CN105985317B

CN105985317B - 一种色瑞替尼的制备方法及其中间体

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Publication number: CN105985317B
Application number: CN201510077075.4A
Authority: CN
Inventors: 李锐; 刘飞; 王冬冬; 王善春; 王鹏
Original assignee: SUZHOU SOUTHEAST PHARMACEUTICALS CO Ltd; Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: SUZHOU SOUTHEAST PHARMACEUTICALS CO Ltd; Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2015-02-12
Filing date: 2015-02-12
Publication date: 2018-09-18
Anticipated expiration: 2035-02-12
Also published as: CN105985317A

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种色瑞替尼的制备方法及其中间体，该方法以2,4‑二氯‑5‑硝基嘧啶为原料，经两步缩合反应得式Ⅴ化合物，式Ⅴ化合物后经还原、氯代和脱除保护基R得色瑞替尼。该方法显著提高该步反应收率，并且反应条件温和、产物无须柱层析纯化，适合工业化生产并且避免重金属残留。

Description

一种色瑞替尼的制备方法及其中间体

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言，本发明涉及色瑞替尼(Ceritinib)的制备方法及其中间体。

背景技术

色瑞替尼是由诺华制药研发的一种间变性淋巴瘤酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂，该药于2014年4月被FDA批准用于经克唑替尼(Crizotinib)治疗后已有疾病进展或不能耐受的转移性NSCLC患者的治疗，商品名为Zykadia。色瑞替尼的化学名为5-氯-N4-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-N2-[5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶基)苯基]-2,4-嘧啶二胺，结构如下所示：

现有技术中公开了多种色瑞替尼的制备方法，其中CN101616895A公开了以2,4,5-三氯嘧啶(式1)为原料，在NaH作用下与2-(异丙基磺酰基)苯胺(式2)缩合得式3化合物，式3化合物与式4化合物在醋酸钯、xantphos和Cs₂CO₃的作用下缩合得式5化合物，式5化合物在三氟乙酸(TFA)作用下脱Boc保护得色瑞替尼：

该合成方法中，式3化合物与式4化合物制备式5化合物的缩合反应存在以下问题：1)用到的醋酸钯、xantphos和Cs₂CO₃价格昂贵；2)醋酸钯易引起重金属残留；3)反应用微波照射至150℃，反应温度高，并且微波加热方式难以用于工业扩大生产；4)产物须经硅胶色谱纯化，使得纯化操作复杂，工业化成本高。

CN103282359A公开了式3化合物和式6化合物的二盐酸盐在2-丙醇中回流14小时反应得色瑞替尼：

发明人实验发现，该步反应在2-丙醇的回流温度82℃并不反应。

本发明针对上述情况，经过试验创造性地发现一种新的色瑞替尼制备方法和及其中间体。该制备方法以2,4-二氯-5-硝基嘧啶为原料，避免使用价格昂贵的醋酸钯、xantphos和Cs₂CO₃等试剂，避免终产物色瑞替尼中的重金属残留，并且提高了反应收率，中间体无须柱层析纯化，降低了生产成本，适合工业化生产。

发明内容

本发明的一个方面在于提供一种色瑞替尼的制备方法，包括如下步骤：

步骤1，式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物反应得式Ⅲ化合物，

步骤2，式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物反应得式Ⅴ化合物，

其中，R选自氨基保护基；

步骤3，还原式Ⅴ化合物得式Ⅵ化合物，

步骤4，将式Ⅵ化合物的伯氨基转化为氯代并脱除保护基R得色瑞替尼，

作为本发明的一种实施方式，R选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基(Trt)、对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)或2,4-二甲氧基苄基(Dmb)，优选自叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)。

作为本发明的一种实施方式，步骤1中，反应在碱的存在下进行，所述碱选自无机碱或有机碱，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡，所述有机碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、哌啶、N-甲基哌啶、吗琳或N-甲基吗琳，优选二异丙基乙基胺。

作为本发明的一种实施方式，步骤1中，反应溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、***、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、甲苯、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺等，优选为氯仿。

作为本发明的一种实施方式，步骤1中，式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.5-4):1，优选为(1.05-1.2):1。

作为本发明的一种实施方式，步骤2中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、甲苯、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺，优选乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇。

作为本发明的一种实施方式，步骤3中，式Ⅴ化合物被还原得式Ⅵ化合物的还原方法可采用本领域技术人员已知的将硝基还原为氨基的方法，包括使用含铁还原剂、含锌还原剂、含锡还原剂、Raney Ni催化还原体系、Pd/C催化还原体系、PtO₂催化还原体系，优选铁粉-盐酸、还原铁粉-氯化铵、还原铁粉-硫酸、锌粉-盐酸，锌粉-氯化铵、锌粉-硫酸等进行还原，进一步优选铁粉-氯化铵。

作为本发明的一种实施方式，步骤3中，反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺中的任意一种或几种的混合溶剂，优选水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇的任意一种或几种的混合溶剂，更优选水与甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇的混合溶剂。

作为本发明的一种实施方式，步骤4中，将式Ⅵ化合物的伯氨基转化为氯的方法可采用本领域技术人员已知的将伯氨基转化为氯的方法，包括但不限于用重氮化试剂和氯化试剂进行反应，所述重氮化试剂可选自HNO₂、NaNO₂、KNO₂、EtNO₂或t-BuNO₂等，优选自t-BuNO₂；所述氯化试剂可选自CuCl。

步骤2中，原料Ⅳ可采用本领域技术人员已知的上氨基保护基的方法制备，例如但不限于采用下述路线一制备：

或可采用下述路线二制备：

其中，R-reagent指氨基保护基R对应的反应试剂，例如，当R为Boc时，R-reagent为(Boc)₂O。

步骤4中，所述脱除保护基R可根据R的具体种类采用本领域的公知的方法进行脱除。

本发明的另一个方面在于提供下述式Ⅲ和式Ⅴ化合物：

其中，R与前述定义相同。

与现有技术相比，本发明在制备色瑞替尼时用式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物反应制备式Ⅴ化合物，可以显著提高该步反应收率，并且反应条件温和、产物无须柱层析纯化，适合工业化生产；避免使用价格昂贵的醋酸钯、xantphos和Cs₂CO₃试剂，避免产物式Ⅴ化合物及终产物色瑞替尼中的重金属残留。

具体实施方式

实施例1：式Ⅲ化合物的合成

将式Ⅰ化合物(117g，0.603mol)、式Ⅱ化合物(100g，0.502mol)溶于1500mL氯仿中，室温下加入二异丙基乙基胺(78g，0.60mol)后，加热至回流反应2小时。TLC检测反应完毕后，浓缩至干得棕色固体300g。然后加入600mL甲醇，于10℃下充分搅拌均匀，抽滤后得152g淡黄色式Ⅲ化合物，HPLC纯度大于98％，收率85％。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ:11.56(s,1H),9.26(s,1H),8.26(d,1H),8.03(d,1H),7.76(m,1H),7.48(m,1H),3.21(m,1H),1.33(d,6H).MS:379.0[M+Na]⁺,355.0[M-H]^-。

实施例2：式Ⅴ-Boc化合物的合成

将式Ⅲ化合物(60g，0.168mol)、式Ⅳ-Boc化合物(64.5g，0.185mol)溶于1800mL无水乙醇中，加热至60℃反应8小时，TLC检测反应完毕后，浓缩至干得棕色固体。用PE：EA＝3:1重结晶得到91g黄色固体式Ⅴ-Boc化合物，HPLC纯度大于98％，收率81％。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ:11.58(s,1H),9.21(s,1H),8.15(m,3H),7.87(d,1H),7.64(d,1H),7.46(m,1H),6.73(m,1H),4.28(m,1H),4.14(m,2H),3.28(m,1H),2.82(m,3H),1.93(m,2H),1.72(m,2H),1.51(m,3H),1.39(m,10H),1.28(m,11H).MS:669.3[M+H]⁺,691.3[M+Na]⁺。

实施例3：式Ⅵ-Boc化合物的合成

式Ⅴ-Boc化合物(20g，0.030mol)、还原铁粉(8.1g，0.145mol)、氯化铵(15.5g，0.290mol)溶于600mL乙醇和水(V:V＝2:1)的混合溶液中，加热至回流反应1h，TLC检测反应完毕后，过滤，滤液浓缩至干得16.5g灰绿色固体，HPLC纯度大于98％，收率86％。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ:9.49(s,1H),8.70(d,1H),8.13(s,1H),7.91(m,2H),7.64(d,1H),7.41(m,1H),7.28(m,1H),6.72(m,1H),4.56(m,1H),4.27(m,2H),3.30(m,1H),2.84(m,3H),2.23(m,3H),1.93(m,2H),1.75(m,2H),1.52(m,2H),1.39(m,10H),1.34(m,11H).MS:639.3[M+H]⁺,661.3[M+Na]⁺。

实施例4：色瑞替尼的合成

将式Ⅵ-Boc化合物(50g，0.078mol)、氯化亚铜(11.6g，0.117mol)加入到2.5L丙酮中，控制温度在5-10℃，剧烈搅拌30分钟后，滴加亚硝酸异丁酯(12.1g，0.117mol)后，继续在5-10℃反应1小时后，浓缩至干。向浓缩物中加入2M盐酸2.5L，加热至回流反应1小时。TLC检测反应完全，用二氯甲烷萃取3次，有机层用饱和碳酸钠水溶液洗涤2次，有机层用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩得棕色粗品。粗产品用乙酸乙酯和石油醚重结晶得37.5g色瑞替尼，收率86％。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ:9.49(s,1H),8.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.99(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(t,J＝8.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.26(m,1H),6.81(s,1H),4.51-4.59(m,1H),3.20-3.31(m,3H),2.74-2.81(m,3H),2.19(s,3H),1.58-1.78(m,4H),1.36(d,J＝6.0Hz,6H),1.28(d,J＝6.0Hz,6H).MS:558.2[M+H]⁺。

Claims

1.一种色瑞替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1，式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物反应得式Ⅲ化合物，

步骤2，式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物反应得式Ⅴ化合物，

其中，R选自氨基保护基；

步骤3，还原式Ⅴ化合物得式Ⅵ化合物，

2.根据权利要求1所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，R选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、对甲氧基苄基、苄基或2,4-二甲氧基苄基。

3.根据权利要求2所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，R选自叔丁氧羰基或苄氧羰基。

4.根据权利要求1所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤1中，反应在碱的存在下进行，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉或N-甲基吗啉。

5.根据权利要求4所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述碱选自二异丙基乙基胺。

6.根据权利要求1所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤1在反应溶剂中进行，反应溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、***、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、甲苯、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺。

7.根据权利要求6所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤1中，反应溶剂选自氯仿。

8.根据权利要求1所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤1中，式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为0.5-4:1。

9.根据权利要求8所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤1中，式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1.05-1.2:1。

10.根据权利要求1所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤2在反应溶剂中进行，反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、甲苯、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺。

11.根据权利要求10所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤2中，反应溶剂选自乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇。

12.根据权利要求1所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤3中，采用铁粉-盐酸、还原铁粉-氯化铵、还原铁粉-硫酸、锌粉-盐酸，锌粉-氯化铵或锌粉-硫酸还原式Ⅴ化合物。

13.根据权利要求12所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤3中，采用还原铁粉-氯化铵还原式Ⅴ化合物。

14.根据权利要求1所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤3在反应溶剂中进行，反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺中的任意一种或几种的混合溶剂。

15.根据权利要求14所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤3中，反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇的任意一种或几种的混合溶剂。

16.根据权利要求15所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤3中，反应溶剂选自水与甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇的混合溶剂。

17.根据权利要求1所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤4中，将式Ⅵ化合物的伯氨基转化为氯采用重氮化试剂和氯化试剂进行反应，所述重氮化试剂选自HNO₂、NaNO₂、KNO₂、EtNO₂或t-BuNO₂；所述氯化试剂选自CuCl。

18.根据权利要求17所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤4中，所述重氮化试剂选自t-BuNO₂。

19.下式所述化合物：

其中，R选自氨基保护基。

20.根据权利要求19所述的化合物，其特征在于，所述式Ⅴ化合物的R选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、对甲氧基苄基、苄基或2,4-二甲氧基苄基。

21.根据权利要求20所述的化合物，其特征在于，所述式Ⅴ化合物的R选自叔丁氧羰基或苄氧羰基。