CN111138492B - Alk抑制剂布格替尼的制备方法 - Google Patents

Alk抑制剂布格替尼的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物技术领域，涉及药物ALK抑制剂AP26113的制备方法。所述的方法包括：(1)2，4，5‑三氯嘧啶与2‑(二甲基氧磷基)苯胺在敷酸剂的作用下进行芳香胺的取代反应，得到中间体1(2,5‑二氯‑N‑(2‑(二甲基膦)苯基)嘧啶‑4‑胺)，打浆。(2)2‑硝基‑5‑氟苯甲醚与1‑甲基‑4‑(4‑哌啶基)‑哌嗪在敷酸剂作用下进行芳香胺的取代反应得到化合物1‑(1‑(3‑甲氧基‑4‑硝基苯基)哌啶‑4‑基)4‑甲基哌嗪，有机溶剂溶解，酸性溶剂萃取。(3)步骤(2)的产物经过钯碳催化氢化得到中间体2(2‑甲氧基‑4‑[4‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)‑1‑哌嗪基]‑苯胺)。(4)中间体1与中间体2在酸性催化条件下，进行胺的取代反应得到Brigatinib的粗品。本发明的Brigatinib收率达到50％以上，纯度达99.9％以上。

Description

ALK抑制剂布格替尼的制备方法
技术领域
本发明涉及药物技术领域，涉及药物ALK抑制剂布格替尼AP26113(Brigatinib)的制备方法，还涉及制备过程中的中间体及杂质。
背景技术
Ariad公司发明的新药Brigatinib(AP26113)于2017年美国上市，该药属于第二代ALK抑制剂，批准的适应症为：间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌，且在克唑替尼(crizotinib)治疗后出现不耐受的患者。也就是说，这款新型靶向药，可以逆转克唑替尼的耐药性。在其发表的专利WO2016065028(A1)，WO2017016410A1，WO2009070740(A2)中，介绍了该药物及其中间体的三条合成路线，有关Brigatinib合成方法，专利WO2016065028(A1)给出了原始工艺合成方法，因其合成路线简单，应用最广，但是每步反应收率低，最后产物收率只有不到25％，后处理一般为过柱，不适合工艺处理，也没有具体的提出工艺中可能出现的杂质(Scheme 1)。专利WO2017016410A1给出的合成方法第一个缺点是原料昂贵，在仿制药原料竞争激烈的今天不适合大规模或工业化生产，而且氰胺不稳定，与酸反应产生有毒气体；第二个缺点是最后一步的氯化反应往往产生大量副产物17(约11.7％)，与产物结构相似，难以去除或避免。专利WO2009070740(A2)给出的合成方法第一个缺点是，由于在长期生产中使用了昂贵的试剂11，这一过程在竞争激烈的仿制药市场中是无利可图的。第二个缺点是化合物14与尿素发生缩合反应时，14上的氯原子很不稳定，容易被尿素上的胺基取代。第三个缺点是反应至少需要7个步骤，导致较低的产率(10.7％)。最后一步的后处理仍然是柱层析，这限制了商业的生产。因此，有必要开发一种新的制备方法，使其收率提高、成本降低、后处理操作简便，易于工业化生产，并且使其每步产生的杂质明确，便于工业控制检测。
Scheme 1.Ariad Synthetic Route of Brigatinib,WO2016065028(A1)
Figure BDA0002356124720000021
Scheme 2.SuZhou Miracpharma Technology Co.,Ltd Synthetic Route ofBrigatinib,WO2017016410A1
Figure BDA0002356124720000022
Scheme 3.Anqing Chico Phamaceutical Co.,Ltd Synthetic Route ofBrigatinib,WO2009070740(A2)
Figure BDA0002356124720000023
Ariad公司路线中有关杂质的发现与分离。
impurity A。
Figure BDA0002356124720000031
AP-4(0.5g 2.9mmol)溶解在DMF溶剂中，K2CO3(0.8g 5.8mol)条件下，加热反应4h,点板发现impurity B点出现，柱层析分离，得到白色产物impurity A。收率：3.5％,ESI-MS(m/z):197.1[M+H]+。
impurity B。
Figure BDA0002356124720000032
AP-4(0.5g 2.9mmol)在有机醇溶剂中，钯碳催化，5psi-20psi条件下震荡4.5h，点板反应完毕，产物点impurity B出现，收率：95.5％，ESI-MS(m/z)：142.1[M+H]+。
impurity C。
Figure BDA0002356124720000033
中间体AP-3(0.5g 1.59mmol)有机溶剂中，酸性催化条件下，得到相应的杂质impurity C,收率：1.5％。ESI-MS(m/z)：449.1[M+H]+。
上述所有路线大规模生产时存在着原料昂贵，产品收率低，杂质多，纯度低等缺点。因此有必要开发一种新的合成方法，从而降低合成成本，提高产品收率。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷与相关杂质的出现，本发明提供一种新的Brigatinib的制备方法，该方法具有成本低、收率高、后处理简单的优点。
本发明的制备方法包括如下步骤：
(1)2，4，5-三氯嘧啶(AP-2)与2-(二甲基氧磷基)苯胺(AP-1)在敷酸剂的作用下进行芳香胺的取代反应，得到中间体1(2,5-二氯-N-(2-(二甲基膦)苯基)嘧啶-4-胺)(AP-3)，打浆。
(2)2-硝基-5-氟苯甲醚(AP-4)与1-甲基-4-(4-哌啶基)-哌嗪(AP-5)在敷酸剂作用下进行芳香胺的取代反应得到化合物1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)4-甲基哌嗪(AP-6)，有机溶剂溶解，酸性溶剂萃取。
(3)步骤(2)的产物经过钯碳催化氢化得到中间体2(2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌嗪基]-苯胺)(AP-7)及相应的杂质impurity C。
(4)中间体1(AP-3)与中间体2(AP-7)在酸性催化条件下，进行胺的取代反应得到Brigatinib的粗品。
(5)Brigatinib粗品通过萃取，抽滤，干燥，浓缩，重结晶得到Brigatinib。
Figure BDA0002356124720000041
其中，
步骤(1)中，所述的敷酸剂选自碱金属碱、碱土金属碱,有机金属碱或有机碱；
进一步地,碱金属碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾；
碱土金属碱选自氢化钙；
有机金属碱选自甲醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠和/或异丙醇铝；
有机碱选自二异丙基乙基胺、三乙胺、N-甲基***啉、1,8-二氮杂-环十一碳-7-烯。
优选地，所述的敷酸剂选自K3PO4、K2HPO4、KH2PO4，反应溶剂DMF,反应条件50℃-100℃，原料比例最佳为AP-2：AP-1＝1-3：1。
打浆溶剂为石油醚，乙酸乙酯或两者的混合溶剂。
步骤(2)中所述的敷酸剂选自碱金属碱、碱土金属碱、有机金属碱或有机碱，
进一步地,碱金属碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾；
碱土金属碱选自氢化钙；
有机金属碱选自甲醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠和/或异丙醇铝，有机碱选自二异丙基乙基胺、三乙胺。
优选地，所述的敷酸剂选自：K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3，反应溶剂为乙腈,反应条件100℃-150℃，原料比例最佳为AP-4：AP-5＝1-2：1。
后处理萃取中，酸性溶剂为1-2.5mol/L的盐酸溶液，有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。萃取收集水层，水层用碳酸氢钠调PH为碱性，二氯甲烷萃取，最后收集有机层。
步骤(3)中反应的有机溶剂为C1-C4的一元醇溶液，选自甲醇、乙醇，所述压力优选为5psi-20psi。所述的催化剂为钯碳。
步骤(4)中的酸为乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、盐酸或硫酸；反应溶剂为C2-C5的醚类或二元醇溶液，选自乙二醇甲醚、乙二醇***、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、乙二醇、丙二醇。
步骤(5)中所述的重结晶溶液为C1-C4的一元或二元醇溶液，选自甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇。
本发明合成方法操作简单，反应原料易得，后处理方便，耗时短，避免了过柱，避免了Ariad公司合成路线中所有可能出现的杂质。Brigatinib收率可以达到50％以上，纯度达99.9％以上。有利于实现工业化最大效益生成。
本文报道了一种改进的Brigatinib的合成工艺，该工艺中确定了Ariad公司生产中可能出现的所有杂质，通过条件优化可以避免所有出现的杂质。提出了一种新颖的后处理方法，避免了过柱。最后收率高于55％，产物纯度大于99.9％。
具体实施方式
实施例1
中间体1(2,5-二氯-N-(2-(二甲基膦)苯基)嘧啶-4-胺)的合成。
Figure BDA0002356124720000061
将2,4,5-三氯嘧啶(AP-2)(15.2g，83mmol)，2，4，5-三氯嘧啶和2-(二甲基氧磷基)苯胺(AP-1)(9.4g，55.6mmol，)和K2HPO4(15.3g，110mmol)在DMF中的悬浮液(55mL)中，65℃下搅拌4小时。冷却后，过滤反应混合物，用乙酸乙酯(20ml)洗涤滤饼，蒸发滤液。将残余物溶于乙酸乙酯(50ml)中，用饱和氯化钠溶液(3×100ml)萃取三次，合并有机物中心，旋转浓缩为黄白色固体，用PE(3×20ml)打浆三次，得到所需产物12.0g AP-3为黄白色固体。产率：90.3％，HPLC纯度>98.0％。ESI-MS(m/z)：316.0[M+H]+,631.0[2M+H]+
实施例2
1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)4-甲基哌嗪的合成
Figure BDA0002356124720000062
2-硝基-5-氟苯甲醚(17.1g，0.1mol)和1-甲基-4-(4-哌啶基)-哌嗪(18.3g，0.1mol)在MeCN(65mL)溶剂中，碳酸钾(27.6g，0.2mol)作为敷酸剂，回流搅拌4.5小时，冷却至室温后抽滤，滤饼用DCM(20mL)洗涤。滤液合并浓缩，浓缩固体溶于DCM(50ml)中，用1mol/L HCl溶液(3×15ml)萃取三次，收集水层并用碳酸钾调节至pH＝8.0，然后用DCM(3×20ml)萃取三次。用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到所需产物AP-6，为亮黄色粉末29.34g，产率87.8％，HPLC纯度>99.8％。ESI-MS(m/z)：335.2[M+H]+,669.4[2M+H]+
实施例3
中间体2(2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌嗪基]-苯胺)的合成
Figure BDA0002356124720000071
将1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)4-甲基哌嗪(AP-6)(20g，0.06mol)溶解在EtOH(800mL)中后，25℃条件振荡中用钯碳(3g，15％)催化氢化(10psi H2)2.5小时。混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液，得到紫色固体。产量：17.3g，产率95％，纯度>99.8％。ESI-MS(m/z):305.2[M+H]+609.4[2M+H]+
实施例4
终产物brigatinib(AP26113)的合成
Figure BDA0002356124720000072
向AP-3(17.0g，54.0mmol)和AP-7(18.0g，59.0mmol)的二甲氧基乙醇(50mL)溶液中加入2.5M TEA的乙醇(20mL)溶液。在搅拌下将所得混合物在密封管中120℃下加热5小时。冷却后，在旋转上除去挥发性组分，将得到的半固体溶于水(50mL)中。用EtOAc(50mL)洗涤后，水层用K2CO3碱化至pH＝8.用DCM(3×50mL)萃取，然后浓缩合并有机物，得到黑色固体。用乙酸乙酯洗涤两次，得到粗产物Brigatinib灰白色固体(20.4g，89.5％产率)。
将粗产物(20.4g)在55℃下溶解在无水甲醇溶液(30mL)中，冷却结晶。将分离的结晶固体在40℃条件下干燥一夜，然后在真空干燥器中60℃下干燥2小时，得到精制纯品，为灰白色粉末47.7g，收率：80.3％，ESI-MS(m/z):583.3[M+H]+，HPLC纯度>99.9％。

Claims (5)

1.ALK抑制剂布格替尼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）2，4，5-三氯嘧啶与2-(二甲基氧磷基)苯胺在敷酸剂的作用下进行芳香胺的取代反应，得到2,5-二氯-N-(2-(二甲基膦)苯基)嘧啶-4-胺，打浆；
（2）2-硝基-5-氟苯甲醚与1-甲基-4-（4-哌啶基）-哌嗪在敷酸剂作用下进行芳香胺的取代反应得到化合物1-（1-（3-甲氧基-4-硝基苯基）哌啶-4-基）4-甲基哌嗪，有机溶剂溶解，酸性溶剂萃取；
（3）步骤（2）的产物经过钯碳催化氢化得到2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌嗪基]-苯胺及相应的杂质impurity C；
Figure DEST_PATH_IMAGE001
（4）2,5-二氯-N-(2-(二甲基膦)苯基)嘧啶-4-胺与2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌嗪基]-苯胺在酸性催化条件下，进行胺的取代反应得到Brigatinib的粗品；
（5）Brigatinib粗品通过萃取，抽滤，干燥，浓缩，重结晶得到Brigatinib；
步骤（1）中所述的敷酸剂选自K3PO4、K2HPO4 、KH2PO4，反应溶剂DMF, 反应温度50℃-100℃，原料比例为2，4，5-三氯嘧啶：2-(二甲基氧磷基)苯胺=1-3：1；
步骤（1）的打浆溶剂为石油醚，乙酸乙酯或两者的混合溶剂；
步骤（2）所述的敷酸剂选自：K2CO3，反应溶剂为乙腈, 反应温度为100℃-150℃，2-硝基-5-氟苯甲醚：1-甲基-4-（4-哌啶基）-哌嗪=1-2：1；
步骤（2）的酸性溶剂为1-2.5mol/L的盐酸溶液，有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷；
步骤（4）的反应溶剂为C2-C5的醚类或二元醇；
步骤（5）中所述的重结晶溶剂为C1-C4的一元或二元醇。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
步骤（3）中反应的有机溶剂为C1-C4的一元醇。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
步骤（3）中反应的有机溶剂为甲醇、乙醇。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
步骤（4）中的酸为乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、盐酸或硫酸；反应溶剂为乙二醇甲醚、乙二醇***、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、乙二醇、丙二醇。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
步骤（5）中所述的重结晶溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇。
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