CN101723936B

CN101723936B - 激酶抑制剂及其在药学中的用途

Info

Publication number: CN101723936B
Application number: CN200810201791.9A
Authority: CN
Inventors: 吴骏; 罗楹; 王淑东; 束放; 顾翠萍
Original assignee: Shanghai Genomics Inc
Current assignee: Shanghai Genomics Inc
Priority date: 2008-10-27
Filing date: 2008-10-27
Publication date: 2014-01-15
Anticipated expiration: 2028-10-27
Also published as: CN101723936A; US20110263541A1; WO2010051781A1; US8309550B2

Abstract

在本发明涉及的化合物为一种或多种蛋白激酶的抑制剂。此外，本发明阐述了包含该化合物的药物组分及制剂，及这类蛋白激酶抑制剂的用途，可单一用药或与其它化合物联合用药，用来治疗由蛋白激酶介导或蛋白激酶依赖的症状。

Description

激酶抑制剂及其在药学中的用途

技术领域

本发明涉及化合物，制备化合物的方法，化合物的药物组合物和药剂，及将该化合物用于治疗、预防、诊断一种或多种蛋白激酶相关的疾病、失调或症状。

背景技术

许多疾病都是由蛋白激酶所介导的细胞反应异常引起的。这些疾病包括，但不限于，过敏，哮喘，阿尔茨海默氏病、自身免疫疾病、骨病、肿瘤、心血管疾病、炎症疾病、激素相关疾病、代谢疾病、神经***疾病及神经退行性疾病。本发明涉及的蛋白激酶抑制剂可作为治疗疾病的活性物质。

发明内容

本发明涉及的化合物，药物组合物药物组合物，药剂和方法，可用于(a)诊断、预防、治疗与一个或多个激酶相关的疾病、失调或症状；(b)减轻与一个或多个蛋白激酶相关的副作用或症状；(c)控制与一个或多个蛋白激酶相关的疾病、失调或症状。这些疾病、失调或症状可能是由一个或多个遗传性的、医疗性的、免疫性的、感染性的、代谢性的、肿瘤性的、毒性的、手术性的和/或创伤性的病因学引起的。在一方面，在此阐述的方法、化合物、药物组合物和药剂由抑制一个或多个蛋白激酶活性的抑制剂构成。

一方面，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药：

式(I)

其中，每个X是-C(R³)-或-N-，附加条件是至少两个X是-C(R³)-；

Z是-NR^aC(＝O)-，-C(＝O)NR^a-，-NR^aSO₂-，-SO₂NR^a-，-NR^a-，-CH₂NR^a-，-NR^aCH₂-，-CH₂-，-CH₂CH₂-，-CH＝CH-，-CH₂C(＝O)NR^a-，-NR^aC(＝O)CH₂-，-SO₂-或-SO-；

R^a是H或烷基；

R¹，R²，R³，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和R¹¹分别可以是H，卤素，-NH₂，-NO₂，-CN，-OH，CO₂H，-CONH₂，-SO₃H，-SO₂NH₂，-SO₂CH₃，-OCH₃，-CF₃，-CH₃和-L^A-L^B-R³²；L^A是一个共价键或烷基；L^B是一个共价键，-O-，-NR³²-，-NH-，-C(＝O)-，-C(＝O)O-，-OC(＝O)-，-C(＝O)R³²，-C(＝O)NR³²-，-C(＝O)NH-，-NR³²C(＝O)-，-NHC(＝O)-，-SO₂-，-SO₂NR³²-，-NR³²SO₂-，-SO₂NH-或-NHSO₂-；R³²是H，取代的或未取代的烷基，卤烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的非芳香杂环或取代的或未取代的环烷基；其中任何R³²基团，当被取代时，是被一个或多个选自下组的基团所取代：卤素，-NH₂，-NO₂，-CN，-OH，CO₂H，-CONH₂，-SO₃H，-SO₂NH₂，-SO₂CH₃，-OCH₃和-CF₃。

在某些具体实施例中，Z是-NR^a-。一方面，R^a是H。

一方面，R⁵和R⁶分别是H。

在某些具体实施例中，R²是H。

在某些具体实施例中，每个R³可分别选自于基团含有H，卤素，-NH₂，-NO₂，-CN，-OH，-CO₂H，-CONH₂，-SO₃H，-SO₂NH₂，-SO₂CH₃，-OCH₃，-CF₃和-CH₃。

在某一具体实施例中，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和R¹¹分别可以选自于基团含有H，卤素，-NH₂，-NO₂，-CN，-OH，-CO₂H，-CONH₂，-SO₃H，-SO₂NH₂，-SO₂CH₃，-OCH₃，-CF₃，-CH₃和-L^A-L^B-R³²；L^A是一个共价键或烷基；L^B是一个共价键，-O-，-NR³²-，-NH-，-C(＝O)O-，-C(＝O)NH-或-SO₂NH-；R³²是H，取代的或未取代的烷基，卤烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的非芳香杂环或取代的或未取代的环烷基；其中任何R³²基团，当被取代时，是被一个或多个选自下组的基团所取代：卤素，-NH₂，-NO₂，-CN，-OH，-CO₂H，-CONH₂，-SO₃H，-SO₂NH₂，-SO₂CH₃，-OCH₃、-CF₃和乙酰基。

提供了一种式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药：

X是-C(R³)-或-N-；

R¹是未取代的C₁-C₆烷基，未取代的或取代的芳基，或未取代的或取代的杂芳基；

R²，R³，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和R¹¹可分别选自于基团含有H，卤素，-NH₂，-NO₂，-CN，-OH，-CO₂H，-CONH₂，-SO₃H，-SO₂NH₂，-SO₂CH₃，-OCH₃，-CF₃，-CH₃和-L^A-L^B-R³²；

L^A是一个共价键或烷基；

L^B是一个共价键，-O-，-NR³²-，-NH-，-C(＝O)-，-C(＝O)O-，-OC(＝O)-，-C(＝O)R³²，-C(＝O)NR³²-，-C(＝O)NH-，-NR³²C(＝O)-，-NHC(＝O)-，-SO₂-，-SO₂NR³²-，-NR³²SO₂-，-SO₂NH-或-NHSO₂-；

R³²是H，取代的或未取代的烷基，卤烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的非芳香杂环或取代的或未取代的环烷基；其中任何R³²基团，当被取代时，是被一个或多个选自下组的基团所取代：卤素，-NH₂，-NO₂，-CN，-OH，CO₂H，-CONH₂，-SO₃H，-SO₂NH₂，-SO₂CH₃，-OCH₃、-CF₃和乙酰基。

R^a是H或烷基。

一方面，X是N。另一方面，X是-C(R³)-。

在某些具体实施例中，Z是-NR^a-。

在某些具体实施例中，R¹是未取代的C₁-C₆烷基，或未取代的或取代的苯基。在其他具体方面，R¹是未取代的C₁-C₆烷基。

在某些具体实施例中，R²，R⁵和R⁶分别是H。

在其它具体实施例中，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和R¹¹分别可以选自于基团含有H，卤素，-NH₂，-NO₂，-CN，-OH，-CO₂H，-CONH₂，-SO₃H，-SO₂NH₂，-SO₂CH₃，-OCH₃，-CF₃，-CH₃和-L^A-L^B-R³²；L^A是一个共价键或烷基；L^B是一个共价键，-O-，-NR³²-，-NH-，-C(＝O)O-，-C(＝O)NR³²-，-C(＝O)NH-，-SO₂NR³²-，或-SO₂NH-；R³²是H，取代的或未取代的烷基，卤烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的非芳香杂环或取代的或未取代的环烷基；其中任何R³²基团，当被取代时，是被一个或多个选自下组的基团所取代：卤素，-NH₂，-NO₂，-CN，-OH，-CO₂H，-CONH₂，-SO₃H，-SO₂NH₂，-SO₂CH₃，-OCH₃、-CF₃和乙酰基。

一方面，提供了一种式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药：

R¹，R²，R³，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和R¹¹分别可以选自于基团含有H，卤素，-NH₂，-NO₂，-CN，-OH，-CO₂H，-CONH₂，-SO₃H，-SO₂NH₂，-SO₂CH₃，-OCH₃，-CF₃，-CH₃和-L^A-L^B-R³²；

L^A是一个共价键或烷基；

L^B是一个共价键，-O-，-NR³²-，-NH-，-C(＝O)-，-C(＝O)O-，-OC(＝O)-，-C(＝O)R³²，-C(＝O)NR³²-，-C(＝O)NH-，-NR³²C(＝O)-，-NHC(＝O)-，-SO₂-，-SO₂NR³²-，-NR³²SO₂-，-SO₂NH-，或-NHSO₂-；

R³²是H，取代的或未取代的烷基，卤烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的非芳香杂环或取代的或未取代的环烷基；其中任何R³²基团，当被取代时，是被一个或多个选自下组的基团所取代：卤素，-NH₂，-NO₂，-CN，-OH，-CO₂H，-CONH₂，-SO₃H，-SO₂NH₂，-SO₂CH₃，-OCH₃、-CF₃和乙酰基。

R^a是H或烷基。

在某些具体实施例中，Z是-NR^a-。

在某些具体实施例中，R¹是未取代的C₁-C₆烷基。

在某些具体实施例中，R²，R⁵和R⁶分别是H。

在某些具体实施例中，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和R¹¹分别可以选自于基团含有H，卤素，-NH₂，-NO₂，-CN，-OH，-CO₂H，-CONH₂，-SO₃H，-SO₂NH₂，-SO₂CH₃，-OCH₃，-CF₃，-CH₃和-L^A-L^B-R³²，L^A是一个共价键或烷基；L^B是一个共价键，-O-，-NR³²-，-NH-，-C(＝O)O-，-C(＝O)NR³²-，-C(＝O)NH-，-SO₂NR³²-或-SO₂NH-；R³²是H，取代的或未取代的烷基，卤烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的非芳香杂环或取代的或未取代的环烷基；其中任何R³²基团，当被取代时，是被一个或多个选自下组的基团所取代：卤素，-NH₂，-NO₂，-CN，-OH，-CO₂H，-CONH₂，-SO₃H，-SO₂NH₂，-SO₂CH₃，-OCH₃、-CF₃和乙酰基。

一方面，提供了一种式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药：

R¹，R²，R³，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和R¹¹分别可以选自于基团含有H，卤素，-NH₂，-NO₂，-CN，-OH，-COOH，-CONH₂，-SO₃H，-SO₂NH₂，-SO₂CH₃，-OCH₃，-CF₃，-CH₃和-L^A-L^B-R³²；

L^A是一个共价键或烷基；

R³²是H，取代的或未取代的烷基，卤烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的非芳香杂环或取代的或未取代的环烷基；其中任何R³²基团，当被取代时，是被一个或多个基团选自于卤素，-NH₂，-NO₂，-CN，-OH，-CO₂H，-CONH₂，-SO₃H，-SO₂NH₂，-SO₂CH₃，-OCH₃和-CF₃所取代。

R^a是H或烷基。

在某些具体实施例中，Z是-NR^a-。

在某些具体实施例中，R¹是未取代的C₁-C₆烷基。

在某些具体实施例中，R²，R⁵和R⁶分别是H。

在其它具体实施例中，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和R¹¹分别可以选自于基团含有H，卤素，-NH₂，-NO₂，-CN，-OH，-CO₂H，-CONH₂，-SO₃H，-SO₂NH₂，-SO₂CH₃，-OCH₃，-CF₃，-CH₃和-L^A-L^B-R³²；L^A是一个共价键或烷基；L^B是一个共价键，-O-，-NR³²-，-NH-，-C(＝O)O-，-C(＝O)NR³²-，-C(＝O)NH-，-SO₂NR³²-或-SO₂NH-；R³²是H，取代的或未取代的烷基，卤烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的非芳香杂环或取代的或未取代的环烷基；其中任何R³²基团，当被取代时，是被一个或多个选自下组的基团所取代：卤素，-NH₂，-NO₂，-CN，-OH，-CO₂H，-CONH₂，-SO₃H，-SO₂NH₂，-SO₂CH₃，-OCH₃、-CF₃和乙酰基。

在某些具体实施例中，L^A是一个共价键。

在某些具体实施例中，L^B是一个共价键，-O-，-NH-，-C(＝O)O-，-C(＝O)NH-或-SO₂NH-。

在某些具体实施例中，R³²是H，取代的或未取代的烷基，或卤烷基；其中任何R³²基团，当被取代时，是被一个或多个选自下组的基团所取代：卤素，-NH₂，-NO₂，-CN，-OH，CO₂H，-CONH₂，-SO₃H，-SO₂NH₂，-SO₂CH₃，-OCH₃、-CF₃和乙酰基。在某些具体方面，R³²是H，取代的或未取代的烷基，或卤烷基。

一方面，R¹，R³，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰，R¹¹如表1，表2，表3和表4所定义。一方面，R²，R⁵和R⁶分别是H，R¹，R³，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰，R¹¹如表1，表2，表3和表4所定义。

以上说明的对于不同变量的基团的任何组合在此都给予预期。

在一方面，式I化合物抑制至少一种如下所述的激酶，包括细胞周期素依赖激酶(CDK)、糖原合成酶激酶(GSK)、有丝***Aurora激酶、Polo样激酶(PLK)、BCR-ABL激酶、IkappaB激酶复合物(IKK)、Fms样酪氨酸激酶(FLT3)、Janus激酶(JAK)、淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)、血小板来源的生长因子受体激酶(PDGFR)、Src激酶和血管内皮生长因子(VEGF)受体。

在一方面，提供了由式I化合物和药学赋形剂组成的药物组合物。

在一方面，该药物组合物是以水性分散剂、液体、睹哩、糖浆、西也剂、药浆、悬浮剂、吸入剂、控释剂、速溶剂、泡腾剂、冻干剂、片剂、粉剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、延迟释放剂、延长释放剂、脉冲释放剂、多微粒剂、或即刻释放剂的形式。

在一方面，提供一种用于治疗或预防由激酶介导或依赖的人体失调或症状的方法，该方法包括给病人服用一定有效剂量的式I化合物。在另一方面，激酶选自细胞周期素依赖激酶(CDK)、糖原合成酶激酶(GSK)、有丝***Aurora激酶、Polo样激酶(PLK)、BCR-ABL激酶、IkappaB激酶复合物(IKK)、Fms样酪氨酸激酶(FLT3)、Janus激酶(JAK)、淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)、血小板来源的生长因子受体激酶(PDGFR)、Src激酶和血管内皮生长因子(VEGF)受体。在一些优选例中，激酶是细胞周期素依赖激酶(CDK)。在一些优选例中，激酶介导或依赖的疾病、失调或症状是增殖性失调。在一些优选例中，增值性失调是肿瘤或白血病。在一些优选例中，增值性失调是选自***、骨肉瘤、食管癌、肝癌、髓性白血病、黑色素瘤、急性淋巴性白血病、肺癌、乳腺癌或肾癌的肿瘤或白血病。

在一方面，提供了一种药物组合物药物组合物，该药物组合物包含有一定量的能抑制细胞内细胞周期素依赖激酶2活性的式I化合物及药学上可接受的赋形剂。

在一方面，提供了一种方法，该方法通过将式I化合物与细胞接触抑制细胞内过多的细胞周期素依赖激酶2活性。

在一方面，提供了一种治疗病人中肿瘤的方法，该肿瘤是由过多的细胞周期素依赖激酶2活性引起的，该方法通过给病人服用一定量的式I化合物来抑制细胞内过多的细胞周期素依赖激酶2活性。在一些优选例中，肿瘤选自乳腺癌和***。

在一方面，在此阐述的药物组合物由药学上可接受的稀释剂、赋形剂或结合剂及式I化合物或其药学上可接受的盐、其药学上可接受的前药或其药学上可接受的溶剂化物组成。

在一方面，在此阐述的药物组合物包含了一定有效量的如上所述化合物及药学上可接受的赋形剂。在另一方面，该药物组合物除了含有式I化合物外，包含有第二种药学上有活性的成分。

在特定实施例中，提供了一种药物组合物药物组合物，该药物组合物包括：i)生理上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂；和ii)一种或多种在此阐述的化合物。

上述任一方面含有更进一步的实施例，包括单纯给予一定有效量的式I化合物。这些优选例具体包括：i)一次性给予式I化合物；ii)在一天内多次给予哺乳动物式I化合物；iii)持续给予式I化合物；或iv)连续给予式I化合物。

上述任一方面含有更进一步的实施例，包括多次给予一定有效量的式I化合物。这些优选例具体包括：i)单剂量给予式I化合物；ii)多次给药，时间间隔为六小时；iii)每隔八小时给予哺乳动物式I化合物。在更进一步或可选的优选例中，该方法有药物假期，具体指式I化合物的给予有暂时性的延缓或式I化合物的剂量被暂时性的降低；在药物假期结束时，恢复式I化合物的剂量。药物假期的时间从两天到一年不等。

在一方面，在此阐述的式I化合物给人服用。在一些实施例中，在此阐述的式I化合物通过口服给药。

另一方面，式I化合物的用途为制备药剂用于治疗由一种或多种酶介导引起的症状，这些酶选自CDK、aurora激酶、GSK、PLK、BCR-ABL、FLT、IKK、JAK、PDGF、VEGF和Src家族激酶。在另一方面，式I化合物的用途为制备药剂用于治疗由一种或多种酶介导的症状，这些症状是由至少一种酶介导的，这些酶选自CDK1、CDK2、CDK4/6、CDK5、CDK7、CDK8、CDK9、CDK11、GSK-3、aurora激酶、PLK和酪氨酸激酶。

另一方面，提供了一种方法，该方法用于治疗人体或动物体中由一种或多种酶介导引起的症状，这些酶选自CDK、aurora激酶、GSK、PLK、BCR-ABL、FLT、IKK、JAK、PDGF、VEGF和Src家族激酶，更优的，这些酶选自CDK1、CDK2、CDK4/6、CDK5、CDK7、CDK8、CDK9、CDK11、GSK-3、aurora激酶、PLK和酪氨酸激酶。该方法是，在需要的时候，给予人体或动物体一定有效剂量的式I化合物。

另一方面，提供了式I化合物的用途，用于治疗由一种或多种酶介导的症状，这些酶选自CDK、aurora激酶、GSK、PLK、BCR-ABL、FLT、IKK、JAK、PDGF、VEGF和Src家族激酶，更优的，这些酶选自CDK1，CDK2，CDK4/6，CDK5，CDK7，CDK8，CDK9，CDK11，GSK-3，aurora激酶，PLK和酪氨酸激酶。

另一方面，提供了式I化合物及其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂化物、或生理上可接受的水解、增溶或固相衍生物的用途，用于筛选候选化合物的实验中，这些候选化合物能治疗由一种或多种酶介导的症状，这些酶选自CDK、aurora激酶、GSK、PLK、BCR-ABL、FLT、IKK、JAK、PDGF、VEGF和Src家族激酶，更优的，这些酶选自CDK1，CDK2，CDK4/6，CDK5，CDK7，CDK8，CDK9，CDK11，GSK-3，aurora激酶，PLK和酪氨酸激酶。

在下面的说明中将会详细阐述上述化合物、方法、药物组合物的各个具体方面、特性和优势，使本发明的内容变得十分明了。在此应理解，下述的详细说明及实例描述了具体的实施例，仅用于参考。在阅读了本发明的说明内容后，本领域的技术人员可对本发明作各种改动或修改，这些等价形势同样落于本申请所限定的范围。

发明详述

蛋白激酶家族共拥有约500个基因，是人类基因组中最大的家族之一。大多数激酶均含有一个保守的250-300的氨基酸残基片断接触区。这个接触区包含一个ATP的结合口袋，ATP的末端磷酸基团可以共价地与其大分子底物结合。这些蛋白激酶可以按其磷酸化的底物加以分类，例如，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、酪氨酸蛋白激酶。

蛋白激酶可以影响磷酸基团从三磷酸核苷转移到信号通路相关蛋白受体的过程，并以此方式来介导细胞内的信号传导。这些磷酸化反应可以引发细胞对不同的细胞外及其它刺激做出反应，可作为调节或调控靶蛋白生物学功能的分子开关。胞外刺激可能影响一种或多种细胞反应，包括细胞的生长、移植和分化，激素分泌、转录因子激活、肌肉收缩、葡萄糖代谢、控制蛋白合成及细胞周期的调控。

许多疾病都与由蛋白激酶调节的异常的细胞反应有关。这些疾病包括但不限于过敏症、阿尔茨海默症、自体免疫性疾病、骨病、癌症、心血管疾病、炎性疾病、激素相关疾病、代谢疾病、神经***疾病及神经退行性疾病。故很需要对蛋白激酶抑制剂的治疗药物进行研究。

细胞周期素依赖激酶(CDKs)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可以和不同的细胞周期素亚基结合，在调控细胞周期进程和转录周期中起重要作用。真核细胞中已确证了10个不同的CDKs(CDK1-9和11)，它们参与各种不同的重要调控通路，包括细胞周期的控制，细胞凋亡，神经元生理，细胞的分化和转录。

在一方面，CDKs按功能被划分成两类。细胞周期调控CDKs主要由CDK1，CDK2，CDK3，CDK4和CDK6组成，通过与其结合的细胞周期素，包括细胞周期蛋白A，B，D1，D2，D3，E，和F来调控细胞周期的推进。转录调控因子CDKs，包括CDK7，CDK8，CDK9和CDK11，可与细胞周期蛋白C，H，K，L1，L2，T1和T2共同在转录调控中起重要作用。

细胞周期素依赖激酶与细胞增殖疾病相关，尤其在癌症方面。细胞增殖是直接或间接的细胞***周期的异常引起的，而CDKs在调控细胞***周期不同阶段中起到重要作用。因此，CDKs抑制剂及其协同作用者cyclins(细胞周期素)都是在癌症治疗中起重要作用的靶点。

由于CDKs在转录中的调节功能，故其在T细胞的进程及凋亡中也起重要作用。

此外，许多病毒在其复制的过程中也需要CDKs，尤其是CDK2，CDK7和CDK9。有报道表明CDK抑制剂可以抑制病毒复制，包括人免疫防御病毒，人细胞巨化病毒，疱疹病毒及带状疱疹病毒。

CDK的抑制对神经退行性性疾病也很有效，如阿尔茨海默症。阿尔茨海默症患者出现的配对的双螺旋丝，是由于的微管蛋白Tau被CDK5/p25高度磷酸化所致。

抑制一个或多个丝氨酸/苏氨酸激酶、酪氨酸激酶及Src家族激酶对治疗由这些激酶调节的疾病、失调及症状有作用。其中丝氨酸/苏氨酸激酶包括Aurora激酶，糖原合成酶激酶(GSKs)，Polo样激酶(PLKs)。酪氨酸激酶包括Ableson酪氨酸激酶(BCR-ABL)，FMS相关酪氨酸激酶(FLT)，IkB激酶(IKK)，Janus激酶(JAK)，血小板源性生长因子(PDGF)受体酪氨酸激酶，血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶及Src家族酪氨酸激酶。

GSK3被认为能够磷酸化很多底物并由此参与到很多复杂的生化通路的调控。例如，GSK3在二型糖尿病患者的肌细胞中有高表达，骨骼肌GSK3的活性与胰岛素的反应则呈负相关。因此抑制GSK3的活性在糖尿病，尤其是二型糖尿病及糖尿病引起的神经性病变的治疗中有重要作用。

此外，GSK在中枢及外稍神经***中有高表达。因此抑制GSK的活性在中枢神经***紊乱如帕金森症和阿尔茨海默症的治疗中有重要作用。

Aurora激酶和PLK都是增殖性疾病的重要治疗靶点。基于其已知的功能，抑制Aurora激酶和PLK的活性会中断有丝***，从而导致细胞周期停滞，并因此而减缓肿瘤的生长甚至引起凋亡。

如本文所述化合物，可抑制一种或多种蛋白激酶。在一方面，本文所述化合物是是杂芳基-嘧啶衍生物。更具体的，本文所述的是取代的4-(吲哚-3-基)-N-苯基嘧啶-2-胺化合物，取代的4-(吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)-N-苯基嘧啶-2-胺化合物，4-(吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)-N-苯基嘧啶-2-胺化合物，取代的4-(吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)-N-苯基嘧啶-2-胺化合物，和取代的4-(吡咯[3，2-c]吡啶-3-基)-N-苯基嘧啶-2-胺化合物。在一方面，本文所述的化合物作为蛋白激酶抑制剂具有广泛的治疗作用。

化合物

在本发明的一方面，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药：

其中，

Het-Ar是一个未取代的或取代的吲哚环，或未取代的或取代的氮杂吲哚环；

Z是-NR^aC(＝O)-，-C(＝O)NR^a-，-NR^aSO₂-，-SO₂NR^a-，-NR^a-，-CH₂NR^a-，-NR^aCH₂-，-CH₂-，-CH₂CH₂-，-CH＝CH-，-CH₂C(＝O)NR^a-，-NR^aC(＝O)CH₂-，-SO₂-，或-SO-；

R^a是H或烷基；

R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰，和R¹¹分别可以是H，烷基，烷基-R¹⁹，芳基，芳基-R¹⁹，芳烷基，芳烷基-R¹⁹，卤素，-NO₂，-CN，-OH，烷氧基，-COR¹⁹，-COOR¹⁹，-O-芳基，-O-R¹⁹，-NH₂，-NH-烷基，-NH-芳基，-N-(烷基)₂，-N-(芳基)₂，-N-(烷基)(芳基)，-NH-R¹⁹，-N-(R¹⁹)(R²⁰)，-N-(烷基)(R¹⁹)，-N-(芳基)(R¹⁹)，-COOH，-CONH₂，-CONH-烷基，-CONH-芳基，-CON-(烷基)(R¹⁹)，-CON(芳基)(R¹⁹)，-CONH-R¹⁹，-CON-(R¹⁹)(R²⁰)，-SO₃H，-SO₂-烷基，-SO₂-烷基-R¹⁹，-SO₂-芳基，-SO₂-芳基-R¹⁹，-SO₂NH₂，-SO₂NH-R¹⁹，-SO₂N-(R¹⁹)(R²⁰)，-CF₃，-CO-烷基，-CO-烷基-R¹⁹，-CO-芳基，-CO-芳基-R¹⁹或-R²¹，其中烷基，芳基，芳烷基可以用一个或更多选自下组的基团进一步取代：卤素，-NO₂，-OH，OCH3，-NH₂，-COOH，-CONH₂和-CF₃。

其中R¹⁹，R²⁰和R²¹为生理上可水解的基团，增溶基团或可固定化基团。

在本发明的一方面，R¹⁹，和R²⁰分别可以是增溶基团，选自于：

(1)单，双或多羟基脂环族基团；

双或多羟基脂肪族或芳香基团；

糖类衍生物；

可被一个或多个羟基任选取代的含氧和/或含硫杂环基团；

含有酰胺，亚砜，砜或磺胺官能团的脂肪族或芳香基团；或卤代烷羰基；

(2)COOH，SO₃H，OSO₃H，PO₃H₂或OPO₃H₂；

(3)Y，选自于脂环族，芳香族或由一个或更多的官能团＝N-，-O-，-NH₂，-NH-，季铵盐，胍和脒组成的杂环基团；Y被一个或多个取代基任选取代，这些取代基可以是：SO₂-烷基；被一个或多个羟基任选取代的烷基；CO-烷基；芳烷基；COO-烷基；被一个或多个羟基任选取代的醚基。

(4)天然的或非天然氨基酸，肽或肽类衍生物；

每个R²¹可以是如上(1)或(4)中对R¹⁹和R²⁰定义的增溶基团；或选自于：

(5)OSO₃H，PO₃H₂，或OPO₃H₂；

(6)Y如上定义，但胍和季铵盐除外；

(7)NHCO(CH₂)_m[NHCO(CH₂)_m′]_p[NHCO(CH₂)_m”]_qY或NHCO(CH₂)_tNH(CH₂)_t′Y，其中p和q分别为0或1；m，m′，m”，t和t′分别可以是从1到10的整数；

(8)(CH₂)_nNR¹⁴COR¹²，(CH₂)_n′NR¹⁵SO₂R¹³，或SO₂R¹⁶，其中R¹²，R¹³和R¹⁶分别可以是选择性的包含一个或多个杂原子的烷基，且烷基被一个或多个取代基任选取代，取代基选自于OH，NH₂，卤素和NO₂，R¹⁴和R¹⁵分别可以是H或烷基；n和n′分别可以是0，1，2或3；

(9)醚或聚醚选择性的被一个或多个羟基或，一个或多个Y基团取代；

(10)(CH₂)_rNH₂；r是0，1，2或3；

(11)(CH₂)_r′OH；r′是0，1，2或3；

(12)(CH₂)_n”NR¹⁷COR¹⁸’其中R¹⁷是H或烷基，n”是0，1，2或3，R¹⁸是芳基，选择性的被一个或多个选自于卤素，NO₂，OH，烷氧基，NH₂，COOH，CONH₂和CF₃取代。

(13)SO₂NR²²R²³，其中R^22和R²³分别可以是H，烷基或芳基，限制条件是R^22和R²³中至少有一个不是氢，或R^22和R²³连接形成选择性的含有一个或多个选自于N，O和S杂原子的环，如上所述的烷基，芳基或成环基团选择性的由一个或多个选自于卤素，NO₂，OH，烷氧基，NH₂，COOH，CONH₂和CF₃取代。

在本发明的一方面，至少R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和R¹¹之一选自于(CH₂)_n”NR¹⁷COR¹⁸，(CH₂)_n＂C(＝O)NR¹⁷R¹⁸和SO₂NR²²R²³。

吡啶-3-基，吡咯[3，2-b]吡啶-3-基，和吡咯[3，2-c]吡啶-3-基的取代基或未取代基。

吡啶-3-基，1-(烷基)-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基，1-(烷基)-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基和1-(烷基)-吡咯[3，2-c]吡啶-3-基的取代基或未取代基。

在本发明的一方面，式(I)化合物具有如下结构：

式(I)

其中，每个X是-C(R³)-或-N-，附加条件是至少两个X是-C(R³)-；

R^a是H或烷基；

其中R¹，R²，R³，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰，和R¹¹分别可以是H，烷基，烷基-R¹⁹，芳基，芳基-R¹⁹，芳烷基，芳烷基-R¹⁹，卤素，-NO₂，-CN，-OH，烷氧基，-COR¹⁹，-COOR¹⁹，-O-芳基，-O-R¹⁹，-NH₂，-NH-烷基，-NH-芳基，-N-(烷基)₂，-N-(芳基)₂，-N-(烷基)(芳基)，-NH-R¹⁹，-N-(R¹⁹)(R²⁰)，-N-(烷基)(R¹⁹)，-N-(芳基)(R¹⁹)，-COOH，-CONH₂，-CONH-烷基，-CONH-芳基，-CON-(烷基)(R¹⁹)，-CON(芳基)(R¹⁹)，-CONH-R¹⁹，-CON-(R¹⁹)(R²⁰)，-SO₃H，-SO₂-烷基，-SO₂-烷基-R¹⁹，-SO₂-芳基，-SO₂-芳基-R¹⁹，-SO₂NH₂，-SO₂NH-R¹⁹，-SO₂N-(R¹⁹)(R²⁰)，-CF₃，-CO-烷基，-CO-烷基-R¹⁹，-CO-芳基，-CO-芳基-R¹⁹或-R²¹，其中烷基，芳基，芳烷基可以用一个或更多选自于卤素，-NO₂，-OH，-OCH₃，-NH₂，-COOH，-CONH₂和-CF₃进一步取代。

在本发明的一方面，R¹，R²，R³，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和R¹¹分别可以是H，烷基，芳基，芳烷基，卤素，-NO₂，-CN，-OH，烷氧基，-O-芳基，-NH₂，-NH-烷基，-NH-芳基，-N-(烷基)₂，-N-(芳基)₂，-N-(烷基)(芳基)，-COOH，-CONH₂，-CONH-烷基，-CONH-芳基，-SO₃H，-SO₂-烷基，-SO₂-芳基，-SO₂NH₂，-CF₃，-CO-烷基，-CO-芳基，其中烷基，芳基，芳烷基可以用一个或更多选自于卤素，NO₂，-OH，OCH3，-NH₂，-COOH，-CONH₂和-CF₃进一步取代。

在本发明的一方面，R⁵和R⁶分别是H。

在本发明的一方面，R²是H或烷基。另一方面，R²是H。

在本发明的一方面，至少一个R³是H。另一方面，至少两个R³是H。

在本发明的一方面，至少R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和R¹¹之一是H。另一方面，至少R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和R¹¹中两个是H。

在本发明的一方面，式(I)化合物具有如下结构：

式(I)

其中，每个X是-C(R³)-或-N-，附加条件是至少两个X是-C(R³)-；

R^a是H或烷基；

其中R¹，R²，R³，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和R¹¹如上说明。

在本发明的一方面，式(I)化合物具有式(Ia)结构：

式(Ia)

其中，X是-C(R³)-或-N-；

R^a是H或烷基；

在本发明的一方面，式(I)化合物具有式(Ib)结构：

式(Ib)

其中，Z是-NR^aC(＝O)-，-C(＝O)NR^a-，-NR^aSO₂-，-SO₂NR^a-，-NR^a-，-CH₂NR^a-，-NR^aCH₂-，-CH₂-，-CH₂CH₂-，-CH＝CH-，-CH₂C(＝O)NR^a-，-NR^aC(＝O)CH₂-，-SO₂-或-SO-；

R^a是H或烷基；其中R¹，R²，R³，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和R¹¹如上说明。

在本发明的一方面，式(I)化合物具有式(Ic)结构：

式(Ic)

在本发明的一方面，式(I)化合物具有式(Id)结构：

式(Id)

在本发明的一方面，Z是-NR^aC(＝O)-，-C(＝O)NR^a-，-NR^aSO₂-，-SO₂NR^a-，-NR^a-，-CH₂NR^a-，-NR^aCH₂-，-CH₂-，-CH₂CH₂-，-CH＝CH-，-CH₂C(＝O)NR^a-，-NR^aC(＝O)CH₂-，-SO₂-或-SO-；R^a是H或烷基。

在本发明的一方面，Z是-NH-，-NHC(＝O)-，-NHSO₂-，-NHCH₂-，-CH₂-，-CH₂CH₂-，-CH＝CH-，-CH₂C(＝O)NH-，-SO₂-或-SO-。

在本发明的一方面，R^a是H。

在本发明的一方面，Z是-NR^a-。另一方面，Z是-NH-。

在本发明的一方面，R¹⁹和R²⁰分别可以是增溶基团，选自于单一，两个或多羟基脂环族基团；两个或多羟基脂肪族或芳香基团；糖类衍生物；由一个或更多羟基任选取代的含氧和/或含硫杂环基团；含有酰胺，亚砜，砜或磺胺官能团的脂肪族或芳香基团；或卤代烷羰基；COOH，SO₃H，OSO₃H，PO₃H₂或OPO₃H₂；

在本发明的一方面，R¹⁹和R²⁰至少有一个含有可电离基本基团，选自于脂环族，芳香族或包含一个或更多的官能团＝N-，-O-，-NH₂，-NH-，季铵盐，胍和脒的杂环基团，这些可电离基本基团被一个或多个取代基任选取代，这些取代基可以是：SO₂-烷基；可被一个或多个羟基任选取代的烷基；CO-烷基；芳烷基；COO-烷基；可被一个或多个羟基任选取代的醚基。

在本发明的一方面，R¹⁹和R²⁰至少有一个为天然的或非天然氨基酸，肽或肽类衍生物。

在本发明的一方面，R¹⁹或R²⁰选自于：

OSO₃H，PO₃H₂，或OPO₃H₂；

Y，选自于脂环族，芳香族或由一个或更多的官能团＝N-，-O-，-NH₂，-NH-，季铵盐，胍和脒组成的杂环基团；Y被一个或多个取代基任选取代，这些取代基可以是：SO₂-烷基；可被可被一个或多个羟基任选取代的烷基；CO-烷基；芳烷基；COO-烷基；可被一个或多个羟基任选取代的醚基。

在本发明的一方面，每个R²¹是如上对R¹⁹和R²⁰定义的增溶基团；或选自于：OSO₃H，PO₃H₂，或OPO₃H₂；Y如上定义，但胍和季铵盐除外；NHCO(CH₂)_m[NHCO(CH₂)_m′]_p[NHCO(CH₂)_m”]_qY或NHCO(CH₂)_tNH(CH₂)_t′Y，其中p和q分别为0或1；m，m′，m”，t和t′分别可以是从1到10的整数；(CH₂)_nNR¹⁴COR¹²，(CH₂)_n′NR¹⁵SO₂R¹³，或SO₂R¹⁶，其中R¹²，R¹³和R¹⁶分别可以是选择性的包含一个或多个杂原子的烷基，且烷基被一个或多个取代基任选取代，取代基选自于OH，NH₂，卤素和NO₂，R^14和R¹⁵分别可以是H或烷基；n和n′分别可以是0，1，2或3；被一个或多个羟基或，一个或多个Y基团任选取代的醚或聚醚；(CH₂)_rNH₂；r是0，1，2或3；(CH₂)_r′OH；r′是0，1，2或3；(CH₂)_n”NR¹⁷COR¹⁸’其中R¹⁷是H或烷基，n”是0，1，2或3，R¹⁸是芳基，选择性的被一个或多个选自于卤素，NO₂，OH，烷氧基，NH₂，COOH，CONH₂和CF₃取代；SO₂NR²²R²³，其中R^22和R²³分别可以是H，烷基或芳基，限制条件是R^22和R²³中至少有一个不是氢，或R^22和R²³连接形成选择性的含有一个或多个选自于N，O和S杂原子的环，如上所述的烷基，芳基或成环基团选择性的由一个或多个选自于卤素，NO₂，OH，烷氧基，NH₂，COOH，CONH₂和CF₃取代。

在本发明的一方面，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和R¹¹分别可以是H，烷基，烷基-R¹⁹，芳基，芳基-R¹⁹，芳烷基，芳烷基-R¹⁹，卤素，-NO₂，-CN，-OH，烷氧基，-COR¹⁹，-COOR¹⁹，-O-芳基，-O-R¹⁹，-NH₂，-NH-烷基，-NH-芳基，-N-(烷基)₂，-N-(芳基)₂，-N-(烷基)(芳基)，-NH-R¹⁹，-N-(R¹⁹)(R²⁰)，-N-(烷基)(R¹⁹)，-N-(芳基)(R¹⁹)，-COOH，-CONH₂，-CONH-烷基，-CONH-芳基，-CON-(烷基)(R¹⁹)，-CON(芳基)(R¹⁹)，-CONH-R¹⁹，-CON-(R¹⁹)(R²⁰)，-SO₃H，-SO₂-烷基，-SO₂-烷基-R¹⁹，-SO₂-芳基，-SO₂-芳基-R¹⁹，-SO₂NH₂，-SO₂NH-R¹⁹，-SO₂N-(R¹⁹)(R²⁰)，-CF₃，-CO-烷基，-CO-烷基-R¹⁹，-CO-芳基，-CO-芳基-R¹⁹或R²¹，其中烷基，芳基，芳烷基可以用一个或更多选自于卤素，-NO₂，-OH，OCH₃，-NH₂，-COOH，-CONH₂和-CF₃进一步取代。

在一个具体实施例中，R¹，R²，R³，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和R¹¹中至少有一个是R²¹。

在本发明的一方面，R¹选自于H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，烷基-芳基，烷基-杂芳基和烷基-环烷基。

在本发明的一方面，R¹选自于H，C₁-C₅-烷基，芳基，杂芳基，环烷基，烷基-芳基，烷基-杂芳基和烷基-环烷基。

在本发明的一方面，R²选自于H，烷基，C₁-C₅-烷基，CONH₂，CONH-烷基，CN，CF₃，O-烷基，卤素，NH₂，NH-烷基，NHCO-烷基，烷基-杂芳基，和烷基-环烷基。

在本发明的一方面，R²选自于H，C₁-C₅-烷基，CONH₂，CONH-烷基，CN，CF₃，O-烷基，卤素，NH₂，NH-烷基，NHCO-烷基，烷基-杂芳基，和烷基-环烷基。

在本发明的一方面，R³分别选自于H，烷基，CONH₂，CONH-烷基，CN，OH，CF₃，O-烷基，卤素，NH₂，NH-烷基，NHCO-烷基，烷基-杂芳基，烷基-环烷基。

在另一个具体实施例中，R⁷为H，O-烷基，CF₃，烷基或卤素。

在另一个具体实施例中，R⁷选自于H，OCH₃，CF₃，烷基或卤素。

在另一个具体实施例中，R⁸和R¹⁰分别可选自于H，CONH₂，CONH-烷基，CN，OH，CF₃，磺酰基，羰基，酰胺或磺酰胺，或连接到一个未取代的或取代的六元环或杂环，或芳香或杂芳环的硫醚，其中取代基如上定义。

在本发明的一方面，R⁸和R¹⁰分别可选自于SO₂-NR²⁰，SO₂-环杂烷基，SO₂-环烷基，SO₂-杂芳基，SO-环杂烷基，SO-环烷基，SO-杂芳基，C(＝O)-环杂烷基，C(＝O)-环烷基，C(＝O)-杂芳基，N-(烷基)(环烷基)，N-(烷基)(环杂烷基)，或N-(烷基)(杂芳基)，更优的，其中环杂烷基为连接杂原子，可以是未取代的或取代的包含一个，两个或三个选自于N，O，S的杂原子。更优的，环杂烷基为N-烷基-吗啉，N-烷基-哌嗪或N-烷基-哌啶。最优的，R⁸和R¹⁰可分别选自于N-连接的N-(烷基)(环杂烷基)，SO₂-环杂烷基和CO-环杂烷基，最优的如N-(烷基)(吗啉)，N-(烷基)(哌嗪)或N-(烷基)(哌啶)，SO₂-哌嗪，SO₂-吗啉，-C(＝O)-哌嗪，-C(＝O)-吗啉，-C(＝O)-哌啶或类似的。

在本发明的一方面，R⁹选自于H，烷基，如C_1-5烷基，CONH₂，CONH-烷基，CN，OH，CF₃，O-烷基，卤素，NH₂，NH-烷基，NHCO-烷基，磺酰基，羰基，酰胺或磺酰胺，或连接到一个未取代的或取代的六元环或杂环，或芳香或杂芳环的硫醚，其中取代基如上定义。

在本发明的一方面，R¹¹选自于H，卤素，O-烷基。另一方面，R¹¹选自于H，卤素，O-C₁-C₅烷基。

在本发明的一方面，R¹，R²，R³，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和R¹¹中最多六个，如，其中一个，两个，三个或四个应相应的或含有一个或多个基团R¹⁹或R²⁰。最好是R⁸，R⁹或R¹⁰中任一个或全部都包含一个或多个基团R²⁰或R²¹。两个或多个基团R¹⁹和/或R²⁰可以是相同的或不同的。

更优的，R¹，R²，R³，R⁸或R⁹含有一个增溶基团R¹⁹或R²⁰。

在本发明的一方面，在此描述的化合物为式(Ia)，其中：X是CR³或N；Z是NH；R¹和R²选自于H，烷基，如C₁-C₅烷基或芳基，如C₆芳基；卤素，或杂芳基；R³是一个，两个或三个基团，分别选自于H，氨基，C_1-4烷基，CN，CF₃，卤素，NO₂O-烷基，NH₂，NH-烷基，N(烷基)₂，CO₂烷基，CO-烷基，CONH₂，CONH-烷基或杂芳基或包含R²⁰或R²¹；

R⁷是H，OMe，烷基或卤素，

每个R⁸，R⁹或R¹⁰分别可以是H，烷基，OH，CF₃，O-烷基，卤素，O-杂芳基，烷基-杂芳基，烷基-环烷基，可以是部分未饱和的；NH₂ SO₂-NH₂，SO₂-NR²⁰，SO₂-环杂烷基，SO-环杂烷基，SO₂-杂芳基，SO-杂芳基，CO-环杂烷基或CO-杂芳基烷基，和相应于或包含在R¹，R²，R³或R⁷中的增溶基团；其中R¹¹是H，增溶基团是相应于或包含于R¹，R²，R³或R⁷中。

另一个具体实施例中，在此描述的化合物为式(Ib)，其中：Z是NH；R¹和R²选自于H，烷基，如C₁-C₅烷基或芳基，如C₆芳基；卤素，或杂芳基；R³是一个，两个或三个基团，分别选自于H，氨基，C_1-4烷基，CN，CF₃，卤素，NO₂ O-烷基，NH₂，NH-烷基，N(烷基)₂，CO₂烷基，CO-烷基，CONH₂，CONH-烷基或杂芳基或包含R²⁰或R²¹；

R⁷是H，OMe，烷基或卤素，

每个R⁸，R⁹或R¹⁰分别可以是烷基，OH，CF₃，O-烷基，卤素，O-杂芳基，烷基-杂芳基，烷基-环烷基，可以是部分未饱和的；NH₂ SO₂-NH₂，SO₂-NR²⁰，SO₂-环杂烷基，SO-环杂烷基，SO₂-杂芳基，SO-杂芳基，CO-环杂烷基或CO-杂芳基烷基，和相应于或包含在R¹，R²，R³或R⁷中的增溶基团；其中R¹¹是H，增溶基团是相应于或包含于R¹，R²，R³或R⁷中。

另一个具体实施例中，在此描述的化合物为式(Ic)，其中：

Z是NH；

R¹和R²选自于H，烷基，如C₁-C₅烷基或芳基，如C₆芳基；卤素，或杂芳基；

R³是一个或多个基团，选自于H，氨基，C_1-4烷基，CN，CF₃，卤素，NO₂O-烷基，NH₂，NH-烷基，N(烷基)₂，CO₂烷基，CO-烷基，CONH₂，CONH-烷基或杂芳基或包含R¹⁰或R¹¹；

R⁷是H，OMe，烷基或卤素，

在发明的进一步方面，上文定义的式(I)化合物，其中一个或更多的R¹⁹或R²⁰选择性的或额外的包含固定化设计。这种设计可以是用于共价连接到固定相的化学官能团，如在用于生化分析和亲和色谱的矩阵(微量滴定板孔，微细颗粒，膜等)中通常发现的功能聚合体(例：琼脂糖，聚丙烯酰胺，聚苯乙烯等)。作为选择，设计可以是小分子(如生物素)或多肽(如免疫抗原)，它可以通过连接到固定的受体而用于非共价固定化(如，生物素的情况下为抗生物素蛋白或抗生蛋白链菌素，或在免疫抗原的情况下为具体的抗体)。

发明的进一步方面，对式(I)化合物提供一个前体，如上定义的，其中为R¹⁹或R²⁰为增溶基团，包含一个如上定义的天然的或非天然氨基酸残基，肽或衍生物。

R¹，R²，R³，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和R¹¹分别可以选自于基团含有H，卤素，-NH₂，-NO₂，-CN，-OH，-CO₂H，-CONH₂，-SO₃H，-SO₂NH₂，-SO₂CH₃，-OCH₃，-CF₃，-CH₃，_和-L^A-L^B-R³²；L^A是一个共价键或烷基；L^B是一个共价键，-O-，-NR³²-，-NH-，-C(＝O)-，-C(＝O)O-，-OC(＝O)-，-C(＝O)R³²，-C(＝O)NR³²-，-C(＝O)NH-，-NR³²C(＝O)-，-NHC(＝O)-，-SO₂-，-SO₂NR³²-，-NR³²SO₂-，-SO₂NH-，或-NHSO₂-；R³²是H，取代的或未取代的烷基，卤烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的非芳香杂环或取代的或未取代的环烷基；其中任何R³²基团，当被取代时，是被一个或多个基团选自于卤素，-NH₂，-NO₂，-CN，-OH，-CO₂H，-CONH₂，-SO₃H，-SO₂NH₂，-SO₂CH₃，-OCH₃和-CF₃所取代。

X是-C(R³)-或-N-；

L^A是一个共价键或烷基；

R^a是H或烷基。

一方面，X是N。另一方面，X是-C(R³)-。

在某些具体实施例中，Z是-NR^a-。

在某些具体实施例中，R¹是未取代的C₁-C₆烷基，或未取代的或取代的苯基。

在某些具体实施例中，R²，R⁵和R⁶分别是H。

在其它具体实施例中，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和R¹¹分别可以选自于基团含有H，卤素，-NH₂，-NO₂，-CN，-OH，-CO₂H，-CONH₂，-SO₃H，-SO₂NH₂，-SO₂CH₃，-OCH₃，-CF₃-CH₃和-L^A-L^B-R³²；L^A是一个共价键或烷基；L^B是一个共价键，-O-，-NR³²-，-NH-，-C(＝O)O-，-C(＝O)NR³²-，-C(＝O)NH-，-SO₂NR³²-，或-SO₂NH-；R³²是H，取代的或未取代的烷基，卤烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的非芳香杂环或取代的或未取代的环烷基；其中任何R³²基团，当被取代时，是被一个或多个基团选自于卤素，-NH₂，-NO₂，-CN，-OH，-CO₂H，-CONH₂，-SO₃H，-SO₂NH₂，-SO₂CH₃，-OCH₃，和-CF₃所取代。

在一方面，提供了一种式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药：

L^A是一个共价键或烷基；

R^a是H或烷基。

在某些具体实施例中，Z是-NR^a-。

在某些具体实施例中，R¹是未取代的C₁-C₆烷基。

在某些具体实施例中，R²，R⁵和R⁶分别是H。

在其它具体实施例中，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和R¹¹分别可以选自于基团含有H，卤素，，-NH₂，-NO₂，-CN，-OH，-CO₂H，-CONH₂，-SO₃H，-SO₂NH₂，-SO₂CH₃，-OCH₃，-CF₃，-CH₃和-L^A-L^B-R³²，L^A是一个共价键或烷基；L^B是一个共价键，-O-，-NR³²-，-NH-，-C(＝O)O-，-C(＝O)NR³²-，-C(＝O)NH-，-SO₂NR³²-或-SO₂NH-；R³²是H，取代的或未取代的烷基，卤烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的非芳香杂环或取代的或未取代的环烷基；其中任何R³²基团，当被取代时，是被一个或多个选自下组的基团所取代：卤素，-NH₂，-NO₂，-CN，-OH，-CO₂H，-CONH₂，-SO₃H，-SO₂NH₂，-SO₂CH₃，-OCH₃、-CF₃和乙酰基。

在一方面，提供了一种式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药：

R¹，R²，R³，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和R¹¹分别可以选自于基团含有H，卤素，-NH₂，-NO₂，-CN，-OH，-COOH，-CONH₂，-SO₃H，-SO₂NH₂，-SO₂CH₃，-OCH₃，-CF₃，-CH_3和-L^A-L^B-R³²；

L^A是一个共价键或烷基；

R^a是H或烷基。

在某些具体实施例中，Z是-NR^a-。

在某些具体实施例中，R¹是未取代的C₁-C₆烷基。

在某些具体实施例中，R²，R⁵和R⁶分别是H。

在某些具体实施例中，L^A是一个共价键

在某些具体方面，R³²是H，取代的或未取代的烷基，或卤烷基；其中任何R³²基团，当被取代时，是被一个或多个选自下组的基团所取代：卤素，-NH₂，-NO₂，-CN，-OH，CO₂H，-CONH₂，-SO₃H，-SO₂NH₂，-SO₂CH₃，-OCH₃、-CF₃和乙酰基。在某些具体方面，R³²是H，取代的或未取代的烷基，或卤烷基。

R¹，R³，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰，R¹¹如表1，表2，表3和表4所定义。一方面，R²，R⁵和R⁶分别是H，R¹，R³，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰，R¹¹如表1，表2，表3和表4所定义。

式(I)化合物包括但不限于表1中的说明。

表1。

化合物号

R¹

R⁷

R⁸

R⁹

R¹⁰

R¹¹

1

-H

H

-OH

H

2

-H

H

-OH

H

3

-H

-Cl

H

-OH

H

4

-H

-CH₃

H

-OH

H

5

-H

-CH₃

H

-OH

H

-CH₃

6

-CH₃

H

-OH

H

7

-CH₃

H

-OH

H

8

-CH₃

H

-OH

H

9

-CH₃

H

-OH

H

-CH₃

10

-苯基

H

-OH

H

11

-苯基

H

-OH

H

表1中的化合物命名：

3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物1)

4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物2)

3-氯-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物3)

3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物4)

3，5-二甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物5)

4-[4-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物6)

3-[4-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物7)

4-[4-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基]-3-甲基-苯酚(化合物8)

4-[4-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基]-3，5-二甲基-苯酚(化合物9)

4-[4-(1-苯甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物10)

3-[4-(1-苯甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物11)

式(I)化合物包括但不限于表2中的说明。

表2。

化合物号

R¹

R⁷

R⁸

R⁹

R¹⁰

R¹¹

12

-CH₂CH₃

H

-OH

H

13

-CH₂CH₃

H

-OH

H

14

-CH₂CH₃

H

-NO₂

H

15

-CH₂CH₂CH₃

H

-OH

H

16

CH₂CH₂CH₃

H

-OH

H

17

CH₂CH₂CH₃

H

-NO₂

H

18

CH₂CH₃

H

-SO₂NH₂

H

19

CH₂CH₃

H

-CONH₂

H

20

CH₂CH₃

H

CN

H

21

CH₂CH₃

H

-SO₂NH₂

H

22

CH₂CH₂CH₃

H

-SO₂NH₂

H

23

CH₂CH₂CH₃

H

SO₂NH₂

H

24

CH₂CH₂CH₃

H

-磺酰吗啉

Me

H

25

CH₂CH₂CH₃

H

-磺酰哌嗪

H

26

CH₂CH₂CH₃

H

-磺酰哌嗪

H

27

CH₂CH₂CH₃

H

-磺酰吗啉

H

28

CH₂CH₂CH₃

H

-磺酰基-4-甲基哌嗪

H

29

CH₂CH₂CH₃

H

-磺酰基-4-甲基哌嗪

H

30

CH₂CH₂CH₃

H

-吗啉

H

31

CH₂CH₂CH₃

H

-吗啉

H

32

CH₂CH₂CH₃

H

-哌嗪

H

33

CH₂CH₂CH₃

H

-哌嗪

H

34

CH₂CH₂CH₃

H

-4-甲基哌嗪

H

35

CH₂CH₂CH₃

H

-4-甲基哌嗪

H

36

CH₂CH₂CH₃

H

-C(＝O)-(4-乙酰哌嗪-1-基)-

H

37

CH₂CH₂CH₃

H

-C(＝O)-(4-乙酰哌嗪-1-基)-

H

表2中的化合物命名：

4-[4-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物12)

3-[4-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物13)

[4-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺(化合物14)

4-[4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物15)

3-[4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物16)

(3-硝基-苯基)-[4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺(化合物17)

3-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物18)

3-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯甲酰胺(化合物19)

3-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)氰苯(化合物20)

4-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物21)

3-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物22)

4-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物23)

N-(4-甲基-3-(吗啉磺酰基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物24)

N-(3-(哌嗪-1-磺酰基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物25)

N-(4-(哌嗪-1-磺酰基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物26)

N-(4-(吗啉磺酰基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物27)

N-(3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物28)

N-(4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物29)

N-(3-吗啉苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物30)

N-(4-吗啉苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物31)

N-(3-(哌嗪-1-基)苯基-4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物32)

N-(4-(哌嗪-1-基)苯基-4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物33)

N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物34)

N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物35)

1-(4-(3-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物36)

1-(4-(4-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物37)

式(I)化合物包括但不限于表3中的说明。

表3.

化合物号

R¹

R³

R⁷

R⁸

R⁹

R¹⁰

R¹¹

38

CH₂CH₂CH₃

5-Cl，7-CH₃

H

-OH

H

39

CH₂CH₂CH₃

5-Cl，7-CH₃

H

-SO₂NH₂

H

40

CH₂CH₂CH₃

5-Cl，7-CH₃

H

-OH

H

41

CH₂CH₂CH₃

5-Cl，7-CH₃

Me

H

-OH

H

化合物号

R¹

R³

R⁷

R⁸

R⁹

R¹⁰

R¹¹

42

CH₂CH₂CH₃

5-Cl，7-CH₃

H

-SO₂NH₂

H

43

CH₂CH₂CH₃

5-Cl，7-CH₃

H

-磺酰吗啉

Me

H

44

CH₂CH₂CH₃

5-Cl，7-CH₃

H

-磺酰哌嗪

H

45

CH₂CH₂CH₃

5-Cl，7-CH₃

H

-磺酰哌嗪

H

46

CH₂CH₂CH₃

5-Cl，7-CH₃

H

-哌嗪

H

47

CH₂CH₂CH₃

5-Cl，7-CH₃

H

-哌嗪

H

48

CH₂CH₂CH₃

5-Cl，7-CH₃

H

-吗啉

H

49

CH₂CH₂CH₃

5-Cl，7-CH₃

H

-吗啉

H

50

CH₂CH₂CH₃

5-Cl，7-CH₃

H

-C(＝O)-(4-乙酰哌嗪-1-基)-

H

51

CH₂CH₂CH₃

5-Cl，7-CH₃

H

-C(＝O)-(4-乙酰哌嗪-1-基)-

H

52

CH₂CH₂CH₃

5-Cl，7-CH₃

H

C(＝O)-吗啉

H

53

CH₂CH₂CH₃

5-Cl，7-CH₃

H

C(＝O)-吗啉

H

54

CH₂CH₂CH₃

7-CH₃

H

-SO₂NH₂

H

55

CH₂CH₂CH₃

7-CH₃

H

-SO₂NH₂

H

56

CH₂CH₂CH₃

7-CH₃

H

-磺酰哌嗪

H

57

CH₂CH₂CH₃

7-CH₃

H

-磺酰哌嗪

H

58

CH₂CH₂CH₃

7-CH₃

H

-哌嗪

H

59

CH₂CH₂CH₃

7-CH₃

H

-哌嗪

H

60

CH₂CH₂CH₃

7-CH₃

H

-吗啉

H

61

CH₂CH₂CH₃

7-CH₃

H

-吗啉

H

62

CH₂CH₂CH₃

7-CH₃

H

-C(＝O)-(4-乙酰哌嗪-1-基)-

H

63

CH₂CH₂CH₃

7-CH₃

H

-C(＝O)-(4-乙酰哌嗪-1-基)-

H

64

CH₂CH₃

7-CH₃

H

-SO₂NH₂

H

65

CH₂CH₃

7-CH₃

H

-SO₂NH₂

H

66

CH₂CH₃

7-CH₃

H

-C(＝O)-吗啉

H

67

CH₂CH₃

7-CH₃

H

-C(＝O)-吗啉

H

68

CH₂CH₃

7-CH₃

H

-哌嗪

H

69

CH₂CH₃

7-CH₃

H

-哌嗪

H

表3中的化合物命名：

4-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物38)

4-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物39)

3-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物40)

4-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)-3-甲基苯酚(化合物41)

3-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物42)

4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)-N-(4-甲基-3-(吗啉磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物43)

4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)-N-(3-(哌嗪-1-磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物44)

4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1-磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物45)

4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)-N-(3-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物46)

4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物47)

4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)-N-(3-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(化合物48)

4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)-N-(4-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(化合物49)

1-(4-(3-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物50)

1-(4-(4-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物51)

(3-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)(吗啉)甲酮(化合物52)

(4-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)(吗啉)甲酮(化合物53)

3-(4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物54)

4-(4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物55)

4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)-N-(3-(哌嗪-1-磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物56)

4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1-磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物57)

4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)-N-(3-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物58)

4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物59)

4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)-N-(3-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(化合物60)

4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)-N-(4-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(化合物61)

1-(4-(3-(4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物62)

1-(4-(4-(4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物63)

3-(4-(1-乙基-7-甲基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物64)

4-(4-(1-乙基-7-甲基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物65)

(3-(4-(1-乙基-7-甲基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)(吗啉)甲酮(化合物66)

(4-(4-(1-乙基-7-甲基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)(吗啉)甲酮(化合物67)

4-(1-乙基-7-甲基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)-N-(3-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物68)

4-(1-乙基-7-甲基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物69)

表4。

化合物号

R¹

R³

R⁷

R⁸

R⁹

R¹⁰

R¹¹

70

-CH₂CH₃

7-Cl

H

-OH

H

71

-CH₂CH₃

7-Cl

H

-SO₂NH₂

H

72

-CH₂CH₃

7-Cl

H

-OH

H

73

-CH₂CH₃

7-Cl

H

-SO₂NH₂

H

74

-CH₂CH₃

7-Cl

H

-磺酰吗啉

Me

H

75

-CH₂CH₃

7-Cl

H

-C(＝O)-吗啉

H

76

-CH₂CH₃

7-Cl

H

-C(＝O)-吗啉

H

77

-CH₂CH₃

7-Cl

H

-磺酰哌嗪

H

78

-CH₂CH₃

7-Cl

H

-磺酰哌嗪

H

79

-CH₂CH₃

7-Cl

H

-哌嗪

H

80

-CH₂CH₃

7-Cl

H

-哌嗪

H

81

-CH₂CH₃

7-Cl

H

-吗啉

H

82

-CH₂CH₃

7-Cl

H

-吗啉

H

83

-CH₂CH₃

H

OH

H

84

-CH₂CH₃

H

-SO₂NH₂

H

85

-CH₂CH₃

H

OH

H

86

-CH₂CH₃

H

-SO₂NH₂

H

87

-CH₂CH₃

H

-磺酰吗啉

Me

H

88

-CH₂CH₃

H

-C(＝O)-吗啉

H

89

-CH₂CH₃

H

-C(＝O)-吗啉

H

90

-CH₂CH₃

H

-C(＝O)-(4-乙酰哌嗪-1-基)-

H

91

-CH₂CH₃

H

-C(＝O)-(4-乙酰哌嗪-1-基)-

H

92

-CH₂CH₃

H

-哌嗪

H

93

-CH₂CH₃

H

-哌嗪

H

94

-CH₂CH₃

H

-吗啉

H

95

-CH₂CH₃

H

-吗啉

H

96

CH₂CH₂CH₃

7-Cl

H

-SO₂NH₂

H

97

CH₂CH₂CH₃

7-Cl

H

-SO₂NH₂

H

98

CH₂CH₂CH₃

7-Cl

H

-C(＝O)-(4-乙酰哌嗪-1-基)-

H

化合物号

R¹

R³

R⁷

R⁸

R⁹

R¹⁰

R¹¹

99

CH₂CH₂CH₃

7-Cl

H

-C(＝O)-(4-乙酰哌嗪-1-基)-

H

100

CH₂CH₂CH₃

7-Cl

H

-吗啉

H

101

CH₂CH₂CH₃

7-Cl

H

-哌嗪

H

102

CH₂CH₂CH₃

H

-SO₂-吗啉

Me

H

103

CH₂CH₂CH₃

H

-吗啉

H

104

CH₂CH₂CH₃

H

-哌嗪

H

105

CH₂CH₂CH₃

H

-哌嗪

H

106

CH₂CH₂CH₃

H

-C(＝O)-(4-乙酰哌嗪-1-基)-

H

107

CH₂CH₂CH₃

H

-C(＝O)-哌嗪-

H

108

CH₂CH₂CH₃

H

-C(＝O)-吗啉

H

109

CH₂CH₂CH₃

H

-C(＝O)-哌嗪-

H

110

CH₂CH₂CH₃

H

-C(＝O)-吗啉

H

111

CH₂CH₂CH₃

H

-SO₂NH₂

H

112

CH₂CH₂CH₃

H

-SO₂NH₂

H

表4中的化合物命名：

4-(4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物70)

4-(4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物71)

3-(4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物72)

3-(4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物73)

4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)-N-(4-甲基-3-(吗啉磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物74)

(3-(4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)(吗啉)甲酮(化合物75)

(4-(4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)(吗啉)甲酮(化合物76)

4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)-N-(3-(哌嗪-1-磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物77)

4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1-磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物78)

4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)-N-(3-(哌嗪-1基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物79)

4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物80)

4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)-N-(3-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(化合物81)

4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)-N-(4-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(化合物82)

(3-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物83)

(3-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物84)

4-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物85)

4-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物86)

4-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)-N-(4-甲基-3-(吗啉磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物87)

(3-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)(吗啉)甲酮(化合物88)

(4-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)(吗啉)甲酮(化合物89)

1-(4-(3-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物90)

1-(4-(4-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物91)

4-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)-N-(3-(哌嗪-1基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物92)

4-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物93)

4-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)-N-(3-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(化合物94)

4-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)-N-(4-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(化合物95)

3-(4-(7-氯-1-丙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物96)

4-(4-(7-氯-1-丙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物97)

1-(4-(3-(4-(7-氯-1-丙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物98)

1-(4-(4-(4-(7-氯-1-丙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物99)

4-(7-氯-1-丙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)-N-(4-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(化合物100)

4-(7-氯-1-丙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物101)

N-(4-甲基-3-(吗啉磺酰基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物102)

N-(4-吗啉苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物103)

N-(3-(哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物104)

N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物105)

1-(4-(4-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物106)

哌嗪-1-基(3-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)甲酮(化合物107)

吗啉(3-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)甲酮(化合物108)

哌嗪-1-基(4-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)甲酮(化合物109)

吗啉(4-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)甲酮(化合物110)

3-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物111)

4-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物112)

化合物的合成

以上说明的式(I)化合物可使用标准的合成技术或公知的技术与文中结合的方法来合成。此外，在此提到的溶剂，温度和其他反应条件可以改变。

用于式(I)化合物的合成的起始物料可以由合成或从商业来源上获得，如，但不限于Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.)或Sigma Chemical Co.(St.Louis，Mo.)。本文所述的化合物和其他具有不同取代基的有关化合物可使用公知的技术和原料来合成，包括发现于March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4^th Ed.，(Wiley 1992)；Carey和Sundberg，ADVANCEDORGANIC CHEMISTRY 4^th Ed.，Vols.A和B(Plenum 2000，2001)，Green和Wuts，PROTECTIVEGROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3^rd Ed.，(Wiley1999)中的方法。化合物制备的一般方法可通过使用适当的试剂和在此提供的分子式中引入不同基团的条件来改变。

一方面，本文所述的化合物根据工艺中公知的方法。一方面，本文所述的化合物按照流程1和流程2制备。

结构式为1-II的酰基杂芳基化合物被转化为结构式为1-III的丙烯化合物。一方面，杂芳基是双环中至少包含一个氮原子的双环杂芳基。一方面，杂芳基是选自于吲哚，吡咯[2，3-b]吡啶，吡咯[2，3-c]吡啶，吡咯[3，2-b]吡啶和吡咯[3，2-c]吡啶，其中杂芳基是被取代的或未被取代的。一方面，杂芳基选自于吲哚-3-基，吡咯[2，3-b]吡啶-2-基，吡咯[2，3-c]吡啶-3-基，吡咯[3，2-b]吡啶-3-基和吡咯[3，2-c]吡啶-3-基，其中杂芳基是被取代的或未被取代的。

结构式为1-III的丙烯化合物与结构式为1-IV的苯基胍化合物反应，生成式(I)化合物。一方面，L1是任何离去基团。在某些具体方面，L1为N(烷基)₂，卤素，酯(-OC(＝O)R)，或硫酯.一方面，L₁是-NMe₂。

结构式为1-VI的化合物，其中W是卤化物，三氟甲基磺酸或硼酸，硼酸酯或其它适当基团，与结构为1-V的嘧啶化合物反应，其中L2和L3为离去基团，如卤化物。适当的反应条件包括但不限于，金属-媒介反应，如Suzuki反应，Stille交叉偶联反应，Negishi耦合，Kumada耦合，Ullmann反应，Hiyama耦合和其它金属催化交叉偶联反应(Armin de Meijere(作者)，Francois Diederich(作者)，John Wiley & Sons；2nd edition，2004；

，et al.，Tetrahedron，2005，61，9791-9798；Ackermann，et al.，Org.Lett.，2006，8，3457-3460；Blakey，et al.，J.Am.Chem.Soc.，2003，125，6046-6047；Dai，et al.，Org.Lett.，2004，6，221-224；Yoshikai，et al，J.Am.Chem.Soc.，2005，127，17978-17979；Tang，et al，J.Org.Chem.，2006，71，2167-2169；Murata，et al.，Synthesis，2001，2231-2233)。

结构式为1-VII的化合物与化合物1-VIII反应，得到结构式(I)的化合物。一方面，Z为NH。适当的反应条件包括但不限于，金属催化交叉偶联反应和SN_AR反应条件。

用1-VI和格式试剂如烷基溴化镁与1-V反应，生成的1-VII与上文中定义的1-VIII反应，生成式(I)化合物。

吡啶-3-基，或1-取代的吡咯[3，2-b]吡啶-3-基。一方面，1-取代的吲哚-3-基的1-取代物，1-取代的吡咯[2，3-b]吡啶-3-基，1-取代的吡咯[2，3-c]吡啶-3-基，或1-取代的吡咯[3，2-b]吡啶-3-基选自于-C₁-C₆烷基，和-C₁-C₆烷基(取代的或未取代的芳基)。一方面，1-取代的吲哚-3-基的1-取代物，1-取代的吡咯[2，3-b]吡啶-3-基，1-取代的吡咯[2，3-c]吡啶-3-基，或1-取代的吡咯[3，2-b]吡啶-3-基，取代基选自于-CH₃，-CH₂CH₃，-CH₂CH₂CH₃和苄基。

方法和反应条件在Wang，S，et al.J.Med.Chem.2004，47，1662.中有说明。

另一方面，本文所述的化合物的制备如流程2所示。

结构式为2-IX的硝基苯化合物或硝基吡啶化合物，其中X为N或C-R³，与乙烯基溴化镁反应生成化合物2-XI。一方面，至少两个X为C-R³。一方面，至少三个X为C-R³。一方面，2-IX与格氏试剂反应过程如Zhang，Z，et al.J.Org.Chem.，2002，67，2345中说明。

化合物2-XI的N-烷基化是与化合物2-XII(其中Hal为卤化物)反应，得到化合物2-XIII。一方面，化合物2-XI与2-XII在碱存在的条件下，如，但不限于NaH或KOH。

化合物2-XIII与2-XIV酰化反应，生成化合物2-XV。适当的反应条件包括但不限于，Friedel-Crafts酰化条件。

化合物2-XV转化为丙烯化合物2-XVI，其中，L1是任何离去基团。在某些具体方面，L1为N(烷基)₂，卤素，酯(-OC(＝O)R)，或硫酯.一方面，L₁是-NMe₂.一方面，化合物2-XV与N，N′-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(其中R⁶＝H，L₁＝NMe₂)或叔丁氧基双(二甲胺基)甲烷反应(Bredereck，H.；.et al.Chemische Berichte 1964，97，(12)，3397)得到丙烯化合物2-XVI。

化合物2-XVI与苯基胍1-IV反应，生成式(I)化合物。

苯基胍1-IV通过氨腈或氨腈衍生物使用Katritzky，A.R.；et al方法而得到。SyntheticCommunications 1995，25，1173。

式(I)化合物的合成在实施例中概述。

保护基的使用

在说明的反应中，在某一具体实施例中，有必要保护反应官能团，如在最终产物中需要的羟基，氨基，巯基或羧基，避免其参与反应。保护基用于阻止一些或所有反应片断，防止这些基团参与化学反应，直到保护基被脱去。在某个具体实施例中，每个保护基可以通过不同的方法脱去。保护基在完全不同的反应条件中断裂，以实现不同脱去的要求。在某些具体方面，保护基用酸，碱和/或氢解作用脱去。基团如三苯甲基，二甲氧三苯甲基，乙缩醛和叔丁基二甲基硅是酸敏感的，用于某种具体方面来保护羧基和羟基反应部分(在Cbz基团保护氨基的情况下，保护基的脱去可以通过氢解作用和/或Fmoc基团(碱不稳定))。在其它具体方面，羧酸和羟基反应片断用碱敏感基团阻止，如但不限于甲基，乙基和乙酰基(在酸敏感基团保护的氨基存在下，如叔丁基氨基甲酸盐或酸和碱稳定的但可水解除去的带有氨基甲酸盐的基团)。

另外一个具体实施例中，当用碱敏感基团如Fmoc来保护氨基中的氢键与酸结合时，羧酸和羟基反应片断用可水解除去的保护基来保护，如苄基。另一个具体方面，羧酸反应片段被转化为简单的酯化合物，如实施例中提到的，或者它们在另一个具体方面，用易氧化保护基保护，如2，4-二甲氧苄基(当同时存在的氨基被氟化物敏感的甲硅烷氨基甲酸酯保护时)。

在酸和碱保护基存在下，烯丙基封闭基是很有用的，因为烯丙基是稳定的且能被接下来的金属或pi-酸催化剂除去。例如，在酸敏感的叔丁基氨基甲酸盐或碱敏感的乙酸胺保护基存在下，烯丙基保护的羧酸可以用钯(0)-催化反应脱去。然而另外的保护基形式为化合物或中间体固定在树脂上。只要残基固定在树脂上，则官能团被封闭而不能反应。一旦从树脂中被释放出来，则官能团可以反应。

典型的封闭/保护基为，仅通过举例说明：

其他保护基，加上适用于保护基的创造及其除去技术的详细说明在Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley & Sons，New York，NY，1999，和Kocienski，Protective Groups，Thieme Verlag，New York，NY，1994中有说明。

化合物的进一步形式

在某个具体实施例中，式(I)化合物按照药学上可接受的酸加成盐(一种药学上可接受的盐)来制备，通过化合物的自由碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应，包括但不限于无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，偏磷酸等；有机酸如乙酸，丙酸，己酸，环戊基丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，丁二酸，羟基丁二酸，马来酸，反丁烯二酸，对甲苯磺酸，酒石酸，三氟乙酸，枸橼酸，苯甲酸，3-(4-羟苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，芳磺酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，硫酸十二烷基酯，葡糖酸，谷氨酸，羟萘甲酸，水杨酸，硬脂酸和己二烯二酸。

“药学上可接受”这里指一种物质，如载体或稀释液，不会使化合物的生物活性或性质消失，且相对无毒，如，给予个体某物质，不会引起不想要的生物影响或以有害的方式与任何其含有的组分相互作用。

术语“药学上可接受的盐”指一种化合物的存在形式，该形式不会引起对给药有机体的重要的刺激，且不会使化合物的生物活性和性质消失。在某些具体方面，药学上可接受的盐是通过式(I)化合物与酸反应获得，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等。药学上可接受的盐也可通过式(I)化合物与碱反应形成盐，如铵盐；碱金属盐，如钠或钾盐；碱土金属盐，如钙或镁盐；有机碱盐，如二环己基胺，N-甲基-D-葡糖胺，三(羟甲基)甲胺；氨基酸盐，如精氨酸，赖氨酸等。

在其他具体实施例中，式(I)化合物做为药学上可接受的盐可通过化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机或有机碱反应来制备，包括但不限于，有机碱如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨基丁三醇，N-甲基葡萄糖胺等，或无机碱如氢氧化铝，氢氧化钙，氢氧化钾，碳酸钠，氢氧化钠等。

应理解药学上可接受的盐的参考包括溶剂添加形式或结晶形式，尤其是溶剂化物或多晶型。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，且是在与药学上可接受溶剂如水，乙醇等，结晶化过程中选择性形成的。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是乙醇时形成醇化物。式(I)化合物的溶剂化物按照本文所述的方法，很方便的制得或形成。举例说明，式(I)化合物的水合物从水/有机溶剂的混合溶剂中重结晶而方便的制得，使用的有机溶剂包括但不限于，二氧杂环乙烷，四氢呋喃，乙醇或甲醇。此外，在此提到的化合物能够以非溶剂化和溶剂化形式存在。总之，对于在此提供的化合物和方法为目的，溶剂化形式被认为相当于非溶剂化形式。

在其他具体实施例中，式(I)化合物被制备成不同的形式，包括但不限于，无定形，粉碎形和毫微-粒度形式。此外，式(I)化合物包括结晶型，也可以作为多晶型。多晶型包括化合物的相同元素组成的不同晶格排列。多晶型通常有不同的X-射线衍射图，红外光谱，熔点，密度，硬度，晶型，光和电的性质，稳定性和溶解性。不同的因素如重结晶溶剂，结晶速率和贮存温度可能引起单一晶型为主导。

在某些具体实施例中，式(I)化合物被制备为前药。“前药”是指一个试剂在体内转化为原型药。前药通常是有用的，因为在某种情况下，它们可能比原型药容易给药。他们可以，例如，通过口服给药而可以生物利用，但原型药不行。前药也可以在药学组分上改善原型药的溶解性。例如，没有限制，前药为式(I)化合物，在水溶性不利于通过细胞膜的情况下，前药作为酯给药使通过细胞膜更容易，然后通过代谢水解成羧酸，活性实体一旦进入到细胞中，水溶性就十分有利。更进一步的例子，前药可以是一个短肽(聚氨基酸)连接到一个酸基团，肽被代谢后展现出活性片段。

前药通常是药的前体，接下来的给药和吸收被转化为活性物质，或通过一些过程变为活性更强的种类，如通过代谢途径转化。一些前药具有的化学基团使其活性较低和/或对比原型药的溶解性或一些其它性质。一旦前药的化学基团被去除和/或对其修饰，得到活性药。前药通常是有用的，在某些情况下，它们比原型药容易给药。在某种具体实施例中，本文所述的前药化合物通过口服给药而可以生物利用，但原型药不行。而且，在某些具体实施例中，本文所述的前药也可以在药学组分上改善原型药的溶解性。

在其它具体实施例中，前药作为可逆的药物衍生物来设计，作为修饰物来使用以增强药物运输到具***置的组织。在具体的方面，前药设计的目的是对于靶向区域是水为主要溶剂的治疗化合物，能够增加其有效水溶性。Fedorak et al.，Am.J.Physiol.，269：G：210-218(1995)；McLoed et al.，Gastroenterol，106：405-413(1994)；Hochhaus et al.，Biomed.Chrom.，6：283-286(1992)；J.Larsen和H.Bundgaard，Int.J.Pharmaceutics，37，87(1987)；J.Larsenetal.，Int.J.Pharmaceutics，47，103(1988)；Sinkula et al.，J.Pharm.Sci.，64：181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.SymposiumSeries；和Edward B.Roche，Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987。

在某些具体实施例中，式(I)化合物的芳环部分对不同的代谢反应很敏感。因此在芳环结构中并入适当的取代基将减少，减小或消除此代谢途径。在具体的实施例中，适当的取代基以增加或消除芳环对代谢反应的敏感性，举例说明，卤素或烷基。

在另一个具体实施例中，本文所述的化合物有同位素标记(如，放射性同位元素)或通过其它方法，包括但不限于，使用发色团或荧光片断，发冷光标记或化学发光标记。[00177]在另一个方面，式(I)化合物有一个或多个立体中心，每个中心以R或S构型独立存在。在此提到的化合物包括所有非对应异构体，对映体，差向异构体和它们的适当混合物。在某个具体方面，式(I)化合物作为它们的单一立体异构体，其制备可通过使消旋混合物与光学活性拆分试剂反应形成一对非对映异构体，分离非对映异构体得到光学纯的对映体。在某些具体方面，对映体的分离是使用本文所述的化合物的共价的非对映异构体衍生物来进行。在其他具体方面，使用可分离的复合物(如结品非对映异构体盐)。非对映异构体有不同的物理性质(如，熔点，沸点，溶解性，反应活性等)，且在具体方面，非对映异构体通过利用这些不同特性而进行分离。在这些具体方面，非对映异构体通过手性色谱或基于溶解性不同的分离技术来分离。通过任何不会导致消旋化的切实可行的方法，连同拆分试剂一起，得到光学纯的对映体。Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，John Wiley And Sons，Inc.，1981。

另外，在某一具体实施例中，在此提供的化合物作为几何异构体存在。在此提供的化合物和方法包括所有顺式，反式，E式，Z式异构体和它们的适当混合物。在某些具体方面，本文所述的化合物作为互变异构体存在。所有互变异构体均本文所述的分子结构式范围内。在此提供的化合物和方法的另外方面，从单一制备步骤中(结合或互变)得到的对映体和/或非对映体的混合物被预期。

术语

如果无另外说明，用于本发明申请，包括说明书和权利要求书中的术语，定义如下。必须注意，在说明书和所附的权利要求书中，如果文中无另外清楚指示，单数形式“一个”包括复数意义。如果无另外说明，使用质谱、核磁、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术和药理的常规方法。在本申请中，如果无另外说明，使用“或”或“和”指“和/或”。

“式(I)化合物”指结构式为(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)的化合物。

“烷基”指脂肪烃碳氢基团。烷基部分可以是饱和的烷基(指不含有任何不饱和单元，如碳-碳双键或碳-碳三键)或烷基部分可以是不饱和烷基(指至少含有一个不饱和单元)。烷基部分，不管饱和还是不饱和，可以是支链或直链。

“烷基”片断(moiety)可以有1到8个碳原子(只要在这里出现，一个数字范围如“1到8”指在给出范围中的每个整数，如“1到8个碳原子”指可以含有1个碳原子，2个碳原子，3个碳原子等直到包含8个碳原子的烷基，虽然目前的定义在没有指定数字范围的情况下，也包含了术语“烷基”的出现)。本文所述的化合物的烷基可以被指定为“C₁-C₆烷基”或类似的指定。举例说明“C₁-C₆烷基”指在烷基链中有一个，两个，三个，四个，五个或六个碳原子。典型的烷基包括但不限于甲基，乙基，丙基异丙基，丁基异丁基，叔丁基，戊基，己基等。术语“低级烷基”类似地用于具有1到4个碳原子的基团。

术语“芳烷基”指-烷基-芳基，其中烷基和芳基如本文中定义。

术语“脂环族”指环状脂肪族基团。

术语“脂肪族”采用它的一般意义，包括非芳香基团，如烷烃，烯烃，炔及其取代的衍生物。

“烷氧基”基团指“烷基”O-基团，烷基如本文中定义。

术语“烷基胺”指-N(烷基)_xH_y基团，其中x和y选自于基团x＝1，y＝1和x＝2，y＝0。在某些具体方面，当x＝2，y＝0时，烷基及其连接的氮原子形成环状***。

“酰氨基”是分子式为-C(＝O)NHR或-NHC(＝O)R的化学片断，R选自于基团含有烷基，环烷基，芳基，杂芳基(通过环碳连接的)和杂脂环烃(通过环碳连接)。酰胺可以是氨基酸或连接到式(I)化合物的肽分子，从而形成前药。本文所述的化合物中的任何氨基或碳侧链按照需要被选择性的酰胺化。见Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3^rd Ed.，John Wiley & Sons，New York，NY，1999。

术语“芳香的”指一个平面环具有离域的π电子***，含有4n+2π个电子，其中n是整数。芳香环可由五个，六个，七个，八个，九个，十个或更多原子组成。芳香环被任选取代。术语“芳香的”包括碳环芳基(“芳基”如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“芳香杂环”)(如吡啶)。术语包括单环或稠环(如共用邻近碳原子对的环)基团。

术语“碳环”指一个环或环系，其中形成环骨干的原子都是碳原子。这样，术语区别了碳环和杂环(环骨干含有至少一个不同于碳的原子)。

如在此用到的术语“芳基”指芳香环，其中形成环的每个原子都是碳原子。芳基的环由五个，六个，七个，八个，九个或更多原子组成。芳基被任选取代。一方面，芳基是苯基或萘基。根据结构，芳基可以是单自由基或双自由基(如亚芳基)。一方面，芳基是C₆-C₁₀芳基。

术语“环烷基”指单环或多环脂肪烃，非芳香自由基，其中成环的每个原子(如骨架原子)均为碳原子。环烷基可以是饱和的或部分未饱和的。环烷基可以与芳环连接，连接点在非芳环碳原子的碳原子上。环烷基包括从3到10个成环原子。在某些具体方面，环烷基选自于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。环烷基可以被取代或不取代。

如在此用到的术语“糖类衍生物”指分子式为C_x(H₂O)_y的化合物及其衍生物，更好的是糖类是单糖，二糖或三糖。单糖可以作为直链或环状分子而存在，且根据它们具有的碳原子数来分类，丙糖有三个碳原子，四糖有四个碳原子，戊糖五个，己糖六个。每个这样的亚基团都可以被进一步分为醛糖和酮糖，取决于分子是否含有醛基(-CHO)或酮基(C＝O)。单糖的典型例子包括葡萄糖，果糖和半乳糖。二糖含有两个连接的单糖分子，且包括如，麦芽糖和乳糖。三糖含有三个连接的单糖分子。

术语“酯”指带有-COOR基团的化学片断，其中R选自于基团含有烷基，环烷基，芳基，杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环烃(通过环碳连接)。如果需要，本文所述的化合物中任何羟基或羧基侧链被酯化。制备这类酯的过程和具体基团的例子可参考Greene和Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，3^rd Ed.，John Wiley & Sons，New York，NY，1999。

术语“卤素”或“卤化物”指氟，氯，溴或碘。

术语“卤代烷”指烷基中一个或多个氢原子被一个或多个卤原子所取代。一方面，卤烷基是C₁-C₆卤烷基。

术语“氟烷基”指烷基中一个或多个氢原子被一个氟原子取代。一方面，氟烷基为C₁-C₆氟烷基。

术语“杂烷基”指烷基中一个或多个骨架原子选自于除了碳原子外的原子，如氧，氮，硫，磷或它们同时存在。一方面，杂烷基为C₁-C₆杂烷基。

术语“杂环”或“杂环的”指杂芳环(也被称为杂芳基)和杂环烷基(也被称为杂脂环基团)，环中含有一个到四个杂原子，其中每个杂原子选自于O，S和N，在环系中每个杂环基含有4到10个原子，但任何环不能含有两个邻近的O或S原子。非芳香杂环基团(也被称为杂环烷基)包括在环中仅有3个原子的基团，但是芳基杂环基在环中必须具有至少5个原子。杂环基包括苯并环系。三元杂环基的例子为氮丙定基；四元杂环基的例子为氮杂环丁基；五元杂环基的例子为噻唑基；六元杂环基的例子为吡啶基；十元杂环基的例子为喹啉基。非芳香杂环基的例子为吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，噁唑烷酮基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，噻吗啉基，噻烷基，哌嗪基，氮丙定基，氮杂环丁基，氧环丁基，硫杂环丁基，类哌啶基，oxepanyl，thiepanyl，oxazepinyl，二氮杂卓基，thiazepinyl，1，2，3，6-四氢吡啶基，吡咯啉-2-基，吡咯啉-3-基，吲哚啉基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二噁烷基，1，3-二氧戊环，吡唑啉基，二噻烷基，二硫戊环基，二氢吡喃基，二氢噻吩基，二氢呋喃基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，3-氮杂二环[3.1.0]己烷基，3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基，3H-吲哚基和喹嗪基。芳杂环基的例子为吡啶基，咪唑基，嘧啶基，吡唑基，***基，吡嗪基，四唑基，呋喃基，噻吩基，异唑基，噻唑基，唑基，异噻唑基，吡咯基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，噌啉，吲唑基，吲嗪基，二氮杂萘基，哒嗪基，三嗪基，异氮杂茚基，蝶啶基，嘌呤基，二唑基，噻重氮基，呋咱基，苯并呋咱基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并唑基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，呋喃吡啶基(furopyridinyl)。前述基团可以是连接碳的或连接氮的。例如，从吡咯衍生的基团可以是吡咯-1-基(连接N)或吡咯-3-基(连接C)。更进一步，从咪唑衍生的基团可以是咪唑-1-基或咪唑-3-基(均连接N)或咪唑-2-基，咪唑-4-基或咪唑-5-基(均连接C)。杂环基包括苯并融合环系。非芳香杂环可以被一个或两个氧(＝O)片断所取代，如吡咯啉-2-酮。

术语“杂芳基”或“芳香杂环”指包括一个或多个选自于氮，氧和硫的环杂原子的化合物。更优的，杂芳基包括吲哚，氮杂吲哚，吡咯，吡唑，嘧啶，吡嗪，吡啶，喹啉，噻吩和呋喃。一方面，一个杂芳基包含0到3个氮原子。另一方面，一个杂芳基包含0到3个氮原子，0到1个氧原子和0到1个硫原子。另一方面，杂芳基是单环或双环杂芳基。

“杂环烷基”，“杂脂环基”或“非芳香杂环”指一个环烷基至少包含一个选自于氮，氧和硫的杂原子。自由基可以与芳基或杂芳基融合。在某些具体方面，杂环烷基选自于唑烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，噻吗啉基，哌嗪基和吲哚啉基。术语杂脂环基也包括所有的糖类环，包括但不限于单糖，二糖和低聚糖。一方面，杂环烷基是C₂-C₁₀杂环烷基。另一方面，杂环烷基是C₄-C₁₀杂环烷基。一方面，杂环烷基含有0到2个氮原子。另一方面，杂环烷基含有0到2个氮原子，0到2个氧原子或0到1个硫原子。

术语“键”或“单键”指两个原子间或两个片断间(当通过键来连接的原子被认为是大结构的一部分时)的化学键。一方面，当本文所述的基团是一个键时，缺少参考基团，允许在剩余的确定基团间形成一个键。

术语“元环”包括任何环状结构。术语“元”意为表示构成环的骨架原子的数量。这样，如，环己基，吡啶基，吡喃基，噻喃基是六元环，环戊基，吡咯基，呋喃基和噻吩基是五元环。

术语“片断”指分子的具体部分或官能团。化学片断通常被认为是包含在或附在分子中的化学实体。

术语“任选取代”或“取代”指参考基团可以被一个或多个额外基团所取代，额外基团单独地且独立的选自于，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂脂环烃，羟基，烷氧基，烷硫基，芳硫基，烷亚砜基，芳亚砜基，烷砜基，芳砜基，氰基，卤基，羰基，硫代羰基，硝基，卤烷基，氟烷基和氨基，包括单取代和双取代的氨基基团及其被保护的衍生物。举例说明，任选取代可以是卤化物，-CN，-NO₂或L_sR_s，其中每个L_s独立的选自于一个键，-O-，-C(＝O)-，-C(＝O)O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)₂-，-NH-，-NHC(＝O)-，-C(＝O)NH-，S(＝O)₂NH-，-NHS(＝O)₂，-OC(＝O)NH-，-NHC(＝O)O-，或-(C₁-C₆烷基)；每个R_s选自于氢，烷基，氟烷基，杂烷基，环烷基，芳基，杂芳基或杂环烷基。可以形成以上取代基的保护衍生物的保护基可以参考Greene和Wuts。一方面，任选取代基选自于卤素，CF₃，OH，CN，NO₂，SO₃H，SO₂NH₂，SO₂Me，NH₂，COOH，CONH₂，烷氧基，-N(CH₃)₂和烷基。

在某些具体实施例中，所述化合物具有一个或多个立构中心，且每个中心以R或S型独立存在。在此提到的化合物包括所有非对映体形，对映体形，差向构体形和它们的适当混合物。立体异构体可通过如手性色谱柱对立体异构体分离的方法得到。

本文所述的方法和分子式包括使用N-氧化物(如果合适)，结晶形式(也被称为多晶型)或式(I)结构化合物的药学上可接受的盐，和具有相同活性的这些化合物的活性代谢物。在某些情况下，化合物可能作为互变异构体而存在。所有的互变异构体包括在此提到的化合物的范围之内。在某个具体实施例中，所述化合物以溶剂化形式存在，药学上可接受的溶剂如水，乙醇等。在其它具体实施例中，所述化合物以非溶剂化形式存在。

特定药学及医学术语

术语“可接受的”，如本文所用，指一个处方组分或活性成分对一般治疗目标的健康没有过分的有害影响。

术语“激酶依赖”，如本文所用，指在缺少激酶的情况下可能不会引起，或不会引起相同程度的失调或症状。

术语“激酶介导”，如本文所用，指在激酶存在时所导致的疾病或症状，激酶缺失时也可能产生类似情况。

本文所用术语“哮喘”指肺部气流的变化导致的肺部特征紊乱与任何一种(内部、外部，或整体；过敏或非过敏)所引起的气道狭窄有关。术语哮喘也可用做形容症状的形容词。

如本文所用的术语“骨疾病”，指骨的疾病或情况，包括但不限于，不恰当的骨再塑，故损失或骨增生，骨量减少，骨软化症，骨纤维变性，帕哲氏病。

术语“心血管疾病”，如本文所用，指心或/和血管但不限于，心率失常(心房、心室或两者都)，动脉粥样硬化及其后遗症、心绞痛、心律不齐、心肌缺血、心肌梗塞、心血管动脉瘤、血管炎、中风，手足、器官或组织动脉末梢阻塞，脑部、心脏、其它器官或组织由于局部缺血造成的再灌注损伤；内毒素、外科或外伤性休克；高血压、心脏瓣膜性疾病、心力衰竭、异常血压；中风、心血管收缩(包括偏头疼并发症)；血管异常、炎症、单一器官或组织的机能不全。

术语“癌症”，如本文所用，指一种不能控制的细胞的异常生长，并且在某种条件下能够转移(传播)。这种类型的癌症包括但不限于，固体肿瘤(如膀胱、肠、脑、胸、子宫、心脏、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它内分泌器官(如甲状腺)、***、皮肤(黑色素瘤)或血液瘤(如非白血性白血病)。

术语“联合给药”或其类似术语，如本文所用，指将几种所选的治疗药物给一个病人用药，以相同或不同的给药方式在相同或不同的时间给药。

术语“皮肤病”，如本文所用，这种皮肤病包括但不限于，皮肤的增殖性或炎症性疾病，如异位性皮炎、大疱皮肤病、胶原性疾病、接触性皮炎、川崎病、红斑痤疮、斯耶格伦氏综合症、荨麻疹。

术语“增强”或“能增强”，如本文所用，指预期的结果能够在效价或是持续时间方面都有增加或延长。因此，在增强药物的治疗效果方面，术语“能增强”指药物在***中有提高或延长效价或持续时间的能力。本文所用的“增效值”，指在理想的***中，能够最大限度地的增强另外一个治疗药物的能力。

术语“医源性”指由药物或手术治疗造成或使恶化的症状、失调或疾病。

术语“炎性疾病”指有一种或多种以下病症特征。如疼痛、发热、发红、肿大、暂时性或永久性功能缺失。炎症有很多表现形式，包括但不限于，急性、粘性、萎缩性、卡他性、慢性、硬化、弥漫性、散布性、渗出性、含纤维性、成纤维性、局部、肉芽肿、增生性、肥大性、间质性、转移性、坏死性、闭塞性、实质性、可塑性、产生性、增殖性、假膜性、化脓性、致硬化性、浆液纤维蛋白性、血浆性、单纯性、特异性、亚急性、催脓性、毒性、外伤性、和/或溃疡性。更进一步的，炎性疾病还包括，但不限于以下血管表象(多动脉炎，颞动脉炎)；关节表象(关节炎——结晶性、骨骼性、牛皮癣、反应性、风湿性、赖特性)；胃肠道表象(结肠炎)；皮肤(皮炎)；或多种组织和器官的表象(全身性红斑狼疮)。

术语“免疫性疾病”指对内源性或外源性抗原产生的不良或有害反应的疾病或症状。结果通常会造成细胞的功能障碍、或因此而破坏并造成机能障碍、或破坏可能产生免疫症状的器官或组织。

术语“试剂盒”与“产品包装”是同义词。

如本文所用的化合物的“代谢产物”指化合物代谢过程中产生的衍生物。术语“活性代谢物”指在化合物代谢过程中产生的有生物学活性的衍生物。术语“代谢”，如本文所述，指特定物质被有机体转化的整个过程(包括但不限于，水解反应和由酶催化的反应)。因此，酶可以特异地改变化合物的结构。如，细胞色素P540催化一系列氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶催化活化的葡糖醛酸分子连接到芳基醇、脂族醇、羧酸、胺及自由巯基上。本文所用的代谢物是指将化合物给予一种宿主，然后分析宿主的组织样品；或是将化合物与肝脏细胞在体外共孵育，然后分析反应后的化合物。

术语“神经退化性疾病”或“神经***疾病”，如本文所述，指改变脑部、脊髓或外周神经***的结构或功能的情况，包括但不限于阿尔茨海默病、脑水肿、多发性硬化症、神经病变、帕金森症等外伤或手术创伤(包括术后认知能力障碍，及脊髓或脑干损伤)后出现的病症。还有神经学方面的疾病如椎间盘退变性疾病及坐骨神经痛。缩写“CNS”指中枢神经***如脑和脊髓。

术语“受试者”或“病人”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括但不限于，哺乳类：人、非人灵长类如猩猩、猿及猴类；农业动物如牛、马、山羊、绵羊、猪；家畜如兔、狗；实验动物包括啮齿类，如大鼠、小鼠及豚鼠等。非哺乳类动物包括但不限于，鸟、鱼等。在一优选例中，所选哺乳动物是人。

术语“治疗”、“治疗过程”或“疗法”如本文所用，包括缓和、抑制或改善疾病的症状或状况；抑制并发症的产生；改善或预防潜在代谢综合症；抑制疾病或症状的产生，如控制疾病或情况的发展；减轻疾病或症状；使疾病或症状减退；减轻由疾病或症状引起的并发症，或预防或治疗由疾病或症状引起的征兆。

如本文所用，某一化合物或药物组合物药物组合物，给药后，可以使某一疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或断续给药，可以归因于或与给药有关的情况。

治疗用途

一方面，式I化合物可抑制一种或几种蛋白激酶。另一方面，式I化合物显示了抗增殖活性并能有效地治疗增殖性疾病。一方面，式I化合物显示了抗增殖活性并能有效地治疗增殖性疾病，如癌症、白血病及其他与不受控制的细胞增殖相关的疾病，不受控制的细胞增殖性疾病如牛皮癣及再狭窄等。

一方面，在本文所揭示的范围内的一种抗增殖效果，是指在体外全细胞测定中具有抑制细胞增殖的能力。一方面，体外全细胞测定使用细胞系选自：A549，A2780，HepG2，HCT-116，HeLa，HT29，MCF-7，NCI-H460和Saos-2。一方面，在本文所揭示的范围内的一种抗增殖效果是能够抑制至少一种CDK酶，这些CDK酶如CDK1，CDK2，CDK4，CDK5，CDK6，CDK7，CDK8，CDK9，CDK11，或其它蛋白激酶；或者是在相应的测定中抑制了HDM2和p53的相互作用。这些测定包括其操作方法都在附加实施例中予以详细说明。

一方面，式I化合物被用于治疗增殖性疾病。一方面，本文更进一步地提供了一种或多种式I化合物在制备治疗增殖性疾病的药物或方法中的用途。一方面，增殖性疾病指癌症或白血病。本文所用的术语“增殖性疾病”是广义的，包括任何一种需要控制细胞周期的疾病，例如，心血管疾病，自身免疫性疾病，皮肤病、炎性、霉菌性、寄生性疾病，肺气肿及脱发症。另一方面，式I化合物在所指定的细胞中可诱导凋亡或使细胞生长停滞。

一方面，心血管疾病包括但不限于再狭窄和心肌症。一方面，自身免疫性疾病包括但不限于肾小球肾炎和类风湿性关节炎。一方面，皮肤病包括但不限于牛皮癣。一方面，寄生性疾病包括但不限于疟疾。

一方面，式I化合物用于治疗由一种或多种蛋白激酶介导的疾病、失调或症状，蛋白激酶选自CDK、、Aurora激酶、GSK、PLK及一种酪氨酸激酶。一方面，式I化合物抑制能够抑制这些蛋白激酶活性。

一方面，式I化合物抑制了细胞周期中任一阶段。例如，形成核被膜、打破细胞周期休眠期(G0)、G1进程、染色体去凝缩、核被膜分解、START、DNA起始复制、DNA复制进程、DNA复制终止、中心体复制、G2进程、有丝***或减数***激活、染色体浓缩、中心体分离、微管成核、纺垂体形成、微管动力蛋白相互作用、染色单体分离、有丝***结束、形成收缩环、胞质***。在以优选例中，是式I化合物，影响特定基因的功能，如染色质结合、复制复合体形成、复制准许、磷酸化或其他翻译后修饰、蛋白水解降解、微管结合、肌动蛋白结合、septin结合、微管组织中心成核并与细胞周期信号通路元件相结合。

在一具体实施例中，式I化合物在治疗增殖性疾病、失调或症状时有效，该疾病、失调或症状最少由CDK、Auora激酶和/或PLK其中之一介导。一方面，增殖性疾病、失调或症状最少由CDK、Auora激酶和/或PLK其中之一介导，包括但不限于癌症、白血病或其它与不能控制的细胞增殖导致的疾病，不能控制的细胞增殖导致的疾病如牛皮癣、病毒性疾病、心血管疾病，中枢神经***紊乱、自身免疫性疾病、骨疾病、激素有关病症、代谢紊乱、中风、脱发症、炎性疾病或传染性疾病。

一方面，式I化合物抑制一种或多种宿主细胞激酶，这些激酶可参与到细胞增殖、病毒复制、心血管疾病、神经变性、自身免疫、代谢紊乱、中风、脱发症、炎性疾病或传染性疾病。

一种易于通过抑制细胞增殖来治疗的增生性疾病可以选自下组：慢性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、***癌、结肠癌、黑色素瘤、胰腺癌、卵巢癌、鳞燆癌、头颈部鳞癌、子宫内膜癌、食管癌。

一方面，此处提供的化合物、药物组分和方法对于治疗和预防癌症是有效的，这些癌症包括实体肿瘤如皮肤、胸、脑、颈癌，睾丸癌等。另一方面，此处描述的化合物对治疗癌症也有效。一方面，这些癌症包括但不限于：

贲门癌，例如但不限于，肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)，粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤和畸胎瘤；

肺癌，例如但不限于，支气管癌(鳞状上皮细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、非小细胞、腺癌)，肺泡(细支气管)癌，支气管腺癌，肉瘤，淋巴瘤，软骨错构瘤，问皮瘤。

胃肠癌，例如但不限于，食管(鳞状上皮细胞癌，腺癌，平滑肌瘤，淋巴瘤)，胃(癌，淋巴瘤，平滑肌肉瘤)，胰腺(导管腺癌，胰岛瘤，胰高血糖素瘤，胃泌素瘤，类癌瘤，血管活性肠肽肿瘤)，小肠(腺癌，淋巴瘤，类癌瘤，卡波西肉瘤，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，神经纤维瘤，纤维瘤)，大肠(腺癌，管状腺癌，绒毛状腺瘤，错构瘤，平滑肌瘤)，直肠和结肠；

，淋巴瘤，白血病，肾***状癌)，膀胱和尿道(鳞状上皮细胞癌，移行细胞癌，腺癌)，***(腺癌，肉瘤)，睾丸(***瘤，畸胎瘤，胚胎癌性细胞，绒毛膜癌，肉瘤，***癌，纤维瘤，纤维腺瘤，腺瘤样瘤，脂肪瘤)；

肝癌，例如但不限于：肝癌(肝细胞癌)，胆管癌，肝毒细胞癌，血管肉瘤，肝细胞腺瘤，血管瘤；

骨癌，例如但不限于：骨肉瘤，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因肉瘤，恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤，脊索瘤，骨软骨(骨软骨外生骨疣)，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨粘液样纤维瘤，骨样骨瘤及巨细胞肿瘤；

神经***癌症，例如但不限于：颅瘤(骨瘤，血管瘤，肉芽瘤，脂肪性纤维瘤，畸形性骨炎)，脑膜瘤(膜肉瘤，脑脊膜肉瘤，神经胶质瘤)，脑瘤(星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，室管膜细胞瘤，生殖细胞瘤[松果体瘤]，成胶质细胞瘤，少突神经胶质瘤，神经稍瘤，成视网膜细胞瘤，先天性肿瘤)，脊髓瘤(神经纤维瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，肉瘤)；

妇科癌症，例如但不限于：子宫癌(子宫内膜癌)，子宫颈(癌***，癌前宫颈非典型性增生)，卵巢癌(卵巢癌[卵巢浆液性囊腺癌，粘液性囊腺病，不能分型癌]，粒层细胞肿瘤，支持-***瘤，无性细胞瘤，恶性畸胎瘤)，外阴癌(鳞状上皮细胞瘤，上皮内癌，腺癌，纤维肉瘤，黑素瘤)，***癌(透明细胞癌，鳞状上皮细胞癌，葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)，输卵管(癌)；

，急性成淋巴细胞性白血病，慢性粒巴细胞性白血病，骨髓增生性疾病，多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合症)，何杰金氏病，非何杰金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；

皮肤癌，例如但不限于：恶性黑色素瘤，基底细胞癌，鳞状上皮细胞癌，头颈鳞状上皮细胞癌，卡波西肉瘤，胎块发育不良痣，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕，牛皮癣；及肾上腺：成神经细胞瘤。

本发明所用术语“癌性细胞”，包括所有处于上述情况下的细胞。

在另一具体实施例中，所描述的化合物能够治疗或预防癌症，这些癌症选自：头颈鳞状上皮细胞癌，组织细胞性淋巴瘤，肺腺癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，胰腺癌，***状肾癌，肝癌，胃癌，结肠癌，多发性骨髓瘤，成胶质细胞瘤和乳癌。

在另一具体实施例中，所述化合物能够预防或调节癌细胞和癌症的转移。然而在另一实施例中，所述化合物能够预防或调节癌的转移，这些癌包括卵巢癌，儿童期肝细胞癌，头颈鳞状上皮细胞癌，胃癌，乳腺癌，结肠直肠癌，子***，肺癌，鼻咽癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤。

此外，另一实施例涉及所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的相关应用，用于制备制剂，这些制剂可用于治疗病毒性疾病，此类病毒性疾病是由一种或多种宿主细胞CDKs有关的病毒复制引起的。

在本发明的具体实施例中，更详细的描述了测定CDK酶活性的方法。通过本发明的阐述，用这些酶活测定方法可以检测化合物是否具有抗病毒性。

一方面，式(I)化合物，或包含式(I)化合物的药物组合物药物组合物，被用来治疗病毒性疾病。一方面，病毒性疾病选自人巨细胞病毒(HCMV)，I型单纯性疱疹病毒(HSV-1)，I型人免疫缺陷症病毒(HIV-1)，及带状疱疹病毒(VZV)。此类典型的疾病是CDK依赖或敏感性的。CDK依赖型疾病与一种或多种CDK酶活性超过正常水平有关。一方面，此类疾病通常与CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9和/或CDK11的异常酶活性有关。

一种CDK敏感型疾病，它的原发性病因不是由于CDK水平失常，而是由于初期的代谢失常而引发。在这种情况下，CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8CDK9和/或CDK11可以认为是敏感的代谢途径中的重要组成部分，因此，一种或几种CDKs的抑制剂即可以用于治疗这种疾病。

一方面，为了用于治疗病毒性疾病，式(I)化合物可以抑制CDK2，CDK7和CDK9中的一种或几种CDKs。

另一方面，式(I)化合物用来治疗CDKs介导的心血管疾病。此种心血管疾病选自下组，包括缺血性心脏病(也称心肌梗塞或心绞痛)，高血压，心力衰竭，再狭窄和心肌症。

心脏肥大主要是由mRNA和蛋白合成水平的协同增加引起的，CDK9的活性在心肌细胞的过度生长中是必须的。有研究发现，在心脏中，由cyclin T1介导的CDK9特异激活可以引起心肌肥大。一方面，式(I)化合物能够抑制一种或多种CDKs，并因此可以预防和治疗心脏肥大。

然而另一实施例中，式(I)化合物被用来治疗由一种或多种GSKs或CDKs介导的神经退行性疾病。在一优选例中，神经退行性疾病是阿尔茨海默氏症。

阿尔茨海默氏症患者中出现的配对双螺旋丝，是由微观相关蛋白CDK5-p25的磷酸化造成的。在一优选例中，式(I)化合物抑制CDK5并可用于预防和治疗神经退行性疾病。

Tau蛋白是GSK-3的底物并参与到阿尔茨海默氏症的病因学中。在健康的神经细胞中，Tau蛋白与微管蛋白相结合形成微观。然而，在阿尔茨海默氏症患者中，Tau蛋白形成大量缠结的长丝，破坏了神经细胞微管的结构。从而损伤了营养的输送和神经元的信息传递。在一优选例中，GSK3抑制剂预防和/或逆转了不正常的微管相关蛋白tau的高度磷酸化，这是阿尔茨海默氏症和其它神经退行性疾病(如进行性核上性麻痹，皮质基底核退化症及Pick′s疾病)固有的特征。Tau基因的突变导致遗传性的额颞叶痴呆，更加突出了Tau蛋白功能于神经退行性疾病发展过程的相关性。

在一方面，式(I)化合物被用来治疗一种或多种由GSKs介导的代谢紊乱症。代谢性疾病包括II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)和糖尿病性神经病变。在一优选例中，式(I)化合物能够抑制与II型糖尿病有关的GSK-3活性。

GSK3是能够磷酸化糖原合成酶(GS)的蛋白激酶的一种，能够促进骨骼和肌肉中由胰岛素介导的糖原合成。GSK3对GS的作用导致后者的失活并抑制葡萄糖转换为肌糖原。II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)是一种多发性疾病。高血糖是由于肝、肌肉及其他器官对抗胰岛素抗性及胰岛素不足引起的。骨骼肌是由胰岛素刺激的葡萄糖摄取的主要地点，在此，葡萄糖被从循环中去除，或转变成糖原。肌糖原沉积是判定葡萄糖水平稳定性和II型糖尿病的主要依据，II型糖尿病患者存在肌糖原存储缺陷。有证据证明GSK3活性的增加对II型糖尿病非常重要。

在一方面，式(I)化合物被用来治疗由一种或多种激酶介导的双向性精神障碍。

在一方面，式(I)化合物被用来治疗由一种或多种GSKs介导的中风。

减轻神经元凋亡是治疗头部创伤、中风、癫痫及运动神经元病变的重要治疗目的。GSK3作为神经元细胞中的促凋亡因子，可作为潜在治疗靶点来设计抑制药物来治疗这些疾病。

在一方面，式(I)化合物被用来治疗由一种或多种GSKs介导的脱发症。

在一方面，GSK3抑制剂的异位应用是治疗化疗引起的脱发和促进头发生长。

在一方面，此处所述的治疗方法，是由一种或多种选自上文中所述的CDK，aurora激酶，GSK，PLK或酪氨酸激酶介导的疾病、失调和/或症状。

在一方面，所述的症状是GSK3依赖的疾病，所述的方法包含给予相关受试者足够量的式(I)化合物来抑制GSK3活性。在一优选例中，给予足够量的式(I)化合物来抑制GSK3β的活性。

在一方面，此处所述的治疗PLK依赖的疾病、失调和/或症状的方法，此方法是在需要的时候，给相关受治者一定有效量的式(I)化合物用来抑制PLK活性。在一优选例中，人的PLKs主要调节有丝***。PLK1和PLK2可能在有丝***的后期也有相关功能。PLK表达水平的异常可引起细胞周期的阻滞和凋亡。式(I)化合物被用来治疗PLK介导的疾病、失调和/或症状。在一优选例中，PLK介导的疾病、失调和/或症状包括增殖性疾病。

在一方面，式(I)化合物抑制一种或多种选自PLK1，PLK2，PLK3和PLK4的PLK激酶。

在另一具体的实施例中，提供了一种治疗Aurora激酶依赖的疾病、失调和/或状况的方法，该方法包括在需要的时候将式(I)化合物给予相关受治者的方法。

在一方面，式(I)化合物抑制一种或多种Aurora激酶，这些激酶选自aurora A，aurora B或aurora C激酶。

在另一具体实施例中，所述方法用于治疗酪氨酸激酶依赖的疾病，该方法是在需要的时候将足够量的式(I)化合物给予相关受治者，来抑制酪氨酸激酶活性。

在一方面，将足够量的式(I)化合物给予相关受治者来抑制至少一种蛋白激酶的活性，这些蛋白激酶选自BCR-ABL、IKK、FLT3、JAK、LCK、PDGF、Src、和VEGF。

在一些实施例中，所述方法为选择性的治疗一种蛋白激酶依赖型疾病的方法，具体指在需要的时候，将本发明的化合物和其药学上可接受的盐给受治者给药，选用足够量以抑制所选蛋白激酶的活性。在一优选例中，所述方法包括与将本发明的化合物与所述蛋白激酶接触。

在一些实施例中，足够量的式(I)化合物的给予能够抑制至少一种CDK，GSK，aurora激酶，PLK，或酪氨酸激酶，酪氨酸激酶包括但不限于BCR-ABL、IKK、FLT3、JAK、LCK、PDGF、Src、或VEGF。

在某些具体实施例中，蛋白激酶是CDK。在一优选例中，蛋白激酶是CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9或CDK11。在另一优选例中，蛋白激酶是CDKI、CDK2、CDK7或CDK9。

在一方面，式(I)化合物能够抑制至少一种CDK酶，更有的，至少抑制CDK1、CDK2、CDK7和CDK9中的一种。

在一方面，式(I)化合物能够抑制CDK。在一优选例中，式(I)化合物能够抑制的CDK选自CDK1，CDK2，CDK7和CDK9，其抑制的IC₅₀值在微摩尔以下，较优的，IC₅₀值小于0.5微摩，更优的，IC₅₀值小于0.25微摩。在一优选例中，式(I)化合物能够抑制CDK9的活性，IC₅₀值小于0.1微摩或0.05微摩。

在一具体实施例中，采用标准72小时MTT细胞毒性法测定式(I)化合物对细胞株的抗增殖作用。在一实施例中，式(I)化合物抗增制作的IC₅₀值小于1微摩。

在更多优选例中，提供了一种治疗增殖性疾病或症状的方法，具体包括病毒性疾病，心血管疾病，中枢神经***疾病，自身免疫性疾病，代谢紊乱，中风，脱发症，炎性疾病或传染性疾病。所述方法是在需要的时候给予受治者一定有效量的上文所用的式(I)化合物。

本发明中化合物的用途为制备制剂，包括：直接使用化合物或在制备过程中获得的任一成分使用；用于体外筛选实验中，用来筛选验证用于预防或治疗上文所述的疾病或症状的成分。

在另一方面，式(I)化合物被用在筛选实验中，具体是将式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂，或生理上的水解产物，增溶衍生物或固相衍生物液，用于筛选实验中验证候选化合物，这些候选化合物可用于治疗一种或多种上文所述的疾病或症状。较好的，本发明中的化合物可用于确认候选化合物抑制蛋白激酶的能力；更好的，这些候选化合物可以抑制一种或多种CDK、aurora激酶、SK、PLK或酪氨酸激酶。

给药途径

适合的给药途径包括但不限于，口服、静脉注射、直肠、气雾剂、非肠道给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药、***给药、耳道给药、鼻腔给药及局部给药。此外，仅作举例说明，肠道外给药，包括肌肉注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射、心室注射、腹膜内注射、***内注射、及鼻内注射。

在一方面，此处描述的化合物给药方式是局部的而不是全身性的给药方式，例如，直接将化合物注射至器官，通常用于长效制剂或缓释制剂。在特定的具体实施例中，长效制剂通过植入给药(例如皮下或肌肉)或通过肌肉注射。此外，在另一具体化实施例中，药物通过靶向药物给药***来给药。例如，由器官特异性抗体包裹的脂质体。在这种具体实施例中，所述脂质体被选择性的导向特定器官并吸收。在其它实施例中，本发明中的化合物以快速释放，延迟释放或通过中间体释放的途径给药。

试剂盒/产品包装

为了用于上述适应症的治疗，试剂盒/产品包装也在此进行描述。这些试剂盒可以由输送器、药包或容器盒组成，容器盒可被划分成多格，以容纳一种或多种容器，如管形瓶、试管及类似物等，每个容器中包含所述方法中的单独一种成分。合适的容器包括瓶子，管形瓶，注射器和试管等。容器由可接受的玻璃或塑料等材料制作而成。

举例来讲，容器可装有一种或多种在此所述的化合物，化合物可能以药物组分形式存在，也可能与在本文中所述的其它成分组成混合物体存在。容器可有一个无菌输出口(例如容器可为静脉输液包或瓶，瓶塞可被皮下注射器针头刺破)。这样的试剂盒可带有一种化合物，及本文中所述的使用方法的说明、标签或操作说明。

一个典型的试剂盒可包括一种或多种容器，为适应商业推广和使用者对化合物使用的需求，每个容器装有一种或多种材料(如试剂，也可以是浓缩的母液，和/或器械)。这些材料包括但不局限于缓冲液，稀释液，滤器，针头，注射器，输送器，包，容器，瓶和/或试管，附有内容清单和/或使用说明书，内置包装也附有说明书。整套的说明都要包括在内。

标签可显示在容器上或与容器紧密相关。标签出现在容器上即指标签字母、数字或其它特征被粘贴、铸模、刻在容器上；标签也可出现在装有多种容器的容器盒或运输盒内，如在产品插页中。一个标签可用来提示内容物的某种特定治疗用途。标签也可标示内容物使用说明，诸如在上述方法中描述的。

在本说明书中被描述的所有特征(包括任何所述的权利要求、摘要和图)，和/或任何方法或过程中涉及的所有步骤，均有可能以任意一种组合存在，除非某些特征或步骤在同一组合中是相互排斥的。

具体实施例

这些实施例仅供例证说明的目的，并不限定在此提供的权利要求的范围。

概述。¹H-NMR谱使用Bruker-400核磁共振仪，化学位移的单位是百万分之一，内标是四甲基硅烷。耦合常数(J)接近0.1Hz。使用的缩略语如下说明：s，单重峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；qu，五重峰；m，多重峰；br，光谱。质谱使用Waters 2795带有电喷雾电离(ESI)的单重四极杆质谱仪。使用CEM Discovery model(Biotage Ltd.UK)进行微波辅助化学。使用涂有硅胶G60的氧化铝板进行TLC(薄层色谱)。展开板在空气中晾干，并在紫外灯(254/365nm)下观察。硅胶(EM Kieselgel 60，0.040-0.063mm，Merck)或ISOLUTE预填充柱被用于快速色谱。

实施例1：3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物1)

3-吲哚乙酰(20mmol)和N，N′-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(65mmol)的混合物被加热至回流48小时。过量的N，N′-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在真空下被蒸除。通过加入少量乙酸乙酯使油状残余物沉淀。过滤固体并用乙酸乙酯/石油醚洗，得到橙色粉末(E)-3-(二甲氨基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烯酮。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.97(s，6H，CH₃x2)，3.83(s，3H，CH₃)，2.85(s，3H，CH₃)，5.71(d，1H，J＝12.8Hz，CH)，7.14(m，1H，Ph-H)，7.21(m，IH，Ar-H)，7.46(d，IH，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.53(d，1H，J＝12.4Hz，CH)，8.15(s，1H，Ar-H)，8.28(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H).MS(ESI⁺)m/z229.3037(M+H)⁺。

在(E)-3-(二甲氨基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烯酮(1.0mmol，0.21g)与乙腈(3.5mL)的混合物中，NaOH(1.0mmol)存在下，加入1.0mmol 1-(3-羟苯基)胍盐酸盐。混合物在150℃下微波照射20分钟。混合物用色谱纯化，乙酸乙酯/石油醚(1:1，v/v)作为洗脱液，得到类白色固体目标化合物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.89(s，3H，CH₃)，6.38(m 1H，Ph-H)，7.07(m，1H，Ph-H)，7.19(d，1H，J＝5.6Hz，Pyrimidin-H)，7.25(m，1H，Ar-H)，7.38(s，1H，Ph-H)，7.53(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.32(m，2H，Ar-H和Pyrimidin-H)，8.64(d，1H，J＝8.0Hz，OH)，9.23(s，1H，Ar-H)，9.27(s，1H，Ar-H).MS(ESI⁺)m/z 317.1311(M+H)⁺

下面化合物以类似的方法制备：

实施例2：4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物2)

用1-(4-羟苯基)胍盐酸盐处理(E)-3-(二甲氨基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烯酮，即得到白色固体目标化合物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.88(s，3H，CH₃)，6.74(d，1H，J＝8.8Hz，Ph-H)，7.10(d，2H，J＝5.6Hz，Pyrimidin-H)，7.17(t，1H，J＝7.2Hz，Ar-H)，7.28(t，1H，J＝7.2Hz，Ar-H)，7.53(m，3H，Ar-H)，8.26(m，2H，Ar-H和Pyrimidin-H)，8.58(d，1H，J＝7.6Hz，OH)，9.03(s，2H，Ph-H).MS(ESI⁺)m/z 317.1351(M+H)⁺

实施例3：3-氯-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物3)

用1-(2-氯-4-羟苯基)胍盐酸盐处理(E)-3-(二甲氨基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烯酮，即得到白色固体目标化合物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.85(s，3H，CH₃)，6.80(dd，1H，J＝2.8，8.4Hz，Ph-H)，6.93(d，2H，J＝2.8Hz，Ar-H)，7.04(t，1H，J＝7.2Hz，Ar-H)，7.09(d，1H J＝5.2Hz，Pyrimidin-H)，7.22(t，1H，J＝7.2Hz，Ar-H)，7.45(d，1H，J＝8.8Hz，Ph-H)，7.48(d，1H，J＝84Hz，Ar-H)，8.20(d，1H，J＝5.2Hz，Pyrimidin-H)，8.23(s，1H，Ph-H)，8.26(d，1H，J＝8.0Hz，OH)，8.48(s，1H，Ar-H)，9.74(s，1H，NH).MS(ESI⁺)m/z 351.1048(M+H)⁺

实施例4：4-[4-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物12)

吡啶(10mmol，1.18g)的无水DMF(10mL)溶液，以冰浴冷却。氮气保护下分批加入NaH(130mmol，3.12g)，加毕，反应混合物在室温下搅拌45分钟。0℃下加入碘乙烷(30mmol)，反应混合物在室温下搅拌3小时。加入冰水。混合物用二***稀释并用二***萃取(4x30mL).合并有机相，饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，过滤。浓缩溶剂，得到棕色油状物，用液相色谱纯化，乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液，得到淡黄色油状物1-乙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶。¹H-NMR(CD₃Cl)δ：1.50(t，3H，J＝7.6Hz，CH₃)，4.37(q，2H，J＝7.6Hz，CH₂)，6.47(d，1H，J＝3.6Hz，Ar-H)，7.07(m，1H，Ar-H)，7.26(d，1H，J＝3.6Hz，Ar-H)，7.92(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，8.34(d，1H，J＝4.8Hz，Ar-H).MS(ESI⁺)m/z 147.1001(M+H)⁺。

搅拌下，向AlCl₃(42mmol)的无水二氯甲烷悬浮液中加入上步得到的化合物(8.4mmol，1.22g)。室温搅拌1小时，逐滴加入酰氯(42mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌1小时。冰浴冷却，小心加入甲醇(40mL)以淬灭反应。真空蒸馏溶剂，残留物用液相色谱纯化，乙酸乙酯/甲醇(10:1，v/v)作为洗脱液，得到淡黄色固体1-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮(0.69g，产率44％)。MS(ESI⁺)m/z 189.0967(M+H)⁺。

吡啶-3-基)乙酮(3mmol)和N，N′-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(25mmol)在150℃下进行微波反应15分钟。过滤沉淀，用乙酸乙酯洗。真空浓缩滤液。得到的固体通过过滤收集，用乙酸乙酯洗，然后用二***洗，得到(E)-3-(二甲氨基)-1-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-b]嘧啶-3-基)丙烯酮。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.43(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)，4.33(q，2H，J＝7.6Hz，CH₂)，5.77(d，1H，J＝12.4Hz，CH)，7.20(q，1H，J＝4.8Hz，Ar-H)，7.58(d，1H，J＝12.4Hz，CH)，8.29(m，1H，Ar-H)，8.41(s，1H，Ar-H)，8.56(m，1H，Ar-H).MS(ESI⁺)m/z 244.1222(M+H)⁺。

吡啶-3-基)丙烯酮(5mmol)在3mL乙醇/甲醇(1:2，v/v)溶液中，加入1-(4-羟苯基)胍盐酸盐(5mmol)和氢氧化钠(10mmol)。反应混合物在150℃下进行微波反应25分钟。残留物用液相色谱纯化，乙酸乙酯作为洗脱液，并用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体目标化合物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.45(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)，4.37(q，2H，J＝7.6Hz，CH₂)，6.74(d，2H，J＝8.8Hz，Ph-H)，7.15(d，1H，J＝5.2Hz，Pyrimidin-H)，7.20(q，1H，J＝4.8Hz，Ar-H)，7.51(d，2H，J＝8.8Hz，Ph-H)，8.29(d，1H，J＝5.2Hz，Pyrimidin-H)，8.35(m，1H，Ar-H)，8.54(s，1H，Ar-H)，8.88(d，1H，J＝6.8Hz，OH)，9.04(s，1H，Ar-H)，9.10(s，1H，NH).MS(ESI⁺)m/z 322.1469(M+H)⁺。

以下化合物的合成用类似的路线。

实施例5：[4-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)-N-(3-硝基苯基)嘧啶-2-胺(化合物14)

吡啶-3-基)丙烯酮得到目标化合物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.49(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)，4.37(q，2H，J＝7.6Hz，CH₂)，7.26(m，1H，Ar-H)，7.39(d，1H，J＝5.2Hz，Pyrimidin-H)，7.61(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.83(m，1H，Ar-H)，8.12(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.38(m，1H，Ar-H)，8.49(d，1H，J＝5.2Hz，Pyrimidin-H)，8.62(s，1H，Ph-H)，8.92(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，9.01(s，1H，Ar-H).MS(ESI⁺)m/z 361.1308(M+H)⁺。

实施例6：4-[4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物15)

吡啶-3-基)丙烯酮得到目标化合物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.88(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)，1.90(t，2H，J＝7.6Hz，CH₂)，4.30(t，2H，J＝6.8Hz，CH₂)，6.74(m，2H，Ph-H)，7.16(d，1H，J＝5.6Hz，Pyrimidin-H)，7.20(t，1H，J＝4.8Hz，Ar-H)，7.51(m，2H，Ph-H)，8.30(d，1H，J＝5.6Hz，Pyrimidin-H)，8.35(m，1H，Ar-H)，8.52(s，1H，Ar-H)，8.88(d，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，9.05(s，1H，NH)，9.11(s，1H，OH).MS(ESI⁺)m/z 346.1659(M+H)⁺。

实施例7：3-[4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物16)

吡啶-3-基)丙烯酮得到目标化合物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.88(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)，1.91(t，2H，J＝7.6Hz，CH₂)，4.31(t，2H，J＝6.8Hz，CH₂)，6.40(m，1H，Ph-H)，7.08(t，1H，J＝7.6Hz，Ph-H)，7.18(m，1H，Ar-H)，7.24(d，1H，J＝5.6Hz，Pyrimidin-H)，7.37(s，1H，Ph-H)，8.36(m，2H，Pyrimidin-H和Ar-H)，8.57(s，1H，Ar-H)，8.30(d，1H，J＝5.6Hz，Pyrimidin-H)，8.35(m，1H，Ph-H)，8.57(s，1H，Ar-H)，9.00(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，9.24(s，1H，NH)，9.33(s，1H，OH).MS(ESI⁺)m/z 346.1654(M+H)⁺。

实施例8：N-(3-硝基苯基)-[4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-胺(化合物17)

吡啶-3-基)丙烯酮得到目标化合物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.90(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)，1.93(t，2H，J＝7.6Hz，CH₂)，4.33(t，2H，J＝6.8Hz，CH₂)，7.26(q，1H，J＝4.4Hz，Ar-H)，7.40(d，1H，J＝5.6Hz，Pyrimidin-H)，7.61(t，1H，J＝8.4Hz，Ph-H)，7.81(m，1H，Ph-H)，8.12(m，1H，Ph-H)，8.37(m，1H，Ar-H)，8.48(d，1H，J＝5.6Hz，Pyrimidin-H)，8.64(s，1H，Ar-H)，8.92(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，9.00(s，1H，NH).MS(ESI⁺)m/z 375.1519(M+H)⁺。

实施例9：3-[4-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物13)

吡啶-3-基)丙烯酮得到目标化合物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.18(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)，4.37(q，2H，J＝7.2Hz，CH₂)，6.40(m，1H，Ph-H)，7.08(t，1H，J＝7.6Hz，Ph-H)，7.18(m，1H，Ar-H)，7.24(d，1H，J＝5.6Hz，Pyrimidin-H)，7.37(s，1H，Ph-H)，8.36(m，2H，Pyrimidin-H和Ar-H)，8.59(s，1H，Ar-H)，9.00(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，9.24(s，1H，Ar-H)，9.33(s，1H，NH).MS(ESI⁺)m/z332.1355(M+H)⁺。

实施例10：3-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯磺酰胺(化合物18)

吡啶-3-基)丙烯酮得到目标化合物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.48(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)，4.39(q，2H，J＝7.2Hz，CH₂)，7.27(m，1H，Ar-H)，7.33(m，3H，Pyrimidin-H和NH₂)，7.42(m，1H，Ph-H)，7.50(t，1H，J＝7.6Hz，Ph-H)，7.92(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.36(m，1H，Ar-H)，8.45(d，1H，J＝5.6Hz，Pyrimidin-H)，8.57(s，1H，Ar-H)，8.65(s，1H，Ar-H)，8.90(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，9.82(s，1H，Ar-H)，9.33(s，1H，NH).MS(ESI⁺)m/z 332.1355(M+H)⁺。

实施例11：3-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯甲酰胺(化合物19)

吡啶-3-基)丙烯酮得到目标化合物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.48(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)，4.38(q，2H，J＝7.2Hz，CH₂)，7.23(m，1H，Ar-H)，7.25(m，1H，Pyrimidin-H)，7.30(m，2H，Ph-H和Ar-H)，746(m，2H，Ph-H和Ar-H)，8.35(d，1H，J＝5.6Hz，Pyrimidin-H)，8.42(m，3H，Ph-H和NH₂)，8.65(s，1H，Ar-H)，8.91(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，9.59(s，1H，NH).MS(ESI⁺)m/z 359.1619(M+H)⁺。

实施例12：3-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)氰苯(化合物20)

吡啶-3-基)丙烯酮得到目标化合物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：148(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)，4.39(q，2H，J＝7.2Hz，CH₂)，7.27(m，1H，Ar-H)，7.36(d，1H，J＝4.4Hz，Pyrimidin-H)，7.42(m，1H，Ph-H或Ar-H)，7.51(m，1H，Ph-H或Ar-H)，7.98(m，1H，Ar-H)，8.38(m，1H，Ph-H或Ar-H)，846(m，2H，Pyrimidin-H或Ar-H)，8.63(s，1H，Ar-H)，8.94(m，1H，Ph-H或Ar-H)，9.85(s，1H，NH).MS(ESI⁺)m/z341.1489(M+H)⁺。

实施例13：3-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物42)

将2-氯-4-甲基-5-硝基-吡啶(31.5mmol)的干燥四氢呋喃溶液冷却至-78℃，加入100mL乙烯基溴化镁(1.0M四氢呋喃溶液)。保持温度在-78℃，搅拌1小时，升温至-20℃，搅拌8小时。小心加入NH₄Cl(20％水溶液，150mL)，混合物用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。合并有机层，用饱和盐水洗，MgSO₄干燥，过滤。滤液真空蒸除。残余物用色谱柱纯化，乙酸乙酯/石油醚(1：4，V/V)作为洗堤液，得到白色固体5-氯-7-甲基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶2.4g。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：6.51(m，1H，Ar-H)，6.99(s，1H，Ar-H)，7.68(t，1H，J＝2.8Hz，Ar-H).MS(ESI⁺)m/z 167.0419(M+H)⁺。

吡啶，冰浴冷却，氮气保护下加入NaH。室温搅拌45分钟，加入碘丙烷(10mmol)。混合物反应3小时后，冰浴冷却，加入水(3ml)。用***(4x50mL)萃取。合并***层，用饱和盐水洗，MgSO₄干燥，过滤。蒸除溶剂，得到橙色油状物5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.85(t，3H，J＝7.6Hz，CH₃)，1.75(m，2H，CH₂)，4.28(t，2H，J＝7.6Hz，CH₂)，6.48(d，1H，J＝3.2Hz，Ar-H)，6.97(s，1H，Ar-H)，7.66(d，1H，J＝3.6Hz，Ar-H).MS(ESI⁺)m/z 209.0648(M+H)⁺。

吡啶(4mmol)，AlCl₃(120mmol)和干燥二氯甲烷的混合物，氮气保护下，室温搅拌1小时。将混合物冰浴冷却，加入乙酰氯(30mmol)，室温搅拌2小时。逐滴加入甲醇(50mL)。真空浓缩混合液，残余物用色谱柱纯化，用乙酸乙酯/甲醇(10:1，v/v)作为洗堤液，得到淡黄色固体1-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)乙酮。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.85(t，3H，J＝7.6Hz，CH₃)，1.79(m，2H，CH₂)，2.51(s，3H，CH₃)，4.37(t，2H，J＝7.3Hz，CH₂)，7.17(s，1H，Ar-H)，8.38(s，1H，Ar-H).MS(ESI⁺)m/z 251.0894(M+H)⁺。

吡啶-3-基)乙酮(0.8mmol)与N，N′-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3mL)的混合物在160℃微波反应60分钟。过滤，收集滤饼，用乙酸乙酯重结晶，得到黄色晶体(E)-1-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)-3-(二甲氨基)丙烯酮。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.86(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)，1.77(m，2H，CH₂)，4.34(t，2H，J＝7.2Hz，CH₂)，6.65(d，1H，J＝12.4Hz，CH)，7.09(s，1H，Ar-H)，7.67(d，1H，J＝12.4Hz，CH)，8.17(s，1H，Ar-H).MS(ESI⁺)m/z 306.1259(M+H)⁺。

吡啶-3-基)-3-(二甲氨基)丙烯酮(0.2mmol)，3-胍基苯磺酰胺盐酸盐(0.5mmol)和氢氧化钠(0.8mmol)，3mL2-甲氧基乙醇的混合液，在150℃下进行微波反应30分钟。反应混合物用色谱柱纯化，乙酸乙酯/石油醚(1：1，V/V)作为洗脱液，并用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体目标化合物42。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.92(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)，1.87(m，2H，CH₂)，4.42(t，2H，J＝7.2Hz，CH₂)，7.19(s，1H，Ar-H或Ph-H)，7.34(s，2H，NH₂)，7.43(m，1H，Ar-H或Ph-H)，7.49(t，1H，J＝7.6Hz，Ph-H)，7.62(m，1H，Ph-H)，8.02(d，1H，J＝4.8Hz，Pyrimidin-H)，8.55(d，1H J＝5.2Hz，Pyrimidin-H)，8.63(s，1H，Ar-H)，9.92(s，1H，NH).MS(ESI⁺)m/z 457.1245(M+H)⁺.

实施例14：4-(4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物70)

将2-氯-3-硝基吡啶(31.5mmol)的干燥四氢呋喃溶液(200ml)冷却至-78℃，氮气保护下逐滴加入100mL乙烯基溴化镁(1.0M四氢呋喃溶液)。保持温度在-78℃，搅拌1小时，升温至-20℃，搅拌8小时。小心加入NH₄Cl(20％水溶液，150mL)，混合物用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。合并有机层，用饱和盐水洗，MgSO₄干燥，过滤。滤液真空蒸除。残余物用色谱柱纯化，乙酸乙酯/石油醚(1：3，V/V)作为洗堤液，得到白色固体7-氯-1H-吡咯[2，3-c]吡啶(1.77g，yield 37％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：6.63(d，1H，J＝3.2Hz，Ar-H)，7.58(d，1H，J＝5.6Hz，Ar-H)，7.66(d，1H，J＝2.8Hz，Ar-H)，7.90(d，1H，J＝5.2Hz，Ar-H).MS(ESI⁺)m/z 153.0260(M+H)⁺。

吡啶(11mmol)，冰浴冷却，氮气保护下分步加入NaH(143mmol)。室温搅拌1小时，冷却至0℃，加入碘乙烷(26mmol)。混合物反应3小时后，加入水(20ml)。用***(4x50mL)萃取。合并***层，用饱和盐水洗，MgSO₄干燥，过滤。蒸除溶剂，得到橙色油状物7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶。MS(ESI⁺)m/z 181.0533(M+H)⁺。

吡啶(11mmol)。室温搅拌1小时，加入乙酰氯(55mmol)，反应混合物继续室温搅拌2小时。冰浴冷却，加入甲醇(80mL)。真空浓缩混合液，残余物用色谱柱纯化，用乙酸乙酯/甲醇(10:1，v/v)作为洗堤液，得到类白色固体1-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)乙酮。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.47(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)，4.62(t，2H，J＝7.2Hz，CH₂)，8.11(m，2H，Ar-H)，8.68(s，1H，Ar-H).MS(ESI⁺)m/z 223.0384(M+H)⁺。

吡啶-3-基)乙酮(3mmol)与N，N′-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.5mL)的混合物在150℃微波反应35分钟。混合物被浓缩至干，色谱柱纯化，用乙酸乙酯/甲醇(10:1，v/v)作为洗堤液，得到黄色固体(E)-1-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)-3-(二甲氨基)丙烯酮。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.43(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)，4.43(t，2H，J＝7.2Hz，CH₂)，5.72(d，1H，J＝12.4Hz，CH)，7.58(d，1H，J＝12.4Hz，CH)，7.71(d，1H，J＝5.6Hz，Ar-H)，7.79(d，1H，J＝5.6Hz，Ar-H)，8.25(s，1H，Ar-H).MS(ESI⁺)m/z 278.1045(M+H)⁺。

吡啶-3-基)-3-(二甲氨基)丙烯酮(0.5mmol)，1-(4-羟苯基)胍盐酸盐(0.5mmol)和氢氧化钠(2mmol)，乙醇-乙腈(1:2，v/v，3mL)的混合液，在150℃下进行微波反应25分钟。反应混合物用色谱柱纯化，乙酸乙酯/石油醚(1：3，V/V)作为洗脱液，得到白色固体目标化合物70。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.43(m，3H，CH₃)，4.49(m，2H，CH₂)，6.74(m，2H，Ph-H)，7.11(d，1H，J＝5.6Hz，Pyrimidin-H)，7.52(m，2H，Ph-H)，7.74(d，1H，J＝5.6Hz，Ar-H)，8.10(d，1H，J＝5.2Hz，Ar-H)，8.29(d，1H J＝5.6Hz，Pyrimidin-H)，8.37(s，1H，Ar-H)，9.04(s，1H，OH)，9.09(s，1H，NH).MS(ESI⁺)m/z 362.1609(M+H)⁺。

以下化合物用类似方法合成。

实施例15：3-(4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物72)

吡啶-3-基)-3-(二甲氨基)丙烯酮得到目标化合物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.46(m，3H，CH₃)，4.49(m，2H，CH₂)，6.39(m，1H，Ph-H)，7.07(m，1H，Ph-H)，7.20(m，2H，Ph-H和Ar-H)，7.77(d，1H，J＝5.6Hz，Pyrimidin-H)，8.18(d，1H，J＝5.6Hz，Ar-H)，8.37(d，1H，J＝5.6Hz，Pyrimidin-H)，8.41(s，1H，Ar-H)，9.23(s，1H，OH)，9.32(s，1H，NH).MS(ESI⁺)m/z 362.1670(M+H)⁺。

实施例16：3-(4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物73)

吡啶-3-基)-3-(二甲氨基)丙烯酮得到目标化合物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.45(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)，4.48(t，2H，J＝7.2Hz，CH₂)，7.30(m，3H，Pyrimidin-H和NH₂)，7.43(m，1H，Ar-H或Ph-H)，7.50(t，1H，J＝7.6Hz，Ph-H)，7.82(d，1H，J＝5.6Hz，Ar-H)，7.89(m，1H，Ar-H或Ph-H)，8.07(m，1H，Ar-H或Ph-H)，8.45(d，1H，J＝5.6Hz，Pyrimidin-H)，8.48(s，1H，Ar-H)，8.61(s，1H，NH).MS(ESI⁺)m/z 426.1490(M+H)⁺。

实施例17：N-(4-甲基-3-(吗啉磺酰基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物102)

吡啶(10mmol)在Pd-C(10％)，乙醇(50mL)的存在下，发生氢化反应。室温搅拌20小时后，混合物用硅藻土521过滤。残余物用乙醇洗几次。滤液蒸除，得到棕色油状物1H-吡咯[2，3-c]吡啶。MS(ESI⁺)m/z 119.0657(M+H)⁺。

吡啶(10mmol)，冰浴冷却，加入NaH(143mmol)。室温搅拌1小时后，逐步加入碘丙烷(26mmol)。混合物继续反应3小时，冰浴冷却，加入水(20ml)。用***(5x50mL)萃取。合并***层，用饱和盐水洗，MgSO₄干燥，过滤。蒸除溶剂，得到橙色油状物1-丙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶。MS(ESI⁺)m/z 161.1063(M+H)⁺。

吡啶(10mmol)，AlCl₃(50mmol)和干燥二氯甲烷(200mL)的溶液，室温搅拌1小时，加入乙酰氯(50mmol)，反应混合物继续室温搅拌2小时，小心加入甲醇(55mL)。蒸除溶剂，残余物用色谱柱纯化，用乙酸乙酯/甲醇(10:1，v/v)作为洗堤液，得到类白色固体1-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)乙酮。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.89(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)，1.89(m，2H，CH₂)，2.47(s，3H，CH₃)，4.32(t，2H，J＝7.2Hz，CH₂)，8.05(d，1H，J＝5.2Hz，Ar-H)，8.31(d，1H，J＝5.2Hz，Ar-H)，8.56(s，1H，Ar-H)，9.00(s，1H，Ar-H).MS(ESI⁺)m/z 223.0384(M+H)⁺。

吡啶-3-基)乙酮(4mmol)与N，N′-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(25mmoL)的混合物在150℃微波反应15分钟。混合物被浓缩至干，色谱柱纯化，用乙酸乙酯/甲醇(10:1，v/v)作为洗堤液，得到橙色固体(E)-3-(二甲氨基)-1-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)丙烯酮。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.86(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)，1.874.29(t，2H，J＝7.2Hz，CH₂)，5.74(d，1H，J＝12.4Hz，CH)，7.58(d，1H，J＝12.4Hz，CH)，8.12(d，1H，J＝5.2Hz，Ar-H)，8.21(d，1H，J＝5.2Hz，Ar-H)，8.40(s，1H，Ar-H)，8.92(s，1H，Ar-H).MS(ESI⁺)m/z 258.1546(M+H)⁺。

吡啶-3-基)丙烯酮(0.5mmol)，1-(4-甲基-3-(吗啉磺酰基)苯基)胍盐酸盐(0.5mmol)和氢氧化钠(1.0mmol)，在150℃下进行微波反应15分钟。残余物用色谱柱纯化，乙酸乙酯作为洗脱液，得到淡黄色固体目标化合物102。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.89(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)，1.91(m，2H，CH₂)，3.07(m，4H，CH₂x2)，3.42(s，3H，CH₃)，3.64(m，4H，CH₂x2)，4.35(t，2H，J＝7.2Hz，CH₂)，7.33(d，1H，J＝5.6Hz，Pyrimidin-H)，7.41(m，1H，Ar-H或Ph-H)，7.98(m，1H，Ar-H或Ph-H)，8.33(d，1H J＝5.2Hz，Ar-H)，8.45(d，1H，J＝5.6Hz，Pyrimidin-H)，8.52(s，1H，Ar-H或Ph-H)，8.65(s，1H，Ph-H或Ar-H)，9.02(s，1H，Ar-H或Ph-H)，9.92(s，1H，Ar-H或Ph-H).MS(ESI⁺)m/z 493.2182(M+H)⁺。

实施例18：3-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物111)

用3-胍基苯磺酰胺盐酸盐处理(E)-3-(二甲氨基)-1-(1-丙基-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)丙烯酮得到目标化合物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.89(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)，1.91(m，2H，CH₂)，4.36(t，2H，J＝7.2Hz，CH₂)，6.56(s，2H，NH₂)，7.34(m，2H，Pyrimidin-H和Ph-H)，7.44(m，1H，Ar-H或Ph-H)，7.91(m，1H，Ar-H或Ph-H)，8.33(d，1H J＝5.2Hz，Ar-H)，8.45(d，1H，J＝5.6Hz，Pyrimidin-H)，8.52(m，2H，Ar-H或Ph-H)，9.02(s，1H，Ar-H或Ph-H)，9.84(s，1H，Ar-H或Ph-H).MS(ESI⁺)m/z 409.1514(M+H)⁺。

实施例19：激酶抑制活性

激酶活性检测实验：检测以上实施例中的化合物抑制激酶活性的能力。重组酶CDK2/cyclinA(PV3267)、CDK1/cyclinB(PV3292)、CDK5/p35(PV3000)和Aurora A(PV3612)购自Invitrogen(Carlsbad，California，USA)。每项检测所用激酶和底物Z′-LYTE^TM的用量如下：

CDK2/cyclinA--8ng/反应，Ser/Thr 12肽；CDK1/cyclinB--0.8ng/反应，Ser/Thr 12 Peptide，CDK5/p35--0.8ng/反应，Ser/Thr 12 Peptide，和Aurora A--16ng/反应，Ser/Thr 1肽。所有酶反应均使用Z′-LYTE^TM激酶反应试剂盒进行，操作步骤按照Invitrogen试验说明书。为配制储存液，化合物溶解在10mM 100％ DMSO溶液中并用安培瓶储存在4℃。酶反应在384孔板中进行，在孔中加入稀释过的待测化合物、重组酶、底物(Z′-LYTE^TM Ser/Thr肽)和ATP。在室温条件下，重组激酶、相应的底物肽及不同量的待测化合物在反应缓冲液(20μM ATP，25mMHEPES[pH7.5]，5mM MgCl2，0.5mM EGTA，0.005％ Brij-35)中孵育1小时。加入反应后续缓冲液并在室温后孵育1小时后，加入终止缓冲液终止反应。用VICTOR-3多标记荧光检测仪(北京-埃尔默，瓦尔特海姆，马萨诸塞，USA)检测445nm/520nm处的荧光强度(在400nm时被激活)。以荧光强度来反映磷酸化作用。用Sigmoid 6.0曲线拟合软件(MicroCal，LLC，Northampton，Massachusetts，USA)计算IC₅₀。代表性的化合物激酶活性测试结果见表I。

表1.激酶抑制活性

ND：未检测

实施例20：细胞毒性试验

MTT细胞毒性试验。本发明中的化合物所用细胞毒性为在各细胞系中进行的标准的细胞增殖试验。具体细胞系为：HeLa细胞(子***细胞)；A549细胞(人肺泡癌上皮细胞)；U2OS细胞(骨肉瘤细胞系)；Eca-109细胞(食道癌细胞系)；HepG2(人肝癌细胞系)；K562细胞(人永生骨髓性白血病细胞系)；MCF7(人乳腺癌细胞)；SK-MEL-28(人黑色素瘤细胞系)；Molt-4细胞(人急性成淋巴细胞性白血病细胞系)；H460细胞(人肺癌细胞系)；MDA-MB-231细胞(乳腺癌细胞系)；ACHN细胞(肾癌细胞)，293细胞(人肾上皮细胞)；293T(239派生细胞)；WI-38(人胚肺细胞)；MCF7-Luc(带荧光素酶基因的人乳腺癌细胞)；PC-3M-Luc(带荧光素酶基因的人***癌细胞)；B16-F10-Luc(带荧光素酶基因的黑色素瘤细胞)；panc02-Luc(带荧光素酶基因的胰腺癌细胞)。

HepG2和MDA-MB-231细胞来源于中国科学院上海细胞生物学研究所(上海20031，中国)。A549，HeLa，K562，MCF7，ACHN，H460，293，293T，WI-38和U2OS细胞购自ATCC(美国典型菌种保藏数据库，美国)。MCF7-Luc，PC-3M-Luc，B16-F10-Luc，panc02-Luc来在Xenogen公司[Xenogen/Caliper，Hopkinton，MA 01748)。MTT法72小时标准(噻唑蓝法；3-[4，5-dimethylthiazol-2-yl]-2，5-diphenyltetrazolium bromide)已建立。简单来说，本研究所用细胞系均根据优选条件复苏和培养。由于根据细胞生长成倍时间，在96孔板中每孔铺入4000个细胞并在37℃培养过夜。待测化合物溶解在DMSO中并按1/2浓度梯度稀释在100μl细胞培养液中，加入处于生长复制过程的细胞中，至终浓度0.025％，37℃培养72小时。每孔加入10μl的MTT溶液(5mg/ml)，在37℃避光培养4小时。移去培养液和MTT溶液。在每孔中加入100μl的溶有MTT染色剂的DMSO。读取在562nm处的吸光度值，并用Sigmoidcurve-fitting software Origin 6.0(MicroCal，LLC，USA)进行数据分析测定IC₅₀值。不同化合物的抗细胞增殖活性见表2。

表2.抗增殖活性

ND：未检测

实施例21：异种移植肿瘤模型研究

本研究所用雌性SCID/Beige小鼠来自Vital River，每组8只，6至8周龄，体重18至20克。小鼠饲养在12小时光照和12小时黑暗交替环境中，可无限制摄取灭菌水及辐照食物。笼子及水容器使用前均经过高压灭菌并每周进行更换。每天大致检查动物健康情况，分析饲养在相同条件下的对照鼠血样。实验前所有动物允许有最少72小时的恢复时间以缓解运输过程带来的压力。所有动物实验均根据中国动物实验指导原则进行。

用表达荧光素酶的肿瘤细胞系建立异种移植肿瘤模型。这些细胞系均来自Xenogen(Caliper)(Hopkinton，MA 01748)，均能够稳定表达带有SV40启动子的北美萤火虫基因。实验所用细胞株为H460-B1-H11-Luc细胞(3×106/小鼠)和MCF-7-luc-F5细胞(7×106/小鼠)。首先，用腹腔内注射法向SCID/Beige小鼠注射萤火虫荧光素(150mg/kg)。7-8分钟后，用麻醉气体麻醉小鼠(3％异氟烷)。肿瘤细胞被稀释在100 1 DPBS中，然后被皮下注射至小鼠大腿近背部区域。在肿瘤植入过程中可对动物用耳夹进行随意编号。每周监控背部及腹部的肿瘤体内生长情况。在第一次给药前一天，患肿瘤动物按信号强度和肿瘤体积被分为几组。只有用体内生物体荧光成像(BLI)检测后确认肿瘤体积的小鼠可以选择用于实验研究并随机分布进入治疗组和对照组。每组有8只小鼠。

试验化合物溶解在含有5％的NMP，10％PEG400和85％0.015N HCL，pH＝4.0的缓冲液中。每天配制新鲜溶液。丝裂霉素C为阳性药物，按临床用剂型使用。试验化合物从第七天开始以静脉注射、腹腔注射或口服的方式给药。丝裂霉素以静脉注射方式给药。试验化合物给药剂量为100mg/kg/天和300mg/kg/天，给药周期至少为五天。第一疗程结束后动物有两天给药假期，然后开始第二和第三疗程。对照小鼠以与给予赋形剂，给药日程与试验药物相同。

每天检查死亡率。计算药物相关致死率，直到最后一次给药的7天后。当能够检测到荧光素信号时，每周两次进行小鼠体重测量，测量时间相同。试验过程中对所有动物均分别进行全程监控。用以下相对于平均体重的百分比变化量公式计算体重减少：[(W-W0)/W0]x 100，其中“W”代表治疗组在该天的平均体重，“W0”代表在治疗开始时同一治疗组的平均体重。试验化合物的效果用BLI法进行每周检测两次。药效学数据用平均BLI±SE的图解形式描述。治疗组BLI用与对照组的百分比形式表示(％T/C)，具体公式为：100x[(T-T0)/(C-C0)]，其中T代表试验过程中治疗组当天的平均BLI值，T0表示治疗组给药第一天的平均BLI值，C表示在实验中该天对照组的平均肿瘤BLI值，C0表示对照组在给药第一天的肿瘤平均BLI值。给药21天后计算肿瘤体积(mm3)。用以下椭圆体计算公式进行计算：[D x(d2)]/2，其中“D”表示肿瘤的最大直径，“d”表示该肿瘤最小直径。用等级和检验和单向方差分析法和post hoc Bonferroni t检验法(SigmaStat version 2.0，Jandel Scientific，San Francisco，CA)进行数据分析。当P<0.05时认为组间差异显著。

可用该模型来评估常规化学治疗制剂与试验化合物的协同作用或增强作用，通过比较仅用标准治疗的动物和在应用标准治疗基础上增加试验化合物治疗的效果。如果有试验化合物协同效应产生，我们能够观察到肿瘤生长延迟的累加效果。

药物代谢动力学检测

雄性斯普拉-道来氏大鼠被饲养在单独、通风、固定的笼中，并无限制供应水和食物。试验化合物剂量为5mg/kg和20mg/kg，分别以静脉注射或口服给药给予SD大鼠(每组3只)。带有游离碱的定量化合物(Wt.：346.1)精确的称量后分装在管中，用NMP溶解，搅拌混匀以得到澄清溶液。然后向溶液中加入HCl并搅拌至澄清无色，静脉注射和口服的浓度为1mg/mL。药剂溶液中试验化合物的浓度用HPLC法再次确认。然后将试验化合物(10，100mg/kg)按0.1mL/10g体重对SD大鼠进行口服给药。在给药前和给药0.083，0.25，0.5，1，2，4，6，8，和24小时进行眼眶取血收集血样。所有样品及药剂用于生物分析前均贮存于-20℃。血样中试验化合物的浓度用HPLC/MS/MS法进行测定。

实施例22：胰腺癌临床研究

研究时间：8个月(时间从FPV至LPV)

研究目的

本研究的主要研究目的是检测式(I)化合物治疗胰腺癌的客观有效率(ORR)，给药方案为对胰腺癌病人每两周给药。本研究的次要目的是衡量出现下列事件的时间变量，包括：病人肿瘤应答的时间(TtOR)，病人反应有效时间，治疗失败时间，疾病进行时间(TtPD)，无进展生存率(PFS)，总存活数(OS)；治疗毒性。

实验设计

实验为多中心、双盲、随机、安慰剂对照的二期临床实验。每四个周期重复进行一次肿瘤检查，(约8星期)。病人将接受12次治疗，除非出现以下情况：肿瘤生长进程已记录在案，治疗期间出现不可接受的毒性反应，病人不同意继续接受治疗，或经医生或专家鉴定病人无法继续完成实验。在治疗终止后，病情没有进展的病人美8周左右将接受肿瘤检查，直到病情有进展。一旦病情进展，病人将进入实验后的随访期，随访每12周进行一次，一直持续到24个月时进行生存率计算。如出现新的毒性反应，病人也被列入随访对象。

诊断和主要选择标准

本试验的研究对象为：年龄大于18周岁的经诊断患有胰腺癌的男性与女性，病人必须具有初期胰腺转移的迹象，但不能有肺转移迹象。

主要入组标准为：组织结构学证明的胰腺癌；按东部癌症协作组标准，出现0或1级表现；完整的身体检查历史纪录、胸部X射线检查、腹部及盆腔的CT扫描、钡餐灌肠、或结肠镜检。有疼痛感的病人在治疗前需要进行一周的疼痛稳定观察。需要用类罂粟碱来控制疼痛的病人需要使用固定的止痛剂，每天服用足够量的镇痛药，以控制每天疼痛不超过三次的临界值。病人有足够的骨髓再造功能(即中性粒细胞计数≥1.5x109细胞/升；血小板计数≥100x109细胞/升)。病人拥有α胎儿蛋白(AFP)和单克隆抗绒促性素(β-亚基)(βHCG)的内源肿瘤标志物。病人有至少一种可测的单向(unidimensionally？)机能损害，且满足实体肿瘤客观疗效评定新标准(RECIST)。还要求病人至少有12个星期的预期寿命。

主要排除标准为：之前接受过化疗；怀孕或哺乳；不能服用或不愿服用叶酸、补充维他命B12、或***。

药物剂量及给药途径研究

式(I)化合物的剂量是500mg/m²，给药方式为：每14天一个周期，每天进行10分钟滴液注射一次。同时给予叶酸和维他命B12，及***(或等量的皮质类固醇)。

变量

药效：肿瘤应答率的定义为：部分应答(PR)或完全应答(CR)的病人数量除以所有被用来分析肿瘤反应的病人数量。用Kaplan-Meier(K-M)法分析疾病进行、无进展生存(PFS)，治疗失败时间(TtTF)、及总生存数的时间分布，进行时间事件变量分析。所有全部应答或部分应答病人的应答持续时间也用K-M法来分析。

安全：安全评估包括不良反应(AE)率、严重不良反应、生命体征、实验室数据、需输血及死亡。实验室和非实验室毒性不良反应事件按常见不良事件标准(CTCAE，version3.0)来评估。

统计学：主要分析为评估客观的最佳全部应答率及其95％置信区间。每个时间-事件终末值的平均值，及时间-事件变量将用K-M来评估。所有治疗效果的评估采用0.05的双向alpha水平，及所有参数的置信区间都设定为95％。

实施例23：式(I)化合物治疗前期未治疗的软组织肉瘤临床实验设计

病人入组条件

被确证软组织肉瘤转移或原位生长的病人，其他治疗方法无法治愈的，可入组临床实验。主要条件包括：组织结构学上证实的软组织肉瘤；至少在一点上检测到临床和/或放射学可检测到的肿瘤；年龄≥18岁，预期寿命不少于12个星期；按照东部癌症协作组评价标准值≤2；并无预先对疾病转移进行过***的治疗。病人可事先进行过化疗辅助治疗，但本实验开始时间距化疗疗程最后一天已有6个月上；病人在单一可测量病灶上不可接受放射治疗，除非该病灶是肿瘤恶化后的病灶，且75％以上的有功能的骨髓未被照射过。病人可事先进行过手术治疗，但手术时间必须在试验启动前4个星期以上。实验室相关指标包括：绝对细胞计数≥1.5×10⁹/L；血小板技术≥100×10⁹/L；AST≤2.5×正常上限(UNL)；血清肌苷酸≤UNL；胆红素≤UNL。按照病人所在地的公共机构和/或人体实验委员会的要求，病人必须签署知情同意书。

治疗

式(I)化合物按照10mg/ml规格，无菌分装。用氯化钠注射液USP或5％葡萄糖注射液USP稀释化合物，配成终浓度范围为从0.09至0.5mg/ml的式(I)化合物溶液。

按门诊病人给药方式，式(I)化合物通过静脉滴注给药，剂量为50mg/m²，连续给药3天，每21天为一个疗程。从静脉滴注开始到静脉滴注结束后1小时，每30分钟测定一次生命特征，共测5次。预防性的止泻剂和止吐剂处方如下：在第一次服用式(I)化合物的前一小时服用4片次水杨酸铋咀嚼片，之后每6小时服用2片，直至最后一次给药时(第三天)后12小时。从治疗开始前12小时至最后一次给药(第3天)后12小时，每隔12小时口服奥坦西隆8mg。如果出现腹泻，则在清醒时每2小时口服盐酸洛哌丁胺2mg，在睡眠时每4小时口服盐酸洛哌丁胺2mg一次，直到腹泻停止。剂量(剂量水平：1＝37.5mg/m²/d，剂量水平：2＝28mg/m²/d)，如果出现以下毒性反应：腹泻≥3级伴有粘液或脱水；尽管服用止吐药，恶心和呕吐仍≥3级；粒细胞最低数<0.5×10⁹/L和/或中性白细胞减少症伴有发烧或感染。血小板数<25×10⁹/L和/或血小板减少出血；或非血液性毒性(除脱发)≥3级。如病人的给药剂量需递减2次或2次以上，则不再按照该方案进行治疗。

治疗一直持续直至病情恶化，在全部应答或稳定的部分应答出现后的2个周期后，治疗可停止。病情稳定的无应答病人继续给予治疗直至恶化，或在专家的指导下在治疗6个周期后退出治疗。在按照实验方案完成治疗后，病人予以4周观察，之后每3个月检查一次，直到有病情恶化或死亡。

应答反应及毒性评估

已接受至少1个疗程治疗的病人，被认为可接受应答评估，并对其进行疾病进程的评估。病人每6星期(即每2个治疗周期)进行一次应答评估，评估方法与在基线期所用评估方法相同，并被验证为适合于应答评估。用RECIST标准(实体肿瘤客观疗效评定)(Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solidtumors(RECIST guidelines).Journal of the National Cancer Institute.2000；92(3)：205-216)来评估评估应答和疾病进展的情况。

在病人第一次静脉滴注式(I)化合物后可开始评估药物毒性。在每个治疗周期的第一天，对病人进行病史检查和体格检查，同时进行药物毒性评价。第1天、第8天和第15天检查CBC、血小板、分型、胆红素和AST，每个治疗周期的第一天检查BUN，肌甘氨酸，电解质，LDH，空腹血糖，及碱性磷酸酶。按照NCI通用毒性标准2.0版对毒性进行评估分级。

数据分析

此项二期临床研究的主要指标是客观疗效，次要指标为药物毒性、肿瘤进展时间、早期进展率、响应持续时间。为了使治疗效果呈现两极分化(指治疗效果特别好或特别差的)的病人数降到最少，采取分两阶段入组病人的方案。该实验设计采用零假设(H₀)：择一假设(H_A)的比较来分析，零假设(H₀)为用实际响应率<5％，择一假设(H_A)为实际响应率>20％。显著水平(即，在正确的情况下排除H₀的可能性)为0.058。当实际响应机率为20％时，权重(power)为0.865。如果首批15个病人没有响应，响应率被记为<5％，累计分析被停止。如果有一个或一个以上的响应，则累计可用于评估的病人数，直至有30个可用于评估的病人。

实施例24：胰腺癌转移临床试验

入组条件

所有病人需要有从组织学结构上确认的胰腺癌转移，该转移在激素治疗后也未取得很好疗效。病人卧床情况为东部癌症协作组标准的0-2级，并经评估预期寿命至少有3个月。初期的激素治疗是允许的，但激素须在给药前四周停用，以排除激素撤出反应对治疗带来干扰。不允许前期化疗、试验性治疗、锶类药物治疗及苏拉明类药物治疗。前期放疗是允许的，但最后一次放疗时间必须在4周之前。没有进行睾丸切除手术的病人可以继续注射促黄体激素，但试验期间不允许进行其它激素治疗。其它要求还包括：足够的骨髓功能，嗜中性细胞绝对计数≥1200/μl，血红素≥8g/天，血小板≥100,000/μl；肾功能稳定，肌酸酐≤1.5的正常水平上限；肝脏中的胆红素水平≤1.5，天冬氨酸酶转氨酶≤正常上限的2.5倍。当病人只出现骨转移时，要求***特异性抗原(PSA)≥10ng/ml。没有并发症，从前或目前未患恶性肿瘤(除可治愈的非黑色素瘤皮肤癌；之前患有其它癌症也可，但在近5年内未患病)，出现中枢神经***转移病史的也可入组。每个病人注册登记前均需填写知情同意书。

治疗

在一期临床试验的基础上，式(I)化合物最初通过电池供电的自动输液泵连接到中央静脉导管来进行给药，初始剂量为40mg/m2/天，连续给药72小时。在每个14天的疗程里，装有式(I)化合物的输液盒每天更换一次，直到病情恶化或出现明显毒性反应。病人完成两个剂量为40mg/m2/天的疗程后，如期间未出现≥3级的毒性反应(除脱发外)，经专家慎重评估后，剂量可增加到50mg/m2/天。如果其后的两个疗程病人还可以接受，剂量则可增至60mg/m2/天。所有能够接受剂量递增的病人需要服用混有洛哌丁胺或降胆敏的预防止泻剂。如果病人出现如下不良反应：肌苷酸增加到≥2级，血液毒性≥4级，或其它≥3级的毒性，则停止给药，直至其毒性反应降至≤1的毒性级别，方可重新用药，用药剂量调整为次低剂量水平(最低剂量水平为30mg/m²/天)。如果毒性反应在14天内还未消失，则该病人退出试验研究。如果出现恶心、呕吐及腹泻，通常不需降低剂量，除非服用了最大量的预防止吐药和止泻剂也无法减轻毒性反应。病人一旦减低用药剂量，不允许再提高药物剂量。

评价结点

主要的研究评价结点是响应率和毒性反应。基线评价完成后，在第一个月中，每周检测全血细胞计数和血生化指标。从第二个月开始，在每个疗程开始时(每2个星期)检测。生命体征，体力状态和毒性检查在第一个月时每周检查，从第二个月开始在每个疗程开始时检查。在试验进行过程中，每4个星期检查一次PSA，每12个星期重复一次CT扫描和/或骨扫描。所有服用式(I)化合物的病人都被列入毒性评价范围，但只有至少完成四个疗程(8星期)治疗的病人才符合评估应答反应的条件。一些接受少于四个周期治疗的病人(不能评估响应)需被替换掉，因为一般认为，对于细胞生长抑制剂类药物，给药少于8个星期不足以评估其客观疗效。CR(完全应答)是指所有可测疾病的都消失，且4周的骨扫描正常。PR(部分应答)是指与基线期比，所有可检测的损伤中最大垂直直径的总和有50％以上的降低，且至少有4周未检测到病情恶化。对于只有骨扫描结果异常的病人，如果与基线期相比，检测到的损伤的总数降低了≥50％，则也认为该病人为PR(部分应答)。当无CR、PR或病情恶化时，可以认为病情稳定(SD)。病情恶化(PD)是指可测损伤至少增加25％，或出现新的损伤。血清PSA水平不作为评价应答的指标。

统计学方法

无恶化生存(PFS)被用来作为主要的终点指标。用Kaplan和Meier(Kaplan E.，Meier R.Nonparametric estimation from incomplete observations.J.Am.Stat.Assoc.，53：457-481，1958)法来计算存活概率。

实施例25：药物组分

实施例25a：注射用(不经肠道的)药物组分

配制适用于注射的肠道外药物，将100mg式(I)化合物的水溶性盐，溶于DMSO，随后与10mL 0.9％的无菌盐水混合，该混合物可制成适用于注射用药的剂量单位。

实施例25b：口服药物组分

配制口服药物，将100mg式(I)化合物与750mg淀粉混合，该混合物可制成口服剂量单位，如适合于口服给药的硬胶囊。

实施例25c：舌下(硬丸)药物组分

制备口腔含化药物，如硬丸等，将100mg式(I)化合物与420mg糖粉，1.6mL玉米糖浆，2.4mL蒸馏水以及0.42mL薄荷提取物混合。将该混合物轻微搅拌，注入模具，制成适合于口腔含化的硬丸。

实施例25d：舌下快速裂解片

舌下快速裂解片配制：根据重量，将式(I)48.5％化合物，44.5％维晶纤维素(KG-802)，5％低代羟丙基纤维素(50μm)，2％硬脂酸镁混合。用直接压片法制成片(AAPS PharmSciTech.2006；7(2)：E41)。压缩片剂的总重为150mg。制剂的制备是将式(I)化合物，与全部的维晶纤维素，2/3的低代羟丙基纤维素(L-HPC)，用三维人工混旋器(lnversina

，Bioengineering AG，Switzerland)混匀4.5分钟。所有的硬脂酸镁和剩余1/3的L-HPC在混匀结束前30秒钟加入。

实施例25e：吸入剂组分

配制吸入剂，将20mg式(I)化合物与50mg无水柠檬酸、100mL 0.9％的氯化钠溶液混合。混合物可注入吸入装置，如适于吸入给药的喷雾器。

实验例25f：直肠给药凝胶组分

配制直肠给药的药物，将100mg式(I)化合物，与2.5g甲基纤维素(1500mPa)，100mg羟基苯甲酸甲酯，5g甘油和100mL纯净水混合。得到的凝胶混合物装入直肠给药装置，如适用于直肠给药的注射器。

实验例25g：局部给药(外用)凝胶组分

配制局部给药凝胶成分，将100mg式(I)化合物与1.75g羟丙基纤维素，10mL丙二醇，10mL十四(烷)酸异丙酯和100mL纯化的乙醇(USP)混合。得到的凝胶混合物随后装入容器，如适用于局部给药(外用)的试管。

实验例25h：眼用溶液组分

配制眼科用液剂，将100mg式(I)化合物和0.9g氯化钠混合，溶于100mL纯净水，然后用0.2微米的滤器过滤。得到的等渗溶液加入眼部给药装置，如适用于眼部给药的滴眼液容器。

实验例25i：鼻腔喷雾溶液

配制药用鼻腔喷雾溶液，将10g式(I)化合物与30mL 0.05M磷酸缓冲溶液混合(pH4.4)。将该溶液注入每次给药喷雾100μl的鼻腔给药装置。

此处描述的实施例只用于说明(作为例证)，技术人员所做的各种修改或变更也应包括在专利申请的实质和范围内以及附加权利要求范畴之内。

Claims

1.3-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐。

2.一种药物组合物，该组合物包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其中药物组合物的形式为水性分散剂、啫哩、糖浆、药浆、悬浮液、气雾剂、控释剂、速溶剂、泡腾剂、冻干剂、片剂、粉末、药丸、糖衣丸、胶囊、或多微粒剂。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，其中药物组合物的形式为延迟释放剂、延长释放剂、脉冲控释剂、或立即释放剂。