JP6412471B2 - 含窒素複素環化合物の製造方法およびその中間体 - Google Patents
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Description
FLT3は、FLが結合すると二量体化し、自己リン酸化により活性化される。その結果、PI3およびRASシグナル伝達経路のAKTおよびERKのリン酸化が惹起される。FLT3は、造血細胞の増殖・分化に重要な役割を果たす。
正常な骨髄では、FLT3の発現は早期前駆細胞に制限されるが、血液癌では、FLT3が過剰に発現するか或いはFLT3が変異を起こすことにより、上記シグナル伝達経路の活性化を介して癌の増殖悪性化に寄与する。血液癌としては、たとえば、急性リンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、前リンパ球性白血病(PML)、若年性骨髄単球性白血病(JMML)、成人T細胞白血病(ALT)、骨髄異形成症候群(MDS)および骨髄増殖性疾患(MPD)が含まれる。
たとえば、優れたFLT3阻害活性を有し、医薬品の原薬として有用である含窒素複素環化合物およびその製造方法が報告されている(特許文献1、2)。
本発明は、優れたFLT3阻害活性を有し、医薬品の原薬として有用である含窒素複素環化合物の工業的製造方法およびその中間体を提供することを解決すべき課題とした。
<1>
一般式[1]
を含む、一般式[5]
(1)一般式[6]
(2)一般式[7]で表される化合物またはその塩に、一般式[8]
(3)一般式[1]で表される化合物またはその塩に、一般式[2]
R1が、C2-4アルキル基である、<1>または<2>に記載の製造方法。
<4>
R2が、C1-6アルコキシカルボニル基であり;R3が、C1-6アルコキシカルボニル基である、<1>〜<3>のいずれか一に記載の製造方法。
<5>
X2が、ヨウ素原子であり;X3が、塩素原子である、<2>〜<4>のいずれか一に記載の製造方法。
(1)一般式[1]
(2)一般式[5]で表される化合物またはその塩に、一般式[9]
(3)一般式[10]で表される化合物またはその塩を脱保護反応に付し、一般式[11]
(4)一般式[11]で表される化合物またはその塩に、一般式[12]
を含む、一般式[13]
R1が、C2-4アルキル基である、<6>に記載の製造方法。
<8>
R2が、C1-6アルコキシカルボニル基であり;R3が、C1-6アルコキシカルボニル基である、<6>または<7>に記載の製造方法。
<9>
R6が、C1-4アルキル基であり;R7が、C1-4アルキル基である、<6>〜<8>のいずれか一に記載の製造方法。
一般式[14]
<11>
R1が、C2-4アルキル基であり;R8が、脱離基である、<10>に記載の化合物またはその塩。
<12>
R1が、C2-4アルキル基であり;R8が、一般式[4a]
<13>
N2−(4−シアノフェニル)−5−ヨード−N4−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩。
本発明の化合物は、優れたFLT3阻害活性を有し、医薬品の原薬として有用である含窒素複素環化合物の工業的製造方法に用いられる中間体として有用である。
本発明において、特に断らない限り、%は質量%である。
本発明において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
C1-6アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、2−メチルブチル、2−ペンチル、3−ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のC1-6アルキル基を意味する。
C1-4アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチル基を意味する。
C2-4アルキル基とは、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチル基を意味する。
アリール基とは、フェニルまたはナフチル基を意味する。
アルC1-6アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル、2−フェニルプロピル、3−フェニルプロピルおよびナフチルメチル基などのアルC1-6アルキル基を意味する。
C1-6アルコキシC1-6アルキル基とは、メトキシメチルおよび1−エトキシエチル基などのC1-6アルキルオキシC1-6アルキル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。
複素環式カルボニル基とは、フロイル、テノイル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルまたはピリジニルカルボニル基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、C2-6アルカノイル基、アロイル基または複素環式カルボニル基を意味する。
C1-6アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルおよび1,1−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC1-6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
C3-6アルコキシカルボニル基とは、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルおよび1,1−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC3-6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アルC1-6アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルC1-6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基を意味する。
ジ(C1-6アルキル)アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ(tert−ブチル)アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、(エチル)(メチル)アミノおよび(メチル)(プロピル)アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ(C1-6アルキル)アミノ基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、パラ−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
C1-6アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシ基などのC1-6アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシまたはパラ−トルエンスルホニルオキシ基を意味する。
シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基を意味する。
置換基群A:フッ素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、C1-6アルキル基、アリール基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、オキソ基。
置換基群B:フッ素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基。
ハロゲン化炭化水素類とは、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロエタンを意味する。
エーテル類とは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルを意味する。
アルコール類とは、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、2−メチル−2−プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはジエチレングリコールを意味する。
ケトン類とは、アセトン、2−ブタノンまたは4−メチル−2−ペンタノンを意味する。
エステル類とは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルを意味する。
アミド類とは、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドまたはN−メチルピロリドンを意味する。
ニトリル類とは、アセトニトリルまたはプロピオニトリルを意味する。
スルホキシド類とは、ジメチルスルホキシドまたはスルホランを意味する。
芳香族炭化水素類とは、ベンゼン、トルエンまたはキシレンを意味する。
有機塩基とは、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ−7−エン(DBU)、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンまたはN−メチルモルホリンを意味する。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩;ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩;ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アンモニウム塩;ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−ベンジル−β−フェネチルアミン、1−エフェナミンおよびN,N'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
R1のC1-6アルキル基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
R1が、C1-6アルキル基であることが好ましく、C2-4アルキル基であることがより好ましく、プロピル基であることがさらに好ましい。
R2が、アミノ保護基であることが好ましく、C1-6アルコキシカルボニル基であることがより好ましく、C3-6アルコキシカルボニル基であることがさらに好ましく、tert−ブトキシカルボニル基であることが特に好ましい。
R3は、水素原子またはアミノ保護基である。
R3が、アミノ保護基であることが好ましく、C1-6アルコキシカルボニル基であることがより好ましく、C3-6アルコキシカルボニル基であることがさらに好ましく、tert−ブトキシカルボニル基であることが特に好ましい。
R2およびR3は、一緒になって、置換されてもよいフタロイル基を形成してもよい。
R2およびR3が一緒になって形成するフタロイル基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
R2およびR3が、一緒になって、フタロイル基であることが好ましい。
R2aが、C3-6アルコキシカルボニル基であることが好ましく、tert−ブトキシカルボニル基であることがより好ましい。
R3aは、C1-6アルコキシカルボニル基である。
R3aが、C3-6アルコキシカルボニル基であることが好ましく、tert−ブトキシカルボニル基であることがより好ましい。
R4が、一般式[4]で表される基であることが好ましい。
好ましいR2は、上記と同様である。
好ましいR3は、上記と同様である。
R5が、C1-6アルコキシカルボニル基であることが好ましく、tert−ブトキシカルボニル基であることがより好ましい。
R6のC1-6アルキル基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
R6が、C1-6アルキル基であることが好ましく、C1-4アルキル基であることがより好ましく、メチル基であることがさらに好ましい。
R7は、置換されてもよいC1-6アルキル基である。
R7のC1-6アルキル基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
R7が、C1-6アルキル基であることが好ましく、C1-4アルキル基であることがより好ましく、メチル基であることがさらに好ましい。
R8が、脱離基または一般式[4a]で表される基であることが好ましい。
R8が、脱離基である場合、ハロゲン原子であることが好ましく、塩素原子であることがより好ましい。
R8が、一般式[4a]で表される基である場合、R2aがC3-6アルコキシカルボニル基であり、R3aがC3-6アルコキシカルボニル基である一般式[4a]で表される基であることが好ましく、ジ(tert−ブトキシカルボニル)アミノ基であることがより好ましい。
好ましいR2aは、上記と同様である。
好ましいR3aは、上記と同様である。
X1が、ハロゲン原子、置換基群Bから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基または置換基群Bから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基であることが好ましく、ハロゲン原子であることがより好ましく、塩素原子であることがさらに好ましい。
X2が、ハロゲン原子であることが好ましく、ヨウ素原子であることがより好ましい。
X3は、脱離基である。
X3が、ハロゲン原子であることが好ましく、塩素原子であることがより好ましい。
X4が、ヒドロキシル基であることが好ましい。
X4が脱離基である場合、X4が、ハロゲン原子であることが好ましく、塩素原子であることがより好ましい。
X5は、ヒドロキシル基または脱離基である。
X5が、ヒドロキシル基であることが好ましい。
X5が脱離基である場合、X5が、ハロゲン原子であることが好ましく、塩素原子であることがより好ましい。
本発明化合物は、一般式[14]
好ましいR1は、上記と同様である。
好ましいR8は、上記と同様である。
一般式[6]で表される化合物としては、たとえば、2−クロロ−5−ヨード−N−プロピルピリミジン−4−アミンなどが知られている。
一般式[7]で表される化合物またはその塩は、酸の存在下、一般式[6]で表される化合物またはその塩に4−アミノベンゾニトリルまたはその塩を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよびN−メチルピロリドンがより好ましく、N−メチルピロリドンがさらに好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[6]で表される化合物またはその塩に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に使用される酸としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸;ならびに、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸およびカンファースルホン酸などのスルホン酸が挙げられ、塩酸およびカンファースルホン酸が好ましく、塩酸がより好ましい。
酸の使用量は、一般式[6]で表される化合物またはその塩に対して、0.5〜5倍モルであればよい。
4−アミノベンゾニトリルの使用量は、一般式[6]で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で、30分間〜48時間実施すればよい。
一般式[8]で表される化合物としては、たとえば、5−クロロ−1−ペンチンなどが知られている。
一般式[1]で表される化合物またはその塩は、パラジウム触媒の存在下、銅塩の存在下および塩基の存在下、一般式[7]で表される化合物またはその塩に一般式[8]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類およびアミド類が挙げられ、テトラヒドロフランおよびN,N−ジメチルホルムアミドがより好ましく、テトラヒドロフランがさらに好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[7]で表される化合物またはその塩に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
一般式[8]で表される化合物の使用量は、一般式[7]で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
パラジウム触媒の使用量は、一般式[7]で表される化合物またはその塩に対して、0.0001〜2倍モル、好ましくは、0.001〜0.2倍モルであればよい。
この反応に使用される銅塩としては、塩化銅(I)、臭化銅(I)、ヨウ化銅(I)および酢酸銅(II)が挙げられ、ヨウ化銅(I)が好ましい。
銅塩の使用量は、一般式[7]で表される化合物またはその塩に対して、0.0001〜2倍モル、好ましくは、0.001〜0.5倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミンおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミンが好ましく、トリエチルアミンがより好ましい。
塩基の使用量は、一般式[7]で表される化合物またはその塩に対して0.1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で、30分間〜48時間実施すればよい。
5−クロロ−1−ペンチンを用いる製造方法により、一般式[1]で表される化合物またはその塩を、高収率、高純度および簡便な操作で製造することができる。
また、一般式[1]で表される化合物またはその塩は、安定な化合物であり、取り扱いが容易である。
この反応は、製造方法A<第2工程>に準じて行えばよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類およびアミド類が挙げられ、ハロゲン化炭化水素類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[15]で表される化合物またはその塩に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
好ましいスルホニルハライドとしては、メタンスルホニルクロリドおよびパラ−トルエンスルホニルクロリドが挙げられる。
スルホニルハライドの使用量は、一般式[15]で表される化合物またはその塩に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミンおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
塩基の使用量は、一般式[15]で表される化合物またはその塩に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で、30分間〜48時間実施すればよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、N,N−ジメチルアセトアミドがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[1]で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍量(v/w)であればよい。
アンモニアの塩としては、たとえば、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、ヨウ化アンモニウムおよび炭酸アンモニウムが挙げられ、ヨウ化アンモニウムが好ましい。
アンモニアまたはその塩の使用量は、一般式[1]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応に所望により使用される塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミンおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
塩基の使用量は、一般式[1]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応には、塩を添加してもよい。塩としては、ヨウ化カリウムなどが挙げられる。
塩の使用量は、一般式[1]で表される化合物に対して、0.1〜50倍モル、好ましくは、0.1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で、30分間〜48時間実施すればよい。
一般式[3b]で表される化合物またはその塩は、塩基の存在下、一般式[1]で表される化合物またはその塩に一般式[2b]で表される化合物またはその塩を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、N−メチルピロリドンがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[1]で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍量(v/w)であればよい。
一般式[2b]で表される化合物またはその塩の使用量は、一般式[1]で表される化合物またはその塩に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、有機塩基および無機塩基が挙げられ、無機塩基が好ましく、炭酸カリウムがより好ましい。
塩基の使用量は、一般式[1]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応には、塩を添加してもよい。塩としては、ヨウ化カリウムなどが挙げられる。
塩の使用量は、一般式[1]で表される化合物に対して、0.1〜50倍モル、好ましくは、0.1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で、30分間〜48時間実施すればよい。
この反応は、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)第5版、第895〜1193頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載の方法により行うことができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、スルホキシド類が挙げられ、ジメチルスルホキシドがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[1]で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍量(v/w)であればよい。
フタルイミドカリウムの使用量は、一般式[1]で表される化合物またはその塩に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
フタルイミドカリウムは、たとえば、フタルイミドおよび炭酸カリウムを用いて、系内で調製してもよい。
この反応には、塩を添加することが好ましい。
塩としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムおよびヨウ化リチウムが挙げられ、ヨウ化リチウムが好ましい。
塩の使用量は、一般式[1]で表される化合物に対して、0.1〜50倍モル、好ましくは、0.1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で、30分間〜48時間実施すればよい。
この反応は、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)第5版、第895〜1193頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載の方法により行うことができる。
具体的には、ヒドラジンまたはエチレンジアミンを用いる方法が挙げられ、エチレンジアミンを用いる方法が好ましい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[1]で表される化合物に対して、1〜50倍量(v/w)であればよい。
ヘキサメチレンテトラミンの使用量は、一般式[1]で表される化合物に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で、30分間〜48時間実施すればよい。
この反応は、たとえば、実験化学講座、第4版、第20巻、第284〜292頁、1992年、丸善に記載の方法により行うことができる。
ジ(tert−ブトキシカルボニル)アミンを用いることにより、一般式[3b]で表される化合物またはその塩を、高収率、高純度および簡便な操作で製造することができる。また、反応時間が短縮され、反応をより低温で実施することが可能となる。
また、一般式[3b]で表される化合物またはその塩は、嵩密度が高く、取り扱いが容易である。
さらに、一般式[3b]で表される化合物またはその塩を用いることにより、一般式[5]で表される化合物またはその塩を、高収率、高純度および簡便な操作で製造することができる。
式[C]で表される化合物の塩酸塩は、再結晶を必要とせず、収率75%、純度99%で得られた。一方、特許文献2に記載の製造方法は、再結晶を必要とし、収率40%であった。
本発明の製造方法は、特許文献2に記載されている製造方法よりも優れる。
式[C]で表される化合物の塩酸塩は、有用な化合物である。
式[J]で表される化合物の代わりに、式[D]で表される化合物を用いることにより、パラジウム触媒およびヨウ化銅(I)の使用量は、大きく低減した。その結果、式[E]で表される化合物の残留金属の量が、大幅に低減した。
また、式[D]で表される化合物は、式[J]で表される化合物よりも安価であり、入手が容易である。
本発明の製造方法は、特許文献2に記載されている製造方法よりも優れる。
式[D]で表される化合物を用いる製造方法は、有用である。
式[E]で表される化合物および式[G]で表される化合物は、有用な化合物である。
(1a)X4がヒドロキシル基である場合
一般式[9]で表される化合物として、たとえば、N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチル−L−アラニンが知られている。
一般式[10]で表される化合物またはその塩は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、塩基の存在下、一般式[5]で表される化合物またはその塩に一般式[9]で表される化合物またはその塩を反応させることにより製造することができる。
この反応は、たとえば、ケミカル・レビューズ(Chemical Reviews)、第97巻、2243頁、1997年、ケミカル・シンセシス・オブ・ナチュラル・プロダクツ・ペプチド:カップリング・メソッド・フォー・ザ・インコーポレーション・オブ・ノンコーデッド・アミノ・アシッド・インツ・ペプチド(Chemical Synthesis of Natural Product Peptides : Coupling Methods for the Incorporation of Noncoded Amino Acids into Peptides)またはテトラヘドロン(Tetrahedron)2004年、第60巻、2447頁、リーセント・デベロプメント・オブ・ペプチド・カップリング・リージェント・イン・オーガニック・シンセシス(Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis)に記載の方法により行うことができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN−メチルピロリドンがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[5]で表される化合物またはその塩に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび4−メチルモルホリンがより好ましく、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび4−メチルモルホリンがさらに好ましい。
塩基の使用量は、一般式[5]で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
好ましい縮合剤としては、カルボジイミド類が挙げられ、EDCがより好ましい。
縮合剤の使用量は、一般式[5]で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
添加剤としては、たとえば、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)およびエチル (ヒドロキシイミノ)シアノアセタートが挙げられ、HOBTおよびエチル (ヒドロキシイミノ)シアノアセタートが好ましい。
添加剤の使用量は、一般式[5]で表される化合物またはその塩に対して、0.01〜10倍モル、好ましくは、0.1〜1倍モルであればよい。
一般式[9]で表される化合物またはその塩の使用量は、特に限定されないが、一般式[5]で表される化合物またはその塩に対して、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
一般式[10]で表される化合物またはその塩は、塩基の存在下、一般式[5]で表される化合物またはその塩に一般式[9]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[5]で表される化合物またはその塩に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式[5]で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
一般式[9]で表される化合物またはその塩の使用量は、特に限定されないが、一般式[5]で表される化合物またはその塩に対して、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
一般式[11]で表される化合物またはその塩は、一般式[10]で表される化合物またはその塩を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)第5版、第895〜1193頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載の方法により行うことができる。
一般式[13]で表される化合物またはその塩は、塩基の存在下、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、一般式[11]で表されるまたはその塩を一般式[12]で表される化合物またはその塩と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法C<第1工程>に準じて行えばよい。
上記した製造方法で使用される化合物において、たとえば、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基などを有している化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
上記した製造方法で得られる化合物は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことにより、または、それらの反応を適宜組み合わせることにより、他の化合物に誘導することができる。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル60(球状)(関東化学株式会社)を使用した。
溶離液における混合比は、容量比である。
1H-NMRスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、JNM-AL400(日本電子株式会社)を用いて測定した。
MSスペクトルは、LCMS-2020(株式会社島津製作所)を用いて測定した。
Boc:tert−ブトキシカルボニル
Ms:メチルスルホニル
Pr:プロピル
MS m/z(M+H):298.3
1H-NMR(CDCl3)δ:8.00(1H,s),7.75(2H,d,J=8.8Hz),7.57(2H,d,J=8.8Hz),7.17(1H,brs), 5.69(2H,t,J=5.2Hz),3.84(2H,t,J=5.8Hz),3.50-3.42(2H,m),2.62(2H,t,J=7.0Hz),1.93-1.84(2H,m),1.75-1.64(2H,m),1.02(3H,t,J=7.6Hz).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.28(1H,brs),8.25(1H,s),7.87(2H,d,J=8.8Hz),7.76(2H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,brs),3.38(2H,dd,J=6.0,14.3Hz),1.65-1.53(2H,m),0.90(3H,t,J=7.4Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:7.98(1H,s),7.76(2H,d,J=9.2Hz),7.57(2H,d,J=9.2Hz),7.54(1H,brs), 5.86(2H,t,J=5.2Hz),4.44(2H,t,J=5.6Hz),3.51-3.42(2H,m),3.06(3H,s),2.68(2H,t,J=6.6Hz),2.08-2.00(2H,m),1.74-1.65(2H,m),1.01(3H,t,J=7.4Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:8.01(1H,s),7.75(2H,d,J=9.0Hz),7.57(2H,d,J=9.0Hz),7.25(1H,brs), 5.58(2H,t,J=5.4Hz),3.72(2H,t,J=6.2Hz),3.52-3.42(2H,m),2.70(2H,t,J=6.8Hz),2.12-2.03(2H,m),1.76-1.65(2H,m),1.02(3H,t,J=7.4Hz).
残留金属の量を測定した結果、パラジウムは50ppm以下であり、銅は50ppm以下であった。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.80(1H,s),8.01(1H,s),7.96(2H,d,J=8.8Hz),7.68(2H,d,J=8.8Hz),6.94(1H,t,J=6.5Hz),3.77(2H,t,J=6.5Hz),3.43-3.35(2H,m),2.62(2H,t,J=7.1Hz),2.07-1.98(2H,m),1.67-1.54(2H,m),0.92(3H,t,J=7.5Hz).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.78(1H,s),7.97(1H,s),7.96(2H,d,J=8.6Hz),7.68(2H,d,J=8.6Hz),7.09-6.99(1H,m),3.42-3.27(2H,m),2.67(2H,d,J=6.6Hz),2.54-2.47(2H,m),1.72-1.54(4H,m),0.92(3H,t,J=7.4Hz).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.80(1H,s),8.00(1H,s),7.96(2H,d,J=8.6Hz),7.68(2H,d,J=8.6Hz),6.94(1H,t,J=6.0Hz),3.65(2H,t,J=7.1Hz),3.45-3.36(2H,m),2.49-2.44(2H,m),1.83-1.73(2H,m),1.67-1.56(2H,m),1.45(18H,s),0.92(3H,t,J=7.3Hz).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.64(1H,brs),8.10(1H,s),8.03(3H,brs),7.89(2H,d,J=8.8Hz),7.79(2H,d,J=8.8Hz),3.42(2H,dd,J=6.6,14.4Hz),2.97-2.85(2H,m),2.62(2H,d,J=7.0Hz),1.92-1.77(2H,m),1.67-1.54(2H,m),0.92(3H,t,J=7.5Hz).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.79(1H,s),7.96(2H,d,J=8.8Hz),7.89-7.84(2H,m),7.84-7.79(2H,m),7.77(1H,s),7.68(2H,d,J=8.8Hz),6.95(3H,t,J=6.0Hz),3.75(3H,t,J=6.6Hz),3.45-3.25(2H,m),2.55-2.46(2H,m),1.96-1.85(2H,m),1.68-1.56(2H,m),0.93(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z(M-H):333
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.78(1H,s),8.00-7.93(3H,m),7.71-7.65(2H,m),7.11-6.99(1H,m),3.55-3.15(2H,m),3.09(1H,dd,J=6.6,12.2Hz),2.66(2H,t,J=6.6Hz),2.53-2.43(2H,m),1.70-1.54(4H,m),0.92(3H,t,J=7.4Hz).
得られた有機層に水80mLを加えた後、40℃で37%塩酸74.1gを加え、同温度で4時間30分間攪拌した。反応混合物に水280mLを加え、30℃まで冷却した後、25%水酸化ナトリウム水溶液116mLを加えた。20〜30℃で1時間攪拌した後、10℃まで冷却し、同温度で5時間攪拌した。固形物を濾取し、淡黄色固体の(S)−N−(5−(2−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−(プロピルアミノ)ピリミジン−5−イル)−4−ペンチン−1−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド・二水和物41.1gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.78(1H,s),8.00-7.94(3H,m),7.92(1H,t,J=6.0Hz),7.68(2H,d,J=8.8Hz),7.20(1H,t,J=5.6Hz),3.45-3.37(2H,m),3.29-3.23(2H,m),2.98-2.88(1H,m),2.45(2H,t,J=7.0Hz),2.20(3H,s),1.89(1H,brs),1.74-1.55(4H,m),1.11(3H,d,J=6.8Hz),0.92(3H,t,J=7.5Hz).
Claims (13)
- 一般式[1]
を含む、一般式[5]
- (1)
一般式[6]
(2)
一般式[7]で表される化合物の塩酸塩に、一般式[8]
(3)
一般式[1]で表される化合物またはその塩に、一般式[2]
を含む、一般式[5]
- R1が、C2-4アルキル基である、請求項1または2に記載の製造方法。
- R2が、C1-6アルコキシカルボニル基であり;R3が、C1-6アルコキシカルボニル基である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の製造方法。
- X2が、ヨウ素原子であり;X3が、塩素原子である、請求項2〜4のいずれか一項に記載の製造方法。
- (1)
一般式[1]
(2)
一般式[5]で表される化合物またはその塩に、一般式[9]
(3)
一般式[10]で表される化合物またはその塩を脱保護反応に付し、一般式[11]
(4)
一般式[11]で表される化合物またはその塩に、一般式[12]
を含む、一般式[13]
- R1が、C2-4アルキル基である、請求項6に記載の製造方法。
- R2が、C1-6アルコキシカルボニル基であり;R3が、C1-6アルコキシカルボニル基である、請求項6または7に記載の製造方法。
- R6が、C1-4アルキル基であり;R7が、C1-4アルキル基である、請求項6〜8のいずれか一項に記載の製造方法。
- R1が、C2-4アルキル基であり;R8が、塩素原子である、請求項10に記載の化合物またはその塩。
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