KR101772134B1 - N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 역형성 림프종 키나아제(ALK)를 억제하는 활성이 우수해, 이에 따른 EML4-ALK, NPM-ALK 등의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 융합 단백질을 가진 암세포에 대한 치료 효과가 우수하므로 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{N2-(2-methoxyphenyl)pyrimidine derivatives, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating cancer containing the same as an active ingredient}
본 발명은 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
신체를 구성하는 가장 작은 단위인 세포는 정상적으로 세포 자체의 조절 기능에 의해 분열 및 성장하고, 수명이 다하거나 손상되면 스스로 사멸해 전반적인 수의 균형을 유지한다. 그러나 여러 가지 원인에 의해 이러한 세포 자체의 조절 기능에 문제가 생기면 정상적으로는 사멸해야 할 비정상 세포들이 과다하게 증식하게 되며, 경우에 따라 주위 조직 및 장기에 침입하여 덩어리 형태로 종양을 형성한다.
암은 개체의 필요에 따라 규칙적인 증식과 억제를 할 수 있는 정상 세포와 달리 조직 내에서 필요한 상태를 무시하고 무제한의 증식을 하는 미분화 세포로 구성된 세포 덩어리가 주위 조직에 침윤하면서 빠르게 성장하고 신체 각 부위에 확산되거나 전이되어 심각한 고통을 수반하고 생명을 위협하는 악성 종양일 때를 말하며 현대 의학에서 높은 사망률을 보이고 있는 난치병 중의 하나이다.
미국 암 협회(American Cancer Society) 자료에 따르면 2007년 한해 세계적으로 새로이 암 진단을 받은 환자는 1200만 명 이상이며 사망자는 760만 명으로 매일 약 2만 명씩 암으로 사망하는 것으로 보고되었다. 우리 나라의 경우 2006년 통계청 보고에 따르면 암으로 인한 사망이 사망원인 1위를 차지하였다. 따라서, 암 발생 및 투병으로 인한 정신적, 육체적 고통의 감소와 삶의 질 향상을 위해 치료 효과가 우수한 종양 치료제의 개발이 절실히 요구된다.
암을 유발하는 원인, 즉 정상세포가 어떠한 기전을 거쳐 암 세포로 형질전화 되는지에 대해서는 정확히 규명되지는 않았으나, 현재까지 알려진 바에 따르면 암은 환경요인, 화학물질, 방사선, 바이러스 등 외적 요인 및 유전 인자, 면역학적 요인 등의 내적 요인 등이 복잡하게 얽혀 결과적으로 암을 유발하는 것으로 알려져 있다. 암의 발생에 관련되는 유전자에는 종양 형성 유전자(oncogenes)와 종양 억제 유전자(tumor suppressor genes)가 있는데, 이들 사이의 균형이 위에서 설명한 내적 혹은 외적 요인들에 의해 무너질 때 암이 발생하게 된다.
암은 혈액 세포 수에 이상을 보이는 혈액암과 신체 내에서 일정한 경도와 형태를 갖는 세포 덩어리 형태의 고형암으로 크게 분류된다. 암은 혈액, 조직 신체의 거의 전 부위에서 발생할 수 있으며, 폐암, 위암, 유방암, 구강암, 간암, 자궁암, 식도암, 피부암 등을 예로 들 수 있다. 암의 치료에는 대부분 수술이나 방사선 요법 및 세포 증식을 억제하는 화학 요법제를 이용한 항암제 치료가 주된 방법이다.
화학 요법제는 각각의 암이 발생한 표적에 직접 작용하는 표적 치료제가 아니기 때문에 화학 요법 치료가 반복되면 세포 독성(cytotoxicity)으로 인한 부작용과 약제에 대한 내성이 생겨, 화학 요법 시 사용된 항암제에 의한 초기의 성공적인 반응에도 불구하고, 암의 투병 기간이 길어지거나 재발병하는 경우 세포 독성으로 인한 부작용 및 약제에 대한 내성에 의해 결국에는 치료가 실패하게 된다. 따라서, 이러한 화학 요법제의 한계를 극복하기 위해서는 항암 작용 기전이 명확한 표적 치료제의 개발이 지속적으로 필요하다.
이에, 표적 치료제를 개발하기 위한 종양 형성에 관여하는 특정 분자생물학적 인자들에 관한 많은 연구가 진행되고 있으며, 특히, 분자생물학적 인자들은 암의 예후 예측이나 화학 요법 및 방사선 치료 여부를 결정하는데 다양하게 이용되고 있다.
최근에는 글리벡(gleevec) 또는 허셉틴(herceptin)과 같은 약물이 골수암 또는 유방암의 표적치료제로 이용되기도 한다. 특정 분자생물학적 인자 중의 하나인 티로신 키나아제 수용체를 저해하는 약물인 글리벡은 만성 골수성 백혈병에서 관찰되는 필라델피아 염색체에서 염색체 돌연변이의 하나인 염색체 전좌에 의해 형성되는 Bcr-Abl 융합유전자의 작용을 억제하여 항암 작용을 한다. 이러한 만성 골수성 백혈병의 표적치료제로 사용되는 글리벡은 티로신 키나아제 저해제로써, 만성 골수성 백혈병 환자에 투여 시, 만족할 만한 성과를 거두고 있다.
이 외에도, 티로신 키나아제 저해제로 항암 효과를 나타내는 약물로는, 비소세포성 폐암 치료제로 사용되는 표피 생장 인자 수용체(EGFR;epidermal growth factor receptor)의 티로신 키나아제 억제제인 게피티닙(gefitinib)과 엘로티닙(erlotinib)이 있고, 신장 세포암종 치료제로 소라페닙(sorafenib)과 수니티닙(sunitinib)이 사용되고 있으나, 출혈, 심장마비, 심부전, 간부전 등의 부작용이 있는 것으로 알려진 바 있다.
최근에는 역형성 림프종 키나아제(ALK, Anaplastic lymphoma kinase)가 인체의 여러 암 세포 종양에서 발견되어 표적치료의 목표물로 연구되고 있다.
역형성 림프종 키나아제(ALK)의 발암 과정은 주로 역형성 큰세포 림프종에서 관찰되는 ALK-NPM(Nucleophosmin, 뉴클레오포스민)의 융합유전자인 것으로 알려져 있다. 유전자 융합에 의해 역형성 림프종 키나아제(ALK)가 활성화되면 역형성 림프종 키나아제(ALK)가 갖고 있는 티로신 키나아제는 비정상적으로 행동하여 암을 유발하게 된다. 즉, 비정상적으로 활성화된 역형성 림프종 키나아제(ALK)는 세포의 증식을 유도하고, 세포가 사멸하는 방식의 하나인 아포토시스(apoptosis)를 방해해 세포가 사멸되지 않게 하며, 세포 뼈대를 재배열시키며 세포 형태를 변형시킨다.
상술한 바와 같은 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 암 유전자화는 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 표적 물질인 하위 분자(downstream molecule)와의 상호 작용에 의해 이루어진다. 하위 분자는 세포 내 신호 전달을 매개하는 물질이다. 역형성 림프종 키나아제(ALK)는 정상이거나 암 유전자화한 다른 티로신 키나아제와 연결되어 상호작용을 하거나 여러 종류의 다른 경로들을 활성화시킨다.
특히, 폐암 세포의 내부에서 역형성 림프종 키나아제(ALK) 유전자는 EML4(Echinoderm Microtubule-Associated Protein-Like 4) 유전자와 융합하여 활성형 티로신 인산화 효소(tyrosine kinase)인 EML4-ALK를 생산하고, 이때, EML4-역형성 림프종 키나아제(ALK)의 암화 능력이 효소 활성에 의존적이라는 것이 알려진 바 있고, 이 외에도 Mosse 등은 491개의 신경모세포종 검체에서 약 26 %의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 유전자 증폭에 대하여 보고한 바 있다. 뿐만 아니라, 역형성 림프종 키나아제(ALK) 유전자는 대형 B-세포 림프종, 전신성 조식구증, 염증성 근섬유아세포성 육종, 식도 편평 세포암, 비소세포폐암, 횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암 및 흑색종 세포주 등 수많은 비조혈세포 종양에서 발현되는 것으로 밝혀졌고, 염증성 골수섬유모세포종양이라는 희귀한 질환의 경우에는 여러 종류의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 융합 단백질이 흔히 발견되어 이러한 융합 단백질들이 종양의 발생에 깊이 관련된 것으로 여겨지고 있다.
이에, 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 활성화 경로를 차단함으로써, 암 치료를 목적으로 하는 ALK-NPM를 대상으로 한 치료제가 개발되고 있다. 최근 화이자(Pfizer)제약에서 암세포 종양원성 변이에 대한 선택적 억제제로 개발한 약물로, 소분자 티로신 인산화효소 억제제의 하나인 크리조티닙(PF-02341066)이 ATP 경쟁성 c-Met/HGFR(hepatocyte growth factor receptor) 역형성 림프종 키나아제(ALK) 저해제로써, 비소세포폐암의 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있으며, 2011년 FDA에서 신약으로 허가를 받았다. 또한 최근 노바티스(Novartis)사의 LDK-378(써리티닙, ceritinib) 화합물이 승인되었고, 다수의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 저해제들의 임상 실험이 진행중이다.
특허문헌 1 내지 3에서는, 종래 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성을 저해하기 위한 용도로 다양한 골격을 가진 치료후보 물질이 개발되고 있고, 피리미딘 유도체가 역형성 림프종 키나아제(ALK)를 선택적으로 저해하여 항암제로 개발될 수 있음을 개시하고 있다.
이에, 본 발명자들은 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성 억제 효과를 나타내는 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중, 특정 구조의 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체가 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 활성 억제에 효과가 우수한 것을 알아내어, 암의 예방 또는 치료제로 유용할 수 있음을 밝히고 본 발명을 완성하였다.
WO 2009143389 A1 WO 2008051547 A1 WO 2004080980 A1
본 발명의 목적은 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능함 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능함 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016033042889-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, -(CR5R6)α-(CR7R8)β-(CR9R10)γ-NR11R12 또는 -(CH2)p-C(=O)-R13이고,
상기 R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
상기 R5 및 R6은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 연결되어 비치환된 C3 -8의 싸이클로알킬을 형성할 수 있고,
상기 R7 및 R8은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 연결되어 비치환된 C3 -10의 싸이클로알킬 또는 옥소기(=O)를 형성할 수 있고,
상기 R11 및 R12는 독립적으로 수소, 비치환 또는 하나 이상의 히드록시기가 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 설포닐, 비치환된 C6-10의 아릴 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, -(CH2)n-C(=X)R14, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환된 C6 -10의 헤테로아릴, 비치환된 C6 -10의 아릴이고,
여기서, 상기 X는 O 또는 S이고, 상기 R14는 수소, -OH, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C6 -10의 아릴 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 -NR15R16이고, 상기 R15 및 R16은 독립적으로 수소, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C5 -10의 싸이클로알킬, 비치환된 C6 -10의 아릴, 비치환된 C6 -10의 아릴 C1 -5의 알킬이고, 상기 n은 0 내지 5의 정수이고,
상기 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환된 C5 -10의 헤테로싸이클로알킬을 형성할 수 있고,
상기 α, β 및 γ는 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
상기 R13은 -OH 또는 -(OCH2CH2)q-H이고, 여기서, 상기 q는 1 내지 2의 정수이고,
상기 p는 1 내지 2의 정수이고;
R2는 수소, 할로겐, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 C5 -10의 헤테로아릴, 비치환 또는 하나 이상의 나이트릴기(nitrile group, -CN)가 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 아민기(amine group, -NH2)가 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C6 -10의 아릴, -(CR17R18)k-(CR19R20)j-NR21R22, -C(=CH2)-R23 또는 -CH2-N+(CH3)3 I-이고,
상기 치환된 C5 -10의 헤테로아릴은 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 하나 이상 치환될 수 있고,
상기 R17, R18, R19 및 R20은 독립적으로 수소 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, k 및 j는 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
상기 R21 및 R22는 독립적으로 수소, 포밀기(formyl group, -C(=O)H) 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
상기 R23은 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R3는 수소이고;
R4는 수소 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고; 및
Z는 수소, F, Cl 또는 Br이다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112016033042889-pat00002
상기 반응식 1에서,
R1, R2, R3, R4 및 Z는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 역형성 림프종 키나아제(ALK)를 억제하는 활성이 우수해, 이에 따른 EML4-ALK, NPM-ALK 등의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 융합 단백질을 가진 암세포에 대한 치료 효과가 우수하므로, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 약물투여 대조군(control), LDK378 처리군 및 실시예 58 처리군에 대한 암의 크기를 시간 경과에 따라 관찰한 결과를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명에 대하여 구체적으로 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016033042889-pat00003
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, -(CR5R6)α-(CR7R8)β-(CR9R10)γ-NR11R12 또는 -(CH2)p-C(=O)-R13이고,
상기 R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
상기 R5 및 R6은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 연결되어 비치환된 C3 -8의 싸이클로알킬을 형성할 수 있고,
상기 R7 및 R8은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 연결되어 비치환된 C3 -10의 싸이클로알킬 또는 옥소기(=O)를 형성할 수 있고,
상기 R11 및 R12는 독립적으로 수소, 비치환 또는 하나 이상의 히드록시기가 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 설포닐, 비치환된 C6-10의 아릴 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, -(CH2)n-C(=X)R14, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환된 C6 -10의 헤테로아릴, 비치환된 C6 -10의 아릴이고,
여기서, 상기 X는 O 또는 S이고, 상기 R14는 수소, -OH, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C6 -10의 아릴 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 -NR15R16이고, 상기 R15 및 R16은 독립적으로 수소, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C5 -10의 싸이클로알킬, 비치환된 C6 -10의 아릴, 비치환된 C6 -10의 아릴 C1 -5의 알킬이고, 상기 n은 0 내지 5의 정수이고,
상기 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환된 C5 -10의 헤테로싸이클로알킬을 형성할 수 있고,
상기 α, β 및 γ는 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
상기 R13은 -OH 또는 -(OCH2CH2)q-H이고, 여기서, 상기 q는 1 내지 2의 정수이고,
상기 p는 1 내지 2의 정수이고;
R2는 수소, 할로겐, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 C5 -10의 헤테로아릴, 비치환 또는 하나 이상의 나이트릴기(nitrile group, -CN)가 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 아민기(amine group, -NH2)가 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C6 -10의 아릴, -(CR17R18)k-(CR19R20)j-NR21R22 , -C(=CH2)-R23 또는 -CH2-N+(CH3)3 I-이고,
상기 치환된 C5 -10의 헤테로아릴은 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 하나 이상 치환될 수 있고,
상기 R17, R18, R19 및 R20은 독립적으로 수소 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, k 및 j는 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
상기 R21 및 R22는 독립적으로 수소, 포밀기(formyl group, -C(=O)H) 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
상기 R23은 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R3는 수소이고;
R4는 수소 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고; 및
Z는 수소, F, Cl 또는 Br이다.
바람직하게는,
R1은 수소, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, -(CR5R6)α-(CR7R8)β-(CR9R10)γ-NR11R12 또는 -(CH2)p-C(=O)-R13이고,
상기 R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
상기 R5 및 R6은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 연결되어 비치환된 C3 -8의 싸이클로알킬을 형성할 수 있고,
상기 R7 및 R8은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 연결되어 비치환된 C3 -8의 싸이클로알킬 또는 옥소기(=O)를 형성할 수 있고,
상기 R11 및 R12는 독립적으로 수소, 비치환 또는 하나 이상의 히드록시기가 치환된 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 설포닐, 비치환된 C6-8의 아릴 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, -(CH2)n-C(=X)R14, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환된 C6 -10의 헤테로아릴, 비치환된 C6 -10의 아릴이고,
여기서, 상기 X는 O 또는 S이고, 상기 R14는 수소, -OH, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C6 -8의 아릴 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 -NR15R16이고, 상기 R15 및 R16은 독립적으로 수소, C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C5 -8의 싸이클로알킬, 비치환된 C6 -8의 아릴, 비치환된 C6 -8의 아릴 C1 -3의 알킬이고, 상기 n은 0-3의 정수이고,
상기 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환된 C5 -8의 헤테로싸이클로알킬을 형성할 수 있고,
상기 α, β 및 γ는 독립적으로 0 내지 1의 정수이고,
상기 R13은 -OH 또는 -(OCH2CH2)q-H이고, 여기서, 상기 q는 1 내지 2의 정수이고,
상기 p는 1 내지 2의 정수이고;
R2는 수소, 할로겐, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 C5 -8의 헤테로아릴, 비치환 또는 하나 이상의 나이트릴기(nitrile group, -CN)가 치환된 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 아민기(amine group, -NH2)가 치환된 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C6 -8의 아릴, -(CR17R18)k-(CR19R20)j-NR21R22 , -C(=CH2)-R23 또는 -CH2-N+(CH3)3 I-이고,
상기 치환된 C5 -8의 헤테로아릴은 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 하나 이상 치환될 수 있고,
상기 R17, R18, R19 및 R20은 독립적으로 수소 또는 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, k 및 j는 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
상기 R21 및 R22는 독립적으로 수소, 포밀기(formyl group, -C(=O)H) 또는 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
상기 R23은 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R3는 수소이고;
R4는 수소 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고; 및
Z는 수소, F, Cl 또는 Br이다.
보다 바람직하게는,
R1은 메틸,
Figure 112016033042889-pat00004
,
Figure 112016033042889-pat00005
,
Figure 112016033042889-pat00006
,
Figure 112016033042889-pat00007
,
Figure 112016033042889-pat00008
,
Figure 112016033042889-pat00009
,
Figure 112016033042889-pat00010
,
Figure 112016033042889-pat00011
,
Figure 112016033042889-pat00012
,
Figure 112016033042889-pat00013
,
Figure 112016033042889-pat00014
,
Figure 112016033042889-pat00015
,
Figure 112016033042889-pat00016
,
Figure 112016033042889-pat00017
,
Figure 112016033042889-pat00018
,
Figure 112016033042889-pat00019
,
Figure 112016033042889-pat00020
,
Figure 112016033042889-pat00021
,
Figure 112016033042889-pat00022
,
Figure 112016033042889-pat00023
,
Figure 112016033042889-pat00024
,
Figure 112016033042889-pat00025
,
Figure 112016033042889-pat00026
,
Figure 112016033042889-pat00027
,
Figure 112016033042889-pat00028
,
Figure 112016033042889-pat00029
,
Figure 112016033042889-pat00030
,
Figure 112016033042889-pat00031
,
Figure 112016033042889-pat00032
,
Figure 112016033042889-pat00033
,
Figure 112016033042889-pat00034
,
Figure 112016033042889-pat00035
,
Figure 112016033042889-pat00036
,
Figure 112016033042889-pat00037
,
Figure 112016033042889-pat00038
,
Figure 112016033042889-pat00039
,
Figure 112016033042889-pat00040
,
Figure 112016033042889-pat00041
,
Figure 112016033042889-pat00042
,
Figure 112016033042889-pat00043
,
Figure 112016033042889-pat00044
,
Figure 112016033042889-pat00045
,
Figure 112016033042889-pat00046
또는
Figure 112016033042889-pat00047
이고;
R2는 수소, -Br,
Figure 112016033042889-pat00048
,
Figure 112016033042889-pat00049
,
Figure 112016033042889-pat00050
,
Figure 112016033042889-pat00051
,
Figure 112016033042889-pat00052
,
Figure 112016033042889-pat00053
,
Figure 112016033042889-pat00054
,
Figure 112016033042889-pat00055
,
Figure 112016033042889-pat00056
,
Figure 112016033042889-pat00057
,
Figure 112016033042889-pat00058
,
Figure 112016033042889-pat00059
,
Figure 112016033042889-pat00060
,
Figure 112016033042889-pat00061
,
Figure 112016033042889-pat00062
,
Figure 112016033042889-pat00063
,
Figure 112016033042889-pat00064
,
Figure 112016033042889-pat00065
,
Figure 112016033042889-pat00066
,
Figure 112016033042889-pat00067
,
Figure 112016033042889-pat00068
또는
Figure 112016033042889-pat00069
이고;
R3는 수소이고;
R4는 메톡시, 에톡시 또는 이소(iso)-프로폭시이고;
Z는 수소 또는 F이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
(1) N2-(5-(1-(아미노메틸)싸이클로펜틸)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(2) N2-(5-(1-(아미노메틸)싸이클로헥실)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(3) N2-(5-((1-아미노싸이클로프로필)메틸)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(4) N2-(5-(2-아미노에틸)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2--(이소프로필설포닐)페닐) 피리미딘-2,4-다이아민
(5) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐-N2-(2-메톡시-5-(1-(피페리딘-1-일메틸)싸이클로펜틸) 페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(6) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-(1-(모르폴리노메틸)싸이클로펜틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(7) N-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)아세타마이드
(8) N-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)메탄설폰아마이드
(9) 5-클로로-N2-(5-(2-(다이메틸아미노)에틸)-2-메톡시페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(10) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-(2-(메틸아미노)에틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(11) N2-(5-(2-(벤질아미노)에틸)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(12) N-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)-2-페닐아세타마이드
(13) 5-클로로-N2-(5-(2-(에틸아미노)에틸)-2-메톡시페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(14) 5-클로로-N2-(5-(2-(다이에틸아미노)에틸)-2-메톡시페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(15) 5-클로로-N2-(5-(2-(이소프로필아미노)에틸)-2-메톡시페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(16) 1-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)-3-에틸우레아
(17) 1-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)-3-싸이클로헥실우레아
(18) 1-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)-3-페닐우레아
(19) 1-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)-3-메틸티오우레아
(20) 1-벤질-3-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)티오우레아
(21) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(22) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-(2-모르폴리노에틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(23) 1-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)-3-에틸티오우레아
(24) 메틸 3-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸아미노)프로파노에이트
(25) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-(2-(피리미딘-2-일아미노)에틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(26) 메틸 2-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸아미노)아세테이트
(27) 2-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸아미노)아세틱에시드
(28) N-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시벤질)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드
(29) N2-(5-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(30) N-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드
(31) N2-(5-(2-아미노에틸)-2-이소프로폭시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(32) N2-(5-(2-아미노에틸)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(4-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(33) N2-(5-(2-아미노에틸)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(5-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민하이드로클로라이드
(34) N2-(5-(2-아미노에틸)-2-메톡시페닐)-5-클로로- N4-(2-플루오로-6-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민하이드로클로라이드
(35) N2-(5-(1-아미노-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(36) N2-(5-(1-아미노-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(4-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(37) N2-(5-(1-아미노-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(5-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(38) N2-(5-(1-아미노-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-플루오로-6-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(39) 2,2'-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸아제인다이일)다이에탄올
(40) N-(3-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드
(41) N2-(5-(3-아미노프로필)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(42) 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아세타마이드
(43) 2-에톡시에틸 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아세테이트
(44) 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아세틱에시드
(45) 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-1-모르폴리노에탄-1-온
(46) 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온
(47) 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-N-(하이드록시메틸)아세타마이드
(48) 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온
(49) 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-N-(피리딘-4-일)아세타마이드
(50) 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-N-페닐아세타마이드
(51) N2-(5-(2-아미노에틸)-4-브로모-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(52) N2-(5-(2-아미노에틸)-2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(53) 2-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)아세토니트릴
(54) 2-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)-2-메틸프로판니트릴
(55) N2-(4-(2-아미노에틸)-2-메톡시-5-메틸페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(56) N2-(4-(1-아미노-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(57) N2-(4-(2-아미노프로판-2-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(58) 5-클로로-N2-(4-(2-(다이메틸아미노)에틸)-2-메톡시-5-메틸페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(59) N-(2-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)-2-메틸프로필)포름아마이드
(60) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(61) N-(2-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)프로판-2-일)포름아마이드
(62) N-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페네틸)포름아마이드
(63) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(2-(메틸아미노)에틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(64) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(2-(메틸아미노)프로판-2-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(65) 5-클로로-N2-(4-(1-(다이메틸아미노)-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(66) 5-클로로-N2-(4-(2-(다이메틸아미노)프로판-2-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(67) N2-(2-(2-아미노에틸)-5-메톡시바이페닐-4-일)-5-클로로-N4-(2-이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(68) N2-(4-(아미노메틸)-2-메톡시-5-메틸페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(69) 1-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)-N,N,N-트리메틸메탄아미늄 아이오다이드
(70) 5-클로로-N2-(4-((다이메틸아미노)메틸)-2-메톡시-5-메틸페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(71) N-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸벤질)포름아마이드
(72) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(73) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-(2-(피페라진-1-일)에틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(74) N2-(5-(2-아미노에틸)-2-에톡시-4-(프롭-1-엔-2-일)페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(75) N2-(5-(2-아미노에틸)-2-메톡시-4-(프롭-1-엔-2-일)페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다.
산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, -하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기 용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기 용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
나아가, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112016033042889-pat00070
상기 반응식 1에서,
R1, R2, R3, R4 및 Z는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법에 있어서, 상기 반응식 1의 제조 방법은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하고, 보다 구체적으로는, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 유기 용매 및 산 존재 하에서 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조한다.
이때, 상기 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF); 다이옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 사용할 수 있으며, 디메틸포름아미드(DMF)를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 산으로는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산, 톨루엔 술폰산 등을 사용할 수 있으며, 염산을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 산은 촉매량 사용하는 것이 바람직하다.
이 때, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-40시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 이때, 상기 약학적 조성물은 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성을 억제하여 암세포의 발현 및 성장을 억제하는 것을 특징으로 하며, 상기 암으로는 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종양문근육종, 근육섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등이 있다.
역형성 림프종 키나아제(ALK)는 암세포에 존재하는 암의 세포 증식을 유도하는 유전자로써, 유전자 융합 과정에 의해 역형성 림프종 키나아제(ALK)가 활성화된다. 이때, 역형성 림프종 키나아제(ALK)가 가지고 있는 티로신 키나아제가 비정상적으로 행동하여 세포의 증식을 유도하고, 아포토시스를 방해해 세포가 사멸되지 않게 하며 세포뼈대를 재배열시키며 세포 형태를 변형시킨다. 또한, 역형성 림프종 키나아제(ALK)는 정상이거나 암 유전자화한 다른 티로신 키나아제와 연결되어 상호작용을 하거나 여러 종류의 다른 경로들을 활성화시킨다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물은 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소를 포함하고 있는 ALK WT 활성을 유효하게 감소시키는 것으로 나타났으며(실험예 1의 표 2 참조), 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소를 포함하고 있는 ALK L1196M에 대한 억제 활성이 나타나고(실험예 2의 표 3 참조), 역형성 림프종 키나아제(ALK)을 포함한 IR 단백질에 대한 억제 활성을 나타내는 것을 알 수 있다(실험예 3의 표 4 참조).
또한, 본 발명에 따른 화합물은 비소폐암세포 H3122 및 비소폐암세포 H2228에서 세포독성 효과가 나타나며(실험예 4, 5의 표 5, 6 참조), Ba/F3의 활성형 티로신 인산화 효소인 EML4(Echiinoderm Microtubule-Associated Protein-like 4)-ALK과 그것의 돌연변이 EML4-ALK L1196M의 세포에서도 세포독성 효과가 나타남을 알 수 있다(실험예 6,7의 표 7,8 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체는 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성을 억제하는 효과 및 암세포 독성 효과가 우수하므로 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등의 암의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제(캔디타입) 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등이 섞여 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제(약품을 물 또는 유기 용매에 용해하거나 분산시킨 물약), 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제(좌약) 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁 용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골(macrogol), 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여 형태, 건강 상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001~100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01~35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07~7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7~2500 /일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수 회로 분할 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
보다 구체적으로 상기 화학식 1로 표시되는 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함하는 낙농제품, 스프류, 음료, 비타민 복합체, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품에 포함될 수 있다. 상기 건강기능식품에 유효 성분으로 포함되는 상기 화합물은 건강기능식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품의 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수도 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체는 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등의 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
< 제조예 1> N-((1-(3-아미노-4- 메톡시페닐 ) 싸이클로펜틸 ) 메틸 )-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드
의 제조
Figure 112016033042889-pat00071
단계 1 : 1-(4- 메톡시페닐 ) 싸이클로펜탄 -1- 카르보니트릴의 제조
소듐하이드라이드(2.85 g, 71.34 mmol)을 디메틸포름아마이드(50 ml)에 녹인 용액에 2-(4-메톡시페닐)아세토니트릴(5.0 g, 33.97 mmol)과 1,4-디브로모부탄(8.80 g, 40.77 mmol)을 0℃에서 적가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 1-(4-메톡시페닐)싸이클로펜탄-1-카르보니트릴(5.10 g, 25.3 mmol, 75%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.44 - 2.46 (m, 2H), 1.91 - 2.04 (m, 6H) ; LC/MS 202.1[M + H+].
단계 2 : (1-(4- 메톡시페닐 ) 싸이클로펜틸 ) 메탄아민의 제조
상기 단계 1에서 제조된 1-(4-메톡시페닐)싸이클로펜탄-1-카르보니트릴을 다이에틸에테르(5 ml)에 녹인 용액을, 리튬알루미늄하이드라이드(1.89 g, 49.97 mmol)를 다이에틸에테르(50 ml)에 녹인 용액에 0℃에서 가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 물과 2N 수산화나트륨 수용액을 0℃에서 가하고 반응 혼합물을 20분 동안 교반시키고 고체를 여과하였다. 여과액을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 (1-(4-메톡시페닐)싸이클로펜틸)메탄아민(4.3 g, 20.944 mmol, 83%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.74 (br, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.85 (s, 2H), 1.94 (br, 4H), 1.70 - 1.73 (m. 4H) ; LC/MS 206.10[M + H+].
단계 3 : 2,2,2- 트리플루오로 -N-((1-(4- 메톡시페닐 ) 싸이클로펜틸 ) 메틸 ) 아세타마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조된 (1-(4-메톡시페닐)싸이클로펜틸)메탄아민(4.5 g, 21.92 mmol)을 다이클로로메탄(50 ml)에 녹인 용액에 무수 트리플루오로아세트산(5.5 g, 26.30 mmol)과 트리에틸아민(7.6 ml, 54.79 mmol)을 0℃에서 적가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2,2,2-트리플루오로-N-((1-(4-메톡시페닐)싸이클로펜틸)메틸)아세타마이드(5.1 g, 16.926 mmol, 77%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.89 (br, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.60 - 1.89 (m, 8H) ; LC/MS 206.10[M + H+].
단계 4 : 2,2,2- 트리플루오로 -N-((1-(4- 메톡시 -3- 니트로페닐 ) 싸이클로펜틸 )메틸)아세타마이드의 제조
상기 단계 3에서 제조된 2,2,2-트리플루오로-N-((1-(4-메톡시페닐)싸이클로펜틸)메틸)아세타마이드(5.0 g, 16.59 mmol)을 트리플루오로아세트산(50 ml)에 녹인 용액에 진한 질산(1.05 g, 16.59 mmol)을 트리플루오로아세트산(12.5 ml)에 녹인 용액을 0℃에서 적가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 2,2,2-트리플루오로-N-((1-(4-메톡시-3-니트로페닐)싸이클로펜틸)메틸)아세타마이드(4.1 g, 11.839 mmol, 72%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.09 (br, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.50 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.68 - 2.04 (m, 8H) ; LC/MS 346.92 [M + H+].
단계 5 : N-((1-(3-아미노-4-메톡시페닐)싸이클로펜틸)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드의 제조
상기 단계 4에서 제조된 2,2,2-트리플루오로-N-((1-(4-메톡시-3-니트로페닐)싸이클로펜틸)메틸)아세타마이드(300 mg, 0.89 mmol)을 메탄올(5 ml)에 녹인 용액에 10 중량% Pd/C(30 mg)을 가한 후, 수소 기체 풍선 하에서 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응 혼합물의 고체를 여과하고 메탄올로 씻어주었다. 여과액을 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-((1-(3-아미노-4-메톡시페닐)싸이클로펜틸)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(242 mg, 0.765 mmol, 88%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 - 6.62 (m, 2H), 5.98 (br, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (br, 2H), 3.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.75 - 1.85 (m, 8H) ; LC/MS 316.46 [M + H+], 632.90[2M + H+].
< 제조예 2> N-((1-(3-아미노-4- 메톡시페닐 ) 싸이클로헥실 ) 메틸 )-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00072
단계 1 : 1-(4- 메톡시페닐 ) 싸이클로헥산카르보니트릴의 제조
소듐하이드라이드(2.85 g, 71.3 mmol)을 디메틸포름아마이드(50 mL)에 녹인 용액에 2-(4-메톡시페닐)아세토니트릴(5.0 g, 33.97 mmol)과 1,5-디브로모펜탄(9.37 g, 40.77 mmol)을 0℃에서 적가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 1-(4-메톡시페닐)싸이클로헥산카르보니트릴의 제조(5.2 g, 24.152 mmol, 71%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.12-2.16 (m, 2H), 1.58-1.85 (m, 7H), 1.24-1.28 (m, 1H); LC/MS 216.1 [M + H+].
단계 2 : (1-(4- 메톡시페닐 ) 싸이클로헥실 ) 메탄아민의 제조
수소화알루미늄리튬(1.79g,47.38mmol)을 다이에틸에테르(51 mL)에 녹인 용액에 상기 단계 1에서 제조된 1-(4-메톡시페닐)싸이클로펜탄-1-카르보니트릴(5.1 g, 23.69 mmol)을 다이에틸에테르(5 mL)에 녹인 용액을 0℃에서 가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 물과 2 N 수산화나트륨수용액을 0℃에서 가하고 반응 혼합물을 20분 동안 교반시키고 고체를 여과하였다. 여과액을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 (1-(4-메톡시페닐)싸이클로헥실)메탄아민(4.5 g, 20.517 mmol, 87%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 2.06 - 2.11 (m, 2H), 1.35 - 1.53 (m, 8H); LC/MS 220.03 [M + H+].
단계 3 : 2,2,2-트리플루오로-N-((1-(4-메톡시페닐)싸이클로헥실)메틸)아세타마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조된 (1-(4-메톡시페닐)싸이클로헥실)메탄아민(4.5 g, 20.52 mmol)을 다이클로로메탄(45 mL)에 녹인 용액에, 무수 트리플루오로아세트산(5.2 g, 24.62 mmol)과 트리에틸아민(7.1 mL, 51.29 mmol)을 0℃에서 적가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2,2,2-트리플루오로-N-((1-(4-메톡시페닐)싸이클로헥실)메틸)아세타마이드(5.5 g, 17.441 mmol, 85%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.81 (br, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.40 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.04-2.17 (m, 2H), 1.38-1.66 (m, 8H); LC/MS 316.06 [M + H+].
단계 4 : 2,2,2-트리플루오로-N-((1-(4-메톡시-3-니트로페닐)싸이클로헥실)메틸)아세타마이드의 제조
상기 단계 3에서 제조된 2,2,2-트리플루오로-N-((1-(4-메톡시페닐)싸이클로헥실)메틸)아세타마이드(5.3 g, 16.79 mmol)을 트리플루오로아세트산(50 mL)에 녹인 용액에, 진한 질산(1.05 g, 16.59 mmol)을 트리플루오로아세트산(12.5 mL)에 녹인 용액을 0℃에서 적가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 2,2,2-트리플루오로-N-((1-(4-메톡시-3-니트로페닐)싸이클로헥실)메틸)아세타마이드(4.3 g, 11.934 mmol, 71%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.45 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.06-2.14 (m, 2H), 1.22-1.69 (m, 8H); LC/MS 360.87 [M + H+],720.78 [2M + H+].
단계 5 : N-((1-(3-아미노-4-메톡시페닐)싸이클로헥실)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드의 제조
상기 단계 4에서 제조된 2,2,2-트리플루오로-N-((1-(4-메톡시-3-니트로페닐)싸이클로헥실)메틸)아세타마이드(300 mg 0.837 mmol)를 메탄올(5 mL)에 녹인 용액에 10 중량% Pd/C(30 mg)을 가한 후, 수소 기체 풍선 하에서 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응 혼합물의 고체를 여과하고 메탄올로 씻어주었다. 여과액을 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-((1-(3-아미노-4-메톡시페닐)싸이클로헥실)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(252 mg, 0.763 mmol, 92%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 - 6.69 (m, 2H), 5.85 (br, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (br, 2H), 3.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.99 - 2.05 (m, 2H), 1.40 - 1.56 (m, 8H) ; LC/MS 330.48 [M + H+], 660.84 [2M + H+].
< 제조예 3> N-(1-(3-아미노-4-메톡시벤질) 싸이클로프로필 )-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00073
단계 1 : 1-(4-메톡시벤질) cyclo프로판-1-아민 의 제조
2-(4-메톡시페닐)아세토니트릴(4.0 g, 27.18 mmol)을 테트라하이드로퓨란/에테르(30 mL/30 mL)에 녹인 용액에 티타늄 이소프로폭사이드(8.19g,54.36mmol)을 0℃에서 적가한 후, 3 M 에틸마그네슘브로마이드(18.1 mL, 54.36 mmol)를 상온에서 가하여 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 보론 트리플로라이드 다이에틸 에테르(7.71 g,54.36 mmol)을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 2N 수산화나트륨수용액을 가하여 반응을 종료시키고, 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 무색 오일 1-(4-메톡시벤질)싸이클로프로판-1-아민(2.1 g, 11.84 mmol, 44%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.66 (s, 2H), 1.45 (br, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 4H); LC/MS 177.9.
단계 2 : 2,2,2-트리플루오로-N-(1-(4-메톡시벤질)싸이클로프로필)아세타마이드의 제조
1-(4-메톡시벤질)cyclo프로판-1-아민(1.0 g, 5.64 mmol)을 다이클로로메탄(10 mL)에 녹인 용액에 무수 트리플루오로아세트산(1.42 g, 6.77 mmol)과 트리에틸아민(1.96 mL, 14.10 mmol)을 0℃에서 적가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2,2,2-트리플루오로-N-(1-(4-메톡시벤질)싸이클로프로필)아세타마이드(1.21 g, 4.43 mmol, 65%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.35 (br, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.86 (s, 2H), 0.89 - 0.95 (m, 4H); LC/MS 274.0.
단계 3 : 2,2,2-트리플루오로-N-(1-(4-메톡시-3-니트로벤질)싸이클로프로필)아세타마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 2,2,2-트리플루오로-N-(1-(4-메톡시벤질)싸이클로프로필)아세타마이드(1.0 g, 3.65 mmol)을 트리플루오로아세트산(10 mL)에 녹인 용액에, 진한 질산(0.42 g, 4.03 mmol)을 트리플루오로아세트산(1.0 mL)에 녹인 용액을 0℃에서 적가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 2,2,2-트리플루오로-N-(1-(4-메톡시-3-니트로벤질)싸이클로프로필)아세타마이드(718 mg, 2.26 mmol, 62%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.38 (s, br, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 0.95 (s, 4H); LC/MS: 319.0 [M + H+].
단계 4 : N-(1-(3-아미노-4-메톡시벤질)싸이클로프로필)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드의 제조
상기 단계 3에서 제조된 2,2,2-트리플루오로-N-(1-(4-메톡시-3-니트로벤질)싸이클로프로필)아세타마이드(200 mg 0.837 mmol)을 메탄올(5 mL)에 녹인 용액에 10 중량% Pd/C(20 mg)을 가한 후, 수소 기체 풍선 하에서 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응 혼합물의 고체를 여과하고 메탄올로 씻어주었다. 여과액을 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(1-(3-아미노-4-메톡시벤질)싸이클로프로필)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(150 mg, 0.520 mmol, 83%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.70-6.73 (m, 1H), 6.48-6.52 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (br, 2H), 2.77 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 0.89 (br, 2H), 0.86 (br, 2H); LC/MS 289.1 [M + H+].
< 제조예 4> N-(3-아미노-4- 메톡시페네틸 )-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00074
단계 1 : 2,2,2-트리플루오로-N-(4-메톡시페네틸)아세타마이드의 제조
4-메톡시펜에틸아민(12.0 g, 79.36 mmol)을 다이클로로메탄(50 mL)에 녹인 용액에 트리플루오로아세틱 앤하이드라이드(13.5 mL, 95.2 mmol)와 트리에틸아민(27.6 mL, 198.4 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2,2,2-트리플루오로-N-(4-메톡시페네틸)아세타마이드(19.0 g, 76.9 mmol, 97%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.35 - 3.39 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 9.46 (s, 1H),; LC/MS 248.30 [M + H+].
단계 2 : 2,2,2-트리플루오로-N-(4-메톡시-3-니트로 페네틸 )아세타마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 2,2,2-트리플루오로-N-(4-메톡시페네틸)아세타마이드(20.0 g, 80.89 mmol)를 트리플루오로아세트산(206 mL)에 녹인 용액에 진한 질산(5.09 g, 80.89 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2,2,2-트리플루오로-N-(4-메톡시-3-니트로페네틸)아세타마이드(19.2 g, 65.7 mmol, 81%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 6.9, 12.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.46 (s, 1H); LC/MS 293.28 [M + H+],585.44 [2M + H+].
단계 3 : N-(3-아미노-4-메톡시페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조된 2,2,2-트리플루오로-N-(4-메톡시-3-니트로페네틸)아세타마이드(100 mg, 0.34 mmol)를 메탄올(2 mL)에 녹인 용액에 10 중량% Pd/C(10 mg) 첨가한 후 반응 혼합물을 수소 기체 풍선 하에서 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응 혼합물의 고체를 여과하고 메탄올로 씻어주었다. 여과액을 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(3-아미노-4-메톡시페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(78 mg, 88%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.73 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.51 - 6.53 (m, 2H), 6.34 (br, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.48 - 3.57 (m, 4H), 2.71 - 2.76 (m, 2H); LC/MS 262.8 [M + H+], 5.25.0 [2M + H+].
< 제조예 5> 2- 메톡시 -5-(1-(피페리딘-1- 일메틸 ) 싸이클로펜틸 )아닐린의 제조
Figure 112016033042889-pat00075
단계 1 :(1-(4-메톡시-3-니트로페닐)싸이클로펜틸)메탄아민의 제조
2,2,2-트리플루오로-N-((1-(4-메톡시-3-니트로페닐)싸이클로펜틸)메틸)아세타마이드(600 mg, 1.74 mmol)을 에탄올(5 mL)에 녹인 용액에 탄산칼륨(2.39 g, 17.36 mmol) 수용액(2.5 mL)을 첨가한 후 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/클로로포름을 이용해 정제하여 흰색 고체 (1-(4-메톡시-3-니트로페닐)싸이클로펜틸)메탄아민(350 mg, 1.398 mmol, 81%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.75 (s, 2H), 1.72 - 1.96 (m, 8H), 1.01 (br, 2H); LC/MS 250.9 [M + H+], 500.9 [2M + H+].
단계 2 : 1-((1-(4-메톡시-3-니트로페닐)싸이클로펜틸)메틸)피페리딘의 제조
상기 단계 1에서 제조된 (1-(4-메톡시-3-니트로페닐)싸이클로펜틸)메탄아민(100 mg, 0.39 mmol)을 아세토니트릴(1 mL)에 녹인 용액에 1,5-디브로모펜탄(92 mg, 0.39 mmol)과 탄산칼륨(110 mg, 0.79 mmol)을 적가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고 물을 가하여 반응을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 1-((1-(4-메톡시-3-니트로페닐)싸이클로펜틸)메틸)피페리딘(92 mg, 0.289 mmol, 72%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.28 (s, 2H), 1.99 - 2.11 (m, 6H), 1.63 - 1.73 (m, 6H), 1.27 - 1.37 (m, 6H); LC/MS 318.8 [M + H+].
단계 3 : 2-메톡시-5-(1-(피페리딘-1-일 메틸 )싸이클로펜틸)아닐린의 제조
상기 단계 2에서 제조된 1-((1-(4-메톡시-3-니트로페닐)싸이클로펜틸)메틸)피페리딘(70 mg, 0.22 mmol)을 메탄올(2 mL)에 녹인 용액에 10 중량% Pd/C(7 mg)을 가한 후, 수소 기체 풍선 하에서 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응 혼합물의 고체를 여과하고 메탄올로 씻어주었다. 여과액을 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 2-메톡시-5-(1-(피페리딘-1-일메틸)싸이클로펜틸)아닐린(52 mg, 0.180 mmol, 83%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.42 - 6.72 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.65 (br, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.10 - 2,12 (m, 4H), 1.93 - 1.97 (m, 2H), 1.64 - 1.77 (m, 6H), 1.27 - 1.41 (m, 6H); LC/MS 289.2 [M + H+].
< 제조예 6> 2- 메톡시 -5-(1-( 모르폴리노메틸 ) 싸이클로펜틸 )아닐린의 제조
Figure 112016033042889-pat00076
단계 1 : 2-(2- 클로로에톡시 )에틸 4- 메틸벤젠설포네이트 의 제조
2-(2-클로로에톡시)에탄-1-올 (2.00 g, 16.1 mmol)을 다이클로로메탄(20 mL)에 녹인 용액에 토실클로라이드(3.70 g, 19.3 mmol)와 트리에틸아민(56 mL, 40.14 mmol)을 0℃에서 적가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 무색액체 2-(2-클로로에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(4.0 g, 14.349 mmol, 89%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.66 - 3.73 (m, 4H), 3.55 (t, J = 6.09 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H); LC/MS 278.9 [M + H+].
단계 2 : 4-((1-(4-메톡시-3-니트로페닐)싸이클로펜틸)메틸)모르폴린의 제조
상기 단계 1에서 제조된 2-(2-클로로에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(134 mg, 0.48 mmol)과 탄산칼륨(165 mg, 1.19 mmol)을, (1-(4-메톡시-3-니트로페닐)싸이클로펜틸)메탄아민(100 mg, 0.39 mmol)을 아세토니트릴(1 mL)에 녹인 용액에 적가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고 물을 가하여 반응을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 4-((1-(4-메톡시-3-니트로페닐)싸이클로펜틸)메틸)모르폴린(98 mg, 0.306 mmol, 77%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82(s, 1H), 7.49 (dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.53 (t, J = 3.9 Hz, 4H), 2.37 (s, 2H), 2.17 (t, J = 3.9 Hz, 4H), 1.99 - 2.03 (m, 2H), 1.71-1.81 (m, 6H); LC/MS 320.8 [M + H+].
단계 3 : 2-메톡시-5-(1-( 모르폴리노메틸 )싸이클로펜틸)아닐린의 제조
상기 단계 2에서 제조된 4-((1-(4-메톡시-3-니트로페닐)싸이클로펜틸)메틸)모르폴린(85 mg, 0.27 mmol)을 메탄올(2 mL)에 녹인 용액에 10 중량% Pd/C(9 mg)을 가한 후, 수소 기체 풍선 하에서 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응 혼합물의 고체를 여과하고 메탄올로 씻어주었다. 여과액을 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 2-메톡시-5-(1-(모르폴리노메틸)싸이클로펜틸)아닐린(71 mg, 0.244 mmol, 92%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.66 - 6.69 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (br, 2H), 3.52 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.34 (s, 2H), 2.14 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 1.93 - 1.97 (m, 2H), 1.66 - 1.78 (m, 6H) ; LC/MS 291.1 [M + H+].
< 제조예 7> 2- 메톡시 -5-(2-(피페리딘-1-일)에틸)아닐린의 제조
Figure 112016033042889-pat00077
단계 1 : 1-(4-메톡시-3-니트로 페네틸 )피페리딘의 제조
(4-메톡시-3-니트로페닐)메탄아민(0.10 g, 0.51 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 녹인 용액에 1,5-디브로모펜탄(140 mg, 0.61 mmol)과 탄산칼륨(276 g, 2.00 mmol)을 적가한 후 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고 물을 가하여 반응을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 무색 액체 1-(4-메톡시-3-니트로페네틸)피페리딘(0.098 g, 0.371 mmol, 73%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.77 - 2.82 (m, 2H), 2.50 - 2.56 (m, 2H), 2.45 (br, 4H), 1.58 - 1.63 (m, 4H), 1.45 - 1.47 (m, 2H); LC/MS 265.1 [M + H+].
단계 2 : 2-메톡시-5-(2-(피페리딘-1-일)에틸)아닐린의 제조
상기 단계 1에서 제조된 1-(4-메톡시-3-니트로페네틸)피페리딘(60 mg, 0.25 mmol)을 에틸아세테이트(2 mL)에 녹인 용액에 10 중량% Pd/C(7 mg)을 가한 후 수소 기체 풍선 하에서 15시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응 혼합물의 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여과액을 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 2-메톡시-5-(2-(피페리딘-1-일)에틸)아닐린(0.043 g, 0.183 mmol, 75%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.53 - 6.57 (m, 2H), 3.82 (br, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.67 - 2.72 (m, 2H), 2.48 - 2.56 (m, 6H), 1.59 - 1.67 (m, 4H), 1.45 - 1.47 (m, 2H); LC/MS 235.1 [M + H+].
< 제조예 8> 2- 메톡시 -5-(2- 모르폴리노에틸 )아닐린의 제조
Figure 112016033042889-pat00078
단계 1 : 2-(4-메톡시-3-니트로페닐)에탄-1-아민의 제조
2,2,2-트리플루오로-N-(4-메톡시-3-니트로페닐)에탄-1-아민(3.0 g, 10.3 mmol)을 에탄올(15 mL)에 녹인 용액에 탄산칼륨(5.7 g, 41.1 mmol) 수용액(15 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 2-(4-메톡시-3-니트로페닐)에탄-1-아민(1.2 g, 6.12 mmol, 60%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.48 (br, 2H); LC/MS 197.2 [M + H+].
단계 2 : 4-(4-메톡시-3-니트로 페네틸 )모르폴린의 제조
상기 단계 1에서 제조된 2-(4-메톡시-3-니트로페닐)에탄-1-아민(0.10 g, 0.51 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 녹인 용액에 2-(2-클로로에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.17 g, 0.61 mmol)과 탄산칼륨(276 g, 2.00 mmol)을 적가한 후 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고 물을 가하여 반응을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 액체 4-(4-메톡시-3-니트로페네틸)모르폴린(0.92 g, 0.345 mmol, 68%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.76 - 2.82 (m, 2H), 2.49 - 2.61 (m, 6H) ; LC/MS 266.8 [M + H+].
단계 3 : 2-메톡시-5-(2- 모르폴리노에틸 )아닐린의 제조
4-(4-메톡시-3-니트로페네틸)모르폴린(0.065 g, 0.244 mmol)을 에틸아세테이트(2 mL)에 녹인 용액에 10 중량% Pd/C(7 mg)을 가한 후, 수소 기체 풍선 하에서 15시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응 혼합물의 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여과액을 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 2-메톡시-5-(2-모르폴리노에틸)아닐린(0.042 g, 0.178 mmol, 73%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.53 - 6.57 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (br, 2H), 3.75 (t, 4H), 2.64 - 2.71 (m, 2H), 2.53-2.59 (m, 6H); LC/MS 237.1 [M + H+].
< 제조예 9> N-(3-아미노-4-메톡시벤질)-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00079
단계 1 : 2,2,2-트리플루오로-N-(4-메톡시벤질)아세타마이드의 제조
4-메톡시벤질아민 (2.0 g, 14.58 mmol)을 다이클로로메탄(20 mL)에 녹인 용액에 무수 트리플루오로아세트산(3.7 g, 17.49 mmol) 과 트리에틸아민(7.1 mL, 51.29 mmol)을 0℃에서 적가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2,2,2-트리플루오로-N-(4-메톡시벤질)아세타마이드(3.0 g, 12.87 mmol, 88%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22(d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.53 (br, 1H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H)
단계 2 : 2,2,2-트리플루오로-N-(4-메톡시-3-니트로 벤질 )아세타마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 2,2,2-트리플루오로-N-(4-메톡시벤질)아세타마이드(2.5 g, 10.72 mmol)을 트리플루오로아세트산(20 mL)에 녹인 용액에, 진한 질산(1.23 g, 11.79 mmol)을 트리플루오로아세트산(5 mL)에 녹인 용액을 0℃에서 적가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 2,2,2-트리플루오로-N-(4-메톡시-3-니트로벤질)아세타마이드(1.8 g, 6.47 mmol, 60%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (br, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H) ; LC/MS 279.1 [M + H+].
단계 3 : N-(3-아미노-4-메톡시벤질)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조된 2,2,2-트리플루오로-N-(4-메톡시-3-니트로벤질)아세타마이드(1.0 g, 3.59 mmol)을 에틸아세테이트(10 mL)에 녹인 용액에 10 중량% Pd/C(0.1 g)을 가한 후, 수소 기체 풍선 하에서 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응 혼합물의 고체를 여과하고 메탄올로 씻어주었다. 여과액을 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(3-아미노-4-메톡시벤질)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(0.81 g, 3.26 mmol, 89%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.74 (d, J = 8.71 Hz, 1H), 6.63 - 6.65 (m, 2H), 4.39 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H) 3.26 (br, 2H) ; LC/MS 249.1 [M + H+].
< 제조예 10> 2,5- 다이클로로 -N-(4- 플루오로 -2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-4- 아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00080
단계 1 : (5- 플루오로 -2- 니트로페닐 )(이소프로필)설페인의 제조
2,4-디플루오로니트로벤젠(2.00 g, 12.57 mmol)를 디메틸포름아마이드(150 mL)에 녹인 후, 2-프로판티올(0.86 g, 11.31 mmol), 탄산칼륨(4.34 g, 31.43 mmol)를 차례로 넣고 상온에서 15시간 동안 진행하였다. 반응 종료 후, aq.소듐하이드록사이드로 반응을 종료하고 에틸아세테이트/헥산(1/4)으로 2번 추출하였다. 유기층을 물과 브라인으로 씻어준 후, 소듐설페이트로 건조하고 유기층을 감압농축하고, MPLC(medium pressure liquid chromatography)으로 정제하여 (5-플루오로-2-니트로페닐)(이소프로필)설페인(1.70 g, 7.90 mmol, 63 %, minor 약 10% 포함)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 - 8.22 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ; EI/Ms 215 [H+].
단계 2 : 4-플루오로-2-(이소프로필설포닐)-1-니트로벤젠의 제조
상기 단계 1에서 제조된 (5-플루오로-2-니트로페닐)(이소프로필)설페인(1.70 g, 6.16 mmol)을 다이클로로메탄(60 mL)에 녹인 후, 0℃로 온도를 낮춘 다음, m-CPBA(m-클로로퍼옥시벤조익 에시드, 70%)(3.49 g, 14.16 mmol)를 넣고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, TLC 확인 시 새로운 스팟이 (5-플루오로-2-니트로페닐)(이소프로필)설페인 아래에 생성되었다. 생성된 고체를 여과한 후 aq.소듐바이카르보네이트로 3번 이상 씻어주었다. 물과 브라인으로 다시 씻어주고, 유기층을 황산마그네슘로 건조한 후, 감압 농축하였다. MPLC로 정제하여 4-플루오로-2-(이소프로필설포닐)-1-니트로벤젠(1.20 g, 4.85 mmol, 90%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 - 8.21 (m, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 6H).; EI/Ms 247 [H+].
단계 3 : 4-플루오로-2-(이소프로필설포닐) 아닐린의 제조
상기 단계 2에서 제조된 4-플루오로-2-(이소프로필설포닐)-1-니트로벤젠(3.00 g, 12.13 mmol)을 에탄올에 녹이고 10 중량% Pd/C(0.30 g)을 넣었다. 수소 가스를 퍼징하면서 상온에서 15시간 동안 교반하였다. Pd/C를 여과하고 필터 후 감압 농축한 다음, MPLC로 정제하여 4-플루오로-2-(이소프로필설포닐) 아닐린(1.00 g, 4.60 mmol, 57 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.83 (br, s, 1H), 8.62 - 8.57 (m, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H); EI/Ms 217[H+].
단계 4 : 2,5-다이클로로-N-(4-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민 의 제조
2,4,5-트리클로로피리미딘(1.21 g, 6.58 mmol)을 DMSO:디메틸포름아마이드(80 mL)에 녹이고 0℃로 온도를 내린 후, 소듐하이드라이드 (0.29 g, 7.23 mmol)를 넣었다. 상기 단계 3에서 제조된 4-플루오로-2-(이소프로필설포닐) 아닐린(1.00 g, 4.60 mmol)을 넣고 상온에서 15시간 동안 교반한 후, 물을 반응을 종료하고 1N 염산으로 중화하였다. 반응 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 2,4,5-트리클로로피리미딘 아래에 생성되었다. 에틸아세테이트로 추출한 다음, 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어준 후, 소듐설페이트로 건조하였다. 에틸아세테이트층을 감압 농축하고 MPLC로 정제하여 2,5-다이클로로-N-(4-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(0.40 g, 1.10 mmol, 17%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.83(br, s, 1H), 8.62 - 8.57 (m, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; EI/MS 363 [H+].
< 제조예 11> 2,5- 다이클로로 -N-(5- 플루오로 -2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-4- 아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00081
단계 1 : (4-플루오로-2-니트로페닐)(이소프로필)설페인의 제조
2,5-디플루오로니트로벤젠(5.00 g, 31.43 mmol)을 디메틸포름아마이드에 녹인 후, 탄산칼륨(8.69g,62.86mmol)과 2-프로판티올(0.30 mL, 5.66 mmol)을 차례로 넣고 상온에서 15시간 동안 진행하였다. 반응 종료 후 aq.소듐하이드록사이드로 반응을 종료하고 에틸아세테이트/헥산(1/4)으로 2번 추출하였다.유기층을 물과 브라인으로 3번 씻어준 후, 소듐설페이트로 건조하고 유기층을 감압농축하여 (4-플루오로-2-니트로페닐)(이소프로필)설페인(6.00 g, 27.88 mmol, 89%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H) 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; EI/Ms 215 [H+].
단계 2 : 4-플루오로-2-(이소프로필설포닐)-1-니트로벤젠의 제조
상기 단계 1에서 제조된 (4-플루오로-2-니트로페닐)(이소프로필)설페인(6.00 g, 27.88 mmol)을 다이클로로메탄(100 mL)에 녹인 후 0℃로 온도를 낮춘 다음, m-CPBA(70%) (10.58 g, 61.32 mmol)를 넣고 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 생성된 고체를 여과한 후 aq.소듐바이카르보네이트로 씻어주었다. 물과 브라인으로 씻어주고, 유기층을 황산마그네슘로 건조한 후 감압 농축하였다. MPLC로 정제하여 4-플루오로-2-(이소프로필설포닐)-1-니트로벤젠(3.40 g, 13.75 mmol, 49 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 - 8.12 (m, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; EI/Ms 248 [H+].
단계 3 : 2-플루오로-6-(이소프로필설포닐)아닐린의 제조
상기 단계 2에서 제조된 4-플루오로-2-(이소프로필설포닐)-1-니트로벤젠(3.40 g, 13.75 mmol)을 메탄올(100 mL)에 녹인 후, 아연(4.50 g, 68.76 mmol), 암모늄포메이트(4.15 g, 68.76 mmol) 및 10 중량% Pd/C(0.30 g)을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래 생성되었다. Pd/C를 여과한 후 반응 혼합물을 감압 농축하였다. MPLC로 정제하여 2-플루오로-6-(이소프로필설포닐)아닐린(2.10 g, 9.67 mmol, 76%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 1H), 5.17 (br, s, 2H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H); EI/MS 217 [H+].
단계 4 : 2,5-다이클로로-N-(5-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민의 제조
2,4,5-트리클로로피리미딘(2.05 g, 11.18 mmol)을 디메틸설폭사이드:디메틸포름아마이드(100 mL)에 녹인 후, 0℃에서 소듐하이드라이드(60%, 0.54 g, 7.82 mmol)를 넣었다. 상기 단계 3에서 제조된 2-플루오로-6-(이소프로필설포닐)아닐린(1.70 g, 22.36 mmol)를 넣고 상온에서 14시간 동안 교반한 후, 물을 반응을 종료하고 1N 염산으로 중화하였다. 반응 종료 후, TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 에틸아세테이트로 추출한 다음, 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어준 후, 에틸아세테이트층을 소듐설페이트로 건조하였다. 유기층을 감압농축 후 MPLC로 정제하여 2,5-다이클로로-N-(5-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(1.10 g, 3.02 mmol, 27 %)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 365 [M + H+].
< 제조예 12> 2,5- 다이클로로 -N-(2- 플루오로 -6-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-4- 아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00082
단계 1 : (5-플루오로-2-니트로페닐)(이소프로필)설페인의 제조
2,6-디플로오로니트로벤젠(5.00 g, 31.43 mmol)을 디메틸포름아마이드에 녹인 후, 탄산칼륨(8.69 g, 62.86 mmol)과 2-프로판티올(0.30 mL, 5.66 mmol)을 차례로 넣고 50℃에서 15시간 동안 진행하였다. 반응 종료 후 상온으로 냉각하였다. aq.소듐하이드록사이드로 반응을 종료한 후, 에틸아세테이트/헥산(1:4)로 2번 추출하였다. 유기층을 물과 브라인으로 3번 씻어준 후, 소듐설페이트로 건조하고 유기층을 감압농축하여 (5-플루오로-2-니트로페닐)(이소프로필)설페인(5.20 g, 27.41 mmol, 77 %)를 얻었다. 정제 없이 다음 단계 2의 반응을 진행하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.6Hz, 6H) ; EI/MS 215 [H+].
단계 2 : 1-플루오로-3-(이소프로필설포닐)-2-니트로벤젠
상기 단계 1에서 제조된 (5-플루오로-2-니트로페닐)(이소프로필)설페인(5.20 g, 24.15 mmol)을 다이클로로메탄(100 mL)에 녹인 후, 0℃로 온도를 낮춘 다음, m-CPBA(70%)(12.51 g, 50.73 mmol)를 넣고 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 생성된 고체를 여과한 후 aq.소듐바이카르보네이트로 두 번 씻어주었다. 물과 브라인으로 다시 씻어주고, 유기층을 소듐설페이트로 건조한 후 감압 농축하였다. MPLC로 정제하여 1-플루오로-3-(이소프로필설포닐)-2-니트로벤젠(3.20 g, 12.94 mmol, 54%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 - 8.12 (m, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; EI / Ms 248 [H+].
단계 3 : 2- 플루오로 -6-( 이소프로필설포닐 )아닐린의 제조
상기 단계 2에서 제조된 1-플루오로-3-(이소프로필설포닐)-2-니트로벤젠(3.00 g, 12.13 mmol)을 에틸아세테이트(50 mL)에 녹인 후 10 중량% Pd/C(0.30 g)를 넣고 수소 기체를 퍼징하면서 상온에서 16시간 동안 교반하였다. Pd/C를 여과한 후 반응 혼합물을 감압 농축하여 MPLC로 정제하여 2-플루오로-6-(이소프로필설포닐)아닐린(2.50 g, 11.97 mmol, 95%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.21 - 7.15(m, 1H), 6.72 - 6.71 (m, 1H), 5.17 (br, s, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.6Hz, 6H) ; EI / Ms 217 [H+].
단계 4 : 2,5-다이클로로-N-(2-플루오로-6-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민 의 제조
2,4,5-트리클로로피리미딘(0.30 g, 1.64 mmol)을 디메틸설폭사이드:디메틸포름아마이드(40 mL)에 녹인 후, 0℃에서 소듐하이드라이드(60%, 0.13 g, 3.29 mmol)를 넣고 상기 단계 3에서 제조된 2-플루오로-6-(이소프로필설포닐)아닐린(0.25 g, 1.15 mmol)를 넣었다. 상온으로 온도를 올린 후 14시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 2,4,5-트리클로로피리미딘 아래에 생성되었다. 물로 반응을 종료시킨 후 1N 염산으로 중화하고 에틸아세테이트로 추출하고 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어준 후, 에틸아세테이트층을 소듐설페이트로 건조하였다. 유기층을 감압 농축하고 MPLC로 정제하여 2,5-다이클로로-N-(2-플루오로-6-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민 (0.20 g, 0.55 mmol, 33%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 3.08 - 3.03 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; EI / MS 217 [H+].
< 제조예 13> N -(2-(3-아미노-4- 메톡시페닐 )-2- 메틸프로필 )-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00083
단계 1 : 2-(4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴의 제조
소듐-tert-부톡사이드(13.06 g, 135.89 mmol)를 디메틸포름아마이드(30 mL)와 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 넣고 2-(4-메톡시페닐)아세토니트릴(5.00 g, 33.97 mmol)을 5℃에서 넣었다. 같은 온도에서 메틸아이오다이드(8.44 mL, 135.89 mmol)을 적가하였다. 10℃에서 4시간 동안 교반하고 얼음 욕조로 온도를 낮춘 후 2N 염산을 넣었다. 반응 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 에틸아세테이트로 추출한 후, 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어주었다. 에틸아세테이트층을 소듐설페이트로 건조하고 감압농축 후, MPLC로 정제하여 2-(4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴(4.00 g, 22.83 mmol, 67%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.70 (s, 6H); EI/MS 161 [M+].
단계 1에서는 상기 화합물 2-(4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴 외에도 2-(4-메톡시페닐)프로판니트릴을 얻을 수 있었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 - 7.93 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 2H), 3.85 - 3.82 (m, 3H), 1.71 (s, 3H) ; EI / MS 175 [M+].
단계 2 : 2-(4-메톡시페닐)-2-메틸프로판-1-아민의 제조
상기 단계 1에서 제조된 2-(4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴(2.00 g, 11.41 mmol)을 다이에틸에테르(100 mL)에 녹이고 0℃로 온도를 낮춘다. 수소화알루미늄리튬(0.52 g, 13.70mmol)을 넣고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 얼음 욕조로 온도를 낮춘 후 2N 소듐 하이드록사이드를 넣고 반응을 종료한 후, 다이에틸에테르층만 분리하고 물층을 에틸아세테이트로 2번 추출한 후, 물과 브라인으로 씻어주었다. 유기층을 소듐설페이트로 건조하고 감압농축 후, MPLC로 정제하여 2-(4-메톡시페닐)-2-메틸프로판-1-아민(1.75 g, 9.76 mmol, 86%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.76 (s, 2H),1.28 (s, 6H) ; EI / MS 179 [M+].
단계 3 : 2-(4-메톡시페닐)-2-메틸프로판-1-아민의 제조
상기 단계 2에서 제조된 2-(4-메톡시페닐)-2-메틸프로판-1-아민(1.70 g, 9.48 mmol)을 다이클로로메탄(100 mL)에 녹이고 트리에탄올아민(3.96 mL, 28.44 mmol)을 넣고 0℃로 온도를 낮춘다. 수소화알루미늄리튬 (0.52 g, 13.70mmol)을 넣고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 얼음 욕조로 온도를 낮춘 후 2N 소듐 하이드록사이드를 넣고 반응을 종료한 후 다이에틸에테르층만 분리하고 물층을 에틸아세테이트로 2번 추출한 후, 물과 브라인으로 씻어주었다. 유기층을 소듐설페이트로 건조하고 감압농축 후, MPLC로 정제하여 2-(4-메톡시페닐)-2-메틸프로판-1-아민(1.90 g, 6.90 mmol, 73%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.86 (br, s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H) ; EI / MS 275 [M+].
단계 4 : 2,2,2-트리플루오로-N-(2-(4-메톡시-3-니트로페닐)-2-메틸프로필)아세타마이드의 제조
상기 단계 3에서 제조된 2-(4-메톡시페닐)-2-메틸프로판-1-아민(1.90 g, 6.90 mmol)을 아세토니트릴(50 mL)에 녹이고 트리플루오로아세트산(3.84 mL, 27.61 mmol)을 넣고 -10℃ 온도를 낮춘다. 질산칼륨(0.59g,6.90mmol)을 천천히 넣고 교반하였다. 반응 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 물로 반응을 종료시킨 후, 탄산칼륨으로 중화하고 물층을 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어주고 소듐설페이트로 건조, 감압농축 후, MPLC로 정제하여 2,2,2-트리플루오로-N-(2-(4-메톡시-3-니트로페닐)-2-메틸프로필)아세타마이드(2.00 g, 6.24 mmol, 91%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 6.0, 2,4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.03 (br, s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.55 - 3.53 (m, 2H), 1.39 (s, 6H) ; LC/MS 321 [M + H+].
단계 5 : N -(2-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸 프로필 )-2,2,2-트리플루오로아세타마이드의 제조
:N -(2-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸프로필)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(2.00 g, 6.24 mmol)을 에탄올(100 mL)에 녹이고 10 중량% Pd/C(0.20 g)을 넣었다. 수소 가스를 퍼징하면서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 10 중량% Pd/C를 필터한 후 감압농축하고 건조하여 N -(2-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸프로필)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(1.25 g, 4.31 mmol, 69%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.77 - 6.75 (m, 1H), 6.70 - 6.64 (m, 2H), 5.91 (br, s, 1H), 3.86 - 3.84 (m, 5H), 3.48 - 3.46 (m, 2H), 1.26 (s, 6H) ; LC/MS 290 [M + H+].
< 제조예 14> N-(3-(3-아미노-4- 메톡시페닐 )프로필)-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드 트리플루오로에타논의 제조
Figure 112016033042889-pat00084
단계 1 : 2,2,2-트리플루오로-N-(3-(4-메톡시페닐) 프로필 )아세타마이드의 제조
3-(4-메톡시페닐)프로판-1-아민 염산염(2.0 g, 9.9mmol)을 다이클로로메탄(20 mL)에 녹인 용액에 무수 트리플루오로아세트산(2.0 g, 11.96 mmo)과 트리에틸아민(4.13 ml, 29.8 mmol)을 0℃에서 적가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2,2,2-트리플루오로-N-(3-(4-메톡시페닐)프로필)아세타마이드(2.3 g, 8.80 mmol, 89%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.25 (br, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.8 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89 (pent, J = 7.2 Hz, 2H); LC/MS 262.1 [M + H+].
단계 2 : 2,2,2-트리플루오로-N-(3-(4-메톡시-3-니트로페닐) 프로필 )아세타마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 2,2,2-트리플루오로-N-(3-(4-메톡시페닐)프로필)아세타마이드(2.0 g, 7.66 mmol)을 트리플루오로아세트산(20 mL)에 녹인 용액에 진한 질산(0.88 g, 8.42 mmol)을 트리플루오로아세트산(10 mL)에 녹인 용액을 0℃에서 적가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 2,2,2-트리플루오로-N-(3-(4-메톡시-3-니트로페닐)프로필)아세타마이드(2.02 g, 6.59 mmol, 86%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.55 (br, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.8 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.89 (pent, J = 7.5 Hz, 2H); LC/MS 307.2 [M + H+].
단계 3 : N-(3-(3-아미노-4-메톡시페닐) 프로필 )-2,2,2-트리플루오로아세타마이드 트리플루오로에타논의 제조
상기 단계 2에서 제조된 2,2,2-트리플루오로-N-(3-(4-메톡시-3-니트로페닐)프로필)아세타마이드(2.0 g, 6.53 mmol)을 메탄올(20 mL)에 녹인 용액에 10 중량% Pd/C(0.20 g, 10%)을 가한 후 수소 기체 풍선 하에서 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응 혼합물의 고체를 여과하고 메탄올로 씻어주었다. 여과액을 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 N-(3-(3-아미노-4-메톡시페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드 트리플루오로에타논(1.6 g, 5.79 mmol, 89%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 - 6.53 (m, 2H), 6.34 (br, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (br, 2H), 3.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.86 (pent, J = 6.9 Hz, 2H); LC/MS 277.1 [M + H+], 553.3 [2M + H+].
< 제조예 15> 2-(3-아미노-4- 메톡시페닐 ) 아세토니트릴의 제조
Figure 112016033042889-pat00085
단계 1 : 2-(4-메톡시-3-니트로페닐) 아세토니트릴 의 제조
2-(4-메톡시페닐)아세토니트릴(0.20 g, 1.36 mmol)을 아세토니트릴(10 mL)에 녹이고 트리플루오로아세트산(0.76 mL, 5.44 mmol)을 넣고 -10℃ 온도를 낮춘다. 질산칼륨(0.12g,1.360.61mmol)을 천천히 넣고 교반하였다. 반응 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 물로 반응을 종료시킨 후 탄산칼륨으로 중화하고 물층을 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어주고 소듐설페이트로 건조, 감압농축 후, MPLC로 정제하여 2-(4-메톡시-3-니트로페닐)아세토니트릴(1.80 g, 9.37 mmol, 69%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (s, 2H) ; LC/MS 192 [M + H+].
단계 2 : 2-(3-아미노-4-메톡시페닐) 아세토니트릴 의 제조
상기 단계 1에서 제조된 2-(4-메톡시-3-니트로페닐)아세토니트릴(1.80 g, 9.37 mmol)을 에탄올 (10 mL)에 녹이고 10 중량% Pd/C(0.94 g, 0.94 mmol)을 넣고 수소 가스를 퍼징하면서 교반하였다. 반응 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 물로 반응을 종료시킨 후 탄산칼륨으로 중화하고 물층을 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어주고 소듐설페이트로 건조, 감압농축 후, MPLC로 정제하여 2-(3-아미노-4-메톡시페닐)아세토니트릴(1.30 g, 8.32 mmol, 89%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.75 - 6.73 (m, 1H), 6.65 - 6.62 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.61 (s, 2H) ; LC/MS 163 [M + H+].
< 제조예 16> 2-(3-아미노-4-메톡시페닐)아세틱에시드의 제조
Figure 112016033042889-pat00086
단계 1 : 2-(4-메톡시-3-니트로페닐)아세틱에시드의 제조
4-메톡시페닐아세틱에시드(5.00 g, 30.09 mmol)을 아세토니트릴(450 mL)에 녹이고 트리플루오로아세트산(16.73 mL, 120.36 mmol)을 넣고 -10℃ 온도를 낮춘다. 질산칼륨(2.56g,30.09mmol)을 천천히 넣고 교반하였다. 반응 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 물로 반응을 종료시킨 후, 탄산칼륨으로 중화하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어주고 소듐설페이트로 건조, 감압농축 후, MC/Hex(메틸클로라이드/헥산)으로 재결정하여 2-(4-메톡시-3-니트로페닐)아세틱에시드(4.30 g, 20.36 mmol, 68%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.67 (s, 2H) ; LC/MS 212 [M + H+].
단계 2 : 2-(3-아미노-4-메톡시페닐)아세틱에시드의 제조
상기 1에서 제조된 2-(4-메톡시-3-니트로페닐)아세틱에시드(1.30 g, 6.16 mmol)을 메탄올(150 mL)에 녹이고 10 중량% Pd/C(0.62 g, 0.62 mmol)을 넣고 수소 가스를 퍼징하면서 15시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 10 중량% Pd/C를 필터하고 반응 혼합물을 감압농축하였다. MPLC로 분리 정제하여 2-(3-아미노-4-메톡시페닐)아세틱에시드(1.00 g, 5.52 mmol, 90%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.74 - 6.72 (m, 1H), 6.65 - 6.62 (m, 2H), 4.67 (br, s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.50 (s, 2H) ; LC/MS 182 [M + H+].
< 제조예 17> 2,2,2- 트리플루오로 -1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
Figure 112016033042889-pat00087
피페라진(5.05 g, 58 mmol)을 다이클로로메탄(50 mL)에 녹인 용액에 무수 트리플루오로아세트산(1.2 g, 5.8 mmol)을 0℃에서 적가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2,2,2-트리플루오로-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(200 mg, 1.10 mmol, 2%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.59 (br, 2H), 2.91 - 2.94 (m, 4H), 1.91 (br, 1H)
< 제조예 18> N-(5-아미노-2- 브로모 -4- 메톡시페네틸 )-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00088
N-(3-아미노-4-메톡시페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(5.0 g, 19 mmol)을 메탄올(25 mL)에 녹여 교반 해준 후, n-브로모숙신이미드(3.7 g, 21 mmol)를 4mL 디메틸포름아마이드에 녹인 후 0℃로 냉각하여 적가하였다. 다시 상온으로 온도를 올려주고 2시간 동안 교반시킨 후, aq.티오소듐설페이트 용액을 넣어 반응을 종료하였다. 에틸아세테이트로 추출하고 브라인으로 유기층을 씻어주었다. 황산마그네슘로 건조한 다음 필터 후 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(1/2)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(5-아미노-2-브로모-4-메톡시페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(4.7g, 14 mmol, 72%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.94(s, 1H),6.57(s, 1H),6.37(s, br,1H),3.86(s, 3H),3.59(q,J = 6.9 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 1H) ; LC/MS 341.00 [M + H+].
< 제조예 19> N-(5-아미노-4- 메톡시 -2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 페네틸 )-2,2,2-트 리플루오로아세타마 이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00089
N-(5-아미노-2-브로모-4-메톡시페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(100 mg, 0.30 mmol)을 n-부탄올(3 mL)에 녹여준 후, 교반하면서 1-메틸피라졸보로닉에시드피나콜에스터(61 mg, 0.3 mmol), SPhos(16.0 mg, 0.04 mmol), 탄산나트륨(155 mg, 1.47 mmol), Pd2(dba)3(트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 16.0mg, 0.02 mmol)을 넣은 후, 가스를 제거하고 115℃로 밤새 가열하였다. 셀라이트에 필터하고 다이클로로메탄으로 씻어준 후, 감압 농축한 다음 에틸아세테이트로 추출하고 브라인으로 유기층을 씻어주었다. 황산마그네슘로 건조한 다음, 필터 후 감압 농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 갈색 오일 (5-아미노-4-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(30.0 mg, 0.09 mmol, 15%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48(s, 1H),7.41(s, 1H),6.68(s, 1H),6.58(s, 1H),6.23(s, br, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (s, 1H), 3.44 (q, J =7.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J =7.2 Hz 2H)
< 제조예 20> 2-(4-아미노-5- 메톡시 -2- 메틸페닐 ) 아세토니트릴의 제조
Figure 112016033042889-pat00090
단계 1 : 2-(4-니트로-5-메톡시-2-메틸페닐) 아세토니트릴 의 제조
수산화나트륨 (5.74 g, 144 mmol) 을 무수 다이메틸설폭사이드(15.0 mL)에 녹인 용액에 4-메틸-2-니트로아니솔(2.40 g, 14.4 mmol)과 페닐티오아세토니트릴(2.14 g, 14.4 mmol)을 무수 다이메틸설폭사이드(15.0 mL)에 녹인 용액을 30℃에서 적가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음과 6N 염산 수용액을 가하여 반응을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/3)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 2-(4-니트로-5-메톡시-2-메틸페닐) 아세토니트릴(2.31 g, 11.2 mmol, 78%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 2.33 (s, 3H) ; LC/MS 207.1 [M + H+].
단계 2 : 2-(4-아미노-5-메톡시-2-메틸페닐) 아세토니트릴 의 제조
상기 단계 1에서 제조된 2-(4-니트로-5-메톡시-2-메틸페닐) 아세토니트릴(450 mg, 2.18 mmol)을 메탄올(25 mL)에 녹인 용액에 10 중량% Pd/C(45.0 mg, 0.422 mmol)을 가한 후, 수소 기체 풍선 하에서 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응 혼합물의 고체를 여과하고 메탄올로 씻어주었다. 여과액을 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/3)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2-(4-아미노-5-메톡시-2-메틸페닐) 아세토니트릴(350 mg, 1.98 mmol, 91%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.76 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, br, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.21 (s, 3H) ; LC/MS 177.1 [M + H+].
< 제조예 21> 2-(4-아미노-5- 메톡시 -2- 메틸페닐 )-2- 메틸프로판니트릴의 제조
Figure 112016033042889-pat00091
단계 1 : 2-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-2-메틸프로판니트릴의 제조
소듐하이드라이드 (0.804 g, 20.2 mmol) 을 디메틸포름아마이드 (15 mL)에 묽힌 용액에 2-(4-니트로-5-메톡시-2-메틸페닐) 아세토니트릴(1.66 g, 8.05 mmol)을 디메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 0℃에서 적가한 후 20분 동안 교반시키고, 메틸아이오다이드(1.10 mL, 17.7 mmol)을 가한 후 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 얼음을 가하여 반응을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 생성된 고체를 물을 이용하여 재결정하여 흰색 고체 2-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-2-메틸프로판니트릴(1.77 g, 7.57 mmol 94%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.83 (s, 6H); LC/MS 235.10 [M + H+].
단계 2 : 2-(4-아미노-5- 메톡시 -2- 메틸페닐 )-2- 메틸프로판니트릴의 제조
상기 단계 1에서 제조된 2-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-2-메틸프로판니트릴(450 mg, 1.92 mmol)을 메탄올(25 mL)에 녹인 용액에 10 중량% Pd/C(45.0 mg, 0.422 mmol)을 가한 후, 수소 기체 풍선 하에서 12시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응 혼합물의 고체를 여과하고 메탄올로 씻어주었다. 여과액을 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/3)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2-(4-아미노-5-메톡시-2-메틸페닐)-2-메틸프로판니트릴(350 mg, 1.71 mmol, 89%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.75 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, br, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.78 (s, 6H); LC/MS 205.10 [M + H+].
< 제조예 22> N-(2-(4-아미노-5- 메톡시 -2- 메틸페닐 )프로판-2-일)-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00092
단계 1 : 2-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-2-메틸프로판아마이드의 제조
2-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-2-메틸프로판니트릴(500 mg, 2.13 mmol)을 물(8 mL)에 녹인 용액에 황산(7.00 mL)을 상온에서 적가한, 후 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 2-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-2-메틸프로판아마이드(420 mg, 1.66 mmol, 78%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.33 (s, br, 1H), 5.17 (s, br, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.61 (s, 6H) ; LC/MS 253.1 [M + H+].
단계 2 : 2-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐) 프로판 -2-아민의 제조
상기 단계 1에서 제조된 2-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-2-메틸프로판아마이드(100 mg, 0.396 mmol)을 아세토니트릴/물(1/1, 2 mL)에 녹인 용액에, 비스트리플로로아세톡시요오드벤젠(171 mg, 0.396 mmol)을 상온에서 가한 후 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)과 탄산수소나트륨수용액(5 mL)으로 묽힌 후 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)프로판-2-아민(80.0 mg, 0.356 mmol, 89%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.54 (s, br, 2H); LC/MS 225.1 [M + H+].
단계 3 : 2,2,2-트리플루오로-N-(2-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐) 프로판 -2-일)아세타마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조된 2-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)프로판-2-아민(80.0 mg, 0.356 mmol)을 다이클로로메탄(5 mL)에 녹인 용액에 무수 트리플로로아세트산(89.9 mg, 0.428 mmol)과 트리에틸아민(90.1 mg, 0.892 mmol)을 0℃에서 적가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/3)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2,2,2-트리플루오로-N-(2-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)프로판-2-일)아세타마이드(95.0 mg, 0.296 mmol, 83%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.47 (s, br, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.41 (s, 2H), 1.83 (s, 6H); LC/MS 321.1 [M + H+].
단계 4 : N-(2-(4-아미노-5-메톡시-2-메틸페닐) 프로판 -2- 일 )-2,2,2-트리플루오로아세타마이드의 제조
상기 단계 3에서 제조된 2,2,2-트리플루오로-N-(2-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)프로판-2-일)아세타마이드(95.0 mg, 0.296 mmol)을 메탄올(10 mL)에 녹인 용액에 10 중량% Pd/C(10.0 mg, 0.094 mmol)을 가한 후, 수소 기체 풍선 하에서 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응 혼합물의 고체를 여과하고 메탄올로 씻어주었다. 여과액을 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/3)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(2-(4-아미노-5-메톡시-2-메틸페닐)프로판-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(54.0 mg, 0.186 mmol, 63%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.82 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.36 (s, br, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (s, br, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.83 (s, 6H); LC/MS 291.1 [M + H+].
< 제조예 23> N-(2-(4-아미노-5- 메톡시 -2- 메틸페닐 )프로판-2-일) 포름아마이드의 제조의 제조
Figure 112016033042889-pat00093
단계 1 : N-(2-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐) 프로판 -2- 일 )포름아마이드의 제조
2-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)프로판-2-아민(250 mg, 1.11 mmol)을 에틸포메이트(10 mL)에 녹인 용액을 65℃에서 12시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(2-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)프로판-2-일)포름아마이드(220 mg, 0.872 mmol, 78%) 를 얻었다
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 0.6H), 8.01-7.96 (m, 0.3H), 7.73 (s, 0.4H) 7.70 (s, 0.6H), 7.15 (s, 1H), 6.10-6.06 (m, 0.3H), 5.73 (s, br, 0.6H), 3.99 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.49 (s, 1H), 2.46 (s, 2H), 1.80 (s, 4H), 1.78 (s, 2H) ; LC/MS 253.1 [M + H+].
단계 2 : N-(2-(4-아미노-5-메톡시-2-메틸페닐) 프로판 -2- 일 )포름아마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 N-(2-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)프로판-2-일)포름아마이드(220 mg, 0.872 mmol)을 메탄올(25 mL)에 녹인 용액에 10 중량% Pd/C(25.0 mg, 0.234 mmol)을 가한 후, 수소 기체 풍선 하에서 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응 혼합물의 고체를 여과하고 메탄올로 씻어주었다. 여과액을 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/3)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(2-(4-아미노-5-메톡시-2-메틸페닐)프로판-2-일)포름아마이드(170 mg, 0.764 mmol, 87%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 0.3H), 8.00 - 7.96 (m, 0.7H), 6.82 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.92 - 5.88 (m, 0.6H), 5.56 (s, br, 0.3H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, br, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.33 (s, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.69 (s, 4H) ; LC/MS 223.2 [M + H+].
< 제조예 24> N-(2-(4-아미노-5- 메톡시 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일)에틸)-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00094
N-(2-브로모-4-메톡시-5-니트로페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(200 mg, 0.59 mmol)을 n-부탄올(7 mL)에 녹여준 후 교반하면서 페닐보론산(286 mg, 2.35 mmol), SPhos(16.0 mg, 0.04 mmol), 탄산나트륨(310 mg, 2.93 mmol), Pd2(dba)3(16.0mg, 0.02 mmol)을 넣은 후, 가스를 제거하고 115℃로 밤새 가열하였다. 셀라이트에 필터하고 다이클로로메탄으로 씻어 제거한다. 감압농축 한 다음 에틸아세테이트로 추출하고 브라인으로 유기층을 씻어주었다. 황산마그네슘로 건조한 다음 필터 후 감압 농축 해준다. 농축한 후 에틸아세테이트/헥산(4/1)로 관 크로마토그래피 하여 N-(2-(4-아미노-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)에틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(185 mg, 0.32 mmol, 93%)을 얻었다.
< 제조예 25> N-(4-아미노-5- 메톡시 -2- 메틸벤질 )-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00095
단계 1 : 2-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)아세타마이드의 제조
2-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)아세포니트릴(900 mg, 4.36 mmol)을 상온에서 염산(10.0 mL)에 녹이고, 반응 혼합물을 30℃에서 48시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 넣어 희석시키고 에틸아세테이트(150 ml)로 추출한다. 추출된 유기층을 감압 하에 농축시키고, 재결정을 이용하여 정제해 흰색 고체 2-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)아세타마이드(690 mg, 3.08 mmol, 70%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.52 (s, br, 1H), 5.37 (s, br, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.33 (s, 3H) ; LC/MS 224.9 [M + H+].
단계 2 : (5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)메탄아민의 제조
상기 단계 1에서 제조된 2-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)아세타마이드(600 mg, 2.68 mmol)를 상온에서 아세토나이트릴/물(1:1)에 녹이고 [비스(트리플루오로아세톡시)아이도]벤젠(1151 mg, 2.675 mmol)에 첨가한 후, 반응 혼합물을 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5.0 ml)로 희석하고, 탄산수소나트륨 용액을 첨가한 후 에틸아세테이트(15 ml)로 추출하였다. 추출된 유기층을 감압 하에 농축시키고 메탄올/메틸클로라이드(1:9) 로 관 크로마토그래피를 수행하여 옅은 노란색 고체 (5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)메탄아민(400mg,2.04mmol,76%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.49 (s, br, 2H) ; LC/MS 197.1 [M + H+].
단계 3 : 2,2,2-트리플루오로-N-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로 벤질 )아세타마이드의 제조
(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)메탄아민(150 mg, 0.764 mmol)를 다이클로로메탄(15.0 ml), 트리플루오로아세틱앤하이드라이드(193 mg, 0.917 mmol)에 녹이고, 트리에틸아민(193 mg, 1.91 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 30분 교반한 후, 물(5.0 ml)로 반응을 종료하고 다이클로로메탄(10 ml)으로 두 번 추출하였다. 추출된 유기층을 물과 브라인으로 씻어주고, 무수 소듐설페이트로 건조시킨 다음 감압 하에 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/3)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2,2,2-트리플루오로-N-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤질)아세타마이드(150 mg, 0.581 mmol, 76%)을 얻었다
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.53 (s, br, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.32 (s, 2H); LC/MS 293.0 [M + H+].
단계 4 : N-(4-아미노-5-메톡시-2-메틸벤질)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드의 제조
상기 단계 3에서 제조된 2,2,2-트리플루오로-N-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤질)아세타마이드(150 mg, 0.513 mmol)을 메탄올(20.0 mL)에 녹이고, 10 중량% Pd/C(15.0 mg, 0.140 mmol)을 첨가한 후, 상온, 수소풍선 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 아세테이트/헥산(3:7)를 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(4-아미노-5-메톡시-2-메틸벤질)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(110 mg, 0.419 mmol, 82%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.67 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.25 (s, br, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, br, 2H), 2.21 (s, 3H) ; LC/MS 263.1 [M + H+].
< 제조예 26> N-(4-아미노-5- 메톡시 -2- 메틸벤질 ) 포름아마이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00096
단계 1 : N-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로 벤질 )포름아마이드의 제조
(5-메톡시-2-메틸-4-니트로사이클로헥실)메탄아민(250 mg, 1.27 mmol)을 에틸포메이트 (10 mL)에 녹인 용액을 65℃에서 4시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤질)포름아마이드(150 mg, 0.669 mmol, 52%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.33 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.88 (s, br, 1H), 4.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H) 3.93 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) ; LC/MS 225.1 [M + H+].
단계 2 : N-(4-아미노-5-메톡시-2-메틸벤질) 포름아마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 N-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤질)포름아마이드(150 mg, 0.668 mmol)을 메탄올(15 mL)에 녹인 용액에 10 중량% Pd/C(15.0 mg, 0.140 mmol)을 가한 후, 수소 기체 풍선 하에서 5시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응 혼합물의 고체를 여과하고 메탄올로 씻어주었다. 여과액을 감압증류 하여 용매 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/3)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(4-아미노-5-메톡시-2-메틸벤질) 포름아마이드(110 mg, 0.566 mmol, 85%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.20 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.53 (s, br, 1H), 4.37 (d, J = 5.30 Hz, 2H) 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, br, 2H), 2.19 (s, 3H); LC/MS 194.1 [M + H+].
< 실시예 1> N2 -(5-(1-( 아미노메틸 ) 싸이클로펜틸 )-2- 메톡시페닐 )-5- 클로로 -N4-(2-(이 소프로필 설포닐) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00097
단계 1 : N-((1-(3-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4- 메톡시페닐 ) 싸이클로펜틸 ) 메틸 )-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(75 mg, 0.22 mmol)을 0.08M 염산·에톡시에탄올(0.1 mL)에 녹인 용액에 상기 제조예 1에서 제조된 화합물(75 mg, 0.24 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/1)을 이용 정제하여 흰색 고체 N-((1-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)싸이클로펜틸)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(81 mg, 0.129 mmol, 60%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.65 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 6.82 - 6.88 (m, 2H), 6.01 (br, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.36 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.27 (sept J = 6.9 Hz, 1H), 1.32 (d J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 626.0 [M + H+].
단계 2 : N2 -(5-(1-(아미노 메틸 )싸이클로펜틸)-2-메톡시페닐)-5- 클로로 -N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
N-((1-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)싸이클로펜틸)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(60 mg, 0.09 mmol)을 에탄올(2 mL)에 녹인 용액에 탄산칼륨(132 mg, 0.96 mmol) 수용액(1 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N2-(5-(1-(아미노메틸)싸이클로펜틸)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(49 mg, 0.092 mmol, 98%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (br, 1H), 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 1H), 6.81 - 6.88 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.28 (sept J = 6.9 Hz, 1H), 2.61 (s, 2H), 1.60 - 1.69 (m, 8H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 530.0 [M + H+].
< 실시예 2> N2 -(5-(1-( 아미노메틸 ) 싸이클로헥실 )-2- 메톡시페닐 )-5- 클로로 -N4-(2-(이 소프로필 설포닐) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00098
단계 1 : N-((1-(3-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4- 메톡시페닐 ) 싸이클로헥실 ) 메틸 )-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(75 mg, 0.22 mmol)을 0.08M 염산·에톡시에탄올(0.1 mL)에 녹인 용액에 상기 제조예 2에서 제조된 화합물(75 mg, 0.24 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/1)을 이용 정제하여 흰색 고체 N-((1-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)싸이클로헥실)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(89 mg, 0.139 mmol, 64%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.66 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.24 - 7.28 (m, 1H), 6.90 (br, 2H), 5.89 (br, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.37 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.26 (sept J = 6.9 Hz, 1H), 1.91 (br, 2H), 1.51 - 1.64 (m, 4H), 1.40 (br, 4H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 640.0 [M + H+].
단계 2 : N2 -(5-(1-(아미노 메틸 )싸이클로헥실)-2-메톡시페닐)-5- 클로로 -N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
상기 단계 1에서 제조된 N-((1-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)싸이클로헥실)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(75 mg, 0.12 mmol)을 에탄올(2 mL)에 녹인 용액에 탄산칼륨(162 mg, 1.17 mmol) 수용액(1 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/10)을 이용 정제하여 흰색 고체 N2-(5-(1-(아미노메틸)싸이클로헥실)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(49 mg, 0.092 mmol, 98%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.51 (br, 1H), 8.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 6.85-6.94 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.28 (sept J = 6.9 Hz, 1H), 2.62 (s, 2H), 1.89 (br, 2H), 1.41 - 1.44 (m, 6H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.10 (br, 2H) ; LC/MS 544 [M + H+].
< 실시예 3> N2 -(5-((1- 아미노싸이클로프로필 ) 메틸 )-2- 메톡시페닐 )-5- 클로로 -N4-(2-(이 소프로필 설포닐) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00099
단계 1 : N-(1-(3-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시벤질) 싸이클로프로필 )-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(75 mg, 0.22 mmol)을 0.08M 염산·에톡시에탄올(0.1 mL)에 녹인 용액에 상기 제조예 3에서 제조된 화합물(69 mg, 0.24 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(1-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시벤질)싸이클로프로필)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(46 mg, 0.077 mmol, 37%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 2H), 7.26 - 7.29 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.27 (sept J = 6.9 Hz, 1H), 2.79 (s, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.79 (br, 2H), 0.73 (br, 2H) ; LC/MS 598.0 [M + H+].
단계 2 : N2 -(5-((1-아미노싸이클로프로필)메틸)-2-메톡시페닐)-5- 클로로 -N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
상기 단계 1에서 제조된 N-(1-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시벤질)싸이클로프로필)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(35 mg, 0.06 mmol)을 에탄올(2 mL)에 녹인 용액에 탄산칼륨(81 mg, 0.56 mmol) 수용액(1 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N2-(5-((1-아미노싸이클로프로필)메틸)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(16 mg, 0.032 mmol, 55%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H), 6.84 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.26 (sept J = 6.9 Hz, 1H), 2.59 (s, 2H), 1.46 (br, 2H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.49 (br, 2H), 0.32 (br, 2H) ; LC/MS 502.0 [M + H+].
< 실시예 4> N2 -(5-(2- 아미노에틸 )-2- 메톡시페닐 )-5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 ) 피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00100
단계 1 : N-(3-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4- 메톡시페네틸 )-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(50 mg, 0.14 mmol)을 0.08M 염산·에톡시에탄올(0.1 mL)에 녹인 용액에 상기 제조예 4에서 제조된 화합물(42 mg, 0.16 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(54 mg, 0.129 mmol, 66%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56(s, 1H),8.53(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.67 (m, 2H), 7.27 (br, 1H), 6.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.27 (br, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.47 - 3.49 (m, 2H), 3.27 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.76 (br, 2H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H ; LC/MS 571.7 [M + H+].
단계 2 : N2 -(5-(2- 아미노에틸 )-2- 메톡시페닐 )-5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필 설포닐) 페닐 ) 피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
상기 단계 1에서 제조된 N-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(50 mg, 0.09 mmol)을 에탄올(2 mL)에 녹인 용액에 탄산칼륨(121 mg, 0.87 mmol) 수용액(1 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N2-(5-(2-아미노에틸)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(35 mg, 0.092 mmol, 85%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (br, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.26 - 7.30 (m, 1H), 6.81 (br, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.26 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.20 (br, 2H) ; LC/MS 475.9 [M + H+], 951.3 [2M + H+].
< 실시예 5> 5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 - N2 -(2- 메톡시 -5-(1-(피페리딘-1- 일메틸 ) 싸이클로펜틸 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00101
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(50 mg, 0.14 mmol)을 0.08M 염산·에톡시에탄올(0.1 mL)에 녹인 용액에 상기 제조예 5에서 제조된 화합물(46 mg, 0.16 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐-N2-(2-메톡시-5-(1-(피페리딘-1-일메틸)싸이클로펜틸) 페닐)피리미딘-2,4-다이아민(33 mg, 0.055 mmol, 33%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (br, 1H), 7.90 (dd, J = 1.2 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.28 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 2H), 2.08 (br, 4H), 1.79 (br, 3H), 1.57 (br, 7H), 1.34 - 1.40 (m, 3H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.21 - 1.25 (m, 3H) ; LC/MS 598.3 [M + H+].
< 실시예 6> 5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )- N2 -(2- 메톡시 -5-(1-( 모르폴리노메틸 ) 싸이클로펜틸 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00102
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(50 mg, 0.14 mmol)을 0.08 M HCl·에톡시에탄올(0.1 mL)에 녹인 용액에 제조예 6에서 제조된 화합물(46 mg, 0.16 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-(1-(모르폴리노메틸)싸이클로펜틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(26 mg, 0.043 mmol, 30%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (br, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.49 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.28 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.12 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 1.61 - 1.84 (m, 8H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; LC/MS 600.1 [M + H+].
< 실시예 7> N-(3-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2-일아미노)-4- 메톡시페네틸 ) 아세타마이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00103
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(50.0 mg, 0.105 mmol)를 다이클로로메탄(1 mL)에 녹인 용액에 트리메틸아민(11 mg, 0.11 mmol)과 아세틱앤하이드라이드(11 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반 시킨 후, 물을 가하여 반응을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 다이클로로메탄/메탄올(10/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)아세타마이드(47 mg, 0.091 mmol, 87%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.57 (s, 1H), 8.57 - 8.54 (m, 1H), 8.20 - 8.18 (m,2H), 7.96 - 7.94 (m, 1H), 7.67 - 7.28 (m, 2H), 6.84 - 6.82 (m, 2H), 5.42 - 5.36 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.28 - 3.26 (m, 1H), 2.71 - 2.70 (m, 2H), 2.25 (s, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.32 (s, 6H)
< 실시예 8> N-(3-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2-일아미노)-4- 메톡시페네틸 ) 메탄설폰아마이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00104
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(50.0 mg, 0.105 mmol)를 다이클로로메탄(1 mL)에 녹인 용액에 0℃에서 메탄설포닐클로라이드(13 mg, 0.12 mmol)을 가한 후, 트리메틸아민(11 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 6시간 동안 교반 시킨 후, 물을 가하여 반응을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 다이클로로메탄/메탄올(10/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)메탄설폰아마이드(55 mg, 0.10 mmol, 95%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ d 9.55 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.8 - 6.78 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3,32 - 3.24 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
< 실시예 9> 5- 클로로 - N2 -(5-(2-( 다이메틸아미노 )에틸)-2- 메톡시페닐 )- N4 -(2-(이 소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00105
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(50.0 mg, 0.105 mmol)를 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액에 트리메틸아민(21 mg, 0.21 mmol)과 메틸아이오다이드(15 mg, 0.105 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 교반 시킨 후, 물을 가하여 반응을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 다이클로로메탄/메탄올(10/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 5-클로로-N2-(5-(2-(다이메틸아미노)에틸)-2-메톡시페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(Rf 0.6; 10 mg, 0.020 mmol, 19%)과 흰색 고체 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-(2-(메틸아미노)에틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(Rf 0.7; 27 mg, 0.055 mmol, 52%)를 얻었다.
이하 NMR 및 LC/MS 데이터는 5-클로로-N2-(5-(2-(다이메틸아미노)에틸)-2-메톡시페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 측정한 값이다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ d 9.55 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.61-3.59 (m, 1H), 2.62 (s, 6H), 1.64 (d, J = 9.6 Hz, 6H)
< 실시예 10> 5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )- N2 -(2- 메톡시 -5-(2-(메 틸아미노)에틸) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00106
실시예 10은 상기 실시예 9와 동일하게 수행하였으며 흰색 고체 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-(2-(메틸아미노)에틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(Rf 0.7; 27 mg, 0.055 mmol, 52%)과 상기 실시예 9에서 제조된 화합물 5-클로로-N2-(5-(2-(다이메틸아미노)에틸)-2-메톡시페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(Rf 0.6; 10 mg, 0.020 mmol, 19%)를 얻었다.
이하 NMR 및 LC/MS 데이터는 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-(2-(메틸아미노)에틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 측정한 값이다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.55 - 9.49 (m, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.87 - 7.84 (s, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.63 (br, s, 4H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.63 (s, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.10 (s, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.25 - 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
< 실시예 11> N2 -(5-(2-( 벤질아미노 )에틸)-2- 메톡시페닐 )-5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00107
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(50.0 mg, 0.105 mmol)를 다이클로로메탄(2 mL)에 녹인 용액에 소듐설페이트(15 mg, 0.11 mmol)와 벤즈알데히드(10 mg, 0.090 mmol)을 첨가한 후 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물의 고체를 여과한 후 용매를 감압증류한 혼합물을 메탄올(2 mL)에 녹인 후, 소듐보로하이드라이드를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 다이클로로메탄/메탄올(10/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N2-(5-(2-(벤질아미노)에틸)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(28 mg, 0.49 mmol, 47%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (m, 1H), 8.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.92 (dd, J = 7.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 4H), 6.8 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.82 (s, 4H), 1.31 (d, J = 6.9H z,6H) ; LC/MS (ESI) m/z 566.3 [M+H]+
< 실시예 12> N-(3-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2-일 아미 노)-4- 메톡시페네틸 )-2- 페닐아세타마이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00108
N2-(5-(2-아미노에틸)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(50.0 mg, 0.105 mmol)을 다이클로로메탄(2 mL)에 녹인 용액에 트리메틸아민(16 mg, 0.16 mmol)과 페닐아세틸클로라이드(16 mg, 0.11 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 다이클로로메탄/메탄올(10/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)-2-페닐아세타마이드(36 mg, 0.49 mmol, 58%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.16 - 7.14 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 - 6.59 (m, 1H), 5.28 - 5.26 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.33 - 3.21 (m, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; LC/MS (ESI) m/z 594.12 [M + H]+
< 실시예 13> 5- 클로로 - N2 -(5-(2-( 에틸아미노 )에틸)-2- 메톡시페닐 )- N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00109
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(67.0 mg, 0.180 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2.7 mL)에 녹인 용액에 트리메틸아민(103 mg, 0.798 mmol)과 에틸아이오다이드(133 mg, 0.795 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반 시킨 후, 물을 가하여 반응을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 다이클로로메탄/메탄올(10/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 5-클로로-N2-(5-(2-(에틸아미노)에틸)-2-메톡시페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(Rf 0.6; 19.8 mg, 0.0393 mmol, 22%)과 흰색고체 5-클로로-N2-(5-(2-(다이에틸아미노)에틸)-2-메톡시페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(Rf 0.7; 18.0 mg, 0.0338 mmol, 19%)을 얻었다. 이하 NMR 및 LC/MS 데이터는 5-클로로-N2-(5-(2-(에틸아미노)에틸)-2-메톡시페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 측정한 값이다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 6.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (s, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 3.24 (d, J = 3 Hz, 4H), 3.13 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.54 (t, J = 4.2 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 3.9 Hz, 6H); LC/MS (ESI) m/z 504 [M+H]+.
< 실시예 14> 5- 클로로 - N2 -(5-(2-( 다이에틸아미노 )에틸)-2- 메톡시페닐 )- N4 -(2-(이 소프로필설 포닐) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00110
실시예 14는 상기 실시예 13과 동일하게 수행하였으며, 흰색 고체 5-클로로-N2-(5-(2-(다이에틸아미노)에틸)-2-메톡시페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(Rf 0.7; 18.0 mg, 0.0338 mmol, 19%)과 상기 13에서 제조된 화합물 5-클로로-N2-(5-(2-(에틸아미노)에틸)-2-메톡시페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(Rf 0.6; 19.8 mg, 0.0393 mmol, 22%)를 얻었다.
이하 NMR 및 LC/MS 데이터는 5-클로로-N2-(5-(2-(다이에틸아미노)에틸)-2-메톡시페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 측정한 값이다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.67 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 4.8 Hz, 4.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.69 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 5.1 Hz, 6.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.69 - 3.61 (m, 4H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 3.18 (d, J = 3.9 Hz, 5H), 1.46 - 1.43 (m, 6H), 1.36 (d, J = 4.2 Hz, 6H) ; LC/MS (ESI) m/z 532 [M+H]+.
< 실시예 15> 5- 클로로 - N2 -(5-(2-( 이소프로필아미노 )에틸)-2- 메톡시페닐 )- N4 -(2-(이 소프로필설 포닐) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00111
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(50.0 mg, 0.105 mmol)를 디메틸포름아마이드(1 mL)에 녹인 용액에 수산화세슘·물(103mg,0.210mmol)과 2-브로모프로판(133 mg, 0.105 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 48시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 다이클로로메탄/메탄올(10/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 5-클로로-N2-(5-(2-(이소프로필아미노)에틸)-2-메톡시페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(8.0 mg, 0.015 mmol, 15%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.57 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 1.2 Hz, 8.1 Hz), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 3.87 (s, 3H)
< 실시예 16> 1-(3-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2-일 아미 노)-4- 메톡시페네틸 )-3- 에틸우레아의 제조
Figure 112016033042889-pat00112
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(50.0 mg, 0.105 mmol)를 다이클로로메탄(1 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(16 mg, 0.16 mmol)과 에틸아이소시아네이트(9.1 mg, 0.16 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트을 이용해 정제하여 흰색 고체 1-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)-3-에틸우레아(20 mg, 0.037 mmol, 35%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.46 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 1H),7.49 (s, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 2H), 1.53(s, 1H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.03 - 0.98 (m, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z 547.0 [M + H]+
< 실시예 17> 1-(3-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2-일 아미 노)-4- 메톡시페네틸 )-3- 싸이클로헥실우레아의 제조
Figure 112016033042889-pat00113
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(50.0 mg, 0.105 mmol)를 다이클로로메탄(1 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(16 mg, 0.16 mmol)과 사이클로헥실아이소시아네이트(12.5 mg, 0.100 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(5/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 1-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)-3-싸이클로헥실우레아(48 mg, 0.080 mmol, 76%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 3H), 3.88 (s, 1H), 3.33 - 3.19 (m, 3H), 2.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.87 - 1.84 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 4H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.25 - 1.08 (m, 4H) ; LC/MS (ESI) m/z 603.1 [M + H]+.
< 실시예 18> 1-(3-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2-일 아미 노)-4- 메톡시페네틸 )-3- 페닐우레아의 제조
Figure 112016033042889-pat00114
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(50.0 mg, 0.105 mmol)를 다이클로로메탄(1 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(16 mg, 0.16 mmol)과 페닐아이소시아네이트(12 mg, 0.10 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 1-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)-3-페닐우레아(26 mg, 0.042 mmol, 42%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 4H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.80 - 4.76 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.68 (s, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.25 - 1.23 (m, 1H) ; LC/MS (ESI) m/z 597.0 [M + H]+.
< 실시예 19> 1-(3-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2-일 아미 노)-4- 메톡시페네틸 )-3- 메틸티오우레아의 제조
Figure 112016033042889-pat00115
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(50.0 mg, 0.105 mmol)를 다이클로로메탄(1 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(16 mg, 0.16 mmol)과 메틸아이소티오시아네이트(7.3 mg, 0.10 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 1-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)-3-메틸티오우레아(35 mg, 0.060 mmol, 60%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.75 (br, s, 2H), 5.67 - 5.62 (m, 1H), 5.51 (br, s, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.569 - 3.55 (m, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 2.81 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 6H ; LC/MS (ESI) m/z 550.9 [M + H]+.
< 실시예 20> 1-벤질-3-(3-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-4- 메톡시페네틸 ) 티오우레아의 제조
Figure 112016033042889-pat00116
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(50.0 mg, 0.105 mmol)를 다이클로로메탄(1 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(16 mg, 0.16 mmol)과 벤질아이소티오시아네이트(15 mg, 0.10 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트을 이용해 정제하여 흰색 고체 1-벤질-3-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)티오우레아(28 mg, 0.043 mmol, 43%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.95 (dd, J = 0.9, 4.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.65 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 3H), 7.22 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.74 (m, 1H), 4.50 (br, s, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.61 (br, s, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 2.77 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 1.62 (br, s, 1H), 1.33 (d, J = 4.2 Hz, 6H), 1.29 - 1.26 (m, 2H) ; LC/MS (ESI) m/z 627.0 [M + H]+.
< 실시예 21> 5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )- N2 -(2- 메톡시 -5-(2-(피페리딘-1-일)에틸) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00117
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(50 mg, 0.14 mmol)을 0.08M 염산·에톡시에탄올(0.1 mL)에 녹인 용액에 상기 제조예 7에서 제조된 화합물(0.04 g, 0.16 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(0.036 g, 0.066 mmol, 46%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 6.82 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.66-2.71 (m, 2H), 2.36-2.46 (m, 6H), 1.58-1.62 (m, 4H), 1.44-1.45 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LC/MS 544.0 [M + H+].
< 실시예 22> 5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )- N2 -(2- 메톡시 -5-(2- 모르폴리노에틸 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00118
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(50 mg, 0.14 mmol)을 0.08M 염산·에톡시에탄올(0.1 mL)에 녹인 용액에 상기 제조예 8에서 제조된 화합물(0.04 g, 0.16 mmo)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-(2-모르폴리노에틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(0.038 g, 0.069 mmol, 48%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 6.82 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.71 - 3.79 (m, 4H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.66 - 2.72 (m, 2H), 2.44 - 2.59 (m, 6H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LC/MS 546.1 [M + H+].
< 실시예 23> 1-(3-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2-일 아미 노)-4- 메톡시페네틸 )-3- 에틸티오우레아의 제조
Figure 112016033042889-pat00119
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(50.0 mg, 0.105 mmol)를 다이클로로메탄(1 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(16 mg, 0.16 mmol)과 에틸아이소티오시아네이트(8.7 mg, 0.10 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 1-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)-3-에틸티오우레아(36.5 mg, 0.060 mmol, 60%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.96 (dd, J = 0.6, 4.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 2H), 4.16 - 4.12 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.66 - 3.65 (m, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 2.83 - 2.80 (m, 2H), 1.60 (br, s, 1H), 1.35 (d, J = 4.2 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 1.17 - 1.14 (m, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z 565.0 [M + H]+.
< 실시예 24> 메틸 3-(3-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-4- 메톡시페네틸아미노 ) 프로파노에이트의 제조
Figure 112016033042889-pat00120
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(50.0 mg, 0.105 mmol)를 메탄올(1 mL)에 녹인 용액에 메틸 아크릴레이트(8.6 mg, 0.10 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 오일 메틸 3-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸아미노)프로파노에이트(17.8 mg, 0.030 mmol, 30%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H)), 8.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.94 (d, J = 0.9, 8.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.84 (s, 2H),3.89 (s, 3H),3.67 (s, 3H), 3.05 - 2.94 (m, 7H), 2.78 (s, 2H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.23 - 1.20(m,2H) ; LC/MS (ESI) m/z 564.0 [M + H]+.
< 실시예 25> 5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )- N2 -(2- 메톡시 -5-(2-(피리미딘-2- 일아미노 )에틸) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00121
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(50.0 mg, 0.105 mmol)를 이소프로판올(1 mL)에 녹인 용액에 탄산칼륨(26 mg, 0.19 mmol), 2-클로로피리미딘(11 mg, 0.10 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 마이크로파반응기 하에서 110℃에서 45분 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-(2-(피리미딘-2-일아미노)에틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(31 mg, 59%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 - 8.24 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 6.82 (s, 2H), 6.51 (br, s, 1H), 5.05 - 5.01 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.65 - 3.63 (m, 1H), 3.54 - 3.52 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS (ESI) m/z 556.1 [M + H]+.
< 실시예 26> 메틸 2-(3-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-4- 메톡시페네틸아미노 )아세테이트의 제조
Figure 112016033042889-pat00122
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(50.0 mg, 0.105 mmol)를 테트라히드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액에 메틸 브로모아세테이트(15 mg, 0.10 mmol), 트리에틸아민(10 mg, 0.10 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 메틸 2-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸아미노)아세테이트(28 mg, 49%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 6.82 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.77 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.89 - 0.83 (m, 4H)
< 실시예 27> 2-(3-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2-일 아미 노)-4- 메톡시페네틸아미노 ) 아세틱에시드의 제조
Figure 112016033042889-pat00123
메틸 2-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸아미노)아세테이트(15 mg, 0.027 mmol)를 에틸아세테이트에 녹인 용액에 물을 가하고 반응 혼합물을 12시간 동안 환류 교반한 다음, 농축한 후 이소프로판올을 더해준다. 이소프로판올을 이용하여 씻어주면서 필터하여 농축해준 후 흰색 고체 2-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸아미노)아세틱에시드(4 mg, 29%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 8.52 (br, s, 1H), 8.18 - 8.00 (m, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 6.83 - 6.66 (m, 2H), 3.90 - 3.55 (m, 5H), 3.20 - 3.02 (m, 5H), 2.04 (s, 1H), 1.31 (d, J = 21 Hz, 6H) ; LC/MS (ESI) m/z 535.8 [M + H]+.
< 실시예 28> N-(3-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시벤질)-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00124
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민/2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(50 mg, 0.14 mmol)을 0.08M 염산·에톡시에탄올(1 mL)에 녹인 용액에 제조예 9에서 제조된 화합물(0.04 g, 0.16 mmol)을 첨가한 후 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시벤질)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(0.055 g, 0.098 mmol, 69%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 - 6.91 (m, 2H), 6.54 (br, 1H), 4.37 (d, J = 5.4Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.24 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 558.4 [M + H+].
< 실시예 29> N2 -(5-( 아미노메틸 )-2- 메톡시페닐 )-5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00125
상기 실시예 28에서 제조된 화합물(40 mg, 0.07 mmol)을 에탄올(2 mL)에 녹인 용액에 탄산칼륨(180 mg, 0.72 mmol) 수용액(0.05 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N2-(5-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(0.02 g, 0.04 mmol, 61%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 - 7.93 (m, 2H), 7.67 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.94-7.03 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.33 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LC/MS 462.3 [M + H+].
< 실시예 30> N-(3-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2-일 아미 노)-4- 메톡시페네틸 )-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00126
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민/2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(50 mg, 0.14 mmol)을 0.08M 염산·에톡시에탄올(1 mL)에 녹인 용액에 N-(3-아미노-4-메톡시페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(0.04 g, 0.16 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(0.055 g, 0.098 mmol, 69%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.27 (br, 1H), 6.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.27 (br, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.47-3.49 (m, 2H), 3.27 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.76 (br, 2H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H; LC/MS 571.7 [M + H+].
< 실시예 31> N2 -(5-(2- 아미노에틸 )-2- 이소프로폭시페닐 )-5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00127
단계 1 : N-(3-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4- 하이드록시페네틸 )-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
상기 실시예 30에서 제조된 화합물(0.45 g, 0.79 mmol)을 다이클로로메탄(5 mL)에 녹인 용액에 보론트리브로마이드(0.59g,2.36mmol)을 0℃에서 적가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-하이드록시페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(0.22 g, 0.394 mmol, 50%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.66 (br, 1H), 9.44 - 9.47 (m, 2H), 8.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.24 - 8.25 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72-6.81 (m, 2H), 3.44 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.24-3.29 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LC/MS 558.0 [M + H+].
단계 2 : N-(3-((4- 클로로 -3-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노) 페닐 )아미노)-4- 이소프로폭시페네틸 )-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 N-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-하이드록시페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(0.10 g, 0.18 mmol)을 다이클로로메탄(1 mL)에 녹인 용액에 이소프로판올(13 mg, 0.22 mmol), 트리페닐포스핀(0.071 g, 0.27 mmol), 다이에틸아조디카복실레이트(0.055 g, 0.27 mmol)을 가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(3-((4-클로로-3-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)페닐)아미노)-4-이소프로폭시페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(0.082 g, 0.137 mmol, 76%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.55(br,1H),8.52(d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.18-8.19 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6. 85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.58 (sept, J = 6.0 Hz, 1H), 3.45(q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.27 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LC/MS 600.1 [M + H+].
단계 3 : N2 -(5-(2-아미노에틸)-2-이소프로폭시페닐)-5- 클로로 - N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
상기 단계 2에서 제조된 N-(3-((4-클로로-3-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)페닐)아미노)-4-이소프로폭시페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(0.05 g, 0.08 mmol)을 에탄올(5 mL)에 녹인 용액에 탄산칼륨(0.05 g, 0.33 mmol) 수용액(1 mL)을 첨가한 후 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N2-(5-(2-아미노에틸)-2-이소프로폭시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(0.032 g, 0.063 mmol, 76%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (br, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.68 (m, 2H), 7.28 - 7.31 (m, 1H), 6. 83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.57 (sept, J = 6.0 Hz, 1H), 3.27 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 504.0 [M + H+].
< 실시예 32> N2 -(5-(2- 아미노에틸 )-2- 메톡시페닐 )-5- 클로로 - N4 -(4- 플루오로 -2-(이 소프로필설 포닐) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00128
단계 1 : N-(3-((5-클로로-4-((5-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2- 일 )아미노)-4-메톡시페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드의 제조
상기 제조예 9에서 제조된 화합물(39.9 mg, 0.19 mmol)과 상기 제조예 10에서 제조된 화합물(A, 70 mg, 0.19 mmol)을 0.08M 염산·에톡시에탄올(2.5 mL)에 녹인 후, 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 물로 반응을 종료시킨 후 1N 염산으로 중화하고 에틸아세테이트로 추출한 다음, 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어주었다. 유기층을 소듐설페이트로 건조하고 감압농축 후, MPLC로 정제하여 N-(3-((5-클로로-4-((5-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(20 mg, 0.03 mmol, 18%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 - 8.16 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.85 - 8.82 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 3.87 - 7.84 (m, 3H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 3.15 - 3.10 (m, 1H), 2.61 - 2.57 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 590 [M + H+].
단계 2 : N2 -(5-(2-아미노에틸)-2-메톡시페닐)-5- 클로로 - N4 -(4-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
상기 단계 1에서 제조된 N-(3-((5-클로로-4-((5-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(40.0 mg, 0.07 mmol), 탄산칼륨(37.5 mg,0.27 mmol)을 에탄올/물(3/1, 5 mL)에 녹인 후, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 에탄올를 감압농축 후 에틸아세테이트로 녹인다. 물로 씻어준 후, 유기층을 소듐설페이트로 건조하고 감압농축 후, N2-(5-(2-아미노에틸)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(4-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(12 mg, 0.02 mmol, 35 %)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 2.84 - 2.82 (m, 2H), 2.64 - 2.60 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 494 [M + H+].
< 실시예 33> N2 -(5-(2- 아미노에틸 )-2- 메톡시페닐 )-5- 클로로 - N4 -(5- 플루오로 -2-(이 소프로필설 포닐) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민하이드로클로라이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00129
단계 1 : N-(3-((5- 클로로 -4-((5- 플루오로 -2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4- 메톡시페네틸 )-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
상기 제조예 9에서 제조된 화합물(28.8 mg, 0.11 mmol), 제조예 11에서 제조된 화합물(50 mg, 0.14 mmol)을 0.08M 염산·에톡시에탄올(1 mL)에 녹인 후 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 물로 반응을 종료시킨 후 1N 염산으로 중화하고 에틸아세테이트로 추출한 다음, 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어주었다. 에틸아세테이트층을 소듐설페이트로 건조하고 감압농축 후, MPLC로 정제하여 N-(3-((5-클로로-4-((5-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(13 mg, 0.02 mmol, 16%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 - 8.16 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.85 - 8.82 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 3.87 - 7.84 (m, 3H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 3.15 - 3.10 (m, 1H), 2.61 - 2.57 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 590 [M + H+].
단계 2 : N2 -(5-(2-아미노에틸)-2-메톡시페닐)-5- 클로로 - N4 -(5-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민하이드로클로라이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 화합물(13.0 mg, 0.02 mmol)을 에탄올(2 mL)에 녹이고 탄산칼륨(11.0 mg,0.08 mmol)을 물(0.5 mL)에 녹여 넣은 후, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 반응 종료 후 에탄올를 감압농축하고 MC로 녹인 후 물과 브라인으로 씻어주었다. MC층을 소듐설페이트로 건조하고 감압농축 후, 에테르를 넣었다. 4M 염산·다이옥산을 넣고 1시간 동안 교반한 후, 생성된 고체를 여과한 후 건조하여 N2-(5-(2-아미노에틸)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(5-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민하이드로클로라이드(5 mg, 0.01 mmol, 51%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.96 - 7.94 (m, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.47 - 3.43 (m, 1H), 3.07 - 3.04 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 2H), 1.26 (d, J = 18.5 Hz, 6H) ; LC/MS 494 [M + H+].
< 실시예 34> N2 -(5-(2- 아미노에틸 )-2- 메톡시페닐 )-5- 클로로 - N4 -(2- 플루오로 -6-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민하이드로클로라이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00130
단계 1 : N-(3-((5-클로로-4-((2-플루오로-6-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2- 일 )아미노)-4-메톡시페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드의 제조
상기 제조예 9에서 제조된 화합물(28.8 mg, 0.11 mmol) 및 상기 제조예 12에서 제조된 화합물(50 mg, 0.14 mmol)을 0.08M 염산·에톡시에탄올(1 mL)에 녹인 후, 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 물로 반응을 종료시킨 후 1N 염산으로 중화하고 에틸아세테이트로 추출하고, 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어주었다. 에틸아세테이트층을 소듐설페이트로 건조하고 감압농축 후, MPLC로 정제하여 N-(3-((5-클로로-4-((2-플루오로-6-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(12 mg, 0.02 mmol, 15%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 - 8.16 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.84 - 8.82 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 3.87 - 7.84 (m, 3H), 3.43 - 3.42 (m, 2H), 3.15 - 3.10 (m, 1H), 2.61 - 2.57 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 590 [M + H+].
단계 2 : N2 -(5-(2-아미노에틸)-2-메톡시페닐)-5- 클로로 - N4 -(2-플루오로-6-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민하이드로클로라이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 N-(3-((5-클로로-4-((2-플루오로-6-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(12.0 mg, 0.02 mmol)을 에탄올(2 mL)에 녹이고 탄산칼륨(11.0 mg,0.08 mmol)을 물(0.5 mL)에 녹여 넣은 후 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 반응 종료 후 에탄올를 감압농축하고 MC로 녹인 후, 물과 브라인으로 씻어주었다. MC층을 소듐설페이트로 건조하고 감압농축 후, 에테르를 넣었다. 4M 염산·다이옥산을 넣고 1시간 동안 교반한 다음, 생성된 고체를 여과한 후 건조하여 N2-(5-(2-아미노에틸)-2-메톡시페닐)-5-클로로- N4-(2-플루오로-6-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민하이드로클로라이드(6 mg, 0.01 mmol, 61%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.98 - 7.96 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 7.03 - 7.01 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.47 - 3.44 (m, 1H), 3.08 - 3.05 (m, 2H), 2.75 - 2.73 (m, 2H), 1.27 (d, J = 17 Hz, 6H) ; LC/MS 494 [M + H+].
< 실시예 35> N2 -(5-(1-아미노-2- 메틸프로판 -2-일)-2- 메톡시페닐 )-5- 클로로 -N4-(2-(이 소프로필 설포닐) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00131
단계 1 : N-(2-(3-((5-클로로-4-((4-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2- 일 )아미노)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로필)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드의 제조
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민/2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(70 mg, 0.29 mmol) 및 상기 제조예 13에서 제조된 화합물(67.0 mg, 0.23 mmol)을 0.08M 염산·에톡시에탄올(3 mL)에 녹인 후, 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 물로 반응을 종료시킨 후 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고 에틸아세테이트로 추출한 다음, 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어주었다. 에틸아세테이트층을 소듐설페이트로 건조하고 감압농축 후, MPLC로 정제 및 MC/Hex으로 재결정하여 N-(2-(3-((5-클로로-4-((4-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로필)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(32 mg, 0.05 mmol, 23%)얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.01 (br, s, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3,29 - 3.25 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.24 (s, 6H) ; LC/MS 600 [M + H+].
단계 2 : N2 -(5-(1-아미노-2-메틸 프로판 -2- 일 )-2-메톡시페닐)-5- 클로로 -N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
상기 단계 1에서 제조된 N-(2-(3-((5-클로로-4-((4-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로필)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(32 mg, 0.05 mmol)을 에탄올(3 mL)에 녹인 후, 탄산칼륨(29.5mg,0.21mmol)를 물(1.5mL)에 녹여서 넣었다. 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 에탄올를 감압농축 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어주고 에틸아세테이트층을 소듐설페이트로 건조한 후, 감압 농축하고 에테르를 넣었다. 4M 염산·다이옥산을 넣고 1시간 동안 교반한 다음, 생성된 고체를 여과한 후 건조하여 N2-(5-(1-아미노-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(17 mg, 0.03 mmol, 68%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 1.35 (s, 6H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; LC/MS 505 [M + H+].
< 실시예 36> N2 -(5-(1-아미노-2- 메틸프로판 -2-일)-2- 메톡시페닐 )-5- 클로로 -N4-(4-플루오로-2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00132
단계 1 : N-(2-(3-((5- 클로로 -4-((4- 플루오로 -2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4- 메톡시페닐 )-2- 메틸프로필 )-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
상기 제조예 10에서 제조된 화합물(70 mg, 0.19 mmol) 및 상기 제조예 13에서 제조된 화합물(44.6 mg, 0.15 mmol)을 0.08M 염산·에톡시에탄올(2.5 mL)에 녹인 후 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 물로 반응을 종료시킨 후 1N 염산으로 중화하고 에틸아세테이트로 추출한 다음, 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어주었다. 에틸아세테이트층을 소듐설페이트로 건조하고 감압농축 후, MPLC로 정제 및 MC/Hex으로 재결정하여 N-(2-(3-((5-클로로-4-((4-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로필)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(37 mg, 0.06 mmol, 32%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.1, 3.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 6.05 (br, s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.27 (s, 6H) ; LC/MS 618 [M + H+].
단계 2 : N2 -(5-(1-아미노-2-메틸 프로판 -2- 일 )-2-메톡시페닐)-5- 클로로 -N4-(4-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
상기 단계 1에서 제조된 N-(2-(3-((5-클로로-4-((4-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로필)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(37.0 mg, 0.06 mmol)을 에탄올(2 mL)에 녹이고 탄산칼륨(33.1 mg,0.248 mmol)을 물(0.5 mL)에 녹여 넣은 후 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 반응 종료 후 에탄올를 감압농축하고 MC로 녹인 후 물과 브라인으로 씻어주었다. MC층을 소듐설페이트로 건조하고 감압농축 후, 에테르를 넣었다. 4M 염산·다이옥산을 넣고 1시간 동안 교반한 다음, 생성된 고체를 여과한 후 N2-(5-(1-아미노-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(4-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(20 mg, 0.04 mmol, 65%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (br, s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 51.5, 26.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 2H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.32 (d, J = 50 Hz, 6H) ; LC/MS 522 [M + H+].
< 실시예 37> N2 -(5-(1-아미노-2- 메틸프로판 -2-일)-2- 메톡시페닐 )-5- 클로로 -N4-(5-플루오로-2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00133
단계 1 : N-(2-(3-((5- 클로로 -4-((5- 플루오로 -2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4- 메톡시페닐 )-2- 메틸프로필 )-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
상기 제조예 11에서 제조된 화합물(70 mg, 0.19 mmol) 및 상기 제조예 13에서 제조된 화합물(44.63 mg, 0.15 mmol)을 0.08M 염산·에톡시에탄올(2.5 mL)에 녹인 후, 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 물로 반응을 종료시킨 후 1N 염산으로 중화하고 에틸아세테이트로 추출한 다음, 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어주었다. 에틸아세테이트층을 소듐설페이트로 건조하고 감압농축 후, MPLC로 정제 및 MC/Hex으로 재결정하여 N-(2-(3-((5-클로로-4-((5-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로필)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(20 mg, 0.03 mmol, 17%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 - 8.27 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 3H), 6.85 - 6.81 (m, 2H), 5.98 (br, s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.41 - 3.38 (m, 2H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.21 (s, 6H) ; LC/MS 619 [M + H+].
단계 2 : N2 -(5-(1-아미노-2-메틸 프로판 -2- 일 )-2-메톡시페닐)-5- 클로로 -N4-(5-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
상기 단계 1에서 제조된 N-(2-(3-((5-클로로-4-((5-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로필)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(12.0 mg, 0.02 mmol)을 에탄올(2 mL)에 녹이고 탄산칼륨(11.0 mg,0.08 mmol)을 물(0.5 mL)에 녹여 넣은 후 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 반응 종료 후 에탄올를 감압농축하고 MC로 녹인 후 물과 브라인으로 씻어주었다. MC층을 소듐설페이트로 건조하고 감압농축 후, 에테르를 넣었다. 4M 염산·다이옥산을 넣고 1시간 동안 교반한 다음, 생성된 고체를 여과한 후 N2-(5-(1-아미노-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(5-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(12 mg, 0.02 mmol, 80%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.90 - 7.89 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 2H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.28 (d, J = 60.5 Hz, 6H) ; LC/MS 522 [M + H+].
< 실시예 38> N2 -(5-(1-아미노-2- 메틸프로판 -2-일)-2- 메톡시페닐 )-5- 클로로 -N4-(2-플루오로-6-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00134
단계 1 : N-(2-(3-((5-클로로-4-((2-플루오로-6-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2- 일 )아미노)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로필)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드의 제조
상기 제조예 12에서 제조된 화합물(70 mg, 0.19 mmol) 및 상기 제조예 13에서 제조된 화합물(44.63 mg, 0.15 mmol)을 0.08M 염산·에톡시에탄올(2.5 mL)에 녹인 후, 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 물로 반응을 종료시킨 후 1N 염산으로 중화하고 에틸아세테이트로 추출한 다음, 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어주었다. 에틸아세테이트층을 소듐설페이트로 건조하고 감압농축 후, MPLC로 정제 및 MC/Hex으로 재결정하여 N-(2-(3-((5-클로로-4-((2-플루오로-6-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로필)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(19 mg, 0.03 mmol, 16%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 - 8.27 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 6.85 - 6.81 (m, 2H), 5.98 (br, s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.41 - 3.39 (m, 2H), 3.17 - 3.12 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.21 (s, 6H) ; LC/MS 619 [M + H+].
단계 2 : N2 -(5-(1-아미노-2-메틸 프로판 -2- 일 )-2-메톡시페닐)-5- 클로로 -N4-(2-플루오로-6-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
상기 단계 1에서 제조된 N-(2-(3-((5-클로로-4-((2-플루오로-6-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로필)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(19.0 mg, 0.03 mmol)을 에탄올(2 mL)에 녹이고 탄산칼륨(17.0mg,0.12mmol)을 물(0.5 mL)에 녹여 넣은 후 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 반응 종료 후 에탄올를 감압농축하고 MC로 녹인 후 물과 브라인으로 씻어주었다. MC층을 소듐설페이트로 건조하고 감압농축 후, 에테르를 넣었다. 4M 염산·다이옥산을 넣고 1시간 동안 교반한 다음 생성된 고체를 여과한 후 N2-(5-(1-아미노-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-플루오로-6-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(13 mg, 0.02 mmol, 83%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H),7.90 - 7.89 (m, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.37 - 7.35 (m, 1H), 7.11 - 7.10 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.28 (d, J = 60.5 Hz, 6H) ; LC/MS 522 [M + H+].
< 실시예 39> 2,2'-(3-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-4- 메톡시페네틸아제인다이일 ) 다이에탄올의 제조
Figure 112016033042889-pat00135
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(50.0 mg, 0.105 mmol)를 디메틸포름아마이드(1 mL)에 녹인 용액에 탄산세슘(85 mg, 0.26 mmol), 브로모에탄올(19 mg, 0.16 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2,2'-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸아제인다이일)다이에탄올(13 mg, 24%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 8.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 4.77 (br, s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.35 (d, J = 3.6Hz, 2H), 3.32 - 3.27(m, 1H), 2.72 - 2.69 (m, 2H), 2.32 - 2.31 (m, 1H), 1.34 (d, J = 3.9 Hz, 6H) ; LC/MS (ESI) m/z 563.8 [M + H]+.
< 실시예 40> N-(3-(3-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4- 메톡시페닐 )프로필)-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00136
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐) 피리미딘-4-아민(100 mg, 0.29 mmol)을 0.08M 염산·에톡시에탄올(1 mL)에 녹인 용액에 상기 제조예 14에서 제조된 화합물(80 mg, 0.29 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식힌 후, 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(3-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(0.48 g, 0.82 mmol, 59%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26 - 7.31 (m, 1H), 6.76 - 6.84 (m, 2H), 6.24 (br, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.22 - 3.35 (m, 3H), 2.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.80 (pent, J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 586.2 [M + H+].
< 실시예 41> N2 -(5-(3-아미노프로필)-2- 메톡시페닐 )-5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00137
상기 실시예 40에서 제조된 N-(3-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(0.1 g, 0.17 mmol)을 에탄올(2 mL)에 녹인 용액에 탄산칼륨(90 mg, 0.68 mmol) 수용액(1 mL)을 첨가한 후 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N2-(5-(3-아미노프로필)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(32 mg, 0.065 mmol, 76%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (br, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.67 (m, 2H), 7.24 - 7.28 (m, 1H), 6.79 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.63 (pent, J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 490.2 [M + H+].
< 실시예 42> 2-(3-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4- 메톡시페닐 ) 아세타마이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00138
단계 1 : 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2- 일 )아미노)-4-메톡시페닐) 아세토니트릴의 제조
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(373.6 mg, 1.08 mmol)과 상기 제조예 15에서 제조된 화합물(140.0 mg, 0.86 mmol)을 0.08 M 염산·에톡시에탄올(10 mL)에 녹이고 90℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 물로 반응을 종료시킨 후 탄산수소나트륨으로 중화하고 물층을 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어주고 소듐설페이트로 건조, 감압농축 후, MPLC로 정제하여 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아세토니트릴(0.60 mg, 1.27 mmol, 55%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.34 - 7,29 (m, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 472 [M + H+].
단계 2 : 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2- 일 )아미노)-4-메톡시페닐) 아세타마이드의 제조
2-(4-메톡시페닐)아세토니트릴(20 mg, 0.14 mmol), 아세트알독심(39.2 g, 0.41 mmol), CuII-4A(20 mg)을 메탄올(2 mL)에 넣고 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 고체를 여과한 후 메탄올로 씻어주고 감압농축하여 용매를 여과하였다. MPLC로 정제하여 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아세타마이드(13 mg, 0.03 mmol, 66 %)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 - 7.93 (m, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 5.41 - 5.33 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.26 - 3.25 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 490 [M + H+].
< 실시예 43> 2- 에톡시에틸 2-(3-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4- 메톡시페닐 )아세테이트의 제조
Figure 112016033042889-pat00139
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(0.81 g, 2.35 mmol)과 상기 제조예 16에서 제조된 화합물(0.34 g, 1.88 mmol)을 0.08M 염산·에톡시에탄올(15 mL)에 녹이고 90℃에서 교반하였다. 반응 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질의 아래에 생성되었다. 물로 반응을 종료시킨 후, 물층을 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어주고 소듐설페이트로 건조, 감압농축 후, MPLC로 정제하여 2-에톡시에틸 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아세테이트(460 mg, 0.82 mmol, 35%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 4.24 - 4.21 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 4H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 563 [M + H+].
< 실시예 44> 2-(3-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4- 메톡시페닐 ) 아세틱에시드의 제조
방법 1
Figure 112016033042889-pat00140
상기 실시예 43에서 제조된 화합물(0.40 g, 0.71 mmol)를 메탄올(120 mL)에 녹이고 수산화나트륨(0.37 g, 14.20 mmol)과 물(40 mL)을 넣고 반응을 진행하였다. 반응 종료 후, MC로 녹이고 진한 염산을 이용하여 pH 3으로 산 적정하였다. 유기층을 물과 브라인으로 씻어주고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축하였다. MC/Hex으로 재결정하여 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아세틱에시드(0.21 g, 0.43 mmol, 60%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 6.90 - 6.87 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 491 [M + H+].
방법 2
Figure 112016033042889-pat00141
2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아세토니트릴(100 mg, 0.20 mmol)을 1,4-다이옥산에 녹이고 황산(0.21 mL, 2.00 mmol)을 넣었다. 100℃로 온도를 올려 3일 동안 반응을 진행하였다. 반응 종료 후 감압 농축하고 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하고 탄산수소나트륨, 물 및 브라인으로 씻어준 후, 소듐카보네이트로 건조하여 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아세틱에시드(45 mg, 0.09 mmol, 45%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 7 66 (m, 2H), 7.31 - 7 28 (m, 1H), 6.90 - 6.87 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 491 [M + H+].
< 실시예 45> 2-(3-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4- 메톡시페닐 )-1- 모르폴리노에탄 -1-온의 제조
Figure 112016033042889-pat00142
2-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아세틱에시드(100 mg, 0.20 mmol)를 다이클로로에탄(15mL)에 녹인 후, EDCI(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드; 47.4 mg, 0.31 mmol) 및 DMAP(4-디메틸아미노피리딘 ; cat. 2.4 mg, 0.02 mmol)을 넣었다. 마지막으로 모르폴린(0.026 mL, 0.31 mmol)을 넣고 상온에서 밤새 교반한 후, 물로 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 물과 브라인으로 씻어준 후 황산마그네슘로 건조하고 MPLC로 정제 후, 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-1-모르폴리노에탄-1-온(45 mg, 0.08 mmol, 63.0%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.59 - 8.56 (m, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 2H), 7.94 - 7.92 (m, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.64 - 3.61 (m, 6H), 3.50 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; LC/MS (ESI) m/z 504.2 [M + H+].
< 실시예 46> 2-(3-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4- 메톡시페닐 )-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조
Figure 112016033042889-pat00143
2-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아세틱에시드(100 mg, 0.20 mmol)를 다이클로로에탄(15mL)에 녹인 후 EDCI(47.4 mg, 0.31 mmol) 및 DMAP(cat. 2.4 mg, 0.02 mmol)을 넣었다. 마지막으로 모르폴린(0.026 mL, 0.31 mmol)을 넣고 상온에서 반응을 진행한 후 물로 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 물과 브라인으로 씻어준 후 황산마그네슘로 건조하고MPLC로 정제 후 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온(26 mg, 0.05 mmol, 36%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.57 - 8.55 (m, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.94 - 7.91 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 - 3.55 (m, 4H), 3.30 - 3.34 (m, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 1.50 - 1.56 (m, 4H), 1.37 - 1.31 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS (ESI) m/z 559 [M + H+].
< 실시예 47> 2-(3-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4- 메톡시페닐 )-N-( 하이드록시메틸 ) 아세타마이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00144
2-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아세틱에시드(100 mg, 0.20 mmol)을 다이클로로에탄(15mL)에 녹인 후 EDCI(47.4 mg, 0.31 mmol) 및 DMAP(cat. 2.4 mg, 0.02 mmol)을 넣었다. 마지막으로 에탄올아민(0.019 mL, 0.31 mmol)을 넣고 상온에서 반응을 진행한 후 물로 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 물과 브라인으로 씻어준 후 황산마그네슘로 건조하고, MPLC로 정제 후 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-N-(하이드록시메틸)아세타마이드(50 mg, 0.010 mmol, 72%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.57 (s, 1H), 8.53 - 8.51 (m, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 2H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 5.90 (br, s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.36 - 3.34 (m, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 2.81 (br, s, 1H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; LC/MS (ESI) m/z 504.2 [M + H+].
< 실시예 48> 2-(3-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4- 메톡시페닐 )-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
Figure 112016033042889-pat00145
단계 1 : 1-(4-(2-(3-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아세틸)피페라진-1-일)-2,2,2- 트리플루오로에탄 -1-온의 제조
2-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아세틱에시드(1000 mg, 0.204 mmol) 및 상기 제조예 17에서 제조된 화합물(45 mg, 0.24 mmol)을 다이클로로메탄(2 mL)에 녹인 용액에 EDCI.염산(59 mg, 0.31 mmol) 및 DMAP(2 mg)을 가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 1-(4-(2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아세틸)피페라진-1-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(95 mg, 71%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.67 (br, 5H), 3.39 - 3.55 (m, 5H), 3.25 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 655.3 [M + H]+.
단계 2 : 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2- 일 )아미노)-4-메톡시페닐)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 단계 1에서 제조된 1-(4-(2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아세틸)피페라진-1-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(50 mg, 0.076 mmol)을 에탄올(2 mL)에 녹인 용액에 탄산칼륨(42 mg, 0.31 mmol) 수용액(1 mL)을 첨가한 후 반응 혼합물을 90℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(35 mg, 83%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (br, 2H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 6.85 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (br, 4h), 3.83 (br, 2H), 3.26 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.82 (br, 2H), 2.69 (br, 2H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; LC/MS 559.2 [M + H]+.
< 실시예 49> 2-(3-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4- 메톡시페닐 )-N-(피리딘-4-일) 아세타마이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00146
2-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아세틱에시드(100 mg, 0.20 mmol)를 다이클로로에탄(15mL)에 녹인 후, EDCI(47.4 mg, 0.31 mmol) 및 DMAP(cat. 2.4 mg, 0.02 mmol)을 넣었다. 마지막으로 아미노피리딘(0.019 mL, 0.31 mmol)을 넣고 상온에서 반응을 진행한 후, 물로 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 물과 브라인으로 씻어준 후 황산마그네슘로 건조하고 MPLC로 정제 후, 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-N-(피리딘-4-일)아세타마이드(35 mg, 0.06 mmol, 31%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.49 - 8.41 (m, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.93 - 7.91 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 6.91 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.20 - 3.17 (m, 1H), 1.28 (m, 6H) ; LC/MS (ESI) m/z 548 [M + H+].
< 실시예 50> 2-(3-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4- 메톡시페닐 )-N- 페닐아세타마이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00147
2-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아세틱에시드(100 mg, 0.20 mmol)을 다이클로로에탄(15mL)에 녹인 후, EDCI(47.4 mg, 0.31 mmol) 및 트리에탄올아민(0.06 mL, 0.31 mmol)을 넣었다. 마지막으로 아미노피리딘(0.019 mL, 0.31 mmol)을 넣고 상온에서 반응을 진행한 후 물로 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 물과 브라인으로 씻어준 후, 황산마그네슘로 건조하고 MPLC로 정제하여 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-N-페닐아세타마이드(34 mg, 0.06 mmol, 28%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.46 - 8.43 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.39 - 7.37 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.13 (br, s, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.91 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; LC/MS (ESI) m/z 565 [M + H+].
< 실시예 51> N2 -(5-(2- 아미노에틸 )-4- 브로모 -2- 메톡시페닐 )-5- 클로로 - N4 -(2-(이 소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00148
단계 1 : N-(2-브로모-5-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2- 일 )아미노)-4-메톡시페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드의 제조
N-(2-브로모-5-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(50 mg, 0.14 mmol과 2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐) 피리미딘-4-아민(60.0 mg, 0.17 mmol)을 0.08 M 염산·에톡시에탄올(1.6mL)에 넣고, 밤새 90℃로 가열한다. 에톡시에탄올을 제거한 후 탄산수소나트륨 수용액을 넣고, 에틸아세테이트로 추출한다. 브라인을 넣고 유기층을 씻어 준 후 황산마그네슘으로 건조한 다음, 필터 후 감압농축 해준다. 농축 후 에틸아세테이트/헥산(1/2)으로 관 크로마토그래피 하여 노란색 고체 N-(2-브로모-5-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(48.0 mg, 0.07 mmol, 52%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 2.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 650.00 [M + H+].
단계 2 : N2 -(5-(2-아미노에틸)-4-브로모-2-메톡시페닐)-5- 클로로 - N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
상기 단계 1에서 제조된 N-(2-브로모-5-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(30.0 mg, 0.06 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹이고, 수산화리튬을 물(1 mL)에 녹여 넣어주고 메탄올(1 mL)를 넣어 상온에서 4시간 교반하였다. 반응 확인 후, 에틸아세테이트로 추출하고 브라인으로 씻어 주었다. 황산마그네슘로 건조한 다음, 필터 후 감압농축 하였다. 농축한 후 에틸아세테이트/헥산(3/1)으로 관 크로마토그래피 하여 노란색 고체 N2-(5-(2-아미노에틸)-4-브로모-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(13 mg, 0.02 mmol, 32%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (dd, J =7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.87 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 554.06 [M + H+].
< 실시예 52> N2 -(5-(2- 아미노에틸 )-2- 메톡시 -4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 페닐 )-5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00149
단계 1 : N-(5-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-4- 메톡시 -2-(1-메틸-1H- 피라졸 -4-일) 페네틸 )-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
상기 제조계 19에서 제조된 화합물(30mg, 0.09 mmol)과 2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐) 피리미딘-4-아민(36.0 mg, 0.11 mmol)을 0.08 M 염산·에톡시에탄올(1.6mL)에 넣고 100℃로 밤새 가열하였다. 에톡시에탄올을 제거한 후 에틸아세테이트로 추출하고 브라인으로 유기층을 씻어주었다. 황산마그네슘로 건조하고, 필터 후 감압 농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(4/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(5-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(30.0 mg, 0.05 mmol, 53%)로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28 (t, J = 6.6Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.40 - 3.52 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.15 (s, 1H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
단계 2 : N2 -(5-(2- 아미노에틸 )-2- 메톡시 -4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 페닐 )-5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
상기 단계 1에서 제조된 N-(5-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(30.0 mg, 0.05 mmol)를 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹이고 물(0.5 mL)에 녹인 수산화리튬을 넣고 메탄올(0.5 mL)과 함께 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 확인 후, 에틸아세테이트로 추출하고 브라인으로 유기층을 씻어주었다. 황산마그네슘로 건조한 다음, 필터 후 감압 농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(3/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N2-(5-(2-아미노에틸)-2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(7.00 mg, 0.01 mmol, 27%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 2H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79-7.65 (m, 2H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.53-3.36 (m, 1H), 2.98 (s, 4H), 1.27 (d, J = 5.4 Hz, 6H); LC/MS 556.2 [M + H+].
< 실시예 53> 2-(4-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5- 메톡시 -2- 메틸페닐 ) 아세토니트릴의 제조
Figure 112016033042889-pat00150
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(472 mg, 1.36 mmol)을 0.08 M 염산·에톡시에탄올(1.0 mL)에 녹인 용액에 상기 제조예 20에서 제조된 화합물(200 mg, 1.13 mmol)을 첨가한 후 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)아세토니트릴(450 mg, 0.926 mmol, 81%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, br, 1H), 8.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, br, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 485.9 [M + H+].
< 실시예 54> 2-(4-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5- 메톡시 -2- 메틸페닐 )-2- 메틸프로판니트릴의 제조
Figure 112016033042889-pat00151
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(472 mg, 1.36 mmol)을 0.08 M 염산·에톡시에탄올(1.0 mL)에 녹인 용액에 상기 제조예 21에서 제조된 화합물(200 mg, 0.979 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)-2-메틸프로판니트릴(433 mg, 0.875 mmol, 86%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, br, 1H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53 (s, br, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.79 (s, 6H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LC/MS 513.8 [M + H+].
< 실시예 55> N2 -(4-(2- 아미노에틸 )-2- 메톡시 -5- 메틸페닐 )-5- 클로로 - N4 -(2-(이 소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00152
2-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)아세토니트릴(200 mg, 0.411 mmol)을 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액에 1.0M BH3/THF(보란/테트라하이드로퓨란; 177 mg,2.06 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 메탄올을 가하여 반응을 종료시키고 감압 증류한 후, 1.5N 염산(25.0 mL)을 가하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 물층을 수산화나트륨수용액을 이용하여 염기화하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 N2-(4-(2-아미노에틸)-2-메톡시-5-메틸페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(90.0 mg, 0.185 mmol, 45%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, br, 1H), 8.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, br, 1H), 7.26 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.25 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 5H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LC/MS 489.8 [M + H+].
< 실시예 56> N2 -(4-(1-아미노-2- 메틸프로판 -2-일)-2- 메톡시 -5- 메틸페닐 )-5-클로로- N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00153
2-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)-2-메틸프로판니트릴(100 mg, 0.194 mmol)을 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액에 1.0M BH3/THF(보란/테트라하이드로퓨란; 83.6 mg,0.972 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 메탄올을 가하여 반응을 종료시키고 감압증류한 후 1.5N 염산(15 mL)을 가하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 물층을 수산화나트륨수용액을 이용하여 염기화하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N2-(4-(1-아미노-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(45.0 mg, 0.087 mmol, 45%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, br, 1H), 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, br, 1H), 7.26 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.39 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.26 (s, br, 2H); LC/MS 517.7 [M + H+].
< 실시예 57> N2 -(4-(2-아미노프로판-2-일)-2- 메톡시 -5- 메틸페닐 )-5- 클로로 -N4-(2-(이 소프로필 설포닐) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00154
단계 1 : N-(2-(4-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5- 메톡시 -2- 메틸페닐 )프로판-2-일)-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(77.3 mg, 0.223 mmol)을 0.08 M 염산·에톡시에탄올(0.5 mL)에 녹인 용액에 상기 제조예 22에서 제조된 화합물(54.0 mg, 0.186 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/3)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(2-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)프로판-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(83.0 mg, 0.138 mmol, 74%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, br, 1H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (s, br, 1H), 7.28 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.42 (s, br, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.28 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 1H), 1.87 (s, 6H), 1.34 (d, J =6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 599.7 [M + H+].
단계 2 : N2 -(4-(2-아미노 프로판 -2- 일 )-2-메톡시-5-메틸페닐)-5- 클로로 -N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
상기 단계 1에서 제조된 N-(2-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)프로판-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(73.0 mg, 0.121 mmol)을 테트라하이드로퓨란(4.0 mL), 메탄올(2.0 mL) and 물(1.0mL)에 녹인 용액에 수산화리튬수화물(127 mg, 3.03 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N2-(4-(2-아미노프로판-2-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(25.0 mg, 0.049 mmol, 40%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, br, 1H), 8.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (s, br, 1H), 7.26 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.43 (s, 2H), 1.76 (s, br, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 1H) ; LC/MS 504.0 [M + H+].
< 실시예 58> 5- 클로로 - N2 -(4-(2-( 다이메틸아미노 )에틸)-2- 메톡시 -5- 메틸페닐 )- N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00155
N2-(4-(2-아미노에틸)-2-메톡시-5-메틸페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(25.0 mg, 0.051 mmol)을 메탄올(1.0 mL)에 녹인 용액에 아세트산과 포르말린(35%)(4.37 mg, 0.051 mmol)을 0℃에서 적가한 후, 상온에서 30분 동안 교반시키고 소듐시아노보로하이드라이드(4.80 mg,0.076 mmol)을 가하고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 반응을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 5-클로로-N2-(4-(2-(다이메틸아미노)에틸)-2-메톡시-5-메틸페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(20.0 mg, 0.039 mmol, 77%) 를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, br, 1H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (s, br, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.28 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.87 - 2.84 (m, 2H), 2.69 - 2.66 (m, 2H), 2.51 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 518.0 [M + H+].
< 실시예 59> N-(2-(4-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5- 메톡시 -2- 메틸페닐 )-2- 메틸프로필 ) 포름아마이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00156
N2-(4-(1-아미노-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(80.0 mg, 0.154 mmol)을 에틸포메이트(3 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 4시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(2-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)-2-메틸프로필)포름아마이드(80.0 mg, 0.146 mmol, 94%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, br, 0.7H), 9.51 (s, br, 0.2H), 8.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, br, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (s, br, 1H), 7.26 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 0.8H), 6.78 (s, 0.2H), 5.20 (s, br, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.67 (d, J = 5.9 Hz, 1.6H), 3.48 (d, J = 6.6 Hz, 0.4H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 2.3H), 2.34 (s, 0.7H), 1.44 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 546.0 [M + H+].
< 실시예 60> 5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )- N2 -(2- 메톡시 -5- 메틸 -4-(2-메틸-1-( 메틸아미노 )프로판-2-일) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00157
N-(2-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)-2-메틸프로필)포름아마이드(54.0 mg, 0.098 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5.0 mL)에 녹인 용액에 수소화알루미늄리튬(37.5 mg,0.988 mmol)을 가한 후 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물과 수산화나트륨수용액을 가하여 반응을 종료시키고 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 에틸아세테이트로 두 번 추출하고, 추출한 유기층을 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(10.0 mg, 0.018 mmol, 20%) 를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, br, 1H), 8.57 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.9, 1H), 7.63 (t J = 7.2, 1H), 7.45 (s, br, 1H), 7.26 (t, J = 7.2Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.25 (s, br, 1H) ; LC/MS 531.7 [M + H+].
< 실시예 61> N-(2-(4-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5- 메톡시 -2- 메틸페닐 )프로판-2-일) 포름아마이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00158
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(280 mg, 0.809 mmol)을 0.08 M 염산·에톡시에탄올(1 mL)에 녹인 용액에 상기 제조예 23에서 제조된 화합물(150 mg, 0.674 mmol) 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(2/3)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(2-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)프로판-2-일)포름아마이드(197 mg, 0.371 mmol, 55%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, br, 0.6H), 9.49 (s, br, 0.3H), 8.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 0.6H), 8.16 (s, 0.4H), 8.13 (s, 0.4H), 8.08 (s, 0.6H), 8.03 - 8.01 (m, 0.7H), 7.96 (s, 0.3H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (s, br, 0.6H), 7.50 (s, br, 0.4H), 7.29 - 7.28 (m, 0.5H), 7.24 - 7.23 (m, 0.5H), 6.93 (s, 0.4H), 6.92 (s, 0.6H), 6.05 - 6.01 (m, 0.6H), 5.63 (s, br, 0.4H), 3.90 (s, 1.9H), 3.89 (s, 1.1H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.29 (s, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.73 (s, 4H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 532.0 [M + H+].
< 실시예 62> N-(4-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5- 메톡시 -2- 메틸페네틸 ) 포름아마이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00159
N2-(4-(2-아미노에틸)-2-메톡시-5-메틸페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(250 mg, 0.510 mmol)을 에틸포메이트(10 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 4시간 동안 환류교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페네틸)포름아마이드(200 mg, 0.386 mmol, 76%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, br, 1H), 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, br, 1H), 7.29 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 6.68 (s, 0.8H), 6.61 (s, 0.2H), 5.54 (s, br, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.53 (q, J = 6.8 Hz, 1.7H), 3.44-.342 (m, 0.4H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 517.7 [M + H+].
< 실시예 63> 5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )- N2 -(2- 메톡시 -5- 메틸 -4-(2-(메틸아미노)에틸) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00160
N-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페네틸)포름아마이드(180 mg, 0.347 mmol)을 테트라하이드로퓨란(15.0 mL)에 녹인 용액에 수소화알루미늄리튬(132mg,3.47mmol)을 가한 후 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물과 수산화나트륨수용액을 가하여 반응을 종료시키고 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 에틸아세테이트로 두 번 추출하고, 추출한 유기층을 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(2-(메틸아미노)에틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(30.0 mg, 0.059 mmol, 17%) 를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, br, 1H), 8.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, br, 1H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.79 (s, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.77 (s, br, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 504.0 [M + H+].
< 실시예 64> 5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )- N2 -(2- 메톡시 -5- 메틸 -4-(2-(메틸아미노)프로판-2-일) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00161
N-(2-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)프로판-2-일)포름아마이드(170 mg, 0.319 mmol)을 테트라하이드로퓨란(15.0 mL)에 녹인 용액에 수소화알루미늄리튬(121 mg, 3.19 mmol)을 가한 후, 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물과 수산화나트륨수용액을 가하여 반응을 종료시키고 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 에틸아세테이트로 두 번 추출하고, 추출한 유기층을 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(2-(메틸아미노)프로판-2-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(45.0 mg, 0.086 mmol, 27%) 를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, br, 1H), 8.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (s, br, 1H), 7.26 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.74 (s, br, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 520.0 [M + H+].
< 실시예 65> 5- 클로로 - N2 -(4-(1-( 다이메틸아미노 )-2- 메틸프로판 -2-일)-2- 메톡시 -5- 메틸페닐 )- N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00162
N2-(4-(1-아미노-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(40.0 mg, 0.077 mmol)을 디메틸포름아마이드(1.0 mL), 다이이소프로필에틸아민(24.9 mg, 0.192 mmol)에 녹인 용액에 메틸아이오다이드(21.9 mg,0.154 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 하에서 80℃에서 10분간 교반하였다. TLC 확인 시 출발 물질의 스팟이 사라진 것을 확인할 수 있었다. 물(10 ml)로 반응을 종료한 후, 에틸아세테이트(15 ml)로 두 번 추출하였다. 유기층을 브라인으로 씻어주고 추출한 유기층을 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/9)를 이용해 정제하여 노란색 고체 5-클로로-N2-(4-(1-(다이메틸아미노)-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(20.0 mg, 0.036 mmol, 47%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, br, 1H), 8.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, br, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.44 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 546.6 [M + H+].
< 실시예 66> 5- 클로로 - N2 -(4-(2-( 다이메틸아미노 )프로판-2-일)-2- 메톡시 -5-메틸페닐)- N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00163
N2-(4-(2-아미노프로판-2-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(10.0 mg, 0.019 mmol)을 디메틸포름아마이드(1.0 mL), 다이클로로에틸아민(6.41 mg, 0.049 mmol)에 녹인 용액에 메틸아이오다이드(5.63mg,0.039mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 하에서 80℃에서 10분간 교반하였다. TLC 확인 시 출발 물질의 스팟이 사라진 것을 확인할 수 있었다. 물(10 ml)로 반응을 종료한 후, 에틸아세테이트(15 ml)로 두 번 추출하였다. 유기층을 브라인으로 씻어주고 추출한 유기층을 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/9)를 이용해 정제하여 노란색 고체 5-클로로-N2-(4-(2-(다이메틸아미노)프로판-2-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(20.0 mg, 0.036 mmol, 47%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, br, 1H), 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.63 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (s, br, 1H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 532.1 [M + H+].
< 실시예 67> N2 -(2-(2- 아미노에틸 )-5- 메톡시바이페닐 -4-일)-5- 클로로 - N4 -(2-이 소프로필설포 닐) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00164
단계 1 : N-(2-(4-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2-일 아미 노)-5- 메톡시바이페닐 -2-일)에틸)-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(227 mg, 0.66 mmol)과 상기 제조예 24에서 제조된 화합물(185mg, 0.55 mmol)을 0.08 M 염산·에톡시에탄올(1.6mL)에 넣고 100℃로 밤새 가열하였다. 에톡시에탄올을 제거한 후, 에틸아세테이트로 추출하고 브라인으로 유기층을 씻어주었다. 황산마그네슘로 건조한 다음, 필터 후 감압 농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(4/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 N-(2-(4-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시바이페닐-2-일)에틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(150 mg, 0.23 mmol, 50%)로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.99 (s, br, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.28 - 3.22 (m, 3H), 2.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 648.20 [M + H+].
단계 2 : N2-(2-(2-아미노에틸)-5-메톡시바이페닐-4-일)-5-클로로-N4-(2-이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
상기 단계 1에서 제조된 N-(2-(4-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시바이페닐-2-일)에틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(100 mg, 0.15 mmol)를 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹이고, 물 (0.5 mL)에 녹인 수산화리튬을 넣고 메탄올(0.5 mL)과 함께 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 확인 후, 에틸아세테이트로 추출하고 브라인으로 유기층을 씻어주었다. 황산마그네슘로 건조한 다음, 필터 후 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/헥산(3/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 N2-(2-(2-아미노에틸)-5-메톡시바이페닐-4-일)-5-클로로-N4-(2-이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(30 mg, 0.05 mmol, 35%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s,1H), 8.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 5H), 6.76 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 552.20 [M + H+].
< 실시예 68> N2 -(4-( 아미노메틸 )-2- 메톡시 -5- 메틸페닐 )-5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00165
단계 1 : N-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2- 일 )아미노)-5-메톡시-2-메 틸벤 질)-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
상기 제조예 25에서 제조된 화합물(100 mg, 0.381 mmol)을 상온에서 0.08 M 염산·에톡시에탄올(1.0 mL), 2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(145 mg, 0.419 mmol)에 녹이고, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨을 적가하고, 에틸아세테이트(15 ml)로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 감압증류하여 용매를 제거한 후, 농축한 에틸아세테이트/헥산(3/7)로 관 크로마토그래피하여 흰색 고체 N-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸벤질)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(180mg,0.314mmol,82%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, br, 1H), 8.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (s, br, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.29 (s, br, 1H), 4.48 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.25 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 572.1 [M + H+].
단계 2 : N2 -(4-(아미노 메틸 )-2-메톡시-5-메틸페닐)-5- 클로로 - N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
상기 단계 1에서 제조된 화합물(170 mg, 0.297 mmol)을 상온에서 테트라하이드로퓨란(4.0 mL), 메탄올(2.0 mL), 물(2.0mL) 및 리튬하이드록사이드모노하이드레이트(62.4 mg, 1.49 mmol)에 녹이고, 반응 혼합물을 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하여 테트라하이드로퓨란과 메탄올을 제거하고, 물(15 ml)을 가하여 반응을 종료시킨 후 에틸아세테이트(35 ml)로 두 번 추출하였다. 추출된 유기층을 감압증류하여 용매를 제거한 후, 메탄올/다이클로로메탄(1/9)로 관 크로마토그래피하여 흰색 고체 N2-(4-(아미노메틸)-2-메톡시-5-메틸페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(110mg,0.231mmol,78%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, br, 1H), 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (s, br, 1H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.28 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.68 (s, br, 2H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 475.9 [M + H+].
< 실시예 69> 1-(4-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2- 메틸페닐 )-N,N,N- 트리메틸메탄아미늄 아이오다이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00166
N2-(4-(아미노메틸)-2-메톡시-5-메틸페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(50.0 mg, 0.105 mmol)을 디메틸포름아마이드(1 mL)에 녹인 용액에 다이이소프로필에틸아민(33.9 mg, 0.262 mmol)과 메틸아이오다이드(29.8 mg, 0.210 mmol)를 상온에서 적가한 후, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 하에서 80℃에서 10분 동안 교반시키고, 물을 가하여 반응을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 1-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)-N,N,N-트리메틸메탄아미늄 아이오다이드(20.0 mg, 0.030 mmol, 29%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, br, 1H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.42 (s, br, 1H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.44 (s, 9H), 3.29 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 518.0 [M + I-].
< 실시예 70> 5- 클로로 - N2 -(4-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-2- 메톡시 -5- 메틸페닐 )-N4-(2-(이 소프로필 설포닐) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00167
N2-(4-(아미노메틸)-2-메톡시-5-메틸페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(50.0 mg, 0.105 mmol)을 메탄올(21.0 mL)에 녹인 용액에 아세트산 한 방울과 포르말린(35%) (19.8 mg, 0.051 mmol)을 0℃에서 가한 후 상온에서 30분 동안 교반시키고, 소듐시아노보로하이드라이드(9.90 mg, 0.157 mmol)을 가하고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨수용액을 가하여 반응을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 5-클로로-N2-(4-((다이메틸아미노)메틸)-2-메톡시-5-메틸페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(30.0 mg, 0.059 mmol, 57%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, br, 1H), 8.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (s, br, 1H), 7.26 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.25 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 503.9 [M + H+].
< 실시예 71> N-(4-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2- 메틸벤질 ) 포름아마이드의 제조
Figure 112016033042889-pat00168
2,5-다이클로로-N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-4-아민(214 mg, 0.617 mmol)에 상기 제조예 26에서 제조된 화합물(100 mg, 0.514 mmol)을 0.08 M 염산·에톡시에탄올(1 mL)에 녹인 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식힌 후, 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸벤질)포름아마이드(110 mg, 0.218 mmol, 42%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, br, 1H), 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (s, br, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.59 (s, br, 1H), 4.44 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.25 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 503.6 [M + H+].
< 실시예 72> 5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )- N2 -(2- 메톡시 -5- 메틸 -4-((메 틸아 미노) 메틸 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00169
N-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸벤질)포름아마이드(50.0 mg, 0.099 mmol)을 테트라하이드로퓨란(15.0 mL)에 녹인 용액에 수소화알루미늄리튬(37.6 mg, 0.992 mmol)을 가한 후, 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물과 수산화나트륨수용액을 가하여 반응을 종료시키고 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 에틸아세테이트로 두 번 추출하고, 추출한 유기층을 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(8.00 mg, 0.016 mmol, 17%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, br, 1H), 8.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, br, 1H), 7.26 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.25 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (s, br, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; LC/MS 489.90 [M + H+].
< 실시예 73> 5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )- N2 -(2- 메톡시 -5-(2-(피페라진-1-일)에틸) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00170
상기 실시예 48에서 제조된 화합물(500 mg, 0.089 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5.0 mL)에 녹인 용액에 수소화알루미늄리튬(10 mg, 0.27 mmol)을 가한 후, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물과 수산화나트륨수용액을 가하여 반응을 종료시키고 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 에틸아세테이트로 두 번 추출하고, 추출한 유기층을 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/9)을 이용 정제하여 노란색 고체 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-(2-(피페라진-1-일)에틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(11 mg, 0.020 mmol, 23%) 를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.69 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.26 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.95 - 3.01 (m, 4H), 2.66 - 2.72 (m, 2H), 2.44 - 2.48 (m, 6H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC/MS 545.2 [M + H+].
< 실시예 74> N2 -(5-(2- 아미노에틸 )-2- 에톡시 -4-( 프롭 -1-엔-2-일) 페닐 )-5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00171
단계 1 : N-(5-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4- 하이드록시 -2-( 프롭 -1-엔-2-일) 페네틸 )-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
1-(6-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-7-메톡시-1,1-다이메틸-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(500 mg, 0.770 mmol)을 다이클로로메탄(20 mL)에 녹인 용액에, 1 M 보론트리브로마이드·다이클로로메탄(3.85mL,3.85mmol)을 -78℃에서 가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 다이클로로메탄으로 두 번 추출하고, 추출한 유기층을 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 N-(5-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-하이드록시-2-(프롭-1-엔-2-일)페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(200 mg, 0.334 mmol, 43%)를 얻었다.
; no NMR data ; LC/MS 598.1 [M + H+].
단계 2 : N-(5-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4- 에톡시 -2-(프롭-1-엔-2-일) 페네틸 )-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 화합물(50.00 mg, 0.083 mmol)을 디메틸포름아마이드(1.0 mL)에 녹인 용액에, 탄산칼륨(23.1 mg, 0.167 mmol)과 에틸아이오다이드(14.34 mg, 0.092 mmol)를 가한 후, 마이크로웨이브 반응기 하에서 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(5-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-에톡시-2-(프롭-1-엔-2-일)페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(25.0 mg, 0.036 mmol, 48%) 를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, br, 1H), 8.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.58 (s, br, 1H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.19 (s, br, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 3H), 2.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.47 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LC/MS 626.20 [M + H+].
단계 3 : N2 -(5-(2-아미노에틸)-2- 에톡시 -4-(프롭-1-엔-2- 일 )페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
상기 단계 2에서 제조된 화합물(25.0 mg, 0.039 mmol)을 테트라하이드로퓨란(1.0 mL), 메탄올 (0.50 mL) 및 물(0.50 mL)에 녹인 용액에 수산화리튬수화물(10.05 mg, 0.239 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류한 후, 물로 희석하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N2-(5-(2-아미노에틸)-2-에톡시-4-(프롭-1-엔-2-일)페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(8.0 mg, 0.015 mmol, 38%) 를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, br, 0.3H), 9.50 (s, br, 0.5H), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 0.3H), 8.53 (d, J = 8.3 Hz, 0.7H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 0.3H), 8.08 (s, 0.6H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.65 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.56 (s br, 0.6H), 7.53 (s, br, 0.3H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 1.5H), 2.89 - 2.83 (m, 0.6H), 2.67 - 2.64 (m, 2.7H), 2.03 (s, 3H), 1.45 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LC/MS 529.90 [M + H+].
< 실시예 75> N2 -(5-(2- 아미노에틸 )-2- 메톡시 -4-( 프롭 -1-엔-2-일) 페닐 )-5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 다이아민의 제조
Figure 112016033042889-pat00172
단계 1 : N-(5-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4- 메톡시 -2-( 프롭 -1-엔-2-일) 페네틸 )-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조
N-(5-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-하이드록시-2-(프롭-1-엔-2-일)페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(50.00 mg, 0.083 mmol)을 디메틸포름아마이드(1.0 mL)에 녹인 용액에, 탄산칼륨(23.1 mg, 0.167 mmol)과 메틸아이오다이드(13.05 mg, 0.092 mmol)을 가한 후, 마이크로웨이브 반응기 하에서 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시키고, 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/9)을 이용 정제하여 흰색 고체 N-(5-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(프롭-1-엔-2-일)페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드(25.0 mg, 0.040 mmol, 49%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.57 (s, br, 0.6H), 9.55 (s, br, 0.4H), 8.56 - 8.52 (m, 1H), 8.18 - 8.17 (m, 1.6H), 8.04 (s, 0.4H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (s br, 0.3H), 7.53 (s, br, 0.6H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 6.75 (s, 0.4H), 6.66 (s, 0.7H), 6.22 (s, br, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1.4H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.81 - 2.79 (m, 1.4H), 2.72 - 2.69 (m, 0.7H), 2.05 (s, 1H), 1.83 (s, 2H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LC/MS 611.50 [M + H+].
단계 2 : N2 -(5-(2-아미노에틸)-2-메톡시-4-(프롭-1-엔-2- 일 )페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
상기 단계 1에서 제조된 화합물(25.0 mg, 0.040 mmol)을 테트라하이드로퓨란(1.0 mL), 메탄올(0.50 mL) 및 물(0.50mL)에 녹인 용액에 수산화리튬수화물(10.0 mg, 0.245 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류한 후 물로 희석하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올/다이클로로메탄(1/10)을 이용 정제하여 흰색 고체 N2-(5-(2-아미노에틸)-2-메톡시-4-(프롭-1-엔-2-일)페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(8.0 mg, 0.015 mmol, 38%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, br, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (s, br, 1H), 7.32 - 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.28 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.73 - 2.67 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LC/MS 515.80 [M + H+].
상기 실시예 1 내지 75에서 제조한 화합물을 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
실시예 화합물 구조 실시예 화합물 구조
1
Figure 112016033042889-pat00173
 2
Figure 112016033042889-pat00174
3
Figure 112016033042889-pat00175
 4
Figure 112016033042889-pat00176
5
Figure 112016033042889-pat00177
 6
Figure 112016033042889-pat00178
7
Figure 112016033042889-pat00179
 8
Figure 112016033042889-pat00180
9
Figure 112016033042889-pat00181
 10
Figure 112016033042889-pat00182
11
Figure 112016033042889-pat00183
 12
Figure 112016033042889-pat00184
13
Figure 112016033042889-pat00185
 14
Figure 112016033042889-pat00186
15
Figure 112016033042889-pat00187
 16
Figure 112016033042889-pat00188
17
Figure 112016033042889-pat00189
 18
Figure 112016033042889-pat00190
19
Figure 112016033042889-pat00191
 20
Figure 112016033042889-pat00192
21
Figure 112016033042889-pat00193
 22
Figure 112016033042889-pat00194
23
Figure 112016033042889-pat00195
 24
Figure 112016033042889-pat00196
25
Figure 112016033042889-pat00197
 26
Figure 112016033042889-pat00198
27
Figure 112016033042889-pat00199
 28
Figure 112016033042889-pat00200
29
Figure 112016033042889-pat00201
 30
Figure 112016033042889-pat00202
31
Figure 112016033042889-pat00203
 32
Figure 112016033042889-pat00204
33
Figure 112016033042889-pat00205
 34
Figure 112016033042889-pat00206
35
Figure 112016033042889-pat00207
 36
Figure 112016033042889-pat00208
37
Figure 112016033042889-pat00209
 38
Figure 112016033042889-pat00210
39
Figure 112016033042889-pat00211
 40
Figure 112016033042889-pat00212
41
Figure 112016033042889-pat00213
 42
Figure 112016033042889-pat00214
43
Figure 112016033042889-pat00215
 44
Figure 112016033042889-pat00216
45
Figure 112016033042889-pat00217
 46
Figure 112016033042889-pat00218
47
Figure 112016033042889-pat00219
 48
Figure 112016033042889-pat00220
49
Figure 112016033042889-pat00221
 50
Figure 112016033042889-pat00222
51
Figure 112016033042889-pat00223
 52
Figure 112016033042889-pat00224
53
Figure 112016033042889-pat00225
 54
Figure 112016033042889-pat00226
55
Figure 112016033042889-pat00227
 56
Figure 112016033042889-pat00228
57
Figure 112016033042889-pat00229
 58
Figure 112016033042889-pat00230
59
Figure 112016033042889-pat00231
 60
Figure 112016033042889-pat00232
61
Figure 112016033042889-pat00233
 62
Figure 112016033042889-pat00234
63
Figure 112016033042889-pat00235
 64
Figure 112016033042889-pat00236
65
Figure 112016033042889-pat00237
 66
Figure 112016033042889-pat00238
67
Figure 112016033042889-pat00239
 68
Figure 112016033042889-pat00240
69
Figure 112016033042889-pat00241
 70
Figure 112016033042889-pat00242
71
Figure 112016033042889-pat00243
 72
Figure 112016033042889-pat00244
73
Figure 112016033042889-pat00245
 74
Figure 112016033042889-pat00246
75
Figure 112016033042889-pat00247
 - -
< 실험예 1> ALK WT 역형성 림프종 키나아제 억제 활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 억제 활성을 효소단계에서 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 역형성 림프종 키나아제(ALK)에 대한 억제 활성을 측정하기 위하여 384 웰 플레이트에 하기 표 2에 나타낸 실시예에서 제조된 화합물을 2 μㅣ을 가하고, 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소(1 ㎕)와 바이오틴이 붙은 펩타이드 기질(2 ㎕)을 15분 동안 혼합하여 배양하였다. 여기에 ATP 용액(5 ㎕)을 가하여 상온에서 30분 동안 키나아제 반응을 수행하였다. 에틸렌다이아민테트라아세트산 용액에 용해된, 스트렙트아비딘이 붙은 엑스엘(XL 665, 5 ㎕)과 유로피움(Eu3+)이 붙은 항-포스포티로신 항체(5 ㎕)를 반응액에 첨가하여 반응을 중지시키고 1시간 동안 배양한 후, 시간분해형광도(Homogeneous Time-resolved fluorescence, HTRF, Cisbio)를 이용하여 분석하였다. 왈락 인비전 2103(Wallac Envision 2103) 기기로 615/665 nm의 파장 범위에서 판독하였다. 하기 표 2에는 IC50을 프리즘(버전 5.01, 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구현한 값을 나타내었다.
실시예 ALK WT
(IC50 μM)		 실시예 ALK WT
(IC50 μM)
1 2.8 39 0.04
2 0.43 40 0.2
3 0.012 41 0.0031
4 0.00044 42 0.01
5 0.15 43 0.19
6 0.16 44 0.0095
7 0.01 45 0.026
8 0.01 46 0.19
9 0.0037 47 0.012
10 0.004 48 0.0042
11 0.004 49 0.034
12 0.02 50 0.27
13 0.00084 51 0.0034
14 0.0019 52 0.0048
15 0.0026 53 0.021
16 0.01 54 0.2
17 0.04 55 0.0027
18 0.3 56 0.0049
19 0.03 57 0.0015
20 0.01 58 0.0014
21 0.001 59 0.0078
22 0.01 60 0.0015
23 0.01 61 0.0021
24 0.00088 62 0.004
25 0.04 63 0.0015
26 0.0035 64 0.0012
27 0.0038 65 0.0022
28 0.097 66 0.0028
29 0.002 67 -
30 0.05 68 0.001932
31 0.01 69 0.002001
32 0.03 70 0.003371
33 0.42 71 0.00472
34 0.17 72 0.001735
35 0.03 73 0.001
36 0.21 74 -
37 0.74 75 -
38 2.1
상기 표 2에서,
-는 실험을 수행하지 않았음을 나타낸다.
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 역형성 림프종 키나아제(ALK WT)에 대한 억제 활성이 우수한 것으로 나타났으며, 특히 실시예 4, 7-11, 13-16, 20-24, 26-27, 29, 31, 41-42, 44, 48, 51-52, 55-66, 68-73 화합물은 0.01 μM 이하의 농도에서 역형성 림프종 키나아제(ALK WT)에 대한 억제 활성이 우수하게 나타나는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체는 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등의 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 2> ALK L1196M 에서의 역형성 림프종 키나아제 억제 활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 억제 활성을 효소단계에서 측정하기 위하여, 실험예 1에서 ALK WT 단백질 대신 ALK L1196M 단백질을 사용한 것을 제외하고는 실험예 1과 동일하게 수행하였다. 이에 대한 실험 결과를 표 3에 나타내었다.
실시예 ALK L1196M
(IC50 μM)		 실시예 ALK L1196M
(IC50 μM)
1 3.88 39 -
2 1.19 40 -
3 0.021 41 -
4 0.00085 42 -
5 0.1 43 -
6 10 44 0.045
7 0.05 45 -
8 0.1 46 -
9 0.01 47 -
10 0.05 48 -
11 0.04 49 -
12 0.32 50 -
13 0.01 51 -
14 0.01 52 -
15 0.02 53 0.036
16 0.06 54 0.57
17 0.78 55 0.0017
18 2.2 56 0.0034
19 0.24 57 0.0016
20 0.06 58 0.0013
21 0.01 59 0.0061
22 0.03 60 0.0017
23 0.18 61 0.0025
24 0.01 62 0.0044
25 0.23 63 0.0019
26 0.02 64 0.0014
27 0.02 65 0.0036
28 0.66 66 0.0015
29 0.014 67 -
30 1 68 0.0021
31 0.06 69 0.002
32 0.11 70 0.0021
33 - 71 0.0028
34 - 72 0.0022
35 - 73 -
36 - 74 -
37 - 75 -
38 -
상기 표 3에서,
-는 실험을 수행하지 않았음을 나타낸다.
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소를 포함하고 있는 ALK L1196M에 대한 억제 활성이 나타나는 것을 확인하였으며, 특히 실시예 4, 9, 13-14, 21, 24, 55-66, 68-72 화합물은 0.01 μM이하의 농도에서 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소를 포함하고 있는 ALK L1196M에 대한 억제 활성이 우수하게 나타나는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체는 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등의 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 3> IR에서의 역형성 림프종 키나아제 ( ALK ) 억제활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 억제 활성을 측정하기 위하여, 실험예 1의 ALK WT 단백질 대신 IR(Insulin Receptor) 단백질을 사용한 것을 제외하고는 실험예 1과 동일하게 수행하였다. 이에 대한 실험 결과를 표 4에 나타내었다.
실시예 IR
(IC50 μM)		 실시예 IR
(IC50 μM)
1 >10 39 -
2 1.82 40 -
3 0.043 41 0.0021
4 0.0023 42 -
5 4.7 43 -
6 1.1 44 0.057
7 0.05 45 -
8 0.1 46 -
9 0.02 47 -
10 0.03 48 -
11 0.02 49 -
12 0.18 50 -
13 0.01 51 -
14 0.01 52 -
15 0.02 53 0.12
16 0.05 54 0.55
17 0.63 55 0.0018
18 1.7 56 0.0032
19 0.11 57 0.0026
20 0.02 58 0.0023
21 0.01 59 0.018
22 0.03 60 0.0039
23 0.12 61 0.0061
24 0.01 62 0.017
25 0.08 63 0.0035
26 0.01 64 0.0019
27 0.01 65 0.0026
28 0.38 66 0.006
29 0.02 67 -
30 0.14 68 0.0057
31 0.09 69 0.0035
32 0.07 70 0.0048
33 - 71 0.006
34 - 72 0.0038
35 - 73 -
36 - 74 -
37 - 75 -
38 -
상기 표 4에서,
-는 실험을 수행하지 않았음을 나타낸다.
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 역형성 림프종 키나아제(ALK)을 포함한 IR 단백질에 대한 억제 활성이 나타나는 것을 확인하였으며, 특히 실시예 4, 13-14, 21, 24, 26-27, 41, 55-58, 60-61, 63-66, 68-72에서 제조된 화합물은 0.01 μM이하의 농도에서 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소를 포함하고 있는 IR에 대한 억제 활성이 우수하게 나타나는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체는 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등의 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 4> 비소세포폐암세포 H3122 에서의 역형성 림프종 키나아제 ( ALK ) 억제제 세포독성활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체의 비소세포폐암세포 H3122에서의 세포 독성을 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로는, 역형성 림프종 키나아제(ALK)를 효소를 포함하고 있는 암세포인 H3122 4,000개를 96 웰 플레이트의 각 웰에 100 의 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 배지와 함께 분주하였다. 하루 후, 세포가 있는 각 웰에 10 M, 2 M, 0.4 M, 0.08 M, 0.0016 M, 0.00032 M이 되도록 각 화합물을 첨가하였다. 화합물을 넣지 않은 웰에는 DMSO(디메틸 설폭사이드)를 화합물과 동일한 양만큼 첨가하였다. 화합물을 첨가하고 3일이 지난 후, DMEM 배지를 제거하고, 10% TCA(트리클로로아세트산)를 첨가하여 세포를 고정시킨 후, 흐르는 물에 웰을 세 차례에 걸쳐 세척하고, SRB 용액(1 설포로다민 B)을 첨가하여 살아있는 세포를 염색한 후, 흡광도를 측정함으로써 살아있는 세포의 양을 계산하였다. 상기 실험을 수행한 시험화합물의 IC50은 프리즘(버전 5.01, 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구현하였다. 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소를 포함하고 있는 H3122의 세포 활성이 50% 이하로 감소되면 억제활성을 보이는 것으로 판단하고 상기 화합물의 GI50값을 하기 표 5에 나타내었다. 상기 실험을 수행한 시험 화합물의 GI50은 프리즘(버전 5.01, 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구현하였다. 이에 대한 실험 결과를 표 5에 나타내었다.
실시예 cytotoxicity
H3122
(GI50 μM)		 실시예 cytotoxicity
H3122
(GI50 μM)
1 3.06 39 0.93
2 2.63 40 0.33
3 0.77 41 0.19
4 0.08 42 0.15
5 10 43 >10
6 10 44 1
7 0.79 45 10
8 1.9 46 10
9 0.22 47 0.69
10 1.2 48 0.58
11 1.4 49 10
12 4.7 50 10
13 0.99 51 1.1
14 0.05 52 0.096
15 1.1 53 0.074
16 0.41 54 0.25
17 0.88 55 0.06
18 3.6 56 0.053
19 1.1 57 0.012
20 0.31 58 0.013
21 0.06 59 0.063
22 0.27 60 0.041
23 1.4 61 0.052
24 0.09 62 0.068
25 1.3 63 0.02
26 0.14 64 0.029
27 0.42 65 0.026
28 0.82 66 0.035
29 0.1 67 0.23
30 0.48 68 0.11
31 0.7 69 1.7
32 0.71 70 0.037
33 10 71 0.028
34 2.2 72 0.025
35 1.6 73 0.16
36 10 74 0.77
37 10 75 0.23
38 10
표 5에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소를 포함하고 있는 비소세포폐암세포 H3122에 대한 세포독성 효과가 나타나는 것을 확인하였으며, 특히 실시예 4, 14, 21, 24, 52-53, 55-66, 70-72에서 제조된 화합은 0.1 μM이하의 농도에서 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소를 포함하고 있는 비소세포폐암세포 H3122에 대한 세포독성 효과가 우수하게 나타나는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체는 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소를 포함하고 있는 비소세포폐암세포 H3122에 대한 세포독성 효과가 우수하므로 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등의 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 5> 비소세포폐암세포 H2228 에서의 역형성 림프종 키나아제 ( ALK ) 억제제 세포독성활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체의 비소세포폐암세포 H3122에서의 세포 독성을 측정하기 위하여 실험예 4의 비소세포폐암 H3122 대신 비소세포폐암세포 H2228을 사용하는 것을 제외하고 실험예 4와 동일하게 수행하였다. 이에 대한 실험 결과를 표 6에 나타내었다.
실시예 cytotoxicity
H2228
(GI50 μM)		 실시예 cytotoxicity
H2228
(GI50 μM)
1 2.1 39 0.87
2 3.77 40 -
3 1.21 41 -
4 0.11 42 -
5 7.8 43 -
6 10 44 -
7 0.8 45 -
8 0.88 46 -
9 0.23 47 -
10 1.8 48 -
11 1.4 49 -
12 1.1 50 -
13 0.87 51 -
14 0.09 52 -
15 0.78 53 -
16 0.52 54 -
17 2.3 55 -
18 4.9 56 -
19 10 57 -
20 0.42 58 -
21 0.08 59 -
22 0.46 60 -
23 2.5 61 -
24 0.66 62 -
25 1.5 63 -
26 0.42 64 -
27 0.51 65 -
28 0.98 66 -
29 0.14 67 -
30 0.76 68 -
31 0.51 69 -
32 0.64 70 -
33 10 71 -
34 2.3 72 -
35 1.6 73 -
36 10 74 -
37 10 75 -
38 10
상기 표 6에서,
-는 실험을 수행하지 않았음을 나타낸다.
표 6에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소를 포함하고 있는 비소세포폐암세포 H2228에 대한 세포독성 효과가 나타나는 것을 확인하였으며, 특히 실시예 4, 7-9, 13-16, 20-22, 24, 26-32 및 39에서 제조된 화합물은 1.0 μM이하의 농도에서 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소를 포함하고 있는 비소세포폐암세포 H2228에 대한 세포독성 효과가 우수하게 나타나는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체는 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소를 포함하고 있는 비소세포폐암세포 H2228에 대한 세포독성 효과가 우수하므로 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등의 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 6> Ba /F3 EML4 - ALK L1196M 세포에서의 역형성 림프종 키나아제 ( ALK ) 억제제의 세포독성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체의 Ba/F3 EML4-ALK L1196M 세포에서 세포 독성을 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로는, 설치류의 IL-3-의존성 pro-B 림프종 세포주인 Ba/F3에 활성형 티로신 인산화 효소인 EML4(Echiinoderm Microtubule-Associated Protein-like 4)-ALK의 돌연변이 L1196M을 주입한 세포주인 Ba/F3 EML4-ALK L1196M 세포주를 실험예 4의 비소세포폐암 H3122 대신 사용하는 것을 제외하고 실험예 4와 동일하게 수행하였다. 이에 대한 실험 결과를 표 7에 나타내었다.
실시예 BaF3 EML4 ALK
L1196M μM		 실시예 BaF3 EML4 ALK
L1196M μM
1 1.46 39 1.8
2 2.8 40 1.5
3 0.18 41 0.49
4 0.09 42 0.56
5 2 43 >10
6 2.1 44 >10
7 0.78 45 10
8 0.97 46 10
9 0.32 47 1.8
10 0.73 48 1.3
11 0.78 49 10
12 0.97 50 10
13 0.73 51 1.6
14 0.08 52 0.49
15 0.68 53 0.19
16 0.8 54 0.44
17 0.88 55 0.3
18 1.9 56 0.096
19 1.1 57 0.055
20 0.41 58 0.035
21 0.09 59 0.099
22 0.28 60 0.068
23 1.9 61 0.081
24 0.24 62 0.26
25 1.7 63 0.058
26 0.23 64 0.066
27 0.64 65 0.066
28 0.8 66 0.091
29 0.12 67 0.39
30 0.32 68 0.039
31 1.2 69 >10
32 1.8 70 0.066
33 10 71 0.062
34 10 72 0.054
35 5 73 0.32
36 10 74 1.60
37 10 75 0.39
38 10
상기 표 7에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 화합물은 EML4-ALK L1196M에 대한 세포독성이 나타나는 것을 확인하였으며, 특히, 실시예 56-61, 63-66, 68, 70-72에서 제조된 화합물은 0.01 μM이하의 농도에서 Ba/F3 EML4-ALK L1196M에 대한 세포독성 효과가 우수하게 나타나는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체는 Ba/F3 EML4-ALK L1196M 에 대한 세포독성 효과가 우수하므로 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등의 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 7> Ba /F3 EML4 - ALK WT 세포에서의 역형성 림프종 키나아제 ( ALK ) 억제제의 세포독성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체의 Ba/F3 EML4-ALK WT 세포에서 세포 독성을 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로는, 설치류의 IL-3-의존성 pro-B 림프종 세포주인 Ba/F3에 활성형 티로신 인산화 효소인 EML4(Echiinoderm Microtubule-Associated Protein-like 4)-ALK를 주입한 세포주인 Ba/F3 EML4-ALK WT 세포주를 실험예 4의 비소세포폐암 H3122 대신 사용하는 것을 제외하고 실험예 4와 동일하게 수행하였다. 이에 대한 실험 결과를 표 8에 나타내었다.
실시예 Ba/F3
EML-ALK WT
(IC50 μM)		 실시예 Ba/F3
EML-ALK WT
(IC50 μM)
1 0.56 39 -
2 0.7 40 0.38
3 0.17 41 0.17
4 0.04 42 0.13
5 2 43 >10
6 1.6 44 2.1
7 0.71 45 3
8 0.53 46 10
9 0.24 47 0.52
10 0.36 48 1.5
11 0.37 49 2.5
12 1.5 50 10
13 0.06 51 0.33
14 0.02 52 0.13
15 0.13 53 0.061
16 0.34 54 0.25
17 0.33 55 0.068
18 1 56 0.036
19 0.52 57 0.012
20 0.14 58 0.01
21 0.03 59 0.038
22 0.16 60 0.019
23 1.8 61 0.024
24 0.31 62 0.06
25 1.3 63 0.013
26 0.09 64 0.015
27 0.39 65 0.014
28 - 66 0.02
29 - 67 0.11
30 0.3 68 0.12
31 - 69 >10
32 - 70 0.021
33 - 71 0.015
34 - 72 0.015
35 - 73 0.097
36 - 74 0.36
37 - 75 0.11
38 -
상기 표 8에서,
-는 실험을 수행하지 않았음을 나타낸다.
상기 표 8에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 Ba/F3 EML4-ALK WT에 대한 세포독성 효과가 나타나는 것을 확인하였으며, 특히 실시예 4, 13-14, 21, 26, 53, 55-66, 70-73에서 제조된 화합물은 0.1 μM이하의 농도에서 Ba/F3 EML4-ALK WT에 대한 세포독성 효과가 우수하게 나타나는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체는 Ba/F3 EML4-ALK WT에 대한 세포독성 효과가 우수하므로 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등의 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 8> H3122 인산 폐암에 대한 in vivo 이종이식 평가
<8-1> 실험준비
실험에 이용한 누드마우스는 (BALB/c nu/nu, female) Charles River Japan, Inc. 에서 구입하였으며, SPF (Specific Pathogen Free) 관리 하에서 사육, 실험하였다. 인간 비 소세포 폐암 세포주(human non-small cell lung cancer cell line)인 H3122 세포주는 한국화학연구원에서 계대 유지한 것을 사용하였다.
<8-2> 실험방법
구입 후 실험실에 적응시킨 암컷 누드마우스에 암을 이식하였다. 계대하기에 적당한 크기로 자란 H3122를 3×3×3 mm3 크기로 잘라 누드마우스의 오른쪽 옆구리 피하에 (s.c.) 이식한 뒤 이식된 암의 크기가 약 200mm3에 도달하였을 때 실시예 58 화합물을 약물로서 투여를 시작하고, 이때를 첫째 날 (1일)로 하였다. 약물 투여는 대조군은 20% PEG 400 + 3% Tween 80 in DDW를 경구로 투여하였고, 대조군과 동일한 용매에 녹인 약물 실험군(7 mice/group)은 총 14회(q.d.×14) 경구로 투여하였다. 암의 크기는 투여 후 2-3일마다 캘리퍼스(caliper)를 이용하여, 암의 직경 (long diameter(a), short diameter(b))을 측정하고 다음의 수학식 1에 따라 암의 크기를 (volume, V) 측정하였다.
[수학식 1]
Volume (mm3) = a ×b2 / 2
(상기 수학식 1에서,
a는 암의 가로 큰길이를 나타내고; 및
b는 암의 세로 짧은길이를 나타낸다).
그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1은 약물투여 대조군(control), LDK378 처리군 및 실시예 58 처리군에 대한 암의 크기를 시간 경과에 따라 관찰한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1에 나타난 바와 같이, LDK378 또는 본 발명에 따른 실시예 화합물을 처리하지 않은 대조군은 시간이 경과함에 따라 암의 크기가 현저히 증가하는 것으로 나타났으나, 본 발명에 따른 실시예 58을 처리한 경우 LDK378과 유사하게 암의 크기를 억제하는 효과가 우수한 것으로 나타났다.
< 제제예 1> 산제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
< 제제예 2> 정제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100g
옥수수 전분 100g
유당 100g
스테아린산 마그네슘 2mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조 방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
< 제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100g
옥수수 전분 100g
유당 100g
스테아린산 마그네슘 2mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조 방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
< 제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 500g
만닌롤 180g
Na2HPO·2H2O 26g
증류수 2974mg
통상적인 주사제의 제조 방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
< 제제예 5> 건강식품의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 500g
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70mg
비타민 E 1.0mg
비타민 0.13mg
비타민 B2 0.15mg
비타민 B6 0.5mg
비타민 B12 0.2mg
비타민 C 10mg
비오틴 10mg
니코틴산아미드 1.7mg
엽산 50mg
판토텐산 칼슘 0.5mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75mg
산화아연 0.82mg
탄산마그네슘 25.3mg
제1인산칼륨 15mg
제2인산칼륨 55mg
구연산칼륨 90mg
탄산칼슘 100mg
염화마그네슘 24.8mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조 방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
< 제제예 5> 건강음료의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 500g
구연산 1000mg
올리고당 100mg
매실농축액 2mg
타우린 1mg
정제수를 가하여 전체 900ml
통상의 건강 음료 제조 방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균하고, 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요 계층이나, 수요 국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (10)

  1. 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) N2-(5-(1-(아미노메틸)싸이클로펜틸)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (2) N2-(5-(1-(아미노메틸)싸이클로헥실)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (3) N2-(5-((1-아미노싸이클로프로필)메틸)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (4) N2-(5-(2-아미노에틸)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐) 피리미딘-2,4-다이아민
    (5) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐-N2-(2-메톡시-5-(1-(피페리딘-1-일메틸)싸이클로펜틸) 페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (6) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-(1-(모르폴리노메틸)싸이클로펜틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (7) N-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)아세타마이드
    (8) N-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)메탄설폰아마이드
    (9) 5-클로로-N2-(5-(2-(다이메틸아미노)에틸)-2-메톡시페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (10) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-(2-(메틸아미노)에틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (11) N2-(5-(2-(벤질아미노)에틸)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (12) N-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)-2-페닐아세타마이드
    (13) 5-클로로-N2-(5-(2-(에틸아미노)에틸)-2-메톡시페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (14) 5-클로로-N2-(5-(2-(다이에틸아미노)에틸)-2-메톡시페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (15) 5-클로로-N2-(5-(2-(이소프로필아미노)에틸)-2-메톡시페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (16) 1-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)-3-에틸우레아
    (17) 1-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)-3-싸이클로헥실우레아
    (18) 1-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)-3-페닐우레아
    (19) 1-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)-3-메틸티오우레아
    (20) 1-벤질-3-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)티오우레아
    (21) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (22) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-(2-모르폴리노에틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (23) 1-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)-3-에틸티오우레아
    (24) 메틸 3-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸아미노)프로파노에이트
    (25) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-(2-(피리미딘-2-일아미노)에틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (26) 메틸 2-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸아미노)아세테이트
    (27) 2-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸아미노)아세틱에시드
    (28) N-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시벤질)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드
    (29) N2-(5-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (30) N-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드
    (31) N2-(5-(2-아미노에틸)-2-이소프로폭시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (32) N2-(5-(2-아미노에틸)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(4-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (33) N2-(5-(2-아미노에틸)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(5-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민하이드로클로라이드
    (34) N2-(5-(2-아미노에틸)-2-메톡시페닐)-5-클로로- N4-(2-플루오로-6-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민하이드로클로라이드
    (35) N2-(5-(1-아미노-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (36) N2-(5-(1-아미노-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(4-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (37) N2-(5-(1-아미노-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(5-플루오로-2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (38) N2-(5-(1-아미노-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-플루오로-6-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (39) 2,2'-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페네틸아제인다이일)다이에탄올
    (40) N-(3-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세타마이드
    (41) N2-(5-(3-아미노프로필)-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (42) 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아세타마이드
    (43) 2-에톡시에틸 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아세테이트
    (44) 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아세틱에시드
    (45) 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-1-모르폴리노에탄-1-온
    (46) 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온
    (47) 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-N-(하이드록시메틸)아세타마이드
    (48) 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온
    (49) 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-N-(피리딘-4-일)아세타마이드
    (50) 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-N-페닐아세타마이드
    (51) N2-(5-(2-아미노에틸)-4-브로모-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (52) N2-(5-(2-아미노에틸)-2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (53) 2-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)아세토니트릴
    (54) 2-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)-2-메틸프로판니트릴
    (55) N2-(4-(2-아미노에틸)-2-메톡시-5-메틸페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (56) N2-(4-(1-아미노-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (57) N2-(4-(2-아미노프로판-2-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (58) 5-클로로-N2-(4-(2-(다이메틸아미노)에틸)-2-메톡시-5-메틸페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (59) N-(2-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)-2-메틸프로필)포름아마이드
    (60) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (61) N-(2-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)프로판-2-일)포름아마이드
    (62) N-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페네틸)포름아마이드
    (63) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(2-(메틸아미노)에틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (64) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(2-(메틸아미노)프로판-2-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (65) 5-클로로-N2-(4-(1-(다이메틸아미노)-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (66) 5-클로로-N2-(4-(2-(다이메틸아미노)프로판-2-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (67) N2-(2-(2-아미노에틸)-5-메톡시바이페닐-4-일)-5-클로로-N4-(2-이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (68) N2-(4-(아미노메틸)-2-메톡시-5-메틸페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (69) 1-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)-N,N,N-트리메틸메탄아미늄 아이오다이드
    (70) 5-클로로-N2-(4-((다이메틸아미노)메틸)-2-메톡시-5-메틸페닐)-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (71) N-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸벤질)포름아마이드
    (72) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (73) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-(2-(피페라진-1-일)에틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (74) N2-(5-(2-아미노에틸)-2-에톡시-4-(프롭-1-엔-2-일)페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    (75) N2-(5-(2-아미노에틸)-2-메톡시-4-(프롭-1-엔-2-일)페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);를 포함하는 제1항의 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112017062381574-pat00315

    (상기 반응식 1에서,
    R1, R2, R3, R4 및 Z는 제1항의 화합물에 의해 정의된다).
  6. 제1항의 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 역형성 림프종 키나아제 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 암은 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암 및 흑색종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제1항의 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 암은 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암 및 흑색종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
KR1020160041920A 2015-04-14 2016-04-05 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 KR101772134B1 (ko)

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