CN102105150A - 用作激酶抑制剂的磷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物，其中变量基团如本文中所定义，以及涉及它们的制备和用途。

Description

用作激酶抑制剂的磷衍生物
发明背景
蛋白激酶代表一大家族蛋白质，其在多种细胞过程的调控中以及细胞功能的维持控制中起着重要作用。非限制性的列出一部分的这类激酶，包括ALK、abl、Akt、bcr-abl、Blk、Brk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、bRaf、cRaf1、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Pak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、flt-3、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak1、Jak2、Jak3、KDR、Lck、Lyn、FAK、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie、tie2、Pim-1、Pl3k、TRK和Zap70。异常蛋白激酶活性已经与某些疾病建立了联系，这些疾病从无生命危险的疾病如牛皮癣到极度严重的疾病如癌症。
考虑到如此大数量的蛋白激酶和众多与蛋白激酶相关的疾病，因此一直存在提供具有增加的选择性的新种类化合物的需求，这些化合物可以用作蛋白激酶抑制剂并由此用于治疗与蛋白酪氨酸激酶有关的疾病。
本发明涉及一类新的磷化合物，以及它们在治疗癌症和其他疾病中的用途。
发明详述
1.本发明化合物的概述
本发明的化合物可具有广泛的有用的生理学和药理学活性，这使得它们可用于药物组合物和治疗癌症(包括淋巴癌、实体肿瘤和白血病等其他癌症)的方法，其中包括晚期病例和对于一种或多种其他治疗抵抗或不应激的病例。
本发明包括式I的化合物，及其互变异构体、药学上可接受的盐和溶剂合物：
Figure BPA00001306601800021
其中
X1为NRb1或CRb；
X2为NRc1或CRc；
X3为NRd1或CRd；
X4为NRe1或CRe；
环A为芳基、5-或6-元杂芳基环，其包含1-4个选自N、O和S(O)r的杂原子；
Ra、Rb、Rc、Rd和Re在各种情况下独立地选自卤素、-CN、-NO2、-R1、-OR2、-O-NR1R2、-NR1R2、-NR1-NR1R2、-NR1-OR2、-C(O)YR2、-OC(O)YR2、-NR1C(O)YR2、-SC(O)YR2、-NR1C(＝S)YR2、-OC(＝S)YR2、-C(＝S)YR2、-YC(＝NR1)YR2、-YC(＝N-OR1)YR2、-YC(＝N-NR1R2)YR2、-YP(＝O)(YR3)(YR3)、-Si(R3a)3、-NR1SO2R2、-S(O)rR2、-SO2NR1R2和-NR1SO2NR1R2，且Rb1、Rc1、Rd1和Re1不存在；其中各个Y独立地为化学键、-O-、-S-或-NR1-；或
两个相邻的选自Rb、Rb1、Rc、Rc1、Rd、Rd1、Re和Re1的取代基；或两个相邻的Ra基团，与和它们相连的原子可一起形成5-、6-或7-元饱和、部分饱和或不饱和环，其含有0-4个选自N、O和S(O)r的杂原子，且其被1-4个Rf基团取代，其中；
各个Rf基团独立地选自卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-R1、-OR2、-O-NR1R2、-NR1R2、-NR1-NR1R2、-NR1-OR2、-C(O)YR2、-OC(O)YR2、-NR1C(O)YR2、-SC(O)YR2、-NR1C(＝S)YR2、-OC(＝S)YR2、-C(＝S)YR2、-YC(＝NR1)YR2、-YC(＝N-OR1)YR2、-YC(＝N-NR1R2)YR2、-YP(＝O)(YR3)(YR3)、-Si(R3a)3、-NR1SO2R2、-S(O)rR2、-SO2NR1R2和-NR1SO2NR1R2；或者两个相邻的Rf基团与和它们相连的原子可一起形成5-、6-或7-元饱和、部分饱和或不饱和的任选取代的环；且其包含0-4个选自N、O和S(O)r的杂原子；
至少一个Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rb1、Rc1、Rd1和Re1(当存在时)为下列部分或包含下列部分：-P(＝O)(R3)2或含基团-P(＝O)(R3)-作为环成员的环体系；
r为0、1或2；
s为1、2、3、4或5；
n为0或1；
Y在各种情况下独立地为化学键、-O-、-S-或-NR1-；
R1和R2在各种情况下独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基和杂芳基；
R3在各种情况下独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基和杂芳基，或两个相邻的R3基团结合形成包含磷原子的环体系；
R3a在各种情况下独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基和杂芳基；
或者，各个NR1R2基团为5-、6-或7-元饱和、部分饱和或不饱和环，其可为任选取代的且其包含0-2个选自N、O和S(O)r的其他杂原子；和
各个前述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和杂环基基团为任选取代的。
前面的定义进一步在下面示例性地详细说明，且适用于随后所有出现的情况，除非另有说明。
2.特征类的化合物和它们的用途概述
一类特别有意义的用于本发明的化合物为式I的化合物，如上面部分1所述，其中X2为CRc，X3为CRd，X4为CRe。该类由式IA的化合物所示例：
Figure BPA00001306601800031
其中
X1为N或CRb；和环A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、n和s如式I中所定义。
一类有意义的类型包括其中环A为苯基的化合物。
一类有意义的类型包括其中环A为5-或6-元杂芳基的化合物。
另一类特别有意义的用于本发明的化合物为如上所述的式Ia的化合物(其中X1为CRb)。
该类由式IB的化合物所示例：
一类有意义的亚类包括其中n为0的式IB的化合物。
另一类有意义的亚类包括其中n为1的式IB的化合物。
另一类有意义的亚类包括其中环A为苯基的式IB的化合物。
特别有意义的为另一类如上面部分1中所述的式IA的化合物，其中X1为N。该类由式IC的化合物所示例：
一类有意义的亚类包括其中n为0的式IC的化合物。
另一类有意义的亚类包括其中n为1的式IC的化合物。
另一类有意义的亚类包括其中环A为苯基的式IC的化合物。
在式IB和IC中，s、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如上式I中所定义。
在前面类别和亚类的具体实施方案中，一个Ra为或包含-P(＝O)(R3)2基团。包含-P(＝O)(R3)2基团的Ra的实例包括，但不限于，-(CH2)m-P(＝O)(R3)2、-(CH2)m-NR1-P(＝O)(R3)2、-(CH2)m-O-P(＝O)(R3)2、-(CH2)m-NR1-(CH2)m-P(＝O)(R3)2、-(CH2)m-NR1C(O)O-(CH2)m-P(＝O)(R3)2、-(CH2)m-C(O)-(CH2)m-P(＝O)(R3)2、-(CH2)m-C(O)NR1-(CH2)m-P(＝O)(R3)2，其中m为0、1、2、3或4。
该类的示例性实施例为下列式IA的化合物：
Figure BPA00001306601800051
在某些实施方案中，Ra包含-P(＝O)(R3)2取代基作为环状结构的部分。例如，两个R3基团可结合形成包含磷原子的环体系，其中该环体系为5-、6-或7-元任选取代的饱和环；且其可任选地包含1个选自N、O和S(O)r的杂原子。在某些实施方案中，Ra为或包含下列式之一所表示的基团：
该类的示例性实施例为式Ia的化合物，包括：
Figure BPA00001306601800061
在其他情况中，Ra为含基团-P(＝O)(R3)-作为环成员的环体系，如5-、6-或7-元任选取代的饱和环；其包含磷原子，且可任选地包含1个选自N、O和S(O)r的杂原子。在某些实施方案中，Ra为或包含下列式中之一所述的基团：
Figure BPA00001306601800062
该类的示例性实施例为式IA的化合物，包括：
Figure BPA00001306601800071
在一亚类有意义的化合物中，一个Ra为-(CH2)m-P(＝O)(R3)2。该类由式II的化合物所示例。
其中变量R3、Ra、n、环A、X1、X2、X3和X4如上面式I中所定义，且m为0、1、2、3或4。
一类特别有意义的用于本发明的化合物为式II的化合物，如上所述，其中X2为CRc，X3为CRd，X4为CRe。该类由式IIA的化合物所示例：
Figure BPA00001306601800081
其中变量R3、Ra、环A、n、X1、Rc、Rd和Re如上面式I中所定义，且m为0、1、2、3或4。
一类有意义的亚类为其中m为0的式II或IIA的化合物。在另一亚类中，m为1。
一类有意义的亚类为其中X为N的式II或式IIA的化合物。
另一类有意义的亚类为其中X为CRb的式II或式IIA。
另一类有意义的亚类为其中n为0的上面类别和亚类的化合物。在另一亚类中，n为1。
一类特别有意义的化合物为其中环A为苯基的式IIA的化合物。
该实施方案的非限制性实例包括下列式IIA的化合物：
Figure BPA00001306601800082
Figure BPA00001306601800091
在一个实施方案中，两个相邻的选自Rc1、Rd1、Rc和Rd的取代基与和他们相连的原子形成5-、6-或7-元饱和的、部分饱和的或不饱和的环B，其被1-4个Rf取代；且其包含0-4个选自N、O和S(O)r的杂原子。该类由式III化合物所示例：
Figure BPA00001306601800092
其中变量Ra、Rf、环A、n、s、X1、X2、X3和X4如式I中所描述；且t为1、2、3或4。
一类特别有意义的用于本发明的化合物为式III的化合物，如上所述，其中X2为CRc，X3为CRd，X4为CRe，且Rc和Rd基团与和他们相连的原子形成5-、6-或7-元饱和的、部分饱和的或不饱和的环B。该类由式IIIA化合物所示例：
Figure BPA00001306601800101
其中变量Ra、X1、环A、n、s、t、X1、Re和Rf如式III中所描述。
在一个具体实施方案中，一个Ra为下列部分或包含下列部分：-P(＝O)(R3)2或含基团-P(＝O)(R3)-作为环成员的环体系(即(CH2)mP(＝O)(烷基)2，其中m为0、1、2、3或4，且含磷取代基的其他实例包括如上所列举的环状基团)。
在另一个具体实施方案中，Rf为下列部分或包含下列部分：-P(＝O)(R3)2或含基团-P(＝O)(R3)-作为环成员的环体系(即(CH2)mP(＝O)(烷基)2，其中m为0、1、2、3或4，和含磷取代基的其他实例包括如上所列举的环状基团)。
一类特别有意义的化合物为其中环A为苯基的式III或IIIA的化合物。
该类的示例性实施例为下列式IIIA化合物：
Figure BPA00001306601800102
Figure BPA00001306601800111
其他该类的示例性实例为下面式III化合物：
在另一个实施方案中，两个相邻的选自Rd1、Re1、Rd和Re的取代基与和他们相连的原子形成5-、6-或7-元饱和的、部分饱和的或不饱和的环C，其被1-4个Rf取代；且其包含0-4个选自N、O和S(O)r的杂原子。该类由式IV化合物所示例：
其中环A、Ra、Rf、s、n、X1、X2、X3和X4如式I中所描述；且t为1、2、3或4。
该类的示例性实例为下面式IV化合物：
Figure BPA00001306601800122
一类特别有意义的用于本发明的化合物为式IV的化合物，如上所述，其中X1为CRb，X2为CRc，X3为CRd，X4为CRe，且Rd和Re基团与和他们相连的原子形成5-、6-或7-元饱和的、部分饱和的或不饱和的环C。该类由式IVA的化合物所示例：
Figure BPA00001306601800131
其中环A、环C、Ra、s、n、Rb、Rc、Rf和t如上面式IV所定义。
在该实施方案的一个具体方面，一个Ra为下列部分或包含下列部分：-P(＝O)(R3)2或含基团-P(＝O)(R3)-作为环成员的环体系。
在该实施方案的另一方面，一个Rf为下列部分或包含下列部分：-P(＝O)(R3)2或含基团-P(＝O)(R3)-作为环成员的环体系。
在该实施方案的另一方面，Rc为下列部分或包含下列部分：-P(＝O)(R3)2或含基团-P(＝O)(R3)-作为环成员的环体系。
一类特别有意义的化合物为其中环A为苯基的式IV或IVA的化合物。
该类的示例性实例为下面式IVA化合物：
Figure BPA00001306601800132
Figure BPA00001306601800141
在另一个实施方案中，两个相邻的选自Rb、Rc、Rb1和Rc1的取代基与和他们相连的原子形成5-、6-或7-元饱和的、部分饱和的或不饱和的环D，其被1-4个Rf基团取代；且其包含0-4个选自N、O和S(O)r的杂原子。该类由式V化合物所示例：
Figure BPA00001306601800142
其中Ra、s、n、X1、X2、X3、X4和Rf如上面式I所定义；且t为1、2、3或4。
该类的示例性实例为下面式V化合物：
Figure BPA00001306601800151
一类特别有意义的用于本发明的化合物为式V的化合物，如上所述，其中X1为CRb，X2为CRc，X3为CRd，X4为CRe，且Rb和Rc与和他们相连的原子形成5-、6-或7-元饱和的、部分饱和的或不饱和的环D。该类由式VA的化合物所示例：
其中Ra、s、n、t、环A、环D、Rd、Re和Rf如上面式V所定义。
在该实施方案的一个具体方面，一个Ra为下列部分或包含下列部分：-P(＝O)(R3)2或含基团-P(＝O)(R3)-作为环成员的环体系。
在该实施方案的另一方面，一个Rf为下列部分或包含下列部分：-P(＝O)(R3)2或含基团-P(＝O)(R3)-作为环成员的环体系。
一类特别有意义的化合物为其中环A为苯基的式V或VA的化合物。
该类的示例性实例为下面式VA化合物：
Figure BPA00001306601800161
本发明还以式VI化合物为特征：
Figure BPA00001306601800162
其中
X1为NRb1或CRb；
X3为NRd1或CRd；
X4为NRe1或CRe；
环A为芳基、环包含1-4个选自N、O和S(O)r的杂原子的5-或6-元杂芳基；
环E表示芳基、碳环基或包含碳原子和1-4个独立选自O、N和S(O)r的杂原的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基环；环E任选地与5-、6-或7-元饱和的、部分饱和的或不饱和的环稠合，环E在碳上或在杂原子上被1-7个Rg基团取代。
L为化学键、O(CH2)y、NR4(CH2)y、S(O)r(CH2)y、(CH2)y、(CH2)ySO2NR4、(CH2)yNR4SO2、(CH2)yCH＝CH、(CH2)yC≡C、
Figure BPA00001306601800171
(CH2)yC(O)NR4、(CH2)yNR4C(O)；y为0、1、2、3或4；p为1、2、3、4、5、6或7；r为0、1或2，R4为H或烷基；且该连接基L可以以任何方向被包括。
在各种情况下Ra、Rb、Rd和Re独立地选自卤素、-CN、-NO2、-R1、-OR2、-O-NR1R2、-NR1R2、-NR1-NR1R2、-NR1-OR2、-C(O)YR2、-OC(O)YR2、-NR1C(O)YR2、-SC(O)YR2、-NR1C(＝S)YR2、-OC(＝S)YR2、-C(＝S)YR2、-YC(＝NR1)YR2、-YC(＝N-OR1)YR2、-YC(＝N-NR1R2)YR2、-YP(＝O)(YR3)(YR3)、-Si(R3a)3、-NR1SO2R2、-S(O)rR2、-SO2NR1R2和-NR1SO2NR1R2，且Rb1、Rd1和Re1不存在；其中各个Y独立地为化学键、-O-、-S-或-NR1-；或
两个相邻的选自Rb、Rb1、Rd、Rd1、Re和Re1的取代基；或两个相邻的Ra基团，与和它们相连的原子可一起形成5-、6-或7-元饱和、部分饱和或不饱和环，其含有0-4个选自N、O和S(O)r的杂原子，且其被1-4个Rf基团所取代，其中；
各个Rf基团独立地选自卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-R1、-OR2、-O-NR1R2、-NR1R2、-NR1-NR1R2、-NR1-OR2、-C(O)YR2、-OC(O)YR2、-NR1C(O)YR2、-SC(O)YR2、-NR1C(＝S)YR2、-OC(＝S)YR2、-C(＝S)YR2、-YC(＝NR1)YR2、-YC(＝N-OR1)YR2、-YC(＝N-NR1R2)YR2、-YP(＝O)(YR3)(YR3)、-Si(R3a)3、-NR1SO2R2、-S(O)rR2、-SO2NR1R2和-NR1SO2NR1R2；或者两个相邻的Rf基团与和它们相连的原子可一起形成5-、6-或7-元饱和、部分饱和或不饱和的任选取代的环；且其包含0-4个选自N、O和S(O)r的杂原子；
各个Rg基团独立地选自卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-R1、-OR2、-O-NR1R2、-NR1R2、-NR1-NR1R2、-NR1-OR2、-C(O)YR2、-OC(O)YR2、-NR1C(O)YR2、-SC(O)YR2、-NR1C(＝S)YR2、-OC(＝S)YR2、-C(＝S)YR2、-YC(＝NR1)YR2、-YC(＝N-OR1)YR2、-YC(＝N-NR1R2)YR2、-YP(＝O)(YR3)(YR3)、-Si(R3a)3、-NR1SO2R2、-S(O)rR2、-SO2NR1R2和-NR1SO2NR1R2；其中各个Y独立地为化学键、-O-、-S-或-NR1-；和
至少一个Ra、Rb、Rd、Re或Rg，当存在时，为或包含-P(＝O)(R3)2或包含-P(＝O)(R3)-作为环成员的环体系；
r为0、1或2；
s为1、2、3、4或5
n为0或1；
p为1、2、3或4；
在各种情况下Y独立地为化学键、-O-、-S-或-NR1-；
在各种情况下R1和R2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基和杂芳基；
在各种情况下R3独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基和杂芳基，或两个相邻的R3基团组合以形成包含磷原子的环体系；
在各种情况下R3a独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基和杂芳基；
或者，各个NR1R2基团5-、6-或7-元饱和、部分饱和或不饱和环，其可为任选取代的且其包含0-2个选自N、O和S(O)r的其他杂原子；和
各个前述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和杂环基团为任选取代的。
一个实施方案为其中一个Ra为或包含-P(＝O)(R3)2的式VI的化合物。
另一个实施方案为其中一个Rg为或包含-P(＝O)(R3)2的式VI的化合物。
另一个实施方案为其中L为化学键的式VI的化合物。该类的非限制性实例包括下列化合物：
Figure BPA00001306601800181
Figure BPA00001306601800191
另一个实施方案为其中L为NR4(CH2)y的式VI的化合物。在一个具体的方面中，L为NR4。在另一个具体的方面中，L为NR4(CH2)1-3。L连接基的非限制性实例为NHCH2CH2、NHCH2、NH和NCH3。该类的非限制性实例包括下列化合物：
另一个实施方案为其中L为O(CH2)y的式VI的化合物。该类的非限制性示例包括下列化合物：
Figure BPA00001306601800201
另一个实施方案为其中L为(CH2)yC(O)NR4或(CH2)yNR4C(O)的式VI的化合物。该类的非限制性实例包括下列化合物：
Figure BPA00001306601800202
另一个实施方案为其中L为S(CH2)y的式VI的化合物。该类的非限制性实施例包括下列化合物：
Figure BPA00001306601800203
另一个实施方案为的式VI化合物，其中环E为被1-5个Rg基团取代的芳基。该类的非限制性实施例为下面类型的化合物：
Figure BPA00001306601800211
另一个实施方案为式VI化合物，其中环E为包含碳原子和1-3个独立地选自O、N和S(O)r的杂原子的5-、6-或7-元杂环基环，且该环E在碳或在杂原子上被1-7个Rg基团所取代。可以理解，取代基Rg的总数不超过正常可用的化合价。该类的非限制性实例为式VI化合物，其中环E为下列类型：
Figure BPA00001306601800212
非限制性的示例性实例为下式化合物：
Figure BPA00001306601800221
另一个实施方案为式VI化合物，其中环E为碳环，且该环E被1-7个Rg基团所取代。该类的非限制性实例为下面类型的化合物：
Figure BPA00001306601800222
在前面实施方案的另一方面中，环E为5-、6-或7-元杂芳基环包含碳原子和1-3个选自O、N和S(O)r的杂原子。例如，环E可为包含碳原子和1-3个氮原子的5-元环杂芳基。该类的非限制性实例为其中环E为下面类型的化合物：
Figure BPA00001306601800223
Figure BPA00001306601800231
在某些实施方案中，环E具有下式：
Figure BPA00001306601800232
其他有意义的为一类如上所述的化合物，其中Rg选自-R1和-C(O)YR2。另一类有意义的亚类为上面实施方案的化合物，其中Rg为芳基、杂芳基、取代的烷基或杂环基。取代的烷基的非限制性实例为-(CH2)zC(＝O)NR1R2、-(CH2)zNHC(＝O)R2、-(CH2)zNR1R2、-(CH2)zC(＝O)OR1、-(CH2)z杂环基、-(CH2)z芳基、-(CH2)z杂芳基，其中z为1、2、3或4，且烷基包括直链(即非直链或非环状)、支链和环状烷基基团，烷基、芳基、杂芳基、杂环基基团为任选取代的。
此类包含取代基Rg的环E基团的示例性实施例包括，但不限于：
Figure BPA00001306601800233
Figure BPA00001306601800241
该类的非限制性的示例性实例为下式化合物：
Figure BPA00001306601800242
在另一个实施方案中，环E为包含碳原子和1-3个氮原子的5-元环杂芳基，且该杂芳基环通过氮原子连接至核心部分。在该实施方案的一个优选方面中，L为化学键或(CH2)y。
其他有意义的为一类如上所述的化合物，其中Rg选自-R1、-OR2、-P(＝O)(R3)2、-NR1R2、-C(O)YR2、-NR1C(O)YR2、-NR1SO2R2、-S(O)rR2、-SO2NR1R2和-NR1SO2NR1R2。另一类有意义的亚类为上面实施方案的化合物，其中Rg为芳基、杂芳基、取代的烷基或杂环基。Rg的非限制性实例为-(CH2)yC(＝O)NR1R2、-(CH2)yNHC(＝O)R2、-(CH2)yNR1R2、-(CH2)y杂环基、-(CH2)y芳基、-(CH2)y杂芳基、NH-芳基、NH-杂芳基和NH-杂环基；其中y为0、1、2、3或4，且烷基包括直链(即非支链或非环状)、支链和环状烷基基团，烷基、芳基、杂芳基、杂环基基团为任选取代的。
此类化合物的示例性非限制性实例包括式VI的化合物，其中环E为下列的***：
Figure BPA00001306601800251
在另一个实施方案中，环E为下式的吡唑：
在前面实施方案的另一方面中，环E为下式的四唑：
Figure BPA00001306601800261
在另一个实施方案中，环E为包含碳原子和1-3个选自N和O的杂原子的5-元环杂芳基。非限制性的实例为其中环E为下面类型的式VI的化合物：
Figure BPA00001306601800262
其中p如前定义，且取代基Rg的总数不超过正常可用的化合价。
在某些具体实施方案中，环E具有下式：
Figure BPA00001306601800263
Figure BPA00001306601800271
其中环E被1或2个Rg取代基所取代。
其他有意义的为一类如上所述的化合物，其中Rg选自-R1、-P(＝O)(R3)2、-OR2、-NR1R2、-C(O)YR2、-NR1C(O)YR2、-NR1SO2R2、-S(O)rR2、-SO2NR1R2和-NR1SO2NR1R2。另一类有意义的亚类为上面实施方案的化合物，其中Rg为NHC(O)R1、NHC(O)NR1R2、C(O)NHR1、C(O)NR1R2、NR1R2、芳基、杂芳基、取代的烷基或杂环基。Rg的非限制性实例为-(CH2)yC(＝O)NR1R2、-(CH2)yNHC(＝O)R2、-(CH2)yNR1R2、-(CH2)yOR2、-(CH2)y杂环基、-(CH2)y芳基、-(CH2)y杂芳基、NH-芳基、NH-杂芳基和NH-杂环基、-(CH2)mP(＝O)(烷基)2；其中y和m独立地选自0、1、2、3和4，且烷基包括直链(即非支链或非环状)、支链和环状烷基基团，烷基、芳基、杂芳基、杂环基基团为任选取代的。
该类的非限制性实例包括式VI化合物，其中环E为：
Figure BPA00001306601800281
该类的具体的、非限制性的示例性实例包括式VI化合物，其中取代的环E为下式：
Figure BPA00001306601800282
Figure BPA00001306601800291
Figure BPA00001306601800301
在另一具体实施方案中，环E为5-元杂芳基包含碳原子和1-3个选自N和S的杂原子。
Figure BPA00001306601800302
Figure BPA00001306601800311
其中p如前定义，且取代基Rg的总数不超过正常可用的化合价。
尤其有意义的为一类如上所述的化合物，其中Rg选自-R1、-P(＝O)(R3)2、-OR2、-NR1R2、-C(O)YR2、-NR1C(O)YR2、-NR1SO2R2、-S(O)rR2、-SO2NR1R2和-NR1SO2NR1R2。另一类有意义的亚类为上面实施方案的化合物，其中Rg为NHC(O)R1、C(O)NHR1、C(O)NR1R2、NHC(O)NHR1、NR1R2、芳基、杂芳基、取代的烷基或杂环基。Rg的非限制性实例为-(CH2)yC(＝O)NR1R2、-(CH2)yNHC(＝O)R2、-(CH2)yNR1R2、-(CH2)yOR2、-SO2NR1R2、-(CH2)ySR2、-(CH2)y杂环基、-(CH2)y芳基、-(CH2)y杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、NH-杂环基和-(CH2)mP(＝O)(烷基)2；其中y和m独立地选自0、1、2、3和4，且烷基包括直链(即非支链或非环状)、支链和环状烷基基团，烷基、芳基、杂芳基、杂环基基团为任选取代的。
该类的非限制性实例包括式VI化合物，其中环E为：
Figure BPA00001306601800312
该类的具体的、非限制性的示例性实例包括式VI化合物，其中取代的环E为下式：
Figure BPA00001306601800322
其他非限制性实例包括式VI化合物，其中环E为呋喃或噻喃：
Figure BPA00001306601800331
其中p为如前定义，且取代基Rg的总数不超过正常可用的化合价。
该类的具体的、非限制性的示例性实例包括式VI化合物，其中取代的环E为下式：
Figure BPA00001306601800332
在另一个实施方案中，环E为6-元杂芳基环。例如，环E可为下面类型的嘧啶：
Figure BPA00001306601800333
其中p如前定义，且取代基Rg的总数不超过正常可用的化合价。
尤其有意义的为一类如上所述的化合物，其中Rg选自-R1、-P(＝O)(R3)2、-OR2、-NR1R2、-C(O)YR2、-NR1C(O)YR2、-NR1SO2R2、-S(O)rR2、-SO2NR1R2和-NR1SO2NR1R2。另一类有意义的亚类为上面实施方案的化合物，其中Rg为NHC(O)R1、NHC(O)NHR1、C(O)NHR1、C(O)NR1R2、NR1R2、芳基、杂芳基、取代的烷基或杂环基。Ra的非限制性实例为-OCH2CH2NR1R2、-OCH2C(O)NR1R2、-NR1C(O)NR1R2、-(CH2)yC(＝O)NR1R2、-(CH2)yNHC(＝O)R2、-(CH2)yNR1R2、-(CH2)yOR2、-SO2NR1R2、-(CH2)ySR2、-(CH2)y杂环基、-(CH2)y芳基、-(CH2)y杂芳基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-杂环基和-(CH2)mP(＝O)(烷基)2；其中y和m独立地选自0、1、2、3和4，且烷基包括直链(即非支链或非环状)、支链和环状烷基基团，烷基、芳基、杂芳基、杂环基基团为任选取代的。
该类的非限制性实例为式VI化合物，其中环E为：
Figure BPA00001306601800341
Figure BPA00001306601800351
该类的具体的、非限制性的示例性实例包括式VI化合物，其中取代的环E为下式：
Figure BPA00001306601800352
在另一个实施方案中，环E为被1-4个Rg取代的吡啶。尤其有意义的为一类如上所述的化合物，其中Rg选自-R1、-P(＝O)(R3)2、-OR2、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1SO2R2。另一类有意义的亚类为上面实施方案的化合物，其中Rg为NHC(O)R2、NR1R4、芳基、杂芳基、取代的烷基或杂环基。Rg的非限制性实例为-(CH2)yC(＝O)NR1R2、-(CH2)yC(＝O)芳基、-(CH2)yC(＝O)杂芳基、-(CH2)yC(＝O)杂环基、-(CH2)yNHC(＝O)R2、-(CH2)yNR1R2、-(CH2)yOR2、-(CH2)ySR2、-(CH2)y杂环基、-(CH2)y芳基、-(CH2)y杂芳基、-NH-芳基、NH-杂芳基、NH-杂环基和-(CH2)mP(＝O)(烷基)2，其中y和m独立地选自0、1、2、3和4；且烷基包括直链(即非支链或非环状)、支链和环状烷基基团，烷基、芳基、杂芳基、杂环基基团为任选取代的。
该类的非限制性实例为式VI的化合物，其中环E为：
Figure BPA00001306601800362
Figure BPA00001306601800371
该类的具体的、非限制性的示例性实例包括式VI化合物，其中取代的环E为下式：
Figure BPA00001306601800372
Figure BPA00001306601800381
在另一个实施方案中，环E为被1-3个Rg基团取代的哌嗪。该类的非限制性实例为化合物，其中环E为：
Figure BPA00001306601800382
该类的具体的、非限制性的示例性实例包括式VI化合物，其中取代的环E为下式：
Figure BPA00001306601800391
在另一个实施方案中，环E为被1-2个Rg基团取代的三嗪。实例包括化合物，其中环E具有下式：
Figure BPA00001306601800392
其中p如前定义，且取代基Rg的数量不超过最大可用化合价，其中在三嗪情况中，p为0、1或2。
在一个实施方案中，环E为芳基、碳环基或5-、6-或7-元杂环基或杂芳基环，其与5-或6-或7-元饱和、部分饱和或不饱和环稠合，且环E任选被1-5个Rg基团所取代。
在某些实施方案中，环E为5，6-或5，5-双环稠合体系。非限制性实例包括式VI的化合物，其中环E具有下式：
Figure BPA00001306601800393
Figure BPA00001306601800401
Figure BPA00001306601800411
且该所示的稠合环体系可被其他的Rg基团所取代。
在一些有意义的其他实施方案中，环E为6，6-或6，5-双环稠合体系。此类的非限制性实例包括式VI的化合物，其中环E具有下式：
Figure BPA00001306601800412
Figure BPA00001306601800421
其该所示的稠合环体系可被其他的Rg基团所取代。
该类的具体的非限制性示例性实施例包括式VI的化合物，其中取代的环E具有下式：
Figure BPA00001306601800422
Figure BPA00001306601800431
在一些有意义的其他实施方案中，环E为与5-、6-或7-元饱和、部分饱和或不饱和环稠合的芳基，环E被1-5个Rg基团所取代。
该类的非限制性实例包括式VI的化合物，其中环E具有下式：
Figure BPA00001306601800432
Figure BPA00001306601800441
该类的具体的非限制性示例性实施例包括式VI的化合物，其中取代的环E为下式：
Figure BPA00001306601800442
在式VI化合物的实施方案中，环A为6-元环杂芳基。该类的实例为上面类型和亚类的化合物，其中环A为吡啶、哌嗪、哒嗪、嘧啶或三嗪。
在另外的实施方案中，环A为5-元环杂芳基。该类的实例包括上面类型和亚类的化合物，其中环A为咪唑、吡唑、四唑、
Figure BPA00001306601800451
唑、***、异
Figure BPA00001306601800452
唑、吡咯等。
尤其有意义的为一类如上所述的化合物，其中Ra选自卤素、-P＝O(R3)2、-R1、-OR2、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR2、-C(O)NR1R2、C(O)OR1、-SO2NR1R2、-SO2R1、-NR1SO2R2。另一类有意义的亚类为上面实施方案的化合物，其中Ra为-P(＝O)(烷基)2、烷基、炔基、卤素、芳基、杂芳基、杂环基、O-烷基(即：OMe等)、-CN、-C(O)NH-烷基、-C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂环基、OH、-NR1R2、NHS(O)2-烷基、NHS(O)2-芳基。Ra的非限制性实例为-(CH2)mP(＝O)(Me)2、-(CH2)mP(＝O)(Et)2、F、Cl、CF3、OCF3、-(CH2)yC(＝O)NR1R2、-(CH2)yC(＝O)芳基、-SO2NR1R2、NHSO2R1、低级烷基、-(CH2)yC(＝O)杂芳基、-(CH2)yC(＝O)杂环基、-(CH2)yNHC(＝O)R2、-(CH2)yNR1R2、-(CH2)yOR2、-(CH2)ySR2、-(CH2)y杂环基、-(CH2)y芳基、-(CH2)y杂芳基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-杂环基，其中y和m独立地选自0、1、2、3和4；且烷基包括直链(即非支链或非环状)、支链和环状烷基基团，烷基、芳基、杂芳基、杂环基基团为任选取代的。
本发明的特征还为式VIa化合物：
Figure BPA00001306601800453
其中
X1为NRb1或CRb；
X3为NRd1或CRd；
X4为NRe1或CRe；
环A和环E各自独立地选自芳基或杂芳基环，该杂芳基环为包含1-4个选自N、O和S(O)r的杂原子的5-或6-元环；
在各种情况下Ra、Rb、Rd、Re和Rg独立地选自卤素、-CN、-NO2、-R1、-OR2、-O-NR1R2、-NR1R2、-NR1-NR1R2、-NR1-OR2、-C(O)YR2、-OC(O)YR2、-NR1C(O)YR2、-SC(O)YR2、-NR1C(＝S)YR2、-OC(＝S)YR2、-C(＝S)YR2、-YC(＝NR1)YR2、-YC(＝N-OR1)YR2、-YC(＝N-NR1R2)YR2、-YP(＝O)(YR3)(YR3)、-Si(R3a)3、-NR1SO2R2、-S(O)rR2、-SO2NR1R2和-NR1SO2NR1R2；或者，每个Ra和Rg也可为或包括独立选择的基团-P(＝O)(R3)2或含基团-P(＝O)(R3)-作为环成员的环体系；
Rb1、Rd1和Re1不存在；
或者两个相邻的选自Rd、Rd1、Re和Re1的取代基，或两个相邻的Ra基团，可与和它们相连的原子一起形成稠合的5-、6-或7-元饱和、部分饱和或不饱和环，其含有0-4个选自N、O和S(O)r的杂原子，且其可带有至多4个始于杂环的取代基(参见下文)，多种取代基示例性说明于本文公开的实例化合物中；
至少一个Ra和Rg为下列部分或包含下列部分：-P(＝O)(R3)2或含基团-P(＝O)(R3)-作为环成员的环体系；
L为O或NH；
r为0、1或2；
s为1、2、3、4或5；
p为1、2、3或4；
在各种情况下Y独立地为化学键、-O-、-S-或-NR1-；
在各种情况下R1和R2独立地为H或烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基基团；
在各种情况下R3独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基基团，或两个相邻的R3基团结合形成包含磷原子的环体系；
在各种情况下R3a独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基和杂芳基；
或者，各个NR1R2基团为5-、6-或7-元饱和、部分饱和或不饱和环，其可为任选取代的且其包含0-2个选自N、O和S(O)r的其他杂原子；和
各个前述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和杂环基基团为任选取代的。
在某些式VIA化合物的实施方案中，其进一步定义为(1)X1为N；(2)X3为N，且X4为CRe；(3)X3为CRd，且X4为CRe；(4)X1为CRb；(5)X3为N，且X4为CRe；或(6)X3为CRd，且X4为CRe。
在某些式VIA化合物的具体实施方案中，当X3为CRd时，Rd选自Cl、F、C1-C4烷基、三卤代烷基、环烷基、C2-C4烯基和炔基。在此类实施方案中，Cl、F、Me和环丙基为特别有意义的。
在另一个式VIA化合物的实施方案中，X3为CRd，且X4为CRe，其中Rd和Re与和它们相连的原子一起形成稠合的5-、6-或7-元饱和、部分饱和或不饱和环，其含有0-4个选自N、O和S(O)r的杂原子，且其可带有至多4个取代基。
尤其有意义的式VIA的化合物(通常且包括上述的单个实施方案)包括下面那些化合物，其中s为1、2、3或4，且各个取代基Ra独立地选自卤素、-R1、-OR2、-NR1R2和-P(＝O)(R3)2，其中各个R1和R2基团可进一步被取代或未被取代。在某些实施方案中，该化合物包括至少一个为-OR2(R2选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基)的取代基Ra。在此情况中，如在本文中所示的化合物中所示例，通常选择MeO-、EtO-和iPrO-作为Ra基团。
式VIA的化合物(通常且再次包括目前为止的单个实施方案)也包括具有至少一个取代基Ra的化合物，其中Ra为4-、5-、6-或7-元杂环基或5-或6-元杂芳基基团，直接或通过醚键连接至环A，且其可进一步被1-3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、-CN、-NO2、-R1、-OR2、-O-NR1R2、-NR1R2、-NR1-NR1R2、-NR1-OR2、-C(O)YR2、-OC(O)YR2、-NR1C(O)YR2、-SC(O)YR2、-NR1C(＝S)YR2、-OC(＝S)YR2、-C(＝S)YR2、-YC(＝NR1)YR2、-YC(＝N-OR1)YR2、-YC(＝N-NR1R2)YR2、-YP(＝O)(YR3)(YR3)、-Si(R3a)3、-NR1SO2R2、-S(O)rR2、-SO2NR1R2和-NR1SO2NR1R2；其中各个Y独立地为化学键、-O-、-S-或-NR1-。
例如，式VIA的化合物包括那些具有选在下列基团的杂环基或杂芳基取代基Ra：
Figure BPA00001306601800481
Figure BPA00001306601800491
式VIA的化合物(通常且再次包括目前为止描述的单个实施方案)也包括式VIA的化合物，其中至少一个取代基Ra为基团-P(＝O)(R3)2或包含基团-P(＝O)(R3)2，其中R3为C1-C4烷基。
式VIA的化合物(通常且再次包括目前为止描述的单个实施方案)也包括式VIA的实施方案，其中L为NH，环E为芳基，且各个Rg独立地选自卤素、-R1、-OR2、-S(O)rR2和-P(＝O)(R3)2。在某些实施方案中，环E相对于连接至L的环原子的邻位包含至少一个此类Rg基团。在另一实施方案中，Rg基团位于相对于连接至L的环原子的间位，在另一实施方案中，Rg基团位于相对于连接至L的环原子的对位。
式VI和VIA的化合物的实施方案(通常且再次包括目前为止描述的单个实施方案)也包括那些化合物，其中基团-P(＝O)(R3)2选自-P(＝O)(CH3)2和-P(＝O)(CH2CH3)2。
在式I的化合物的另一个实施方案中，两个相邻的Ra形成5-、6-或7-元饱和的、部分饱和的或不饱和的环F，其被1-4个Rf基团所取代。该类化合物由式VII的化合物所表示：
Figure BPA00001306601800501
其中环A、Ra、Rf、n、X1、X2、X3和X4如式I中所定义；t为1、2、3或4；且环F为被1-4个Rf基团所取代的芳基、碳环、5-或6-或7-元杂芳基或杂环基环。
在本发明中使用的尤其有意义的一类化合物为那些式VII的化合物，其中X2为CRc、X3为CRd且X4为CRe。该类由式VIIA的化合物所示例：
其中环A、环F、Ra、Rf、t、n、X1、Rc、Rd和Re如式VII中前面所定义。
一类有意义的其他化合物为式VIIA的化合物，其中环A为苯基。这由式VIIB的化合物所表示：
Figure BPA00001306601800503
其中环F、Ra、Rf、t、n、X1、Rc、Rd和Re如式VII中所定义。
在式VII、VIIA和VIIB中，环A和环F一起形成稠合的环体系。在式VII、VIIA和VIIB的化合物中可用的稠合的环体系包括，但不限于，式VI的环E所示的那些(参见下面)和下列稠合的环体系：
Figure BPA00001306601800511
该稠合的环体系任选被其他的Ra或Rf基团所取代。特别有意义的为式VII或VIIA或VIIB的化合物，其中Rf为或包含-P(＝O)(R3)2。包含-P(＝O)(R3)2的Rf的实例包括，但不限于，-(CH2)m-P(＝O)(R3)2、-(CH2)m-NR1-P(＝O)(R3)2、-(CH2)m-O-P(＝O)(R3)2、-(CH2)m-NR1-(CH2)m-P(＝O)(R3)2、-(CH2)m-NR1C(O)O-(CH2)m-P(＝O)(R3)2和-(CH2)m-C(O)NR1-(CH2)m-P(＝O)(R3)2，其中m为0、1、2、3或4，环体系含基团-P(＝O)(R3)-作为环成员。
其他特别有意义的为式VII或VIIA或VIIB的化合物(其中Re为或包含-P(＝O)(R3)2)。
在上面任一类型和亚类的化合物的一个实施方案中，环A被1-5个Ra基团取代的苯基基团。在上面任一类型和亚类的化合物的某些实施方案中，环A为6-元环杂芳基(例如，吡啶、哌嗪、哒嗪、嘧啶或三嗪环)。在上面任一类型和亚类的化合物的其他实施方案中，环A为5-元环杂芳基(例如，咪唑、吡唑、四唑、唑、噻唑、异
Figure BPA00001306601800522
唑或吡咯环)。
在上面任一类型和亚类的化合物的另一个实施方案中，Ra选自卤素、-P＝O(R3)2、-R1、-OR2、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR2、-C(O)NR1R2、-C(O)OR1、-SO2NR1R2、-SO2R1和-NR1SO2R2。
另一类有意义的为上面实施方案的化合物，其中Ra为-P(＝O)(烷基)2、烷基、炔基、卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-O-烷基(即：OMe等)、-CN、-C(O)NH-烷基、-C(O)NH-芳基、-C(O)NH-杂环基、-OH、-NR1R2、NHS(O)2-烷基、-NHS(O)2-芳基。Ra的非限制性实例包括-(CH2)mP(＝O)(Me)2、-(CH2)mP(＝O)(Et)2、-F、-Cl、-CF3、-OCF3、-(CH2)yC(＝O)NR1R2、-(CH2)yC(＝O)芳基、-SO2NR1R2、-NHSO2R1、低级烷基、-(CH2)yC(＝O)杂芳基、-(CH2)yC(＝O)杂环基、-(CH2)yNHC(＝O)R2、-(CH2)yNR1R2、-(CH2)yOR2、-(CH2)ySR2、-(CH2)y杂环基、-(CH2)y芳基、-(CH2)y杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环基，其中y和m独立地选自0、1、2、3和4。
在上面任一类型和亚类的化合物的其他实施方案中，Ra选自-P(＝O)(烷基)2、-(CH2)1-2P(＝O)(烷基)2、-O-低级烷基(即：OMe等)、低级烷基(即：甲基、乙基、环丙基等)、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、-NH(烷基)、烯基和炔基(即：乙炔基)。
被Ra取代的苯基基团的示例性实例包括，但不限于，下列基团：
Figure BPA00001306601800531
Figure BPA00001306601800541
在上面任一类型和亚类的化合物中，Ra选自-(CH2)m-P(＝O)(R3)2、-(CH2)m-NR1-P(＝O)(R3)2、-(CH2)m-O-P(＝O)(R3)2、-(CH2)m-NR1-(CH2)m-P(＝O)(R3)2、-(CH2)m-NR1C(O)O-(CH2)m-P(＝O)(R3)2和-(CH2)m-C(O)NR1-(CH2)m-P(＝O)(R3)2，其中m为0、1、2、3或4。或者，Ra为下式之一的基团：
对于本发明的这类类型和其他类型和亚类，有意义的化合物包括其他化合物，其中Ra中的一个为或包含-P(＝O)(R3)2。包含-P(＝O)(R3)2的Ra的实例包括，但不限于，-(CH2)m-P(＝O)(R3)2、-(CH2)m-NR1-P(＝O)(R3)2、-(CH2)m-O-P(＝O)(R3)2、-(CH2)m-NR1-(CH2)m-P(＝O)(R3)2、-(CH2)m-NR1C(O)O-(CH2)m-P(＝O)(R3)2、-(CH2)m-C(O)NR1-(CH2)m-P(＝O)(R3)2，其中m为0、1、2、3或4，且包含-P(＝O)的环状结构如上所示。目前尤其有意义的为式Ia或Via的化合物，其中环A为苯基，X1为N，n为0，s为2，p为1，Re为H，且Rd为卤素(即F、Cl)、低级烷基(即甲基、乙基、异丙基等)、氰基、硝基、烷氧基(即甲氧基等)或CF3；Ra中的一个或包含-P(＝O)(R3)2，且其他Ra选自低级烷基、卤素、氰基和烷氧基(即甲氧基)；且Rg为S(O)2烷基。
在本发明中使用的尤其有意义的为式IIIA的化合物(其中环A为苯基)。该亚类的示例性的、非限制性的实例为下式化合物：
Figure BPA00001306601800561
在本发明使用中尤其有意义的为式IIIA的化合物，其中Ra中的一个为或包含-P(＝O)(R3)2(即CH2P(＝O)Me2、-P(＝O)Me2、-P(＝O)Et2、-OP(＝O)Me2、-NHP(＝O)Me2、-NHCH2P(＝O)Et2等)。当前尤其有意义的为此亚类化合物，其中X1为N，n为0，Re为H，且Rf选自烷基、H、芳基、杂芳基、杂环基、卤素(即F、Cl)、NHR1、OR2、CF3、SO2-低级烷基(即SO2-iPr等)、-SO2NR1R2和C(O)NR1R2。
其他有意义的化合物包括式IIIA的化合物，其中Rf为-(CH2)mP(＝O)(烷基)2(即-CH2P(＝O)Me2、-P(＝O)Me2、-P(＝O)Et2等)。当前尤其有意义的为亚类化合物，其中X1为N，n为0，Ra为甲氧基，且Re为H。
其他有意义的化合物包括前面所述类型和亚类的化合物，其中Rd选自H、卤素(即氯、氟、溴)、-CF3、任选取代的低级烷基基团(即甲基、乙基、异丙基、环丙基等)、-CN、任选取代的乙炔(acetylene)、-NO2、-O-烷基、-S-烷基、-C(＝O)烷基、-NH-烷基和-C(＝O)N(烷基)2。其他有意义的为此类化合物，其中Rd为卤素或CF3。
其他有意义的化合物包括式I和IA的化合物，以及所有前面所述类型和亚类的化合物，其中Re选自卤素、-CN、-NO2、-R1、-OR2、-O-NR1R2、-C(O)YR2、-OC(O)YR2、-SC(O)YR2、-NR1C(＝S)YR2、-OC(＝S)YR2、-C(＝S)YR2、-YC(＝NR1)YR2、-YC(＝N-OR1)YR2、-YC(＝N-NR1R2)YR2。其他有意义的为此类化合物，其中Re为H、CN、NO2、低级烷基或卤素，其中R1、R2和Y如式I中所定义。其他有意义的为，Re选自H、低级烷基和卤素。
特别有意义的本发明化合物包括具有一种或多种下列性质的那些化合物：
·分子量小于1000，优选小于750，且更优选小于600质量单位(不包括任何溶剂化或共结晶物质，以及任何反离子(在盐的情况下)的质量)；或
·对抗野生型或变异型(尤其是临床相关的变异型)激酶，尤其是激酶如ALK、Met、Jak2、bRaf、EGFR、Tie-2、FLT3或其他有意义的激酶的抑制活性为1μM或小于1μM的IC50(按照利用任一科学上可接受的激酶抑制测试确定)，优选具有500nM或更佳的IC50，以及最优具有250nM或更佳的IC50；或
·对抗给定激酶的抑制活性，IC50值至少低于对其它关注激酶的IC50值的1/100；或
·对抗ALK、Met、Jak2或B-Raf的抑制活性，对每个激酶的IC50值为1μM或更好；或
·对体外保持的癌细胞系的细胞毒性或生长的抑制作用，或在动物研究中使用科学上可接受的癌细胞异种移植模型的细胞毒性或生长抑制作用(尤其优选抑制Ba/F3 NMP-ALK、Ba/F3 EML4-ALK、Karpas 299和/或SU-DHL-1细胞增殖的本发明的化合物，所述化合物的效力至少与已知的ALK抑制剂如NVP-TAE684和PF2341066等相同，优选为已知的ALK抑制剂的至少两倍，且更优选为已知的ALK抑制剂的至少10倍，通过比较研究测定)。
本发明也提供了组合物，其包含至少一种本发明的化合物或其盐、水合物或其它溶剂合物，和至少一种药学可接受的赋形剂或添加剂。可以向所需受治疗者给药所述组合物以抑制癌症的生长、发展和/或转移，所述癌症包括实体肿瘤(例如，***癌、直肠癌、胰腺癌和卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLS)、神经肿瘤如成胶质细胞瘤和神经母细胞瘤；食管癌、软组织癌如横纹肌肉瘤；等等)；多种形式的淋巴瘤如非何杰金淋巴瘤(NHL)已知为间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、多种形式的白血病，包括对其它治疗抵抗(包括对格列卫或其它激酶抑制剂抵抗)的癌症，所述组合物通常用于治疗和预防由一种或多种激酶介导的疾病或不希望的病症，所述激酶被本发明的化合物抑制。
本发明的特征在于治疗癌症的方法。该方法包括给药(作为单一疗法或与一种或多种其它抗癌药物、一种或多种改善副作用的药物、放疗等组合)治疗有效量的本发明的化合物以抑制、减慢或逆转受治疗者中癌症的生长、发展或扩散，所述癌症包括实体瘤或其它形式的癌症，如白血病。所述给药构成治疗或预防由一种或多种激酶介导的疾病的方法，所述激酶被本发明所公开的化合物或其药学可接受衍生物中的一种抑制。“给药”本发明的化合物包括向受治疗者给予本文所述种类的化物，或其前药或其它药学可接受的衍生物，使用如本文所述的任何合适的制剂或给药途径。一般每月给药所述化合物一次或多次，通常每周一次或多次，例如每天、隔天、5天/周等。现在尤其关注的是口服给药和静脉给药。
本文所用的词语“药学可接受的衍生物”表示所述化合物的任何药学可接受的盐、酯、或该酯的盐、或任何其它加成产物或衍生物，当将其向病人给药后能够提供(直接或间接)本文所述的其他形式化合物，或其代谢产物(MW＞300)，其作为激酶抑制剂时药理学活性的。因此药学可接受的衍生物包括前药。前药为化合物的衍生物通常具有明显降低的药理学活性，前药含有其它在体内易于除去的部分而产生作为药理学活性物质的母体分子。前药的实例为在体内裂解产生所关注化合物的酯。多种化合物的前药，和使母体化合物衍生以产生前药的材料和方法是已知的，且适用于本发明。
尤其优选的母体化合物的衍生物和前药是那些当向哺乳动物给药时能够相对于母体化合物增加化合物的生物利用度的衍生物和前药(如通过口服后增加进入血液的吸收度)或那些相对于母体化合物增加向所关注的生物学隔室的递送(例如脑或淋巴***)。优选的前药包括相对于母体化合物具有增加的水溶性或通过肠道膜转运活性物质的本发明组合物的衍生物。
本发明的一个重要方面为在有此需要的患者中治疗癌症的方法，其包括向患者给药治疗有效量的包含本发明化合物的组合物。治疗可以与一种或多种其它癌症疗法组合，所述其它疗法包括手术、放疗(如γ-辐射、中子束放疗、电子束放疗、质子疗法、近距离放射疗法、和全身放射性同位素等)、内分泌疗法、生物反应调节剂(如干扰素类、白介素、和肿瘤坏死因子(TNF))、过热疗法、冷冻疗法、减弱任何不良作用的药物(如止吐药)、和其它癌症化疗药物。其它药物可以使用制剂给药，给药途径和给药方案与本发明的化合物相同或不同。
所述其它药物包括但不限于一种或多种下述药物：抗癌烷化剂或嵌入试剂(如氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、和异环磷酰胺)；抗代谢药(如甲氨蝶呤)；嘌呤拮抗剂或嘧啶拮抗剂(如6-巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、和吉西他滨)；纺锤体抑制剂(如长春碱、长春新碱、长春瑞滨、和紫杉醇)；鬼臼毒素(如依托泊苷、伊立替康、托泊替康)；抗生素(如多柔比星、博莱霉素、和丝裂霉素)；亚硝基脲类(如卡莫司汀、洛莫司汀)；无机离子(如顺铂、卡铂、奥沙利铂或oxiplatin)；酶(如天冬酰胺酶)；激素(如他莫昔芬、亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)；mTOR抑制剂(如西罗莫司(雷帕霉素)、Temsirolimus(CCI779)、依维莫司(RAD001)、AP23573或公开于美国专利7,091,213中的其它化合物)；蛋白酶体抑制剂(如万珂、其它蛋白酶体抑制剂(参见例如WO02/096933)，或其它NF-kB抑制剂，包括例如IkK抑制剂)；其它激酶抑制剂(如Src、BRC/Abl、kdr、flt3、aurora-2、糖原合成酶激酶3(“GSK-3”)、EGF-R激酶(如易瑞沙、特罗凯等)、VEGF-R激酶、PDGF-R激酶等的抑制剂)；抗体、可溶性受体或抵抗癌症中涉及的受体或激素的其它受体拮抗剂(包括受体如EGFR、ErbB2、VEGFR、PDGFR和IGF-R；和药物如赫赛汀、阿瓦斯丁、爱必妥等)；等等。为了更全面说明最新的癌症疗法，参见http://www.nci.nih.gov/，FDA批准的肿瘤学药物的列表在http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm，和The Merck Manual，第17版1999，全部内容在此引用作为参考。其它治疗药物的实例如本文其它地方所述，且包括别嘌醇、alemtuzmab、六甲密胺、氨磷汀、nastrozole、对抗***特异性膜抗原的抗体(如MLN-591、MLN591RL和MLN2704)、三氧化二砷、贝沙罗汀、博莱霉素、白消安、卡培他滨、Gliadel Wafer、塞来考昔、苯丁酸氮芥、顺铂-肾上腺素凝胶、克拉曲滨、阿糖胞苷脂质体、柔红霉素脂质体、柔红霉素、红比霉素、右雷佐生、多西紫杉醇、多柔比星、Elliott′sB溶液、表柔比星、磷雌氮芥、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、氟达拉滨、5-FU、氟维司群、吉西他滨、吉姆单抗-奥佐米星、醋酸戈舍瑞林、羟基脲、伊达比星、伊达比星、去甲氧柔红霉素、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、伊立替康(或其它拓扑异构酶抑制剂，包括抗体如MLN576(XR11576))、来曲唑、亚叶酸钙、亚叶酸钙左旋咪唑、脂质体柔红霉素、美法仑、L-PAM、美司钠、甲氨蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素C、米托蒽醌、MLN518或MLN608(或其它flt-3受体酪氨酸激酶、PDFG-R或c-kit的抑制剂)、itoxantrone、紫杉醇、培加酶、喷他司丁、卟吩姆钠、利妥昔单抗(RITUXAN
Figure BPA00001306601800591
)、滑石、他莫昔芬、temozolamide、替尼泊昔、VM-26、托泊替康、托瑞米芬、2C4(或干扰HER2-介导的信号传导的其它抗体)、维甲酸、ATRA、戊柔比星、长春瑞滨、或氨羟二磷酸二钠、唑来二磷酸二钠或其它二磷酸盐。
本发明还包括任一式I、Ia、II、IIa、III、IIIa、IV、IVa、V、Va、VI、Via、VII、VIIa和VIIb化合物的制备或在本文所述方法中使用的本发明的任一其他化合物的制备。
本发明也包括本发明的化合物或其可药用衍生物在自制备用于短期或长期治疗癌症(包括淋巴瘤和实体肿瘤，原发性或转移性，包括本文其它地方所述的癌症，且包括对一种或多种其他疗法抵抗或难治的癌症)的药物中的用途。本发明的化合物可用于制备抗癌药物。本发明的化合物也可用于制备通过抑制一种或多种激酶(如ALK、jak2、b-raf、met、Tie-2、EGFR、FLT3、FAK、Pim-1、Pl3k等)缓解或预防病症的药物。
本发明还包括含本发明化合物的组合物，该组合物包括任何所述类型或亚类的化合物，包括上述任何化学式的化合物等，优选所述化合物的量为治疗有效量，和至少一种药学可接受的载体、佐剂或稀释剂。
本发明的化合物也用作表征各种激酶的标准物和试剂，所述激酶尤其为但不限于ALK、Met、Jak2、b-Raf、Tie-2、EGFR、FLT3家族的激酶，且本发明的化合物也用于研究这些激酶在生物学和病理学现象中的作用；用于研究通过这些激酶介导的细胞内信号转到途径，以比较评估新的激酶抑制剂；且用于研究细胞系和动物模型中的多种癌症。
3.定义
当阅读本文件时，除非另有说明，使用下列信息和定义。
术语“烷基”是指包括直链(即非支链或非环状)、支链、环状或多环非芳香烃基，其任选被一个或多个官能团取代。除非另有说明，“烷基”包含1-8个，且优选1-6个碳原子。C1-6烷基是指包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基。低级烷基是指含1-6个碳原子的烷基。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、己基、异己基、环己基等。烷基可以被取代或未被取代。示例性的取代烷基包括，但不限于，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、苄基、取代的苄基、苯乙基、取代的苯乙基等。
术语“烷氧基”表示烷基的亚类，其中烷基如上述定义，通过氧桥连接所示数量的碳。例如，“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中所述烷基含有1-8个碳原子，其可以是直链、支链、环状结构。“烷氧基”的实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基、仲戊氧基等。
“卤代烷基”包括支链和直链的饱和烃，且该烃具有一个或多个被卤素取代的碳。卤代烷基的实例包括，但不限于，三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基等。
术语“烯基”是指包括直链、支链或环状结构的烃链，且该烃链在链或环的任何稳定的位点具有一个或多个不饱和的碳-碳键。除非另有说明，“烯基”一般具有2-8个，通常2-6个碳原子。例如，“烯基”可以指丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-烯基、己-5-烯基、2，3-二甲基丁-2-烯基等。而且，烯基可以被取代或未被取代。
术语″炔基″包括直链或支链结构的烃链，且该烃链在链的任何稳定位点具有一个或多个碳-碳三键。除非另有说明，“炔基”具有2-8，优选2-6个碳。“炔基”的实例包括，但不限于丙-2-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、己-2-炔基、己-5-炔基等。而且，炔基可以被取代或未被取代。
环烷基为烷基的亚类，且包括任何稳定的3-13个碳原子的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等，当作为其它烷基基团时可以任选被取代。术语“环烷基”可以与术语“碳环基”互换使用。
环烯基为烯基的亚类，且包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基具有3-13个碳原子，优选5-8个碳原子，该烃基在环的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键。这些环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基等。
环炔基为炔基的亚类，且包括任何稳定的5-13个碳原子的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个碳-碳三键。当作为其它烯基和炔基基团时，环烯基和环炔基可任选被取代。
术语“杂烷基”是指支链或直链烷基、烯基或炔基基团，除了1、2、3或4独立地选自N、O、S和P的杂原子外，其具有1-7个碳原子。杂烷基包括，单不限于，叔胺、仲胺、醚、硫醚、酰胺、硫酰胺(thioamides)、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯(thiocarbamates)、腙、亚胺、磷酸二酯(phosphodiesters)、氨基膦酸酯(phosphoramidates)、磺酰胺，和二硫键(disulfides)。杂烷基可任选地包括单环、双环或三环状环，其中各个环具有3-6个原子。杂烷基基团可为被取代的或未被取代的。杂烷基的实例包括，但不限于，聚醚，如甲氧基甲基和乙氧基乙基。
在此使用的“杂环”、“杂环基”或“杂环状”是指具有5-14个环原子的非芳香环体系，其中一个或多个环碳，优选1-4个，各自被杂原子如N、O或S替换。杂环基团可为被取代的或未被取代的，其可包含1、2或3个稠合的或非稠合的环体系。杂环基非限制性实例包括3-1H-苯并咪唑-2-酮、(1-取代)-2-氧代-苯并咪唑-3-基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉基、3-吗啉基、4-吗啉基、2-硫吗啉基、3-硫吗啉基、4-硫吗啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、4-噻唑烷基、偶氮环戊烯基(diazolonyl)、N-取代的偶氮环戊烯基、1-苯并吡咯烷酮(1-phthalimidinyl)、苯开
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烷基(benzoxanyl)、苯并吡咯烷基、苯并哌啶基、苯并氧杂环戊基、苯并硫杂环戊基(benzothiolanyl)和苯并噻烷基(benzothianyl)。杂环基团可包含两个或多个上面所列的环。如本文所述的术语″杂环的″或″杂环基″的范围内也包括下述基团，其中非芳香含杂原子的环稠合到一个或多个芳香或非芳香环上，如在二氢吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基中，其中连接基团或连接点在非芳香含杂原子的环上。术语″杂环″、″杂环基″或″杂环的″无论饱和或部分饱和也涉及任选被取代的环。
单独使用或作为较大基团(如″芳烷基″、″芳烷氧基″或″芳氧基-烷基″中)一部分使用的术语″芳基″是指具有6-14个环原子的芳香环基团，如苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基和2-蒽基。″芳基″环可含有一个或多个取代基。术语“芳基”可与术语″芳基环″互换使用。″芳基″也包括稠合的多环芳香环体系，其中芳香环稠合到一个或多个环上。有用的芳基环基团的非限制性实例包括苯基、羟基苯基、卤代苯基、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、三烷氧基苯基、亚烷基二氧基苯基、萘基、菲基、蒽基、菲并(phenanthro)等，以及1-萘基、2-萘基、1-蒽基和2-蒽基。本文所用的术语″芳基″的范围内也包括下述基团，其中芳香环稠合到一个或多个非芳香环上，如在茚满基、菲啶基或四氢萘基中，其中连接基团或连接点在芳香环上。
本文所用的术语“杂芳基”是指稳定的杂环基，和具有5-14个环原子的多杂环芳香基团。杂芳基可以被取代或未取代，且可以包含一个或多个环。一般的杂芳环的实例包括5-元单环基团，如噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、呋咱基、异
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唑基、噻唑基等；6-元单环基团，如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等；和多环杂环基基团，如苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、苯并氧硫杂环己烯基(phenoxathienyl)、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噻唑、苯并咪唑、四氢喹啉、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、氮杂环丁烷基、萘嵌间二氮杂苯基(perimidinyl)、二氮菲基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、吩
Figure BPA00001306601800632
嗪基等(参见，如Katritzky，Handbook of Heterocyclic Chemistry)。杂芳基环的其它特定的实例包括2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异唑基、4-异
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唑基、5-异
Figure BPA00001306601800635
唑基、2-
Figure BPA00001306601800636
二唑基、5-二唑基、2-
Figure BPA00001306601800638
唑基、4-
Figure BPA00001306601800639
唑基、5-
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唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、5-四唑基、2-***基、5-***基、2-噻吩基、3-噻吩基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并***基、苯并噻唑基、苯并
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唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、氮杂环丁烷基或苯并异
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唑基。杂芳基还包括下述基团，其中杂芳香环稠合到一个或多个芳香或非芳香环上，其中连接基团或连接点在杂芳香环上。实例包括四氢喹啉、四氢异喹啉和吡啶并[3，4-d]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-c]嘧啶基、吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪基、吡唑并[1，5-c]嘧啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，5-a]嘧啶基、吡唑并[1，5-b][1，2，4]三嗪、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、咪唑并三嗪基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、***并嘧啶基、吡啶并吡嗪基。术语“杂芳基”也指任选被取代的环。术语″杂芳基″可以与术语″杂芳基环″或术语″杂芳香基″互换使用。
芳基基团(包括芳烷基、芳烷氧基或芳基氧基烷基基团等的芳基基团)或杂芳基基团(包括杂芳烷基或杂芳基烷氧基基团等的杂芳基基团)可包含一个或多个取代基。芳基或杂芳基基团的不饱和碳原子上的适宜的取代基的实施例包括卤素(F、Cl、Br或I)、烷基、烯基、炔基、杂烷基、-CN、-R1、-OR2、-S(O)rR2(其中r为0、1或2的整数)、-SO2NR1R2、-NR1R2、-O-NR1R2、-NR1-NR1R2、-(CO)YR2、-O(CO)YR2、-NR1(CO)YR2、-S(CO)YR2、-NR1C(＝S)YR2、-OC(＝S)YR2、-C(＝S)YR2、其中在各种情况下Y独立地为-O-、-S-、-NR1-，或化学键；-(CO)YR2因此包括-C(＝O)R2、-C(＝O)OR2、和-C(＝O)NR1R2。其他的取代基包括-YC(＝NR1)YR2、-YC(＝N-OR1)YR2、-YC(＝N-NR1R2)YR2、-COCOR2、-COMCOR2(其中M为1-6个碳的烷基)、-YP(＝O)(YR3)(YR3)(包括-P(＝O)(R3)2)、-Si(R3a)3、-NO2、-NR1SO2R2和-NR1SO2NR1R2。为了示例性地进一步说明，因此取代基，其中Y为-NR1，包括-NR1C(＝O)R2、-NR1C(＝O)NR1R2、-NR1C(＝O)OR2和-NR1C(＝NH)NR1R2。R3取代基选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基；R1和R2取代基在各种情况下独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基，和R1、R2和R3取代基自身可为被取代的或未被取代的。允许在R1、R2和R3上的取代基的实例包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、卤素、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、碳环、杂环、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基基团。其他示例性实施例包括保护的OH(如酰基氧基)、苯基、取代的苯基、-O-苯基、-O-(取代的)苯基、-苄基、取代的苄基、-O-苯乙基(即，-OCH2CH2C6H5)、-O-(取代的)苯乙基。取代的R1、R2或R3基团的非限制性示例包括卤代烷基和三卤代烷基、烷氧基烷基、卤代苯基、-M-杂芳基、-M-杂环、-M-芳基、-M-OR2、-M-SR2、-M-NR1R2、-M-OC(O)NR1R2、-M-C(＝NR2)NR1R2、-M-C(＝NR1)OR2、-M-P(＝O)(R3)2、Si(R3a)3、-M-NR1C(O)R2、-M-NR1C(O)OR2、-M-C(O)R2、-M-C(＝S)R2、-M-C(＝S)NR1R2、-M-C(O)NR1R2、-M-C(O)NR2-M-NR1R2、-M-NR2C(NR1)NR1R2、-M-NR1C(S)NR1R2、-M-S(O)2R1、-M-C(O)R1、-M-OC(O)R1、-MC(O)SR2、-M-S(O)2NR1R2、-C(O)-M-C(O)R2、-MCO2R2、-MC(＝O)NR1R2、-M-C(＝NH)NR1R2和-M-OC(＝NH)NR1R2(其中M为1-6个碳的烷基基团)。
一些更具体的实例包括但不限于氯代甲基、三氯甲基、三氟甲基、甲氧基乙基、烷氧基苯基、卤代苯基、-CH2-芳基、-CH2-杂环、-CH2C(O)NH2、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2CH2OH、-CH2OC(O)NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NEt2、-CH2OCH3、-C(O)NH2、-CH2CH2-杂环、-C(＝S)CH3、-C(＝S)NH2、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)OEt、-C(O)NH-环丙基、C(O)NHCH2CH2-杂环、-C(O)NHCH2CH2OCH3、-C(O)CH2CH2NHCH3、-CH2CH2F、-C(O)CH2-杂环、-CH2C(O)NHCH3、-CH2CH2P(＝O)(CH3)2、Si(CH3)3等。
当环体系(例如，环烷基、杂环基、芳基，或杂芳基)被很多明确定义范围内变化的取代基取代，应当理解，取代基的总数不超过在已有条件下正常可用的化合价。因此，例如，被“n”个取代基(其中“n”的范围为1-5)取代的苯环可具有1-5个取代基，应当理解，被“n”个取代基取代的吡啶环具有1-4个取代基。本发明化合物中的基团的取代基的最多数可方便地确定。
烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、环烯基、环炔基或非芳香杂环基团因此也可包含一个或多个取代基。在此类基团上的适宜的取代基的实例包括，但不限于，对于芳基或杂芳基基团的碳原子的上面所列的那些基团，以及而且包括下列对于饱和碳原子的取代基：＝O、＝S、＝NH、＝NNR2R3、＝NNHC(O)R2、＝NNHCO2R2，或＝NNHSO2R2，其中R2和R3在各种情况下独立地为氢、烷基、烯基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环基。
在脂肪性、杂脂肪性或杂环性基团上的取代基的示例性实施例包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、卤素、烷基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基、硝基、-CN、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、-OH、卤代烷氧基，或卤代烷基基团。
氮(例如，在杂芳基或非芳香杂环)上的示例性取代基包括R1、-NR1R2、-C(＝O)R2、-C(＝O)OR2、-C(＝O)SR2、-C(＝O)NR1R2、-C(＝NR2)NR1R2、-C(＝NR2)OR2、-C(＝NR1)R3、-COCOR2、-COMCOR2、-CN、-SO2R2、S(O)R2、-P(＝O)(YR3)(YR3)、-NR1SO2R2和-NR1SO2NR1R2，其中在各种情况下R3为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和杂环基；在各种情况下R1和R2独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和杂环基。
当环体系(例如环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基)被许多在清楚定义范围内变化的许多取代基取代时，应理解的是取代基的总数不超过存在条件下的正常可用的化合价。因此，例如被“m”个取代基的苯环(其中“m”的范围是0-5)可具有0-5个取代基，应理解的是被“m”个取代基取代的吡啶环具有0-4个取代基。本发明化合物的基团的最大取代基数可以容易的确定。
某些本发明的化合物可以互变异构形式存在，且本发明包括那些化合物的所有此类互变异构形式，除非另有说明。
除非另有说明，本文所述的结构也包括所有所述结构的立体化学形式；即，对于每个不对称中心为R和S构型。因此，单个立体化学异构体以及本发明化合物的对映异构体和非对映异构体混合物在本发明的范围内。因此，本发明包括每种非对映异构体或对映异构体而基本不含其它异构体(＞90％，且优选＞95％，摩尔比例，不含其它立体异构体)，以及这些异构体的混合物。
可以通过常规方法拆分外消旋体混合物得到具体的光学异构体，所述方法如通过用光学活性的酸或碱处理形成非对映异构体盐。适合的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸、和樟脑磺酸，然后通过结晶分离非对映异构体混合物，然后从这些盐中析出光学活性的碱。分离光学异构体的不同方法包括使用对于最大分离对映异构体最佳选择的手性色谱柱。其它方法包括通过使本发明的化合物与活性形式光学纯的酸或光学纯的异氰酸反应，以合成共价结合的非对映异构体分子。该合成的非对映异构体可以通过常规方法分离，如色谱法、蒸馏、结晶或升华，然后水解得到对映异构体纯的化合物。
本发明的光学活性的化合物可以通过使用活性起始物料得到。这些异构体可以为游离酸、游离碱、酯或盐的形式。
本发明的化合物可以以放射标记的形式存在，即所述化合物可以包含一个或多个原子量或质量数不同于自然界中通常存在的原子量或质量数的原子。氢、碳、磷、氟和氯的放射性同位素分别包括H、14C、32P、35S、18F和36Cl。含有这些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的本发明的化合物在本发明的范围中。氚即3H，和碳-14即14C同位素对于它们容易的制备和检测是尤其优选的。
放射性标记的本发明的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的方法制备。方便地，这些放射性标记的化合物可以通过本文所述的方法制备，只是容易地将可用的放射性标记的反应试剂替换非放射性的反应试剂。
4.合成概述
专业人员拥有关于杂环及其它相关的化学转变、回收和纯化技术的公知文献，将其与下面的实施例所包含的信息结合使用，用于指导对本发明化合物的合成、回收和表征的合成策略、保护基、和其它原料和方法，所述化合物包括含有多种选择的Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rb1、Rc1、Rd1、Re1、Rf、Rg，和环A、B、C、D、E和F的化合物。
可以使用多种合成方法制备本文所述的化合物，包括下述方案所述的方法。专业人员将理解这些方法中可以使用保护基。″保护基″是用于暂时阻断潜在的反应位点化学反应的部分(例如，胺、羟基、巯基、醛等)使得反应可以在多个官能团化合物的其它位点上选择性进行。在优选的实施方案中，保护基选择性反应以高产率得到适合计划反应的被保护的物质；所述保护基应该通过快速可用的优选无毒的反应试剂以高产率选择性除去，所述反应试剂不会过度影响本发明的其它官能团；保护基优选形成可容易分离的衍生物(更优选不产生新的立构中心)；且保护基优选具有最小的其它功能以避免使反应其他位点复杂化。多种保护基和使用和移除这些保护基的方案、试剂和条件是本领域已知的。参见，例如″Protective Groups in Organic Synthesis″Third Ed.Greene，T.W.和Wuts，P.G.，Eds.，John Wiley & Sons，New York：1999。对于保护基方法的其它背景信息(用于保护和去保护的物料、方法和方案)和其它用于保护本文所述化合物的合成化学转化参见R.Larock，Comprehensive organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene 和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd.Ed.，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Enrcyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley和Sons(1995)。这些文献的全部内容在此引用作为参考。
而且，人们可以选择富集所需同位素的试剂，如氘代替氢，以制备含有这些同位素的本发明的化合物。在一个或多个位置含有氘代替氢的化合物，或含有多种C、N、P和O同位素的化合物包括在本发明中，且可以用于例如研究这些化合物的代谢和/或组织分布，或改变代谢的速度或途径，或生物学功能的其它方面。
本发明的化合物可以使用下述方法与有机化学合成领域已知的合成方法，或通过本领域技术人员理解对这些方法的变化方法合成。优选的方法包括，但不限于下述方法。在适合于所用的反应试剂和物料和适合影响转化的溶剂中进行反应。有机合成领域的技术人员将理解分子中存在的官能度应该与打算的转化一致。有时需要一些判断以改变合成步骤的顺序或选择一种特殊的工艺方案以得到所需的本发明的化合物。
本发明的化合物可按照反应方程式1至反应方程式57a中所列，通过对于本领域中的技术人员已知的标准方法制备。对于本发明的某些化合物，微波-辅助的合成可利用下面实施例中所示的常规步骤和条件进行。反应可利用常规可获得的微波反应器如Biotage Initiator 2.0TM(Biotage AB，Kungsgatan 76，SE-753 18 Uppsala，Sweden或1725 Discovery DriVe Charlottesville，Virginia 22911)或the CEM DiscoverTM System(CEM Corporation，Matthews，North Carolina)进行，其在下面的实施例中使用。
式Ia或VIA的化合物(其中n为0，且X为N)可以以2步如反应方程式1中所示制备。[环A]部分可首先通过[环A]-NH2与2，4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶在碱(如二-异丙基乙基胺)的存在下在高温进行反应而加至中心嘧啶部分，得到中间体1。[环E]-L-部分可然后利用多种条件(取决于L连接基的性质)而加至中间体1。中间体[环E]-[L]-和[环A]中的变量如前所定义，环A和E分别被允许的Ra和Rg基团所取代。
Figure BPA00001306601800681
制备中间体1的方法示例性地说明于下面的反应方程式1A，其中环A为苯基：
Figure BPA00001306601800691
式VIA的化合物(其中L为O)可利用微波化学如下制备，中间体1与[环E]-OH于溶剂(如二甲基甲酰胺)中且在高温进行反应，如在反应方程式2中所示。
Figure BPA00001306601800692
制备式VIA的化合物(其中L为O)的方法示例性地说明于下面的反应方程式2A，其中环A和环E为苯基：
Figure BPA00001306601800693
式VIA的化合物(其中L为NH)可利用微波化学如下制备，中间体1与[环E]-NH2在极性溶剂(如乙醇)中且利用高温进行反应，如反应方程式3中所示。可加入碱(即二-异丙基乙基胺、三乙胺等)或酸以促进该置换反应。
Figure BPA00001306601800701
制备一些式VIA的化合物(其中L为NH)的方法示例性地说明于下面的反应方程式3A和3B，其中E为苯基或金刚烷胺：
Figure BPA00001306601800702
式VIA的化合物(其中L为NH(CH2)1-4)可利用微波化学如下制备，中间体1与[环E]-(CH2)1-4NH2在碱(如三乙胺)的存在下于极性溶剂(如乙醇)中且利用高温进行反应，如在反应方程式4中所示：
Figure BPA00001306601800711
制备一些式VIA的化合物(其中L为NH(CH2)1-4)的方法示例性地说明于下面的反应方程式4A和4B。反应方程式4A示例性地说明了合成式VIa的化合物(其中E为苯基，且L为NHCH2)，反应方程式4B示例性地说明了合成式VIA的化合物(其中E为3-1H-吲哚，且L为NH(CH2)2)：
Figure BPA00001306601800712
式VIA的化合物(其中L为SH(CH2)y)可利用微波化学如下制备，中间体1与[环E]-(CH2)ySH在碱(如碳酸铯)的存在下且于溶剂(如二甲基甲酰胺)高温下进行反应，如在反应方程式5中所示。变量如上所定义。
Figure BPA00001306601800721
制备式VIa的化合物(其中L为S(CH2)y)的方法示例性地说明于下面的反应方程式5A：
Figure BPA00001306601800722
式VIA的化合物(其中L为化学键，且[环E]为芳基或杂芳基)可利用Suzuki偶联条件制备。反应方程式6示例性地说明了Suzuki偶联反应。
在非限制性实例中，反应方程式6A示例性地说明制备式VIA的化合物(其中L为化学键，且[环E]为苯基)。
Figure BPA00001306601800731
式VIA的化合物(其中L为化学键，且[环E]为N-连接的杂环基)可利用微波化学如下制备，中间体1与杂环在碱(如三乙胺)的存在下，于极性溶剂(乙醇)中，并利用高温进行反应，如反应方程式7中所示：
Figure BPA00001306601800732
在非限制性实例中，反应方程式7A示例性地说明了制备式VIA的化合物(其中L为化学键，且[环E]为N-苯基-哌嗪)。
Figure BPA00001306601800733
替代性反应顺序可用于制备式VIa的化合物(其中L为NH)。[环E]-NH部分可首先加至中心嘧啶部分，然后加入[环A]-NH部分。反应方程式8示例性地说明了2，4，5-三氯嘧啶与[环-E]-NH2部分在碱(即碳酸钾或氢化钠等)的存在下于溶剂如二甲基甲酰胺或乙醇(依次)中进行反应，得到中间体2。反应可在室温或需要较高温度进行。
Figure BPA00001306601800741
该反应的另一个实例显示于下面的反应方程式9，其中中间体3通过将2，4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶与[环E]-NH2部分在氢化钠的存在下于二甲基甲酰胺中在较低温度下进行反应。
中间体2或3然后可与[Ring-A]-(CH2)nNH2部分利用常规置换反应条件进行反应，如下面反应方程式10中所示。
Figure BPA00001306601800743
在非限制性实例中，反应方程式10A和10B示例性地说明了制备式VIA的化合物(其中L为NH，且环A和环E为取代的苯基)：
反应方程式1-10中提供的合成指导适用于本发明的环A和环E的变化，且可用于适用于本发明所有的化合物。
反应方程式11示例性地说明了制备式IA和VIA的化合物(其中n为0，L为NH，且X1为CH)。
在反应方程式11，[环E]-NH部分通过2-氯-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶与[环E]-NH2利用钯偶联反应条件进行反应而加至必定中心骨架。[环A]-NH部分然后通过如在上面反应方程式先前描述的置换化学而加入。微波和加热也可用于加速或促进置换反应完成。
Figure BPA00001306601800761
在非限制性实例中，反应方程式11A示例性地说明了制备式VIA的化合物(其中L为NH，X1为CH，且环A和环E为取代的苯基)。
Figure BPA00001306601800762
反应方程式12示例性地说明合成式IVA的化合物(其中X1为CH，且Rd和Re形成苯环)。
Figure BPA00001306601800771
在非限制性实例中，反应方程式12A示例性地说明了制备式IVA的化合物(其中X1为CH，且Rd和Re形成苯环，环A和环E为取代的苯基)。
Figure BPA00001306601800772
反应方程式13示例性地说明合成式IIIA的化合物(其中X1为CH，且Rb和Rc形成苯环，其进一步被苯环取代)。
Figure BPA00001306601800781
在非限制性实例中，反应方程式13A示例性地说明了制备式VA的化合物(其中X1为CH，且Rb和Rc形成苯环，环A为取代的苯基，且Rf为取代的苯基)。
Figure BPA00001306601800782
反应方程式14示例性地说明合成式IIIA的化合物(其中X1为N，且Rc和Rd形成吡咯)。
其中环A和Ra如部分1和R-X中所定义，r为烷基、杂芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和其他选自Rf列表取代基的基团；且X为卤化物或其他离去基团。
制备式IIIA的化合物的另一个实例示例性地说明于下面的反应方程式15，其中反应方程式14中所示的取代基R为苯基。
其中R’为选自Rf列表的取代基，且环A和Ra如部分1中所定义。
在非限制性实例中，反应方程式15A示例性地说明了制备式IIIA的化合物(其中X1为N，Rc和Rd形成吡咯，环A为取代的苯基，且Rf为取代的苯基)：
Figure BPA00001306601800801
在非限制性实例中，反应方程式16示例性地说明了制备式IIIA的化合物(其中X1为N，且Rc和Rd形成被苯基取代的咪唑环)。
Figure BPA00001306601800802
其中R’为选自Rf列表的取代基，且环A和Ra如部分1中所定义。
对于本发明的化合物，Ra、Rb、Rb1、Rc、Rc1、Rd、Rd1、Re、Re1、Rf或Rg(当存在时)中的一个为或包含-P(＝O)(R3)2。
反应方程式17-24示例性地说明了制备目前有意义的含磷取代基和含磷基团。
反应方程式17示例性地说明了制备[环A]-NH2部分，其中环A为被-P(＝O)(R3)2取代的吡啶。
Figure BPA00001306601800811
其中R3如部分1中所定义。类似的合成路线可用于将-P(＝O)(R3)2取代基引至苯基或杂芳基环，无论环为环A或环E。该合成反应方程式也示例性地说明了制备[环E]-L部分，其中L为NH，且环E为芳基或杂芳基。该反应方程式可用于合成本发明的I-VI的化合物。
其他有意义的为下列化合物，其中Ra取代基为含磷取代基。反应方程式18示例性地说明了合成中间体[环A]-NH2，其中环A为被-P(＝O)(CH3)2取代的苯基。
反应方程式19示例性地说明了制备[环A]-NH2中间体(其中环A为被(CH2)m-P(＝O)(R3)2取代的苯基和m为1)。该反应方程式用于合成式II和IIA的化合物。
Figure BPA00001306601800813
反应方程式20示例性地说明了制备[环A]-NH2部分(其中环A为双环结构如被Rf为-P(＝O)(R3)2取代的萘)。
该反应方程式也可用于制备[环E]-L部分(其中环E为萘，L为NH且Rg为-P(＝O)(R3)2)。该反应方程式也可用于合成本发明的式VIIA的化合物。
Figure BPA00001306601800821
反应方程式21示例性地说明了合成[环A]-(CH2)n-NH2中间体(其中环A为被-P(＝O)(R3)2取代的苯基和n为1)。
Figure BPA00001306601800822
反应方程式21也可用于合成[环E]-L部分，其中L为CH2NH且环E为被-P(＝O)(R3)2取代的苯基。
在一些实施方案中，包含-P(＝O)(R3)2取代基的Ra、Rf或Rg可为环状结构。
反应方程式22-23示例性地说明合成有意义的包含-P(＝O)(R3)2的环状结构。
反应方程式22示例性地说明制备包含-P(＝O)(R3)2的环状取代基Ra(或Rf或Rg)。
Figure BPA00001306601800823
反应方程式22A和22B示例性地说明将该环状取代基加至环A或环E上。
反应方程式22A示例性地说明合成[环A]-NH2部分，其中环A为被甲氧基基团和被含-P(＝O)(R3)2的环状取代基取代的苯基。该反应方程式也能够用于合成[环E]-L部分，其中L为NH，且环E为被甲氧基基团和被含-P(＝O)(R3)2的环状取代基取代的苯基。
Figure BPA00001306601800831
反应方程式23示例性地说明合成[环A]-NH2中间体，其中环A为被甲氧基和-P(＝O)(R3)2基团取代的苯基，其中两个R3基团与和它们相连的磷原子形成6-元饱和环。
Figure BPA00001306601800832
Figure BPA00001306601800841
反应方程式24示例性地说明合成进一步被-CH2P(＝O)(CH3)2取代的哌嗪取代基。该反应方程式可用于合成[环A]-NH2中间体，其中环A为被含磷的哌嗪基团取代的苯基。其也可用于合成本发明任一通式化合物，其中一个取代基(Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf或Rg)为NR1R2，且NR1R2形成被-CH2P(＝O)(CH3)2取代的哌嗪环。
式IB或VI的化合物可按反应方程式1中所示以2步合成而制备。[环A]部分可首先通过将[环A]-NH2与取代的或未取代的4，6-二氯嘧啶在碱二异丙基乙基胺的存在下在高温下反应产生中间体1a而加至中心嘧啶部分上。[环E]-L-部分然后可利用多种条件(取决于L连接基的性质)加至中间体1a上。中间体[环E]-[L]-和[环A]中的变量如前所定义，环A和E分别被允许的Ra和Rg基团所取代。
Figure BPA00001306601800843
制备中间体1a的方法示例性地说明于下面反应方程式25A中，其中环A为苯基：
Figure BPA00001306601800851
其中L为NH的式IB或VII的化合物可利用微波化学，按照反应方程式26中所示，通过将中间体1a与[环E]-NH2在溶剂如正丁醇中在酸性条件下反应而制备。
Figure BPA00001306601800852
制备式VI的化合物(其中L为NH)的方法示例性地说明于下面反应方程式26A中，其中环A和环E为苯基：
Figure BPA00001306601800853
式IB或VII的化合物(其中L为化学键且[环E]为N-连接的杂环基)可按照反应方程式27中所示如下制备：将中间体1a与杂环基在碱(如二异丙基二乙基胺)的存在下在溶剂(如异丙醇)中利用高温进行反应：
Figure BPA00001306601800861
在非限制性实例中，反应方程式27A示例性地说明制备式VII或IB的化合物(其中Rc为[L]-[环E]，其中L为化学键且[环E]为N-苯基-哌嗪)。
Figure BPA00001306601800862
式IB或VII的化合物(其中Rc为[L]-[环E]，其中L为O)可按照反应方程式28所示如下制备：将4，6-二氯嘧啶与任选取代的苯酚在氢化钠的存在下在溶剂(如二甲基甲酰胺)中反应。[环A]部分然后可如下加至中心嘧啶部分：[环A]-(CH2)nNH2在碱(即，二异丙基乙基胺、三乙胺等)的存在或在酸的存在下(以促进置换反应)反应。
Figure BPA00001306601800871
制备一些式IB或VII的化合物(其中L为NH)的方法示例性地说明于下面的反应方程式28A(其中环A和环E为苯基)：
Figure BPA00001306601800872
式IB或VII的化合物(其中L为NH(CH2)1-4)可利用微波化学如下制备：中间体1a与[环E]-(CH2)1-4NH2在碱(如三乙胺)的存在下于极性溶剂(如乙醇)，且利用高温进行反应，按照反应方程式29中所示：
Figure BPA00001306601800873
制备一些式VII的化合物(其中L为NH(CH2)1-4)的方法示例性地说明于下面的反应方程式29A和29B。反应方程式29A示例性地说明合成式VII的化合物(其中环E为苯基和L为NHCH2)，反应方程式29B示例性地说明合成式VII的化合物(其中环E为3-1H-吲哚和L为NH(CH2)2)：
Figure BPA00001306601800881
式IB和VII的化合物(其中L为SH(CH2)y)可利用微波化学如下制备：中间体1a与[环E]-(CH2)ySH在碱(如碳酸铯)的存在下于溶剂(如二甲基甲酰胺)中在高温进行反应，按照反应方程式30中所述。变量y如上所定义。
Figure BPA00001306601800882
制备式VII的化合物(其中X3为CH，X2为N，L为S(CH2)y，环A和E为取代的苯基)的方法示例性地说明于下面的反应方程式30A：
式IB或VII的化合物(其中L为化学键，[环E]为芳基或杂芳基)可利用Suzuki偶联条件制备。反应方程式31示例性地说明Suzuki偶联反应。
Figure BPA00001306601800892
在非限制性实例中，反应方程式31A示例性地说明制备式VII的化合物(其中X3为CH，X2为N，L为化学键，[环E]和[环A]为苯基)。
Figure BPA00001306601800893
式IC或VI的化合物(其中Rc为[L]-[环E]，L为O)可按照反应方程式32中所示以2步合成而制备。[环E]-L-部分可首先通过[环E]-OH与取代的或未取代的3，5-二氯哒嗪在碱(如氢化钠)的存在下反应而加至中心哒嗪部分，得到中间体2a。[环A]-(CH2)nNH2部分可然后与中间体2a在碱(即，二异丙基乙基胺、三乙胺等)或酸的存在下以促进该置换反应而反应。
Figure BPA00001306601800901
在非限制性实例中，反应方程式32A示例性地说明制备式VII的化合物(其中L为O，X3为N，X2为CH，[环E]和[环A]为取代的苯基)。
Figure BPA00001306601800902
式IC的化合物(其中Rc为[L]-[环E]，L为NH(CH2)y)可按照反应方程式33中所示以4步制备。[环E]-(CH2)y-NH2部分可首先通过[环E]-(CH2)y-NH2与4，5-二氯哒嗪-3(2H)-酮在三乙胺的存在下于溶剂(如乙醇)中反应而加至中心哒嗪部分，得到中间体3a。中间体3a然后进行氢化，并使用与三氯氧磷(phosphoric trichloride)还原，得到中间体4a。[环A]-(CH2)nNH2部分可然后与中间体4a在碱(即，二异丙基乙基胺、三乙胺等)或酸的存在下以促进该置换反应反应而反应。
Figure BPA00001306601800911
在非限制性实例中，反应方程式33A示例性地说明制备式VII的化合物(其中L为NH，X3为N，X2为CH，[环E]和[环A]为取代的苯基)。
Figure BPA00001306601800912
以类似的方式，式IC或VI的化合物(其中Rc为[L]-[环E]，L为O)可如下制备：[环E]-OH与4，5-二氯哒嗪-3(2H)-酮在碳酸钾的存在下反应，接着按照反应方程式33中描述的相同的顺序步骤。该替代性的合成示例性地说明于应方程式34：
Figure BPA00001306601800921
以类似的方式，式IC的化合物(其中Rc为N-连接的杂环基)可如下制备：杂环基(如取代的哌啶)与4，5-二氯哒嗪-3(2H)-酮反应，接着按照反应方程式9中描述的相同的顺序步骤。该合成示例性地说明于反应方程式35：
Figure BPA00001306601800922
反应方程式36示例性地说明合成式IIIA的化合物(其中Re和Rb为H，且Rc和Rd形成被苯基基团取代的咪唑)。
Figure BPA00001306601800931
其中r为选自Rf的取代基，且环A、Ra和n如上所定义。
在非限制性实例中，反应方程式36A示例性地制备式IIIA的化合物(其中Rc和Rd形成咪唑，环A为取代的苯基且Rf为取代的苯基)：
Figure BPA00001306601800932
式I、IB、IIB或VIA的化合物(其中n为0)可按照反应方程式37中所示以2步合成而制备。[环A]部分可首先通过[环A]-Br与5-氯-6-取代的-1，2，4-三嗪-3-胺在Buchwald Hartwig交叉偶联条件下反应而加至中心三嗪部分，得到中间体1(I-1)。[环E]-L-部分可然后利用多种条件(取决于L连接基的性质)而加至I-1上。中间体[环E]-[L]-和[环A]中的变量如前所定义，环A和E分别被允许的Ra和Rg基团所取代。
Figure BPA00001306601800941
制备中间体1c的方法示例性地说明于反应方程式37A(其中环A为苯基)：
Figure BPA00001306601800942
中间体I-1a然后与取代的苯胺反应，如反应方程式37B所示例，得到式VIA的化合物(其中L为NH，环A和环E为苯基，n为0，且Rd为甲基)。
Figure BPA00001306601800943
中间体I-1a也可与取代的苯酚或苯硫酚(thiophenol)反应，如反应方程式37C中所示例，得到式VIA的化合物(其中L为O或S，环A和环E为苯基，n为0，且Rd为甲基)。
Figure BPA00001306601800951
替代性合成式I、IB、IIB或VIA的化合物示例性地说明反应方程式38。[环E]-LH部分(其中L为O、S或NH)可首先加至中心三嗪部分，然后加入[环A]-NH部分。反应方程式38和39示例性地说明3，5-二氯-6-取代的-1，2，4-三嗪与[环-E]-LH部分在碱(如三乙胺、碳酸钾、碳酸钠或氢化钠等)的存在下于适宜的溶剂(如二甲基甲酰胺、二氯甲烷或四氢呋喃)进行反应，得到中间体I-2和I-3。反应可在室温进行或也需要较高温度。中间体I-2和I-3然后与[环A]-NH2部分在酸性条件(即，樟脑磺酸)下于适宜的溶剂(如四氢呋喃)中在高温反应。该反应的顺序描述于PCT申请WO 2006/015985。
Figure BPA00001306601800952
当Rd为氯时，3，5，6-三氯-1，2，4-三嗪可根据PCT专利申请WO 2004/074266中描述的方法如下制备：1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)二酮与溴在适宜的溶剂(如水)中进行反应，得到中间体I-4a。3，5，6-三氯-1，2，4-三嗪的合成示例性地说明于反应方程式40。中间体I-4a然后与POCl3和PCl5在碱(如N，N-二乙基苯胺)的存在下反应。
当Rd为甲基时，3，5-二氯-6-甲基-1，2，4-三嗪可根据PCT专利申请WO2005/054199中描述的方法制备。
当Rd为H时，3，5-二氯-1，2，4-三嗪可根据Journal of Organic Chemistry，23，1522-4；1958中描述的方法制备，其中1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)二酮与POCl3反应。3，5-二氯-1，2，4-三嗪的合成示例性地说明于反应方程式41。
Figure BPA00001306601800962
式I、IA、IC、IIC或VIB的化合物可按照反应方程式42中所示以2步合成而制备。[环A]-(CH2)nNH-部分可首先通过[环A]-(CH2)nNH2与2，4-二氯-6-取代的-1，3，5-三嗪在碱(如二异丙基乙基胺)的存在下于适宜的溶剂中反应而加至中心三嗪部分。[环E]-L-部分然后可利用多种条件(取决于L连接基的性质)加至I-6上。中间体[环E]-[L]-和[环A]中的变量如前所定义，环A和E分别被允许的Ra和Rg所取代。
反应方程式42
当Re为甲基时，2，4-二氯-6-甲基-1，3，5-三嗪可根据Bioorganic Medicinal Chemistry letters 16(21)，5664-5667，2006中描述的方法制备。2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪与甲基溴化镁反应，得到2，4-二氯-6-甲基-1，3，5-三嗪，如反应方程式42A中所示。
在非限制性实例中，式I-6的中间体(其中Re为H，n为0且环A为苯基)示例性地说明于反应方程式42B：
Figure BPA00001306601800972
式VIB的化合物(其中L为O)可利用微波化学如下制备：中间体I-6与[环E]-OH于溶剂(如二甲基甲酰胺)且在高温进行反应，按照反应方程式43中所示。
制备式VIB的化合物(其中L为O)的方法示例性地说明于下面的反应方程式43A，其中环A和环E为苯基：
Figure BPA00001306601800981
式VIB的化合物(其中L为NH)可利用微波化学如下制备：中间体I-6与[环E]-NH2在极性溶剂(如乙醇)中，且利用高温进行反应，按照反应方程式44中所示。可加入碱(即，二异丙基乙基胺、三乙胺等)或酸以促进该置换反应。类似的置换反应描述于PCT专利申请WO 2005/047279。
Figure BPA00001306601800982
制备一些式VIB的化合物(其中L为NH)的方法示例性地说明于下面的反应方程式44A和44B，其中环E分别为苯基或金刚烷：
Figure BPA00001306601800983
Figure BPA00001306601800991
式VIB的化合物(其中L为NH(CH2)1-4)可利用微波化学如下制备：中间体I-6与[环E]-(CH2)1-4NH2在碱(如三乙胺)的存在下于极性溶剂(如乙醇)中，且利用高温进行反应，按照反应方程式45中所示：
Figure BPA00001306601800992
制备一些式VIB的化合物(其中L为NH(CH2)1-4)的方法示例性地说明于下面的反应方程式45A和45B。反应方程式45A示例性地说明合成式VIB的化合物(其中Re为Cl，环E为苯基且L为NHCH2)，反应方程式45B示例性地说明合成式VIB的化合物(其中Re为Cl，环E为3-1H-吲哚且L为NH(CH2)2)：
Figure BPA00001306601800993
Figure BPA00001306601801001
式VIB的化合物(其中L为SH(CH2)y)可利用微波化学如下制备：中间体I-6与[环E]-(CH2)ySH在碱(如碳酸铯)的存在下，且于溶剂(如二甲基甲酰胺)中在高温下反应，按照反应方程式46中所示。变量y定义如上。
Figure BPA00001306601801002
制备式VIB的化合物(其中L为S(CH2)y)的方法示例性地说明于下面的反应方程式46A：
Figure BPA00001306601801003
式VIB的化合物(其中L为化学键且[环E]为芳基或杂芳基)可利用Suzuki偶联条件制备。反应方程式11示例性地说明Suzuki偶联反应。其中一个氯由芳基格氏试剂或芳基硼酸置换描述于PCT专利申请WO 01/25220和Helv.Chim.Acta，33，1365(1950)。其中一个氯由杂芳基环的置换描述于WO 01/25220，J.Het.Chem.，11，417(1974)；和Tetrahedron 31，1879(1975)。这些反应可利用微波化学促进。微波辅助的Suzuki偶联反应也描述于Journal of Medicinal Chemistry，2007，50(17)，3497。
Figure BPA00001306601801011
当Re为氯时，该Suzuki反应也描述于PCT专利申请WO 2002/22605。
在非限制性实例中，反应方程式47A示例性地说明制备式VIB的化合物(其中L为化学键且[环E]为取代的苯基)。
式I、IB或VIA的化合物(其中L为化学键且环E为芳基或杂芳基环)也可以类似的方式利用Suzuki偶联条件进行制备。反应的类似顺序描述于PCT专利申请WO 2005/054199，示例性地说明于下面的反应方程式48：
Figure BPA00001306601801021
式VIA的化合物(其中L为化学键且[环E]为N-连接的杂环基)可利用微波化学如下制备：中间体I-6与杂环在碱(如三乙胺)的存在下于极性溶剂(如乙醇)中利用高温进行反应，如反应方程式49中所示。类似的置换反应描述于PCT专利申请WO 2005/059668。
Figure BPA00001306601801022
在非限制性实例中，反应方程式49A示例性地说明制备式VIA的化合物(其中L为化学键，Re为Cl且[环E]为N-苯基-哌嗪)。
Figure BPA00001306601801023
反应方程式50示例性地说明制备式IVA的化合物(其中Rc为L-[环E]；L为NH，X3为N，X4为C且环C为***)。反应的类似顺序描述于Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，16(5)，1353-1357；2006。也可使用微波化学以加速该置换反应。
Figure BPA00001306601801031
在非限制性实例中，反应方程式50A示例性地说明制备式IVA的化合物(其中L为NH，X3为N，X4为C，环C为***，且环A和环E为取代的苯基)。
Figure BPA00001306601801032
式IVA的化合物(其中环C为***)的替代性路线示例性地说明于反应方程式51。式I-15的化合物可与芳基卤化物(如芳基溴化物)或杂芳基卤化物在碱(如碳酸铯)的存在下，且在乙酸钯和磷配体(即xanphos)的存在下反应；其产生中间体I-15a。中间体I-15a然后进行m-CPBA处理，经氧化的硫用环A-NH2部分置换。中间体I-15的合成描述于Journal of heterocyclic chemistry，37(6)，1587-1590，2000。
Figure BPA00001306601801041
在非限制性实例中，反应方程式51A示例性地说明制备式IVA的化合物(其中Rc为L-[环E]，且L为NH，X3为N，X4为C，环C为***，Rf为Me且环A和环E为取代的苯基)。
Figure BPA00001306601801042
反应方程式52示例性地说明合成式IVA的化合物(其中X3为N，X4为C且环C为吡唑)。该吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪环体系可由起始氨基吡唑按照反应方程式52中所示制备。多种氨基吡唑的合成和环化反应条件描述于US专利申请US 2008/187219和Biorganic & Medicinal Chemistry letters，17(15)，4191-4195，2007。
Figure BPA00001306601801051
在非限制性实例中，反应方程式52A示例性地说明制备式IVA的化合物(其中X3为N，X4为C，环C为吡唑，环A和环E为取代的苯基)。
Figure BPA00001306601801052
反应方程式53示例性地说明合成式IVA的化合物(其中X4为N和X3为C，Rc为L-[环E]，L为NH且[环C]为吡咯)。该合成描述于PCT申请WO2008/057994。
Figure BPA00001306601801061
在非限制性实例中，反应方程式53A示例性地说明制备式IVA的化合物(其中X4为N和X3为C，Rc为L-[环E]，L为NH和[环C]为吡咯；且环A和环E为取代的苯基)。
Figure BPA00001306601801062
反应方程式54示例性地说明合成式IIIA的化合物(其中环B为吡咯)。3，6-二氯-N-取代的-1，2-4-三嗪-5-胺与取代的炔在Sonogashira条件下反应，得到3-氯-5-取代的-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三嗪。利用Sonogashira反应的类似合成路线描述于Tetrahedron Letters，48(29)，5069-5072；2007。
Figure BPA00001306601801071
其中环A和Ra、n和s如部分1中所定义，且R和R’为烷基、杂芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和其他选自Rf所列取代基的基团。R’的实例为甲基、乙基、甲基二烷基氨基、苯基等。R的实例为取代的苯基、取代的苄基、取代的吡啶等。
在非限制性实例中，反应方程式54A示例性地说明制备式IIIA的化合物(其中环B为吡咯；R’为甲基基团，r为取代的苯基，且环A为取代的苯基)。
Figure BPA00001306601801072
另一个制备式IIIA的化合物的实例示例性地说明于反应方程式55，其中环B为咪唑。中间体I-19可与胺反应，得到中间体I-19a，在SOCl2和三甲氧基甲烷的存在下进行环化反应，产生中间体I-19b。环化反应步骤描述于Liebigs Annalen der Chemie，7，631-40，1990。中间体I-19b中的甲基硫醚然后使用m-CPBA氧化，并用[环A]-(CH2)nNH2部分置换，按照先前反应方程式52所述。
Figure BPA00001306601801081
其中r为烷基、杂芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和其他选自Rf所列取代基的基团。R的实例为甲基、乙基、甲基二烷基氨基、苯基等。R的实例为取代的苯基、取代的苄基、取代的吡啶等。环A和Ra在部分1中定义。
在非限制性实例中，反应方程式55A示例性地说明制备式IIIA的化合物(其中环B为咪唑，环A为取代的苯基且r为取代的苯基)：
Figure BPA00001306601801082
制备式IIIA的化合物的另一实例示例性地说明于下面的反应方程式56，其中环B为吡唑。中间体I-20可与肼硫代甲酰胺(hydrazinecarbothioamide)反应，且在碳酸钾的存在下发生环化反应，形成中间体I-20a。该环化反应步骤描述于Journal of Heterocyclic Chemistry，21(3)，923-6，1984。中间体I-20a然后与[环]A-(CH2)nNH2部分反应。类似的置换反应描述于Journal fuer Praktische Chemie(Leipzig)，326(6)，994-8，1984。
Figure BPA00001306601801091
其中R”为选自Rf所列的取代基，且环A和Ra在部分1中定义。
在非限制性实例中，反应方程式56A示例性地说明制备式IIIA的化合物(其中环B为吡唑，环A为取代的苯基且R”为甲氧基基团)。
Figure BPA00001306601801092
另一个制备式IIIA的化合物的实例示例性地说明于下面的反应方程式57中，其中环B为苯基。取代的2-硝基苯胺可在Raney镍存在下进行环化反应，如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，17(21)，5818，2007中所述。当2-硝基苯胺被溴或卤素取代时，可使用Suzuki偶联反应以将芳基或杂芳基引至该稠合的苯基环B上。环A-NH2部分可利用Buchwald-Hartwig交叉偶联反应引入。
Figure BPA00001306601801101
在非限制性实例中，反应方程式57A示例性地说明制备式IIIA的化合物(其中环B和环A为取代的苯基)：
Figure BPA00001306601801102
使用如前所述的合成方案，与下面的实例、本文所提供的其他信息和常规方法和原料所结合，技术人员可以制备本文在此公开的所有化合物。
5.用途、制剂、给药
医药用途；适应症
本发明的特征在于具有生物学活性的化合物，这些性质使这些化合物能够治疗或改善所关注的可能涉及激酶的疾病，这些疾病的症状，或由激酶介导的其它生理学事件的作用。例如，许多本发明的化合物显示出抑制ALK、fak和c-met的酪氨酸激酶活性，以及其它认为调节癌症的生长、发展和/或转移的酪氨酸激酶。已经发现许多本发明的化合物具有强效的体外抵抗癌症细胞系的活性，所述癌症细胞系包括karpas 299细胞。因此，此类化合物在治疗癌症(包括实体瘤以及淋巴瘤，以及包括对其他治疗抵抗的癌症)是有意义的。
此类癌症包括，如，乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLS)、神经肿瘤如胶质母细胞瘤和神经母细胞；食管癌，软组织癌如横纹肌肉瘤等)；多种形式的淋巴瘤如非何杰金淋巴瘤(NHL)，已知为间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)，多种形式的白血病；和包括ALK或c-met介导的癌症。
间变性淋巴瘤酶(ALK)是一种跨细胞膜受体酪氨酸激酶，其属于胰岛素受体亚家族。ALK受体酪氨酸激酶(RTK)由于其涉及于人非霍奇金淋巴瘤亚型(已知为间变性大细胞淋巴瘤(ALCL))。ALK通常在哺乳动物细胞中的分布受到限制，仅在胚胎发育期间神经新***中显著地存在，这表明ALK在脑发育中的可能角色(Duyster，J.等，Oncogene，2001，20，5623-5637)。
除了其在正常发育中的作用，全长正常ALK的表达也已经在源自多种肿瘤的细胞系中检测到，如神经母细胞瘤、神经外胚叶瘤(Lamant L.等人，Am.J.Pathol.，2000，156，1711-1721；Osajima-Hakomori Y.等人，Am.J.Pathol 2005，167，213-222)和胶质母细胞瘤(Powers C.等人，J.Biol.Chem.2002，277，14153-14158；Grzelinski M.等人，Int.J.Cancer，2005，117，942-951；Mentlein，R.等人，J.Neurochem.，2002，83，747-753)以及乳腺癌和黑色素瘤细胞系(Dirk WG.等人，Int.J.Cancer，2002，100，49-56)。
和其他的RTK一样，易位(translocations)影响ALK基因，导致致癌性融合激酶的表达-最常见的为NPM-ALK。例如，大约百分之六十的间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)与染色体突变有关，该突变产生由核磷蛋白(NMP)和ALK的胞内结构域组成的融合蛋白。(Armitage，J.O.等人，Cancer：principle and practice of oncology，6th Edition，2001，2256-2316；kutok，J.L.& Aster J.C.，J.Clin.Oncol.，2002，20，3691-3702；Wan，W.等人，Blood，2006，107，1617-1623)。这种突变蛋白(NMP-ALK)拥有组成性活性酪氨酸激酶结构域，其通过下游效应子的活化而响应于其致癌性质(Falini，B等人，Blood，1999，94，3509-3515；Morris，S.W.等人，Brit.J.Haematol.，2001，113，275-295)。实验数据已经证明组成性活性ALK的异常表达直接牵涉于ALCL的病变，以及ALK的抑制可显著地破坏ALK阳性淋巴瘤细胞的生长(Kuefer，Mu等人，Blood，1997，90，2901-2910；Bai，R.Y.等人，Exp.Hematol.，2001，29，1082-1090；Slupianek，A.等人，Cancer Res.，2001，61，2194-2199；Turturro，F.等人，Clin.Cancer.Res.，2002，8，240-245)。也已经证明在约60％的炎性肌纤维瘤(IMTs)中(一种主要影响儿童和青年的缓慢生长的肉瘤)中存在该组成性活化的嵌合体ALK(Lawrence，B.等人，Am.J.Pathol.，2000，157，377-384)。此外，最近的报道也已经描述了变异ALK融合体TPM4-ALK的出现，在食管的鳞状细胞癌(SCC)的情况下(Jazzi fr.，等人，World J.Gastroenterol.，2006，12，7104-7112；Du X.，等人，J.Mol.Med.，2007，85，863-875；Aklilu M.，Semin.Radiat.Oncol.，2007，17，62-69)。因此，ALK为牵涉于肿瘤形成(在非-造血和造血恶性肿瘤中)的很多RTK实例中的一种。最近，已经表明在染色体2p内的微小侵入导致融合基因(包含棘皮动物微管-相关蛋白-样4(EML4)基因和非小细胞肺癌(NSCLC)细胞中的间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的部分)的形成(Soda M.等人，Nature，2007，448，561-567)。
因此，我们预期ALK抑制剂会提供持久的治愈作用，当作为单一治疗剂使用时或与当前的化疗(对于ALCL、IMT、增生性疾病、成胶质细胞瘤和本文中引用的其他可能的实体瘤)组合使用时，或者，作为单一治疗剂，在由此治疗需要的患者中能够提供预防复发的维持作用。
药学方法
本发明的特征在于治疗患有癌症或患有感染癌症风险的患者的方法，通过向患者给药治疗有效量的本发明的化合物。
″治疗有效量″为对于下述作用有效的量：可检测的杀死癌细胞或抑制癌细胞生长或扩散；肿瘤的大小或数量；或对癌症水平、阶段、进展或严重程度的其它测定。确切的量将根据受治疗者的不同而改变，其根据受治疗者的人种、年龄和一般情况，疾病的严重程度，特定的抗癌药物，给药方式，与其它治疗的组合治疗等而改变。
化合物或含有该化合物的组合物可以使用有效杀死或抑制肿瘤生长或其它癌症形成的任何量和任何给药途径给药。
本发明的抗癌化合物优选配制为方便给药的单位剂型，且剂量均匀。本文所用的术语″单位剂型″是指对所治疗的病人适合的抗癌药的物理分离的单位。通常，本发明的化合物和组合物的总日剂量将由主治医师使用根据合理的医学判断的常规程序决定。对于任何具体病人或有机体的特定治疗有效剂量水平将依赖于多种因素，包括要治疗的疾病；疾病的严重程度；所用具体化合物的效能；所用的具体组合物；病人的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；给药的途径和方案；化合物代谢和/或***的速度；治疗的持续时间；组合药物中使用的或与本发明化合物同时给药的药物；和医药领域公知的类似因素。
而且，以所需剂量与适合的药学可接受的载体配制后，本发明的组合物可以向人或其它动物以下述方式给药：口服、经直肠、胃肠外、脑池内、***内、腹膜内、局部(如通过透皮贴片、粉末、软膏或滴剂)、舌下、含服、口或鼻喷雾等。
该化合物的有效全身剂量通常范围为0.01至500mg化合物/kg病人体重，优选0.1至125mg/kg，且有时1至25mg/kg，以单剂量或多剂量给药。通常，向需要这种治疗的病人给药该化合物的日剂量范围为约50至约2000mg/病人。给药可以以周为单位中(或其它多天间隔)每天1次或多次，或以间隔的时间。例如，以周为单位(如每周一)该化合物可以每天给药一次或多次不定或持续几周，如4-10周。或者，每天给药持续几天(如2-10天)，然后几天(如1-30天)不给药该化合物，不定的重复该循环或重复给定的次数，如4-10个循环。例如，本发明的化合物可以每天给药，持续5天，然后间断9天，然后再每天给药持续5天，然后间断9天，等等，不定的重复该循环或共重复4-10次。
有效用于治疗或预防特定病症或疾病的化合物的量将部分依赖于影响药物剂量的公知的因素。而且，任选使用体外或体内试验帮助确定最佳剂量范围。对于有效剂量的大概指导可以从剂量-响应曲线中外推得到，所述曲线来自体外或动物模型试验体系。精确的剂量水平应该由主治医师或其他卫生保健人员确定，且将依赖于下述公知的因素，包括给药途径、个体的年龄、体重、性别和一般健康状况；疾病的性质、严重程度和临床阶段；共同治疗的使用(或不使用)；病人中细胞的基因工程的性质和范围。
当用于治疗或预防特定疾病状态或病症给药时，本发明化合物的有效剂量可根据下述因素而改变：所用的具体化合物、给药方式、所治疗的病症的病情和其严重程度、以及多种与所治疗的个体相关的身体因素。在许多病例中，当化合物以下述剂量给药时得到满意的结果，所述剂量为约0.01mg/kg-500mg/kg，优选0.1至125mg/kg，且更优选1至25mg/kg。计划的每日剂量根据给药途径改变。因此，胃肠外给药剂量通常为约口服给药剂量的10％至20％。
当本发明的化合物用作组合药物给药方法的一部分时，在所需治疗期间给药组合药物中每种成分的剂量。组合药物的成分可以同时给药；以含有两种成分的单一剂型，或分开的剂型；在治疗期间组合的成分也可以在不同时间给药，或给药一种成分作为另一种成分的预先治疗。
关于化合物
本发明的化合物可以游离形式存在用于治疗，或合适时，作为可药用盐、酯或前药。本文所用的术语″药学可接受的盐″是指在合理的医药判断范围内适合用于与人或较低级动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等的那些盐，且具有相当的合理利益/风险比。胺、羧酸、膦酸和其它类型的化合物的药学可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge，等人详细描述了药学可接受的盐，J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)，在此引用作为参考。在分离和纯化本发明化合物时可以原位制备所述的盐，或使本发明化合物的游离碱或游离酸分别与适合的酸或碱反应。药学可接收的非毒性的酸加成盐的实例为：氨基与无机酸形成的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸；氨基与有机酸形成的盐，所述有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸；或通过使用本领域中的其它方法如离子交换。其它药学可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐(hernisulfate)、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。当适合时，药学可接受的盐还包括无毒铵盐、季铵盐和胺的阳离子与反离子形成的盐，所述反离子如卤素离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
而且，本文所用的术语″药学可接受的酯″优选是指体内水解的酯，且包括在人体内快速分解以产生母体化合物或其盐的酯。适合的酯包括，例如，来自药学可接受的脂肪族羧酸的酯，所述羧酸尤其为链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸，其中每个烷基或烯基部分有利地最多6个碳原子。具体酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。明显地，酯可以由本发明化合物的羟基或羧酸基形成。
此外，本文中使用的术语“可药用前药”是指本发明化合物的那些前药。术语″前药″是指在体内转化(例如通过在血液中水解)产生上述结构式的母体化合物的化合物。参见例如T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，和Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，均在此引用作为参考。
药物组合物
本发明的特征还在于药物组合物，其包含本发明的化合物，或其前药、可药用盐或其他可药用酯，以及一种或多种可药用载体或赋形剂。药物组合物任选地还包含一种或多种其他治疗试剂。在某些情况下，本发明的化合物可以给药至正在进行一种或多种其他治疗性干预(如格列卫或其它激酶抑制剂、干扰素、骨髓移植、法尼基转移酶抑制剂、二膦酸盐、沙利度胺、癌症疫苗、激素疗法、抗体、放疗等)的患者。例如，本发明的化合物可用作组合治疗(一种或多种其他治疗试剂(例如，抗癌药)，该药物配制在一起或独立配制)的一种成分给药至患者。
本发明的药物组合物包括可药用载体或赋形剂。可在本发明药物组合物种使用的可药用载体和作为适于具体所需的具体剂型的赋形剂包括，但不限于，溶剂、稀释剂，或其他溶媒、分散液或悬浮液助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington’s Pharmaceutical Sciences，Fifteenth Edition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1975)公开了多种用于配制药物组合物的载体和其制备的已知技术。可以作为药学可接受的载体或赋形剂的物料的一些实例包括，但不限于，糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧基甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末化的西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油；红花油；麻油；橄榄油；玉米油和豆油；乙二醇；丙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格溶液；乙醇、和磷酸盐缓冲液，以及本发明也可以使用其它无毒相容的润滑剂，如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香味剂、防腐剂和抗氧化剂。
本发明的活性化合物可以通过任何适合的途径给药，优选以适合这些途径的药物组合物的形式，且以对于所需治疗有效的剂量给药。本发明的化合物和组合物可以例如通过下述方式给药，口服、粘膜、局部、直肠、肺(如通过吸入喷雾)、或胃肠外，包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、胸骨内和输注技术，以含有常规药学可接受的载体、佐剂和赋形剂的剂量单位剂型。
对于口服给药，所述药物组合物可以以下述形式，例如，片剂、胶囊、混悬剂或液体。所述药物组合物优选制备成含有特定量活性成分的剂量单位形式。每个单位剂量可含有活性成分的量为约1至2000mg，优选约1至500mg，更优选约5至200mg。要给药的本发明的化合物的通常的日剂量范围为0.01至500mg化合物/kg体重，优选0.1至125mg/kg体重，且有时为1至25mg/kg体重。如上所述，日剂量可以一次给药或可以分为2、3、4或更多次给药。
对于皮肤病况，可以优选使用本发明化合物的局部制剂在受侵袭的区域每天施用2-4次。适合局部给药的制剂包括适合通过皮肤渗透液体或半液体制剂(如搽剂、洗剂、软膏剂、乳膏剂或糊剂)和适合对于眼、耳或鼻给药的滴剂。本发明化合物的活性成分的适合局部给药的剂量为0.1mg至150mg，每天给药1-4次，优选1或2次。对于局部给药，活性成分可以占制剂的0.001％至10％w/w，如1％至2％重量，虽然可以占制剂的10％w/w，但是优选不超过5％w/w，且更优选0.1％至1％。
当配制成软膏剂时，活性成分可以与石蜡或与水可溶混的软膏基质使用。或者，活性成分可以与水包油乳膏基质配制成乳膏剂。视需要，乳膏基质的水相可以包括例如至少30％w/w的多元醇，如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。局部制剂可以希望包括提高活性成分通过皮肤或其它受侵袭区域吸收或渗透的化合物。这些皮肤渗透增强剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
本发明的化合物也可以通过经皮设备给药。优选的经皮给药将使用存储器和多孔膜类型的贴片或固体基质类型的贴片实现。在这两种情况中，递送活性试剂—该活性试剂连续地从存储器或微囊中通过膜进入活性试剂可渗透的粘合剂，该粘合剂与接受者的皮肤或粘膜接触。如果活性试剂通过皮肤吸收，则以可控和预定流量的活性试剂向接受者给药。在微囊的情况中，包入胶囊的药物也可以起膜的功能。
本发明乳剂的油相可以从已知成分用已知方式构成。
而该相可以仅含乳化剂，该相可以含有至少一种乳化剂与脂或油的混合物或至少一种乳化剂与脂和油的混合物。优选的亲水性乳化剂可以与作为稳定剂的亲脂性乳化剂一起包含在乳化剂中。优选既包括油又包括脂。含或不含稳定剂的乳化剂组成所谓的乳化蜡，且该蜡与油和脂一起组成所谓的乳化软膏基质，该基质形成乳膏制剂的油分散相。用于本发明制剂中的乳化剂和乳化稳定剂包括吐温60、司盘80、十八/十六醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、二硬脂酸甘油酯，这些物质单独使用或与蜡或其它本领域公知的物料一起使用。
对于制剂合适的油或脂的选择可以基于实现所需的装饰性质，因为活性成分在大多数可能用于药物乳剂中的油中的溶解度是非常低的。因此，所述乳剂应该优选是非油脂的、不污染的、和可洗涤的产品，其具有合适的稠度以避免从管或其它容器中漏出。可以使用直链或支链、一-或二烷基酯，如异己二酸二酯、硬脂酸异十六烷基脂、丙二醇二椰油脂肪酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或支链酯的混合物。根据所需的性质，这些物质可以单独使用或组合使用。
或者，可以使用高熔点脂质，如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适合向眼局部给药的制剂也包括滴眼剂，其中活性成分溶解或混悬在适合的载体中，尤其是活性成分的含水溶剂中。
在这些制剂中存在的活性成分的浓度优选为0.5至20％，有利地为0.5至10％，且特别为约1.5％w/w。
用于胃肠外给药的制剂可以为含水或不含水的等渗无菌注射溶液或混悬液的形式。这些溶液和混悬液可以从无菌粉末或颗粒使用配制口服给药的制剂中所用的一种或多种载体或稀释剂制备，或通过使用其它稳定的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。该化合物可以溶解在下述物质中：水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、麻油、苯甲醇、氯化钠、黄蓍胶和/或各种缓冲液。
其它佐剂和给药方法是药学领域众所周知的。活性成分可以通过注射组合物给药，所述组合物具有适合的载体，包括盐水、葡萄糖或水，或具有环糊精(即Captisol)、共溶剂增溶剂(即丙二醇)或胶束增溶剂(即吐温80)。
无菌可注射制剂也可以为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的赋形剂和溶剂中，可以使用水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。而且，无菌的不挥发油方便地用作溶剂或混悬介质。为此目的可以使用任何混和的不挥发油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。而且，发现了脂肪酸，如油酸在可注射制剂中的使用。
对于肺给药，药物组合物可以以气雾剂或吸入剂，包括干燥粉末气雾剂的吸入剂形式给药。
用于直肠给药的栓剂可以通过将药物与适合的无刺激的赋形剂混合来制备，所述赋形剂如可可脂和聚乙二醇，所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，且因此将在直肠中熔解和释放药物。
可以对药物组合物进行常规的药学操作，如灭菌和/或可以含有常规的佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等。可以用肠衣进一步制备片剂和丸剂。这些组合物也可以包含佐剂，如润湿剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
组合治疗
本发明的化合物可作为治疗方案(其中该化合物为唯一的活性药物)的一部分给药，或与一种或多种其他的治疗药组合作为组合疗法的部分使用。当作为组合疗法的一种成分给药时，正在给药的治疗药物可配制为单独的制剂，其同时或在不同的时间依次(例如，在彼此之间72小时、48小时或24小时内)，或该治疗药物一起配制于单一药物制剂且同时给药。
因此，给药本发明的化合物可以与本领域技术人员已知的预防和治疗癌症的其它疗法组合，如放疗或细胞生长抑制剂、细胞毒剂、其它抗癌剂和改善癌症或任何药物副作用的症状的其它药物。
如果配制为固定的剂量，这些组合产物使用了在可接受的剂量范围内的本发明的化合物。当组合制剂不适合时，本发明的化合物也可以与其它抗癌剂或细胞毒剂顺序给药。本发明的给药顺序不限制；本发明的化合物可以在给药其它抗癌剂或细胞毒剂之前、同时或之后给药。
现在，对于原发肿瘤的标准治疗包括外科手术切除，视需要，然后放疗或化疗，且一般静脉(IV)给药。通常化疗方案包括DNA烷化剂、DNA嵌入剂、CDK抑制剂或微管毒剂。所用的化疗剂量刚好低于最大耐受剂量，且因此剂量限制毒性通常包括恶心、呕吐、腹泻、脱发、中性粒细胞减少症等。
有许多抗肿瘤剂可用于商业使用、在临床评定和在临床前研究中，选择这些抗肿瘤剂通过组合药物化疗用于治疗癌症。且有一些主要种类的这些抗肿瘤剂，即抗生素类药、烷基化剂、抗代谢药、激素类药、免疫药、干扰素类药和混合类型药。
用于与本发明的化合物组合的第一类的抗肿瘤剂包括抗代谢药-类型/胸苷酸合成抑制剂抗肿瘤剂。适合的抗代谢抗肿瘤剂可以选自，但不限于5-FU-纤维蛋白原、acanthifolic acid、氨基噻二唑、布喹那钠、卡莫氟、CibaGeigyCGP-30694、环戊基胞嘧啶、阿糖胞苷磷酸硬脂酸盐、阿糖胞苷结合物、礼来DATHF、Merrel Dow DDFC、地扎呱宁、双脱氧胞苷、双脱氧鸟苷、didox、Yoshitomi DMDC、去氧氟尿苷、威康(Wellcome)EHNA、默克EX-015、法扎拉滨、氟脲嘧啶脱氧核苷、磷酸氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、N-(21-呋喃烷基)氟尿嘧啶、第一制药FO-152、异丙基吡咯烷、礼来LY-188011、礼来LY-264618、methobenzaprim、甲氨蝶呤、威康MZPES、去甲精眯、NCINSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、华纳-蓝伯特PALA、喷他司丁、吡曲克辛、普卡霉素、旭化成PL-AC、武田TAC788、硫鸟嘌呤、噻唑呋林、Erbamont TIF、三甲曲沙、酪氨酸激酶抑制剂、大鹏UFT和优你生。
用于与本发明的化合物组合的第二类的抗肿瘤剂包括烷化剂类抗肿瘤剂。适合的烷化剂类抗肿瘤剂可以选自但不限于盐野义(Shionogi)254-S、醛磷酰胺类似物、六甲密胺、阿那昔酮、宝灵曼公司(Boehringer Mannheim)BBR-2207、百垂布西、布度钛、涌永CA-102、卡铂、卡莫司汀、Chinoin-139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、氰胺公司(American Cyanamid)CL-286558、Sanofi CY-233、cyplatate、Degussa D  384、Sumimoto DACHP(Myr)2、二苯基螺莫司汀、二铂生长抑制剂、Erba偏端霉素衍生物、Chugai DWA-2114R、ITI E09、依莫司汀、Erbamont FCE-24517、雌莫司汀磷酸钠、福莫司汀、Unimed G M、Chinoin GYKI-17230、hepsulfam、异环磷酰胺、异丙铂、洛莫司汀、马磷酰胺、二溴卫矛醇日本化药NK-121、NCINSC-264395、NCI NSC-342215、奥沙利铂、Upjohn PCNU、泼尼莫司汀、Proter PTT-119、雷莫司汀、司莫司汀、史克SK&F-101772、Yakult Honsha SN-22、螺莫司汀、田边制药TA-077、牛磺莫司汀、替莫唑胺、替罗昔隆、四铂和三甲密醇。
用于与本发明的化合物组合的第三类的抗肿瘤剂包括抗生素类抗肿瘤剂。适合的抗生素类抗肿瘤剂可以选自但不限于大鹏4181-A、阿柔比星、放线菌素D、actinoplanone、Erbamont ADR-456、aeroplysinin衍生物、味之素AN II、味之素AN3、日本曹达茴香霉素、蒽环类抗生素、阿齐诺霉素-A、bisucaberin、施贵宝(Bristol-Myers)BL-6859、施贵宝BMY-25067、施贵宝BNY-25551、施贵宝BNY-26605I施贵宝BNY-27557、施贵宝BMY-28438、硫酸博莱霉素、苔藓抑素-1、大鹏C-1027、加里刹霉素、chromoximycin、放线菌素D、柔红霉素、协和发酵DC-102、协和发酵DC-79、协和发酵DC-88A、Kyowa Hakko、DC89-Al、协和发酵DC92-B、蒽环霉素B、盐野义DOB-41、多柔比星、多柔比星-纤维蛋白原、elsamicin-A、表柔比星、癌基因抑活药、依索比星、埃斯培拉霉素-Al、埃斯培拉霉素-Alb、Erbamont FCE21954、藤泽药品FK-973、福司曲星、藤泽药品FR-900482、滑行菌素、gregatin-A、grincamycin、除莠霉素、伊达比星、伞菌醇、kazusamycin、kesarirhodins、协和发酵KM-5539、Kirin Brewery KRN-8602、协和发酵KT-5432、协和发酵KT-5594、协和发酵KT-6149、氰胺公司LL-D49194、明治制果(Meiji seika)ME 2303、美诺立尔、丝裂霉素、米托蒽醌、史克M-TAG、neoenactin、日本化药NK-313、日本化药NKT-01、SRI International NSC-357704、
Figure BPA00001306601801201
溶菌素、oxaunomycin、培洛霉素、pilatin、吡柔比星、porothramycin、pyrindanycin A、Tobishi RA-I、雷帕霉素、根霉素、罗多比星、西班米星、siwenmycin、Sumitomo SM5887、Snow Brand SN-706、Snow Brand SN-07、sorangicin-A、司帕霉素、SS Pharmaceutical SS-21020、SSPharmaceutical SS-7313B、SS Pharmaceutical SS-9816B、司替霉素B、大鹏4181-2、他利霉素、武田TAN-868A、terpentecin、thrazine、tricrozarin A、Upjohn U-73975、协和发酵UCN-10028A、藤泽药品WF-3405、Yoshitomi Y-25024和佐柔比星。
用于与本发明的化合物组合的第四类的抗肿瘤剂包括混合类型抗肿瘤试剂，包括微管干扰剂、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂和激素类药，其选自但不限于(xcarotene，(X-二氟甲基-精氨酸、阿昔曲丁、Biotec AD-5、Kyorin AHC-52、解热树碱、氨萘非特、amphethinile、安氮杂环丁烷、Angiostat、ankinomycin、抗赘生物A10、抗赘生物A2、抗赘生物A3、抗赘生物A5、抗赘生物AS2-1F Henkel APD、甘氨酸阿非迪霉素、天冬酰胺酶、阿甫罗醇、燕茜素、batracylin、苯氟伦、氯苯酰色氨酸、Ipsen-Beaufour BIM-23015、比生群、BristoMyers BNY-40481、Vestar boron-10、bromo fosfamide、威康BW-502、威康BW-773、卡醋胺、盐酸carmethizole、味之素CDAF、chlorsulfaquinoxalone、Chemes CHX-2053、Chemex CHX-100、华纳-蓝伯特CI-921、WarnerLambert CI-937、华纳-蓝伯特CI-941、华纳-蓝伯特CI958、克兰氟脲、claviridenone、ICN化合物1259、ICN化合物4711、Contracan，Yakult Honsha CPT-11、克立那托、curaderm、细胞松弛素B、阿糖胞苷、cytocytin、Merz D-609、马来酸DABIS、达卡巴嗪、datelliptinium、代代宁-B、双血卟淋醚、dihydrolenperone、地那林、偏端霉素、Toyo Pharmar DM-341、Toyo Pharmar DM-75、第一制药DN-9693、多西紫杉醇elliprabin、乙酸依利醋铵、Tsumura EPMTC、埃博霉素、麦角胺、依托泊苷、依曲替酯、芬维A胺、藤泽药品FR-57704t硝酸镓、芫花烯、Chugai GLA-43、Glaxo GR-63178、灰树花多糖NMF5N、十六烷胆碱磷酸、Green Cross HO-221、高三尖杉酯碱、羟基脲、BTG ICRF-187、伊莫福新、异谷酰胺、异维甲酸、Otsuka JI-36、Ramot K-477、Otsuak K-76COONa、Kureha Chemical K-AM、MECT Corp KI-8110、氰胺公司L-623、白细胞调节素、氯尼达明、Lundbeck LU 1121礼来LY-186641、NCI(US)MAP、marycin、Merrel Dow MDL-27048、Medco MEDR-340、merbarone、merocyanlne衍生物、甲基苯胺基氮杂环丁烷、Molecular Genetics MGI136、茗萘酊、米托萘胺、米托喹酮莫哌达醇、莫维A胺、Zenyaku Kogyo MST-16、N-(类维A酸)氨基酸、Nisshin Flour Milling N-021、N-乙酰化-去氢丙氨酸、那法扎琼、Taisho NCU-190、诺考达唑衍生物、Normosang、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-604782、NCI NSC-95580、八肽奥曲肽(ocreotide)、Ono ONO-112、oquizanocine、Akzo Org-10172、紫杉醇、水鬼蕉碱、帕折普汀、华纳-蓝伯特(Warner-Lambert)PD-111707、华纳-蓝伯特PD-115934、华纳-蓝伯特PD-131141、Pierre Fabre PE-1001、ICRT肽D、吡罗蒽醌、polyhaematoporphyrin、polypreic acid、Efamol卟啉、丙双吗琳、丙卡巴肼、丙谷胺、Invitron蛋白酶连结素I、Tobishi RA-700、雷佐生、Sapporo Breweries RBS、节制蛋白-P、瑞替普汀、维A酸、Rhone-Poulenc RP-49532、Rhone-Poulenc RP-56976、史克SK&F-104864、Sumitomo SM-108、Kuraray SMANCS、SeaPharm SP10094、褐舌藻醇、螺环丙烷衍生物、螺旋锗、Unimed、SS Pharmaceutical SS-554、strypoldinone、Stypoldione、三得利SUN 0237、三得利SUN 2071、超氧化物歧化酶、Toyama T-506、Toyama T-680、紫杉醇、Teijin TEI-0303、替尼泊昔、thaliblastine、Eastman Kodak TJB-29、生育三烯酸、托泊替康、Topostin、Teijin TT82、协和发酵UCN-01、协和发酵UCN-1028、ukrain、Eastman Kodak USB-006、硫酸长春碱、长春新碱、长春地辛、vinestramide、长春瑞滨、长春曲醇、长春利定、醉茄内酯和山之内YM。另一方面，本发明的化合物也可以用于与其它抗肿瘤剂联合治疗，所述抗肿瘤剂例如乙酰吗喃、阿柔比星、阿地白介素、阿仑单抗、alitretinoin、六甲密胺、氨磷汀、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安氮杂环丁烷、阿那格雷、阿那曲唑、ANCER、安西司亭、ARGLABIN、三氧化二砷、BAM 002(Novelos)、贝沙罗汀、比卡鲁胺、溴尿苷、卡培他滨、西莫白介素、西曲瑞克、克拉曲滨、克霉唑、阿糖胞苷ocfosfate、DA 3030(Dong-A)、达克珠单抗、地尼白介素-毒素连接物、地洛瑞林、右雷佐生、地拉卓、多西紫杉醇、二十二烷醇、度骨化醇、去氧氟尿苷、多柔比星、溴隐亭、卡莫司汀、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、HIT双氯芬酸、干扰素α、柔红霉素、多柔比星、维甲酸、依地福新、依决洛单抗依氟鸟氨酸、乙嘧替氟、表柔比星、红细胞生成素β、磷酸依托泊苷、依西美坦、依昔舒林、法倔唑、非格司亭、非那雄胺、磷酸氟达拉滨、福美坦、福莫司汀、硝酸镓、吉西他滨、吉姆单抗奥佐米星、吉美嘧啶/奥替拉西/替加氟组合、glycopine、戈舍瑞林、庚铂、人绒毛膜***、人胎儿α胎儿球蛋白、伊班膦酸、伊达比星、(咪喹莫特、干扰素α、干扰素α、天然干扰素α-2、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-NI、干扰素α-n3、干扰素α-1、干扰素α、天然干扰素β、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ、天然干扰素γ-1a、干扰素γ-1b、白细胞介素-I β、碘苄胍、伊立替康、伊索拉定、兰瑞肽、LC 9018(Yakult)、来氟米特、来格司亭、硫酸香菇多糖、来曲唑、白细胞α干扰素、亮丙瑞林、左旋咪唑+氟尿嘧啶、利阿唑、洛铂、氯尼达明、洛伐他汀、马索罗酚、美拉胂醇、甲氧氯普胺、米非司酮、米替福新、米立司亭、错配双链RNA、米托胍腙、二溴卫矛醇、米托蒽醌、莫拉司亭、那法瑞林、纳洛酮+喷他佐辛、那托司亭、奈达铂、尼鲁米特、那可丁、新红细胞生成刺激因子、NSC 631570奥曲肽、奥普瑞白介素、奥沙特隆、奥沙利铂、紫杉醇、帕米磷酸、培门冬酶、聚乙二醇干扰素α-2b、木聚硫钠、喷他司丁、溶链菌、吡柔比星、兔抗胸腺细胞多克隆抗体、聚乙二醇干扰素α-2a、卟吩姆钠、雷洛昔芬、雷替曲塞、拉布立酶、乙二胺四乙酸铼Re 186、RII维胺脂、利妥昔单抗、罗莫肽、来昔决南钐(153Sm)、沙格司亭、西佐喃、索布佐生、索纳明、氯化锶-89、苏拉明、他索纳明、他扎罗汀、替加氟、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊昔、十氧化四氯、沙利度胺、胸腺法新、促甲状腺素α、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗-碘131、曲妥单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、三甲曲沙、曲普瑞林、肿瘤坏死因子α、天然苯丁抑制素、膀胱癌疫苗、Maruyama.疫苗、黑素瘤溶菌产物疫苗、戊柔比星、维替泊芬、长春瑞滨、VIRULIZIN、净司他丁斯酯或唑来膦酸；阿巴瑞克；AE 941(Aeterna)、氨莫司汀、反义寡核苷酸、bcl-2(Genta)、APC 8015(Dendreon)、西妥昔单抗、地西他滨、去氨基格鲁米特、地吖醌、EL 532(Elan)、EM 800(Endorecherche)、恩尿嘧啶、依他硝唑、芬维A胺I非格司亭SDO1(Amgen)、氟维司群、加洛他滨、胃泌素17免疫原、HLA-B7基因疗法(Vical)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、替伊莫单抗、伊洛马司他、IM 862(Cytran)、白细胞介素iproxifene、LDI 200(Milkhaus)、来立司亭、林妥珠单抗、CA 125MAb(Biomira)、癌症MAb(Japan Pharmaceutical Development)、HER-2和Fc MAb(Medarex)、个体基因105AD7MAb(CRC Technology)、个体基因CEA MAb(Trilex)、LYM碘131MAb(Techniclone)、多形态上皮粘蛋白-钇90MAb(Antisoma)、马立马司他、美诺立尔、米妥莫单抗、莫特沙芬、钆、MX 6(Galderma)、奈拉滨、诺拉曲塞、P 30蛋白、培维索孟、培美曲塞、泊非霉素、普啉司他、RL 0903(Shire)、卢比替康、沙铂、苯基乙酸钠、膦门冬酸、SRL 172(SR Pharma)、SU 5416(SUGEN)y SU 6668(SUGEN)、TA 077(Tanabe)、四硫钼酸盐、thaliblastine、血小板生成素、锡乙基初紫红素、替拉扎明、癌症疫苗(Biomira)、黑素瘤疫苗(New York University)、黑素瘤疫苗(Sloan Kettering Institute)、黑素瘤肿瘤溶解剂疫苗(New York Medical College)、病毒黑素瘤细胞溶胞产物菌苗(Royal Newcastle Hospital)或伐司朴达。
治疗试剂盒
在其它实施方案中，本发明涉及方便和有效实施本发明方法的试剂盒。通常，该药物包装或试剂盒包括一个或多个容器，其填充有一种或多种本发明药物组合物的成分，和用于给药该药物组合物的说明书(例如，标签或包装插页)作为本文中所述方法的一部分。这些试剂盒尤其适合于递送固体口服剂型，例如片剂或胶囊。这样的试剂盒优选包括许多单位剂量，且也可包括具有为了希望的用途所标定的剂量的卡片。视需要可以提供记忆辅助，例如以数字、字母或其它标记，或日历插页，表明治疗方案的日期，其中所述剂量为给药剂量。任选地，组合的容器应以政府机关规定的方式注释，以调节药物产品的生产、用途或销售，所述注释反应批准的生产厂家，对人给药的用途或销售。
下述代表性实施例包括适合本发明以其多种实施方案和等同方案实施重要的其它信息、示例和指导。这些实施例是为了帮助说明本发明，而不是为了将本发明限制在该范围内。事实上，当看完本文件(包括下述实施例和本文所引用的科学参考文献和专利文件)后，除本文所示和所述外，本发明的多种改进和其许多其它实施方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。所引用的这些内容在此引用作为参考以帮助说明本领域的状况。而且，为达到本发明的目的，在本说明书中所述化学元素与元素周期表(Periodic Table of the Elements)，CAS版，化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics，第75版，内表(inside cover))相同。而且，有机化学的一般规则以及特定官能团部分和活性如“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999，和“Organic Chemistry”，Morrison & Boyd(3d Ed)中所述，二者全部在此引用作为参考。
实施例
实施例1
N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺：
4-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺：将4-氨基-二甲基苯基氧膦(4-amino-dimethylphenylphosphine oxide)(3.7g，2.2mmol)于15mL的N，N-二甲基乙酰胺和3.6mL的二异丙基乙基胺中的悬浮液在室温搅拌15分钟，直到获得澄清溶液。分4批经5分钟加入2，4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(5.7g，2.6mmol)。反应混合物在60℃搅拌1小时。反应混合物冷却至室温，并过滤，得到白色固体。白色固体使用50mL水洗涤三次，然后通过50mL***洗涤三次。白色固体在真空下干燥，得到所需产物(3.8g，49％产率)。MS ES+：m/z＝350。
N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺：向4-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(25mg，0.072mmol)于1.5mL乙醇中的溶液中加入10μL三乙胺和1-甲基哌嗪(7.2mg，0.072mmol)。混合物在120℃进行微波处理20分钟。反应混合物通过注射滤器过滤，并通过制备-HPLC纯化(Waters Sunfire C18柱，使用ACN/水流动相)，得到白色固体产物(24mg，79％产率)。MS/ES+：m/z＝414。
实施例2
N2-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N4-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801261
向4-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(按照实施例1中制备：27mg，0.078mmol)于1.5mL乙醇中的溶液中加入10μL三乙胺和1-金刚烷胺(12mg，0.078mmol)。混合物在120℃进行微波处理20分钟。反应混合物通过注射滤器过滤，并通过制备-HPLC纯化(Waters Sunfire C18柱，使用ACN/水流动相)，得到白色固体产物(3mg，8％产率)。MS/ES+：m/z＝465。
实施例4
N2-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N4-(吗啉-4-基甲基)-5(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801262
向4-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(按照实施例1中制备：40mg，0.12mmol)于2mL乙醇中的溶液中加入50μL三乙胺和4-(2-氨基乙基)吗啉(15mg，0.12mmol)。混合物在120℃进行微波处理20分钟。反应混合物通过注射滤器过滤，并通过制备-HPLC纯化(Waters Sunfire C18柱，使用ACN/水流动相)，得到白色固体产物(42mg，81％产率)。MS/ES+：m/z＝430。
实施例5
4-(2-{[2-{[4-(二甲基膦酰基)苯基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯磺酰胺：
Figure BPA00001306601801271
向4-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(按照实施例1中制备：40mg，0.12mmol)于2mL乙醇中的溶液中加入50μL三乙胺和4-(2-氨基乙基)苯-磺酰胺(23mg，0.12mmol)。混合物在120℃进行微波处理20分钟。反应混合物通过注射滤器过滤，并通过制备-HPLC纯化(Waters Sunfire C18柱，使用ACN/水流动相)，得到白色固体产物(30mg，49％产率)。MS/ES+：m/z＝514。
实施例6
N2-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N4-(四氢呋喃-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺：
向4-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(按照实施例1中制备：40mg，0.12mmol)于2mL乙醇中的溶液中加入50μL三乙胺和(s)-3-氨基四氢呋喃盐酸盐(14mg，0.12mmol)。混合物在120℃进行微波处理20分钟。反应混合物通过注射滤器过滤，并通过制备-HPLC纯化(Waters Sunfire C18柱，使用ACN/水流动相)，得到白色固体产物(27mg，59％产率)。MS/ES+：m/z＝401。
实施例7
N2-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N4-(六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺：
向4-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(按照实施例1中制备：40mg，0.12mmol)于2mL乙醇中的溶液中加入50μL三乙胺和3-氨基-3-氮杂双环-[3，3，0]辛烷盐酸盐(19mg，0.12mmol)。混合物在120℃进行微波处理20分钟。反应混合物通过注射滤器过滤，并通过制备-HPLC纯化(Waters Sunfire C18柱，使用ACN/水流动相)，得到白色固体产物(34mg，67％产率)。MS/ES+：m/z＝440。
实施例8
N2-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N4-(吗啉-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801282
向4-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(按照实施例1中制备：40mg，0.12mmol)于2mL乙醇中的溶液中加入50μL三乙胺和4-氨基吗啉(12mg，0.12mmol)。混合物在120℃进行微波处理20分钟。反应混合物通过注射滤器过滤，并通过制备-HPLC纯化(Waters Sunfire C18柱，使用ACN/水流动相)，得到白色固体产物(6mg，12％产率)。MS/ES+：m/z＝416。
实施例9
N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-4-(4-苯基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺：
Figure BPA00001306601801291
向4-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(按照实施例1中制备：40mg，0.12mmol)于2mL乙醇中的溶液中加入50μL三乙胺和1-苯基哌嗪(19mg，0.12mmol)。混合物在120℃进行微波处理20分钟。反应混合物通过注射滤器过滤，并通过制备-HPLC纯化(Waters Sunfire C18柱，使用ACN/水流动相)，得到白色固体产物(40mg，73％产率)。MS/ES+：m/z＝476。
实施例10
N2-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N4-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801292
向4-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(按照实施例1中制备：40mg，0.12mmol)于2mL乙醇中的溶液中加入50μL三乙胺和色胺(18mg，0.12mmol)。混合物在120℃进行微波处理20分钟。反应混合物通过注射滤器过滤，并通过制备-HPLC纯化(Waters Sunfire C18柱，使用ACN/水流动相)，得到白色固体产物(44mg，81％产率)。MS/ES+：m/z＝474。
实施例11
N2-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801301
向4-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(按照实施例1中制备：40mg，0.12mmol)于2mL乙醇中的溶液中加入50μL三乙胺和1-氨基-4-甲基-哌嗪(13mg，0.12mmol)。混合物在120℃进行微波处理20分钟。反应混合物通过注射滤器过滤，并通过制备-HPLC纯化(Waters Sunfire C18柱，使用ACN/水流动相)，得到白色固体产物(17mg，34％产率)。MS/ES+：m/z＝429。
实施例12
N2-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N4-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺：
向4-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(按照实施例1中制备：40mg，0.12mmol)于2mL乙醇中的溶液中加入50μL三乙胺和1-金刚烷甲基胺(19mg，0.12mmol)。混合物在120℃进行微波处理20分钟。反应混合物通过注射滤器过滤，并通过制备-HPLC纯化(Waters Sunfire C18柱，使用ACN/水流动相)，得到白色固体产物(40mg，73％产率)。MS/ES+：m/z＝479。
实施例13
N2-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801311
向4-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(按照实施例1中制备：40mg，0.12mmol)于2mL乙醇中的溶液中加入50μL三乙胺和4-(4-甲基哌嗪)-苄胺(24mg，0.12mmol)。混合物在120℃进行微波处理20分钟。反应混合物通过注射滤器过滤，并通过制备-HPLC纯化(Waters Sunfire C18柱，使用ACN/水流动相)，得到白色固体产物(21mg，73％产率)。MS/ES+：m/z＝519。
实施例14
N4-(3，5-二甲基苯基)-N2-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801312
向4-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(按照实施例1中制备：40mg，0.12mmol)于2mL乙醇中的溶液中加入10μL盐酸的甲醇溶液(2M)和3，5-二甲基苯胺(14mg，0.12mmol)。混合物在120℃进行微波处理20分钟。反应混合物通过注射滤器过滤，并通过制备-HPLC纯化(Waters Sunfire C18柱，使用ACN/水流动相)，得到白色固体产物(32mg，65％产率)。MS/ES+：m/z＝435。
实施例15
5-氯-N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-苯基嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801321
2，5-二氯-N-苯基嘧啶-4-胺：向苯胺(205mg，2.2mmol)和2，4，5-三氯嘧啶(500mg，2.7mmol)于5mL乙醇中的溶液中，加入500mg碳酸钾。反应混合物在室温搅拌2小时。溶剂在减压下除去。残余物通过硅胶快速层析纯化，使用10％乙酸乙酯的庚烷溶液，得到所需的产物，为油状物(370mg，70％产率)。
(3-甲氧基-4-硝基苯基)(二甲基)氧膦：向5-氯-2-硝基苯甲醚(0.5g，2.67mmol)于5mL的DMF中的溶液中加入二甲基氧膦(dimethylphosphine oxide)(0.229g，2.93mmol)，乙酸钯(30mg，0.13mmol)，XANPHOS(0.092g，0.16mmol)和磷酸钾(0.623g，2.93mmol)。混合物用氩气除气，并在120℃加热18小时。反应混合物使用饱和碳酸氢钠溶液碱化，使用乙酸乙酯萃取。有机层浓缩，并通过制备-HPLC纯化，得到最终产物(0.16g，30％产率)。MS/ES+：m/z＝229。
4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯胺：向(3-甲氧基-4-硝基苯基)(二甲基)氧膦(0.1g，0.44mmol)于5mL的EtOH中的溶液中加入10％重量的钯/炭(0.2g)。混合物用氩气除气，并在30psi下氢化2小时。混合物通过Celite过滤至烧瓶(含有HCl的乙醇溶液)中。滤液浓缩，得到最终产物(0.088g，86％产率)。MS/ES+：m/z＝199。
5-氯-N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-苯基嘧啶-2，4-二胺：向2，5-二氯-N-苯基嘧啶-4-胺(84mg，0.35mmol)和4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯胺(60mg，0.30mmol)于1mL的DMF中的溶液中，加入0.36mL的2.5M HCl的乙醇溶液。反应混合物于密封试管中在140℃加热过夜。反应混合物通过注射滤器过滤，并通过制备-HPLC纯化(Waters Sunfire C18柱，使用ACN/水流动相)，得到所需的产物，白色固体(23mg，16％产率)。MS/ES+：m/z＝403。
实施例16
N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801331
2-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺：向0℃的1-氨基-2-(异丙基磺酰基)苯(350mg，1.6mmol)于4mL的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入氢化钠(100mg)，并将反应混合物在0℃搅拌20分钟。一次性加入2，4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(350mg，1.6mmol)，并将反应混合物温热至室温。反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物使用水终止，并使用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯层用硫酸钠干燥，溶剂在减压下除去。残余物通过制备-HPLC纯化，得到所需的产物，白色固体(10mg，2％产率)。
N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺：向2-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(7.5mg，0.02mmol)和4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯胺(按照实施例15中制备：15mg，0.7mmol)于1mL的2-甲氧基乙醇中的溶液中，加入1mL的2.5M HCl的乙醇溶液。反应混合物于密封试管中在140℃加热过夜。反应混合物通过注射滤器过滤，并通过制备-HPLC纯化(Waters Sunfire C18柱，使用ACN/水流动相)，得到所需的产物，白色固体(0.9mg，8％产率)。MS/ES+：m/z＝543。
实施例17
5-氯-N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801341
2，5-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺：向0℃的1-氨基-2-(异丙基磺酰基)苯(0.955g，4.80mmol)于2mL的DMF中的溶液中一次性加入NaH(60％，于油中，0.349g，8.72mmol)。搅拌20分钟后，加入2，4，5-三氯嘧啶。混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温2小时。使用饱和氯化铵溶液终止后，将混合物倾倒至水和乙酸乙酯混合物中。黄色悬浮液过滤，为最终产物(0.3g，20％产率)。MS/ES+：m/z＝346。
5-氯-N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：向2，5-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺(0.050g，0.14mmol)于1mL的2-甲氧基乙醇中的溶液中加入4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯胺(按照实施例15中制备：0.029g，0.14mmol)和0.12ml的2.5M HCl的EtOH溶液。混合物于密封试管中在140℃加热1小时。混合物使用饱和碳酸氢钠溶液碱化，使用乙酸乙酯萃取。有机层通过制备-HPLC纯化，得到最终产物(20mg，24％产率)。MS/ES+：m/z＝508。
实施例18
5-氯-N2-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801342
向2，5-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺(按照实施例17中制备：50mg，0.14mmol)于1mL的2-甲氧基乙醇中的溶液中加入4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯胺(按照实施例中制备15：0.025g，0.14mmol)和0.12ml的2.5MHCl的EtOH溶液。混合物于密封试管中在140℃加热1小时。混合物使用饱和碳酸氢钠溶液碱化，使用乙酸乙酯萃取。有机层通过制备-HPLC纯化，得到最终产物(0.100g，15％产率)。MS/ES+：m/z＝478。
实施例19
5-氯-N4-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801351
2，5-二氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]嘧啶-4-胺：向2，4，5-三氯嘧啶(0.15ml，1.31mmol)于1mL的DMF中的溶液中加入4-(二甲基膦酰基)苯胺(0.221g，1.31mmol)和碳酸钾(0.217g，1.57mmol)。混合物在110℃加热4小时。使用饱和碳酸氢钠溶液碱化。悬浮液过滤，并用乙酸乙酯洗涤，得到最终产物(0.15g，36％产率)。MS/ES+：m/z＝316。
1-[1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4-甲基哌嗪：向5-氟-2-硝基苯甲醚(0.5g，2.92mmol)于3mL的DMF中的溶液中加入1-甲基-4-(哌啶)哌嗪(0.536g，2.92mmol)和碳酸钾(0.808，5.84mmol)。混合物在120℃加热18小时。混合物使用饱和碳酸氢钠溶液碱化，并使用乙酸乙酯萃取。有机层通过层析纯化，得到最终产物，为黄色固体(0.95g，95％产率)。MS/ES+：m/z＝334。
2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺：将1-[1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4-甲基哌嗪(0.3g，0.90mmol)于10mL乙醇中的溶液用氩气除气，加入10％钯/炭(0.060g)。在30psi下4小时后氢化完成。混合物通过Celite过滤至烧瓶(含有HCl的乙醇溶液)。滤液浓缩，得到最终产物(0.15g，88％产率)。MS/ES+：m/z＝334。
5-氯-N4-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2，4-二胺：向化合物2，5-二氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]嘧啶-4-胺(0.005g，0.16mmol)于1mL的2-甲氧基乙醇中加入2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(0.71g，0.16mmol)。混合物在110℃搅拌18小时。混合物使用饱和碳酸氢钠溶液碱化，并使用有限量的乙酸乙酯萃取。水层通过层析纯化，得到最终产物(0.015g，20％产率)。MS/ES+：m/z＝583。
实施例20
N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801361
2-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-嘧啶-4-胺：向NaH(60％于矿物油中的悬浮液，40mg，1.0mmol)于2.0mL的DMF中的悬浮液在室温分3批加入为固体的1-氨基-2-(异丙基磺酰基)苯(0.20g，1.0mmol)。在室温搅拌30分钟后，加入2，4-二氯嘧啶(0.15g，1.0mmol)于1.0mL DMF中的溶液。反应混合物在室温搅拌3小时。反应使用饱和碳酸氢钠溶液终止，且溶液使用乙酸乙酯萃取。合并有机层，使用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过硅胶层析纯化(0-30％乙酸乙酯∶庚烷)，得到所需化合物，为灰白色固体(53mg，17％产率)。MS/ES+：m/z＝312。
N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：向2-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-嘧啶-4-胺(0.017g，0.054mmol)于0.5mL的2-甲氧基乙醇中于小瓶中的溶液中加入为HCl盐的4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯胺(0.010g，0.044mmol)。将小瓶密封，并将反应在90℃加热16小时。反应使用1N NaOH溶液终止，且溶液用乙酸乙酯萃取。合并有机层，使用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过硅胶层析纯化(0-10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需化合物(15mg，72％产率)。MS/ES+：m/z＝475。
实施例21
N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-5-甲基-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801371
2-氯-5-甲基-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-嘧啶-4-胺：向NaH(60％于矿物油中的悬浮液，40.0mg，1.00mmol)于2mL的DMF中的悬浮液在室温分3批加入为固体的1-氨基-2-(异丙基磺酰基)苯(0.20g，1.0mmol)。在室温搅拌30分钟后，加入2，4-二氯-5-甲基嘧啶(0.17g，1.0mmol)于1mL的DMF中的溶液。反应混合物在室温搅拌3小时。反应使用饱和碳酸氢钠溶液终止，且溶液使用乙酸乙酯萃取。合并有机层，使用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过硅胶层析纯化(0-30％乙酸乙酯∶庚烷)，得到所需化合物，为灰白色固体(78mg，24％产率)。MS/ES+：m/z＝326。
N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-5-甲基-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：向2-氯-5-甲基-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-嘧啶-4-胺(0.035g，0.11mmol)于1mL的2-甲氧基乙醇在小瓶中的溶液中加入为HCl盐的4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯胺(0.020g，0.085mmol)。将小瓶密封，反应在90℃加热16小时。反应使用1N NaOH溶液终止，且溶液使用乙酸乙酯萃取。合并有机层，使用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过硅胶层析纯化(0-10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需化合物(12mg，29％产率)。MS/ES+：m/z＝489。
实施例22
5-氯-N2-[5-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801381
5-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯胺：向5-溴-2-甲氧基苯胺(0.404g，2.00mmol)于8mL的DMF中的溶液中加入二甲基氧膦(0.171g，2.20mmol)，乙酸钯(22.4mg，0.0100mmol)，XANTPHOS(69.4mg，0.120mmol)和磷酸钾(0.467g，2.20mmol)。混合物使用氮气除气，并在进行150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-20％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需产物(0.365g，85％产率)。
5-氯-N2-[5-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：向2，5-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺(按照实施例制备17：0.077g，0.22mmol)于1.5mL的2-甲氧基乙醇中的溶液中加入为盐酸盐的5-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯胺(0.050g，0.21mmol)。混合物于密封试管中在90℃加热16小时。混合物使用1N NaOH溶液碱化，使用乙酸乙酯萃取。合并有机层，使用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过制备-HPLC纯化，得到最终化合物(52mg，48％产率)。MS/ES+：m/z＝509。
实施例23
5-氯-N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲基苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801391
4-(二甲基膦酰基)-2-甲基苯胺：向4-溴-2-甲基苯胺(0.372g，2.00mmol)于8mL的DMF中的溶液中加入二甲基氧膦(0.171g，2.20mmol)，乙酸钯(22.4mg，0.0100mmol)，XANTPHOS(69.4mg，0.120mmol)和磷酸钾(0.467g，2.20mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-20％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需产物(0.313g，85％产率)。
5-氯-N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲基苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：向2，5-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺(按照实施例17制备：0.083g，0.24mmol)于1.5mL的2-甲氧基乙醇中的溶液中加入为盐酸盐的4-(二甲基膦酰基)-2-甲基苯胺(0.050g，0.23mmol)。混合物于密封试管中在90℃加热16小时。混合物使用1N NaOH溶液碱化，使用乙酸乙酯萃取。合并有机层，使用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过制备-HPLC纯化，得到最终化合物(20mg，18％产率)。MS/ES+：m/z＝493。
实施例24
5-氯-N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-乙基苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801392
4-(二甲基膦酰基)-2-乙基苯胺：向4-溴-2-乙基苯胺(0.400g，2.00mmol)于8mL的DMF中的溶液中加入二甲基氧膦(0.171g，2.20mmol)，乙酸钯(22.4mg，0.0100mmol)，XANTPHOS(69.4mg，0.120mmol)和磷酸钾(0.467g，2.20mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-20％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需产物(0.308g，78％产率)。
5-氯-N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-乙基苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：向2，5-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺(按照实施例17制备：0.079g，0.22mmol)于1.5mL的2-甲氧基乙醇中的溶液中加入为盐酸盐的4-(二甲基膦酰基)-2-乙基苯胺(0.050g，0.21mmol)。混合物于密封试管中在90℃加热16小时。混合物使用1N NaOH溶液碱化，使用乙酸乙酯萃取。合并有机层，使用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过制备-HPLC纯化，得到最终化合物(43mg，40％产率)。MS/ES+：m/z＝507。
实施例25
5-氯-N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801401
4-(二甲基膦酰基)-2-(三氟甲氧基)苯胺：向4-碘-2-(三氟甲氧基)苯胺(0.606g，2.00mmol)于8mL的DMF中的溶液中加入二甲基氧膦(0.171g，2.20mmol)，乙酸钯(22.4mg，0.0100mmol)，XANTPHOS(69.4mg，0.120mmol)和磷酸钾(0.467g，2.20mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-20％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，并使用HCl的甲醇溶液酸化，得到所需产物，为盐酸盐(0.573g，98％产率)。
5-氯-N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：向2，5-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺(按照实施例17制备：0.040g，0.12mmol)于1mL的2-甲氧基乙醇中的溶液中加入为盐酸的4-(二甲基膦酰基)-2-(三氟甲氧基)苯胺(0.035g，0.12mmol)。混合物于密封试管中在90℃加热16小时。混合物使用1N NaOH溶液碱化，使用乙酸乙酯萃取。合并有机层，使用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过制备-HPLC纯化，得到最终化合物(5.8mg，9％产率)。MS/ES+：m/z＝563。
实施例26
5-氯-N2-[2-氯-4-(二甲基膦酰基)苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801411
2-氯-4-(二甲基膦酰基)苯胺：向2-氯-4-碘苯胺(0.507g，2.00mmol)于8mL的DMF中的溶液中加入二甲基氧膦(0.171g，2.20mmol)，乙酸钯(22.4mg，0.0100mmol)，XANTPHOS(69.4mg，0.120mmol)和磷酸钾(0.467g，2.20mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-20％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需产物(0.340g，83％产率)。
5-氯-N2-[2-氯-4-(二甲基膦酰基)苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：向2，5-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺(0.040g，0.12mmol)于1mL的2-甲氧基乙醇中的溶液中加入2-氯-4-(二甲基膦酰基)苯胺(按照实施例17制备：0.025g，0.12mmol)和49μL的2.5M HCl的乙醇溶液。混合物于密封试管中在90℃加热16小时。混合物使用1N NaOH溶液碱化，使用乙酸乙酯萃取。合并有机层，使用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过制备-HPLC纯化，得到最终化合物(5.9mg，10％产率)。MS/ES+：m/z＝513。
实施例27
5-氯-N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-氟苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：
4-(二甲基膦酰基)-2-氟苯胺：向4-溴-2-氟苯胺(0.380g，2.00mmol)于8mL的DMF中的溶液中加入二甲基氧膦(0.171g，2.20mmol)，乙酸钯(22.4mg，0.0100mmol)，XANTPHOS(69.4mg，0.120mmol)和磷酸钾(0.467g，2.20mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-20％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需产物(73.5mg，20％产率)。
5-氯-N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-氟苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：向2，5-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺(按照实施例17制备：0.040g，0.12mmol)于1mL的2-甲氧基乙醇中的溶液中加入4-(二甲基膦酰基)-2-氟苯胺(0.023g，0.12mmol)和49μL的2.5M HCl的乙醇溶液。混合物于密封试管中在90℃加热16小时。混合物使用1N NaOH溶液碱化，使用乙酸乙酯萃取。合并有机层，使用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过制备-HPLC纯化，得到最终化合物(9.0mg，22％产率)。MS/ES+：m/z＝497。
实施例28
N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4，5-三胺
Figure BPA00001306601801431
向N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-5-硝基-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺(461mg，0.89mmol)于乙醇中的悬浮液加入184mg的10％Pd/C。反应混合物在室温搅拌过夜，并通过Celite过滤。滤液在减压下浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶层析纯化，使用10％甲醇的DCM溶液，得到N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4，5-三胺，为固体。MS ES+：m/z＝490。
实施例29
2-{[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-9-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BPA00001306601801432
向N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4，5-三胺(按照实施例28制备：40mg，0.082mmol)于THF中的溶液中加入N，N’-羰基二咪唑(40mg，0.25mmol)。溶液在室温搅拌过夜。溶液在减压下浓缩，并用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。有机层在减压下浓缩，残余物通过反相制备-HPLC纯化，得到所需产物，为灰白色固体。MS/ES+：m/z＝516。
实施例30
N2-[2-甲氧基-4-(4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-4-基)苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺
Figure BPA00001306601801441
(3-甲氧基-4-硝基苯基)(二甲基)氧膦：向5-氯-2-硝基苯甲醚(1.00g，5.33mmol)于20mL的DMF中的溶液中加入亚磷酸二乙基酯(0.809g，5.86mmol)，乙酸钯(0.060g，0.27mmol)，XantPHOS(0.185g，0.320mmol)和磷酸钾(1.24g，5.86mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-45％乙酸乙酯∶庚烷)，得到所需产物(0.504g，33％产率)。
(3-甲氧基-4-硝基苯基)膦酰二氯(phosphonic dichloride)：向(3-甲氧基-4-硝基苯基)(二甲基)氧膦(4.54g，15.7mmol)于1.2mL的DMF中的溶液中加入亚硫酰氯(5.7mL，78.5mmol)。将反应烧瓶配置回流冷凝管，并将混合物加热至回流。回流2小时后，反应冷却至室温并在减压下浓缩。将粗油状物再溶于CH2Cl2，并加入庚烷以沉淀所需化合物。将澄清溶液倾倒，收集沉淀，并干燥，得到所需化合物，白色固体(1.39g，33％产率)。
二乙烯基(3-甲氧基-4-硝基苯基)氧膦：在-78℃并在氮气下，向(3-甲氧基-4-硝基苯基)膦酰二氯(1.39g，5.15mmol)于15mL的THF中的溶液中缓慢加入乙烯基溴化镁(10.3mL，1.0M的THF溶液)。添加结束后，反应在-78℃再搅拌1小时。冷反应混合物通过添加饱和NH4Cl(20mL)终止，混合物使用CH2Cl2萃取。合并的有机层使用1M NaOH，盐水洗涤，并用MgSO4干燥。有机萃取液过滤并浓缩，得到所需化合物(0.982g，75％)。
1-苄基-4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物：在氮气下，将二乙烯基(3-甲氧基-4-硝基苯基)氧膦(0.480g，1.90mmol)和苄胺(0.23mL，2.08mmol)溶于50％THF水溶液(6mL)，并加热至105℃。1小时后，将另一份苄胺加至反应混合物。反应混合物再回流2小时，然后冷却至室温。反应混合物在饱和NaHCO3水溶液和CH2Cl2之间分配。水相使用CH2Cl2洗涤一次，合并有机层。有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶层析纯化(0-5％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需产物(0.449g，66％产率)。
4-(1-苄基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲氧基苯胺：向1-苄基-4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物(0.224g，0.622mmol)于0.6mL的4∶1乙醇∶水中的溶液中加入铁粉(0.348g，6.22mmol)和0.30mLHCl的乙醇溶液(2.5M)。将反应容器密封，并加热至95℃，持续1小时。反应混合物冷却至室温，过滤，并浓缩。粗残余物通过硅胶层析纯化(0-5％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需产物(86.1mg，42％产率)。
N2-[4-(1-苄基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲氧基苯基]-5-氯-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：向2，5-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺(47.3mg，0.137mmol)于1.5mL的2-甲氧基乙醇中的溶液中加入4-(1-苄基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲氧基苯胺(43.0mg，0.13mmol)和HCl的乙醇溶液(0.10mL，2.5M)。混合物在密封小瓶中在90℃加热16小时。反应然后在100℃再加热2小时。混合物使用1N NaOH溶液碱化，使用乙酸乙酯萃取。合并有机层，使用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过硅胶层析纯化(0-12％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需产物(43.0mg，52％产率)。
N2-[2-甲氧基-4-(4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-4-基)苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：将烧瓶装料N2-[4-(1-苄基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲氧基苯基]-5-氯-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺(40.0mg，0.0625mmol)和10％Pd-C(40.0mg)。将烧瓶排空并充氮气。将无水甲醇(2mL)加至烧瓶中，该烧瓶配有具有氮气入口回流冷凝管。在室温一次性加入甲酸铵(31.5mg，0.500mmol)。得到的混合物在回流下搅拌3小时。反应通过Celite垫过滤，Celite使用2×5mL甲醇洗涤。合并和洗涤的滤液在真空下蒸发。粗残余物通过制备-HPLC纯化，得到最终化合物(13.6mg，42％产率)。MS/ES+：m/z＝516。
实施例31
N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801461
2，4-二氯-7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶：在0℃，向NaH(119mg，60％于油中，2.98mmol)于DMF(5mL)中的悬浮液中加入2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(400mg，2.13mmol)。将得到的混合物搅拌30分钟，然后加入2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯(0.42mL，1.1当量)。混合物然后温热至室温并搅拌1小时。加入水以终止反应。使用CH2Cl2萃取，然后干燥合并的有机层，蒸发，并在硅胶上层析(20％EtOAc的庚烷溶液作为洗脱液)，得到所需产物，84％产率(570mg)。
2-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺：在0℃，向1-氨基-2-(异丙基磺酰基)苯(199mg，1mmol)于2mL DMF中的溶液中一次性加入NaH(60％于油中，44mg，1.1mmol)。反应混合物搅拌20分钟后，在0℃加入2，4-二氯-7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(317mg，1mmol)。反应混合物然后温热至室温并再搅拌2小时。反应使用水终止。使用EtOAc萃取，然后进行硅胶柱层析(20％EtOAc的庚烷溶液)，得到所需产物(202mg，42％产率)。MS/ES+：m/z＝481。
N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺：向微波反应试管中加入2-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(180mg，0.374mmol)，4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯胺盐酸盐(105mg，0.45mmol)，Pd2(dba)3(34mg，0.0374mmol)，Xanthphos(26mg，0.045mmol)，和t-BuONa(129mg，1.346mmol)。将该混合物通过进行真空且再充N2的3次循环。加入无水1，4-二氧杂环己烷(2mL，自良好密封的瓶中)，反应然后再微波辐射下于140℃进行20分钟。加入水和EtOAc以便于萃取。硅胶上层析(10％MeOH的CH2Cl2溶液，作为洗脱液)，得到所需产物，54％产率(130mg)。MS/ES+：m/z＝644。
N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺：向化合物N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺于THF(1mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(TBAF)的THF溶液(1.0M，3mL)和乙二胺(0.1mL)。溶液在60℃加热24小时。通过HPLC监测观察到约40％转化。挥发性成分在旋转蒸发仪上除去，残余物进行制备-HPLC纯化。所需产物通过NMR确定污染有TBAF，其通过水洗除去(4次)。蒸发EtOAc，得到纯化合物(14mg)。MS/ES+：m/z＝514。
实施例32
5-氯-N2-[6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801481
6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基胺：向6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基胺(0.203g，1.00mmol)于4mL DMF中的溶液中加入二甲基氧膦(0.171g，1.10mmol)，乙酸钯(11.0mg，0.0490mmol)，XANTPHOS(35.0mg，0.0600mmol)和磷酸钾(0.233g，1.10mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需产物(77.2mg，39％产率)。
2，5-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺：在0℃，向1-氨基-2-(异丙基磺酰基)苯(0.955g，4.80mmol)于2mL DMF中的溶液中一次性加入NaH(60％于油中，0.349g，8.72mmol)。搅拌20分钟后，加入2，4，5-三氯嘧啶。混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温2小时。使用饱和氯化铵溶液终止后，将混合物倾倒至水和乙酸乙酯混合物中。黄色悬浮液过滤，为最终产物(0.3g，20％产率)。MS/ES+：m/z＝346。
5-氯-N2-[6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：向2，5-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺(86.0mg，0.250mmol)于1mL的2-甲氧基乙醇中的溶液中加入6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基胺(50.0mg，0.250mmol)和0.15mL的2.5M HCl的乙醇溶液。混合物于密封试管中在90℃加热16小时。混合物使用1N NaOH溶液碱化，使用乙酸乙酯萃取。合并有机层，使用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过硅胶层析纯化(0-10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需产物(16.7mg，22％产率)。MS/ES+：m/z＝510。
实施例33
5-氯-N2-[5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：
5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-胺：向5-溴-3-甲氧基吡嗪-3-基胺(0.204g，1.00mmol)于4mL DMF中的溶液中加入二甲基氧膦(0.171g，1.10mmol)，乙酸钯(11.0mg，0.0490mmol)，XANTPHOS(35.0mg，0.0600mmol)和磷酸钾(0.233g，1.10mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需产物(126mg，63％产率)。
5-氯-N2-[5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：向2，5-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺(实施例32中制备：0.120g，0.348mmol)和5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-胺(70.0mg，0.348mmol)的混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物(17.6mg，0.017mmol)，XANTPHOS(23.3mg，0.040mmol)，碳酸铯(0.228g，0.700mmol)和二氧杂环己烷(3.5mL)。将混合物密封，并在120℃加热。16小时后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。粗残余物通过硅胶层析纯化(0-10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需产物(11.4mg，6％产率)。MS/ES+：m/z＝511。
实施例34
5-氯-N2-[6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-N4-苯基嘧啶-2，4-二胺：
该化合物按照实施例32中制备，通过2，5-二氯-N-苯基嘧啶-4-胺与6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基胺(实施例32中制备)反应。
2，5-二氯-N-苯基嘧啶-4-胺：向苯胺(205mg，2.2mmol)和2，4，5-三氯嘧啶(500mg，2.7mmol)于5mL乙醇中的溶液中加入500mg碳酸钾。反应混合物在室温搅拌2小时。溶剂在减压下除去。残余物通过硅胶快速层析纯化，使用10％乙酸乙酯的庚烷溶液，得到所需的产物，为油状物(370mg，70％产率)。
实施例35
N2-[6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺：
4-氯-2-[6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶：将6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基胺(实施例32中制备：2.2mmol)于15mL的N，N-二甲基乙酰胺和3.6mL二异丙基乙基胺中的悬浮液在室温搅拌15分钟，直到获得澄清溶液。分四批经5分钟加入2，4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(5.7g，2.6mmol)。反应混合物在60℃搅拌1小时。反应混合物冷却至室温，过滤得到白色固体。白色固体使用50mL水洗涤三次，接着通过50mL***洗涤三次。白色固体在真空下干燥，得到4-氯-2-[6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶。
N2-[6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺：向4-氯-2-[6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶(0.072mmol)于1.5mL乙醇中的溶液中加入10μL三乙胺和1-氨基-2-(异丙基磺酰基)苯(0.072mmol)。混合物在120℃进行微波处理20分钟。反应混合物通过注射滤器过滤，并通过制备-HPLC纯化(Waters Sunfire C18柱，使用ACN/水流动相)，得到所需化合物。
实施例36
N2-[5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801511
4-氯-2-[5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]-5-(三氟甲基)嘧啶：将5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-胺(实施例33中制备：2.2mmol)于15mL的N，N-二甲基乙酰胺和3.6mL二异丙基乙基胺中的悬浮液在室温搅拌15分钟，直到获得澄清溶液。分四批经5分钟加入2，4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(5.7g，2.6mmol)。反应混合物在60℃搅拌1小时。反应混合物冷却至室温，过滤得到白色固体。白色固体使用50mL水洗涤三次，然后通过50mL***洗涤三次。白色固体在真空下干燥，得到4-氯-2-[5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]-5-(三氟甲基)嘧啶。
N2-[5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺：向4-氯-2-[5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]-5-(三氟甲基)嘧啶(0.072mmol)于1.5mL乙醇中的溶液中加入10μL三乙胺和1-氨基-2-(异丙基磺酰基)苯(0.072mmol)。混合物在120℃进行微波处理20分钟。反应混合物通过注射滤器过滤，并通过制备-HPLC纯化(Waters Sunfire C18柱，使用ACN/水流动相)，得到所需化合物。
实施例37
5-氯-N2-[6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-N4-[4-(二甲基膦酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801521
该化合物按照实施例中32制备，通过2，5-二氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]嘧啶-4-胺与2，6-二甲氧基吡啶-3-胺反应。
2，5-二氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]嘧啶-4-胺：向2，4，5-三氯嘧啶(0.15ml，1.31mmol)于1mL的DMF中的溶液中加入4-(二甲基膦酰基)苯胺(0.221g，1.31mmol)和碳酸钾(0.217g，1.57mmol)。混合物在110℃加热4小时。其使用饱和碳酸氢钠溶液碱化。悬浮液过滤并用乙酸乙酯洗涤，得到最终产物(0.15g，36％产率)。MS/ES+：m/z＝316。
实施例38
5-氯-N2-[5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]-N4-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801522
该化合物按照实施例32中制备，通过2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺与2，4，5-三氯嘧啶反应，得到2，5-二氯-N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-4-胺。2，5-二氯-N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-4-胺然后与5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-胺(实施例33中制备)根据实施例32中描述的步骤反应。
1-[1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4-甲基哌嗪：向5-氟-2-硝基苯甲醚(0.5g，2.92mmol)于3mL DMF中的溶液中加入1-甲基-4-(哌啶)哌嗪(0.536g，2.92mmol)和碳酸钾(0.808，5.84mmol)。混合物在120℃加热18小时。混合物使用饱和碳酸氢钠溶液碱化，使用乙酸乙酯萃取。有机层通过层析纯化，得到最终产物，为黄色固体(0.95g，95％产率)。MS/ES+：m/z＝334。
2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺：将1-[1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4-甲基哌嗪(0.3g，0.90mmol)于10mL乙醇中的溶液用氩气除气，加入10％钯/炭(0.060g)。氢化反应在30psi下4小时完成。混合物通过Celite过滤至烧瓶中(含有HCl的乙醇溶液)。滤液浓缩，得到最终产物(0.15g，88％产率)。MS/ES+：m/z＝334。
实施例39
5-氯-N-[6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺：
Figure BPA00001306601801531
该化合物如下制备：通过2，4，5-三氯嘧啶与1-甲基哌嗪，按照实施例32所述，得到2，5-二氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶。2，5-二氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶然后与6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基胺(实施例32中制备)反应，按照实施例32所述。
实施例40
N2-[6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-N4-(吗啉-4-基甲基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801541
该化合物通过1-(吗啉-4-基)甲胺与4-氯-2-[6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶按照实施例35所述反应制备。
实施例41
4-(2-{[2-{[6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯磺酰胺：
Figure BPA00001306601801542
该化合物通过4-(2-氨基乙基)苯-磺酰胺与4-氯-2-[6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶按照实施例35所述反应制备。
实施例42
2-[5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]-4-(4-苯基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶：
Figure BPA00001306601801551
该化合物通过1-苯基哌嗪与4-氯-2-[5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]-5-(三氟甲基)嘧啶按照实施例36所述反应制备。
实施例43
2-[5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺：
Figure BPA00001306601801552
该化合物通过色胺与4-氯-2-[5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]-5-(三氟甲基)嘧啶按照实施例36所述反应制备。
实施例44
N2-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺：
该化合物通过4-(4-甲基哌嗪)-苄胺与4-氯-2-[5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]-5-(三氟甲基)嘧啶按照实施例36所述反应制备。
实施例45
N2-[6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：
该化合物按照实施例32中制备，通过2-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-嘧啶-4-胺与6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基胺(实施例32中制备)。
2-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-嘧啶-4-胺：向NaH(60％于矿物油中的悬浮液，40mg，1.0mmol)于2.0mL DMF的悬浮液中在室温分3批加入为固体的1-氨基-2-(异丙基磺酰基)苯(0.20g，1.0mmol)。在室温搅拌30分钟后，加入2，4-二氯嘧啶(0.15g，1.0mmol)于1.0mL DMF中的溶液。反应混合物在室温搅拌3小时。反应使用饱和碳酸氢钠溶液终止，溶液使用乙酸乙酯萃取。合并有机层，使用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过硅胶层析纯化(0-30％乙酸乙酯∶庚烷)，得到所需化合物，为灰白色固体(53mg，17％产率)。MS/ES+：m/z＝312。
实施例46
N2-[6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-5-甲基-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：
该化合物按照实施例32中制备，通过2-氯-5-甲基-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-嘧啶-4-胺与6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基胺(实施例32中制备)反应。
2-氯-5-甲基-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-嘧啶-4-胺：向NaH(60％于矿物油中的悬浮液，40.0mg，1.00mmol)于2mL DMF中的悬浮液在室温分3批加入为固体的1-氨基-2-(异丙基磺酰基)苯(0.20g，1.0mmol)。在室温搅拌30分钟后，加入2，4-二氯-5-甲基嘧啶(0.17g，1.0mmol)于1mL DMF中的溶液。反应混合物在室温搅拌3小时。反应使用饱和碳酸氢钠溶液终止，溶液使用乙酸乙酯萃取。合并有机层，使用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过硅胶层析纯化(0-30％乙酸乙酯∶庚烷)，得到所需化合物，为灰白色固体(78mg，24％产率)。MS/ES+：m/z＝326。
实施例47
5-氯-N4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)苯基]-N2-(噻吩-2-基甲基)嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801571
该化合物按照实施例32中制备，通过2-甲氧基-4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)苯胺与2，4，5-三氯嘧啶反应，得到2，5-二氯-N-[2-甲氧基-4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)苯基]嘧啶-4-胺。2，5-二氯-N-[2-甲氧基-4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)苯基]嘧啶-4-胺然后与1-(噻吩-2-基)甲胺反应，按照实施例32中所述。
2-甲氧基-4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)苯胺：
Figure BPA00001306601801581
1-苄基-4-甲基-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物：在-78℃，向甲基膦酰二氯(10.0g，75.2mmol)于CH2Cl2中的溶液中通过滴液漏斗经4小时加入乙烯基溴化镁(175mL，1.0M的THF溶液)。将溶液温热至0℃，使用最小量的饱和NH4Cl终止。混合物通过硅胶垫过滤，硅胶使用10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷萃取。溶液在减压下浓缩，得到甲基二乙烯基氧膦，为粘稠、黄色油状物，其不用纯化直接使用。
将甲基二乙烯基氧膦(1.16g，10.0mmol)和苄胺(1.20mL，11.0mmol)于1∶1 THF/水(25mL)中的溶液加热回流16小时。将反应混合物在真空下浓缩，残余物通过硅胶层析纯化(0-10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到1-苄基-4-甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷-4-氧化物，白色固体(1.57g，70％产率)。
4-甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷-4-氧化物：向烧瓶中加料1-苄基-4-甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷-4-氧化物(1.00g，4.47mmol)和10％Pd/C(100mg)。将烧瓶排空并用氮气填充。将无水甲醇(18mL)加至烧瓶中，该烧瓶配有具有氮气入口的回流冷凝管。在室温一次性加入甲酸铵(2.25g，35.8mmol)。得到的混合物在回流下搅拌2小时。反应通过Celite垫过滤，Celite使用2×5mL甲醇洗涤。合并和洗涤的滤液在真空下蒸发。粗残余物通过硅胶层析纯化(0-10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到4-甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷-4-氧化物，得到黄色硅胶(0.589g，99％产率)。
1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4-甲基-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物：将4-甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷-4-氧化物(133mg，1.00mmol)，5-氟-2-硝基苯甲醚(340mg，2.00mmol)，K2CO3(345mg，2.50mmol)和DMF(5mL)的混合物加热至50℃。2小时后，将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-5％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4-甲基-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物，为浅黄色固体(272mg，96％产率)。
2-甲氧基-4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)苯胺：向压力容器中加入1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4-甲基-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物(272mg，0.960mmol)，乙醇(5mL)和10％Pd/C(50mg)。将该容器连接至Parr设备，排空，并用氮气再填充。然后将该容器排空，并用氢气填充至50psi的压力。反应混合物在50psi下摇动4小时。混合物通过Celite过滤至烧瓶(含有HCl的乙醇溶液)中。滤液浓缩，得到2-甲氧基-4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)苯胺，为灰色固体(211mg，87％产率)。
实施例48
5-氯-N4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)苯基]-N2-[5-(丙烷-2-基)-1，3-
Figure BPA00001306601801591
唑-2-基]嘧啶-2，4-二胺：
该化合物按照实施例32中制备，通过2，5-二氯-N-[2-甲氧基-4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)苯基]嘧啶-4-胺(按照实施例47所述)与5-(丙烷-2-基)-1，3-
Figure BPA00001306601801593
唑-2-胺反应。
实施例49
5-氯-N2-[1-(4-氟苄基)-1H-吡咯-3-基]-N4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801594
该化合物按照实施例32中制备，通过2，5-二氯-N-[2-甲氧基-4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)苯基]嘧啶-4-胺(按照实施例47中所述)与1-(4-氟苄基)-1H-吡咯-3-胺反应。
实施例50
2-{[(5-氯-4-{[2-甲氧基-4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)苯基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]甲基}-N，N-二乙基噻吩-3-磺酰胺：
该化合物按照实施例32中制备，通过2，5-二氯-N-[2-甲氧基-4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)苯基]嘧啶-4-胺(按照实施例47中所述)与2-(氨基甲基)-N，N-二乙基噻吩-3-磺酰胺反应。
实施例51
N2-[5-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-5-氯-N4-[5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801602
该化合物按照实施例32中制备，通过5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-胺(在实施例33中制备)与2，4，5-三氯嘧啶反应，得到2，5-二氯-N-[5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]嘧啶-4-胺。2，5-二氯-N-[5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]嘧啶-4-胺然后与5-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1，3，4-噻二唑-2-胺反应，按照实施例32中描述的步骤。
实施例52
5-氯-N4-[5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]-N2-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，4-
Figure BPA00001306601801611
二唑-2-基]甲基}嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801612
该化合物按照实施例中制备32，通过2，5-二氯-N-[5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]嘧啶-4-胺(按照实施例51中所述)与1-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，4-
Figure BPA00001306601801613
二唑-2-基]甲胺反应。
实施例53
5-氯-N4-[4-(二甲基膦酰基)-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-N2-{5-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1，3，4-
Figure BPA00001306601801614
二唑-2-基}嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801615
该化合物按照实施例32中制备，通过4-(二甲基膦酰基)-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯胺与2，4，5-三氯嘧啶反应，得到2，5-二氯-N-[4-(二甲基膦酰基)-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺。2，5-二氯-N-[4-(二甲基膦酰基)-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺然后与5-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1，3，4-二唑-2-胺反应，按照实施例32中所述的步骤。
4-(二甲基膦酰基)-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯胺：
Figure BPA00001306601801621
4-溴-1-硝基-2-(丙烷-2-基硫基)苯：在0℃，向搅拌的4-溴-2-氟硝基苯胺(2.0g，9.1mmol)于DCM中的溶液中分2批加入异丙醇钠(2.0g，20mmol)。反应混合物温热至室温，搅拌过夜。反应混合物通过注射滤器过滤。产物通过制备-HPLC(水/乙腈)分离，为浅黄色固体(0.8g，2.9mmol，32％产率)。
4-溴-1-硝基-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯：向搅拌的4-溴-1-硝基-2-(丙烷-2-基硫基)苯(0.8g，2.9mmol)于乙酸(10ml)中的溶液中加入过氧化氢(30％水溶液，0.6mL，5.8mmol)。反应混合物在油浴中加热至110℃，持续2小时。反应混合物使用饱和硫化钠水溶液处理，使用饱和碳酸氢钠溶液碱化。混合物使用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。有机溶剂在减压下除去，残余物不用进一步纯化用于下一步反应中。
二甲基[4-硝基-3-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]氧膦：向搅拌的4-溴-1-硝基-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯(0.44g，1.6mmol)和二甲基氧膦(0.15g，1.9mmol)于1mL的DMF中的溶液中加入磷酸钾(0.37g，1.8mmol)，Pd(OAc)2(18mg，0.08mmol)，Xanphos(55mg，0.10mmol)。反应混合物在110℃搅拌过夜。反应混合物冷却至室温，通过Celite过滤。所需产物通过制备-HPLC分离，得到浅棕黄色固体(0.24g，55％产率)。
4-(二甲基膦酰基)-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯胺：向二甲基[4-硝基-3-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]氧膦(0.24g，0.88mmol)于乙醇中的溶液中加入Pd/C(10％w/w，24mg)，在氢气下搅拌过夜。将反应混合物过滤，有机溶剂在减压下除去。残余物通过制备-HPLC纯化，得到100mg所需产物(50％产率)。
实施例54
5-氯-N4-[4-(二甲基膦酰基)-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-N2-{[2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801631
该化合物按照实施例32中制备，通过2，5-二氯-N-[4-(二甲基膦酰基)-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺(按照实施例53中所述)与1-[2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-4-基]甲胺反应。
实施例55
N2-苄基-5-氯-N4-[4-(二甲基膦酰基)-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801632
该化合物按照实施例32中制备，通过2，5-二氯-N-[4-(二甲基膦酰基)-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺(按照实施例53中所述)与苄胺反应。
实施例56
5-氯-N2-(5-环丙基-1，3-
Figure BPA00001306601801641
唑-2-基)-N4-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801642
该化合物按照实施例中制备32，通过2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)哌啶-1-基]苯胺与2，4，5-三氯嘧啶反应，得到2，5-二氯-N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-4-胺。2，5-二氯-N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-4-胺然后与5-环丙基-1，3-
Figure BPA00001306601801643
唑-2-胺反应，按照实施例32中所述的步骤。
2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)哌啶-1-基]苯胺：
4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯：将甲基二乙烯基氧膦(140mg，1.21mmol)和1-Boc-4-氨基哌啶(265mg，1.33mmol)于1∶1 THF/水(3mL)中的溶液加热回流16小时。将反应混合物在真空下浓缩，残余物通过硅胶层析纯化(0-10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需化合物，白色固体(178mg，38％产率)。
1-[1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4-甲基-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物：向搅拌的4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(178mg，0.563mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。20分钟后，将溶液浓缩，得到的残余物再溶于DMF(2mL)。将碳酸钾(160mg，1.16mmol)分批加酯该搅拌溶液中，然后加入5-氟-2-硝基苯甲醚(158mg，0.930mmol)。反应混合物加热至50℃。2小时后，将反应混合物浓缩，残余物通过硅胶层析纯化(0-10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到化合物，为浅黄色固体(176mg，86％产率)。
2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)哌啶-1-基]苯胺：向压力容器中加入1-[1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4-甲基-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物(176mg，0.485mmol)，乙醇(5mL)和10％Pd/C(50mg)。将该容器连接至Parr设备，排空，并再填充氮气。然后将该容器排空，填充氢气至50psi的压力。反应混合物在50psi下摇动4小时。混合物通过Celite过滤至烧瓶(含有HCl的乙醇溶液)中。滤液浓缩，得到化合物，为灰色固体(178mg，98％产率)。
实施例57
5-氯-N2-(5-环丙基-1，3-唑-2-基)-N4-[4-(1-乙基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲氧基苯基]嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801652
该化合物按照实施例32中制备，通过4-(1-乙基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲氧基苯胺与2，4，5-三氯嘧啶反应，得到2，5-二氯-N-[4-(1-乙基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲氧基苯基]嘧啶-4-胺。2，5-二氯-N-[4-(1-乙基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲氧基苯基]嘧啶-4-胺然后与5-环丙基-1，3-
Figure BPA00001306601801653
唑-2-胺反应，按照实施例32中所述的步骤。
4-(1-乙基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲氧基苯胺：
Figure BPA00001306601801661
(3-甲氧基-4-硝基苯基)膦酸二乙基酯：向5-氯-2-硝基苯甲醚(1.00g，5.33mmol)于20mL DMF中的溶液中加入亚磷酸二乙基酯(0.809g，5.86mmol)，乙酸钯(0.060g，0.27mmol)，XantPHOS(0.185g，0.320mmol)和磷酸钾(1.24g，5.86mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-45％乙酸乙酯∶庚烷)，得到所需产物(0.504g，33％产率)。
(3-甲氧基-4-硝基苯基)膦酰二氯：向(3-甲氧基-4-硝基苯基)膦酸二乙基酯(4.54g，15.7mmol)于1.2mL DMF中的溶液中加入亚硫酰氯(5.7mL，78.5mmol)。反应烧瓶配有回流冷凝管，将混合物加热至回流。回流2小时后，反应冷却至室温并在减压下浓缩。粗油状物再溶于CH2Cl2中，加入庚烷以沉淀所需化合物。倾倒澄清溶液，收集沉淀，并干燥，得到所需化合物，白色固体(1.39g，33％产率)。
二乙烯基(3-甲氧基-4-硝基苯基)氧膦：在-78℃于氮气下，向(3-甲氧基-4-硝基苯基)膦酰二氯(1.39g，5.15mmol)于15mL THF中的溶液中缓慢加入乙烯基溴化镁(10.3mL，1.0M的THF溶液)。添加完毕后，反应在-78℃再搅拌1小时。该冷的反应混合物通过添加饱和NH4Cl(20mL)终止，混合物使用CH2Cl2萃取。合并的有机层使用1M NaOH，盐水洗涤，用MgSO4干燥。有机萃取液过滤，并浓缩，得到二乙烯基(3-甲氧基-4-硝基苯基)氧膦(0.982g，75％)。
1-乙基-4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物：在氮气下，将二乙烯基(3-甲氧基-4-硝基苯基)氧膦(0.480g，1.94mmol)，乙胺盐酸盐(0.174g，2.12mmol)，和1N NaOH(2mL)溶于50％THF水溶液(5mL)中，并加热至105℃。1小时后，加入另一份苄胺至反应混合物中。反应混合物再回流2小时，然后冷却至室温。反应混合物在饱和NaHCO3水溶液和CH2Cl2之间分配。水相使用CH2Cl2洗涤一次，合并有机层。有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶层析纯化(0-10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到化合物(0.267g，46％产率)。
4-(1-乙基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲氧基苯胺：向1-乙基-4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物(0.267g，0.895mmol)于5mL乙醇中的溶液中加入10％Pd/C(27mg)和2.5M HCl的乙醇溶液(1.43mL)。烧瓶配有橡胶塞，排空，并再用氢气填充。烧瓶装有氢气球，反应搅拌3小时。然后将烧瓶排空，并再填充氮气。反应混合物通过Celite过滤，并浓缩，得到粗产物，为盐酸盐，其不用纯化而使用。
实施例58
5-氯-N2-(2-环丙基-1，3-
Figure BPA00001306601801671
唑-5-基)-N4-[4-(二乙基膦酰基)-2-甲氧基苯基]嘧啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801672
该化合物按照实施例32中制备，通过4-(二乙基膦酰基)-2-甲氧基苯胺与2，4，5-三氯嘧啶反应，得到2，5-二氯-N-[4-(二乙基膦酰基)-2-甲氧基苯基]嘧啶-4-胺。2，5-二氯-N-[4-(二乙基膦酰基)-2-甲氧基苯基]嘧啶-4-胺然后与5-环丙基-1，3-唑-2-胺反应，按照实施例32中所述的步骤。
4-(二丙基膦酰基)-2-甲氧基苯胺：
Figure BPA00001306601801681
向4-溴-2-甲氧基苯胺(0.100g，0.495mmol)于2mL DMF中的溶液中加入二丙基氧膦(0.0730g，0.544mmol)，乙酸钯(5.6mg，0.025mmol)，XANTPHOS(17.2mg，0.030mmol)和磷酸钾(0.116g，0.544mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-12％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，并将级分浓缩。残余物使用2.5M HCl的乙醇溶液酸化，将溶液浓缩，得到4-(二丙基膦酰基)-2-甲氧基苯胺，为盐酸盐(0.132g，91％产率)。
实施例59
N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺：
Figure BPA00001306601801682
6-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]嘧啶-4-胺：将4-氨基-二甲基苯基氧膦(2.2mmol)于15mL的N，N-二甲基甲酰胺和3.6mL二异丙基乙基胺中的悬浮液在室温搅拌，直到获得澄清溶液。分4批经5分钟加入4，6-二氯嘧啶(2.6mmol)。反应混合物在高温搅拌，直到形成所需化合物。
N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺：向6-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]嘧啶-4-胺(0.072mmol)于1.5mL乙醇中的溶液中加入10μL三乙胺和1-甲基哌嗪(0.072mmol)。混合物在120℃微波处理。反应混合物然后通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例60
N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N’-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)嘧啶-4，6-二胺：
Figure BPA00001306601801691
向6-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]嘧啶-4-胺(按照实施例59中制备：0.078mmol)于1.5mL乙醇中的溶液中加入10μL三乙胺和1-金刚烷胺(12mg，0.078mmol)。混合物在120℃进行微波处理，直到形成所需化合物。反应混合物通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例61
N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N’-(吗啉-4-基甲基)嘧啶-4，6-二胺：
Figure BPA00001306601801692
向6-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]嘧啶-4-胺(按照实施例59中制备：0.12mmol)于2mL乙醇中的溶液中加入50μL三乙胺和4-(2-氨基乙基)吗啉(15mg，0.12mmol)。混合物在120℃进行微波处理，直到形成所需化合物。反应混合物通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例62
4-{2-[(6-{[4-(二甲基膦酰基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]乙基}苯磺酰胺：
Figure BPA00001306601801693
向6-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]嘧啶-4-胺(按照实施例59中制备：0.12mmol)于2mL乙醇中的溶液中加入50μL三乙胺和4-(2-氨基乙基)苯-磺酰胺(23mg，0.12mmol)。混合物在120℃进行微波处理，直到形成所需化合物。反应混合物通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例63
N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N’-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-4，6-二胺：
Figure BPA00001306601801701
向6-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]嘧啶-4-胺(按照实施例59中制备：0.12mmol)于2mL乙醇中的溶液中加入50μL三乙胺和(s)-3-氨基四氢呋喃盐酸盐(14mg，0.12mmol)。混合物在120℃进行微波处理，直到形成所需化合物。反应混合物通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例64
N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N’-(六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4，6-二胺：
Figure BPA00001306601801702
向6-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]嘧啶-4-胺(按照实施例59中制备：0.12mmol)于2mL乙醇中的溶液中加入50μL三乙胺和3-氨基-3-氮杂双环-[3，3，0]辛烷盐酸盐(19mg，0.12mmol)。混合物在120℃进行微波处理，直到形成所需化合物。反应混合物通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例65
N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N’-(吗啉-4-基)嘧啶-4，6-二胺：
Figure BPA00001306601801711
向6-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]嘧啶-4-胺(按照实施例59中制备：0.12mmol)于2mL乙醇中的溶液中加入50μL三乙胺和4-氨基吗啉(12mg，0.12mmol)。混合物在120℃进行微波处理，直到形成所需化合物。反应混合物通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例66
N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-6-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺：
Figure BPA00001306601801712
向6-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]嘧啶-4-胺(按照实施例59中制备：0.12mmol)于2mL乙醇中的溶液中加入50μL三乙胺和1-苯基哌嗪(19mg，0.12mmol)。混合物在120℃进行微波处理，直到形成所需化合物。反应混合物通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例67
N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N’-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-4，6-二胺：
Figure BPA00001306601801721
该化合物按照实施例59中制备，通过6-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]嘧啶-4-胺与色胺反应。
实施例68
N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N’-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4，6-二胺：
Figure BPA00001306601801722
该化合物按照实施例59中制备，通过6-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]嘧啶-4-胺与1-氨基-4-甲基-哌嗪反应。
实施例69
N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N’-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)嘧啶-4，6-二胺：
该化合物按照实施例59中制备，通过6-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]嘧啶-4-胺与1-金刚烷甲基胺反应。
实施例70
N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N’-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基]嘧啶-4，6-二胺
Figure BPA00001306601801731
该化合物按照实施例59中制备，通过6-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]嘧啶-4-胺与4-(4-甲基哌嗪)-苄胺反应。
实施例71
N-(3，5-二甲基苯基)-N’-[4-(二甲基膦酰基)苯基]嘧啶-4，6-二胺：
Figure BPA00001306601801732
该化合物按照实施例59中制备，通过6-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]嘧啶-4-胺与3，5-二甲基苯胺反应。
实施例72
N-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-2-甲基-N’-苯基嘧啶-4，6-二胺：
Figure BPA00001306601801733
6-氯-2-甲基-N-苯基嘧啶-4-胺：向苯胺(205mg，2.2mmol)和4，6-二氯-2-甲基嘧啶(2.7mmol)于5mL乙醇中的溶液中，加入500mg碳酸钾。反应混合物在室温搅拌直到形成所需化合物。溶剂在减压下除去。残余物可通过硅胶快速层析纯化。
(3-甲氧基-4-硝基苯基)(二甲基)氧膦：向5-氯-2-硝基苯甲醚(0.5g，2.67mmol)于5mL的DMF中的溶液中加入二甲基氧膦(0.229g，2.93mmol)，乙酸钯(30mg，0.13mmol)，XANPHOS(0.092g，0.16mmol)和磷酸钾(0.623g，2.93mmol)。混合物用氩气除气，并在120℃加热18小时。反应混合物使用饱和碳酸氢钠溶液碱化，使用乙酸乙酯萃取。有机层浓缩并通过制备-HPLC纯化，得到最终产物(0.16g，30％产率)。MS/ES+：m/z＝229。
4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯胺：向(3-甲氧基-4-硝基苯基)(二甲基)氧膦(0.1g，0.44mmol)于5mL的EtOH中的溶液中加入10％重量的钯/炭(0.2g)。混合物用氩气除气，在30psi下氢化2小时。混合物通过Celite过滤至烧瓶(含有HCl的乙醇溶液)中。滤液浓缩，得到最终产物(0.088g，86％产率)。MS/ES+：m/z＝199。
N-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-2-甲基-N’-苯基嘧啶-4，6-二胺：向6-氯-2-甲基-N-苯基嘧啶-4-胺(0.35mmol)和4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯胺(60mg，0.30mmol)于1mL的DMF中的溶液中，加入0.36mL的2.5M HCl的乙醇溶液。反应混合物在密封试管中于140℃加热，直到形成所需化合物。反应混合物通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例73
N3-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]哒嗪-3，5-二胺：
Figure BPA00001306601801741
6-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]哒嗪-4-胺：在0℃，向1-氨基-2-(异丙基磺酰基)苯(350mg，1.6mmol)于4mL的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入氢化钠(100mg)，反应混合物在0℃搅拌20分钟。加入3，5-二氯哒嗪(1.6mmol)，将反应混合物温热至室温。反应混合物在室温搅拌，直到形成所需化合物。反应混合物使用水终止，使用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯层用硫酸钠干燥，溶剂在减压下除去。残余物可通过制备-HPLC纯化。
N3-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]哒嗪-3，5-二胺：向6-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]哒嗪-4-胺(0.02mmol)和4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯胺(按照实施例72中制备：15mg，0.7mmol)于1mL的2-甲氧基乙醇中的溶液中加入1mL的2.5M HCl的乙醇溶液。反应混合物于密封试管中在140℃加热，直到形成所需化合物。反应混合物通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例74
N-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]哒嗪-3-胺：
Figure BPA00001306601801751
3-氯-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]哒嗪：在0℃，向3-氟-5-(三氟甲基)苯酚(1.6mmol)于4mL的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入氢化钠(100mg)，反应混合物在0℃搅拌20分钟。加入3，5-二氯哒嗪(1.6mmol)，将反应混合物温热至室温。反应混合物在室温搅拌，直到形成所需化合物。反应混合物使用水终止，使用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯层用硫酸钠干燥，溶剂在减压下除去。残余物可通过制备-HPLC纯化。
N-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]哒嗪-3-胺：向3-氯-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]哒嗪(0.02mmol)和4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯胺(按照实施例中制备72：15mg，0.7mmol)于1mL的2-甲氧基乙醇中的溶液中加入1mL的2.5M HCl的乙醇溶液。反应混合物于密封试管中在140℃加热，直到形成所需化合物。反应混合物通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例75
N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基-N’-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4，6-二胺：
Figure BPA00001306601801761
6-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-2-甲基嘧啶-4-胺：向4，6-二氯-2-甲基嘧啶(1.31mmol)于1mL的DMF中的溶液中加入4-(二甲基膦酰基)苯胺(0.221g，1.31mmol)和碳酸钾(0.217g，1.57mmol)。混合物在110℃加热，直到形成所需化合物。反应混合物使用饱和碳酸氢钠溶液碱化。悬浮液过滤，并用乙酸乙酯洗涤。
1-[1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4-甲基哌嗪：向5-氟-2-硝基苯甲醚(0.5g，2.92mmol)于3mL的DMF中的溶液中加入1-甲基-4-(哌啶)哌嗪(0.536g，2.92mmol)和碳酸钾(0.808，5.84mmol)。混合物在120℃加热18小时。混合物使用饱和碳酸氢钠溶液碱化，并使用乙酸乙酯萃取。有机层通过层析纯化，得到最终产物，为黄色固体(0.95g，95％产率)。MS/ES+：m/z＝334。
2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺：将1-[1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4-甲基哌嗪(0.3g，0.90mmol)于10mL乙醇中的溶液用氩气除气，加入10％钯/炭(0.060g)。氢化反应在30psi下4小时后完成。混合物通过Celite过滤至烧瓶(含有HCl的乙醇溶液)。滤液浓缩，得到最终产物(0.15g，88％产率)。MS/ES+：m/z＝334。
N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基-N’-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4，6-二胺：向化合物6-氯-2-甲基-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺(0.16mmol)于1mL的2-甲氧基乙醇中加入2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(0.71g，0.16mmol)。混合物在110℃搅拌，直到形成所需化合物。混合物使用饱和碳酸氢钠溶液碱化，并使用有限量的乙酸乙酯萃取。化合物通过层析纯化。
实施例76
N-[6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-N’-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4，6-二胺：
Figure BPA00001306601801771
6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基胺：向6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基胺(0.203g，1.00mmol)于4mL的DMF中的溶液中加入二甲基氧膦(0.171g，1.10mmol)，乙酸钯(11.0mg，0.0490mmol)，XANTPHOS(35.0mg，0.0600mmol)和磷酸钾(0.233g，1.10mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需产物(77.2mg，39％产率)。
6-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺：向0℃的1-氨基-2-(异丙基磺酰基)苯(0.955g，4.80mmol)于2mL的DMF中的溶液中一次性加入NaH(60％于油中，0.349g，8.72mmol)。搅拌20分钟后，可加入4，6-二氯嘧啶。混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温直到形成所需化合物。使用饱和氯化铵溶液终止后，将混合物倾倒入水和乙酸乙酯混合物。化合物通过HPLC纯化。
N-[6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-N’-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4，6-二胺：向6-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺(0.250mmol)于1mL的2-甲氧基乙醇中的溶液中加入6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基胺(50.0mg，0.250mmol)和0.15mL的2.5M HCl的乙醇溶液。混合物于密封试管中在90℃加热，直到形成所需化合物。混合物使用1N NaOH溶液碱化，使用乙酸乙酯萃取。有机层合并，使用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过硅胶层析纯化。
实施例77
N-[5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]-N’-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4，6-二胺：
Figure BPA00001306601801781
5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-胺：向5-溴-3-甲氧基吡嗪-3-基胺(0.204g，1.00mmol)于4mL的DMF中的溶液中加入二甲基氧膦(0.171g，1.10mmol)，乙酸钯(11.0mg，0.0490mmol)，XANTPHOS(35.0mg，0.0600mmol)和磷酸钾(0.233g，1.10mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需产物(126mg，63％产率)。
5-氯-N2-[5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：向6-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺(在实施例76中制备：0.348mmol)和5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-胺(70.0mg，0.348mmol)的混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物(17.6mg，0.017mmol)，XANTPHOS(23.3mg，0.040mmol)，碳酸铯(0.228g，0.700mmol)和二氧杂环己烷(3.5mL)。将试管密封，并在120℃加热，直到形成所需化合物。反应混合物然后冷却至室温，并浓缩。粗残余物通过硅胶层析纯化。
实施例77
N-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N’-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4，6-二胺：
Figure BPA00001306601801791
N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺：向6-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺(在实施例76中制备：0.054mmol)于0.5mL的2-甲氧基乙醇小瓶中的溶液中加入4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯胺(在实施例73中制备：0.044mmol)HCl盐。将该小瓶密封，反应在90℃加热，直到形成所需化合物。反应使用1N NaOH溶液终止，溶液使用乙酸乙酯萃取。合并有机层，使用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过硅胶层析纯化。
实施例79
N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]吡啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801792
2-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]吡啶-4-胺：向2-氯-4-碘-5-甲基吡啶(2.00mmol)于8mL甲苯中的溶液中加入1-氨基-2-(异丙基磺酰基)苯(2.20mmol)，乙酸钯(22.4mg，0.0100mmol)，XANTPHOS(69.4mg，0.120mmol)和碳酸铯(2.20mmol)。混合物使用氮气除气，在100℃进行微波处理，直到形成2-氯-5-甲基-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]吡啶-4-胺。反应混合物然后浓缩，通过硅胶层析纯化。
N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]吡啶-2，4-二胺：向2-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]吡啶-4-胺(0.12mmol)于1mL的2-甲氧基乙醇中的溶液中加入4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯胺(按照实施例72中制备：0.12mmol)和49μL的2.5M HCl的乙醇溶液。混合物于密封试管中在90℃加热，直到形成所需化合物。混合物然后使用1N NaOH溶液碱化，使用乙酸乙酯萃取。有机层合并，使用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物可通过制备-HPLC纯化，得到最终化合物。
实施例80
N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801801
2-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-4-胺：向2-氯-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶(2.00mmol)于8mL甲苯中的溶液中加入1-氨基-2-(异丙基磺酰基)苯(2.20mmol)，乙酸钯(22.4mg，0.0100mmol)，XANTPHOS(69.4mg，0.120mmol)和碳酸铯(2.20mmol)。混合物使用氮气除气，在100℃进行微波处理，直到形成2-氯-5-甲基-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]吡啶-4-胺。反应混合物然后浓缩，通过硅胶层析纯化。
N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-5-甲基-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]吡啶-2，4-二胺：向2-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-4-胺(0.12mmol)于1mL的2-甲氧基乙醇中的溶液中加入4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯胺(按照实施例72中制备：0.12mmol)和49μL的2.5M HCl的乙醇溶液。混合物于密封试管中在90℃加热，直到形成所需化合物。混合物然后使用1N NaOH溶液碱化，使用乙酸乙酯萃取。有机层合并，使用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物可通过制备-HPLC纯化，得到最终化合物。
实施例81
N2-[5-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801811
该化合物按照实施例80所述制备，通过2-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-4-胺与5-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯胺反应。
5-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯胺：向5-溴-2-甲氧基苯胺(0.404g，2.00mmol)于8mL DMF中的溶液中加入二甲基氧膦(0.171g，2.20mmol)，乙酸钯(22.4mg，0.0100mmol)，XANTPHOS(69.4mg，0.120mmol)和磷酸钾(0.467g，2.20mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-20％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需产物(0.365g，85％产率)。
实施例82
N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲基苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801821
该化合物按照实施例80所述制备，通过2-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-4-胺与4-(二甲基膦酰基)-2-甲基苯胺反应。
4-(二甲基膦酰基)-2-甲基苯胺：向4-溴-2-甲基苯胺(0.372g，2.00mmol)于8mLDMF加入中的溶液中二甲基氧膦(0.171g，2.20mmol)，乙酸钯(22.4mg，0.0100mmol)，XANTPHOS(69.4mg，0.120mmol)和磷酸钾(0.467g，2.20mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-20％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需产物(0.313g，85％产率)。
实施例83
N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-乙基苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801822
该化合物按照实施例80所述制备，通过2-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-4-胺与4-(二甲基膦酰基)-2-乙基苯胺反应。
4-(二甲基膦酰基)-2-乙基苯胺：向4-溴-2-乙基苯胺(0.400g，2.00mmol)于8mL DMF中的溶液中加入二甲基氧膦(0.171g，2.20mmol)，乙酸钯(22.4mg，0.0100mmol)，XANTPHOS(69.4mg，0.120mmol)和磷酸钾(0.467g，2.20mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-20％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需产物(0.308g，78％产率)。
实施例84
N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801831
该化合物按照实施例80所述制备，通过2-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-4-胺与4-(二甲基膦酰基)-2-(三氟甲氧基)苯胺制备。
4-(二甲基膦酰基)-2-(三氟甲氧基)苯胺：向4-碘-2-(三氟甲氧基)苯胺(0.606g，2.00mmol)于8mL DMF中的溶液中加入二甲基氧膦(0.171g，2.20mmol)，乙酸钯(22.4mg，0.0100mmol)，XANTPHOS(69.4mg，0.120mmol)和磷酸钾(0.467g，2.20mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-20％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，使用HCl的甲醇溶液酸化，得到所需产物，为其盐酸盐(0.573g，98％产率)。
实施例85
N2-[2-氯-4-(二甲基膦酰基)苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801841
该化合物按照实施例80所述制备，通过2-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-4-胺与2-氯-4-(二甲基膦酰基)-苯胺反应。
2-氯-4-(二甲基膦酰基)苯胺：向2-氯-4-碘苯胺(0.507g，2.00mmol)于8mL DMF中的溶液中加入二甲基氧膦(0.171g，2.20mmol)，乙酸钯(22.4mg，0.0100mmol)，XANTPHOS(69.4mg，0.120mmol)和磷酸钾(0.467g，2.20mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-20％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需产物(0.340g，83％产率)。
实施例86
N2-[4-(二甲基膦酰基)-2-氟苯基]-N4-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801842
该化合物按照实施例80所述制备，通过2-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-4-胺与4-(二甲基膦酰基)-2-氟苯胺反应。
4-(二甲基膦酰基)-2-氟苯胺：向4-溴-2-氟苯胺(0.380g，2.00mmol)于8mL DMF中的溶液中加入二甲基氧膦(0.171g，2.20mmol)，乙酸钯(22.4mg，0.0100mmol)，XANTPHOS(69.4mg，0.120mmol)和磷酸钾(0.467g，2.20mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-20％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需产物(73.5mg，20％产率)。
实施例87
N-[4-(二甲基膦酰基)-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-N’-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-4，6-二胺：
Figure BPA00001306601801851
4-(二甲基膦酰基)-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯胺：
Figure BPA00001306601801852
4-溴-1-硝基-2-(丙烷-2-基硫基)苯：在0℃，向搅拌的4-溴-2-氟硝基苯(2.0g，9.1mmol)于DCM中的溶液分2部分加入2-丙烷硫醇钠(Sodium 2-propane thiolate)(2.0g，20mmol)。反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。反应混合物通过注射滤器过滤。产物通过制备-HPLC(水/乙腈)分离，为浅黄色固体(0.8g，2.9mmol，32％产率)。
4-溴-1-硝基-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯：向搅拌的4-溴-1-硝基-2-(丙烷-2-基硫基)苯(0.8g，2.9mmol)于乙酸(10ml)中的溶液中加入过氧化氢(30％水溶液，0.6mL，5.8mmol)。反应混合物在油浴中加热至110℃，持续2小时。反应混合物使用饱和硫化钠水溶液处理，使用饱和碳酸氢钠溶液碱化。混合物使用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。有机溶剂在减压下除去，残余物不用进一步纯化在下一步反应使用。
二甲基[4-硝基-3-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]氧膦：向搅拌的4-溴-1-硝基-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯(0.44g，1.6mmol)和二甲基氧膦(0.15g，1.9mmol)于1mL的DMF中的溶液中加入磷酸钾(0.37g，1.8mmol)，Pd(OAc)2(18mg，0.08mmol)，Xanphos(55mg，0.10mmol)。反应混合物在110℃搅拌过夜。反应混合物冷却至室温，并通过Celite过滤。所需产物通过制备-HPLC纯化，得到浅棕黄色固体(0.24g，55％产率)。
4-(二甲基膦酰基)-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯胺：向二甲基[4-硝基-3-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]氧膦(0.24g，0.88mmol)于乙醇中的溶液中加入Pd/C(10％w/w，24mg)，并在氢气下搅拌过夜。将反应混合物过滤，有机溶剂在减压下除去。残余物通过制备-HPLC纯化，得到100mg所需产物(50％产率)。
6-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺：向4，6-二氯嘧啶(1.31mmol)于1mL的DMF中的溶液中加入4-(二甲基膦酰基)-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯胺(1.31mmol)和碳酸钾(0.217g，1.57mmol)。混合物在110℃加热，直到形成所需化合物。反应混合物使用饱和碳酸氢钠溶液碱化。悬浮液过滤，并用乙酸乙酯洗涤。
N-[4-(二甲基膦酰基)-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-N’-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-4，6-二胺：向化合物6-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺(0.16mmol)于1mL的2-甲氧基乙醇中加入2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(在实施例75中制备：0.71g，0.16mmol)。混合物在110℃搅拌，直到形成所需化合物。混合物使用饱和碳酸氢钠溶液碱化，使用有限量的乙酸乙酯萃取。化合物通过层析纯化。
实施例88
N3-[4-(1-乙基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲氧基苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]哒嗪-3，5-二胺：
Figure BPA00001306601801871
4-(1-乙基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲氧基苯胺：
(3-甲氧基-4-硝基苯基)膦酸二乙基酯：向5-氯-2-硝基苯甲醚(1.00g，5.33mmol)于20mL DMF中的溶液中加入亚磷酸二乙基酯(0.809g，5.86mmol)，乙酸钯(0.060g，0.27mmol)，XANTPHOS(0.185g，0.320mmol)和磷酸钾(1.24g，5.86mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-45％乙酸乙酯∶庚烷)，得到所需产物(0.504g，33％产率)。
(3-甲氧基-4-硝基苯基)膦酰二氯：向(3-甲氧基-4-硝基苯基)膦酸二乙基酯(4.54g，15.7mmol)于1.2mL DMF中的溶液中加入亚硫酰氯(5.7mL，78.5mmol)。反应烧瓶配有回流冷凝管，将混合物加热至回流。回流2小时后，反应冷却至室温并在减压下浓缩。将该粗油状物再溶于CH2Cl2中，加入庚烷以沉淀所需化合物。倾倒澄清溶液，收集沉淀，并干燥，得到所需化合物，白色固体(1.39g，33％产率)。
二乙烯基(3-甲氧基-4-硝基苯基)氧膦：在-78℃和在氮气下，向(3-甲氧基-4-硝基苯基)膦酰二氯(1.39g，5.15mmol)于15mL THF中的溶液中缓慢加入乙烯基溴化镁(10.3mL，1.0M的THF溶液)。添加完毕后，反应在-78℃再搅拌1小时。冷反应混合物通过添加饱和NH4Cl(20mL)终止，混合物使用CH2Cl2萃取。合并的有机层使用1M NaOH，盐水洗涤，用MgSO4干燥。有机萃取液过滤，并浓缩，得到二乙烯基(3-甲氧基-4-硝基苯基)氧膦(0.982g，75％).
1-乙基-4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物：在氮气下，将二乙烯基(3-甲氧基-4-硝基苯基)氧膦(0.480g，1.94mmol)，乙胺盐酸盐(0.174g，2.12mmol)和1N NaOH(2mL)溶于50％THF水溶液(5mL)中，并加热至105℃。1小时后，将另一份苄胺加至反应混合物中。反应混合物再回流2小时，然后冷却至室温。反应混合物在饱和NaHCO3水溶液和CH2Cl2之间分配。水相使用CH2Cl2洗涤一次，合并有机层。有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶层析纯化(0-10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到化合物(0.267g，46％产率)。
4-(1-乙基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲氧基苯胺：向1-乙基-4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物(0.267g，0.895mmol)于5mL乙醇中的溶液中加入10％Pd/C(27mg)和2.5M HCl的乙醇溶液(1.43mL)。烧瓶配有橡胶塞，排空，并填充氢气。该烧瓶配有氢气球，反应搅拌3天。然后将烧瓶排空，并再填充氮气。反应混合物通过Celite过滤，并浓缩，得到粗产物，为盐酸盐，其不用纯化而使用。
N3-[4-(1-乙基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲氧基苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]哒嗪-3，5-二胺：向6-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]哒嗪-4-胺(在实施例73中制备：0.02mmol)和4-(1-乙基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲氧基苯胺(0.7mmol)于1mL的2-甲氧基乙醇中的溶液中加入1mL的2.5M HCl的乙醇溶液。反应混合物于密封试管中在140℃加热，直到形成所需化合物。反应混合物通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例89
N3-[2-甲氧基-4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]哒嗪-3，5-二胺：
Figure BPA00001306601801891
2-甲氧基-4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)苯胺：
Figure BPA00001306601801892
1-苄基-4-甲基-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物：在-78℃，向甲基膦酰二氯(10.0g，75.2mmol)于CH2Cl2中的溶液中，通过滴液漏斗经4小时加入乙烯基溴化镁(175mL，1.0M的THF溶液)。将该溶液温热至0℃，使用最小量的饱和NH4Cl终止。混合物通过硅胶垫过滤，硅胶使用10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷洗涤。将溶液在减压下浓缩，得到甲基二乙烯基氧膦，为粘稠、黄色油状物，其不用纯化而使用。
将甲基二乙烯基氧膦(1.16g，10.0mmol)和苄胺(1.20mL，11.0mmol)于1∶1 THF/水(25mL)中的溶液加热回流16小时。将反应混合物在真空下浓缩，残余物通过硅胶层析纯化(0-10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到1-苄基-4-甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷-4-氧化物，白色固体(1.57g，70％产率)。
4-甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷-4-氧化物：向烧瓶中加料1-苄基-4-甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷-4-氧化物(1.00g，4.47mmol)和10％Pd/C(100mg)。将烧瓶排空，填充氮气。将无水甲醇(18mL)加至烧瓶中，烧瓶配有具有氮气入口的回流冷凝管。在室温一次性加入甲酸铵(2.25g，35.8mmol)。得到的混合物在回流下搅拌2小时。反应通过Celite垫过滤，Celite使用2×5mL甲醇洗涤。合并的滤液和洗液在真空下蒸发。粗残余物通过硅胶层析纯化(0-10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到4-甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷-4-氧化物，为黄色胶状物(0.589g，99％产率)。
1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4-甲基-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物：将4-甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷-4-氧化物(133mg，1.00mmol)，5-氟-2-硝基苯甲醚(340mg，2.00mmol)，K2CO3(345mg，2.50mmol)和DMF(5mL)的混合物加热至50℃。2小时后，将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-5％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4-甲基-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物，为浅黄色固体(272mg，96％产率)。
2-甲氧基-4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)苯胺：向压力容器中加入1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4-甲基-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物(272mg，0.960mmol)，乙醇(5mL)和10％Pd/C(50mg)。将该容器连接至Parr设备，排空，并再填空氮气。然后将该容器排空，填充氢气至50psi压力。反应混合物在50psi下摇动4小时。混合物通过Celite过滤至烧瓶(含有HCl的乙醇溶液)中。滤液浓缩，得到2-甲氧基-4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)苯胺，为灰色固体(211mg，87％产率)。
N3-[2-甲氧基-4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]哒嗪-3，5-二胺：向6-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]哒嗪-4-胺(在实施例73中制备：0.02mmol)和2-甲氧基-4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)苯胺(0.7mmol)于1mL的2-甲氧基乙醇中的溶液中加入1mL的2.5M HCl的乙醇溶液。反应混合物于密封试管中在140℃加热，直到形成所需化合物。反应混合物通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例90
N3-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]哒嗪-3，5-二胺：
Figure BPA00001306601801911
2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)哌啶-1-基]苯胺：
Figure BPA00001306601801912
4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯：将甲基二乙烯基氧膦(140mg，1.21mmol)和1-Boc-4-氨基哌啶(265mg，1.33mmol)于1∶1 THF/水(3mL)中的溶液加热回流16小时。将反应混合物在真空下浓缩，残余物通过硅胶层析纯化(0-10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需化合物，白色固体(178mg，38％产率)。
1-[1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4-甲基-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物：向搅拌的4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(178mg，0.563mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。20分钟后，将溶液浓缩，得到的残余物再溶于DMF(2mL)。将碳酸钾(160mg，1.16mmol)分批加至该搅拌的溶液中，接着加入5-氟-2-硝基苯甲醚(158mg，0.930mmol)。反应混合物加热至50℃。2小时后，将反应混合物浓缩，残余物通过硅胶层析纯化(0-10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到化合物，为浅黄色固体(176mg，86％产率)。
2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)哌啶-1-基]苯胺：向压力容器中加入1-[1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4-甲基-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物(176mg，0.485mmol)，乙醇(5mL)和10％Pd/C(50mg)。将该容器连接至Parr设备，排空，并再填充氮气。然后将该容器排空，并填充氢气至50psi的压力。反应混合物在50psi下摇动4小时。混合物通过Celite过滤中烧瓶(含有HCl的乙醇溶液)中。滤液浓缩，得到化合物，为灰色固体(178mg，98％产率)。
N3-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]哒嗪-3，5-二胺：向6-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]哒嗪-4-胺(在实施例73中制备：0.02mmol)和2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)哌啶-1-基]苯胺(0.7mmol)于1mL的2-甲氧基乙醇中的溶液中加入1mL的2.5M HCl的乙醇溶液。反应混合物于密封试管中在140℃加热，直到形成所需化合物。反应混合物通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例91
N3-[4-(二乙基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]哒嗪-3，5-二胺：
Figure BPA00001306601801921
4-(二丙基膦酰基)-2-甲氧基苯胺：
Figure BPA00001306601801922
向4-溴-2-甲氧基苯胺(0.100g，0.495mmol)于2mL DMF中的溶液中加入二丙基氧膦(0.0730g，0.544mmol)，乙酸钯(5.6mg，0.025mmol)，XANTPHOS(17.2mg，0.030mmol)和磷酸钾(0.116g，0.544mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-12％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，并将级分浓缩。残余物使用2.5M HCl的乙醇溶液酸化，将该溶液浓缩，得到4-(二丙基膦酰基)-2-甲氧基苯胺，为盐酸盐(0.132g，91％产率)。
N3-[4-(二乙基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]哒嗪-3，5-二胺：向6-氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]哒嗪-4-胺(在实施例73中制备：0.02mmol)和4-(二丙基膦酰基)-2-甲氧基苯胺(0.7mmol)于1mL的2-甲氧基乙醇中的溶液中加入1mL的2.5M HCl的乙醇溶液。反应混合物于密封试管中在140℃加热，直到形成所需化合物。反应混合物通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例92
N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-胺：
Figure BPA00001306601801931
4-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-胺：将4-氨基-二甲基苯基氧膦(3.7g，2.2mmol)于15mL的N，N-二甲基乙酰胺和3.6mL二异丙基乙基胺中的悬浮液在室温搅拌15分钟，直到获得澄清溶液。分4批经5分钟加入2，4-二氯-1，3，5-三嗪(2.6mmol)。反应混合物在60℃搅拌1小时。反应混合物冷却至室温，过滤，并通过制备-HPLC纯化。
N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-胺：向4-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-胺(0.072mmol)于1.5mL乙醇中的溶液中加入10μL三乙胺和1-甲基哌嗪(7.2mg，0.072mmol)。混合物在120℃进行微波处理，直到形成所需化合物。反应混合物通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例93
N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N’-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺：
向4-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-胺(按照实施例92中制备：0.078mmol)于1.5mL乙醇中的溶液中加入10μL三乙胺和1-金刚烷胺(12mg，0.078mmol)。混合物在120℃进行微波处理，直到形成所需化合物。反应混合物通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例94
N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N’-(吗啉-4-基甲基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801942
向4-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-胺(按照实施例92中制备：0.12mmol)于2mL乙醇中的溶液中加入50μL三乙胺和4-(2-氨基乙基)吗啉(15mg，0.12mmol)。混合物在120℃进行微波处理，直到形成所需化合物。反应混合物通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例95
4-{2-[(4-{[4-(二甲基膦酰基)苯基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]乙基}苯磺酰胺：
Figure BPA00001306601801951
向4-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-胺(按照实施例92中制备：0.12mmol)于2mL乙醇中的溶液中加入50μL三乙胺和4-(2-氨基乙基)苯-磺酰胺(23mg，0.12mmol)。混合物在120℃进行微波处理，直到形成所需化合物。反应混合物通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例96
N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N’-(四氢呋喃-2-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801952
向4-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-胺(按照实施例92中制备：0.12mmol)于2mL乙醇中的溶液中加入50μL三乙胺和(s)-3-氨基四氢呋喃盐酸盐(14mg，0.12mmol)。混合物在120℃进行微波处理，直到形成所需化合物。反应混合物通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例97
N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N’-(六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801953
向4-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-胺(按照实施例92中制备：0.12mmol)于2mL乙醇中的溶液中加入50μL三乙胺和3-氨基-3-氮杂双环-[3，3，0]辛烷盐酸盐(19mg，0.12mmol)。混合物在120℃进行微波处理，直到形成所需化合物。反应混合物通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例98
N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N’-(吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801961
向4-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-胺(按照实施例92中制备：0.12mmol)于2mL乙醇中的溶液中加入50μL三乙胺和4-氨基吗啉(12mg，0.12mmol)。混合物在120℃进行微波处理，直到形成所需化合物。反应混合物通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例99
N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-4-(4-苯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-胺
向4-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-胺(按照实施例92中制备：0.12mmol)于2mL乙醇中的溶液中加入50μL三乙胺和1-苯基哌嗪(19mg，0.12mmol)。混合物在120℃进行微波处理，直到形成所需化合物。反应混合物通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例100
N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N’-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801971
向4-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-胺(按照实施例92中制备：0.12mmol)于2mL乙醇中的溶液中加入50μL三乙胺和色胺(18mg，0.12mmol)。混合物在120℃进行微波处理，直到形成所需化合物。反应混合物通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例101
N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N’-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801972
向4-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-胺(按照实施例92中制备：0.12mmol)于2mL乙醇中的溶液中加入50μL三乙胺和1-氨基-4-甲基-哌嗪(13mg，0.12mmol)。混合物在120℃进行微波处理，直到形成所需化合物。反应混合物通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例102
6-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N’-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺：
4，6-二氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-胺：将4-氨基-二甲基苯基氧膦(3.7g，2.2mmol)于15mL的N，N-二甲基甲酰胺和3.6mL二异丙基乙基胺中的悬浮液冷却至0℃。分4份经5分钟加入2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(2.6mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌，直到形成所需化合物。将反应混合物过滤，通过制备-HPLC纯化。
6-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N’-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺：向4，6-二氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-胺(0.072mmol)于1.5mL乙醇中的溶液中加入10μL三乙胺和1-(1-金刚烷基)-甲胺(7.2mg，0.072mmol)。混合物在120℃进行微波处理20分钟。反应混合物通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例103
6-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N’-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺：
向4，6-二氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-胺(按照实施例102中制备：0.12mmol)于2mL乙醇中的溶液中加入50μL三乙胺和4-(4-甲基哌嗪)-苄胺(24mg，0.12mmol)。混合物在120℃进行微波处理，直到形成所需化合物。反应混合物通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例104
6-氯-N-(3，5-二甲基苯基)-N’-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺：
Figure BPA00001306601801991
向4，6-二氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-胺(按照实施例102中制备：0.12mmol)于2mL乙醇中的溶液中加入50μL三乙胺和3，5-二甲基苯胺(24mg，0.12mmol)。混合物在120℃进行微波处理，直到形成所需化合物。反应混合物通过注射滤器过滤，通过制备-HPLC纯化。
实施例105
6-氯-N3-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N5-苯基-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：
3，6-二氯-N-苯基-1，2，4-三嗪-5-胺：向苯胺(205mg，2.2mmol)和3，5，6-三氯-1，2，4-三嗪(2.7mmol)于CH2Cl2中的溶液中加入三乙胺(3mmol)。反应混合物在室温搅拌，直到形成所需产物。溶剂在减压下除去。残余物可通过硅胶快速层析纯化。
(3-甲氧基-4-硝基苯基)(二甲基)氧膦：向5-氯-2-硝基苯甲醚(0.5g，2.67mmol)于5mL DMF中的溶液中加入二甲基氧膦(0.229g，2.93mmol)，乙酸钯(30mg，0.13mmol)，XANTPHOS(0.092g，0.16mmol)和磷酸钾(0.623g，2.93mmol)。混合物用氩气除气，并在120℃加热18小时。反应混合物使用饱和碳酸氢钠溶液碱化，使用乙酸乙酯萃取。有机层浓缩，并通过制备-HPLC纯化，得到最终产物(0.16g，30％产率)。MS/ES+：m/z＝229。
4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯胺：向(3-甲氧基-4-硝基苯基)(二甲基)氧膦(0.1g，0.44mmol)于5mL的EtOH中的溶液中加入10％重量的钯/炭(0.2g)。混合物用氩气除气，并在30psi下氢化2小时。混合物通过Celite过滤至烧瓶(含有HCl的乙醇溶液)中。滤液浓缩，得到最终产物(0.088g，86％产率)。MS/ES+：m/z＝199。
6-氯-N3-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N5-苯基-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：将3，6-二氯-N-苯基-1，2，4-三嗪-5-胺(1mmol)，4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯胺(1mmol)和樟脑磺酸(0.7当量)的混合物在2-丙醇中回流20-48小时。将反应混合物冷却至室温，溶于二氯甲烷，并用Na2CO3水溶液洗涤。二氯甲烷萃取液用MgSO4干燥，并蒸发。粗产物通过制备-HPLC纯化。
实施例106
6-氯-N3-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：
Figure BPA00001306601802001
3，6-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-5-胺：向1-氨基-2-(异丙基磺酰基)苯(350mg，1.6mmol)和3，5，6-三氯-1，2，4-三嗪(1.6mmol)于CH2Cl2中的溶液中加入三乙胺(2mmol)。将反应混合物冷却至室温，溶于二氯甲烷，并用Na2CO3水溶液洗涤。二氯甲烷萃取液用MgSO4干燥，并蒸发。粗产物通过制备-HPLC纯化。
6-氯-N3-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：将3，6-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-5-胺(1mmol)，4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯胺(按照实施例105中制备：1mmol)和樟脑磺酸(0.7当量)在2-丙醇中的混合物回流20-48小时。将反应混合物冷却至室温，溶于二氯甲烷，并用Na2CO3水溶液洗涤。二氯甲烷萃取液用MgSO4干燥，并蒸发。粗产物通过制备-HPLC纯化。
实施例107
6-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-5-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]硫基}-1，2，4-三嗪-3-胺：
Figure BPA00001306601802011
3，6-二氯-5-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]硫基}-1，2，4-三嗪：在-78℃和在氮气下，向3，5，6-三氯-1，2，4-三嗪(3mmol)于无水THF(30mL)中的溶液中加入3-氟-5-(三氟甲基)苯酚(3mmol)和碳酸钠(3mmol)。将反应至室温，并在室温搅拌直到形成所需化合物。将溶剂蒸发。将残余物悬浮于水中，并用CH2Cl2萃取。二氯甲烷溶液用MgSO4干燥，并蒸发。残余物在硅胶柱上层析。
6-氯-N-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-5-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]硫基}-1，2，4-三嗪-3-胺：将3，6-二氯-5-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]硫基}-1，2，4-三嗪(0.7mmol)，4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯胺(按照实施例105中制备：15mg，0.7mmol)和樟脑磺酸(0.7当量)在2-丙醇中的混合物回流20-48小时。将反应混合物冷却至室温，溶于二氯甲烷，并用Na2CO3水溶液洗涤。二氯甲烷萃取液用MgSO4干燥，并蒸发。粗产物通过制备-HPLC纯化。
实施例108
6-氯-N5-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N3-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：
Figure BPA00001306601802021
3，6-二氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-5-胺：向4-氨基-二甲基苯基氧膦(1.6mmol)和3，5，6-三氯-1，2，4-三嗪(1.6mmol)于CH2Cl2中的溶液中加入三乙胺(2mmol)。将反应混合物冷却至室温，溶于二氯甲烷，并用Na2CO3水溶液洗涤。二氯甲烷萃取液用MgSO4干燥，并蒸发。粗产物通过制备-HPLC纯化。
1-[1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4-甲基哌嗪：向5-氟-2-硝基苯甲醚(0.5g，2.92mmol)于3mL的DMF中的溶液中加入1-甲基-4-(哌啶)哌嗪(0.536g，2.92mmol)和碳酸钾(0.808，5.84mmol)。混合物在120℃加热18小时。混合物使用饱和碳酸氢钠溶液碱化，使用乙酸乙酯萃取。有机层通过层析纯化，得到最终产物，为黄色固体(0.95g，95％产率)。MS/ES+：m/z＝334。
2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺：将1-[1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4-甲基哌嗪(0.3g，0.90mmol)于10mL乙醇中的溶液用氩气除气，加入10％钯/炭(0.060g)。氢化反应在30psi下4小时后完成。混合物通过Celite过滤至烧瓶(含有HCl的乙醇溶液)中。滤液浓缩，得到最终产物(0.15g，88％产率)。MS/ES+：m/z＝334。
6-氯-N5-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-N3-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：将3，6-二氯-N-[4-(二甲基膦酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-5-胺(0.7mmol)，2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(0.7mmol)和樟脑磺酸(0.7当量)在2-丙醇中的混合物回流20-48小时。将反应混合物冷却至室温，溶于二氯甲烷，并用Na2CO3水溶液洗涤。二氯甲烷萃取液用MgSO4干燥，并蒸发。粗产物通过制备-HPLC纯化。
实施例109
6-氯-N3-[6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：
6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基胺：向6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基胺(0.203g，1.00mmol)于4mL的DMF中的溶液中加入二甲基氧膦(0.171g，1.10mmol)，乙酸钯(11.0mg，0.0490mmol)，XANTPHOS(35.0mg，0.0600mmol)和磷酸钾(0.233g，1.10mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需产物(77.2mg，39％产率)。
6-氯-N3-[6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：将3，6-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-5-胺(按照实施例106中制备：0.7mmol)，6-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基胺(0.7mmol)和樟脑磺酸(0.7当量)在2-丙醇中的混合物回流20-48小时。将反应混合物冷却至室温，溶于二氯甲烷，并用Na2CO3水溶液洗涤。二氯甲烷萃取液用MgSO4干燥，并蒸发。粗产物通过制备-HPLC纯化。
实施例110
6-氯-N3-[5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：
Figure BPA00001306601802041
5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-胺：向5-溴-3-甲氧基吡嗪-3-基胺(0.204g，1.00mmol)于4mL的DMF中的溶液中加入二甲基氧膦(0.171g，1.10mmol)，乙酸钯(11.0mg，0.0490mmol)，XANTPHOS(35.0mg，0.0600mmol)和磷酸钾(0.233g，1.10mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需产物(126mg，63％产率)。
6-氯-N3-[5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：将3，6-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-5-胺(按照实施例106中制备：0.7mmol)，5-(二甲基膦酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-胺(0.7mmol)和樟脑磺酸(0.7当量)在2-丙醇中的混合物回流20-48小时。将反应混合物冷却至室温，溶于二氯甲烷，并用Na2CO3水溶液洗涤。二氯甲烷萃取液用MgSO4干燥，并蒸发。粗产物通过制备-HPLC纯化。
实施例111
N5-[4-(二甲基膦酰基)-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-N3-{2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：
Figure BPA00001306601802051
4-(二甲基膦酰基)-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯胺：
4-溴-1-硝基-2-(丙烷-2-基硫基)苯：在0℃，向搅拌的4-溴-2-氟硝基苯(2.0g，9.1mmol)于DCM中的溶液中分2部分加入丙烷2-硫醇钠(Sodium propane-2-thiolate)(2.0g，20mmol)。反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。反应混合物通过注射滤器过滤。产物通过制备-HPLC(水/乙腈)分离，为浅黄色固体(0.8g，2.9mmol，32％产率)。
4-溴-1-硝基-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯：向搅拌的4-溴-1-硝基-2-(丙烷-2-基硫基)苯(0.8g，2.9mmol)于乙酸(10ml)中的溶液中加入过氧化氢(30％水溶液，0.6mL，5.8mmol)。将反应混合物在油浴中加热至110℃，持续2小时。反应混合物使用饱和硫化钠水溶液处理，使用饱和碳酸氢钠溶液碱化。混合物使用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。有机溶剂在减压下除去，残余物不用进一步纯化在下一步反应使用。
二甲基[4-硝基-3-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]氧膦：向搅拌的4-溴-1-硝基-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯(0.44g，1.6mmol)和二甲基氧膦(0.15g，1.9mmol)于1mL的DMF中的溶液中加入磷酸钾(0.37g，1.8mmol)，Pd(OAc)2(18mg，0.08mmol)，Xantphos(55mg，0.10mmol)。反应混合物在110℃搅拌过夜。反应混合物冷却至室温，并通过Celite过滤。所需产物通过制备-HPLC分离，得到浅棕色固体(0.24g，55％产率)。
4-(二甲基膦酰基)-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯胺：向二甲基[4-硝基-3-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]氧膦(0.24g，0.88mmol)于乙醇中的溶液中加入Pd/炭(10％w/w，24mg)，并在氢气下搅拌过夜。将反应混合物过滤，有机溶剂在减压下除去。残余物通过制备-HPLC纯化，得到100mg所需产物(50％产率)。
5-氯-N-{2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-6-甲基-1，2，4-三嗪-3-胺：向5-氯-6-甲基-1，2，4-三嗪-3-胺(2.00mmol)于8mL甲苯中的溶液中加入4-(二甲基膦酰基)-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯胺(2.20mmol)，乙酸钯(22.4mg，0.0100mmol)，XANTPHOS(69.4mg，0.120mmol)和碳酸铯(2.20mmol)。混合物使用氮气除气，并在100℃进行微波处理，直到形成所需产物。然后将反应混合物浓缩，通过硅胶层析纯化.
N5-[4-(二甲基膦酰基)-2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-N3-{2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：向5-氯-N-{2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-6-甲基-1，2，4-三嗪-3-胺(0.035g，0.11mmol)于1mL的2-甲氧基乙醇小瓶中的溶液中加入2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯胺(0.020g，0.085mmol)。将该小瓶密封，将反应在90℃加热直到形成所需化合物。反应然后使用1N NaOH溶液终止，溶液使用乙酸乙酯萃取。合并有机层，使用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过硅胶层析纯化。
实施例112
6-氯-N3-[5-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：
Figure BPA00001306601802071
5-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯胺：向5-溴-2-甲氧基苯胺(0.404g，2.00mmol)于8mL的DMF中的溶液中加入二甲基氧膦(0.171g，2.20mmol)，乙酸钯(22.4mg，0.0100mmol)，XANTPHOS(69.4mg，0.120mmol)和磷酸钾(0.467g，2.20mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-20％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需产物(0.365g，85％产率)。
6-氯-N3-[5-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：将3，6-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-5-胺(按照实施例104中制备：0.7mmol)，5-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯胺(0.7mmol)和樟脑磺酸(0.7当量)在2-丙醇中的混合物回流20-48小时。将反应混合物冷却至室温，溶于二氯甲烷，并用Na2CO3水溶液洗涤。二氯甲烷萃取液用MgSO4干燥，并蒸发。粗产物通过制备-HPLC纯化。
实施例113
6-氯-N3-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲基苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：
Figure BPA00001306601802072
4-(二甲基膦酰基)-2-甲基苯胺：向4-溴-2-甲基苯胺(0.372g，2.00mmol)于8mL的DMF中的溶液中加入二甲基氧膦(0.171g，2.20mmol)，乙酸钯(22.4mg，0.0100mmol)，XANTPHOS(69.4mg，0.120mmol)和磷酸钾(0.467g，2.20mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-20％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需产物(0.313g，85％产率)。
6-氯-N3-[4-(二甲基膦酰基)-2-甲基苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：将3，6-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-5-胺(按照实施例106中制备：0.7mmol)，4-(二甲基膦酰基)-2-甲基苯胺(0.7mmol)和樟脑磺酸(0.7当量)在2-丙醇中的混合物回流20-48小时。将反应混合物冷却至室温，溶于二氯甲烷，并用Na2CO3水溶液洗涤。二氯甲烷萃取液用MgSO4干燥，并蒸发。粗产物通过制备-HPLC纯化。
实施例114
6-氯-N3-[4-(二甲基膦酰基)-2-乙基苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：
Figure BPA00001306601802081
4-(二甲基膦酰基)-2-乙基苯胺：向4-溴-2-乙基苯胺(0.400g，2.00mmol)于8mL的DMF中的溶液中加入二甲基氧膦(0.171g，2.20mmol)，乙酸钯(22.4mg，0.0100mmol)，XANTPHOS(69.4mg，0.120mmol)和磷酸钾(0.467g，2.20mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-20％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需产物(0.308g，78％产率)。
6-氯-N3-[4-(二甲基膦酰基)-2-乙基苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：将3，6-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-5-胺(按照实施例106中制备：0.7mmol)，4-(二甲基膦酰基)-2-乙基苯胺(0.7mmol)和樟脑磺酸(0.7当量)在2-丙醇中的混合物回流20-48小时。将反应混合物冷却至室温，溶于二氯甲烷，并用Na2CO3水溶液洗涤。二氯甲烷萃取液用MgSO4干燥，并蒸发。粗产物通过制备-HPLC纯化。
实施例115
6-氯-N3-[4-(二甲基膦酰基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：
Figure BPA00001306601802091
4-(二甲基膦酰基)-2-(三氟甲氧基)苯胺：向4-碘-2-(三氟甲氧基)苯胺(0.606g，2.00mmol)于8mL的DMF中的溶液中加入二甲基氧膦(0.171g，2.20mmol)，乙酸钯(22.4mg，0.0100mmol)，XANTPHOS(69.4mg，0.120mmol)和磷酸钾(0.467g，2.20mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-20％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，使用HCl的甲醇溶液酸化，得到所需产物，为盐酸盐(0.573g，98％产率)。
6-氯-N3-[4-(二甲基膦酰基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：将3，6-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-5-胺(按照实施例中制备106：0.7mmol)，4-(二甲基膦酰基)-2-(三氟乙氧基)苯胺(0.7mmol)和樟脑磺酸(0.7当量)在2-丙醇中的混合物回流20-48小时。将反应混合物冷却至室温，溶于二氯甲烷，并用Na2CO3水溶液洗涤。二氯甲烷萃取液用MgSO4干燥，并蒸发。粗产物通过制备-HPLC纯化。
实施例116
6-氯-N3-[2-氯-4-(二甲基膦酰基)苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：
Figure BPA00001306601802101
2-氯-4-(二甲基膦酰基)苯胺：向2-氯-4-碘苯胺(0.507g，2.00mmol)于8mL的DMF中的溶液中加入二甲基氧膦(0.171g，2.20mmol)，乙酸钯(22.4mg，0.0100mmol)，XANTPHOS(69.4mg，0.120mmol)和磷酸钾(0.467g，2.20mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-20％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需产物(0.340g，83％产率)。
6-氯-N3-[2-氯-4-(二甲基膦酰基)苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：将3，6-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-5-胺(按照实施例中制备106：0.7mmol)，2-氯-4-(二甲基膦酰基)苯胺(0.7mmol)和樟脑磺酸(0.7当量)在2-丙醇中的混合物回流20-48小时。将反应混合物冷却至室温，溶于二氯甲烷，并用Na2CO3水溶液洗涤。二氯甲烷萃取液用MgSO4干燥，并蒸发。粗产物通过制备-HPLC纯化。
实施例117
6-氯-N3-[4-(二甲基膦酰基)-2-氟苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：
Figure BPA00001306601802102
4-(二甲基膦酰基)-2-氟苯胺：向4-溴-2-氟苯胺(0.380g，2.00mmol)于8mL的DMF中的溶液中加入二甲基氧膦(0.171g，2.20mmol)，乙酸钯(22.4mg，0.0100mmol)，XANTPHOS(69.4mg，0.120mmol)和磷酸钾(0.467g，2.20mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-20％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需产物(73.5mg，20％产率)。
6-氯-N3-[4-(二甲基膦酰基)-2-氟苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：将3，6-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-5-胺(按照实施例中制备106：0.7mmol)，4-(二甲基膦酰基)-2-氟苯胺(0.7mmol)和樟脑磺酸(0.7当量)的混合物在2-丙醇中回流20-48小时。将反应混合物冷却至室温，溶于二氯甲烷，并用Na2CO3水溶液洗涤。二氯甲烷萃取液用MgSO4干燥，并蒸发。粗产物通过制备-HPLC纯化。
实施例118
6-氯-N3-[4-(1-乙基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲氧基苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：
Figure BPA00001306601802111
4-(1-乙基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲氧基苯胺：
Figure BPA00001306601802112
(3-甲氧基-4-硝基苯基)膦酸二乙基酯：向5-氯-2-硝基苯甲醚(1.00g，5.33mmol)于20mL的DMF中的溶液中加入亚磷酸二乙基酯(0.809g，5.86mmol)，乙酸钯(0.060g，0.27mmol)，XANTPHOS(0.185g，0.320mmol)和磷酸钾(1.24g，5.86mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-45％乙酸乙酯∶庚烷)，得到所需产物(0.504g，33％产率)。
(3-甲氧基-4-硝基苯基)膦酰二氯：向(3-甲氧基-4-硝基苯基)膦酸二乙基酯(4.54g，15.7mmol)于1.2mL DMF中的溶液中加入亚硫酰氯(5.7mL，78.5mmol)。反应烧瓶配有回流冷凝管，将混合物加热至回流。回流2小时后，反应冷却至室温并在减压下浓缩。将该粗油状物再溶于CH2Cl2中，加入庚烷以沉淀所需化合物。倾倒澄清溶液，收集沉淀，并干燥，得到所需化合物，白色固体(1.39g，33％产率)。
二乙烯基(3-甲氧基-4-硝基苯基)氧膦：在-78℃和在氮气下，向(3-甲氧基-4-硝基苯基)膦酰二氯(1.39g，5.15mmol)于15mL THF中的溶液中缓慢加入乙烯基溴化镁(10.3mL，1.0M的THF溶液)。添加完毕后，反应在-78℃再搅拌1小时。冷反应混合物通过添加饱和NH4Cl(20mL)终止，混合物使用CH2Cl2萃取。合并的有机层使用1M NaOH，盐水洗涤，用MgSO4干燥。将有机萃取液过滤并浓缩，得到二乙烯基(3-甲氧基-4-硝基苯基)氧膦(0.982g，75％)。
1-乙基-4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物：在氮气下，将二乙烯基(3-甲氧基-4-硝基苯基)氧膦(0.480g，1.94mmol)，乙胺盐酸盐(0.174g，2.12mmol)和1N NaOH(2mL)溶于50％THF水溶液(5mL)，并加热至105℃。1小时后，将另一部分苄胺加至反应混合物中。反应混合物再回流2小时，然后冷却至室温。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液和CH2Cl2之间分配。水相使用CH2Cl2洗涤一次，合并有机层。有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶层析纯化(0-10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到化合物(0.267g，46％产率)。
4-(1-乙基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲氧基苯胺：向1-乙基-4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物(0.267g，0.895mmol)于5mL乙醇中的溶液中加入10％Pd/C(27mg)和2.5M HCl的乙醇溶液(1.43mL)。烧瓶配有橡胶塞，排空，并再填充氢气。烧瓶配有氢气球，并将反应搅拌3小时。然后将烧瓶排空，再填充氮气。反应混合物通过Celite过滤，并浓缩，得到粗产物，为盐酸盐，其不用纯化而使用。
6-氯-N3-[4-(1-乙基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲氧基苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：将3，6-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-5-胺(按照实施例中制备106：0.7mmol)，4-(1-乙基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲氧基苯胺(0.7mmol)和樟脑磺酸(0.7当量)在2-丙醇中的混合物回流20-48小时。将反应混合物冷却至室温，溶于二氯甲烷，并用Na2CO3水溶液洗涤。二氯甲烷萃取液用MgSO4干燥，并蒸发。粗产物通过制备-HPLC纯化。
实施例119
6-氯-N3-[2-甲氧基-4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：
2-甲氧基-4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)苯胺：
Figure BPA00001306601802132
1-苄基-4-甲基-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物：在-78℃，向甲基膦酰二氯(10.0g，75.2mmol)于CH2Cl2中的溶液中通过滴液漏斗经4小时加入乙烯基溴化镁(175mL，1.0M的THF溶液)。将该溶液温热至0℃，使用最小量的饱和NH4Cl终止。混合物通过硅胶垫过滤，硅胶使用10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷萃取。将该溶液在减压下浓缩，得到甲基二乙烯基氧膦，为粘稠、黄色油状物，其不用纯化而使用。
将甲基二乙烯基氧膦(1.16g，10.0mmol)和苄胺(1.20mL，11.0mmol)于1∶1 THF/水(25mL)中的溶液加热回流16小时。将反应混合物在真空下浓缩，残余物通过硅胶层析纯化(0-10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到1-苄基-4-甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷-4-氧化物，白色固体(1.57g，70％产率)。
4-甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷-4-氧化物：向烧瓶中加料1-苄基-4-甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷-4-氧化物(1.00g，4.47mmol)和10％Pd/C(100mg)。将该烧瓶排空，并填充氮气。将无水甲醇(18mL)加至烧瓶中，烧瓶配有具有氮气入口的回流冷凝管。在室温一次性加入甲酸铵(2.25g，35.8mmol)。得到的混合物在回流下搅拌2小时。反应通过Celite垫过滤，Celite使用2×5mL甲醇洗涤。合并和洗涤的滤液在真空下蒸发。粗残余物通过硅胶层析纯化(0-10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到4-甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷-4-氧化物，为黄色胶状物(0.589g，99％产率)。
1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4-甲基-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物：将4-甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷-4-氧化物(133mg，1.00mmol)，5-氟-2-硝基苯甲醚(340mg，2.00mmol)，K2CO3(345mg，2.50mmol)和DMF(5mL)的混合物加热至50℃。2小时后，将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-5％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4-甲基-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物，为浅黄色固体(272mg，96％产率)。
2-甲氧基-4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)苯胺：向压力容器中加入1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4-甲基-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物(272mg，0.960mmol)，乙醇(5mL)和10％Pd/C(50mg)。将该容器连接至Parr设备，排空，并再填充氮气。然后将该容器排空，并填充氢气至50psi的压力。反应混合物在50psi下摇动4小时。混合物通过Celite过滤至烧瓶(含有HCl的乙醇溶液)中。滤液浓缩，得到2-甲氧基-4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)苯胺，为灰色固体(211mg，87％产率)。
6-氯-N3-[2-甲氧基-4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：将3，6-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-5-胺(按照实施例106中制备：0.7mmol)，2-甲氧基-4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)苯胺(0.7mmol)和樟脑磺酸(0.7当量)在2-丙醇中的混合物回流20-48小时。将反应混合物冷却至室温，溶于二氯甲烷，用Na2CO3水溶液洗涤。二氯甲烷萃取液用MgSO4干燥并蒸发。粗产物通过制备-HPLC纯化。
实施例120
6-氯-N3-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：
Figure BPA00001306601802151
2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)哌啶-1-基]苯胺：
4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯：将甲基二乙烯基氧膦(140mg，1.21mmol)和1-Boc-4-氨基哌啶(265mg，1.33mmol)于1∶1 THF/水(3mL)中的溶液加热回流16小时。将反应混合物在真空下浓缩，残余物通过硅胶层析纯化(0-10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到所需化合物，白色固体(178mg，38％产率)。
1-[1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4-甲基-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物：向搅拌的4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(178mg，0.563mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。20分钟后，将该溶液浓缩，将得到的残余物再溶于DMF(2mL)。将碳酸钾(160mg，1.16mmol)分批加至该搅拌的溶液中，接着加入5-氟-2-硝基苯甲醚(158mg，0.930mmol)。反应混合物加热至50℃。2小时后，将反应混合物浓缩，残余物通过硅胶层析纯化(0-10％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，得到化合物，为浅黄色固体(176mg，86％产率)。
2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)哌啶-1-基]苯胺：向压力容器中加入1-[1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4-甲基-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物(176mg，0.485mmol)，乙醇(5mL)和10％Pd/C(50mg)。将该容器连接至Parr设备，排空，并再填充氮气。然后将该容器排空，并填充氢气至50psi的压力。反应混合物在50psi下摇动4小时。混合物通过Celite过滤至烧瓶(含有HCl的乙醇溶液)。滤液浓缩，得到化合物，为灰色固体(178mg，98％产率)。
6-氯-N3-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：将3，6-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-5-胺(按照实施例106中制备：0.7mmol)，2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-基)哌啶-1-基]苯胺(0.7mmol)和樟脑磺酸(0.7当量)在2-丙醇中的混合物回流20-48小时。将反应混合物冷却至室温，溶于二氯甲烷，并用Na2CO3水溶液洗涤。二氯甲烷萃取液用MgSO4干燥，并蒸发。粗产物通过制备-HPLC纯化。
实施例121
6-氯-N3-[4-(二乙基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：
Figure BPA00001306601802171
4-(二乙基膦酰基)-2-甲氧基苯胺：
向4-溴-2-甲氧基苯胺(0.100g，0.495mmol)于2mL DMF中的溶液中加入二乙基氧膦(0.0730g，0.544mmol)，乙酸钯(5.6mg，0.025mmol)，XANTPHOS(17.2mg，0.030mmol)和磷酸钾(0.116g，0.544mmol)。混合物使用氮气除气，并在150℃进行微波处理20分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶层析纯化(0-12％7N氨的甲醇溶液∶二氯甲烷)，将级分浓缩。残余物使用2.5M HCl的乙醇溶液酸化，将溶液浓缩，得到4-(二乙基膦酰基)-2-甲氧基苯胺，为盐酸盐(0.132g，91％产率)。
6-氯-N3-[4-(二乙基膦酰基)-2-甲氧基苯基]-N5-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二胺：将3，6-二氯-N-[2-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-5-胺(按照实施例106中制备：0.7mmol)，4-(二乙基膦酰基)-2-甲氧基苯胺(0.7mmol)和樟脑磺酸(0.7当量)在2-丙醇中的混合物回流20-48小时。将反应混合物冷却至室温，溶于二氯甲烷，并用Na2CO3水溶液洗涤。二氯甲烷萃取液用MgSO4干燥，并蒸发。粗产物通过制备-HPLC纯化。
实施例122
化合物5的合成：
化合物5可按照反应方程式122(如下)所示合成
Figure BPA00001306601802181
1的合成：
Figure BPA00001306601802182
向2-碘苯胺(1.0当量)和二甲基氧膦(1.1当量)于DMF中的溶液中加入磷酸钾(1.1当量)，乙酸钯/Xantphos(催化)。反应在150℃搅拌3小时，冷却至室温。将溶剂蒸发，残余物使用DCM/水后处理。粗产物使用纯化(EtOAc/MeOH 10∶1)，得到1，为棕色固体(80％产率)。
2的合成：
Figure BPA00001306601802183
将2，4，5-三氯嘧啶(1.57当量)，1(1.0当量)和碳酸钾(3.14当量)于DMF中在60℃搅拌5小时，然后冷却至室温。将混合物过滤，将滤液浓缩。残余物使用ISCO纯化(DCM/MeOH 20∶1)，得到2，为黄色固体(61％产率)。
3的合成：
Figure BPA00001306601802191
将5-氟-2-硝基苯甲醚(1.0当量)，1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(1.0当量)和碳酸钾(2.0当量)于DMF中在120℃搅拌6小时，然后冷却至室温。将混合物过滤并蒸发。粗产物自乙醇结晶，得到3，为黄色固体(72％产率)。
4的合成：
Figure BPA00001306601802192
在氮气下，将钯/活性炭加至3于乙醇中的溶液中。悬浮液然后在氢气(50psi)下摇动3小时。将混合物过滤，滤液蒸发，得到4，为紫色固体，定量产率。
5的合成：
Figure BPA00001306601802201
将2(1.0当量)，4(1.4当量)和2.5M HCl的乙醇溶液(过量)在2-甲氧基乙醇中密封，并在120℃加热搅拌5.5小时，然后冷却至室温。将反应再加热5次并合并。混合物过滤并蒸发。加入饱和Na2CO3，接着加入DCM，伴随着剧烈搅拌。分离各层，水层使用DCM萃取。有机物干燥，蒸发并层析[EtOAc/MeOH(7M氨水)20∶1]，得到黄色固体。加入EtOAc，悬浮液回流30分钟。冷却至室温后，过滤得到固体，将该固体溶于DCM，过滤，并蒸发，得到5，为灰白色固体(66％产率)。
实施例123：化合物的生物学评价
本发明的化合物在多个测试中进行评价以确定它们的生物学活性。例如，可测试本发明化合物抑制多种关注的蛋白激酶的能力。一些测试的化合物对下列激酶显示出强效的nM活性：ALK和c-Met。此外，在人Karpas-299和在人SU-DHL-1淋巴瘤细胞系中，筛选一些这些化合物中的抗增殖活性，且证明活性在1-100nM范围。评价所述化合物在关注的肿瘤细胞上的细胞毒性或生长抑制作用，例如，按照下面更加详细的描述以及按照上面显示的一些代表性化合物。参见，例如，WO 03/000188，第115-136页，将其全部内容在此引入作为参考。
本发明的一些代表性化合物示例如下：
Figure BPA00001306601802211
Figure BPA00001306601802221
Figure BPA00001306601802231
Figure BPA00001306601802241
Figure BPA00001306601802251
Figure BPA00001306601802261
Figure BPA00001306601802271
合成了下列代表性化合物，并测试了它们对一系列激酶和一些也在多种细胞系中测试的激酶的抑制作用。发现很多所述化合物在体外测试中具有活性。
Figure BPA00001306601802281
Figure BPA00001306601802291
Figure BPA00001306601802301
Figure BPA00001306601802321
Figure BPA00001306601802331
Figure BPA00001306601802341
Figure BPA00001306601802371
Figure BPA00001306601802381
Figure BPA00001306601802391
Figure BPA00001306601802401
Figure BPA00001306601802411
激酶抑制作用
更具体地，如下筛选本文所述化合物的激酶抑制活性。适合用于下述方案的激酶包括，但不限于：ALK、Jak2、b-Raf、c-Met、Tie-2、FLT3、Abl、Lck、Lyn、Src、Fyn、Syk、Zap-70、Itk、Tec、Btk、EGFR、ErbB2、Kdr、FLT1、Tek、InsR和AKT。
激酶被表达为与大肠杆菌(E.coli)或杆状病毒(Baculovirus)-High Five表达体系中谷胱甘肽S-转移酶(GST)或多组氨酸标记的融合蛋白融合的激酶区域或全长结构。通过前人所述亲和色谱法(Lehr等人，1996；Gish等人，1995)将它们纯化至接近均一。在一些实例中，激酶与纯化的或部分纯化的调节性多肽共表达或混合，然后测定活性。
激酶活性和抑制性可以通过已建立的方案(参见，例如Braunwalder等人，1996)测定。在这些实例中，将33PO4从ATP向连接于微量滴定板的生物活性表面的合成底物聚(Glu，Tyr)4∶1或聚(Arg，Ser)3∶1的转移作为对酶活性的量度。培养一段时间后，通过下述方法测定转移的磷酸的量，首先用0.5％磷酸洗涤该板，加入液体闪烁剂，然后在液体闪烁检测器中计数。通过导致掺入与板结合的底物中的33P的量降低50％的化合物的浓度求得IC50。
也可以使用基于磷酸向肽或多肽底物的转移的其它方法，所述底物包含溶液或固定(即固相)形式的单独的酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸；它们彼此组合或与其它氨基酸组合。
例如，也可以使用闪烁亲近、荧光偏振或匀质时间分辨荧光检测磷酸向肽或多肽的转移。或者，可以使用基于抗体的方法测定激酶活性，其中抗体或多肽用作检测磷酸化目标多肽的反应试剂。
对于进一步的背景信息，如试验方法，参见例如Braunwalder等人，1996，Anal.Biochem.234(1)：23；Cleaveland等人，1990，Anal Biochem.190(2)：249Gish等人(1995).Protein Eng.8(6)：609Kolb等人(1998).Drug Discov.Toda V.3：333 Lehr等人(1996).Gene 169(2)：27527-87Seethala等人(1998).AnalBiochem.255(2)：257Wu等人(2000)。
ALK酪氨酸激酶活性的抑制可利用已知的方法证明。例如，在一种方法中，可测试化合物抑制杆状病毒-表达的ALK的激酶活性的能力，利用报道对于trkA的ELISA方案(Angeles，T.S.等人，Anal.Biochem.1996，236，49-55)的改编方案，将其在此引入作为参考。作为谷胱甘肽-S-转移酶(GST)的融合蛋白产生的底物磷脂酶C-γ(PLC-γ)(如rotin，D.等人，EMBO J.1992，11，559-567中报道，将其在此引入作为参考)的磷酸化可使用铕-标记的抗-磷酸酪氨酸抗体检测并通过时间分辨荧光(time-resolved fluorescence(TRF))测量。在该测试中，将96-孔板使用100μL/孔的10μg/mL底物(磷脂酶C-γ，于tris-缓冲的盐水(TBS)中)包被。然后将测试混合物(总体积＝100μL/孔)(由20nM HEPES(pH 7.2，1μMATP(Km水平)，5nM MnCl2，0.1％BSA，2.5％DMSO，和多种浓度的测试化合物组成)加至测试板。反应通过添加酶(30ng/mLALK)引发，并将其在37℃进行15分钟。磷酸化的产物的检测可通过添加100μL/孔的Eu-N1标记的PT66抗体(Perkim Elmer#AD0041)进行。然后在37℃培养1小时，接着添加100μL增强溶液(例如Wallac #1244-105)。将板轻轻搅动，三十分钟后，对所得溶液的荧光进行测量(例如使用EnVision 2100(或2102)多重标记板读书器，购自Perkin Elmer)。
然后进行数据分析。IC50值可通过绘制抑制百分率对化合物浓度的log10而计算。
ALK酪氨酸激酶活性的抑制也可利用ALK的重组激酶结构域进行测试，类似于J.Wood等人，Cancer Res 2000，60，2178-2189中描述的VEDG-R激酶测试。利用GST-ALK蛋白酪氨酸激酶的体外酶测试可在96-孔板中作为滤膜结合测试于20mM Tris.HCl，pH 7.5，3mM MgCl2，10mM MnCl2，1nMDTT，0.1μCi/测试(＝30μL)[γ-33P]-ATP，2μM ATP，3μg/mL聚(Glu，tyr 4∶1)Poly-EY(sigma P-0275)，1％DMSO，25ng ALK酶中进行。将测试液在环境温度培养10分钟。反应可通过添加50μL的125mM EDTA终止，将反应混合物转移至先前用甲醇润湿的MAIP Multiscreen板(Millipore，Bedford，MA)，并用水再水化5分钟。然后洗涤(0.5％H3PO4)，培养板在液体闪烁计数器中计数。通过抑制百分率的线性回归分析计算IC50值。
基于细胞的试验
也已经证明了某些本发明的化合物对于肿瘤和其它癌细胞系的细胞毒性作用和生长抑制作用，因此本发明化合物可用于治疗癌症和其它细胞增殖疾病。使用本领域技术人员已知的体内和体外试验测定这些化合物的抗肿瘤活性。通常，在细胞试验中初筛化合物以确定候选的抗癌药物。然后在这些基于细胞的试验中确定具有抗增殖活性的化合物可继续在整个有机体中进行抗肿瘤活性和毒性试验。一般来说，基于细胞的筛选相对于使用整个有机体的试验来说更快速且更经济。出于本发明的目的，术语“抗肿瘤”和“抗癌”活性可以互换使用。
对于测定基于细胞的抗增殖活性方法是公知的，且可以用于比较本发明的化合物的特征。通常，设计细胞增殖和细胞活力试验使其在细胞有代谢活性时提供可检测的信号。可以通过测定当细胞暴露于化合物后任何可观测的细胞代谢活性的降低，来测定化合物的抗增殖活性。常用的方法包括，例如，测定膜完整性(作为细胞活力的量度)(如使用锥虫蓝排斥)或测定DNA合成(如通过测定BrdU或3H-胸苷的掺入)。
一些测定细胞增殖的方法使用在细胞增殖期间转化为可检测化合物的反应试剂。尤其优选的化合物为四唑盐，且包括但不限于MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑
Figure BPA00001306601802452
溴化物；Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)、MTS(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑)、XTT(2，3-二(2-甲氧基-4-硝基-5-磺基苯基)-2H-四唑
Figure BPA00001306601802454
-5-N-甲酰苯胺(carboxanilide))、INT、NBT和NTV(Bernas等人Biochim Biophys Acta 1451(1)：73-81，1999)。更常用的试验使用四唑
Figure BPA00001306601802455
盐通过检测四唑盐向蓝甲
Figure BPA00001306601802457
衍生物的酶转化的产物来检测细胞增殖，这可以通过分光光度方法快速检测(Mosman.J.Immunol.Methods.65：55-63，1983)。
其他测试细胞增殖的方法涉及在所需的生长培养基(有或没有所测定的化合物)中温育细胞。多种原核细胞和真核细胞的生长条件对于本领域普通技术人员是公知的(Ausubel等人Current Protocols in Molecular Biology.Wiley和Sons.1999；Bonifacino等人Current Protocols in Cell Biology.Wiley和Sons.1999均在此引用作为参考)。为检测细胞增殖，将四唑盐加入到被温育的培养细胞中，使其被活细胞酶促转化为可检测的产物。处理细胞，并测定细胞的光密度以测定甲
Figure BPA00001306601802459
衍生物的量。而且，可使用市售的包括反应试剂、规程的试剂盒，例如购自Promega Corporation(Madison，WI)，Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)，和Trevigen(Gaithersburg，MD)的试剂盒。
此外，许多细胞类型可以用于对于抗增殖活性筛选化合物，包括下述细胞系：COLO 205(结肠癌)、DLD-1(结肠癌)、HCT-15(结肠癌)、HT29(结肠癌)、HEP G2(肝癌)、K-562(白血病)、A549(肺癌)、NCI-H249(肺癌)、MCF7(乳腺癌)、MDA-MB-231(乳腺癌)、SAOS-2(骨肉瘤)、OVCAR-3(卵巢癌)、PANC-1(胰腺癌)、DU-145(***癌)、PC-3(***癌)、ACHN(肾癌)、CAKI-1(肾癌)、MG-63(肉瘤)。
虽然所述细胞系优选哺乳动物，但也可以使用低等真核细胞如酵母菌筛选化合物。优选的哺乳动物细胞系来自人、大鼠、小鼠、兔、猴、仓鼠和豚鼠，因为来自这些有机体的细胞便于研究和表征。然而，也可以使用其它细胞。
适合的哺乳动物细胞系通常来自肿瘤。例如，下述肿瘤细胞类型可以为培养细胞的细胞源：黑素瘤、髓样白血病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、肾癌、***癌、胰腺癌和睾丸癌、心肌细胞(cardiomyocytes)、内皮细胞、上皮细胞、淋巴细胞(T-细胞和B细胞)、肥大细胞、嗜酸粒细胞、血管内膜细胞、肝细胞、白细胞(包括单个核白细胞)、干细胞(如造血干细胞、神经、皮肤、肺、肾、肝和肌干细胞(用于筛选分化和去分化因子)、破骨细胞、软骨细胞和其它***细胞、角质化细胞、黑素细胞、肝细胞、肾细胞和脂肪细胞。已经被研究者广泛使用的哺乳动物细胞系的非限制性实例包括HeLa、NIH/3T3、HT1080、CHO、COS-1、293T、WI-38和CV1/EBNA-1。
可以使用根据报道基因检测代谢活性细胞的其它细胞试验。报道基因表达体系的非限制性实例包括绿色荧光蛋白(GFP)和萤光素酶。使用GFP筛选潜在抗肿瘤药物的实例，Sandman等人(Chem Biol.6：541-51；在此引用作为参考)使用含有GFP的可诱导的变异体的HeLa细胞检测抑制GFP表达且由此抑制细胞增殖的化合物。
基于细胞的测试的实例显示如下。在测试中可以使用的细胞系为Ba/F3，一种鼠科pro-B细胞系，其已经使用编码NPM-ALK的表达载体pClneoTM(Promega Corp.，Madison WI)稳定转染，且随后选择G418抵抗细胞。未-转染的Ba/F3细胞对于细胞存活依赖于IL-3。与之不同的是，NPM-ALK表达的Ba/F3细胞(称为Ba/F3-NPM-ALK)可以在不存在IL-3的情况下增殖，这是因为它们通过NMP-ALK激酶获得增殖信号。因此，公认的NPM-ALK激酶抑制剂消除生长信号，从而产生抗增殖活性。然而，NPM-ALK激酶抑制剂的抗增殖活性通过添加通过NPM-ALK独立机制提供生长信号的IL-3而得到克服。对于类似的细胞体系，使用FLT3激酶，参见E.Weisberg等人.Cancer cell，2002，1，433-443。式I化合物的抑制活性可如下测定：将BaF3-NPM-ALK细胞(15,000/微量滴定板孔)转移至96-孔微量滴定板。然后将测试化合物(溶于DMSO)以一系列浓度(系列稀释液)加入，其中DMSO的最终浓度不超过1％(v/v)。添加后，将滴定板培养两天，其间不使用测试化合物的对照培养物能进行两个细胞***周期。BaF3-NPM-ALK细胞的生长可利用YoproTM染色(T Idziorek等人，J.Immunol.Methods 1995，185，249-258)测量。将25μL的溶胞缓冲液(由20mM柠檬酸钠，pH 4.0，26.8nM氯化钠，0.4％NP40，20mMEDTA和20mM组成)加至各个孔中。在室温于60分钟内细胞裂解完全，结合至DNA的Yopro量通过利用(例如)CytoFluor II 96-孔读数器(PerSeptive Biosystems)测量而确定。IC50可通过计算机辅助***利用下式确定：
IC50＝[(ABS测试-ABS开始)/(ABS对照-ABS开始)]x100
其中ABs为吸光度(absorption)。在此类实验中给出的IC50值为关注的测试化合物的下列浓度，该浓度导致细胞数量比利用对照(不使用抑制剂)获得的细胞数量低50％。
本发明的化合物的抗增殖作用也可如下确定：于人KARPAS-299淋巴瘤细胞系中通过免疫印迹(如WG Dirks等人.Int.J.Cancer 2002，100，49-56.中所述)，利用上述对于BaF3-NPM-ALK细胞的方法。
在另一实例中，抗增殖活性可利用KARPAS-299淋巴瘤细胞系按照如下步骤测定：本发明的化合物与细胞培养3天，各个孔中存活细胞的数目利用MTS四唑测试(Promega)间接测量。该测试为用于通过他们的代谢活性测定存活细胞数量的比色法。例如，四唑盐向蓝甲衍生物的酶转化的产物的检测通过在490nm下利用板读数器测量吸光度实现。将40μL的MTS试剂加至除了边缘的孔外的所有孔中，然后将该板放回至培养箱，于37℃放置2小时。然后，各孔中的吸光度在490nm利用Wallac Victor2V板读数器测量。IC50如下计算：在最佳拟合曲线中，利用Microsoft XLfit软件，通过与基线(DMSO对照，为0％抑制)比较，确定降低MTS信号50％所需的化合物的浓度。
通过这些细胞试验鉴定具有抗细胞增殖活性的化合物在整个有机体中测试抗肿瘤活性。优选地，所述有机体为哺乳动物。用于研究癌症的较好表征的哺乳动物体系包括啮齿类，如大鼠和小鼠。通常，将所关注的肿瘤移植到小鼠中，所述小鼠具有对肿瘤的较低免疫反应能力，以降低排斥反应的可能性。这些小鼠包括例如，裸小鼠(无胸腺)和SCID(重度联合的免疫缺陷)小鼠。在该试验中可以使用其它转基因的小鼠，如含癌基因的小鼠(参见，例如USP 4,736,866和USP 5,175,383)。对于用于检测抗肿瘤药物的啮齿类模型的综述和讨论参见Kerbel(Cancer Metastasis Rev.17：301-304，1998-99)。
通常，将所关注的肿瘤植入所检测的有机体中，优选皮下移植。含有肿瘤的有机体用一些剂量的候选抗肿瘤化合物治疗。定期检测肿瘤的大小以确定所检测化合物对肿瘤的作用。一些肿瘤类型在其它位点植入而不是皮下植入(如腹膜内位点)，并检测存活率作为终点。通过常规筛选检测的参数包括不同肿瘤模型，多种肿瘤和药物途径，以及剂量和方案。对于使用小鼠检测抗肿瘤化合物的综述参见Corbett等人(Invest New Drugs.15：207-218，1997；在此引用作为参考)。
结论
发现本发明的多种化合物强效地抑制许多重要的激酶靶标。当作为激酶(例如ALK)的抑制剂测量时，很多显示的IC50低于100nM，在很多情况下低于10nM，且一些情况下低于1nM。那些化合物包括氧膦部分作为Ra或Re取代基的化合物以及其中位置X3和X4为取代或未被取代的稠合环(出现在很多实施方案中)的基础的化合物。一些化合物为一组激酶(包括激酶如ALK、FER、FLT3、FES/FPS、FAK/PTK2、BRK等)的个位数纳摩尔浓度抑制剂(single digit nanomolar inhibitors)。发现各种结构的本发明化合物在药代动力学中显示出优先抑制一些激酶(相较于其他激酶及其变种)，证实了该类化合物作为潜在的药物来源非常有意义。
为了示例性性地说明前述内容，对多类化合物(如下显示)进行测试，并发现它们的IC50值低于1nM(当用于测试抗激酶ALK时)。
Figure BPA00001306601802491
实施例21：药物组合物
本发明化合物的代表性药物剂型(活性成分称为“化合物”)在人中提供治疗或预防用途：
(a)片剂I                     mg/片
化合物                       100
乳糖Ph.Eur                   182.75
羧甲基纤维素钠               12.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)         2.25
硬脂酸镁                     3.0
(b)片剂II                    mg/片
化合物                       50
乳糖Ph.Eur                   223.75
羧甲基纤维素钠               6.0
玉米淀粉                     15.0
聚乙烯基吡咯烷酮(5％w/v糊)   2.25
硬脂酸镁                     3.0
(c)片剂III                   mg/片
化合物                       1.0
乳糖Ph.Eur                   93.25
羧甲基纤维素钠               4.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)         0.75
硬脂酸镁                     1.0-76
(d)胶囊                      mg/胶囊
化合物                       10
乳糖Ph.Eur                   488.5
镁                           1.5
(e)注射剂I                   (50mg/ml)
化合物                       5.0％w/v
1M氢氧化钠溶液               15.0％v/v
0.1M盐酸(以调节pH至7.6)
聚乙二醇400                  4.5％w/v
注射用水                     至100％
(f)注射剂II                  (10mg/ml)
化合物                       1.0％W/v
磷酸钠BP                     3.6％w/v
0.1M氢氧化钠溶液             15.0％v/v
注射用水                     至100％
(g)注射剂III                 (1mg/ml，缓冲至pH6)
化合物                       0.1％w/v
磷酸钠BP                     2.26％w/v
柠檬酸                       0.38％w/v
聚乙二醇400                  3.5％w/v
注射用水                     至100％
(h)气雾剂I                   mg/ml
化合物                       10.0
脱水山梨糖醇三油酸酯         13.5
三氯氟甲烷                   910.0
二氯二氟甲烷                 490.0
(i)气雾剂II                  mg/ml
化合物                       0.2
脱水山梨糖醇三油酸酯         0.27
三氯氟甲烷                   70.0
二氯二氟甲烷                 280.0
二氯四氟乙烷                 1094.0
(j)气雾剂III                 mg/ml
化合物                       2.5
脱水山梨糖醇三油酸酯         3.38
三氯氟甲烷                   67.5
二氯二氟甲烷                 1086.0
二氯四氟乙烷                 191.6
(k)气雾剂IV                  mg/ml
化合物                       2.5
大豆卵磷脂                   2.7
三氯氟甲烷                   67.5
二氯二氟甲烷                 1086.0
二氯四氟乙烷                 191.6
(l)软膏剂                    /ml
化合物                       40mg
乙醇                         300μl
水                           300μl
1-十二烷基氮杂环庚酮         50μl
丙二醇                       至1ml
这些制剂可利用药学领域中公知的常规方法制备。片剂(a)-(c)可通过常规方法肠溶包衣，例如如果需要，提供邻苯二甲酸乙酸纤维素。气雾剂制剂(h)-(k)可与标准的计量剂量气雾剂适配器组合使用，助悬剂脱水山梨糖醇三油酸酯和大豆卵磷脂可由替代性的助悬剂如脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、聚山梨酯80、聚甘油油酸酯或油酸。
其他实施方案
在本说明书中提及的所有的文献、专利和专利申请在此引入作为参考，正如像每个单个文献或专利申请具体地且独立地在本文中引用一样。
当本发明与其中的具体实施方案联系描述时，应当理解，其能够进一步变化，且本申请包括本发明按照(通常)本发明的原理进行的任何改变、利用或改良，且本发明包括偏离本发明但在本领域的公知或常规实践范围内，且可应用于本文中阐述的必要特征，上述均包括在本发明权利要求的范围内。
其他实施方案落入权利要求的范围内。

Claims (22)

1.式VIa化合物：
Figure FPA00001306601700011
其中
X1为NRb1或CRb；
X3为NRd1或CRd；
X4为NRe1或CRe；
环A和环E各自独立地选自芳基或杂芳基环，该杂芳基环为包含1-4个选自N、O和S(O)r的杂原子的5-或6-元环；
Ra、Rb、Rd、Re和Rg在各种情况下独立地选自卤素、-CN、-NO2、-R1、-OR2、-O-NR1R2、-NR1R2、-NR1-NR1R2、-NR1-OR2、-C(O)YR2、-OC(O)YR2、-NR1C(O)YR2、-SC(O)YR2、-NR1C(＝S)YR2、-OC(＝S)YR2、-C(＝S)YR2、-YC(＝NR1)YR2、-YC(＝N-OR1)YR2、-YC(＝N-NR1R2)YR2、-YP(＝O)(YR3)(YR3)、-Si(R3a)3、-NR1SO2R2、-S(O)rR2、-SO2NR1R2和-NR1SO2NR1R2；或者，每个Ra和Rg也可为独立选择的基团-P(＝O)(R3)2或含基团-P(＝O)(R3)-作为环成员的环体系；
Rb1、Rd1和Re1不存在；
或者两个相邻的选自Rd、Rd1、Re和Re1的取代基，或两个相邻的Ra基团，与和它们相连的原子可形成稠合的5-、6-或7-元饱和、部分饱和或不饱和环，其含有0-4个选自N、O和S(O)r的杂原子且其可带有至多4个取代基；
至少一个Ra和Rg为下列部分或包含下列部分：-P(＝O)(R3)2或含基团-P(＝O)(R3)-作为环成员的环体系；
L为O或NH；
r为0、1或2；
s为1、2、3、4或5；
p为1、2、3或4；
在各种情况下Y独立地为化学键、-O-、-S-或-NR1-；
R1和R2在各种情况下独立地为H或烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基基团；
R3在各种情况下独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基基团，或两个相邻的R3基团结合形成包含磷原子的环体系；
R3a在各种情况下独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基和杂芳基；
或者，各个NR1R2基团可为5-、6-或7-元饱和、部分饱和或不饱和环，其可为任选取代的且其包含0-2个选自N、O和S(O)r的其他杂原子；且
各个前述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和杂环基基团为任选取代的。
2.权利要求1的化合物，其中X1为N。
3.权利要求2的化合物，其中X3为N且X4为CRe。
4.权利要求2的化合物，其中X3为CRd且X4为CRe。
5.权利要求1的化合物，其中X1为CRb。
6.权利要求5的化合物，其中X3为N且X4为CRe。
7.权利要求5的化合物，其中X3为CRd且X4为CRe。
8.权利要求1、2、4、5或7中任一项的化合物，其中Rd选自Cl、F、C1-C4烷基、三卤代烷基、环烷基、C2-C4烯基和炔基。
9.权利要求1的化合物，其中X3为CRd且X4为CRe，其中Rd和Re，与和它们相连的原子一起形成稠合的5-、6-或7-元饱和、部分饱和或不饱和环，其含有0-4个选自N、O和S(O)r的杂原子，且其可带有至多4个取代基。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中s为1、2、3或4，且各个取代基Ra独立地选自卤素、-R1、-OR2、-NR1R2和-P(＝O)(R3)2，其中每个R1和R2基团可进一步被取代或未被取代。
11.权利要求10的化合物，其中至少一个取代基Ra为-OR2，且R2选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
12.权利要求10或11的化合物，其中至少一个取代基Ra为5-、6-或7-元杂环基或5-或6-元杂芳基基团，其直接或通过醚键连接至环A，且其可进一步被1-3个独立选自下列的取代基所取代：卤素、-CN、-NO2、-R1、-OR2、-O-NR1R2、-NR1R2、-NR1-NR1R2、-NR1-OR2、-C(O)YR2、-OC(O)YR2、-NR1C(O)YR2、-SC(O)YR2、-NR1C(＝S)YR2、-OC(＝S)YR2、-C(＝S)YR2、-YC(＝NR1)YR2、-YC(＝N-OR1)YR2、-YC(＝N-NR1R2)YR2、-YP(＝O)(YR3)(YR3)、-Si(R3a)3、-NR1SO2R2、-S(O)rR2、-SO2NR1R2和-NR1SO2NR1R2；其中各个Y独立地为化学键、-O-、-S-或-NR1-。
13.权利要求12的化合物，其中所述杂环基或杂芳基取代基Ra选自下列基团：
Figure FPA00001306601700031
Figure FPA00001306601700041
14.权利要求10-13的化合物，其中至少一个取代基Ra为-P(＝O)(R3)2，其中各自R3独立地为C1-C4烷基基团。
15.权利要求1-14的化合物，其中L为NH，环E为芳基，且各个Rg独立地选自卤素、-R1、-OR2、-S(O)rR2和-P(＝O)(R3)2。
16.权利要求15的化合物，其中环E在相对于连接至L的环原子的邻位包含至少一个基团Rg。
17.权利要求15的化合物，其中环E在相对于连接至L的环原子的间位包含至少一个基团Rg。
18.权利要求15的化合物，其中环E在相对于连接至L的环原子的对位包含至少一个基团Rg。
19.权利要求15-18的化合物，其中至少一个基团Rg为-P(＝O)(R3)2，且-P(＝O)(R3)2为-P(＝O)(CH3)2或-P(＝O)(CH2CH3)2。
20.权利要求13的化合物，其中L为NH；X1为N；X3为CRd；X4为CRe；环A为芳基，且任选地包含至多2个另外的Ra基团；环E为芳基，且包含1-3个Rg基团，其中的一个为邻、间或对-P(＝O)(R3)2基团。
21.药物组合物，其包含权利要求1-20中任一项的化合物或其可药用盐，和可药用载体。
22.一种在患者中抑制细胞增殖的方法，所述方法包括向所述患者给药有效抑制所述细胞增殖的量的权利要求1-20中任一项的化合物。
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