香環スルホニル基等）、ァシル基 (前記「（29)置換基を有して!/、てもよ!/、ァ シル基」と同じ意味を表す。 )、置換基を有して!/、てもよ 、アルコキシカルボニル基（ 後記「（12)置換基を有して!/、てもよ 、C1〜6アルコキシカルボ-ル基」と同じ意味を 表す。）等が挙げられる。
[0018] 置換基としての「（9)置換基を有していてもよい力ルバモイル基」としては、例えば無 置換の力ルバモイル基、 N—モノー Cl〜6アルキル力ルバモイル（例えば、 N—メチ ルカルバモイル、 N ェチルカルバモイル、 N プロピル力ルバモイル、 N イソプロ ピル力ルバモイル、 N—ブチルカルバモイル等）、 N, N ジ—Cl〜6アルキルカル バモイル（例えば、 N, N ジメチルカルバモイル、 N, N ジェチルカルバモイル、 N , N ジプロピル力ルバモイル、 N, N—ジブチルカルバモイル等）、ピぺリジン 1 ィルカルボ-ル、ピロリジン 1ーィルカルボ-ル基等が挙げられる。
[0019] 置換基としての「（10)置換基を有していてもよいスルファモイル基」としては、例え ば無置換のスルファモイル基、 N—モノー Cl〜6アルキルスルファモイル（例えば、 N ーメチルスルファモイル、 N ェチルスルファモイル、 N—プロピルスルファモイル、 N —イソプロピルスルファモイル、 N—ブチルスルファモイル等）、 N, N ジ— Cl〜67 ルキルスルファモイル（例えば、 N, N ジメチルスルファモイル、 N, N ジェチルス ルファモイル、 N, N ジプロピルスルファモイル、 N, N—ジブチルスルファモイル基 等)等が挙げられる。
[0020] 置換基としての「（12)置換基を有して!/、てもよ 、アルコキシカルボ-ル基」における アルコキシカルボ-ル基としては、例えばメトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 プロポキシカルボ-ル、 tert ブトキシカルボ-ル基等の Cl〜6アルコキシカルボ- ル基が挙げられ、その置換基としては、前記「（1)置換基を有していてもよいアルキル 基」等中の「置換基」と同じものが挙げられる。
[0021] 置換基としての「（31)保護基を有して!/、てもよ 、水酸基で置換された Cl〜6アル キル基」、「（32)保護基を有して!/ヽてもよ ヽメルカプト基で置換された Cl〜6アルキ ル基」、「（33)保護基を有していてもよいァミノ基で置換された Cl〜6アルキル基」に おける「保護基を有して ヽてもよ ヽ水酸基」、「保護基を有して ヽてもよ ヽメルカプト基 」および「保護基を有して 、てもよ 、ァミノ基」はそれぞれ前記「（6)保護基を有して!/ヽ てもよ ヽ水酸基」、「（7)保護基を有して!/ヽてもよ ヽメルカプト基」および「（8)保護基を 有していてもよいアミノ基」と同じ意味を表す。これらの基における Cl〜6アルキルと は、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル基を表す。
[0022] Aおよび Zまたは Rが表す「置換基を有して 、てもよ 、鎖状炭化水素基」における「 鎖状炭化水素基」には、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキニル基、アルキリデン基 、ァルケ-リデン基およびアルキ-リデン基が含まれる。
これらアルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基はそれぞれ前記の「置換基」にお ける
「（1)置換基を有して 、てもよ 、アルキル基」、「（2)置換基を有して!/、てもよ 、ァルケ
-ル基」および「（3)置換基を有して!/、てもよ 、アルキ-ル基」中の「アルキル基」、「 ァルケ-ル基」および「アルキ-ル基」と同じ意味を表す。
[0023] 「アルキリデン基」としては、例えば、メチリデン、ェチリデン、プロピリデン、ブチリデ ン、ペンチリデン、へキシリデン等の Cl〜20アルキリデン基が挙げられる。
「ァルケ-リデン基」としては、例えば、エテュリデン、プロべ-リデン、ブテユリデン、 ペンテ-リデン、へキセ-リデン等の C2〜20アルケ-リデン基が挙げられる。
「アルキニリデン基」としては、例えば、プロピニリデン、ブチニリデン、ペンチニリデ ン、へキシュリデン等の C3〜20アルキ-リデン基が挙げられる。
[0024] Aおよび Zまたは Rが表す「置換基を有して 、てもよ 、鎖状炭化水素基」における「 置換基」としては、前記「（1)置換基を有して ヽてもよ 、アルキル基」等における「置換 基」と同じ意味を表す。
[0025] Bおよび Zまたは Dが表す「主鎖の原子数 1〜6のスぺーサ一」とは、主鎖の原子が 1〜6個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最 小となるように数えるものとする。「主鎖の原子数 1〜6のスぺーサ一」としては、例え ば、 1〜2個の置換基を有していてもよい—CH —、 1〜 2個の置換基を有していても
2
よい CH = CH 、 一 C≡C一、置換基を有して!/、てもよ 、窒素原子 (置換基は後 記 R11C>と同じ意味を表す。）、 CO—、— O—、— S―、—SO および— SO—か
2 ら選択される 1〜6個を組み合わせてなる 2価基等が挙げられる。ここで、 CH—お
2 よび CH = CH の置換基としては、前記「（ 1 )置換基を有して!/、てもよ 、アルキル 基」における「置換基」と同じ意味を表す。 Bおよび Zまたは Dが表す「主鎖の原子数 1〜6のスぺーサ一」としては例えば、 CR101R102—、— NR103—、— C (O)—、— O 一、 一 S 、 一 SO 、 一 SO —、 一 SO NR —、 -NR SO 一、 一 NR CO—
2 2 2
、 -CONR103- , -NR103C (O) CR101R102- ,— C (0) NR1。3CR1。1R1。2—、— C ( R101) =C (R102)―、—C≡C—またはそれらの任意の組合せ (基中、 R101、 R102およ び R1 はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基 (前記 「（1)置換基を有して ヽてもよ 、アルキル基」と同じ意味を表す。 )または置換基 (前記 「（1)置換基を有していてもよいアルキル基」における「置換基」と同じ意味を表す。 ) を表し、同じ記号が複数ある場合にはそれらはそれぞれ同じであってもよぐ異なつ ていてもよい。）等が挙げられる。
[0026] Wが表す「置換基を有していてもよい窒素原子」は、具体的には、 -NR110- (基中 、 R11C>は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル (前記「（1)置換基を有してい てもよ!/ヽアルキル基」と同じ意味を表す。 )または置換基 (前記「（1)置換基を有して!/、 てもよ ヽアルキル基」における「置換基」と同じ意味を表す。 )で示される基である。
Wが表す「酸ィ匕されていてもよい硫黄原子」は、 S 、 一SO または一 SO—基
2 である。
Wが表す「置換基を有していてもよい— CH—基」とは、具体的には、 CRmR112
2
- (基中、 R111および R112はそれぞれ独立して、水素原子または置換基 (前記「（1) 置換基を有して ヽてもよ 、アルキル基」における「置換基」と同じ意味を表す。 )で示 される基を表す。
Wが表す「置換基を有していてもよい— CH— O 基」とは、具体的には、 -CR111
2
R112— O （基中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される基を表す。
[0027] Xが表す「主鎖の原子数 1〜8のスぺーサ一」とは、主鎖の原子が 1〜8個連なって いる間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数 えるものとする。「主鎖の原子数 1〜8のスぺーサ一」としては、例えば、 1〜2個の置 換基を有していてもよい CH—、 1〜2個の置換基を有していてもよい CH = CH
2
―、— C≡C―、置換基を有していてもよい窒素原子 (置換基は、前記 R11Gと同じ意 味を表す。）、—CO—、—O—、—S—、—SO および—SO—から選択される 1〜
2
8個を組み合わせてなる 2価基等が挙げられる。ここで、—CH—および—CH = CH
2
—の置換基としては、前記「（1)置換基を有していてもよいアルキル基」における「置 換基」と同じ意味を表す。 Xが表す「主鎖の原子数 1〜8のスぺーサ一」としては例え ば、 -CR101R102- ,— NR103—、— C (O)—、— O—、— S―、— NR103C (O)—、 一 C (0) NR103 -、 一 NR103C (O) CR101R102 -、 一 C (O) NR103CR101R102 -、 一 C ( R101) =C (R102)—、— C≡C―、— C (O)— CR101R102 またはそれらの任意の組 合せ (基中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）等が挙げられる。
[0028] Zが表す「保護されて!、てもよ 、水酸基」および「保護されて 、てもよ 、ァミノ基」は それぞれ、前記「保護基を有して ヽてもよ ヽ水酸基」および「保護基を有して 、てもよ ぃァミノ基」と同じ意味を表す。
[0029] 「Aと Rが一緒になつて形成する 1個以上の窒素原子を含有する、置換基を有して いてもよい複素環」における「複素環」としては、 1個の窒素原子を含有し、さらに任意 に窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 選択される 1〜3個のへテロ原子を含有 する一部または全部飽和されていてもよい、 5〜 15員の単環または多環式芳香族性 複素環が挙げられ、例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、インドール、イソィ ンドール、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロ ァゼピン、パーヒドロアゾシン、ノ ーヒドロアゾカン、インドリン、ジヒドロイソインドール、 ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒド 口イソキノリン、パーヒドロイソキノリン、カルバゾール、 β カルボリン等が挙げられる
「Αと Rが一緒になつて形成する 1個以上の窒素原子を含有する、置換基を有して V、てもよ 、複素環」における「置換基」としては、上記「置換基を有して 、てもよ 、環状 基」における「置換基」と同じ意味を表す。
[0030] 「Wと環 Υおよびその置換基が一緒になつて形成する窒素原子を含有する、置換基 を有していてもよい複素環」における「複素環」としては、 8〜 15員の一部または全部 飽和されていてもよい多環式芳香族性複素環が挙げられ、例えば、インドール、ジヒ ドロインドール（インドリン）、イソインドール、ジヒドロイソインドール、パーヒドロイソイン ドール、インダゾール、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ノ ーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、 ベンゾフラン、ジヒドロべンゾフラン、ベンゾチォフェン、ジヒドロベンゾチォフェン等が 挙げられる。
[0031] 「Wと環 Yおよびその置換基が一緒になつて形成する窒素原子を含有する、置換基 を有して!/、てもよ 、複素環」における「置換基」としては、上記「置換基を有して ヽても ょ 、環状基」における「置換基」と同じ意味を表す。
「Wと Xが一緒になつて形成する窒素原子を含有する、置換基を有して!/ヽてもよ!/ヽ 複素環」における「複素環」としては、 4〜： LO員の一部または全部飽和されていてもよ い単環式または多環式複素環が挙げられ、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペリ ジン、ピぺラジン、ァゼピン、パーヒドロアゼピン、 2, 8—ジァザスピロ [4. 5]デカン、 ジァゼパン等が挙げられる。
[0032] 「Wと Xが一緒になつて形成する窒素原子を含有する、置換基を有して!/ヽてもよ!/ヽ 複素環」における「置換基」としては、上記「置換基を有して 、てもよ 、環状基」におけ る「置換基」と同じ意味を表す。
「W、 Xおよび Zが一緒になつて形成する 1個以上の窒素原子を含有する、置換基 を有して!/ヽてもよ!/ヽ複素環」における「複素環」としては、 1〜4個の窒素原子を含有 する一部または全部が飽和された 4〜 15員の単環式または多環式芳香族性複素環 が挙げられ、例えば、ァゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、 パーヒドロアゼピン、パーヒドロジァゼピン、パーヒドロアゾシン、パーヒドロジァゾシン 、 2, 8—ジァザスピロ [4. 5]デカン等が挙げられる。
「W、 Xおよび Zが一緒になつて形成する 1個以上の窒素原子を含有する、置換基 を有して!/、てもよ 、複素環」における「置換基」としては、上記「置換基を有して ヽても ょ 、環状基」における「置換基」と同じ意味を表す。
[0033] Rと環 Yの置換基が一緒になつて形成する「1個以上の窒素原子を含有する、置換 基を有して 、てもよ 、複素環」における「複素環」は、例えば、
[化 8]
Figure imgf000022_0001
で示す環である。
Rと環 Yの置換基が一緒になつて形成する「1個以上の窒素原子を含有する、置換 基を有して 、てもよ 、複素環」における「置換基」は、上記「置換基を有して 、てもよ Vヽ環状基」における「置換基」と同じ意味を表す。
[0034] [本発明の好ましい態様]
本発明における好ま 、態様は以下の通りである。
環 Yが表す「さらに置換基を有して 、てもよ 、環状基」における「環状基」として好ま しくは芳香族炭素環または芳香族複素環である。
環 Yが表す芳香族炭素環として好ましくは、ベンゼンまたはナフタレンであり、芳香 族複素環として好ましくはピリジン、ピラジン、フラン、ピラン、チォフェン、キノリン、キ ノキサリン、キナゾリン、イソキノリン、チアゾール、ォキサゾール、ピぺリジンまたはピ ペラジン、ピリミジン、ピリダジンである。環 Yとしてより好ましくは、ベンゼン、ナフタレ ン、ピぺリジンまたはピぺラジンである。
[0035] 環 Yが表す「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として好ま しくは、 Cl〜4アルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、ブチル）、トリフルォロメ チル、シァ入ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、水酸基、 Cl〜4アルコキ シ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、カルボキシル、 - (Cl〜4アル キル） OH (例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロ キシブチル等）、 Cl〜4ァシルァミノ（例えば、ァセチルアミ入プロパノィルァミノ等） 、アミ入 Cl〜4ァミノアルキル（アミノメチル、アミノエチル等）、ニトロ、メルカプト、 C1 〜4アルキルチオ (メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ）、 Cl〜4ァ ノレキノレスノレホニノレ (メチノレスノレホニノレ、ェチノレスノレホニノレ、プロピノレスノレホニノレ、ブチ ルスルホニル）、力ルバモイル等が挙げられる。
[0036] Aおよび Rとして好ましくはそれぞれ、水素原子、置換基を有して ヽてもよ 、鎖状炭 化水素基、置換基を有していてもよい環状基である。置換基を有していてもよい環状 基として好ましくは置換基を有して 、てもよ 、炭素環または置換基を有して 、てもよ ぃ複素環が挙げられる。
Aおよび Zまたは Rが表す「置換基を有して 、てもよ 、鎖状炭化水素基」における「 鎖状炭化水素基」として好ましくは Cl〜6アルキル、 C2〜4アルキ -ル、 C2〜4アル ケニル等であり、より好ましくはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ ブチル、ペンチル、イソペンチル、へキシル、イソへキシル、ブテニル、ブチュル等で ある。
[0037] Aおよび Zまたは Rが表す「置換基を有して 、てもよ 、鎖状炭化水素基」における「 置換基」として好ましくは、置換基を有していてもよい炭素環、置換基を有していても よい複素環、水酸基、置換基を有していてもよい Cl〜8アルコキシ (メトキシ、エトキシ 、プロポキシ、シクロプロピルメチルォキシ）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ 素）、フエノキシ、ベンジルォキシ、 Cl〜4アルコキシカルボ-ル（エトキシカルボ-ル )、シァノ、カルボキシカも選択される 1〜5個の基である。より好ましくは、メトキシ、ェ トキシ、フエニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、フ ルォ口、チアゾリル、カルボキシル等である。
[0038] Aおよび Zまたは Rが表す「置換基を有して ヽてもよ ヽ鎖状炭化水素基」の置換基 である炭素環として好ましくは、一部または全部飽和されていてもよい C3〜： LO単環 式または多環式芳香族性炭素環であり、より好ましくはベンゼン、シクロプロパン、シ クロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等である。
Aおよび Zまたは Rが表す「置換基を有して 、てもよ 、鎖状炭化水素基」の置換基 である複素環として好ましくは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される 1 〜3個のへテロ原子を含有する一部または全部飽和されていてもよい 5〜： LO員の複 素環であり、より好ましくはチォフェン、フラン、ピぺリジン、チアゾール、ォキサゾール 、モルホリン、チオモルホリン等である。 [0039] Aおよび Zまたは Rが表す「置換基を有して 、てもよ 、環状基」における「環状基」と して好ましくは、一部または全部飽和されていてもよい C3〜 10単環式または二環式 炭素環および一部または全部飽和されていてもよい 5〜 10員の単環式または二環 式複素環である。一部または全部飽和されていてもよい C3〜 10単環式または二環 式炭素環としてより好ましくは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロ へキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ベンゼン、ナフタレン、インダン等であり、 さらに好ましくはベンゼン、シクロへキサンである。一部または全部飽和されていても よい 5〜： L0員の単環式または二環式複素環としてより好ましくは、ピリジン、ピラジン、 フラン、ピラン、チォフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、キノリン、キノキサリ ン、キナゾリン、イソキノリン、ピロリジン、ピぺリジン、ォキサゾール、チアゾール、ピぺ ラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パ ーヒドロイソキノリンであり、さらに好ましくはピリジン、ピラジン、フラン、チォフェン、ピ ロール、イミダゾール、キノリン、イソキノリン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ジヒ ドロキノリン、ジヒドロイソキノリンである。
[0040] Aおよび Zまたは Rが表す「置換基を有して 、てもよ 、環状基」における「置換基」と して好ましくはハロゲン原子 (塩素、フッ素、臭素、ヨウ素）、 Cl〜6アルキル (例えば 、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシルおよびそれらの異性体）、 C 2〜6アルケ-ル（例えば、ェテュル、プロべ-ル、ブテュル、ペンテ-ル、へキセ- ルおよびそれらの異性体）、水酸基、 Cl〜6アルコキシ (例えば、メトキシ、エトキシ、 プロポキシ、ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ）、 Cl〜6アルコキシカルボ -ル（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、プロポキシカルボ-ル、ブト キシカノレボニノレ、ペンチノレォキシカノレボニノレ、へキシノレォキシカノレボニノレ）、フエ二ノレ 、ベンジル、フエネチル、フエノキシ、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ、シクロプロ ピルメチルォキシ、シクロブチルメチルォキシ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノである。
[化 9]
R
Figure imgf000024_0001
として好ましくは、
[化 10]
Figure imgf000025_0001
で示される基である。
[0041] Aと Rが一緒になつて形成する「1個以上の窒素原子を含有する置換基を有してい てもよぃ複素環」も好ましい。かかる環としては、 5〜： LO員の 1〜4個の窒素原子を含 有する複素環が好ましぐより好ましくはインドリン、ピロリジン、ピぺリジン、ピロール、 インドール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンである。
Aと Rが一緒になつて形成する「1個以上の窒素原子を含有する置換基を有してい てもよぃ複素環」における置換基としては、例えば置換基を有していてもよい Cl〜6 アルキル、 Cl〜6アルコキシ、水酸基、アミ入モノ（Cl〜8アルキル）アミ入ジ（C1 〜6アルキル）ァミノ、カルボキシ、 Cl〜6ァシル、ハロゲン原子から選択される 1〜5 個の基が好ましい。より好ましくは、メチル、ェチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロ ポキシ、水酸基、アミ入メチルァミノ、ェチルアミ入ジメチルアミ入ジェチルアミ入 カルボキシ、ァセチル、フルォロ、クロ口である。
[0042] Bとして好ましくは結合手、窒素原子、酸素原子または硫黄原子、置換されて ヽても ょ 、C1〜6アルキレン (該アルキレン基の一つの炭素原子が酸素原子または硫黄原 子に置換されていてもよい）、カルボ-ル、 C2〜67ルケ-レン、 C2〜6アルキ-レン であり、より好ましくは結合手、 Cl〜4アルキレンである。置換されていてもよい Cl〜 6アルキレンにおける置換基は、フエ-ル基等が挙げられる。 Dとして好ましくは結合手、—SO―、—CO または— SO— NR1G3— (R1G3は水
2 2
素原子または Cl〜4アルキルを表す。）であり、より好ましくは SO—基または—S
2
O—NR1C)3 であり、さらに好ましくは SO—基である。
2 2
[0043] Wとしてはいずれも好ましいが、より好ましくは置換基を有していてもよい窒素原子 、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、置換基を有していてもよい— CH—基
2 または置換基を有していてもよい一 CH— O 基であり、さらに好ましくは置換基を
2
有していてもよい窒素原子（置換基としては、 Cl〜4アルキルカルボ-ル、 Cl〜47 ルキル、フエ-ルー（Cl〜4アルキル）、 Cl〜4アルコキシカルボ-ルー（Cl〜4アル キル)等が好ましぐより好ましくは、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ァセチ ル、ブタノィル、ベンジル、フエネチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボ二 ルェチルである。）または酸素原子である。
[0044] Xとしてはいずれも好ましいが、より好ましくは結合手、置換基を有していてもよい C 1〜6アルキレン (置換基としては、ォキソ基、水酸基等が好ましい。）、置換基を有し ていてもよい C3〜 10炭素環基（シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロ へキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、ナフタレン等）であり（置換基としては、メチル、 ェチル、プロピル等の Cl〜6アルキル、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子、ォキ ソ、力ルバモイル、カルボ-ル等が好ましい。）、さらに好ましくは結合手、エチレン、 プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ベンゼン環、シクロへキサン環である。
[0045] Zとしてはいずれも好ましいが、より好ましくは保護されていてもよいアミノ基、置換 基を有して 、てもよ ヽ複素環または保護されて 、てもよ 、水酸基であり、置換基を有 して 、てもよ 、複素環としてさらに好ましくは置換基を有して 、てもよ 、、窒素原子を 含有する複素環であり、具体的に好ましくはピペラジン、ピぺリジン、ピロリジン、パー ヒドロキノリン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロイソキノリン、 8 ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン、インドール、インドリン、チアゾリジン、パーヒドロピリダジンである。保護され ていてもよいアミノ基として好ましくは、アミ入ェチルァミノ、ジェチルアミ入フエネチ ルァミノ、ベンゾィルアミ入ベンジルアミ入 tert ブトキシカルボニルアミ入シクロへ キシルメチルァミノ等である。
[0046] Zが表す「置換基を有して 、てもよ 、環状基」における「置換基」として好ましくは、 1 〜5個の置換基を有して!/、てもよ!/、C3〜8シクロアルキル基、 1〜5個の置換基を有 して 、てもよ 、C1〜6アルキル、 1〜5個の置換基を有して!/、てもよ!/、C1〜6アルキ ルカルボ-ル、 1〜5個の置換基を有していてもよい Cl〜6アルコキシカルボ-ル、 1 〜5個の置換基を有していてもよい Cl〜6アルキルカルボ-ル、アミ入モノ（Cl〜6 アルキル）アミ入ジ（Cl〜6アルキル）アミ入 1〜5個の置換基を有していてもよいフ ェ -ル、 Cl〜6アルコキシカルボ-ルアミ入一（Cl〜4アルキル） OH等である。よ り好ましくは、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプ ロピノレ、シクロブチノレ、シクロペンチル、シクロへキシル、テトラヒドロピランー4 ィル、 ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、フエノキシメチル、フエノキシェチル、フルオロフ エノキシェチル、クロロフエノキシェチル、ジメチルァミノカルボニルメチル、ジェチル ァミノカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、 tert ブトキシカルボニルメチル、テトラヒドロピラン 4 ィルメチル、ジメチルアミノエチ ル、ジェチルアミノエチル、ベンジル、フエネチル、フエ-ルプロピル、ナフチルメチル 、ナフチルェチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 tert ブトキシカルボ二 ル、 tert ブチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、シクロプロピルメチル、シク ロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、アミ入ジメチルァミノ 、ジェチルアミ入モルホリノエチル、トリフルォロメチル、トリフルォロェチル、フルォロ フエ-ル、クロ口フエ-ル等である。
Zが表す「置換基を有していてもよい環状基」として好ましくは、例えば、
[化 11]
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
[化 12]
Figure imgf000029_0001
[化 13]
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
で示される基等が挙げられる。
[0048] Wと環 Yおよびその置換基が一緒になつて形成する、窒素原子を含有する、置換 基を有していてもよい多環式複素環として好ましくは、インドール、インドリン、テトラヒ ドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチォフェンである。置換基と して好ましくは、 Cl〜4アルキル、水酸基、 Cl〜4アルコキシ、アミ入モノ（Cl〜4ァ ルキル）アミ入ジ（Cl〜4アルキル）アミノ基であり、より好ましくは水酸基、メトキシ、 エトキシ、アミ入ジメチルァミノである。
[0049] Wと Xが一緒になつて形成する、窒素原子を含有する、置換基を有して!/ヽてもよ!/ヽ 複素環として好ましくは、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、パーヒドロアゼピン、ジ ァゼパンである。置換基として好ましくは、 Cl〜4アルキル、水酸基、 Cl〜4アルコキ シ、アミ入モノ（Cl〜4アルキル）アミ入ジ（Cl〜4アルキル）アミノ基であり、より好ま しくは水酸基、メトキシ、エトキシ、アミ入ジメチルァミノである。
[0050] W、 Xおよび Zが一緒になつて形成する 1個以上の窒素原子を含有する置換基を有 していてもよい複素環として好ましくは、ピぺリジン、ピぺラジン、ピロリジン、イミダゾリ ジン、 2, 8—ジァザスピロ [4. 5]デカンであり、また力かる複素環において Wに相当 する部分が炭素原子であるとき、置換基を有することが好ましい。置換基として好まし くは、水酸基、 Cl〜4アルコキシ、アミ入モノ（Cl〜4アルキル）アミ入ジ（Cl〜4ァ ルキル)アミノ基であり、より好ましくは水酸基、メトキシ、エトキシ、アミ入ジメチルアミ ノである。
[0051] Rと環 Yの置換基が一緒になつて形成する 1個以上の窒素原子を含有する置換基 を有して!/、てもよ 、複素環として好ましくは、
[化 14]
Figure imgf000031_0001
で示される環である。また、この環の置換基として好ましくは Cl〜6アルキル、 C3〜l 0炭素環であり、より好ましくはメチル、ェチル、プロピル、シクロペンチル、シクロへキ シル、フエ-ルである。
[0052] 一般式 (I)で示される化合物のうち好ましい化合物としては例えば、一般式 (I— a— 1)
[化 15]
、
Figure imgf000031_0002
(式中、 nは 2〜8の整数を表し、 R および R まそれぞれ独立して水素原子または 保護基 (基中、保護基は前記の「置換基」としての「 (8)保護基を有して!/ヽてもよ ヽアミ ノ基」における保護基と同じ意味を表す。）を表し、その他の記号は前記と同じ意味を 表す。）で示される化合物、
[0053] 一般式 (I a— 2)
[化 16]
Figure imgf000032_0001
(式中、す ての記号は前記と同じ意味を表す。 )で示される化合物、
[0054] 一般式 (I- b— 1)
[化 17]
Figure imgf000032_0002
(式中、す ての記号は前記と同じ意味を表す。 )で示される化合物、
[0055] 一般式 (I- b- 2)
[化 18]
Figure imgf000032_0003
(式中、 Rwは水素原子または環状基の置換基を表し、 mは 0または 1〜5の整数を表 し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、
[0056] 一般式 (I a— 3)
[化 19]
Figure imgf000033_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、 [0057] 一般式 (I a— 4)
[化 20]
Figure imgf000033_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、 [0058] 一般式 (I b— 3)
[化 21]
Figure imgf000033_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、 [0059] 一般式 (I b— 4)
[化 22]
Figure imgf000033_0004
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、 [0060] 一般式 (IA)
[化 23]
Figure imgf000034_0001
(式中、環 Y は置換基を有していてもよいベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピラジン、 チアゾール、ォキサゾール、ピリミジンまたはピリダジン環を表し、 D1Aは— SO—基ま
2 たは— SO NR1C>3 基を表し、 Z1Aは保護されていてもよいアミノ基または窒素原子を
2
含有する複素環を表し、 X1Aは結合手、置換基を有していてもよい Cl〜6アルキレン または置換基を有していてもよい C3〜 10炭素環基を表し、 W1Aは酸素原子または 置換基を有していてもよい窒素原子を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す 。）で示される化合物、
[0061] 一般式 (I i)
[化 24]
Figure imgf000034_0002
(式中、環 Aは Aのうち置換基を有していてもよい環状基を表し、 R11および R12はそれ ぞれ独立して水素原子または保護基 (基中、保護基は前記の「置換基」としての「 (8) 保護基を有していてもよいアミノ基」における保護基と同じ意味を表す。）を表し、 は水素原子または Aを表す「置換基を有して!/、てもよ!/、環状基」における置換基を表 し、 pは 0または 1〜5の整数を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示さ れる化合物、
[0062] 一般式 (I ii)
[化 25]
Figure imgf000034_0003
(式中、環 Z1は 1個以上の窒素原子を含有する複素環を表し、 Rwは水素原子または 置換基を表し、 mは 0または 1〜5の整数を表し、その他の記号は前記と同じ意味を 表す。）で示される化合物、
一般式 (I iii)
[化 26]
Figure imgf000035_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、
[0064] 一般式 (I iv)
[化 27]
Figure imgf000035_0002
(式中、環 z1は 1個以上の窒素原子を含有する複素環を表し、その他の記号は前記 と同じ意味を表す。）で示される化合物、
[0065] 一般式 (I V)
[化 28]
Figure imgf000035_0003
(式中、環 z ま l個以上の窒素原子を含有する複素環を表し、その他の記号は前記 と同じ意味を表す。）で示される化合物、
[0066] 一般式 (I vi)
[化 29]
Figure imgf000035_0004
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、 [0067] 一般式 (I
[化 30]
Figure imgf000036_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、
[0068] 一般式（I viii)
[化 31]
Figure imgf000036_0002
(式中、式
[化 32]
で示される環は 2個以上の窒素原子を含有する複素環 (イミダゾリジン、ピぺラジン、 パーヒドロジァゼピン (ジァゼパン)等）を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表 す。）で示される化合物、
[0069] 一般式 (I ix)
[化 33]
Figure imgf000036_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、
[0070] 一般式 (I X)
[化 34]
Figure imgf000037_0001
(式中、環 x1 環状基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される 化合物、
[0071] 一般式 (I xi)
[化 35]
Figure imgf000037_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、
[0072] 一般式 (I xii)
[化 36]
Figure imgf000037_0003
7の整数を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される
[0073]
Figure imgf000037_0004
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、
[0074] 一般式 (I xiv)
[化 38]
Figure imgf000038_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、 一般式 (I XV)
[化 39]
Figure imgf000038_0002
(式中、す- ての記号は前記と同じ意味を表す。：)で示される化合物、 一般式 (I- -XVI)
[化 40]
Figure imgf000038_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、 一般式 (I xvii)
[化 41]
Figure imgf000038_0004
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、 一般式 (I i 1)
[化 42]
Figure imgf000038_0005
(式中、環 Aは Aのうち置換基を有していてもよい環状基を表し、 R11および R12はそれ ぞれ独立して水素原子または保護基 (基中、保護基は前記の「置換基」としての「 (8) 保護基を有していてもよいアミノ基」における保護基と同じ意味を表す。）を表し、 は水素原子または Aを表す「置換基を有して!/、てもよ!/、環状基」における置換基を表 し、 pは 0または 1〜5の整数を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示さ れる化合物、
一般式 (I i 2)
[化 43]
Figure imgf000039_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、
一般式 (I ii 1)
[化 44]
Figure imgf000039_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、
一般式 (I iii 1)
[化 45]
Figure imgf000039_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、
一般式 (I V— 1)
[化 46]
Figure imgf000040_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、
[0082] 一般式 (I X 1)
[化 47]
Figure imgf000040_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、
一般式 (I xi— 1)
[化 48]
Figure imgf000040_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、
[0084] 一般式（I xi— 1A)
[化 49]
Figure imgf000040_0004
(式中、環 A1はベンゼンまたはシクロへキサン環を表し、その他の記号は前記と同じ 意味を表す。）で示される化合物、
一般式 (I xi— 1B)
[化 50]
Figure imgf000041_0001
(式中、す <ての記号は前記と同じ意味を表す。 )で示される化合物、 [0086] 一般式 (I- xi- lC)
[化 51]
Figure imgf000041_0002
(式中、す <ての記号は前記と同じ意味を表す。 )で示される化合物、
[0087] 一般式 (I- xi- lD)
[化 52]
Figure imgf000041_0003
(式中、す <ての記号は前記と同じ意味を表す。 )で示される化合物、 [0088] 一般式 (I- xi- lE)
[化 53]
Figure imgf000041_0004
(式中、す <ての記号は前記と同じ意味を表す。 )で示される化合物、 [0089] 一般式 (I- xi- lF)
[化 54]
Figure imgf000041_0005
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、 一般式 (I— X— 1A)
[化 55]
Figure imgf000042_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物等が挙げられる
[0091] 上記の化合物のうち、環 Z1および環 Z2としてはそれぞれ好ましくは、置換基を有し ていてもよいピぺラジン、ピぺリジン、ピロリジン、パーヒドロキノリン、パーヒドロアゼピ ン、パーヒドロイソキノリン、 8 ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、インドール、インドリン 、チアゾリジン等である。環 X1として好ましくは、置換基を有していてもよいシクロプロ パン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、ベンゼン等であ る。
[0092] 本発明化合物のうち、後記実施例に記載したィ匕合物はいずれも好ましいが、より好 ましくは以下の（1)〜（31)の化合物であり、さらに好ましくは、（1)〜（10)の化合物 である。
(1) N- (2—ブチルフエ-ル） -4- [2—（ジェチルァミノ）エトキシ]ベンゼンスルホ ンアミド、 （2) 4— [2—（4ーシクロペンチルー 1ーピぺラジュル）エトキシ] N— (2— シクロプロピルェチル） N— (4—フルオロフェ -ル）ベンゼンスルホンアミド、 （3) N -ブチル 4— [ ( 1 ェチル 4 ピベリジ-ル）ォキシ] N フエ-ルベンゼンス ルホンアミド、 （4) N ブチル 4— { [2— (ジェチルァミノ）ェチル]アミ }—Ν—フエ -ルベンゼンスルホンアミド、 （5) Ν ブチルー Ν—フエ-ルー 4一（4ーピベリジ-ル ォキシ）ベンゼンスルホンアミド、 （6) Ν ブチルー 4 [ (1ーェチルー 4ーピベリジ- ル）ァミノ] Ν フエ-ルベンゼンスルホンアミド、 （ 7) Ν ブチル— 4— { [シス— 4 (ジェチルァミノ）シクロへキシル]ォキシ }—Ν—フエ-ルベンゼンスルホンアミド、 (8 ) Ν -ブチル 4 [ェチル ( 1 -ェチル 4 ピベリジ-ル）ァミノ] Ν フエニルべ ンゼンスルホンアミド、 （9) Ν シクロへキシル—Ν ェチル—4— (4—ピベリジ-ル ォキシ）ベンゼンスルホンアミド、 （ 10) N シクロへキシルー N ェチルー 4 [ (3R) 3 ピベリジ-ルォキシ]ベンゼンスルホンアミド、 （ 11) N ブチル 4 { 2— [3 - (ジェチルァミノ） - 1—ピロリジ -ル]エトキシ }—N フエ-ルベンゼンスルホンァ ミド、 （12) N—ブチルー 4 [2- (ジェチルァミノ）エトキシ]—N—フエ-ルベンゼン スルホンアミド、 （ 13) N ブチル 4— {2— [4— (4 フルオロフェ -ル） 1 ピぺ ラジュル]エトキシ }—N フエ-ルベンゼンスルホンアミド、 （14) N ブチル 3— [ 2 （ジェチルァミノ）エトキシ]—N—フエ-ルベンゼンスルホンアミド、 （15) N ブチ ル— 4— { [2— (ジェチルァミノ）ェチル]アミノ}—N フエ-ルベンゼンスルホンアミ ド、 （ 16) N— (2 ブチルフエ-ル) 4— [(1 ェチル 4 ピベリジ-ル)ォキシ]ベン ゼンスルホンアミド、 （17) N シクロへキシル 4— { [シス— 4— (ジェチルァミノ）シ クロへキシル]ォキシ } N ェチルベンゼンスルホンアミド、 （18) N シクロへプチ ルー N ェチル—4— (4 ピベリジ-ルォキシ）ベンゼンスルホンアミド、 （19) N— シクロへキシルー N—ェチルー 4 [ (2, 2, 6, 6—テトラメチルー 4ーピベリジ-ル） ォキシ]ベンゼンスルホンアミド、 （20) N シクロへキシルー N ェチルー 4一（2— { 4 [2—（4 フルオロフエノキシ）ェチル ] 1ーピペラジ-ル }ェトキシ）ベンゼンス ノレホンアミド、 （21) N シクロへキシル 4— [2— (4 シクロへキシル 1—ピペラ ジ -ル）エトキシ]—N ェチルベンゼンスルホンアミド、 （22) N シクロへキシルー N ェチルー 4 [2 （ェチルァミノ）エトキシ]ベンゼンスルホンアミド、 （23) N シ クロへキシル N ェチル 4— [ ( 1 ェチル 4 ピベリジ-ル）ォキシ] 3 メト キシベンゼンスルホンアミド、 （24) N—シクロへキシル—N—ェチル—4— { [シス— 4 （ェチルァミノ）シクロへキシル]ォキシ }ベンゼンスルホンアミド、 （25) N ブチル — N—フエ-ルー 4— [ (3R)—3 ピベリジ-ルォキシ]ベンゼンスルホンアミド、 (26 ) N—ブチルー N—フエ-ルー 4— [ (3R)—3—ピロリジ -ルォキシ]ベンゼンスルホ ンアミド、 （27) N— [シス— 4— (4— { [シクロへキシル（ェチル）ァミノ]スルホ-ル }フ エノキシ）シクロへキシル]ベンズアミド、 （ 28) N シクロへキシル N ェチル 4— ({cis— 4— [ (フエ-ルスルホ -ル）ァミノ]シクロへキシル }ォキシ）ベンゼンスルホン アミド、 （29) N シクロへキシル—N ェチル—6— [ (1—ェチル—4 ピベリジ-ル )ォキシ ]—3 ピリジンスルホンアミド、 （30) N シクロへキシル N ェチル 4— { [1一（2 フエノキシェチル）ー4ーピベリジ-ル]ォキシ }ベンゼンスルホンアミド、お よび（31) N （2 シクロプロピルェチル） N— (4 フルオロフヱ-ル）ー4 （4 ピベリジ-ルォキシ）ベンゼンスルホンアミド。
また、以下の表 1〜表 7に示される化合物も好ましい。
[表 1]
Figure imgf000045_0001
13 3|ΛΙ Jd! Md l
θ|Λ| Jd! Md LV
Jd! Md Bl
13 3|ΛΙ d ua Ql
ΘΙΛΙ θ|Λ| d ua n
13 13 Md ua ZV
ΘΙΛΙ 3|ΛΙ ua ZV
ΘΙΛΙ ua V V
ΘΙΛΙ θ|Λ| Md av
3|ΛΙ θ|Λ| Md Jd 6
3|ΛΙ θ|Λ| Md 8 θ|Λ| θ|Λ| Md Θ|ΛΙ L
13 ua 9
i3 i3 9
13 13 Md P
13 13 Md Jd ε
13 Md z
13 13 Md aw I ¾ί ■O
Figure imgf000045_0002
0£8l0/S00Zdf/X3d 176S8C0/900Z OAV //: 90ε8ϊο£οοί1£ S8S
Figure imgf000046_0001
//:/ O 90ssooaTI>d 16s8s900AV 9寸
Figure imgf000047_0001
〔〕9600 [S挲] [Z600]
Figure imgf000048_0001
90C8T0/S00Zdf/X3d IP 176S8C0/900Z OAV
Figure imgf000049_0001
[0098] [表 6] 表 6
Figure imgf000050_0001
[0099] [表 7] //:/ O 90ε8ϊο£οοί1£900iAV OS
Figure imgf000051_0001
[0100] 表 1〜表 7中、 RAと RBは Rまたは Aを表し、 Meはメチル、 Etはェチル、 Prはプロピ ル、 iPrはイソプロピル、 Buはブチル、 Phはフエ-ル、 Bnはベンジルを表し、その他 の記号は前記と同じ意味を表す。
[0101] [本発明化合物の製造方法]
一般式 (I)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えばコンプリへンシブ 'ォ ~~ ニック'トフンスフォ ~~メ ~~ンヨンス (し omprehensive Organic Transformations: A uuide to Functional Group Preparations ^弟 2版) (Ricnard C. Larock著、 John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法等を適宜改良した、例えば以下に示す方法、こ れらに準ずる方法または実施例に示す方法に従って製造することができる。なお、以 下の各製造方法において、原料ィ匕合物は塩として用いてもよい。このような塩として は、一般式 (I)の薬学的に許容される塩として記載されたものを用いることができる。
[0102] a)一般式 (I)で示される化合物のうち、 Zが保護されて 、てもよ 、ァミノ基、 Dがスルホ -ル基またはカルボ-ル基、 W1Pが酸素原子、 NR11C> 基または硫黄原子または -CH—O 基であり、 Xのうち Zに隣接する基が—CH—基またはカルボ-ル基で
2 2
ある化合物、すなわち一般式 (I 1)
[化 56]
Figure imgf000052_0001
(式中、 D1Pはスルホニル基またはカルボ-ル基を表し、 は酸素原子、 -NR11 - 基または硫黄原子または一 CH O 基を表し、「一 X1P— X2P―」で示される基は X
2
と同じ意味を表す力 X1Pは結合手または主鎖の原子数 1〜7のスぺーサーを表し、 X2Pは (i)— CH—基または (ii)カルボ-ル基を表し、その他の記号は前記と同じ意
2
味を表す。）で示される化合物は、以下の方法に従って製造することができる。
[0103] (i)一般式 (I 1)で示される化合物のうち、 X2Pがー CH—基である化合物、すなわ
2
ち一般式 (I 1 i)
[化 57] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、一般式 (II 1)
[化 58]
AAP— BAP N— DI PA — X1 PA—CH し {11-1 )
Figure imgf000053_0001
(式中、 Lは脱離基 (例えば、ハロゲン原子 (臭素、ヨウ素、塩素、フッ素）、メタンスル ホ-ルォキシ基、ベンゼンスルホ-ルォキシ基、トルエンスルホ -ルォキシ基等）を表 し、 A^, B^, R^, D1PA、環 YAP、W1PAおよび X1PAはそれぞれ A、 B、 R、 D1P、環 Y、 wlpおよび X1Pと同じ意味を表すが、基中にカルボキシル基、水酸基、アミノ基または メルカプト基を含むとき、保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示さ れる化合物と一般式 (III)
[化 59]
Figure imgf000053_0002
(式中、 R11APおよび R12APはそれぞれ R11および R12と同じ意味を表すが、保護が必 要な場合には保護されているものとする。）で示される化合物を N—アルキルィ匕反応 に付し、必要に応じて引き続き保護基の脱保護反応に付すことによって製造すること ができる。
[0104] N—アルキルィ匕反応は公知であり、例えば、塩基 (水素化ナトリウム、トリェチルアミ ン、ジメチルァミノピリジン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム 等）の存在下または非存在下、 78°C〜還流温度で反応させることによって行われ る。
この反応は不活性気体存在下、無水条件下で行うことが好まし ヽ。
[0105] カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基の脱保護反応は、よ く知られており、例えば、 (1)アルカリ加水分解、（2)酸性条件下における脱保護反応、（3)加水素分解による 脱保護反応、（4)シリル基の脱保護反応、（5)金属を用いる脱保護反応、（6)金属錯 体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
[0106] これらの方法を具体的に説明すると、
( 1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (メタノール、テトラヒ ドロフラン、ジォキサン等）中、アルカリ金属の水酸ィ匕物（水酸ィ匕ナトリウム、水酸化力 リウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸ィ匕物（水酸化バリウム、水酸化力 ルシゥム等)または炭酸塩 (炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もし くはこれらの混合物を用いて、 0〜40°Cで行われる。
[0107] (2)酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、クロ口ホルム、 ジォキサン、酢酸ェチル、ァ-ソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルォロ酢酸、メタン スルホン酸、 p—トシル酸等）、または無機酸 (塩酸、硫酸等)もしくはこれらの混合物（ 臭化水素 Z酢酸等）中、 2, 2, 2—トリフルォロエタノールの存在下または非存在下、 0〜100°Cで行われる。
[0108] (3)加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒 (エーテル系（テトラヒドロフラン 、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル、 tert—ブチルメチルエーテル等） 、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケト ン系（アセトン、メチルェチルケトン等）、二トリル系（ァセトニトリル等）、アミド系（ジメチ ルホルムアミド等）、水、酢酸ェチル、酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等）中、 触媒 (パラジウム—炭素、ノ ラジウム黒、水酸化パラジウム—炭素、酸化白金、ラネー ニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム 存在下、 0〜200°Cで行われる。
[0109] (4)シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒 (テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル等）中、テトラプチルアンモ -ゥムフルオライドを用いて、 0〜40°Cで行 われる。
[0110] (5)金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒 (酢酸、 pH4.2〜7.2の緩衝液 またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存 在下、必要であれば超音波をかけながら、 0〜40°Cで行われる。 [0111] (6)金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、ジメチル ホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジォキサン、エタノール 等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬 (水素化トリプチルスズ、トリェチル シラン、ジメドン、モルホリン、ジェチルァミン、ピロリジン等）、有機酸 (酢酸、ギ酸、 2 —ェチルへキサン酸等）および Zまたは有機酸塩（2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2—ェチルへキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフエ-ルホスフィン 等）の存在下または非存在下、金属錯体 (テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（ 0)、二塩ィ匕ビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（Π)、酢酸パラジウム（Π)、塩化トリ ス（トリフエ-ルホスフィン）ロジウム（I)等）を用いて、 0〜40°Cで行われる。
[0112] また、上記以外にも、例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthe sis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行うことができ る。
[0113] カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、ァリル基、 tert ブ チル基、トリクロ口ェチル基、ベンジル（Bn)基、フエナシル基、 p—メトキシベンジル基 、トリチル基、 2—クロ口トリチル基またはそれらの構造が結合した固相担体等が挙げ られる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル (MOM)基 、 1—エトキシェチル (EE)基、メトキシェトキシメチル（MEM)基、 2—テトラヒドロビラ -ル (THP)基、トリメチルシリル (TMS)基、トリェチルシリル (TES)基、 tert ブチ ルジメチルシリル（TBDMS)基、 tert ブチルジフエ-ルシリル（TBDPS)基、ァセ チル（Ac)基、ピバロイル基、ベンゾィル基、ベンジル（Bn)基、 p—メトキシベンジル 基、ァリルォキシカルボ-ル (Alloc)基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル (Tro c)基等が挙げられる。
[0114] ァミノ基の保護基としては、例えばべンジルォキシカルボ-ル基、 tert ブトキシカ ルポ-ル基、ァリルォキシカルボ-ル（Alloc)基、 1—メチル—1— (4—ビフエ-ル） エトキシカルボ-ル（Bpoc)基、トリフルォロアセチル基、 9 フルォレ -ルメトキシカ ルポ-ル基、ベンジル（Bn)基、 p—メトキシベンジル基、ベンジルォキシメチル（BO M)基、 2—（トリメチルシリル)エトキシメチル (SEM)基等が挙げられる。 メルカプト基の保護基としては、例えばべンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメ チル（MOM)基、 2—テトラヒドロビラ-ル (THP)基、ジフエ-ルメチル基、ァセチル（ Ac)基が挙げられる。
[0115] カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基としては、上記した 以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、プ ロテクティブ'グループス'イン'オーガニック 'シンセシス（T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999)に記載されたもの等が用いら れる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使 、分けるこ とにより、 目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
[0116] また、一般式 (I 1 i)で示される化合物は一般式 (III)で示される化合物と一般式
(Π— 4)
[化 60]
Figure imgf000056_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を還元的ァミノ 化反応に付し、必要に応じて引き続き保護基の脱保護反応に付すことによって製造 することができる。
[0117] 還元的ァミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (メタノール、エタノール、ジメ チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロェタン、ァセトニトリ ル等）中、還元剤（シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム、水素化ホウ素ナトリウム、パラジウム—炭素等)の存在下、また必要に応じて酸（ 酢酸、塩酸水溶液等）の存在下、 20°C〜還流温度で反応させることにより行われ る。
保護基の脱保護反応は、前記と同じ方法によって行うことができる。
[0118] (ii)一般式 (1—1)で示される化合物のうち、 X2がカルボニル基である化合物、すなわ ち一般式 (I 1 ii)
[化 61] (1-1 -i")
Figure imgf000057_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、一般式 (II 2)
[化 62]
Figure imgf000057_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と一般式 (ΠΙ)で 示される化合物をアミドィ匕反応に付し、必要に応じて引き続き保護基の脱保護反応 に付すことによって製造することができる。
[0119] アミドィ匕反応は公知であり、例えば、
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
[0120] これらの方法を具体的に説明すると、
(1)酸ノ、ライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジク ロロメタン、ジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、 tert—ブチノレメチ ルエーテル等）中または無溶媒で、酸ノヽライド化剤 (ォキザリルクロライド、チォニルク 口ライド等）と— 20°C〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基 (ピリジン、ト リエチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン 、炭酸水素ナトリウム等）の存在下、ァミンと有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、 tert—ブチルメチ ルエーテル等）中、 20〜40°Cの温度で反応させることにより行われる。また、得ら れた酸ノヽライドを有機溶媒 (ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、相間 移動触媒 (テトラブチルアンモ -ゥムクロライド、トリェチルベンジルアンモ -ゥムクロリ ド、トリ n—ォクチルメチルアンモ -ゥムクロリド、トリメチルデシルアンモ -ゥムクロリド、 テトラメチルアンモ-ゥムブロミド等の四級アンモ-ゥム塩等）の存在下または非存在 下、アルカリ水溶液 (重曹水または水酸ィ匕ナトリウム溶液等）を用いて、ァミンと 0〜40 °Cで反応させること〖こより行うこともできる。
[0121] (2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (クロ口ホルム、 ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 tert ブチルメチルエーテル等 )中または無溶媒で、塩基 (ピリジン、トリエチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメチルアミ ノビリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、酸ノヽライド (ピバロイルク口ライド 、トシルク口ライド、メシルク口ライド等）、または酸誘導体 (クロ口ギ酸ェチル、クロロギ 酸イソブチル等）と、 0〜40°Cで反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒 (クロ口 ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 tert—ブチルメチルェ 一テル等）中、ァミンと 0〜40°Cで反応させることにより行われる。
[0122] (3)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒 (クロ口ホルム 、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 tert— ブチルメチルエーテル等）中、または無溶媒で、塩基 (ピリジン、トリェチルァミン、ジメ チルァ-リン、ジメチルァミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（1, 3 ジ シクロへキシルカルボジイミド（DCC)、 1—ェチル—3— [3— (ジメチルァミノ）プロピ ル]カルボジイミド（EDC)、 1, 1，—カルボ-ルジイミダゾール（CDI)、 2—クロ口— 1 メチルピリジ-ゥムヨウ素、 1 プロピルホスホン酸環状無水物（1 プロパンホスホ ン酸環状無水物、 PPA)等）を用い、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBt)を用 V、るか用いな 、で、 0〜40°Cで反応させることにより行われる。
これら（1)、 （2)および（3)の反応は、いずれも不活性ガス (アルゴン、窒素等)雰囲 気下、無水条件で行うことが望ましい。
保護基の脱保護反応は、前記と同じ方法によって行うことができる。
[0123] b)—般式 (I)で示される化合物のうち、 Zが窒素原子を含有する置換基を有していて もよぃ複素環、 Dがスルホニル基またはカルボ-ル基であり、 Wが酸素原子、 NR11 一基、 CH— O 基または硫黄原子であり、環中の窒素原子の 1個が Xと結合し
2
、 Xのうち Zに隣接する基が—CH またはカルボニル基である化合物、すなわち一
2
般式 (I 2)
[化 63] A-B-N-D1 P- Y P-X1 P-X2PN Zp) (I-2)
(式中、環 ZPは窒素原子を含有する、置換基を有していてもよい複素環を表し、その 他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、一般式 (ΠΙ)で示される化 合物の代わりに一般式 (IV)
[化 64]
H-N Zpう （IV)
(式中、環 zPAは環 zpと同じ意味を表す力 基中にカルボキシル基、水酸基、アミノ基 またはメルカプト基を含むとき、保護が必要な場合には保護されているものとする。 ) で示される化合物を用いて前記 a)の（i)または (ii)に示される方法に従って製造する ことができる。
c)一般式 (I)で示される化合物のうち、 Wが酸素原子である化合物、すなわち一般式 (1- 3)
[化 65]
Figure imgf000059_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、一般式 (II 5)
[化 66]
Figure imgf000059_0002
(式中、 DAPは Dと同じ意味を表す力 基中にカルボキシル基、水酸基、アミノ基また はメルカプト基を含むとき、保護が必要な場合には保護されているものとし、その他の 記号は前記と同じ意味を表す。 )で示される化合物と一般式 (X— 1)
[化 67]
Η Ο _χΑΡ_ζΑΡ ( " (式中、 xAPおよび zAPはそれぞれ Xおよび Zと同じ意味を表す力 基中にカルボキシ ル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基を含むとき、保護が必要な場合には保護さ れているものとする。）で示される化合物をエーテルィ匕反応に付し、必要に応じて引き 続き保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
[0125] エーテルィ匕反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、ジェチルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、ベンゼン、トルエン、 tert ブチルメチルエーテ ル等）中、ァゾ化合物（ァゾジカルボン酸ジェチル（DEAD)、ァゾジカルボン酸ジィ ソプロピル、 1, 1 '— (ァゾジカルボ-ル）ジピペリジン、 1, 1 '—ァゾビス（N, N ジメ チルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフエ-ルホスフィン、トリブチルホス フィン、トリメチルホスフィン、ポリマーサポートトリフエ-ルホスフィン等）の存在下、相 当するアルコールィ匕合物と 0〜60°Cで反応させることにより行われる。
保護基の脱保護反応は前記と同じ方法によって行うことができる。
[0126] また、一般式 (1— 3)で示される化合物は、一般式 (II— 6)
[化 68]
Figure imgf000060_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と一般式 (X— 1 )で示される化合物を反応に付すか、一般式 (Π— 5)で示される化合物と一般式 (X 2)
[化 69]
L— XAP-ZAP (X-2)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を反応に付し、 必要に応じて引き続き保護基の脱保護反応に付すことによつても製造することができ る。
[0127] この反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (アセトン、ァセトニトリル、テトラヒドロフラ ン、ジメトキシェタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジ ノン等）中、 0〜130°Cで、水素化ナトリウム、水素化リチウム、 tert ブトキシカリウム、 炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水酸ィ匕ナトリウム等 の存在下または非存在下、行うことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同じ方法によって行うことができる。
[0128] d)一般式 (I)で示される化合物のうち、 Wが置換基を有して 、てもよ 、窒素原子であ る化合物、すなわち一般式 (I 4)
[化 70] (1-4)
Figure imgf000061_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、例えば、一 般式 (II 6)で示される化合物と一般式 (X— 3)
[化 71]
H -XAP-ZAP (X-3)
(式中、 R1 )Aは R1 >と同じ意味を表すが、保護が必要な場合には保護されているも のとする。その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を反応に付す 力 または一般式 (II 7)
[化 72]
Figure imgf000061_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と一般式 (X— 2 )で示される化合物を反応に付し、必要に応じて引き続き保護基の脱保護反応に付 すこと〖こよって得ることができる。
[0129] 一般式 (II 7)で示される化合物と一般式 (X— 2)で示される化合物の反応は公知 であり、例えば、（1)有機溶媒（トルエン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルァセ トアミド、ジメチルイミダゾリノン、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメ チルスルホキシド等）中、パラジウム試薬 (ジァセチルォキシパラジウム、テトラキス (トリ フエ-ルホスフィン)パラジウム (0)、ジクロロビス (トリフエ-ルホスフィン）パラジウム (Π)) リン配位子試薬（BINAP ( (S)— (—）ー2, 2，—ビス（ジフヱ-ルホスフイノ） 1, 1， -ビナフチル（（S) - BINAP)または（R)— (— )— 2, 2，一ビス（ジフヱ-ルホスフィ ノ）一 1 , 1 -ビナフチル ( (R) - ΒΙΝΑΡ) )、 dppf ( 1 , 1， 一ビス（ジフエ-ルホスフィ ノ）フエ口セン）、 dppp (ジフエ-ルホスフイノプロパン）など）の存在下または非存在下 、塩基（トリエチルァミン、イソプロピルェチルァミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム 、 tert ブトキシナトリウム、 tert ブトキシカリウム、塩化ナトリウム等）の存在下、室温 〜還流温度で行うか、または（2)有機溶媒（トルエン、 N, N ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリノン、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォ キサン、ジメチルスルホキ ド等）中、塩基 (水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリ ェチルァミン、 tert ブトキシカリウム等）の存在下、 0°C〜還流温度で行うことができ る。
保護基の脱保護反応は前記と同じ方法で行うことができる。
[0130] e)—般式 (I)で示される化合物のうち、 Wが置換されていてもよい CH— O 基で
2
ある化合物、すなわち一般式 (I 5)
[化 73]
Figure imgf000062_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、一般式 (II 8)
[化 74]
Figure imgf000062_0002
(式中、 R111APおよび R112APはそれぞれ独立して R111および R112と同じ意味を表すが 、保護が必要な場合には保護されているものとし、その他の記号は前記と同じ意味を 表す。）で示される化合物と、一般式 (X— 1)で示される化合物を反応に付し、引き続 き必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
[0131] 一般式 (II 8)で示される化合物と一般式 (X— 1)で示される化合物の反応は公知 であり、例えば、有機溶媒 (アセトン、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン等）中、 0〜1 30°Cで、塩基 (水素化ナトリウム、水素化リチウム、 tert—ブトキシカリウム、炭酸ナトリ ゥム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水酸ィ匕ナトリウム等)の存在 下または非存在下で、行うことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同じ方法で行うことができる。
[0132] f)一般式 (I)で示される化合物のうち、 Wが置換基として水酸基を有する炭素原子で あり、かつ W、 Xおよび Zが一緒になつて 1個以上の窒素原子を含有する複素環を表 す化合物、すなわち一般式 (I 6)
[化 75]
Figure imgf000063_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、一般式 (II 6)で示される化合物と一般式 (X— 4)
[化 76]
0=C N— X-Z (X4)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を反応に付し、 必要に応じて引き続き保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる
[0133] 一般式 (II 6)で示される化合物と一般式 (X— 4)で示される化合物の反応は公知 であり、例えば，有機溶媒 (例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジメトキシ ェタン、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、 tert ブチルメチルエーテル等）中、 7 8〜0°Cで、塩基 (tert ブチルリチウム、 n ブチルリチウム、 LDA (リチウムジィソプ 口ピルアミド）、イソプロピルマグネシウムプロミド、金属マグネシウム、金属リチウム等） の存在下、無水塩化セリウム（III)、 HMPA (へキサメチルホスホロアミド）、 TMEDA( テトラメチルエチレンジァミン)等の存在下または非存在下、行うことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同じ方法によって行うことができる。
[0134] 一般式（II 1)、 (Π— 2)、 (Π—4)、 (Π— 5)、（Π— 6)、 (Π— 7)および（II 8)で示さ れる化合物は以下の反応工程式 1〜7に示す方法に従って製造することができる。 [0135] [化 77]
反応工程式 1
[0136]
Figure imgf000064_0001
AAP_BAP_N _D1 PA^A^_W1 PA ,Χ1 PA COOH
R AP (II-2)
[0137] [化 79]
反応工程式 3
as兀反ί (DIBAHなど) PA_CHO
Figure imgf000065_0001
[0138] [化 80]
反応工程式 4
Figure imgf000065_0002
[0139] [化 81]
反応工程式 5
AA _BAPN_DAirYAf (XI -5)
H
J-DAFTYAP
H RAP— J (Vlll-c)
AAP_BAP_^_RAP (V|||-b)
AAP_BAPN_DAlYYAf (11-6)
AP
R [0140] [化 82]
反応工程式 6
Figure imgf000066_0001
R 110A
AA-BA-N -DA{ YA± H R110A (11-7)
RAP
[0141] [化 83]
反応工程式 7
[0142]
Figure imgf000067_0001
R 3と同じ意味を表すが、保護が必要なときには保護されているものとする。）で示さ れる基である化合物、すなわち一般式 (II 5— A)で示される化合物は、例えば、以 下の反応工程式 8に示す方法に従って製造することができる。
[0143] [化 84]
反応工程式 8
Figure imgf000068_0001
(XVII) (II-5-A)
[0144] 反応工程式 1〜8中、 Jおよび L1はそれぞれ独立してハロゲン原子、メタンスルホ- ルォキシ基、ベンゼンスルホ-ルォキシ基、トルエンスルホ -ルォキシ基等の脱離基 を表し、 Q1は水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基を表し、 Q2はカルボキシ ル基の保護基を表し、 Q3は水酸基の保護基を表わす。 L1A1H 4はリチウムアルミニゥ ムヒドリドを表し、 DIBAHはジイソブチルアルミニウムヒドリドを表す。その他の記号は 前記と同じ意味を表す。
[0145] 出発原料または試薬として用いる一般式 (111)、（111—1)、（111— 2)、（IV)、（VI— a) 、（VI— b)、（VI— c)、（VII— 1)、（VII— 2)、（VII— 3)、（VIII— a)、（VIII— b)、（VIII c)、（X— 1)、（X— 2)、（X— 3)、 (XI - 1) , (XI 2)、（XI 4)、（XI 5) , (XI 6 ) , (XI— 7)、（XI— 9)、（XI— 10)、 (XII) , (XVI)で示される化合物は、それ自体公 知で teる力 また 公知の方法、 [列 は、「Comprehensive Organic Transformations： A uuide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wil ey & Sons Inc, 1999)」に記載された方法を用いることにより容易に製造することがで きる。
[0146] 本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように 、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブ反応装置を用いて行うことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリ アクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試 薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下 または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体 クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換榭脂、スカベンジャー榭脂、力 ラムクロマトグラフィー、洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各 反応ごとに行ってもょ 、し、 V、くつかの反応終了後に行ってもょ 、。
[0147] [異性体]
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、 アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキ レン基、ァルケ-レン基、アルキ-レン基、アルキリデン基、ァルケ-リデン基、アルキ ユリデン基には直鎖状および分岐鎖状のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮 合環における異性体 (E、 Z、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体 (R、 S体、 a、 β配置、ェナンチォマー、ジァステレオマー）、旋光性を有する光学活性 体 (D、 L、 d、 1体）、互変異性体、クロマトグラフ分離による極性体 (高極性体、低極性 体)、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、す ベて本発明に含まれる。
[0148] 本発明にお 、て、記号
[化 85]
、
は当業者にとって明らかなように、特に断わらない限り紙面の手前（ |8配置）に結合し ていることを表わし、記号
[化 86]
"'、
は当業者にとって明らかなように、特に断わらない限り紙面の向こう側（ひ配置）に結 合していることを表わす。
記号 [化 87]
は紙面の手前もしくは向こう側に結合している力、またはそれらの任意の割合の混合 物であることを表わす。
本発明における光学活性な化合物は実質的に純粋な化合物に限られず、 50%未 満のその他の光学異性体を含んで 、てもよ 、。
[0149] [塩、溶媒和物および N—ォキシド]
一般式 (I)で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれ る。薬理学的に許容される塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。一般式 (I)で 示される化合物の適当な塩として、例えばアルカリ金属 (カリウム、ナトリウム、リチウム 等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモ-ゥム塩 (テト ラメチルアンモ -ゥム塩、テトラプチルアンモ-ゥム塩等）、有機アミン（トリェチルアミ ン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチル ァミン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシメチル) メチルァミン、リジン、アルギニン、 N—メチル D—ダルカミン等）の塩、酸付加物塩 (無機酸塩 (塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等) 、有機酸塩 (酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、フマル酸 塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸 塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩 、ダルコン酸塩等)等）が挙げられる。
[0150] 一般式 (I)で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール 系溶媒 (エタノール等)等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性 であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物の アルカリ（土類)金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン塩、酸付加物塩等の溶媒和物も 含まれる。
[0151] 本発明化合物は公知の方法で上記の塩、上記の溶媒和物に変換することができる 塩には、四級アンモ-ゥム塩も含まれる。四級アンモ-ゥム塩とは、一般式 (I)で示 される化合物の窒素原子が、 基 (R基は、 Cl〜8アルキル基、フエ-ル基によって 置換された Cl〜8アルキル基を表す。 )によって四級化されたものを表す。
また塩には、 N—才キシドも含まれる。本発明化合物は任意の方法で N—才キシド に変換することができる。 N—ォキシドとは、一般式 (I)で示される化合物の窒素原子 力 酸化されたものを表す。
[プロドラッグ]
一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等によ る反応により一般式 (I)で示される化合物に変換される化合物を!ヽぅ。一般式 (I)で示 される化合物のプロドラッグとしては、例えば一般式 (I)で示される化合物がアミノ基 を有する場合、そのアミノ基がァシル化、アルキル化、リン酸ィ匕されたィ匕合物（例えば 、一般式 (I)で示される化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチル ァミノカルボ-ル化、（5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ジォキソレンー4 ィル)メトキ シカルボ-ル化、テトラヒドロフラ-ル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル ィ匕、ァセトキシメチル化、 tert ブチル化された化合物等）；一般式 (I)で示される化 合物が水酸基を有する場合、その水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸 ィ匕された化合物 (例えば、一般式 (I)で示される化合物の水酸基がァセチル化、パル ミトィル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ-ル化、フマリル化、ァラニル化、ジ メチルァミノメチルカルボ二ルイ匕されたィ匕合物等）；一般式 (I)で示される化合物が力 ルポキシ基を有する場合、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（ 例えば、一般式 (I)で示される化合物のカルボキシ基がェチルエステル化、フエニル エステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイ ルォキシメチルエステル化、エトキシカルボ-ルォキシェチルエステル化、フタリジル エステル化、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メチルエステ ル化、シクロへキシルォキシカルボ-ルェチルエステル化、メチルアミド化された化合 物等)等が挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造すること ができる。また、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物 のいずれであってもよい。また、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは、廣川 書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷「分子設計」 163〜198頁に記載されているよう な、生理的条件で一般式 (I)で示される化合物に変化するものであってもよい。さら に、一般式 (I)で示される化合物は同位元素 (例えば3 H、 "C、 35S、 1251等)等で標識 されていてもよい。
[0153] [毒性]
一般式 (I)で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラ ッグ (以下、本発明化合物と略記することがある。）の毒性は非常に低いものであり、 医薬として使用するために十分安全である。
[0154] [医薬品への適用]
本発明化合物は、 N型カルシウムチャネルの阻害作用を有するため、 N型カルシゥ ムチャネル介在性疾患、例えば疼痛 (例えば、急性痛、慢性痛、術後痛、癌性疼痛、 神経痛、感染性疼痛等)、脳梗塞、一過性脳虚血発作、心臓手術後の脳脊髄障害、 脊髄血管障害、ストレス性高血圧、神経症、てんかん、喘息、頻尿、眼疾患 (例えば、 緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、網膜血管閉塞症等)等の予防および Zまた は治療剤として有用である。
[0155] 本発明化合物は、 1)本発明化合物の予防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強、 2)本発明化合物の動態'吸収改善、投与量の低減、および Zまたは 3)本発明化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として 投与してちょい。
[0156] 本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の 形態で投与してもよぐまた別々の製剤にして投与する形態をとつてもよい。この別々 の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。ま た、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよ いし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与しても力まわず、それぞれ の投与方法は同じでも異なって 、てもよ 、。
[0157] 該他の薬剤は、低分子化合物であってもよぐまた高分子の蛋白、ポリペプチド、ポ リヌクレオチド（DNA、 RNA、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、または ワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準 として適宜選択することができる。また、本発明化合物と他の薬剤の配合比は、投与 対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせ等によ り適宜選択することができる。例えば、本発明化合物 1質量部に対し、他の薬剤を 0.0 1〜100質量部用いればよい。他の薬剤は以下に示す同種群および異種群から任意 に選択される 1種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。
[0158] 上記併用剤により、予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定されず
、本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強する疾 患であればよい。
例えば、本発明化合物の疼痛に対する効果に対して補完および Zまたは増強する ための他の薬剤としては、例えば、麻薬性または非麻薬性鎮痛薬、非ステロイド系抗 炎症薬、解熱鎮痛薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病 薬、副腎皮質ホルモン、抗ヒスタミン薬、局所麻酔薬、 NMDA拮抗薬、片頭痛治療 薬、有痛性糖尿病性神経障害治療薬、カルシウムチャネル調節薬、鎮痛補助薬等 が挙げられる。
[0159] 例えば、本発明化合物の脳梗塞に対する効果に対して補完および Zまたは増強 するための他の薬剤としては、例えば、抗てんかん薬、アセチルコリンエステラーゼ阻 害薬、神経栄養因子、アルドース還元酵素阻害薬、抗血栓薬、経口抗凝固薬、合成 抗トロンビン薬、抗血小板薬、血栓溶解薬、ファクター Xa阻害薬、ファクター Vila阻害 薬、脳循環代謝改善薬、抗酸化薬、グリセリン製剤、 βセクレターゼ阻害薬、 βアミ口 イド蛋白凝集阻害作用薬、脳機能賦活薬、ドーパミン受容体作動薬、モノアミン酸ィ匕 酵素 (ΜΑΟ)阻害薬、抗コリン薬、 COMT阻害薬、筋萎縮性側索硬化症治療薬、ス タチン系高脂血症治療薬、フイブラート系高脂血症治療薬、アポトーシス阻害薬、神 経分化'再生促進薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、性ホルモンまたはその 誘導体、ニコチン受容体調節薬、 Ύセクレターゼ阻害作用薬、 アミロイドワクチン、 βアミロイド分解酵素、スクワレン合成酵阻害薬、痴呆の進行に伴う異常行動や徘徊 等の治療薬、降圧薬、糖尿病治療薬、抗うつ薬、抗不安薬、疾患修飾性抗リウマチ 薬、抗サイト力イン薬、副甲状腺ホルモン (ΡΤΗ)等が挙げられる。
[0160] 例えば、本発明化合物の頻尿に対する予防および Ζまたは治療効果の補完およ び Ζまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、抗コリン薬、三環系抗うつ薬、 aェ作動薬、 aェ拮抗薬、 GABA作動薬、抗利尿薬、抗男性ホルモン、黄体ホルモン 、 P2X拮抗薬、 LPA、 EP拮抗薬、カプサイシン（レシ-フェラトキシン）、 5 α レダ
3
クターゼ阻害薬、 5— ΗΤ再取込み阻害薬、 5— ΗΤ 拮抗薬、 ACh拮抗薬、 Hプロ
1A 1 ッカー、カリウムチャネル調節薬、ムスカリン (Ml)作動薬、ムスカリン (M、 M )拮抗
1 3 薬、ノルェピネフリン再取込み阻害薬、ニューロキニン（NK、 NK、 NK )拮抗薬、
1 2 3
IX作動薬、 σ作動薬、カスパーゼ阻害薬、バソプレシン V作動薬、 β 作動薬、ドパ
2 3
ミン再取込み阻害薬などが挙げられる。
[0161] 有痛性糖尿病性神経障害治療薬としては、例えば、塩酸メキシレチン等が挙げら れる。
鎮痛補助薬としては、例えば、癌の骨転移について用いられるビスホスホネート類 等が挙げられる。例えば、アレンドロネート、リセドロネート、ミノドロン酸、インカドロネ ート、クロドロネート、チノレドロネート、ェチドロネート、イノくンドロネート、ピリドロネート 、 ノ ミドロネート、ゾレドロネート、オルパドロネート、 ネリドロネート等が挙げられる。 カルシウムチャネル調節薬としては、例えば、ガバペンチン、テクノタイド、トレギロバ リンなどが挙げられる。
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬としては、例えば、塩酸ドネべジル、 TAK—14 7、リバスチグミン、ガランタミン等が挙げられる。
神経栄養因子としては、例えば、 ABS— 205等が挙げられる。
[0162] 抗血栓薬としては、例えば、 t ΡΑ、へパリン等が挙げられる。
経口抗凝固薬としては、例えば、ヮーフアリン等が挙げられる。
合成抗トロンビン薬としては、例えば、メシル酸ガべキサート、メシル酸ナファモスタ ット、アルガトロバン等が挙げられる。
抗血小板薬としては、例えば、アスピリン、ジピリダモール、塩酸チクロビジン、ベラ プロストナトリウム、シロスタゾール、ォザダレルナトリウム等が挙げられる。
血栓溶解薬としては、例えば、ゥロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ等が挙 げられる。
脳循環代謝改善薬としては、例えば、イデべノン、ホバンテン酸カルシウム、塩酸ァ マンタジン、塩酸メクロフエノキサート、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸ピリチォ キシン、 γ—ァミノ酪酸、塩酸ビフエメラン、マレイン酸リスリド、塩酸インデロキサジン 、 -セルゴリン、プロペントフイリン等が挙げられる。
抗酸ィ匕薬としては、例えば、エダラボン等が挙げられる。
グリセリン製剤としては、例えば、グリセオール等が挙げられる。
[0163] βセクレターゼ阻害薬として、は例えば、 6- (4—ビフエ-リル)メトキシ一 2— [2—
(Ν, Ν ジメチルァミノ）ェチル]テトラリン、 6— (4—ビフエ-リル)メトキシ— 2— (Ν, Ν ジメチルァミノ）メチルテトラリン、 6— (4—ビフエ-リル)メトキシ一 2— (Ν, Ν ジ プロピルァミノ）メチルテトラリン、 2— (Ν, Ν ジメチルァミノ）メチル—6— (4，—メトキ シビフエ-ル一 4—ィル)メトキシテトラリン、 6— (4 ビフエ-リル)メトキシ一 2— [2— (Ν, Ν ジェチルァミノ）ェチル]テトラリン、 2— [2— (Ν, Ν ジメチルァミノ）ェチル ]— 6— (4，一メチルビフエ-ル一 4—ィル)メトキシテトラリン、 2— [2— (Ν, Ν—ジメ チルァミノ）ェチル ]—6— (4'—メトキシビフエ-ルー 4—ィル)メトキシテトラリン、 6— (2' , 4，—ジメトキシビフエ-ル— 4—ィル)メトキシ— 2— [2— (Ν, Ν ジメチルアミ ノ）ェチル]テトラリン、 6—[4ー（1, 3 ベンゾジォキソールー 5 ィル）フエ-ル]メト キシ— 2— [2— (Ν, Ν ジメチルァミノ）ェチル]テトラリン、 6— (3，， 4，—ジメトキシ ビフエ-ル— 4—ィル)メトキシ— 2— [2— (Ν, Ν ジメチルァミノ）ェチル]テトラリン、 その光学活性体、その塩およびその水和物、 ΟΜ99— 2 (WO01/00663)等が挙げら れる。
[0164] βアミロイド蛋白凝集阻害作用薬としては、例えば、 PTI-00703, ALZHEMED (NC- 531)、 ΡΡΙ- 368 (特表平 11- 514333)、 ΡΡΙ- 558 (特表 2001- 500852)、 SKF- 74652 (Bioc hem. J., 340 (1)卷， 283-289, 1999年）等が挙げられる。
脳機能賦活薬としては、例えば、ァ-ラセタム、 -セルゴリン等が挙げられる。
ドーノ ミン受容体作動薬としては、例えば、 L ドーパ、プロモクリブチン、パーゴラ イド、タリぺキソール、プラミぺキソール、力べルゴリン、ァマンタジン等が挙げられる。 モノアミン酸ィ匕酵素（MAO)阻害薬としては、例えば、サフラジン、デプレ-ル、セ ルジリン（セレギリン）、レマセミド、リルゾール等が挙げられる。
[0165] 抗コリン薬としては、例えば、塩酸ォキシブチュン、塩化べタネコール、塩酸プロピ ベリン、臭化プロパンテリン、臭ィ匕メチルべナクチジゥム、臭化ブチルスコポラミン、酒 石酸トルテロジン、塩化トロスピウム、 Z- 338、 UK- 112166- 04、 KRP- 197 (ONO- 8025)
、ダリフエナシン、 YM-905、トリへキシフエ-ジル、ビペリデン等が挙げられる。
COMT阻害薬としては、例えば、ェンタカポン等が挙げられる。
筋萎縮性側索硬化症治療薬としては、例えば、リルゾール等が挙げられる。
スタチン系高脂血症治療薬としては、例えば、プラバスタチンナトリウム、アト口バス タチン、シンパスタチン、ロスパスタチン等が挙げられる。
フイブラート系高脂血症治療薬としては、例えば、クロフイブラート等が挙げられる。 アポトーシス阻害薬としては、例えば、 CPI-1189、 IDN-6556、 CEP-1347等が挙げら れる。
神経分化'再生促進薬としては、例えば、レテプリニム、キサリブローデン (SR-5774 6-A)、 SB-216763等が挙げられる。
ステロイド薬としては、例えば、デキサメサゾン、へキセストロール、酢酸コルチゾン 等が挙げられる。
性ホルモンまたはその誘導体としては、例えば、プロゲステロン、エストラジオール、 安息香酸エストラジオール等が挙げられる。
a 作動薬としては、例えば、 SL-251039,塩酸ミドドリン、 ABT-866等が挙げられる a 拮抗薬としては、例えば、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、ゥラピジル、塩酸タ ムス口シン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン、インドラミン、ナフトビジル、塩酸 アルフゾシン等が挙げられる。
5 α—レダクターゼ阻害薬としては、例えば、フィナステリド、 GI-998745等が挙げら れる。
5— ΗΤ再取込み阻害薬としては、例えば、塩酸デュロキセチン等が挙げられる。 5 -ΗΤ 拮抗薬としては、例えば、 REC-15-3079等が挙げられる。
1A
ACh拮抗薬としては、例えば、ォキシプチニン等が挙げられる。
Hブロッカーとしては、例えば、テカステミゾール、塩酸レボカバスチン、ァステミゾ ール、ノルァステミゾール、ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフエ-ラミン等が挙げ られる。 [0167] カリウムチャネル調節薬としては、例えば、 NS-4591, ABT-598、 AZD-0947、 NS-8、 YM-934、 ZD-6169、 WAY-151616、 A-278637等が挙げられる。
ムスカリン (M^作動薬としては例えば、マレイン酸アルバメリン、フエソテロジン等が 挙げられる。
ムスカリン（M、 M )拮抗薬としては、例えば、 YM905、 KRP-197, ONO-8025、バミ
1 3
力ミド、酒石酸トルテロジン、塩化トロスピウム、 J-104135、コハク酸ソリフエナシン、ダリ フエナシン、 YM-35636, UFA-0272等が挙げられる。
ノルェピネフリン再取込み阻害薬としては、例えば、 S—ジデスメチルシブトラミン等 が挙げられる。
ニューロキュン（NK、 NK、 NK )拮抗薬としては、例えば、 TAK-637, SSR-24060
1 2 3
0、 AZD-5106、タルネタント等が挙げられる。
バソプレシン V作動薬としては、例えば、 OPC-51803、 WAY-141608、 FE-106483
2
、 VNA-932等が挙げられる。
β 作動薬としては、例えば、 KUC-7483等が挙げられる。
3
ドパミン再取込み阻害薬としては、例えば、 S—ジデスメチルシブトラミン等が挙げら れる。
[0168] また、本発明化合物の予防および Ζまたは治療効果を補完および Ζまたは増強す る他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだ けでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成 物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の 形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、 通常、成人一人当たり、一回につき、 100 /^から10001118の範囲でー日ー回カも数 回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、 50 /z gから 500mgの範 囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日 1時間から 24時間の範囲で 静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より 少な 、量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与が必要な場合もある。
[0169] 本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成 物を投与する際には、例えば経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および 非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。 経口投与のための内服用固形剤には、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆 粒剤等が挙げられる。カプセル剤には、例えばノヽードカプセルおよびソフトカプセル 等が挙げられる。
[0170] このような内服用固形剤においては、例えば 1種以上の活性物質はそのまま力、ま たは賦形剤（例えば、ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セルロース、デン プン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケ ィ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等） 、滑沢剤 (例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤 (例えば、ダル タミン酸、ァスパラギン酸等)等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。ま た、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロー ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また 2 以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセル も包含される。
[0171] 経口投与のための内服用液剤には、例えば薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳 剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含まれる。このような液剤においては、 1種以上の 活性物質が、一般的に用いられる希釈剤 (例えば、精製水、エタノールまたはそれら の混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、 乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
[0172] 非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿 布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤およ び点鼻剤等が含まれる。これらは 1種以上の活性物質を含み、公知の方法または通 常使用されている処方により調製される。
[0173] 軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、 1種以上 の活性物質を基剤に混和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは 通常使用されているもの力 選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エス テル (例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、ァ ジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステ ル、ォレイン酸エステル等）、ロウ類 (例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活 性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコ ール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリ コン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類 (例えば、親水ワセリン、白 色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類 (例えば、エチレングリコー ノレ、ジエチレングリコーノレ、プロピレングリコーノレ、ポリエチレングリコーノレ、マクロゴー ル等）、植物油（ヒマシ油、ォリーブ油、ごま油、テレビン油等）、動物油（例えば、ミン ク油、卵黄油、スクヮラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれ る 1種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着 香剤等を含んでいてもよい。
[0174] ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、 1種以上 の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用され ているもの力も選ばれる。例えば、低級アルコール（例えば、エタノール、イソプロピル アルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセ ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ェチルセルロース等）、中和剤（例えば、トリ エタノールァミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば、モノステアリン 酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれる
1種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいて ちょい。
[0175] クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、 1種以 上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知ある いは通常使用されているものカゝら選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アル コール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、 1, 3—ブチレ ングリコール等）、高級アルコール（例えば、 2—へキシルデカノール、セタノール等）
、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、 水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれる 1種以上を混合して用いられる。さらに
、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0176] 湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、 1種以上 の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿 布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（例え ば、ポリアクリル酸、ポリビュルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセ ルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤 ( 例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤 、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれる 1種以上を混合して用いられる。さらに、 保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0177] 貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、 1種以上 の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基 剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油 脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤力 選ばれる 1種以上を混合して用い られる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0178] リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、 1種 以上の活性物を水、アルコール (例えば、エタノール、ポリエチレングリコール等）、高 級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれる 1種以上に溶解、 懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでい てもよい。
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸 水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩ィ匕ナトリウム、 クェン酸ナトリウムある 、はクェン酸のような等張剤を含有して 、てもよ 、。スプレー剤 の製造方法は、例えば米国特許第 2,868,691号および同第 3,095,355号に詳しく記 載されている。
[0179] 非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶 解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、 1種以上の活性物質 を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水 、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールの ようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用 、られる。さら〖ここの注射剤は
、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 80 (登 録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい 。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌 の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用 蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
[0180] 非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時 溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、 1種以上の活性物質を 溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば滅 菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤 (例えば、植物 油等)等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤 (例えば、塩 化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤 (例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）
、界面活性化剤（例えば、ポリソルベート 80 (商品名）、ステアリン酸ポリオキシル 40、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（例えば、クェン酸ナトリウム、ェデト 酸ナトリウム等）、防腐剤 (例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン等)等を必要に応 じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌する力、無菌操 作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使 用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもで きる。
[0181] 非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用 液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸 濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラべ ン等)、着色剤、緩衝化剤 (例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、等張化剤 ( 例えば、塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カリボキシビュルポリマー 等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
[0182] 吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびその塩等）、結合 剤（例えば、デンプン、デキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖、セルロース等）、着色 剤、防腐剤 (例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン等）、吸収促進剤等を必要に 応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には、通常噴霧器 (例えば、アトマイザ一、ネブライザ一 等)が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には、通常粉末薬剤用吸入投与器が 使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、 1種以上の活性物質を含み、常法に より処方される直腸内投与のための坐剤および睦内投与のためのペッサリー等が含 まれる。
発明の効果
[0183] 本発明化合物は、例えば N型カルシウムチャネルの阻害作用を有することから、 N 型カルシウムチャネル介在性疾患 (例えば、脳梗塞、一過性脳虚血発作、心臓手術 後の脳脊髄障害、脊髄血管障害、ストレス性高血圧、神経症、てんかん、喘息、頻尿 、眼疾患等)の予防および Zまたは治療剤として有用である。また、一般式 (I)で示さ れる本発明化合物は疼痛 (例えば、急性痛、慢性痛、術後痛、癌性疼痛、神経痛、 感染性疼痛等)の予防および Zまたは治療剤としても有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0184] 以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものでは ない。クロマトグラフィーによる分離の箇所、 TLCに示されているカツコ内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。 TLCに用いたアン モ-ァ水は 28%アンモニア水を用いた。 NMRの箇所に示されて!/、るカツコ内の溶媒は 、測定に使用した溶媒を示している。 MSは、 ESI (エレクトロンスプレーイオン)法を用 い、陽イオン (pos.)のみの検出を行った。
[0185] 本明細書中に用いたィ匕合物名は、一般的に IUPACの規則に準じて命名を行うコン ピュータプログラム、 ACD/Name (登録商標、 Advanced Chemistry Development Inc. 社製)を用いるカゝ、または、 IUPAC命名法に準じて命名したものである。 なお、 HPLC条件は、以下の通りである。
条件 (分析）
使用機器: Waters LC/MS、
カラム： Xterra™ MS C 5 ^ m, 4.6 X 50 mm I.D.
18
流速： 3mL/min、
溶媒: A液: 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液、
B液： 0.1 %トリフルォロ酢酸 ァセトニトリル溶液。
[表 8]
Time (ram) A液 B液
0 95 5
0.5 95 5
3 0 100
3.5 0 100
3.51 95 5
5 95 5 end
[0186] 実施例 1 : 4—メトキシ— N フエ-ルベンゼンスルホンアミド
アルゴン雰囲気下、ァ-リン（1.33mL)のピリジン（20 mL)溶液に氷冷下 p—メトキシ ベンゼンスルホユルクロリド (3.0 g)を数回に分けてカロえ、混合物を 40分間撹拌した。 反応混合物に tert ブチルメチルエーテルをカ卩え、有機層を 1N塩酸、水および飽 和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮して、下記物性値を有 する標題ィ匕合物 (3.84g)を得た。残渣をそのまま次の反応に使用した。
TLC:Rf 0.53 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)。
[0187] 実施例 2 : N—イソブチルー 4ーメトキシ—N—フエ-ルベンゼンスルホンアミド
アルゴン雰囲気下、実施例 1で製造したィ匕合物（300mg)の N, N ジメチルホル ムアミド（lmL)溶液にヨウ化イソブチル（0.197mL)および炭酸セシウム（l.l lg)をカロ えて 80°Cで終夜撹拌した。反応混合物に tert ブチルメチルエーテルおよび水を加 え、抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性 値を有する標題化合物物（289mg)を得た。
TLC:Rf 0.38 (n キサン：酢酸ェチル = 3 : 1)。
[0188] 実施例 3 :4 ヒドロキシ—N—イソブチルー N—フエ-ルベンゼンスルホンアミド アルゴン雰囲気下、実施例 2で製造したィ匕合物（289mg)の 2, 4, 6 トリメチルピリ ジン (2.9mL)溶液にヨウ化リチウム (458mg)を加え、混合物を 180°Cで 11時間撹拌 した。反応混合物に tert ブチルメチルエーテルを加え、 5N塩酸、水および飽和食 塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（245mg)を得た。 TLC:Rf 0.32 (n キサン：酢酸ェチル = 2 : 1)。
[0189] 実施例 4 :4一（2 ブロモエトキシ） N イソブチルー N フエ-ルベンゼンスルホ ンアミド
アルゴン雰囲気下、実施例 3で製造したィ匕合物（244mg)の N, N ジメチルホル ムアミド（ lmL)溶液にジブロモェタン（ 1.38mL)および炭酸セシウム（ 1.56g)をカロえ て 100°Cで 4時間撹拌した。反応混合物に水を加えて抽出し、有機層を水および飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（253mg)を得た。 TLC:Rf 0.50 (n キサン：酢酸ェチル = 2： 1)
[0190] 実施例 5 :4— [2 （ジェチルァミノ）エトキシ]—N—イソブチルー N—フエ-ルペン ゼンスノレホンアミド
[化 88]
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アルゴン雰囲気下、実施例 4で製造した化合物（253mg)のジォキサン (0.6mL)溶 液にジェチルァミン（0.38mL)を加えて、混合物をマイクロウェーブ反応装置（300W 150°C)で 15分間反応に付した。反応混合物に tert—ブチルメチルエーテルおよ び 2N塩酸をカ卩え、抽出した。水層に 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物 (212mg)を得た。
TLC:Rf 0.55 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
1H-NMR (CDC1 ) : δ 0.90 (d, 6H), 1.07 (t, 6H), 1.44-1.65 (m, 1H), 2.64 (q, 4H), 2.
3
88 (t, 2H), 3.29 (d, 2H), 4.08 (t, 2H), 6.90 (d, 2H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.21-7.33 ( m, 3H), 7.46 (d, 2H)。
[0191] 実施例 5 (1)〜実施例 5 (100)
実施例 4で製造したィ匕合物の代わりに相当するハライド化合物を用いて、実施例 5 と同様の操作により、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することに より、以下の化合物を得た。
[0192] 実施例 5 (1) :4— {2— [3 （ジェチルァミノ） 1 ピロリジ -ル]エトキシ } N ェ チルー N—フエ-ルベンゼンスルホンアミド '二塩酸塩
TLC:Rf 0.47 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
'H-NMR (CDC1 ) : δ 1.07 (t, 3H), 1.32—1.52 (m, 6H), 2.53—2.83 (m, 2H), 3.04—3.46
3
(m, 5H), 3.59 (q, 2H), 3.73—3.94 (m, 3H), 3.94-4.19 (m, 2H), 4.22-4.55 (m, 3H), 6 .94-7.12 (m, 4H), 7.27-7.38 (m, 3H), 7.49-7.63 (m, 2H)。
[0193] 実施例 5 (2) :4- [2- (ジェチルァミノ）エトキシ]—N ェチルー N—フエ-ルペン ゼンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.49 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
1H-NMR (CDC1 ) : δ 1.07 (t, 3H), 1.41—1.53 (m, 6H), 3.18—3.37 (m, 4H), 3.43—3.53
3
(m, 2H), 3.59 (q, 2H), 4.57-4.69 (m, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.01—7.09 (m, 2H), 7.29-7. 39 (m, 3H), 7.53 (d, 2H)。
[0194] 実施例 5 (3) :4— {2— [3 （ジェチルァミノ） 1 ピロリジ -ル]エトキシ }—N フ ェ-ル N プロピルベンゼンスルホンアミド ·二塩酸塩
TLC:Rf 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
1H-NMR (CDC1 ) : δ 0.90 (t, 3H), 1.33—1.52 (m, 8H), 2.56—2.84 (m, 2H), 3.02—3.53
3
(m, 7H), 3.73-3.94 (m, 3H), 4.02-4.14 (m, 2H), 4.24-4.55 (m, 3H), 6.95-7.11 (m, 4H), 7.26-7.39 (m, 3H), 7.54 (d, 2H)。 [0195] 実施例 5 (4)： N—ブチルー 4 {2—[3 （ジェチルァミノ） 1 ピロリジ -ル]ェトキ シ}—N フエ二ノレベンゼンスノレホンアミド '二塩酸塩
TLC:Rf 0.50 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
1H-NMR (CDC1 ) : δ 0.86 (t, 3H), 1.28—1.55 (m, 10H), 2.59—2.84 (m, 2H), 2.94—4.3
3
6 (m, 13H), 4.44-4.59 (m, 2H), 6.93-7.11 (m, 4H), 7.28-7.39 (m, 3H), 7.46-7.60 (m , 2H)。
[0196] 実施例 5 (5)： N—べンジルー 4 {2—[3 （ジェチルァミノ） 1 ピロリジ -ル]エト キシ }—N—フエ二ノレベンゼンスノレホンアミド
TLC:Rf 0.49 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
'H-NMR (CDCl ) : δ 1.03 (t, 6H), 1.70—1.85 (m, IH), 1.94—2.11 (m, IH), 2.43-2.71
3
(m, 6H), 2.78-3.04 (m, 4H), 3.29—3.46 (m, IH), 4.14 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.91—7. 02 (m, 4H), 7.14-7.24 (m, 8H), 7.52-7.61 (m, 2H)。
[0197] 実施例 5 (6)： N—べンジルー 4 [2 （ジェチルァミノ）エトキシ]—N—フエ-ルべ ンゼンスノレホンアミド
TLC:Rf 0.50 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
'H-NMR (CDCl ) : δ 1.09 (t, 6H), 2.66 (q, 4H), 2.90 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.71 (s,
3
2H), 6.91-7.01 (m, 4H), 7.15-7.24 (m, 8H), 7.53-7.60 (m, 2H)。
[0198] 実施例 5 (7) :4— [2- (ジェチルァミノ）エトキシ]—N—フエ-ルー N—プロピルベン ゼンスノレホンアミド
TLC:Rf 0.47 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
1H-NMR (CDC1 ) : δ 0.89 (t, 3H), 1.07 (t, 6H), 1.35—1.50 (m, 2H), 2.64 (q, 4H), 2.
3
88 (t, 2H), 3.44-3.52 (m, 2H), 4.08 (t, 2H), 6.87—6.94 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 3H), 7.46-7.53 (m, 2H)。
[0199] 実施例 5 (8)： N—ブチル—4— [2— (ジェチルァミノ）エトキシ]—N—フエ-ルペン ゼンスノレホンアミド
TLC:Rf 0.48 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
'H-NMR (CDCl ) : δ 0.81-0.89 (m, 3H), 1.07 (t, 6H), 1.26—1.44 (m, 4H), 2.64 (q, 4
3
H), 2.88 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 4.05—4.11 (m, 2H), 6.87—6.94 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.46-7.52 (m, 2H)。
[0200] 実施例 5 (9) :4— {2— [3 （ジェチルァミノ） 1 ピロリジ -ル]エトキシ }—N, N— ジェチルベンゼンスルホンアミド.二塩酸塩
TLC:Rf 0.60 (クロ口ホルム：メタノール = 3 : 1)；
1H-NMR (CDC1 ) : δ 1.13 (t, 6H), 1.42 (q, 6H), 2.58—2.92 (m, 2H), 2.97—3.18 (m, 2
3
H), 3.22 (q, 4H), 3.26—3.46 (m, 2H), 3.66—3.78 (m, 2H), 3.79—3.95 (m, 2H), 3.97-4. 10 (m, 1H), 4.09-4.33 (m, 2H), 4.51 (t, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 12.87 (s, 1 H), 13.27 (s, 1H)。
[0201] 実施例 5 (10) :4— [2- (ジェチルァミノ）エトキシ]—N, N ジェチルベンゼンスル ホンアミド '塩酸塩
TLC:Rf 0.47 (クロ口ホルム：メタノール = 5 : 1)；
'H-NMR (CDC1 ) : δ 1.13 (t, 6H), 1.47 (t, 6H), 3.14-3.38 (m, 4H), 3.23 (q, 4H), 3.
3
40-3.52 (m, 2H), 4.61-4.70 (m, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 12.65 (s, 1H)。
[0202] 実施例 5 (11)： N—シクロへキシルー 4 {2— [3 （ジェチルァミノ） 1 ピロリジ- ル]エトキシ } -N-ェチルベンゼンスルホンアミド ·二塩酸塩
TLC:Rf 0.24 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
'H-NMR (CDC1 ) : δ 0.91-1.12 (m, 2H), 1.16—1.50 (m, 12H), 1.55—1.66 (m, 3H), 1.
3
70-1.83 (m, 2H), 2.57-2.86 (m, 2H), 2.97-3.45 (m, 6H), 3.54—3.93 (m, 5H), 4.00—4. 35 (m, 3H), 4.42-4.57 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.77 (d, 2H)。
[0203] 実施例 5 (12)： N—シクロへキシルー 4 [2 （ジェチルァミノ）エトキシ]—N ェチ ルベンゼンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.37 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
1H-NMR (CDC1 ) : δ 0.93-1.13 (m, 2H), 1.16—1.68 (m, 15H), 1.73—1.82 (m, 2H), 3.
3
14-3.37 (m, 6H), 3.40—3.53 (m, 2H), 3.53—3.71 (m, 1H), 4.54-4.75 (m, 2H), 6.86—7. 06 (m, 2H), 7.69-7.88 (m, 2H)。
[0204] 実施例 5 (13)： N—（4 {2— [3 （ジェチルァミノ） 1 ピロリジ -ル]エトキシ }フ ェニノレ） N ェチノレベンゼンスノレホンアミド
TLC:Rf 0.35 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)； '{ΗΖ 'Ρ) ΐ6·9 '{ΗΖ ' ) ZVf ΗΖ ' ) OS'S '(Ηΐ 'ω) ζ¥ζ-6Ζτ '{ΗΖ 'ω) SO'S— 68 '{HZ
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90C8T0/S00Zdf/X3d 86 176S8C0/900Z OAV 20 V), 431 (M + H)+。
[0241] 実施例 5 (50)： N—ブチルー 4 [2— (3, 5 ジメチルー 1ーピベリジ-ル）エトキシ]
—N—フエ-ルベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3.75分；MS(LC-MS, ESI,
Pos. 20 V), 445 (M + H)+。
[0242] 実施例 5 (51) :ェチル 1 [2— (4— { [ブチル（フエ-ル）ァミノ]スルホ-ル }フエノ キシ）ェチル ]ー4ーピペリジンカルボキシラート HPMC保持時間： 3.68分； MS(LC-
MS, ESI, Pos. 20 V), 489 (M + H)+。
[0243] 実施例 5 (52)： N—ブチルー 4 [2—（4ーメチルー 1ーピベリジ-ル）エトキシ]—N フエ-ルベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3.68分； MS(LC- MS, ESI, Pos.
20 V), 431 (M + H)+。
[0244] 実施例 5 (53) :4— [2—（4一べンジルー 1ーピベリジ-ル）エトキシ]—N ブチルー
N フエ-ルベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3.89分； MS(LC- MS, ESI, P os. 20 V), 507 (M + H)+。
[0245] 実施例 5 (54)： N—ブチル 4— (2—ォクタヒドロ一 1 (2H)—キノリニルエトキシ）
N フエ-ルベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3.80分； MS(LC- MS, ESI, P os. 20 V), 471 (M + H)+。
[0246] 実施例 5 (55) :4— [2—（1 ァゼパ -ル）エトキシ] N ブチルー N—フエ-ルべ ンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3.66分； MS(LC- MS, ESI, Pos. 20 V), 431 (
M + H)+。
[0247] 実施例 5 (56)： N—ブチル 4— (2—ォクタヒドロ一 2 (1H)—イソキノリニルエトキシ )—N フエ-ルベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3.81分； MS(LC- MS, ESI , Pos. 20 V), 471 (Μ + Η)+。
[0248] 実施例 5 ( 57) : Ν ブチル Ν フエ-ル 4 {2— [ (2S)— 2—（1 ピロリジ -ル メチル）—1—ピロリジ -ル]エトキシ }ベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3.40 分； MS(LC- MS, ESI, Pos. 20 V), 486 (M + H)+。
[0249] 実施例 5 (58)： N—ブチルー 4 [2—（4 {3— [1一（2 ヒドロキシェチル） 4 ピベリジ-ル]プロピル } - 1—ピベリジ-ル）エトキシ]—N フエ-ルベンゼンスルホ ンアミド HPMC保持時間： 3.46分； MS(LC- MS, ESI, Pos. 20 V), 586 (M + H)+。 [0250] 実施例 5 (59)： N—{ 1— [2—（4 { [ブチル（フエ-ル）ァミノ]スルホ-ル }フエノキシ
)ェチル ]—3 ピロリジ- ェチルァセトアミド HPMC保持時間： 3.63分； M
S(LC-MS, ESI, Pos. 20 V), 488 (M + H)+。
[0251] 実施例 5 (60) :tert ブチル 1 [2—（4 { [プチル（フエ-ル）ァミノ]スルホ-ル } フエノキシ）ェチル ]—3 ピロリジ-ルカルバメート HPMC保持時間： 3.76分； MS(L
C-MS, ESI, Pos. 20 V), 518 (M + H)+。
[0252] 実施例 5 (61)： N—ブチルー 4 [2—（4ーェチルー 1ーピぺラジュル）エトキシ]
N フエ-ルベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3.41分； MS(LC- MS, ESI, P os. 20 V), 446 (M + H)+。
[0253] 実施例 5 (62)： N—ブチルー 4 {2—[4一（4ーヒドロキシフエ-ル） 1ーピペラジ
-ル]エトキシ } N フエニルベンゼンスルホンアミド
HPMC保持時間： 3.63分； MS(LC- MS, ESI, Pos. 20 V), 510 (M + H)+。
[0254] 実施例 5 (63) :4—{2—[4一（4 ブロモフエ-ル）ー4ーヒドロキシ 1ーピベリジ- ル]エトキシ }—N ブチルー N—フエ-ルベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間：
3.81分； MS(LC— MS, ESI, Pos. 20 V), 589 (M + 2 + H)+。
[0255] 実施例5 (64) :4—{2—[ (4&!^, 8aS)—ォクタヒドロー 2 (1H)—イソキノリニル]エト キシ }—N ブチル N フエ-ルベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3.82分
； MS(LC— MS, ESI, Pos. 20 V), 471 (M + H)+。
[0256] 実施例5 (65) :4—{2—[ (4&3, 8aS)—ォクタヒドロー 2 (1H) イソキノリニル]エト キシ }—N ブチル N フエ-ルベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3.80分
； MS(LC— MS, ESI, Pos. 20 V), 471 (M + H)+。
[0257] 実施例 5 (66) :tert ブチル （3S)— 1 [2—（4 { [プチル（フエ-ル）ァミノ]スル ホ-ル }フエノキシ）ェチル ]—3—ピロリジ-ルカルバメート HPMC保持時間： 3.74 分；（LC- MS, ESI, Pos. 20 V), 518 (M + H)+。
[0258] 実施例 5 (67)： N—ブチル 4— {2— [ (3R)—3— (ジメチルァミノ）— 1—ピロリジ- ル]エトキシ }—N—フエ-ルベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3.38分； MS(L
C-MS, ESI, Pos. 20 V), 446 (M + H)+。
[0259] 実施例 5 (68) :?^—ブチルー4 {2—[ (33)—3 （ジメチルァミノ） 1 ピロリジ- ル]エトキシ } N フエ-ルベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3.36分； MS(L
C-MS, ESI, Pos. 20 V), 446 (M + H)+。
[0260] 実施例 5 (69) :tert ブチル 1 [2—（4 { [プチル（フエ-ル）ァミノ]スルホ-ル } フエノキシ）ェチル] 3—ピロリジ -ル (メチル）力ルバメート
HPMC保持時間： 3.85分； MS(LC- MS, ESI, Pos. 20 V), 532 (M + H)+。
[0261] 実施例 5 (70) :N—ブチルー 4 {2— [ (3S)— 3 （ヒドロキシメチル） 3, 4 ジヒ ドロ一 2 ( 1H)—イソキノリニル]エトキシ } N フエ-ルベンゼンスルホンアミド
HPMC保持時間： 3.70分； MS(LC- MS, ESI, Pos. 20 V), 495 (M + H)+。
[0262] 実施例 5 (71)： N—ブチルー 4 {2—[4一（3 ヒドロキシフエ-ル） 1ーピベリジ- ル]エトキシ } N フエ-ルベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3.70分； MS(L
C-MS, ESI, Pos. 20 V), 509 (M + H)+。
[0263] 実施例 5 (72)： N—ブチルー 4 {2—[3 （ジェチルァミノ） 1 ピロリジ -ル]エト キシ }—N フエ-ルベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3.40分； MS(LC- MS
, ESI, Pos. 20 V), 474 (M + H)+。
[0264] 実施例 5 (73)： (2S)—1 [2—（4 { [ブチル（フエニル）ァミノ]スルホ二ル}フエノ キシ）ェチル ]—2 ピロリジンカルボキシアミド HPMC保持時間： 3.58分； MS(LC-
MS, ESI, Pos. 20 V), 446 (M + H)+。
[0265] 実施例 5 (74) :N—ブチルー 4 {2— [4一（2 ォキソ 2, 3 ジヒドロー 1H ベン ズイミダゾールー 1—ィル） 1—ピベリジ-ル]エトキシ }—N—フエ-ルベンゼンスル ホンアミド HPMC保持時間： 3.66分； MS(LC- MS, ESI, Pos. 20 V), 549 (M + H)+。
[0266] 実施例 5 (75)： N—ブチル—4— [2— (3, 6 ジヒドロ 1 (2H)—ピリジ -ル）ェトキ シ]—N—フエ-ルベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3.61分； MS(LC-MS,
ESI, Pos. 20 V), 415 (M + H)+。
[0267] 実施例 5 (76)： N—ブチルー 4 {2—[4一（4 フルオロフェ-ル） 1ーピぺラジュ ル]エトキシ }—N フエ-ルベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3.79分； MS(
LC-MS, ESI, Pos. 20 V), 512 (M + H)+。
[0268] 実施例 5 (77) :ェチル 1 [2— (4 { [ブチル（フエニル）ァミノ]スルホ二ル}フエノ キシ）ェチル ] 2 ピペリジンカルボキシラート HPMC保持時間： 3.73分； MS(LC- MS, ESI, Pos. 20 V), 489 (M + H) 。
[0269] 実施例 5 (78) : 1— [2—（4 { [プチル（フエ-ル）ァミノ]スルホ-ル }フエノキシ）ェ チル] N, N ジェチルー 3—ピぺリジンカルボキシアミド HPMC保持時間： 3.73 分； MS(LC- MS, ESI, Pos. 20 V), 516 (M + H)+。
[0270] 実施例 5 (79) :ェチル 1 [2— (4 { [ブチル（フエニル）ァミノ]スルホ二ル}フエノ キシ）ェチル ] 3 ピペリジンカルボキシラート HPMC保持時間： 3.71分； MS(LC-
MS, ESI, Pos. 20 V), 489 (M + H)+。
[0271] 実施例 5 (80) :4— [2— (1, 4，ービピペリジン 1， 一ィル）エトキシ] N—ブチル
—N フエ-ルベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3.41分； MS(LC- MS, ESI, Pos. 20 V), 500 (M + H)+。
[0272] 実施例 5 (81)： N—ブチルー 4 [2— (2—メチルー 1 ピロリジ -ル）エトキシ]—N
—フエ-ルベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3.61分； MS(LC- MS, ESI, Pos.
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[0273] 実施例 5 (82) :4—（2— {4 [ビス（4 フルオロフェ -ル)メチル ] 1ーピぺラジュ ル}エトキシ）—N ブチルー N—フエ-ルベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間：
3.99分； MS(LC- MS, ESI, Pos. 20 V), 620 (M + H)+。
[0274] 実施例 5 (83)： N—ブチルー 4 {2—[4一（3—メトキシフエ-ル） 1ーピぺラジュ ル]エトキシ }—N フエ-ルベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3.78分； MS(
LC-MS, ESI, Pos. 20 V), 524 (M + H)+。
[0275] 実施例 5 (84) : N ブチル N フエ-ル—4—(2—{4—[ (2E)—3 フエ-ル 2
—プロべ-ル] - 1—ピペラジ-ル }ェトキシ）ベンゼンスルホンアミド HPMC保持時 間： 3.64分； MS(LC- MS, ESI, Pos. 20 V), 534 (M + H)+。
[0276] 実施例 5 (85) : ?^—ブチルー4ー（2—{4 [2—（2—ヒドロキシェトキシ）ェチル]ー1
—ピペラジ-ル }ェトキシ） N—フエ-ルベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3
.38分； MS (LC-MS, ESI, Pos. 20 V), 506 (M + H)+。
[0277] 実施例 5 (86)： tert ブチルー 4 [2—（4 { [プチル（フエ-ル）ァミノ]スルホ-ル } フエノキシ）ェチル ] 1ーピペラジンカルボキシラート HPMC保持時間： 3.75分； M
S(LC-MS, ESI, Pos. 20 V), 518 (M + H)+。 [0278] 実施例 5 (87)： N—ブチル—4— {2— [ (3R)— 3 ヒドロキシ— 1—ピロリジ -ル]エト キシ }—N フエ-ルベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3.50分； MS(LC- MS
, ESI, Pos. 20 V), 419 (M + H)+。
[0279] 実施例 5 (88) :4— [2—（4ーァリル 1ーピぺラジュル）エトキシ]—N ブチルー N
—フエ-ルベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3.43分； MS(LC- MS, ESI, Pos.
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[0280] 実施例 5 (89)： N—ブチルー 4 {2—[4 （ヒドロキシメチル） 1ーピベリジ-ル]ェ トキ フエ-ルベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3.52分； MS(LC- M
S, ESI, Pos. 20 V), 447 (M + H)+。
[0281] 実施例 5 (90) :メチル 1 [2—（4 { [プチル（フエ-ル）ァミノ]スルホ-ル }フエノキ シ）ェチル ]ー4ーピペリジンカルボキシラート HPMC保持時間： 3.63分； MS(LC-M
S, ESI, Pos. 20 V), 475 (M + H)+。
[0282] 実施例 5 (91)： N—ブチルー N—フエ-ルー 4 {2— [4— (2 フエ-ルェチル）
1—ピぺラジュル]エトキシ }ベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3.59分； MS(L
C-MS, ESI, Pos. 20 V), 522 (M + H)+。
[0283] 実施例 5 (92) :?^—ブチルー？^ーフェ-ルー4 {2—[4ー（4ーピリジ-ル）ー1ーピ ペラジ -ル]エトキシ }ベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3.38分； MS(LC- MS
, ESI, Pos. 20 V), 495 (M + H)+。
[0284] 実施例 5 (93) :4— [2—（4一べンジルー 1, 4 ジァゼパン 1 ィル）エトキシ]
N ブチル—N フエ-ルベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3.47分； MS(L
C-MS, ESI, Pos. 20 V), 522 (M + H)+。
[0285] 実施例 5 (94) :N—ブチルー 4 [2—（4 ォキソ 1 フエ-ルー 1, 3, 8 トリアザ スピロ [4. 5]デカ— 8—ィル）エトキシ]—N フエ-ルベンゼンスルホンアミド HPMC 保持時間： 3.73分； MS(LC- MS, ESI, Pos. 20 V), 563 (M + H)+。
[0286] 実施例 5 (95)： N—ブチル—N フエ-ルー 4— [2— (4 フエ-ルー 1—ピベリジ- ル）エトキシ]ベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3.84分； MS(LC- MS, ESI, P os. 20 V), 493 (M + H)+。
[0287] 実施例 5 (96)： N—ブチルー 4 {2— [4— (2 クロロー 6 フルォ口べンジル） 1 , 4 -ジァゼパン一 1—ィノレ]エトキシ } -Ν-フエ二ノレベンゼンスノレホンアミド HPMC 保持時間： 3.52分； MS(LC- MS, ESI, Pos. 20 V), 574 (M + H)+。
[0288] 実施例 5 (97)： N—ブチルー 4 {2—[4一（4 フルォ口べンジル） 1, 4 ジァゼ パン— 1—ィル]エトキシ }—N フエ-ルベンゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3
.50分； MS(LC- MS, ESI, Pos. 20 V), 540 (M + H)+。
[0289] 実施例 5 (98) :N—ブチルー 4 {2— [4— (3 シァノー 2 ピリジ-ル） 1, 4ージ ァゼパン一 1—ィル]エトキシ }—N フエ-ルベンゼンスルホンアミド HPMC保持時 間： 3.73分； MS(LC- MS, ESI, Pos. 20 V),534 (M + H)+。
[0290] 実施例 5 (99)： N—ブチル—4— [2— (ジェチルァミノ）エトキシ]—N フエ-ルペン ゼンスルホンアミド HPMC保持時間： 3.60分； MS(LC- MS, ESI, Pos. 20 V), 405 (M
+ H)+。
[0291] 実施例 5 (100)： N—ブチルー 4— [2—（4 モルホリニル）エトキシ]—N—フエ-ル ベンゼンスノレホンアミド
HPMC保持時間： 3.54分； MS(LC- MS, ESI, Pos. 20 V), 419 (M + H)+。
[0292] 実施例 6 :N, N ジェチルー 2— (4 { [ェチル（フエ-ル）ァミノ]スルホ-ル }フエノ キシ)ァセトアミド
アルゴン雰囲気下、 N -ェチル N フエ-ル— 4—ヒドロキシフエ-ルスルホンァ ミド（70mg)の N, N—ジメチルホルムアミド（0.5ml)溶液に N, N ジェチルクロロア セトアミド（57mg)および炭酸セシウム（328mg)をカ卩えて混合物を 80°Cで 5時間撹 拌した。反応混合物に tert—ブチルメチルエーテルおよび水を加えて抽出した。有機 層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、以下の物性値を有する本発明化 合物（78mg)を得た。
TLC:Rf 0.23 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
1H-NMR (CDC1 ) : δ 1.06 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 3.33—3.47 (m, 4H), 3.5
3
8 (q, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.93-6.99 (m, 2H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7 .53 (d, 2H)。
[0293] 実施例 7 : N ェチルー4ーメトキシー N フエ-ルペンズアミド アルゴン雰囲気下、 N ェチルァ-リン（lg)およびトリェチルァミン（3.5mL)を塩 ィ匕メチレン（30mL)に溶かし氷冷中撹拌下、 4—メトキシ安息香酸クロリド (2.1g)をカロ え、 30分間撹拌した。反応混合物に水を加えて反応を終了し、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を 1N塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 4)で精製し、粗精製物（2.37g)を得た。これをメタノール（20mL)と 2N水酸化ナト リウム水溶液 (4mL)に溶かし、 60°Cで 2時間撹拌後、 tert—ブチルメチルエーテル で抽出した。有機層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して標題ィ匕合物 (2.13g)を得た。
TLC:Rf 0.41 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1)；
'H-NMR (CDC1 ) : δ 1.21 (t, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.97 (q, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.98—7.0
3
8 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 1H), 7.19-7.30 (m, 4H)。
実施例 8 :4— {2— [3 （ジェチルァミノ） 1 ピロリジ -ル]エトキシ } N ェチル -N-フエ-ルペンズアミド
[化 89]
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実施例 7で製造したィ匕合物を用いて実施例 3→実施例 4→実施例 5で示される方法 と同様の操作により、以下の物性値を有する標題化合物を得た。また本化合物に塩 化水素 メタノール溶液を加えた後濃縮し、相当する二塩酸塩を得た。
フリー体： TLC:Rf 0.41 (クロ口ホルム：メタノール = 5 : 1)；
'H-NMR (CDC1 ) : δ 1.00 (t, 6H), 1.21 (t, 3H), 1.64—1.79 (m, 1H), 1.89—2.04 (m, 1
3
H), 2.40 (dd, 1H), 2.48—2.65 (m, 5H), 2.70-2.95 (m, 4H), 3.27—3.38 (m, 1H), 3.97 ( q, 2H), 4.00 (t, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.10-7.18 (m, 1H), 7.19-7.28 (m, 4H)0
二塩酸塩： TLC:Rf 0.41 (クロ口ホルム：メタノール = 5 : 1)；
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90C8T0/S00Zdf/X3d 601· ^6S8C0/900Z OAV TLC:Rf 0.65 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ;
1H-NMR(CDC1 ) : δ 0.86 (t, 3H), 1.06 (t, 6H), 1.24-1.47 (m, 4H), 2.61 (q, 4H), 2.8
3
3 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 7.00-7.11 (m, 4H), 7.13-7.18 (m, IH), 7.22-7. 38 (m, 4H)。
[0334] 実施例 9 (39)： N- (シクロブチルメチル）ー4 [2—（4ーシクロペンチルー 1ーピぺ ラジニル）エトキシ] -N - (4—フルオロフェ -ル）ベンゼンスルホンアミド
TLC:Rf 0.49 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 1.30-1.48 (m, IH), 1.47-1.59 (m, 2H), 1.59-1.74 (m, 6H), 1.74
3
-1.99 (m, 6H), 2.17-2.36 (m, IH), 2.38-2.78 (m, 8H), 2.85 (t, 2H), 3.49 (d, 2H), 4. 14 (t, 2H), 6.86-7.02 (m, 6H), 7.49 (d, 2H)。
[0335] 実施例 9 (40)： N—ブチルー 4— [2—（4ーシクロペンチルー 1ーピぺラジュル）エト キシ] N— (4—フルオロフェ -ル）ベンゼンスルホンアミド
TLC:Rf 0.64 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.86 (t, 3H), 1.20—1.79 (m, 10H), 1.79—1.98 (m, 2H), 2.32-2.7
3
8 (m, 9H), 2.86 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.96—7.04 (m, 4H), 7.48 (d, 2H)0
[0336] 実施例 9 (41) : N, N—ジェチルー N— (2— {4— [ (3 プロピル IH—インドール
- 1—ィル）スルホ -ル]フエノキシ }ェチル）ァミン
TLC:Rf 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
1H-NMR(CDC1 ) : δ 0.96 (t, 3H), 1.02 (t, 6H), 1.59—1.79 (m, 2H), 2.51—2.69 (m, 6
3
H), 2.81 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.16-7.35 (m, 3H), 7.42-7.51 (m, IH), 7.77 (d, 2H), 7.97 (d, 1H)。
[0337] 実施例 9 (42) : N, N—ジェチルー N— (2— {4— [ (3 ェチルー IH—インドールー 1—ィル）スルホ -ル]フエノキシ }ェチル）ァミン
TLC:Rf 0.52 (ジクロロメタン：メタノール = 9 : 1)；
1H-NMR(CDC1 ) : δ 1.03 (t, 6H), 1.30 (t, 3H), 2.54-2.72 (m, 6H), 2.82 (t, 2H), 4.0
3
0 (t, 2H), 6.80-6.90 (m, 2H), 7.16-7.33 (m, 3H), 7.43-7.50 (m, IH), 7.72-7.80 (m, 2H), 7.95 (d, 1H)。 Z 8·ε '{ΗΖ ' ) ZS'Z WZ '(HS '；) SZ'l '(Η9 ') W\ 9 -(OQDWH-^ べ / べ べ
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90C8T0/S00Zdf/X3d ε 176S8C0/900Z OAV 5 (m, IH), 2.52-2.71 (m, 8H), 2.83 (t, 2H), 3.20 (q, 2H), 3.48-3.71 (m, IH), 4.14 (t , 2H), 6.94 (d, 2H), 7.74 (d, 2H)。
[0352] 実施例 9 (57)： N—シクロへキシルー 2— [2 （ジェチルァミノ）エトキシ]—N ェチ ルベンゼンスルホンアミド
TLC:Rf 0.49 (酢酸ェチル：メタノール = 2 : 1)；
NMR(CDCl ) : δ 0.87-1.13 (m, 7H), 1.12-1.47 (m, 7H), 1.53—1.86 (m, 5H), 2.63
3
(q, 4H), 2.93 (t, 2H), 3.36 (q, 2H), 3.60 (tt, IH), 4.14 (t, 2H), 6.94—7.09 (m, 2H), 7.37-7.51 (m, IH), 7.94 (dd, 1H)。
[0353] 実施例 9 (58)： N—シクロへキシルー 3— [2 （ジェチルァミノ）エトキシ]—N ェチ ルベンゼンスルホンアミド
TLC:Rf 0.47 (酢酸ェチル：メタノール = 3 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.84-1.16 (m, 7H), 1.16—1.45 (m, 7H), 1.54—1.84 (m, 5H), 2.64
3
(q, 4H), 2.88 (t, 2H), 3.23 (q, 2H), 3.54-3.75 (m, IH), 4.07 (t, 2H), 7.02-7.11 (m, IH), 7.31-7.49 (m, 3H)。
[0354] 実施例 9 (59)： N—シクロへキシルー N—ェチルー 4 [2 （ェチルァミノ）エトキシ] ベンゼンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.63 (ジクロロメタン：メタノール =4 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.76-1.48 (m, 12H), 1.51—1.67 (m, 2H), 1.65—1.85 (m, 2H), 3.0
3
0-3.36 (m, 6H), 3.50-3.68 (m, IH), 4.13-4.57 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 9.77 (s, 2H)0
[0355] 実施例 9 (60) : 1—（{4 [2 （ジェチルァミノ）エトキシ]フエ二ル}スルホニル） 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 8 キノリノ一ノレ
TLC:Rf 0.56 (ジクロロメタン：メタノール = 9 : 1)；
1H-NMR(CDC1 ) : δ 1.04-1.14 (m, 6H), 1.78—1.88 (m, 2H), 2.57-2.77 (m, 6H), 2.86
3
-2.95 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 2H), 4.08-4.25 (m, 3H), 6.35-6.42 (m, IH), 6.54-6.61 (m, IH), 6.80 (dd, IH), 6.94—7.01 (m, 2H), 7.75-7.83 (m, 2H)。
[0356] 実施例 9 (61)： N—シクロへキシルー N—ェチルー 4一（{ 1 [2—（4 モルホリニル )ェチル]— 4—ピベリジ-ル}ォキシ）ベンゼンスルホンアミド TLC:Rf 0.68 (クロロホノレム：メタノーノレ： 28%アンモニア水 = 10 : 2 : 0.1) ; 1H-NMR(CDC1 )： δ 7.73 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.71 (t, 4H), 3.61 (m
3
, 1H), 3.20 (q, 2H), 2.83-2.73 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 4H), 2.49 (t, 4H), 2.42-2.12 ( m, 2H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2 H), 1.44-1.18 (m, 5H), 1.23 (t, 3H), 1.03 (m, 1H)。
[0357] 実施例 10 : 1, 1—ジメチルェチル （2R)— 2— { [ (4 { [プチル（フエ-ル）ァミノ]ス ルホニル}フエニル）ォキシ]メチル } - 1—ピロリジンカルボキシラート
アルゴン雰囲気下、 N -ブチル— 4—ヒドロキシ -N-フエ-ルベンゼンスルホンァ ミド (実施例 1→実施例 2 (ヨウ化イソブチルの代わりにヨウ化ブチルを用いた)→実施 例 3で示される方法と同様の操作により得た。）（400mg)、トリフエ-ルホスフィン（51 6mg) 1, 1 ジメチルェチル （2R)— 2 (ヒドロキシメチル） 1 ピロリジンカル ボキシラート（395mg)を無水テトラヒドロフラン（5mL)に溶解し氷冷した。そこへジェ チルァゾォジカルボキシラート（2.2Mトルエン溶液、 0.895mL)を滴下し、混合物を室 温で 3時間撹拌した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、水および飽和食塩水で順次 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (n キサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合 物（669mg)を得た。
TLC Rf 0.58 (n キサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
^-NMRCCDCl ) : δ 7.58 (d, 2H), 7.55-7.46 (m, 3H), 7.18-7.02 (m, 2H), 6.96—6.90
3
(m, 2H), 4.25-4.10 (m, 2H), 4.00—3.90 (m, 1H), 3.59—3.38 (m, 4H), 2.06—1.83 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.40-1.24 (m, 4H), 0.85 (t, 3H)。
[0358] 実施例 10 (1)〜実施例 10 (12)
相当する化合物を用いて実施例 10で示される方法と同様の操作により、以下の化 合物を得た。
[0359] 実施例 10 (1) :tert ブチル 4 [2—（4 { [プチル（フエ-ル）ァミノ]スルホ-ル } フエノキシ）ェチル] 1ーピペラジンカルボキシラート
TLC:Rf 0.39 (ジクロロメタン：メタノール = 9 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.80-0.88 (m, 3H), 1.28—1.40 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 2.47-2.55 '(HZ ΟΖ '(Ηΐ 'ω) 66 — 88 '(ΗΖ 'ί) 68 '(Ηΐ 'ω) 6 - 69 '(Ηΐ 'ω) ( — 8S' Ζ '(Ηΐ 'ω) Ζ^Ζ-ΙΖ'Ζ '(Ηΐ 'ω) 9S"2-8r2 '(Η2 'ω) 6ΓΗ9·ΐ '(HS 'ω) Ζ9·ΐ- ·ΐ '(Η
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6 <s) ZV\ '(HS '；) ·ΐ '(HS 'ω) Ο^ΐ-δΓΐ '(Ηΐ 'ω) 2ΓΪ-Ϊ6 9： ( <3つ) Η顺- Ητ
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90C8T0/S00Zdf/X3d Ζ 176S8C0/900Z OAV フエノキシ）シクロへキシル]ベンズアミド
TLC:Rf 0.33 (n キサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
1H-NMR(CDC1 ) : δ 7.80-7.66 (m, 4H), 7.55-7.40 (m, 3H), 6.99—6.93 (d, 2H), 6.05
3
(m, IH), 4.60 (m, IH), 4.20-4.08 (m, IH), 3.42 (m, IH), 3.20 (q, 2H), 2.16-2.08 ( m, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.83-1.58 (m, 10H), 1.42-1.20 (m, 6H), 1.05 (m, 1H)。
[0369] 実施例 10 (11)： N—[シスー4一（4 { [シクロへキシル（ェチル）ァミノ]スルホ-ル } フエノキシ）シクロへキシル]シクロへキサンカルボキサミド
TLC:Rf 0.27 (n キサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
^-NMRCCDCl ) : δ 7.72 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 5.37 (m, IH), 4.55 (m, IH), 3.89 (m
3
, IH), 3.62 (m, IH), 3.20 (q, 2H), 2.05—1.97 (m, 2H), 1.93—1.56 (m, 17H), 1.55-1.2 0 (m, 11H), 1.03 (m, 1H)。
[0370] 実施例 10 (12)： N—シクロへキシルー 4 { 1 [ (ジェチルァミノ）ァセチル] 4 ピベリジ-ル}ォキシ） N ェチルベンゼンスルホンアミド
TLC:Rf 0.52 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
'H-NMRCCDCl )： δ 7.75 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 4.62 (m, IH), 3.93—3.76 (m, 2H), 3
3
.67-3.55 (m, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.21 (q, 2H), 2.57 (q, 4H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.90 -1.78 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.43-1.16 (m, 5H), 1.23 (t, 3 H), 1.04 (t, 6H), 1.05 (m, 1H)。
[0371] 実施例 11 :N—ブチル N フエ-ルー 4— { [ (2R)—2 ピロリジ -ルメチル]ォキ シ }ベンゼンスルホンアミド ·塩酸塩
アルゴン雰囲気下、実施例 10で製造した化合物（667mg)の酢酸ェチル (2.7mL) 溶液に氷冷下、 4N塩化水素 酢酸溶液 (2.06mL)を加え、混合物を室温で 6時間 撹拌した。反応混合物を濃縮後乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物 (614 mg)を得た。
TLC:Rf 0.28 (クロ口ホルム：メタノール =4 : 1)；
NMR(CDCl ) : δ 0.85 (t, 3H), 1.16—1.50 (m, 4H), 1.90—2.33 (m, 4H), 3.25—3.42
3
(m, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.89—4.04 (m, IH), 4.22-4.42 (m, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.02-7.1 1 (m, 2H), 7.21-7.36 (m, 3H), 7.49 (d, 2H), 9.37-9.61 (m, IH), 10.06-10.35 (m, IH )o
[0372] 実施例 11 (1)〜実施例 11 (61)
相当する化合物を用いて実施例 10→実施例 11で示される方法と同様の操作によ り、以下の化合物を得た。
[0373] 実施例 11 (1)： N—ブチル N フエ-ルー 4— (4 ピベリジ-ルォキシ）ベンゼン スルホンアミド '塩酸塩
[化 93]
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TLC:Rf 0.45 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 10 : 2 : 0.1)；
'H-NMRCCD OD) : δ 0.86 (t, 3H), 1.28—1.43 (m, 4H), 1.95—2.11 (m, 2H), 2.12-2.2
3
9 (m, 2H), 3.16-3.28 (m, 2H), 3.34—3.46 (m, 2H), 3.56 (t, 2H), 4.77-4.85 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.26-7.35 (m, 3H), 7.50 (d, 2H)。
[0374] 実施例 11 (2)： N- (2 ブチルフエ-ル）ー4一（4ーピベリジ-ルォキシ）ベンゼンス ルホンアミド '塩酸塩
TLC:Rf 0.32 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 10 : 2 : 0.1)；
1H-NMR(CD OD) : δ 0.87 (t, 3H), 1.12—1.42 (m, 4H), 1.92—2.09 (m, 2H), 2.11-2.2
3
9 (m, 2H), 2.46 (t, 2H), 3.16-3.29 (m, 2H), 3.33-3.47 (m, 2H), 4.75-4.84 (m, 1H), 4.86 (s, 3H), 6.98-7.20 (m, 6H), 7.62 (d, 2H)。
[0375] 実施例 11 (3)： N—ブチル—N フエ-ルー 4— [ (2S)— 2 ピロリジ -ルメトキシ] ベンゼンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.28 (クロ口ホルム：メタノール =4 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.85 (t, 3H), 1.20-1.48 (m, 4H), 1.88-2.34 (m, 4H), 3.27-3.43
3
(m, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.88—4.04 (m, 1H), 4.25-4.40 (m, 2H), 6.91—7.12 (m, 4H), 7. 19-7.37 (m, 3H), 7.49 (d, 2H), 9.36-9.64 (m, 1H), 10.04-10.36 (m, 1H)。
[0376] 実施例 11 (4) :4一（3 ァゼチジュルォキシ）—N ブチルー N—フエ-ルベンゼン { 'ω) rz— Ζ6·9 '(ΗΪ 'ω) u' -w '{ΗΖ ') 6vz '(ΗΪ 'ω) ζζτ~ζοτ '{ΗΖ 'ω) SO" 2-98" ΐ '(Η9 ε8·ΐ- 3·ΐ '(Η 'ω) εε·ΐ— 1 '(Ηε 6Ζ 9 :(9α— OS ) Η顺— ΗΤ ·、 ^ べ ベ ベ:^ -ェ
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οι· -68·ε '(Η2 ') os's '{ 'ω) εε·ΐ- 9ΐ·ΐ '(HS '；) ΘΖ 9 :(9α— os ) Η顺— ΗΤ
90C8T0/S00Zdf/X3d 031- 176S8C0/900Z OAV , 7.25-7.39 (m, 3H), 7.45 (d, 2H), 7.97 (s, 3H)。
[0381] 実施例 11 (9)： N- (2 シクロプロピルェチル） N— (4—フルオロフェ -ル）ー4
(4 ピベリジ-ルォキシ）ベンゼンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.49 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 10 : 2 : 0.1)；
1H-NMR(DMSO-D ) : δ —0.12—0.00 (m, 2H), 0.28—0.40 (m, 2H), 0.54—0.75 (m, IH),
6
1.19 (dt, 2H), 1.75-1.94 (m, 2H), 2.02-2.20 (m, 2H), 3.00—3.14 (m, 2H), 3.17—3.31 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 4.69—4.85 (m, IH), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.12-7.24 (m, 4H), 7. 45 (d, 2H), 8.83 (s, 2H)。
[0382] 実施例 11 (10)： N—ブチルー N フエ-ルー 3—（4ーピベリジ-ルォキシ）ベンゼ ンスルホンアミド '塩酸塩
TLC:Rf 0.41 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 10 : 2 : 0.1)；
'H-NMRCCD OD) : δ 0.80-0.94 (m, 3H), 1.27-1.44 (m, 4H), 1.88—2.02 (m, 2H), 2.0
3
2-2.17 (m, 2H), 3.12—3.25 (m, 2H), 3.25—3.45 (m, 2H), 3.52—3.69 (m, 2H), 4.58-4.7 0 (m, IH), 4.87 (s, 2H), 6.98—7.02 (m, IH), 7.02-7.09 (m, 2H), 7.21-7.37 (m, 5H), 7.49 (t, 1H)。
[0383] 実施例 11 (11)： N—ブチルー N—フエ-ルー 4一（4ーピベリジ-ルメトキシ）ベンゼ ンスルホンアミド '塩酸塩
TLC:Rf 0.37 (クロ口ホルム：メタノール =4 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.85 (t, 3H), 1.24-1.47 (m, 4H), 1.76—1.98 (m, 2H), 2.01—2.19
3
(m, 3H), 2.83-3.04 (m, 2H), 3.46—3.67 (m, 4H), 3.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.98—7. 11 (m, 2H), 7.22-7.39 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 9.40-9.64 (m, IH), 9.70-9.89 (m, IH)
[0384] 実施例 11 (12)： 4— [ (1 アミノシクロペンチル)メトキシ] N—ブチルー N—フエ- ルベンゼンスルホンアミド
TLC:Rf 0.69 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 10 : 2 : 0.1)；
NMR(CDCl ) : δ 0.86 (t, 3H), 1.25—1.47 (m, 4H), 1.45—2.00 (m, 10H), 3.51 (t, 2
3
H), 3.86 (s, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.01—7.08 (m, 2H), 7.22-7.36 (m, 3H), 7.50 (d, 2H)。
[0385] 実施例 11 (13)： N—シクロへキシルー N—ェチルー 4一（4ーピベリジ-ルォキシ）ベ Z ΟΖ '(Η9 'ω) - 68·ΐ '(Hf 'ω) 6 ·ΐ- IS'I '(HS 'ί) 02"ΐ 9 : ( Ι α )Η顺- Ητ w ·、 ^ べ ベ
ベ:^ ( 、^ - fi 一 ）→- - Ν - - Ν：
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[88S0]
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8S0]
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) 6S'8- 0S'8 '(Ηΐ 'ω) Z6"Z-S8"Z '(HS 'ω) 09"Z-8^"Z '(Ηΐ 'ω) 8S"Z-62"Z '(Η2 'Ρ) 60"Ζ
'(HS 'ω) 06· SZ'f '(Η2 ZVZ '{ΗΖ 'ω) 9^"S-SS"S '(Η2 'ω) 82"S- rS '(Η2 'ω) 9
τζ-ζνζ '{ΗΖ 'ω) ors-s6"i '(Η w\-w\ '(HS ss'o 9： (αοεαつ) WN— HT
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[98S0]
°(H2 's)
'(Η2 'Ρ) ΖΖ·Ζ '{ΗΖ 'Ρ) S6'9 '(Ηΐ 'ω) I8' -S9' '(Ηΐ 'ω) εΓε- IS'S '(Η 'ω) 8 'ε- •ε '(Η2 ΙΖτ '{ΗΖ 'ω) 9 - 9S'S '(Η2 'ω) SI'S '(Η2 'ω) 08·ΐ— 89·ΐ '(Η 'ω)
89·ΐ— ½·ΐ '(Ηε w\-^\ '(Ηε '；) '(ΗΪ ει·ΐ- s6'o 9： (ει αつ) Η顺- ΗΤ
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90C8T0/S00Zdf/X3d ZZY 1^S8£0/900Z OAV H), 3.28-3.54 (m, 4H), 3.99—4.31 (m, IH), 4.66—4.90 (m, IH), 6.94 (d, 2H), 7.75 (d , 2H), 9.76 (s, 2H)0
[0389] 実施例 11 (17)： N—ブチル—N—シクロへキシル—4— (4—ピベリジ-ルォキシ）ベ ンゼンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.16 (ジクロロメタン：メタノール = 2 : 1)；
1H— NMR(CDCl ) : δ 0.92 (t, 3H), 0.99—1.44 (m, 6H), 1.52—1.82 (m, 8H), 2.13—2.44
3
(m, 4H), 2.94-3.23 (m, 2H), 3.21—3.49 (m, 4H), 3.52—3.80 (m, IH), 4.58—4.90 (m, 1 H), 6.94 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 9.77 (s, 2H)。
[0390] 実施例 11 (18)： N—シクロへプチルー N—ェチルー 4一（4ーピベリジ-ルォキシ） ベンゼンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.60 (ジクロロメタン：メタノール = 2 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 1.26 (t, 3H), 1.31-1.83 (m, 12H), 1.99-2.57 (m, 4H), 3.17 (q, 2
3
H), 3.24-3.55 (m, 4H), 3.60—3.95 (m, IH), 4.55—5.01 (m, IH), 6.95 (d, 2H), 7.77 (d , 2H), 9.72 (s, 2H)0
[0391] 実施例 11 (19)： N—シクロへキシル—4— (4—ピベリジ-ルォキシ）— N—プロピル ベンゼンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.60 (ジクロロメタン：メタノール = 2 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.88 (t, 3H), 0.97-1.44 (m, 6H), 1.53—1.84 (m, 6H), 2.10—2.56
3
(m, 4H), 2.90-3.13 (m, 2H), 3.22-3.44 (m, 4H), 3.47-3.76 (m, IH), 4.67-4.91 (m, 1 H), 6.93 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 9.72 (s, 2H)。
[0392] 実施例 11 (20)： N—シクロへキシルー N—ペンチルー 4一（4ーピベリジ-ルォキシ） ベンゼンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.60 (ジクロロメタン：メタノール = 2 : 1)；
1H— NMR(CDCl ) : δ 0.89 (t, 3H), 0.97—1.46 (m, 8H), 1.53—1.85 (m, 8H), 2.01—2.52
3
(m, 4H), 2.93-3.17 (m, 2H), 3.18—3.50 (m, 4H), 3.51—3.73 (m, IH), 4.42-4.99 (m, 1 H), 6.93 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 9.72 (s, 2H)。
[0393] 実施例 11 (21) : N—シクロへキシルー N—ェチルー 4— [ (2, 2, 6, 6—テトラメチル — 4—ピベリジ-ル）ォキシ]ベンゼンスルホンアミド _^c {Λί^Λί ^ ^^) ] - S } - Ν - Λί ^ ^^ - Ν： (92) IIp}¾? [86S0]
°(Η2 's) 2 -6 '(Η2 'Ρ) 6ΓΖ '{ΗΖ 'Ρ) S6'9 '(Η 'ω) IS'S- 9S'S '(Η
Ζ Γε '(Η 'ω) 9S — SO '(服 'ω) 9Γΐ- SS'I '(HS ZS'I 9 -(OQDWH-H^
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'ω) 96·9— 6Γ9 '(Ηΐ 'ω) 08"^9^ '(Ηΐ 'ω) 89·ε— '(Η9 'ω) WZ-WZ '(HS 9
S '{ΗΖ 'ω) WS— '(Η2 'ω) Z'Z-mZ '(HST 'ω) 06·ΐ— S6'0 9 :( Iつ αつ) Ητ
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ZVZ '(HS 'ω) 96·ΐ— ½·ΐ '(ΗΖ 'ω) 6 ·ΐ- 6ΐ·ΐ '(Ηΐ 'ω) ΖΓΐ- ε6·09： ( <3つ) Η顺- Ητ
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9·ΐ- OS'I '(服 'ω) ε ·ΐ- ΐ·ΐ '{ΗΖ 'ω) 2Γΐ-ε6 '(Ηΐ 's) 8Ζ 9： つ) Η顺- Ητ
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90C8T0/S00Zdf/X3d 176S8C0/900Z OAV ル} -4- (4ーピベリジ-ルォキシ）ベンゼンスルホンアミド '塩酸塩
TLC:Rf 0.57 (クロ口ホルム：メタノール = 4 : 1)；
NMR(CDCl ) : δ 0.85—1.09 (m, 3H), 1.10—1.36 (m, 7H), 1.40—1.92 (m, 11H), 2.1
3
2-2.25 (m, 2H), 2.27-2.42 (m, 2H), 2.45 (d, 2H), 2.67-2.80 (m, 2H), 3.17-3.28 (m, 2H), 3.29-3.44 (m, 4H), 3.53—3.70 (m, IH), 4.69—4.80 (m, IH), 6.94 (d, 2H), 7.76 ( d, 2H), 9.59-9.82 (m, 1H)。
[0399] 実施例 11 (27)： N—シクロへキシルー N— (2 シクロプロピルェチル）ー4一（4ーピ ベリジ-ルォキシ）ベンゼンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.73 (ジクロロメタン：メタノール = 2 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.03-0.09 (m, 2H), 0.33—0.48 (m, 2H), 0.52—0.73 (m, IH), 0.91
3
-1.14 (m, IH), 1.15-1.45 (m, 4H), 1.48—1.82 (m, 7H), 2.03—2.49 (m, 4H), 3.04—3.25 (m, 2H), 3.25-3.51 (m, 4H), 3.53—3.73 (m, IH), 4.49—4.91 (m, IH), 6.94 (d, 2H), 7 .78 (d, 2H), 9.73 (s, 2H)。
[0400] 実施例 11 (28)： N—シクロへキシル—N—ェチル—4— (4 ピベリジ-ルォキシ）
2- (トリフルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド '塩酸塩
TLC:Rf 0.60 (ジクロロメタン：メタノール =4 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.92-1.87 (m, 13H), 2.11-2.28 (m, 2H), 2.30—2.50 (m, 2H), 3.1
3
3- 3.47 (m, 6H), 3.53-3.77 (m, IH), 4.65—4.91 (m, IH), 7.07 (dd, IH), 7.33 (d, IH), 8.08 (d, IH), 9.77 (s, 2H)。
[0401] 実施例 11 (29)： N—シクロへキシルー N—ェチルー 4一（4ーピベリジ-ルォキシ）
3—（トリフルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド '塩酸塩
TLC:Rf 0.68 (ジクロロメタン：メタノール =4 : 1)；
1H-NMR(CDC1 ) : δ 0.87-1.90 (m, 13H), 2.04—2.30 (m, 2H), 2.34—2.56 (m, 2H), 3.0
3
4- 3.51 (m, 6H), 3.54-3.71 (m, IH), 4.78-4.98 (m, IH), 7.02 (d, IH), 7.97 (dd, IH), 8.05 (d, IH), 9.26-10.07 (m, 2H)。
[0402] 実施例 11 (30)： N—シクロへキシルー N—ェチルー 4一（4ーピベリジ-ルォキシ） 1 ナフタレンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.56 (ジクロロメタン：メタノール =4 : 1)； s) 3ΐ ΐ '(HZ 'Ρ) 9ΓΖ '(HZ 'Ρ) ½"9 '(Ηΐ LZ^-Z^ '(HS SZ'S— SS'S '(HS '¾)
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90C8T0/S00Zdf/X3d Ζ3Ι- 176S8C0/900Z OAV [0411] 実施例 11 (39) :N—シクロへキシル N—ェチル 4— [ (4R)— 1, 3 チアゾリジ ン 4—ィルメトキシ]ベンゼンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.76 (クロ口ホルム：メタノール =4 : 1)；
NMR(CDCl ) : δ 0.89-1.12 (m, IH), 1.11—1.46 (m, 9H), 1.55—1.67 (m, 2H), 1.68
3
-1.83 (m, 2H), 3.14-3.27 (m, 3H), 3.26—3.38 (m, IH), 3.51—3.69 (m, IH), 4.10—4.28 (m, IH), 4.28-4.51 (m, 4H), 7.04 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 10.40-11.08 (m, 1H)。
[0412] 実施例 11 (40)： N—シクロへキシルー N—メチルー 4一（4ーピベリジ-ルォキシ）ベ ンゼンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.40 (ジクロロメタン：メタノール = 2 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.88-1.88 (m, 10H), 2.05—2.49 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.98—3.5
3
2 (m, 4H), 3.63-4.04 (m, IH), 4.41-4.97 (m, IH), 6.95 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 9.78 ( s, 2H)。
[0413] 実施例 11 (41)： N—シクロへプチルー N—メチルー 4一（4ーピベリジ-ルォキシ）ベ ンゼンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.52 (ジクロロメタン：メタノール = 2 : 1)；
^-NMRCCDCl ) : δ 1.17-1.76 (m, 12H), 2.05-2.27 (m, 2H), 2.27-2.48 (m, 2H), 2.7
3
1 (s, 3H), 3.17-3.56 (m, 4H), 3.78—4.13 (m, IH), 4.57-4.91 (m, IH), 6.96 (d, 2H), 7 .75 (d, 2H), 9.76 (s, 2H)。
[0414] 実施例 11 (42)： N—シクロォクチルー N—メチルー 4一（4ーピベリジ-ルォキシ）ベ ンゼンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.32 (ジクロロメタン：メタノール = 2 : 1)；
1H-NMR(CDC1 ) : δ 1.30-1.74 (m, 14H), 2.04-2.27 (m, 2H), 2.27-2.48 (m, 2H), 2.7
3
1 (s, 3H), 3.14-3.47 (m, 4H), 3.76—4.19 (m, IH), 4.61-4.86 (m, IH), 6.96 (d, 2H), 7 .76 (d, 2H), 9.77 (s, 2H)。
[0415] 実施例 11 (43)： N—シクロへキシルー N—ェチルー 2—（4ーピベリジ-ルォキシ）ベ ンゼンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.71 (ジクロロメタン：メタノール =4： 1)；
'H-NMR (CDCl ) : δ 0.94-1.49 (m, 8H), 1.56—1.85 (m, 5H), 2.11-2.28 (m, 2H), 2.3 9-2.56 (m, 2H), 3.31 (q, 4H), 3.48—3.85 (m, 3H), 4.82-4.92 (m, IH), 6.88—7.11 (m, 2H), 7.39-7.53 (m, IH), 7.85 (dd, IH), 9.24 (s, IH), 9.85 (s, 1H)。
[0416] 実施例 11 (44) : 3 シァノー N シクロへキシルー N ェチルー 4一（4ーピベリジ- ルォキシ）ベンゼンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.14 (クロ口ホルム：メタノール =4 : 1)；
NMR(CDCl ) : δ 0.95-1.14 (m, IH), 1.17—1.49 (m, 7H), 1.57-1.70 (m, 3H), 1.71
3
-1.85 (m, 2H), 2.14-2.29 (m, 2H), 2.36-2.56 (m, 3H), 3.23 (q, 2H), 3.36-3.70 (m, 5 H), 4.90-5.01 (m, IH), 7.17 (d, IH), 7.94—8.08 (m, 2H)。
[0417] 実施例 11 (45)： N—シクロへキシノレ N—ェチノレー 2 -トロー 4一（4ーピベリジ- ルォキシ）ベンゼンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.65 (ジクロロメタン：メタノール =4： 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 1.09-1.53 (m, 8H), 1.58—1.86 (m, 5H), 2.10—2.26 (m, 2H), 2.28
3
-2.47 (m, 2H), 3.21-3.47 (m, 6H), 3.55—3.78 (m, IH), 4.69—4.85 (m, IH), 6.99—7.19 (m, 2H), 7.96 (d, IH), 9.77 (s, 2H)。
[0418] 実施例 11 (46) : 5 { [シクロへキシル（ェチル）ァミノ]スルホ-ル } 2— (4 ピペリ ジニルォキシ）ベンズアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.13 (クロ口ホルム：メタノール =4 : 1)；
'H-NMRCCD OD) : δ 0.97-1.66 (m, 11H), 1.68—1.81 (m, 2H), 2.04—2.31 (m, 4H), 3.
3
19-3.34 (m, 4H), 3.35—3.51 (m, 2H), 3.52—3.67 (m, IH), 4.93—5.04 (m, IH), 7.29-7. 40 (m, IH), 7.85-7.97 (m, IH), 8.08—8.17 (m, 1H)。
[0419] 実施例 11 (47)： N—シクロへキシルー N—ェチルー 3—（4ーピベリジ-ルォキシ）ベ ンゼンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.44 (ジクロロメタン：メタノール =4 : 1)；
NMR(CDCl ) : δ 0.84—1.85 (m, 14H), 2.08—2.23 (m, 2H), 2.25-2.42 (m, 2H), 3.1
3
7-3.46 (m, 6H), 3.56-3.79 (m, IH), 4.57-4.81 (m, IH), 7.33-7.36 (m, IH), 7.37-7.5 1 (m, 2H), 9.79 (s, 2H)。
[0420] 実施例 11 (48) : 3 （アミノメチル） N シクロへキシル N ェチル 4一（4ーピ ベリジ-ルォキシ）ベンゼンスルホンアミド ·二塩酸塩 TLC:Rf 0.60 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =4 : 1 : 0.1)； 1H-NMR(CD OD) : δ 1.00—1.35 (m, 6H), 1.37—1.52 (m, 2H), 1.53—1.65 (m, 3H), 1.6
3
9-1.81 (m, 2H), 2.07-2.23 (m, 2H), 2.24-2.38 (m, 2H), 3.17—3.36 (m, 4H), 3.43—3.6 7 (m, 3H), 4.23 (s, 2H), 4.88—5.00 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.81-7.95 (m, 2H)。
[0421] 実施例 11 (49) : 2 アミノー N—シクロへキシルー N—ェチルー 4一（4ーピベリジ- ルォキシ）ベンゼンスルホンアミド ·二塩酸塩
TLC:Rf 0.20 (ジクロロメタン：メタノール =4 : 1)；
'H-NMRCDMSO-D ) : δ 0.93-1.58 (m, 11H), 1.59—1.72 (m, 2H), 1.74—1.91 (m, 2H),
6
1.98-2.22 (m, 2H), 2.92—3.28 (m, 6H), 3.43—3.55 (m, 1H), 4.52—4.69 (m, 1H), 6.29 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 8.94 (s, 3H)。
[0422] 実施例 11 (50)： N—シクロへキシル—N—ェチル—3—メトキシ— 4— (4 ピベリジ -ルォキシ）ベンゼンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.51 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 10 : 2 : 0.1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.91-1.13 (m, 1H), 1.16—1.48 (m, 5H), 1.24 (t, 3H), 1.55—1.68
3
(m, 2H), 1.68-1.84 (m, 2H), 2.10-2.23 (m, 2H), 2.23-2.41 (m, 2H), 3.23 (q, 2H), 3. 28-3.39 (m, 2H), 3.38—3.55 (m, 2H), 3.55-3.73 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.65-4.77 (m , 1H), 6.93 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 9.64 (s, 2H)。
[0423] 実施例 11 (51)： N— [2 { [シクロへキシル（ェチル）ァミノ]スルホ-ル } 5— (4— ピベリジ-ルォキシ）フエ-ル]ァセタミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.54 (ジクロロメタン：メタノール =4 : 1)；
NMR(CDCl ) : δ 0.84-1.54 (m, 9H), 1.60—1.70 (m, 2H), 1.72—1.85 (m, 2H), 2.08
3
-2.52 (m, 7H), 3.19 (q, 2H), 3.25-3.46 (m, 4H), 3.49—3.65 (m, 1H), 4.70-4.77 (m, 1 H), 6.66 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 9.44—9.93 (m, 3H)。
[0424] 実施例 11 (52)： N—シクロへキシルー N—ェチルー 3 （ヒドロキシメチル）ー4 （4 ピベリジ-ルォキシ）ベンゼンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.26 (クロ口ホルム：メタノール =4 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.93-1.14 (m, 1H), 1.13—1.47 (m, 7H), 1.55—1.82 (m, 5H), 2.02
3
-2.50 (m, 4H), 3.11—3.51 (m, 6H), 3.53—3.68 (m, 1H), 4.63—4.94 (m, 3H), 6.83—7.01 (m, IH), 7.65-7.75 (m, IH), 7.80-7.89 (m, IH), 8.93—9.11 (m, IH), 9.13—9.38 (m, 1H)。
[0425] 実施例 11 (53)： N—シクロへキシル N—シクロプロピル一 4— (4 ピベリジ-ルォ キシ）ベンゼンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.53 (ジクロロメタン：メタノール = 5 : 1)；
NMR(CDCl ) : δ 0.58—0.80 (m, 2H), 0.89—1.00 (m, 2H), 1.00—1.18 (m, IH), 1.18
3
-1.41 (m, 2H), 1.52-1.67 (m, 5H), 1.69—1.85 (m, 2H), 1.93—2.13 (m, IH), 2.12—2.30 (m, 2H), 2.29-2.50 (m, 2H), 3.17—3.51 (m, 4H), 3.68—3.98 (m, IH), 4.72-4.81 (m, IH), 6.97 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 9.74 (s, 2H)。
[0426] 実施例 11 (54)： N—シクロへキシル—N—イソプロピル— 4— (4 ピベリジ-ルォキ シ）ベンゼンスノレホンアミド
TLC:Rf 0.53 (ジクロロメタン：メタノール = 5 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.94-1.40 (m, 9H), 1.48—1.97 (m, 7H), 2.09—2.52 (m, 4H), 2.96
3
-3.49 (m, 5H), 3.61-3.80 (m, IH), 4.70-4.79 (m, IH), 6.93 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 9. 71 (s, 2H)。
[0427] 実施例 11 (55)： N—シクロへキシル—N—ェチル—2—メトキシ— 4— (4 ピベリジ -ルォキシ）ベンゼンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.52 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 10 : 2 : 0.1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.93-1.13 (m, IH), 1.12—1.50 (m, 5H), 1.17 (t, 3H), 1.51—1.85
3
(m, 4H), 2.09-2.25 (m, 2H), 2.25-2.44 (m, 2H), 3.23—3.46 (m, 6H), 3.54—3.71 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 4.66-4.81 (m, IH), 6.35-6.55 (m, 2H), 7.87 (d, IH), 9.67 (s, 2H)。
[0428] 実施例 11 (56) : 2 { [シクロへキシル（ェチル）ァミノ]スルホ-ル } 5—（4ーピペリ ジニルォキシ)安息香酸 ·塩酸塩
TLC:Rf 0.10 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 8 : 2 : 0.1)；
1H-NMR(CD OD) : δ 0.97—1.51 (m, 8H), 1.54—1.67 (m, 3H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.9
3
7-2.11 (m, 2H), 2.14-2.27 (m, 2H), 3.17-3.47 (m, 6H), 3.67—3.80 (m, IH), 4.81—4.9 1 (m, IH), 7.11 (d, IH), 7.19 (dd, IH), 7.86 (d, 1H)。
[0429] 実施例 11 (57) :4— [ (シス一 4—アミノシクロへキシル）ォキシ]—N—シクロへキシ ルー N ェチルベンゼンスルホンアミド '二塩酸塩
TLC:Rf 0.02 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
1H-NMR(CD OD) : δ 7.73(d, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.74 (m, IH), 3.61—3.53 (m, IH), 3.
3
33-3.18 (m, 3H), 2.22-2.05 (m, 2H), 1.95—1.64 (m, 8H), 1.62—1.00 (m, 13H)。
[0430] 実施例 11 (58)： N—シクロへキシル—N—ェチル—6— (4—ピベリジ-ルォキシ） 3 ピリジンスルホンアミド ·二塩酸塩
TLC:Rf 0.56 (クロロホノレム：メタノーノレ： 28%アンモニア水 = 10 : 2 : 0.1) ;
'H-NMRCCD OD)： δ 8.57 (dd, IH), 8.06 (dd, IH), 6.95 (dd, IH), 5.44 (m, IH), 4.
3
84 (s, 3H), 3.60 (m, IH), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.33-3.20 (m, 4H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.80—1.70 (m, 2H), 1.65—1.50 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.38 -1.18 (m, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.10 (m, 1H)。
[0431] 実施例 11 (59)： N—シクロへキシル 4— ( {シス一 4— [ (シクロへキシルメチル）アミ ノ]シクロへキシル }ォキシ） N ェチルベンゼンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.47 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
'H-NMR (CDCl ) : δ 0.89-1.12 (m, 3H), 1.12—1.43 (m, 5H), 1.22 (t, 3H), 1.42—1.81
3
(m, 12H), 1.82-1.97 (m, IH), 1.95-2.22 (m, 8H), 2.70-2.84 (m, 2H), 2.99—3.14 (m, IH), 3.19 (q, 2H), 3.49-3.71 (m, IH), 4.50-4.66 (m, IH), 6.96 (d, 2H), 7.70 (d, 2H ), 9.37 (s, 2H)。
[0432] 実施例 11 (60)： N—ブチル N フエ-ル— 4— [ (3R)—3 ピベリジ-ルォキシ] ベンゼンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.31 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
1H-NMR (CD OD) : δ 0.85 (t, 3H), 1.28—1.41 (m, 4H), 1.75-1.87 (m, IH), 1.87—2.1
3
5 (m, 3H), 3.08-3.22 (m, IH), 3.26—3.52 (m, 3H), 3.53—3.62 (m, 2H), 4.88-4.97 (m, IH), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.26-7.36 (m, 3H), 7.53 (d, 2H)。
[0433] 実施例 11 (61)： N—ブチル—N フエ-ル— 4— [ (3R)— 3 ピロリジ -ルォキシ] ベンゼンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.30 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
'H-NMR (CD30D) : δ 0.86 (t, 3H), 1.29—1.40 (m, 4H), 2.27-2.46 (m, 2H), 3.42—3. 62 (m, 6H), 5.28-5.33 (m, 1H), 7.01-7.12 (m, 4H), 7.27-7.36 (m, 3H), 7.53 (d, 2H)
[0434] 実施例 12 : N ブチル 4 { [ ( 2R)— 1 ェチル 2 ピロリジ -ル]メトキシ } N フエ二ノレベンゼンスノレホンアミド
アルゴン雰囲気下、実施例 11で製造したィ匕合物（360mg)の N, N ジメチルホル ムアミド（3.4mL)溶液にブロモェタン（0.095mL)および炭酸セシウム（352mg)をカロ え、混合物を室温で 4時間撹拌した。反応混合物に tert—ブチルメチルエーテルを 加え、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残 渣を tert ブチルメチルエーテルおよび n キサン（1： 1)より再結晶し、以下の物 性値を有する標題ィ匕合物（141mg)を得た。
TLC:Rf 0.56 (クロ口ホルム：メタノール =4 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.85 (t, 3H), 1.14 (t, 3H), 1.24-1.47 (m, 4H), 1.66—1.90 (m, 3
3
H), 1.93-2.10 (m, 1H), 2.20-2.34 (m, 1H), 2.37-2.53 (m, 1H), 2.80—3.04 (m, 2H), 3 .14-3.25 (m, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.81-3.90 (m, 1H), 3.94—4.04 (m, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.99-7.10 (m, 2H), 7.23-7.36 (m, 3H), 7.49 (d, 2H)。
[0435] ¾施例 〜 施例 1 2 (65)
相当する化合物を用いて実施例 12で示される方法と同様の操作により、また引き 続き必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより、以下の本発明化合物を得 た。
[0436] 実施例 12 (1)： N—ブチルー 4 [ (1ーェチルー 4ーピベリジ-ル）ォキシ]—N フ ェニノレベンゼンスノレホンアミド
[化 96]
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TLC:Rf 0.48 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.85 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 1.23—1.48 (m, 4H), 1.78—1.94 (m, 2 '(HZ ZYl-Wl '(
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[0474] 実施例 12 (39)： N— (2 シクロへキシルェチル）—N ェチルー 4 [ (1 ェチル — 4—ピベリジ-ル）ォキシ]ベンゼンスルホンアミド
TLC:Rf 0.48 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
1H- NMR(CDCl ) : δ 0.78-0.97 (m, 2H), 1.01—1.33 (m, 5H), 1.10 (t, 6H), 1.34—1.46
3
(m, 2H), 1.55-1.73 (m, 4H), 1.76—1.95 (m, 2H), 1.96—2.12 (m, 2H), 2.23-2.37 (m, 2 H), 2.44 (q, 2H), 2.66—2.84 (m, 2H), 3.08—3.17 (m, 2H), 3.19 (q, 2H), 4.33—4.48 (m , IH), 6.95 (d, 2H), 7.71 (d, 2H)。
[0475] 実施例 12 (40)： N—シクロへキシル N—ェチル 4— { [ (3R)— 1—ェチル 3— ピロリジ -ル]ォキシ }ベンゼンスルホンアミド
TLC:Rf 0.38 (酢酸ェチル：メタノール = 1 : 1)；
'H-NMR (CDCl ) : δ 0.95-1.47 (m, 11H), 1.51—1.80 (m, 5H), 1.90—2.07 (m, IH), 2.
3
20-2.42 (m, IH), 2.42-2.63 (m, 3H), 2.75-2.94 (m, 3H), 3.20 (q, 2H), 3.46—3.78 (m , IH), 4.45-5.28 (m, IH), 6.87 (d, 2H), 7.72 (d, 2H)。
[0476] 実施例 12 (41 ) : N シクロへキシル N ェチル 4 { [ (3S)— 1 ェチル 3— ピロリジ -ル]ォキシ }ベンゼンスルホンアミド
TLC:Rf 0.38 (酢酸ェチル：メタノール = 1 : 1)；
'H-NMR (CDCl ) : δ 0.90-1.45 (m, 11H), 1.46-1.81 (m, 5H), 1.85—2.12 (m, IH), 2.
3
22-2.43 (m, IH), 2.42-2.64 (m, 3H), 2.69—2.95 (m, 3H), 3.20 (q, 2H), 3.47-3.73 (m , IH), 4.66-5.05 (m, IH), 6.87 (d, 2H), 7.72 (d, 2H)。
[0477] 実施例 12 (42)： N—シクロへキシルー N—ェチルー 4— { [1一（2 フエ-ルェチル )— 4—ピベリジ-ル]ォキシ }ベンゼンスルホンアミド
TLC:Rf 0.69 (酢酸ェチル：メタノール = 1 : 1)；
NMR(CDCl ) : δ 0.89—1.45 (m, 8H), 1.51—1.96 (m, 7H), 1.96—2.14 (m, 2H), 2.30
3
-2.50 (m, 2H), 2.58—2.69 (m, 2H), 2.74-2.89 (m, 4H), 3.20 (q, 2H), 3.51-3.71 (m, 1 H), 4.29-4.60 (m, IH), 6.92 (d, 2H), 7.04-7.49 (m, 5H), 7.72 (d, 2H)。
[0478] 実施例 12 (43)： N—シクロへキシルー N—ェチルー 4— { [1一（3 フエ-ルプロピ 6Z'Z '{HZ 'ω) 60Ή6·ΐ '(Η9 'ω) 68·ΐ— ½·ΐ '(Η8 'ω) ·ΐ— SI'I 9： つ) Η顺— Ητ
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[0483] 実施例 12 (48)： N—シクロへキシルー N—ェチルー 4— { [1一（2 ナフチルメチル )— 4—ピベリジ-ル]ォキシ }ベンゼンスルホンアミド
TLC:Rf 0.13 (n キサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；
'H-NMR (CDCl ) : δ 0.93-1.10 (m, IH), 1.13—1.44 (m, 7H), 1.52-1.77 (m, 5H), 1.7
3
8-1.93 (m, 2H), 1.95—2.08 (m, 2H), 2.29-2.52 (m, 2H), 2.70-2.86 (m, 2H), 3.19 (q, 2H), 3.55-3.65 (m, IH), 3.69 (s, 2H), 4.30—4.50 (m, IH), 6.91 (d, 2H), 7.37-7.57 ( m, 3H), 7.61-7.76 (m, 3H), 7.76-7.89 (m, 3H)。
[0484] 実施例 12 (49)： N—シクロへキシル—N—ェチル—4— [ (1 ェチル—4 ピベリジ -ル）ォキシ] 3—メトキシベンゼンスルホンアミド
TLC:Rf 0.41 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.96-1.08 (m, IH), 1.10 (t, 3H), 1.15—1.43 (m, 5H), 1.23 (t, 3
3
H), 1.53-1.67 (m, 2H), 1.68—1.79 (m, 2H), 1.80—1.96 (m, 2H), 1.96-2.11 (m, 2H), 2 .18-2.33 (m, 2H), 2.44 (q, 2H), 2.72-2.87 (m, 2H), 3.21 (q, 2H), 3.53-3.70 (m, IH) , 3.87 (s, 3H), 4.28-4.43 (m, IH), 6.92 (d, IH), 7.30 (d, IH), 7.37 (dd, 1H)。
[0485] 実施例 12 (50)： N—シクロへキシルー N—ェチルー 4 { [シスー4 （ェチルァミノ） シクロへキシル]ォキシ }ベンゼンスルホンアミド ·塩酸塩
TLC:Rf 0.29 (ジクロロメタン：メタノール = 10 : 1)；
NMR(CDCl ) : δ 0.90-1.14 (m, IH), 1.15—1.87 (m, 19H), 1.93—2.19 (m, 4H), 2.9
3
3-3.15 (m, 3H), 3.21 (q, 2H), 3.46—3.74 (m, IH), 4.48—4.68 (m, IH), 6.96 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 9.55 (s, 2H)。
[0486] 実施例 12 (51) :N—シクロへキシルー N—ェチルー 4— { [1— (2, 2, 2 トリフルォ ロェチル）—4—ピベリジ-ル]ォキシ }ベンゼンスルホンアミド
TLC:Rf 0.25 (n キサン：酢酸ェチル =4 : 1)；
'H-NMR (CDCl ) : δ 0.96-1.12 (m, IH), 1.16—1.43 (m, 7H), 1.56—1.68 (m, 3H), 1.6
3
8-1.79 (m, 2H), 1.79—1.93 (m, 2H), 1.95—2.09 (m, 2H), 2.58-2.74 (m, 2H), 2.82-2.9 °(HS ' ) 38 '(HS ' ) εΐ·ΐ '(Η9 'ω) 9ΐ·ΐ— ^·ΐ '(HS 'ω) ·ΐ— 09·ΐ '{ΗΖ 'ω) 86· ΐ- 8
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90C8T0/S00Zdf/X3d 176S8C0/900Z OAV )— 4—ピベリジ-ル]ォキシ }ベンゼンスルホンアミド
TLC:Rf 0.37 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
1H-NMR(CDC1 )： δ 7.73 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.42 (m, IH), 3.62 (t, 2H), 3.60 (m
3
, IH), 3.20 (q, 2H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.46-2.37 (m, 2H), 2.06—1.96 ( m, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 3H), 1.43-1.67 (m, 5 H), 1.23 (t, 3H), 1.02 (m, 1H)。
[0495] 実施例 12 (61) : 2— [4—（4 { [シクロへキシル（ェチル）ァミノ]スルホ-ル }フエノキ シ） 1ーピペリジニノレ N, N ジェチノレアセタミド
TLC:Rf 0.48 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
'H-NMRCCDCl )： δ 7.73 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.40 (m, IH), 3.61 (m, IH), 3.43—3
3
.33 (m, 4H), 3.20 (q, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.09 -1.98 (m, 2H), 1.91—1.78 (m, 2H), 1.78—1.68 (m, 2H), 1.68—1.55 (m, 2H), 1.45—1.04 (m, 5H), 1.25-1.17 (m, 6H), 1.13 (t, 3H), 1.04 (m, 1H)。
[0496] 実施例 12 (62)：ェチル [4— (4 { [シクロへキシル（ェチル）ァミノ]スルホ-ル }フ エノキシ） 1ーピベリジ-ル]ァセタート
TLC:Rf 0.47 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
'H-NMRCCDCl )： δ 7.73 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.42 (m, IH), 4.20 (q, 2H), 3.61 (m
3
, IH), 3.26 (s, 2H), 3.20 (q, 2H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.59—2.51 (m, 2H), 2.10—1.99 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.78—1.68 (m, 2H), 1.68—1.55 (m, 2H), 1.41—1.15 (m, 5 H), 1.28 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.04 (m, 1H)。
[0497] 実施例 12 (63)： N—シクロへキシル N—ェチル 4— { [1— (テトラヒドロ一 2H— ピラン 4 ィルメチル） 4—ピベリジ-ル]ォキシ }ベンゼンスルホンアミド
TLC:Rf 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
1H-NMR(CDC1 )： δ 7.73 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.37 (m, IH), 3.99—3.94 (m, 2H), 3
3
.61 (m, IH), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.20 (q, 2H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.30-2.17 (m, 2H) , 2.20 (q, 2H), 2.05—1.95 (m, 2H), 1.87—1.55 (m, 11H), 1.43—1.18 (m, 5H), 1.23 (t, 3H), 1.04 (m, 1H)。
[0498] 実施例 12 (64)： N—シクロへキシル—N—ェチル—6— [ (1 ェチル—4 ピベリジ -ル）ォキシ]— 3—ピリジンスルホンアミド
TLC:Rf 0.42 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
1H-NMR(CDC1 )： δ 8.57 (dd, IH), 7.90 (dd, IH), 6.74 (dd, IH), 5.14 (m, IH), 3.6
3
2 (m, IH), 3.22 (q, 2H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.45 (q, 2H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.13- 2.03 (m, 2H), 1.90—1.80 (m, 2H), 1.80—1.57 (m, 4H), 1.45-1.20 (m, 5H), 1.24 (t, 3H ), 1.11 (t, 3H), 1.05 (m, 1H)。
[0499] 実施例 12 (65) : 3 シァノー N シクロへキシルー N ェチルー 4— [ ( 1 ェチル — 4—ピベリジ-ル）ォキシ]ベンゼンスルホンアミド
TLC:Rf 0.39 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 8.01 (d, IH), 7.94 (dd, IH), 7.03 (d, IH), 4.60 (m, IH), 3.60 (
3
m, IH), 3.22 (q, 2H), 2.79-2.66 (m, 2H), 2.52-2.45 (m, 4H), 2.18—1.93 (m, 4H), 1.8 0-1.50 (m, 4H), 1.43-1.20 (m, 8H), 1.19-1.00 (m, 4H)。
[0500] 実施例 12 (66)： N—ブチル 4— { [ (3R)— 1—ェチル 3 ピベリジ-ル]ォキシ }
N フエ二ノレベンゼンスノレホンアミド
TLC:Rf 0.47 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
'H-NMR (CDCl ) : δ 0.85 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 1.25—1.43 (m, 4H), 1.45—1.73 (m, 2
3
H), 1.76-1.92 (m, IH), 2.00-2.26 (m, 3H), 2.48 (q, 2H), 2.67-2.81 (m, IH), 2.95—3. 08 (m, IH), 3.51 (t, 2H), 4.39—4.51 (m, IH), 6.92 (d, 2H), 7.01-7.11 (m, 2H), 7.24- 7.35 (m, 3H), 7.48 (d, 2H)。
[0501] 実施例 12 (67)： N—ブチル 4— { [ (3R)— 1—ェチル 3 ピロリジ -ル]ォキシ }
N フエ二ノレベンゼンスノレホンアミド
TLC:Rf 0.40 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
1H-NMR (CDC1 ) : δ 0.85 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.24—1.46 (m, 4H), 1.92-2.07 (m, 1
3
H), 2.26-2.42 (m, IH), 2.44-2.63 (m, 3H), 2.77-2.92 (m, 3H), 3.51 (t, 2H), 4.79-4. 93 (m, IH), 6.85 (d, 2H), 7.01-7.09 (m, 2H), 7.24-7.34 (m, 3H), 7.48 (d, 2H)。
[0502] 実施例 13 : N—ブチルー 4 { [シスー4 （ジェチルァミノ）シクロへキシル]ォキシ }
N フエ二ノレベンゼンスノレホンアミド
[化 98]
Figure imgf000151_0001
実施例 11 (8)で製造したィ匕合物（ 133mg)のジクロロェタン（ 1.2mL)溶液にトリエ チルァミン (46.3 μ L)、ァセトアルデヒド（34 μ L)および硫酸水素ナトリウム（86mg) を加え、混合物を室温で 30分間撹拌した。引き続き、混合物にナトリウムトリァセトキ シボロヒドリド（192mg)を加え、室温でさらに 1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（クロロホノレム：メタノーノレ： 28%アンモニア水 = 50： 1： 0.1→30： 1： 0. 1→25 : 1 : 0.1)で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（81mg)を得た。 TLC:Rf 0.41 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 10 : 2 : 0.1)；
1H-NMR(CDC1 ) : δ 0.85 (t, 3H), 1.05 (t, 6H), 1.23—1.46 (m, 4H), 1.47—1.83 (m, 6
3
H), 2.04-2.21 (m, 2H), 2.53—2.68 (m, 5H), 3.51 (t, 2H), 4.49—4.63 (m, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.02-7.10 (m, 2H), 7.23-7.35 (m, 3H), 7.47 (d, 2H)。
[0503] 実施例 13 (1)〜実施例 13 (2)
実施例 11 (8)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 11 (7)または実施例 11 ( 12)で 製造した化合物を用いて、実施例 13で示される方法と同様の操作により、以下の化 合物を得た。
[0504] 実施例 13 ( 1)： N—ブチルー 4 { [トランスー4 （ジェチルァミノ）シクロへキシル] 才キシ }—N—フエ二ノレベンゼンスノレホンアミド
TLC:Rf 0.45 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 10 : 2 : 0.1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.85 (t, 3H), 1.04 (t, 6H), 1.19—1.60 (m, 8H), 1.85—2.03 (m, 2
3
H), 2.13-2.26 (m, 2H), 2.45-2.74 (m, 5H), 3.50 (t, 2H), 4.05-4.33 (m, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.21-7.37 (m, 3H), 7.46 (d, 2H)。
[0505] 実施例 13 (2)： N—ブチルー 4 { [1 （ジェチルァミノ）シクロペンチル]メトキシ} N フエ二ノレベンゼンスノレホンアミド
TLC:Rf 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
1H-NMR(CDC1 ) : δ 0.85 (t, 3H), 1.06 (t, 6H), 1.22-1.47 (m, 4H), 1.50-1.68 (m, 2
3
H), 1.68-1.91 (m, 6H), 2.72 (q, 4H), 3.50 (t, 2H), 3.91 (s, 2H), 6.90 (d, 2H), 7.02- 7.10 (m, 2H), 7.24-7.36 (m, 3H), 7.48 (d, 2H)。
[0506] 実施例 14： N -シクロへキシル -N-ェチル 4 フルォロベンゼンスルホンアミド
4ーメトキシベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 4 フルォロベンゼンスルホニル クロリドを用いて、またァ-リンの代わりに N シクロへキシルー N ェチルアミンを用 いて実施例 1で示される方法と同様の操作により、標題ィ匕合物を得た。
[0507] 実施例 15 : 1, 1—ジメチルェチル 5— [ (4— { [シクロへキシル（ェチル）ァミノ]スル ホ-ル }フエ-ル）ォキシ ]—2, 3 ジヒドロ一 1H—インドール一 1—カルボキシラート 実施例 14で製造した化合物 (400mg)のジメチルァセトアミド（5mL)溶液に、 1, 1 ージメチルェチル 5 ヒドロキシー 2, 3 ジヒドロー 1H インドールー 1 カルボキ シラート（346mg)および炭酸セシウム（685mg)を加え、 100°Cで終夜撹拌した。放 冷後、反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 98： 2→96： 4→94： 6→92： 8)で精 製し、以下の物性値を有する本発明化合物 (417mg)を得た。
TLC:Rf 0.46 (n キサン：酢酸ェチル = 3 : 1)；
1H-NMR(CDC1 )： δ 7.82 & 7.46 (brs, 1H) ,7.73 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.88—6.83 (
3
m, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.21 (q, 2H), 3.09 (t, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1. 68-1.50 (m, 2H), 1.58 & 1.57 (s, 9H), 1.42-1.17 (m, 5H), 1.26 (t, 3H), 1.02 (m, 1H)
[0508] 実施例 15 (1)： N—シクロへキシルー 4 { [シスー4 （ジェチルァミノ）シクロへキシ ル]ォキシ }—N ェチルベンゼンスルホンアミド
1, 1ージメチルェチル 5 ヒドロキシ 2, 3 ジヒドロー 1H—インドールー 1一力 ノレボキシラートの代わりにシス 4 （ジェチノレアミノ）シクロへキサノーノレを用いて、 実施例 15で示される方法と同様の操作により、以下の物性値を有する本発明化合 物を得た。
TLC:Rf 0.33 (ジクロロメタン：メタノール =4 : 1)；
NMR(CDCl ) : δ 1.05 (t, 6H), 1.17—1.44 (m, 7H), 1.48—1.85 (m, 12H), 2.05—2.2
3
4 (m, 2H), 2.40-2.72 (m, 5H), 3.20 (q, 2H), 3.49-3.77 (m, 1H), 4.37-4.79 (m, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.72 (d, 2H)。
[0509] 実施例 16 : N—シクロへキシルー 4— (2, 3 ジヒドロー 1H—インドールー 5—ィル ォキシ） N ェチルベンゼンスルホンアミド '塩酸塩
実施例 10で製造したィ匕合物の代わりに実施例 15で製造したィ匕合物を用いて実施 例 11で示される方法と同様の操作により、以下の物性値を有する本発明化合物を得 た。
TLC:Rf 0.60 (n キサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.93-1.14 (m, 1H), 1.18—1.48 (m, 5H), 1.24 (t, 3H), 1.54—1.83
3
(m, 4H), 3.23 (q, 2H), 3.28—3.42 (m, 2H), 3.55-3.72 (m, 1H), 3.88—4.14 (m, 2H), 6. 95-7.10 (m, 4H), 7.62-7.73 (m, 1H), 7.81 (d, 2H), 11.81 (s, 2H)。
[0510] 実施例 16 (1)： N—シクロへキシル—N—ェチル—4— (1H—インドール— 5—ィル ォキシ）ベンゼンスノレホンアミド
実施例 15で示される化合物の代わりに相当する化合物を用いて、実施例 16と同 様の操作により、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.38 (n キサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；
1H- NMR(CDCl ) : δ 0.91-1.15 (m, 1H), 1.16—1.45 (m, 5H), 1.23 (t, 3H), 1.59—1.70
3
(m, 2H), 1.69-1.83 (m, 2H), 3.20 (q, 2H), 3.51—3.72 (m, 1H), 6.52—6.56 (m, 1H), 6. 93 (dd, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 8.2 6 (s, 1H)。
[0511] 実窗列 17 (1)〜実窗列 17 (2)
実施例 11で製造したィ匕合物の代わりに実施例 16 (1)または実施例 16 (2)で製造 した化合物を用いて、実施例 12で示される方法と同様の操作により、以下の化合物 を得た。
[0512] 実施例 17 (1) : N—シクロへキシルー N—ェチルー 4 [ (1ーェチルー 2, 3 ジヒド ^ -^^ ^ - )、 べ ベ ベ:^ -ェ — Ν—、 Ε—，— - Ν
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90C8T0/S00Zdf/X3d 891- 176S8C0/900Z OAV の操作により得た。）（630mg)、 tert—ブトキシナトリウム（204mg)、 (S) - ( -)—2 , 2，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）一 1, 1， 一ビナフチル（（s) -BINAP) (104mg) および酢酸パラジウム（34mg)の混合物を脱気後アルゴン置換し、そこへトルエン（3 mL)および 1ーェチルビペラジン（0.23mL)を加えて、マイクロウエーブ反応装置（30 0ワット、 100°C)で 3時間反応に付した。反応混合物を 5M塩酸にあけ、 tert ブチル メチルエーテルで抽出した。有機層を 5M塩酸および水で抽出した。水層に 5M水酸 化ナトリウム水溶液をカ卩えてアルカリ性にし、 tert ブチルメチルエーテルで抽出した 。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノール = 100 : 1→ 75： 1→50： 1)で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（316mg)を得た。 TLC:Rf 0.64 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
'H-NMRCCDCl )： δ 7.42 (d, 2H), 7.22-7.36 (m, 3H), 7.04-7.12 (m, 2H), 6.84 (d,
3
2H), 3.50 (t, 2H), 3.34 (t, 4H), 2.59 (t, 4H), 2.48 (q, 2H), 1.23—1.46 (m, 4H), 1.14 ( t, 3H), 0.85 (t, 3H)。
[0516] ¾施例 ί9 (ί)〜 施例 i9 (5)
実施例 18で製造したィ匕合物の代わりに相当する化合物を用 、て、実施例 19で示 される方法と同様の操作により、また引き続き保護基の脱保護反応に付すことによつ て以下の化合物を得た。
[0517] 実施例 19 (1)： N—シクロへキシル—N—ェチル—4— (4 ェチル—1—ピベリジ- ル）ベンゼンスルホンアミド
TLC:Rf 0.56 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
NMR(CDCl ) : δ 0.93—1.41 (m, 12H), 1.53—1.81 (m, 4H), 2.48 (q, 2H), 2.56—2.6
3
5 (m, 4H), 3.19 (q, 2H), 3.30-3.39 (m, 4H), 3.51-3.69 (m, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.67 ( d, 2H)。
[0518] 実施例 19 (2)：ェチル [4— (4— { [シクロへキシル（ェチル）ァミノ]スルホ二ル}フエ -ル） 1—ピペラジ -ル]ァセタート
TLC:Rf 0.33 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.93-1.11 (m, 1H), 1.16—1.42 (m, 11H), 1.50—1.80 (m, 4H), 2.6 °(HS 's) 00·， '(Ηΐ
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90C8T0/S00Zdf/X3d 991- 176S8C0/900Z OAV [0523] 実施例 21 :N—ブチルー N—フエ-ルー 1H—イミダゾールー 1ースルホンアミド アルゴン雰囲気下、実施例 20で製造した化合物（1.5g)の無水ァセトニトリル溶液 に n—ブチルァ-リン（864mg)を加え、混合物を 80°Cで 20時間撹拌した。反応混 合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へ キサン：酢酸ェチル = 3： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（758mg) を得た。
TLC:Rf 0.32 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
^-NMRCCDCl ) : δ 7.65 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.13 (m, 2H), 7.04-6.94 (m 2
3
H), 3.63 (t, 2H), 1.50-1.26 (m, 4H), 0.88 (t, 3H)。
[0524] 実施例 22 :N—ブチルー N，ーメチルー N， 一 [4 （メチルォキシ）フエ-ル] N フ ェニルスルフアミド
1, 1 '—スルホ -ルジイミダゾールの代わりに実施例 21で製造したィ匕合物を用いて 、実施例 20→実施例 21 (N ブチルァ-リンの代わりに N—メチル—4— (メチルォ キシ)ァ-リンを用いた。）で示される方法と同様の操作により、標題化合物を得た。
[0525] 実施例 23 :N ブチルー N，一（4ーヒドロキシフエ-ル） N，ーメチルー N—フエ- ルスルホンアミド
アルゴン雰囲気下、実施例 22で製造した化合物（91mg)の無水ジクロロメタン (0.2 6mL)溶液に三臭化ホウ素（1Mジクロロメタン溶液、 0.31mL)をカ卩え、混合物を室温 で 1時間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水 および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、以下の物性 値を有する標題化合物 (88mg)を得た。得られた化合物はさらなる精製に付すことな ぐ次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.51 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
1H-NMR(CDC1 )： δ 7.39-7.25 (m, 4H), 7.06-7.00 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 4.94 (s, 1
3
H), 3.57 (t, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.45-1.22 (m, 4H), 0.84 (t, 3H)。
[0526] 実施例 24 : N— {4 [ (2 ブロモェチル）ォキシ]フエ-ル} N， 一ブチルー N—メ チノレー N，一フエニノレスノレフアミド
実施例 3で製造したィ匕合物の代わりに実施例 22で製造したィ匕合物を用いて、実施 例 4で示される方法と同様の操作により、標題ィ匕合物を得た。
[0527] 実施例 25 :N—ブチルー N，一 {4 [2 （ジェチルァミノ）エトキシ]フエ-ル} N， メチル N フエニルスルフアミド
実施例 4で製造したィ匕合物の代わりに実施例 24で製造したィ匕合物を用いて実施 例 5で示される方法と同様の操作により、以下の物性値を有する本発明化合物を得 た。
TLC:Rf 0.45 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.84 (t, 3H), 1.07 (t, 6H), 1.18—1.47 (m, 4H), 2.64 (q, 4H), 2.8
3
6 (t, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.51-3.63 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 6.81 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.21-7.39 (m, 5H)。
[0528] 実施例 26： N -ブチル 4 二トロ一 N フエ-ルベンゼンスルホンアミド
4ーメトキシベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 4一二トロベンゼンスルホニルクロ リド、およびァ-リンの代わりに N プチルァ-リンを用いて、実施例 1で示される方 法と同様の操作により、標題化合物を得た。
[0529] 実施例 27： 4 ァミノ一 N ブチル N フエ-ルベンゼンスルホンアミド
実施例 26で製造した化合物（4.51g)のエタノール（70mL)および酢酸ェチル（30 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、 10%パラジウム炭素 (451mg)をカ卩え、水素雰囲気 下、混合物を室温で 7時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液を濃 縮し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物 (4. lg)を得た。本ィ匕合物はさらなる精製に 付すことなぐ次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.42 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
1H-NMR(CDC1 )： δ 7.40-7.20 (m, 5H), 7.07-701 (m, 2H), 6.83—6.69 (m, 2H), 4.0
3
7 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 1.41—1.22 (m, 4H), 0.82 (t, 3H)。
[0530] 実施例 28 :N— (4 { [ブチル（フエ-ル）ァミノ]スルホ-ル }フエ-ル）ー2 クロロア セタミド
ェチルァ-リンの代わりに実施例 27で製造した化合物を用いて、また 4—メトキシ安 息香酸クロリドの代わりにクロロアセチルクロリドを用いて、実施例 7で示される方法と 同様の操作により、標題化合物を得た。 °(Η2 'ω) 8ε'0ΐ— SO'OI '{HZ ' P) Z9"Z '{HZ 'P) SVL '(HS ZS' - 8 '(Η2 'ω) ΐΐ·Ζ— 66·9 '(Η 'ω) ΐε' S9'S '(Η ζ ') sex '(Η 'ω) 9ε·ε- π·ε '{ os'i— ·ΐ '(HS zs'o 9 :(ει αつ) Η顺- ΗΤ 。 呦^ '呦 ω止^ rc)Tコ o)翁
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90C8T0/S00Zdf/X3d 891- 176S8C0/900Z OAV [0534] 実施例 30 :N—ブチル—4— { [2— (ジェチルァミノ）ェチル]アミノ}—N—フエ-ル ベンゼンスノレホンアミド
[化 99]
Figure imgf000160_0001
アルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（15mg)の無水テトラヒドロフラン（3 mL)溶液に氷冷下、実施例 29で製造したィ匕合物（160mg)のテトラヒドロフラン (0.5 mL)溶液を加え、混合物を 80°Cで 3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、 t ert ブチルメチルエーテルおよび飽和硫酸ナトリウム水溶液をカ卩えて 30分間撹拌し た。反応混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（n キサン：酢酸ェチル = 1： 1→酢酸ェチル）で精製し、以下の 物性値を有する標題化合物 (34mg)を得た。
TLC:Rf 0.40 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.79-0.90 (m, 3H), 1.03 (t, 6H), 1.26-1.43 (m, 4H), 2.56 (q, 4
3
H), 2.69 (t, 2H), 3.08-3.20 (m, 2H), 3.49 (t, 2H), 4.94 (s, 1H), 6.53 (d, 2H), 7.04-7 .13 (m, 2H), 7.22-7.31 (m, 3H), 7.35 (d, 2H)。
[0535] 実施例 30 (1)： N—シクロへキシル—4— { [2— (ジェチルァミノ）ェチル]アミノ}—N ェチルベンゼンスルホンアミド
実施例 29で製造したィ匕合物の代わりに実施例 29 (1)で製造したィ匕合物を用いて 実施例 30で示される方法と同様の操作により、以下の物性値を有する本発明化合 物を得た。
TLC:Rf 0.58 (クロ口ホルム：メタノール =4 : 1)；
NMR(CDCl ) : δ 0.91-1.11 (m, 7H), 1.15—1.42 (m, 7H), 1.52—1.81 (m, 5H), 2.55
3
(q, 4H), 2.69 (t, 2H), 3.06—3.25 (m, 4H), 3.53—3.68 (m, 1H), 4.78-4.95 (m, 1H), 6. 57 (d, 2H), 7.60 (d, 2H)。
[0536] 実施例 31 : N—ブチルー 4— [ (4 -トロフエ-ル）ォキシ]—N—フエ-ルベンゼン スノレホンアミド
実施例 1→実施例 2 (ヨウ化イソブチルの代わりにヨウ化ブチルを用いた。 )→実施 例 3で示される方法と同様の操作により、 N—ブチルー 4ーヒドロキシ—N—フエ-ル ベンゼンスルホンアミドを得た。この化合物と 4 フルォ口-トロベンゼンを用いて、実 施例 15で示される方法と同様の操作により、標題化合物を得た。
[0537] 実施例 32 :4— [ (4 ァミノフエ-ル）ォキシ]—N ブチルー N—フエ-ルベンゼン スノレホンアミド
実施例 26で製造したィ匕合物の代わりに実施例 31で製造したィ匕合物を用いて実施 例 25で示される方法と同様の操作により、標題ィ匕合物を得た。
[0538] 実施例 33
実施例 11で製造したィ匕合物の代わりに実施例 32で製造したィ匕合物を用いて実施 例 12で示される方法と同様の操作に付し、得られたィ匕合物を引き続きシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 90： 10→85： 15→80： 20→75： 25)で精 製し、以下の物性値を有する本発明化合物 (A)および (B)をそれぞれ得た。
化合物（A)： N—ブチルー 4 [4 （ジェチルァミノ）フエノキシ]—N—フエ-ルペン ゼンスノレホンアミド
TLC:Rf 0.37 (n キサン：酢酸ェチル =4 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.85 (t, 3H), 1.18 (t, 6H), 1.25—1.49 (m, 4H), 3.35 (q, 4H), 3.5
3
1 (t, 2H), 6.69 (d, 2H), 6.86—6.99 (m, 4H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.22-7.38 (m, 3H), 7 .47 (d, 2H)。
化合物 ）： N ブチルー 4 [4 （ェチルァミノ）フエノキシ]—N—フエ-ルペンゼ ンスノレホンアミド
TLC:Rf 0.55 (n キサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；
1H-NMR(CDC1 )： δ 7.46 (d, 2H), 7.34-7.23 (m, 3H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.94—6.8
3
7 (m, 4H), 6.62 (d, 2H), 3.60 (br, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.16 (q, 2H), 1.44-1.28 (m, 4H) , 1.28 (t, 3H), 0.85 (t, 3H)。
[0539] 実施例 34 : N ブチル 4 ホルミル N フエ-ルベンゼンスルホンアミド
4ーメトキシベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 4 ホルミルベンゼンスルホニル クロリド、ァ-リンの代わりに N プチルァ-リンを用いて、実施例 1で示される方法と 同様の操作により、標題化合物を得た。
[0540] 実施例 35 : N—ブチルー 4 [2 （メチルォキシ）ェテュル] N フエ-ルベンゼン スノレホンアミド
アルゴン雰囲気下、 （メトキシメチル）トリフエ-ルホスホ -ゥムクロリド（4.32g)の無水 テトラヒドロフラン（20mL)溶液に氷冷却下、カリウム tert ブトキシド（1.41g)をカロえ て室温で 40分間撹拌した。反応混合物を再び氷冷し、実施例 34で製造した化合物 (2.0g)の無水テトラヒドロフラン（5mL)溶液を加え、混合物を室温で 3時間撹拌した 。反応混合物に tert ブチルメチルエーテルをカ卩え、水および飽和食塩水で順次洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (n—へキサン：酢酸ェチル = 9： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（ 1.81g)を得た。
TLC:Rf 0.60, 0.65 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)；
^-NMRCCDCl )： δ 7.61 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 4H), 7.18(d, 0.5H),
3
7.08-6.99 (m, 2H), 6.26 (d, 0.5H), 5.80 (d, 0.5H), 5.22 (d, 0.5H), 3.84 and 3.73 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 1.42—1.26 (m, 4H), 0.85 (t, 3H)。
[0541] 実施例 36 :N—ブチルー 4一（2—ォキソェチル）—N—フエ-ルベンゼンスルホンァ ミド、
アルゴン雰囲気下、実施例 35で製造した化合物（600mg)のジクロロメタン (4mL) 溶液にギ酸（2mL)を加え、混合物を室温で 20時間撹拌した。反応混合物に酢酸ェ チルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で 精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (387mg)を得た。
TLC:Rf 0.41 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
1H-NMR(CDC1 )： δ 7.58 (d, 2H), 7.38-7.18 (m, 5H), 7.10-6.97 (m, 2H), 3.97 (s, 2
3
H), 3.53 (m, 2H), 1.45-1.26 (m, 4H), 0.86 (t, 3H)。
[0542] 実施例 37 : N ブチル 4 { 2— [ ( 1 ェチルプロピル）ァミノ]ェチル } N—フエ -ルベンゼンスルホンアミド 実施例 11 (8)で製造したィ匕合物の代わりに 1 ェチルプロピルァミン、およびァセト アルデヒドの代わりに実施例 36で製造したィ匕合物を用いて、実施例 13と同様の操作 により、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.47 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
NMR(CDCl ) : δ 0.77-0.91 (m, 9H), 1.22—1.63 (m, 9H), 2.30—2.43 (m, 1H), 2.79
3
-2.92 (m, 4H), 3.52 (t, 2H), 6.98—7.09 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.51 (d, 2H)。
[0543] 実施例 38 (1)〜実施例 38 (4)
ァセトアルデヒドの代わりに相当するカルボ-ル基を有する化合物、および実施例 11 (8)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 27で製造したィ匕合物または相当するィ匕 合物を用いて、実施例 13で示される方法と同様の操作により、以下の本発明化合物 を得た。
[0544] 実施例 38 (1)： N—ブチル—4— [ (1—ェチル—4—ピベリジ-ル）ァミノ]— N—フエ -ルベンゼンスルホンアミド
[化 100]
Figure imgf000163_0001
TLC:Rf 0.37 (ジクロロメタン：メタノール = 9 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.80-0.91 (m, 3H), 1.11 (t, 3H), 1.26—1.43 (m, 4H), 1.45—1.55
3
(m, 2H), 1.99-2.20 (m, 4H), 2.45 (q, 2H), 2.86—2.99 (m, 2H), 3.28—3.39 (m, 1H), 3. 48 (t, 2H), 3.94-4.09 (m, 1H), 6.42-6.56 (m, 2H), 7.03-7.11 (m, 2H), 7.26-7.36 (m,
5H)。
[0545] 実施例 38 (2) : 1, 1 ジメチルェチル 4一 [ (4 { [ブチル（フエ-ル）ァミノ]スルホ 二ル}フエ-ル）ァミノ] - 1—ピぺリジンカルボキシラート
TLC:Rf 0.54 (n キサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
NMR(CDCl ) : δ 7.40-7.22 (m, 5H), 7.13-7.03 (m, 2H), 6.51 (dd, 2H), 4.18—3.9
3
7 (m, 3H), 3.53-3.40 (m, 3H), 3.00—2.83 (m, 2H), 2.08— 1.99(m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1 .46-1.26 (m, 6H), 0.85 (t, 3H)。
[0546] 実施例 38 (3)： N—シクロへキシル—N—ェチル—4— [ ( 1 ェチル—3 ピベリジ -ル）ァミノ]ベンゼンスルホンアミド
TLC:Rf 0.45 (酢酸ェチル：メタノール = 1 : 1)；
1H-NMR (CDC1 ) : δ 0.88-1.14 (m, 4H), 1.15—1.42 (m, 7H), 1.48—1.85 (m, 9H), 2.1
3
7-2.53 (m, 5H), 2.58—2.80 (m, IH), 3.17 (q, 2H), 3.46—3.75 (m, 2H), 4.44-4.73 (m, IH), 6.55 (d, 2H), 7.57 (d, 2H)。
[0547] 実施例 38 (4)： N—シクロへキシル—N—ェチル—2— [ ( 1 ェチル—4 ピベリジ -ル）ァミノ]ベンゼンスルホンアミド
TLC:Rf 0.29 (酢酸ェチル：メタノール = 2 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.93-1.48 (m, 11H), 1.52—1.81 (m, 7H), 1.96—2.28 (m, 4H), 2.4
3
4 (q, 2H), 2.79-2.95 (m, 2H), 3.22 (q, 2H), 3.31-3.47 (m, IH), 3.58 (tt, IH), 6.13 ( d, IH), 6.57-6.78 (m, 2H), 7.25-7.37 (m, IH), 7.69 (dd, 1H)。
[0548] 実施例 39 : N—ブチルー 4— [ (2—エトキシェチル）ァミノ]—N—フエ-ルベンゼン スノレホンアミド
ジェチルァミンの代わりに 4—アミノー N ブチル N フエニルベンゼンスルホン アミド、および実施例 4で製造した化合物の代わりに 2 ブロモェチル ェチル エー テルを用いて、実施例 5で示される方法と同様の操作により、以下の物性値を有する 本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.49 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
1H-NMR(CDC1 ) : δ 0.84 (t, 3H), 1.24 (t, 3H), 1.28—1.45 (m, 4H), 3.27-3.37 (m, 2
3
H), 3.45-3.61 (m, 4H), 3.66 (t, 2H), 4.53 (s, IH), 6.55 (d, 2H), 7.01-7.12 (m, 2H), 7.20-7.43 (m, 5H)。
[0549] 実施例 40 : N—ブチルー 4 [2 （ジェチルァミノ）ェチル] N フエ-ルベンゼン スノレホンアミド
ァセトアルデヒドの代わりに実施例 36で製造したィ匕合物、および実施例 11 (8)で製 造した化合物の代わりにジェチルァミンを用いて実施例 13で示される方法と同様の 操作により、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC:Rf 0.31 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ;
1H-NMR(CDC1 ) : δ 0.85 (t, 3H), 1.05 (t, 6H), 1.27—1.46 (m, 4H), 2.54—2.65 (m, 4
3
H), 2.66-2.87 (m, 4H), 3.52 (t, 2H), 6.99—7.08 (m, 2H), 7.23-7.34 (m, 5H), 7.49 (d, 2H)。
[0550] 実施例 41 :4 アミノー N シクロへキシルー N ェチルベンゼンスルホンアミド
4ーメトキシベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 4一二トロベンゼンスルホニルクロ リド、およびァ-リンの代わりに N シクロへキシルー N ェチルァミンを用いて、実 施例 1→実施例 27で示される方法と同様の操作により、標題化合物を得た。
[0551] 実施例 42： N -シクロへキシル -N-ェチル 4— [ ( 1 ェチル 4 ピベリジ-ル )ァミノ]ベンゼンスルホンアミド
実施例 11 (8)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 41で製造したィ匕合物、およびァ セトアルデヒドの代わりに 1 ェチルビペリジン 4 オンを用 、て、実施例 13で示さ れる方法と同様の操作により、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.39 (クロ口ホルム：メタノール =4 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.93-1.16 (m, 4H), 1.17-1.42 (m, 8H), 1.44-1.80 (m, 6H), 2.00
3
-2.19 (m, 4H), 2.44 (q, 2H), 2.85-2.98 (m, 2H), 3.17 (q, 2H), 3.26-3.43 (m, 1H), 3.
51-3.66 (m, 1H), 3.94-4.06 (m, 1H), 6.53 (d, 2H), 7.57 (d, 2H)。
[0552] 実施例 42 (1)： N—シクロへキシル—N—ェチル—4— (3—ピベリジ-ルァミノ）ベン ゼンスルホンアミド ·二塩酸塩
実施例 11 (8)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 41で製造したィ匕合物、およびァ セトアルデヒドの代わりに 1, 1ージメチルェチル 3 ォキソ 1ーピペリジンカルボキ シラートを用いて、実施例 13→実施例 11で示される方法と同様の操作により、以下 の物性値を有する化合物を得た。
TLC:Rf 0.45 (ジクロロメタン：メタノール =4： 1)。
[0553] 実施例 43 :ェチル [ (4 { [シクロへキシル（ェチル）ァミノ]スルホ-ル }フエ-ル）（1
-ェチル— 4—ピベリジ-ル）ァミノ]ァセタート
実施例 11で製造したィ匕合物の代わりに実施例 42で製造したィ匕合物、およびプロ モェタンの代わりにブロモ酢酸ェチルを用いて実施例 12で示される方法と同様の操 作により、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.41 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
1H-NMR (CDC13) : δ 0.95—1.16 (m, 4H), 1.17-1.42 (m, 10H), 1.53—1.81 (m, 7H), 1 .85-1.97 (m, 2H), 2.00-2.14 (m, 2H), 2.45 (q, 2H), 3.03—3.24 (m, 4H), 3.54—3.67 ( m, 1H), 3.68-3.83 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 6.63 (d, 2H), 7.63 (d, 2H)。
[0554] 実施例 44 : 1, 1ージメチルェチル 4—[ァセチル（4 { [ブチル（フエ-ル）ァミノ]ス ルホ-ル}フエ-ル）ァミノ] - 1—ピぺリジンカルボキシラート
実施例 38 (2)で製造したィ匕合物（300mg)の無水酢酸（3mL)溶液を 140°Cで 2時 間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へ キサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（313mg) を得た。
TLC:Rf 0.22 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
^-NMRCCDCl ) : δ 7.64 (d, 2H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 7.04-7.00 (m, 2
3
H), 4.83-4.74 (m, 1H), 4.24-4.15 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 2.83-2.75 (m, 2H), 1.82—1. 70 (m, 5H), 1.50-1.09 (m, 15H), 0.87 (t, 3H)。
[0555] 実施例 45 :N— (4 { [ブチル（フエ-ル）ァミノ]スルホ-ル }フエ-ル）—N 4 ピ ベリジ-ルァセタミド.塩酸塩
実施例 10で製造したィ匕合物の代わりに実施例 44で製造したィ匕合物を用いて実施 例 11で示される方法と同様の操作により、以下の物性値を有する本発明化合物を得 た。
TLC:Rf 0.36 (クロ口ホルム：メタノール =4 : 1)；
NMR(CDCl ) : δ 0.87 (t, 3H), 1.19—1.48 (m, 4H), 1.60—2.12 (m, 7H), 2.82—3.04
3
(m, 2H), 3.37-3.54 (m, 2H), 3.54-3.66 (m, 2H), 4.70-4.91 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 7. 12-7.22 (m, 2H), 7.24-7.43 (m, 3H), 7.63 (d, 2H), 9.18-9.75 (m, 2H)。
[0556] 実施例 46 : N—ブチルー 4 [ェチル（4ーピベリジ-ル）ァミノ] N—フエ-ルペン ゼンスルホンアミド ·二塩酸塩
実施例 11 (8)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 43で製造したィ匕合物を用いて 実施例 13→実施例 11で示される方法と同様の操作により、以下の物性値を有する 本発明化合物を得た。 TLC:Rf 0.13 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)； NMR(CDCl ) : δ 0.87 (t, 3H), 1.09—1.19 (m, 2H), 1.23—1.51 (m, 4H), 1.97-2.20
3
(m, 2H), 3.14-3.33 (m, 2H), 3.38-3.51 (m, 2H), 3.54-3.75 (m, 4H), 4.36-4.56 (m, 1
H), 7.01-7.09 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.67-7.86 (m, 4H)。
[0557] 実施例 47： N -ブチル 4 ホルミル - N—フエ-ルベンゼンスルホンアミド
ァ-リンの代わりに N ブチルァ-リンを用 、て、 4ーメトキシベンゼンスルホユルク 口リドの代わりに 4 ホルミルベンゼンスルホユルク口リドを用いて、実施例 1で示され る方法と同様の操作により、標題化合物を得た。
[0558] 実施例 48 :N—ブチルー 4 （ヒドロキシメチル）—N—フエ-ルベンゼンスルホンアミ ド、
実施例 47で製造したィ匕合物（lg)のテトラヒドロフラン (8mL)およびメタノール (8m L)溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（131mg)を加え、混合物を 0°Cで 30分間 撹拌した。反応混合物に 1M塩酸（5mL)を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、以下 の物性値を有する標題化合物（l.Og)を得た。得られた化合物はさらなる精製に付す ことなぐ次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.40 (n キサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
^-NMRCCDCl )： δ 7.57 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.07-7.00 (m,
3
2H), 4.79 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 1.88 (br, 1H), 1.45-1.26 (m, 4H), 0.86 (t, 3H)。
[0559] 実施例 49 :4 (ブロモメチル）—N ブチル—N—フエ-ルベンゼンスルホンアミド 実施例 48で製造したィ匕合物（1.71g)のテトラヒドロフラン（10mL)溶液に氷冷下、ト リエチルァミン（2.3mL)、メタンスルホン酸無水物（1.399g)および臭化リチウム（1.395 g)を加えて、混合物を同温度で 10分間、その後室温で終夜撹拌した。反応混合物 に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（0.4 59g)を得た。
TLC:Rf 0.58 (n キサン：酢酸ェチル = 3 : 1)；
^-NMRCCDCl )： δ 7.54 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 1.45-1.25 (m, 4H), 0.86 (t, 3H)。
[0560] 実施例 50 : 1, 1—ジメチルェチル 4 { [ (4 { [ブチル（フエ-ル）ァミノ]スルホ- ル}フエ-ル)メチル]ォキシ } 1ーピペリジンカルボキシラート
1, 1ージメチルェチル 4ーヒドロキシ 1ーピペリジンカルボキシラート（180mg) の N, N ジメチルホルムアミド（1.5mL)溶液に氷冷下 60%水素化ナトリウム（36mg )を加えて、同温で 30分間撹拌した。続いて実施例 49で製造したィ匕合物（228mg) の N ジメチルホルムアミド溶液（1.5mL)をカロえて、混合物を室温で終夜撹拌し た。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（n へキサン：酢酸ェチル = 95： 5→80： 20→78 : 12→75 : 15)で精 製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（104mg)を得た。
TLC:Rf 0.38 (n キサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；
^-NMRCCDCl )： δ 7.55 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.06-7.01 (m,
3
2H), 4.61 (s, 2H), 3.84-3.74 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.52 (t, 2H), 3.17-3.07 (m, 2H) , 1.94-1.83 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45-1.25 (m, 4H), 0.86 (t, 3 H)。
[0561] 実施例 51 :N—ブチルー N—フエ-ルー 4— [ (4ーピベリジ-ルォキシ）メチル]ベン ゼンスルホンアミド ·塩酸塩
実施例 10で製造したィ匕合物の代わりに実施例 50で製造したィ匕合物を用いて、実 施例 11で示される方法と同様の操作により、以下の物性値を有する本発明化合物を 得た。
TLC:Rf 0.40 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 10 : 2 : 0.1)；
1H-NMR(CD OD) : δ 0.82-0.90 (m, 3H), 1.25—1.45 (m, 4H), 1.87—2.01 (m, 2H), 2.0
3
1-2.17 (m, 2H), 3.04—3.20 (m, 2H), 3.22-3.44 (m, 2H), 3.52—3.66 (m, 2H), 3.74—3.9 0 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.98-7.07 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.45-7 .59 (m, 4H)。
[0562] 実施例 52 : 1, 1—ジメチルェチル 4 （{ [ (4 { [プチル（フエ-ル）ァミノ]スルホ- ル}フエ-ル)メチル]ォキシ }メチル）― 1—ピぺリジンカルボキシラート 、
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90C8T0/S00Zdf/X3d 891· 176S8C0/900Z OAV 相当する化合物を用いて実施例 20→実施例 21→実施例 20→実施例 21 (N ブ チルァ-リンの代わりに 4 ヒドロキシピペリジンを用 、た。）で示される方法と同様の 操作により、標題化合物を得た。
[0566] 実施例 56： N -ブチル 4 ォキソ N フエ-ル 1 ピぺリジンスルホンアミド アルゴン雰囲気下、実施例 55で製造したィ匕合物（145mg)のジメチルスルホキシド (lmL)溶液にトリェチルァミン (0.39mL)および三酸ィ匕硫黄—ピリジン錯体（221mg )を加え、混合物を室温で 1時間撹拌した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、希塩酸 、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、以下の 物性値を有する標題ィ匕合物（144mg)を得た。本化合物はさらなる精製に付すること なく次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.50 (n キサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 7.41-7.35 (m, 5H), 3.64 (m, 2H), 3.47 (t, 4H), 2.44 (t , 4H), 1.
3
52-1.30 (m, 4H), 0.88 (t, 3H)。
[0567] 実施例 57 : N—ブチルー N—フエ-ルー 4一（4ーピベリジ-ルァミノ） 1ーピベリジ ンスルホンアミド ·二塩酸塩
実施例 11 (8)で製造したィ匕合物の代わりに 1 , 1 ジメチルェチル 4 -ァミノ 1 —ピペリジンカルボキシラート、およびァセトアルデヒドの代わりに実施例 56で製造し た化合物を用いて、実施例 13→実施例 11で示される方法と同様の操作により、以下 の物性値を有する標題ィ匕合物を得た。
TLC:Rf 0.06 (クロ口ホルム：メタノール =4 : 1)；
1H-NMR(CD OD) : δ 0.87 (t, 3H), 1.24-1.48 (m, 4H), 1.48-1.71 (m, 2H), 1.78—2.0
3
2 (m, 2H), 2.04-2.20 (m, 2H), 2.26-2.41 (m, 2H), 2.73-2.91 (m, 2H), 3.02—3.20 (m, 2H), 3.26-3.49 (m, 2H), 3.49-3.72 (m, 4H), 3.71-3.88 (m, 2H), 4.70-4.98 (m, 4H), 7.22-7.46 (m, 5H)。
[0568] 実施例 57 (1)： N—ブチル—4— [ェチル（4 ピベリジ-ル）ァミノ] N—フエ-ル
1 ピぺリジンスルホンアミド ·二塩酸塩
実施例 11 (8)で製造したィ匕合物の代わりに 1 , 1 ジメチルェチル 4 メチルアミ ノー 1ーピペリジンカルボキシラート、およびァセトアルデヒドの代わりに実施例 56で 製造した化合物を用いて、実施例 13→実施例 11で示される方法と同様の操作によ り、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.16 (クロ口ホルム：メタノール =4 : 1)；
1H-NMR(CD OD) : δ 7.45-7.30 (m, 5H), 3.85—3.77 (m, 2H), 3.75—3.58 (m, 4H), 3.2
3
2-3.06 (m, 2H), 2.95—2.81 (m, 2H), 2.38—2.30 (m, 2H), 2.22-2.00 (m, 4H), 1.90—1.7
6 (m, 2H), 1.66-1.20 (m, 6H), 0.87 (t, 3H)。
[0569] 実施例 58 : 1, 1—ジメチルェチル 4 { [プチル（フエ-ル）ァミノ]スルホ-ル } 1 ピぺラジンカルボキシラート
実施例 20→実施例 21→実施例 20→実施例 21 (N -プチルァ-リンの代わりに 1 ,
1—ジメチルェチル ピぺラジンカルボキシラートを用いた。）で示される方法と同様 の操作により、標題化合物を得た。
[0570] 実施例 59： N ブチル N フエニル 1 ピぺラジンスルホンアミド ·塩酸塩
実施例 10で製造したィ匕合物の代わりに実施例 58で製造したィ匕合物を用いて、実 施例 11で示される方法と同様の操作により、標題化合物を得た。
[0571] 実施例 60 :N—ブチルー 4 [2- (4 フルオロフエノキシ）ェチル] N フエ-ル
1ーピペラジンスノレホンアミド
実施例 4で製造したィ匕合物の代わりに実施例 59で製造したィ匕合物を用いて、実施 例 5で示される方法と同様の操作により、以下の物性値を有する本発明化合物を得 た。
TLC:Rf 0.39 (n キサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
1H-NMR(CDC1 ) : δ 0.86 (t, 3H), 1.23—1.36 (m, 2H), 1.36—1.51 (m, 2H), 2.53 (t, 4
3
H), 2.77 (t, 2H), 3.21 (t, 4H), 3.63 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 6.76-6.87 (m, 2H), 6.90—7.
02 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 3H)。
[0572] 実施例 60 ( 1)〜実施例 60 (2)
実施例 59で製造したィ匕合物の代わりに相当する化合物を用いて実施例 60で示さ れる方法と同様の操作により、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0573] 実施例 60 (1)： N—ブチル N—フエ-ルー 4— (4 ピベリジ-ルメチル）一 1—ピ ペラジンスルホンアミド ·二塩酸塩 TLC:Rf 0.65 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 : 1 : 1) ;
1H-NMR(CD OD) : δ 0.87 (t, 3H), 1.24—1.46 (m, 4H), 1.44—1.64 (m, 2H), 2.04—2.1
3
6 (m, 2H), 2.17-2.38 (m, IH), 2.96—3.11 (m, 4H), 3.13 (d, 2H), 3.35-3.49 (m, 4H), 3.52-3.67 (m, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.73-3.87 (m, 2H), 4.84 (s, 3H), 7.29-7.38 (m, IH) , 7.39-7.51 (m, 4H)。
[0574] 実施例 60 (2)： N—シクロへキシルー 4 [3 （ジェチルァミノ） 1 ピロリジ -ル]
-N-ェチノレベンゼンスノレホンアミド
TLC:Rf 0.68 (クロ口ホルム：メタノール =4 : 1)；
'H-NMR (CDCl ) : δ 0.92-1.12 (m, 7H), 1.16—1.41 (m, 8H), 1.52—1.78 (m, 4H), 1.8
3
6-2.05 (m, IH), 2.15—2.31 (m, IH), 2.58-2.78 (m, 4H), 3.11-3.24 (m, 3H), 3.25—3.6 9 (m, 5H), 6.49 (d, 2H), 7.63 (d, 2H)。
[0575] 実施例 61 :4 ブロモー N ブチルー N—フエ-ルベンゼンスルホンアミド
ァ-リンの代わりに N ブチルァ-リンを用 、て、および 4ーメトキシベンゼンスルホ ユルク口リドの代わりに 4 ブロモベンゼンスルホユルク口リドを用いて、実施例 1で示 される方法と同様の操作により、標題化合物を得た。
[0576] 実施例 62 :フエ-ルメチル 4 （4 { [ブチル（フエ-ル）ァミノ]スルホ-ル }フエ- ル）ー4ーヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキシラート
4 ブロモ N ブチル N—フエニルベンゼンスルホンアミド（ 908mg)のテトラヒ ドロフラン（7mL)溶液に― 78°Cで n—ブチルリチウムの n—へキサン溶液（1.65mL) を徐々に滴下し、混合物を同温度で 1時間撹拌した。続いて無水塩ィ匕セリウム (0.634 g)をカ卩えて、混合物を同温度で 1時間撹拌した。そこへフエニルメチル 4—ォキソ一 1 ピぺリジンカルボキシラート（0.5g)の無水テトラヒドロフラン（3mL)溶液を加えて、 混合物を 0°Cで 1時間、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム 水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n —へキサン：酢酸ェチル = 75： 25→67： 33→60： 40→50： 50)で精製し、以下の物 性値を有する標題ィ匕合物（129mg)を得た。
TLC:Rf 0.48 (n キサン：酢酸ェチル = 1 : 1)； H-NMR(CDC1 )： δ 7.59-7.51 (m, 4H), 7.39-7.26 (m, 8H), 7.06-7.02 (m, 2H), 5.1
3
6 (s, 2H), 4.25-4.05 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.39—3.22 (m, 2H), 2.07—1.91 (m, 2H), 1 .77-1.67 (m, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.45-1.26 (m, 4H), 0.85 (t, 3H)。
[0577] 実施例 63 :N—ブチルー 4一（4ーヒドロキシー4ーピベリジ-ル）—N—フエ-ルペン ゼンスノレホンアミド ァセタート
実施例 26で製造したィ匕合物の代わりに実施例 62で製造したィ匕合物を用いて実施 例 27で示される方法と同様の操作により、粗精製物を得た。粗精製物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：酢酸:水 = 9： 1： 1)で精製し、以下の物性値を有 する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.47 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 : 1 : 1)；
'H-NMRCCD OD) : δ 0.86 (t, 3H), 1.28—1.44 (m, 4H), 1.86—2.00 (m, 2H), 1.92 (s, 3
3
H), 2.10-2.35 (m, 2H), 3.27-3.38 (m, 2H), 3.37-3.52 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 4.87 (s, 3H), 6.99-7.09 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.67 (d, 2H)。
[0578] 実施例 64 : 1, 1—ジメチルェチル 4 [ (4 { [プチル（フエ-ル）ァミノ]スルホ-ル }フエ-ル)メチル] 1ーピペリジンカルボキシラート
アルゴン雰囲気下、 1, 1ージメチルェチル （4ーメチリデン 1ーピベリジ-ル）力 ルポ-ル カルボナート（177mg)の無水テトラヒドロフラン（lmL)溶液に 9ーボラビ シクロノナン (0.5M THF溶液、 1.79mL)を加え、混合物を 70°Cで 1時間撹拌した。 その後室温に戻した。
またアルゴン雰囲気下、 4 -ブロモ N ブチル N フエ-ルベンゼンスルホン アミド（300mg)の N, N ジメチルホルムアミド（1.8mL)および水（0.18mL)溶液に 炭酸カリウム（146mg)、 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン パラジウム（Π )クロリド（33mg)を加えた。この中に先に反応させた溶液を滴下し、 60°Cで 19時間 撹拌した。反応混合物に酢酸ェチルおよび tert ブチルメチルエーテルをカ卩え、水、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n キサン:酢酸ェチ ル =85 : 15)で精製した。得られた化合物をへキサンより再結晶し、以下の物性値を 有する標題化合物（168mg)を得た。 TLC:Rf 0.20 (n キサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ;
1H-NMR(CDC1 ) : δ 7.50 (d, 2H), 7.38-7.25 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 7.10-7.00 (m, 2
3
H), 4.18-4.00 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.71-2.57 (m, 4H), 1.79—1.08 (m, 18H), 0.85 (t , 3H)。
[0579] 実施例 65 :N—ブチルー N—フエ-ルー 4一（4ーピベリジ-ルメチル）ベンゼンスル ホンアミド '塩酸塩
実施例 10で製造したィ匕合物の代わりに実施例 64で製造したィ匕合物を用いて、実 施例 11で示される方法と同様の操作により、以下の物性値を有する本発明化合物を 得た。
TLC:Rf 0.35 (クロ口ホルム：メタノール =4 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.85 (t, 3H), 1.22-1.47 (m, 4H), 1.58—1.89 (m, 5H), 2.62-2.72
3
(m, 2H), 2.73-2.89 (m, 2H), 3.39—3.61 (m, 4H), 6.99-7.07 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7. 24-7.34 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 9.19-9.74 (m, 2H)。
[0580] 実施例 66 : 3 アミノー N—シクロへキシル N—ェチルベンゼンスルホンアミド
p—メトキシベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 3—二トロベンゼンスルホニルクロ リドを用いて、またァ-リンの代わりにシクロへキシルェチルァミンを用いて、実施例 1 で示される方法と同様の操作により、 N シクロへキシル N ェチル 3— -トロべ ンゼンスルホンアミドを得た。実施例 26で製造した化合物の代わりにこの化合物を用 いて実施例 27で示される方法と同様の操作により、標題ィ匕合物を得た。
TLC:Rf 0.54 (n キサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
NMR(CDCl ) : δ 0.94—1.13 (m, 1H), 1.16—1.44 (m, 7H), 1.51—1.82 (m, 5H), 3.22
3
(q, 2H), 3.52-3.76 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 6.69—6.93 (m, 1H), 7.02-7.24 (m, 3H)。
[0581] 実施例 67： N -シクロへキシル -N-ェチル 3— [(1 ェチル 4 ピベリジ-ル)ァ ミノ]ベンゼンスルホンアミド
実施例 11 (8)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 66で製造したィ匕合物を用いて、 ァセトアルデヒドの代わりに 1 ェチルビペリジン 4 オンを用 、て実施例 13で示さ れる方法と同様の操作により、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.50 (ジクロロメタン：メタノール = 5 : 1)； H-NMR(CDCl ) : δ 0.91-1.16 (m, 4H), 1.16—1.85 (m, 14H), 1.97-2.24 (m, 4H), 2.4
3
4 (q, 2H), 2.79-3.02 (m, 2H), 3.22 (q, 2H), 3.27-3.43 (m, 1H), 3.54—3.85 (m, 2H), 6.69 (ddd, 1H), 6.98—7.04 (m, 1H), 7.08 (dt, 1H), 7.22 (dd, 1H)。
[0582] 実施例 68 :4 [ベンジル（1—ェチル—4 ピベリジ-ル）ァミノ]—N—シクロへキシ ノレ N ェチノレベンゼンスノレホンアミド
実施例 4で製造したィ匕合物の代わりにベンジルブ口ミド、ジェチルァミンの代わりに 実施例 67で製造した化合物を用いて、実施例 5で示される方法と同様の操作により 、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.63 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.96-1.12 (m, 4H), 1.17—1.40 (m, 7H), 1.53—1.92 (m, 9H), 1.97
3
-2.11 (m, 2H), 2.42 (q, 2H), 2.99—3.09 (m, 2H), 3.17 (q, 2H), 3.52—3.66 (m, 1H), 3. 77-3.91 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 6.66 (d, 2H), 7.12-7.34 (m, 5H), 7.58 (d, 2H)。
[0583] 実施例 69 :N—シクロへキシル—N—ェチル—4— [ (1—二トロソ— 4 ピベリジ-ル )ォキシ]ベンゼンスノレホンアミド
実施例 11 (13)で製造したィ匕合物（137mg)の水（0.3mL)溶液に酢酸 (0.085mL) を加え、氷冷下亜硝酸ナトリウム（137mg)の水（0.4mL)溶液を滴下し、混合物を室 温で 5時間撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウムで中和し、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮 し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（39 lmg)を得た。本ィ匕合物はさらなる精製に 付すことなぐ次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.55 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =8 : 2 : 0.1)；
1H-NMR(CDC1 ) : δ 7.78 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.45—4.38 (m, 3H), 3.
3
63-3.38 (m, 2H), 3.23 (q, 2H), 2.20—2.09 (m, 2H), 2.00—1.82 (m, 2H), 1.78-1.75 (m , 2H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.45-1.20 (m, 8H), 1.05 (m, 1H)。
[0584] 実施例 70 :4— [ (1 アミノー 4 ピベリジ-ル）ォキシ] N シクロへキシル N— ェチルベンゼンスルホンアミド
実施例 29で製造したィ匕合物の代わりに実施例 69で製造したィ匕合物を用いて実施 例 30で示される方法と同様の操作により、以下の物性値を有する本発明化合物を得 た。
TLC:Rf 0.71 (クロ口ホルム：メタノール = 4 : 1)；
1H- NMR(CDCl ) : δ 0.94-1.11 (m, 1H), 1.16-1.41 (m, 8H), 1.54-1.66 (m, 2H), 1.68
3
-1.79 (m, 2H), 1.86—2.10 (m, 4H), 2.53—2.68 (m, 2H), 2.75-2.88 (m, 2H), 3.20 (q, 2
H), 3.53-3.70 (m, 1H), 4.34-4.47 (m, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.73 (d, 2H)。
[0585] 実施例 71 (1)〜実施例 71 (10)
実施例 11で製造したィ匕合物の代わりに相当する化合物を用いて、実施例 12で示 される方法と同様の操作により、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0586] 実施例 71 (1)： N- (4 { [プチル（フエ-ル）ァミノ]スルホ-ル }フエ-ル）—N— (1 ーェチルー 4ーピベリジ-ル）ァセタミド
TLC:Rf 0.60 (クロ口ホルム：メタノール =4 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.88 (t, 3H), 1.04 (t, 3H), 1.28—1.52 (m, 4H), 1.64—1.90 (m, 7
3
H), 1.99-2.13 (m, 2H), 2.38 (q, 2H), 2.90—3.02 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 4.54-4.74 (m, 1H), 7.01-7.11 (m, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.26-7.38 (m, 3H), 7.61 (d, 2H)。
[0587] 実施例 71 (2)： N—ブチルー 4 [ (4ーェチルー 1ーピぺラジュル）カルボ-ル]—N フエ二ノレベンゼンスノレホンアミド
TLC:Rf 0.63 (クロ口ホルム：メタノール =4 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.86 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.25—1.51 (m, 4H), 2.27-2.63 (m, 6
3
H), 3.27-3.43 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.72—3.93 (m, 2H), 6.99—7.13 (m, 2H), 7.28-7. 37 (m, 3H), 7.48 (d, 2H), 7.63 (d, 2H)。
[0588] 実施例 71 (3)： N—ブチルー 4— [ (1ーェチルー 4ーピベリジ-ル)メチル]—N フ ェニノレベンゼンスノレホンアミド
TLC:Rf 0.50 (クロ口ホルム：メタノール =4 : 1)；
1H-NMR(CDC1 ) : δ 0.85 (t, 3H), 1.07 (t, 3H), 1.23-1.44 (m, 4H), 1.46-1.72 (m, 5
3
H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.37 (q, 2H), 2.59 (d, 2H), 2.86—2.98 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 6.98-7.06 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.24-7.32 (m, 3H), 7.47 (d, 2H)。
[0589] 実施例 71 (4)： N—ブチルー 4 { [ (1ーェチルー 4ーピベリジ-ル）ォキシ]メチル }
N フエ二ノレベンゼンスノレホンアミド 、
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90C8T0/S00Zdf/X3d 9 I- 176S8C0/900Z OAV NMR(CDCl ) : δ 0.95-1.43 (m, 14H), 1.53—1.92 (m, 9H), 1.96—2.13 (m, 2H), 2.4
3
5 (q, 2H), 3.04-3.13 (m, 2H), 3.18 (q, 2H), 3.36 (q, 2H), 3.53-3.74 (m, 2H), 6.67 (d , 2H), 7.61 (d, 2H)。
[0594] 実施例 71 (9)： N—シクロへキシルー N—ェチルー 4 （ェチル { [ (4R)— 3 ェチ ルー 1 , 3 チアゾリジン— 4 ィル]メチル }ァミノ）ベンゼンスルホンアミド
TLC:Rf 0.63 (n キサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.92-1.44 (m, 14H), 1.55—1.82 (m, 5H), 2.30-2.57 (m, 2H), 2.6
3
9-2.79 (m, IH), 2.88—2.99 (m, IH), 3.11—3.25 (m, 4H), 3.33—3.79 (m, 4H), 4.05—4.2 3 (m, 2H), 6.68 (d, 2H), 7.64 (d, 2H)。
[0595] 実施例 71 (10)： N—シクロへキシルー N—ェチルー 4—[ェチル (1ーェチルー 3 ピ ベリジ-ル)ァミノ]ベンゼンスルホンアミド
TLC:Rf 0.41 (酢酸ェチル：メタノール = 2 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.96-1.39 (m, 14H), 1.43—1.98 (m, 11H), 2.36—2.52 (m, 2H), 2.
3
89-3.04 (m, 2H), 3.17 (q, 2H), 3.29—3.45 (m, 2H), 3.55—3.69 (m, IH), 3.87 (tt, IH), 6.71 (d, 2H), 7.60 (d, 2H)。
[0596] 実施例 72 :N—シクロへキシル N—ェチル 4— ({シス一 4— [ (フエ-ルスルホ- ル）ァミノ]シクロへキシル }ォキシ）ベンゼンスルホンアミド
ァ-リンの代わりに実施例 11 (57)で製造したィ匕合物および 4—メトキシベンゼンス ルホ-ルクロリドの代わりにベンゼンスルホ-ルクロリドを用いて実施例 1で示される 方法と同様の操作により、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.32 (n キサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；
1H-NMR(CDC1 ) : δ 7.90 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 6.89—6.86 (d, 2
3
H), 4.57 (m, IH), 4.43 (m, IH), 3.60 (m, IH), 3.20 (m, IH), 3.19 (q, 2H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.82-1.56 (m, 11H), 1.41-1.20 (m, 7H), 1.03 (m, 1H)。
[0597] 実施例 73 (1)〜実施例 73 (4)
N ブチルー 4ーヒドロキシ—N—フエ-ルベンゼンスルホンアミドの代わりに実施 例 23で製造した化合物および 1 , 1 -ジメチルェチル （2R)— 2 ヒドロキシメチル） 1 ピロリジンカルボキシラートの代わりに相当する化合物を用いて、実施例 10 および必要に応じて引き続き実施例 11で示される方法と同様の操作により、以下の 化合物を得た。
[0598] 実施例 73 (1)： N—ブチノレ N，一メチノレ一 N フエ-ノレ一 N，一 [4— (4 ピベリジ -ルォキシ）フ -ル]スルフアミド '塩酸塩
TLC:Rf 0.30 (クロ口ホルム：メタノール =4 : 1)；
NMR(CDCl ) : δ 0.85 (t, 3H), 1.17—1.51 (m, 4H), 2.07-2.21 (m, 2H), 2.21—2.38
3
(m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.22—3.46 (m, 4H), 3.61 (t, 2H), 4.56-4.67 (m, IH), 6.79 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.17-7.46 (m, 5H), 9.34-9.85 (m, 2H)。
[0599] 実施例 73 (2)： N—ブチルー N，— {4— [ (1ーェチルー 4ーピベリジ-ル）ォキシ]フ ェ-ル } N，—メチルー N フエ-ルスルフアミド
TLC:Rf 0.68 (クロ口ホルム：メタノール =4 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.84 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.19—1.47 (m, 4H), 1.76—1.91 (m, 2
3
H), 1.94-2.09 (m, 2H), 2.21-2.35 (m, 2H), 2.44 (q, 2H), 2.66—2.81 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 4.21—4.36 (m, IH), 6.81 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.22-7.42 (m, 5H
)。
[0600] 実施例 73 (3)： N—シクロへキシルー N—ェチルー N，一 [4一（4ーピベリジ-ルォキ シ）フ -ル]スルフアミド '塩酸塩
TLC:Rf 0.16 (ジクロロメタン:メタノール = 10 : 1)；
'H-NMRCCDCI ) : δ 0.79-1.88 (m, 14H), 1.96—2.45 (m, 4H), 3.13—3.62 (m, 7H), 4.4
3
5-4.70 (m, IH), 6.83 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 9.56 (s, 2H)。
[0601] 実施例 73 (4)： N—シクロへキシルー N—ェチルー N，ーメチルー N，一 [4一（4ーピ ベリジ-ルォキシ）フエ-ル]スルフアミド '塩酸塩
TLC:Rf 0.31 (ジクロロメタン:メタノール = 10 : 1)；
NMR(CDCl ) : δ 0.89—1.51 (m, 9H), 1.54—1.84 (m, 4H), 2.08—2.41 (m, 4H), 3.02
3
-3.54 (m, 10H), 4.54—4.69 (m, IH), 6.86 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 9.64 (s, 2H)。
[0602] 実施例 74 : N— [ (4 フルオロー 2 メチルフエ-ル)スルホ -ル]シクロへキサン力 ノレボキサミド
4 フルオロー 2—メチルベンゼンスルホンアミド（562mg)のジクロロメタン（5.9mL )溶液に 4ージメチルァミノピリジン（36mg)およびシクロへキサンカルボン酸（495m g)をカ卩え、さらに 1— (3—ジメチルァミノプロピル）—3—ェチルカルボジイミド '塩酸 塩（1.14g)を加え、混合物を室温で 2時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで抽 出し、有機層を水、希塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n キサン：酢酸ェチル = 1： 1〜酢酸ェチル)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（754mg)を得 た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 1.08-1.46 (m, 5H), 1.58—1.70 (m, 1H), 1.71—1.89 (m, 4H), 2.1
3
0-2.25 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 6.96—7.12 (m, 2H), 8.20 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H)。
[0603] 実施例 75 : 3—シクロへキシルー 6—フルオロー 2H—1, 2—べンゾチアジン 1, 1 ージ才キシド
実施例 74で製造した化合物（3.30g)の無水テトラヒドロフラン（52mL)溶液に― 78 °Cで n—ブチルリチウム（1.56Mへキサン溶液、 15.5mL)を 5分以上かけて滴下し、そ の後室温で 3時間撹拌した。反応混合物を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液にあけ、酢 酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 後濃縮した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒 (3 : 1)で再結晶し、以下の物 性値を有する標題化合物（1.80g)を得た。
TLC:Rf 0.67 (n キサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
'H-NMR (CDC1 ) : δ 1.14-1.66 (m, 5H), 1.70-2.04 (m, 5H), 2.16-2.29 (m, 1H), 6.0
3
2 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.10 (ddd, 1H), 7.86 (dd, 1H)。
[0604] 実施例 76 : 3—シクロへキシルー 2—ェチルー 6—フルオロー 2H—1, 2—べンゾチ ァジン 1, 1ージ才キシド
実施例 75で製造した化合物（900mg)の N, N—ジメチルホルムアミド（6mL)溶液 に炭酸セシウム（3.13g)および臭化工チル (0.36mL)をカ卩えて混合物を室温で 18時 間撹拌した。反応混合物を t—ブチルメチルエーテルおよび水で抽出した。有機層を 水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して以下 の物性値を有する標題化合物（912mg)を得た。
TLC:Rf 0.71 (n キサン：酢酸ェチル = 2 : 1)； Ή-NMR (CDC1 ) : δ 0.99 (t, 3H), 1.19—1.46 (m, 5H), 1.71—1.82 (m, 1H), 1.84—1.97
3
(m, 2H), 2.02-2.15 (m, 2H), 2.24-2.37 (m, 1H), 3.74 (q, 2H), 6.31 (s, 1H), 7.00 (d d, 1H), 7.11 (ddd, 1H), 7.80 (dd, 1H)。
[0605] 実施例 77： 3 -シクロへキシル - 2-ェチル 6— [ ( 1 ェチル 4 ピベリジ-ル） ォキシ] 2H— 1 , 2—ベンゾチアジン 1, 1—ジォキシド
実施例 3で製造したィ匕合物の代わりに 1, 1—ジメチルェチル 4 ヒドロキシ一 1— ピぺリジンカルボキシラートおよびジブロモェタンの代わりに実施例 76で製造したィ匕 合物を用いて、実施例 4→実施例 11→実施例 12で示される方法と同様の操作によ り、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.39 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
'H-NMR (CDC1 ) : δ 0.98 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 1.19—1.46 (m, 5H), 1.71—1.94 (m, 5
3
H), 1.96-2.14 (m, 4H), 2.20-2.39 (m, 3H), 2.44 (q, 2H), 2.66-2.80 (m, 2H), 3.70 (q , 2H), 4.33-4.46 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H)。
[0606] [生物学的実施例]
一般式 (I)で示される本発明化合物が N型カルシウムチャネル阻害活性を有するこ とは、以下の実験によって証明された。
N型カルシウムチャネル阻害活性
FEBS Letters (1988) 235 178-182に記載の方法に準じてヒト神経芽細胞腫 IMR— 32を分化誘導し、ホールセルパッチクランプ法を用いて N型カルシウムチャネル電流 を測定した。細胞外液の組成は以下の通りであった。 123 (mmol/L) TEA-C1, 5 KC1 、 10 BaCl、 1 MgCl、 10 HEPES— Tris、 5.6 glucoseゝ 0.3 μ mol/L TTX、 pH 7.4。測定
2 2
電極は 3〜6 Μ Ωのガラス電極（電極内液組成： 126 (mmol/L) CsCl、 11 NaCl、 3 MgC 1、 10 EGTA、 10 HEPES- Tris、 2 ATP- Mg、 1 GTP- Tris、 pH 7.3)を用いた。 L型カル
2
シゥムチャネル電流は細胞外液に-フエジピンをカ卩えることにより抑制した。
保持電位- lOOmVから刺激電位 0mV、 50ミリ秒間の矩形波 (刺激パルス)で脱分極 刺激すると、内向き電流が記録された。この電流は N型カルシウムチャネル阻害剤 ω -コノトキシン MVIIAで抑制されたことから、 Ν型カルシウムチャネルを通過する電流と 考えられた。本発明化合物を細胞外液に 60秒間添加した後に刺激パルスを 10Hzで 2 0回加え、内向き電流のピーク値を測定した。 20回目の刺激パルスを加えた際に生ず る N型カルシウムチャネル電流の抑制％を次式より算出した。
本発明化合物（1 M) N型カルシウムチャネル電流抑制％ (抑制％) =(1—本発明 化合物添加時の内向き電流ピーク値 Z化合物非添加時の内向き電流ピーク値) X 1 00
その結果、実施例 5 (11)の化合物が 1 μ Μで 82%の Ν型カルシウムチャネル電流 抑制効果を示した。
[0607] [製剤例]
本発明の実施に用いられうる製剤例を以下に示す。
製剤例 1 :
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に 10mgの活性成分を含 有する錠剤 1万錠を得た。
•N シクロへキシル—4— {2— [3— (ジェチルァミノ）— 1—ピロリジ -ル]エトキシ } N ェチルベンゼンスルホンアミド ·二塩酸塩（ 100g)；
'カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） (20.0g)；
'ステアリン酸マグネシウム (潤滑剤） (lO.Og)；
'微結晶セルロース（870g)。
製剤例 2 :
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、 5mlずつアンプ ルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、 1アンプル中 20mgの活性成分を含有 するアンプル 1万本を得た。
•N シクロへキシル—4— {2— [3— (ジェチルァミノ）— 1—ピロリジ -ル]エトキシ } N ェチルベンゼンスルホンアミド ·二塩酸塩（200g)；
'マンニトーノレ（2kg)；
•蒸留水（50L)。
産業上の利用可能性
[0608] 一般式 (I)で示される本発明化合物は N型カルシウムチャネル阻害作用を有するこ とから、 N型カルシウムチャネル介在性疾患 (例えば脳梗塞、一過性脳虚血発作、心 臓手術後の脳脊髄障害、脊髄血管障害、ストレス性高血圧、神経症、てんかん、喘 息、頻尿、眼疾患等）に対する予防および Zまたは治療剤として有用である。また、 一般式 (I)で示される本発明化合物は疼痛 (例えば急性痛、慢性痛、術後痛、癌性 疼痛、神経痛、感染性疼痛等)の予防および Zまたは治療剤としても有用である。そ のため、本発明化合物は医薬品として利用可能である。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (I)
[化 1]
A-B-N-D-f- Y )-W-X— Z (り
R
(式中、環 Yはさらに置換基を有していてもよい環状基を表し、 Αおよび Rはそれぞれ 独立して、水素原子、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基または置換基を有 して 、てもよ 、環状基を表し、 Bおよび Dはそれぞれ独立して結合手または主鎖の原 子数 1〜6のスぺーサーを表し、 Wは酸素原子、置換基を有していてもよい窒素原子 、酸ィ匕されていてもよい硫黄原子、置換基を有していてもよい CH—基または置換
2
基を有していてもよい CH—O 基 (基中、炭素原子が環 Yに結合する。）を表し、
2
Xは結合手または主鎖の原子数 1〜8のスぺ一サーを表す力、置換基を有して!/ヽても よい環状基を表し、 Zは保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基 または置換基を有して 、てもよ 、環状基を表し、 Aと Rは一緒になつて 1個以上の窒 素原子を含有する、置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよぐ Wが置 換基を有して 、てもよ 、窒素原子を表すとき、 Wは環 Yおよびその置換基と一緒にな つて窒素原子を含有する、置換基を有していてもよい多環式複素環を形成するか、 または Wは Xと一緒になつて窒素原子を含有する、置換基を有して!/、てもよ!/、複素環 を形成していてもよい。また、 W、 Xおよび Zが一緒になつて 1個以上の窒素原子を含 有する、置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよい。また、 Rと環 Yの置 換基が一緒になつて 1個以上の窒素原子を含有する、置換基を有して!、てもよ ヽ複 素環を形成していてもよい。）で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物または それらのプロドラッグ。
[2] 環 Yが置換基を有して!/、てもよ!/、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピラジン、チアゾ ール、ォキサゾール、ピリミジンまたはピリダジン環である請求項 1記載の化合物、そ の塩もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[3] Dが— SO—基または— SO NR1G3—基 (基中、 R1G3は水素原子または置換基を
2 2
表し、窒素原子が環 Yに結合する。）である請求項 1記載の化合物。
[4] Zが保護されて 、てもよ 、ァミノ基または窒素原子を含有する、置換基を有して!/、て もよ 、複素環である請求項 1記載の化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそれ らのプロドラッグ。
[5] Xが結合手、置換基を有して!/、てもよ 、C1〜6アルキレンまたは置換基を有して!/ヽ てもよい C3〜10炭素環基である請求項 1記載の化合物、その塩もしくはその溶媒和 物またはそれらのプロドラッグ。
[6] Wが酸素原子または置換基を有して 、てもよ 、窒素原子である請求項 1記載の化 合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[7] 一般式 (IA)
[化 2]
Figure imgf000185_0001
(式中、環 Y1は置換基を有していてもよいベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピラジン、 チアゾール、ォキサゾール、ピリミジンまたはピリダジン環であり、 D1は SO—基ま
2 たは— SO NR1C>3 基 (基中、 R1C>3は水素原子または置換基を表す。）を表し、 Z1が
2
保護されて 、てもよ 、ァミノ基または置換基を有して 、てもよ 、窒素原子を含有する 複素環を表し、 X1は結合手、置換基を有していてもよい Cl〜6アルキレンまたは置 換基を有していてもよい C3〜10炭素環基を表し、 W1は酸素原子または置換基を有 していてもよい窒素原子を表し、その他の記号は請求項 1記載と同じ意味を表す。 ) で示される請求項 1記載の化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのプロ ドラッグ。
[8] 一般式 (I i 1)、 (I ii 1)、 (I m 1)、 (I V 1)、 (I— X— 1)および (I— xi
- 1)
[化 3]
Figure imgf000186_0001
(式中、環 Aは環状基を表し、 R11および R"はそれぞれ独立して水素原子または窒 素原子の保護基を表し、 RG, Rwおよび RYはそれぞれ独立して水素原子または置換 基を表し、 R11C>は水素原子または置換基を表し、 mは 0または 1〜5の整数を表し、 n は 2〜6の整数を表し、 pは 0または 1〜5の整数を表し、 sは 1〜4の整数を表し、環 Z1 および環 Z2はそれぞれ独立して、 1個以上の窒素原子を含有する複素環を表し、環 X1は置換基を有していてもよい C3〜： LO炭素環を表し、その他の記号は請求項 1記 載と同じ意味を表す。）で示される化合物から選択される請求項 1記載の化合物、そ の塩もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[9] 一般式 (I— Xト 1A)
[化 4]
Figure imgf000186_0002
(式中、環 A1はベンゼンまたはシクロへキサン環を表し、その他の記号は請求項 1ま たは 8記載と同じ意味を表す。）で示される請求項 8記載の化合物、その塩もしくはそ の溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[10] (1) N- (2—ブチルフエ-ル） -4- [2—（ジェチルァミノ）エトキシ]ベンゼンスル ホンアミド、（2) 4— [2- (4ーシクロペンチルー 1ーピぺラジュル）エトキシ] N— (2 ーシクロプロピルェチル） -N- (4 フルオロフェ -ル）ベンゼンスルホンアミド、 （3) N ブチル 4 [ ( 1 ェチル 4 ピベリジ-ル）ォキシ] N フエ-ルベンゼン スルホンアミド、 （4) N ブチル— 4— { [2— (ジェチルァミノ）ェチル]アミ }—Ν—フ ェ-ルベンゼンスルホンアミド、 （5) Ν ブチル—Ν—フエ-ルー 4— (4—ピベリジ- ルォキシ）ベンゼンスルホンアミド、（6) Ν ブチルー 4 [ (1ーェチルー 4ーピベリジ -ル）ァミノ]—Ν フエ-ルベンゼンスルホンアミド、 （7) Ν ブチル—4— { [シス— 4 - (ジェチルァミノ）シクロへキシル]ォキシ }—Ν—フエ-ルベンゼンスルホンアミド、 ( 8) Ν ブチル 4 [ェチル ( 1 -ェチル 4 ピベリジ-ル）ァミノ] Ν フエ-ル ベンゼンスルホンアミド、 （9) Ν シクロへキシル—Ν ェチル—4— (4—ピベリジ- ルォキシ）ベンゼンスルホンアミド、 （ 10) Ν シクロへキシル—Ν ェチル—4— [ (3 R)— 3 ピベリジ-ルォキシ]ベンゼンスルホンアミド力 選択される請求項 1記載の 化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[11] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、もしくはそれらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
[12] Ν型カルシウムチャネル阻害剤である請求項 11記載の組成物。
[13] Ν型カルシウムチャネル介在性疾患の予防および Ζまたは治療剤である請求項 11 記載の組成物。
[14] Ν型カルシウムチャネル介在性疾患が疼痛、脳梗塞、一過性脳虚血発作、心臓手 術後の脳脊髄障害、脊髄血管障害、ストレス性高血圧、神経症、てんかん、喘息、頻 尿または眼疾患である請求項 13記載の組成物。
[15] Ν型カルシウムチャネル介在性疾患が疼痛である請求項 14記載の組成物。
[16] 疼痛が急性痛、慢性痛、術後痛、癌性疼痛、神経痛、神経因性疼痛または感染性 疼痛である請求項 15記載の組成物。
[17] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物、また はそれらのプロドラッグと、麻薬性または非麻薬性鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬、 解熱鎮痛薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、副腎 皮質ホルモン、抗ヒスタミン薬、局所麻酔薬、 NMDA拮抗薬、片頭痛治療薬、有痛 性糖尿病性神経障害治療薬およびカルシウムチャネル阻害薬力 選ばれる 1種以 上とを組み合わせてなる医薬。
[18] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物、また はそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物 における N型カルシウムチャネル介在性疾患の予防および Zまたは治療方法。
[19] N型カルシウムチャネル介在性疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するため の請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物また はそれらのプロドラッグの使用。
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