BRPI0908637B1 - composto e composição farmacêutica do mesmo - Google Patents

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Wei-Sheng Huang
Shuangying Liu
William C. Shakespeare
R. Mathew Thomas
Jiwei Qi
Feng Li
Xiaotian Zhu
Anna Kohlmann
David C. Dalgarno
Jan Antoinette C. Romero
Dong Zou
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Abstract

COMPOSTO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DO MESMO. A invenção caracteriza os compostos da fórmula geral (I) em que os grupos variáveis são conforme definido aqui, e a preparação e a utilização dos mesmos. (I)

Description

As proteínas quinases representam uma grande família de proteínas que desempenham um papel central na regulação de uma ampla variedade de processos celulares e mantêm o controle sobre as funções celulares. Uma lista parcial, não limitada, das referidas quinases incluem: ALK, abl, Akt, bcr-abl, Blk, Brk, c-kit, c-met, c- src, CDKI, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDKIO, bRaf, cRafl, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Pak, fes, FGFRI, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, flt-3, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF- IR, INS-R, Jakl, Jak2, Jak3, KDR, Lek, Lyn, FAK, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, Pim-1, P13k,TRK e Zap70. A atividade anormal da proteína quinase foi relacionada a vários distúrbios, variando a partir de doenças que não são ameaçadoras, tal como, a psoríase até doenças extremamente sérias, tal como, o câncer.
Em vista deste grande número de proteínas quinases e da multidão de doenças relacionadas à proteína quinase, há uma necessidade sempre existente de prover novas classes de compostos com seletividade aumentada que são utilizados como inibidores de proteína quinase e por isso mais utilizados no tratamento de doenças relacionadas à proteína tirosina quinase.
A presente invenção se refere à uma nova família de compostos do fósforo e ao uso dos mesmos no tratamento de câncer e outras doenças.
Os compostos da invenção podem possuir uma ampla taxa de utilização biológica e de atividades farmacológicas permitindo o seu uso em composições farmacêuticas e métodos de tratamento para o câncer (incluindo o linfoma, tumores sólidos, e leucemia, entre outros tipos de câncer), incluindo também além de outros, casos avançados e casos que são resistentes ou refratários a um ou mais tipos de tratamento.
Os compostos incluem os da Fórmula I, e tautômeros e sais farmacologicamente aceitáveis e solvato do mesmo:
Figure img0001
onde X1é NRbl ou CRb; X2é NRC| ou CRc; X3é NRdl ou CRd; 5 X4é NRel ou CRe;
O Anel A é uma arila, um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do N, O e S(O)n; em cada ocorrência Ra, Rb, Rc, Rd e Resão independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo do halo, -CN, -NO2, -R1, -OR2, -0-NR1R2, -NR1R2, -NR1NR1R2, -NR‘-OR2, -C(O)YR2, 0 -OC(O)YR2, -NR1C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR1Q=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR')YR2, -YC(=N-0R’)YR2, -YC(HN-NR1 R2)YR2, -YP(=O)(YR3)(YR3), -Si(R3a)3, -NR1SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR1R2 e -NR1SO2NR1R2, e Rb1, Rc1, Rd1 e Rel são ausentes; onde cada Y é independentemente um elo, -0-, -S- ou -NR1-; ou alternativamente dois substituintes adjacentes a partir de Rb, Rb1, Rc, Rc1, Rd, Rd1, Re e Re1; ou duas porções adjacentes Ra podem formar com os átomos aos quais elas estão anexadas, um anel de 5, 6 ou 7 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado, que contém de 0 a 4 heteroátomos selecionados a partir do N, O e S(O)n e que é substituído por uma à quatro porções Rf onde; cada porção Rf é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo do halo, =0, =S, -CN, -NO2, -R1, -OR2, -O-NR'R2, -NR’R2, -NR1 -NR1R2, -NR‘- OR2, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, O -NR1C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR'C(=S)YR2, - OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR')YR2, -YC(=N-ORAYR2, -YC(=N-NR]R2)YR2, - YP(=O)(YR3)(YR3), -Si(R3a)3, -NR1SO2R2, -S(O)IR2, -SO2NR1R2 e -NR1SO2NR1R2; ou alternativamente duas porções adjacentes Rf podem formar com os átomos aos quais elas são anexadas, um anel de 5, 6 ou 7 membros, saturado, saturado parcialmente ou insaturado, opcíonalmente substituído; e que contém de 0 a 4 heteroátomos selecionados a partir do N, O e S(0)r; ao menos um de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rbl, Rcl, Rdl e Rel, quando presente, é ou contém -P(=O)(R3)2, ou um sistema de anel contendo a porção -P(=O)(R3)- como um membro do anel. r é O, 1 ou 2; s é 1,2, 3, 4 ou 5 n é O ou 1 ; cada ocorrência de Y é independentemente um elo, -0-, -S- ou -NR1-; cada ocorrência de R1 e R2 é independentemente selecionada a partir de H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, heteroalquila, heterocíclica e heteroarila; cada ocorrência de R3 é independentemente selecionada a partir de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, heteroalquila, heterocíclica e heteroarila ou duas porções adjacentes R3 se combinam para formar um sistema de anel incluindo um átomo de fósforo; cada ocorrência de R3a é independentemente selecionada a partir de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, heteroalquila, heterocíclica, e heteroarila; alternativamente, cada porção de NR1R2 pode ser um anel de 5,6 ou 7 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado, que pode ser opcionalmente substituído e que contém de 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados a partir do N, O e S(O)i; e cada uma das porções precedentes de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, heteroarila e heterocíclica é opcionalmente substituída.
As definições precedentes são mais elaboradas e exemplificadas abaixo e aplicadas em todas as ocorrências subseqüentes exceto nas de alcance especificando o contrário.
2. Classes de destaque dos Compostos e utilização dos mesmos, em Geral
Uma classe de compostos que é de interesse especial para a utilização na invenção são os compostos da Fórmula I, conforme descrito acima na Parte 1, em que X2é CR°, X3é CRd e X4é CRe. Esta classe é ilustrada através de compostos da Fórmula IA:
Figure img0002
onde X1 é N ou CRb; e o Anel A, Ra,Rb, Rc, Rd, Re, n, e s são conforme definidos na 5 Fórmula I.
Uma classe de interesse inclui os compostos em que o Anel A é uma fenila.
Outra classe de interesse inclui os compostos em que o Anel A é uma heteroarila de 5 ou 6 membros.
Outra classe de compostos que é de interesse especial para a utilização na 10 invenção são os compostos da Fórmula la, conforme descrito acima, em que X1 éCRb.
Esta classe é ilustrada através de compostos da Fórmula IB:
Figure img0003
Uma subclasse de interesse inclui o composto da Fórmula IB em que n é 0.
Outra subclasse de interesse inclui os compostos da Fórmula IB em que n é 15 1.
Outra subclasse de interesse inclui os compostos da Fórmula IB em que o Anel A é fenila.
De interesse especial é outra classe de compostos da Fórmula IA conforme descrito acima na Parte 1 em que X1 é N. Esta classe é ilustrada através dos compostos da Fórmula IC:
Figure img0004
Uma subclasse de interesse inclui os compostos da Fórmula IC em que n é 0.
Outra subclasse de interesse inclui os compostos da Fórmula IC em que n é 1.
Outra subclasse de interesse inclui os compostos da Fórmula IC em que o Anel A é fenila.
Nas Fórmulas IB e IC, s, Ra, Rb, Rc, Rd e Re são conforme definido acima na Fórmula I. Em uma configuração particular das classes e subclasses 10 anteriores, um de Ra é ou contém um grupo -P(=O)(R3)2. Exemplos de Ra contendo um grupo -P(=O)(R3)2 incluem, sem limitação, -(CH2)m-P(=O)(R3)2, -(CH2)m-NR1-P(=O)(R3)21 -(CH2)m-O-P(=O)(R3)2, -(CH2)m-NR1-(CH2)m- P(=O)(R3)2>-(CH2)m-NR1C(O)O-(CH2)m-P(=O)(R3)2, -(CH2)m-C(O)-(CH2)m-P(=O)(R3)2, -(CH2)m- C(O)NR'-(CH2)m-P(=O)(R3)2 em que m é 0,1,2, 3 ou 4.
Os exemplos ilustrativos desta classe são os seguintes compostos da Fórmula IA:
Figure img0005
Figure img0006
Em certas configurações, Ra contém um substituinte -P(=O)(R3)2 como parte de uma estrutura cíclica. Por exemplo, dois grupos R3 podem combinar para formar um sistema de anel incluindo um átomo de fósforo, onde o sistema de anel é um anel de 5, 6 ou 7 membros saturado, opcionalmente substituído; e que pode 5 opcionalmente conter um heteroátomo selecionado a partir do N, O e S(O)n. Em certas configurações, Ra é ou contém um grupo descrito por uma das seguintes fórmulas:
Figure img0007
Os exemplos ilustrativos desta classe são os compostos da Fórmula la que incluem:
Figure img0008
Em outros casos, Ra is um sistema de anel contendo a porção -P(=O)(R3)- como um membro do anel, tal como um anel de 5, 6 ou 7 membros saturado, opcionalmente substituído; que contém um átomo de fósforo e pode opcionalmente conter 1 heteroátomo selecionado a partir do N, O e S(O)r. Em 5 certas configurações, Ra é ou contém um grupo descrito por uma das seguintes fórmulas:
Figure img0009
Os exemplos ilustrativos desta classe são os compostos da Fórmula IA que incluem:
Figure img0010
Em uma subclasse de interesse, um de Ra é -(CH2)m-P(=O)(R3)2. Esta classe é ilustrada através dos compostos da Fórmula II.
Figure img0011
em que as variáveis R3, Ra, n, Anel A, X1, X2, X3 e X4 são conforme definido acima na Fórmula I e m é 0,1, 2, 3 ou 4.
Uma classe de compostos que é de interesse especial para a utilização na invenção são os compostos da Fórmula II, conforme descrito acima, em que X2 é CR°, X3 é CRd e X4 é CRe. Esta classe é ilustrada através de compostos da Fórmula HA:
Figure img0012
em que as variáveis R3, Ra, Anel A, n, X1, Rc, Rd, e Re são conforme definido 10 acima na Fórmula I e m é 0,1, 2, 3 ou 4.
Em uma subclasse de interesse estão os compostos da Fórmula II ou IIA em que m é 0. Em outra subclasse m é 1.
Em outra subclasse de interesse estão os compostos da Fórmula II ou da Fórmula HA em que X é N.
Em outra subclasse de interesse estão os compostos da Fórmula II ou da Fórmula HA em que X é CRb.
Em outra subclasse de interesse estão os compostos das classes e subclasses acima em que n é 0. Em outra subclasse n é 1.
Uma classe de compostos de interesse especial estão os compostos da Fórmula IIA em que o Anel A é uma fenila.
Os exemplos não limitativos e exemplificativos desta configuração incluem os seguintes compostos da Fórmula IIA:
Figure img0013
Em uma configuração, dois substituintes adjacentes selecionados a partir de Rcl, Rdl, Rc e Rd 1 formam com os átomos aos quais estão anexadas um anel B de 5, 6 ou 7 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado, que é substituído por 1 a 4 Rf; e que contém de 0 a 4 heteroátomos selecionados a partir do N, O e S(O)i-. Esta classe é ilustrada pelos compostos da Fórmula III:
Figure img0014
em que as variáveis Ra, Rf, Anel A, n, s, X1, X2, X3 e X4são conforme descrito na Fórmula I, e t é 1, 2, 3 ou 4.
Uma classe de compostos que é de interesse especial para a utilização na invenção são os compostos da Fórmula III, conforme descrito acima, em que X2 5 é CRc, X3 é CRdi e X4 é porções de CRe e Rc e Ra formam com os átomos aos quais elas estão anexadas, um Anel B de 5, 6 ou 7 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado. Esta classe é ilustrada por compostos da Fórmula IIIA:
Figure img0015
em que as variáveis Ra, X1, Anel A, n, s, t, X1, Re e Rf são conforme descrito na 10 Fórmula III.
Em uma configuração particular, um Ra é ou contém -P(=O)(R3)2 ou um sistema de anel contendo a porção -P(=O)(R3)- como um membro do anel (isto é (CH2)mP(=O)(alquila)2, em que m é 0, 1, 2, 3 ou 4 e outros exemplos de substituintes contendo o fósforo, incluindo as cíclicas conforme listado acima).
Em outra configuração particular, Rf é ou contém -P(=O)(R3)2 ou um sistema de anel contendo a porção -P(=O)(R3)- como um membro do anel (isto é (CH2)mP(=O)(alquil)2, em que m is 0, 1, 2, 3 ou 4 e outros exemplos de substituintes contendo o fósforo, incluindo as cíclicas conforme listado acima).
Uma classe de compostos de interesse especial são os compostos da Fórmula III ou 111A em que o Anel A é uma fenila.
Os exemplos ilustrativos desta classe são os seguintes compostos da Fórmula III A:
Figure img0016
Outros exemplos ilustrativos desta classe são os seguintes compostos da Fórmula III:
Figure img0017
Em outra configuração, dois substituintes adjacentes selecionados a partir de Rdl, Rel, Rd e Re formam com os átomos aos quais elas estão anexadas, um anel C de 5, 6 ou 7 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado, que é substituído por 1 a 4 de Rf; e que contém de 0 a 4 heteroátomos selecionados a partir do N, O e S(O)r. Esta classe é ilustrada por compostos da Fórmula IV:
Figure img0018
em que o Anel A, Ra, Rf, s, n, X!,X2, X3 e X4 são conforme definido acima na Fórmula I; e t é 1, 2, 3 ou 4. Os exemplos ilustrativos desta classe são os seguintes compostos da Fórmula IV:
Figure img0019
Uma classe de compostos que é de interesse especial para a utilização na invenção são os compostos da Fórmula IV, conforme descrito acima, em que X1 é CRb, X2 é CRc, X3 é CRd e X4 é CRe e porções de Rd e Re formam com os átomos aos quais elas estão anexadas um anel C de 5, 6 ou 7 membros, 5 saturado, parcialmente saturado ou insaturado. Esta classe é ilustrada por compostos da Fórmula IVA:
Figure img0020
em que o Ariel A, o Anel C, R", s, n, Rb, Rc, Rf e t são conforme definido acima na Fórmula IV.
Em um aspecto particular desta configuração, um Ra é ou contém -P(=O)(R3)2 ou um sistema de anel contendo a porção -P(=O)(R3)- como um membro do anel.
Em outro aspecto desta configuração, um de Rf é ou contém -P(=O)(R3)2 ou um sistema de anel contendo a porção -P(=O)(R3)- como um membro do anel.
Em outro aspecto desta configuração, Rc é ou contém -P(=O)(R3)2 ou um sistema de anel contendo a porção -P(=O)(R3)- como um membro do anel.
Uma classe de compostos de interesse especial são os compostos da Fórmula IV ou IVA em que o Anel A é uma fenila.
Os exemplos ilustrativos desta classe são os seguintes compostos da Fórmula IVA:
Figure img0021
Em outra configuração, dois substituintes adjacentes selecionados a partir de Rb, 15 Rc, Rb1 e Rc1 formam com os átomos aos quais elas estão anexadas, um anel D de 5, 6 ou 7 membros saturado, saturado parcialmente ou insaturado, que é substituído por um grupo de 1 a 4 de Rf; e que contém de 0 a 4 heteroátomos selecionados a partir do N, O e S(O)r. Esta classe é ilustrada por compostos da Fórmula V:
Figure img0022
em que Ra, s, n, X1, X2, X3, X4 e Rf são conforme definido acima na Fórmula I; e t é 1, 2, 3 ou 4. Os exemplos ilustrativos desta classe são como os seguintes compostos da Fórmula V:
Figure img0023
Uma classe de compostos que é de interesse especial para a utilização na 5 invenção são os compostos da Fórmula V, como descrito acima, em que X1 é CRb, X2 é CRc, X3 é CRd e X4 é CR® e Rb e Rc formam com os átomos aos quais elas estão anexadas um anel D de 5, 6 ou 7 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado. Esta classe é ilustrada por compostos da Fórmula VA:
Figure img0024
em que Ra, s, n, t, Anel A, Anel D, Rd, R® e Rf são conforme definido acima na 10 Fórmula V.
Em um aspecto particular desta configuração, um Ra é ou contém -P(=O)(R3)2 ou um sistema de anel contendo a porção -P(=O)(R3)- como um membro do anel.
Em outro aspecto desta configuração, um de Rf é ou contém -P(=O)(R3)2 ou um sistema de anel contendo a porção -P(K))(R3)- como um membro do anel.
Uma classe de compostos de interesse especial são os compostos da Fórmula V ou VA em que o Anel A é uma fenila. Os exemplos ilustrativos desta classe são os seguintes compostos da Fórmula VA:
Figure img0025
A invenção também caracteriza compostos da Fórmula VI:
Figure img0026
onde X1 é NRb1 ou CRb; X3 é NRd1 ou CRd; X4 é NRe1 ou CRe; O Anel A é uma arila, um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do N, O e S(O)n; O Anel E representa uma arila, uma carbociclila ou um anel heteroarila ou heterocíclica de 5, 6 ou 7 membros compreendendo átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do O, N e S(O)r; O Anel E é opcionalmente fundido a um anel de 5, 6 ou 7 membros saturado, saturado parcialmente ou insaturado e o Anel E é substituído no carbono ou no heteroátomo (s) por grupos de 1 a 7 de R9. L é um elo, O(CH2)y, NR4(CH2)y, S(O)r(CH2)y, (CH2)y, (CH2)ySO2NR4, (CH2)yNR4SO2, (CH2)yCH=CH, (CH2)yC=C, (CH2)Y">, (CH2)yC(O)NR4, (CH2)yNR4C(O); y é 0, 1,2, 3 ou 4; p é 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7; r é 0, 1 ou 2, R4 é H ou alquila; e o conector L pode ser incluído em ambas as direções. em cada ocorrência de Ra, Rb, Rd e Re é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo do halo, -CN, -NO2, -R1, -OR2, -0-NR1R2, -NR1R2, -NR1- NR1R2, -NR1-OR2, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR1C(O)YR2, -SC(O)YR2, - NR1C(AS)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR')YR2, -YC(=N-0R])YR2, - YC(=N-NR'R2)YR2, -YP(=O)(YR3)(YR3), -Si(R3a)3,-NR1SO2R2, -S(O)rR2, - SO2NR1R2 e -NR1SO2NR1R2, e Rb1, Rd1 e Re1 são ausentes; onde cada Y é independentemente um elo, -0-, -S- ou -NR1-; ou alternativamente dois substituintes adjacentes selecionados a partir de Rb, Rb1, Rd, Rd1, Re e Re1; ou duas porções adjacentes de Ra, podem formar com os átomos aos quais elas estão anexadas um anel de 5, 6 ou 7 membros, saturado, saturado parcialmente ou insaturado, que contém de 0 a 4 heteroátomos selecionados a partir do N, O e S(0)r e que é substituído por porções de um a quatro de Rf onde; cada porção de Rf é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo do halo, =0, =S, -CN, -NO2, -R1, -OR2, -0-NR1R2, -NR1R2, -NR'- NR'R2, -NR'-OR2, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR1C(O)YR2, -SC(O)YR2, - NR!C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR')YR2, -YC(=N- 0R‘)YR2, - YC(=N-NR'R2)YR2, -YP(O)(YR3XYR3), -Si(R3a)3, -NR1SO2R2, -S(O)nR2, - SO2NR1R2 e -NR1SO2NR1R2; ou alternativamente duas porções adjacentes de Rf podem formar com os átomos aos quais elas estão anexadas um anel de 5, 6 ou 7 membros saturado, saturado parcialmente ou insaturado, opcionalmente substituído; e que contém de 0 a 4 heteroátomos selecionados a partir do N, O e S(0)r; cada porção de R9 é índependentemente selecionada a partir do grupo consistindo do halo, =0, =S, -CN, -NO2, -R1, -OR2, -0-NR1R2, -NR1R2, - NRANR1R2, -NR1-OR2, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR1C(O)YR2, -SC(O)YR2, - NR1Q=S)YR2, -0C(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR])YR2, -YC(=N- 0R')YR2, - YC(=N-NR,R2)YR2, -YP(=O)(YR3)(YR3), -Si(R3a)3, -NR1SO2R2, -S(O)nR2, - SO2NR1R2 e -NR1SO2NR1R2; onde cada Y é independentemente um elo, -0-, -S- ou -NR1-; e ao menos um de Ra, Rb, Rd, Re ou R9, quando presente, é ou contém -P(=O)(R3)2OU um sistema de anel contendo a porção -P(=O)(R3)- como um membro de anel; r é O, 1 ou 2; s é 1,2, 3, 4 ou 5 n é O ou 1 ; p é 1 , 2, 3 ou 4; cada ocorrência de Y é independentemente um elo, -O-, -S- ou -NR1-; cada ocorrência de R1 e R2 é independentemente selecionada a partir de H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, heteroalquila, heterocíclica e heteroarila; cada ocorrência de R3 é independentemente selecionada a partir de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, heteroalquila, heterocíclica e heteroarila, ou duas porções adjacentes de R3 combinam para formar um sistema de anel incluindo um átomo de fósforo; cada ocorrência de R3a é independentemente selecionada a partir de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, heteroalquila, heterocíclica, e heteroarila; alternativamente, cada porção de NR1R2 pode ser um anel de 5, 6 ou 7 membros saturado, saturado parcialmente ou insaturado, que pode ser opcionalmente substituído e que contém de 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados a partir do N, O e S(O)r; e cada uma das porções precedentes alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, heteroarila e heterocíclica é opcionalmente substituída.
Em uma configuração estão os compostos da Fórmula VI em que um de Ra é ou contém - P(=O)(R3)2.
Em outra configuração estão os compostos da Fórmula VI em que um de R9 é ou contém -P(=O)(R3)2.
Em uma configuração estão os compostos da Fórmula VI em que L é um elo. Os exemplos não limitados desta classe incluem os seguintes compostos:
Figure img0027
Em outra configuração estão os compostos da Fórmula VI em que L é NR4(CH2)y. Em um aspecto particular, L é NR4. Em outro aspecto particular, L é NR4(CH2)!.3. Os exemplos não limitados do conector L são NHCH2CH2, NHCH2, NH e NOHS. OS exemplos não limitados desta classe incluem os seguintes compostos:
Figure img0028
Em outra configuração estão os compostos da Fórmula VI em que L é O(CH2)y. Os exemplos não limitados desta classe incluem os seguintes compostos:
Figure img0029
Em outra configuração estão os compostos da Fórmula VI em que L é (CH2)yC(O)NR4 ou (CH2)yNR4C(O). Os exemplos não limitados desta classe incluem os seguintes compostos:
Figure img0030
Em outra configuração estão os compostos da Fórmula VI em que L é S(CH2)y. Os exemplos não limitados desta classe incluem os seguintes compostos:
Figure img0031
Em ainda outra configuração estão os compostos da Fórmula VI em que o Anel E é uma arila, substituído com 1 a 5 grupos Rg. Os exemplos não limitados desta classe são os compostos dos seguintes tipos:
Figure img0032
Em outra configuração estão os compostos da Fórmula VI em que o Anel E é um anel heterociclila de 5, 6 ou 7 membros compreendendo átomos de carbono e de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir do O, N e S(O)r, e o Anel E é substituído no carbono ou no heteroátomo (s) por grupos de 1 a 7 de R9 . É entendido que o número total de substituintes de R8 não exceda as valências disponíveis normalmente. Os exemplos não limitados desta classe são os compostos da Fórmula VI em que o Anel E é um dos seguintes tipos:
Figure img0033
Os exemplos não limitados ilustrativos são os compostos da seguinte fórmula:
Figure img0034
Em outra configuração são os compostos da Fórmula VI em que o Anel E é um anel carbociclila e o Anel E é substituído por grupos de 1 a 7 de R8 . Os exemplos não limitados desta classe são os compostos dos seguintes tipos:
Figure img0035
Em outro aspecto da configuração anterior, o Anel E é um anel heteroarila de 5, 5 6 ou 7 membros compreendendo átomos de carbono e de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir do O, N e S(O)r. Por exemplo, o Anel E pode ser um anel heteroarila de 5 membros compreendendo átomos de carbono e de 1 a 3 átomos de nitrogênio. Os exemplos não limitados desta classe são os compostos em que o Anel E é um dos seguintes tipos:
Figure img0036
Em certas configuracoes, o Angel E possul a seguinte formula:
Figure img0037
De interesse adicional é uma classe de compostos como descrito acima em que Rg é selecionado a partir de um grupo consistindo de-R1 e -C(O)YR2. Em outra subclasse de interesse estão os compostos da configuração acima em que R8 é uma arila, heteroarila, alquila substituída ou heterociclila. Os exemplos não limitados de alquila substituída são -(CH2)zC(=O)NR‘ R2, -(CH2)ZNHC(=O)R2, -(CH2)ZNR'R2, -(CH2)2C(=O)OR’, -(CH2)zheterociclila, -(CH2)zarila, -(CH2)zheteroarila em que z é 1, 2, 3 ou 4 e a alquila incluindo uma linha reta (isto é, desramificada ou acíclica), grupos de alquila ramificados e cíclicos e grupos de alquila, arila, heteroarila, heterociclila são opcionalmente substituídos. Os exemplos ilustrativos do referido grupo do Anel E incluindo o substituinte de R9 inclui, sem limitação:
Figure img0038
Os exemplos ilustrativos limitados desta c,assθ são os compostos da seguinte fórmula:
Figure img0039
Em outra configuração, o Anel E é um anel heteroarila de 5 membros compreendendo átomos de carbono e de 1 a 3 átomos de nitrogênio e o anel heteroarila é conectado à porção do núcleo através de um átomo de nitrogênio. Em um aspecto preferido desta configuração L é um elo ou (CH2)y.
De interesse adicional é uma classe de compostos como descrito acima em que Re é selecionado a partir de um grupo consistindo de -R1, -OR2, -P(=O)(R3)2, - NR1R2, -C(O)YR2, -NR1C(O)YR2,-NR1SO2RA, -S(O)rR\ -SO2NR > l1Rr» 2- e - NR1SO2NR l1Rr.22. Em outra subclasse de interesse estão os compostos da configuração acima em que R9 é uma arila, heteroarila, alquila substituída ou heterociclila. Os exemplos não limitados de R9 são -(CHa)jiC(A)NR1R2, - (CH2)yNHC(=O)R2, -(CH2)yNR1R2, -(CH2)yheterociclila, -(CH2)yarila, (CH2)yheteroarila, NH-arila, NH-heteroarila e NH-heterociclila; em que y é O, 1,2, 3 ou 4 e a alquila incluindo uma linha reta (isto é, desramificada ou acíclica), grupos de alquila ramificados e cíclicos e grupos de alquila, arila, heteroarila, 15 heterociclila são opcionalmente substituídos.
Os exemplos ilustrativos não limitados dos referidos compostos incluem os compostos da Fórmula VI em que o Anel E é uma triazolidina da seguinte fórmula:
Figure img0040
Em outra configuração, o Anel E é uma pirazolidina da seguinte fórmula:
Figure img0041
Em outro aspecto da configuração anterior, o Anel E é uma tetrazolidína da seguinte fórmula:
Figure img0042
Em outra configuração, o Anel E é um anel heteroarila de 5 membros compreendendo átomos de carbono e de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do N e O. Os exemplos não limitados da fórmula VI em que o Anel E é um 5 dos seguintes tipos:
Figure img0043
em que p é definido anteriormente e o número total de substituintes de R8 não excede as valências disponíveis normais.
Em certas configurações particulares, o Anel E possui a seguinte fórmula:
Figure img0044
em que o Anel E é substituído por um ou dois substituintes de Rg.
De interesse adicional é uma classe de compostos como descrito acima em que Ra é selecionado a partir do grupo consistindo de -R1, -P(=O)(R3)2, -OR2, -NR1R2, -C(O)YR2, -NR'C(O)YR2, -NR1SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR1R2 e -NR1SO2NR1R2. Em outra subclasse de interesse estão os compostos da configuração acima em que R9 é NHC(O)R1, NHC(O)NR1R2, C(O)NHR1, C(O)NR1R2, NR1R2, uma arila, 5 heteroarila, alquila substituída ou heterociclila. Os exemplos não limitados de RE são -(CH2)yC(=O)NR'R2, -(CH2)yNHC(=O)R2, -(CH2)yNR'R% -(CH2)yOR2, - (CH2)yheterociclila, -(CH2)yarila, -(CH2)yheteroarila, NH-arila, NH-heteroarila e NH-heterociclila, -(CH2)mP(=O)(alquila)2; em que y e m são independentemente selecionados a partir de 0, 1, 2, 3 e 4 e alquila incluindo uma linha reta (isto é, 10 desramificada ou acíclica), grupos de alquila ramificados e cíclicos e grupos de alquila, arila, heterociclila são opcionalmente substituídos.
Os exemplos não limitados desta classe incluem os compostos da Fórmula VI em que o Anel E é:
Figure img0045
Especificamente, os exemplos ilustrativos não limitados desta classe incluem os compostos da Fórmula VI em que o Anel E é da seguinte fórmula:
Figure img0046
Figure img0047
Figure img0048
Em outra configuração específica, o Anel E é uma heteroarila de 5 membros compreendendo átomos de carbono e de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do N e S.
Figure img0049
em que p é definido anteriormente e o número total de substituintes de R9 não excede as valências disponíveis normais.
De interesse particular é uma classe de compostos como descrito acima em que R9 é selecionado a partir do grupo consistindo de -R1, -P(=O)(R3)2, -OR2, - 5 NR1R2, -C(O)YR2, -NR1C(O)YR2, - NR1SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR1R2 e - NR1SO2NR1R2. Em outra subclasse de interesse estão os compostos da configuração acima em que R8 é NHC(O)R1, C(O)NHR1, C(O)NR1R2, NHC(O)NHR1, NR1R2, uma arila, heteroarila, alquila substituída ou heterociclila. Os exemplos não limitados de R9 são -(CH2)yC(=O)NR'R2, -(CH2)yNHC(=O)R2, - 10 (CH2ANR1R2, -(CH2)yOR2, -SO2NR1R2, -(CH2)ySR2 , -(CH2)yheterociclila, - (CH2)yarila, -(CH2)yheteroarila, -NH-arila, -NH-heteroarila, NH-heterociclila e - (CH2)mP(=O)(alquil)2; em que y e m são independentemente selecionados a partir de 0,1, 2, 3 e 4 e alquila incluindo uma linha reta (isto é, desramificada ou acíclica), grupos de alquila ramificados e cíclicos e grupos de alquila, arila, 15 heteroarila, heterociclila são opcionalmente substituídos.
Os exemplos não limitados desta classe incluem os compostos da Fórmula VI em que o Anel E é:
Figure img0050
Especificamente, os exemplos ilustrativos nào limitados desta classe incluem os compostos da fórmula VI em que o Anel E substituído é um dos da seguinte fórmula:
Figure img0051
Outros exemplos não limitados de compostos da fórmula VI em que o Anel E é furano ou tiofurano:
Figure img0052
em que p é definido anteriormente e o número total de substituintes de R9 não excede as valências disponíveis normais.
Especificamente, os exemplos ilustrativos não limitados desta classe incluem os compostos da fórmula VI em que o Anel E é uma das seguintes fórmulas:
Figure img0053
Em outra configuração, o Anel E é um anel heteroarila de 6 membros. Por exemplo, o Anel E pode ser uma pirimidina dos seguintes tipos:
Figure img0054
em que p é anteriormente descrito e o número total de substituintes de RE não excede as valências disponíveis normais.
De interesse particular é uma classe de compostos como descrito acima em que R9 é selecionado a partir de um grupo consistindo de -R1, -P(=O)(R3)2, -OR2, - NR1R2, -C(O)YR2, -NR1C(O)YR2, -NR1SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR1R2 e - NR1SO2NR1R2. Em outra subclasse de interesse estão os compostos da configuração acima em que R9 é NHC(O)R1, NHC(O)NHR1, C(O)NHR1, C(O) NR1R2, NR1R2, uma arila, heteroarila, alquila substituída ou heterociclila. Os exemplos não limitados de Ra são -OCH2CH2NR1R2, -OCH2C(O)NR1R2, - NR1C(O)NR1R2, -(CH2)yC(=O)NR1R2>-(CH2)yNHC(-0)R% -(CH2)yNR > l'rR>2 , (CH2)yOR% -SO2NR1R2, -(CH2)ySR% -(CH2)yheterociclila, -(CH2)yarila, - (CH2)yheteroarila, NH-arila, NH-heteroarila, NH-heterociclila e (CH2)mP(=O)(alquila)2; θm qua y e m são independentemente selecionados a 5 partir de 0,1,2, 3 e 4 e alquila incluindo uma linha reta (isto é, desramificada ou acíclica), grupos de alquila ramificados ou cíclicos e grupos de alquila, arila, heteroarila, heterociclila são opcionalmente substituídos.
Os exemplos não limitados desta classe são os compostos da fórmula VI em que o Anel E é:
Figure img0055
Especificamente, os exemplos ilustrativos não limitados desta classe incluem os compostos da fórmula VI em que o Anel E substituído é um da seguinte fórmula:
Figure img0056
Em outra configuração, o Anel E é uma piridina substituída por 1 a 4 de Rε. De interesse particular é uma classe de compostos como descrito acima em que Rε é selecionado a partir de um grupo consistindo de -R1, -P(=O)(R3)2, -OR2, - NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1SO2R2. Em outra subclasse de interesse estão os 5 compostos da configuração acima em que R8 é NHC(O)R2, NR1R4, uma arila, heteroarila, alquila substituída ou heterociclila. Os exemplos não limitados de Rg são -(CH2)yC(=O)NR'R2, -(CH2)yC(=O)arila, -(CH2)yC(=O)heteroarila, - (CH2)yC(=O)heterociclila, -(CH2)yNHC(=O)R2, -(CH2)yNR'R\ -(CH2)yOR% - (CH2)ySRz, -(CH2)yheterociclila, -(CH2)yarila, -(CH2)yheteroarila, -NH-arila, NH- 10 heteroarila, NH-heterociclila e -(CH2)mP(=O)(alquila)2i em que y e m são independentemente selecionados a partir de 0, 1, 2, 3 e 4; e alquila incluindo uma linha reta (isto é, ramificada ou acílica), grupos de alquila ramificados ou cíclicos e grupos de alquila, arila, heteroarila, grupos heterociclila são opcionalmente substituídos.
Os exemplos não limitados desta classe são os compostos da Fórmula VI em que o Anel E é:
Figure img0057
Especificamente, os exemplos ilustrativos não limitados desta classe são os compostos da fórmula VI em que o Anel E substituído é um dos que está na seguinte fórmula:
Figure img0058
Figure img0059
Em outra configuração, o Anel E é uma pirazina substituída por grupos de 1 a 3 de Rε. Os exemplos não limitados desta classe de compostos em que o Anel E é:
Figure img0060
Especificamente, os exemplos ilustrativos não limitados desta classe incluem os compostos da fórmula VI em que o Anel E substituído é um dos que está na 5 seguinte fórmula:
Figure img0061
Em outra configuração, o Anel E é uma triazina substituída por grupos de 1 a 2 de RE. OS exemplos incluem os compostos em que o Anel E possui a seguinte fórmula:
Figure img0062
em que p é definido anteriormente e o número total de substituintes de R9 não 5 excede as valências máximas disponíveis, em que no caso de triazina p é 0,1 ou 2.
Em uma configuração, o Anel E é uma arila, uma carbociclila ou um anel heteroarila ou heterocíclica de 5, 6 ou 7 membros que é fundido à um anel de 5, 6 ou 7 membros saturado, saturado parcialmente ou insaturado, o Anel E é opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos R9.
Em certas configurações, o Anel E é um sistema fundido bicíclico de 5,5 ou 5,6 membros. Os exemplos não limitados incluem os compostos da fórmula VI em que o Anel E possui a seguinte fórmula:
Figure img0063
Figure img0064
e os sistemas de anel fundido descritos podθm ser substituídos por grupos adicionais de R2.
Em algumas outras configurações de interesse, o Anel E é um sistema fundido bicíclico de 6,5 ou 6,6 membros. Os exemplos não limitados desta classe 5 incluem os compostos da fórmula VI em que o Anel E possui a seguinte fórmula:
Figure img0065
Figure img0066
Figure img0067
e os sistemas de anel fundido podem ser substituídos com grupos adicionais de R9.
Especificamente, os exemplos ilustrativos não limitados desta classe incluem os compostos da Fórmula VI em que o Anel E substituído é um dos que está na 5 seguinte fórmula:
Figure img0068
Em algumas outras configurações de interesse, o Anel E é uma arila fundida à um anel de 5, 6 ou 7 membros saturado, saturado parcialmente ou insaturado, e o Anel E é substituído com 1 a 5 grupos R9.
Os exemplos não limitados desta classe incluem os compostos da fórmula VI em 5 que o Anel E possui a seguinte fórmula:
Figure img0069
Especificamente, os exemplos ilustrativos não limitados desta classe incluem compostos da fórmula VI em que o Anel E substituído é uma dos que está na seguinte fórmula:
Figure img0070
Nas configurações dos compostos da fórmula VI, o Anel A é um anel heteroarila de 6 membros. Os exemplos desta classe são os compostos das classes e subclasses acima em que o Anel A é uma piridina, pirazína, piridazina, pirimidína ou triazina.
Em ainda outras configurações, o Anel A é um anel heteroarila de 5 membros. Os exemplos desta classe são os compostos das classes e subclasses acima em que o Anel A é uma imidazolidina, pirazolidina, tetrazolidína, oxazolidina, tiazolidina, isoxazolidina, pirrolidina e assim por diante.
De interesse particular é uma classe de compostos como descrito acima em que Raé selecionado a partir de um grupo consistindo de halo, -P=O(R3)2, -R1, -OR2, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR2, -C(O)NR1R2, C(O)OR1, -SO2NR1R2, -SO2R1, -NR1SO2R2. Em outra subclasse de interesse estão os compostos da configuração acima em que Ra é -P(=O)(alquila)2, alquila, alquinila, halo, arila, heteroarila, heterociclila, O-alquila (isto é: OMe e assim por diante), -CN, - C(O)NH-alquila, -C(O)NH-arila, C(O)NH-heterociclila, OH, -NR1R2, NHS(O)2- alquila, NHS(O)2-arila. Os exemplos não limitados de Ra são -(CH2)JP(O)(Me)2, - (CH2)m P(=O)(Et)2, F, Cl, CF3, OCF3, -(CH2)yC(=O)NR!R2, -(CH2)yC(=O)arila, - SO2NR1R2, NHSO2R1, alquila inferior, -(CH2)yC(=O)heteroarila, (CH2)yC(=O)heterociclila, -(CH2)yNHC(=O)R2, -(CH2)yNR!R2, -(CH2)yOR2, - (CH2)ySR2, -(CH2)yheterociclila, -(CH2)yarila, -(CH2)yheteroarila, NH-arila, NH- heteroarila, NH-heterociclila, em que y e m são independentemente selecionados a partir de 0,1 , 2, 3 e 4; e alquila incluindo uma linha reta (isto é, desramificada ou acíclica), grupos de alquila ramificados e cíclicos e grupos de alquila, arila, heteroarila, heterociclila são opcionalmente substituídos. A invenção também caracteriza os compostos da Fórmula Via:
Figure img0071
onde X1 é NRbl ou CRb; X3 é NRdl ou CRd; X4 é NRel ou CRS; Anel A e o Anel E são cada um anel heteroarila ou arila independentemente selecionado, o anel heteroarila sendo um anel de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S(O)n; cada ocorrência de Ra,Rb, Rd, Re, e Rs é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo de halo, -CN, -NO2, -R1, -OR2, -O-NR1R2, -NR1R2, -NR1- NR1R2, -NR1-OR2, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR1C(O)YR2, -SC(O)YR2, - NR1C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR1)YR2, -YC(=N-OR1)YR2, - YC(=N-NR1R2)YR2, -YP(=O)(YR3)(YR3), -SÍ(R3A)3, -NR1SO2R2, -S(O)rR2, - SO2NR1R2 e -NR1SO2NR1R2; OU alternativamente, cada Ra e R9 pode também ser ou incluir uma porção selecionada independentemente, -P(=O)(R3)2 ou um sistema de anel contendo a porção -P(=O)(R3)- como um membro do anel; Rb1 Rd1e Re1 são ausentes; ou alternativamente dois substituintes adjacentes selecionados a partir de Rd, Rdl, Re, e Rel, ou duas porções adjacentes de Ra podem formar, com átomos aos quais elas estão anexadas, um anel fundido de 5, 6 ou 7 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado, que contém de 0 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S(O)n e que pode ser conduzido para quatro substituintes adequados para os heterociclos (ver infra) uma variedade que ilustra os compostos exemplares revelados aqui; ao menos um de Rae R£é ou contém uma porção, -P(=O)(R3)2 ou um sistema de anel contendo a porção -P(=O)(R3)- como um membro do anel; LéOou NH; r é 0,1 ou 2; s é 1,2, 3, 4 ou 5; p é 1 , 2, 3 ou 4; cada ocorrência de Y é independentemente um elo, -0-, -S- ou -NR1-; cada ocorrência de R1 e R2 é independentemente uma porção H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, heteroalquila, heterocíclica ou heteroarila; cada ocorrência de R3 é independentemente uma porção alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, heteroalquila, heterocíclica ou heteroarila, ou duas porções adjacentes de R3 se combinam para formar um sistema de anel incluindo um átomo de fósforo; cada ocorrência de R3a é independentemente selecionada a partir de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, heteroalquila, heterocíclica, e heteroarila; alternativamente, cada porção de NR1R2 pode ser um anel de 5, 6 ou 7 membros saturado, saturado parcialmente ou insaturado, que pode ser opcionalmente substituído e que contém de 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados a partir do N, O e S(O)i-; e
cada uma das porções precedentes alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, heteroarila e heterocíclicas são opcionalmente substituídas.
Em certas configurações dos compostos da Fórmula VIA são mais definidas como se segue em (1) X1 é N; (2) X3 é N e X4 é CRe; (3) X3 é CRd e X4 é CRe; (4) X1 é CRb; (5) X3 é N e X4 é CRe; ou (6) X3 é CRd e X4 é CRe.
Em certas configurações específicas dos compostos da Fórmula VI A, quando X3 é CRd, Rd é selecionado a partir de Cl, F, alquila C-M, trihaloalquila, cicloalquila, alquenila C2-4, θ alquinila. Nas referidas configurações, Cl, F, Me e ciclopropila são de interesse particular.
Em outra configuração dos compostos da Fórmula VIA, X3é CRd e X4é CR® onde Rd e Re, junto com os átomos aos quais estão anexadas, formam um anel fundido de 5, 6 ou 7 membros saturado, saturado parcialmente ou insaturado, que contém de 0 a 4 heteroátomos selecionados a partir do N, O e S(O)r e que podem se conduzido para quatro substituintes.
Os compostos da Fórmula VIA de interesse particular, geralmente e incluindo as configurações individuais descritas acima, incluindo estas em que s é 1, 2, 3 ou 4, e cada um dos substituintes de Ra é independentemente selecionado a partir de halo, -R1, -OR2, -NR1R2 e -P(=O)(R3)2, onde cada porção de R1 e R2 pode ser ainda substituída ou insubstituída. Em certas configurações, os compostos incluem ao menos um substituinte Ra que é -OR2e R2 é selecionado a partir de alquila Ci-6, C2.6, e alquinila C2.6. Nos referidos casos, conforme ilustrado nos compostos mostrados aqui, MeO-, EtO- e iPrO- são freqüentemente escolhidos como uma porção de Ra.
Os compostos da Fórmula VIA, geralmente e incluindo as configurações individuais descritas até agora, também incluindo os compostos possuindo ao menos um substituinte Ra que é uma porção heterocíclica de 4, 5, 6 ou 7 membros ou uma porção heteroarila de 5 ou 6 membros, conectada à um Anel A diretamente ou através de um elo de éter, e que pode ser mais substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionado a partir de halo -CN, -NO2, -R1, -OR2, -O-NR1R2, -NR1R2, -NR1 -NR1R2, -NR'-OR2, -C(O)YR2, - OC(O)YR2, - NR1C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR1C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, - YC(=NR')YR2, -YC(=N-0R')YR2, -YC(=N-NR'R2)YR2, -YP(=O)(YR3)(YR3), - Si(R3a)3, - NR1SO2R , -S(O)rR% -SO2NR1R' e -NR1SO2NR1R2; onde cada Y é independentemente um elo, -O-, -S- ou -NR1-,
Por exemplo, os compostos da Fórmula VIA incluem aqueles que possuem um substituinte de Ra heterocíclica ou heteroarila selecionado a partir do seguinte:
Figure img0072
Figure img0073
Os compostos da Fórmula VIA, geralmente e novamente, incluindo as configurações individuais descritas até agora, também incluindo os compostos da Fórmula VIA em que ao menos um substituinte Ra é ou possui uma porção, - P(=O)(R3)2, em que R3 é uma alquila Ci_4.
Os compostos da Fórmula VIA geralmente e novamente incluindo as configurações descritas até agora, também incluem as configurações da Fórmula VIA em que L é NH, o Anel E é uma arila, e cada R9 é independentemente selecionado a partir de halo, -R1, -OR2, -S(O)rR2 e -P(=O)(R3)2. Em certas configurações, o Anel E contém ao menos uma referida porção de R9 na posição orto referente ao átomo de anel anexado a L. Em outras configurações que a porção de R9 está na posição meta referente ao átomo de anel anexado a L, e em ainda outras configurações que a porção de R9 está na pára-posição referente ao átomo de anel anexado a L.
A configuração dos compostos das Fórmulas VI e VIA geralmente e novamente, incluindo as configurações individuais descritas até agora também incluem estes compostos em que o grupo -P(=O)(R3)2 é selecionado a partir de -P(=O)(CH3)2 e -P(=O)(CH2CH3)2.
Em outra configuração dos compostos da Fórmula I, dois Ra adjacentes formam um anel F de 5, 6 ou 7 membros saturado, saturado parcialmente ou insaturado que é substituído por grupos de 1 a 4 de Rr. Esta classe de compostos é representada por compostos da Fórmula VII:
Figure img0074
em que o Anel A, Ra, Rf, n, X1, X2, X3 e X4 são conforme definido na Fórmula I; t é 1, 2, 3 ou 4; e o Anel F é uma arila, uma carbociclila, ou um anel heterociclila ou heteroarila de 5, 6 ou 7 membros substituído por grupos de 1 a 4 de Rf.
Uma classe de compostos que é de interesse especial para a utilização na invenção são os compostos da Fórmula VII e aqueles em que X2 é CRc, X3 é 10 CRd e X4 é CRe. Esta classe é ilustrada por compostos da Fórmula VIIA:
Figure img0075
em que o Anel A, o Anel F, Ra, Rf, t, n, X1, Rc, Rd e Rs são conforme definido anteriormente na Fórmula VII.
Uma classe de compostos de mais interesse são os compostos da Fórmula VIIA em que o Anel A é uma fenila. Isto é representado por compostos da Fórmula VIIB:
Figure img0076
em que o Anel F, Ra, Rf, t, n, X1, Rc, Rd e Re sâo conforme definido na Fórmula VII.
Nas Fórmulas VII, VIIA e VIIB, o Anel A e o Anel F conjuntamente formam um sistema de anel fundido. Os sistemas de anel fundido que podem ser utilizados 5 nos compostos das fórmulas VII, VIIA e VIIB incluem, sem limitação, estes descritos para o Anel E da Fórmula VI (ver abaixo) e os seguintes sistemas de anel fundido:
Figure img0077
Os sistemas de anel fundido são opcionalmente substituídos por um grupo de Ra ou Rf. De especial interesse são os compostos da Fórmula VII ou VIIA ou VIIB em que Rf é ou contém- P(=O)(R3)2. Exemplos de Rf contendo -P(=O)(R3)2 incluem, sem limitação, -(CH2)m-P(=O)(R3)2, -(CH2)m-NR‘-P(=O)(R3)2, -(CH2)m-O- P(=O)(R3)2, -(CH2)rn-NR1-(CH2)m-P(=O)(R3)2, -(CH2)m- NR1C(O)O-(CH2)m- P(=O)(R3)2, e -(CH2)m-C(O)NR1-(CH2)m-P(=O)(R3)2, em que m é 0, 1 , 2, 3 ou 4 e os sistemas de anel contendo a porção -P(=O)(R3)- como um membro do anel.
De outro interesse especial são os compostos da Fórmula VII ou VIIA ou VIIB em que Re é ou contém -P(=O)(R3)2.
Em uma configuração de qualquer uma das classes e subclasses acima de compostos, o Anel A é um grupo fenila substituído por porção de 1 a 5 de Ra. Em certas configurações de qualquer uma das classes e subclasses acima de compostos, o Anel A é um anel heteroarila de 6 membros (por exemplo, um anel de piridina, pirazina, piridazina, pirimidina ou triazína). Em ainda outras configurações, o Anel A é um anel heteroarila de 5 membros (por exemplo, um anel de imidazolidina, pirazolidina, tetrazolidina, oxazolidina, tiazolidina, isoxazolidina, pirrolidina).
Em outra configuração de qualquer uma das classes e subclasses acima de compostos, Ra é selecionado a partir de halo, -P=O(R3)2, -R1, -OR2, -NR1R2, - NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR2, -C(O)NR1R2, - C(O)OR1, -SO2NR1R2, -SO2R1, e - NR1SO2R2.
Outra subclasse de interesse são os compostos da configuração acima em que Ra é - P(=O)(alquila)2, alquila, alquinila, halo, arila, heteroarila, heterociclila, -O- alquila (isto é: OMe e assim por diante), - CN, -C(O)NH-alquila, -C(O)NH-arila, - C(O)NH-heterocíclila, -OH, -NR1R2, NHS(O)2-alquila, - NHS(O)2-arila. Os exemplos não limitados de Ra incluem -(CH2)mP(=O)(Me)2, -(CH2)mP(=O)(Et)2, -F, -Cl, -CF3, -OCF3, -(CH2)yC(=O)arila, -SO2NR 11Rr>2", -NHSO2R1, alquila inferior 5 -(CH2)yC(=O)heteroarila, -(CH2)yC(=O)heterociclíla, -(CH2)yNHC(=O)R2, - (CH2ANR1R2,-(CH2)yOR2, -(CH2)ySR2, -(CH2)yheterociclila, -(CH2)yaril, - (CH2)yheteroarila, -NH-arila,-NH-heteroarila, -NH-heterociclila, onde y e m são independentemente selecionados a partir de 0,1, 2, 3 e 4.
Em ainda outra configuração de qualquer uma das classes e subclasses acima de compostos, Ra é selecionado a partir de -P(=O)(alquila)2, - (CH2)i.2P(=O)(alquila)2> -O-alquila inferior (isto é: OMe e assim por diante), alquila inferior (isto é: metila, etila, ciclopropila e assim por diante), halo, -CF3, - OCF3, -CN, -NH(alquila), alquenila, e alquinila (isto é: acetileno).
Os exemplos ilustrativos de porções de fenila substituídas por Ra incluem, sem 5 limitação, as seguintes porções:
Figure img0078
Figure img0079
Figure img0080
Em qualquer uma das classes e subclasses acima de compostos, Raé selecionado a partir de -(CH2)m- P(=θ)(R3)2, -(CH2)m-NR-P(=O)(R )2, -(CH2)m-θ P(=O)(R3)2, -(CH2)m-NR1-(CH2)m-P(=O)(R3)2, -(CH2)m-NR1C(O)O-(CH2)m- P(=O)(R3)2, e -(CH2)m-C(O)NR'-(CH2)nl-P(=O)(R3)2! em que m é 0, 1, 2, 3 ou 4.
Alternativamente, Ra θ umaP°rÇão de uma das seguintes fórmulas:
Figure img0081
Figure img0082
Para estas classes θ outras classes e subclasses da invenção os compostos de interesse incluem entre outros compostos em que um dos Ra é ou contém - P(=O)(R3)2. Exemplos de Ra contendo -P(=O)(R3)2 incluem, sem limitação - (CH2)m-P(=O)(R3)2j -(CH2)ni-NR1-P(=O)(R3)2> -(CH2)in-O-P(=O)(R3)2i-(CH2)m-NR1- 5 (CH2)m-P(=O)(R3)2i -(CH2)m-NR1C(O)O-(CH2)m-P(=O)(R3)2> -(CH2)m-C(O)NR1- (CH2)m-P(=O)(R3)2 em que m é 0, 1, 2, 3 ou 4 e estruturas cíclicas contendo - P(=O) conforme descrito acima. De interesse particular atual são os compostos da Fórmula la ou a Via em que o Anel A é uma fenila, X1 é N, n é 0, s é 2, p é 1, Re é H e Rd é halo (isto é, F, Cl), alquila inferior (isto é metila, etila, isopropila e 10 assim por diante), ciano, nitro, alcóxi (isto é metóxi e assim por diante) ou CF3; um dos Ra é ou contém -P(=O)(R3)2 e outro Ra é selecionado a partir da alquila inferior, halo, ciano e alcóxi (isto é metóxi); e Rg é S(O)2alquila.
De outro interesse especial para a utilização na invenção são os compostos da Fórmula IIIA em que o Anel A é fenila. Ilustrativamente, os exemplos não 15 limitados desta subclasse são os compostos da fórmula:
Figure img0083
De interesse especial para a utilização na invenção são os compostos da Fórmula IIIA em que um dos Raé ou contém -P(=O)(R3)2(isto é CH2P(O)Me2! - P(=O)Me2, -P(K))Et2, -OP(O)Me2, -NHP(O)Me2, -NHCH2P(O)Et2 e assim por diante). De interesse particular e atual são os compostos desta subclasse em 5 que X1 é N, n é O, Re é H e Rf é selecionado a partir de alquila, H, arila, heteroarila, heterociclila, halo (isto é, F, Cl), NHR1, OR2, CF3, SO2-alquila inferior (isto é SO2-JPr e assim por diante), - SO2NR1R2 e C(O)NR1R2. Outros compostos de interesse incluem, entre outros, os compostos da Fórmula IIIA em que Rf é -(CH2)mP(O)(alquila)2 (isto é -CH2P(O)Me2, -P(K))Me2, -P(0)Et2, etc.). 10 De interesse particular e atual são os compostos desta subclasse em que X1 é N, n é O, Ra é metóxi, e Re é H.
Outros compostos de interesse incluem, entre outros, os compostos das classes e subclasses anteriores em que Rd é selecionado a partir de H, halo (isto é cloro, flúor, bromo), -CF3,opcionalmente substituído pelo grupo de alquila inferior (isto é 15 metila, etila, isopropila, ciclopropila e assim por diante), -CN, opcionalmente substituído pelo acetileno,-NO2, -O-alquila, -S-alquila, -C(O)alquila, -NH-alquila e -C(O)N(alquila)2. De mais interesse são os compostos desta classe em que Rd é halo ou CF3.
Outros compostos de interesse incluem, entre outros, os compostos da Fórmula I e IA e todos os da classe e subclasse anterior em que Re é selecionado a partir de halo, -CN, -NO2, -R1, -OR2, -O- NR1R2, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -SC(O)YR2, - NR'C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2,-YC(=NR‘)YR2, -YC(=N-OR* )YR2, - YC(=N-NR'R2)YR2. De mais interesse são os compostos desta classe em que Re é H, CN, NO2, alquila inferior ou halo, onde R1 R2 e Y são conforme definido na Fórmula I. De mais interesse, R® é selecionado a partir de H, alquila inferior e halo.
Os compostos da invenção de interesse particular incluem aqueles com as seguintes características ou mais: • um peso molecular menor do que 1000, preferencialmente menor do que 750 e mais preferencialmente menor do que 600 unidades de massa (não incluindo o peso de qualquer solvente ou espécies de cocristalização de qualquer contra íon no caso de um sal); ou • atividade inibitória contra um tipo selvagem ou mutante de quinase (especialmente uma mutação relevante clinicamente), especialmente uma quinase, tais como, ALK, Met, Jak2 , bRaf, EGFR, Tie-2, FLT3 ou outra quinase de interesse com um valor IC50 de 1 pM ou menor (conforme determinado utilizando qualquer ensaio de inibição de quinase aceitável cientificamente), preferencialmente com um IC5o de 500 nM ou melhor, e opcionalmente com um valor IC50 de 250 nM ou melhor; ou • atividade inibitória contra uma dada quinase com um valor IC50 ao menos de 100 dobras menor do que seu valor IC5o para outras quinases de interesse; ou • atividade inibitória para ALK, Met, Jak2 ou B-Raf com um 1 pM ou melhor valor IC50 contra cada um; ou • uma citotoxidade ou aumento de efeito inibitório em linhagens celulares cancerígenas mantidas in vitro, ou em estudos com animais utilizando um modelo de xenoenxerto de células cancerígenas aceitável cientificamente, (especialmente preferido são os compostos da invenção em que a proliferação de inibição de Ba/F3 NMP-ALK, Ba/F3 EML4-ALK, Karpas 299 e/ou células SU- DHL-I com uma potência ao menos tão grande quanto a potência conhecida dos inibidores de ALK, tais como, o NVP-T AE684 e PF2341066 entre outros, preferencialmente com uma potência ao menos duas vezes maior do conhecido inibidor de ALK, e mais preferencialmente com uma potência de ao menos 10 vezes do conhecido inibidor de ALK conforme determinado por estudos comparativos. Também provido é uma composição compreendendo ao menos um composto da invenção ou um sal, hidrato ou outro solvato do mesmo, e ao menos um excipiente ou um aditivo farmacologicamente aceitável. As referidas composições podem ser administradas para um indivíduo em necessidade das mesmas para inibir o crescimento, desenvolvimento e/ou metástase do câncer, incluindo tumores sólidos (por exemplo, câncer de próstata, câncer do cólon do útero, câncer pancreático e ovariano, câncer de mama, câncer de células não- pequenas do cancro do pulmão (NSCLS), tumores neurais, tais como, glioblastoma e neuroblastoma; carcinoma do esôfago, câncer de tecidos conjuntivos, tal como, o rabdomissarcoma; entre outros); várias formas de linfomas, tal como, um linfoma não-Hodgkin (NHL) conhecido como um linfoma anaplástico de células grandes (ALCL), várias formas de leucemia; e incluindo cânceres que são resistentes ao tratamento com outro inibidor de quinase e geralmente para o tratamento e profilaxia de doenças ou condições indesejáveis mediadas por uma ou mais quinases que são inibidas por um composto da invenção.
A invenção caracteriza um método para o tratamento do câncer. O método inclui administrações (como uma monoterapia ou combinada a um ou mais agentes anticâncer, um ou mais agentes para melhorar os efeitos colaterais, etc.) em uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da invenção para um ser humano ou para um animal que tenha necessidade em ordem de inibir, diminuir ou reverter o crescimento, o desenvolvimento ou a propagação do câncer, incluindo tumores sólidos ou outras formas de câncer, tal como, a leucemia, no recipiente. A referida administração constitui um método para o tratamento ou profilaxia de doenças mediadas por um ou mais inibidores de quinase por um dos compostos revelados ou um derivado farmacologicamente aceitável do mesmo. A “administração” de um composto da invenção engloba a distribuição para um recipiente de um composto da espécie descrita aqui, ou uma pródroga ou outro derivado farmacologicamente aceitável do mesmo utilizando qualquer formulação adequada ou via de administração, conforme discutido aqui. Tipicamente o composto é administrado uma ou mais vezes por mês, freqüentemente uma ou mais vezes por semana, por exemplo, um dia sim, um dia não, 5 dias por semana, etc. As administrações orais e intravenosas são de interesse particular atual.
A frase "derivado farmacologicamente aceitável”, conforme utilizada aqui, denota qualquer sal farmacologicamente aceitável, éster, ou sal do referido éster, do referido composto, ou qualquer aduto ou derivado que, uma vez administrado a um paciente, é capaz de prover (diretamente ou indíretamente) um composto conforme descrito anteriormente, ou um metabólito (MW >300) do mesmo, que é ativo farmacologicamente como um inibidor de quinase. Os derivados farmacologicamente aceitáveis incluem, assim, entre outros, as pródrogas. Uma pródroga é um derivado de um composto usualmente com atividade farmacológica reduzida significantemente que contém uma porção adicional que é susceptível à remoção in vivo produzindo a molécula mãe como as espécies ativas farmacologicamente. Um exemplo de uma pródroga é um éster que é dividido in vivo para produzir um composto de interesse. As pródrogas de uma variedade de compostos e materiais e métodos para derivar os compostos mães para criar as pródrogas são conhecidas e podem ser adaptadas para a invenção. Particularmente os derivados e pródrogas favoritas de um composto mãe são aqueles derivados e pródrogas que aumentam a biodisponibilidade do composto quando administrado a um mamífero (por exemplo, através da permissão de uma reforçada absorção no sangue de acordo com a administração oral) ou que reforça a distribuição para um compartimento biológico de interesse (por exemplo, o cérebro ou sistema linfático) referente ao composto mãe. As pródrogas preferidas incluem os derivados de um composto da invenção com solubilidade aquosa reforçada ou transporte ativo através da membrana do intestino, referente ao composto mãe.
Um aspecto importante da invenção é um método para o tratamento de câncer em caso de necessidade do mesmo que compreende a administração no caso de uma quantidade efetiva de tratamento de uma composição contendo um composto da invenção. O tratamento pode ser provido combinado a uma ou mais terapias de câncer, incluindo cirurgia, radioterapia (por exemplo, radiação gama, radioterapia por feixes de nêutrons, radioterapia por feixes de elétrons, terapia de prótons, braquiterapia, e isótopos radioativos sistêmicos, etc.), terapia endócrina, modificadores da resposta biológica (por exemplo, interferões, interleucinas, e fator de necrose tumoral (TNF) para nomear alguns), hipertermia, crioterapia, agentes atenuadores de efeitos adversos (por exemplo, antieméticos), e outras drogas quimioterápicas para o câncer. Os outros agentes podem ser administrados utilizando uma formulação, via de administração e doses programadas do mesmo ou de diferentes daqueles utilizados no composto da invenção.
Tais outras drogas incluem mas, não se limitam, a uma ou mais dos seguintes: agentes alquilantes ou agentes intercalantes anticâncer (por exemplo, mecloretamina, clorambucila, ciclofosfamida, melfalan e ifosfamida); antimetabólito (por exemplo, metotrexato); antagonistas da purina ou antagonistas da pirimidina (por exemplo, mercaptopurina-6, fluorouracil-5, citarabina e gemcitabina); veneno fuso (por exemplo, vinblastina, vincritina, vinorelbina, e paclitaxel); podofilotoxina (por exemplo, etoposida, irinotecano, topotecano); antibiótico (por exemplo, doxorrubicina, bleomicina, mitomicina); nitrosouréia (por exemplo, carmustina, lomustina); íon inorgânico (por exemplo, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina ou oxiplatina); enzima (por exemplo, asparaginase); hormônio (por exemplo, tamoxifeno, leuprorrelina, flutamida e megestrol); inibidor motor (por exemplo, sirolimus (rapamicina), temsirolimus (CCI779), everolimus (RADOOI), AP23573 ou outro composto revelado na Patente norte-americana No. 7,091,213); inibidor do proteassoma (tal como o velcade, outro inibidor do proteassoma (ver exemplo dado na WO 02/096933) ou outro inibidor NF-kB, incluindo o exemplo dado, um inibidor IkK); outros inibidores de quinase (por exemplo, um inibidor de Src, BRC/Abl, kdr, flt3, aurora-2, glicogênio sintase quinase 3 ("GSK-3"), quinase EGF-R (por exemplo, iressa, tarceva, etc.), quinase VEGF-R, quinase PDGF-R, etc); um anticorpo, receptor solúvel ou outro receptor antagonista contra um receptor ou hormônio implicado em um câncer (incluindo receptores, tais como, EGFR, ErbB2, VEGFR, PDGFR, e IGF-R; e agentes, tais como, herceptin, avastin, erbitux, etc.); etc. Para uma discussão mais compreensiva das terapias atualizadas no câncer, verificar, http://www.nci.nih.gov/, uma lista das drogas oncológicas aprovadas pela FDA na http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, e The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999, o conteúdo completo do que está incorporado aqui por referência. Os exemplos de outros agentes terapêuticos são descritos em outros lugares daqui e incluem entre outros, ziloprim, alemtuzmab, altretamina, amifostina, nastrozole, anticorpos contra o prostato-antígenos específicos da membrana (tais como, MLN-591, MLN591RL e MLN2704), trióxido de arsênico, bexaroteno, bleomicina, busulfan, capecitabina, gliadel wafer, celecoxib, clorambucila, cisplatina- gel/epinafrina, cladribina, citarabina, liposomal, daunorrubicina liposomal, daunorubicina, daunomicina, dexrazoxane, docetaxel, doxorrubicina, Solução Eliot B, epirubicina, estramustina, fosfato de etoposida, etoposida, exemestano, fludarabina, 5-FU, fulvestranto, gemcitabina, gemtuzumab-ozogamicina, acetato de goserelina, hidroxicarbamida, idarubicina, idarubicina, idamicina, ifosfamida, mesilato de imatinibe, irinotecano (ou outro inibidor da topoisomerase, incluindo os anticorpos, tais como, MLN576 (XRI 1576)), letrozol, leucovorina, leucovorina levamisol, liposomal daunorubicina, melfalan, L-PAM, mesna, metotrexato, metoxsalen, mitomicina C, mitoxantrone, MLN518 ou MLN608 (ou outros inibidores dos receptores de tirosina quinase flt- 3, PDFG-R ou c-kit), itoxantrona, paclitaxel, pegademase, pentostatina, porfimer sódico, Rituximab (RITUXAN®), talco, tamoxifeno, temozolamida, teniposida, VM-26 , topotecano, toremifeno, 2C4 (ou outro anticorpo que interfere com a via de sinalização mediada HER2), tretinoina, ATRA, valrubicina, vinorelbina, ou pamidronato, zoledronato ou outro bisfosfanato.
A invenção ainda compreende a preparação de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, la, II, Ila, III, Illa, IV, IVa, V, Va, VI, Via VII, Villa e Vllb ou de qualquer outro composto da invenção utilizando um método descrito aqui.
A invenção também compreende a utilização de um composto da invenção ou um derivado farmacologicamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de ambos os cânceres agudo ou crônico (incluindo linfoma e tumores sólidos, primário ou metastático, incluindo os cânceres designados aqui e incluindo os cânceres que são resistentes ou refratários a uma ou mais terapias. Os compostos da invenção podem ser utilizados na fabricação de medicamentos anticâncer. Os compostos da invenção podem também ser utilizados na fabricação de um medicamento para atenuar ou prevenir desordens através da inibição de uma ou mais quinases, tais como, ALK, jak2, b-raf, met, Tie-2, EGFR, FLT3, FAK, Pim-1, P13k, etc.
A invenção também engloba uma composição compreendendo um composto da invenção incluindo um composto de qualquer uma das classes ou subclasses descritas, incluindo aquelas das fórmulas descritas acima, entre outras, preferencialmente em uma quantidade efetiva terapeuticamente associada com ao menos um transmissor farmacologicamente aceitável, adjuvante ou diluente. Os compostos da invenção também podem ser utilizados como padrões e reagentes para caracterizar várias quinases, especialmente mas não limitada, à ALK, Met, Jak2, b-Raf, Tie-2, EGFR, FLT3, entre outras, bem como para o estudo do papel das referidas quinases no fenômeno biológico e patológico; para estudar a relativa transdução de sinal intracelular mediada pelas referidas quinases para a avaliação comparativa de novos inibidores de quinase; e para o estudo de vários cânceres em linhagens celulares e modelos animais.
3. Definições
Na leitura deste documento a seguinte informação e definição se aplicam ao menos que seja indicado em contrário.
O termo “alquila” é destinado para incluir grupos lineares de hidrocarboneto não- aromático (isto é, desrramificado ou acíclico), ramificado, cíclico ou policílico que são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos funcionais. A menos que seja contrariamente especificado, os grupos “alquila” contêm de um a oito, e preferencialmente de um a seis átomos de carbono. A alquila Ci.θé destinada para incluir grupos de alquila C1( C2, Ce, C4, C5, eCB.A alquila inferior se refere aos grupos alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de alquila incluem, mas não se limitam, à metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropila, butila, isobutila, butila-sec, butila-ter, ciclobutila, pentila, isopentila terc-pentila, ciclopentila, hexila, isohexila, ciclohexila, etc. A alquila pode ser substituída ou insubstituída. Os grupos de alquila substituídos ilustrativos incluem, mas não se limitam, à fluorometila, diflúorometila, trifluorometila, 2- flúoroetila, 3-flúoropropila, hidroximetila, 2- hidroxietila, 3 -hidróxi propila, benzila, benzila substituída, fenetila, fenetila substituída, etc.
O termo “alcóxi” representa um subconjunto de alquila em que é um grupo alquila conforme definido acima com o número indicado de carbonos anexados através de uma ponte de oxigênio. Por exemplo, “alcóxi” se refere aos grupos - O-alquila, onde o grupo alquila contém de 1 a 8 átomos de carbono de uma configuração linear, ramificada e cíclica. Exemplos de “alcóxi” incluem, mas não se limita aos metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, t-butóxi, n-butóxi, s-pentóxi e assim por diante.
O "Haloalquila" é destinado para incluir ambas as cadeias saturadas ramificada e linear de hidrocarboneto possuindo um ou mais carbono substituído por um halogênio. Os exemplos de haloalquila incluem mas, não se limita à trifluorometila, triclorometila, pentaflúoroetila e assim por diante.
O termo “alquenila” é destinado a incluir cadeias de hidrocarboneto de configuração linear, ramificada ou cíclica possuindo um ou rhais elos de carbono- carbono insaturado que podem ocorrer em qualquer ponto estável junto à cadeia ou ciclo. Salvo especificado ao contrário, a “alquenila” se refere aos grupos usualmente tendo de dois a oito, freqüentemente de dois a seis, átomos de carbono. Por exemplo, a “alquenila” pode se referir ao prop-2-enil, but-2- enil, but-3-enil, 2-metilprop-2-enil, hex-2-enil, hex-5-enil, 2,3-dimetilbut-2-enil, e assim por diante. Além disso, os grupos alquenila podem ser substituídos ou insubstituídos.
O termo “alquinila” é destinado para incluir cadeias de hidrocarboneto de ambas as configurações linear ou ramificada possuindo um ou mais elo triplo de carbono-carbono que pode ocorrer em qualquer ponto estável junto à cadeia. Salvo especificado ao contrário, os grupos “alquinila” se referem aos grupos possuindo de dois a oito, preferencialmente de dois a seis carbonos. Exemplos de “alquinila” incluem mas, não se limita, à prop-2- inil, but-2-inil, but-3-inil, pent- 2-inil, 3-metilpent-4-inil, hex-2-inil, hex-5-inil, etc. Além disso, os grupos alquinila podem ser substituídos ou insubstituídos.
Cicloalquila é um subconjunto da alquila e inclui qualquer grupo de hidrocarboneto cíclico estável ou policíclico de 3 a 13 átomos de carbono, qualquer uma delas é saturada. Os exemplos da referida cicloalquila incluem mas, não se limita, à ciclopropila, norbornila, [2.2.2] bicicloctano, [4.4.0] biciclodecano, e assim por diante, que, como no caso de outras porções de alquila podem ser opcionalmente substituídos. O termo “cicloalquila” pode ser utilizado alternadamente com o termo "carbociclo".
Cicloalquenila é um subconjunto da alquenila e inclui qualquer grupo de hidrocarboneto cíclico estável ou policíclico de 3 a 13 átomos de carbono, preferencialmente a partir de 5 a 8 átomos de carbono que contém um ou mais elos de ligação dupla carbono-carbono insaturada que podem ocorrer em qualquer ponto junto ao ciclo. Os exemplos da referida cicloalquenila incluem mas, não se limitam à ciclopentenila, ciclohexenila e assim por diante.
Cicloalquinila é um subconjunto da alquinila e inclui qualquer grupo cíclico estável ou policíclico de hidrocarbonetos a partir de 5 a 13 átomos de carbono que contém um ou mais elos de ligação tripla insaturada de carbono-carbono que podem ocorrer em qualquer ponto junto ao ciclo. Quando no caso de outras porções de alquenila e alquinila, cicloalquenila e cicloalquinila podem ser opcionalmente substituído.
O termo "heteroalquila” é destinado a uma alquila ramificada ou desramificada, alquenila, ou grupo alquinila possuindo a partir de 1 a 7 átomos de carbono além de 1 , 2, 3 ou 4 heteroátomos independentes selecionados a partir de um grupo consistindo de N, O, S, e P. As heteroalquilas incluem, sem limitação, as aminas terciárias, aminas secundárias, éteres, tioéteres, amidas, tioamidas, carbamatos, tiocarbamatos, hidrazonas, iminas, fosfodiésteres, fosforamidatos, sulfonamidas e dissulfetos. Uma heteroalquila pode opcionalmente incluir anéis bicíclicos ou tricíclicos em que cada anel desejavelmente possua de três a seis membros. O grupo heteroalquila pode ser substituído ou insubstituído. Os exemplos de heteroalquila incluem, sem limitação, os poliésteres, tais como, o metóximetil e etóxietil. "Heterociclo", "heterociclila", ou "heterocíclica" conforme utilizado aqui se refere aos sistemas de anéis não-aromáticos possuindo de cinco a catorze átomos de anel em que um ou mais anéis de carbono, preferencialmente de um a quatro são cada um substituído por um heteroátomo tal como o N, O, ou S. Os grupos heterocíclicos podem ser substituídos ou insubstituídos e podem incluir um, dois ou três sistemas de anéis fundidos. Os exemplos não limitados de anéis heterocíclicos incluem 3-1 H-benzimidazolidina-2-ona, ( 1 -substituída)-2-oxo- benzímidazolidina-3-ila, 2-tetrahidrofurano, 3-tetrahidrofurano, 2-tetrahidrotiofeno, 3- tetrah id rotiof eno, 2-morfolinil, 3-morfolinil, 4-morfolinil, 2-tiomorfolinil, 3- tiomorfolinil, 4-tiomorfolinil, 1 -pirrolidina, 2-pirrolidina, 3-pirrolidina, 1 -piperazinil, 2- piperazinil, 1 -piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, 4-tiazolidina, diazolidina, diazolidina substituida-N, 1 -ftalimidinila, benzoxolidina, benzopirrolidina, benzopiperidinil, benzoxolidina, benzotiolanil, e benzotianil. Um grupo heterocíclico pode incluir dois ou mais dos sistemas de anéis listados acima. Também incluído dentro de um alcance do termo "heterociclila" ou "heterocíclico", conforme é aqui utilizado está um grupo em que um heteroátomo não-aromático contendo um anel é fundido a um ou mais anéis aromáticos ou não-aromáticos, tal como, em uma indolinila, cromanila, fenantiridinila ou tetrahidroquinolinila, onde o radical ou ponto de anexação está sobre o heteroátomo não-aromático contendo o anel.
O termo "heterociclo", "heterociclila", ou "heterocíclico" seja saturado ou parcialmente insaturado, também se refere aos anéis que são opcionalmente substituídos.
O termo "arila" utilizado sozinho ou como parte de uma porção grande como em "aralquila", "aralcóxi", ou "arilóxialquila", se refere aos grupos de anel aromáticos possuindo de seis a catorze átomos de anel, tais como, fenila, 1-naftila, 2-naftila, 1-antracila e 2-antracila. Um anel "arila" pode conter um ou mais substituintes. O termo “arila” pode ser utilizado alternadamente com o termo “anel arila”."Arila” também inclui sistemas de anéis aromáticos policíclicos fundidos em que um anel aromático é fundido a um ou mais anéis.
Os exemplos não-limitados de utilização do grupo de anel arila incluem a fenila, hidroxifenila, alcóxifenila, dialcóxifenila, trialcóxifenila, alquilenodióxidofenila, naftila, fenantrila, antrila, fenantro e assim por diante, bem como a 1 -naftila, 2- naftila, 1-antracila e 2-antracila. Incluído também dentro do alcance do termo “arila”, conforme é utilizado aqui, está um grupo em que um anel aromático é fundido a um ou mais anéis não-aromáticos, tal como, indanila, fenantiridinila, ou tetrahidronaftila, onde o radical ou ponto de anexação está sobre o anel aromático.
O termo “heteroarila” conforme utilizado aqui se refere às porções aromáticas heterocíclicas estáveis ou poliheterocíclicas contendo de 5 a 14 átomos de anel. Os grupos heteroarila podem ser substituídos ou insubstituídos e podem compreender um ou mais anéis. O exemplos de anéis típicos de heteroarila incluem um grupo de anel monocíclico de 5 membros tal como uma tienila, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, furila, isotiazoiidina, furazanil, isoxazolidina, tiazolidina e assim por diante; grupos monocíclicos de 6 membros, tais como, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila e assim por diante; e grupos de anéis heterocíclicos policíclicos tais como, benzo[b]tienil, nafto[2,3- bjtienila, tiantrenila, isobenzofuranil, cromenila, xantenila, fenoxatienila, indolizinila, isoindolila, indolila, indazolila, purinila, isoquinolila, quinolila, falazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, benzotiazolidina, benzimidazolidina, tetrahidroquinolina cinnolinila, pteridinila, carbazolina, beta- carbolinila, fenantridinila, acridinila, perimidinila, fenantrolinila, fenanzinila, isotiazoiidina, fenotiazinila, fenoxazinila, e assim por diante (ver exemplo dado Katritzky, Manual da Química Heterocíclica). Os exemplos mais específicos de anéis heteroarila incluem 2-furanil, 3-furanil, N-imidazolidina, 2-imidazolidina, 4- imidazolidina, 5-imidazolidina, 3- isoxazolidina, 4-isoxazolidina, 5-isoxazolidina, 2-oxadiazolidina, 5-oxadiazolidina, 2-oxazolidina, 4-oxazolidina, 5- oxazolidina, 1- pirrolidina, 2-pirrolidina, 3-pirrolidina, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidila, 4- pirimidila, 5-pirimidila, 3-piridazinila, 2-tiazolidina, 4-tiazolidina, 5-tiazolidina, 5- tetrazolidina, 2-triazolidina, 5-triazolidina, 2-tienila, 3-tienila, carbazolina, benzimidazolidina, benzotienila, benzofuranil, indolila, quinolinila, benzotriazolidina, benzotiazolidina, benzoxazolidina, benzimidazolidina, isoquinolinila, indolila, isoindolila, acridinila, ou benzoisoxazolidina. Os grupos heteroarila incluem ainda um grupo em que um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis aromáticos ou não-aromaticos onde o radical ou ponto de anexação está sobre o anel heteroaromático. Os exemplos incluem tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, e piridina[3,4-d]pirimidina, imidazolidina[l,2-a]pirimidina, imidazolidina[l,2- a]pirazina, imidazolidina[l,2- ajpiridina, imidazolidina[l,2-c]pirimidina, pirazolidina[l,5-a][l,3,5]triazina, pirazolidina[l,5-c]pirimina, imidazolidina[l,2-b]piridazina, imidazolidina[l,5- a]pirimidina, pirazolidina[l,5- b][l,2,4]triazina, quinolila, isoquinolila, quinoxalila, imidazotriazina, pirrolidina[2,3-d]pirimidina, triazolidina pirimidina, piridopirazina. O termo “heteroarila” também se refere aos anéis que são opcionalmente substituídos.
O termo “heteroarila” pode ser utilizado alternadamente com o termo “anel heteroarila” ou o termo “heteroaromático”.
Um grupo arila (incluindo a porção da parte arila de uma aralquila, aralcóxi, ou arilóxialquila e assim por diante) ou um grupo heteroarila (incluindo a porção da parte heteroarila de uma heteroaralquila ou heteroarilalcóxi e assim por diante) pode conter um ou mais substituintes. Os exemplos adequados de substituintes no átomo de carbono insaturado de um grupo arila ou heteroarila incluem o halogênio (F, Cl, Br ou I), alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, -CN, -R1, - OR2, -3(0^ R2, (onde r é um inteiro de 0, 1 ou 2), -SO2NR1R2, -NR1R2, -0-NR1R2, -NRANR1R2 ,-(CO)YR2, -0(CO)YR2, -NR1(CO)YR2,-S(CO)YR2, -NR1Q=S)YR2, - OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, onde cada ocorrência de Y é independentemente um - O-, -S-, -NR1-, ou um elo químico; -(CO)YR2 englobando assim -C(=O)R2, - C(=O)OR2, e -C(O)NR1R2. Os substituintes adicionais incluem -YC(=NR')YR2, - YC(=N- OR')YR2, -YCt=N-NR1RAYR2, -COCOR2, -COMCOR2 (onde M é um grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono), -YP(=O)(YR3)(YR3) (incluindo entre outros -P(=O)(R3)2), -Si(R3a)3, -NO2, -NR1 SO2R2 e -NR1SO2NR1R2. Para ilustrar mais, os substituintes em que Y é -NR1 incluindo assim entre outros, - NRJC(=0)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, e -NR1Q=NH)NR1R2. O substituinte R3 é selecionado a partir da alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, heteroarila, heterociclila; os substituintes R1 e R2 em cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de um hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, heteroarila, heterociclila, e os substituintes R1, R2 e R3 podem eles mesmos ser substituídos ou insubstituídos. Os exemplos de substituintes permitidos em R1, R2 e R3 incluem, entre outros, amina, alquilamina, dialquilamina, aminocarbonila, halogênio, alquila, arila, heteroalquila, heteroarila, carbociclo, heterociclo, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, nitro, ciano, carbóxi, alcóxicarbonila, alquilcarbonila, hidróxi, alcóxi, grupos haloalcóxi. Os Exemplos adicionais ilustrativos incluem OH protegidos (tal como o acilóxi), fenila, fenila substituída, -O-fenila, -O— (substituída) fenila, -benzila, benzila substituída -O-fenetila (i.e., -OCH2CH2CGA), -O-fenetila (substituída). As ilustrações não-limitadas de uma porção substitu[ida de R1, R2 ou R3 incluem haloalquila e trihaloalquila, alcóxialquila, halofenila, -M- heteroarila, -M-heterociclo, -M-arila, -M- OR2, -M-SR2 , -M-NR1R2, -M- OC(O)NR1R2 -M-C(=NR2)NR1R2, -M-C(=NR1)0R2, -M- 0 P(=O)(R3)2, Si(R3a)3, -M- NR1C(O)R2 -M-NR1C(O)OR2, -M-C(O)R2, -M-C(=S)R2, -M-C(=S)NR‘R2, -M- C(O)NR1R2, -M-C(O)NR2-M-NR'R2, -M-NR2C(NR‘)NR1R2 -M-NR1C(S)NR1RA -M- S(O)2R1, -M-C(O)R1, -M-OC(O)R1, -MC(O)SR2, -M-S(O)2NR1R2, -C(O)-M- C(O)R2, -MCO2R2, -MC(O)NR1R2, -M-C(=NH)NR!R2, e -M-OC(=NH)NR’R2 (onde M é um grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono).
Mais alguns exemplos específicos incluem mas, não se limitam, à clorometila, triclorometila, trifluorometila, metóxietila, alcóxifenila, halofenila, -CH2-arila, -CH2- heterociclo, -CH2C(O)NH2, -C(O)CH2N(CHs)2, -CH2CH2OH, -CH2OC(O)NH2, - CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NEt2, -CH2OCH3, -C(O)NH2, -CH2CH2-heterociclo, - C(=S)CH3, -C(=S)NH2J -C(=NH)NH2I -C(=NH)OEt, -C(O)NH-ciclopropila, C(0)NHCH2CH2-heterociclo, O -C(O)NHCH2CH2OCH3, -C(O)CH2CH2NHCH3, - CH2CH2F, -C(O)CH2-heterociclo, -CH2C(O)NHCH3, -CH2CH2P(=O)(CH3)2, Si(CH3)3 e assim por diante.
Quando um sistema de anel (exemplo dado, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila) é substituído por um número de substituintes variando com uma taxa definida expressamente é compreendido que o número total de substituintes não exceda as valências normais disponíveis sob as condições existentes. Assim, por exemplo, um anel fenila substituído por “n” substituintes (onde “n” varia de 1 a 5) pode possuir de 1 a 5 substituintes, considerando que está compreendido que um anel piridina substituído por “n” substituintes possua um número de substituintes variando de 1 a 4. O número máximo de substituintes que um grupo nos compostos da invenção pode ter pode ser facilmente determinado.
Uma alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalquila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, ou o grupo hetrocíclico não-aromático pode assim conter também um ou mais substituintes.
Os exemplos de substituintes adequados nos referidos grupos incluem, mas não se limitam a estes da lista acima para os átomos de carbono de um grupo arila ou heteroarila e além disso, incluem os seguintes substituintes para um átomo de carbono saturado: =0, =S, =NH, =NNR2R3, =NNHC(0)R2, =NNHCO2R2, ou =NNHSO2R2, onde R2 e R3 em cada ocorrência são independentemente um hidrogênio, alquila, alquenila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heteroalquila, arila, heteroarila, heterociclila.
Os exemplos ilustrativos de substituintes de um um grupo alifático, heteroalifático ou heterocíclico incluem o amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, halogênio, alquila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alcóxi, nitro, -CN, carboxi, alcóxicarbonila, alquilcarbonila, -OH, haloalcóxi, ou grupos haloalquila. Os substituintes ilustrativos de um nitrogênio, dado exemplo, em um anel heteroarila ou heterocíclico não-aromático incluem R1, -NR1R2, -C(=O)R2, -C(=O)OR2, - C(=O)SR2, -C(=O)NR'R2, -C(=NR2)NR'R2, -C(=NR2)OR2, -C(=NR')R3, -COCOR2, -COMCOR2, -CN, -SO2R2, S(0)R2, -P(=O)(YR3)(YR3),-NR'S62R2 e - NR1Sθ2NR1R2, onde cada ocorrência de R3 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, heteroarila e heterociclila; cada ocorrência de R1 e R2 é independentemente um hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, heteroarila e heterociclila.
Quando um sistema de anel (por exemplo, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila) é substituído por um número de substituintes variando dentro de uma taxa definida expressamente é compreendido que o número total de substituintes não exceda as valências normais disponíveis sob as condições existentes. Assim, por exemplo, um anel fenila substituído por “m” substituintes (onde “m” varia de 0 a 5) pode possuir de 0 a 5 substituintes considerando que é compreendido que um anel piridina substituído por “m” substituintes possua um número de substituintes variando de 0 a 4. O número máximo de substituintes que um grupo nos compostos da invenção pode ter pode ser facilmente determinado.
Certos compostos da invenção podem existir em formas tautométricas e a invenção inclui todas as referidas formas tautométricas destes compostos, salvo especificado o contrário.
Salvo especificado o estado contrário, as estruturas descritas aqui são também levadas a incluir todas as formas estereoquímicas da estrutura; isto é, as configurações do R e do S para cada centro assimétrico. Assim, os isômeros estereoquímicos sozinhos, bem como as misturas enantioméricas, e diastereoméricas dos presentes compostos estão dentro do alcance da invenção. Assim, a invenção engloba cada 5 diasteroisômero ou enantiômero substancialmente livre de outros isômeros (>90%, e preferencialmente >95%, livre a partir de outros estereoisômeros sobre uma base molar) bem como uma mistura dos referidos isômeros.
Os isômeros ópticos particulares podem ser obtidos através da resolução de misturas racêmicas de acordo com os processos convencionais, por exemplo, através da formação dos sais diastereoisoméricos pelo tratamento com um ácido ou base ativo opticamente. Os exemplos de ácidos apropriados são os tartáricos, diacetiltartárico, di-benzoiltartárico, di-toluoltartárico, e ácido canforsulfônico e então a separação da mistura dos diastereoisômeros através da cristalização seguida pela liberação das bases ativas opticalmente a partir destes sais. Um processo diferente para a separação de isômeros ópticos envolve a utilização de uma cromatografia quiral de coluna escolhida para maximizar a separação dos enantisomêros. Ainda outro método envolve a síntese de moléculas diastereoisoméricas covalentes através da reação dos compostos da invenção com um ácido puro opticalmente em uma forma ativada ou um isocianato puro opticalmente. Os diastereoisômeros sintetizados podem ser separados por meios convencionais, tais como, a cromatografia, destilação, cristalização ou sublimação e então, hidrolizados para a distribuição do composto puro enantiomericamente.
Os compostos ativos opticalmente da invenção podem ser obtidos através do uso de matéria prima ativa. Estes isômeros podem estar na forma de um ácido livre, uma base livre, um éster ou um sal. Os compostos da invenção podem existir em forma radiorotulada, isto é, os referidos compostos podem conter um ou mais átomos contendo uma massa atômica ou um número de massa diferente da massa atômica ou do número da massa: comumente encontrado na natureza. Radioisótopos de hidrogênio, carbono, fósforo, flúor e cloro incluem 3H, 14C, 32P, 35S, 18F e 36CI, respectivamente. Os compostos da invenção que contêm estes radioisótopos e/ou outros radioisótopos de outros átomos estão dentro do alcance da invenção. Tritiados, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, radioisótopos são particularmente preferidos devido à sua facilidade na preparação e detecção.
Os compostos radiorotulados da invenção podem geralmente ser preparados através de métodos bem conhecidos a estes capacitados no artigo da técnica. Convencionalmente, os referidos compostos radiorotulados podem ser preparados através da realização dos procedimentos revelados aqui exceto a substituição de um reagente radiorotulado disponível prontamente para um reagente não-radiorotulado.
4. Resumo Sintético
O especialista possui uma literatura bem estabelecida de heterocíclico e outras transformações relevantes quimicamente, tecnologias de recuperação e purificação para desenhar sobre, combinado à informação contida nos exemplos que seguem para a orientação em estratégias sintéticas, grupos de proteção, e outros materiais e métodos utilizados para as sínteses, recuperação e caracterização dos compostos da invenção, incluindo os compostos contendo as várias escolhas para os Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rbl, Rcl, Rdl, Rel, Rf, R8, e Anéis A, B, C, D, E e F.
Vários caminhos sintéticas podem ser utilizados para produzir os compostos descritos aqui, incluindo estes caminhos designados esquematicamente abaixo. O especialista apreciará que os grupos de proteção podem ser utilizados nestes caminhos. Os “grupos de proteção” são porções que são utilizadas para temporariamente bloquear uma reação química em um local potencialmente reativo (por exemplo, uma amina, hidróxi, tiol, aldeído, etc.) de modo que uma reação pode ser realizada ou seletivamente em outro local em um composto multifuncional. Nas configurações preferidas um grupo de proteção reage seletivamente com bom rendimento para dar um substrato protegido que seja adequado para as reações planejadas; o grupo de proteção deve ser seletivamente removível em bom rendimento através da pronta disposição, preferencialmente reagentes não-tóxicos que não ataquem indevidamente os outros grupos funcionais presentes; o grupo de proteção forma preferencialmente um derivado prontamente separável (mais preferencialmente sem a geração de novos centros de estereogênicos); e o grupo de proteção preferencialmente possui um mínimo de funcionalidade adicional para evitar a complicação de mais locais de reação. Uma ampla variedade de grupos de proteção e estratégias, reagentes e condições de desenvolvimento e remoção dos mesmos são conhecidos no artigo da técnica. Ver, por exemplo, "Grupos de Proteção em Sínteses Orgânicas" Terceira Ed. Greene, T.W. e Wuts, P. G., Eds., John Wiley & Sons, Nova Iorque: 1999. Para informações adicionais sobre as metodologias do grupo de proteção (materiais, métodos e estratégias para a proteção e desproteção) e outras transformações químicas sintéticas utilizadas na produção de compostos descritos aqui, ver em R. Larock, Transformações Orgânicas Abrangentes, VCH Publicado em (1989); T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Grupos de Proteção nas Sínteses Orgânicas, Terceira. Ed., John Wiley e Sons (1999); L. Fieser e M. Fieser, Fieser e Reagentes para a Síntese Orgânica Fieser, John Wiley e Sons (1994); e L. Paquette, ed., Enciclopédia de Reagentes para Síntese, John Wiley e Sons (1995). O conteúdo completo destas referências estão aqui incorporados por referência.
Também é possível escolher um reagente enriquecido para um isótopo desejado, por exemplo, o deutério no lugar do hidrogênio para criar compostos da invenção contendo o referido isótopo (s). Os compostos contendo deutério no lugar do hidrogênio em um ou mais locais, ou contendo vários isótopos de C, N, P e O, são englobados pela invenção e podem ser utilizados, por exemplo, para o estudo do metabolismo e/ou a distribuição do tecido dos compostos ou para alterar a taxa ou o curso do metabolismo ou em outros aspectos do funcionamento biológico.
Os compostos da invenção podem ser sintetizados utilizando métodos descritos abaixo juntamente aos métodos sintéticos conhecidos no artigo da técnica da química orgânica sintética ou através da variação dela quando apreciada por aqueles capacitados no estado da técnica. Os métodos preferidos incluem mas, não se limitam, a estes descritos abaixo. As reações são desenvolvidas em um solvente apropriado aos reagentes e materiais empregados e adequados para a transformação que será efetuada. É compreendido por aqueles capacitados no estado da técnica das sínteses orgânicas que a funcionalidade presente na molécula deve ser consistente às transformações propostas. Isto irá demandar algumas vezes julgamentos para a alteração na ordem das etapas sintéticas ou na seleção de um esquema de processo particular sobre outro em ordem de obter um composto desejado da invenção.
Um composto da invenção pode ser preparado como um esboço a partir do Esquema 1 ao Esquema 57a através dos métodos padrões conhecidos por aqueles capacitados no estado da técnica. Para certos compostos da invenção, sínteses assistidas por microondas podem ser realizadas utilizando procedimentos convencionais e condições notadas nos exemplos que seguem. As reações podem ser realizadas usando reatores de microondas disponíveis comercialmente, tal como, o Iniciador Biotage 2.0™ (Biotage AB, Kungsgatan 76, SE-753 18 Uppsala, Suécia ou 1725 Discovery Drive Charlottesville, Virginia 22911) ou o CEM Discover™ System ( Corporação CEM, Matthews, Carolina do Norte) que eram utilizados nos exemplos abaixo.
Um composto da Fórmula la ou VIA em que 0 e X são N pode ser preparado em duas etapas de síntese conforme mostrado no Esquema 1. Uma porção [Anel A] pode primeiramente ser incorporada à porção central da pirimidina pela reação [Anel A]-NH2 com 2,4-dicloro-5-(trifluorometil) pirimidina na presença de uma base, tal qual a diisopropiletilamina em alta temperatura gerando o intermediário 1. A porção [Anel E]-L- pode então ser incorporada dentro do intermediário 1 utilizando várias condições dependendo da natureza do conector L. As variáveis no intermediário [Anel E]~[l_]- e [Anel A] são conforme definido anteriormente, os Anéis A e E sendo substituídos por grupos permitidos de Ra e Rs respectivamente.
Figure img0084
Um caminho à preparação de um intermediário 1 é ilustrada abaixo no Esquema IA em que o Anel A é uma fenila:
Figure img0085
Um composto da Fórmula VIA em que L é O pode ser preparado utilizando microondas químicas através da reação de um intermediário 1 [Anel E]-OH em um solvente tal qual o dimetilformamida e temperaturas elevadas conforme mostrado no Esquema 2.
Figure img0086
Um caminho à preparação de um composto da Fórmula VIA em que Lé O é ilustrado abaixo no Esquema 2A em que o Anel A e o Anel E são fenilas:
Figure img0087
Um composto da Fórmula VIA em que L é NH pode ser preparado utilizando microondas químicas através da reação de um intermediário 1 com [Anel E]-NH2, em um solvente polar tal qual o etanol e utilizando temperaturas elevadas conforme mostrado no Esquema 3. Uma base (isto é, diisopropiletilamina, trietilamina ou assim por diante) ou um ácido pode ser adicionado para facilitar a disposição da reação.
Figure img0088
Um caminho à preparação de alguns compostos da Fórmula VIA em que L é NH é ilustrado abaixo no Esquema 3A e 3B em que E é uma fenila ou 5 adamantanamina:
Figure img0089
Um composto da Fórmula VIA em que L é NH(CH2)i-4 pode ser preparado utilizando microondas químicas através da reação de um intermediário 1 com [Anel E] -(CH2) MNH2, na presença de uma base, tal qual uma trietilamina, em um solvente polar, tal como o etanol, e utilizando temperaturas elevadas, conforme mostrado no Esquema 4:
Figure img0090
Um caminho à preparação de alguns compostos da Fórmula VIA em que L é NH(CH2)Í-4, é ilustrado abaixo nos Esquemas 4A e 4B. O Esquema 4A ilustra as 5 sínteses de um composto da Fórmula Via em que E é uma fenila e L é NHCH2 e o Esquema 4B ilustra a síntese de um composto da Fórmula VIA em que E é 3- IH-indol e Lé NH(CH2)2:
Figure img0091
Um composto da Fórmula VIA em que L é (CH2)y pode ser preparado utilizando microondas químicas através da reação de um intermediário 1 com [Anel E]- (CH2)ySH, na presença de uma base tal como o carbonato de césio e em um solvente tal como o dimetilformamida em temperaturas elevadas, conforme mostrado no Esquema 5. A variável y é definida acima.
Figure img0092
Um caminho à preparação de um composto da Fórmula Via em que L é S(CH2)y, é ilustrado abaixo no Esquema 5A:
Figure img0093
Um composto da Fórmula VIA em que L é um elo e [Anel E) é uma arila ou heteroarila pode ser preparado utilizando as condições de acoplamento Suzuki. O Esquema 6 ilustra a reação de acoplamento Suzuki.
Figure img0094
Em um exemplo não-limitado, o Esquema 6A ilustra a preparação de um composto da Fórmula VIA em que L é um elo e [anel E] é uma fenila.
Figure img0095
Um composto da Fórmula VIA em que L é um elo e [Anel E] é uma heterociclila ligada-n pode ser preparado utilizando microondas químicas através da reação de um intermediário 1 com a heterociclila, na presença de uma base, tal como, uma trietilamina, em um solvente polar, tal como o etanol, e utilizando temperaturas elevadas, conforme mostrado no Esquema 7:
Figure img0096
Em um exemplo não-limitado, o Esquema 7A ilustra a preparação de um composto da Fórmula VIA em que L é um elo e [Anel E] é N-fenil-piperazina.
Figure img0097
Uma sequência alternativa da reação pode ser utilizada para a preparação de compostos da Fórmula Via em que L é NH. A porção de [Anel E]-NH pode 10 primeiramente ser incorporada à porção central da porção de pirimidina anteriormente à incorporação da porção de [Anel A]-NH. O Esquema 8 ilustra a reação de 2,4,5-tricloropirimidina com uma porção de [Anel-E]-NH2 na presença de uma base (isto é, carbonato de potássio ou hidreto de sódio ou algo do gênero) em um solvente tal como um dimetilformamida ou etanol em ordem de gerar um intermediário 2. A reação pode ser desenvolvida em temperatura ambiente ou pode exigir temperatura elevada.
Figure img0098
Outro exemplo desta intermediário 3 é preparado através da reação 2,4-dicloro-5-(trifluorometil) pirimidina com uma porção de [Anel E]-NH2 na presença de hidreto de sódio em dimetilformamida em temperaturas baixas.
Figure img0099
O intermediário 2 ou 3 pode então ser reagido com uma porção de [Anel-Aj- (CH2)nNH2 utilizando condições de disposição regulares conforme mostrado abaixo no Esquema 10.
Figure img0100
Rdé Cl: Intermediário 2 Rdé CF3: Intermediário 3
Em um exemplo não-limitado os Esquemas 1OA e 1OB ilustram a preparação de compostos da Fórmula VIA em que L é NH e Anel A e Anel E são fenilas substituídas:
Figure img0101
A orientação sintética provida nos Esquemas de 1 a 10 é aplicável a uma variedade do Anel A e Anel E da invenção e permite a preparação de todos os compostos da invenção.
O Esquema 11 ilustra a preparação de um composto da Fórmula IA e VIA em que n é 0, L é NH e X1 é CH.
No Esquema 11, a porção do [Anel E]-NH é incorporada dentro do esqueleto da pirdina central através da reação [(2-cloro-4-iodo-5-trifluorometil)] piridina com [Anel E]-NH2 utilizando as condições de reação de acoplamento de paládio. A porção de [Anel A]-NH é então incorporada através do deslocamento químico conforme descrito anteriormente nos Esquemas acima. As microondas e o aquecimento também podem ser utilizados para acelerar ou dirigir o deslocamento da reação por completo.
Figure img0102
Em um exemplo não-limitado o Esquema 11A ilustra a preparação de compostos da Fórmula VIA em que L é NH, X1 é CH, e o Anel A e o Anel E são fenilas substituídas.
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O Esquema 12 ilustra a síntese de um composto da Fórmula IVA em que X1 é CH e Rd e Re formam um anel fenila.
Figure img0104
Em um exemplo não-limitado o Esquema 12A ilustra a preparação de compostos da Fórmula IVA em que X1 é CH e Rd e Re formam um anel fenila, o Anel A e o Anel E são fenilas substituídas.
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O Esquema 13 ilustra a síntese de um composto da Fórmula IIIA em que X1 é 5 CH e Rb e Rc formam um anel fenila que é ainda substituído por um anel fenila.
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Em um exemplo não-límitado o Esquema 13A ilustra a preparação do composto da Fórmula VA em que X1 é CH e Rb e Rc formam um anel fenila, o Anel A é fenila substituída e Rf é uma fenila substituída.
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O Esquema 14 ilustra a síntese de um composto da Fórmula IIIA θmque X é N e 5 Rc e Rd formam um pirrolidina.
Figure img0108
em que um Anel A e Rasão conforme definido na parte 1 e na R-X, R é um grupo alquila, heteroarila, arila, arila alquila, heteroarila alquila, heterociclila e outros grupos selecionados a partir da lista de substituintes Rf; e X é um haleto ou outros grupos permitidos.
Outro exemplo de preparação de um composto da Fórmula IIIA é ilustrado abaixo no Esquema 15 em que o substituinte R designado no Esquema 14 é uma fenila.
Figure img0109
em que R' é um substituinte selecionado a partir da lista de Rf e o Anel A e Ra são definidos na partel.
Em um exemplo não-limitado o Esquema 15A ilustra a preparação de compostos da Fórmula IIIA em que X1 é N, Rc e Rd formam um pirrolidina, o Anel A é uma fenila substituída e Rf é uma fenila substituída:
Figure img0110
Em um exemplo não-limitado o Esquema 16 ilustra a preparação de compostos da Fórmula IIIA em que X' é N e Rc e Rd formam um anel imidazolidina que é substituído por uma fenila.
Figure img0111
em que R' é um substituinte selecionado a partir de uma lista de Rf e o Anel A e 5 Ra são definidos na parte 1.
Para os compostos da invenção, um dos Ra, Rb, Rbl, Rc, Rcl, Rd, Rdl, Re, Rel, Rf ou R9 quando presentes, é ou contém -P(=O)(R3)2.
Os Esquemas 17 ao 24 ilustram a preparação do fósforo contendo substituintes e fósforo contendo porções de interesse atual.
O Esquema 17 ilustra a preparação de uma porção de [Anel A]-NH2 em que o Anel A é uma piridina substituída por -P(=O)(R3)2.
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em que R3 é definido na parte 1. Uma via sintética semelhante poderia ser utilizada para introduzir o substituinte -P(=O)(R3)2 dentro de um anel fenila ou heteroarila no qual o anel é um Anel A ou Anel E. Este Esquema sintético também ilustra a preparação de uma porção de [Anel E]-L em que L é NH e o Anel E é arila ou heteroarila. Este esquema pode ser utilizado para a síntese de compostos da invenção da Fórmula I a VI.
De outros interesses são os compostos em que o substituinte Ra é um fósforo contendo o substituinte. O Esquema 18 ilustra a síntese de um intermediário [Anel A]-NH2 em que o Anel A é uma fenila substituída por -P(=O)(CH3)2-
Figure img0113
O Esquema 19 ilustra a preparação de um intermediário [Anel A]-NH2 em que o Anel A é uma fenila substituída por (CH2)m-P(=O)(R3)2 e m é 1. Este Esquema é 10 utilizado para a síntese dos compostos da Fórmula II e HA.
Figure img0114
O Esquema 20 ilustra a preparação de uma porção de [Anel A]-NH2 em que o Anel A é uma estrutura bicíclica tal como uma naftalina substituída por Rf sendo - P(=O)(R3)2.
Este Esquema também poderia ser útil para preparar uma porção de [Anel E]-L 15 em que o Anel E é uma naftalina, l_ é NH e R9 é -P(=O)(R3)2. Este Esquema também pode ser utilizado para a síntese de compostos da invenção da Fórmula VIIA.
Figure img0115
O Esquema 21 ilustra a síntese de um intermediário [Anel A]-(CH2)n-NH2 em que o Anel A é uma fenila substituída por -P(=O)(R3)2 e n é 1.
Figure img0116
O Esquema 21 também pode ser utilizado para a síntese de uma porção de [Anel E]-L em que L é CH2NH e Anel E é uma fenila substituída por -P(=O)(R2 3 *)2. Em alguma configuração, um Ra , Rfou R8 contendo o substituinte -P(=O)(R3)2 pode ser de uma estrutura cíclica.
Os Esquemas 22 ao 23 ilustram a síntese de estruturas cíclicas de interesse contendo -P(=O)(R3)2.
O Esquema 22 ilustra a preparação do substituinte Ra cíclica (ou Rf ou R8) contendo -P(=O)(R3)2.
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Os Esquemas 22A e 22B ilustram a incorporação deste substituinte cíclico para um Anel A ou Anel E.
O Esquema 22A ilustra a síntese de uma porção de [Anel A]-NH2 em que o Anel A é uma fenila substituída por um grupo metóxi por um -P(=O)(R3)2 contendo um substituinte cíclico.
Figure img0118
0 Esquema 23 ilustra a síntese de um intermediário de [Anel A]-NH2 em que o Anel A é uma fenila substituída por uma metóxi e um grupo -P(=O)(R3)2 em que os dois grupos de R3 formam com o átomo de fósforo aos quais eles estão anexados um anel de 6 membros saturado.
Figure img0119
O Esquema 24 ilustra a síntese de um substituinte de piperazina que é ainda substituído por -CHaPC=O)(CH3 )2. Este Esquema pode ser utilizado para a síntese de um intermediário [Anel AJ-NH2 em que o Anel A é uma fenila substituída por um fósforo contendo o grupo piperazina. Também poderia ser utilizado para a síntese de um composto de qualquer uma das Fórmulas da invenção em que um dos substituintes (Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf ou R8) é NR1R2 e NR1R2 formam um anel piperazina substituído por -CH2PC=O)(CH3 h-
Figure img0120
Um composto da Fórmula IB ou VI pode ser preparado em uma síntese de 2 etapas conforme mostrado no Esquema 1. Uma porção de [Anel A] pode primeiramente ser incorporada à porção central da pirimidina reativando a [Anel A]-NH2 com uma 4,6-dicloropirimidina substituída ou insubstituída na presença 10 de uma base, tal como, uma diisopropiletilamina em temperatura elevada gerando um intermediário la. A porção [Anel E] pode ser incorporada para o intermediário la utilizando várias condições dependendo da natureza do conector L. As variáveis no intermediário [Anel E]- [L]- e [Anel A] são conforme definido anteriormente, os Anéis A e E sendo substituídos por grupos de Ra e R8 15 respectivamente.
Figure img0121
Um caminho à preparação de um intermediário la é ilustrado abaixo no Esquema IA em que o Anel A é uma fenila:
Figure img0122
Um composto da Fórmula IB ou VII em que L é NH pode ser preparado utilizando microondas químicas através da reação de um intermediário la com [Anel E]-NH2 em um solvente, tal como, um n-butanol sob condições ácidas conforme mostrado no Esquema 26.
Figure img0123
Um caminho à preparação de um composto da Fórmula VI em que L é NH é ilustrada abaixo no Esquema 26A em que o Anel A e o Anel E são fenilas:
Figure img0124
Um composto da Fórmula IB ou VII em que L é um elo e [Anel E] é uma heterociclila n-conectora pode ser preparado através da reação de um intermediário la com a heterociclila na presença de uma base, tal como, a di- 10 isopropildietilamina, em um solvente polar, tal como, um isopropanol, e utilizando temperaturas elevadas, conforme mostrado no Esquema 27:
Figure img0125
Em um exemplo não-limitado o Esquema 27A ilustra a preparação de um composto da Fórmula VII ou IB em que Rc é [L]-[Anel E] em que L é um elo e [Anel E] é N-fenil- piperazina.
Figure img0126
Um composto da Fórmula IB ou VII em que Rc é [L]-[Anel E] com L sendo O 5 pode ser preparado através da reação da 4,6-dicloropirimidina com um fenol substituído opcionalmente; na presença de um hidreto de sódio em um solvente, tal como, o dimetilformamida conforme mostrado no Esquema 28. Uma porção [Anel A] pode então ser incorporada à porção central da pirimidina através da [Anel A]-(CH2)nNH2 na presença de 10 trietilamina ou assim por diante) ou deslocamento da reação.
Figure img0127
Um caminho à preparação de alguns compostos da Fórmula IB ou VII em que L é NH é ilustrado abaixo no Esquema 28A em que o Anel A e o Anel E são fenilas:
Figure img0128
Um composto da Fórmula IB ou VII em que L é NH(CH2)i-4 pode ser preparado 5 utilizando microondas químicas através da reação de um intermediário la com [Anel E]-(CH2)I-4NH2 na presença de uma base, tal como, a trietilamina em um solvente polar, tal como, o etanol e utilizando temperaturas elevadas, conforme mostrado no Esquema 29:
Figure img0129
Um caminho à preparação de alguns compostos da Fórmula VII em que L é 10 NH(CH2)i-4 é ilustrado abaixo nos Esquemas 29A e 29B. O Esquema 29A ilustra a síntese de um composto da Fórmula VII em que o Anel E é uma fenila e L é NHCH2 e o Esquema 29B ilustra a síntese de um composto da Fórmula VII em que o Anel E é 3- IH- indol e L é NH(CH2)2:
Figure img0130
Um composto da Fórmula IB e VII em que L é SH(CH2)y pode ser preparado utilizando microondas químicas através da reação de um intermediário la com [Anel E]-(CH2)ySH na presença de uma base, tal como, o carbonato de césio, e em um solvente, tal como,o dimetilformamida em temperaturas elevadas, 5 conforme mostrado no Esquema 30. A variável y é definida acima.
Figure img0131
Um caminho à preparação de um composto da Fórmula VII em que X3 é CH, X2 é N, L é S(CH2)y e os Anéis A e E são fenilas substituídas é ilustrado abaixo no Esquema 30A:
Figure img0132
Um composto da Fórmula IB ou VII em que L é um elo e [Anel E] é uma arila ou hetroarila pode ser preparado utilizando as condições de acoplamento Suzuki. O Esquema 31 ilustra a reação de acoplamento Suzuki.
Figure img0133
Em um exemplo não-limitado, o Esquema 31A ilustra a preparação de um composto da Fórmula VII em que X3 é CH, X2 é N, L é um elo e [Anel E] e [Anel A] são fenilas.
Figure img0134
Um composto da Fórmula IC ou VI em que Rc é [L]-[Anel E] com L sendo O pode ser preparado em uma síntese de 2 etapas conforme mostrado no Esquema 32. Uma porção [Anel E]-L-pode primeiramente ser incorporada à porção central da piridazina através da reação do [Anel E]-OH com uma 3,5-dicloropiridazina substituída ou insubstituída na presença de uma base, tal como, o hidreto de sódio gerando o intermediário 2a. A porção [Anel A]-(CH2)nNH2 pode então ser reagida com um intermediário 2a na presença de uma base (isto é, 5 diisopropiletilamina, trietilamina ou algo do gênero) ou de um ácido em ordem de facilitar o deslocamento da reação.
Figure img0135
Em um exemplo não-limitado o Esquema 32A ilustra a preparação de um composto da Fórmula VII em que L é O, X3 é N, X2 é CH e [Anel E] e [Anel A] são fenilas substituídas.
Figure img0136
Um composto da Fórmula IC em que Rc é [L]-[Anel E] com L sendo NH(CH2)y, pode ser preparado em 4 etapas conforme mostrado no Esquema 33. Uma porção [Anel E]-(CH2)y-NH2 pode primeiramente ser incorporada à porção central da piridazina através da reação do [Anel E]-(CH2)y-NH2 com a 4,5- dicloropiridazina-3(2H)-ona na presença de trietilamina em um solvente, tal como, o etanol gerando o intermediário 3a. O intermediário 3a é então hidrogenado e reduzido com tricloreto de fósforo gerando um intermediário 4a. A porção [Anel A]-(CH2)nNH2 pode então ser reagida com o intermediário 4a na presença de uma base (isto é, diisopropiletilamina, trietilamina ou algo do gênero) ou de um ácido em ordem de facilitar o deslocamento da reação.
Figure img0137
Em um exemplo não-limitado o Esquema 33A ilustra a preparação de um composto da Fórmula VII em que L é NH, X3 é N, X2 é CH e [Anel E] e [Anel A] são fenilas substituídas.
Figure img0138
De uma maneira semelhante, um composto da Fórmula IC ou VI em que Rc é [L]- 5 [Anel E] com L sendo O pode ser preparado através da reação do [Anel E]-OH com 4,5-dicloropiridazina-3(2H)-ona na presença de carbonato de potássio; seguida pela mesma seqüência de etapas conforme descrito no Esquema 33. Esta síntese alternativa é ilustrada no Esquema 34:
Figure img0139
De uma maneira semelhante, um composto da Fórmula IC em que Rc é uma heterociclila N-conectora pode ser preparado através da reação de uma heterociclila, tal como, uma piperidina substituída com 4,5- dicloropiridazina- 3(2H)-ona seguida pela mesma seqüência de etapas conforme descrito no 5 Esquema 9. Esta síntese é ilustrada no Esquema 35:
Figure img0140
O Esquema 36 ilustra a síntese de um composto da Fórmula IHA em que Re e Rb são H e Rc e Rd formam uma imidazolidina substituída por um grupo fenila.
Figure img0141
em que R é um substituinte selecionado a partir de Rf e o Anel A, Ra e n são definidos acima.
Em um exemplo não-limitado o Esquema 36A ilustra a preparação dos compostos da Fórmula IIIA em que Rc e Rd formam uma imidazolidina, o Anel A é uma fenila substituída e Rf é uma fenila substituída:
Figure img0142
Um composto da Fórmula I, IB, IIB ou VIA em que n é O pode ser preparado em uma síntese de 2 etapas conforme mostrado no Esquema 37. Uma porção de [Anel A] pode ser primeiramente incorporada à porção central da triazina através da reação [Anel A]-Br com 5-cloro-6-substituído-l,2,4-triazina-3 -amina sob as 10 condições de acoplamento cruzado de Buchwald Hartwig para gerar o intermediário 1 (1-1). A porção de [Anel E]-L- pode então ser incorporada para o 1-1 utilizando várias condições dependendo da natureza do conector L. As variáveis no intermediário [Anel E]-[L]- e [Anel A] são conforme definido anteriormente, os Anéis A e E sendo substituídos por grupos permitidos de Ra e R8 respectivamente.
Figure img0143
Um caminho à preparação de um intermediário 1c é ilustrado abaixo no Esquema 37A em que o Anel A é uma fenila:
Figure img0144
O intermediário 1-1 a é então reagido com uma anilina substituída, conforme ilustrado no Esquema 37B para gerar um composto da Fórmula VIA em que L é NH, o Anel A e o Anel E são fenilas, n é 0, e R é metila.
Figure img0145
O intermediário 1-1 a também pode ser reagido com um fenol ou tiofenol, conforme ilustrado no Esquema 37C para gerar o composto da Fórmula VIA em que L é O ou S, o Anel A e o Anel E são fenilas, n é 0, e Rd é metila.
Figure img0146
Uma síntese alternativa para os compostos da Fórmula I, IB, IIB ou VIA é 5 ilustrada no Esquema 38. A porção [Anel E]-LH em que L é O, S ou NH, pode ser primeiramente incorporada à porção central da triazina anteriormente à incorporação da porção [Anel A]-NH. Os Esquemas 38 e 39 ilustram a reação de 3,5-dicloro-6-substituído-l,2,4-triazina com uma porção [Anel-E]-LH na presença de uma base (por exemplo trietilamina, carbonato de potássio, carbonato de 10 sódio, hidreto de sódio ou algo do gênero) em um solvente adequado, tal como, por exemplo, o dimetilformamida, cloreto de metileno ou tetrahidrofurano em ordem de gerar o intermediário 1-2 e 1-3. A reação pode ser desenvolvida em temperatura ambiente ou pode exigir temperaturas elevadas. Os intermediários 1-2 e 1-3 são então reagidos com uma porção de [AnelA]-NH2 sob condições 15 ácidas (isto é, ácido canforsulfônico) na presença de um solvente adequado, tal como, o exemplo do tetrahidrofurano em temperatura elevada. Esta seqüência de reações é descrita na aplicação da PCT da WO 2006/015985.
Figure img0147
Quando Rd é cloro, 3,5,6-tricloro-l ,2,4-triazina, pode ser preparado de acordo com os métodos descritos na aplicação de patente PCT WO 2004/074266, através da reação de 1,2,4-triazina-3,5 (2H, 4H) diona com o bromo na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, a água para gerar um 5 intermediário da Fórmula l-4a. As síntedes de 3,5,6-tricloro-l,2,4-triazina são ilustradas no Esquema 40. O intermediário l-4a é então reagido com POCI3 e PCI5 na presença de uma base, tal como, por exemplo N,N-dietilanilina.
Figure img0148
Quando Rd é metil, 3,5-dicloro-6-metil-l,2,4-triazina pode ser preparado de acordo com os métodos descritos na patente de aplicação da PCT de WO 10 2005/054199.
Quando Rd é H; 3,5-dicloro-l,2,4-triazina pode ser preparado de acordo com os métodos descritos no Jornal da Química Orgânica, 23, 1522-4; 1958 em que |,2,4-triazina-3,5(2H, 4H) diona é reagido com POCI3. A síntese de 3,5-dicloro-l ,2,4-triazina é ilustrada no Esquema 41.
Figure img0149
Um composto da Fórmula I, IA, IC, IIC ou VIB pode ser preparado em uma síntese de 2 etapas conforme mostrado no Esquema 42. Uma porção [Anel A]- (CH2), NH- pode primeiramente ser incorporada à porção central da triazina através da reação [Anel A]-(CH2)„ NH2 com 2,4-dicloro-6-substituído,3,5-triazina 5 na presença de uma base, como por exemplo, a diisopropiletilamina em um solvente adequado. A porção de [Anel E]-L- pode então ser incorporada para I-6 utilizando várias condições dependendo da natureza do conector L. As variáveis no intermediário [Anel E]-[L]- e [Anel A] são conforme definido anteriormente, os Anéis A e E sendo substituídos por grupos permitidos de Ra e R8 10 respectivamente.
Figure img0150
Quando Re é metila, 2,4-dicloro-6-metÍI-l ,3,5-triazina pode ser preparado de acordo com os métodos descritos nas Letras de Química Biorgânica Medicinal 16 (21), 5664-5667, 2006. O 2,4,6- tricloro-l,3,5-triazina é reagido com o brometo de metilmagnésio para gerar o 2,4-dicloro-6- metil-l,3,5-triazina conforme 15 ilustrado np Esquema 42A.
Figure img0151
Em um exemplo não-limitado um intermediário da fórmula I-6 em que Re é H, n é 0 e o Anel A é fenila é ilustrado no Esquema 42B:
Figure img0152
Um composto da Formula VIB em que L e 0 pode ser preparado utilizando microondas químicas através da reação de um intermediário I-6 com [Anel E]-OH em um solvente, tal como, um dimetilformamida e temperaturas elevadas conforme mostrado no Esquema 43.
Figure img0153
Um caminho à preparação de um composto da Fórmula VIB em que L é O é ilustrado abaixo no Esquema 43A em que o Anel A e o Anel E são fenilas:
Figure img0154
Um composto da Fórmual VIB em que L é NH pode ser preparado utilizando microondas químicas através da reação de um intermediário 1-6 com [Anel E]- NH2) em um solvente polar, tal como, o etanol e utilizando temperaturas 10 elevadas, conforme mostrado no Esquema 44. Uma base (sto é, diisopropiletilamina, trietilamina, ou algo do gênero) ou um ácido pode ser adicionado para facilitar o deslocamento da reação. Um deslocamento semelhante da reação está descrito na aplicação de patente PCT de WO 2005/047279.
Figure img0155
Um caminho à preparação de alguns compostos da Fórmula VIB em que L é NH é ilustrado abaixo no Esquema 44A e 44B em que o Anel E é uma fenila ou adamantano respectivamente.
Figure img0156
Um composto da Fórmula VIB em que L é NH(CH2)M pode ser preparado utilizando microondas químicas através da reação de um intermediário 1-6 com [Anel E]-(CH2)IANH2, na presença de uma base, tal como, a trietilamina em um solvente polar, tal como, o Etanol e utilizando temperaturas elevadas, conforme mostrado no Esquema 45:
Figure img0157
Um caminho à preparação de alguns compostos da Fórmula VIB em que L é 5 NH(CH2)M, é ilustrado abaixo nos Esquemas 45A e 45B. O Esquema 45A ilustra a síntese de um composto da Fórmula VIB em que Re é Cl, o Anel E é uma fenila e L é NHCH2 e o Esquema 45B ilustra a síntese de um composto da Fórmula VIB em que Re é Cl, o Anel E é 3-IH-indol e L é NH(CH2)2:
Figure img0158
Um composto da Fórmula VIB em que L é SH(CH2)y pode ser preparado 10 utilizando microondas químicas através da reação de um intermediário 1-6 com [Anel E]-(CH2)ySH, na presença de uma base, tal como, o carbonato de césio e em um solvente, tai como, o dimetilformamida em temperaturas elevadas, conforme mostrado no Esquema 46. A variável y é definida acima.
Figure img0159
Um caminho à preparação de um composto da Fórmula VIB em que L é S(CH2)y 5 é ilustrado abaixo no Esquema 46A:
Figure img0160
Um composto da Fórmula VIB em que L é um elo e [Anel E] é uma arila ou heteroarila pode ser preparado utilizando as condições de acoplamento Suzuki. O Esquema 11 ilustra a reação de acoplamento Suzuki. O deslocamento por um dos cloros e arila Grignard ou por ácido borônico de arila é descrito na aplicação 10 de patente PCT de WO 01/25220 e Helv. Chim. Acta, 33, 1365 (1950). O deslocamento de um dos cloros por um anel heteroarila é descrito na WO 01/25220, J. Het. Chem., 11,417 (1974); e Tetrahedron 31 , 1879 (1975). Estas reações podem ser facilitadas utilizando microondas químicas. O acoplamento Suzuki da reação assitida por microondas é também descrito no Jornal de 15 Química Medicinal, 2007, 50(17), 3497.
Figure img0161
Quando R® é cloro, a reaçáo Suzuki também é descrita na aplicação de patente PCT da WO 2002/22605.
Em um exemplo não-limitado o Esquema 47A ilustra a preparação de um composto da Fórmula VIB em que L é um elo e [Anel E] é uma fenila substituída.
Figure img0162
Um composto da Fórmula I, IB ou VIA em que L é um elo e o Anel E é um anel arila ou heteroarila pode também ser preparado em uma maneira semelhante utilizando as condições de acoplamento Suzuki. Uma seqüência semelhante da reação é descrita na aplicação de patente PCT da WO 2005/054199 e é ilustrada abaixo no Esquema 48;
Figure img0163
Um composto da Fórmula VIA em que L é o elo e [Anel E] é uma heterocilicla N- conectora pode ser preparado utilizando microondas químicas através da reação de um intermediário 1-6 com a heterociclila, na presença de uma base, tal como, uma trietilamina, em um solvente polar, tal como, o etanol, e utilizando temperaturas elevadas, conforme mostrado no Esquema 49. Um deslocamento semelhante é descrito na patente de aplicação PCT de WO 2005/059668.
Figure img0164
Em um exemplo não-limitado, o Esquema 49A ilustra a preparação de um composto de Fórmula VIA em que L é um elo, Rê é Cl e [Anel E] é N- fenilpiperazina.
Figure img0165
O Esquema 50 ilustra a preparação de um composto da Fórmula IVA em que Rc é L- [Anel E]; L é NH, X3 é N, X4 é C e o Anel C é uma triazolidina. Uma seqüência semelhante da reação é descrita em Letras Químicas Medicinais & 10 Biorgânicas, 16(5), 1353-1357; 2006. Microondas químicas também podem ser utilizadas para acelerar o deslocamento da reação.
Figure img0166
Em um exemplo não-limitado, o Esquema 5OA ilustra a preparação de compostos da Fórmula IVA em que L é NH, X3 é N, X4 é C, o Anel C é uma triazolidina, e o Anel A e o Anel E são fenilas substituídas.
Figure img0167
Uma via alternativa para os compostos da Fórmula IVA em que um Anel C é uma 5 tiazolidina é ilustrada no Esquema 51. Um composto da Fórmula 1-15 pode ser reagido com um haleto de arila (tal como o brometo de arila) ou haleto de heteroarila na presença de uma base, tal como, por exemplo, o carbonato de césio e na presença de um acetato de paládio e um ligamento de fósforo (isto é, xantfos ); que gera um intermediário 1-15 é então sujeito à m-CPBA e o enxofre 10 oxidado é deslocado com uma porção de Anel A-NH2. A síntese do intermedário 1-15 é descrita no Jornal da química heterocílica, 37(6), 1587-1590, 2000.
Figure img0168
Em um exemplo não-limitado o Esquema 51A ilustra a preparação de compostos da Fórmula IVA em que Rc é L-[Anel E], e L é NH, X3 é N, X4 é C, o Anel C é uma triazolidina, Rf é Me e o Anel A e o Anel E são fenilas substituídas.
Figure img0169
O Esquema 52 ilustra a síntese de um composto da Fórmula IVA em que X3 é N, 5 X4 é C e o Anel C é uma pirazolrdina. O pirazol[l,5-a][l,3,5] sistema de anel de triazina pode ser preparado a partir da matéria prima pirazidamina conforme mostrado no Esquema 52. A síntese de várias pirazidaminas e as condições de ciclização são descritas na aplicação de patente norte-americana US 2008/187219 e Letras Químicas Medicinais & Biorgânicas, 17(15), 4191-4195, 2007.
Figure img0170
Em um exemplo não-limitado o Esquema 52A ilustra a preparação de compostos 5 da Fórmula IVA em que X2 3 é N, X4 é C, o Anel C é uma pirazolidina, o Anel A e o Anel E são fenilas substituídas.
Figure img0171
O Esquema 53 ilustra a síntese de um composto da Fórmula IVA em que X4 é N e X3 é C, Rc é L-[Anel E], L é NH e [Anel C] é um pirrolídina. Esta síntese é descrita na aplicação de PCT de WO 2008/057994.
Figure img0172
Em um exemplo não-limitado o Esquema 53A ilustra a preparação dos compostos da Fórmula IVA em que X4 é N e X3 é C, Rc é l_-[Anel E], L é NH e [Anel C] é um pirrolidina; e o Anel A e o Anel E são fenilas substituídas.
Figure img0173
O Esquema 54 ilustra a síntese de um composto da Fórmula IIIA em que o Anel 5 B é um pirrolidina. 3,6-dicloro-N-substituído-l,2-4-triazina-5-amina é reagido com uma alcina substituída sob as condições Sonogashira para gerar 3-cloro-5- substituído-pirrolidina[2,3-e][l,2,4]triazina. Uma via sintética semelhante utilizando a reação de Sonogashira é descrita nas Letras Tetrahedron, 48(29), 5069-5072; 2007.
Figure img0174
em que o Anel A e Ra, n e s são conforme definido na parte 1 e R e R' são alquilas, heteroarilas, arilas, arilas alquilas, heteroarilas alquilas, heterociclilas e outros grupos selecionados a partir da lista Rf de substituintes. Os exemplos de R' são metila, etila, metila dialquilamina, fenila e assim por diante. Os exemplos 5 de R são as fenilas substituídas, benzilas substituídas, piridinas substituídas e assim por diante.
Em um exemplo não limitado o Esquema 54A ilustra a preparação dos compostos da Fórmula IIIA em que o Anel B é uma pirrolidina; R1 é um grupo metila, R é uma fenila substituída e o Anel A é uma fenila substituída.
Figure img0175
Outro exemplo de preparação de um composto da Fórmula IIIA é ilustrado abaixo no Esquema 55 em que o Anel B é uma imidazolidina. Um intermediário 1-19 pode ser reagido com uma amina para gerar o intermediário 1-19a e a ciclização ocorre na presença de SOCI2 e trimetoximetano e gera o intermediário 1-19b. A etapa de ciclização é descrita em Liebigs Annalen der Chemie, 7, 631- 40, 1990. O tioéter de metila no intermediário 1-19b pode então ser oxidado com m-CPBA e deslocado com uma porção [Anel A]-(CH2)nNH2 conforme descrito anteriormente no Esquema 52.
Figure img0176
em que R é alquila, heteroarila, arila, arila alquila, heteroarila alquila, heterociclila e outros grupos selecionados a partir da lista de substituintes Rf. Os exemplos de R são metila, etila, metila dialquilamina, fenila e assim por diante. Os exemplos de R são fenilas substituídas, benzilas substituídas, piridinas substituídas e 5 assim por diante. O Anel A e Ra são definidos na parte 1.
Em um exemplo não-limitado o Esquema 55A ilustra a preparação dos compostos da Fórmula IIIA e que o Anel B é uma imidazolidina, o Anel A é uma fenila substituída e R é uma fenila substituída:
Figure img0177
Outro exemplo de preparação de um composto da Fórmula II IA é ilustrado 10 abaixo no Esquema 56 em que o Anel B é uma pirazolidina. Um intermediário 1- 20 pode ser reagido com hidrazinocarbotioamida e a ciclização ocorre na presença do carbonato de potássio que gera o intermediário l-20a. A etapa de ciclização é descrita no Jornal de Química Heterocíclica, 21(3), 923-6, 1984. O intermediário l-20a é então reagido com uma porção [Anel]A-(CH2)nNH2. Um deslocamento semelhante é descrito no Jornal fuer Praktische Chemie (Leipzig), 326(6), 994-8, 1984.
Figure img0178
em que R" é um substituinte selecionado a partir da lista de Rf e o Anel Ae Ra são definidos na parte 1.
Em um exemplo não-limitado o Esquema 56A ilustra a preparação dos compostos da Fórmula IIIA em que o Anel B é uma pirazolidina, o Anel A é uma fenila substituída e R" é um grupo metóxi.
Figure img0179
Outro exemplo de preparação de um composto da Fórmula IIIA é ilustrado abaixo no Esquema 57 em que o Anel B é uma fenila. Uma 2-nitroanilina 10 substituída pode sofrer ciclização na presença de Raney Nickel conforme descrito no Letras Químicas Medicinais & Biorgânicas, 17(21), 5818, 2007. Quando a 2-nitroanilina é substituída por um brometo ou haleto, a reação de acoplamento Suzuki pode ser utilizada para introduzir uma arila ou heteroarila para o Anel B de fenila fundida. A porção Anel A-NH2 pode ser introduzida 15 utilizando a reação de acoplamento em cruz Buchwald-Hartwig.
Figure img0180
Em um exemplo não-limitado o Esquema 57A ilustra a preparação de compostos da Fórmula IIIA em que o Anel B e o Anel A são fenilas substituídas:
Figure img0181
Com os caminhos sintéticos, tal como, os precedentes combinados aos exemplos que seguem, informações adicionais providas aqui e métodos e 5 materiais convencionais, o especialista deve estar preparado para a gama completa de compostos revelados aqui.
5. Utilizações, Formulações, Administração Utilizações farmacêuticas; indicações
A invenção caracteriza os compostos tendo propriedades biológicas o que os 10 torna de interesse para o tratamento ou modulação da doença em que as quinases podem estar envolvidas, os sintomas da referida doença, ou o efeito de outros eventos psicológicos mediados através das quinases. Por exemplo, um número de compostos da invenção foi mostrado para inibir a atividade da tirosina quinase ALK, fak e c-met, entre outras quinases de tirosina, as quais acredita-se mediar o crescimento, desenvolvimento e/ou a metástase do câncer. Um número de compostos da invenção também foi encontrado para possuir potência de atividade in vitro contra as linhagens celulares cancerígenas, incluindo entre outros, as céluas karpas 299. Os referidos compostos são assim de interesse para o tratamento do câncer, incluindo os tumores sólidos, bem como os linfomas, e incluindo cânceres que são resistentes à outras terapias.
Os referidos cânceres incluem, entre outros, o câncer de mama, células não- pequenas do cancro do pulmão (NSCLS), tumores neurais, tais como, glioblastoma e neuroblastoma; carcionoma do esôfago, câncer de tecidos conjuntivos, tal como, o rabdomissarcoma; entre outros); várias formas de linfomas, tal como um linfoma não-Hodgkin (NHL) conhecido como um linfoma anaplástico de células grandes (ALCL), várias formas de leucemia; e incluindo cânceres que são ALK ou c-met mediado.
A quinase do linfoma anaplástico (ALK) é uma célula receptora de tirosina quinase em torno da membrana que pertence à subfamília do receptor de insulina. O receptor de tirosina quinase ALK (RTK) foi inicialmente identificado devido ao seu envolvimento no subtipo de linfoma non-Hodgkin em seres humanos conhecido como linfoma anaplástico de células grandes (ALCL). O ALK normalmente possui uma ditribuição restrita nas células de mamíferos sendo encontrado em níveis significantes somente no sistema nervoso durante o desenvolvimento no embrião, sugerindo um papel possível para o ALK no desenvolvimento do cérebro (Duyster, J. Et al.., Oncogene, 2001,20,5623-5637).
Além disso para o seu papel no desenvolvimento normal, a expressão de comprimento normal completo de ALK também foi detectada em linhagens celulares derivadas a partir de uma variedade de tumores, tais como, os neuroblastomas, tumores neuroectodérmicos (Lamant L. Et al., Am. J. Pathol., 2000, 156, 171 1-1721; Osajima- Hakomori Y., et al., Am. J. Pathol. 2005, 167, 213-222) e glioblastomas (Powers C. et al., J. Biol. Chem. 2002, 277, 14153- 14158; Grzelinski M. etal., Int. J. Cancer, 2005, 117, 942-951; Mentlein, R. Etal., J. Neurochem., 2002, 83, 747-753), bem como no câncer de mama e linhagens do melanoma (Dirk WG. Et al., Int. J. Cancer, 2002, 100, 49-56).
Em comum com outros RTKS, as translocações afetam o gene ALK resultando na expressão de quinases de fusão oncogênicas, a mais comum delas é NPM- ALK. Por exemplo, aproximadamente sessenta por cento de linfomas anaplásticos de células grandes (ALCL) são associados à uma mutação cromossômica que gera uma proteína de fusão consistindo de nucleofosmina (NMP) e do domínio intracelular de ALK. (Armitage, J.O. et al., Câncer: princípio e prática da oncologia, 6 Edição, 2001, 2256-2316; kutok, J.L &Aster J.C., J. Clin. Oncol, 2002, 20, 3691-3702; Wan, W. et al., Blood, 2006, 107, 1617-1623. Esta proteína mutante, NMP-ALK, possui um domínio ativo de tirosina quinase constituída que é responsável por suas propriedades oncogênicas através da ativação dos efetores downstream (Falini, B e al., Blood, 1999, 94, 3509- 3515; Morris, S.W. et al., Brit. J. Haematol, 2001, 113, 275-295). Controles experimentais demonstraram que a expressão aberrante de ALK ativo constituído é diretamente implicado na patogênese do ALCL e esta inibição de ALK pode marcadamente enfraquecer o crescimento de células de linfoma positivo ALK (Kuefer, Mu et a!., Blood, 1997, 90, 2901-2910; Bai, R.Y. et al., Exp. Hematol., 2001, 29, 1082-1090; Slupianek, A. et al., Câncer Res., 2001, 61, 2194-2199; Turturro, F. et al., Clin. Câncer. Res., 2002, 8, 240-245). O quimérico constitutivamente ativo ALK também foi demonstrado em cerca de 60% dos tumores inflamatórios miofibroblásticos (IMTs), um crescimento vagaroso do sarcoma que afeta principalmente crianças e jovens adultos (Lawrence, B. et al., Am. J. Pathol., 2000, 157, 377-384). Além disso, relatos recentes também descreveram a ocorrência de uma fusão variante de ALK, TPM4-ALK, em casos de carcinoma espinocelular (SCC) do esôfago (Jazzi fr„ et al., World J. Gastroenterol, 2006, 12, 7104-7112; Du X., et al., J. Mol Med., 2007, 85, 863- 875; Aklilu M., Semin. Radial Oncol, 2007, 17, 62-69). Assim, o ALK é um de alguns exemplos de um RTK implicado na oncogênese em ambas as neoplasias hematopoiéticas e não-hematopoiéticas. Recentemente foi mostrado que uma pequena versão dentro do cromossoma 2p resulta na informação de uma fusão de gene compreendendo porções do gene proteína echinodermata associada aos microtúbulos como a proteína 4 (EML4) e o gene da quinase de linfoma anaplástico (ALK) nas células não-pequenas do cancro do pulmão (NSCLC) (Soda M„ et al., Natureza, 2007, 448, 561 -567).
Por isso há a visão de que um inibidor do ALK poderia permitir ambas as situações de cura duradoura, quando utilizado como um único agente terapêutico, ou combinado à quimioterapia atual para ALCL, IMT, desordens proliferativas, gioblastoma e outros possíveis tumores sólidos citados aqui, ou, como um único agente terapêutico poderia ser utilizado em um papel de manutenção para prevenir a recorrência em pacientes que precisam do referido tratamento.
Métodos Farmacêuticos
A invenção caracteriza os métodos para o tratamento de um indivíduo tendo ou em risco de contrair câncer através da administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da invenção.
Uma “quantidade terapeuticamente efetiva” é aquela quantidade para matar ou inibir detectavelmente o crescimento ou a proliferação de células cancerígenas; o tamanho ou número de tumores; ou outra medida de nível, estágio, progressão ou severidade do câncer. A quantidade exata exigida variará de indivíduo para indivíduo dependendo da espécie, idade e condições gerais do indivíduo, da severidade da doença, do agente particular anticâncer, seu modo de administração, combinação de tratamento com outras terapias, e assim por diante.
O composto, ou uma composição contendo o composto, pode ser administrado utilizando qualquer quantidade e qualquer via de administração efetiva para matar ou inibir o crescimento dos tumores ou outras formas de câncer.
Os compostos anticâncer da invenção são preferencialmente formulados em dosagens de formato único para a facilidade da administração e uniformidade da dosagem. A expressão “dosagem de formato único” conforme utilizada aqui, se refere à uma unidade fisicamente discreta de um agente anticâncer apropriado para o paciente que será tratado. Conforme é normalmente o caso, o uso diário total dos compostos e das composições da invenção serão decididos pelo médico utilizando o recurso de rotina de julgamento médico. O nível efetivo de dosagem terapeuticamente específica para qualquer paciente particular ou o organismo dependerá de uma variedade de fatores incluindo a doença que será tratada; a severidade da desordem; a potência do composto específico empregado; o composto específico empregado; a idade, peso corporal, saúde em geral, sexo e dieta do paciente; da via e programação da administração; da taxa do metabolismo e/ou excreção do composto; da duração do tratamento; das drogas utilizadas combinadas à administração do composto da invenção; e de outros fatores bem conhecidos no artigo medicinal da técnica.
Além disso, após a formulação com um transmissor apropriado farmacologicamente aceitável em uma dosagem desejada, as composições da invenção podem ser administradas em seres humanos e em outros animais oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternamente, intravaginalmente, intraperitonialmente, topicamente (como por sistema transdérmico, pós, pomadas, ou gotas), de maneira sublingual, bucal, como um spray oral ou nasal, ou assim por diante.
A dosagem efetiva sistêmica do composto será tipicamente na faixa de 0.01 a 500 mg de composto por kg do peso corporal do paciente, preferencialmente de 0.1 a 125 mg/kg, e em alguns casos de 1 a 25 mg/kg, administrada em doses únicas ou múltiplas. Geralmente, o composto pode ser administrado à pacientes que necessitam do referido tratamento em uma dose diária de cerca de 50 a cerca de 2000 mg por paciente. A administração pode ser de uma ou múltiplas vezes diariamente, semanalmente (ou em algum outro intervalo múltiplo do dia) ou em uma programação intermitente. Por exemplo, o composto pode ser administrado uma ou mais vezes por dia sobre uma base semanal (por exemplo, todas as Segundas-feiras) indefinidamente ou por um período da semana, por exemplo, de 4 a 10 semanas. Alternativamente, pode ser administrado diariamente por um período de dias (por exemplo, de 2 a 10 dias) seguido por um período de dias (por exemplo, de 1 a 30 dias) sem a administração do composto, com este ciclo repetido indefinidamente ou por um dado número de repetições, por exemplo, de 4 a 10 ciclos. Como um exemplo, um composto da invenção pode ser administrado diariamente por 5 dias, então interrompido por 9 dias, então administrado diariamente por outro período de 5 dias, então interrompido por 9 dias, e assim sucessivamente, repetindo o ciclo indefinidamente, ou por um total de 4 a 10 vezes.
A quantidade do composto que será efetiva no tratamento ou prevenção de uma desordem particular ou condição dependerá em parte dos fatores bem conhecidos que afetam a dosagem da droga. Além disso, os ensaios in vitro ou in vivo podem opcionalmente ser empregados no auxílio de identificação das taxas de dosagem óptimas. Um guia rude para doses efetivas pode ser extrapolado a partir das curvas de resposta às doses derivadas do in vitro ou dos sistemas de modelos de testes em animais. O nível preciso de dosagem deve ser determinado pelo médico ou outro responsável pela saúde e dependerá dos fatores bem conhecidos, incluindo a via de administração, e a idade, o peso corporal, o sexo, e a saúde geral do indivíduo; a natureza, severidade e estágio clínico da doença; o uso (ou não) de terapias concomitantes; e a natureza e extensão da engenharia genética das células no paciente.
Quando administrada para o tratamento ou inibição de um estado particular da doença ou transtorno, a dosagem efetiva do composto da invenção pode variar dependendo do composto particular utilizado, do modo de administração, da condição, da severidade da mesma, da condição que será tratada, bem como dos vários fatores físicos relacionados ao indivíduo que será tratado. Em muitos casos, resultados satisfatórios podem ser obtidos quando o composto é administrado em uma dosagem diária de cerca de 0.01 mg/kg-500 mg/kg, preferencialmente entre 0.1 e 125 mg/kg, e mais preferencialmente entre 1 e 25 mg/kg. As dosagens projetadas diariamente possuem a expectativa de variação com a via de administração. Assim, doses parenterais serão frequentemente em níveis de 10% a 20% dos níveis de dosagem oral.
Quando o composto da invenção for utilizado como parte de uma combinação posológica, as dosagens de cada um dos componentes da combinação serão administradas durante um período de tratamento desejado. Os componentes da combinação podem ser administrados ao mesmo tempo; também como uma dosagem unitária contendo ambos os componentes, ou como dosagens únicas separadas; os componentes da combinação também podem ser administrados em diferentes vezes durante um período de tratamento, ou um pode ser administrado como um pré-tratamento para o outro.
Quanto aos Compostos
Os compostos da presente invenção podem existir em livre forma para o tratamento ou quando apropriado, como um sal farmacologicamente aceitável, éster ou pródroga. Conforme utilizado aqui, o termo “sal farmacologicamente aceitável” se refere a estes sais que estão dentro do alcance do julgamento médico, adequados para o uso em contato com os tecidos dos seres humanos e dos animais de pequeno porte sem a indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica, e assim por diante, e são proporcionais ao benefício razoável/taxa de risco. Os sais farmacologicamente aceitáveis de aminas, ácidos carboxílicos, fosfonatos e outros tipos de compostos são bem conhecidos no estado da técnica. Por exemplo, S. M. Berge, et al. descreve os sais farmacologicamente aceitáveis em detalhes no J. Ciências Farmacêuticas, 66: 1-19 (1977), incorporado aqui por referência. Os sais podem ser preparados na mistura da reação durante o isolamento e purificação dos compostos da invenção, ou separadamente através da reação de bases livres ou ácidos livres de um composto da invenção com uma base ou ácido adequado, respectivamente. Os exemplos de sais farmacologicamente aceitáveis, sais adicionais de ácidos não- tóxicos, são os sais de um grupo amino formado por ácidos inorgânicos, tais como, o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, e ácido perclórico ou por ácidos orgânicos, tais como, o ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou utilizando outros métodos no estado da técnica, tal como, a troca iônica. Outros sais farmacologicamente aceitáveis incluem o adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumorato,glucoheptonate, glicerofosfato, gluconate, hemisulfato, heptanoato, haxanoato, hidroiodeto, 2-hidróxi- etanosulfonato, lactobionato, lactate, laurato, sulfato de lauril, malate, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinate, nitrato, oleato, oxalate, palmitate, pamoate, pectinate, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrate, pivalate, propionate, estearato, succinato, sulfato, tartrate, tiocianato, p- toluenosulfonato, undecanoato, sais valerates, e assim por diante. Os sais representantes dos metais alcalinos ou dos metais alcalinos-terra incluem o sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e assim por diante. Mais sais farmacologicamente aceitáveis incluem, quando apropriados, a amónia não- tóxica, amónia quartenária, e cátions de amina formados utilizando contraíons, tais como, haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonate de alquila inferior e sulfonate de arila.
Adicionalmente, conforme utilizado aqui, o termo “éster farmacologicamente aceitável” se refere preferencialmente aos ésteres que hidrolizam in vivo e incluem aqueles que se rompem prontamente no corpo humano para deixar o composto mãe ou um sal do mesmo. Os grupos apropriados de éster incluem, por exemplo, aqueles que derivam dos ácidos carboxílicos alifáticos farmacologicamente aceitáveis, particularmente, os ácidos alcanóicos, 5 alquenóicos, cicloalcanóicos e alcanodióicos, em que cada porção de alquila ou alquenila vantajosamente não possua mais de 6 átomos de carbono. Os exemplos de ésteres particulares incluem os formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsuccinatos. Obviamente, os ésteres podem ser formados por um hidróxi ou grupo ácido carboxílico do composto da invenção.
Além disso, o termo “pródrogas farmacologicamente aceitáveis” conforme utilizado aqui se refere a estas pródrogas de compostos da invenção. O termo “pródroga” se refere aos compostos que são transformados in vivo para produzir i o composto mãe da fórmula acima, por exemplo, através da hidrólise no sangue. { Ver o exemplo dado, T. Higuchi e V. Stella, Pródrogas como Novo Sistema de
Distribuição, Vol. 14 do A.C.S. Série Simpósio, e Edward B. Roche, ed., Portadores Biorreversíveis no Desenho da Droga, Associação Farmacêutica Americana e Imprensa Pergamon, 1987, ambos estão incorporados aqui por referência.
As composições farmacêuticas da invenção também caracteriza as composições 20 farmacêuticas incluindo um composto da invenção, ou uma pródroga, sal farmacologicamente aceitável ou outro éster farmacologicamente aceitável do mesmo, e um ou mais transmissores ou excipiente farmacologicamente aceitáveis. As composições farmacêuticas compreendem ainda opcionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em certo exemplos um composto 25 da invenção pode ser administrado a um indivíduo submetido a uma ou mais intervenções terapêuticas (por exemplo, Gleevec ou outros inibidores de quinase, interferon, transplante de medula óssea, inibidores da farnesil transferase, biofosfanatos, talidomida, vacinas contra o câncer, terapia hormonal, anticorpos, radiação, etc). Por exemplo, o composto da invenção pode ser 30 utilizado como um componente de uma combinação de terapia em que um ou mais agentes terapêuticos adicionais (por exemplo, um agente anticâncer), os agentes sendo também formulados conjuntamente ou separadamente, é administrado ao indivíduo.
As composições farmacêuticas da invenção incluem um transmissor farmacologicamente aceitável ou um excipiente. Os transmissores farmacologicamente aceitáveis e os excipientes que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas da invenção incluem, sem limite, solventes, 5 diluentes, ou outro veículo, dispersão ou auxílio de suspensão, agentes ativos de superfície, agentes isotônicos, agentes espessantes ou surfactantes, preservativos, aglomerantes sólidos, lubrificantes e assim por diante, adequados a forma de dosagem particular desejada. O Ciências Farmacêuticas de Remington, 15a Edição, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975) 10 revela vários transmissores utilizados na formulação das composições farmacêuticas e técnicas conhecidas para a preparação do mesmo. Alguns exemplos de materiais que podem servir como transmissores i farmacologicamente aceitáveis ou excipientes incluem mas, não se limitam, aos t açúcares, tais como, lactose, glicose, e sacarose; amidos, tais como, o amido de 15 milho, e amido de batata; a celulose e seus derivados, tais como, a carboximetilcelulose sódica, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte, gelatina; talco; excipientes, tais como, a manteiga de cacau, e ceras de supositório; óleos, tais como, óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de cártamos; óleo de gergelim; óleo de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; 20 tal como um glicol de propileno, ésteres, tais como, o etil e o laurato de etil; ágar; agentes tampões, tal como, o hidróxido de magnésio e o hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio, salina isotônica; solução do anel; álcool etil, e soluções tampões de fosfato, bem como outros lubrificantes não-tóxicos compatíveis, tal como, o lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem 25 como agentes colorantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, edulcorantes, agentes de sabor e de aroma, preservativos e antioxidantes também podem estar presentes na composição.
Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via adequada, preferencialmente na forma de composição farmacêutica adaptada à referida via 30 e em uma dose efetiva para o tratamento intencionado. Os compostos da invenção podem, por exemplo, ser administrados via oral, via mucosa, via tópica, via retal, via pulmonar, tal como, através de um spray de inalação, ou parenteralmente, incluindo via intervascular, intravenosa, intraperitônea, subcutânea, intramuscular, intrasternal e infusões técnicas, em formulações de dosagem unitárias contendo transmissores convencionais farmacologicamente aceitáveis, adjuvantes e veículos. Para a administração oral a composição farmacêutica pode estar em forma de, por exemplo, comprimido, cápsula, 5 suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é preferencialmente feita na forma de uma dosagem única contendo uma quantidade particular de ingrediente ativo. Cada unidade de dosagem contendo uma quantidade de ingrediente ativo a partir de cerca de 1 a 2000 mg, preferencialmente a partir de cerca de 1 a 500 mg, mais comumente a partir de cerca de 5 a 200 mg. A quantidade de um 1 o composto da invenção que será administrado irá tipicamente estar na faixa de 0.01 a 500 mg do composto por kg de peso corporal, preferencialmente entre 0.1 e 125 mg/kg de peso corporal e em alguns casos entre 1 e 25 mg/kg de peso i corporal. Conforme mencionado anteriormente, a dose diária pode ser dada em uma administração ou pode ser dividida entre 2, 3, 4 ou mais administrações.
No caso de condições hábeis é preferível aplicar uma preparação tópica de compostos da invenção sobre a área afetada de duas a quatro vezes ao dia. As formulações adequadas para a administração tópica incluem preparações líquidas ou semi-líquidas adequadas para a penetração através da pele (por exemplo, ungentos, loções, pomadas, cremes ou pastas) e gotas adequadas 20 para a administração no olho, ouvido, ou nariz. Uma dose tópica adequada de um ingrediente ativo de um composto da invenção é 0.1 mg a 150 mg administrado de uma a quatro, preferencialmente de uma ou duas vezes diariamente. Para a administração tópica o ingrediente ativo pode compreender a partir de 0.001% a 10% w/w, por exemplo, a partir de 1% a 2% por peso da 25 formulação, embora possa compreender tanto quanto 10% w/w mas, preferencialmente não mais do que 5% w/w, e mais preferencialmente a partir de 0.1% a 1% da formulação.
Quando formulado em forma de pomada, os ingredientes ativos podem ser empregados com parafínicos ou uma base de pomada míscivel com água. 30 Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com base de óleo em água. Se desejado, a fase aquosa da base de creme com uma base de creme de óleo em água pode incluir, por exemplo, ao menos 30% w/w de um álcool poliídrico, tais como, propileno glicol, 1-butano, 3- diol, manitol, sorbitol, glicerol, glicol polietileno θ misturas do mesmo. A formulação tópica pode desejavelmente incluir um composto que reforçe a absorção ou a penetração do ingrediente ativo através da pele ou de outras áreas afetadas. Exemplos da referida penetração dérmica reforçada incluem o dimetilsulfóxido e os análogos relacionados.
Os compostos da invenção podem também ser administrados por um dispositivo transdérmico. Preferencialmente uma administração transdérmica será realizada utilizando um sistema tanto para o tipo de membrana reservatória e porosa ou de de uma variedade de ensaio sólida. Em ambos os casos, o agente ativo é distribuído - continuamente a partir do reservatório ou das microcápsulas por uma membrana dentro do adesivo permeável do agente ativo, que está em contato com a pele ou com a mucosa do recipiente. No caso das microcápsulas o agente encapsulador pode também funcionar como a membrana.
A fase oleosa das emulsões da invenção pode ser constituída a partir de ingredientes conhecidos em uma maneira conhecida.
Enquanto a fase pode compreender meramente um emulsificante, pode compreender uma mistura de ao menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com ambos uma gordura e um óleo. Preferencialmente, um emulsificante hidrofílico é incluído juntamente ao emulsificante lipofílico que age como um estabilizador. Também é preferido incluir ambos, um óleo e uma gordura. Juntos, o emulsificante (s) com ou sem o estabilizador (es) produz a chamada cera emulsificadora e a cera junto com o óleo e com a gordura produz a chamada pomada de base emulsificadora que forma a fase dispersada de óleo das formulações do creme. Os emulsificantes e os estabilizadores da emulsão para a utilização na formulação da invenção incluem o Tween 60, Span 80, álcool cetostearílico, álcool miristilo, gliceril, monoestearato, lauril sulfato de sódio, diestearato de glicerila apenas ou com uma cera, ou outros materiais bem conhecidos no estado da técnica.
A escolha de óleos adequados ou gorduras para a formulação é baseada na obtenção de propriedades cosméticas desejadas desde que a solubilidade do composto ativo na maior parte dos óleos que serão utilizados nas formulações de emulsão farmacêutica seja muito baixa. Assim, o creme pode preferencialmente ser um produto não gorduroso, que não manche e que seja lavável com a consistência adequada para evitar o vazamento a partir dos tubos ou containers. De cadeia reta ou ramificada, mono ou dibásicos os ésteres alquila tais como, diisoadipato, estearato de isoetila, diéster propilenoglicol de ácidos graxos de coco, miristato de isopropila, oleato decila, palmitato de isopropila, estearato de butila, pamitato 2-etilhexil ou uma mistura de ésteres em cadeia ramificada pode ser utilizada. Estes podem ser utilizados sozinhos ou combinados dependendo das propriedades exigidas. Alternativamente, lípidios com alto ponto de fusão, tal como, a vaselina branca e/ou a parafina líquida ou outros óleos minerais podem ser utilizados.
As formulações adequadas para a administração tópica no olho também inclui o conta-gotas ocular onde os ingredientes ativos são dissolvidos ou suspendidos em um transmissor adequado, especialmente um solvente aquoso para os ingredientes ativos.
Os ingredientes ativos estão preferencialmente presentes nas referidas formulações em uma concentração de 0.5 a 20%, vantajosamente de 0.5 a 10% e particularmente a cerca de 1.5% w/w.
As formulações para a administração parenteral podem ser na forma de soluções ou suspensões de injeção isotônica estéril aquosa ou não-aquosa. Estas soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de pós estéreis ou grânulos utilizando um ou mais transmissores ou diluentes mencionados para o uso nas formulações para a administração oral ou pelo uso de outro dispersante adequado ou agentes molhantes e agentes de suspenção. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietilenoglicol, propilenoglicol, etanol, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, cloreto de sódio, álcool benzílico, goma de tragacanto e/ou vários tampões.
Outros adjuvantes e modos de administração são bem e amplamente conhecidos no artigo da técnica farmacêutica. O ingrediente ativo também pode ser administrado por injeção como uma composição com transmissores adequados incluindo a salina, dextrose, ou água, ou com ciclodextrina, (isto é captisol), solubilização cosolvente (isto é, propilenoglicol) ou solubilização micelar (isto é, Tween 80).
A preparação injetável estéril pode ser uma solução injetável estéril ou suspensão em um solvente ou diluente não-tóxico aceitável parenteralmente, por exemplo, como uma solução 1,3-butanodiol. Entre os veículos aceitáveis e solventes que podem ser empregados estão a água, a solução do anel, a solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, estéril, óleos fixados são convencionalmente empregados como um solvente ou média suspensão. Para este propósito qualquer óleo suave fixado pode ser empregado incluindo os mono sintéticos ou diglicerídeos. Além disso, os ácidos graxos, tal como, o ácido oléico encontra o uso na preparação de injetáveis. Para a administração pulmonar a composição farmacêutica pode ser administrada na forma de um aerosol ou com um inalador incluindo o aerosol em pó seco.
Os supositórios para a administração retal da droga podem ser preparados através da mistura da droga com o excipiente não-irritante adequado tal como a manteiga de cacau e o polietilenoglicol que são sólidos em temperaturas normais mas, líquidos em temperatura retal, e por isso derreterá no reto e liberará a droga.
As composições farmacêuticas podem ser submetidas às operações farmacêuticas convencionais tal como a esterilização e/ou podem conter adjuvantes convencionais, tais como, preservativos, estabilizadores, agentes molhantes, emulsificantes, tampões, etc. Os comprimidos e pílulas podem ser adicionalmente preparados com revestimentos entéricos. As referidas composições podem também compreender adjuvantes, tal como, os agentes molhantes, os adoçantes, de sabor, e de aroma.
Terapia Combinada
Os compostos da invenção podem ser administrados como parte de um regime de tratamento em que o composto é o único agente farmacêutico ativo, ou utilizados combinados a um ou mais agentes terapêuticos como parte de uma terapia combinada. Quando administrados como um componente de uma terapia combinada , os agentes terapêuticos sendo administrados podem ser formulados como composições separadas que são administradas ao mesmo tempo ou senqüencialmente em vezes diferentes (por exemplo, dentro de 72 horas, 48 horas, ou 24 horas uma da outra), ou os agentes terapêuticos podem ser formulados juntos em uma única composição farmacêutica e administrados simultaneamente.
Assim, a administração dos compostos da invenção pode estar em conjução com as terapias adicionais conhecidas a estas de alcance no artigo da técnica na prevenção ou no tratamento do câncer, tal como, a terapia de radiação ou os agentes citostáticos, agentes citotóxicos, outros agentes anticâncer e outras drogas para melhorar os sintomas do câncer ou os efeitos colaterais de qualquer uma das drogas.
Se formulado conforme uma dose fixada, a referida combinação produz os compostos empregados da invenção dentro das taxas de dosagem aceitas. Os compostos da invenção também podem ser administrados seqüencialmente com outro anticâncer ou agentes citotóxicos quando uma formulação de combinação é inapropriada. A invenção não se limita à seqüência de administração; os compostos da invenção podem ser administrados antes, simultaneamente com, ou após a administração do outro anticâncer ou agente citotóxico.
Atualmente, o tratamento padrão dos tumores primários consiste de uma excisão cirúrgica, quando apropriado, seguido pela radiação ou quimioterapia, e tipicamente administrado por via intravenosa (IV). O regime típico de quimioterapia consiste de ambos os agentes alquilantes do DNA, os agentes intercaladores de DNA, inibidores do CDK, ou microtúbulos de veneno. As doses de quimioterapia utilizadas estão logo abaixo da dose máxima tolerada e por isso o limite da dose de toxicidades tipicamente incluem nauseas, vômitos, diarréia, perda de cabelo, neutropenia e assim por diante.
Há grandes número de agentes antineoplásticos disponíveis em uso comercial, em avaliação clínica e em desenvolvimento préclínico, que seriam selecionados para o tratamento do câncer através da quimioterapia combinada às drogas. E há diversas categorias principais dos referidos agentes antineoplásticos, chamadas, agentes do tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolismo, agentes hormonais, agentes imunológicos, agentes do tipo interferon e uma categoria de agentes diversos.
Uma primeira família de agentes antineoplásticos que pode ser utilizada combinada aos compostos da invenção inclui o inibidor de agentes antineoplásticos timidilato sintase/ tipo antimetabolismo. Os agentes antineoplásticos antimetabolismo adequados podem ser selecionados mas, não limitados, a partir do grupo consistindo de 5-FU-fibrinogênio, ácido acantifólico, tiadiazolamina, sódio de brequinar, carmofur, CibaGeigy CGP-30694, citosina ciclopentil, estearato fosfato de citarabina, citarabina conjugada, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, dideoxicitidina, dideoxiguanosina, didóxi, Yoshitomi DMDC, doxifluorodina, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5 flúororacil, N-(21 - furanidina) flúorouracil, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropila pirrolidina, Lilly LY- 18801 1 , Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, norspermidina, NCI NSC- 127716, NCI NSC- 264880, NCI NSC-39661 , NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritrexim, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC788, tioguanina, tiazofurina, Erbamont TIF, trimetrexato, inibidores de tirosina quinase, Taiho LIFT e uricitina.
Uma segunda família de agentes antineoplásticos que pode ser utilizada combinada aos compostos da invenção consiste de agentes antineoplásticos do tipo alquilantes. Os agentes antineoplásticos do tipo alquilantes adequados podem ser selecionados mas, não limitados, a partir do grupo consistindo de Shionogi 254-S, análogos da aldofosfamida, altretamina, anaxirona, BoehRinger Mannheim BBR-2207, bestrabucilo, budotitano, Wakunaga CA-102, carboplatina, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucil, cisplatina, ciclofosfamida, American Cianamida CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatato, Degussa D 384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenilspiromustina, diplatinum citostático, derivados do Erba distamicina, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE- 24517, estramustina fosfato de sódio, fotemustina, Unimed G M, Chinoin GYKI- 17230, hepsulfam, ifosfamida, iproplatina, lomustina, mafosfamida, mitolactolf Nippon Kayaku NK- 121, NCI NSC- 264395, NCI NSC-342215, oxaliplatina, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromustina, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirono, tetraplatina e trimelamol.
Uma terceira família de agentes antineoplásticos que pode ser utilizada em combinação aos compostos da invenção consiste dos agentes antineoplásticos do tipo antibiótico. Os agentes antineoplásticos do tipo antibiótico adequados podem ser selecionados mas, não limitados, a partir do grupo consistindo de Taiho 4181-A, aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, Erbamont ADR-456, derivados de aeroplisinina, Ajinomoto AN II, Ajinomoto AN3, Nippon Soda anisomicinas, antraciclina, azinomicina-A, bisucaberina, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BNY-25551 , Bristol-Myers BNY-26605 IBristolMyers BNY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, sulfato de bleomicina, briostatina- 1 , Taiho C- 1027, caliqueamicina, cromomicina, dactinomicina, daunorubicina, Kyowa Hakko DC- 102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC- 88A, Kyowa Hakko, DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicina B, Shionogi DOB-41, doxorubicina, doxorubicina-fibrinogênio, elsamicina-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina, espiramicina-AI, espiramicina-Alb, Erbamont FCE21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarubicina, illudins, kazusamicina, kesarirhodins, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN- 8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cianamida LL- D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, SmithKline M- TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI Internationacional NSC- 357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindanicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo SM5887, Snow Bre SN-706, Snow Bre SN-07, sorangicina-A, sparsomicina, SS Farmaceutical SS- 21020, SS Farmaceutical SS-7313B, SS Farmaceutical SS-9816B, steffimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarina A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y- 25024 e zorubicina.
Uma quarta família de agentes antineoplásticos que pode ser utilizada combinação aos compostos da invenção consiste de uma família diversificada de agentes antineoplásticos, incluindo os agentes que interagem com a tubulina, inibidores da topoisomerase II, inibidores da topoisomerase e agentes hormonais selecionados mas, não limitados, a partir do grupo consistindo de (carotena, (X- difluorometilarginina, acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafida, anfetinila, amsacrina, angiostato, anquinomicina, antineoplastona Al O, antineoplastona A2, antineoplastona A3, antineoplastona A5, antineoplastona AS2-1F Henkel APD, glicinato de afidicolina, asparaginase, avarol, baccharin, batracilina, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantrena, BristoMyers BNY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemida, cloridrato de carmetizol, Ajinomoto CDAF, clorosulfaquinoxalona, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921 , WarnerLambert CI-937, Warner-Lambert CI-941 , Warner-Lambert CI958, clanfenur, claviridenona, ICN composto 1259, ICN composto 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-1 1, crisnatol, curaderme, citocalasina B. Citarabina, citocitina, Merz D-609, DABIS maleato, dacarbazina, datelliptinium, didemnina-B, éter de dihaematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Farmar DM-341, Toyo Farmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, docetaxel elliprabin, acetato de elliptinium, Tsumura EPMTC, epotilonas, ergotamina, etoposido, etretinato, fenretinido, Fujisawa FR-57704t nitrato de gallium, genkwadafnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF5N, hexadecilfosfocolina, Green Cross HO- 221 , homoharingltonina, hidróxiurea, BTG ICRF- 187, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoina, Otsuka JI-36, Ramot K- 477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cianamida L-623, leukoregulina, lonidamina, Lundbeck LU 1121 Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, maricina, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR- 340, merbarona, derivados da merocianina, metilanilinoacridina, Molecular Genetics MGI136, minactivina, mitonafida, mitoquidona mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoil) ácidos amino, Nisshin Flour Milling N-021, hidroalaninas N-acetiladas, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivados do nocodazol, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, ocreotida, Ono ONO-112, oquizanocina, Akzo Org-10172, paclitaxel, pancratistatina, pazeliptina, WarnerLambert PD-11 1707, Warner- Lambert PD-1 15934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptida D, piroxantrona, polidermatoporfirina, ácido polipreico, efamol porfirina, probimano, procarbazina, proglumida, Invitron protease nexina I, Tobishi RA-700, razoxano, Sapporo Breweries RBS, restrictina-P, reteliptina, ácido retinóico Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaFarm SP 10094, spatol, derivados do spirociclopropano, spirogermanium, Unimed, SS Farmaceutical SS-554, stripoldinona, stipoldiona, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superóxido dismutase, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, teniposido, thaliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, topotecano, Topostina, Teijin TT82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, withanolides e Yamanouchi YM. Alternativamente, o presente composto também pode ser utilizado em coterapias com outro agente antineoplástico, tal como, acemannan, aclarubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoina, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozolo, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido de arsênico, BAM 002 (Novelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleukin, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileukin diftitox, deslorelina, dexrazoxana, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, flúoruracil, HIT diclofenac, interferon alfa, daunorubicina, doxorubicina, tretinoin, edelfosina, edrecolomab eflornitina, emitefur, epirubicina, epoetina beta, fosfato de etoposido, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de gallium, gemcitabina, gemtuzumab zogamicina, combinado de gimeracil/oteracil/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatina, gonadotrofina coriônica humana, alfa-fetoproteína fetal humana, ácido iberônico, idarubicina, (imiquimod, interferon alfa, interferon alfa, natural, interferon alfa-2, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-NI, interferon alfa-n3, interferon alfaconl, interferon alfa, natural, interferon beta, interferon beta-la, interferon beta-lb, interferon gama, natural interferon gama-la, interferon gama-lb, interleucina-l beta, iobenguane, irinotecano, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinan, letrozol, leucócito alfa interferon, leuprorelina, levamisole + flúoruracil, liarozole, lobaplatina, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, RNA duplo não-correspondente, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelina, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatina, nilutamida, noscapina, novo estimulante da proteína eritropoiese, NSC 631570 octreotida, oprelvekin, osaterona, oxaliplatian, paclitaxel, ácido pamidrônico, pegaspargase, peginterferon alfa-2b, polisulfato de sódio de pentosan, pentostatina, picibanil, pirarubicina, anticorpo policlonal de antitimócito de coelho, polietilenoglicol interferon alfa-2a, sódio porfimer, raloxifeno, raltitrexed, rasburicase, etidronato de rhenium Re 186, RH retinamida, rituximab, romurtida, samarium (153 Sm) lexidronam, sargramostim, sizofiran, sobuzoxano, sonermin, cloreto de estrôncio 89, suramina, tasonermina, tazarotena, tegafur, temoporfina, temozolomida, teniposido, tetraclorodecaóxido, talidomida, timalfasina, tirotropina alfa, topotecano, toremifena, tositumomab-iodo 131, trastuzumab, treosulfano, tretinoin, trilostano, trimetrexato, triptorelina, necrose tumoral do fator alfa, natural, ubenimex, vacina de câncer de bexiga, Maruyama. vacina, vacina melanoma lisato, valrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN, zinostatina stimalamer, ou ácido zoledrônico; abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustina, antisenso oligonucleotideo, bcl-2 (Genta), ARC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracil, etanidazol, fenretinidel filgrastim SDOI (Amgen), fulvestranto, galocitabina, imunização gastrina 17, HLA-B7 terapia genica (Vical), fator estimulante de colônia de granulócito e macrófago, dicloridrato de histamina, ibritumomab tiuxetano, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleucina iproxifena, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, CA 125 MAb (Biomira), cancer MAb (Desenvolvimento Farmacêutico Japonês), HER-2 e Fc MAb (Medarex), idiotipico 105AD7 MAb (Tecnologia CRC), idiotipico CEA MAb (Trilex), iodo de LYM 131 MAb (Techniclone), mucina-ittrium polimórfica epitalial 90 MAb (Antisoma), marimastat, menogaril, mitumomab, motexafina, gadolinio, MX 6 (Galderma), nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecano, satraplatina, fenilacetato de sódio, ácido sparfósico, SRL 172 (SR Farma), SU 5416 (SUGEN)y SU 6668 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoietina, etil etiopurpurina de estanho, tirapazamina, vacina de câncer (Biomira), vacina de melanoma (Universidade de Nova Iorque), vacina de melanoma (Instituto Sloan KetteAnel), vacina de oncolisato de melanoma (Faculdade Médica de Nova Iorque), vacina de células lisatas virais de melanoma (Hospital Royal Newcastle), ou valspodar.
Kits de Tratamento
Em outras configurações a invenção se refere a um kit para a realização conveniente e eficaz dos métodos de acordo com a invenção. No geral, a bolsa farmacêutica ou kit compreende um ou mais containers preenchidos com um ou mais dos ingredientes das composições farmacêuticas da invenção e instruções para a administração da composição farmacêutica (por exemplo, um rótulo ou uma bula) como parte de um método descrito aqui. Os referidos kits são especialmente adequados para a distribuição de formas orais sólidas, tais como, comprimidos ou cápsulas. O referido kit inclui preferencialmente um número de dosagem única e também pode incluir um cartão possuindo as dosagens orientadas em ordem de sua intenção de uso. Se desejado, um auxílio para a memória pode ser provido, por exemplo, na forma de números, letras, ou outros códigos ou com um calendário inserido designando os dias na programação do tratamento em que as dosagens podem ser administradas. Opcionalmente associado a esse container (s) pode estar uma notícia em formato prescrito por uma agência governamental regularizando a fabricação, uso ou venda dos produtos farmacêuticos a qual reflete a aprovação pela agência de fabricação, uso ou venda para a administração em seres humanos.
Os seguintes exemplos representativos contêm informação adicional de importância, exemplificações e orientações que podem ser adaptadas à prática da invenção em suas variadas configurações e os esquivalentes da mesma. Estes exemplos são destinados para o auxílio da ilustração da invenção e não são destinados, nem devem ser construídos para limitar o alcance da invenção. De fato, as alterações variadas da invenção e muitas configurações ainda da mesma somadas a estas mostradas e descritas aqui se tornarão aparentes na capacidade do artigo da técnica uma vez que a revisão deste documento seja efetuada, incluindo os exemplos que seguem e as referências à literatura científica e à patente citadas aqui. O conteúdo destas referências citadas são incorporados aqui através da referência para auxiliar na ilustração do estado da técnica. Além disso, para o propósito da invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos Químicos, versão CAS, Manual de Química e Física, 75°. Edição, contra-capa. Além disso, os princípios gerais da química orgânica bem como as porções funcionais "Química Orgânica", Thomas Sorrell, Livros da Universidade Científica, Sausalito: 1999, e "Química Orgânica", Morrison &Boyd (3d Ed), o conteúdo completo do está incorporado aqui por referência. EXEMPLO 1 Ar-[4-(dimetilfosfori!)fenil]-4-(4-metilpiperazina-l-ila)-5-(trifluorometil)2-amino- pirimidina:
Figure img0182
4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5-(trifluorometil)2-amino-pirimidina: Uma suspensão de óxido de amino 4-dimetilfenilfosfina (3.7 g, 2.2 mmol) em 15 mL de N, N- dimetilacetamida e 3.6 mL de diisopropiletilamina foi autorizada para ser agitada em temperatura ambiente por 15 minutos até uma solução pura ser obtida. O 2,4-dicloro-5-(trifluorometil) pirimidina (5.7 g, 2.6 mmol) foi adicionado em quatro porções por 5 minutos. A mistura da reação foi agitada à 60 graus por 1 hora. A mistura da reação foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada para obter um sólido de cor branca. O sólido de cor branca foi lavado com 50 mL de água por três vezes e em seguida por 50 mL de éter etílico por três vezes. O sólido de cor branca foi secado à vácuo para produzir o produto desejado (3.8 g, 49% produzido). MS ES+: m/z=350. N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-4-(4-metilpiperazina-l’ila)-5- (trifluorometil)2-amino- pirimidina: para uma solução de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]- 5- (trifluorometil)2-amino-pirimidina (25 mg, 0.072 mmol) em 1.5 mL de etanol foi adicionado 10 pL de trietilamina e 1-metilpiperazina (7.2 mg, 0.072 mmol). A mistura foi aquecida por microondas à 120 graus por 20 minutos. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC (Cromatografia de coluna Sunfire C18 com acetonitrila/fases da água) para produzir um sólido de cor branca como um produto (24 mg, 79% produzido.) MS/ES+: m/z=414. EXEMPLO 2 N2-[4-(dimetilfosforil)fenil]-A,4-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-l-ila)-5- (trifluorometil) 2,4-diamino-pirimidina:
Figure img0183
Para uma soluçào de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5-(trifluorometil)2-amino- pirimidina (preparada conforme no Exemplo 1:27 mg, 0.078 mmol) em 1.5 mLde etanol foi adicionado 10 pL de trietilamina e 1-adamantanamina (12 mg, 0.078 mmol). A mistura foi aquecida por microondas à 120 graus por 20 minutos. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC (Cromatografia de coluna Sunfire C18 com acetonitrila/fases da água) para produzir um sólido de cor branca como um produto (3 mg, 8% produzido.) MS/ES+: m/z=465. EXAMPLO 4 Ar2-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N4-(morfolina-4-ilametila)-5(trifluorometil)2,4-diamino- pirimidina:
Figure img0184
Para uma solução de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5-(trifluorometil)2-amino- pirimidina (preparada como no Exemplo 1:40 mg, 0.12 mmol) em 2 ml_ de etanol foi adicionado 50 pL de trietilamina e 4-(2-aminoetil) morfolina (15 mg, 0.12 mmol). A mistura foi aquecida por microondas à 120 graus por 20 minutos. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC (Cromatografia de coluna Sunfire C18 com acetonitrila/fases da água) para produzir um sólido de cor branca como um produto (42 mg, 81% produzido.) MS/ES+: m/z=430. EXEMPLO 5 4-(2-{[2-{[4-(dimetilfosforil)fenil]amino}-5-(trifluorometil)pirimidina-4- ila]amino}etil)benzenosulfonamida:
Figure img0185
Para uma solução de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5-(trifluorometil)2-amino- pirimidina (preparada como no Exemplo 1:40 mg, 0.12 mmol) em 2 mL de etanol foi adicionado 50 pL de trietilamina e 4-(2-aminoetil)benzenosulfonamida (23 mg, 0.12 mmol). A mistura foi aquecida por microondas à 120 graus por 20 minutos. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC (Cromatografia de coluna Sunfire C18 com acetonitrila/fases da água) para produzir um sólido de cor branca como produto (30 mg, 49% produzido.) MS/ES+: m/z=514. EXEMPLO 6 N2-[4-(dimetilfosforil)fenil-N4-(tetrahidrofurano-Z-ila)-5-)trifluorometil)2,4-diamino- pirimidina:
Figure img0186
Para uma solução de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5-(trifluorometil)2-amino- pirimidina (preparada como no EXEMPLO 1:40 mg, 0.12 mmol) em 2 mL de etanol foi adicionado 50 pL de trietilamina e (s)-3-aminotetrahidrofurano sal de hidrocloreto (14 mg, 0.12 mmol). A mistura foi aquecida por microondas à 120 graus por 20 minutos. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC (Cromatografia de coluna Sunfire C18 com acetonitrila/fases da água) para produzir um sólido de cor branca como produto (27 mg, 59% produzido.) MS/ES+: m/z=401. EXEMPLO 7 N2-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N4-(hexahidrociclopenta[c]pirrolidina-2(1H)-ila)-5- (trifluorometil)2,4-diamino-pirimidina:
Figure img0187
Para uma solução de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5-(trifluorometil)2-amino- pirimidina (preparada como no EXEMPLO 1:40 mg, 0.12 mmol) em 2 mL de etanol foi adicionado 50 pL de trietilamina e 3-amino-3-azabiciclo-[3,3,0] sal de hidrocloreto octano(19 mg, 0.12 mmol). A mistura foi aquecida por microondas à 120 graus por 20 minutos. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC (Cromatografia de coluna Sunfire C18 com acetonitrila/fases da água) para produzir um sólido de cor branca como produto (34 mg, 67% produzido.) MS/ES+: m/z=440. EXEMPLO 8 N'2-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N4-(morfolina-4-ila)-5-(trifluorometil)2,4-diamino- pirimidina:
Figure img0188
Para uma solução de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5-(trifluorometil)2-amino- pirimidina (preparada como no EXEMPLO 1:40 mg, 0.12 mmol) em 2 mL de etanol foi adicionado 50 pL de trietilamina e 4-aminomorfolina (12 mg, 0.12 mmol). A mistura foi aquecida por microondas à 120 graus por 20 minutos. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC (Cromatografia de coluna Sunfire C18 com acetonitrila/fases da água) para produzir um sólido de cor branca como produto (6 mg, 12% produzido.) MS/ES+: m/z=416. EXEMPLO 9 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-4-(4-fenilpiperazina-l-ila)-5-(trifluorometil)2-amino- pirimidina:
Figure img0189
Para uma solução de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5-(trifluorometil)2-amino- pirimidina (preparada como no EXEMPLO 1:40 mg, 0.12 mmol) em 2 mL de etanol foi adicionado 50 pL de trietilamina e 1-fenilpiperazina (19 mg, 0.12 mmol). A mistura foi aquecida por microondas à 120 graus por 20 minutos. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC (Cromatografia de coluna Sunfire C18 com acetonitrila/fases da água) para produzir um sólido de cor branca como produto (40 mg, 73% produzido.) MS/ES+: m/z=476. EXEMPLO 10 N2-[4-(dimetilfosforil) fenil]-N4-[2-(IH-indolina-3-ila)etil]-5-(trifluorometil)2,4- diamino-pirimidina:
Figure img0190
Para uma solução de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5-(trifluorometil)2-amino- pirimidina (preparada como no EXEMPLO 1:40 mg, 0.12 mmol) em 2 mL de etanol foi adicionado 50 pL de trietilamina e triptamina (18 mg, 0.12 mmol). A mistura foi aquecida por microondas à 120 graus por 20 minutos. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparative HPLC (Cromatografia de coluna Sunfire C18 com acetonitrila/fases da água) para produzir um sólido de cor branca como produto (44 mg, 81% produzido.) MS/ES+: m/z=474. EXEMPLO 11 N2-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N4-(4-metilpiperazina-l-ila)-5-(trifluorometil)2,4-diamino- pirimidina:
Figure img0191
Para uma solução de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5-(trifluorometil)2-amino- pirimidina (preparada como no EXEMPLO 1:40 mg, 0.12 mmol) em 2 mL de etanol foi adicionado 50 pL de trietilamina e l-amino-4-metilpiperazina (13 mg, 0.12 mmol). A mistura foi aquecida por microondas à 120 graus por 20 minutos. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um um preparativo HPLC (Cromatografia de coluna Sunfire C18 com acetonitrila/fases da água) para produzir um sólido de cor branca como produto (17 mg, 34% produzido.) MS/ES+: m/z=429. EXEMPLO 12 N2-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N4-(triciclo[3.3.1.13l7]dec-l-ilametil)-5-(trifluorometil)2,4- diamino- pirimidina:
Figure img0192
Para uma solução de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5-(trifluorometil)2-amino- pirimidina (preparada como no EXEMPLO 1:40 mg, 0.12 mmol) em 2 mL de etanol foi adicionado 50 pL de trietilamina e 1-adamantanometilamina (19 mg, 0.12 mmol). A mistura foi aquecida por microondas à 120 graus por 20 minutos. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC (Cromatografia de coluna Sunfire C18 com acetonitrila/fases da água) para produzir um sólido de cor branca como produto (40 mg, 73% produzido.) MS/ES+: m/z=479 EXEMPLO 13 N2-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N4-[4-(4-metilpiperazina-l-ila)benzila]-5- (trifluorometil)2,4-diamino- pirimidina:
Figure img0193
Para uma solução de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5-(trifluorometil)2-amino- pirimidina (preparada como no EXEMPLO 1:40 mg, 0.12 mmol) em 2 mL de etanol foi adicionado 50 pL de trietilamina e 4-(4-metilpiperazina)-benzilamina 10 (24 mg, 0.12 mmol). A mistura foi aquecida por microondas à 120 graus por 20 minutos. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC (Cromatografia de coluna Sunfire C18 com acetonitrila/fases da água) para produzir um sólido de cor branca (21 mg, 73% produzido.) MS/ES+: m/z=519 EXEMPLO 14 N4-(3,5-dimetilfenil)-N2-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5-(trifluorometil)2,4-diamino- pirimidina:
Figure img0194
Para uma solução de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5-(trifluorometil)2-amino- pirimidina (preparada como no EXEMPLO 1:40 mg, 0.12 mmol) em 2 mL de 20 etanol foi adicionado 10 pL de ácido clorídrico em metanol (2M) e 3,5- dimetilanilina (14 mg, 0.12 mmol). A mistura foi aquecida por microondas à 120 graus por 20 minutos. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC (Cromatografia de coluna Sunfire C18 com acetonitrila/fases da água) para produzir um sólido de cor branca como produto (32 mg, 65% produzido.) MS/ES+: m/z=435 EXEMPLO 15 5-cloro-N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N4-2,4-diamino-fenilpirimidina:
Figure img0195
2,5-dicloro-N-4-amino-fenilpirimidina: Para uma solução de anilina (205 mg, 2.2 mmol) e 2,4,5-tricloropirimidina (500 mg, 2.7 mmol) em 5 mL de etanol, foi adicionado 500 mg de carbonato de potássio. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica com 10% de acetato de etila em heptano para produzir o produto desejado como um óleo (370 mg, 70% produzido). (3-metoxi-4-nitrofenil)(dimetil) óxido de fosfina: Para uma solução de 5-cloro-2- nitroanisol (0.5g, 2.67 mmol) em 5 mL de DMF foi adicionado óxido de dimetilfosfina (0.229g, 2.93 mmol), acetato de paládio (30mg, 0.13mmol), xantfos (0.092g, 0.16mmol) e fosfato de potássio (0.623g, 2.93mmol). A mistura foi purificada com argônio e aquecida à 120 °C por 18horas. A mistura da reação foi basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada e purificada por um preparativo HLPC para dar um produto final (0.16 g, 30% produzido). MS/ES+: m/z=229. 4-(dimetilfosforil)-2-metoxianilina: Para uma solução de (3-metoxi-4-nitrofenil) (dimetil) óxido de fosfina (O.lg, 0.44 mmol) em 5 mL de EtOH foi adicionado 10% do peso de paládio sobre carbono (0.2g). A mistura foi purificada com argônio, e hidrogenada sob 30psi por 2 horas. A mistura passou do celite para um frasco contendo HCL em etanol. A concentração da solução filtrada deu o produto final (0.088 g, 86% produzido). MS/ES+: m/z=199. 5-cloro-N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N4-2,4-diamino-fenilpirimidina: Para uma solução de 2,5-dicloro-N-4-amino-fenilpirimidina (84 mg, 0.35 mmol) e 4- (dimetilfosforíl)-2-metoxianilina (60 mg, 0.30 mmol) em 1 mL de DMF, foi adicionado 0.36 mL de 2.5M HCI em etanol. A mistura da reação foi aquecida em um tubo vedado à 140 graus durante a noite. A mistura da reação foi filtrada a partir do filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC (Cromatografia de coluna Sunfire C18 com acetonitrila/fases da água) para produzir o produto desejado como um sólido de cor branca. (23 mg, 16% produzido). MS/ES+: m/z=403 EXEMPLO 16 N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-A,4-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-5 (trifluorometil)2,4-diamino- pirimidina:
Figure img0196
2-cloro-N-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)4-amino-pirimidina: Para uma solução de l-amino-2-(isopropilsulfonil)benzeno (350 mg, 1.6 mmol) em 4 mL de N.N-dimetilformamida à 0 graus, foi adicionado hidreto de sódio (100 mg) e a mistura da reação foi autorizada para ser agitada à 0 graus por 20 minutos. 2,4-dicloro-5-(trifluorometil) pirimidina (350 mg, 1.6 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura da reação foi aquecida em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi suprimida com água e extraída com acetato de etila. As camadas combinadas de acetato de etila foram secadas com sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela preparativo HPLC para produzir o produto desejado como um sólido de cor branca (10 mg, 2% produzido). N244-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N'-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-5- (trifluorometil)2,4-diamino- pirimidina: Para uma solução de 2-cloro-N-[2- (propano-2- ila)sulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)4-amino-pirirnidina (7.5 mg, 0.02 mmol) e 4- (dimetilfosforil)-2-metoxianilina (preparada como no EXEMPLO 15:15 mg, 0.7 mmol) em 1 mL de 2-metoxietanol, foi adicionado 1 mL de 2.5M HCI em etanol. A mistura da reação foi aquecida em um tubo vedado à 140 graus durante a noite. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC (Cromatografia de coluna Sunfire C18 com acetonitrila/fases da água) para produzir o produto desejado como um sólido de cor branca (0.9 mg, 8% produzido). MS/ES+: m/z=543 EXEMPLO 17: 5-cloro-N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metóxifenil]-N4-[2-(propano-2-ila)sulfonil) fenil]2,4- diamino-pirimidina:
Figure img0197
2,5-dicloro-N-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]4-amino-pirimidina: Para uma solução de 1-amino-2-(isopropilsulfonil)benzeno (0.955g, 4.80mmol) em 2 mL de DMF à 0 °C foi adicionado NaH (60% em óleo, 0.349g, 8.72 mmol) em uma porção. Após agitação por 20 minutos, 2,4,5- tricloropirimidina foi adicionada. A mistura foi agitada à 0 °C por 30 minutos, e então deixada em temperatura ambiente por 2 horas. Após ser suprimida com solução de cloreto de amónio, a mistura foi despejada em água e na mistura de acetato de etila. Uma suspensão de cor amarela foi filtrada como um produto final (0.3 g, 20% produzido). MS/ES+: m/z=346. 5-cloro-N2-[4-(dÍmetilfosforil)-2-metoxifenil]-N'-[2-(propano-2-ila)sulfonil) fenil]2,4- diamino-pirimidina: Para uma solução de 2,5-dicloro-N-[2-(propano-2- ilasu]fonil)fenil ]4-amino-pirimidina (0.050g, 0.14 mmol) em 1 mL de 2-metoxi etanol foi adicionado 4-(dimetilfosforil)-2-metoxianilina (preparada como no EXEMPLO 15: 0.029g, 0.14mmol) e 0.12ml de 2.5M HCI em EtOH. A mistura foi aquecida em um tubo vedado à 140 °C por 1 hora. A mistura foi basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi purificada por um preparativo HPLC para dar o produto final (20 mg, 24% produzido). MS/ES+: m/z=508. EXEMPLO 18: 5-cloro-N2-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N4-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]2,4-diamino- pirimidina:
Figure img0198
Para uma solução de 2,5-dicloro-N-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]4-amino- pirimidina (preparada como no EXEMPLO 17:50 mg, 0.14 mmol) em 1 mL de 2- 5 metoxietanol foi adicionado 4-(dimetilfosforil)-2-metoxianilina (preparada como no EXEMPLO 15: 0.025g, 0.14mmol) e 0.12ml de 2.5M HCI em EtOH. A mistura foi aquecida em um tubo vedado à 140 °C por 1 hora. A mistura foi basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi purificada por um preparativo HPLC para dar o produto final 10 (0.100 g, 15% produzido). MS/ES+: m/z=478. EXEMPLO 19: 5-cloro-A,4-[4-(dimetilfosforil)fenil]-Ar2-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazina-l-ila) piperidina-l-ila]fenil}2,4-diamino-pirimidina:
Figure img0199
2,5-dicloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]4-amino-pirimidina: Para uma solução de 15 2,4,5- tricloropirimidina (0.15ml, 1.31 mmol) em 1 mL de DMF foi adicionado 4- (dimetílfosforil) anilina (0.22 lg, 1.31 mmol) e carbonato de potássio (0.217g, l.57mmol). A mistura foi aquecida à 110 °C por 4 horas. Foi basificada com solução de bicarbonato de sódio. A suspensão foi filtrada e lavada com acetato de etila para dar o produto final (0.15g, 36% produzido). MS/ES+: m/z=316. l-[l-(3-metóxi-4-nitrofenil)piperidina-4-ila]-4-metilpiperazina: Para uma solução de 5- flúor-2-nitroanisol (0.5g, 2.92 mmol) em 3 mL de DMF foi adicionado l-metil-4- (piperidina) piperazina (0.536g, 2.92 mmol) e carbonato de potássio (0.808, 5.84 mmol). A mistura foi aquecida à 120 °C por 18 horas. A mistura foi basificada com solução de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi purificada através da cromatografia para dar o produto final como sólido de cor amarela (0.95g, 95% produzido). MS/ES+: m/z=334. 2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazina-l-ila)piperidina-l-ila]anilina: A solução de 1 -[I -(3- metoxi-4-nitrofenil)piperidina-4-ila]-4-metilpiperazina (0.3g, 0.90 mmol) em 10 mL de etanol purificada com argônio, foi adicionado 10% de paládio sobre carbono (0.06Og). A hidrogenação foi finalizada sob 30psi após 4 horas. A mistura passou do celite para um frasco contendo HCL em etanol. A concentração da solução filtrada deu o produto final (0.15g, 88% produzido). MS/ES+: m/z=334. 5-cloro-N4-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N2-{2-metoxi-4-[4-metilpiperazina-1-ila) piperidina -1 -ila] fenil}2,4-diamino-pirimidina: Para o composto 2,5-dicloro-N-[4- (dimetilfosforil) fenil] 4-amino-pirimidina (0.005g, 0.16mmol) em 1 mL de 2- metóxietanol foi adicionado 2-metóxi-4-[4-(4-metilpiperazina-l-ila)piperidina-l- ila]anilina (0.7 lg, 0.16 mmol). A mistura foi agitada à 110 °C por 18 horas. A mistura foi basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com uma quantidade limitada de acetato de etila. A camada aquosa foi purificada através da cromatografia para dar o produto final (0.015g, 20% produzido). MS/ES+: m/z=583. EXEMPLO 20: N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-A,4-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]2,4-amino- pirimidina:
Figure img0200
2-cloro-N-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]4-amino-pirimidina: Para uma suspensão de NaH (60% dispersão em óleo mineral, 40 mg, 1.0 mmol) em 2.0 mL de DMF em temperatura ambiente foi adicionado l-amino-2-(isopropilsuifonil)benzeno (0.20 g, 1.0 mmol) como um sólido em 3 porções. Após 30 minutos de agitação em temperatura ambiente, 2,4-dicloropirimidina (0.15 g, 1.0 mmol) foi adicionado como uma solução em 1.0 mL de DMF. A mistura da reação foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. A reação foi suprimida com solução saturada de bicarbonato de sódio e a solução foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado através da cromatografia em gel de sílica (0-30% acetato de etilarheptano) para permitir a formação do composto desejado como um sólido de cor quase branca (53 mg, 17% produzido). MS/ES+: m/z=312. N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N4-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]2,4-diamino- pirimidina: Para uma solução de 2-cloro-N-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]-4- amino-pirimidina (0.017g, 0.054 mmol) em 0.5 mL de 2-metoxietanol em um frasco foi adicionado 4-(dimetilfosforil)-2-metioxianilina (0.010 g, 0.044 mmol) como o sal HCI. O frasco foi vedado e a reação foi aquecida à 90 °C por 16 horas. A reação foi suprimida com solução de IN NaOH e a solução foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado através da cromatografia em gel de sílica (0-10% 7N amónia em metanol: diclorometano) para permitir a formação do composto desejado (15 mg, 72% produzido). MS/ES+: m/z=475. EXEMPLO 21: N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-5-metil-N4-[2-(propano-2-ílasulfonil) fenil]2,4- diamino- pirimidina:
Figure img0201
2-cloro-5-metil-N-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]4-amino-pirimidina: Para uma suspensão de NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 40.0 mg, 1.00 mmol) em 2 mL de DMF em temperatura ambiente foi adicionado l-amino-2- (isopropilsulfonil) benzeno (0.20 g, 1.0 mmol) como um sólido em 3 porções. Após 30 minutos de agitação em temperatura ambiente, 2,4-dicloro-5- metilpirimidina (0.17 g, 1,0 mmol) foi adicionado como uma solução em 1 mL de DMF. A mistura da reação foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. A reação foi suprimida com solução saturada de bicarbonato de sódio e a solução extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, 10 lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado através da cromatografia em gel de sílica (0-30% de acetato de etila: heptano) para conseguir a formação do composto desejado como um sólido de cor quase branca (78 mg, 24% produzido). MS/ES+: m/z=326. N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-5-metil-N4-[2-(propano-2-ila)sulfonil) fenil]2,4- diamino-pirimidina: Para uma solução de 2-cloro-5-metil-N-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]-4-amino-pirimidina (0.035g, 0.1 1 mmol) em 1 mL de 2- metoxietanol em um frasco foi adicionado 4-(dimetilfosforil)-2-metioxianilina (0.020 g, 0.085 mmol) como o sal HCI. O frasco foi vedado e a reação foi aquecida à 90 °C por 16 horas. A reação foi suprimida com solução IN NaOH e a solução foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado através da cromatografia em gel de sílica (0-10% 7N amónia em metanohdiclorometano) 25 para conseguir a formação do composto desejado (12 mg, 29% produzido). MS/ES+: m/z=489. EXEMPLO 22: 5-cloro-N2-[5-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N4-[2-(propano-2-ila)sulfonil) fenil ]2,4- diamino-pirimidina:
Figure img0202
5-(dimetilfosforil)-2-metoxianilina: Para uma solução de 5-bromo-2-metoxianilina (0.404 g, 2.00 mmol) em 8 mL de DMF foi adicionado óxido de dimetilfosfina (0.171g, 2.20 mmol), acetato de paládio (22.4 mg, O.OlOOmmol), xantfos (69.4 mg, 0.120mmol), e fosfato de potássio (0.467g, 2.20 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio e sujeitada ao microondas à 150 °C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0-20% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conseguir o produto desejado (0.365 g, 85% produzido). 5-cloro-N2-[5-(dimetilfosforil)-2-metoxifenilJ-N4-[2-(propano-2-ila)sulfonil) fenil]2,4- diamino- pirimidina: Para uma solução de 2,5-dicloro-N-[2-(propano-2- ila)sulfonil) fenil]4-amino-pirimidina (como preparado no EXEMPLO 17:0.077 g, 0.22 mmol) em 1.5 mL de 2-metoxietanol foi adicionado 5-(dímetilfosforil)-2- metoxianilina (0.050 g, 0.21 mmol) como o cloridrato de sal. A mistura foi aquecida em um tubo vedado à 90 °C por 16 horas. A mistura foi basificada com solução IN NaOH e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado através do preparativo HPLC para conseguir o composto final 52 mg, 48% produzido). MS/ES+: m/z=509. EXEMPLO 23: 5-cloro-/V2-[4-(dimetilfosforil)-2-metilfenil]-/V-[2-(propano-2- i!a)sulfonil) fenil]2,4- diamino-pirimidina:
Figure img0203
4-(dimetilfosforil)-2-metilanilina: Para uma solução de 4-bromo-2-metilanilina (0.372 g, 2.00 mmol) em 8 mL de DMF foi adicionado óxido de dimetilfosfina (0.17 Ig, 2.20 mmol), acetato de paládio (22.4 mg, O.OIOOmmol), xantfos (69.4 mg, 0.120mmol), e fosfato de potássio (0.467g, 2.20 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio, e sujeitada ao microondas à 150 °C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0- 20% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conseguir o produto desejado (0.313 g, 85% produzido). 5-cloro-N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metilfenil-N4-[2-propano-2-ila)sulfonil) fenil]2,4- diamino-pirimidina: Para uma solução de 2,5-dicloro-N-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]4-amino-pirimidina (como preparada no EXEMPLO 17:0.083 g, 0.24 mmol) em 1.5 mL de 2-metoxietanol foi adicionado 4-(dimetilfosforil)-2- metilanilina (0.050 g, 0.23 mmol) como seu cloridrato de sal. A mistura foi aquecida em um tubo vedado à 90 °C por 16 horas. A mistura foi basificada com uma solução IN NaOH e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado com o preparativo HPLC para conseguir o composto final (20 mg, 18% produzido). MS/ES+: m/z=493. EXEMPLO 24: 5-cloro-N2-[4-(dimetilfosforil)-2-etilfenil]-N4-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]2,4- diamino- pirimidina:
Figure img0204
4-(dimetilfosforil)-2-etilanilina: Para uma solução de 4-bromo-2-etilanilina (0.400 g, 2.00 mmol) em 8 mL de DMF foi adicionado óxido de dimetilfosfina (0.17 lg, 2.20 mmol), acetato de paládio (22.4 mg, O.OI OOmmol), xantfos (69.4 mg, 0.120mmol), e fosfato de potássio (0.467g, 2.20 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio e sujeitada ao microondas à 150°C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0- 20% 7N de amónia em metanokdiclorometano) para conseguir o produto desejado (0.308 g, 78% produzido). 5-cloro-N2-[4-(dimetilfosforil)-2-etilfenil]-N'-[2-(propano-2- ila)sulfonil) fenil]2,4- diamino-pirimidina: Para uma solução de 2,5-dicloro-N-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]4-amino-pirimidina (como preparado no EXEMPLO 17:0.079 g, 0.22 mmol) em 1.5 mL de 2-metoxietanol foi adicionado 4-(dimetilfosforil)-2- etilanilina (0.050 g, 0.21 mmol) com o seu cloridrato de sal. A mistura foi aquecida em um tubo vedado à 90 °C por 16 horas. A mistura foi basíficada com solução de IN NaOH e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado pelo preparativo HPLC para conseguir o composto final (43 mg, 40% produzido), MS/ES+: m/z=507. EXEMPLO 25: 5-cloro-N2-[4-(dimetilfosforil)-2-(trifluorometoxi)fenil]-N4-[2-(propano-2- ila)sulfonil) fenil]2,4-diamino-pirimidina:
Figure img0205
4-(dimetilfosforil)-2-(trifluorometoxi)anilina: Para uma solução de 4-iodo-2- (trifluorometoxi)anilina (0.606 g, 2.00 mmol) em 8 mL de DMF foi adicionado óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 2.20 mmol), acetato de paládio (22.4 mg, O.OlOOmmol), xantfos (69.4 mg,0.120mmol), e fosfato de potássio (0.467g, 2.20 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio, e sujeitada ao microondas à 150 °C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0-20% 7N de amónia em metanol:diclorometano) e acidificada com HCI em metanol para conseguir o produto desejado como seu cloridrato de sal (0.573 g, 98% produzido). 5-cloro-N2-[4-(dimetilfosforil)-2-(trifluorometoxi)fenil]-]S4-[2-(propano-2- ila)sulfonil) fenil]2,4-diamino-pirimidina: Para uma solução de 2,5-dicloro-N-[2- propano-2- ila)sulfonil)fenil]4-amino-pirimidina (como preparado no EXEMPLO 17:0.040 g, 0.12 mmol) em 1 mL de 2-metóxietanol foi adicionado 4- (dimetilfosforil)-2-(trifluorometoxi)anilina (0.035 g, 0.12 mmol) como seu cloridrato de sal. A mistura foi aquecida em um tubo vedado à 90 °C por 16 horas. A mistura foi basificada com solução de IN NaOH e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado pelo preparativo HPLC para conquistar o composto final (5.8 mg, 9% produzido). MS/ES+: m/z=563. EXEMPLO 26: 5-cloro-N2-[2-cloro-4-(dimetilfosforil)fenil]-N4-[2-(propano-2- ila)sulfonil) fenil] 2,4- diamino-pirimidina:
Figure img0206
2-cloro-4-(dimetilfosforil)anilina: Para uma solução de 2-cloro-4-iodoanilina (0.507 g, 2.00 mmol) em 8 mL de DMF foi adicionado óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 2.20 mmol), acetato de paládio (22.4 mg, O.OlOOmmol), xantfos (69.4 mg, 0.l20mmol), e fosfato de potássio (0.467g, 2.20 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio, e sujeitada ao microondas à 150 °C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0- 20% 7N de amónia em metanol:diclorometano) para conseguir o produto desejado (0.340 g, 83% produzido). 5-cloro-N2-[2-cloro-4-(dimetilfosforil)fenil]-PT'-[2-(propano-2- ila)su(fonil) fenil] 2,4- diamino-pirimidina: Para uma solução de 2,5-dicloro-N-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]4-amino-pirimidina (0.040 g, 0.12 mmol) em 1 mL de 2- metoxietanol foi adicinado 2-cloro-4-(dimetilfosforil)anilina (como preparado no EXEMPLO 17:0.025 g, 0.12 mmol) e 49pL de 2.5 M HCI em etanol. A mistura foi aquecida em um tubo vedado à 90 °C por 16 horas. A mistura foi basificada com solução de IN NaOH e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por um preparativo HPLC para conseguir o composto final (5.9 mg, 10% produzido). MS/ES+: m/z=513. EXEMPLO 27: 5-cloro-A'2-[4-(dimetilfosforil)-2-flúorfenil]-N4-[2-(propano-2- ila)sulfonil) fenil] 2,4- diamino-pirimidina:
Figure img0207
4-(dimetilfosforil)-2-flúoranilina: Para uma solução de 4-bromo-2-flúoranilina (0.380 g, 2.00 mmol) em 8 mL de DMF foi adicionado óxido de dimetilfosfina (0.17 lg, 2.20 mmol), acetato de paládio (22.4 mg, O.OlOOmmol), xantfos (69.4 mg, 0.120mmol), e fosfato de potássio (0.467g, 2.20 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio e sujeitada ao microondas à 150 °C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0- 20% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conseguir o produto desejado (73.5 mg, 20% produzido). 5-cloro-N2-[4-(dimetilfosforil)-2-flúorfenil]-N4-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil] 2,4- diamino-pirimidina: Para uma solução de 2,5-dicloro-N-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil] 4-amíno-pirimidina (como preparado no EXEMPLO 17:0.040 g, 0.12 mmol) em 1 mL de 2-metoxietanol foi adicionado 4-(dimetilfosforil)-2- flúoranilina (0.023 g, 0.12 mmol) e 49pL de 2.5 M HCI em etanol. A mistura foi aquecida em um tubo vedado à 90 °C por 16 horas. A mistura foi basificada com solução de IN NaOH e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por um preparativo HPLC para conquistar o composto final (9.0 mg, 22% produzido). MS/ES+; m/z=497. EXEMPLO 28: N2-[4-(dimetilfosforil)“2-metoxifeníl]-N4-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]2,4,5- triamino-pirimidina:
Figure img0208
Uma suspensão de N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-5-nitro-N4-[2-(propano-2- 5 ila)sulfonil)fenil]2,4-diamino-pirimidina (461 mg, 0.89 mmol) em etanol foi adicionado 184 mg de 10% de paládio sobre carbono. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente e filtrada através do celite. A solução filtrada foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado através da cromatografia em gel de sílica com 10% de 10 metanol em DCM para produzir N2- [4-(dimetÍlfosforil)-2-metoxifenil]-N4-[2- (propano-2-ila)sulfonil)fenil]2,4,5-triamino-pirimidina como um sólido. MS ES+: m/z=490. EXEMPLO 29: 2-{[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]amino}-9-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-7,9- 15 dihidro-8H-purina-8-ona
Figure img0209
Para uma solução de N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N4-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]2,4,5-triamino-pirimidina (como preparado no EXEMPLO 28:40 mg, 0.082mmol) em THF foi adicionado N,N-carboniladimidazolidina (40 mg, 0.25 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por um preparativo HPLC para obter o produto desejado como um sólido de cor quase branca. MS/ES+: m/z=516 EXEMPLO 30: N2-[2-metoxi-4-(4-óxido-l,4-azafosfinina-4-ila)fenil]-A'4-[2-(propano-2-ila)sulfonil) fenil] 2,4-diamino-pirimidina:
Figure img0210
(3-metoxi-4-nitrofenil)(dimetil)óxido fosfano: Para uma solução de 5-cloro-2- nitroanisolina (1.00 g, 5.33 mmol) em 20 mL de DMF foi adicionado fosfito dietila (0.809 g, 5.86 mmol), acetato de paládio (0.060 g, 0.27mmol), xantfos (0.185 g, 0.320 mmol), e fosfato de potássio Q .24 g, 5.86 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio, e sujeitada ao microondas à 150 °C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatogradia em gel de sílica (0- 45% de acetato de etila: heptano) para conseguir o produto desejado (0.504 g, 33% produzido). (3-metoxi-4-nitrofenil)dicloreto fosfônico: Para uma solução de (3-metoxi-4- nitrofenil) (dimetil) óxido fosfano (4.54 g, 15.7 mmol) em 1.2 mL de DMF foi adicionado cloreto de tionila (5.7 mL, 78.5 mmol). O frasco da reação foi equipado com um condensador de refluxo e a mistura foi aquecida no refluxo. Após 2 horas no refluxo, a reação foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada à vácuo. O óleo bruto foi dissolvido novamente em CH2CI2 e o heptano foi adicionado para precipitar o composto desejado. A solução pura foi decantada e o precipitado foi coletado e secado para conseguir o composto desejado como um sólido de cor branca (1.39 g, 33% produzido). dietenil(3-metoxi-4-nitrofenil)óxido fosfano: Para uma solução de (3-metoxi-4- nitrofenil) dicloreto fosfônico (1.39 g, 5.15 mmol) em 15 mL de THF à -78 °C sob nitrogênio foi lentamente adicionado brometo de vinilmagnésio (10.3 mL, 1.0 M em THF). Após que a adição completada, a reação foi agitada à -78 °C por uma hora. A mistura da reação fria foi suprimida através da adição de NH4Cl (20 mL) saturada e a mistura foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1 M NaOH, salmoura, e secadas com MgSO4. Os extratos orgânicos foram filtrados e concentrados para prover o composto desejado (0.982 g, 75%). l-benzila-4-(3-metoxi-4-nitrofenil)-l,4-azafosfinina 4-óxido: dietenil(3 -metóxi- 4- nitrofenil) óxido fosfano (0.480 g, 1.90 mmol) e benzilamina (0.23 mL, 2.08 mmol) foi dissolvida em 50% de THF aquoso (6 mL) e aquecida à 105 °C sob nitrogênio. Após uma hora, outra porção de benzilamina foi adicionada à mistura da reação. A mistura da reação foi refluxada por mais 2 horas, e então resfriada em temperatura ambiente. A mistura da reação foi particionada entre uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e CH2CI2. A fase aquosa foi lavada uma vez com CH2CI2 e as camadas orgânicas foram combinadas. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados. O resíduo foi purificado através da cromatografia em gel de sílica (0-5% 7N de amónia em metanol:diclorometano) para conseguir o produto desejado (0.449 g, 66% produzido). 4-(l-benzila-4-óxido-l,4-azafosfinina-4-ila)-2-metoxianilina: Para uma solução de 1 -benzila- 4-(3-metoxi-4-nitrofenil)-l,4-azafosfinina 4-óxido (0.224 g, 0.622 mmol) em 0.6 mL 4:1 de etanol: em água foi adicionado ferro em pó (0.348 g, 6.22 mmol) e 0.30 mL de HCI (2.5 M) etanólico. O recipiente da reação foi vedado e aquecido à 95 °C por 1 hora. A mistura da reação foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo bruto fou purificado através da cromatografia em gel de sílica (0-5% 7N de amónia em metanokdiclorometano) para conseguir o produto desejado (86.1 mg, 42% produzido). N2-[4-(l-benzila-4-óxido-l,4-azafosfinina-4-ila)-2-metoxifenÍI]-5-cloro-Nt-[2- (propano-2-ila)sulfonil)fenil]2,4-diamino-pirimidina: Para uma solução de 2,5- dicloro-N-[2-(propano-2-ilasulfonil)fenil]4-amino-pirimidina (47.3 mg, 0.137 mmol) em 1.5 mL de 2-metoxietanol foi adicionado 4-( 1 -benzila-4-óxido-1 ,4- azafosfinina-4-ila)-2-metoxianilina (43.0 mg, 0.13 mmol) e HCI etanólico(0.10 mL, 2.5 M). A mistura foi aquecida em um frasco vedado à 90 °C por 16 horas. A reação foi então aquecida à 100 °C por mais 2 horas. A mistura foi basificada com solução de IN NaOH, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado através da cromatografia em gel de sílica (0-12% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conseguir o produto desejado (43.0 mg, 52% produzido). N2-[2-metoxi-4-(4-óxido-l,4-azafosfinina-4-ila)fenil]-]S4-[2-(propano-2-ila)sulfonil) fenil] 2,4-diamino-pirimidina: Um recipiente foi preenchido com N2-[4-(l -benzila-4- óxido-1,4-azafosfinina-4-ila)-2-metoxifenil]-5-cloro-N4-[2-(propano-2-ila)sulfonil) fenil] 2,4-diamino-pirimidina (40.0 mg, 0.0625 mmol) e 10% de Pd-C (40.0 mg). O recipiente foi evacuado e preenchido com nitrogênio. O metanol de anidro (2 mL) foi adicionado ao recipiente e o recipiente foi equipado com um condensador de refluxo com uma entrada para o nitrogênio. O formato de amónia (31.5 mg, 0.500 mmol) foi adicionado em uma porção em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada no refluxo por 3 horas. A reação foi filtrada através de um celite e o celite foi lavado com 2 x 5 mL de metanol. A solução filtrada combinada e lavada foi evaporada à vácuo. O resíduo bruto foi purificado por um preparativo HPLC para conseguir o composto final (13.6 mg, 42% produzido). MS/ES+: m/z=516. EXEMPLO 31: N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N4-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-7H- pirrolidina [2,3-d]2,4-diamino-pirimidina:
Figure img0211
2,4-dicloro-7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrolidina[2,3-d]pirimidina: Para uma suspensão de NaH (1 19 mg, 60% em óleo, 2.98 mmol) em DMF (5mL) foi adicionado 2, 4-dicloro-7H- pirrolidina[2,3-d]pirimidina (400mg, 2.13 mmol) à O °C. A mistura resultante foi agitada por 30 minutos antes da adição de 2- (trimetilsilil) cloreto de etóximetila (0.42 mL, 1.1 eq). A mistura foi então aquecida em temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A água foi adicionada para suprimir a reação. A extração com CH2C12 seguida da secagem das camadas orgânicas combinadas, evaporação e cromatografia em gel de sílica (20% de EtOAc em heptano como eluente) deu o produto desejado em 84% produzido (570 mg). 2-cloro-N-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-7-{[2-(trimetilsilil)etóxiJmetil}-7H- pirrolidina[2,3-d]4-amino-pirimidina: Para uma solução de l-amino-2- (isopropilsulfonil)benzeno (199 mg, 1 mmol) em 2 mL de DMF foi adicionado NaH (60% em óleo, 44 mg, 1.1 mmol) em uma porção à 0 °C. Após a mistura da reação ser agitada por 20 minutos, 2,4-dicloro-7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}- 7H- pirrolidina[2,3-</]pirimidina (317mg, 1 mmol) foi adicionada à O °C. A mistura da reação foi então aquecida em temperatura ambiente e agitada por mais 2 horas. A reação foi suprimida com água. A extração com EtOAc seguida pela cromatografia de coluna em gel de sílica (20% de EtOAc em heptano) deu o produto desejado (202 mg, 42% produzido). MS/ES+: m/z = 481. N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-]S4-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-7-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrolidina[2,3-d]2,4-diamino-pirimidina: Para um tubo de reação ao microondas foi preenchido com 2-cloro-N-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]-7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrolidina[2,3-d]4-amino- pirimidina (180 mg, 0.374 mmol), 4- (dimetilfosfonil])-2-cloridrato de metóxianilina (105 mg, 0.45mmol), Pd 2(dba)3 (34 mg, 0.0374 mmol), xantfos (26mg, 0.045mmol), e t-BuONa(129 mg, 1.346 mmol). Esta mistura foi desgaseificada através de vácuo de 3 cilclos e preenchida novamente com N2. O anidro 1, 4- dioxano (2mL do frasco seguramente vedado) foi adicionado e a reação foi então colocada sob irradiação de microondas à 140 °C por 20 minutos. A água e EtOAc foram adicionados para facilitar a extração. A cromatografia em gel de sílica (10% MeOH em CH2C12 como eluente) deu o produto desejado em 54% produzido (130 mg). MS/ES+: m/z = 644. N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metóxifenil]-Nt-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-7H- pirrolidina [2,3-d]2,4-diamino-pirimidina: Para uma solução do composto N2-[4- (dimetilfosforil)-2-metóxifenil]-N4-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-7-{[2-(trimetilsilil) etóxi]metil}-7H- pirrolidina[2,3-d]2,4-diamino-pirimidina em THF (1 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônia (TBAF) em THF (1.0 M, 3mL) e etilenodiamina (0.1 mL). A solução foi aquecida à 60 °C por 24 horas. Cerca de 40% da conversão foi observada pelo monitorador de HPLC. Os componentes voláteis foram removidos através do vapor e o resíduo foi sujeitado à purificação com o preparativo de purificação HPLC. O produto desejado foi determinado por NMR para ser contaminado com TBAF, que foi removido com água corrente (4 vezes). A evaporação do EtOAc deu o composto puro (14mg). MS/ES+: m/z = 514. EXEMPLO 32 5-cloro-N2-[6-(dimetilfosforil)-2-metoxipiridina-3-ila]-iV4-[2-(propano-2-ila)sulfonil) fenil]2,4-díamino-pirimidina:
Figure img0212
6-(dimetilfosforil)-3-amino-2-metóxipiridina-3-ila: Para uma solução de 6-bromo- 3-amino-2-metóxipiridina-3-ila (0.203 g, 1.00 mmol) em 4 mL de DMF foi adicionado óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 1.10 mmol), acetato de paládio (11.0 mg, 0.0490 mmol), xantfos (35.0 mg, O.OóOOmmol), e fosfato de potássio (0.233g, 1.10 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio e sujeitada ao microondas à 150 °C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0-10% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conseguir o produto desejado (77.2 mg, 39% produzido). 2,5-dicloro-N-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]4-amino-pirimidina: Para uma solução de 1 - amino-2-(isopropilsulfonil)benzeno (0.955g, 4.80mmol) em 2 mL de DMF à 0 °C foi adicionado NaH (60% em óleo, 0.349g, 8.72 mmol) em uma porção. Após a agitação por 20 minutos, 2,4,5- tricloropirimidina foi adicionado. A mistura foi agitada à 0 °C por 30 minutos, e então, em temperatura ambiente por 2 horas. Após a supressão com solução saturada de cloreto de amónio, a mistura foi colocada em água e em mistura de acetato de etila. Uma suspensão de cor amarela foi filtrada como um produto final (0.3 g, 20% produzido). MS/ES+: m/z=346. 5-cloro-N2-[6-(dimetilfosforil)-2-metóxipiridina-3-ila]-N,-[2-(propano-2- ila)sulfonil) fenil]2,4-diamino-pirimidina: Para uma solução de 2,5-dicloro-N-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]4-amino-pirimidina (86.0 mg, 0.250 mmol) em 1 mL de 2- metóxietanol foi adicionado 6-(dimetilfosforil)-3-amino-2-metoxipiridina-ila (50.0 mg, 0.250 mmol) e 0.15 mL de 2.5 M HCI em etanol. A mistura foi aquecida em um tubo vedado à 90 °C por 16 horas. A mistura foi basificada com uma solução de IN NaOH e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado através da cromatografia em gel de sílica (0-10% 7N amónia em metanol :diclorometano) para conseguir o produto desejado (16.7 mg, 22% produzido). MS/ES+: m/z=5l0. EXEMPLO 33: 5-cloro-N2-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazina-2-ila]-A,4-[2-(propano-2- ila)sulfonil) fenil]2,4-diamino-pirimidina:
Figure img0213
5-(dimetilfosforil)-2-amino-3-metoxipirazina: Para uma solução de 5-bromo-3- amino-metóxipirazina-3-ila (0.204 g, 1.00 mmol) em 4 mL de DMF foi adicionado óxido de dimetilfosfina (0.171g, 1.10 mmol), acetato de paládio (11.0 mg, 0.0490 mmol), xantfos (35.0 mg, 0.0600mmol), e fosfato de potássio (0.233g, 1.10 mmol). A mistura fou purificada com nitrogênio e sujeitada ao microondas à 150 °C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0-10% 7N de amónia em metanokdiclorometano) para conseguir o produto desejado (126 mg, 63% produzido). 5-cloro-N2-f5-(dimetilfosforil)-3-metóxipirazina-2-ila]-N4[2-(propano-2-ila)sulfonil) fenil]2,4-diamino-pirimidina: Para uma mistura de 2,5-dicloro-N-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]4-amino-pirimidina (preparada no EXEMPLO 32: 0.120 g, 0.348 mmol) e 5- (dimetilfosforil)-2-amino-3-metóxipirazina (70.0 mg, 0.348 mmol) foi adicionado tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) com clorofórmio (17.6 mg, 0.017 mmol), xantfos (23.3 mg, 0.040mmol), carbonato de césio (0.228 g, 0.700 mmol), e dioxano (3.5 mL). A mistura foi vedada e aquecida à 120 °C. Após 16 horas a mistura da reação foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo bruto foi purificado através da cromatografia em gel de sílica (0-10% 7N de amónia em metanol :diclorometano) para conseguir o produto desejado (1 1.4 mg, 6% produzido). MS/ES+: m/z=51 1. EXEMPLO 34 5-cloro-N2-[6-(dimetilfosforil)-2-metóxipiridina-3-ila]-A'4-2,4-diamino- fenilpirimidina:
Figure img0214
Este composto pode ser preparado como no EXEMPLO 32 através da reação de 2,5-dicloro-N-4-amino-fenilpirimidina com 6-(dimetilfosforil)-3-amino-2- rnetóxipiridina-ila (preparada no EXEMPLO 32). 2,5-dicloro-N-4-amino-fenilpirimidina: Para uma solução de anilina (205 mg, 2.2 mmol) e 2,4,5-tricloropirimidina (500 mg, 2.7 mmol) em 5 mL de etanol, foi adicionado 500 mg de carbonato de potássio. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia flash em gel de sílica com 10% de acetato de etila em heptano para produzir o composto desejado como um óleo (370 mg, 70% produzido). EXEMPLO 35 N2-[6-(dimetilfosforil)-2-metóxipiridina-3-ila]-A,4-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-5- (trifluorometil)2,4-diamino-pirimidina:
Figure img0215
4-cloro-2-[6-(dimetilfosforil)-2-metóxipiridina-3-ila]-5-(trifluorometil)pirimidina: Uma suspensão de 6-(dimetilfosforil)-3-amino-2-metoxipiridina-ila (preparada no EXEMPLO 32: 2.2 mmol) em 15 mL de n,n-dimetilacetamida e 3.6 mL de diisopropiletilamina foi autorizada para ser agitada em temperatura ambiente por 15 minutos até uma solução pura ser obtida. 2,4- dicloro-5-(trifluorometil) pirimidina (5.7 g, 2.6 mmol) foi adicionado em quatro porções por mais de 5 minutos. A mistura da reação foi agitada à 60 graus por 1 hora. A mistura da reação foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada para obter um sólido de cor branca. O sólido de cor branca foi lavado com 50mL de água por três vezes e seguida por três vezes de 50 mL de éter etílico. O sólido branco foi secado à vácuo para produzir 4-cloro-2-[6-(dimetilfosforil)-2-metóxipiridina-3-ila]-5- (trifluorometil) pirimidina. N2-[6-(dimetilfosforil)-2-metóxipiridina-3-ila]-N4-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]-5- (trifluorometil)2)4-diamino-pirimidina: Para uma solução de 4-cloro-2-[6- (dimetilfosforil)-2-metóxipiridina-3-ila]-5-(trifiuorometil) pirimidina (0.072 mmol) em 1.5 mL de etanol foi adicionado 10 pL de trietilamina e l-amino-2- (isopropilsulfonil)benzeno (0.072 mmol). A mistura foi sujeitada ao microondas à 120 graus por 20 minutos. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC (Cromatografia de coluna Sunfire C18 com acetonitrila/fases da água) para gerar o composto desejado. EXEMPLO 36: N2-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazina-2-ila]-A/4-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-5- (trifluorometil)2,4-diamino-pirimidina:
Figure img0216
4-cloro-2-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazina-2-ila]-5-trifluorometil) pirimidina: Uma suspensão de 5-(dimetilfosforil)-2-amino-3-metoxipirazina (preparada no EXEMPLO 33: 2.2 mmol) em 15 mL de N, N-dimetilacetamida e 3.6 mL de diisopropiletilamina , foi autorizada para ser agitada em temperatura ambiente por 15 minutos até uma solução pura ser obtida. 2,4-dicloro-5-(trifluorometil) pirimidina (5.7 g, 2.6 mmol) foi adicionado em quatro porções por mais de 5 minutos. A mistura da reação foi agitada à 60 graus por 1 hora. A mistura da reação foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada para obter um sólido de cor branca. O sólido de cor branca foi lavado com 50 mL de água por três vezes e em seguida por 50 mL de éter etílico por mais três vezes. O sólido de cor branca foi secado à vácuo para produzir 4-cloro-2-[5-(dimetilfosforil)-3- metoxipirazina-2-ila]-5- (trifluorometil) pirimidina. N2-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazina-2-ila]-N4-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]-5- (trifluorometil)2,4-diamino-pirimidina: Para uma solução de 4-cloro-2-[5- (dimetilfosforil)-3-metoxipirazina-2-ila]-5-(trifluorometil)pirimidina (0.072 mmol) em 1.5 mL de etanol foi adicionado 10 pL de trietilamina e l-Amino-2- (isopropilsulfonil)benzeno (0.072 mmol). A mistura foi colocada em microondas à 120 graus por 20 minutos. A mistura da reação é filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC (Cromatografia de coluna Sunfire C18 com acetonitrila/fases da água) para gerar o composto desejado. EXEMPLO 37: 5-cloro-N2-[6-(dimetilfosforil)-2-metóxipiridina-3-ila]-N4-[4-(dimetilfosforil) fenil] 2,4-diamino-pirimidina:
Figure img0217
Este composto pode ser preparado como no EXEMPLO 32 através da reação de 2,5-dicloro-N-[4- (dimetilfosforil)fenil]4-amino-pirimidina com 3-amíno-2,6- dimetoxipiridina. 2,5-dicloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]4-amino-pirimidina: Para uma solução de 2,4,5- tricloropirimidina (0.15ml, 1.31 mmol) em 1 mL de DMF foi adicionado 4- (dimetilfosforil) anilina (0.221 g, 1.31 mmol) e carbonato de potássio (0.217g, 1.57mmol). A mistura foi aquecida à 110 °C por 4 horas. Foi basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio. A suspensão foi filtrada e lavada com acetato de etila para dar o produto final (0.15g, 36% produzido). MS/ES+: m/z=316. EXEMPLO 38: 5-cloro-N2-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazina-2-ila]-N4-{2-metóxi-4-[4-(4- metilpiperazina-l-ila)piperidina-l-ila]fenil}2,4-diamino-pirimidina:
Figure img0218
Este composto pode ser preparado como no EXEMPLO 32 através da reação de 2-metóxi-4-[4-(4-metilpiperazina-l-ila)piperidina-l-ila]anilina com 2,4,5- tricloropirimidina para gerar o 2,5-dicloro- N- {2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazina-1 -ila)piperidina- 1 -ilajfenil}4-amino- pirimidina. O 2,5- dicloro-N-{2-metóxi-4-[4-(4- metilpiperazina-l-ila)piperidina-l-ila]fenil}4-amino-pirimidina é então reagido com o 5-(dimetilfosforil)2-amino-3-metoxipirazina (preparado no EXEMPLO 33) de acordo com o procedimento descrito no EXEMPLO 32. l-[l-(3-metóxi-4-nitrofenil)piperidina-4-ila]-4-metilpiperazina: Para uma solução de 5- flúor-2-nitroanisol (0.5g, 2.92 mmol) em 3 mL de DMF foi adicionado l-metil-4- (piperidina)piperazina (0.536g, 2.92 mmol) e carbonato de potássio (0.808, 5.84 mmol). A mistura foi aquecida à 120 °C por 18 horas. A mistura foi basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi purificada através da cromatografia para dar o produto final como um sólido de cor amarela (0.95g, 95% produzido). MS/ES-i-: m/z=334. 2-metóxi-4-[4-(4-metilpiperazina-l-ila)piperidina-l-ila]anilina: A solução de 1 -[I -(3- metóxi-4-nitrofenil)piperidina-4-ila]-4-metilpiperazina (0.3g, 0.90 mmol) em 10 mL de etanol purificada com argônio foi adicionado 10% de paládio sobre carbono (0.06Og). A hidrogenação foi finalizada sob 30psi após 4 horas. A mistura passou do celite para um frasco contendo HCL em etanol. A concentração da solução filtrada deu o produto final (0.15g, 88% produzido). MS/ES+: m/z=334. EXEMPLO 39 5-cloro-N-[6-(dimetilfosforil)-2-metoxipiridina-3-ila]-4-(4-metilpiperazina-l- ila)2- amino-pirimidina:
Figure img0219
Este composto pode ser preparado através da reação de 2,4,5-tricloropirimidina com 1 -metil piperazina conforme descrito no EXEMPLO 32 para gerar o 2,5- dicloro-4-(4-metilpíperazina-l-ila)pirimidina. O 2,5-dicloro-4-(4-metilpiperazina-l- ila)pirimidina é então reagido com o 6- (dimetilfosforil)-3-amino-2-metoxipiridina 5 (preparado no EXEMPLO 32) conforme descrito no EXEMPLO 32. EXEMPLO 40 Ar2-[6-(dimetilfosforil)-2-metóxipindina-3-ila]-A'4-(morfolina-4-ilametila)-5- (trifluorometil)2,4-diamino-pirimidina:
Figure img0220
Este composto pode ser preparado através da reação de metanamina- 10 (morfolina-4-ila) com o 4- cloro-2-[6-(dimetilfosforil)-2-metoxipiridina-3-ila]-5- (trifluorometii) pirimidina conforme descrito no EXEMPLO 35. EXEMPLO 41 4-(2-{[2-{[6-(dimetilfosforil)-2-metoxipiridina-3-ila]amino}-5-(trifluorometil) pirimidina-4-ila]amino}etil)benzenosulfonamida:
Figure img0221
Este composto pode ser preparado através da reação de 4-(2-aminoetil) benzeno-sulfonamida com o 4- cloro-2-[6-(dimetilfosforil)-2-metoxipiridina-3-ila]- 5-(trífluorometil) pirimidina conforme descrito no EXEMPLO 35. EXEMPLO 42 2-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazina-2-ila]-4-(4-fenilpiperazfna-l-ila)-5- (trifluorometil) pirimidina:
Figure img0222
Este composto pode ser preparado através da reação de 1 -fenilpiperazina com o 4-cloro-2-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazina-2-ila]-5-(trifluorometil) pirimidina conforme descrito no EXEMPLO 36. EXEMPLO 43 2-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazina-2-ila]-N-[2-(IH-indol-3-ila)etil]-5- (trifluorometil)-4-amino-pirimidina:
Figure img0223
Este composto pode ser preparado através da reação de triptamina com o 4- cioro-2-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazina-2-ila]-5-(trifluorometil)pirimidina conforme descrito no EXEMPLO 36. EXEMPLO 44 Ar2-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N4-[4-(4-metilpiperazina-l-ila)benzila]-5-(trifluorometil) 2,4-diamino-pirimidina:
Figure img0224
Este composto pode ser preparado através da reação de 4-(4-metilpiperazina)- benzilamina com o 4- cloro-2-[5 -(dimetilfosforil)-3 -metoxipirazina-2-ila] -5 - (trifluorometil) pirimidina conforme descrito no EXEMPLO 36. EXEMPLO 45 Af2-[6-(dimetilfosforil)-2-metoxipiridina-3-ila]-N4-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil] 2,4-diamino-pirimidina:
Figure img0225
Este composto pode ser preparado como no EXEMPLO 32 através da reação de 2-cloro-N-[2-(propano-2-ila)sulfonil) fenil]-4-amino-pirimidina com o 6- (dimetilfosforil)-3-amino-2-metoxipiridina-ila (preparada no EXEMPLO 32). 2-cloro-N-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-4-amino-pirimidina: Para uma suspensão de NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 40 mg, 1.0 mmol) em 2.0 mL de DMF em temperatura ambiente foi adicionado 1 -amino-2- (isopropilsulfonil) benzeno (0.20 g, 1.0 mmol) como um sólido em 3 porções. Após 30 minutos de agitação em temperatura ambiente, 2,4-dicloropirimidina (0.15 g, 1.0 mmol) foi adicionado como uma solução em 1.0 mL de DMF. A mistura da reação foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. A reação foi suprimida com solução saturada de bicarbonato de sódio e a solução extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado através da cromatografia em gel de sílica (0-30% de acetato de etila :heptano) para conseguir o composto desejado como um sólido de cor quase branca (53 mg, 17% produzido). MS/ES+: m/z=312. EXEMPLO 46 Al2-[6-(dimetilfosforil)-2-metoxipiridina-3-ila]-5-metil-A,4-[2-(propano-2- ilasulfonil)fenil]2,4-diamino-pirimidina:
Figure img0226
Este composto pode ser preparado como no EXEMPLO 32 através da reação de 2-cloro-5-metil-N-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-4-amino-pirimidina com o 6- (dimetilfosforil)-3-amino-2-metoxipiridina-ila (preparado no EXEMPLO 32). 2-cloro-5-metil-N-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-4-amino-pirimidina: Para uma suspensão de NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 40.0 mg, 1.00 mmol) em 2 mL de DMF em temperatura ambiente foi adicionado l-amino-2- (isopropilsulfonil) benzeno (0.20 g, 1.0 mmol) como um sólido em 3 porções. Após 30 minutos de agitação em temperatura ambiente, 2,4-dicloro-5- metilpirimidina (0.17 g, 1.0 mmol) foi adicionado a uma solução em 1 mL de DMF. A mistura da reação foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. A reação foi suprimida com solução saturada de bicarbonato de sódio e a solução extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, lavadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado através da cromatografia em gel de sílica (0-30% de acetato de etila: heptano) para conseguir o composto desejado como um sólido de cor quase branca (78 mg, 24% produzido). MS/ES+: m/z=326. EXEMPLO 47 5-cloro-A'4-[2-metóxi-4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)fenil]-N2-(tiofeno-2- ilametila)2,4-diamino-pirimidina:
Figure img0227
O composto pode ser preparado como no EXEMPLO 32 através da reação de 2- metóxi-4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)anilina com o 2,4,5- tricloropirimidina gerando o 2,5-dicloro-N-[2- metóxi-4-(4-metil-4-óxido- 1 ,4- azafosfinina- 1 -ila) fenil] 4-amino-pirimidina. O 2,5-dicloro-N- [2-metóxi-4-(4- metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)fenil]4-amino-pirimidina é então reagido com o l-(tiofeno-2-ila)metanoamina conforme descrito no EXEMPLO 32. 2-metóxi-4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)anilina:
Figure img0228
l-benzila-4-metil-l,4-azafosfinina 4-óxido: Para uma solução de dicloreto metilfosfônico (10.0 g, 75.2 mmol) em CH2CI2 à -78°C, foi adicionado 0 brometo de vinilmagnésio (175 mL, 1.0 M in THF) através da adição de um funil por mais de 4 horas. A solução foi aquecida à 0 °C e suprimida com uma quantidade mínima de NH4CI saturado. A mistura foi filtrada através de uma almofada de gel de sílica e a sílica foi extraída com 10% 7N de amónia em metanol: diclorometano. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para conseguir 0 óxido de fosfina divinil metil como um óleo viscoso de cor amarela que foi utilizado sem purificação. Uma solução de óxido de fosfina divinil metil (1.16 g, 10.0 mmol) e benzilamina (1.20 mL, 11.0 mmol) em 1:1 THF/água (25 mL) foi aquecida no refluxo por 16 horas. A mistura da reação foi concentrada à vácuo e 0 resíduo foi purificado através da cromatografia em gel de sílica (0-10% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conseguir o l-benzila-4-metil-[l,4]azafosfinina-4-óxido como um sólido de cor branca (1.57 g, 70% produzido). 4-metil-[l,4]azafosfinina-4-óxido: Um frasco foi preenchido com l-benzila-4-metil- [l,4]azafosfinina-4-óxido (1.00 g, 4.47 mmol) e 10% de Pd/C (100 mg). O frasco foi evacuado e preenchido com nitrogênio. O metanol de anidro (18 mL) foi adicionado ao frasco e o frasco foi equipado com um condensador de refluxo com uma entrada para o nitrogênio. O formato de amónia (2.25 g, 35.8 mmol) foi adicionado em uma porção em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em refluxo por 2 horas. A reação foi filtrada através de uma almofada de celite e o celite foi lavado com 2 x 5 mL de metanol. A solução filtrada combinada e lavada foi evaporada à vácuo. O resíduo bruto foi purificado através da cromatografia em gel de sílica (0-10% 7N de amónia em metanokdiclorometano) para conseguir o 4-metil-[l,4]azafosfinina-4-óxido como um gel de cor amarela (0.589 g, 99% produzido). l-(3-metóxi-4-nitrofenil)-4-metil-l,4-azafosfinina 4-óxido: Uma mistura de 4- metil- [l,4]azafosfinina-4-óxido (133 mg, 1.00 mmol), 5-flúor-2-nitroanisol (340 mg, 2.00 mmol), K2CO3 (345 mg, 2.50 mmol), e DMF (5 mL) foi aquecida à 50 °C. Após 2 horas, a mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0-5% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conseguir 0 l-(3-metóxi-4-nitrofenil)-4-metil-l,4-azafosfinina 4- óxido como um sólido de cor amarela brilhante (272 mg, 96% produzido). 2-metóxi-4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)anilína: Para um recipiente de pressão foi adicionado l-(3-metóxi-4-nitrofenil)-4-metil-l,4-azafosfinina 4-óxido (272 mg, 0.960 mmol), etanol (5 mL), e 10% de Pd/C (50 mg). O recepiente foi conectado à um dispositivo Parr, evacuado, e preenchido novamente com nitrogênio. O recipiente foi então evacuado e preenchido com gás de nitrogênio para uma pressão de 50 psi. A mistura da reação foi agitada sob 50 psi por 4 horas. A misutra foi filtrada do celite para um frasco contendo HCL em etanol. A concentração da solução filtrada conseguiu o 2-metóxi-4-(4- metil-4-óxido-l,4- azafosfinina-l-ila)anilina como um sólido de cor cinza (211 mg, 87% produzido). EXEMPLO 48 5-cloro-N4-[2-metóxi-4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)fenil]-N2-[5-(propano- 2- ila)-l,3-oxazolidina-2-ila]2,4-diamino-pirimidina:
Figure img0229
O composto pode ser preparado como no EXEMPLO 32 através da reação do 2,5-dicloro-N-[2-metóxi-4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)fenil]4-amino- pirimidina (conforme descrito no EXEMPLO 47) com o 5-(propano-2-ila)-2-amino- 1,3-oxazolidina. EXEMPLO 49 5-cloro-N2-[l-(4-flúorbenzila)-IH-pirrolidina-3-ila]-N4-[2-metóxi-4-(4-metil-4-óxido- 1,4- azafosfinina-l-ila)fenil]2,4-diamino-pirimidina:
Figure img0230
O composto pode ser preparado como no EXEMPLO 32 através da reação de 2,5-dicloro-N-[2-metóxi-4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)fenil]4-amino- pirimidina (conforme descrito no EXEMPLO 47) com o l-(4-flúorbenzila)-IH-3- amino-pirrolidina EXEMPLO 50 2- { [(5-cloro-4- { [2-metóxi-4-(4-metil-4-óxido- 1 ,4-azafosfinina-l- ila)fenil[amino}pirimidina-2-ila)amino]metil}J-N,N-dietÍltiofeno-S-sulfonamida:
Figure img0231
O composto pode ser preparado como no EXEMPLO 32 através da reação de 2,5-dicloro-N-[2-metóxi-4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)fenil]4-amino- pirimidina (conforme descrito no EXEMPLO 47) com o 2-(aminometil)-N,N- dietiltiofeno-3-sulfonamida. EXEMPLO 51: N2-[5-(1,4-bipiperídina-r-ila)-1,3,4-tiadiazolidina-2-ilal]-5-cloro-N4-[5- (dimetilfosforil)-3-metoxipirazina-2-ila]2,4-diamino-pirimidina:
Figure img0232
Este composto pode ser preparado como no EXEMPLO 32 através da reação de 5-(dimetilfosforil)-2-amino-3-metoxipirazina (preparado no EXEMPLO 33) com o 10 2,4,5-tricloropirimidina para gerar o 2,5- dicloro-N-[5-(dimetilfosforil)-3- metoxipirazina-2-ila]4-amino-pirimidina. O 2,5-dicloro-N-[5- (dimetilfosforil)-3- metoxipirazina-2-ila]4-amino-pirimidina é então reagido com o 5-(l,4'- bipiperidina-1 '-ila)-2-amino-l,3,4-tiadiazolidina de acordo com o procedimento descrito no EXEMPLO 321. EXEMPLO 52: 5-cloro-N4-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazina-2-ila]-N2-{[5-(4-metilpiperazina-l- ila)- l,3,4-oxadiazolidina-2-ila]metil}2,4-diamino-pirimidina:
Figure img0233
Este composto pode ser preparado como no EXEMPLO 32 através da reação de 2,5-dicloro-N-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazina-2-ila]4-amino-pirimidina (conforme descrito no EXEMPLO 51) com o I -[5-(4-metilpiperazina-l-ila)-l,3,4- oxadiazolidina-2-ila]metanamina. EXEMPLO 53: 5-cloro-N4-[4-(dimetílfosforil)-2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-N2-{5-[4-(piridina-2- ila)piperazinà-l-ila]-lr3,4-oxadiazolidina-2-ila}2,4-diamino-pirimidina:
Figure img0234
Este composto pode ser preparado como no EXEMPLO 32 através da reação de 4-(dimetilfosforil)-2- (propano-2-ila)sulfonil)anilina com o 2,4,5-tricloropirimidina 10 para gerar o 2,5-dicloro-N-[4-(dimetilfosforil)-2-(propano-2-ila)sulfonil) fenil]4- amino-pirimidina, O 2,5-dicloro-N-[4-(dimetilfosforil)-2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]4-amino-pirimidina é então reagido com o 5-[4- (piridina-2- ila)piperazina-l-ila]-2-amino-l,3,4-oxadiazolidina de acordo com o procedimento descrito no EXEMPLO 32. 4-(dimetilfosforil)-2-(propano-2-ila)sulfonil)anilina:
Figure img0235
4-bromo-l-nitro-2-(propano-2-ila)sulfanil) benzeno: À 0 graus, para uma solução agitada de 4- bromo-2-fluornitroanilina (2.0 g, 9.1 mmol) em DCM foi adicionado isopropóxido de sódio (2.0 g, 20 mmol) em duas porções. A mistura da reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa. O produto foi isolado por um preparativo HPLC (água/acetonitrila) como um sólido de cor amarela brilhante (0.8 g, 2.9 mmol, 32% produzido). 4-bromo-l-nitro-2-(propano-2-ila)sulfonil)benzeno: Para uma solução agitada de 4-bromo-l -nitro- 2-(propano-2-ila)sulfanil) benzeno (0.8 g, 2.9 mmol) em ácido acético (10 ml) foi adicionado peróxido de hidrogênio (30% de solução aquosa, 0.6 mL, 5.8 mmol). A mistura da reação foi aquecida à 110 graus C por 2 horas em banho de óleo. A mistura da reação foi tratada com solução aquosa de sulfeto de sódio e basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi utilizado para a próxima etapa da reação sem uma purificação mais profunda. dimetil[4-nitro-3-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]óxido fosfano: Para uma solução agitada de 4-bromo-l-nitro-2-(propano-2-ila)sulfonil)benzeno (0.44 g, 1.6 mmol) e óxido dimetil fosfina (0.15 g, 1.9 mmol) em 1 mL de DMF, foi adicionado fosfato de potássio (0.37 g, 1.8 mmol), Pd (OAc)2 (18 mg, 0.08 mmol), xanftos (55 mg, 0.10 mmol). A mistura da reação foi agitada à 110 graus durante a noite. A mistura da reação foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada através de celite. O produto desejado foi isolado por um preparativo HPLC para produzir um sólido de cor amarela castanho (0.24 g, 55% produzido) 4-(dimetilfosforil)-2-(propano-2-ila)sulfonil)anilina: Para uma solução de dimetil [4- nitro- 3-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]óxido fosfano (0.24 g, 0.88 mmol) em etanol foi adicionado Pd sobre carbono (10% w/w, 24 mg) e agitada sob hidrogênio durante a noite. A mistura da reação foi filtrada e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por um preparativo HPLC para produzir 100 mg do produto desejado (50% produzido). EXEMPLO 54: 5-cloro-A,4-[4-(dimetilfosforil)-2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-A,2-{[2-(morfoiina-4- ila)-1 ,3-tiazolidina-4-ila] metil} 2,4-diamino-pirimidina:
Figure img0236
Este composto pode ser preparado como no EXEMPLO 32 através da reação de 2,5-dicloro-N-[4- (dimetilfosforil)-2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]4-amino-pirimidina (conforme descrito no EXEMPLO 53) com o l-[2-(morfolina-4-ila)-l,3-tiazolidina-4- 10 ila]metanamina. EXEMPLO 55: Af2-benzila-5-cloro-N4-[4-(dimetilfosforil)-2-(propano-2-ila)sulfonil) fenil]2,4- diamino- pirimidina:
Figure img0237
Este composto pode ser preparado como no EXEMPLO 32 através da reação de 2,5-dicloro-N-[4-(dimetilfosforil)-2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]4-amino-pirimidina (conforme descrito no EXEMPLO 53) com a benzilamina. EXEMPLO 56: 5-cloro-Al2-(5-ciclopropil-l,3-oxazolidina-2-ila)-N4-{2-metóxi-4-[4-(4-metil-4-óxido- l,4- azafosfinina-l-ila)piperidina-l-ila]fenil}2,4-diamino-pirimidina:
Figure img0238
Este composto pode ser preparado como no EXEMPLO 32 através da reação de 2-metóxi-4-[4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)piperidina-l-ila]anilina com o 2,4,5-tricloropirimidina para gerar o 2,5- dicloro-N-{2-metóxi-4-[4-(4-metil-4-óxido- l,4-azafosfinina-l-ila)piperidina-l-ila]fenil}4-amino-pirimidina. O 2,5-dicloro-N-{2- metóxi-4-[4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)piperidina-l-ila]fenil}4-amino- pirimidina é então reagido com 5-ciclopropil-2-amino- l,3-oxazolidina de acordo com o procedimento no EXEMPLO 32. 2-metóxi-4-[4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)piperidina-l-ila]anilina:
Figure img0239
ter-butil 4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)piperidina-l-carboxilato: Uma solução de óxido divinil metil de fosfina (140 mg, 1.21 mraol) e l-Boc-4- aminopiperidina (265 mg, 1.33 mmol) em 1:1 THF/água (3 mL) foi aquecida no refluxo por 16 horas. A mistura da reação foi concentrada à vácuo e o resíduo foi purificado através da cromatografia em gel de sílica (0-10% 7N de amónia em metanol.-diclorometano) para conseguir o composto desejado como um sólido de cor branca (178 mg, 38% produzido). l-[l-(3-metóxi-4-nitrofenil)piperidina-4-ila]-4-metil-l,4-azafosfinina 4-óxido: Para uma solução agitada de ter-butil 4-(4-metil-4-óxido- 1 ,4-azafosfinina- 1 - ila)piperidina- 1 -carboxilato (178 mg, 0.563 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado ácido trifluoracético (0.5 mL). Após 20 minutos a solução foi concentrada e o resíduo resultante foi dissolvido novamente em DMF (2 mL). O carbonato de potássio (160 mg, 1.16 mmol) foi adicionado em uma grande porção da solução agitada em seguida foi adicionado o 5-flúor- 2-nitroanisol (158 mg, 0.930 mmol). A mistura da reação foi aquecida à 50 °C. Após 2 horas a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através da cromatografia em gel de sílica (0- 10% 7N de amónia em metanol :diclorometano) para conseguir o composto como um sólido de cor amarela 5 brilhante (176 mg, 86% produzido). 2-metóxi-4-[4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)piperidina-l-ila]anilina: Para um recipiente de pressão foi adicionado l-[!--(3-metóxi-4-nitrofenil)piperidina-4-ila]- 4-metil-l,4- azafosfinina 4-óxido (176 mg, 0.485 mmol), etanol (5 mL), e 10% de Pd/C (50 mg). Este recipiente foi conectado à um dispositivo Parr, evacuado, e 10 preenchido novamente com nitrogênio. O recipiente foi então evacuado e preenchido com gás de hidrogênio a uma pressão de 50 psi. A mistura da reação foi mexida sob 50 psi por 4 horas. A mistura foi filtrada do celite para um frasco contendo HCL em etanol. A concentração da mistura filtrada conseguiu o composto como um sólido de cor cinza (178 mg, 98% produzido). ’ EXEMPLO 57: 5-cloro-N2-(5-ciclopropil-l,3-oxazolidina-2-ila)-N4-[4-(l-etil-4-óxido-l,4-azafosfinina- 4-ila)-2- metóxifenil]2,4-diamino-pirimidina:
Figure img0240
Este composto pode ser preparado como no EXEMPLO 32 através da reação de 4-(l-etil-4-óxido-l,4- azafosfinina-4-ila)-2-metóxianilina com o 2,4,5- 20 tricloropirimidina para gerar o 2,5-dicloro-N-[4-(l-etil-4-óxido-l,4-azafosfinina-4- ila)-2-metóxifenil]4-amino-pirimidina. O 2,5-dicloro-N-[4- (l-etil-4-óxido-l,4- azafosfinina-4-ila)-2-metóxifenil]4-amino-pirimidina é então reagido com o 5- ciclopropil-l ,2-amino-3-oxazolidina de acordo com o procedimento descrito no EXEMPLO 32. 4-(l-etil-4-oxiclo-l,4-azafosfinina-4-ila)-2-metoxianilina:
Figure img0241
Dietil (3-metóxi-4-nítrofenil) fosfonato: Para uma solução de 5-cloro-2- nitroanisolina (1.00 g, 5.33 mmol) em 20 mL de DMF foi adicionado fosfito dietilico (0.809 g, 5.86 mmol), acetato de paládio (0.060 g, 0.27mmol), xantfos (0.185 g, 0.320 mmol), e fosfato de potássio (1.24 g, 5.86 mmol). A mistura foi 5 então purificada com nitrogênio e sujeitada ao microondas à 150°C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0-45% acetato de etilarheptano) para conseguir o produto desejado (0.504 g, 33% produzido). (3-metóxi-4-nitrofenil) dicloreto fosfônico: Para uma solução de dietil (3-metóxi-4- , 10 nitrofenil) fosfonato (4.54 g, 15.7 mmol) em 1.2 mL de DMF foi adicionado cloreto de tionila (5.7 mL, 78.5 mmol). O frasco da reação foi equipado com um condensador de refluxo e a mistura foi aquecida à vácuo. O óleo bruto foi dissolvido novamente em CH2CI2 e o heptano foi adicionado para precipitar o composto desejado. A solução pura foi decantada e o precipitado foi coletado e 15 secado para obter o composto desejado como um sólido de cor branca (1.39 g, 33% produzido). Dietenil(3-metóxi-4-nitrofenil) óxido fosfano: Para uma solução de (3-metóxi-4- nitrofenil) dicloreto fosfônico (1.39 g, 5.15 mmol) em 15 mL de THF à -78 °C sob nitrogênio foi lentamente adicionado brometo de vinilmagnésio (10.3 mL, 1.0 M 20 em THF). Após a adição estar completa, a reação foi agitada à -78 °C por uma hora a mais. A mistura da reação fria foi suprimida através da adição de NH4CI saturado (20 mL) e a mistura foi extraída com CH2CI2. As camadas combinadas orgânicas foram lavadas com 1 M NaOH, salmoura, e secadas com MgSO4. Os extratos orgânicos foram filtrados e concentrados para prover o dietenil(3-metóxi- 25 4-nitrofenil) óxido fosfano (0.982 g, 75%). l-etil-4-(3-metóxi-4-nitrofenil)-l,4-azafosfinina 4-óxido: Dietenil(3-metóxi- 4- nitrofenil) óxido fosfano (0.480 g, 1.94 mmol), cloridrato de etilamina (0.174 g, 2.12 mmol), e 1 N NaOH (2 mL) foi dissolvido em solução aquosa de 50% de THF (5 mL) e aquecido à 105 °C sob nitrogênio. Após uma hora, outra porção de benzilamina foi adicionada à mistura da reação. A mistura da reação foi refluxada por 2 horas a mais, e então, resfriada em temperatura ambiente. A mistura da reação foi particionada entre a solução aquosa de NaHCO3 e CH2CI2. A fase aquosa foi lavada uma vez com CH2CI2 e as camadas orgânicas foram combinadas. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados com MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através da cromatografia em gel de sílica (0-10% 7N de amónia em metanokdiclorometano) para conseguir 0 composto (0.267 g, 46% produzido). 4-(l-etil-4-óxido-l,4-azafosfinina-4-ila)-2-metoxianilina: Para uma solução de l-etil- 4- (3-metóxi-4-nitrofenil)-l,4-azafosfinina 4-óxido (0.267 g, 0.895 mmol) em 5 mL de etanol foi adicionado 10% de Pd/C (27 mg) e 2.5 M HCI em etanol (1.43 mL). O frasco foi equipado com uma divisória, evacuado, e preenchido novamente com hidrogênio. O frasco foi equipado com um balão de hidrogênio e a reação agitada por 3 horas. O frasco foi então evacuado e preenchido com nitrogênio. A mistura da reação foi filtrada através do celite e concentrada para prover 0 composto bruto como 0 cloridrato de sal, 0 qual foi utilizado sem purificação. EXEMPLO 58: 5-cloro-Ar2-(2-ciclopropil-l,3-oxazolidina-5-ila)-A,4-[4-(dietilfosforil)-2-metóxifenil] 2,4-diamino-pirimidina:
Figure img0242
Este composto pode ser preparado como no EXEMPLO 32 através da reação de 4-(dieti!fosforil)-2- metoxianilina com 0 2,4,5-tricloropirimidina para o 2,5-dicloro- N-[4-(dietilfosforil)-2-metoxifenil]4-amino-pirimidina. O 2,5-dicloro-N-[4- (dietilfosforil)-2- metoxifenil]4-amino-pirimidina é então reagido com o 5- ciclopropil-l,2-amino-3-oxazolidina de acordo com 0 procedimento descrito no EXEMPLO 32. 4-(dipropilfosforil)-2-metoxianilina:
Figure img0243
Para uma solução de 4-bromo-2-metoxianilina (0.100 g, 0.495 mmol) em 2 mL de DMF foi adicionado óxido de dipropilfosfina (0.0730 g, 0.544 mmol), acetato de paládio (5.6 mg, 0.025 mmol), xantfos (172 mg, 0.030mmol), e fosfato de potássio (0.116 g, 0.544 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio, e sujeitada ao microondas à 150 °C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0-12% 7N amónia em metanol: diclorometano) e as frações foram concentradas. O resíduo foi acidificado com 2.5 M HCI em etanol e a solução foi concentrada para prover o 4-(dipropilfosforil)-2- metoxianilina como o cloridrato de sal (0.132 g, 91% produzido). EXEMPLO 59 Ar-[4-(dimetilfosforil)fenil]-6-(4-metilpiperazina-l-ila)4-amino-pirimidina:
Figure img0244
6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]4-amino-pirimidina: Uma suspensão de 4-amino- óxido dimetilfenilfosfina (2.2 mmol) em 15 mL de N,N-dimetilformamida e 3.6 mL de diisopropiletilamina, foi agitada em temperatura ambiente até uma solução pura ser obtida. O 4,6- dicloropirimidina (2.6 mmol) foi adicionado em quatro porções por mais de 5 minutos. A mistura da reação foi agitada em temperatura elevada até a formação do composto desejado. N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-6-(4-metilpiperazina-l-ila)4-amino-pirimidina: Para uma solução de 6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]4-amino-pirimidina (0.072 mmol) em 1.5 mL de etanol foi adicionado 10 pL de trietilamina e 1-metil piperazina (0.072 mmol). A mistura pode ser colocada em microondas à 120 graus. A mistura da reação pode ser então filtrada através de um filtro de seringa e pode ser purificada por um preparativo HPLC. EXEMPLO 60 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ila)4,6-diamino-pirimidina:
Figure img0245
Para uma solução de 6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]4-amino-pirimidina (preparada como no EXEMPLO 59: 0.078 mmol) em 1.5 mL de etanol foi 5 adicionado 10 pL de trietilamina e 1- adamantanamina (12 mg, 0.078 mmol). A mistura pode ser colocada em microondas à 120 graus até a formação do composto desejado. A mistura da reação pode então ser filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC. EXEMPLO 61 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N’-(morfolina-4—ilametila)4,6-diamino-pirimidina:
Figure img0246
Para uma solução de 6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]4-amino-pirimidina (preparada como no EXEMPLO 59: 0.12 mmol) em 2 mL de etanol foi adicionado 50 pL de trietilamina e 4-(2-aminoetil) morfolina (15 mg, 0.12 mmol). A mistura pode ser colocada em microondas à 120 graus até a formação do composto 15 desejado. A mistura da reação pode ser filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC . EXEMPLO 62 4-{2-[(6-{[4-(dimetilfosforil)fenil]amino}pirimidina-4-ila)amino]etil}benzeno sulfonamida:
Figure img0247
Para uma solução de 6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]4-amino-pirimidina (preparada como no EXEMPLO 59: 0.12 mmol) em 2 mL de etanol foi adicionado 50 pL de trietilamina e 4-(2- aminoetil)benzenosulfonamida (23 mg, 0.12 mmol). A mistura pode ser colocada em microondas à 120 graus até a formação do 5 composto desejado. A mistura da reação pode ser filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC. EXEMPLO 63 AL[4-(dimetilfosforil)fenil]-A,,-(tetrahidrofurano-2-ila)4,6-diamino-pirimidina:
Figure img0248
Para uma solução de 6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]4-amino-pirimidina 10 (preparada como no EXEMPLO 59: 0.12 mmol) em 2 mL de etanol foi adicionado 50 pL de trietilamina e (s) cloridrato de sal de -3- aminotetrahidrofurano (14 mg, 0.12 mmol). A mistura foi colocada em microondas à 120 graus até a formação do composto desejado. A mistura da reação pode então ser filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC. EXEMPLO 64 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N-(hexahidrociclopenta[c]pirrolidina-2(IH)-ila)-4,6- diamino-pirimidina:
Figure img0249
Para uma soluçáo de cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]4-amino-pirimidina (preparada como no EXEMPLO 59: 0.12 mmol) em 2 mL de etanol foi adicionado 50 pL de trietilamina e 3-amino-3- azabiciclo-[3,3,0] cloridrato de sal de octano (19 mg, 0.12 mmol). A mistura foi colocada em microondas à 120 graus até a 5 formação do composto desejado. A mistura da reação pode então ser filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC. EXEMPLO 65 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-Ap-(morfolina-4-ila)-4,6-diamino-pirimidina:
Figure img0250
Para uma solução de 6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]4-amino-pirimidina 10 (preparada como no EXEMPLO 59: 0.12 mmol) em 2 mL de etanol foi adicionado 50 pL de trietilamina e 4-aminomorfolina (12 mg, 0.12 mmol). A mistura foi colocada em microondas à 120 graus até a formação do composto desejado. A mistura da reação pode então ser filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC. EXEMPLO 66 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-6-(4-fenilpiperazina-l-ila)4-amino-pirimidina:
Figure img0251
Para uma solução de 6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]4-amino-pirimidina (preparada como no EXEMPLO 59: 0.12 mmol) em 2 mL de etanol foi adicionado 50 pL de trietilamina e 1- fenilpiperazina (19 mg, 0.12 mmol). A mistura foi colocada em microondas à 120 graus até a formação do composto desejado. A 5 mistura da reação pode então ser filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC. EXEMPLO 67 iV-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N-[2-(IH-indol-3-ila)etil]4,6-diamino-pirimidina:
Figure img0252
O composto é preparado como no EXEMPLO 59 através da reação de 6-cloro-N- 10 [4- (dimetilfosforil)fenil]4-amino-pirimidina com a triptamina. EXEMPLO 68 AL[4-(dimetilfosforil)fenil]-N-(4-metilpiperazina-l-ila)4,6-diamino-pirimidina:
Figure img0253
O composto é preparado como no EXEMPLO 59 através da reação de 6-cloro-N- [4- (dimetilfosforil)fenil]4-amino-pirimidina com o 1 -amino-4-meti-piperazina. EXEMPLO 69 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N-(triciclo[3.3.1.13l7]dec-l-ilametila)4,6-diamino- pirimidina:
Figure img0254
O composto é preparado como no EXEMPLO 59 através da reação de 6-cloro-N- [4-(dimetilfosforil)fenil]4-amino-pirimidina com o 1 -adamantanametilamina. EXEMPLO 70 Δr-[4-(dimetilfosforil)fenil]-Δp-[4-(4-metilpiperazina-l-ila)benzila]4,6-diamino- pirimidina:
Figure img0255
O composto é preparado como no EXEMPLO 59 através da reação de 6-cloro-N- [4- (dimetilfosforil])fenil]4-amino-pirimidina com o 4-(4-metilpiperazina)- benzilamina. EXEMPLO 71 ΔL(3,5-dimetilfenil)-iV-[4-(dimetilfosforil)fenil]4)6-diamino-pirimidina:
Figure img0256
O composto é preparado como no EXEMPLO 59 através da reação de 6-cloro-N- [4-(dimetilfosforil)fenil]4-amino-pirimidina com o 3,5-dimetílanilina. EXEMPLO 72 AL[4-(dimetilfosforil)-2-metóxifenil]-2-metil-iV-fenil]4,6-diamino-pirimidina:
Figure img0257
6-cloro-2-metil-N-4-amino-fenilpirimidina: Para uma solução de anilina (205 mg, 2.2 mmol) e 4,6-dicloro-2-metilpirimidina (2.7 mmol) em 5 mL de etanol, foi adicionado 500 mg de carbonato de potássio. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente até a formação do composto desejado. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo pode ser purificado através da cromatografia flash em gel de sílica. (3-metóxi-4-nitrofenil)(dimetil) óxido fosfano: Para uma solução de 5-Cloro-2- nitroanisolina (0.5g, 2.67 mmol) em 5 mL de DMF foi adicionado óxido de dimetilfosfina (0.229g, 2.93 mmol), acetato de paládio (30mg, 0.13mmol), xantfos (0.092g, O.l ómmol) e fosfato de potássio (0.623g, 2.93mmol). A mistura foi purificada com argônio, e aquecida à 120 °C por 18 horas. A mistura da reação foi basifiçada com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada e purificada por um preparativo HPLC para dar o produto final (0.16 g, 30% produzido). MS/ES+: m/z=229. 4-(dimetilfosforil)-2-metóxianilina: Para uma solução de (3-metóxi-4- nitrofenil)(dimetil) óxido fosfano (0. Ig, 0.44 mmol) em 5 mL de EtOH foi adicionado 10% de peso de paládio sobre carbono (0.2g). A mistura foi purificada com argônio e hidrogenada sob 30psi por 2 horas. A mistura passou do celite para um frasco contendo HCL em etanol. A concentração da solução filtrada deu o produto final (0.088 g, 86% produzido). MS/ES+: m/z=199. N-[4-(dimetilfosforil)-2-metóxifenil]-2-metil-N'-4,6-diamino-fenilpirimidina: Para uma solução de 6-cloro-2-metil-N-4-amino-fenilpirimidina (0.35 mmol) e 4- (dimetilfosforil)-2-metóxianilina (60 mg, 0.30 mmol) em 1 mL de DMF, foi adicionado 0.36 mL de 2.5M HCI em etanol. A mistura da reação pode ser aquecida em um tubo vedado à 140 graus até a formação do composto desejado. A mistura da reação é filtrada através de um filtro de seringa e pode ser purificada por um preparativo HPLC. EXEMPLO 73 Ar3-[4-(dimetilfosforil)-2-metóxifenil]-A'5-[2-(propano-2-ilasulfonil)fenil]3,5-diamino- piridazina:
Figure img0258
6-cloro-N-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]4-amino-piridazina: Para uma solução de 1-amino-2-(isopropilsulfonil)benzeno (350 mg, 1.6 mmol) em 4 mLde N,N-dimetil formamida à 0 graus foi adicionado hidreto de sódio (100 mg) e a mistura da reação foi autorizada para ser agitada à 0 graus por 20 minutos. O 3,5- dicloropiridazina (1.6 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi aquecida em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente até a formação do composto desejado. A mistura da reação foi suprimida com água e extraída com acetato de etila. As camadas combinadas de acetato de etila foram secadas com sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo pode ser purificado por um preparativo HPLC. N3-[4-(dimetilfosforil)-2-metóxifenil]-N5-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]3,5-diamino- piridazina: Para uma solução de 6-cloro-N-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]4- amino-piridazina (0.02 mmol) e 4-(dimetilfosforil)-2-metóxianilina (preparada como no EXEMPLO 72:15 mg, 0.7 mmol) em 1 mL de 2-metóxietanol foi adicionado 1 mL de 2.5M HCI em etanol. A mistura da reação foi aquecida em um tubo vedado à 140 graus até a formação do composto desejado. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e pode ser purificada por um preparativo HPLC. EXEMPLO 74 Af-[4-(dimetilfosforil)-2-metóxifenil]-5-[3-flúor-5-(trifluorometil)fenóxi]3-amino- piridazina:
Figure img0259
3-cloro-5-[3-flúor-5-(trifluorometil)fenóxi]piridazina: Para uma solução de 3-flúor- 5-(trifluorometil) fenol (1.6 mmol) em 4 mL de N,N-dimetil formamida à 0 graus, foi adicionado hidreto de sódio (100 mg) e a mistura da reação foi autorizada para ser agitada à 0 graus por 20 minutos. O 3,5-dicloropiridazina (1.6 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi aquecida em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente até a formação do composto desejado. A mistura da reação foi suprimida com água e extraída com acetato de etila. As camadas combinadas de acetato de etila foram secadas com sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo pode ser purificado por um preparativo HPLC. N-[4-(dimetilfosforil)-2-metóxifenil]-5-[3-flúor-5-(trifluorometil) fenóxi]3-amino- piridazina: Para uma solução de 3-cloro-5-[3-flúor-5- (trifluorometil)fenóxi]piridazina (0.02 mmol) e 4-(dimetilfosforil)-2-metóxianilina (preparada como no EXEMPLO 72:15 mg, 0.7 mmol) em 1 mL de 2-metóxi etanol, foi adicionado 1 mL de 2.5M HCI em etanol. A mistura da reação foi aquecida em um tubo vedado à 140 graus até a formação do composto desejado. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e pode ser purificada por um preparativo HPLC. EXEMPLO 75 N-{2-metóxi-4-[4-(4-metilpiperazina-l-ila)piperidina-l-ila]fenil}-2-metil-N-[2- (propano-2- ila)sulfonila)fenil]4,6-diamino-pirimidina:
Figure img0260
6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-2-metil-4-amino-pirimidina: Para uma solução de 4,6-dicloro-2-metilpirimidina (1.31 mmol) em 1 mL de DMF foi adicionado 4-(dimetilfosforil) anilina (0.221 g, 1.31 mmol) e carbonato de potássio (0.217g, 1.57mmol). A mistura foi aquecida à110°C até a formação do composto desejado. A mistura da reação foi basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio. A suspensão foi filtrada e lavada com acetato de etila. l-[l-(3-metóxi-4-nitrofenil)piperidina-4-ila]-4-metilpiperazina: Para uma solução de 5- flúor-2-nitroanisol (0.5g, 2.92 mmol) em 3 mL de DMF foi adicionado l-metil-4- (piperidina)piperazina (0.536g, 2.92 mmol) e carbonato de potássio (0.808, 5.84 mmol). A mistura foi aquecida à 120 °C por 18 horas. A mistura foi basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi purificada através da cromatografia para dar o produto final como um sólido de cor amarela (0.95g, 95% produzido). MS/ES+: m/z=334. 2-metóxi-4-[4-(4-metilpiperazina-l-ila)piperidina-l-ila]anilina: Para uma solução de 1 -[ 1 -(3-metóxi-4-nitrofenil)piperidina-4-ila]-4-metilpiperazina (0.3g, 0.90 mmol) em 10 mL de etanol purificada com argônio foi adicionado 10% de paládio sobre carbono (0.06Og). A hidrogenação foi finalizada sob 30psi após 4 horas. A mistura passou do celite para um frasco contendo HCL em etanol. A concentração da solução filtrada deu o produto final (0.15g, 88% produzido). MS/ES+: m/z=334. N-{2-metóxi-4-[4-(4-metilpiperazina-l-ila)piperidina-l-ila]fenil}-2-metil-N'-[2- (propano-2-ila)sulfonil)fenil]4,6-diamino-pirimidina: Para o composto de 6-cloro-2- metil-N-[2- (propano-2-ila)sulfonil)fenil]4-amino-pirimidina (0.16 mmol) em 1 mL de 2-metóxietanol foi adicionado 2-metóxi-4-[4-(4-metilpiperazina-l-ila)piperidina- l-ila] anilina (0.71 g, 0.16 mmol). A mistura foi agitada à 110°C até a formação do composto desejado. A mistura foi basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com uma quantidade limitada de acetato de etila. O composto pode ser purificado através da cromatografia. EXEMPLO 76: AL[6-(dimetilfosforil)-2-metoxipiridina-3-ila]-N-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil] 4,6- diamino-pirimidina:
Figure img0261
6-(dimetilfosforil)-3-amino-2-metoxipiridina-ila: Para uma solução de 6-bromo-3- diamino-2-metóxipiridina-ila (0.203 g, 1.00 mmol) em 4 mL de DMF foi adicionado óxido de dimetilfosfina (0.171g, 1.10 mmol), acetado de paládio (11.0 mg, 0.0490 mmol), xantfos (35.0 mg,0.0600mmol), e fosfato de potássio (0.233g, 1.10 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio, e sujeitada ao microondas à 150 °C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0-10% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conseguir o produto desejado (77.2 mg, 39% produzido). 6-cloro-N-[2-(propano-2-ila)suífonil)fenil]4-amino-pirimidina: Para uma solução de 1-amino- 2-(isopropilsulfonil) benzeno (0.955g, 4.80mmol) em 2 mL de DMF à 0 °C foi adicionado NaH (60% em óleo, 0.349g, 8.72 mmol) em uma porção. Após agitação por 20 minutos, o 4,6-dicloropirimidina pode ser adicionado. A mistura foi agitada à 0 °C por 30 minutos, e então, em temperatura ambiente até a formação do composto desejado. Após a supressão com solução saturada de cloreto de amónia, a mistura foi despejada em água e em mistura de acetato de etila. O composto pode ser purificado por um preparativo HPLC. N-[6-(dimetilfosforil)-2-metoxipiridina-3-ila]-N'-[2-(propano-2-ila)sulfonil) fenil]4,6- diamino-pirimidina: Para uma solução de 6-cloro-N-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil] 4-amino-pirimidina (0.250 mmol) em 1 mL de 2-metóxietanol foi adicionado 6- (dimetilfosforil)-3-amino-2metóxipiridina-ila (50.0 mg, 0.250 mmol) e 0.15 mL de 2.5 M HCI em etanol. A mistura foi aquecida em um tubo vedado à 90 °C até a formação do composto desejado. A mistura foi basificada com solução IN NaOH, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas podem ser combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto pode ser purificado através da cromatografia em gel de sílica. EXEMPLO 77: AL[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazina-2-ila]-N-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]4,6- diamino-pirimidina:
Figure img0262
5-(dimetilfosforil)-2-amino-3-metoxipirazina: Para uma solução de 5-bromo-3 amino-metoxipirazina-3-ila (0.204 g, 1.00 mmol) em 4 mL de DMF foi adicionado óxido de dimetilfosfina (0.171g, 1.10 mmol), acetato de paládio (1 1.0 mg, 0.0490 mmol), xantfos (35.0 mg, O.OóOOmmol), e fosfato de potássio (0.233g, 1.10 mmol). A mistura foi removida com nitrogênio, e sujeitada ao microondas à 150 °C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0-10% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conseguir o produto desejado (126 mg, 63% produzido). 5-cloro-N2-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazina-2-ilaJ-N'-[2-(propano-2- ila)sulfonil) fenil]2,4-diamino-pirimidina: Para uma mistura de 6-cloro-N-[2-(propano-2- ila)suifonil)fenil]4-amino-pirimidina (preparada no EXEMPLO 76:0.348 mmol) e 5- (dimetilfosforil)-2-amino-3-metoxipirazina (70.0 mg, 0.348 mmol) foi adicionado tris(dibenziladenoacetona) dipaládio (O)-clorofórmio (17.6 mg, 0.017 mmol), xantfos (23.3 mg, 0.040mmol), carbonato de césio (0.228 g, 0.700 mmol), e dioxano (3.5 mL). O tudo foi vedado e aquecido à 120 °C até a formação do composto desejado. A mistura da reação foi então resfriada em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo bruto pode ser purificado através da cromatografia em gel de sílica. EXEMPLO 77: AL[4-(dimetilfosforil)-2-metóxifenil]-N-[2-(propano-2-ilasulfonil)fenil]4,6-diamino- pirimidina:
Figure img0263
N2-[4-(dimetÍlfosforil)-2-metoxifenil]-N4-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]2,4- diamino-pirimidina: Para uma solução de 6-cloro-N-[2-(propano-2- ila)sulfonil) fenil]4-amino-pirimidina (preparada no EXEMPLO 76:0.054 mmol) em 0.5 mL de 2- metoxietanol em um frasco foi adicionado 4-(dimetilfosforil)-2-metoxianilina (preparada no EXEMPLO 73: 0.044 mmol) como o sal HCI. O frasco foi vedado e aquecido à 90 °C até a formação do desejado composto. A reação foi suprimida com solução de IN NaOH e a solução extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto pode ser purificado através da cromatografia em gel de sílica. EXEMPLO 79: A'2-[4-(dimetilfosforil)-2-metóxifenil]-N4-[2-(propano-2-ilasulfonil)fenil]2,4-diamino- piridina:
Figure img0264
2-cloro-N-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]4-amino-piridina: Para uma solução de 2- cloro-4-iodo-5-metilpiridina(2.00 mmol) em 8 mL de tolueno foi adicionado 1- amino-2-(isopropilsulfonil) benzeno (2.20 mmol), acetato de paládio (22.4 mg, 0.100mmol), xantfos (69.4 mg, 0.120mmol), e carbonato de césio (2.20 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio, e sujeitada ao microondas à 100 °C até a formação de 2-cloro-5-metil-N-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]4-amino-piridina. A mistura da reação pode então ser concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica. N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metóxifenil]-N4-[2-(propano-2-ilasulfonil) fenil]2,4-diamino- piridina: Para uma solução de 2-cloro-N-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]4-amino- piridina (0.12 mmol) em 1 mL de 2-metoxietanol foi adicionado 4-(dimetilfosforil)- 2- metoxianilina (preparada como no EXEMPLO 72: 0.12 mmol) e 49pL de 2.5 M HCI em etanol. A mistura foi aquecida em um tubo vedado à 90 °C até a formação do composto desejado. A mistura foi então basificada com solução de IN NaOH, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas podem ser combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto pode ser purificado por um preparativo HPLC para conseguir o composto final. EXEMPLO 80: Af2-[4-(dimetilfosforil)-2-metóxifenil]-N4-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-5- (trifluorometil)2,4-diamino- piridina:
Figure img0265
2-cloro-N-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)4-amino-piridina: Para uma solução de 2-cloro-4-iodo-5-(trifluorometil)piridina (2.00 mmol) em 8 mL de tolueno foi adicionado 1- amino-2-(isopropilsulfonil) benzeno (2.20 mmol), acetato de paládio (22.4 mg, O.OlOOmmol), xantfos (69.4 mg, 0.120mmol), e carbonato de césio (2.20 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio, e sujeitada ao microondas à 100 °C até a formação de 2-cloro-5-metil- N-[2- (propano-2-ila)sulfonil)fenil]4-amino-piridina. A mistura da reação pode então ser concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica. N2-[4-(dimetilfosforíl)-2-metóxifenil]-5-metil-N4-[2-(propano-2- ila)sulfonil) fenil]2,4- amino-piridina: Para uma solução de 2-cloro-N-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]-5- (trifluorometil)4-amino-piridina (0.12 mmol) em 1 mL de 2-metoxietanol foi adicionado 4-(dimetilfosforil)-2-metoxianilina (preparada como no EXEMPLO 72: 0.12 mmol) e 49pL de 2.5 M HCI em etanol. A mistura foi aquecida em um tubo vedado à 90 °C até a formação do composto desejado. A mistura foi então basificada com a solução de IN NaOH e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas podem ser combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto pode ser purificado por um preparativo HPLC para conseguir o composto final. EXEMPLO 81: N2-[5-(dimetilfosforil)-2-metóxifenil]-A'4-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-5- (trifluorometil) 2,4-diamino-piridina:
Figure img0266
Este composto pode ser preparado conforme descrito no EXEMPLO 80 através da reação de 2-cloro-N-[2- (propano-2-ila)sulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)4-amino- piridina com o 5-(dimetilfosforil)-2- metoxianilina. 5-(dimetilfosforil)-2-metoxianilina: Para uma solução de 5-bromo-2-metoxianilina (0.404 g, 2.00 mmol) em 8 mL de DMF foi adicionado óxido de dimetilfosfina (0.17 lg, 2.20 mmol), acetato de paládio (22.4 mg, O.OlOOmmol), xantfos (69.4 mg, 0.120mmol), e fosfato de potássio (0.467g, 2.20 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio, e sujeitada ao microondas à 150 °C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0-20% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conseguir o produto desejado (0.365 g, 85% produzido). EXEMPLO 82: N2-[4-(dimetilfosforil)-2-metilfenil]-N4-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-5- (trifluorometil)2,4-diamino-piridina:
Figure img0267
Este composto pode ser preparado conforme descrito no EXEMPLO 80 através da reação de 2-cloro-N-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)4-amino- piridina com o 4-(dimetilfosforil)-2- metilanilina. 4-(dimetilfosforil)-2-metilanilina: Para uma solução de 4-bromo-2-metilanilina (0.372 g, 2.00 mmol) em 8 mL de DMF foi adicionado óxido de dimetilfosfina (0.17 lg, 2.20 mmol), acetato de paládio (22.4 mg, O.OlOOmmol), xantfos (69.4 mg, 0.120mmol), e fosfato de potássio (0.467g, 2.20 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio, e sujeitada ao microondas à 150°C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0- 20% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conseguir o produto desejado (0.313 g, 85% produzido). EXEMPLO 83: N2-[4-(dimetilfosforil)-2-etilfenil]-Al4-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]- 5(trifluorometil)-2,4-diamino-piridina:
Figure img0268
Este composto pode ser preparado conforme descrito no EXEMPLO 80 através da reação de 2-cloro-N-[2- (propano-2-ila)sulfonil)fenil]-5-(trifluorometil) 4-amino- piridina com o 4-(dimetilfosforil)-2- etilanilina. 4-(dintetilfosforíl)-2-etilanilina: Para uma solução de 4-bromo-2-etilanilina (0.400 g, 2.00 mmol) em 8 mL de DMF foi adicionado óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 2.20 mmol), acetato de paládio (22.4 mg, O.OlOOmmol), xantfos (69.4 mg, 0.120mmol), e fosfato de potássio (0.467g, 2.20 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio e sujeitada ao microondas à 150 °C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0- 20% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conseguir o produto desejado (0.308 g, 78% produzido). EXEMPLO 84: N2-[4-(dimetilfosforil)-2-(trifluorometoxi)fenil]-Al4-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]- 5- (trifluorometil) 2,4-diamino-piridina:
Figure img0269
Este composto pode ser preparado conforme descrito no EXEMPLO 80 através da reação de 2-cloro-N-[2- (propano-2-ila)sulfonil)fenil]-5-(trifluorometil) 4-amino- piridina com o 4-(dimetilfosforil)-2- (trifluorometoxi)anilina. 4-(dimetilfosforil)-2-(trifluorometoxi)anilina: Para uma solução de 4-iodo-2- (trifluorometoxi) anilina (0.606 g, 2.00 mmol) em 8 mL de DMF foi adicionado óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 2.20 mmol), acetato de paládio (22.4 mg, O.OlOOmmol), xantfos (69.4 mg, 0.120mmol), e fosfato de potássio (0.467g, 2.20 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio e sujeitada ao microondas à 150 °C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0-20% 7N de amónia em metanol: diclorometano) e acidificada com HCI em metanol para conseguior o produto desejado como o seu cloridrato de sal (0.573 g, 98% produzido). EXEMPLO 85: Al2-[2-cloro-4-(dimetilfosforil)fenil]-A'4-[2-(propano-2-ilasulfonila)fenil]-5- (trifluorometil) 2,4-diamino-piridina:
Figure img0270
Este composto pode ser preparado conforme descrito no EXEMPLO 80 através da reação de 2-cloro-N-[2- (propano-2-ila)sulfonil)fenil]-5-(trifluorometil) 4-amino- piridina com o 2-cloro-4- (dimetilfosforil)-anilina. 2-cloro-4-(dimetilfosforil)anilína: Para uma solução de 2-cloro-4-iodoanilina (0.507 g, 2.00 mmol) em 8 mL de DMF foi adicionado óxido de dimetilfosfina (0.171g, 2.20 mmol), acetato de paládio (22.4 mg, O.OlOOmmol), xantfos (69.4 mg, 0.120mmol), e fosfato de potássio (0.467g, 2.20 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio, e sujeitada ao microondas à 150 °C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0- 20% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conseguir o produto desejado (0.340 g, 83% produzido). EXEMPLO 86: N2-[4-(dimetilfosforil)-2-flúorfenil]-iV4-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-5- (trifluorometil)2,4-diamino-piridina:
Figure img0271
Este composto pode ser preparado conforme descrito no EXEMPLO 80 através da reação de 2-cloro-N-[2- (propano-2-ila)sulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)4-amino- piridina com o 4-(dimetilfosforil)-2- fluoranilina. 4-(dimetilfosforil)-2-fluoranilina: Para uma solução de 4-bromo-2-fluoranilina (0.380 g, 2.00 mmol) em 8 mL de DMF foi adicionado óxido de dimetilfosfina (0.171g, 2.20 mmol), acetato de paládio (22.4 mg, O.OlOOmmol), xantfos (69.4 mg, 0.120mmol), e fosfato de potássio (0.467g, 2.20 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio, e sujeitada ao microondas à 150 °C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0- 20% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conseguir o produto desejado (73.5 mg, 20% produzido). EXEMPLO 87: N-[4-(dimetilfosforil)-2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-N'-{2-metóxi-4-[4-(4 metilpiperazina -l-ila)piperidina-l-ila]fenil} 4,6-diamino-pirimidina:
Figure img0272
4-(dimetilfosforil)-2-(propano-2-ila)sulfonil)anilina:
Figure img0273
4-bromo-l-nitro-2-(propano-2-ila)sulfanil) benzeno: À 0 graus, para uma solução agitada de 4- bromo-2-fluoronitrobenzeno (2.0 g, 9.1 mmol) em DCM foi adicionado tiolato de sódio 2-propano (2.0 g, 20 mmol) em duas porções. A mistura da reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa. O produto foi isolado por um preparativo HPLC (água/acetonitrila) como um sólido de cor amarela brilhante (0.8 g, 2.9 mmol, 32% produzido). 4-bromo-l-nitro-2-(propano-2-ila)sulfonil)benzeno: Para uma solução agitada de 4-bromo- 1 -nitro-2-(propano-2-ila)sulfanil)benzeno (0.8 g, 2.9 mmol) em ácido acético (10 ml) foi adicionado peróxido de hidrogênio (30% de solução aquosa, 0.6 mL, 5.8 mmol). A mistura da reação foi aquecida à 110 graus por 2 horas em banho de óleo. A mistura da reação foi tratada com uma solução aquosa de sulfeto de sódio e basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi utilizado para a próxima reação da etapa sem purificação mais profunda. dimetil[4-nitro-3-(propano-2-ila)sulfonil)fenil] óxido fosfano: Para uma solução agitada de 4-bromo-l-nitro-2-(propano-2-ila)sulfonil)benzeno (0.44 g, 1.6 mmol) e óxido de dimetilfosfina (0.15 g, 1.9 mmol) em 1 mL de DMF, foi adicionado fosfato de potássio (0.37 g, 1.8 mmol), Pd (OAc)2 (18 mg, 0.08 mmol), xantfos (55 mg, 0.10 mmol). A mistura da reação foi agitada à 110 graus durante a noite. A mistura da reação foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada através do celite. O produto desejado foi isolado através do preparativo HPLC para produzir um sólido de cor amarela castanho (0.24 g, 55% produzido) 4-(dimetilfosforil)-2-(propano-2-ila)sulfonil)anilina: Para uma solução de dimetil[4- nitro-3-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]óxido fosfano (0.24 g, 0.88 mmol) em etanol foi adicionado paládio sobre carbono (10% w/w, 24 mg) e agitada sob nitrogênio durante a noite. A mistura da reação foi filtrada e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através do preparativo HPLC para produzir 100 mg de produto desejado (50% produzido). 6-cloro-N-f4-(dimetilfosforil)-2-(propano-2-ila)sulfonil)4-amino-fenilpirimidina: Para uma solução de 4,6-dicloropirimidina (1.31 mmol) em 1 mL de DMF foi adicionado 4- (dimetilfosforil)-2-(propano-2-ila)sulfonil)anilina: (1.31 mmol) e carbonato de potássio (0.217g, 1,57mmol). A mistura foi aquecida à 110 °C até a formação do composto desejado. A mistura da reação foi basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio. A suspensão foi filtrada e lavada com acetato de etila. N-[4-(dimetilfosforil)-2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-N'-{2-metóxi-4-[4-(4- metilpiperazina-l-ila)piperidina-l-ila]fenil}4,6-diamino-pirimidina: Para o composto 6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)-2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]4-amino-pirimidina (0.16 mmol) em 1mL de 2-metóxietanol foi adicionado 2-metóxi-4-[4-(4- metilpiperazina-l -ila)piperidina-l-ila]anilína (preparado no EXEMPLO 75: 0.7 lg, 0.16 mmol). A mistura foi agitada à 110°C até a formação do composto desejado. A mistura foi basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com uma quantidade limitada de acetato de etila. O composto pode ser purificado através da cromatografia. EXEMPLO 88: N3-[4-(1-etil-4-óxido-l,4-azafosfinina-4-ila)-2-metóxifenil]-N5-[2-(propano-2- ila)sulfonil) fenil] 3,5-diamino-piridazina:
Figure img0274
4-(l-etil-4-óxido-l,4-azafosfinina-4-ila)-2-metoxianilina:
Figure img0275
dietil (3-metóxi-4-nitrofenil)fosfanato: Para uma solução de 5-cloro-2-nitroanisol (1.00 g, 5.33 mrnol) em 20 mL de DMF foi adicionado fosfito dietila (0.809 g, 5.86 mmol), acetato de paládio (0.060 g, 0.27mmol), xantfos (0.185 g, 0.320 mmol), e fosfato de potássio (1.24 g, 5.86 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio, e sujeitada ao microondas à 150°C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0-45% acetato de etila: heptano) para conseguir o produto desejado (0.504 g, 33% produzido). (3-metóxi-4-nitrofenil) dicloreto fosfônico: Para uma solução de dietil (3-metóxi-4- nitrofenil) fosfanato (4.54 g, 15.7 mmol) em 1.2 mL de DMF foi adicionado cloreto de tionila (5.7 mL, 78.5 mmol). O frasco da reação foi equipado com um condensador de refluxo e a mistura foi aquecida no refluxo. Após 2 horas no refluxo, a reação foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada à vácuo. O óleo bruto foi dissolvido novamente em CH2CI2 e o heptano foi adicionado para precipitar o composto desejado. A solução pura foi decantada e o precipitado foi coletado e secado para conseguir o composto desejado como um sólido de cor branca (1.39 g, 33% produzido). dietenil(3-metóxi-4-nitrofenil)óxido fosfano: Para uma solução de (3-metóxi-4- nitrofenil) dicloreto fosfônico (1.39 g, 5.15 mmol) em 15 mL de THF à -78 °C sob nitrogênio foi adicionado vagarosamente o brometo de vinilmagnésio (10.3 mL, 1.0 M in THF). Após a adição estar completa, a reação foi agitada à -78 °C por uma hora a mais. A mistura da reação fria foi suprimida através da adição de NH4CI saturado (20 mL) e a mistura foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1 M NaOH, salmoura, e secadas com MgSO4. Os extratos orgânicos foram filtrados e concentrados para prover o dietenil(3-metóxi-4-nitrofenil) óxido fosfano (0.982 g, 75%). l-etil-4-(3-metóxi-4-nitrofenil)-l,4-azafosfinina 4-óxido: dietenil(3 -metóxi- 4- nitrofenil) óxido fosfano (0.480 g, 1.94 mmol), cloridrato de etilamina (0.174 g, 2.12 mmol), e 1 N NaOH (2 mL) foram dissolvidos em 50% de THF aquoso (5 mL) e aquecido à 105 °C sob nitrogênio. Após uma hora, outra porção de benzilamina foi adicionada à mistura da reação. A mistura da reação foi refluxada por mais 2 horas, e então resfriada em temperatura ambiente. A mistura da reação foi particionada com NaHCU3 saturado aquoso e CH2CI2. A fase aquosa foi lavada uma vez com CH2CA e as camadas orgânicas foram combinadas. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados com MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através da cromatografia em gel de sílica (0-10% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conseguir o composto (0.267 g, 46% produzido). 4-(l-etil-4-óxido-l,4-azafosfinina-4-ila)-2-metoxianilina: Para uma solução de l-etil- 4-(3-metóxi-4-nitrofenil)-l ,4-azafosfinina 4-óxido (0.267 g, 0.895 mmol) em 5 mL de etanol foi adicionado 10% de Pd/C (27 mg) e 2.5 M HCI em etanol (1.43 mL). O frasco foi equipado com um septo, evacuado, e preenchido novamente com hidrogênio. O frasco foi equipado com um balão de hidrogênio e a reação agitada por 3 horas. O frasco foi então evacuado e preenchido novamente com nitrogênio. A mistura da reação foi filtrada através do celite e concentrada para prover o composto bruto como o sal de cloridrato que foi utilizado sem purificação. N3-[4-(l-etil-4-óxido-l,4-azafosfinina-4-ila)-2-metóxifenil/-N5-[2-(propano-2- ila)sulfonil) fenil]3,5-diamino-piridazina: Para uma solução de 6-cloro-N-[2- (propano-2- ila)sulfonil)fenil]4-amino-piridazina (preparada no EXEMPLO 73:0.02 mmol) e 4-(l-etil-4-óxido- l,4-azafosfinina-4-ila)-2-metoxianilina (0.7 mmol) em 1 mL de 2-metóxietanol, foi adicionado 1 mL de 2.5M HCI em etanol. A mistura da reação foi aquecida em um tubo vedado à 140 graus até a formação do composto desejado. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e pode ser purificada por um preparativo HPLC. EXEMPLO 89: iV3-[2-metóxi-4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)fenil]-N5-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]3,5-diamino-piridazina:
Figure img0276
2-metóxi-4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)anilina:
Figure img0277
l-benzila-4-metil-l,4-azafosfinina 4-óxido: Para uma solução de dicloreto metilfosfônico (10.0 g, 75.2 mmol) em CH2CI2 à -78°C, foi adicionado brometo de vinilmagnésio (175 mL, 1.0 M in THF) através do uso de um funil por 4 horas. A solução foi aquecida à 0 graus e suprimida com uma quantidade mínima de NH4CI saturado. A mistura foi filtrada através de uma almofada de gel de sílica e foi extraída com 10% 7N de amónia em metanol: diclorometano. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para conseguir o óxido divinil de fosfina como um óleo viscoso e de cor amarela que foi utilizado sem purificação. Uma solução de óxido metil divinil de fosfina (1.16 g, 10.0 mmol) e benzilamina (1.20 mL, 1 1.0 mmol) em 1 :1 THF/água (25 mL) foi aquecida no refluxo por 16 horas. A mistura da reação foi concentrada à vácuo e o resíduo foi purificado através da cromatografia em gel de sílica (0-10% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conseguir l-benzila-4-metil-[l,4]azafosfinina-4-óxido como um sólido de cor branca (1.57 g, 70% produzido). 4-metil-[l,4]azafosfinina-4-óxido: Um frasco foi enchido com 1 -benzila-4-metil- [l,4]azafosfinina-4-óxido (1.00 g, 4.47 mmol) e 10% de Pd/C (100 mg). O frasco foi evacuado e preenchido com nitrogênio. O metanol de anidro (18 mL) foi adicionado ao frasco e o frasco foi equipado com um condensador de refluxo com uma entrada para o nitrogênio. O formato de amónia (2.25 g, 35.8 mmol) foi adicionado em uma porção em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada no refluxo por 2 horas. A reação foi filtrada através de uma almofada de celite e o celite foi lavado com 2 x 5 mL de metanol. O combinado filtrado e lavado foi evaporado à vácuo. O resíduo bruto foi purificado através da cromatografia em gel de sílica (0-10% 7N de amónia em metanokdiclorometano) para conseguir o 4-metil-[l,4]azafosfinina-4-óxido como um gel de cor amarela (0.589 g, 99% produzido). l-(3-metóxi-4-nitrofenil)-4-metil-l,4-azafosfinina 4-óxido: Uma mistura de 4- metil- [l,4]azafosfinina-4-óxido (133 mg, 1.00 mmol), 5-flúor-2-nitroanisol (340 mg, 2.00 mmol), K2CO3 (345 mg, 2.50 mmol), e DMF (5 mL) foi aquecida à 50 °C. Após 2 horas, a mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0-5% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conseguir o l-(3-metóxi-4-nitrofenil)-4-metil-l,4-azafosfinina 4- óxido como um sólido de cor amarela brilhante (272 mg, 96% produzido). 2-metóxi-4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila) anilina: Para um recipiente de pressão foi adicionado l-(3-metóxi-4-nitrofenil)-4-metil-l,4-azafosfinina 4-óxido (272 mg, 0.960 mmol), etanol (5 mL), e 10% de Pd/C (50 mg). O recipiente foi conectado a um dispositivo Parr, evacuado e preenchido novamente com nitrogênio. O recipiente foi então evacuado e preenchido com gás hidrogênio para uma pressão de 50 psi. A mistura da reação foi agitada sob 50 psi por 4 horas. A mistura foi filtrada do celite para um frasco contendo HCL em etanol. A concentração do filtrado conseguiu o 2-metóxi-4-(4- metil]-4-óxido-l,4- azafosfinina-l-ila)anilina como um sólido de cor cinza (21 1 mg, 87% produzido). N3-f2-metóxi-4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)fenilJ-N5-f2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]3,5-diamino-piridazina: Para uma solução de 6-cloro-N-[2- (propano-2- ila)sulfonil)fenil]4-amino-piridazina (preparada no EXEMPLO 73:0.02 mmol) e 2-metóxi-4-(4- metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)anilina (0.7 mmol) em 1 mL de 2-metóxietanol, foi adicionado 1 mL de 2.5M HCI em etanol. A mistura da reação foi aquecida em um tubo vedado à 140 graus até a formação do composto desejado. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e pode ser purificada por um preparativo HPLC. EXEMPLO 90: A'3-{2-metóxi-4-[4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)piperidina-l-ila]fenil}-AA5- [2- (propano-2-ila)sulfonil)fenil]3,5-diamino-piridazina:
Figure img0278
2-metóxi-4-[4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)piperidina-l-ila]anilina:
Figure img0279
ter-butil4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)piperidina-l-carboxilato: Uma solução de óxido metil divinil de fosfina (140 mg, 1.21 mmol) e 1 -Boc-4- aminopiperidina (265 mg, 1.33 mmol) em 1:1 THF/água (3 mL) foi aquecida no refluxo por 16 horas. A mistura da reação foi concentrada à vácuo e o resíduo foi purificado através da cromatografia em gel de sílica (0-10% 7N de amónia em metano: diclorometano) para conseguir o composto desejado como um sólido de cor branca (178 mg, 38% produzido). l-[l-(3-metóxi-4-nitrofenil)piperidina-4-ila]-4-metil-l,4-azafosfinina 4-óxido: Para uma solução agitada de ter-butil 4-(4-metila-4-óxido-l,4-azafosfinina-l- ila)piperidina-l-carboxilato (178 mg, 0.563 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado trifluorácido acético (0.5 mL). Após 20 minutos, a solução foi concentrada e o resíduo resultante foi dissolvido novamente em DMF (2 mL). O carbonato de potássio ( 160 mg, 1.16 mmol) foi adicionado em uma ampla porção à solução agitada seguido por 5-flúor- 2-nitroanisol (158 mg, 0.930 mmol). A mistura da reação foi aquecida à 50 °C. Após 2 horas, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através da cromatografia em gel de sílica (0-10% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conquistar o composto como um sólido de cor amarela brilhante (176 mg, 86% produzido). 2-metóxi-4-[4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)piperidina-l-ila]anilina: Para um recipiente de pressão foi adicionado l-[l-(3-metóxi-4-nitrofenil)piperidina-4-ila]- 4-metil-l,4- azafosfinina 4-óxido (176 mg, 0.485 mmol), etanol (5 mL), e 10% de Pd/C (50 mg). O recipiente foi conectado a um dispositivo Parr, evacuado, e preenchido novamente com nitrogênio. O recipiente foi então evacuado e preenchido com gás de hidrogênio para uma pressão de 50 psi. A mistura da reação foi agitada sob 50 psi por 4 horas. A mistura foi filtrada do celite para um frasco contendo HCL em etanol. A concentração do filtrado conseguiu o composto como um sólido de cor cinza (178 mg, 98% produzido). N3-{2-metóxi-4-[4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)piperidina-l-ila]fenil}-Ns- [2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]3,5-diamino-piridazina: Para uma solução de 6- cloro-N-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]4-amino-piridazina (preparada no EXEMPLO 73:0.02 mmol) e 2-metóxi-4-[4-(4- metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l - ila)piperidina-l -ilajanilina (0.7 mmol) em 1 mL de 2-metóxi etanol, foi adicionado 1 mL de 2.5M HCI em etanol. A mistura da reação foi aquecida em um tubo vedado à 140 graus até a formação do composto desejado. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e pode ser purificada por um preparativo-HPLC. EXEMPLO 91: iV3-[4-(dietilfosforil)-2-metóxifenil]-N5-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]3,5-diamino- piridazina:
Figure img0280
4-(dipropilfosforil)-2-metoxianilina:
Figure img0281
Para uma solução de 4-bromo-2-metoxianilina (0.100 g, 0.495 mmol) em 2 mL de DMF foi adicionado óxido de dipropilfosfina (0.0730 g, 0.544 mmol), acetato de paládio (5.6 mg, 0.025 mmol), xantfos (17.2 mg, 0.030mmol), e fosfato de potássio (0.1 16 g, 0.544 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio, e sujeitada ao microondas à 150 °C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0-12% 7N de amónia em metanol: diclorometano) e as frações foram concentradas. O resíduo foi acidificado com 2.5 M HCI em etanol e a solução foi concentrada para prover 4-(dipropilfosforil)-2-metoxianilina como o sal de cloridrato (0.132 g, 91% produzido). ?A-[4-(dietilfosforil)-2-metóxifenil]-N5-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil] 3,5-diamino- piridazina: Para uma solução de 6-cloro-N-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]4- amino-piridazina (preparada no EXEMPLO 73:0.02 mmol) e 4-(dipropilfosforil)-2- metoxianilina (0.7 mmol) em 1 mL de 2-metóxietanol, foi adicionado 1 mL de 2.5M HCI em etanol. A mistura da reação foi aquecida em um tubo vedado à 140 graus até a formação do composto desejado. A mistura da reação foi filtrada através do filtro da seringa e pode ser purificada por um preparativo HPLC. EXEMPLO 92 iV-[4-(dimetilfosforil)fenil]-4-(4-metilpiperazina-l-ila)-2-amino-l,3,5-triazina
Figure img0282
4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-2-amino-l,3,5-triazina: Uma suspensão de 4- óxido de 4-amino-dimetilfenilfosfina (3.7 g, 2.2 mmol) em 15 mL de N,N- dimetilacetamida e 3.6 mL de diisopropiletilamina, pode ser agitada em temperatura ambiente por 15 minutos até uma solução pura ser obtida. O 2,4- dicloro-l,3,5-triazina (2.6 mmol) foi adicionado em quatro porções por mais de 5 minutos. A mistura da reação foi agitada à 60 graus por 1 hora.. A mistura da reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada e purificada por um preparativo HPLC. N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-4-(4-metilpiperazina-l-ila)-2-amino-l,3,5-triazina: Para uma solução de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-2-amino-l,3,5-triazina (0.072 mmol) em 1.5 mL de etanol foi adicionado 10 pL de trietilamina e 1-metil piperazina (7.2 mg, 0.072 mmol). A mistura pode ser submetida ao microondas à 120 graus até a formação do composto desejado. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC. EXEMPLO 93 AA[4-(dimetilfosforil)fenil]-N-(triciclo[3.3.1.13l7]dec-l-ila)-2,4-diamino-l,3,5-triazina:
Figure img0283
Para uma solução de 4-cioro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-2-amino-l,3,5-triazina (preparada no EXEMPLO 92: 0.078 mmol) em 1.5 mL de etanol foi adicionado 10 pL de tritilamina e 1-adamantanamina (12 mg, 0.078 mmol). A mistura pode ser submetida ao microondas à 120 graus até a formação do composto desejado. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC. EXEMPLO 94 AL[4-(dimetilfosforil)fenil]-N-(morfolina-4-ilametila)-2,4-diamino-l,3,5-triazina:
Figure img0284
Para uma solução de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-2-amino-l,3,5-triazina (preparado como no EXEMPLO 92: 0.12 mmol) em 2 mL de etanol foi adicionado 5 50 pL de trietilamina e A-(2-aminoetil) morfolina (15 mg, 0.12 mmol). A mistura pode ser submetida ao microondas à 120 graus até a formação do composto desejado. A mistura da reação é filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC. EXEMPLO 95 4-{2-[(4-{[4-(dimetilfosforil)fenil)amino}-lr3 ,5- triazina-2-ila)amino]etil} benzeno sulfonamida:
Figure img0285
Para uma solução de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-2-amino-l,3,5-triazina (preparada como no EXEMPLO 92: 0.12 mmol) em 2 mL de etanol foi adicionado 50 pLde trietilamina e A-(2-aminoetil)benzenosulfonamida (23 mg, 0.12 mmol). A 15 mistura pode ser submetida ao microondas à 120 graus até a formação do composto desejado. A mistura da reação é filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC. EXEMPLO 96 A-[A(dimetilfosforirfenill-TV-tetrahidrofurano-Z-ila)2,4-diamino-1,3,5-triazina:
Figure img0286
Para uma solução de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-2-amino-l,3,5-triazina (preparada no EXEMPLO 92: 0.12 mmol) em 2 mL de etanol foi adicionado 50 pL de trietilamina e (s)- cloridrato de sal de 3-aminotetrahidrofurano (14 mg, 0.12 mmol). A mistura pode ser submetida ao microondas à 120 graus até a formação 5 do composto desejado. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC. EXEMPLO 97 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N-(hexahidrociclopenta[c]pirrolidina-2(IH)-ila)-2,4- diamino-l,3,5-triazina:
Figure img0287
Para uma solução de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-2-amino-l,3,5-triazina (preparada no EXEMPLO 92: 0.12 mmol) em 2 mL de etanol foi adicionado 50 pL de trietilamina e 3-amino-3-azabiciclo-[3,3,0] sal de cloridrato de octano (19 mg, 0.12 mmol). A mistura foi submetida ao microondas à 120 graus até a formação do composto desejado. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC. EXEMPLO 98 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N-(morfolina-4-ila)-2,4-diamino-l,3,5-triazina:
Figure img0288
Para uma solução de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-2-amino-l,3,5-tríazina (preparada conforme no EXEMPLO 92: 0.12 mmol) em 2 mL de etanol foi adicionado 50 pL de trietilamina e 4-aminomorfolina (12 mg, 0.12 mmol). A mistura foi submetida ao microondas à 120 graus até a formação do composto 5 desejado. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC. EXEMPLO 99 AL[4-(dimetilfosforil)fenil]-4-(4-fenilpiperazina-l-ila)-2-amino-l,3,5-triazina:
Figure img0289
Para uma solução de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-2-amino-l,3,5-triazina 10 (preparada conforme no EXEMPLO 92: 0.12 mmol) em 2 mL de etanol foi adicionado 50 pL de trietilamina e 1-fenilpiperazina (19 mg, 0.12 mmol). A mistura foi submetida ao microondas à 120 graus até a formação do composto desejado. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC. EXEMPLO 100 Ar-[4-(dimetilfosforil)fenil]-AA-[2-(IH-indolina-3-ila)etil]-2,4-diamino-l,3,5-triazina:
Figure img0290
Para uma solução de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]- 2-amino-1,3, 5-triazina (preparada conforme EXEMPLO 92: 0.12 mmol) em 2 mL de etanol foi adicionado 50 pL de trietilamina e triptamina (18 mg, 0.12 mmol). A mistura foi submetida ao microondas à 120 graus até a formação do composto desejado. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC. EXEMPLO 101 N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-AA-(4-metilpiperazina-l-ila)-2,4-diamino-l,3,5-triazina:
Figure img0291
Para uma solução de 4-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-2-amino-l,3,5-triazina (preparada conforme no EXEMPLO 92: 0.12 mmol) em 2 mL de etanol foi adicionado 50 pLde trietilamina e 1 -amino-4-metilpiperazina (13 mg, 0.12 mmol). A mistura foi submetida ao microondas à 120 graus até a formação do composto desejado. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC. EXEMPLO 102 6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N-(triciclo(3.3.1.13,7]dec-l-ilametila)-lA,2,4- diamino-5- triazina:
Figure img0292
4,6-dicloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-2-amino-l,3,5-triazina: Uma suspensão de óxido 4-amino-dimetilfenilfosfina (3.7 g, 2.2 mmol) em 15 mL de N,N- dimetilformamida e 3.6 mL de diisopropiletilamina foi resfriada à O °C. O 2,4,6- tricloro-l ,3,5-triazina (2.6 mmol) foi adicionado em quatro porções por mais de 5 minutos. A mistura da reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada até a formação do composto desejado. A mistura da reação foi filtrada e purificada por um preparativo HPLC. 6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N'-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-l-ilametila)-2,4-diamino- 1,3,5- triazina: Para uma solução de 4,6-dicloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-2-amino- I ,3,5-triazina (0.072 mmol) em 1.5 mL de etanol foi adicionado 10 pL de trietilamina e l-(l-adamantina)- metanamina (7.2 mg, 0.072 mmol). A mistura pode ser submetida ao microondas à 120 graus por 20 minutos. A mistura da reação é filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC. EXEMPLO 103 6-cloro-A'-[4-(dimetilfosforil)fenil]-AA-[4-(4-metilpiperazina-l-ila)benzila]-2,4- diamino-1,3,5- triazina:
Figure img0293
Para uma solução de 4,6-dicloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-2-amino-l ,3,5-triazina (preparada conforme no EXEMPLO 102: 0.12 mmol) em 2 mL de etanol foi adicionado 50 pL de trietilamina e 4-(4-metilpiperazina)-benzilamina (24 mg, 0.12 mmol). A mistura foi colocada em microondas à 120 graus até a formação do composto desejado. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC. EXEMPLO 104 6-cloro-AL(3,5-dimetilfenil)-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-lβ,2,4-diamino-5-triazina:
Figure img0294
Para uma solução de 4,6-dicloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-2-amino-l,3,5-triazina (preparada conforme no EXEMPLO 102: 0.12 mmol) em 2 mL de etanol foi adicionado 50 pL de trietilamina e 3,5-dimetilanilina (24 mg, 0.12 mmol). A mistura foi colocada em microondas à 120 graus até a formação do composto desejado. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa e purificada por um preparativo HPLC. EXEMPLO 105 6-cloro-A'3-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil)-N5-fenil-3,5-diamino-l,2,4-triazina:
Figure img0295
3,6-dicloro-N-fenil-5-amino-l,2,4-triazina: Para uma solução de anilina (205 mg, 2.2 mmol) e 3,5,6-tricloro-l,2,4-triazina (2.7 mmol) em CH2CI2, foi adicionado trietilamina (3 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente até a formação do produto desejado. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo pode ser purificado através da cromatografia flash em gel de sílica. (3-metoxi-4-nitrofenil) (dimetil) óxido fosfano: Para uma solução de 5-cloro-2- nitroanisol (0.5g, 2.67 mmol) em 5 mL de DMF foi adicionado óxido de dimetilfosfina (0.229g, 2.93 mmol), acetato de paládio (30mg, 0.13mmol), xantfos (0.092g, O.lómmol) e fosfato de potássio (0.623g, 2.93mmol). A mistura foi removida com argônio, e aquecida à 120 °C por 18 horas. A mistura da reação foi basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada e purificada por um preparativo HPLC para obter o produto final (0.16 g, 30% produzido). MS/ES+: m/z=229. 4-(dimetilfosforil)-2-metoxianilina :Para uma solução de (3-metóxi-4- nitrofenil) (dimetil )óxido fosfano (0. lg, 0.44 mmol) em 5 mL de EtOH foi adicionado 10% do peso de paládio sobre carbono (0.2g). A mistura foi removida com argônio, e hidrogenada sob 30psi por 2 horas. A mistura foi passada do celite para um frasco contendo HCL em etanol. A concentração do filtrado deu o produto final (0.088 g, 86% produzido). MS/ES+: m/z=199. 6-cloro-Al3-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N5-fenil-3,5-diamino-l,2,4-triazina: Uma mistura de 3,6-dicloro-N-fenil-5-amino-l ,2,4-triazina (1 mmol), 4- (dimetilfosforil)-2-metoxianilina (1 mmol) e ácido canforsulfônico (0.7equiv.), foi refluxada por 20-48 horas no 2-propanol. A mistura da reação foi autorizada para resfriar em temperatura ambiente, dissolvida em diclorometano e lavada com uma solução aquosa de OfNa2CO3. O diclorometano extraído foi secado com MgSO4 e evaporado. O produto bruto foi purificado por um preparativo HPLC. EXEMPLO 106 6-cloro-N3-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N5-[2-(propano-2-ila)sulfonil) fenil)- 3,5-diamino-l,2,4-triazina:
Figure img0296
3,6-dicloro-N-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-5-amino-l,2,4-triazina: Para uma solução de 1-amino-2-(isopropilsulfonil) benzeno (350 mg, 1.6 mmol) e 3,5,6- tricloro-l,2,4-triazina (1.6 mmol) em CH2CI2, foi adicionado trietilamina (2 mmol). A mistura da reação foi autorizada para resfriar em temperatura ambiente, dissolvida em diclorometano e lavada com uma solução aquosa de Na2C03. O diclorometano extraído foi secado com MgSO4 e evaporado. O produto bruto foi purificado por um preparativo HPLC. 6-cloro-]SF-l4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-H5-l2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]- 3,5-diamino-l,2,4-triazina: Uma mistura de 3,6-dicloro-N-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]-5-amino-l,2,4-triazina (1 mmol), 4-(dimetilfosforil)-2-metoxianilina (preparada conforme no EXEMPLO 105: 1 mmol) e ácido canforsulfônico (0.7 equiv.), foi refluxada por 20-48 horas em 2-propanol. A mistura da reação foi autorizada para resfriar em temperatura ambiente, dissolvida em diclorometano e lavada com uma solução aquosa de OfNa2CO3. O diclorometano extraído foi secado com MgSO4 e evaporado. O produto bruto foi purificado por um preparativo HPLC. EXEMPLO 107: 6-cloro-Ar-[4-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-5-{[3-flúor-5-(trifluorometil) fenil]sulfanila}-3-amino-l,2,4-triazina:
Figure img0297
3,6-dicloro-5-{[3-flúor-5-(trifluorometil)fenil]sulfanila}-l,2,4-triazina: Para uma solução de 3,5,6-tricloro-l,2,4-triazina (3 mmol) em THF seco (30mL) à -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado 3-flúor-5-(trifluorometil)benzenotiol (3 mmol) e carbonato de sódio (3mmol). A reação foi autorizada para alcançar a temperatura ambiente e foi agitada em temperatura ambiente até a formação do composto desejado. O solvente foi evaporado. O resíduo foi suspendido em água e extraído com CH2CI2. A solução de diclorometano foi secada com MgSO4 e evaporada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica. 6-cloro-N-[4-(dimetilfosforil)-2-metóxifenil]-5-{[3-flúor-5-(trifluorometil) fenil] sulfanila} -3-amino-l,2,4-triazina: Uma mistura de 3,6-dicloro-5-{[3-flúor-5- (trifluorometil)fenil]sulfanila}-l,2,4-triazina (0.7 mmol), 4-(dimetilfosforil)-2- metoxianilina (preparada conforme no EXEMPLO 105: 15 mg, 0.7 mmol) e ácido canforsulfônico (0.7 equiv.), foi refluxada por 20-48 horas em 2-propanol, A mistura da reação foi autorizada para resfriar em temperatura ambiente, dissolvida em diclorometano e lavada com uma solução aquosa de Na2CO3. O diclorometano extraído foi secado com MgSO4 e evaporado. O produto bruto foi purificado por um preparativo HPLC. EXEMPLO 108: 6-cloro-yV5-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N3-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazina-l-ila) piperidina-l-ila]fenil}-3,5-diamino-l,2,4-triazina:
Figure img0298
3,6-dicloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]-5-amino-l,2,4-triaz:ina: Para uma solução de óxido 4-aminodimetilfenilfosfina (1.6 mmol) e 3,5,6-tricloro-l,2,4-triazina (1.6 mmol) em CH2CI2, foi adicionado trietilamina (2 mmol). A mistura da reação foi autorizada para resfriar em temperatura ambiente, dissolvida em diclorometano e lavada com uma solução aquosa de OfNa2CO3. O diclorometano extraído foi secado com MgSO4 e evaporado. O produto bruto foi purificado por um preparativo HPLC. l-[l-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidina-4-ila]-4-metilpiperazina; Para uma solução de 5- flúor-2-nitroanisol (0.5g, 2.92 mmol) em 3 mL de DMF foi adicionado l-metil-4- (piperidina)piperazina (0.536g, 2.92 mmol) e carbonato de potássio (0.808, 5.84 mmol). A mistura foi aquecida à 120°C por 18 horas. A mistura foi basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi purificada através da cromatografia para dar o produto final como um sólido de cor amarela (0.95g, 95% produzido). MS/ES+: m/z=334. 2-metóxi-4-[4-(4-metilpiperazina-l-ila)piperidina-l-ila]anilina: Para uma solução de 1 -[I -(3- metóxi-4-nitrofenil)piperidina-4-ila]-4-metilpiperazina (0.3g, 0.90 mmol) em 10 mL de etanol purificada com argônio, foi adicionado 10% de paládio sobre carbono (0.06Og). A hidrogenização foi finalizada sob 30 psi após 4 horas. A mistura passou do celite para um frasco contendo HCL em etanol. A concentração do filtrado deu o produto final (0.15g, 88% produzido). MS/ES+: m/z=334. 6-cloro-N5-[4-(dimetilfosforil)fenil]-]SA-{2-metóxi-4-[4-(4-metilpiperazina-l-ila) piperidina-l-ila]fenil}-3,5-diamino-l,2,4-triazina: Uma mistura de 3,6-dicloro-N-[4- (dimetilfosforil)fenilj-5-amino-l,2,4-triazina (0.7 mmol), 2-metóxi-4-[4-(4- metilpiperazina-l-ila)piperidina-l-ila]anilina (0.7 mmol) e ácido canforsulfônico (0.7 equiv.), foi refluxada por 20-48 horas em 2-propanol. A mistura da reação foi autorizada para resfriar em temperatura ambiente, dissolvida em diclorometano e lavada com uma solução aquosa de OfNa2CO3. O diclorometano extraído foi secado com MgSC>4 e evaporado. O produto bruto foi purificado por um preparativo HPLC. EXEMPLO 109: 6-cloro-Af3-[6-(dimetilfosforil)-2-metoxipiridina-3-ila]-N5-[2-(propano-2-ila)sulfonil) fenil]-3,5diamino-l,2,4-triazina:
Figure img0299
6-(dimetilfosforil)-3-amino-2-metoxipiridina-ila: Para uma solução de 6-bromo-3- amino-2-metóxipiridina-ila (0.203 g, 1.00 mmol) em 4 mL de DMF foi adicionado óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 1.10 mmol), acetato de paládio (1 1.0 mg, 0.0490 mmol), xantfos (35.0 mg,0.0600mmol), e fosfato de potássio (0.233g, 1.10 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio, e submetida ao microondas à 150 °C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0-10% 7N amónia em metanol: diclorometano) para conseguir o produto desejado (77.2 mg, 39% produzido). 6-cloro-JA-[6-(dimetilfosforil)-2-metóxipiridina-3-ila]-Ns-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]-3,5-diamino-l,2,4-triazina: Uma mistura de 3,6-dicloro-N-[2- (propano-2- ila)sulfonil)fenil]-5-amino-l,2,4-triazina (preparada conforme no EXEMPLO 106: 0.7 mmol), 6- (dimetilfosforil)-3-amino-2-rnetoxipiridina-ila (0.7 mmol) e ácido canforsulfônico (0.7 equiv.), foi refluxada por 20-48 horas em 2- propanol. A mistura da reação foi autorizada para resfriar em temperatura ambiente, dissolvida em diclorometano e lavada com solução aquosa de OfNa2CO3- O diclorometano extraído foi secado com MgSO4 e evaporado. O produto bruto foi purificado por um preparativo HPLC. EXEMPLO 110: 6-cloro-N3-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazina-2-ila]-A,5-[2-(propano-2- ila)sulfonil) fenil]-3,5-diamino-l,2,4-triazina:
Figure img0300
5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazina-2-amina : Para uma solução de 5-bromo-3- amino-3- metóxipirazina-ila (0.204 g, 1.00 mmol) em 4 mL de DMF foi adicionado óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 1.10 mmol), acetato de paládio (1 1.0 mg, 0.0490 mmol), xantfos (35.0 mg, O.OóOOmmol), e fosfato de potássio (0.233g, 1.10 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio, e submetida ao microondas à 150 °C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0-10% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conseguir o produto desejado (126 mg, 63% produzido). 6-cloro-Tf-[5-(dimetilfosforil)-3-metoxipirazina-2-ila]-Ns-l2-(propano-2- ila)sulfonil) fenil]-3,5-diamino-l,2,4-triazina: Uma mistura de 3,6-dicloro-N-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]-5amino-l,2,4-triazina (preparada conforme no EXEMPLO 106: 0.7 mmol), 5- (dimetilfosforil)-2-amino-3-metoxipirazina (0.7 mmol) e ácido canforsulfônico (0.7 equiv.), foi refluxada por 20-48 horas em 2-propanol. A mistura da reação foi autorizada para resfriar em temperatura ambiente, dissolvida em diclorometano e lavada com uma solução aquosa de OfNa2CO3. O diclorometano extraído foi secado com MgSO4 e evaporado. O produto bruto foi purificado por um preparativo HPLC. EXEMPLO 111: W5-[4-(dimetilfosforil)-2-(propano-2-ilasulfonil)fenil]-N3-[2-metóxi-4-[(4- metil piperazina-l-ila)sulfonila]fenil}-6-metil-3,5-diamino-l,2,4-triazina:
Figure img0301
4-(dimetilfosforil)-2-(propano-2-ila)sulfonil)anilinθ:
Figure img0302
4-bromo-l-nitro-2-(propano-2-ila)sulfanil) benzeno: à 0 graus, para uma solução agitada de 4-bromo-2-fluoronitrobenzeno (2.0 g, 9.1 mmol) em DCM foi adicionado tiolato de sódio 2-propano (2.0 g, 20 mmol) em duas porções. A mistura da reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de seringa. O produto foi isolado por um preparativo HPLC (água/acetonitrila) como um sólido de cor amarela brilhante (0.8 g, 2.9 mmol, 32% produzido). 4-bromo-l-nitro-2-(propano-2-ila) sulfonil)benzeno: Para uma solução agitada de 4-bromo-l-nitro- 2-(propano-2-ila)sulfanil) benzeno (0.8 g, 2.9 mmol) em ácido acético (10 ml) foi adicionado peróxido de hidrogênio (30% de solução aquosa, 0.6 mL, 5.8 mmol). A mistura da reação foi aquecida à 110 graus C por 2 horas em banho de óleo. A mistura da reação foi tratada com solução aquosa saturada de sulfeto de sódio e basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi utilizado para a próxima reação da etapa sem mais purificação. dimetil[4-nitro-3-(propano-2-ila)fenisulfonilal]óxido fosfano: Para uma solução agitada de 4-bromo-l-nitro-2-(propano-2-ila)sulfonil)benzeno (0.44 g, 1.6 mmol) e óxido de dimetil fosfina (0.15 g, 1.9 mmol) em 1 mL de DMF, foi adicionado fosfato de potássio (0.37 g, 1.8 mmol), Pd (OAc)2 (18 mg, 0.08 mmol), xantfos (55 mg, 0.10 mmol). A mistura da reação foi agitada à 110 graus durante a noite. A mistura da reação foi resfriada em tremperatura ambiente e filtrada através do celite. O produto desejado foi isolado por um preparativo HPLC para produzir um sólido de cor amarela castanho. (0.24 g, 55% produzido). 4-(dimetilfosforil)-2-(propano-2-ila)sulfonil)anilina: Para uma solução de dimetil[4-nitro- 3-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]óxido fosfano (0.24 g, 0.88 mmol) em etanol foi adicionado Pd sobre carbono (10% w/w, 24 mg) e agitada sob hidrogênio durante a noite. A mistura da reação foi filtrada e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por um preparativo HPLC para produzir 100 mg do composto desejado (50% produzido). 5-cloro-N-{2-metóxi-4-[(4-metilpiperazina-l-ila)sulfonil]fenil}-6-metil-3-amino-l,2,4- triazina: Para uma solução de 5-cloro-6-metil-3-amino-l ,2,4-triazina (2.00 mmol) em 8 mL tolueno foi adicionado 4-(dimetilfosforil)-2-(propano-2-ila)sulfonil)anilina (2.20 mmol), acetato de paládio (22.4 mg, O.OI OOmmol), xantfos (69.4 mg, 0.120mmol), e carbonato de césio (2.20 mmol). A mistura foi removida com nitrogênio, e pode ser submetida ao microondas à 110 °C até a formação do produto desejado. A mistura da reação pode então ser concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica. N5-[4- (d i meti If osf o ri I) -2 - (propano-2-ila) su If on i I) f en i I] -N3-{2-metóxi-4-[(4- metilpiperazina-l-ila)sulfonil]fenil}-6-metil-3,5-diamino--l,2,4-triazina: Para uma solução de 5- cloro-N-{2-metóxi-4-[(4-metilpiperazina-l-ila)sulfonil]fenil}-6-metil-3- amino-l ,2,4-triazina (O.035g, 0.1 1 mmol) em 1 mL de 2-metoxietanol em um frasco foi adicionado 2-metóxi-4-[(4- metilpiperazina-l -ila)sulfonil]anilina (0.020 g, 0.085 mmol). O frasco foi vedado e a reação foi aquecida à 90 °C até a formação do composto desejado. A reação foi então suprimida com solução de IN NaOH e a solução extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado através da cromatografia em gel de sílica. EXEMPLO 112: 6-cloro-N3-[5-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N5-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-3,5- diamino- 1,2,4-triazina:
Figure img0303
5-(dimetilfosforil)-2-metoxianilina: Para uma solução de 5-bromo-2-metoxianilina (0.404 g, 2.00 mmol) em 8 mL de DMF foi adicionado óxido de dimetilfosfina (0.17 lg, 2.20 mmol), acetato de paládio (22.4 mg, O.OlOOmmol), xantfos (69.4 mg, 0.120mmol), e fosfato de potássio (0.467g, 2.20 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio, e submetida ao microondas à 150 °C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0-20% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conseguir o produto desejado (0.365 g, 85% produzido). 6-cloro-ISA-[5-(dimetilfosforil)-2-metoxifenil]-N5-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-3,5- diamino-l,2,4-triazina: Uma mistura de 3,6-dicloro-N-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]-5-amino-l,2,4-triazina (preparada conforme no EXEMPLO 104: 0.7 mmol), 5- (dimetilfosforil)-2-metoxianilina (0.7 mmol) e ácido canforsulfônico (0.7 equiv.), foi refluxada por 20-48 horas no 2-propanol. A mistura da reação foi autorizada para resfriar em temperatura ambiente, dissolvida em diclorometano e lavada com solução aquosa de OfNa2CO3. O diclorometano extraído foi secado com MgSO4 e evaporado. O produto bruto foi purificado por um preparativo HPLC. EXEMPLO 113: 6-cloro-N3-[4-(dimetilfosforil)-2-metilfenil]-N5-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-3,5- diamino- 1,2,4-triazina:
Figure img0304
4-(dimetilfosforil)-2-metilanilina: Para uma solução de 4-bromo-2-metilanilina (0.372 g, 2.00 mmol) em 8 mL de DMF foi adicionado óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 2.20 mmol), acetato de paládio (22.4 mg, O.OlOOmmol), xantfos (69.4 mg, 0.120mmol), e fosfato de potássio (0.467g, 2.20 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio, e submetida ao microondas à 150 °C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0- 20% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conseguir o produto desejado (0.313 g, 85% produzido). 6-cloro-N3-[4-(dimetilfosforil)-2-metilfenil]-N5-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]-3,5- diamino-l,2,4-triazina: Uma mistura de 3,6-dicloro-N-[2-(propano-2- íla)sulfonil)fenil]-5-amino-l,2,4-triazina (preparada como no EXEMPLO 106: 0.7 mmol), 4-(dimetilfosforil)-2-metilanilina (0.7 mmol) e ácido canforsulfônico (0.7 equiv.), foi refluxada por 20-48 horas em 2-propanol. A mistura da reação foi autorizada para resfriar em temperatura ambiente, dissolvida em diclorometano e lavada com uma solução aquosa de OfNa2CO3. O diclorometano extraído foi secado com MgSO4 e evaporado. O produto bruto foi purificado por um preparativo HPLC. EXEMPLO 114: 6-cloro-N3-[4-(dimetilfosforil)-2-etilfenil]-N5-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-3,5- diamino-1,2,4- triazina:
Figure img0305
4-(dimetilfosforil)-2-etilanilina: Para uma solução de 4-bromo-2-etilanilina (0.400 g, 2.00 mmol) em 8 mL de DMF foi adicionado óxido de dimetilfosfina (0.171 g, 2.20 mmol), acetato de paládio (22.4 mg, O.OlOOmmol), xantfos (69.4 mg, 0.120mmol), e fosfato de potássio (0.467g, 2.20 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio, e submetida ao microondas à 150 °C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0- 20% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conseguir o produto desejado (0.308 g, 78% produzido). 0-cloro-TA-ft-^dimetilfosforil)-2-etilfenil]-rf-β-propano-l-ila)sulfonil)fenil]-3,5- diamino-l,2,4-triazina: Uma mistura de 3,6-dicloro-N-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]-5-amino-l,2,4- triazina (preparada conforme no EXEMPLO 106: 0.7 mmol), 4-(dimetilfosforil)-2-etilanilina (0.7 mmol) e ácido canforsulfônico (0.7 equiv.), foi refluxada por 20-48 horas em 2-propanol. A mistura da reação foi autorizada para resfriar em temperatura ambiente, dissolvida em diclorometano e lavada com uma solução aquosa de OfNa2CO3. O diclorometano extraído foi secado com MgSO4 e evaporado. O produto bruto foi purificado por um preparativo HPLC. EXEMPLO 115: 6-cloro-N3-[4-(dimetilfosforil)-2-(trifluorometoxi)fenil]-N5-[2-(propano-2- (la)sulfonil) fenil]-3,5-diamino-l,2,4-triazina:
Figure img0306
4-(dimetilfosforil)-2-(trifluorometóxi)anilina: Para uma solução de 4-iodo-2- (trifluorometóxi)anilina (0.606 g, 2.00 mmol) em 8 mL de DMF foi adicionado óxido dimetilfosfina (0.171 g, 2.20 mmol), acetato de paládio (22.4 mg, O.OlOOmmol), xantfos (69.4 mg, 0.120mmol), e fosfato de potássio (0.467g, 2.20 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio, e submetida ao microondas à 150 °C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0-20% 7N amónia em metanol: diclorometano) e acidificada com HCI em metanol para conseguir o produto desejado como um cloridrato de sal (0.573 g, 98% produzido). 6-cloro-]S3-[4-(dimetilfosforil)-2-(trifluorometóxi)fenil]-N5-[2-(propano-2-ila) sulfonil) fenil]-3,5-diamino-l,2,4-triazina: Uma mistura de 3,6-dicloro-N-[2- (propano-2-ila)sulfonil)fenil]-5-amino-l,2,4-triazina (preparada conforme no EXEMPLO 106: 0.7 mmol), 4- (dimetilfosforil)-2-(trufluoretóxi)anilina (0.7 mmol) e ácido canforsulfônico (0.7 equiv.), foi refluxada por 20-48 horas em 2-propanol. A mistura da reação foi autorizada para resfriar em temperatura ambiente, dissolvida em diclorometano e lavada com solução aquosa de Na2CC>3. O diclorometano extraído foi secado com MgSO4 e evaporado. O produto bruto foi purificado por um preparativo HPLC. EXEMPLO 116: 6-cloro-A’3-[2-cloro-4-(dimetilfosforil)fenil]-A'5-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]- 3,5- diamino-l,2,4-triazina:
Figure img0307
2-cloro-4-(dimetilfosforil)anilina: Para uma solução de 2-cloro-4-iodoanilina (0.507 g, 2.00 mmol) em 8 mL de DMF foi adicionado óxido dimetilfosfina (0.171 g, 2.20 mmol), acetato de paládio (22.4 mg, O.OlOOmmol), xantfos (69.4 mg, 0.120mmol), e fosfato de potássio (0.467g, 2.20 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio, e submetida ao microondas à 150 °C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0- 20% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conseguir o produto desejado (0.340 g, 83% produzido). 6-cloro-N3-[2-cloro-4-(dimetilfosforil)fenil]-N5-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]-3,5- diamino-l,2,4-triazina: Uma mistura de 3,6-dicloro-N-[2-(propano-2- iIa)sulfonil)fenil]-5-amino-l,2,4-triazina (preparada conforme no EXEMPLO 106: 0.7 mmol), 2-cloro-4-(dimetilfosforil)anilina (0.7 mmol) e ácido canforsulfônico (0.7 equiv.), foi refluxada por 20- 48 horas e 2-propanol. A mistura da reação foi autorizada para resfriar em temperatura ambiente, dissolvida em diclorometano e lavada com solução aquosa de Na2CO3. O diclorometano extraído foi secado com MgSO4 e evaporado. O produto bruto foi purificado por um preparativo HPLC. EXEMPLO 117: 6-cloro-iV3-[4-(dimetilfosforil)-2-flúorfenil]-Al5-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-3,5- diamino- 1,2,4-triazina:
Figure img0308
4-(dimetilfosforil)-2-flúoranilina: Para uma solução de 4-bromo-2-flúoranílina (0.380 g, 2.00 mmol) em 8 mL de DMF foi adicionado óxido dimetilfosfina (0.171 g, 2.20 mmol), acetato de paládio (22.4 mg, O.OlOOmmol), xantfos (69.4 mg, 0.120mmol), e fosfato de potássio (0.467g, 2.20 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio, e submetida ao microondas à 150 °C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0- 20% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conseguir o produto desejado (73.5 mg, 20% produzido). 6-cloro-]A-[4-(dimetilfosforil)-2-flúorfenil]-Ns-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]-l3,5- diamino-,2,4-triazina: Uma mistura de 3,6-dicloro-N-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]-5-amino-l,2,4-triazina (preparada conforme no EXEMPLO 106: 0.7 mmol), 4- (dimetilfosforil)-2-flúoranilina (0.7 mmol) e ácido canforsulfônico (0.7 equiv.), foi refluxada por 20-48 horas em 2-propanol. A mistura da reação foi autorizada para resfriar em temperatura ambiente, dissolvida em diclorometano e lavada com solução aquosa de OfNa2CO3. O diclorometano extraído foi secado com MgSO4 e evaporado. O produto bruto foi purificado por um preparativo HPLC. EXEMPLO 118: 6-cloro-TV3- [4-(l-etil-4-óxido-l ,4-azafosfinina-4-ila)-2-metóxifenilj-TV5- [2- (propano-2- ila)sulfonil)fenil]-3,5-diamino-l,2,4-triazina:
Figure img0309
4-(l-etil-4-óxido-l,4-azafosfinina-4-ila)-2-metoxianilina:
Figure img0310
dietil (3-metoxi-4-nitrofenil)fosfanato: Para uma solução de 5-cloro-2-nitroanisol (1.00 g, 5.33 mmol) em 20 mL de DMF foi adicionado fosfito dietila (0.809 g, 5.86 mmol), acetato de paládio (0.060 g, 0.27mmol), xantfos (0.185 g, 0.320 mmol), e fosfato de potássio (1.24 g, 5.86 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio, e submetida ao microondas à 150 °C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0-45% acetato de etila: heptano) para conseguir o produto desejado (0.504 g, 33% produzido). (3-metóxi-4-nitrofenil)dicloreto fosfônico: Para uma solução de dietil (3-metóxi-4- nitrofenil) fosfanato (4.54 g, 15.7 mmol) em 1.2 mL de DMF foi adicionado cloreto de tionila (5.7 mL, 78.5 mmol). O frasco da reação foi equipado com um condensador de refluxo e a mistura foi aquecida para o refluxo. Após 2 horas no refluxo, a reação foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada à vácuo. O óleo cru foi dissolvido novamente em CH2CI2 e heptano foi adicionado para precipitar o composto desejado. A solução pura foi decantada e o precipitado foi coletado e secado para conseguir o composto desejado como um sólido de cor branca (1.39 g, 33% produzido). dietenil(3-metóxi-4-nitrofenil)óxido fosfano: Para uma solução (3-metóxi-4- nitrofenil)dicloreto fosfônico (1.39 g, 5.15 mmol) em 15 mL de THF à -78 °C sob nitrogênio foi vagarosamente adicionado brometo de vinilmagnésio (10.3 mL, 1.0 M em THF). Após a adição ser completada, a reação foi agitada à -78 °C por mais uma hora. A mistura da reação fria foi suprimida através da adição de NH4CI saturado (20 mL) e a mistura foi extraída com CBbCI2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1 M NaOH, salmoura, e secadas com MgSO4. Os extratos orgânicos foram filtrados e concentrados para prover o dietenil(3-metóxi-4-nitrofenil)óxido fosfano (0.982 g, 75%). l-etil-4-(3-metóxi-4-nitrofenil)-l,4-azafosfinina 4-óxido: dietenil(3-metóxi- 4- nitrofenil) óxido fosfano (0.480 g, 1.94 mmol), cloridrato de etilamina (0.174 g, 2.12 mmol), e 1 N NaOH (2 mL) foram dissolvidos em 50% de THF aquoso (5 mL) e aquecidos à 105 °C sob nitrogênio. Após uma hora, outra porção de benzilamina foi adicionada à mistura da reação. A mistura da reação foi refluxada por 2 horas adicionais, e então resfriada em temperatura ambiente. A mistura da reação foi particionada entre NaHCO3 e CH2CI2aquoso saturado. A fase aquosa foi lavada uma vez com CH2CI2 e as camadas orgânicas foram combinadas. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados com MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através da cromatografia em gel de sílica (0-10% 7N de amónia em metanokdiclorometano) para conseguir 0 composto (0.267 g, 46% produzido). 4-(l-etil-4-óxido-l,4-azafosfinina-4-ila)-2-metoxianilina: Para uma solução de l-etil- 4- (3-metoxi-4-nitrofenil)-l,4-azafosfinina 4-óxido (0.267 g, 0.895 mmol) em 5 mL de etanol foi adicionado 10% de Pd/C (27 mg) e 2.5 M HCI em etanol (1.43 mL). O frasco foi equipado com um septo, evacuado, e preenchido novamente com hidrogênio. O frasco foi equipado com um balão de hidrogênio e a reação agitada por 3 horas. O frasco foi então evacuado e preenchido novamente com nitrogênio. A mistura da reação foi filtrada através do celite e concentrada para prover o composto bruto como o cloridrato de sal, que foi utilizado sem purificação. 6-cloro-fA-l4-(l-etil-4-óxido-l,4-azafosfinina-4-ila)-2-metóxifenil]-N5-(2- (propano-2- ila)sulfonil)fenil]-3,5-diamino-l,2,4-triazina: Uma mistura de 3,6-dicloro-N-[2- (propano- 2-ila)sulfonil)fenil]-5-amino-l,2,4-triazina (preparada conforme no EXEMPLO 106: 0.7 mmol), 4-( 1 -etil-4- óxido-l,4-azafosfinina-4-ila)-2- metoxianilina (0.7 mmol) e ácido canforsulfônico (0.7 equiv.), foi refluxada por 20- 48 horas em 2-propanol. A mistura da reação foi autorizada para resfriar em temperatura ambiente, dissolvida em diclorometano e lavada com uma solução aquosa de OfNa2CO3. O diclorometano extraído foi secado com MgSO4 e evaporado. O produto bruto foi purificado por um preparativo HPLC. EXEMPLO 119: 6-cloro-iV3-[2-metoxi-4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)fenil]-A'5-[2-(propano- 2- ila)sulfonil)fenil]-3,5-diamino-l,2,4-triazina:
Figure img0311
2-metoxi-4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-íla)anilina:
Figure img0312
i-benzil-4-metil-l,4-azafosfinina 4-óxido: Para uma solução de dicloreto metilfosfônico (10.0 g, 75.2 mmol) em CH2CI2 à -78°C, foi adicionado brometo de vinilmagnésio (175 tnL, 1.0 M in THF) através da adição de um funil por 4 horas. A solução foi aquecida à 0 °C e suprimida com uma quantidade mínima de NH4CI saturado. A mistura foi filtrada através de uma almofada de gel de sílica e foi extraída com 10% 7N de amónia em metanol: diclorometano. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para conseguir óxido metil divinil fosfina, como um óleo viscoco, de cor amarela que foi utilizado sem purificação. Uma solução de óxido metil divinil fosfina (1.16 g, 10.0 mmol) e benzilamina (1.20 mL, 11.0 mmol) em 1:1 THF/água (25 mL) foi aquecida no refluxo por 16 horas. A mistura da reação foi concentrada à vácuo e o resíduo foi purificado através da cromatografia em gel de sílica (0-10% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conseguir l-benzila-4-metil-[l ,4]azafosfinina-4-óxido como um sólido de cor branca (1.57 g, 70% produzido). 4-metil-[l,4]azafosfinina-4-óxido: Um frasco foi enchido com l-benzil-4-metil- [l,4]azafosfinina-4-óxido (1.00 g, 4.47 mmol) e 10% de Pd/C (100 mg). O frasco foi evacuado e preenchido com nitrogênio. O metanol de anidro (18 mL) foi adicionado ao frasco e o frasco foi equipado com um condensador de refluxo com uma passagem de nitrogênio. O formato de amónia (2.25 g, 35.8 mmol) foi adicionado em uma porção em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada no refluxo por 2 horas. A reação foi filtrada através de uma almofada de celite e o celite foi lavado com 2 x 5 mL de metanol. O combinado filtrado e lavado foi evaporado à vácuo. O resíduo bruto foi purificado através da cromatografia em gel de sílica (0-10% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conseguir 4-metil-[l,4]azafosfinina-4-óxido como um gel de cor amarela (0.589 g, 99% produzido). l-(3-metóxi-4-nitrofenil)-4-metil-l,4-azafosfinina 4-óxido: Uma mistura de 4- metil- [l,4]azafosfinina-4-óxido (133 mg, 1.00 mmol), 5-flúor-2-nitroanisol (340 mg, 2.00 mmol), K2CO3 (345 mg, 2.50 mmol), e DMF (5 mL) foi aquecida à 50 °C. Após 2 horas, a mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0-5% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conseguir l-(3-metoxi-4-nitrofenil)-4-metil-l,4-azafosfinina 4- óxido como um sólido de cor amarela brilhante (272 mg, 96% produzido). 2-metoxi-4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)anilina: Para um recipiente de pressão foi adicionado l-(3-metóxi-4-nitrofenil)-4-metil-l,4-azafosfinina 4-óxido (272 mg, 0.960 mmol), etanol (5 mL), e 10% de Pd/C (50 mg). O recipiente foi conectato a um dispositivo Parr, evacuado e preenchido novamente com nitrogênio. O recipiente foi então evacuado e preenchido com gás de nitrogênio para uma pressão de 50 psi. A mistura da reação foi agitada sob 50 psi por 4 horas. A mistura foi filtrada do celite para um frasco contendo HCI em etanol. A concentração do filtrado foi conseguido 2-metóxi-4-(4- metil-4-óxido-l,4- azafosfinina-l-ila)anilina como um sólido de cor cinza (21 1 mg, 87% produzido). 6-cloro-rf-[2-metóxi-4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)fenil]-H5-l2- (propano- 2-ila)sulfonil)fenil]-3,5-diamino-l,2,4-triazina: Uma mistura de 3,6-dicloro-N-[2- (propano-2-ila)sulfonil)fenil]-5-amino-l,2,4-triazina (preparada como no EXEMPLO 106: 0.7 mmol), 2-metóxi-4- (4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l- ila)anilina (0.7 mmol) e ácido canforsulfônico (0.7 equiv.), foi refluxada por 20-48 horas em 2-propanol. A mistura da reação foi autorizada para resfriar em temperatura ambiente, dissolvida em diclorometano e lavada com uma solução aquosa de OfNa2CO3. O diclorometano extraído foi secado com MgSO4 e evaporado. O produto bruto foi purificado por um preparativo HPLC. EXEMPLO 120: 6-cloro-N3-{2-metóxi-4-[4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)piperidina-l- ila]fenil}-N5-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-3,5-diamino-l,2,4-triazina:
Figure img0313
2-metóxi-4-[4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)piperidina-l-ila]anilina:
Figure img0314
tert-butil 4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)piperidina-l-carboxilato: Uma solução de óxido metil divinil fosfina (140 mg, 1.21 mmol) e l-Boc-4- aminopiperidina (265 mg, 1.33 mmol) em 1 : 1 THF/água (3 mL) foi aquecida no 10 refluxo por 16 horas. A mistura da reação foi concentrada à vacuo e o resíduo foi purificado através da cromatografia em gel de sílica (0-10% 7N amónia em metanol: diclorometano) para conseguir o composto desejado como um sólido de cor branca (178 mg, 38% produzido). l-[l-(3-metóxi-4-nitrofenil)piperidina-4-ila]-4-metil-l,4-azafosfinina 4-óxido: Para 15 uma solução agitada de tert-butil 4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l- ila)piperidina-l-carboxilato (178 mg, 0.563 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado trifluorácido acético (0.5 mL). Após 20 minutos, a solução foi concentrada e o resíduo resultante foi dissolvido novamente em DMF (2 mL). O carbonato de potássio (160 mg, 1.16 mmol) foi adicionado em uma porção ampla para uma solução agitada seguida por 5-flúor-2-nitroanisol (158 mg, 0.930 mmol). A mistura da reação foi aquecida à 50 °C. Após 2 horas, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através da cromatografia em gel de sílica (0- 10% 7N de amónia em metanol: diclorometano) para conseguir o composto como um sólido de cor amarela brilhante (176 mg, 86% produzido). 2-metóxi-4-[4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)piperidina-l-ila]anilina: Para um recipiente de pressão foi adicionado l-[l-(3-metóxi-4-nitrofenil)piperidina-4-ila]- 4-metil-l,4- azafosfinina 4-óxido (176 mg, 0.485 mmol), etanol (5 mL), e 10% de Pd/C (50 mg). O recipiente foi conectado a um dispositivo Parr, evacuado e preenchido novamente com nitrogênio. O recipiente foi então evacuado e preenchido com gás de hidrogênio para uma pressão de 50 psi. A mistura da reação foi agitada sob 50 psi por 4 horas. A mistura foi filtrada do celite para um frasco contendo HCI em etanol. A concentração do filtrado conseguiu o composto como um sólido de cor cinza (178 mg, 98% produzido). 6-cloro-N3-{2-metóxi-4-[4-(4-metil-4-óxido-l,4-azafosfinina-l-ila)piperidina-l- ila]fenil}-N5-[2-(propano~2-ila)sulfonil)fenil]-3,5-diamino-l,2,4-triazina: Uma mistura de 3,6- dicloro-N-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-5-amino-l,2,4-triazina (preparada como no EXEMPLO 106: 0.7 mmol), 2-metóxi-4-[4-(4-metil-4-óxido-l ,4- azafosfinina-l -ila)piperidina-l-ila]anilina (0.7 mmol) e ácido canforsulfônico (0.7 equiv.), foi refluxada por 20-48 horas em 2-propanol. A mistura da reação foi autorizada para resfriar em temperatura ambiente, dissolvida em diclorometano e lavada com uma solução aquosa de Na2C93. O diclorometano extraído foi secado com MgSO4 e evaporado. O produto bruto foi purificado por um preparativo HPLC. EXEMPLO 121: 6-cloro-N3-[4-(dietilfosforil)-2-metóxifenil]-A'5-[2-(propano-2-ila)sulfonil)fenil]-3,5- diamino-1 ,2,4-triazina:
Figure img0315
4-(dietilfosforil)-2-metoxianilina:
Figure img0316
Para uma solução de 4-bromo-2-metoxianilina (0.100 g, 0.495 mmol) em 2 mL de DMF foi adicionado óxido dietilfosfina (0.0730 g, 0.544 mmol), acetato de paládio (5.6 mg, 0.025 mmol), xantfos (17.2 mg, 0.030mmol), e fosfato de potássio 5 (0.116 g, 0.544 mmol). A mistura foi purificada com nitrogênio, e submetida ao microondas à 150 °C por 20 minutos. A mistura da reação foi concentrada e purificada através da cromatografia em gel de sílica (0-12% 7N de amónia em metanol: diclorometano) e as frações foram concentradas. O resíduo foi acidificado com 2.5 M de HCI em etanol e a solução foi concentrada para prover 10 o 4-(dietilfosforil)-2-metoxianilina como um cloridrato de sal (0.132 g, 91 % produzido). 6-cloro-N A-[4-(dietilfosforil)-2-metoxifenil]-N 5-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]-3,5- diamino-l,2,4-triazina: Uma mistura de 3,6-dicloro-N-[2-(propano-2- ila)sulfonil)fenil]-5-amino-l,2,4-triazina (preparada conforme no EXEMPLO 106: 15 0.7 mmol), A- (dietilfosforil)-2-metoxianilina (0.7 mmol) e ácido canforsulfônico (0.7 equiv.), foi refluxada por 20-48 horas em 2-propanol. A mistura da reação foi autorizada para resfriar em temperatura ambiente, dissolvida em diclorometano e lavada com uma solução aquosa de OfNa2CO3. O diclorometano extraído foi secado com MgSO4 e evaporado. O produto bruto foi purificado por um 20 preparativo HPLC. EXEMPLO 122: Síntese do Composto 5:
O composto 5 pode ser sintetizado conforme delineado no Esquema 122 (abaixo).
Figure img0317
Síntese de 1:
Figure img0318
Para uma solução de 2-iodoanilina (1.0 eq) e óxido dimetilfosfina (1.1 eq) em DMF foi adicionado fosfato de potássio (1.1 eq), acetato de paládio/xantfos (catalítico). A reação foi agitada à 15O°C por 3 horas e resfriada em temperatura 5 ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi trabalhado com DCM/água. O produto foi purificado com uma coluna (EtOAc/MeOH 10: 1) para dar 1 como um sólido de cor marron (80% produzido). Síntese de 2:
Figure img0319
2,4,5-tricloropirimidina (1.57 eq), 1 (1.0 eq), e carbonato de potássio (3.14 eq) em 10 DMF foram agitados à 6o °C por 5 horas e então resfriados em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado com ISCO (DCM/MeOH 20: 1) para dar 2 como um sólido de cor amarela (61% produzido). Síntese de 3:
Figure img0320
5-Flúor-2-nitroanisol (1.0 eq), l-metil-4-(piperidina-4-ila)piperazina (1.0 eq), e carbonato de potássio (2.0 eq) em DMF foram agitados à 12° °C por 6 horas e então resfriado em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e evaporada. O 5 produto bruto foi cristalizado a partir do etanol para dar 3 como um sólido de cor amarela (72% produzido). Síntese de 4:
Figure img0321
O paládio sobre carbono ativado foi adicionado para uma solução de 3 em etanol sob nitrogênio. A suspensão foi então agitada sob hidrogênio (50 psi) por 3 10 horas. A mistura foi filtrada e a filtração foi evaporada para dar 4 como um sólido de cor roxa em uma produção quantitativa. Síntese de 5:
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Uma solução de 2 (1.0 eq), 4 (1.4 eq), e 2.5 M HCI em etanol (excesso) em 2- metoxietanol foi vedada e aquecida à 120 °C com agitação por 5.5 horas e então resfriada em temperatura ambiente. A reação foi repetida 5 vezes e combinada. A mistura foi filtrada e evaporada. O Na2CO3 saturado foi adicionado, seguido de DCM com forte agitação. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. Os orgânicos foram secados, evaporados e cromatografados [EtOAc/MeOH (7M amónia) 20:1] para dar o sólido de cor amarela. O EtOAc foi adicionado e a suspensão foi refluxada por 30 minutos. Após ser resfriada em temperatura ambiente, a filtração deu um sólido, que foi dissolvido em DCM, filtrado, e evaporado para obter 5 como um sólido de cor quase branca (66% produzido).
EXEMPLO 123: Compostos de Avaliação Biológica
Os compostos da invenção são avaliados em uma variedade de ensaios para determinar suas atividades biológicas. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser testatos por suas habilidades de inibição de várias proteínas quinases do interesse. Alguns destes compostos testados apresentaram potente atividade nanomolar contra as seguintes quinases: ALK e c-Met. Além disso, alguns destes compostos foram rastreados para atividade antiproliferativa nas linhagem celulares do linfoma Karpas-299 e SU-DHL-I em seres humanos e desmonstraram atividade sobre a taxa de 1-10OnM. Os compostos também podem ser avaliados pela sua citotoxidade ou crescimento de efeitos inibitórios em céluluas tumorosas de interesse, por exemplo, conforme descrito em detalhes abaixo e conforme mostrado por alguns compostos representativos.
Verificar o exemplo da WO 03/000188, páginas 115 -136, o conteúdo completo do que é incorporado aqui está por referência.
Alguns compostos representativos da invenção são descritos abaixo:
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Os seguintes compostos representativos foram sintetizados e testados para a inibição da quinase contra um quadro de quinases e alguns também foram testados em várias linhagens celulares. Muitos dos compostos foram encontrados para serem ativos em ensaios in vitro.
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Inibição da Quinase
Mais especificamente, os compostos descritos aqui foram rastreados para a atividade de inibição da quinase como se segue. As quinases adequadas para a utilização no seguinte protocolo incluem mas, não se limitam às: ALK, Jak2, b- Raf, c-Met, Tie-2, FLT3, Abl, Lek, Lyn, Src, Fyn, Syk, Zap-70, Itk, Tec, Btk, EGFR, ErbB2, Kdr, FLT 1 , Tek, InsR, e AKT.
As quinases são expressadas como domínio de quinase ou construções de comprimento total fundida à glutationa S-transferase (GST) ou proteínas de fusão rotuladas de polihistidina em Escherichia colit ou Baculovirus de sistema de expressão High Five. Elas são purificadas em proximidade homogênea por cromatografia de afinidade conforme descrito anteriormente (Lehr et al., 1996; Gish et al., 1995). Em alguns exemplos, as quinases são coexpressadas ou misturadas com polipeptídeos regulatórios purificados ou purificados parcialmente anteriormente à medida de atividade.
A atividade da quinase e a inibição podem ser medidas através do estabelecimento de protocolos (ver, por exemplo, Braunwalder et al., 1996). Nos referidos casos, as transferências Of33PO4 a partir do ATP para os polisubstratos sintéticos (Glu, Tyr) 4:1 ou poli (Arg, Ser) 3: 1 anexados à superfície bioativa das placas de microtitulação são tomadas como uma medida de atividade de enzima. Após o período de incubação a quantidade de fosfato transferido é medida primeiramente através da lavagem da placa com 0.5% de ácido fosfórico, acrescentando cintilantes líquidos, e então, contando em um detector de cintilação líquido. O IC5o é determinado através da concentração do composto que causa uma redução de 50% da quantidade de Of 33P incorporado dentro do substrato conectado à placa. Outros métodos que contam com a trasnferência do fosfato ao peptídeo ou substrato polipeptídeo contendo tirosina, serina, treonina ou histidina, sozinha, combinadas umas às outras, ou combinadas a outros ácidos de amino, em solução ou imobilizadas (isto é, em fase sólida) também são utilizadas.
Por exemplo, a transferência do fosfato para um peptídeo ou polipeptídeo também pode ser detectada utilizando a proximidade de cintilação, polarização fluorescente e tempo homogêneo de fluorescência resolvida. Alternativamente, a atividade da quinase pode ser medida utilizando métodos baseados em anticorpos em que um anticorpo ou polipeptídeo é utilizado como um reagente para detectar o polipeptídeo rotulado pela fosforilação.
Para informação adicional de conhecimento sobre as referidas metodologias de ensaio, verificar exemplo dado em Braunwalder et al„ 1996, Anal. Biochem. 234(1 ):23; Cleavele et al., 1990, Anal Biochem. 190(2):249 Gish et al. (1995). Protein Eng. 8(6):609 Kolb et al. (1998). Drug Discov. Toda V. 3:333 Lehr et al. (1996). Gene 169(2):27527 - 87 Seethala et al. (1998). Anal Biochem. 255(2):257 Wu et al. (2000).
A inibição da atividade da tirosina quinase de ALK pode ser demonstrada utilizando métodos conhecidos. Por exemplo, em um método, os compostos podem ser testados por suas habilidades para a inibição da atividade da quinase de ALK expresso baculovírus utilizando uma modificação do protocolo ELISA relatado para trkA em Angeles, T.S. et al., Anal. Biochem. 1996, 236, 49-55, que é incorporado aqui por referência. A fosforilação do substrato, fosfolipase C- gama (PLC-y) gerada como uma proteína de fusão com a glutationa-S- transferase (GST) conforme relatado em, D. et al., EMBOJ. 1992, 11, 559-567, que é incorporado aqui por referência, pode ser detectada com anticorpo antifosfotirosina rotulado de europium e medida por tempo de fluorescência resolvida (TRF). Nesta ensaio, a placa de 96 poços é revestida com 100pUplaca de lOpg/mL substrato (fosfolipase C-y em tri-salina de tampão (TBS). A mistura da ensaio (volume total = IQOpL/poço) consistindo de 2OnM HEPES (f 7.2, 1 pMATP (Km levei), 5nM MnCI2, 0.1% BSA, 2.5% DMSO, e várias concentrações de compostos testes são então adicionados à placa de ensaio. A reação é iniciada através da adição de enzima (30ng/mL ALK) e é autorizada a prosseguir à 37 graus por 15 minutos. A detecção do produto fosforilado pode ser desenvolvida através da adição de lOOpL/placa de anticorpo Eu-NI labeled PT66 (Perkim Elmer # AD0041). A incubação à 37graus então se dá por uma hora, seguida da adição de 100 D L solução de melhoria (por exemplo Wallac # 1244-105). O placa é agitada suavemente e após trinta minutos a fluorescência da solução resultante pode ser medida (por exemplo utilizando EnVision 2100 (ou 2102) multileitor de placas da Perkin Elmer).
A análise de dados pode então ser desenvolvida. O valor de IC5o pode ser calculado plotando a inibição percentual versus o logw de concentração do composto.
A inibição da atividade da tirosina quinase ALK também pode ser medida utilizando o domínio da quinase recombinante de ALK em analogia à quinase de ensaio VEDG-R descrita em J. Wood et al., Cancer Res 2000, 60, 2178-2189. As enzimas de teste in vitro utilizando a proteína GST-ALK tirosina quinase podem ser desenvolvidas em uma placa de 96 poços como um filtro ligando um teste à 20mMTris.HCI, f 7.5, 3mM MgCI2, 1 OmM MnCI2, InM DTT, 0.1 pCi/teste (=30pL) [Y-33P]-ATP, 2pM ATP, 3pg/mL poli (Glu, tyr 4: 1) Poli- EY (sigma P-0275), 1% DMSO, 25ng enzima ALK. Os ensaios podem ser incubados por 10 minutos, em temperatura ambiente. As reações podem ser finalizadas através da adição de 50pL de 125 mM EDTA, e a mistura da reação pode ser transferida para o Filtro de Placas Multiscreen (Millipore, Bedford, MA) anteriormente molhada com metanol, e reidratada por 5 minutos com água. Em seguida lavada com (0.5% H3PO4), as placas podem ser contadas com um contador de cintilação líquida. Os valores de IC50 são calculados através da análise da regressão linear de percentagem de inibição.
Ensaios baseados no uso de células
Certos compostos da invenção também demonstraram citotoxidade ou efeitos inibitórios crescentes no tumor e outras linhagens celulares cancerígenas e assim podem ser usados no tratamento do câncer e de outras doenças celulares proliferativas. Os compostos são testados para a atividade antitumor utilizando ensaios in vitro e in vivo que são bem conhecidos àqueles do alcance do estado da técnica. Geralmente, o quadro inicial dos compostos para identificar drogas candidatas anticâncer é desenvolvido em ensaios celulares. Os compostos identificados como tendo atividade antiproliferative nos referidos ensaios baseados no uso de células podem então ser subsequentemente testados em todos os organismos para atividade antitumor e toxicidade. De uma forma geral, 0 quadro baseado no uso de células pode ser desenvolvido mais rapidamente e relativamente ao custo benefício dos ensaios que utilizam todos os organismos. Para as propostas da invenção, os termos atividade de “antitumor” e “anticâncer” são utilizados alternadamente.
Os métodos baseados no uso de células para medir a atividade antiproliferativa são bem conhecidos e podem ser utilizados para caracterização comparativa dos compostos da invenção. Em geral, a proliferação celular e os ensaios de viabilidade celular são designados para prover um sinal detectável quando as células são metabolicamente ativas. Os compostos podem ser testados para atividade antiproliferativa através da medida de qualquer queda observada na atividade metabólica das células após a exposição das células para o composto. Os métodos comumente utilizados incluem, por exemplo, a medição da integridade da membrana (como uma medida de viabilidade celular) (por exemplo, utilizando o método de exclusão do corante azul tripan) ou pela medida da síntese de DNA (por exemplo, medindo a incorporação de BrdU ou 3H- timidina).
Alguns métodos para testar a proliferação celular utlizam um reagente que é convertido em um composto detectável durante a proliferação celular. Os compostos particularmente preferidos são os sais tetrazólios incluindo, sem limitações, MTT (brometo de 3-(4, 5-dimetiltiazolidina-2)-2,5-difeniltetrazólio; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), MTS 3-(4,5-dimetiltiazolidina-2-ila)-5-(3- carboximetoxifenil)- 2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazólio), XTT (2,3-bis(2-metóxi-4-nitro- 5-sulfofenil)-2H- tetrazólio-5-carboxanilida), INT, NBT, e NTV (Bernas et al. Biochim Biofys Acta 1451 (1):73-81 , 1999). Mais comumente usados são os ensaios utilizando os sais de tetrazólio para detectar a proliferação celular através da detecção do produto da conversão enzimática dos sais de tetrazólio dentro de derivados do formazan azul que são rapidamente detectados através de métodos espectroscópicos (Mosman. J. Immunol. Metods. 65:55-63, 1983).
Outros método para testar a proliferação celular envolvem células incubadas em um desejado crescimento médio e sem os compostos que serão testados. As condições de crescimento para várias células procarióticas e eucarióticas são bem conhecidas àquelelas do alcance de ordem do estado da técnica (Ausubel et al. Current Protocols in Molecular Biology. Wiley e Sons. 1999; Bonifacino et al. Current Protocols in Cell Biology. Wiley e Sons. 1999 ambos incorporados aqui por referência). Para detectar a proliferação celular, os sais de tetrazólio são adicionados às células incubadas cultivadas para permitir a conversão enzimática para o produto detectável pelas células ativas. As células são processadas e a densidade óptica das células é determinada para medir a quantidade de derivados do formazan. Além disso, os kits disponíveis comercialmente, incluindo reagentes e protocolos, estão disponíveis, por exemplo, a partir da Promega Corporation (Madison, Wl), Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), eTrevigen (Gaithersburg, MD).
Além disso, uma ampla variedade de tipos celulares pode ser utilizada no quadro dos compostos para a atividade antiproliferativa, incluindo as seguintes linhagens celulares, entre outras: COLO 205 (câncer de cólon), DLD-I (câncer de cólon), HCT-15 (câncer de cólon), HT29 (câncer de cólon), HEP G2 (Hepatoma), K-562 (Leucemia), A549 (Pulmão), NCI-H249 (Pulmão), MCF7 (Mamário), MDA-MB- 231 (Mamário), SAOS-2 (Osteossarcoma), OVCAR-3 (Ovariano), PANC-I (Pâncreas), DU-145 (Próstata), PC-3 (Próstata), ACHN (Renal), CAKI-I (Renal), MG-63 (Sarcoma).
Enquanto a linhagem celular está preferivelmente em mamíferos, células eucarióticas de ordem inferior, tal como, os lêvedos também podem ser utilizados no quadro dos compostos. As linhagens preferidas de células em mamíferos são derivadas dos seres humanos, ratos, camundongos, coelhos, macacos, hamsters, e porquinho da índia desde que as linhagens celulares destes organismos sejam bem estudadas e caracterizadas. Contudo, outras também podem ser utilizadas. As linhagens celulares de mamíferos adequadas são freqüentemente derivadas dos tumores. Por exemplo, o seguinte tumor do tipo celular pode ter origem a partir de células para a cultura de células: melanoma, leucemia mielóide, carcinomas de pulmão, seios, ovários, cólon, rins, próstata, pâncreas e testículos), cardiomiócitos, células endoteliais, células epiteliais, linfócitos (célula T e célula B), células mastócitas, eosinófilas, células vasculares íntimas, hepatócitos, leucócitos incluindo leucócitos mononucleares, células-tronco, tais como hematopoéticas, neural, de pele, pulmão, rim, células- tronco do fígado e miócitos (para utilização no quadro de fatores diferenciais e não-diferenciais), osteoclastos, condrócitos e outras células de tecido conectado, queratinócitos, melanócitos, células do fígado, células do rim, e adipócitos. Os exemplos não-limitados de linhagem celular dos mamíferos que foram amplamente utilizados por pesquisadores incluem HeLa, NIH/3T3, HT1080, CHO, COS-I, 293T, WI-38 e CVI /EBNA-I .
Outros ensaios celulares podem ser utilizados que invocam um gene repórter para detectar células ativas metabolicamente. Os exemplos não-limitados do sistema de expressão do gene repórter incluem a proteína fluoresecente verde (GFP) e a luciferase. Como um exemplo de utilização da GFP para o quadro de drogas antitumor em potencial, Sandman et al. (Chem Biol. 6:541-51 ; incorporado aqui por referência) células HeLa utilizadas contendo uma variante induzível de GFP para detectar os compostos que inibem a expressão de GFP, e assim, inibem a proliferação celular.
Um exemplo de ensaio baseado no uso de células é mostrado conforme abaixo. As linhagens celulares que podem ser utilizadas no ensaio são Ba/F3, uma linhagem celular murina pro-B, que tem sido transferida estavelmente com um vetor de expressão pCIneo™ (Promega Corp., Madison Wl) codificação para NPM-ALK e uma seleção subsequente de células resistentes G418. As células não-transferidas Ba/F3 dependem de IL-3 para a sobrevivência da célula. Em contraste, as células NPM-ALK expressando Ba/F3 (chamadas de Ba/F3-NPM- ALK) podem proliferar na ausência de IL-3 porque elas obtém um sinal proliferativo através da quinase NMP-ALK. Os inibidores putativos de quinase NPM- ALK, por conseguinte, suprimem o sinal de crescimento e resultam em uma atividade antiproliferativa. A atividade antiproliferativa dos inibidores da quinase NPM-ALK pode, entretanto, ser superada através da adição de IL-3 que provê os sinais de crescimento através de um mecanismo independente NPM- AL.
Para um sistema celular análogo utilizando a quinase FLT3 verificar E. Weisberg et al. Célula de Câncer, 2002, 7, 433-443. A atividade de inibição dos compostos da Fórmula I pode ser determinada como se segue: células BaF3-NPM- ALK (15,000/placas de mictotitulação) podem ser transferidas para uma placa de 96 poços de microtitulação. O composto teste (dissolvido em DMSO) é então adicionado em uma série de concentrações (série de diluição) de tal maneira que a concentração final de DMSO não seja maior do que 1% (v/v). Após a adição, as placas podem ser incubadas por dois dias durante os quais o controle de cultura sem o composto teste estará pronto para sofrer dois ciclos de divisão celular. O crescimento das células BaF3-NPM-ALK pode ser medido por meio da coloração Yopro™(T Idziorek etal., J. Immunol. Metods 1995, 185, 249-258). 25 pL de lise consistindo de 20mM de citrato de sódio, f 4.0, 26.8 nM cloreto de sódio, 0.4% NP40, 20mM EDTA e 20mM é adicionado a cada uma das placas. A lise celular é completada dentro de 60 minutos em temperatura ambiente e a quantidade total de Yopro ligado ao DNA é determinada através da medida utilizando por exemplo um leitor de placas CitoFluor II 96 (PerSeptive Biosystems). O IC5o pode ser determinado por um sistema de auxílio de computador utilizando a fórmula: IC5o= [(ABSteste-ABSComeço)/(ABSCOntroie- ABSCOmeço)]xl 00 em que ABS é absorção. O valor do IC50 no referido experimento é dado como aquela concentração do composto teste em questão de que os resultados em uma contagem celular que é 50% menor do que aquela obtida utilizando o controle sem o inibidor. A ação antiproliferativa dos compostos da invenção também pode ser determinada na linhagem celular do linfoma KARPAS-299 em seres humanos por meio de um immunoblot conforme descrito em WG Dirks et al. Int. J. Cancer 2002, 100, 49-56., utilizando a metodologia descrita acima para a linhagem celular BaF3-NPM- ALK
Em outro exemplo, a atividade antiproliferativa pode ser determinada utilizando uma linhagem celular de linfoma KARPAS-299 em seres humanos no seguinte procedimento: os compostos da invenção foram incubados com as células por 3 dias, e o número de células disponíveis em cada placa foi medido indiretamente utilizando um ensaio de tetrazólio MTS (Promega). Este ensaio é um método colorimétrico para determinar o número de células disponíveis através da medida de sua atividade metabólica. Por exemplo, a detecção do produto da conversão enzimática dos sais de tetrazólio dentro dos derivados de formazan azul é conseguida através da medida de absorção em 490 nm utilizando um multileitor de placas. 40 pL do reagente MTS foi adicionado em todas as placas exceto nas placas do canto e então as placas foram retornadas à incubadora à 37°C por 2 horas. A absorção em cada placa foi então medida em 490 nm utilizando um multileitor de placas Wallac VictorA/. O IC5o foi calculado através da determinação de concentração do composto exigido para diminuir o sinal de MTS para 50% em curvas de melhor ajuste utilizando o programa Microsoft XLfít, através da comparação com uma linha de base, o controle DMSO, como 0% de inibição.
Os compostos identificados através do referido ensaior celular como tendo a atividade de proliferação anticelular são então testados para a atividade antitumor em todos os organismos. Preferencialmente, os organismos são os dos mamíferos. Os sistemas caracterizados como os de mamíferos para o estudo do câncer incluem os roedores, tais como, os ratos e os camundongos. Tipicamente, um tumor de interesse é transplantado dentro de um rato contendo uma habilidade reduzida para montar uma resposta de imunidade ao tumor para reduzir a probabilidade de rejeição. Estes ratos incluem, por exemplo, ratos pelados (atímicos) e ratos com SCI D (imunodeficiência severa combinada). Outros ratos transgênicos tais como um oncogene contendo um rato pode ser utilizado no presente ensaio (ver por exemplo USP 4,736,866 e USP 5,175,383). Para uma revisão e discussão sobre a utilização dos modelos roedores para testes de droga antitumor verificar Kerbel (Cancer Metastasis Rev. 17:301-304, 1998-99). Em geral, os tumores de interesse são implantados em um organismo de teste preferencial mente subcutaneosamente. O organismo contendo o tumor é tratado com doses de compostos candidatos a antitumores. O tamanho do tumor é periodicamente medido para determinar os efeitos do teste.
PATENTE
PATENTE DE NO. 50669/002W06 composto no tumor. Alguns tipos de tumor são implantados em locais que não sejam subcutâneos (por exemplo, locais intraperitoneais) e a sobrevivência é medida como o ponto final. Os parâmetros que serão ensaiados com os exames de rotina incluem diferentes modelos de tumores, vários tumores e vias de drogas, e quantidade de doses e programações. Para uma revisão da utilização dos ratos para detectar compostos antitumores verificar Corbett et al. (Novas Drogas de Investimento. 15:207-218, 1997; incorporado aqui por referência).
Resultados
Uma ampla variedade de compostos desta invenção foi encontrada para inibir potencialmente um número de importantes quinases rotuladas. Muitos exibiram IC50's sob 10OnM, e em muitos casos sob 10nM e em alguns casos sob 1 nM quando testados como inibidores de quinase, ALK, por exemplo. Estes compostos incluídos contendo a porção de óxido de fosfina como um substituinte R° ou Re bem como os compostos em que as posições X3 e X4 foram a base de um anel fundido substituído ou insubstituído que está presente em um número de configurações. Alguns compostos eram um único dígito de inibidores namolares de um painel de quinases incluindo quinases como ALK, FER, FLT3, FES/FPS, FAK/PTK2, BRK e outras. Os compostos da invenção de várias estruturas foram encontrados para exibir as preferências para a inibição de algumas quinases sobre outras bem como variações em perfis farmacológicos, confirmando que a classe de compostos é de grande interesse como fonte de agentes farmacêuticos em potencial.
Para ilustrar o que foi dito precedentemente, um grupo variado de compostos (mostrado abaixo) foi testado e encontrado para ter IC50 de valores sob InM quando testado contra a quinase ALK.
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EXEMPLO 21: Composições farmacêuticas
Formas de dosagens farmacêuticas representativas de compostos da invenção (o ingrediente ativo sendo referido como um “Composto”) são providas para o uso profilático ou terapêutico em seres humanos:
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Estas formulações podem ser parai ml preparadas utilizando procedimentos convencionais bem conhecidos no artigo da técnica farmacêutica. Os comprimidos (a)-(c) podem ser entericamente revestidos por meios convencionais, se desejado prover um revestimento de acetato ftalato de celulose, por exemplo. As formulações do aerosol (h)-(k) podem ser utilizadas em conjunto com o padrão, dispensadores de doses de aerosol medidas, e agentes de suspensão.
O trioleato de sorbitano e lecitina de soja podem ser substituídos por um agente de suspensão alternativo tal como o monoleato de sorbitano, esquiolato de 5 sorbitano, polisorbato 80, oleato de poliglicerol ou ácido oléico.
Outras Configurações
Todas as publicações, patentes e aplicações de patentes mencionadas nesta especificação estão incorporadas aqui por referência para o mesmo alcance como se cada publicação independente ou patente de aplicação fosse 10 especificamente e individualmente indicada para ser incorporada por referência.
Enquanto a invenção foi descrita em conexão às configurações específicas da mesma, será compreendido que é capaz de mais alterações e esta aplicação é designada para cobrir qualquer variação, utilização, ou adaptação da invenção, seguindo, geralmente, os princípios da invenção e incluindo estes pontos a partir 15 da presente revelação que abrange a conhecida ou habitual prática dentro do artigo da técnica a qual a invenção pertence e pode ser aplicada às caracterizações essenciais aqui estabelecidas anteriormente seguindo o alcance das reivindicações.
Outras configurações estão dentro das reivindicações.

Claims (17)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura de fórmula Via:
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em que: X1 é N; X3 é CRd; X4 é CRe; anel A e anel E são, cada um, anéis fenila; cada ocorrência de Ra, Rb, Rd, Re e Re é independentemente selecionada a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -NCh, -R1, -OR2, -O-NR1R2, -NRXR2, - NR1-NR1R2, -NR^OR2, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NRXC(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR1C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR1)YR2, -YC(=N-ORX)YR2, -YC(=N-NR1R2)YR2, - YP(=O)(YR3)(YR3), -Si(R3a)3, -NR1SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR1R2 e -NR1SO2NR1R2; ou, alternativa mente, cada Ra e R6 pode ser também uma porção independentemente selecionada, -P(=O)(R3)2 ou um sistema de anel de 5, 6 ou 7 membros contendo a porção -P(=O)(R3)- como um membro do anel; ou, alternativamente, duas porções adjacentes de Ra podem formar, com os átomos aos quais eles estão ligados, um anel fundido, de 5, 6 ou 7 membros, saturado, parcialmente saturado ou insaturado, que contém de 0 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S(O)r e que pode suportar até quatro substituintes; pelo menos um de Ra e Rg é ou contém uma porção -P(=O)(R3)2 ou um sistema de anel de 5, 6 ou 7 membros contendo a porção -P(=O)(R3)- como um membro do anel; pelo menos um Ra é selecionado a partir de:
Figure img0351
Figure img0352
anel A opcionalmente contém até duas porções Ra adicionais; anel E contém uma porção Rg que é uma porção -P(=O)(R3)2 em orto, meta ou para e, opcionalmente, contém até duas porções Rg adicionais; Lé NH; r é 0,1 ou 2; s é 1, 2 ou 3; p é 1, 2 ou 3; cada ocorrência de Y é independentemente uma ligação, -O-, -S- ou -NR1-; cada ocorrência de R1 e R2 é independentemente H ou uma porção alquila, alquenila, alquilina, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquilina, arila, heteroalquila, heterocíclica ou heteroarila; cada ocorrência de R3 é independentemente uma porção alquila, alquenila, alquilina, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquilina, arila, heteroalquila, heterocíclica ou heteroarila, ou duas porções adjacentes de R3 combinadas para formar um sistema de anel que inclui um átomo de fósforo; cada ocorrência de R3a é independentemente selecionada a partir de alquila, alquenila, alquilina, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquilina, arila, heteroalquila, heterocíclica e heteroarila; alternativamente, cada porção NRXR2 pode ser um anel de 5, 6 ou 7 membros, saturado, parcialmente saturado ou insaturado, que pode ser opcionalmente substituído e que contém de 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionado a partir de N, O e S(O)r; e grupos alquila têm de 1 a 8 átomos de carbono; grupos alquenila têm de 2 a 8 átomos de carbono; grupos alquinila têm de 2 a 8 átomos de carbono; grupos cicloalquila têm de 3 a 13 átomos de carbono; grupos cicloalquenila têm de 3 a 13 átomos de carbono; grupos cicloalquinila têm de 5 a 13 átomos de carbono; grupos heteroalquila são grupos alquila, alquenila ou alquinila, ramificados ou não ramificados, tendo de 1 a 7 átomos de carbono além de 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, O, S e P; grupos arila são grupos de anel aromático tendo de 6 a 14 átomos de anel; grupos heteroarila são porções heterocíclicas aromáticas tendo de 5 a 14 átomos de anel que compreende um ou mais anéis; grupos heterocíclicos são sistemas de anel não aromáticos tendo de 5 a 14 átomos de anel em 1, 2 ou 3 anéis, nos quais 1 a 4 carbonos do anel são, cada um, substituído por um heteroátomo selecionado a partir de N, O ou S; cada uma das porções precedentes alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heteroalquila, arila, heteroarila e heterocíclicas não aromáticas é opcionalmente substituída; os substituintes opcionais no átomo de carbono insaturado de um grupo arila ou heteroarila sendo selecionados a partir de halogênio (F, Cl, Br ou I), alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, -CN, -R1, -OR2, -S(O)rR2 (em que r é um número inteiro de 0,1 ou 2), SO2NR1R2, -NR1R2, -O-NR^2, -NR1-NR1R2, -(CO)YR2, -O(CO)YR2, -NR1(CO)YR2, -S(CO)YR2, -NR1C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, - YC(=NR1)YR2, -YC(=N-OR1)YR2, -YC(=N-NR1R2)YR2, -COCOR2, -COMCOR2 (onde M é um grupo alquila de 1 a 6 carbonos), -YP(=O)(YR3)(YR3), -Si(R3a)3, -NO2, - NR1SO2R2e-NR1SO2NR1R2; os substituintes opcionais nos grupos alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila ou heterocíclicos não aromáticos sendo selecionados a partir de halogênio (F, Cl, Br ou I), alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, -CN, -R1, -OR2, -S(O)rR2 (em que ré um número inteiro de 0, 1 ou 2), - SO2NR1R2, -NR1R2, -O-NR^2, -NR1-NR1R2, -(CO)YR2, - O(CO)YR2, -NR^COJYR2, -S(CO)YR2, -NR1C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, - YC(=NR1)YR2, -YC(=N-OR1)YR2, -YC(=N-NRXR2)YR2, -COCOR2, -COMCOR2 (onde M é um grupo alquila de 1 a 6 carbonos), -YP(=O)(YR3)(YR3), -Si(R3a)3, -NO2, - NR1SO2R2 e-NR1SO2NR1R2; e (em um átomo de carbono saturado) =0, =S, =NH, =NNR2R3, =NNHC(O)R2, =NNHCO2R2OU =NNHSO2R2, em que R2 e R3, a cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heteroalquila, arila, heteroarila e heterociclila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: os substituintes opcionais no átomo de carbono insaturado de um grupo arila ou heteroarila são selecionados a partir de halogênio (F, Cl, Br ou I), alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, -CN, -R1', -OR2', -S(O)rR2, (em que r é um número inteiro de 0, 1 ou 2), -SOaNR^R2', -NR^R2', -O-NRrR2, -NR^-NR^R2', - (CO)Y'R2, -O(CO)Y'R2, -NR1 (CO)Y'R2, -S(CO)Y'R2', -NR1C(=S)Y'R2', -OC(=S)Y'R2', - C(=S)Y'R2, -Y'C(=NR1 )Y'R2, -Y'C(=N-OR1)Y'R2', -Y,C(=N-NR1'R2')Y,R2', -COCOR2', - COMCOR2' (onde M é um grupo alquila de 1 a 6 carbonos), -Y'P(=O)(Y'R3 )(Y'R3 ), -Si(R3a)3, -NO2, -NR1'SO2R2' e -NR1'SO2NR1R2'; em que cada ocorrência de Y' é independentemente uma ligação, -O-, -S- ou -NR1'-; os substituintes opcionais nos grupos alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila ou heterocíclicos não aromáticos são selecionados a partir de halogênio (F, Cl, Br ou I), alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, -CN, -R1', -OR2', -S(O)rR2' (em que r é um número inteiro de 0, 1 ou 2), -SO2NR1R2', -NR^R2', -O-NR^R2', -NR^-NR^R2', - (CO)Y'R2, -O(CO)Y'R2, -NR1 (CO)Y'R2', -S(CO)Y'R2', -NR1C(=S)Y,R2', -OC(=S)Y'R2', - C(=S)Y'R2, -Y/C(=NR1 )Y'R2, -Y,C(=N-OR1')Y'R2', -Y/C(=N-NR1R2')Y,R2', -COCOR2', - COMCOR2' (onde M é um grupo alquila de 1 a 6 carbonos), -Y'P(=O)(Y'R3 )(Y'R3 ), -Si(R3a)a, -NO2, -NfV'SChR2e -NR1Sθ2NR1R2'; e (em um átomo de carbono saturado) =0, =S, =NH, =NNR2"R3", =NNHC(O)R2", =NNHCO2R2", OU =NNHSO2R2", em que cada ocorrência de Y' é independentemente uma ligação, -0-, -S- ou - NR1'-; os substituintes opcionais no átomo de nitrogênio no anel heteroarila ou heterocíclico não aromático são selecionados a partir de R1', NR^R2', -C(=O)R2', - C(=O)OR2, -C(=O)SR2, -C(=O)NRrR2; -C(=NR2')NR1'R2', -C(=NR2')OR2', -C(=NR1')R3', -COCOR2, -C0MC0R2, -CN, -SO2R2', S(O)R2', -P(=O)(YR3')(YR3'), -NR1SO2R2' e - NR1SO2NR1'R2'; em que R1' e R2', a cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, heteroarila e heterociclila; R3' é selecionado a partir de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, heteroarila e heterociclila; R2'" e R3', a cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heteroalquila, arila, heteroarila e heterociclila; e os substituintes de R1', R2' e R3' são não substituídos ou substituídos por amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, halogênio, alquila, arila, heteroalquila, heteroarila, carbociclo, heterociclo, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, nitro, ciano, carbóxi, alcóxicarbonila, alquilcarbonila, hidróxi, alcóxi ou haloalcóxi.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Rd é selecionado a partir de Cl, F, alquila C1-4, trihaloalquila, cicloalquila, alquenila C2-4 e alquinila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que cada um de Ra adicional é independentemente selecionado a partir de halo, -R1, -OR2, -NRXR2 e -P(=O)(R3)2, em que cada porção R1 e R2pode ser adicionalmente substituída ou não substituída.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de Ra adicional é -OR2e R2 é selecionado a partir de alquila Ci-6, alquenila C2-6 e alquinila C2-6.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de Ra adicional é uma porção heterocíclica de 5, 6 ou 7 membros ou heteroarila de 5 ou 6 membros, ligada ao anel A, diretamente ou por uma ligação de éter, e que pode ser adicionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -CN, -NO2, -R1, - OR2, -O-NR1R2, -NR1R2, -NR1-NR1R2/ -NR^OR2, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR^OJYR2, -SC(O)YR2, -NR1C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NRX)YR2, -YC(=N-OR1)YR2, - YC(=N-NR1R2)YR2, -YP(=O)(YR3)(YR3), -Si(R3a)3, -NR1SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR1R2 e - NR1SO2NR1R2; em que cada Y é independentemente uma ligação, -O-, -S- ou - NR1-.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de Ra adicional é -P(=O)(R3)2 no qual cada R3 é independentemente uma porção alquila C1-4.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que cada um de Rg adicional é independentemente selecionado a partir de halo, -R1, -OR2, -S(O)rR2 e -P(=O)(R3)2.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma porção do Rg adicional é -P(=O)(R3)2 e o -P(=O)(R3)2 é - P(=O)(CH3)2OU -P(=O)(CH2CH3)2.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Re é H, CN, NO2, alquila C1-6 ou halo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura:
Figure img0353
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura:
Figure img0354
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de câncer.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de câncer de próstata, câncer de colón, câncer pancreático, câncer de ovário, câncer de mama, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), tumores neuronais, carcinomas esofágicos, cânceres de tecido macio, linfoma e/ou leucemia.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de câncer.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de câncer de próstata, câncer de colón, câncer pancreático, câncer de ovário, câncer de mama, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), tumores neuronais, carcinomas esofágicos, cânceres de tecido macio, linfoma e/ou leucemia.
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