JP2022539208A - チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用 - Google Patents

チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用 Download PDF

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Abstract

式Ｉの化合物：TIFF2022539208000286.tif2742［式中、可変要素（例えば、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ）の値は本明細書に記載される通りである］またはその薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される。式Ｉの化合物、その薬学的に許容され得る塩、前記のもののいずれかの医薬組成物、および前記のもののいずれかの組み合わせを使用して、チロシンキナーゼ非受容体１（ＴＮＫ１）媒介疾患、障害および症状を処置することができる。

Description

関連出願
本出願は、２０１９年７月３日に出願された米国仮特許出願第６２／８７０，４１５号、２０１９年８月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／８８８，１４９号、および２０１９年１１月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／９３４，１６７号の利益を主張する。上記出願の教示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本開示は、化合物、このような化合物の薬学的に許容され得る塩、およびこのような化合物または塩を含む組成物、およびチロシンキナーゼ非受容体１（ＴＮＫ１）媒介疾患、障害および症状を処置するためのそれらの使用に関する。
背景
チロシンキナーゼ非受容体１（ＴＮＫ１）は、非受容体型チロシンキナーゼのＡＣＫファミリーのメンバーであり、その調節不全はがんなどの障害に関連付けられている。
したがって、ＴＮＫ１媒介疾患、障害および症状のための新たな処置および治療が必要とされている。
概要
ＴＮＫ１を阻害する化合物、その薬学的に許容され得る塩、前記のもののいずれかの医薬組成物、および前記のもののいずれかの組み合わせが本明細書で提供される。本明細書に記載される化合物は、例えば、治療上有効量の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＴＮＫ１媒介疾患、障害および／または症状（例えば、障害または疾患）を処置することを必要とする対象に投与することによって、ＴＮＫ１媒介疾患、障害および／または症状（例えば、障害または疾患）を処置する方法に使用することができる。
一態様は、式Ｉの化合物：
Figure 2022539208000002
 （式中、可変要素（例えば、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ）の値は本明細書に記載される通りである）
またはその薬学的に許容され得る塩である。
別の態様は、本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）（例えば、治療上有効量の本開示の化合物）と、１またはそれを超える薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物である。
さらに別の態様は、本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）（例えば、治療上有効量の本開示の化合物）と、１またはそれを超える他の治療薬（例えば、治療上有効量の１またはそれを超える他の治療薬）とを含む医薬組み合わせ物である。
別の態様は、ＴＮＫ１媒介疾患、障害または症状を処置する方法であって、治療上有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）を、その処置を必要とする対象に投与することを含む、方法である。
別の態様は、がんを処置する方法であって、治療上有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）を、その処置を必要とする対象に投与することを含む、方法である。
別の態様は、ＴＮＫ１変異を有する対象のＴＮＫ１媒介疾患、障害または症状を処置する方法であって、対象がＴＮＫ１変異を有するかどうかを判定することと；対象がＴＮＫ１変異を有すると判定された場合に、治療上有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）を対象に投与することとを含む、方法である。
別の態様は、腸管バリア機能を改善することを必要とする対象の腸管バリア機能を改善する方法であって、治療上有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）を対象に投与することを含む、方法である。
別の態様は、対象の、改善された腸管バリア機能から利益を得る疾患、障害または症状を処置する方法であって、治療上有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）を対象に投与することを含む、方法である。
別の態様は、細胞のＴＮＫ１活性を阻害する方法であって、細胞を本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）、例えば、治療上有効量の本開示の化合物と接触させることを含む、方法である。
別の態様は、ＴＮＫ１活性を阻害することを必要とする対象のＴＮＫ１活性を阻害する方法であって、治療上有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）を対象に投与することを含む、方法である。
別の態様は、対象の本明細書に記載される障害、疾患または症状（例えば、ＴＮＫ１媒介疾患、障害または症状、がん、ＴＮＫ１変異、改善された腸管バリア機能から利益を得る疾患、障害または症状）の処置に使用するための本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）または本明細書に記載される組成物である。別の態様は、本明細書に記載される障害、疾患または症状（例えば、ＴＮＫ１媒介疾患、障害または症状、がん、ＴＮＫ１変異、改善された腸管バリア機能から利益を得る疾患、障害または症状）を処置するための医薬品を製造するための本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）の使用である。
上記のことは、例示的な実施形態の以下のより具体的な説明から明らかになるであろう。
図１は試験日に対する平均腫瘍体積（ｍｍ３）のグラフであり、示される量の実施例番号１３で処置した際のＬ５４０異種移植片に対する腫瘍成長阻害を示す。
図２Ａはウエスタンブロットの画像を示し、皮下Ｌ５４０ホジキンリンパ腫異種移植片がんモデルからの腫瘍試料におけるＴＮＫ１およびＳＴＡＴ５リン酸化の用量依存的阻害を示す。
図２Ｂはウエスタンブロットの画像を示し、Ｌ５４０およびＫ５６２腫瘍組織試料におけるＴＮＫ１発現およびリン酸化の比較を示す。
図２Ｃはウエスタンブロットの画像および対応する棒グラフを示し、Ｌ５４０およびＫ５６２腫瘍組織試料におけるＳＴＡＴ５発現およびリン酸化分析を示す。
図２Ｄはウエスタンブロットの画像を示し、投与４時間後および２４時間後のＬ５４０およびＫ５６２試料におけるＴＮＫ１リン酸化動態の分析を示す。
図３Ａは経過時間（時間）に対するコンフルエンシー（％）のグラフであり、第１の実験における、実施例番号１３、ボルテゾミブまたは実施例番号１３＋ボルテゾミブの組み合わせで処置されたＡ５４９細胞のコンフルエンシーに対する実施例番号１３、ボルテゾミブおよび実施例番号１３＋ボルテゾミブの組み合わせの効果を示す。
図３Ｂは経過時間（時間）に対するコンフルエンシー（％）のグラフであり、第２の実験における、実施例番号１３、ボルテゾミブまたは実施例番号１３＋ボルテゾミブの組み合わせで処置されたＡ５４９細胞のコンフルエンシーに対する実施例番号１３、ボルテゾミブおよび実施例番号１３＋ボルテゾミブの組み合わせの効果を示す。
図４は処置群に対する正規化ｐＳＴＡＴ５のグラフであり、示される化合物で処置されたＮＯＤ ＳＣＩＤマウス由来の腫瘍溶解物中のｐＳＴＡＴ５レベルに対する示される化合物による処置の効果を示す。
詳細な説明
例示的な実施形態の説明は以下の通りである。
化合物
第１の実施形態は、構造式Ｉの化合物：
Figure 2022539208000003
 （式中、
Ｘ１は－Ｎ－でありかつＸ２は－Ｃ（Ｒ９）－であるか、またはＸ１は－Ｃ（Ｒ９）－でありかつＸ２は－Ｎ－であり；
Ｒ９は－Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１または－ＮＲ２０Ｒ２１であり；
Ｒ２０およびＲ２１はそれぞれ独立に、－Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１はハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＯＲ１２または－ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、－Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２は－Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は－ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、－Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、あるいはこれらが結合しているＮと一緒になって、１またはそれを超えるＲ３０（例えば、１、２、３、４または５つ、具体的には１つ、２つまたは３つ、さらに具体的には１つまたは２つ、なおさらに具体的には１つのＲ３０）で必要に応じて置換された（Ｃ３～Ｃ７）ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３０は、各出現について、必要に応じて、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり；
Ｒ３は－Ｈ、ハロ、シアノまたは（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は－Ｈであり；
Ｒ６は－Ｈ、ハロ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシまたは（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルコキシであるか；あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらの介在原子と一緒になって、１もしくはそれを超えるＲ４０（例えば、１、２、３、４または５つ、具体的には１つ、２つまたは３つ、さらに具体的には１つまたは２つのＲ４０）で必要に応じて置換された（Ｃ６）アリールもしくは（Ｃ５～Ｃ６）ヘテロアリール、または１もしくはそれを超えるＲ５０（例えば、１、２、３、４または５つ、具体的には１つ、２つまたは３つ、さらに具体的には１つまたは２つのＲ５０）で必要に応じて置換された（Ｃ５～Ｃ８）カルボシクリルもしくは（Ｃ５～Ｃ８）ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４０は、各出現について、必要に応じて、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり；
Ｒ５０は、各出現について、必要に応じて、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり；
Ｒ７はハロ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８または－ＮＲ１７Ｒ１８であり；
Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立に、－Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は、各出現について、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり；
ｍは０または１であり、但し、Ｒ９がハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシである場合、ｍは０であり；
ｎは０、１または２である）
またはその薬学的に許容され得る塩である。
第１の実施形態の第１の態様では、Ｘ１が－Ｎ－であり、Ｘ２が－Ｃ（Ｒ９）－（例えば、－Ｃ（Ｈ）－）である。残りの可変要素の値は第１の実施形態に記載される通りである。
第１の実施形態の第２の態様では、Ｘ１が－Ｃ（Ｒ９）－（例えば、－Ｃ（Ｈ）－）であり、Ｘ２が－Ｎ－である。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第３の態様では、Ｒ９が－Ｈである。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１もしくは第２の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第４の態様では、Ｒ２０およびＲ２１がそれぞれ－Ｈである。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第３の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第５の態様では、Ｒ１がハロ（例えば、クロロ、ブロモもしくはヨード）または－ＣＮである。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第４の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第６の態様では、Ｒ１がクロロ、ブロモまたは－ＣＮである。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第５の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第７の態様では、Ｒ１がクロロである。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第６の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第８の態様では、Ｒ１３およびＲ１４がそれぞれ独立に、－Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである（例えば、Ｒ１３およびＲ１４がそれぞれ独立に、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである）。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第７の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第９の態様では、Ｒ１３およびＲ１４が、これらが結合しているＮと一緒になって、１またはそれを超えるＲ３０（例えば、１、２、３、４または５つ、具体的には１つ、２つまたは３つ、さらに具体的には１つまたは２つ、なおさらに具体的には１つのＲ３０）で必要に応じて置換された（Ｃ３～Ｃ７）ヘテロシクリル（例えば、（Ｃ５～Ｃ６）ヘテロシクリル）を形成する。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第８の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第１０の態様では、Ｒ１３およびＲ１４が、これらが結合しているＮと一緒になって、１つのオキソで置換され、１またはそれを超えるＲ３０（例えば、１、２、３、４または５つ、具体的には１つ、２つまたは３つ、さらに具体的には１つまたは２つ、なおさらに具体的には１つのＲ３０）で必要に応じて置換された（Ｃ３～Ｃ７）ヘテロシクリル（例えば、（Ｃ５～Ｃ６）ヘテロシクリル）を形成する。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第９の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第１１の態様では、Ｒ１３およびＲ１４が、これらが結合しているＮと一緒になって、１またはそれを超えるＲ３０（例えば、１、２、３、４または５つ、具体的には１つ、２つまたは３つ、さらに具体的には１つまたは２つ、なおさらに具体的には１つのＲ３０）で必要に応じて置換されたピペリジノン、ピロリジノンまたはイミダゾリジノン（例えば、１－ピペリジニル－２－オン、１－ピロリジニル－２－オンまたは１－イミダゾリジニル－２－オン）を形成する。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第１０の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第１２の態様では、Ｒ３０が、各出現について、必要に応じて、独立に、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシである。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第１１の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第１３の態様では、Ｒ２が－Ｎ（ＣＨ３）２、１－ピペリジニル－２－オン、１－ピロリジニル－２－オン、１－イミダゾリジニル－２－オン、１－ピロリジニルまたは１－ピペリジニル（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）２、１－ピロリジニル－２－オンまたは１－イミダゾリジニル－２－オン）である。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第１２の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第１４の態様では、Ｒ３がハロ（例えば、クロロ）、シアノまたは（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（例えば、メチル）である。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第１３の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第１５の態様では、Ｒ３がクロロまたはメチルである。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第１４の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第１６の態様では、Ｒ３が－Ｈ、ハロ（例えば、クロロ）または（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（例えば、メチル）である。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第１５の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第１７の態様では、Ｒ３が－Ｈ、クロロまたはメチルである。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第１６の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第１８の態様では、Ｒ４が－Ｈ、－ＣＨ３、２－ヒドロキシエチルまたは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、－ＣＨ３）である。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第１７の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第１９の態様では、Ｒ５が－Ｈであり、Ｒ６がハロ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシまたは（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルコキシである。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第１８の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第２０の態様では、Ｒ６が（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ）または（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルコキシ（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）である。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第１９の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第２１の態様では、Ｒ６が（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシまたはイソプロピルオキシ）である。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第２０の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第２２の態様では、Ｒ６がメトキシである。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第２１の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第２２の態様では、Ｒ５およびＲ６が、それらの介在原子と一緒になって、１もしくはそれを超えるＲ４０（例えば、１、２、３、４または５つ、具体的には１つ、２つまたは３つ、さらに具体的には１つまたは２つのＲ４０）で必要に応じて置換された（Ｃ６）アリールもしくは（Ｃ５～Ｃ６）ヘテロアリール、または１もしくはそれを超えるＲ５０（例えば、１、２、３、４または５つ、具体的には１つ、２つまたは３つ、さらに具体的には１つまたは２つのＲ５０）で必要に応じて置換された（Ｃ５～Ｃ８）カルボシクリルもしくは（Ｃ５～Ｃ８）ヘテロシクリルを形成する。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第２１の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第２３の態様では、Ｒ５およびＲ６が、それらの介在原子と一緒になって、（Ｃ６）アリールを形成する。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第２２の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第２４の態様では、Ｒ７がハロ、シアノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシである。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第２３の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第２５の態様では、Ｒ１７およびＲ１８がそれぞれ－Ｈである。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第２４の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第２６の態様では、Ｒ９が－Ｈであり、ｍが１である。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第２５の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第２７の態様では、ｍが０である。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第２６の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第２８の態様では、Ｒ８が、各出現について、独立に、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシである。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第２７の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第２９の態様では、ｎが０である。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第２８の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第３０の態様では、Ｒ４が－ＣＨ３である。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第２９の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第３１の態様では、Ｒ１がハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）、－ＣＮまたは－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）である。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第３０の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第３２の態様では、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ－Ｈである。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第３１の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第３３の態様では、Ｒ１２が－Ｈまたは－ＣＨ３である。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第３２の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第３４の態様では、Ｒ５が－Ｈであり、Ｒ６が－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ）または（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルコキシ（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）である。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第３３の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第３５の態様では、Ｒ６が－Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシまたはイソプロピルオキシ）である。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第３４の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第３６の態様では、Ｒ６が－Ｈまたはメトキシである。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第３５の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第３７の態様では、Ｒ１３およびＲ１４が、これらが結合しているＮと一緒になって、１またはそれを超えるＲ３０（例えば、１、２、３、４または５つ、具体的には１つ、２つまたは３つ、さらに具体的には１つまたは２つ、なおさらに具体的には１つのＲ３０）で必要に応じて置換されたＣ５（ヘテロシクリル）を形成する。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第３６の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第３８の態様では、Ｒ１３およびＲ１４が、これらが結合しているＮと一緒になって、１つのオキソで置換され、１またはそれを超えるＲ３０（例えば、１、２、３、４または５つ、具体的には１つ、２つまたは３つ、さらに具体的には１つまたは２つ、なおさらに具体的には１つのＲ３０）で必要に応じて置換された（Ｃ５）ヘテロシクリルを形成する。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第３７の態様に記載される通りである。
第１の実施形態の第３９の態様では、Ｒ２が－Ｎ（ＣＨ３）２、１－ピペリジニル－２－オン、１－ピロリジニル－２－オン、１－イミダゾリジニル－２－オン、１－ピロリジニルまたは１－ピペリジニル（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）２、１－ピロリジニル－２－オンまたは１－イミダゾリジニル－２－オン）であり；Ｒ３が－Ｈ、ハロ、シアノまたは（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（例えば、ハロ、シアノまたは（Ｃ１～Ｃ６）アルキル；クロロまたはメチル；－Ｈ、ハロまたは（Ｃ１～Ｃ６）アルキル；－Ｈ、クロロまたはメチル）である。残りの可変要素の値は第１の実施形態またはその第１～第３８の態様に記載される通りである。
第２の実施形態は、以下の構造式：
Figure 2022539208000004
 （式中、可変要素（例えば、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍおよびｎ）の値は第１の実施形態またはその任意の態様に記載される通りである）
によって表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
第３の実施形態は、以下の構造式：
Figure 2022539208000005
 （式中、可変要素（例えば、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびｎ）の値は第１の実施形態またはその任意の態様に記載される通りである）
によって表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
第３の実施形態の第１の態様では、化合物が以下の構造式：
Figure 2022539208000006
 （式中、可変要素（例えば、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６）の値は第１の実施形態またはその任意の態様に記載される通りである）
またはその薬学的に許容され得る塩によって表される。
第４の実施形態は、以下の構造式：
Figure 2022539208000007
 （式中、可変要素（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍおよびｎ）の値は第１の実施形態またはその任意の態様に記載される通りである）
によって表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
第４の実施形態の第１の態様では、化合物が以下の構造式：
Figure 2022539208000008
 （式中、可変要素（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６）の値は第１の実施形態またはその任意の態様に記載される通りである）
またはその薬学的に許容され得る塩によって表される。
第５の実施形態は、以下の構造式：
Figure 2022539208000009
 （式中、可変要素（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍおよびｎ）の値は第１の実施形態またはその任意の態様に記載される通りである）
によって表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
第５の実施形態の第１の態様では、化合物が以下の構造式：
Figure 2022539208000010
 （式中、可変要素（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６）の値は第１の実施形態またはその任意の態様に記載される通りである）
またはその薬学的に許容され得る塩によって表される。
第６の実施形態は、以下の構造式：
Figure 2022539208000011
 （式中、
Ｚは－Ｎ（Ｒ６０）－または－Ｃ（Ｒ６０）２－であり；
Ｒ３０は、各出現について、必要に応じて、独立に、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ（例えば、メチル）であり；
Ｒ６０は、各出現について、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ（例えば、水素またはメチル、特に水素）であり；
ｐは０、１、２、３、４または５（例えば、０、１、２または３；０、１または２；０または１；あるいは０）である）
によって表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。可変要素Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍおよびｎの値は第１の実施形態またはその任意の態様に記載される通りである。
第６の実施形態の第１の態様では、化合物が以下の構造式：
Figure 2022539208000012
 （式中、可変要素（例えば、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ３０、ｍ、ｎおよびｐ）の値は第１の実施形態もしくはその任意の態様、または第６の実施形態に記載される通りである）
またはその薬学的に許容され得る塩によって表される。
定義
本明細書を解釈する目的で、以下の定義が適用され、必要に応じて、単数形で使用される用語が複数形も含む。本明細書で使用される用語は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、以下の意味を有する。
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で提供されるありとあらゆる例または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本開示をよりよく明らかにすることを意図しており、特許請求される本開示の範囲を限定するものではない。
本開示の文脈で（特に特許請求の範囲の文脈で）使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語および同様の用語は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を網羅すると解釈されるべきである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）原子、特に窒素または酸素を指す。１個のヘテロ原子がＳである場合、これは必要に応じて一酸素化または二酸素化されていてもよい（すなわち、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２）。別段の指示がない限り、原子価が満たされていない任意のヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると想定される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、指定される数の炭素原子および一般式ＣｎＨ２ｎ＋１を有する分岐または直鎖の一価炭化水素基を指す。したがって、「（Ｃ１～Ｃ６）アルキル」という用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは１、２、３、４、５または６である）の分岐または直鎖の一価炭化水素基を指す。アルキルの例としては、それだけに限らないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ネオペンチル、３，３－ジメチルプロピル、ヘキシル、２－メチルペンチルなどが挙げられる。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素連結原子を通して結合されたアルキル基（アルキルは本明細書に記載される通りである）を指す。「（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ」は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルが酸素連結原子を通して結合しているアルコキシ基を指す。アルコキシ基の例としては、それだけに限らないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシ）およびブトキシ（例えば、ｔ－ブトキシ）が挙げられる。
本明細書で使用される「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンがフルオロ、クロロまたはブロモである。いくつかの実施形態では、ハロゲンがフルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態では、ハロゲンがクロロ、ブロモまたはヨードである。いくつかの実施形態では、ハロゲンがクロロまたはブロモである。
本明細書で使用される「ハロアルキル」は、１またはそれを超える水素原子がそれぞれ独立に、ハロゲンによって置き換えられているアルキル基（アルキルは本明細書に記載される通りである）を指す。「ハロアルキル」には、モノ－、ポリ－およびペルハロアルキル基が含まれる。「（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル」は、１またはそれを超える水素原子がそれぞれ独立に、ハロゲンによって置き換えられている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルを指す。ハロアルキルの例としては、それだけに限らないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」は、酸素連結原子を通して結合されたハロアルキル基（ハロアルキルは本明細書に記載される通りである）を指す。「（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ」は、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルが酸素連結原子を通して結合しているハロアルコキシ基を指す。ハロアルコキシの例としては、それだけに限らないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられる。
本明細書で使用される「ヒドロキシ」は、－ＯＨを意味する。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」は、１またはそれを超える（例えば、１個の）水素原子がそれぞれヒドロキシによって置き換えられているアルキル基（アルキルおよびヒドロキシは本明細書に記載される通りである）を指す。「ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル」は、１またはそれを超える水素原子がそれぞれヒドロキシによって置き換えられている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルを指す。ヒドロキシアルキルの例としては、それだけに限らないが、２－ヒドロキシエチルが挙げられる。
本明細書で使用される「シアノ」は、－Ｃ≡Ｎを意味する。
本明細書で使用される「オキソ」は、＝Ｏを意味する。
本明細書で使用される「カルボシクリル」という用語は、指定される数の環炭素原子を有する飽和または不飽和の非芳香族の単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）炭化水素環系を指す。したがって、「（Ｃ５～Ｃ８）カルボシクリル」は、５～８個の環炭素を有するカルボシクリル環系を意味する。カルボシクリルは飽和（すなわち、シクロアルキル）であってもよい。あるいは、カルボシクリルは不飽和であってもよい（すなわち、少なくとも１つの二重結合または三重結合のように、少なくとも１の不飽和度を含む）。カルボシクリルの例としては、それだけに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびノルボルニルが挙げられる。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、指定される数の炭素原子を有する飽和の単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）脂肪族炭化水素環系を指す。したがって、「（Ｃ５～Ｃ８）シクロアルキル」は、５～８個の環炭素を有するシクロアルキル環系を意味する。シクロアルキルの例としては、それだけに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。
本明細書で使用される「シクロアルコキシ」は、酸素連結原子を通して結合されたシクロアルキル環系を指す。「（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルコキシ」は、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキルが酸素連結原子を通して結合しているシクロアルコキシ基を指す。シクロアルコキシ基の例としては、それだけに限らないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、指定される数の環原子を有する単環式または多環式芳香族炭素環式環系を指す。したがって、「（Ｃ６）アリール」は、６個の環炭素原子を有するアリール環系を指す。典型的には、アリールは、６～１５個、６～１０個、６～９個または６個の環炭素原子を有する。アリール環系は、単環系からなっていても縮合環系からなっていてもよい。アリールの例としては、それだけに限らないが、フェニルが挙げられる。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、環内の少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられている、指定される数の環原子を有する単環式または多環式芳香族炭化水素環系を指す。したがって、「（Ｃ５～Ｃ６）ヘテロアリール」は、５個または６個の環原子を有するヘテロアリール環系を指す。典型的には、ヘテロアリールは、５～１５個、５～１０個、５～９個または５～６個の環原子を有する。ヘテロアリール環系は、単環系からなっていても縮合環系からなっていてもよい。典型的な単ヘテロアリール環系は、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１～３個（例えば、１個、２個または３個）のヘテロ原子を含む５～６員環であり、典型的な縮合ヘテロアリール環系は、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む９～１０員環系である。縮合ヘテロアリール環系は、合わせて縮合した２つのヘテロアリール環またはアリール環（例えば、フェニル）に縮合したヘテロアリール環からなり得る。ヘテロアリールの例としては、それだけに限らないが、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリルなどが挙げられる。
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、環系内の少なくとも１つの炭素原子が酸素、硫黄および窒素から独立に選択されるヘテロ原子で置き換えられている、指定される数の環原子を有する、飽和または部分飽和の非芳香族の単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）環系を指す。したがって、「（Ｃ３～Ｃ７）ヘテロシクリル」は、３～７個の環原子を有するヘテロシクリルを意味する。「ヘテロシクリル」には、単環式環、縮合環、架橋環およびスピロ環が含まれる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが、（Ｃ３～Ｃ７）ヘテロシクリル、（Ｃ５～Ｃ６）ヘテロシクリル、（Ｃ５）ヘテロシクリルまたは（Ｃ６）ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル（例えば、（Ｃ３～Ｃ７）ヘテロシクリル）が飽和ヘテロシクリルである。
ヘテロシクリルは、１～７個、１～５個、１～３個、１～２個、１個または２個のヘテロ原子を含むことができる。ヘテロシクリルは、結合価が許す場合、ヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。ヘテロシクリルの例としては、それだけに限らないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４－ジオキサニル、１，４－オキサチアニル、ヘキサヒドロピリミジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、アゼパニル、３－アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、デカヒドロイソキノリニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３－オキサ－８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－オキサ－３－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタニル、２－オキサ－５－アザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５－ジアザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、１，４－ジオキサ－８－アザ－スピロ［４．５］デカニル、３－オキサ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロリルなどが挙げられる。
本明細書で使用される「置換された」という用語は、少なくとも１つの（例えば、１、２、３、４、５、６つ等、１～５つ、１～３つ、１つまたは２つの）水素原子が非水素置換基で置き換えられていることを意味するが、但し、通常の結合価が維持され、置換により安定な化合物が得られることを条件とする。別段の指示がない限り、「必要に応じて置換された」基は、その基の各置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造の１つまたはそれより多くの位置が指定される基から選択される１つまたはそれより多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、全ての位置で同じであっても異なっていてもよい。あるいは、「必要に応じて置換された基」は非置換であってもよい。
置換基がオキソである場合、単一原子上の２個の水素が置換基で置き換えられる。オキソ置換基は芳香族部分には存在しない。
本開示の化合物上に窒素原子が存在する場合、これらの窒素原子を酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによってＮ－オキシドに変換して、本開示の他の化合物を得ることができる。したがって、示され、特許請求されている窒素原子は、示される窒素とそのＮ－オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を網羅すると考えられる。
任意の可変要素が化合物の任意の構成要素または式に１回より多く出現する場合、各出現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義とは無関係である。したがって、例えば、ある基が０～３個の置換基で置換されていると示されている場合、前記基は非置換であってもよく、または最大３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、他の置換基の定義から独立に選択される。
置換基との結合が環内の２つの原子を接続する結合と交差することが示されている場合、このような置換基は環上のいずれの原子に結合していてもよい。置換基が、所与の式の化合物の残りに結合している原子を示さずに、列挙されている場合、このような置換基は、このような置換基中のいずれの原子を介して結合していてもよい。
置換基および／または可変要素の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
当業者であれば、例えば、分子中のケトン（－Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ））基がそのエノール型（－Ｃ＝Ｃ（ＯＨ））に互変異性化し得ることを理解するであろう。本開示は、構造がそれらのうちの１つのみを示す場合であっても、全ての可能な互変異性体を網羅することを意図している。
「薬学的に許容され得る」という句は、この句が修飾する物質または組成物が、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合っていなければならないことを意味する。物質が組成物または製剤の一部である場合、物質はまた、その組成物または製剤中の他の成分と化学的および／または毒物学的に適合性でなければならない。
別段の指定がない限り、「本開示の化合物」という用語は、本明細書に示される任意の構造式の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の部分式、例えば式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、ＩＶ’、Ｖ、Ｖ’、ＶＩまたはＶＩ’の化合物）ならびにその異性体、例えば立体異性体（ジアステレオ異性体、エナンチオマーおよびラセミ体を含む）、幾何異性体、配座異性体（回転異性体およびアストロプ異性体を含む）、互変異性体、同位体標識化合物（重水素置換を含む）、および本質的に形成された部分（例えば、多形および／または溶媒和物、例えば水和物）を指す。塩を形成することができる部分が存在する場合、塩、特に薬学的に許容され得る塩も含まれる。
本開示の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有してもよく（例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏ－ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９４、１１１９－１１９０頁に記載される）、ラセミ混合物、個々の異性体（例えば、ジアステレオマー、エナンチオマー、幾何異性体、配座異性体（回転異性体およびアトロプ異性体を含む）、互変異性体）および中間体混合物として存在し得、全ての可能な異性体およびそれらの混合物が本発明に含まれる。
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、異なる化合物を指す。
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。「ラセミ体」または「ラセミ」は、適切である場合にラセミ混合物を示すために使用される。本開示の化合物の立体化学を指定する場合、２つのキラル中心の既知の相対配置および絶対配置を有する単一立体異性体は、従来のＲＳ系（例えば、（１Ｓ，２Ｓ））を使用して指定し；既知の相対配置を有するが、未知の絶対配置を有する単一立体異性体は星印で指定し（例えば、（１Ｒ＊，２Ｒ＊））；ラセミ体は２つの文字で指定する（例えば、（１Ｒ，２Ｒ）と（１Ｓ，２Ｓ）のラセミ混合物としての（１ＲＳ，２ＲＳ）；（１Ｒ，２Ｓ）と（１Ｓ，２Ｒ）のラセミ混合物としての（１ＲＳ，２ＳＲ））。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン－インゴルド－プレローグＲ－Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対配置が未知の分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長の平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（－）と指定することができる。あるいは、分割された化合物は、キラルＨＰＬＣを介した対応するエナンチオマー／ジアステレオマーのそれぞれの保持時間によって定義することができる。
幾何異性体は、化合物が二重結合または分子に一定量の構造的剛性を与える何らかの他の特徴を含む場合に生じ得る。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基はシス配置またはトランス配置を有し得る。
配座異性体（またはコンフォーマー）は、１またはそれを超える結合の周りでの回転によって異なり得る異性体である。回転異性体は、単一結合の周りでの回転によってのみ異なるコンフォーマーである。
本明細書で使用される「アトロプ異性体」という用語は、分子内の制限された回転から生じる軸性または面性キラリティーに基づく構造異性体を指す。
光学的に活性な（Ｒ）－および（Ｓ）－異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来技術を使用して分割され得る（例えば、好適な分離を達成するために適切な溶媒または溶媒の混合物を使用して、ＤＡＩＣＥＬ Ｃｏｒｐ．から入手可能なＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）およびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）カラムなどのキラルＳＦＣもしくはＨＰＬＣクロマトグラフィーカラムまたは他の同等のカラムで分離される）。
本開示の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離することができる。光学活性形態は、ラセミ形態の分割によって、または光学的に活性な出発物質からの合成によって調製され得る。本開示の化合物を調製するために使用される全てのプロセスおよびそこで生成される中間体は、本開示の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離され得る。
プロセス条件に応じて、本開示の最終生成物は、遊離（中性）形態または塩形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態と塩の両方が本開示の範囲内にある。所望であれば、化合物のある形態を別の形態に変換することができる。遊離塩基または酸は、塩に変換され得る；塩は、遊離化合物または別の塩に変換され得る；本開示の異性体化合物の混合物は個々の異性体に分離され得る。
薬学的に許容され得る塩が好ましい。しかしながら、他の塩も、例えば、調製中に使用され得る単離または精製工程において有用であり得、したがって、本開示の範囲内であることが企図される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合った、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導される塩を指す。
薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容され得る酸付加塩には、それだけに限らないが、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロルテオフィロネート（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩／ヒドロキシマロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩が含まれる。
薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基には、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩ～ＸＩＩ族の金属が含まれる。一定の実施形態では、塩が、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛または銅から誘導される；特に適切な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が含まれる。塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。有機アミンの例には、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれるが、これらに限定されない。
本開示の薬学的に許容され得る塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中で反応させることによって調製することができる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、その関連する開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２２版、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、ロンドン、英国（２０１２）に見られる。
水素結合のためのドナーおよび／またはアクセプターとして作用することができる基を含む本開示の化合物は、適切な共結晶形成剤により共結晶を形成することができる場合がある。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって本開示の化合物から調製され得る。このような手順は、結晶化条件下で本開示の化合物を共結晶形成剤と粉砕、加熱、共昇華、共融解、または溶液中で接触させること、およびそれによって形成された共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤には、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されているものが含まれる。したがって、本開示はさらに、本開示の化合物を含む共結晶および共結晶形成剤を提供する。
本明細書に示される任意の式はまた、化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことを意図している。同位体標識化合物は、１またはそれを超える原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素（ｉｄｏｄｉｎｅ）の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。本開示は、本明細書で定義される様々な同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が存在するもの、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃを使用）、反応速度論研究（例えば２Ｈまたは３Ｈを使用）、検出もしくはイメージング技術、例えば、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、または患者の放射線処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加または必要投与量の減少または治療指数の改善を提供し得る。これに関連して重水素は本開示の化合物の置換基と見なされることが理解される。このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、指定される同位体の同位体存在量と天然存在量との間の比を意味する。本開示の化合物中の置換基が重水素と示される場合、このような化合物は、それぞれの指定される重水素原子について、少なくとも３５００（それぞれの指定される重水素原子で５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の同位体濃縮係数を有する。
本開示の同位体標識化合物は、一般に、他の方法で使用される非同位体標識試薬の代わりに適切なまたは容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することによって、当業者に公知の従来技術によって、または以下に記載されるスキームもしくは例および調製で開示されるプロセス（または本明細書で以下に記載されるものと類似のプロセス）によって調製することができる。このような化合物は、例えば、潜在的な医薬化合物が標的タンパク質もしくは受容体に結合する能力を決定する際の標準物質および試薬として、またはインビボもしくはインビトロで生物学的受容体に結合した本開示の化合物を画像化するための様々な潜在的使用を有する。
「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物と、有機または無機にかかわらず１またはそれを超える溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。一定の例では、溶媒和物を、例えば１またはそれを超える溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合に、単離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配置および／または非規則的な配置で存在し得る。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含み得る。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例としては、それだけに限らないが、水和物、エタノレート、メタノレートおよびイソプロパノレートが挙げられる。溶媒和の方法は、当技術分野で一般的に公知である。
本明細書で使用される場合、「多形（単数または複数）」は、同じ化学構造／組成を有するが、結晶を形成する分子および／またはイオンの異なる空間配置を有する結晶形態（単数または複数）を指す。本開示の化合物は、非晶質固体または結晶性固体として提供することができる。凍結乾燥を使用して、本開示の化合物を固体として提供することができる。
本明細書で使用される「チロシンキナーゼ非受容体阻害剤１媒介疾患、障害または症状」および「ＴＮＫ１媒介疾患、障害または症状」という用語は、ＴＮＫ１によって直接的または間接的に調節される任意の疾患、障害または症状を指す。ＴＮＫ１媒介疾患、障害または症状の非限定的な例としては、がん、胃腸障害、ＳＩＲＳ、ＭＯＤＳ、敗血症、自己免疫障害、マイクロバイオームの疾患、障害もしくは症状、または外傷および／もしくは腸管損傷に起因する疾患、障害もしくは症状が挙げられる。
「悪性腫瘍」および「がん」という用語は、本明細書において互換的に使用され、異常細胞が制御なしに***し、近くの組織に浸潤し得る疾患を指す。悪性細胞はまた、血液およびリンパ系を通して身体の他の部分に広がることができる。悪性腫瘍にはいくつかの主要なタイプがある。癌腫は、皮膚、または内臓を裏打ちするか、もしくは覆う組織で始まる悪性腫瘍である。肉腫は、骨、軟骨、脂肪、筋肉、血管、または他の結合組織もしくは支持組織で始まる悪性腫瘍である。白血病は、骨髄などの血液形成組織で始まり、多数の異常な血球を産生し、血液に侵入させる悪性腫瘍である。リンパ腫および多発性骨髄腫は、免疫系の細胞で始まる悪性腫瘍である。中枢神経系がんは、脳および脊髄の組織で始まる悪性腫瘍である。
本明細書で使用される場合、「固形腫瘍」という用語は、通常は嚢胞も液体領域も含まない組織の異常な塊から形成される悪性腫瘍／がんを指す。固形腫瘍は、起源の組織／細胞に従って命名／分類される。例としては、それだけに限らないが、肉腫および癌腫が挙げられる。
本明細書で使用される「白血病」という用語は、骨髄などの血液形成組織で始まる血液学的または血球悪性腫瘍／がんを指す。例としては、それだけに限らないが、慢性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（例えば、Ｂ細胞、Ｔ細胞）および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）が挙げられる。
本明細書で使用される「リンパ腫」という用語は、免疫系の細胞で始まるリンパ細胞悪性腫瘍／がんを指す。例としては、それだけに限らないが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫および多発性骨髄腫が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は動物を指す。典型的には、動物は哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを指す。一定の実施形態では、対象が霊長類である。さらに他の実施形態では、対象がヒトである。
本明細書で使用される場合、対象（例えば、ヒト）が処置から生物学的に、医学的にまたは生活の質において利益を得る場合、このような対象はこのような処置を「必要とする」。
本明細書で使用される「処置する」、「処置すること」および「処置」は、目的の疾患または症状、例えばがんを有するヒトなどの対象への薬剤または医療の投与を指し、（ｉ）特に、対象が症状の素因を有するが、それを有するとまだ診断されていない場合に、疾患もしくは症状がこのような対象において生じるのを予防すること；（ｉｉ）疾患もしくは症状を阻害すること、例えばその発症を停止させること；（ｉｉｉ）疾患もしくは症状を軽減すること、例えば疾患もしくは症状の退縮を引き起こすこと；または（ｉｖ）疾患もしくは症状に起因する症候（例えば、疼痛、体重減少、咳、疲労、衰弱等）を軽減することを含む。
本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、ヒトなどの対象に投与されると、処置を行うのに十分な本開示の化合物などの治療薬の量を指す。「有効量」を構成する治療薬の量は、治療薬、処置される症状およびその重症度、投与様式、処置期間、または処置される対象（例えば、対象の年齢、体重、適応度）に応じて変化するが、自身の知識および本開示に基づいて、当業者によって日常的に決定され得る。実施形態では、「有効量」が、１またはそれを超える適応症、症候、徴候、診断試験、バイタルサインなどの統計的に有意な変化によって測定されるように処置に影響を及ぼす。他の実施形態では、「有効量」が、１またはそれを超える適応症、症候、徴候、診断試験、バイタルサインなどの統計的に有意な変化の欠如によって測定されるように症状を管理または予防する。
投与レジメンは、治療上有効量を構成するものに影響を及ぼし得る。本開示の化合物は、ＴＮＫ１媒介状態の発症前または発症後に対象に投与することができる。さらに、いくつかの分割投与量、ならびに千鳥状投与量を、毎日もしくは連続的に投与することができる、または用量を連続的に注入することができる、またはボーラス注射とすることができる。さらに、本開示の化合物（単数または複数）の投与量は、治療的または予防的状況の緊急性によって示されるように比例的に増加または減少させることができる。
医薬組成物および組み合わせ物
本開示の化合物は、典型的には医薬組成物（例えば、本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、１またはそれを超える薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物）で使用される。「薬学的に許容され得る担体」は、当業者に知られているように、一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、緩衝剤（例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素などおよびこれらの組み合わせを含む、動物、特に哺乳動物に生物学的に活性な薬剤を送達するための当技術分野で一般的に受け入れられている媒体を指す（例えば、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２巻）、第２２版、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１２）参照）。
一態様では、本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）（例えば、治療上有効量の本開示の化合物）と、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物が本明細書で提供される。さらなる実施形態では、組成物が、少なくとも２つの薬学的に許容され得る担体、例えば本明細書に記載されるものを含む。本開示の目的のために、別段の指定がない限り、溶媒和物は一般に組成物と見なされる。好ましくは、薬学的に許容され得る担体は無菌である。医薬組成物は、経口投与、非経口投与（例えば、静脈内投与）および直腸投与などの特定の投与経路用に製剤化することができる。さらに、本開示の医薬組成物は、固体形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含むが、これらに限定されない）または液体形態（液剤、懸濁剤またはエマルジョンを含むが、これらに限定されない）で構成することができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の薬学操作に供することができる、ならびに／あるいは従来の不活性希釈剤、滑沢剤または緩衝剤、ならびに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などのアジュバントを含有することができる。典型的には、医薬組成物は、以下のもののうちの１またはそれを超える数と共に有効成分を含む錠剤またはゼラチンカプセルである：
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；
ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ならびに
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤。
錠剤は、当技術分野で公知の方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングされ得る。
経口投与に適した組成物には、錠剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルの形態の本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）が含まれる。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物を製造するための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製され、このような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１またはそれを超える薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容され得る賦形剤と混和して有効成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または既知の技術によってコーティングされて、消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたって持続的な作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、または有効成分が水もしくは油性媒体、例えば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルとして提供することができる。
一定の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液の形態の本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）を含み、本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）を含む一定の坐剤は、有利には脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から調製される。前記組成物は、滅菌されてもよい、ならびに／あるいはアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝剤を含有してもよい。さらに、これらはまた、他の治療的に価値のある物質を含有してもよい。前記組成物は、それぞれ従来の混合、造粒またはコーティング方法に従って調製され、約０．１～７５％または約１～５０％の有効成分を含有する。
経皮施用のための適切な組成物は、適切な担体と共に本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）を含む。経皮送達に適した担体には、宿主の皮膚を通過するのを助けるための吸収性の薬理学的に許容され得る溶媒が含まれる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、必要に応じて担体と共に化合物を含有するリザーバ、必要に応じて長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚への化合物を送達するための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に固定する手段を含む包帯の形態である。
例えば皮膚および眼への局所施用に適した本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）を含む組成物には、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、または例えばエアロゾルなどによる送達のための噴霧可能な製剤が含まれる。このような局所送達システムは、特に、皮膚施用、例えば皮膚がんの処置、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適している。したがって、これらは、当技術分野で周知の化粧品を含む局所製剤での使用に特に適している。このようなものは、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、緩衝剤および保存剤を含有し得る。
本明細書で使用される場合、局所施用は、吸入または鼻腔内施用にも関連し得る。吸入または鼻腔内投与に適した組成物は、適切な噴射剤の使用の有無にかかわらず、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独、混合物として、例えばラクトースとのドライブレンド、または例えばリン脂質との混合成分粒子のいずれか）の形態で、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザもしくはネブライザからのエアロゾルスプレーでの提供で都合よく送達され得る。
水は一定の化合物の分解を促進し得るので、本開示は、本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物）またはその薬学的に許容され得る塩を含む無水医薬組成物および剤形をさらに提供する。本開示の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製および保存され得る。したがって、無水組成物は、適切な処方キットに含めることができるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装される。適切な包装の例としては、それだけに限らないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられる。
本開示はさらに、有効成分としての本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）が分解する速度を低下させる１またはそれを超える薬剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。本明細書で「安定剤」と呼ばれるこのような薬剤には、それだけに限らないが、アスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などの抗酸化剤が含まれる。
本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）は、典型的には、薬物の容易に制御可能な投与量を提供し、患者に洗練された容易に操作できる製品を与えるために医薬剤形に製剤化される。本開示の化合物の投与レジメンは、当然、特定の薬剤の薬力学的特性ならびにその投与様式および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康、医学的症状および体重；症候の性質および程度；併用処置の種類；処置の頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望の効果などの既知の要因に応じて変化する。本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物）、またはその薬学的に許容され得る塩は、１日１回の用量で投与され得るか、または総１日量が、例えば、１日に２回、３回もしくは４回の分割用量で投与され得る。
一定の例では、本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）を１またはそれを超える治療活性剤と組み合わせて投与することが有利であり得る。例えば、本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）を、例えば、抗がん剤（例えば、化学療法剤）、抗アレルギー剤、制吐薬、鎮痛薬、免疫調節薬および細胞保護剤から独立に選択される１またはそれを超える治療活性剤と組み合わせて投与してがんを処置することが有利であり得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物が、ＴＮＫ１媒介疾患、障害または症状、例えば、がん、胃腸障害、ＳＩＲＳ、ＭＯＤＳ、敗血症、自己免疫障害、マイクロバイオームの疾患、障害もしくは症状、または外傷および／もしくは腸管損傷に起因する疾患、障害もしくは症状を処置するための１またはそれを超える治療活性剤と組み合わせて投与される。
「併用療法」という用語は、本明細書に記載される疾患、障害または症状を処置するための２またはそれを超える治療薬の投与を指す。このような投与は、一定の比の有効成分を有する単一カプセルなど、実質的に同時に行われる治療薬の共投与を包含する。あるいは、このような投与は、各有効成分について、複数の容器、または別々の容器（例えば、カプセル剤、散剤、および液剤）での共投与を包含する。このような投与はまた、ほぼ同時または異なる時間のいずれかでの、順次の各タイプの治療薬の使用を包含する。本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）および追加の治療薬（単数または複数）は、同じ投与経路または異なる投与経路を介して投与することができる。粉末および／または液体は、投与前に所望の用量に再構成または希釈され得る。典型的には、処置レジメンは、本明細書に記載される疾患、症状または障害の処置において薬物組み合わせの有益な効果を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される併用療法のための方法が、本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用する場合、他の経路、または同じ経路の他の構成要素、またはさらには重複する標的酵素セットを調節することが知られている薬剤を提供する。一態様では、このような治療が、それだけに限らないが、相乗的または相加的な治療効果を提供するための、本明細書に記載される化合物と化学療法剤、治療用抗体、および放射線処置の組み合わせを含む。
併用療法で使用するための組成物は、医薬組み合わせ物として一緒に製剤化されるか、または別個の投与のために提供される（例えば、キットに関連する）。したがって、さらなる実施形態は、本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）（例えば、治療上有効量の本開示の化合物）と、１またはそれを超える他の治療薬（例えば、治療上有効量の１またはそれを超える他の治療薬）とを含む医薬組み合わせ物である。医薬組み合わせ物は、１またはそれを超える薬学的に許容され得る担体、例えば１またはそれを超える本明細書に記載される薬学的に許容され得る担体をさらに含むことができる。
本開示の化合物と組み合わせて（例えば、併用療法、医薬組み合わせ物において）使用するための治療の例としては、標準治療の治療（例えば、標準治療薬剤）が挙げられる。標準治療の治療は、臨床医が一定の種類の患者、病気および／または臨床状況のために使用すべき治療である。例えば、膵臓がんのための標準治療薬剤の非限定的な例は、ゲムシタビンである。結腸直腸がんのための標準治療薬剤の非限定的な例は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（フォリン酸、フルオロウラシル、イリノテカンおよびオキサリプラチンで構成される化学療法レジメン）、または前記のものの２またはそれを超えるものの任意の組み合わせである。多くの場合、全米総合がん情報ネットワーク（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ）（ＮＣＣＮ）などの組織が、一定の患者、病気および／または臨床状況を処置するための最良の実務を表明するガイドラインおよび／または処置アルゴリズムを公開している。ｎｃｃｎ．ｏｒｇを参照されたい。これらのガイドラインは、しばしば、標準治療の治療を確立、表明および／または要約する。
放射線療法は、いくつかの実施形態で本明細書に記載される化合物と組み合わせて投与することができる。例示的な放射線療法には、外部照射療法、内部放射線療法、組織内照射、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法および恒久的または一時的組織内近接照射療法が含まれる。本明細書で使用される「近接照射療法」という用語は、腫瘍または他の増殖性組織疾患部位またはその近くで体内に挿入された空間的に限局された放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、限定されないが、放射性同位元素（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、およびＬｕの放射性同位元素）への曝露を含むことを意図している。本発明の細胞調整剤として使用するのに適した放射線源は、固体と液体の両方を含む。非限定的な例として、放射線源は、放射性核種、例えば固体源としてのＩ１２５、Ｉ１３１、Ｙｂ１６９、Ｉｒ１９２、固体源としてのＩ１２５、または光子、ベータ粒子、ガンマ線もしくは他の治療用放射線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、放射性核種（単数または複数）の任意の溶液、例えばＩ１２５もしくはＩ１３１の溶液から作製された流体であってもよく、または放射性流体を、Ａｕ１９８、Ｙ９０などの固体放射性核種の小粒子を含有する適切な流体のスラリーを使用して生成することができる。さらに、放射性核種（単数または複数）は、ゲルまたは放射性マイクロスフェアに具体化することができる。いかなる理論にも限定されるものではないが、本明細書に記載される化合物は、異常細胞を死滅させるおよび／または異常細胞の成長を阻害する目的で、異常細胞を放射線による処置に対してより感受性にすることができる。したがって、いくつかの実施形態は、哺乳動物の異常細胞を放射線による処置に対して感作する方法であって、異常細胞を放射線による処置に対して感作するのに有効な量の本明細書に記載される化合物を哺乳動物に投与することを含む、方法を含む。この方法における本明細書に記載される化合物の量は、本明細書に記載されるこのような化合物および塩の有効量を確認するための手段に従って決定することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の治療が放射線療法を含む。
本開示の化合物と組み合わせて（例えば、併用療法、医薬組み合わせ物において）使用するための化学療法剤の非限定的な例としては、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）またはＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、フルダラビンリン酸エステル（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ペントスタチン、６－チオグアニン、チオテパ、および注射用トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））が挙げられる。さらなる例は、ボルテゾミブである。なおさらなる例としては、例えば、膵臓がん（例えば、進行膵臓がん、膵管腺癌）を処置するための、ゲムシタビン、ｎａｂパクリタキセル、エルロチニブ、フルオロウラシルおよびＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（フォリン酸、フルオロウラシル、イリノテカンおよびオキサリプラチンで構成される化学療法レジメン）、または前記のものの２またはそれを超えるものの任意の組み合わせが挙げられる。
本開示の化合物と組み合わせて使用するための特に興味深い抗がん剤には、以下が含まれる：
プリン代謝拮抗物質および／またはデノボプリン合成の阻害剤：ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｃａｒａｃ（登録商標）およびＥｆｕｄｅｘ（登録商標））、メトトレキサート（Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、フロクスウリジン（ＦＵＤＲ（登録商標））、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標）およびＡｚａｄｉｎｅ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、Ｌｉｔａｋ（登録商標）およびＭｏｖｅｃｔｒｏ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）およびＥｖｏｌｔｒａ（登録商標））およびシタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ（登録商標））。抗血管新生剤には、例えば、ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブおよびベバシズマブが含まれる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブおよびロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、その全てが、全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第９６／３３１７２号（１９９６年１０月２４日公開）、国際公開第９６／２７５８３号（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、国際公開第９８／０７６９７号（１９９８年２月２６日公開）、国際公開第９８／０３５１６号（１９９８年１月２９日公開）、国際公開第９８／３４９１８号（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３４９１５号（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３３７６８号（１９９８年８月６日公開）、国際公開第９８／３０５６６号（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、国際公開第９０／０５７１９号（１９９０年５月３１日公開）、国際公開第９９／５２９１０号（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／２９６６７号（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮特許出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日付与）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日付与）および欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）に記載されている。ＭＭＰ－２およびＭＭＰ－９阻害剤の実施形態には、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんどまたは全くないものが含まれる。他の実施形態には、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－ｌｌ、ＭＭＰ－１２およびＭＭＰ－１３）と比較してＭＭＰ－２および／またはＡＭＰ－９を選択的に阻害するものが含まれる。いくつかの実施形態で有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ３２３５５５およびＲＳ１３－０８３０である。
オートファジー阻害剤には、それだけに限らないが、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のプロテインホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、ならびにｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物、例えばアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシドおよびビンブラスチンが含まれる。さらに、それだけに限らないが、ＡＴＧ５（オートファジーに関与する）を含むタンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用され得る。
他の実施形態では、本明細書に記載される化合物との併用療法のための方法で有用な薬剤には、それだけに限らないが、エルロチニブ、アファチニブ、イレッサ、ＧＤＣ０９４１、ＭＬＮ１１１７、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブ、ＴＧ１０１３４８、クリゾチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ３３７、カボザンチニブ、フォレチニブ、オナルツズマブ、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ダサチニブ、ポナチニブ、サラカチニブ、ボスチニブ、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ０３２５９０１、ＲＯ５１２６７６６、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボストチニブ（Ｂｏｓｔｕｔｉｎｉｂ）、セツキシマブ、クリゾチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、イリノテカン、タキソール、ドセタキセル、ラパマイシンまたはＭＬＮ０１２８が含まれる。
Ｂ細胞受容体シグナル伝達アンタゴニスト（例えば、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤）：イブルチニブ、ベネトクラックス。
ブロモドメイン阻害剤。ブロモドメイン阻害剤は、少なくとも１つのブロモドメインタンパク質、例えばＢｒｄ２、Ｂｒｄ３、Ｂｒｄ４および／またはＢｒｄＴ、例えばＢｒｄ４を阻害する。これらの実施形態のいくつかでは、ブロモドメイン阻害剤が、ＪＱ－１（Ｎａｔｕｒｅ ２０１０年１２月２３日；４６８（７３２７）：１０６７－７３）、ＢＩ２５３６（ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１４年５月１６日；９（５）：１１６０－７１；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＴＧ１０１２０９（ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１４年５月１６日；９（５）：１１６０－７１）、ＯＴＸ０１５（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１３年１１月１２日；Ｃ２４４；Ｏｎｃｏｅｔｈｉｘ）、ＩＢＥＴ７６２（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１３年１０月１０日；５６（１９）：７４９８－５００；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＩＢＥＴ１５１（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１２年４月１５日；２２（８）：２９６８－７２；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＦＩ－１（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２年１１月２６日；５５（２２）：９８３１－７；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３年６月１日；７３（１１）：３３３６－４６；Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ）または（ｏｆ）ＣＰＩ－０６１０（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）である。いくつかの実施形態では、ブロモドメイン阻害剤が、ＴＧ１０１２０９、ＢＩ２５３６、ＯＴＸ０１５、Ｃ２４４、ＩＢＥＴ７６２、ＩＢＥＴ１５１またはＰＦＩ－１である。
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤。ＨＤＡＣ阻害剤は、少なくとも１つのＨＤＡＣタンパク質を阻害する。ＨＤＡＣタンパク質は、酵母ＨＤＡＣタンパク質との相同性に基づいて、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３およびＨＤＡＣ８で構成されるクラスＩ；ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７およびＨＤＡＣ９で構成されるクラスＩＩａ；ＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ１０で構成されるクラスＩＩｂ；ならびにＨＤＡＣ１１で構成されるクラスＩＶのクラスにグループ分けされ得る。これらの実施形態のいくつかでは、ＨＤＡＣ阻害剤が、トリコスタチンＡ、ボリノスタット（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９８年３月１７日；９５（６）：３００３－７）、ギビノスタット、アベキシノスタット（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００６年５月；５（５）：１３０９－１７）、ベリノスタット（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００３年８月；２（８）：７２１－８）、パノビノスタット（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００６年８月１日；１２（１５）：４６２８－３５）、レスミノスタット（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３年１０月１日；１９（１９）：５４９４－５０４）、キシノスタット（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３年８月１日；１９（１５）：４２６２－７２）、デプシペプチド（Ｂｌｏｏｄ．２００１年１１月１日；９８（９）：２８６５－８）、エンチノスタット（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９９年４月１３日；９６（８）：４５９２－７）、モセチノスタット（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８年２月１日；１８（３）：１０６７７１）またはバルプロ酸（ＥＭＢＯ Ｊ．２００１年１２月１７日；２０（２４）：６９６９－７８）である。例えば、いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤が、パノビノスタット、ボリノスタット、ＭＳ２７５、ベリノスタットまたはＬＢＨ５８９である。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤がパノビノスタットまたはＳＡＨＡである。
実施形態では、本明細書に記載される化合物が、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ）阻害剤と組み合わせて投与される。ＥＧＦＲ阻害剤の例としては、エルロチニブ、オシメルチニブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、パニツムマブ、バンデタニブおよびネシツムマブが挙げられる。本明細書に記載される化合物とＥＧＦＲ阻害剤の組み合わせは、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、膵臓がん、乳がんおよび結腸がんなどのＥＧＦＲ調節不全に関連するがんの処置に有用であり得る。ＥＧＦＲは、例えば、エクソン１８、１９、２０または２１における活性化変異により調節不全であり得る。特定の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブまたはオシメルチニブである。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物とＥＧＦＲ阻害剤の組み合わせを使用して、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを処置する。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物とＥＧＦＲ阻害剤の組み合わせを使用して、ＥＧＦＲ阻害剤抵抗性がんを処置し、本明細書に記載される化合物は、がんをＥＧＦＲ阻害剤に対して感作させた。
ＥＧＦＲ抗体：セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））。
ＭＴＡＰ阻害剤：（３Ｒ，４Ｓ）－１－（（４－アミノ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－（（メチルチオ）メチル）ピロリジン－３－オール（ＭＴ－ＤＡＤＭｅ－イムシリン－Ａ、ＣＡＳ ６５３５９２－０４－２）。
メチルチオアデノシン：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（（メチルチオ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール、ＣＡＳ ２４５７－８０－９）。
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤：エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））およびゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））。
ＥＧＦＲ抗体：セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））。
ＭＥＴ阻害剤：カプマチニブ（ＩＮＣ２８０、ＣＡＳ １０２９７１２－８０－８）。
血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体阻害剤：イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；リニファニブ（Ｎ－［４－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル］－Ｎ’－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）尿素、ＡＢＴ ８６９としても知られている、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能）；スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；キザルチニブ（ＡＣ２２０、ＣＡＳ ９５０７６９－５８－１）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；バルガテフ（Ｖａｒｇａｔｅｆ）（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ ９２８３２６－８３－４）；テラチニブ（ＢＡＹ ５７－９３５２、ＣＡＳ ３３２０１２－４０－５）；バタラニブ二塩酸塩（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ ２１２１４１－５１－０）；およびモテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ ８５７８７６－３０－３、Ｎ－（２，３－ジヒドロ－３，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－［（４－ピリジニルメチル）アミノ］－３－ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ公開番号国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに記載）。
ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤：４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ＧＤＣ ０９４１としても知られており、ＰＣＴ公開番号国際公開第０９／０３６０８２号パンフレットおよび国際公開第０９／０５５７３０号パンフレットに記載されている）；４－（トリフルオロメチル）－５－（２，６－ジモルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（ＢＫＭ １２０またはＮＶＰ－ＢＫＭ １２０としても知られており、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００７／０８４７８６号パンフレットに記載されている。）；アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）：（５Ｚ）－５－［［４－（４－ピリジニル）－６－キノリニル］メチレン］－２，４－チアゾリジンジオン（ＧＳＫ１０５９６１５、ＣＡＳ ９５８８５２－０１－２）；５－［８－メチル－９－（１－メチルエチル）－２－（４－モルホリニル）－９Ｈ－プリン－６－イル］－２－ピリミジンアミン（ＶＳ－５５８４、ＣＡＳ １２４６５６０－３３－７）およびエベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤：リボシクリブ（ＬＥＥ０１１、ＣＡＳ １２１１４４１－９８－３）；アロイシンＡ；アルボシジブ（フラボピリドールまたはＨＭＲ－１２７５、２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－４－ピペリジニル］－４－クロメノンとしても知られており、米国特許第５，６２１，００２号明細書に記載されている）；クリゾチニブ（ＰＦ－０２３４１０６６、ＣＡＳ ８７７３９９－５２－５）；２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－３－ピロリジニル］－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン，塩酸塩（Ｐ２７６－００、ＣＡＳ ９２０１１３－０３－７）；１－メチル－５－［［２－［５－（トリフルオロメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－４－ピリジニル］オキシ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－アミン（ＲＡＦ２６５、ＣＡＳ ９２７８８０－９０－８）；インジスラム（Ｅ７０７０）；ロスコビチン（ＣＹＣ２０２）；６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン，塩酸塩（ＰＤ０３３２９９１）；ジナシクリブ（ＳＣＨ７２７９６５）；Ｎ－［５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－イル）メチル］チオ］チアゾール－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド（ＢＭＳ ３８７０３２、ＣＡＳ ３４５６２７－８０－７）；４－［［９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｄ］［２］ベンゾアゼピン－２－イル］アミノ］－安息香酸（ＭＬＮ８０５４、ＣＡＳ ８６９３６３－１３－３）；５－［３－（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－Ｎ－エチル－４－メチル－３－ピリジンメタンアミン（ＡＧ－０２４３２２、ＣＡＳ ８３７３６４－５７－５）；４－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アミド（ＡＴ７５１９、ＣＡＳ ８４４４４２－３８－２）；４－［２－メチル－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－２－ピリミジンアミン（ＡＺＤ５４３８、ＣＡＳ ６０２３０６－２９－６）；パルボシクリブ（ＰＤ－０３３２９９１）；および（２Ｒ，３Ｒ）－３－［［２－［［３－［［Ｓ（Ｒ）］－Ｓ－シクロプロピルスルホンイミドイル］－フェニル］アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－４－ピリミジニル］オキシ］－２－ブタノール（ＢＡＹ １００００３９４）。
ｐ５３－ＭＤＭ２阻害剤：（Ｓ）－１－（４－クロロ－フェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－（４－｛メチル－［４－（４－メチル－３－オキソ－ピペラジン－１－イル）－ｔｒａｎｓ－シクロヘキシルメチル］アミノ｝フェニル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－３－オン、（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－オン、［（４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－エトキシフェニル）－４，５－ビス（４－クロロフェニル）－４，５－ジメチルイミダゾール－１－イル］－［４－（３－メチルスルホニルプロピル）ピペラジン－１－イル］メタノン（ＲＧ７１１２）、４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］－３－メトキシ安息香酸（ＲＧ７３８８）、ＳＡＲ２９９１５５、２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸（ＡＭＧ２３２）、｛（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ペンタニル］－３－メチル－２－オキソ－３－ピペリジニル｝酢酸（ＡＭ－８５５３）、（±）－４－［４，５－ビス（４－クロロフェニル）－２－（２－イソプロポキシ－４－メトキシ－フェニル）－４，５－ジヒドロ－イミダゾール－１－カルボニル］－ピペラジン－２－オン（Ｎｕｔｌｉｎ－３）、２－メチル－７－［フェニル（フェニルアミノ）メチル］－８－キノリノール（ＮＳＣ ６６８１１）、１－Ｎ－［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－４－Ｎ－ピリジン－４－イルベンゼン－１，４－ジアミン（ＪＮＪ－２６８５４１６５）、４－［４，５－ビス（３，４－クロロフェニル）－２－（２－イソプロポキシ－４－メトキシ－フェニル）－４，５－ジヒドロ－イミダゾール－１－カルボキシル］－ピペラジン－２－オン（Ｃａｙｌｉｎ－１）、４－［４，５－ビス（４－トリフルオロメチル－フェニル）－２－（２－イソプロポキシ－４－メトキシ－フェニル）－４，５－ジヒドロ－イミダゾール－１－カルボキシル］－ピペラジン－２－オン（Ｃａｙｌｉｎ－２）、５－［［３－ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］－３，１０－ジメチルピリミド［４，５－ｂ］キノリン－２，４（３Ｈ，１０Ｈ）－ジオン二塩酸塩（ＨＬＩ３７３）およびｔｒａｎｓ－４－ヨード－４’－ボラニル－カルコン（ＳＣ２０４０７２）。
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：ＸＬ－５１８（ＧＤＣ－０９７３、ＣＡＳ番号１０２９８７２－２９－４としても知られており、ＡＣＣ Ｃｏｒｐ．から入手可能である）；セルメチニブ（５－［（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボキサミド、ＡＺＤ６２４４またはＡＲＲＹ １４２８８６としても知られている、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００３／０７７９１４号パンフレットに記載されている）；２－［（２－クロロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロ－ベンズアミド（ＣＩ－１０４０またはＰＤ１８４３５２としても知られており、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０００／０３５４３６号パンフレットに記載されている）；Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド（ＰＤ０３２５９０１としても知られており、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００２／００６２１３号パンフレットに記載されている）；２，３－ビス［アミノ［（２－アミノフェニル）チオ］メチレン］－ブタンジニトリル（Ｕ０１２６としても知られており、米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載されている）；Ｎ－［３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６－メトキシフェニル］－１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－シクロプロパンスルホンアミド（ＲＤＥＡ１１９またはＢＡＹ８６９７６６としても知られており、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００７／０１４０１１号パンフレットに記載されている）；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）－１４－（エチルアミノ）－８，９，１６－トリヒドロキシ－３，４－ジメチル－３，４，９，１９－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾオキサシクロテトラデシン－１，７（８Ｈ）－ジオン］（Ｅ６２０１としても知られており、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００３／０７６４２４号パンフレットに記載されている）；２’－アミノ－３’－メトキシフラボン（ＰＤ９８０５９としても知られており、Ｂｉａｆｆｉｎ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．、ＫＧ、ドイツから入手可能）；（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３、ＣＡＳ １０３５５５５－６３－５）；ピマセルチブ（ＡＳ－７０３０２６、ＣＡＳ １２０４５３１－２６－９）；トラメチニブジメチルスルホキシド（ＧＳＫ－１１２０２１２、ＣＡＳ １２０４５３１－２５－８０）；２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（ＡＺＤ ８３３０）；３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－［（３－オキソ－［１，２］オキサジナン－２－イル）メチル］ベンズアミド（ＣＨ ４９８７６５５またはＲｏ ４９８７６５５）；および５－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボキサミド（ＭＥＫ１６２）。
Ｂ－ＲＡＦ阻害剤：レゴラフェニブ（ＢＡＹ ７３－４５０６、ＣＡＳ ７５５０３７－０３－７）；ツビザニブ（Ｔｕｖｉｚａｎｉｂ）（ＡＶ ９５１、ＣＡＳ ４７５１０８－１８－０）；ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）、ＰＬＸ－４０３２、ＣＡＳ ９１８５０４－６５－１）；エンコラフェニブ（ＬＧＸ ８１８としても知られている）；１－メチル－５－［［２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－４－ピリジニル］オキシ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－アミン（ＲＡＦ ２６５、ＣＡＳ ９２７８８０－９０－８）；５－［１－（２－ヒドロキシエチル）－３－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３－ジヒドロインデン－１－オンオキシム（ＧＤＣ－０８７９、ＣＡＳ ９０５２８１－７６－７）；５－［２－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－５－（４－ピリジニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンオキシム（ＧＳＫ ２１１８４３６またはＳＢ ５９０８８５）；（＋／－）－メチル（５－（２－（５－クロロ－２－メチルフェニル）－１－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）カルバメート（ＸＬ－２８１およびＢＭＳ ９０８６６２としても知られている）、ダブラフェニブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録商標））およびＮ－（３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０としても知られている）。
ＡＬＫ阻害剤：クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））。
ＰＩＭキナーゼ阻害剤：
Figure 2022539208000013
 またはその薬学的に許容され得る塩。
プロテアソーム阻害剤：ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、Ｎ－５－ベンジルオキシカルボニル－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ（Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル）－Ａｌａ－ロイシナール（ＰＳＩ）、カルフィルゾミブおよびイキサゾミブ、マリゾミブ（ＮＰＩ－００５２）、デランゾミブ（ＣＥＰ－１８７７０）、およびＯ－メチル－Ｎ－［（２－メチル－５－チアゾリル）カルボニル］－Ｌ－セリル－Ｏ－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［（２Ｒ）－２－メチル－２－オキシラニル］－２－オキソ－１－（フェニルメチル）エチル］－Ｌ－セリンアミド（オプロゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＰＲ－０４７）（例えば、ボルテゾミブ）。ＲＮＡｉスクリーニングにより、骨髄腫におけるプロテアソーム阻害剤感受性の潜在的調節因子としてＴＮＫ１が特定された。Ｚｈｕら、Ｂｌｏｏｄ（２０１１）１１７（１４）：３８４７－３８５７。いくつかの実施形態では、本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）が、例えば多発性骨髄腫を処置するために、本明細書に記載されるプロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブと組み合わせて投与される。
本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用することができる治療薬のさらなる非限定的な例は、化学療法剤、細胞毒性剤、および非ペプチド小分子、例えばＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、およびアドリアマイシン、ならびに化学療法剤のホストである。化学療法剤の非限定的な例としては、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロールメラミンを含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ドキソルビシンなどの抗生物質；メトトレキサートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ．ＲＴＭ．；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、ニュージャージー州プリンストン）およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、フランス、アントニー）；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸または誘導体が挙げられる。
いくつかの実施形態では、化学療法剤が、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン薬、血管新生阻害剤および抗アンドロゲン薬からなる群から選択される。
本開示の化合物と組み合わせて（例えば、併用療法、医薬組み合わせ物において）使用するための化学療法剤のさらなる非限定的な例としては、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）またはＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、フルダラビンリン酸エステル（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ペントスタチン、６－チオグアニン、チオテパ、および注射用トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））が挙げられる。
一般的に処方される抗がん薬のさらなる非限定的な例としては、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ（Ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗悪性腫瘍薬、抗腫瘍性薬草、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダル、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法剤）、カリクリン、細胞周期非特異的抗悪性腫瘍薬、ジクロロ酢酸、ディスコデルモライド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール（Ｌａｎｉｑｕｉｄａｒ）、ラロタキセル、レナリドマイド、ルカントン、ラルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポーポー（Ｐａｗｐａｗ）、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダル、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バディメザン（Ｖａｄｉｍｅｚａｎ）、ビンフルニン、ＺＤ６１２６またはゾスキダルが挙げられる。
腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン薬、例えば、タモキシフェン、（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）－イミダゾール、４ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ １１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む抗エストロゲン薬；ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリドおよびゴセレリンなどの抗アンドロゲン薬；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン－１１（ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）も適切な化学療法細胞調整剤として含まれる。
本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用することができる治療薬の非限定的な例は、ｍＴＯＲ阻害剤である。例示的なｍＴＯＲ阻害剤には、例えばテムシロリムス；リダフォロリムス（デフェロリムスとして正式に知られている、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート、ＡＰ２３５７３およびＭＫ８６６９としても知られており、国際公開第０３／０６４３８３号に記載されている）；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）またはＲＡＤ００１）；ラパマイシン（ＡＹ２２９８９、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標））；シマピモド（ＣＡＳ １６４３０１－５１－３）；エムシロリムス、（５－｛２，４－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝－２－メトキシフェニル）メタノール（ＡＺＤ８０５５）；２－アミノ－８－［トランス－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］－６－（６－メトキシ－３－ピリジニル）－４－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ０４６９１５０２、ＣＡＳ １０１３１０１－３６－４）；およびＮ２－［１，４－ジオキソ－４－［［４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）モルホリニウム－４－イル］メトキシ］ブチル］－Ｌ－アルギニルグリシル－Ｌ－α－アスパルチルＬ－セリン－内部塩（配列番号１４８２）（ＳＦ１１２６、ＣＡＳ ９３６４８７－６７－１）、およびＸＬ７６５が含まれる。
一定の他の実施形態では、がんを処置する方法であって、有効量の本明細書に記載される化合物およびＣＤＫ阻害剤を、その処置を必要とする対象に投与することを含む、方法が提供される。
実施形態では、ＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０および／またはＣＤＫ１１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９阻害剤、またはその両方である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ阻害剤が、ジナシクリブ（ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１０年５月１７日；１（５）：２０４－８；Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１０年８月；９（８）：２３４４－５３；Ｍｅｒｃｋ，Ｓｈａｒｐ ａｎｄ Ｄｏｈｍｅ）、ＡＴ７５１９（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８年８月２８日；５１（１６）：４９８６－９９；Ａｓｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）またはパルボシクリブ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５年４月７日；４８（７）：２３８８－４０６；Ｐｆｉｚｅｒ）である。一定の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤が、アルボシジブなどのＣＤＫ９阻害剤である。アルボシジブは、遊離塩基として、薬学的に許容され得る塩として、またはプロドラッグとして投与され得る。一定の実施形態では、ＣＤＫ９阻害剤がアルボシジブである。他の実施形態では、ＣＤＫ９阻害剤がアルボシジブの薬学的に許容され得る塩である。他の実施形態では、ＣＤＫ９阻害剤がアルボシジブのプロドラッグである。アルボシジブのプロドラッグには、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１６／１８７３１６号に開示されているものが含まる。
一実施形態では、本明細書に記載される化合物が、ＡＺＤ６７３８またはＶＸ－９７０などのＡＴＲ阻害剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与される。投与は、ＡＴＲ阻害剤の投与前、投与と同時または投与後であり得る。１つの具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物が、非小細胞肺がんを処置するために、ＡＺＤ６７３８またはＶＸ－９７０などのＡＴＲ阻害剤と組み合わせて、その処置を必要とする対象に投与される。関連する具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容され得る塩が、非小細胞肺がんを処置するために、ＡＺＤ６７３８またはＶＸ－９７０などのＡＴＲ阻害剤と組み合わせて、その処置を必要とする対象に投与される。前記実施形態のいくつかでは、塩が酒石酸塩である。前記実施形態のいくつかでは、ＡＴＲ阻害剤がＡＺＤ６７３８である。前記実施形態のいくつかでは、ＡＴＲ阻害剤がＶＸ－９７０である。いくつかの実施形態では、塩が酒石酸塩であり、ＡＴＲ阻害剤がＡＺＤ６７３８である。いくつかの実施形態では、塩が酒石酸塩であり、ＡＴＲ阻害剤がＶＸ－９７０である。前記実施形態のいくつかでは、ＡＴＲ阻害剤がＡＺＤ６７３８とＶＸ－９７０の組み合わせである。
一部の患者は、投与中または投与後に、本開示の化合物および／または他の治療薬（単数または複数）（例えば、抗がん剤（単数または複数））に対するアレルギー反応を経験し得る。したがって、抗アレルギー剤を本開示の化合物および／または他の治療薬（単数または複数）（例えば、抗がん剤（単数または複数））と組み合わせて投与してアレルギー反応のリスクを最小化することができる。適切な抗アレルギー剤には、副腎皮質ステロイド（Ｋｎｕｔｓｏｎ，Ｓ．ら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ、ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１１１８４０（２０１４））、例えばデキサメタゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、ベクロメタゾン（例えば、ＢＥＣＬＯＶＥＮＴ（登録商標））、ヒドロコルチゾン（コルチゾン、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウムとしても知られており、ＡＬＡ－ＣＯＲＴ（登録商標）、ヒドロコルチゾンリン酸エステル、ＳＯＬＵ－ＣＯＲＴＥＦ（登録商標）、ＨＹＤＲＯＣＯＲＴ ＡＣＥＴＡＴＥ（登録商標）およびＬＡＮＡＣＯＲＴ（登録商標）の商品名で販売されている）、プレドニゾロン（ＤＥＬＴＡ－ＣＯＲＴＥＬ（登録商標）、ＯＲＡＰＲＥＤ（登録商標）、ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標）およびＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標）の商品名で販売されている）、プレドニゾン（ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＬＩＱＵＩＤ ＲＥＤ（登録商標）、ＭＥＴＩＣＯＲＴＥＮ（登録商標）およびＯＲＡＳＯＮＥ（登録商標）の商品名で販売されている）、メチルプレドニゾロン（６－メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン酢酸エステル、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムとしても知られており、ＤＵＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）、Ｍ－ＰＲＥＤＮＩＳＯＬ（登録商標）およびＳＯＬＵ－ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）の商品名で販売されている）；抗ヒスタミン薬、例えばジフェンヒドラミン（例えば、ＢＥＮＡＤＲＹＬ（登録商標））、ヒドロキシジンおよびシプロヘプタジン；ならびに気管支拡張薬、例えばベータ－アドレナリン受容体作動薬、アルブテロール（例えば、ＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（登録商標））およびテルブタリン（ＢＲＥＴＨＩＮＥ（登録商標））が含まれる。
一部の患者は、本明細書に記載される化合物および／または他の治療薬（単数または複数）（例えば、抗がん剤（単数または複数））の投与中および投与後に悪心を経験し得る。したがって、制吐薬を本開示の化合物および／または他の治療薬（単数または複数）（例えば、抗がん剤（単数または複数））と組み合わせて使用して悪心（胃上部）および嘔吐を予防することができる。適切な制吐薬には、アプレピタント（ＥＭＥＮＤ（登録商標））、オンダンセトロン（ＺＯＦＲＡＮ（登録商標））、グラニセトロンＨＣｌ（ＫＹＴＲＩＬ（登録商標））、ロラゼパム（ＡＴＩＶＡＮ（登録商標））、デキサメタゾン（ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標））、カソピタント（ＲＥＺＯＮＩＣ（登録商標）およびＺＵＮＲＩＳＡ（登録商標））、およびこれらの組み合わせが含まれる。
処置期間中に経験される疼痛を緩和するための薬剤が、患者をより快適にするために処方されることが多い。ＴＹＬＥＮＯＬ（登録商標）などの一般的な市販鎮痛薬を本開示の化合物および／または他の治療薬（単数または複数）（例えば、抗がん剤（単数または複数））と組み合わせて使用することもできる。ヒドロコドン／パラセタモールまたはヒドロコドン／アセトアミノフェン（例えば、ＶＩＣＯＤＩＮ（登録商標））、モルヒネ（例えば、ＡＳＴＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）またはＡＶＩＮＺＡ（登録商標））、オキシコドン（例えば、ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）またはＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標））、オキシモルホン塩酸塩（ＯＰＡＮＡ（登録商標））およびフェンタニル（例えば、ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（登録商標））などのオピオイド鎮痛薬が、中等度または重度の疼痛に有用であり得、本開示の化合物および／または他の治療薬（単数または複数）（例えば、抗がん剤（単数または複数））と組み合わせて使用することができる。
本開示の化合物と組み合わせて使用するための特に興味深い免疫調節薬（例えば、がん免疫療法剤）には、アフツズマブ（ＲＯＣＨＥ（登録商標）から入手可能）；ペグフィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））；レナリドミド（ＣＣ－５０１３、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））；サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標））、アクチミド（ＣＣ４０４７）；およびＩＲＸ－２（インターロイキン１、インターロイキン２、およびインターフェロンγを含むヒトサイトカインの混合物、ＣＡＳ ９５１２０９－７１－５、ＩＲＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手可能）が含まれる。
本開示の化合物と組み合わせて使用するための特に興味深いキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）療法には、チサゲンレクルユーセル（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アキシカブタゲンシロルユーセル（Ｋｉｔｅ）およびトシリズマブ（アトリズマブ；Ｒｏｃｈｅ）が含まれる。
本開示の化合物と組み合わせて使用するための興味深い免疫チェックポイント阻害剤には、ＰＤ－１阻害剤、例えばペンブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、ＭＫ－３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ－９００４７５またはＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）としても知られている）および他の抗ＰＤ－１抗体（全体が参照により組み込まれる、Ｈａｍｉｄ，Ｏ．ら（２０１３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９（２）：１３４－４４、米国特許第８，３５４，５０９号および国際公開第２００９／１１４３３５号に開示される）、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８またはＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られている）および他の抗ＰＤ－１抗体（全体が参照により組み込まれる、米国特許第８，００８，４４９号および国際公開第２００６／１２１１６８号に開示される）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標））、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ドスタルリマブ（ＴＳＲ－０４２）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、シニチリマブ、トリパリマブ、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、カンレリズマブ（ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ）（ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＳＨＲ－１２１０）、ＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、ＣＢＴ－５０１（ＣＢＴ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＢＴ－５０２（ＣＢＴ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＪＳ００１（Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＩＢＩ３０８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＳＨＲ－１２１０（Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）としても知られているＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＢＧＢＡ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＡＴ－Ｉ３０６（Ｂｉｏ－Ｔｈｅｒａ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、ＧＬＳ－０１０（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；ＷｕＸｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＡＫ１０３、ＡＫ１０４、ＡＫ１０５（Ａｋｅｓｉｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ；Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｈａｎｓｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ；Ｈａｎｚｈｏｎｇ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＬＺＭ００９（Ｌｉｖｚｏｎ）、ＨＬＸ－１０（Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＰＤＦ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＴ－０１１としても知られているピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）および他の抗ＰＤ－１抗体（全体が参照により組み込まれる、Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔ，Ｊ．ら（２０１１）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ３４（５）：４０９－１８、米国特許第７，６９５，７１５号、米国特許第７，３３２，５８２号および米国特許第８，６８６，１１９号に開示される）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＡＮＢ０１１としても知られているＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、またはＣＳ１００３（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）は、ＡＭＰ－５１４としても知られている。ＭＥＤＩ０６８０および他の抗ＰＤ－１抗体は、全体が参照により組み込まれる、米国特許第９，２０５，１４８号および国際公開第２０１２／１４５４９３号に開示されている。さらなる公知の抗ＰＤ－１抗体分子には、例えば、全体が参照により組み込まれる、国際公開第２０１５／１１２８００号、国際公開第２０１６／０９２４１９号、国際公開第２０１５／０８５８４７号、国際公開第２０１４／１７９６６４号、国際公開第２０１４／１９４３０２号、国際公開第２０１４／２０９８０４号、国際公開第２０１５／２００１１９号、米国特許第８，７３５，５５３号、米国特許第７，４８８，８０２号、米国特許第８，９２７，６９７号、米国特許第８，９９３，７３１号、および米国特許第９，１０２，７２７号に記載されているものが含まれる。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤が、全体が参照により組み込まれる、２０１５年７月３０日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号に記載される抗ＰＤ－１抗体分子である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子が、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号に開示されているＢＡＰ０４９－クローン－ＥまたはＢＡＰ０４９－クローン－ＢのＣＤＲ、可変領域、重鎖および／または軽鎖を含む。本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により組み込まれる、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号に記載されるベクター、宿主細胞、および方法によって作製することができる。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤が、例えば、全体が参照により組み込まれる、米国特許第８，９０７，０５３号に記載される、ＰＤ－１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤が、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外またはＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤がＡＭＰ－２２４（例えば、全体が参照により組み込まれる、国際公開第２０１０／０２７８２７号および国際公開第２０１１／０６６３４２号に開示される、Ｂ７－ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ））である。
本開示の化合物と組み合わせて使用するための興味深い免疫チェックポイント阻害剤には、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６、ＲＯ５５４１２６７、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０またはＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）としても知られている）および全体が参照により組み込まれる米国特許第８，２１７，１４９号に開示される他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られているＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））および全体が参照により組み込まれる国際公開第２０１３／０７９１７４号に開示される他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）またはＭＥＤＩ４７３６）および全体が参照により組み込まれる米国特許第８，７７９，１０８号に開示される他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）も含まれる。一定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ＫＮ０３５（Ａｌｐｈａｍａｂ；３ＤＭｅｄ；Ａｓｃｌｅｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ）、Ｅｎｖａｆｏｌｉｍａｂ（ＴＲＡＣＯＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＭＳ ９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＳ１００１（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＸ－０７２（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＨＲ－１３１６（Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＴＱＢ２４５０（Ｃｈｉａｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ）、ＳＴＩ－Ａ１０１４（Ｚｈａｏｋｅ Ｐｈａｒｍ；Ｌｅｅ’ｓ Ｐｈａｒｍ、Ｌｏｎｚａ、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＮａｎｔＷｏｒｋｓ）、ＬＹＮ００１０２（Ｌｙｎｋｃｅｌｌ）、Ａ１６７（Ｈａｒｂｏｕｒ ＢｉｏＭｅｄ、Ｋｅｌｕｎ Ｇｒｏｕｐ）、ＢＧＢ－Ａ３３３（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＭＳＢ２３１１（Ｍａｂｓｐａｃｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）またはＨＬＸ－２０（Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子が、ＭＤＸ－１１０５または１２Ａ４としても知られているＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９３６５５９および他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、全体が参照により組み込まれる、米国特許第７，９４３，７４３号および国際公開第２０１５／０８１１５８号に開示されている。一定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、コシベリマブ（Ｆｏｒｔｒｅｓｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＬＹ３３０００５４またはヨーダポリマブ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＧＳ－４２２４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＳＴＩ－Ａ１０１５（Ｙｕｈａｎ、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＣＤ－１３５（ＢＩＯＣＡＤ）、コシベリマブ（Ｄａｎａ－Ｆａｒｂｅｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＰＬ－５０２（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ）、ＡＫ１０６（Ａｋｅｓｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＭＳＢ２３１１（Ｔｒａｎｓｃｅｎｔａ Ｈｏｌｄｉｎｇ）、ＴＧ－１５０１（ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。一定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ＭＴ－６０３５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｍｐｌａｔｅ）、イカリチンおよびＺＫＡＢ００１（Ｌｏｎｚａ、Ｌｅｅ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｓｈｅｎｏｇｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｇｒｏｕｐ）、ＴＲＩＤＥＮＴ Ａｎｔｉｂｏｄｙ（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ、Ｚａｉ Ｌａｂ）、ＹＢＬ－００７（Ａｎｈ－Ｇｏｏｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、Ｙ－Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＨＴＩ－１３１６（Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＤ－Ｌ１ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｐｒｏｊｅｃｔ（Ｗｅｉｚｍａｎｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＪＳ００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＤ０２１（Ｎｕｍａｂ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｔｏｃａ ５２１（Ｔｏｃａｇｅｎ）、ＳＴＴ０１（ＳＴＣｕｂｅ）である。一定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ＤＢ００４（ＤｏｔＢｉｏ）、ＭＴ－５０５０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｍｐｌａｔｅ）、ＫＤ０３６（Ｋａｄｍｏｎ）である。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤が抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、全体が参照により組み込まれる、２０１６年４月２１日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－Ｌ１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号に開示されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子が、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号に開示されているＢＡＰ０５８－クローンＯまたはＢＡＰ０５８－クローンＮのＣＤＲ、可変領域、重鎖および／または軽鎖を含む。
さらなる公知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体には、例えば、全体が参照により組み込まれる、国際公開第２０１５／１８１３４２号、国際公開第２０１４／１０００７９号、国際公開第２０１６／０００６１９号、国際公開第２０１４／０２２７５８号、国際公開第２０１４／０５５８９７号、国際公開第２０１５／０６１６６８号、国際公開第２０１３／０７９１７４号、国際公開第２０１２／１４５４９３号、国際公開第２０１５／１１２８０５号、国際公開第２０１５／１０９１２４号、国際公開第２０１５／１９５１６３号、米国特許第８，１６８，１７９号、米国特許第８，５５２，１５４号、米国特許第８，４６０，９２７号および米国特許第９，１７５，０８２号に記載されているものが含まれる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤が細胞傷害性Ｔリンパ球関連モジュレーターである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ－４を標的とする薬物、例えばイピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、トレメリムマブ、ＡＬＰＮ－２０２（Ａｌｐｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＲＰ２（Ｒｅｐｌｉｍｕｎｅ）、ＢＭＳ－９８６２４９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ－９８６２１８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ザリフレリマブ（Ａｇｅｎｕｓ、Ｌｕｄｗｉｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ＵｒｏＧｅｎ Ｐｈａｒｍａ、Ｒｅｃｅｐｔａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＢＣＤ－２１７（ＢＩＯＣＡＤ）、Ｏｎｃ－３９２（Ｐｆｉｚｅｒ、ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｅ）、ＩＢＩ３１０（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＫＮ０４６（Ａｌｐｈａｍａｂ）、ＭＫ－１３０８（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）、ＲＥＧＮ４６５９（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＸｍＡｂ２０７１７（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＸｍＡｂ２２８４１（Ｘｅｎｃｏｒ）、抗ＣＴＬＡ－４ ＮＦ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＭＥＤＩ５７５２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧＥＮ１１８１（Ａｇｅｎｕｓ）、ＭＧＤ０１９（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＡＴＯＲ－１０１５（Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＢＣＤ－１４５（ＢＩＯＣＡＤ）、ＰＳＢ２０５（Ｓｏｕｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＣＳ１００２（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＤＵ－１６０４（Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＰＦ－０６７５３５１２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ－Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒａｍ（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＡＧＥＮ２０４１（Ａｇｅｎｕｓ、Ｒｅｃｅｐｔａ Ｂｉｏｐｈａｒａｍ）、ＡＴＯＲ－１１４４（Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＴＬＡ－４ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｊｅｃｔ（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＤ－Ｌ１／ＣＴＬＡ－４ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｊｅｃｔ（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＨＬＸ１３（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＩＳＡ２０３（ＩＳＡ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＲＳ－３００ Ｓｅｒｉｅｓ Ａ（Ｐｉｅｒｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＡ３０７１（ＢｉｏＡｔｌａ）、ＣＴＬＡ４ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒａｍ（Ｂｉｏｓｏｒｔｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＲＰ３（Ｒｅｐｌｉｍｕｎｅ）、ＣＧ０１６１（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）、ＡＰＬ－５０９（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ、ＪＳＲ）、ＡＧＥＮ２０４１（Ｌｕｄｗｉｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＡＰＣ １０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ）、ＣＴＬＡ－４阻害剤（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ）、ＢＡ３０７１（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＰＩ－００２（ＢｅｙｏｎｄＳｐｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＴＬＡ－４抗体（Ｔｉｋｃｒｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、Ｉｍｍｕｎｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒａｍ ＩＩ（ＯｌｉＰａｓｓ）、ＰＢＰ１７０１（Ｐｒｅｓｔｉｇｅ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＤＢ００２（ＤｏｔＢｉｏ）、ＤＢ００３（ＤｏｔＢｉｏ）、ＯＲ－２２９９（ＯｎｃｏＲｅｓｐｏｎｓｅ）、ＮＫ０４４（Ａｌｐｈａｍａｂ）である。一定の実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤がイピリムマブである。他の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤がトレメリムマブである。
本開示の化合物と組み合わせて使用するための興味深い免疫チェックポイント阻害剤には、ＬＡＧ－３阻害剤も含まれる。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤が、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、またはＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）から選択される。一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤が抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤が、全体が参照により組み込まれる、２０１５年９月１７日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＬＡＧ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号に開示されている抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子が、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号に開示されているＢＡＰ０５０－クローン－ＩまたはＢＡＰ０５０－クローン－ＪのＣＤＲ、可変領域、重鎖および／または軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子が、ＢＭＳ９８６０１６としても知られているＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９８６０１６および他の抗ＬＡＧ－３抗体は、全体が参照により組み込まれる、国際公開第２０１５／１１６５３９号および米国特許第９，５０５，８３９号に開示されている。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子がＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子がＩＭＰ７３１またはＧＳＫ２８３１７８１（ＧＳＫおよびＰｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。ＩＭＰ７３１および他の抗ＬＡＧ－３抗体は、全体が参照により組み込まれる、国際公開第２００８／１３２６０１号および米国特許第９，２４４，０５９号に開示されている。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子がＩＭＰ７６１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。さらなる公知の抗ＬＡＧ－３抗体には、例えば、全体が参照により組み込まれる、国際公開第２００８／１３２６０１号、国際公開第２０１０／０１９５７０号、国際公開第２０１４／１４０１８０号、国際公開第２０１５／１１６５３９号、国際公開第２０１５／２００１１９号、国際公開第２０１６／０２８６７２号、米国特許第９，２４４，０５９号、米国特許第９，５０５，８３９号に記載されているものが含まれる。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３阻害剤が、可溶性ＬＡＧ－３タンパク質、例えば、全体が参照により組み込まれる国際公開第２００９／０４４２７３号に開示される、ＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。
本開示の化合物と組み合わせて使用するための興味深い免疫チェックポイント阻害剤には、Ｔｉｍ－３阻害剤も含まれる。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤がＭＧＢ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）またはＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤が抗ＴＩＭ－３抗体分子である。一実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤が、全体が参照により組み込まれる、２０１５年８月６日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＴＩＭ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号に開示されている抗ＴＩＭ－３抗体分子である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子が、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号に開示されているＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１またはＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３のＣＤＲ、可変領域、重鎖および／または軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子がＴＳＲ－０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子が、ＡＰＥ５１３７またはＡＰＥ５１２１の１またはそれを超えるＣＤＲ配列（または集合的にＣＤＲ配列の全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１および他の抗ＴＩＭ－３抗体は、全体が参照により組み込まれる、国際公開第２０１６／１６１２７０号に開示されている。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子が抗体クローンＦ３８－２Ｅ２である。さらなる公知の抗ＴＩＭ－３抗体には、例えば、全体が参照により組み込まれる、国際公開第２０１６／１１１９４７号、国際公開第２０１６／０７１４４８号、国際公開第２０１６／１４４８０３号、米国特許第８，５５２，１５６号、米国特許第８，８４１，４１８号および米国特許第９，１６３，０８７号に記載されているものが含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）が、例えば膵臓がん（例えば、膵管腺癌）を処置するために、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）が、例えば膵臓がん（例えば、進行膵臓がん、膵管腺癌）を処置するために、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤および／または（例えば、または）ゲムシタビン、ｎａｂパクリタキセル、エルロチニブ、フルオロウラシルもしくはＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（フォリン酸、フルオロウラシル、イリノテカンおよびオキサリプラチンで構成される化学療法レジメン）、または上記の２またはそれを超えるものの任意の組み合わせから選択される薬剤と組み合わせて投与される。
正常細胞を処置毒性から保護し、器官毒性を制限するために、細胞保護剤（例えば、神経保護剤、フリーラジカルスカベンジャー、心臓保護薬、アントラサイクリン血管外漏出中和剤、栄養素など）を、本開示の化合物と組み合わせて補助療法として使用することができる。適切な細胞保護剤には、アミフォスチン（ＥＴＨＹＯＬ（登録商標））、グルタミン、ジメスナ（ＴＡＶＯＣＥＰＴ（登録商標））、メスナ（ＭＥＳＮＥＸ（登録商標））、デクスラゾキサン（ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）またはＴＯＴＥＣＴ（登録商標））、キサリプロデン（ＸＡＰＲＩＬＡ（登録商標））およびロイコボリン（カルシウムロイコボリン、シトロボラム因子およびフォリン酸としても知られている）が含まれる。
コード番号、一般名または商品名によって特定される活性化合物の構造は、標準概論「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行版またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。
本開示の別の態様では、２またはそれを超える別個の医薬組成物を含み、そのうちの少なくとも１つが本開示の化合物を含有する、キットが提供される。一実施形態では、キットが、容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に典型的に使用されるブリスターパックである。
本開示のキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口を投与するため、異なる投与間隔で別々の組成物を投与するため、または別々の組成物を互いに滴定するために使用され得る。コンプライアンスを補助するために、本開示のキットは、典型的には、投与のための指示を含む。
本開示の化合物はまた、公知の治療方法、例えばホルモンまたは特に放射線の投与と組み合わせて有利に使用され得る。本開示の化合物は、特に放射線増感剤として、特に放射線療法に対して不十分な感受性を示す腫瘍を処置するために使用され得る。
本開示の併用療法では、本開示の化合物および他の治療薬が、同じまたは異なる製造業者によって製造および／または製剤化され得る。さらに、本開示の化合物および他の治療剤は、（ｉ）組み合わせ製品を医師に発売する前に（例えば、本開示の化合物および他の治療薬を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師によって（または医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）例えば本開示の化合物および他の治療薬の順次投与中に、患者自体において、合わせて併用療法にされ得る。
施用のための医薬組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて様々な方法で包装され得る。一般に、流通用の物品は、適切な形態の医薬製剤が内部に堆積した容器を含む。適切な容器は、当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダなどの材料を含む。容器はまた、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止集合体を含み得る。さらに、容器は、容器の内容物を記載するラベルを上に有する。ラベルはまた、適切な警告を含んでもよい。
本開示の医薬組成物または組み合わせ物は、約５０～約７０ｋｇの対象について約１～約１０００ｍｇの有効成分（単数または複数）、または約５０～約７０ｋｇの対象について約１～約５００ｍｇ、約１～約２５０ｍｇ、約１～約１５０ｍｇ、約０．５～約１００ｍｇ、もしくは約１～約５０ｍｇの有効成分（単数または複数）を含有する単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物または医薬組み合わせ物の治療上有効投与量は、対象の種、対象の体重、年齢および個体症状、ならびに処置される疾患、障害もしくは症状またはその重症度に依存する。通常の知識を有する医師、臨床医または獣医は、疾患、障害または状態の進行を予防または処置するのに必要な有効成分の各々の治療上有効量を容易に決定することができる。
上に引用される投与量特性は、有利には哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サルまたは単離された器官、組織およびそれらの調製物を使用したインビトロおよびインビボ試験で実証可能であり得る。本開示の化合物は、インビトロで溶液、例えば水溶液の形態で、およびインビボで経腸的に、非経口的に、有利には静脈内に、例えば懸濁液または水溶液として施用することができる。インビトロでの投与量は、約１０－３モル濃度～１０－９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療上有効量は、投与経路に応じて、とりわけ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇの間または約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲であり得る。
いくつかの実施形態では、医薬組成物で提供される１またはそれを超える治療薬の濃度が、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ未満である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物で提供される１またはそれを超える治療薬の濃度が、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ超である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物で提供される１またはそれを超える治療薬の濃度が、約０．０００１％～約５０％、約０．００１％～約４０％、約０．０１％～約３０％、約０．０２％～約２９％、約０．０３％～約２８％、約０．０４％～約２７％、約０．０５％～約２６％、約０．０６％～約２５％、約０．０７％～約２４％、約０．０８％～約２３％、約０．０９％～約２２％、約０．１％～約２１％、約０．２％～約２０％、約０．３％～約１９％、約０．４％～約１８％、約０．５％～約１７％、約０．６％～約１６％、約０．７％～約１５％、約０．８％～約１４％、約０．９％～約１２％、約１％～約１０％ ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲にある。
いくつかの実施形態では、医薬組成物で提供される１またはそれを超える治療薬の濃度が、約０．００１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０２％～約４．５％、約０．０３％～約４％、約０．０４％～約３．５％、約０．０５％～約３％、約０．０６％～約２．５％、約０．０７％～約２％、約０．０８％～約１．５％、約０．０９％～約１％、約０．１％～約０．９％ ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲にある。
処置方法
ここで、本開示の化合物がＴＮＫ１活性を阻害することが見出された。したがって、細胞（例えば、ＴＮＫ１を発現する細胞）のＴＮＫ１活性を調節する（例えば、阻害する）方法であって、細胞を本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、例えば、治療上有効量の式Ｉもしくはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩）と接触させることを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、細胞がヒトなどの対象内にある。いくつかの実施形態では、ＴＮＫ１が、短縮型変異または染色体再配列（例えば、Ｇｕらに記載されている）に起因する遺伝子変化（例えば、Ｃ末端短縮）を有する。
ＴＮＫ１活性を阻害することを必要とする対象のＴＮＫ１活性を阻害する方法であって、治療上有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩）を対象に投与することを含む、方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ＴＮＫ１が、短縮型変異（例えば、Ｇｕらに記載されている）などの変異（例えば、Ｃ末端変異）を有する。
細胞（例えば、ＳＴＡＴを発現する細胞）のＴＮＫ１依存性ＳＴＡＴ（例えば、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５）リン酸化を阻害する方法であって、細胞を本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、例えば、治療上有効量の式Ｉもしくはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩）と接触させることを含む、方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、細胞がヒトなどの対象内にある。いくつかの実施形態では、ＴＮＫ１が、短縮型変異（例えば、Ｇｕらに記載されている）などの変異（例えば、Ｃ末端変異）を有する。
ＴＮＫ１依存性ＳＴＡＴ（例えば、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５）リン酸化を阻害することを必要とする対象のＴＮＫ１依存性ＳＴＡＴ（例えば、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５）リン酸化を阻害する方法であって、治療上有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩）を対象に投与することを含む、方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ＴＮＫ１が、短縮型変異（例えば、Ｇｕらに記載されている）などの変異（例えば、Ｃ末端変異）を有する。
ＴＮＫ１媒介疾患、障害または症状（例えば、がん、胃腸障害、ＳＩＲＳ、ＭＯＤＳ、敗血症、自己免疫障害、マイクロバイオームの疾患、障害もしくは症状、または外傷および／もしくは腸管損傷に起因する疾患、障害もしくは症状）を処置することを必要とする対象のＴＮＫ１媒介疾患、障害または症状（例えば、がん、胃腸障害、ＳＩＲＳ、ＭＯＤＳ、敗血症、自己免疫障害、マイクロバイオームの疾患、障害もしくは症状、または外傷および／もしくは腸管損傷に起因する疾患、障害もしくは症状）を処置する方法であって、治療上有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩）を対象に投与することを含む、方法も本明細書で提供される。
ＴＮＫ１依存性疾患、障害または症状を処置することを必要とする対象のＴＮＫ１依存性疾患、障害または症状を処置する方法であって、治療上有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩）を対象に投与することを含む、方法も本明細書で提供される。
敗血症性ショックおよび／または臓器不全（例えば、多臓器不全）を処置することを必要とする対象の敗血症性ショックおよび／または臓器不全（例えば、多臓器不全）を処置する方法であって、治療上有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩）を対象に投与することを含む、方法も本明細書で提供される。
腸管バリア機能を改善すること、および／または腸管透過性を減少させること、および／または腸恒常性を調節することを必要とする対象の腸管バリア機能を改善する、および／または腸管透過性を減少させる、および／または腸恒常性を調節する方法であって、治療上有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩）を対象に投与することを含む、方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、腸管バリア機能を改善する、および／または腸管透過性を減少させる、および／または腸恒常性を調節する、本明細書に記載される方法が、腸管バリアが損傷または調節不全の徴候を示し得る、がん（例えば、結腸がん）、胃腸障害、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器機能障害症候群（ＭＯＤＳ）、敗血症（例えば、腸に由来する敗血症）、自己免疫障害、マイクロバイオームの健康およびがん免疫療法剤に対する感受性における、ならびに外傷（例えば、重度の外傷、出血性外傷）および／もしくは腸管損傷後の、課題である。したがって、改善された腸バリア機能および／または減少した腸管透過性および／または調節された腸恒常性から利益を得る対象、例えばがん（例えば、がん免疫療法剤で処置可能ながんを有する対照、がんを有し、がん免疫療法剤を投与される対象）、胃腸障害、ＳＩＲＳ、ＭＯＤＳ、敗血症（例えば、腸に由来する敗血症）、自己免疫障害、マイクロバイオームの疾患、障害もしくは症状（例えば、調節不全もしくは不健康なマイクロバイオーム）、または外傷（例えば、重度の外傷、出血性外傷）および／もしくは腸管損傷に起因する疾患、障害もしくは症状を有する対象の疾患、障害または症状を処置する方法であって、治療上有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩）を対象に投与することを含む、方法も本明細書で提供される。外傷（例えば、重度の外傷、出血性外傷）および／または腸管損傷後の対象を処置する方法であって、治療上有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩）を対象に投与することを含む、方法も本明細書で提供される。
本明細書に開示される方法を受けることができる胃腸障害の例としては、多発性腸新生物、虚血／再灌流傷害、大腸炎（例えば、潰瘍性大腸炎）、感染性下痢、セリアック病、家族性腺腫性ポリポーシスおよび炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、慢性ＩＢＤ、クローン病、潰瘍性大腸炎）が挙げられる。
本明細書に開示される方法を受けることができる自己免疫障害の例としては、線維症、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、グレーブス病、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、ＩＢＤ（例えば、慢性ＩＢＤ、クローン病、潰瘍性大腸炎）、多発性筋炎、皮膚筋炎、炎症性筋炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、乾癬、血管炎、シェーグレン病および移植拒絶が挙げられる。
がんを処置することを必要とする対象のがんを処置する方法であって、治療上有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩）を対象に投与することを含む、方法も本明細書で提供される。
固形腫瘍、白血病、リンパ腫および骨髄腫を含む多種多様ながんが、本明細書に開示される方法を受けることができる。いくつかの実施形態では、がんが固形腫瘍がんである。いくつかの実施形態では、がんが固形腫瘍（例えば、結腸直腸、***、前立腺、肺、膵臓、腎臓または卵巣の腫瘍）を含む。したがって、いくつかの実施形態では、がんが固形腫瘍がんである。いくつかの実施形態では、がんが、１またはそれを超える肺系のがん、脳がん、消化管のがん、皮膚がん、泌尿生殖器がん、頭頸部がん、肉腫、癌腫、および神経内分泌がんから選択される。様々な実施形態では、固形腫瘍がんが、乳がん、膀胱がん、子宮内膜がん、食道がん、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、子宮頸がん、結腸がん、結腸直腸がん、胃がん、腎臓がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、子宮がん、ウイルス誘発がん、黒色腫または肉腫である。いくつかの実施形態では、がんが膀胱がんである。いくつかの実施形態では、がんが肺がん（例えば、非小細胞肺がん）である。他の実施形態では、がんが肝臓がんである。いくつかの実施形態では、がんが、肉腫、膀胱がんまたは腎がんである。いくつかの実施形態では、がんが前立腺がん（例えば、去勢抵抗性前立腺がん、去勢感受性前立腺がん）である。他の実施形態では、がんが、膀胱がん、膵臓がん、結腸直腸がん、神経膠芽腫、腎がん、非小細胞肺癌、前立腺がん、肉腫、皮膚がん、甲状腺がん、精巣がんまたは外陰がんである。いくつかの実施形態では、がんが、子宮内膜がん、膵臓がん、精巣がん、腎がん、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺がん、膀胱がん、膵臓がん、外陰がん、肉腫、前立腺がん、肺がんまたは肛門がんである。いくつかの実施形態では、がんが肉腫である。いくつかの実施形態では、がんが腎細胞癌腫である。
いくつかの実施形態では、がんが非固形腫瘍がんである。いくつかの実施形態では、がんが血液がんである。本明細書に記載される方法に従って処置することができる血液がんには、白血病（例えば、急性白血病、慢性白血病）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫）および多発性骨髄腫が含まれる。いくつかの実施形態では、血液がんが、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ性白血病、リンパ球性リンパ腫、菌状息肉腫、慢性リンパ向性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫または骨髄線維症から選択される。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、血液がんが変異白血病（例えば、変異ＡＭＬ、変異ＪＭＭＬ）などの白血病である。ＰＴＰＮ１１／ＳＨＰ２変異（Ｅ７６Ｋ、Ｄ６１ＶおよびＤ６１Ｙ）白血病などの変異白血病は、少なくともＡＭＬおよび若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）に関与している。Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｃ．ら、Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌ．１１（５３９）；ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｓｉｇｎａｌ．ａａｏ５６１７。Ｊｅｎｋｉｎｓらは、ＴＮＫ２がＰＴＰＮ１１と直接相互作用すること、ならびにＰＴＰＮ１１変異ＪＭＭＬおよびＡＭＬ細胞がＴＮＫ２阻害に対して感受性であることを報告している。
ＰＴＰＮ１１／ＳＨＰ２変異は固形腫瘍でも観察されている。Ｊｅｎｋｉｎｓらを参照されたい。いくつかの実施形態では、がんが、（例えば、***、肺、前立腺、消化管、腎臓の）ＰＴＰＮ１１／ＳＨＰ２変異（Ｅ７６Ｋ、Ｄ６１ＶおよびＤ６１Ｙ）固形腫瘍を含む。
ＴＮＫ２活性を阻害することを必要とする対象（例えば、ＡＭＬもしくはＪＭＭＬなどの変異白血病、または***もしくは肺の変異固形腫瘍などの変異固形腫瘍を有する対象）のＴＮＫ２活性を阻害する方法であって、治療上有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩）を対象に投与することを含む、方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、対象が、ＰＴＰＮ１１／ＳＨＰ２変異を有するがん（例えば、ＡＭＬもしくはＪＭＭＬなどの変異白血病、または***もしくは肺の変異固形腫瘍などの変異固形腫瘍）を有する。細胞（例えば、ＡＭＬもしくはＪＭＭＬなどの変異白血病、または***もしくは肺の変異固形腫瘍などの変異固形腫瘍を有する対象の細胞）のＴＮＫ２活性を阻害する方法であって、細胞を本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩）と接触させることを含む、方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ＴＮＫ２が、ＰＴＰＮ１１／ＳＨＰ２変異細胞においておよび／またはＰＴＰＮ１１／ＳＨＰ２変異細胞によって発現される。
いくつかの実施形態では、がんが前転移がん（ｐｒｅ－ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ）である。いくつかの実施形態では、がんが転移がんである。
本明細書に記載される方法に従って処置可能ながんの例としては、それだけに限らないが、***、前立腺および結腸の腺癌；全ての形態の気管支原性肺癌；骨髄性；黒色腫；ヘパトーマ；神経芽細胞腫；乳頭腫；アプドーマ；分離腫；鰓腫；悪性カルチノイド症候群；カルチノイド心疾患；および癌腫（例えば、Ｗａｌｋｅｒ、基底細胞、基底扁平上皮、Ｂｒｏｗｎ－Ｐｅａｒｃｅ、腺管、Ｅｈｒｌｉｃｈ腫瘍、Ｋｒｅｂｓ ２、メルケル細胞、粘液性、肺がん（例えば、大細胞肺がん、例えば扁平上皮癌、非小細胞肺がん）、燕麦細胞、乳頭、スキルス、細気管支、気管支原性、扁平上皮および移行細胞）が挙げられる。本明細書中に記載される方法に従って処置可能ながんの追加の例としては、それだけに限らないが、組織球性障害；白血病；悪性組織球増殖症；ホジキン病；過好酸球増加症、免疫増殖性小；非ホジキンリンパ腫；形質細胞腫；細網内皮症；黒色腫；軟骨芽細胞腫；軟骨腫；軟骨肉腫；***性皮膚線維肉腫、線維性がん（骨髄線維症、膵臓がん（例えば、膵管腺癌）、腎がん、肝臓がん、肺がん（例えば、扁平上皮癌などの大細胞肺がん）、乳がん（例えば、炎症性乳がん）、卵巣がん（例えば、高悪性度の重篤な卵巣癌）、子宮内膜がん、子宮がん、子宮肉腫（例えば、子宮平滑筋肉腫）、腎細胞がん、肉腫（例えば、軟部組織肉腫）、悪性線維性組織球腫、線維肉腫（例えば、***性皮膚線維肉腫）および肝細胞癌）；線維腫；線維肉腫；巨細胞腫；組織球腫；脂肪腫；脂肪肉腫；中皮腫；粘液腫；粘液肉腫；骨腫；骨肉腫；小児悪性腫瘍、脊索腫；頭蓋咽頭腫；未分化胚細胞腫；過誤腫；間葉腫；中腎腫；筋肉腫；エナメル上皮腫；セメント質腫；歯牙腫；奇形腫；胸腺腫；絨毛性腫瘍が挙げられる。さらに、以下の種類のがんもまた、処置に適していると考えられる；腺腫；胆管腫；真珠腫；円柱腫（ｃｙｃｌｉｎｄｒｏｍａ）；嚢胞腺癌；嚢腺腫；顆粒膜細胞腫瘍；ギナンドロブラストーマ；肝細胞がん、ヘパトーマ；汗腺腫；膵島細胞腫瘍；ライディッヒ細胞腫；乳頭腫；セルトリ細胞腫；莢膜細胞腫；平滑筋腫；平滑筋肉腫；筋芽細胞腫；筋腫（ｍｙｏｍｍａ）；筋肉腫；横紋筋腫；横紋筋肉腫；上衣腫；神経節腫；神経膠腫；髄芽腫；髄膜腫；神経鞘腫；神経芽細胞腫；神経上皮腫；神経線維腫；神経腫；傍神経節腫；非クロム親和性傍神経節腫。本明細書に記載される方法に従って処置可能ながんのなおさらなる例としては、それだけに限らないが、角化血管腫；好酸球増加を伴う血管リンパ様過形成；硬化性血管腫；血管腫症；グロムス血管腫；血管内皮腫；血管腫；血管周囲細胞腫；血管肉腫；リンパ管腫；リンパ管筋腫；リンパ管肉腫；松果体腫；癌肉腫；軟骨肉腫；葉状嚢胞肉腫；線維肉腫；血管肉腫；平滑筋肉腫；白血肉腫；脂肪肉腫；リンパ管肉腫；筋肉腫；粘液肉腫；卵巣癌；横紋筋肉腫；肉腫；新生物；神経線維腫症；および子宮頸部異形成が挙げられる。
本明細書に記載される方法に従って処置可能ながんのさらなる例としては、それだけに限らないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；副腎皮質癌；副腎皮質癌、小児；ＡＩＤＳ関連がん（例えば、カポジ肉腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫）；肛門領域のがん；肛門がん；虫垂がん；星状細胞腫、小児；非定型奇形腫様／横紋筋肉腫様腫瘍、小児、中枢神経系（ＣＮＳ）；ＣＮＳの新生物（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、髄芽腫、脳幹神経膠腫または下垂体腺腫）、バレット食道（例えば、前悪性症候群）、および菌状息肉腫、皮膚の基底細胞癌；胆管がん；膀胱がん；膀胱がん、小児；骨がん（ユーイング肉腫、骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）；脳腫瘍／がん；乳がん；バーキットリンパ腫；カルチノイド腫瘍（胃腸）；カルチノイド腫瘍、小児；心（心臓）腫瘍、小児；胚芽腫、小児；生殖細胞腫瘍、小児；原発性ＣＮＳリンパ腫；子宮頸がん；小児子宮頸がん；胆管癌；脊索腫、小児；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；慢性骨髄増殖性新生物；結腸直腸がん；小児結腸直腸がん；頭蓋咽頭腫、小児；皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉症およびセザリー症候群）；非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）；胚性腫瘍、中枢神経系、小児；内分泌系のがん（例えば、甲状腺、膵臓、副甲状腺または副腎のがん）、子宮内膜がん（子宮がん）；上衣腫、小児；食道がん；小児食道がん；鼻腔神経芽細胞腫；ユーイング肉腫；頭蓋外胚細胞腫瘍、小児；性腺外胚細胞腫瘍；眼がん；小児眼内黒色腫；眼内黒色腫；網膜芽細胞腫；卵管がん；骨の線維性組織球腫、悪性および骨肉腫；胆嚢がん；胃（Ｇａｓｔｒｉｃ ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））がん；小児胃（Ｇａｓｔｒｉｃ ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））がん；消化管カルチノイド；胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；小児胃腸間質腫瘍；胚細胞腫瘍；小児中枢神経系胚細胞腫瘍（例えば、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、精巣がん）；妊娠性絨毛疾患；婦人科腫瘍（（例えば、子宮肉腫、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫または外陰の癌腫）、有毛細胞白血病；頭頸部がん；心臓腫瘍、小児；肝細胞（肝臓）がん；組織球増殖症、ランゲルハンス細胞；ホジキンリンパ腫；下咽頭がん；皮膚または眼内黒色腫；小児眼内黒色腫；膵島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍；カポジ肉腫；腎（腎細胞）がん；ランゲルハンス細胞組織球増殖症；喉頭がん；白血病；***および口腔がん；肝臓がん；肺がん（非小細胞および小細胞）；小児肺がん；リンパ腫；男性乳がん；骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫；黒色腫；小児黒色腫；黒色腫、眼内（眼）；小児眼内黒色腫；メルケル細胞癌；中皮腫、悪性；小児中皮腫；転移がん；原発不明の転移性扁平上皮頸部がん；ＮＵＴ遺伝子が変化した正中線上の癌；口くうがん；多発性内分泌腫瘍症；多発性骨髄腫／形質細胞新生物；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍；骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）；骨髄性白血病、急性（ＡＭＬ）；骨髄増殖性腫瘍、慢性；鼻腔および副鼻腔がん；鼻咽頭がん；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺がん；口くうがん、***がんおよび口腔がんおよび口腔咽頭がん；骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫；卵巣がん；小児卵巣がん；膵臓がん；小児膵臓がん；膵臓神経内分泌腫瘍；乳頭腫症（小児喉頭）；傍神経節腫；小児傍神経節腫；副鼻腔がんおよび鼻腔がん；副甲状腺癌；陰茎がん；咽頭がん；褐色細胞腫；小児褐色細胞腫；下垂体腫瘍；形質細胞新生物／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠および乳がん；原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；原発性腹膜がん；前立腺がん；直腸がん；再発性がん；腎細胞（腎）がん；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫、小児；唾液腺がん；肉腫（例えば、小児横紋筋肉腫、小児血管腫瘍、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫（骨がん）、軟部組織肉腫、子宮肉腫）；セザリー症候群；皮膚がん；小児皮膚がん；小細胞肺がん；小腸がん；軟部組織肉腫；皮膚の扁平上皮がん；原発不明の転移性扁平上皮頸部がん；胃（Ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（Ｇａｓｔｒｉｃ ））がん；小児胃（Ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（Ｇａｓｔｒｉｃ ））がん；Ｔ細胞リンパ腫、皮膚（例えば、菌状息肉症およびセザリー症候群）；精巣がん；小児精巣がん；咽頭がん（例えば、上咽頭がん、中咽頭がん、下咽頭がん）；胸腺腫および胸腺癌；甲状腺がん；腎盂と尿管の移行上皮がん；尿管および腎盂（例えば、腎細胞癌、腎盂の癌腫）、良性前立腺肥大、副甲状腺がん、移行細胞がん；尿道がん；子宮がん、子宮内膜；子宮肉腫；膣がん；小児膣がん；血管腫瘍；外陰がん；およびウィルムス腫瘍および他の小児腎腫瘍が挙げられる。
前記がんの転移も、本明細書に記載される方法に従って処置することができる。
いくつかの実施形態では、がんが、ホジキンリンパ腫、膵臓がん、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、結腸直腸がん、子宮内膜がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、骨がん、髄芽腫、神経膠腫、腎がん、卵巣がん、乳がんまたは星状細胞腫である。
いくつかの実施形態では、がんが前立腺がん（例えば、去勢抵抗性前立腺がん）である。いくつかの実施形態では、がんが膵臓がん（例えば、膵管腺癌、進行膵臓がん）である。いくつかの実施形態では、がんがホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんが結腸がんである。いくつかの実施形態では、がんが結腸直腸がんである。いくつかの実施形態では、がんが肺がん（例えば、非小細胞肺がん）である。
ヒトの全長ＴＮＫ１（例えば、Ｋ５６２ ＣＭＬ細胞に見られるもの）は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｑ１３４７０に関連する。ＴＮＫ１の変異（例えば、短縮型変異（単数または複数）、再配列（単数または複数）、例えば逆位（単数または複数））（例えば、Ｃ末端変異、例えばＣ末端短縮型変異）は、ヒト、例えばホジキンリンパ腫細胞株Ｌ５４０でも観察された。例えば、内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｕ，Ｔ．－Ｌ．ら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２０１０）、２４、８６１－８６５は、キナーゼドメインを含むＴＮＫ１の５’部分が、偏動原体逆位（１７）（ｐ１３．１）から生じる、第１７染色体のオープンリーディングフレーム６１（Ｃ１７ＯＲＦ６１）遺伝子の５’非翻訳領域の３１塩基対、完全エクソン２およびエクソン３の最初の５２塩基対から構成される配列に融合されているＴＮＫ１の変異体を開示している。特にＧｕらの図１（ｃ）を参照されたい。Ｇｕらに開示されているＴＮＫ１の変異体は、全長ＴＮＫ１のＣ末端阻害配列を欠いている。Ｇｕらはまた、ＳＴＡＴ５のリン酸化がチロシンキナーゼ活性の信頼できる代用マーカーであることを開示している。
よって、いくつかの実施形態では、がんが、短縮型変異（例えば、Ｇｕらに記載されている）などのＴＮＫ１変異（例えば、Ｃ末端変異）に関連する。いくつかの実施形態では、がんが、調節不全（例えば、増強した、増加した）ＴＮＫ１リン酸化に関連する。ＴＮＫ１変異に関連するがんの例としては、ホジキンリンパ腫、結腸直腸がんおよび肺がん（例えば、非小細胞肺がん）が挙げられる。結腸直腸がんにおけるＴＮＫ１変異の例としては、それだけに限らないが、Ｒ４５８Ｗ、Ｒ５６２ＩおよびＥ５２２ｆｓが挙げられる。調節不全（例えば、増強した、増加した）ＴＮＫ１リン酸化に関連するがんの例は、ホジキンリンパ腫である。
いくつかの実施形態では、がんがＴＮＫ１依存性ＳＴＡＴ５リン酸化に関連する。いくつかの実施形態では、がんが、調節不全（例えば、増強した、増加した）ＳＴＡＴ５リン酸化に関連する。ＴＮＫ１依存性および／または調節不全（例えば、増強した、増加した）ＳＴＡＴ５リン酸化に関連するがんの例は、ホジキンリンパ腫である。
ＴＮＫ１変異（例えば、本明細書に記載されるＴＮＫ１変異、例えばＣ末端変異、例えばＧｕらに記載される短縮型変異）を有する対象のＴＮＫ１媒介疾患、障害または症状（例えば、本明細書に記載されるＴＮＫ１媒介疾患、障害または症状）を処置する方法であって、ＴＮＫ１変異を有すると判定された対象を用意することと；治療上有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）を対象に投与することとを含む、方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、対象がＴＮＫ１遺伝子に変異を有する。いくつかの実施形態では、対象が、例えば、ＴＮＫ１遺伝子における変異に起因する、ＴＮＫ１タンパク質における変異を有する。
ＴＮＫ１変異（例えば、本明細書に記載されるＴＮＫ１変異、例えばＣ末端変異、例えばＧｕらに記載される短縮型変異）を有する対象のＴＮＫ１媒介疾患、障害または症状（例えば、本明細書に記載されるＴＮＫ１媒介疾患、障害または症状）を処置する方法であって、対象がＴＮＫ１変異を有するかどうかを判定することと；対象がＴＮＫ１変異を有すると判定された場合に、治療上有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）を対象に投与することとを含む、方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、対象がＴＮＫ１遺伝子に変異を有する。いくつかの実施形態では、対象が、例えば、ＴＮＫ１遺伝子における変異に起因する、ＴＮＫ１タンパク質における変異を有する。
本明細書に記載される方法に従って対象に投与される治療薬（例えば、本開示の化合物）の治療上有効量は、本明細書で提供されるガイダンスおよび当技術分野で公知の他の方法を使用して通常の知識を有する臨床医によって決定され得る。例えば、適切な投与量は、投与経路に応じて、とりわけ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
本開示の化合物は、化合物および処置される特定の疾患に応じて、例えば、経口、食事、局所、経皮、直腸、非経口（例えば、動脈内、静脈内、筋肉内、皮下注射、皮内注射）、静脈内注入および吸入（例えば、気管支内、鼻腔内または経口吸入、鼻腔内液滴）投与経路を含む様々な投与経路を介して投与することができる。投与は、示されるように局所的または全身的であり得る。好ましい投与様式は、選択される特定の化合物に応じて変化し得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物が経口投与される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物が静脈内投与される。
本開示の化合物はまた、１またはそれを超える他の治療（例えば、化学療法剤などの化学療法；免疫療法剤、がん免疫療法剤などの免疫療法）と組み合わせて投与することができる。したがって、いくつかの実施形態では、方法が、治療上有効量の１またはそれを超える他の治療薬を対象に投与することをさらに含む。本明細書に開示される方法に使用するのに適した他の治療薬には、併用療法および医薬組み合わせ物に関連して本明細書で論じられるものが含まれる。
別の治療と組み合わせて投与する場合、本開示の化合物を、他の治療（例えば、さらなる治療薬（単数または複数））の前、後またはこれと同時に投与することができる。２またはそれを超える治療薬を同時に共投与する場合（例えば、同時発生的に）、本開示の化合物および他の治療薬（単数または複数）は別々の製剤または同じ製剤であり得る。あるいは、本開示の化合物および他の治療を、熟練した臨床医によって決定される適切な時間枠内で（例えば、本開示の化合物と他の治療の薬学的効果の重複を可能にするのに十分な時間）順次に（例えば、別個の組成物として）投与することができる。
遊離形態または薬学的に許容され得る塩形態の本開示の化合物は、少なくとも本明細書に記載される試験手順のいずれか１つを使用することによって実証することができる有益な薬理学的特性を示す。
本開示の化合物は、本明細書で提供される方法、反応スキームおよび実施例を考慮して、有機合成の当業者に公知のいくつかの方法で調製することができる。本開示の化合物は、合成有機化学の分野で公知の合成方法と共に以下に記載される方法を使用して、または当業者によって認識されるその変形によって合成することができる。好ましい方法には、それだけに限らないが、以下に記載されるものが含まれる。反応は、使用される試薬および材料に適切であり、行われる変換に適した溶媒または溶媒混合物中で実施される。有機合成の当業者には、分子上に存在する官能基が、提案される変換と一致するはずであることが理解されよう。これは、本開示の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を変更するか、またはある特定のプロセススキームよりも別のプロセススキームを選択する判断を必要とすることがある。
出発物質は、一般に、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈもしくは他の商業的販売業者などの商業的供給元から入手可能であるか、または本開示に記載されるように調製されるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１－１９巻、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク（１９６７－１９９９編）、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、ドイツ（１９９９）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、４、Ａｕｆｌ．編Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、ベルリン、補遺を含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能）に一般的に記載される方法によって調製される）。
例示目的のために、以下に示される反応スキームは、本開示の化合物ならびに重要な中間体を合成するための潜在的な経路を提供する。当業者であれば、本開示の化合物を合成するために他の合成経路が使用され得ることを理解するであろう。特定の出発物質および試薬がスキームに示され、以下に論じられるが、他の出発物質および試薬に容易に置換して、様々な誘導体および／または反応条件を提供することができる。さらに、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を使用して、本開示に照らしてさらに修飾することができる。
本開示の化合物の調製において、中間体の遠隔官能基の保護が必要な場合がある。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて変わる。このような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｗｉｌｅｙ（２００７）を参照されたい。トリチル保護基などの本開示の化合物の調製に組み込まれる保護基は、１つの位置異性体として示され得るが、位置異性体の混合物として存在してもよい。
以下で使用される以下の略語は、対応する意味を有する：
ＡＣＮ アセトニトリル； Ａｃ２Ｏ 無水酢酸；
Ａｑ 水性； ＢＳＡ ウシ血清アルブミン；
ＢＩＮＡＰ ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル；
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル； Ｃ 摂氏；
ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン； Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム；
ｄ 二重線； ｄｄ 二重線の二重線；
ＤＣＥ １，２－ジクロロエタン； ＤＣＭ ジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡ／ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン； ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド；
ＥＤＣ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル； ＥｔＯＨ エタノール；
ｇ グラム； ｈ 時間；
ＨＡＴＵ ２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＯＡｔ １－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール；
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー；
ＩＢＸ ２－ヨードキシ安息香酸； ｋｇ キログラム；
Ｌ リットル； ＬＣ 液体クロマトグラフィー；
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィーおよび質量分析；
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム； ＭｅＯＨ メタノール；
ＭＳ 質量分析； Ｍ モル濃度；
ｍ 多重線； ｍｉｎ 分；
ｍＬ ミリリットル； μＭ マイクロモル濃度；
ｍ／ｚ 質量電荷比； ｎｍ ナノメートル；
ｎＭ ナノモル濃度； Ｎ 規定；
ＮＭＰ Ｎ－メチルピロリドン； ＮＭＲ 核磁気共鳴；
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）； ＰＳ ポリマー担持；
ＰＧ 保護基； ｐＴｓＯＨ ｐ－トルエンスルホン酸；
ｒａｃ ラセミ体の； ｓ 一重線；
ｓａｔ．飽和； ｔ 三重線；
ＴＥＡ トリメチルアミン； ＴＦＡ トリフルオロ酢酸；
ＴＦＥ トリフルオロエタノール； ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー。
実施例の特性評価に使用したＬＣ／ＭＳ法。ＬＣ／ＭＳデータは、６１２５ＭＳシステムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＬＣを使用して記録した。全てのＬＣＭＳデータを取得するために使用した方法を以下に記載する。
方法１：
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
カラム温度：周囲
溶離液：Ａ：水９５０ｍＬとＡＣＮ ５０ｍＬの混合物中０．１％ ＴＦＡ；Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ
流量：１．５ｍＬ／分
勾配：
Figure 2022539208000014
 方法２：
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８、５μｍ、４．６×５０ｍｍ
カラム温度：周囲
溶離液：Ａ：水９５０ｍＬとＡＣＮ ５０ｍＬの混合物中０．１％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮ
流量：１．５ｍＬ／分
勾配：
Figure 2022539208000015
 方法３：
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ
カラム温度：周囲
溶離液：Ａ：水９５０ｍＬとＡＣＮ ５０ｍＬの混合物中０．１％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮ
流量：１．０ｍＬ／分
勾配：
Figure 2022539208000016
 方法４：
カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
カラム温度：周囲
溶離液：Ａ：水９５０ｍＬとＡＣＮ ５０ｍＬの混合物中０．１％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮ
流量：１．５ｍＬ／分
勾配：
Figure 2022539208000017
 方法５：
カラム：Ｚｏｒｂａｘ ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８、５μｍ、４．６×５０ｍｍ
カラム温度：周囲
溶離液：Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；Ｂ：ＡＣＮ
流量：１．２ｍＬ／分
勾配：
Figure 2022539208000018
 方法６：
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ８、５μｍ、４．６×５０ｍｍ
カラム温度：周囲
溶離液：Ａ：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム；Ｂ：ＡＣＮ
流量：０．８ｍＬ／分
勾配：
Figure 2022539208000019
実施例の特性評価に使用したＮＭＲ。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下の周波数で動作するＢｒｕｋｅｒフーリエ変換分光計を用いて取得した：１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ）；１３Ｃ ＮＭＲ：１００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ）。スペクトルデータは、化学シフト（多重度、水素数）の形式で報告する。化学シフトは、テトラメチルシラン内部標準に対する低磁場のｐｐｍで指定する（δ単位、テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）、および／または溶媒ピーク（１Ｈ ＮＭＲスペクトルでは、ＣＤ３ＳＯＣＤ３については２．５０ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤについては３．３１ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮについては１．９４、Ｄ２Ｏについては４．７９、ＣＤ２Ｃｌ２については５．３２、およびＣＤＣｌ３については７．２６ｐｐｍに現れ、１３Ｃ ＮＭＲスペクトルでは、ＣＤ３ＳＯＣＤ３については３９．７ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤについては４９．０ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮについては１．３２および／または１１８．２６、ＣＤ２Ｃｌ２については５３．８４、およびＣＤＣｌ３については７７．０ｐｐｍに現れる）を基準とする。全ての１３Ｃ ＮＭＲスペクトルをプロトンデカップリングした。
実施例の精製で使用した方法。中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかを介して行った。順相クロマトグラフィーは、適切な溶媒系（例えば、特段の指示がない限り、ヘキサンおよび酢酸エチル；ＤＣＭおよびＭｅＯＨ）の勾配で溶出する充填済ＳｉＯ２カートリッジ（例えば、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ．製のＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆカラム）を使用して行った。
下記の方法を使用して逆相分取ＨＰＬＣを行った。
Figure 2022539208000020
 化合物の性質に基づいて、ＤＡＤ、ＥＬＳＥおよびＭＳＤを使用して試料を検出した。
ＳＦＣ法：
１．ＧｒｅｅｎＳｅｐ Ｅｔｈｙｌ Ｐｙｒｉｄｉｎｅ、５μｍカラム、ＣＯ２およびメタノール。
２．ＧｒｅｅｎＳｅｐ Ｅｔｈｙｌ Ｐｙｒｉｄｉｎｅ－４、５μｍカラム、ＣＯ２およびメタノール。
３．ＧｒｅｅｎＳｅｐ Ｅｔｈｙｌ Ｐｙｒｉｄｉｎｅ－４、５μｍカラム、ＣＯ２およびＩＰＡ。
４．ＧｒｅｅｎＳｅｐ Ｅｔｈｙｌ Ｐｙｒｉｄｉｎｅ、５μｍカラム、ＣＯ２およびＩＰＡ。
上記ＨＰＬＣ法の全てが、出発メタノールの割合から最終メタノールの割合まで集中的な勾配を実行する。各勾配の初期条件および最終条件は以下の通りである：
方法１：２～２０％メタノール；
方法２：１０～５０％メタノール；
方法３：以下の無勾配詳細
無勾配：３０％、４０％および５０％のメタノール
流量：３．０ｍＬ／分
ＡＢＰＲ：１００ｂａｒ
一般的な合成スキーム。以下の実施例を、本明細書に開示される方法を使用して調製、単離および特性評価した。以下の実施例は、本開示の部分的範囲を示すものであり、本開示の範囲を限定するものではない。
特に指定しない限り、出発物質は、ＴＣＩ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（日本）、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｃｈｅｍｈｅｒｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（中国上海）、Ａｕｒｏｒａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＬＬＣ（カリフォルニア州サンディエゴ）、ＦＣＨ Ｇｒｏｕｐ（ウクライナ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（ニューハンプシャー州ウィンダム）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ニュージャージー州フェアローン）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（英国コーンウォール）、Ｔｙｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ニュージャージー州プリンストン）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（英国ロンドン）、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（米国）、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（米国）、Ｃｏｎｉｅｒ Ｃｈｅｍ＆Ｐｈａｒｍ Ｃｏ．，Ｌｔｄ（中国）、Ｅｎａｍｉｎｅ Ｌｔｄ（ウクライナ）、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．（米国サンディエゴ）、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（米国）、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｔｄ．（英国）、Ａｌｌｉｃｈｅｍ ＬＬＣ．（米国）およびＵｋｒｏｒｇｓｙｎｔｅｚ Ｌｔｄ（ラトビア）などの非限定的な商業的供給源から一般的に入手可能である。
スキーム１～９（以下に示される）は、式Ｉの化合物およびその部分式（例えば、式ＩＩ）を含む本開示の化合物を調製するための潜在的な経路を記載するものである。以下の反応スキームの出発物質は市販されているか、または当業者に公知の方法に従って、もしくは本明細書に開示される方法によって調製することができる。式Ｉの化合物は、実質的に光学的に純粋な出発物質を使用することによって、または分離クロマトグラフィー、再結晶もしくは当技術分野で周知の他の分離技術によって、実質的に光学的に純粋にすることができる。
Figure 2022539208000021
 式Ｉの化合物の合成：
手順Ａ：ピリミジン誘導体（中間体Ｉ、１．０当量）およびアニリン誘導体（中間体ＩＩ、０．９当量）の２－メトキシエタノール溶液（４．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、１．５（Ｎ）ＨＣｌ（０．４ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１６時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣによって精製して、式Ｉの化合物を得た。
手順Ｂ：密封管中のピリミジン誘導体（中間体Ｉ、１．０当量）およびアニリン誘導体（中間体ＩＩ、０．９当量）のｔ－ブタノール溶液（４．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（０．３ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１６時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣによって精製して、式Ｉの化合物を得た。
手順Ｃ：ピリミジン誘導体（中間体Ｉ、１．０当量）、アニリン誘導体（中間体ＩＩ、１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）およびキサントホス（０．１当量）を含むジオキサン溶液（４．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）を１５分間アルゴン脱気し、マイクロ波中１時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣによって精製して、式Ｉの化合物を得た。
Figure 2022539208000022
Figure 2022539208000023
Figure 2022539208000024
Figure 2022539208000025
Figure 2022539208000026
Figure 2022539208000027
Figure 2022539208000028
Figure 2022539208000029
Figure 2022539208000030
Figure 2022539208000031
 ピリミジン中間体Ｉの合成：
ピリミジン中間体Ｉは、スキーム２および３に従って調製することができる。例えば、加熱（慣用的もしくはマイクロ波）またはパラジウム触媒アミノ化を使用して、ピリジン上にＮＲ１３Ｒ１４を設置し、引き続いてピリミジンとカップリングさせることができる。パラジウム触媒アミノ化は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２等などの試薬を利用することができる。ＮＲ１Ｒ２およびＮＲ３Ｒ４置換基は、Ｇｒｅｅｎｅ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによって公開）などの標準的な参考文献に記載されているように設置および除去することができる保護基を必要とし得る。
ピリミジン中間体Ｉ－ａｘの合成：
Figure 2022539208000032
 ステップ１：中間体Ｉ－ａ－ｉｎｔ－１の調製：
条件Ａ：２－ハロ－３－ニトロピリジン（１．０当量）およびＮＲ１３Ｒ１４（１．２当量）およびＫ２ＣＯ３（１．５当量）のＤＭＦ溶液（１．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）を密封管中で１６時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、対応する中間体化合物（収率８８～９４％）を得た。
条件Ｂ：２－ハロ－３－ニトロピリジン（１．０当量）、ＮＲ１３Ｒ１４（１．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５当量）のジオキサン溶液（１．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）を１５分間アルゴン脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）およびキサントホス（０．１５当量）をアルゴン下で溶液に添加し、得られた反応混合物を密封管中で１６時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、対応する中間体化合物（収率７８～９１％）を得た。
ステップ２：中間体Ｉ－ａ－ｉｎｔ－２の調製：
３－ニトロピリジン誘導体のエタノール溶液（１．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下、ＲＴで１６時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、対応するアミン中間体（収率８６～９８％）を得た。
ステップ３：中間体Ｉ－ａｘの調製：
密封管中の３－アミノピリジン（１．０当量）およびピリミジン誘導体（１．２当量）のジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）を添加した。得られた反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、対応するピリミジン中間体（収率６３～８１％）を得た。
Figure 2022539208000033
Figure 2022539208000034
 中間体Ｉ－ｂｘの合成：
Figure 2022539208000035
 ステップ１：中間体Ｉ－ｂ－ｉｎｔ－１の調製：
２－フルオロ－３－ニトロピリジン／ベンゼン（１．０当量）のＤＭＦ中撹拌溶液（２．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、エチレンジアミン（１．５当量）および炭酸カリウム（１．２当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応終了を確認した後、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、対応するアミン中間体Ｉ－ｂ－ｉｎｔ－１（収率７８～８１％）を得た。
ステップ２：中間体Ｉ－ｂ－ｉｎｔ－２の調製：
アミン中間体（１．０当量）のＴＨＦ中撹拌溶液（２．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、ＣＤＩ（１．２当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を１６時間５０℃に加熱した。反応終了を確認した後、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、対応する環状尿素中間体Ｉ－ｂ－ｉｎｔ－２（収率７１～７６％）を得た。
ステップ３：中間体Ｉ－ｂ－ｉｎｔ－３の調製：
中間体Ｉ－ｂ－ｉｎｔ－２（１．０当量）のメタノール中溶液（３．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を窒素雰囲気下で添加した。撹拌を水素雰囲気下、室温で１６時間続けた。反応物のＬＣＭＳは、出発物質の消費を示した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、過剰のメタノールで洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、対応するアミン中間体Ｉ－ｂ－ｉｎｔ－３（収率８６～８８％）を得た。
ステップ４：中間体Ｉ－ｂａの調製：
アミン中間体Ｉ－ｂ－ｉｎｔ－３（１．０当量）および２，４，５－トリクロロピリミジン（２．５当量）のＤＭＦ中溶液（２．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、対応するピリミジン誘導体（収率５６～６２％）を得た。
Figure 2022539208000036
 アニリン中間体（ＩＩ－ｘｘ）の合成：
アニリン中間体（ＩＩ－ｘｘ）は、以下のスキーム４～９に従って調製することができる。例えば、加熱（慣用的もしくはマイクロ波）またはパラジウム触媒アミノ化を使用して、アニリン誘導体上のＣ－Ｎ、Ｃ－ＣまたはＣ－Ｏ結合を形成することができる。Ｃ－ＮまたはＣ－Ｏ結合形成は、慣用的な加熱条件下でＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等などの塩基を利用することができる。パラジウム触媒Ｃ－ＮまたはＣ－Ｃ結合形成は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２等などの試薬を利用することができる。Ｎ（Ｒ４）は、Ｇｒｅｅｎｅ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによって公開）などの標準的な参考文献に記載されているように設置および除去することができる保護基を必要とし得る。
アニリン中間体ＩＩ－ａｘの合成：
Figure 2022539208000037
 ステップ１：中間体ＩＩ－ａ－ｉｎｔ－１の調製：
条件Ａ：ハロゲン化アリール（１．０当量）のジメチルホルムアミド溶液（２．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、丸底フラスコ中でピペラジン（１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、固体をブフナー漏斗を通して濾過して、対応する中間体ＩＩ－ａ－ｉｎｔ－１（収率８０～９０％）を得た。
条件Ｂ：ハロゲン化アリール（１．０当量）、ピペラジン（１．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５当量）のジオキサン溶液（１．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）を１５分間アルゴン脱気した。脱気した溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）およびキサントホス（０．１５当量）を窒素雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を密封管中で１６時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、対応する中間体（収率６０～７０％）を得た。
ステップ２：中間体ＩＩ－ａｘの調製：
条件Ｃ：中間体ＩＩ－ａ－ｉｎｔ－１のエタノール溶液（１．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、ＲＴで１６時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、対応するアミン中間体（収率７８～８６％）を得た。
条件Ｄ：中間体ＩＩ－ａ－ｉｎｔ－１（１．０当量）のＥｔＯＨ中撹拌溶液（２．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、鉄粉（３．０当量）および塩化アンモニウム（３．０当量）を添加した。撹拌を７０℃で４時間続けた。反応が終了したら、鉄粉を濾別し、過剰のエタノールで洗浄し、有機層を減圧下で蒸発させた。粗反応混合物を、ｉｓｏｌａｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、アニリン中間体ＩＩ－ａｘ（収率７８～８６％）を得た。
Figure 2022539208000038
 アニリン中間体ＩＩ－ｂｘの合成：
Figure 2022539208000039
 ステップ１：中間体ＩＩ－ｂ－ｉｎｔ－１の調製：
丸底フラスコ中のフッ化アリール（１．０当量）のジメチルホルムアミド溶液（２．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、ＲＯＨ（１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を１６時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、対応するアリールアルコキシ中間体ＩＩ－ｂ－ｉｎｔ－１（収率５３～８８％）を得た。
ステップ２：中間体ＩＩ－ｂ－ｉｎｔ－２の調製：
スキーム４、ステップ１の中間体ＩＩ－ａ－ｉｎｔ－１の合成について記載される条件Ｂに従った。
ステップ３：中間体ＩＩ－ｂｘの調製：
スキーム４、ステップ２の中間体ＩＩ－ａｘの合成について記載される条件Ｃに従った。
Figure 2022539208000040
Figure 2022539208000041
 アニリン中間体ＩＩ－ｃｘの合成：
Figure 2022539208000042
 ステップ１：中間体ＩＩ－ｃ－ｉｎｔ－１の調製：
スキーム４、ステップ１の中間体ＩＩ－ａ－ｉｎｔ－１の合成について記載される条件ＡまたはＢのいずれかに従った（収率６３～８８％）。
ステップ３：中間体ＩＩ－ｃ－ｉｎｔ－２の調製：
中間体ＩＩ－ｃ－ｉｎｔ－１（１．０当量）のＤＭＦ溶液（２．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、ＮＣＳ（１．２当量）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、対応するクロロ中間体ＩＩ－ｃ－ｉｎｔ－２（収率８６～９１％）を得た。
ステップ２および４：中間体ＩＩ－ｃｘおよびＩＩ－ｃｘ’の調製：
ニトロをアミンに還元するためにスキーム４の中間体ＩＩ－ａｘの合成について記載される条件ＣまたはＤに従った（収率７６～９４％）。
Figure 2022539208000043
Figure 2022539208000044
 アニリン中間体ＩＩ－ｄａの合成：
Figure 2022539208000045
 ステップ１：中間体ＩＩ－ｄ－ｉｎｔ－１の調製：
スキーム４、ステップ１の中間体ＩＩ－ａ－ｉｎｔ－１の合成について記載される条件Ａに従った（収率９３％）。
ステップ２：中間体ＩＩ－ｄ－ｉｎｔ－２の調製：
中間体ＩＩ－ｄ－ｉｎｔ－１（１．３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５．０ｍｌ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（４．５８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をＤＣＭ（２５．０ｍｌ）で希釈し、１０％ナトリウムＮａＨＣＯ３（２５．０ｍｌ）で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、対応するＩＩ－ｄ－ｉｎｔ－２（収率７８％）を得た。
ステップ３：中間体ＩＩ－ｄ－ｉｎｔ－３の調製：
中間体ＩＩ－ｄ－ｉｎｔ－２（１．０当量）のＤＣＭ溶液（２．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、ピリジン（１．２当量）および塩化アシル（１．２当量）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、対応するアシル中間体ＩＩ－ｄ－ｉｎｔ－３（収率７９％）を得た。
ステップ４：中間体ＩＩ－ｄａの調製：
ニトロ基を還元するためにスキーム４の中間体ＩＩ－ａｘの合成について記載される条件Ｃに従った（収率８１％）。
Figure 2022539208000046
 アニリン中間体ＩＩ－ｅａの合成：
Figure 2022539208000047
 ステップ１：中間体ＩＩ－ｅ－ｉｎｔ－１の調製：
クロマン－８－アミン（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、ＮＢＳ（１．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、対応するブロモ中間体ＩＩ－ｅ－ｉｎｔ－１（収率１．２７ｇ、８３．０％）を得た。
ステップ２：中間体ＩＩ－ｅ－ｉｎｔ－２の調製：
中間体Ｉ－ｅ－ｉｎｔ－１（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ １．０当量）のＤＣＭ中撹拌溶液（３．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、ｍ－ＣＰＢＡ（２．７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ ３．０当量）を０℃で少しずつ添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、ニトロ中間体Ｉ－ｅ－ｉｎｔ－２（１．０ｇ収率７３％）を得た。
ステップ３：中間体ＩＩ－ｅ－ｉｎｔ－３の調製：
中間体ＩＩ－ａ－ｉｎｔ－１の合成について記載されるのと同じ条件、スキーム４の条件Ｂに従った（収率６５％）。
ステップ４：中間体ＩＩ－ｅａの調製：
中間体ＩＩ－ａｘの合成について記載されるのと同じ条件、スキーム４のステップ２の条件Ｃに従った（収率８３％）。
Figure 2022539208000048
 アニリン中間体ＩＩ－ｆａの合成：
Figure 2022539208000049
 アニリン中間体ＩＩ－ｆａの合成：
ハロゲン化アリール（０．５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルピペラジン（０．２４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびＬＨＭＤＳ（１．５当量）のジオキサン溶液（２．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）を１５分間アルゴン脱気した。この溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１７８ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）およびＤａｖｅＰｈｏｓ（０．１１５ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を密封管中で３時間７０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳを使用して、出発物質の完全な消費を追跡した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、対応する中間体ＩＩ－ｆａ（０．３５ｇ、収率６５％）を得た。
Figure 2022539208000050
 実施例番号１の合成
Figure 2022539208000051
 ステップ１：１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１－３）の合成：
Figure 2022539208000052
２－クロロ－３－ニトロピリジン（１０．０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）、ピロリジン－２－オン（６．４ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３０．８ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（８０ｍｌ）を１５分間アルゴン脱気した。次いで、脱気した溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７１５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。得られた反応混合物を密封管中１００℃で１２時間加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、収率５７．４％）を白色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２０８．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１－４）の合成：
Figure 2022539208000053
１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１０．９ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、ＲＴで１２時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．３ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、収率７８．０％）を黒色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１７８．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１－６）の合成：
Figure 2022539208000054
１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．３ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリクロロピリミジン（８．９ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に、密封管中でＤＩＰＥＡ（２１．０ｍｌ、１２０．６ｍｍｏｌ）を添加し、これを１２時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１０．９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、収率８２．０％）を褐色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３２４．０（Ｍ＋１）。
ステップ４：１－（３－（（５－クロロ－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン
Figure 2022539208000055
１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）および４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．５８９ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール溶液（１０．０ｍｌ）に、密封管中でＴＦＡ １．０ｍｌを添加し、これを１４時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。次いで、粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣを使用して精製して、１－（３－（（５－クロロ－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（０．５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率３４％）を褐色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６： δ ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ － ３．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４ － ２．８９ （ｍ， ５Ｈ） ａｎｄ ２．０８－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣＭＳ（ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ４７９．１ （Ｍ＋１）．
実施例番号２の合成
Figure 2022539208000056
 ステップ１：１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（２－３）の合成：
Figure 2022539208000057
２－クロロ－３－ニトロピリジン（１０．０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（８０ｍｌ）に、ピロリジン－２－オン（６．４ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３０．８ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１５分間アルゴン脱気した。次いで、脱気した反応混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７１５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、反応混合物を密封管中１００℃で１２時間加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、収率５７．４％）を白色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２０８．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（２－４）の合成：
Figure 2022539208000058
１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１０．９ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、ＲＴで１２時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．３ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、収率７８．０％）を黒色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１７８．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（２－６）の合成：
Figure 2022539208000059
１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．３ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリクロロピリミジン（８．９ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に、密封管中でＤＩＰＥＡ（２１．０ｍｌ、１２０．６ｍｍｏｌ）を添加し、これを１２時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１０．９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、収率８２．０％）を褐色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３２４．０（Ｍ＋１）。
ステップ４：１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（２－９）の合成：
Figure 2022539208000060
４－フルオロ－２－メトキシ－１－ニトロベンゼン（５．０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５０ｍｌ）に、１－メチルピペラジン（３．５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で添加し、これを１６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、固体をブフナー漏斗を通して濾過して、純粋な１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（５．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、収率６８．１％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２５２．２（Ｍ＋１）。
ステップ５：５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（２－１０）の合成：
Figure 2022539208000061
１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（６．６ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６０ｍｌ）に、Ｆｅ粉末（４．３ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４．３ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）および水（１２．０ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（４．５ｇ、２０．３３ｍｍｏｌ、収率７７．５％）を紫色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２２２．２（Ｍ＋１）。
ステップ６：１－（３－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン：
Figure 2022539208000062
１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）および２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．６８ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール溶液（１０．０ｍｌ）に、密封管中でＴＦＡ １．０ｍｌを添加し、これを１４時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。次いで、粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣを使用して精製して、１－（３－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（０．５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、収率３２．０％）を緑色固体として得た：１Ｈ－ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ－ｄ４： δ ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．９３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ａｎｄ ２．０９ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）．； ＬＣＭＳ（ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ５０９．１ （Ｍ＋１）．
実施例番号３の合成：
Figure 2022539208000063
 ステップ１：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（３－３）の合成：
Figure 2022539208000064
２－フルオロ－３－ニトロピリジン（８．０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６０ｍｌ）に、２．０Ｍ ＴＨＦ溶液中ジメチルアミン（３３ｍｌ、６７．５６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．６６ｇ、８４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を二つ口丸底フラスコ中で８時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（７．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ、収率７４．４％）を黄色液体として得た。
ステップ２：Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（３－４）の合成：
Figure 2022539208000065
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（７．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（４．７ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、収率８２．４％）を黒色固体として得た。
ステップ３：Ｎ３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（３－６）の合成：
Figure 2022539208000066
Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリクロロピリミジン（０．４５ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９５ｍｌ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を密封管中で１２時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（０．５５ｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率５３．３％）を褐色固体として得た。
ステップ４：４－ブロモ－２－エトキシ－１－ニトロベンゼン（３－８）の合成：
Figure 2022539208000067
４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（２．０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３０ｍｌ）にナトリウムエトキシド（０．６１ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、エタノールを蒸発させ、反応残渣を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、４－ブロモ－２－エトキシ－１－ニトロベンゼン（１．７ｇ、６．９ｍｍｏｌ、収率７６．２％）を得た。
ステップ５：１－（３－エトキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（３－１０）の合成：
Figure 2022539208000068
４－ブロモ－２－エトキシ－１－ニトロベンゼン（１．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）に、１－メチルピペラジン（０．７８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で添加した。得られた反応混合物を１６時間１１０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、固体をブフナー漏斗を通して濾過して、純粋な１－（３－エトキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１．４ｇ、収率８１．３％）を黄色固体として得た。
ステップ６：２－エトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（３－１１）の合成：
Figure 2022539208000069
１－（３－エトキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、２－エトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ、収率８８．７％）を黒色固体として得た。
ステップ７：５－クロロ－Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ２－（２－エトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン：
Figure 2022539208000070
Ｎ３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（０．２５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）および２－エトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の２－メトキシエタノール溶液（５．０ｍｌ）に、ＨＣｌ中１．５Ｎジオキサン０．５ｍｌを添加した。得られた反応混合物を密封管中で１４時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。次いで、粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣによって精製して、５－クロロ－Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ２－（２－エトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン（０．０５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、収率１１％）を褐色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３－８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３３－３．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９－１．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ＬＣＭＳ（ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ４８３．２（Ｍ ＋１）．
実施例番号４の合成：
Figure 2022539208000071
 ステップ１：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（４－３）の合成：
Figure 2022539208000072
２－フルオロ－３－ニトロピリジン（８．０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６０ｍｌ）に、２．０Ｍ ＴＨＦ溶液中ジメチルアミン（３３ｍｌ、６７．５６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．６６ｇ、８４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を二つ口丸底フラスコ中で８時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（７．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ、収率７４．４％）を黄色液体として得た。
ステップ２：Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（４－４）の合成：
Figure 2022539208000073
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（７．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（４．７ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、収率８２．４％）を黒色固体として得た。
ステップ３：Ｎ３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（４－６）の合成：
Figure 2022539208000074
密封管中のＮ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリクロロピリミジン（０．４５ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９５ｍｌ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１２時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（０．５５ｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率５３．３％）を褐色固体として得た。
ステップ４：４－ブロモ－２－イソプロポキシ－１－ニトロベンゼン（４－８）の合成：
Figure 2022539208000075
４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（５．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液（５０ｍｌ）にナトリウムエトキシド（２２．７ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１６時間加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。イソプロパノールを反応混合物から蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、４－ブロモ－２－イソプロポキシ－１－ニトロベンゼン（３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、収率５０．８％）を得た。
ステップ５：１－（３－イソプロポキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（４－１０）の合成：
Figure 2022539208000076
４－ブロモ－２－エトキシ－１－ニトロベンゼン（２．４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）に、丸底フラスコ中で１－メチルピペラジン（１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１６時間１１０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、固体をブフナー漏斗を通して濾過して、純粋な１－（３－イソプロポキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ、収率６６．１％）を黄色固体として得た。
ステップ６：２－イソプロポキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（４－１１）の合成：
Figure 2022539208000077
１－（３－イソプロポキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、２－イソプロポキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．７５ｇ、３．０ｍｍｏｌ、収率８４．２％）を黒色固体として得た。
ステップ７：５－クロロ－Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ２－（２－イソプロポキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン：
Figure 2022539208000078
Ｎ３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（０．２５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）および２－イソプロポキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．２２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の２－メトキシエタノール溶液（５．０ｍｌ）に、ＨＣｌ中１．５Ｎジオキサン０．５ｍｌを添加した。得られた反応混合物を密封管中で１４時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。次いで、粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣによって精製して、５－クロロ－Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ２－（２－イソプロポキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン（４５ｍｇ、収率１０％）を褐色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４－８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１－４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３－３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ８Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．００ Ｈｚ， ６Ｈ）， ＬＣＭＳ（ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ４９７．２（Ｍ ＋１）．
実施例番号５の合成：
Figure 2022539208000079
 ステップ１：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（５－２）の合成：
Figure 2022539208000080
２－フルオロ－３－ニトロピリジン（８．０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６０ｍｌ）に、２．０Ｍ ＴＨＦ溶液中ジメチルアミン（３３ｍｌ、６７．５６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．６６ｇ、８４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を二つ口丸底フラスコ中で８時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（７．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ、収率７４．４％）を黄色液体として得た。
ステップ２：Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（５－３）の合成：
Figure 2022539208000081
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（７．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（４．７ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、収率８２．４％）を黒色固体として得た。
ステップ３：Ｎ３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（５－５）の合成：
Figure 2022539208000082
Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリクロロピリミジン（０．４５ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９５ｍｌ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を密封管中で１２時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（０．５５ｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率５３．３％）を褐色固体として得た。
ステップ４：５－クロロ－Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン：
Figure 2022539208000083
Ｎ３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（０．２５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）および４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．１６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール溶液（１０．０ｍｌ）に、ＴＦＡ １．０ｍｌを添加した。得られた反応混合物を密封管中で１４時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。次いで、粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣによって精製して、５－クロロ－Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ２－（４－（４－メチルピペラジン－１イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン（０．０８ｇ、収率２０％）を褐色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６： δ ９．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８－８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３－７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３－７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４４ Ｈｚ， １２Ｈ）； ＬＣＭＳ（ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ４３９．１（Ｍ＋１）．
実施例番号６の合成：
Figure 2022539208000084
 ステップ１：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（６－３）の合成：
Figure 2022539208000085
２－フルオロ－３－ニトロピリジン（８．０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６０ｍｌ）に、２．０Ｍ ＴＨＦ溶液中ジメチルアミン（３３ｍｌ、６７．５６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．６６ｇ、８４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を二つ口丸底フラスコ中で８時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（７．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ、収率７４．４％）を黄色液体として得た。
ステップ２：Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（６－４）の合成：
Figure 2022539208000086
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（７．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（４．７ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、収率８２．４％）を黒色固体として得た。
ステップ３：Ｎ３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（６－６）の合成：
Figure 2022539208000087
Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリクロロピリミジン（０．４５ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９５ｍｌ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を密封管中で１２時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（０．５５ｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率５３．３％）を褐色固体として得た。
ステップ４：１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（６－９）の合成：
Figure 2022539208000088
丸底フラスコ中の１－フルオロ－５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に、１－メチルピペラジン（０．６３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、固体をブフナー漏斗を通して濾過して、純粋な１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、収率７１．４％）を黄色固体として得た。
ステップ５：２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（６－１０）の合成：
Figure 2022539208000089
１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍｌ）に、Ｆｅ粉末（０．６３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．５９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および水（４．０ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ、収率７８．９％）を紫色固体として得た。
ステップ６：５－クロロ－Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ２－（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン：
Figure 2022539208000090
Ｎ３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（０．２５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）および２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．２０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール溶液（１０．０ｍｌ）に、ＴＦＡ １．０ｍｌを添加した。得られた反応混合物を密封管中で１４時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。次いで、粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣによって精製して、５－クロロ－Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ２－（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン（０．０９ｇ、収率２１．１％）を灰白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６： δ ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０－８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６－３．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５－２．９６ （ｍ， １０Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ＬＣＭＳ（ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ４８３．０２ （Ｍ ＋１）．
実施例番号７の合成：
Figure 2022539208000091
 ステップ１：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（７－３）の合成：
Figure 2022539208000092
２－フルオロ－３－ニトロピリジン（８．０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６０ｍｌ）に、２．０Ｍ ＴＨＦ溶液中ジメチルアミン（３３ｍｌ、６７．５６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．６６ｇ、８４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を二つ口丸底フラスコ中で８時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（７．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ、収率７４．４％）を黄色液体として得た。
ステップ２：Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（７－４）の合成：
Figure 2022539208000093
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（７．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（４．７ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、収率８２．４％）を黒色固体として得た。
ステップ３：Ｎ３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（７－６）の合成：
Figure 2022539208000094
Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリクロロピリミジン（０．４５ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９５ｍｌ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を密封管中で１２時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（０．５５ｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率５３．３％）を褐色固体として得た。
ステップ４：１－メチル－４－（４－ニトロナフタレン－１－イル）ピペラジン（７－９）の合成：
Figure 2022539208000095
１－フルオロ－４－ニトロナフタレン（０．３８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）および１－メチルピペラジン（０．２９８ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（０．７９０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を密封管中で１６時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、１－メチル－４－（４－ニトロナフタレン－１－イル）ピペラジン（０．５２ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率９６．４７％）を得た。
ステップ５：１－（２－クロロ－４－ニトロナフタレン－１－イル）－４－メチルピペラジン（７－１０）の合成：
Figure 2022539208000096
１－メチル－４－（４－ニトロナフタレン－１－イル）ピペラジン（０．５２ ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）に、ＮＣＳおよびＮａＣｌ溶液を添加した。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、１－（２－クロロ－４－ニトロナフタレン－１－イル）－４－メチルピペラジン（０．４ｇ、収率６８．２％）を得た。
ステップ６：３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ナフタレン－１－アミン（７－１１）の合成：
Figure 2022539208000097
１－（２－クロロ－４－ニトロナフタレン－１－イル）－４－メチルピペラジン（０．４ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）に、Ｆｅ粉末（０．１８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．１８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および水（３．０ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を５時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ナフタレン－１－アミン（０．３５ｇ、収率９７．４％）を得た。
ステップ７：５－クロロ－Ｎ２－（３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ナフタレン－１－イル）－Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
Figure 2022539208000098
３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ナフタレン－１－アミン（０．３５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＮ３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（０．３６０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の２－メトキシエタノール溶液（５．０ｍｌ）に、ジオキサン中ＨＣｌ ５．０ｍｌを添加した。得られた反応混合物を密封管中で１２時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。次いで、粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣによって精製して、５－クロロ－Ｎ２－（３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ナフタレン－１－イル）－Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（０．０９ｇ、０．１７１９ｍｍｏｌ、収率１２．２７％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．７９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５－７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８６－６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４－３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ６Ｈ）， ＬＣＭＳ（ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ５２３．２（Ｍ ＋１）．
実施例番号８の合成：
Figure 2022539208000099
 ステップ１：３－ニトロ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン（８－３）の合成：
Figure 2022539208000100
２－クロロ－３－ニトロピリジン（１．０ｇ、７．０４２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．７４９ｇ、１０．５６３ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（４０ｍｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（３．０７ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を密封管中で１６時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、３－ニトロ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン（１．２ｇ、６．２１ｍｍｏｌ、収率８８．２％）を得た。
ステップ２：２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－アミン（８－４）の合成：
Figure 2022539208000101
３－ニトロ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン（１．２ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２００ｍｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－アミン（０．８９０ｇ、５．４５２ｍｍｏｌ、収率８７．８５％）を得た。
ステップ３：２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（８－６）の合成：
Figure 2022539208000102
２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－アミン（０．８９ｇ、５．４５２ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリクロロピリミジン（１．１ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３ｍｌ、１６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を密封管中で１２時間９０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（７８０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ、収率４６．１５％）を得た。
ステップ４：１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（８－９）の合成：
Figure 2022539208000103
丸底フラスコ中の１－フルオロ－５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に、１－メチルピペラジン（０．６３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、固体をブフナー漏斗を通して濾過して、純粋な１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、収率７１．４％）を黄色固体として得た。
ステップ５：２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（８－１０）の合成：
Figure 2022539208000104
１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍｌ）に、Ｆｅ粉末（０．６３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．５９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および水（４．０ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ、収率７８．９％）を紫色固体として得た。
ステップ６：５－クロロ－Ｎ２－（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
Figure 2022539208000105
２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（０．１ｇ、０．０３２２ｍｍｏｌ）および５－メチル－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（８１．６ｍｇ、０．０３２２ｍｍｏｌ）の２－メトキシエタノール溶液（５．０ｍｌ）に、ジオキサン中ＨＣｌ ３．０ｍｌを添加した。得られた反応混合物を密封管中で１２時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣによって精製して、５－クロロ－Ｎ２－（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（０．０５４ｇ、０．４９１１ｍｍｏｌ、収率３２．９％）を褐色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．０８ （ｓ， １Ｈ）， ９．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １９．２０ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ １８．００ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ （ｓ， ４Ｈ）， ＬＣＭＳ（ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ５０９．２（Ｍ ＋１）．
実施例番号９の合成
Figure 2022539208000106
 ステップ１：Ｎ１－（３－ニトロピリジン－２－イル）エタン－１，２－ジアミン（９－２）の合成：
Figure 2022539208000107
２－フルオロ－３－ニトロピリジン／ベンゼン（１０．０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）中撹拌溶液に、エチレンジアミン（６．３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。撹拌を同じ温度で３０分間続けた。反応終了を確認した後、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、Ｎ１－（３－ニトロピリジン－２－イル）エタン－１，２－ジアミン（８．０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ、収率６２．０％）を紫色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：１８３．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（３－ニトロピリジン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン（９－３）の合成：
Figure 2022539208000108
Ｎ１－（３－ニトロピリジン－２－イル）エタン－１，２－ジアミン（８．０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）中撹拌溶液に、ＣＤＩ（１０．６ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応終了を確認した後、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１－（３－ニトロピリジン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン（７．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、収率７７．０％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２０９．２（Ｍ＋１）。
ステップ３：１－（３－アミノピリジン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン（９－４）の合成：
Figure 2022539208000109
１－（３－ニトロピリジン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン（７．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（７０ｍｌ）に乾燥Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下、ＲＴで１６時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１－（３－アミノピリジン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン（５．０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、収率８４．０％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：１７９．２（Ｍ＋１）。
ステップ４：１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン（９－６）の合成：
Figure 2022539208000110
密封管中の１－（３－アミノピリジン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン（５．０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリクロロピリミジン（５．１４ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．０ｍｌ、７０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１２時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン（６．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、収率６６．０％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３２５．１５（Ｍ＋１）。
ステップ５：１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（９－９）の合成：
Figure 2022539208000111
１－フルオロ－５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５０ｍｌ）に、１－メチルピペラジン（０．５ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で添加し、これを１６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、固体をブフナー漏斗を通して濾過して、純粋な１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ、収率８４．０％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２６６．１（Ｍ＋１）。
ステップ５：２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（９－１０）の合成：
Figure 2022539208000112
１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ、１０ｍｏｌ％）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、ＲＴで１６時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．７６ｇ、３．２ｍｍｏｌ、収率７２．０％）を紫色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２３６．１（Ｍ＋１）。
ステップ７：１－（３－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン：
Figure 2022539208000113
密封管中の１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）および２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．７２ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール溶液（１０．０ｍｌ）に、ＴＦＡ １．０ｍｌを添加した。得られた反応混合物を１４時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。次いで、粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣを使用して精製して、１－（３－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン（０．８ｇ、１．５ｍｍｏｌ、収率５０．０％）を淡桃色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ４．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６－３．２５（ｍ， ４Ｈ）， ２．８９－２．９７（ｍ， ７Ｈ）， ２．０８（ｓ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ５２４．２ （Ｍ＋１）．
実施例番号１０の合成
Figure 2022539208000114
 ステップ１：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（１０－３）の合成：
Figure 2022539208000115
２－フルオロ－３－ニトロピリジン（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中ジメチルアミン（２．０Ｍ溶液、４．２ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）を、密封管中で１６時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（１．０５ｇ、６．３ｍｍｏｌ、収率９０．０％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：１６８．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（１０－４）の合成：
Figure 2022539208000116
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、１０ｍｏｌ％）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、ＲＴで１６時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（０．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ、収率８５．０％）を淡紫色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：１３８．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：Ｎ３－（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（１０－６）の合成：
Figure 2022539208000117
密封管中のＮ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（０．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（０．８ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍｌ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１２時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、Ｎ３－（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（１．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ、収率９５．０％）を淡褐色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３２８．９（Ｍ＋１）。
ステップ４：１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１０－９）の合成：
Figure 2022539208000118
１－フルオロ－５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５０ｍｌ）に、１－メチルピペラジン（０．５ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で添加した。得られた反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、固体をブフナー漏斗を通して濾過して、純粋な１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ、収率８４．０％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２６６．１（Ｍ＋１）。
ステップ５：２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１０－１０）の合成：
Figure 2022539208000119
１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ、１０ｍｏｌ％）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、ＲＴで１６時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．７６ｇ、３．２ｍｍｏｌ、収率７２．０％）を紫色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２３６．１（Ｍ＋１）。
ステップ６：５－ブロモ－Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ２－（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン：
Figure 2022539208000120
密封管中のＮ３－（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．８６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール溶液（１０．０ｍｌ）に、ＴＦＡ １．０ｍｌを添加した。得られた反応混合物を１４時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。次いで、粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣを使用して精製して、５－ブロモ－Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ２－（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン（０．７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、収率４４．０％）を褐色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １０．１３ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１７－３．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５－２．９９ （ｍ， ９Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ５２７．１（Ｍ＋１）．
実施例番号１１の合成：
Figure 2022539208000121
 ステップ１：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（１１－３）の合成：
Figure 2022539208000122
２－フルオロ－３－ニトロピリジン（８．０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６０ｍｌ）に、２．０Ｍ ＴＨＦ溶液中ジメチルアミン（３３ｍｌ、６７．５６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．６６ｇ、８４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を二つ口丸底フラスコ中で８時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（７．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ、収率７４．４％）を黄色液体として得た。
ステップ２：Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（１１－４）の合成：
Figure 2022539208000123
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（７．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（４．７ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、収率８２．４％）を黒色固体として得た。
ステップ３：Ｎ３－（２－クロロ－５－ヨードピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（１１－６）の合成：
Figure 2022539208000124
Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および２，４－ジクロロ－５－ヨードピリミジン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９ｍｌ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を密封管中で１２時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ３－（２－クロロ－５－ヨードピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（０．５９ｇ、１．５ｍｍｏｌ、収率４５．３％）を褐色固体として得た。
ステップ４：１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１１－９）の合成：
Figure 2022539208000125
１－フルオロ－５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に、１－メチルピペラジン（０．６３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を丸底フラスコ中で６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、固体をブフナー漏斗を通して濾過して、純粋な１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、収率７１．４％）を黄色固体として得た。
ステップ５：２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１１－１０）の合成：
Figure 2022539208000126
１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍｌ）に、Ｆｅ粉末（０．６３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．５９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および水（４．０ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ、収率７８．９％）を紫色固体として得た。
ステップ６：Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－５－ヨード－Ｎ２－（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン：
Figure 2022539208000127
Ｎ３－（２－クロロ－５－ヨードピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール溶液（１０．０ｍｌ）に、ＴＦＡ １．０ｍｌを添加した。得られた反応混合物を密封管中で１４時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣによって精製して、５－クロロ－Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ２－（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン（０．０９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率２９．５％）を褐色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．１２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５－８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳ＋， ｍ／ｚ）：５７５．１（Ｍ＋１）．
実施例番号１２の合成：
Figure 2022539208000128
 ステップ１：Ｎ３－（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（１２－３）の合成：
Figure 2022539208000129
Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（０．９１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９ｍｌ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を密封管中で１２時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ３－（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、収率４２．０％）を褐色固体として得た。
ステップ２：Ｎ３－（２－クロロ－５－（１－エトキシビニル）ピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（１２－５）の合成：
Figure 2022539208000130
脱気したＮ３－（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリブチル（３－メトキシプロパ－１－エン－２－イル）スタナン（０．６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍｌ）に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１７ｇ、０．１５ｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を密封管中で３時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ３－（２－クロロ－５－（１－エトキシビニル）ピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（０．２５ｇ、０．７ｍｍｏｌ、収率５１％）を白色固体として得た。
ステップ３：１－（２－クロロ－４－（（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）エタン－１－オン（１２－６）の合成：
Figure 2022539208000131
１－（２－クロロ－４－（（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）エタン－１－オン（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、濃ＨＣｌ ０．５ｍｌを添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させ、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、１－（２－クロロ－４－（（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）エタン－１－オン（０．１ｇ、収率５４．９％）を白色固体として得た。
ステップ４：１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１２－９）の合成：
Figure 2022539208000132
１－フルオロ－５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に、１－メチルピペラジン（０．６３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を丸底フラスコ中で６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、固体をブフナー漏斗を通して濾過して、純粋な１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、収率７１．４％）を黄色固体として得た。
ステップ５：２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１２－１０）の合成：
Figure 2022539208000133
１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍｌ）に、Ｆｅ粉末（０．６３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．５９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および水（４．０ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ、収率７８．９％）を紫色固体として得た。
ステップ６：１－（４－（（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－５－イル）エタン－１－オン：
Figure 2022539208000134
１－（２－クロロ－４－（（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）エタン－１－オン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）および４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．０８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール溶液（１０．０ｍｌ）に、ＴＦＡ １．０ｍｌを添加した。得られた反応混合物を密封管中で１４時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。粗異性体をＳＦＣ精製を使用することによって分離して、１－（４－（（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－５－イル）エタン－１－オン（３０ｍｇ、収率１７．８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４２ （ｓ， １Ｈ）， ９．８８ （ｓ， １Ｈ）， ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．９２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８－３．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０３－２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ＬＣＭＳ（ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ４９１．２ （Ｍ ＋１）．
実施例番号１３の合成
Figure 2022539208000135
 ステップ１：１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１３－３）の合成：
Figure 2022539208000136
２－クロロ－３－ニトロピリジン（１０．０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（８０ｍｌ）に、ピロリジン－２－オン（６．４ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３０．８ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１５分間アルゴン脱気した。次いで、脱気した反応混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７１５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、反応混合物を密封管中１２時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、収率５７．４％）を白色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２０８．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１３－４）の合成：
Figure 2022539208000137
１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１０．９ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、ＲＴで１２時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．３ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、収率７８．０％）を黒色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１７８．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１３－６）の合成：
Figure 2022539208000138
密封管中の１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．３ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリクロロピリミジン（８．９ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１．０ｍｌ、１２０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１２時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１０．９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、収率８２．０％）を褐色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３２４．０（Ｍ＋１）。
ステップ４：１－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１３－９）の合成：
Figure 2022539208000139
１－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロベンゼン（５．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５０ｍｌ）に、１－メチルピペラジン（２．７ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で添加した。得られた反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、固体をブフナー漏斗を通して濾過して、純粋な１－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（６．６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、収率９５．０％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２８６．１（Ｍ＋１）。
ステップ５：５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１３－１０）の合成：
Figure 2022539208000140
１－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（６．６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６０ｍｌ）に、Ｆｅ粉末（６．３ｇ、１１２．８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（６．１ｇ、１１４．１ｍｍｏｌ）および水（１２．０ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（５．２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、収率８８．０％）を紫色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２５６．１（Ｍ＋１）。
ステップ６：１－（３－（（５－クロロ－２－（（５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン：
Figure 2022539208000141
１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）および５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．７８７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール溶液（１０．０ｍｌ）に、密封管中でＴＦＡ １ｍｌを添加し、これを１４時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。次いで、粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣを使用して精製して、１－（３－（（５－クロロ－２－（（５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（０．７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、収率４２．０％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１－８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３－２．１ （ｍ， ３Ｈ）．； ＬＣＭＳ（ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ５４４．２（Ｍ＋１）．
実施例番号１４の合成：
Figure 2022539208000142
 ステップ１：３－ニトロ－２－（ピペリジン－１－イル）ピリジン（１４－３）の合成：
Figure 2022539208000143
２－クロロ－３－ニトロピリジン（１．０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．５９９ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（４０ｍｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（３．０７ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を密封管中で１６時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、３－ニトロ－２－（ピペリジン－１－イル）ピリジン（１．２８ｇ、６．１７６ｍｍｏｌ、収率８５．９％）を得た。
ステップ２：２－（ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－アミン（１４－４）の合成：
Figure 2022539208000144
３－ニトロ－２－（ピペリジン－１－イル）ピリジン（１．２８ｇ、６．１７６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２００ｍｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、２－（ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－アミン（０．９９０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率９０．８％）を得た。
ステップ３：２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（１４－６）の合成：
Figure 2022539208000145
２－（ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－アミン（０．５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリクロロピリミジン（０．５４８ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍｌ、６．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を密封管中で１２時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（０．３５ｇ、１．０７９５ｍｍｏｌ、収率３８．２９％）を得た。
ステップ４：１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１４－９）の合成：
Figure 2022539208000146
１－フルオロ－５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に、１－メチルピペラジン（０．６３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を丸底フラスコ中で６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、固体をブフナー漏斗を通して濾過して、純粋な１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、収率７１．４％）を黄色固体として得た。
ステップ５：２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１４－１０）の合成：
Figure 2022539208000147
１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍｌ）に、Ｆｅ粉末（０．６３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．５９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および水（４．０ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ、収率７８．９％）を紫色固体として得た。
ステップ６：５－クロロ－Ｎ２－（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（２－（ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
Figure 2022539208000148
２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（０．２５ｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）および５－メチル－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．１９５ｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール溶液（５．０ｍｌ）に、ＴＦＡ ０．５ｍｌを添加した。得られた反応混合物を密封管中で１４時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣによって精製して、５－クロロ－Ｎ２－（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ４－（２－（ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（０．１７ｇ、０．５３９６ｍｍｏｌ、収率４３．１％）を暗緑色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０９－８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９９－２．８９ （ｍ， ９Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６Ｈ）， ＬＣＭＳ（ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ５２３．２（Ｍ ＋１）．
実施例番号１５の合成：
Figure 2022539208000149
 ステップ１：１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－２－オン（１５－３）の合成：
Figure 2022539208000150
２－クロロ－３－ニトロピリジン（１．０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）およびピロリジン－２－オン（０．７４９６ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（８０ｍｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０７ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１５分間アルゴン脱気した。脱気した反応混合物に、アルゴン下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２８８ｇ、０．３１５５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．９１０ｇ、０．００３１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を密封管中で１２時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－２－オン（０．５５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、収率３９．５％）を得た。
ステップ２：１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－２－オン（１５－４）の合成：
Figure 2022539208000151
１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－２－オン（０．５５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－２－オン（０．４ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率８４．１５％）を得た。
ステップ３：１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２－オン（１５－６）の合成：
Figure 2022539208000152
１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（０．４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリクロロピリミジン（０．５９７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍｌ、６．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を密封管中で１２時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２－オン（０．２５０ｇ、０．０７３９ｍｍｏｌ、収率３５．３％）を得た。
ステップ４：１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１５－９）の合成：
Figure 2022539208000153
１－フルオロ－５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に、１－メチルピペラジン（０．６３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を丸底フラスコ中で６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、固体をブフナー漏斗を通して濾過して、純粋な１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、収率７１．４％）を黄色固体として得た。
ステップ５：２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１５－１０）の合成：
Figure 2022539208000154
１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍｌ）に、Ｆｅ粉末（０．６３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．５９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および水（４．０ｍｌ）を添加した。反応混合物を６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ、収率７８．９％）を紫色固体として得た。
ステップ６：１－（３－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２－オンの合成：
Figure 2022539208000155
１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２－オン（２５０ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）および２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１７３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール溶液（５．０ｍｌ）に、ＴＦＡ ０．５ｍｌを添加した。得られた反応混合物を密封管中で１４時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣによって精製して、１－（３－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２－オン（０．１７４ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、収率５１．４５％）を灰色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３－８．３１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０－７．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２－３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２－３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６－２．８９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ （ｓ， ４Ｈ）， ＬＣＭＳ（ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ５３７．２（Ｍ ＋１）．
実施例番号１６の合成：
Figure 2022539208000156
 ステップ１：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（１６－２）の合成：
Figure 2022539208000157
２－フルオロ－３－ニトロピリジン（８．０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６０ｍｌ）に、２．０Ｍ ＴＨＦ溶液中ジメチルアミン（３３ｍｌ、６７．５６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．６６ｇ、８４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を二つ口丸底フラスコ中で８時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（７．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ、収率７４．４％）を黄色液体として得た。
ステップ２：Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（１６－３）の合成：
Figure 2022539208000158
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（７．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（４．７ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、収率８２．４％）を黒色固体として得た。
ステップ３：Ｎ３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（１６－５）の合成：
Figure 2022539208000159
Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリクロロピリミジン（０．４５ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９５ｍｌ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を密封管中で１２時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（０．５５ｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率５３．３％）を褐色固体として得た。
ステップ４：５－クロロ－Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン：
Figure 2022539208000160
Ｎ３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（０．２５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）および２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．１９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール溶液（１０．０ｍｌ）に、ＴＦＡ １．０ｍｌを添加した。得られた反応混合物を密封管中で１４時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣによって精製して、５－クロロ－Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率２４．１％）を暗緑色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．０８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ８．２５－８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６－２．９０ （ｍ， １１Ｈ）， ＬＣＭＳ（ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ４６９．１（Ｍ ＋１）．
実施例番号１７の合成：
Figure 2022539208000161
 ステップ１：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（１７－３）の合成：
Figure 2022539208000162
２－フルオロ－３－ニトロピリジン（８．０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６０ｍｌ）に、２．０Ｍ ＴＨＦ溶液中ジメチルアミン（３３ｍｌ、６７．５６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．６６ｇ、８４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を二つ口丸底フラスコ中で８時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（７．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ、収率７４．４％）を黄色液体として得た。
ステップ２：Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（１７－４）の合成：
Figure 2022539208000163
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（７．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（４．７ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、収率８２．４％）を黒色固体として得た。
ステップ３：Ｎ３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（１７－６）の合成：
Figure 2022539208000164
Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリクロロピリミジン（０．４５ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９５ｍｌ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を密封管中で１２時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（０．５５ｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率５３．３％）を褐色固体として得た。
ステップ４：１－メチル－４－（４－ニトロナフタレン－１－イル）ピペラジン（１７－９）の合成：
Figure 2022539208000165
１－フルオロ－４－ニトロナフタレン（３８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および１－メチルピペラジン（２９８ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）にＫ２ＣＯ３（７９０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を密封管中で１６時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、１－メチル－４－（４－ニトロナフタレン－１－イル）ピペラジン（０．５２ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率９６．４％）を得た。
ステップ５：４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ナフタレン－１－アミン（１７－１０）の合成：
Figure 2022539208000166
１－（２－クロロ－４－ニトロナフタレン－１－イル）－４－メチルピペラジン（４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）に、Ｆｅ粉末（８５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１８０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）および水（３．０ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ナフタレン－１－アミン（０．３５ｇ、収率７９．５％）を紫色固体として得た。
ステップ５：５－クロロ－Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ナフタレン－１－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
Figure 2022539208000167
Ｎ３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（０．３５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ナフタレン－１－アミン（０．２９ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の２－メトキシエタノール溶液（５．０ｍｌ）に、ジオキサン中ＨＣｌ ５ｍｌを添加した。得られた反応混合物を密封管中で１２時間８０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣによって精製して、５－クロロ－Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ナフタレン－１－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（０．０９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率１４．９％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０－３．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ６Ｈ）， ＬＣＭＳ（ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ４８９．２（Ｍ ＋１）．
実施例番号１８の合成
Figure 2022539208000168
 ステップ１：１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１８－３）の合成：
Figure 2022539208000169
２－クロロ－３－ニトロピリジン（１０．０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（８０ｍｌ）に、ピロリジン－２－オン（６．４ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３０．８ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１５分間アルゴン脱気した。次いで、脱気した反応混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７１５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、得られた反応混合物を密封管中１２時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、収率５７．４％）を白色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２０８．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１８－４）の合成：
Figure 2022539208000170
１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１０．９ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、ＲＴで１２時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．３ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、収率７８．０％）を黒色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１７８．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１８－６）の合成：
Figure 2022539208000171
密封管中の１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．３ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリクロロピリミジン（８．９ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１．０ｍｌ、１２０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１２時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１０．９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、収率８２．０％）を褐色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３２４．２（Ｍ＋１）。
ステップ４：１－メチル－４－（４－ニトロナフタレン－１－イル）ピペラジン（１８－９）の合成：
Figure 2022539208000172
１－フルオロ－４－ニトロナフタレン（５．０ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５０ｍｌ）に、１－メチルピペラジン（３．１４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で添加し、これを１６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、固体をブフナー漏斗を通して濾過して、純粋な１－メチル－４－（４－ニトロナフタレン－１－イル）ピペラジン（５．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、収率７１．０％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２７２．２（Ｍ＋１）。
ステップ５：１－（３－クロロ－４－ニトロナフタレン－１－イル）－４－メチルピペラジン（１８－１０）の合成：
Figure 2022539208000173
１－メチル－４－（４－ニトロナフタレン－１－イル）ピペラジン（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＮＣＳ（１．０７ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１－（３－クロロ－４－ニトロナフタレン－１－イル）－４－メチルピペラジン（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、収率４４．０％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３０６．２（Ｍ＋１）。
ステップ６：２－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ナフタレン－１－アミン（１８－１１）の合成：
Figure 2022539208000174
１－（３－クロロ－４－ニトロナフタレン－１－イル）－４－メチルピペラジン（６．６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６０ｍｌ）に、Ｆｅ粉末（３．５７ｇ、６４．９０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３．５２、６４．９０ｍｍｏｌ）および水（１２．０ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、２－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ナフタレン－１－アミン（５．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、収率８３．０％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２７６．２（Ｍ＋１）。
ステップ７：１－（３－（（５－クロロ－２－（（３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ナフタレン－１－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン：
Figure 2022539208000175
密封管中の１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）および２－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ナフタレン－１－アミン（０．８５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール溶液（１０．０ｍｌ）に、ＴＦＡ １ｍｌを添加した。得られた反応混合物を１４時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。次いで、粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣを使用して精製して、１－（３－（（５－クロロ－２－（（３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ナフタレン－１－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（０．８ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、収率４６．０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．６（ｓ， １Ｈ）， ９．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２（ｔ， Ｊ ＝ １０．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７－２．８４（ｍ， ４Ｈ）， ２．５６－２．６１（ｍ， ２Ｈ）， ２．３２－２．３７（ｍ， ５Ｈ）， ２．０８－２．１９（ｍ， ２Ｈ） ＬＣＭＳ （ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ５６３．１ （Ｍ＋１）．
実施例番号１９の合成：
Figure 2022539208000176
 ステップ１：１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－２－オン（１９－３）の合成：
Figure 2022539208000177
２－クロロ－３－ニトロピリジン（１．０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）およびピロリジン－２－オン（０．７４９６ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（８０ｍｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０７ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５分間アルゴン脱気した。脱気した混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２８８ｇ、０．３１５５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．９１０ｇ、０．００３１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をアルゴン下で維持し、密封管中で１２時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－２－オン（０．５５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、収率３９．５％）を得た。
ステップ２：１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－２－オン（１９－４）の合成：
Figure 2022539208000178
１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－２－オン（０．５５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－２－オン（０．４ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率８４．１５％）を得た。
ステップ３：１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２－オン（１９－６）の合成：
Figure 2022539208000179
１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（０．４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリクロロピリミジン（０．５９７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍｌ、６．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を密封管中で１２時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２－オン（０．２５０ｇ、０．０７３９ｍｍｏｌ、収率３５．３％）を得た。
ステップ４：１－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１９－９）の合成：
Figure 2022539208000180
１－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロベンゼン（５．０ｇ、２４．３２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５０ｍｌ）に、１－メチルピペラジン（２．７ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を丸底フラスコ中で１６時間６０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、固体をブフナー漏斗を通して濾過して、純粋な１－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（６．６ｇ、２３．０９、収率９４．９％）を得た。
ステップ５：５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１９－１０）の合成：
Figure 2022539208000181
１－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（６．６ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６０ｍｌ）に、Ｆｅ粉末（６．３ｇ、１１２．８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（６．１ｇ、１１４．１ｍｍｏｌ）および水（１２．０ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（５．２ｇ、収率８８．０３％）を得た。
ステップ６：１－（３－（（５－クロロ－２－（（５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２－オン：
Figure 2022539208000182
１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２－オン（０．２５ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）および５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．１８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール溶液（５．０ｍｌ）に、ＴＦＡ ０．５ｍｌを添加した。得られた反応混合物を密封管中で１２時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣによって精製して、１－（３－（（５－クロロ－２－（（５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２－オン（０．１７ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、収率４２．２３％）を灰色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４－２．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ６Ｈ）， １．７９ （ｓ， ４Ｈ）； ＬＣＭＳ（ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ５５７．２（Ｍ ＋１）．
実施例番号２０の合成：
Figure 2022539208000183
 ステップ１：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（２０－３）の合成：
Figure 2022539208000184
２－フルオロ－３－ニトロピリジン（８．０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６０ｍｌ）に、２．０Ｍ ＴＨＦ溶液中ジメチルアミン（３３ｍｌ、６７．５６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．６６ｇ、８４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を二つ口丸底フラスコ中で８時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（７．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ、収率７４．４％）を黄色液体として得た。
ステップ２：Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（２０－４）の合成：
Figure 2022539208000185
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（７．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（４．７ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、収率８２．４％）を黒色固体として得た。
ステップ３：２－クロロ－４－（（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（２０－６）の合成：
Figure 2022539208000186
Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、２，４－ジクロロピリミジン－５－カルボニトリル（１．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を密封管中、室温で１２時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、２つの位置異性体、２－クロロ－４－（（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルおよび４－クロロ－２－（（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの混合物（０．５４ｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率２７％）を褐色固体として得た。
ステップ４：１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（２０－９）の合成：
Figure 2022539208000187
１－フルオロ－５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に、１－メチルピペラジン（０．６３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を丸底フラスコ中で６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、固体をブフナー漏斗を通して濾過して、純粋な１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、収率７１．４％）を黄色固体として得た。
ステップ５：２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（２０－１０）の合成：
Figure 2022539208000188
１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍｌ）に、Ｆｅ粉末（０．６３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．５９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および水（４．０ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ、収率７８．９％）を紫色固体として得た。
ステップ６：Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－５－イソシアノ－Ｎ２－（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン：
Figure 2022539208000189
 ２つの異性体、２－クロロ－４－（（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルおよび４－クロロ－２－（（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの混合物（０．５４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）ならびに４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．４６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール溶液（１０．０ｍｌ）に、ＴＦＡ １．０ｍｌを添加した。得られた反応混合物を密封管中で１時間７５℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。粗異性体をＳＦＣ精製によって分離して、Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－５－イソシアノ－Ｎ２－（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率３．４％）を褐色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９６－２．８６ （ｍ， １１Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ＬＣＭＳ（ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ４７４．２（Ｍ ＋１）．
実施例番号２１の合成
Figure 2022539208000190
 ステップ１：Ｎ１－（３－ニトロピリジン－２－イル）エタン－１，２－ジアミン（２１－２）の合成：
Figure 2022539208000191
２－フルオロ－３－ニトロピリジン／ベンゼン（１０ｇ、７０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）中撹拌溶液に、エチレンジアミン（６．３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。撹拌を同じ温度で３０分間続けた。反応終了を確認した後、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ１－（３－ニトロピリジン－２－イル）エタン－１，２－ジアミン（８ｇ、収率６２％）を淡褐色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：１８２．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（３－ニトロピリジン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン（２１－３）の合成：
Figure 2022539208000192
Ｎ－（３－ニトロピリジン－２－イル）エタン－１，２－ジアミン（８ｇ、４３．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）中撹拌溶液に、ＣＤＩ（１０．６ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了を確認した後、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（３－ニトロピリジン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン（７ｇ、収率７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２０８．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：１－（３－アミノピリジン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン（２１－４）の合成：
Figure 2022539208000193
１－（３－ニトロピリジン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン（７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（７０ｍｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（３－アミノピリジン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン（５ｇ、収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：１７８．１（Ｍ＋１）。
ステップ４：１－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（２１－９）の合成：
Figure 2022539208000194
丸底フラスコ中の１－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロベンゼン（５．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５０ｍｌ）に、１－メチルピペラジン（２．７ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、固体をブフナー漏斗を通して濾過して、純粋な１－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（６．６ｇ、収率９６％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２８６．１（Ｍ＋１）。
ステップ５：５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（２１－１０）の合成：
Figure 2022539208000195
１－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（６．６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６０ｍｌ）に、Ｆｅ粉末（６．３ｇ、１１２．８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（６．１ｇ、１１４．１ｍｍｏｌ）および水（１２．０ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（５．２ｇ、収率８８％）を褐色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２５６．１（Ｍ＋１）。
ステップ６：１－（３－（（５－クロロ－２－（（５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾリジン－２－オンの合成：
Figure 2022539208000196
密封管中の１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル），イミダゾリジン－２－オン（０．３ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）および５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．２６ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール溶液（３．０ｍｌ）に、ＴＦＡ ０．３ｍｌを添加した。得られた反応混合物を１４時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。次いで、粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣを使用することによって精製して、１－（３－（（５－クロロ－２－（（５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン（０．１１ｇ、収率２２％）を紫色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６： δ １０．０３ （ｓ， １Ｈ）， ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１－８．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ４．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ － ３．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２３ － ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ －２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）．； ＬＣＭＳ （ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ５４４．１（Ｍ＋１）．
実施例番号２２の合成
Figure 2022539208000197
 ステップ１：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（２２－３）の合成：
Figure 2022539208000198
２－フルオロ－３－ニトロピリジン（１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、２（Ｍ）ＴＨＦ中ジメチルアミン（４．２ｍｌ、８．９７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（１．０５ｇ、収率９０％）を黄色液体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：１６８．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（２２－４）の合成：
Figure 2022539208000199
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、１０ｍｏｌ％）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（０．７ｇ、収率８５％）を褐色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：１３８．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：Ｎ－（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（２２－６）の合成：
Figure 2022539208000200
密封管中のＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（０．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（０．８ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍｌ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１２時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ３－（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（１．５ｇ、収率９０％）を褐色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３２８．１（Ｍ＋１）。
ステップ４：１－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（２２－９）の合成：
Figure 2022539208000201
１－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロベンゼン（５．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５０ｍｌ）に、１－メチルピペラジン（２．７ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で添加した。得られた反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、固体をブフナー漏斗を通して濾過して、純粋な１－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（６．６ｇ、収率８８％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２８６．１（Ｍ＋１）。
ステップ５：５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（２２－１０）の合成：
Figure 2022539208000202
１－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（６．６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６０ｍｌ）に、Ｆｅ粉末（６．３ｇ、１１２．８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（６．１ｇ、１１４．１ｍｍｏｌ）および水（１２．０ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（５．２ｇ、収率８８％）を褐色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２５６．１（Ｍ＋１）。
ステップ６：５－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン：
Figure 2022539208000203
密封管中のＮ－（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２，３－ジアミン（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．２６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール溶液（３．０ｍｌ）に、ＴＦＡ １ｍｌを添加した。得られた反応混合物を１４時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。次いで、粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣを使用して精製して、５－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（０．２ｇ、収率３０％）を淡赤れんが色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６９．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｑ， Ｊ ＝ １．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）．； ＬＣＭＳ （ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ５４７．１（Ｍ＋１）．
実施例番号２３の合成
Figure 2022539208000204
 ステップ１：１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（２３－３）の合成：
Figure 2022539208000205
２－クロロ－３－ニトロピリジン（１０．０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）、ピロリジン－２－オン（６．４ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３０．８ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（８０ｍｌ）を１５分間アルゴン脱気した。脱気した溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７１５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。得られた反応混合物を密封管中で１２時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．５ｇ、収率５７％）を白色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２０８．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（２３－４）の合成：
Figure 2022539208000206
１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１０．９ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．３ｇ、収率７８％）を黒色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１７８．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：１－（３－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（２３－６）の合成：
Figure 2022539208000207
密封管中の１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１．０ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（１．５４ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１２時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（３－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１．７ｇ、収率８２％）を褐色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３６９．１（Ｍ＋１）。
ステップ４：１－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（２３－９）の合成：
Figure 2022539208000208
丸底フラスコ中の１－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロベンゼン（５．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５０ｍｌ）に、１－メチルピペラジン（２．７ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、固体をブフナー漏斗を通して濾過して、純粋な１－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（６．６ｇ、収率９６％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２８６．１（Ｍ＋１）。
ステップ５：５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（２３－１０）の合成：
Figure 2022539208000209
１－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（６．６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６０ｍｌ）に、Ｆｅ粉末（６．３ｇ、１１２．８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（６．１ｇ、１１４．１ｍｍｏｌ）および水（１２．０ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（５．２ｇ、収率８８％）を褐色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２５６．１（Ｍ＋１）。
ステップ６：１－（３－（（５－ブロモ－２－（（５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オンの合成：
Figure 2022539208000210
密封管中の１－（３－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（０．３ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）および５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．２２９ｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール溶液（３．０ｍｌ）に、ＴＦＡ ０．３ｍｌを添加した。得られた反応混合物を１４時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。次いで、粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣによって精製して、１－（３－（（５－ブロモ－２－（（５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（０．１ｇ、収率１９％）を灰色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： ９．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ３．０８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ４．７２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１２ Ｈｚ， ２Ｈ）．； ＬＣＭＳ （ＥＳ＋， ｍ／ｚ ）： ５８７．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例番号２４の合成
Figure 2022539208000211
 ステップ１：１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（２４－３）の合成：
Figure 2022539208000212
２－クロロ－３－ニトロピリジン（１０．０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）、ピロリジン－２－オン（６．４ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３０．８ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（８０ｍｌ）を１５分間アルゴン脱気した。脱気した溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７１５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、得られた反応混合物を密封管中１２時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．５ｇ、収率５７％）を白色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２０８．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（２４－４）の合成：
Figure 2022539208000213
１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１０．９ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．３ｇ、収率７８％）を黒色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１７８．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（２４－６）の合成：
Figure 2022539208000214
密封管中の１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．３ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリクロロピリミジン（８．９ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１．０ｍｌ、１２０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１２時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１０．９ｇ、収率８２％）を褐色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３２４．０（Ｍ＋１）。
ステップ４：８－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロキノリン（２４－９）の合成：
Figure 2022539208000215
丸底フラスコ中の８－フルオロ－５－ニトロキノリン（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１．０ｍｌ）に、１－メチルピペラジン（０．６２５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、固体をブフナー漏斗を通して濾過して、純粋な８－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロキノリン（１．３ｇ、収率９２％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２７３．２（Ｍ＋１）。
ステップ５：７－クロロ－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロキノリン（２４－１０）の合成：
Figure 2022539208000216
８－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロキノリン（１．０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＮＣＳ（０．９８ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７－クロロ－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロキノリン（０．９ｇ、収率８０％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３０７．２（Ｍ＋１）。
ステップ６：７－クロロ－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－５－アミン（２４－１１）の合成：
Figure 2022539208000217
７－クロロ－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロキノリン（０．９ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍｌ）に、Ｆｅ粉末（０．９８３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．９４、１７．６ｍｍｏｌ）および水（２．０ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、７－クロロ－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－５－アミン（０．４３ｇ、収率５３％）を褐色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２７６．２（Ｍ＋１）。
ステップ７：１－（３－（（５－クロロ－２－（（７－クロロ－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン：
Figure 2022539208000218
密封管中の１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（０．３ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）および７－クロロ－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－５－アミン（０．２８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール溶液（３．０ｍｌ）に、ＴＦＡ ０．３ｍｌを添加した。得られた反応混合物を１４時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。次いで、粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣによって精製して、１－（３－（（５－クロロ－２－（（３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ナフタレン－１－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（０．１２ｇ、収率２３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： ９．７３（ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９（ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２－８．２１（ｍ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）．； ＬＣＭＳ （ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ５６４．２（Ｍ＋１）．０．１２／０．５２．
実施例番号２５の合成
Figure 2022539208000219
 ステップ１：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－ニトロピリジン－３－アミン（２５－３）の合成：
Figure 2022539208000220
３－フルオロ－４－ニトロピリジン（１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、２（Ｍ）ＴＨＦ中ジメチルアミン（４．２ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－ニトロピリジン－３－アミン（１．０５ｇ、収率９０％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：１６８．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－３，４－ジアミン（２５－４）の合成：
Figure 2022539208000221
Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－ニトロピリジン－３－アミン（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、１０ｍｏｌ％）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－３，４－ジアミン（０．４９ｇ、収率６０％）を褐色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：１３８．２（Ｍ＋１）。
ステップ３：Ｎ－（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－３，４－ジアミン（２５－６）の合成：
Figure 2022539208000222
密封管中のＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－３，４－ジアミン（０．４５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（０．８９６、３．９３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６３ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１２時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－３，４－ジアミン（０．７５ｇ、収率７０％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３２９．２（Ｍ＋１）。
ステップ４：１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（２５－９）の合成：
Figure 2022539208000223
丸底フラスコ中の１－フルオロ－５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５０ｍｌ）に、１－メチルピペラジン（０．５ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、固体をブフナー漏斗を通して濾過して、純粋な１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１．２ｇ、収率８６％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２６６．２（Ｍ＋１）。
ステップ５：２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（２５－１０）の合成：
Figure 2022539208000224
１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ、１０ｍｏｌ％）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．７６ｇ、収率７２％）を褐色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２３６．２（Ｍ＋１）。
ステップ６：５－ブロモ－Ｎ－（３－（ジメチルアミン）ピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン：
Figure 2022539208000225
密封管中のＮ－（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－３，４－ジアミン（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．０７１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール溶液（２．０ｍｌ）に、ＴＦＡ ０．２ｍｌを添加した。得られた反応混合物を１４時間８０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。次いで、粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣによって精製して、５－ブロモ－Ｎ－（３－（ジメチルアミン）ピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン（０．０１ｇ、収率７％）を褐色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ －８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１－２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５５－２．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）．； ＬＣＭＳ （ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ５２９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例番号２６の合成
Figure 2022539208000226
 ステップ１：１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（２６－３）の合成：
Figure 2022539208000227
２－クロロ－３－ニトロピリジン（１０．０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）、ピロリジン－２－オン（６．４ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３０．８ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（８０ｍｌ）を１５分間アルゴン脱気した。これに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７１５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、得られた反応混合物を密封管中１２時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．５ｇ、収率５７％）を白色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２０８．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（２６－４）の合成：
Figure 2022539208000228
１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１０．９ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．３ｇ、収率７８％）を黒色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１７８．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（２６－６）の合成：
Figure 2022539208000229
密封管中の１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．３ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリクロロピリミジン（８．９ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１．０ｍｌ、１２０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１２時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１０．９ｇ、収率８２％）を褐色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３２４．１（Ｍ＋１）。
ステップ４：１－メチル－４－（８－ニトロクロマン－５－イル）ピペラジン（２６－９）の合成：
Figure 2022539208000230
丸底フラスコ中の５－フルオロ－８－ニトロクロマン（５．０ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５０ｍｌ）に、１－メチルピペラジン（３．１４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、固体をブフナー漏斗を通して濾過して、純粋な１－メチル－４－（８－ニトロクロマン－５－イル）ピペラジン（５．０ｇ、収率７１％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２７８．２（Ｍ＋１）。
ステップ５：１－（６－クロロ－８－ニトロクロマン－５－イル）－４－メチルピペラジン（２６－１０）の合成：
Figure 2022539208000231
１－メチル－４－（８－ニトロクロマン－５－イル）ピペラジン（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＮＣＳ（１．０７ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（６－クロロ－８－ニトロクロマン－５－イル）－４－メチルピペラジン（１．０ｇ、収率４５％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３１２．２（Ｍ＋１）。
ステップ６：６－クロロ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）クロマン－８－アミン（２６－１１）の合成：
Figure 2022539208000232
１－（６－クロロ－８－ニトロクロマン－５－イル）－４－メチルピペラジン（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍｌ）に、Ｆｅ粉末（１．０７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．０２、１９．２ｍｍｏｌ）および水（１２．０ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－クロロ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）クロマン－８－アミン（０．７５ｇ、収率８３％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２８２．２（Ｍ＋１）。
ステップ７：１－（３－（（５－クロロ－２－（（６－クロロ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）クロマン－８－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン：
Figure 2022539208000233
密封管中の１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（０．３ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）および６－クロロ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）クロマン－８－アミン（０．２８６ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール溶液（３．０ｍｌ）に、ＴＦＡ ０．３ｍｌを添加した。得られた反応混合物を１４時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。次いで、粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣによって精製して、１－（３－（（５－クロロ－２－（（３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ナフタレン－１－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（０．０８ｇ、収率１５％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： ９．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｑ， Ｊ ＝ １．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３－８．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３（ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２０ Ｈｚ， ２Ｈ）．； ＬＣＭＳ （ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ５６９．２（Ｍ＋１）．
実施例番号２７の合成
Figure 2022539208000234
 ステップ１：Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ３）－３－ニトロピリジン－２－アミン（２７－３）の合成：
Figure 2022539208000235
２－フルオロ－３－ニトロピリジン（１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、２（Ｍ）ＴＨＦ中ビス（メチル－ｄ３）アミン（４．２ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ３）－３－ニトロピリジン－２－アミン（１．０５ｇ、収率８７％）を黄色液体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：１７４．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ３）ピリジン－２，３－ジアミン（２７－４）の合成：
Figure 2022539208000236
Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ３）－３－ニトロピリジン－２－アミン（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、１０ｍｏｌ％）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ３）ピリジン－２，３－ジアミン（０．７ｇ、収率８５％）を褐色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：１４４．２（Ｍ＋１）。
ステップ３：Ｎ３－（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ３）ピリジン－２，３－ジアミン（２７－６）の合成：
Figure 2022539208000237
密封管中のＮ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ３）ピリジン－２，３－ジアミン（０．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（０．８ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍｌ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１２時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ３－（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）－Ｎ２Ｎ２－ビス（メチル－ｄ３）ピリジン－２，３－ジアミン（１．３ｇ、収率８０％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３３５．１（Ｍ＋１）。
ステップ４：１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（２７－９）の合成：
Figure 2022539208000238
丸底フラスコ中の１－フルオロ－５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に、１－メチルピペラジン（０．５ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１．２ｇ、収率８６％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２６６．２（Ｍ＋１）。
ステップ５：２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（２７－１０）の合成：
Figure 2022539208000239
１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ、１０ｍｏｌ％）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．７６ｇ、収率７２％）を褐色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２３６．２（Ｍ＋１）。
ステップ６：Ｎ－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－Ｎ－（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン：
Figure 2022539208000240
密封管中のＮ－（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ３）ピリジン－２，３－ジアミン（０．３ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）および２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．２３２ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール溶液（３．０ｍｌ）に、ＴＦＡ ０．３ｍｌを添加した。得られた反応混合物を１４時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。次いで、粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ４－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－Ｎ－（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン（０．１ｇ、収率２１％）を褐色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： ９．９１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）．； ＬＣＭＳ （ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ５３４．１（Ｍ＋１）．
実施例番号２８の合成
Figure 2022539208000241
 １－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（２８－３）の合成：
Figure 2022539208000242
２－クロロ－３－ニトロピリジン（１０．０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）、ピロリジン－２－オン（６．４ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３０．８ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（８０ｍｌ）を１５分間アルゴン脱気した。脱気した溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７１５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、得られた反応混合物を密封管中１２時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．５ｇ、収率５７％）を白色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２０８．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（２８－４）の合成：
Figure 2022539208000243
１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１０．９ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．３ｇ、収率７８％）を黒色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１７８．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（２８－６）の合成：
Figure 2022539208000244
密封管中の１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．３ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリクロロピリミジン（８．９ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１．０ｍｌ、１２０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１２時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１０．９ｇ、収率８２％）を褐色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３２４．２（Ｍ＋１）。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２８－９）の合成：
Figure 2022539208000245
丸底フラスコ中の１－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロベンゼン（０．８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５０ｍｌ）に、１－Ｂｏｃピペラジン（０．４６７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８０６ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．７ｇ、収率４８％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３７２．１．１（Ｍ＋１）。
ステップ５：１－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン（２８－１０）の合成：
Figure 2022539208000246
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．７ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍｌ）を１０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１．０７ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温に加温させ、室温で１６時間撹拌した。反応物のＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％ ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン（０．５ｇ、収率９８％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２７２．２（Ｍ＋１）。
ステップ７：１－（３－（（５－クロロ－２－（（５－クロロ－２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン：
Figure 2022539208000247
密封管中の１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（０．３ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）および５－クロロ－２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）アニリン（０．２４６ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール溶液（３．０ｍｌ）に、ＴＦＡ ０．３ｍｌを添加した。得られた反応混合物を１４時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。次いで、粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣによって精製して、１－（３－（（５－クロロ－２－（（５－クロロ－２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（０．１１ｇ、収率２２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ － ３．０４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｓ， １Ｈ）．； ＬＣＭＳ （ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ５２９．１（Ｍ＋１）．
実施例番号２９の合成
Figure 2022539208000248
 ステップ１：１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（２９－３）の合成：
Figure 2022539208000249
２－クロロ－３－ニトロピリジン（１０．０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）、ピロリジン－２－オン（６．４ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３０．８ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（８０ｍｌ）を１５分間アルゴン脱気した。脱気した溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７１５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、得られた反応混合物を密封管中１２時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．５ｇ、収率５７％）を白色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２０８．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（２９－４）の合成：
Figure 2022539208000250
１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１０．９ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．３ｇ、収率７８％）を黒色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１７８．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（２９－６）の合成：
Figure 2022539208000251
密封管中の１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．３ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリクロロピリミジン（８．９ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１．０ｍｌ、１２０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１２時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１０．９ｇ、収率８２％）を褐色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３２４．２（Ｍ＋１）。
ステップ４：１－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－４－（メチル－ｄ３）ピペラジン（２９－９）の合成：
Figure 2022539208000252
丸底フラスコ中の１－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロベンゼン（１．０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に、１－（メチル－ｄ３）ピペラジン（０．７５２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な１－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－４－（メチル－ｄ３）ピペリジン（１－（２－ｃｈｌｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）－４－（ｍｅｔｈｙｌ－ｄ３）ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）（１．１ｇ、収率８４％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２８９．１（Ｍ＋１）。
ステップ５：５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イル）アニリン（２９－１０）の合成：
Figure 2022539208000253
１－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－４－（メチル－ｄ３）ピペラジン（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍｌ）に、Ｆｅ粉末（１．１７ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．１５ｇ、２１ｍｍｏｌ）および水（２．０ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イル）アニリン（０．７５０ｇ、収率８３％）を褐色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２５９．１（Ｍ＋１）。
ステップ６：１－（３－（（５－クロロ－２－（（５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン：
Figure 2022539208000254
密封管中の１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（０．２ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）および５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イル）アニリン（０．１７５ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール溶液（３．０ｍｌ）に、ＴＦＡ ０．２ｍｌを添加した。得られた反応混合物を１４時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。次いで、粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣによって精製して、１－（３－（（５－クロロ－２－（（５－クロロ－２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（０．０９ｇ、収率１８％）を灰白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｑ， Ｊ ＝ １．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ３．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ４．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）．； ＬＣＭＳ （ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ５４７．１（Ｍ＋１）．
実施例番号３０の合成
Figure 2022539208000255
 ステップ１：１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（３０－３）の合成：
Figure 2022539208000256
２－クロロ－３－ニトロピリジン（１０．０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）、ピロリジン－２－オン（６．４ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０．８ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（８０ｍｌ）を１５分間アルゴン脱気した。脱気した溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７１５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、得られた反応混合物を密封管中１２時間１００℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．５ｇ、収率５７％）を白色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２０８．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（３０－４）の合成：
Figure 2022539208000257
１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１０．９ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌し続けた。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾過した反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．３ｇ、収率７８％）を黒色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１７８．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（３０－６）の合成：
Figure 2022539208000258
密封管中の１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．３ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリクロロピリミジン（８．９ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１．０ｍｌ、１２０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１２時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１０．９ｇ、収率８２％）を褐色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３２４．０（Ｍ＋１）。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３０－９）の合成：
Figure 2022539208000259
丸底フラスコ中の１－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロベンゼン（０．８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に、１－Ｂｏｃピペラジン（０．４６７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８０６ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、固体をブフナー漏斗を通して濾過して、純粋なｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．７ｇ、収率４８％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３７２．１．１（Ｍ＋１）。
ステップ５：１－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン（３０－１０）の合成：
Figure 2022539208000260
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．７ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍｌ）を１０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１．０７ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温に加温させ、室温で１６時間撹拌した。反応物のＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％ ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン（１－（２－ｃｈｌｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）（０．５ｇ、収率９８％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２７２．２（Ｍ＋１）。
ステップ６：２－（４－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（３０－１１）の合成：
Figure 2022539208000261
１－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン（０．５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５．０ｍｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（０．３８ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）および２－ブロモエタノール（０．２７４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物に水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥した有機層を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（４－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（０．４ｇ、収率６９％）を淡黄色ゴム状固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３１６．１（Ｍ＋１）。
ステップ７：２－（４－（４－アミノ－２－クロロ－５－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（３０－１２）の合成：
Figure 2022539208000262
２－（４－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（０．４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）に、Ｆｅ粉末（０．４２４ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．４２ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）および水（２．０ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を６時間８０℃に加熱した。反応物のＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて粗物質を得て、これをｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（４－（４－アミノ－２－クロロ－５－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（０．２５ｇ、収率６９％）を淡褐色固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２８６．２（Ｍ＋１）。
ステップ８：１－（３－（（５－クロロ－２－（（５－クロロ－４－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン：
Figure 2022539208000263
密封管中の１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン（０．３ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）および２－（４－（４－アミノ－２－クロロ－５－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（０．２９ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール溶液（３．０ｍｌ）に、ＴＦＡ ０．３ｍｌを添加した。得られた反応混合物を１４時間９０℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応終了を確認した後、反応混合物を蒸発させて粗物質を得た。次いで、粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣによって精製して、１－（３－（（５－クロロ－２－（（５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン（０．１２ｇ、収率２３％）を明るい褐色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： ９．６７ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｑ， Ｊ ＝ １．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ４．６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ －３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１－２．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１６ Ｈｚ， ２Ｈ）．； ＬＣＭＳ （ＥＳ＋， ｍ／ｚ）： ５７２．１（Ｍ－１）．
薬理学および有用性
ＴＮＫ１は、非受容体型チロシンキナーゼであり、キナーゼのＡＣＫタンパク質ファミリーのメンバーである。ＴＮＫ１活性の正常な調節は、主として転写レベルで、しばしば細胞ストレスに応答して起こる。実際、ＴＮＫ１は、ＳＴＡＴ調節を介してＩＦＮシグナル伝達を媒介する、抗ウイルス応答のメディエーターとして特定されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法（本明細書に記載される化合物を使用する）が、例えばＳＴＡＴ調節を介して、例えばＩＦＮシグナル伝達を媒介する、抗ウイルス応答を媒介する。
初期の研究では、ＴＮＫ１が胚性幹細胞において腫瘍抑制機能を有することが示唆されたが、その後の研究では、ＴＮＫ１が、特に変異した場合に、ホジキンリンパ腫の成長および増殖を含む発がん能を駆動し得ることが実証された。このような研究の１つは、ＳＴＡＴ５媒介細胞成長および生存を駆動するＬ５４０ホジキンリンパ腫株におけるＣ末端ＴＮＫ１短縮型変異を記載している。Ｇｕ，Ｔ．－Ｌ．ら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２０１０）、２４、８６１－８６５を参照されたい。Ｇｕらに開示されているＴＮＫ１変異体では、キナーゼドメインを含むＴＮＫ１の５’部分が、偏動原体逆位（１７）（ｐ１３．１）から生じる、第１７染色体のオープンリーディングフレーム６１（Ｃ１７ＯＲＦ６１）遺伝子の５’非翻訳領域の３１塩基対、完全エクソン２およびエクソン３の最初の５２塩基対から構成される配列に融合されている。特にＧｕらの図１（ｃ）を参照されたい。よって、Ｇｕらに開示されているＴＮＫ１の変異体は、全長ＴＮＫ１のＣ末端阻害配列を欠いている。Ｇｕらはまた、ＳＴＡＴ５のリン酸化がチロシンキナーゼ活性の信頼できる代用マーカーであることを開示している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法（本明細書に記載される化合物を使用する）を使用して、全長ＴＮＫ１のＣ末端阻害配列を欠くＴＮＫ１の活性を阻害することができる。
ＴＮＫ１の短縮型変異の頻度は完全には理解されていないが、ＴＮＫ１のＣ末端点変異は複数のがんに存在し、その多くはＴＮＫ１活性を増加させ、腫瘍成長についてＴＮＫ１依存性をもたらし得る。ＴＮＫ１依存性がんの例としては、それだけに限らないが、ホジキンリンパ腫、膵臓がん、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、結腸直腸がん、子宮内膜がん、肺がん、骨がん、髄芽腫、神経膠腫、腎がん、卵巣がん、乳がんおよび星状細胞腫が挙げられる。
その後の研究では、ＴＮＫ１が膵臓がん細胞生存における鍵としても特定されている。例えば、ＴＮＫ１のｓｉＲＮＡサイレンシングは、膵臓がん細胞の成長を阻害し、アポトーシスを誘導することが示されている。Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｍ．Ｃ．ら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１；９：７２４－７３２。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法（本明細書に記載される化合物を使用する）を使用して、膵がんを有する対象を処置する。
ＲＮＡｉスクリーニングにより、骨髄腫におけるプロテアソーム阻害剤感受性の潜在的調節因子としてＴＮＫ１が特定された。Ｚｈｕら、Ｂｌｏｏｄ（２０１１）１１７（１４）：３８４７－３８５７。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物が、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）を処置するために、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）と組み合わせて投与される。
前立腺がん幹細胞からの個々のＴＮＫ１、ＴＮＫ２およびＡＬＫキナーゼのｓｉＲＮＡベースの枯渇が、スクランブルｓｉＲＮＡと比較して、ＣＤ４４＋細胞の数の減少に関連することも報告されている。Ｍａｈａｊａｎ，Ｎ．Ｐ．ら、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ（２０１８）８：１９５４。ＴＮＫ１、ＴＮＫ２およびＡＬＫキナーゼは、本明細書に記載される化合物の標的であることが分かっている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法（本明細書に記載される化合物を使用する）を使用して、前立腺がんを有する対象を処置する。
腸の完全性に対するＴＮＫ１の影響およびＭＯＤＳにおけるその役割も研究の対象となっている。例えば、ＴＮＫ１発現が陰窩特異的アポトーシスを誘導し、細菌移行、その後の敗血症性ショックおよび早期死亡につながることが分かっている。機構的には、インビボでのＴＮＫ１発現が、ＳＴＡＴ３リン酸化、ｐ６５の核移行、ならびにＩＬ－６およびＴＮＦ－αの放出をもたらした。ＴＮＫ１の腸特異的欠失は、実験的大腸炎から腸粘膜を保護し、腸におけるサイトカイン放出を防止した。最後に、ＴＮＫ１が、マウスおよびブタ外傷モデルならびにヒト炎症性腸疾患において腸内で調節解除されることが分かった。Ａｒｍａｃｋｉ，Ｍ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１８；１２８（１１）：５０５６－５０７２。腸管バリア機能の改善および／または腸管透過性の減少および／または腸恒常性の調節は、腸管バリアが損傷または調節不全の徴候を示し得るがん、胃腸障害、ＳＩＲＳ、ＭＯＤＳ、敗血症、自己免疫障害、マイクロバイオームの健康およびがん免疫療法剤に対する感受性における課題である。Ａｒｍａｃｋｉ，Ｍ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１８；１２８（１１）：５０５６－５０７２を参照されたい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法（本明細書に記載される化合物を使用する）を使用して、腸管バリア機能を改善または促進する。
したがって、ＴＮＫ１は、例えばがんを処置するための新規な治療を開発するための魅力的な標的となる。特に、ＴＮＫ１の活性を調節する（例えば、阻害する）小分子が必要とされている。
ＲＢＣ ＨｏｔＳｐｏｔキナーゼアッセイプロトコル
ＲＢＣ ＨｏｔＳｐｏｔキナーゼアッセイ（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ．、Ｍａｌｖｅｒｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）を使用して、試験化合物が以下の反応においてヒトＴＮＫ１（ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ１３４７０）の酵素活性を調節する（例えば、阻害する）能力を評価した：
Figure 2022539208000264
試薬：基本反応緩衝液；２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０２％ Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ ＤＴＴ、１％ ＤＭＳＯ。必要な補因子を各キナーゼ反応物に個別に添加した。
化合物取り扱い：試験化合物を１００％ ＤＭＳＯに溶解して特定の濃度にした。ＤＭＳＯ中でＩｎｔｅｇｒａ Ｖｉａｆｌｏ Ａｓｓｉｓｔによって段階希釈を行った。
反応手順：
１．基質（ペプチド基質、ポリ［Ｇｌｕ：Ｔｙｒ］（４：１）、０．２ｍｇ／ｍｌ；ＡＴＰ １０μＭ）を新たに調製した反応緩衝液中で調製した；
２．任意の必要な補因子を基質溶液に送達した；
３．キナーゼ（ＴＮＫ１）を基質溶液に送達し、穏やかに混合した；
４．Ａｃｏｕｓｔｉｃ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｅｃｈｏ５５０；ナノリットル範囲）によって１００％ ＤＭＳＯ中の化合物をキナーゼ反応混合物に送達し、室温で２０分間インキュベートした；
５．３３Ｐ－ＡＴＰ（比活性１０μＣｉ／μｌ）を反応混合物に送達して、反応を開始した；
６．室温で２時間インキュベートした；
７．フィルタ結合法によって放射活性を検出した；
８．キナーゼ活性データを、ビヒクル（ジメチルスルホキシド）反応と比較した試験試料中の残存キナーゼ活性パーセントとして表した。Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して、ＩＣ５０値および曲線あてはめを得た。
結果：ＲＢＣ ＨｏｔＳｐｏｔキナーゼアッセイの結果を表２に報告する。「Ａ」化合物はＲＢＣ ＨｏｔＳｐｏｔキナーゼアッセイで５ｎＭ未満のＩＣ５０を有しており；「Ｂ」化合物はＲＢＣ ＨｏｔＳｐｏｔキナーゼアッセイで５ｎＭ～１５ｎＭのＩＣ５０を有しており；「Ｃ」化合物はＲＢＣ ＨｏｔＳｐｏｔキナーゼアッセイで１５ｎＭ超かつ５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有していた。
ＴＮＫ１ ＮａｎｏＢＲＥＴターゲットエンゲージメントアッセイプロトコル
ＮａｎｏＢＲＥＴターゲットエンゲージメント（ＴＥ）アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ウィスコンシン州マディソン）は、細胞内設定における試験化合物による組換えキナーゼの活性部位におけるトレーサー化合物の置換の調査を可能にする。このアッセイは、透過性、溶解度およびキナーゼ阻害の同時試験を可能にし、試験薬剤と目的のキナーゼ、ここではＴＮＫ１との特異的相互作用を試験する。このアッセイは、生物発光共鳴エネルギー移動（ＢＲＥＴ）の原理に基づいている。このアッセイでは、プラスミドにコードされたルシフェラーゼタグ付き形態のＴＮＫ１を細胞にトランスフェクトする。トレーサー化合物は、ＴＮＫ１タンパク質に結合すると蛍光を発するフルオロフォアでタグ付けされる。読み出しは発光および蛍光である。試験化合物は、トレーサーを置換し、よって、ＢＲＥＴを破壊することによって活性を示す。
方法：ＴＮＫ１ ＮａｎｏＢＲＥＴ ＴＥアッセイを製造業者のプロトコルに従って実施した。手短に言えば、Ｎａｎｏｌｕｃ－ＴＮＫ１融合ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ、ウィスコンシン州マディソン、カタログ番号ＮＶ２１８１）をバルクのＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトした（Ｔ１７５フラスコ中８×１０６細胞）。トランスフェクションの３０時間後まで、細胞をトリプシン処置によって収穫し、２×１０５細胞／ｍＬの濃度で再懸濁し、８５μＬ／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。試験化合物およびＫ５トレーサーを各ウェルに添加し、細胞を２時間インキュベートした。発光（４６０ｎＭ）および蛍光（６４７ｎＭ）を測定して、ＢＲＥＴ比を決定した。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用してＢＲＥＴ比からＩＣ５０値を決定した。
結果：ＮａｎｏＢＲＥＴアッセイの結果を表２に報告する。「Ａ」化合物はＮａｎｏＢＲＥＴアッセイで１５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有し；「Ｂ」化合物はＮａｎｏＢＲＥＴアッセイで１５０ｎＭ～１μＭのＩＣ５０を有し；「Ｃ」化合物はＮａｎｏＢＲＥＴアッセイで１μＭ超のＩＣ５０を有していた。
インビトロｐＳＴＡＴ５アッセイプロトコル
Ｌ５４０細胞株は、タンパク質のＣ末端調節領域に短縮型変異を有する。結果として、Ｌ５４０細胞のＴＮＫ１は、ＳＴＡＴ５を含む重要なタンパク質のリン酸化において構成的に活性である。ＴＮＫ１野生型条件（例えば、Ｋ５６２ ＣＭＬ細胞）では、ＳＴＡＴ５リン酸化がＴＮＫ１非依存的様式で達成される。したがって、Ｌ５４０細胞に特異的なホスホ－ＳＴＡＴ５シグナルの減少は、ＴＮＫ１阻害剤機能の良好な読み出しである。
方法：インビトロｐＳＴＡＴ５アッセイを、製造業者のプロトコルに従ってＳＴＡＴ５ Ａ／Ｂ（ｐＹ９６４／６９９）ＳｉｍｐｌｅＳｔｅｐ ＥＬＩＳＡキット（Ａｂｃａｍ番号ａｂ１７６６５６）を用いて実施した。手短に言えば、Ｌ５４０細胞を、標準的な培養条件下（ペニシリン／ストレプトマイシンを含む１０％ＦＢＳ）でＲＰＭＩ１６４０培地中で成長させた。試験化合物の効果を評価するために、細胞を９６ウェルプレートにプレートし（２５０，０００細胞／ｍＬ）、一晩成長させた。その後、細胞を様々な濃度の試験化合物で２４時間処置した後、収穫し、製造業者のプロトコルに従ってＳＴＡＴ５ Ａ／Ｂ（ｐＹ９６４／６９９）ＳｉｍｐｌｅＳｔｅｐ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔで調べた。処置細胞に対するＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７０）によって評価する場合、ホスホ－ＳＴＡＴ５シグナルを細胞生存率に対して正規化した。ＴＮＫ１阻害剤ＩＣ５０を、正規化されたホスホ－ＳＴＡＴ５測定値に対してＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して決定した。
結果：ｐＳＴＡＴ５アッセイの結果を表２に報告する。「Ａ」化合物はＰ－ＳＴＡＴ５ Ｌ５４０アッセイで５ｎＭ未満のＩＣ５０を有しており；「Ｂ」化合物はＰ－ＳＴＡＴ５ Ｌ５４０アッセイで５ｎＭ～５０ｎＭのＩＣ５０を有しており；「Ｃ」化合物はＰ－ＳＴＡＴ５ Ｌ５４０アッセイで５０ｎＭ超のＩＣ５０を有しており；「Ｄ」化合物は決定されなかった。
全体として、本発明者らは、１０ｍｇ／ｋｇおよび２５ｍｇ／ｋｇ処置アームについて４５０ｎｍでの吸光度によって測定されるｐ－ＳＴＡＴ５レベルの用量依存的減少を認めた。実施例番号９、１０または１３などの化合物は、５０％超のｐ－ＳＴＡＴ５の抑制を達成した。実施例番号９および１０は、いくらかの用量依存性を示したが、この用量依存性の傾向は、実施例番号１３では同様には観察されなかった。
Figure 2022539208000265
 インビトロＫ５６２およびＬ５４０細胞生存率アッセイプロトコル
Ｔｎｋ１は、Ｋ６５２およびＬ５４０細胞株などのホジキンリンパ腫（ＨＬ）細胞の増殖および生存を駆動することが知られている（Ｇｕら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｔｎｋ１ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２４：８６１－６５（（２０１０））。Ｔｎｋ１の下方制御は、細胞の成長および増殖を阻害し、アポトーシスを増加させる。ＨＬ細胞に関連して個々の試験化合物を試験するために、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ウィスコンシン州マディソン）を製造業者の説明書に従って実施した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）アッセイシステムは、熱安定性ルシフェラーゼを使用して、細胞溶解中に放出される内因性酵素（例えば、ＡＴＰアーゼ）を同時に阻害しながら、安定な「グロータイプ（ｇｌｏｗ－ｔｙｐｅ）」発光シグナルを生成する。したがって、このアッセイは、高感度で安定な発光出力を提供する。
方法：
試薬調製
１．ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）緩衝液を解凍し、使用前に室温に平衡化した。
２．凍結乾燥したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）基質を使用前に室温に平衡化した。
３．適切な体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）緩衝液を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）基質を含む褐色瓶に製造業者の推奨に従って移した。再構成された凍結乾燥酵素／基質混合物がＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を形成した。
４．ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を、内容物を穏やかにボルテックス、旋回または反転させることによって混合して、均一な溶液を得た。
細胞生存率アッセイのためのプロトコル
１．Ｋ６５２細胞またはＬ５４０細胞の滴定を実施して、最適な数を決定し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）アッセイが線形範囲内で実施されることを確保した。
２．９６ウェルプレートについては１００μｌ／ウェルまたは３８４ウェルプレートについては２５μｌ／ウェルで、培養培地中のＫ６５２またはＬ５４０細胞を用いて、不透明壁マルチウェルプレート（ルミノメーターと適合性）を調製した。
３．細胞を含まない培地を含む対照ウェルを調製して、バックグラウンド発光の値を得た。
４．試験化合物を実験ウェルに添加し、培養プロトコルに従ってインキュベートした。
５．プレートおよびその内容物を室温でおよそ３０分間平衡化した。
ＡＴＰ標準曲線を生成するためのプロトコル
１．１μＭ ＡＴＰを培養培地中で調製した（１００μｌの１μＭ ＡＴＰ溶液は１０－１０モルのＡＴＰを含有する）。
２．培養培地中のＡＴＰの連続１０倍希釈（１μＭ～１０ｎＭ；１００μｌは１０－１０～１０－１２モルのＡＴＰを含有する）を実施した。
３．１００μｌ培地（３８４ウェルプレートについては２５μｌ）中に様々な濃度のＡＴＰ標準を含むマルチウェルプレートを調製した。
４．各ウェルに存在するＡＴＰ標準の体積に等しい体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を添加した。
５．内容物をオービタルシェーカーで２分間混合した。
６．プレートを室温で１０分間インキュベートさせて発光シグナルを安定化させた。
７．発光を記録した。
結果：インビトロ細胞生存率アッセイの結果を表３に報告する。「Ａ」化合物はインビトロ細胞生存率アッセイで５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有し；「Ｂ」化合物はインビトロ細胞生存率アッセイで５００ｎＭ～１．５μＭ未満のＩＣ５０を有し；「Ｃ」化合物はインビトロ細胞生存率アッセイで１．５μＭ～６μＭ超のＩＣ５０を有し；「Ｄ」化合物はインビトロ細胞生存率アッセイで６μＭまたはそれを超えるＩＣ５０を有し；「Ｅ」化合物は決定されなかった。
Figure 2022539208000266
 皮下Ｌ５４０ホジキンリンパ腫ＣＤＸモデルにおけるインビボ有効性試験
Ｌ５４０ ＣＤＸマウスモデルにおいて実施例番号１３を使用して有効性試験を実施した。動物は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＣＲＬ）製の６～８週齢のＮＯＤ－ＳＣＩＤ（＃３９４）雌マウスとした。実施例番号１３を、ビヒクルとしてＴｗｅｅｎ（登録商標）８０：エタノール：ＰＥＧ４００：水（２：１０：３０：５８ ｖ／ｖ）を使用して毎週処方した。４つの処置群があった（ｎ＝１０、合計４０匹の動物）：ビヒクル／対照群、１０ｍｇ／ｋｇ実施例番号１３で処置した群、２５ｍｇ／ｋｇ実施例番号１３で処置した群および５０ｍｇ／ｋｇ実施例番号１３で処置した群。平均腫瘍体積が８０～１２０ｍｍ３に達したら、動物を無作為化し、１０ｍｌ／ｋｇ用量体積で、強制経口投与により２１日間毎日投与した。腫瘍負荷に達しなかった動物を試験の６６日目まで監視した。組織は回収しなかった。細胞培養の前にＩＤＥＸＸ病原体試験を実施した；コリネバクテリウム・ボビス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｓ）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種（ＨＡＣ２）、ＥＢＶ、ＨＣＭＶ、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ１、ＨＩＶ２、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＴＬＶ１、ＨＴＬＶ２、ＬＤＥＶおよびマイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）種を試験し、全ての結果が陰性であった。腫瘍体積測定値を、平均絶対腫瘍体積＋／－ＳＥＭとして提供する。
５０ｍｇ／ｋｇの実施例番号１３は、最高で３１日目に８６．５％の、試験全体を通して最良の腫瘍成長阻害を示したが、２５および１０ｍｇ／ｋｇもそれぞれ３１日目に７４．２０％および２１日目に３５．１７％の有意な腫瘍成長阻害を示した。投与を２１日目に停止したところ、投与後１０日まで、２５および５０ｍｇ／ｋｇについて平均して継続した腫瘍成長阻害が認められた。また、４匹の動物（２５ｍｇ／ｋｇの実施例番号１３で処置した群の２匹と５０ｍｇ／ｋｇの実施例番号１３で処置した群の２匹）が試験終了時に生存していた。５０ｍｇ／ｋｇの実施例番号１３で処置した群では中等度の体重減少があったが、体重減少は重度ではなかった。５０ｍｇ／ｋｇの実施例番号１３で処置した群の２匹の動物は、おそらく薬物毒性のために７日目に死亡したことが分かった。
図１は試験日に対する平均腫瘍体積（ｍｍ３）のグラフであり、示される量の実施例番号１３で処置した際のＬ５４０異種移植片に対する腫瘍成長阻害を示す。
雌ＮＯＤ ＳＣＩＤマウスにおける皮下Ｌ５４０ホジキンリンパ腫異種移植片がんモデルにおけるインビボ単回投与薬力学（ＰＤ）試験
この試験の目的は、６～８週齢の雌ＮＯＤ ＳＣＩＤマウスにおけるホジキンリンパ腫の皮下異種移植片モデルで実施例番号１３のインビボ薬力学活性を評価することであった。４つの群（および合計８４匹のマウス）があった：５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの実施例番号１３（各用量についてｎ＝２７マウス）およびビヒクル（ｎ＝３マウス）。平均腫瘍体積が３００ｍｍ３に達したら、動物を無作為化し、１０ｍＬ／ｋｇ用量体積で、ｐ．ｏ．で１回投与した。血液および腫瘍を９つの異なる時点で回収した。
Ｋ５６２多発性骨髄腫ヒト異種移植片モデルを使用して、Ｌ５４０について報告された実施例番号１３の効果を、ＴＮＫ１の短縮バージョンを発現しないがん細胞株を有する異種移植片マウスモデルと比較した。１×１０７個のＫ５６２細胞を、試験開始時に９～１１週齢のＮＯＤ／ＳＣＩＤ雌マウスに注射した。腫瘍がおよそ３２８．３６ｍｍ３の平均体積に達したら処置を開始した。動物を無作為化し、５０ｍｇ／ｋｇの実施例番号１３またはビヒクルを、１０ｍＬ／ｋｇ投与体積で、ｐ．ｏ．で１回投与した。２７匹のマウスを、各群３匹の動物の、９つの異なる時点に対応する９つの異なる試験群に無作為に割り当てた。血液および腫瘍を９つの異なる時点で回収した。
実施例番号１３を、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（０．２ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、ＰＥＧ４００（３ｍＬ）および水（５．８ｍＬ）に製剤化した。
この試験では、タンパク質発現をウエスタンブロッティング法によって分析した。組織試料を単回投与ＰＫ／ＰＤ試験の一部として取得した。等量の腫瘍をビーズチューブに入れ、溶解緩衝液（ＲＩＰＡ緩衝液（Ｓｉｇｍａ番号０２７８）、停止カクテル（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ番号７８４４０）、ＥＤＴＡ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ番号１８６１２７４）、ＰｈｏｓＳＴＯＰ（Ｓｉｇｍａ番号０４９０６８４５００１）、ｃＯｍｐｌｅｔｅ（Ｓｉｇｍａ番号１１６９７４９８００１）および阻害剤カクテル３（Ｓｉｇｍａ番号Ｐ００４４－１ＭＬ））を添加し、ビーズホモジナイザー（４．５ｍ／秒で２×２０秒（Ｆｉｓｈｅｒｂｒａｎｄ Ｂｅａｄ Ｍｉｌｌ ２４ホモジナイザー、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））を使用して試料をホモジナイズした。溶解物を、４℃で５分間、５，０００ｒｐｍで遠心分離することによって清澄化した。
ＢＣＡキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ番号２３２２５）を使用してタンパク質濃度を決定した。各処置群から等量のタンパク質をプールし、プールした試料で再び濃度を測定した。各プール処置群からの等量のタンパク質を９００℃で５分間煮沸し、４～１２％Ｔｒｉｓ－Ｂｉｓ ＮＵＰＡＧＥゲルにロードし、氷上で、３０Ｖ低ａｍｐで１時間、および５０～７５Ｖでおよそ４時間泳動した。次いで、タンパク質をＰＶＤＦ膜に転写した。
以下の抗体をこの試験で使用した：ホスホ－ＳＴＡＴ５（ＣＳＴ番号９３５９、１：１，０００／ＢＳＡ）、ＳＴＡＴ５（ＣＳＴ番号９３６３Ｓ、１：１，０００／ＢＳＡ）、ＴＮＫ１（ＣＳＴ番号４５７０、１：１，０００／ＢＳＡ）、ホスホ－ＴＮＫ１（ＣＳＴ番号５６３８、１：１，０００／ＢＳＡ）、アクチン－ＨＲＰ抗体（ＰｒｏｔｅｉｎＴｅｃｈ 番号ＨＲＰ－６０００８、１：１０，０００／乳）、ペルオキシダーゼＡｆｆｉｎｉＰｕｒｅロバ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）（ＪＩＲ番号７１１－０３５－１５２、１：５，０００／乳）。
実施例番号１３処置は、Ｌ５４０ホジキンリンパ腫異種移植片モデルからの腫瘍組織においてＴＮＫ１およびＳＴＡＴ５のリン酸化を阻害した（図２Ａ）。このリン酸化阻害は用量依存的であり、応答は、ＴＮＫ１におけるリン酸化のレベルと比較して、ＳＴＡＴ５リン酸化のレベルでより顕著であった（図２Ａ）。
ＳＴＡＴ５リン酸化の阻害は、５０ｍｇ／ｋｇ処置群において投与１５～３０分後という早い時点で回収されたＬ５４０腫瘍試料で観察された（図２Ａ）。阻害応答はわずかに遅延したが、より低い用量レベルでは浸透性であった（図２Ａ）。実施例番号１３投与後２４時間の時点から回収した腫瘍試料は、リン酸化ＴＮＫ１とリン酸化ＳＴＡＴ５の両方に対する抗体でプローブすると、適切なサイズのバンドを示す。これは、ＴＮＫ１およびＳＴＡＴ５のリン酸化に対する実施例番号１３の阻害効果が投与後２４時間で持続されなかったことを示した。ＴＮＫ１およびＳＴＡＴ５のリン酸化は、投与の２４時間後までに回復した。
次に、Ｌ５４０モデルとＫ５６２モデルとの間のＴＮＫ１およびＳＴＡＴ５の発現およびリン酸化レベルの変化を比較した。Ｌ５４０モデルとＫ５６２モデルの両方からの試料は、全ＴＮＫ１に対する抗体を使用するとバンドを示した（図２Ｂ）。全ＴＮＫ１に対する抗体でプローブした場合、Ｋ５６２試料は、６０ｋＤａ付近のより低くより顕著なバンドを示したＬ５４０腫瘍試料とは対照的に、７０ｋＤａマークをわずかに上回る、明るいが十分に飽和した一貫したバンドを示した（図２Ｂ）。ヒト異種移植片モデルからのＫ５６２多発性骨髄腫の腫瘍試料は、短縮型ＴＮＫ１タンパク質もリン酸化ＴＮＫ１タンパク質も発現せず（図２Ｂ）、したがって、実施例番号１３は、Ｋ５６２腫瘍試料においてＴＮＫ１リン酸化の阻害もＳＴＡＴ５リン酸化の阻害も示さなかった（それぞれ図２Ｂおよび図２Ｃ）。実施例番号１３は、Ｌ５４０異種移植片モデルにおいてＴＮＫ１リン酸化を阻害し（図２Ｂ）、Ｌ５４０異種移植片モデルにおいてＳＴＡＴ５リン酸化を阻害した（図２Ｃ）。
ＴＮＫ１リン酸化の最も顕著な変化を表す時点（４時間および２４時間）からの試料を、同じ膜（図２Ｄ）での比較のために選択した。ウエスタンブロッティングによって、Ｋ５６２試料中にリン酸化ＴＮＫ１は検出されなかった。
ボルテゾミブと組み合わせた実施例番号１３の試験
Ａ５４９細胞を対数期（例えば、４０～６０％コンフルエンシー）でウェルプレートに播種した。薬物処置は、薬物処置なし、ＤＭＳＯ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、２ｎＭまたは１ｎＭのボルテゾミブ、１０ｎＭの実施例番号１３、および１０ｎＭの実施例番号１３と組み合わせた５０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、２ｎＭまたは１ｎＭのボルテゾミブであった。ＤＭＳＯ濃度を一定に維持して（ＤＭＳＯ対照を含む）、任意の交絡ＤＭＳＯ毒性について対照とした。
薬物添加プロトコル：１日目に、細胞を６０，０００細胞／ウェルで播種し、２４時間インキュベートして接着させた。２日目に、培地を吸引し、相関ウェルにおいて５００μｌの以下に記載される薬物培地調製物と交換した。プレートをＩｎｃｕｃｙｔｅに７～１４日間入れ、細胞コンフルエンシーを２時間毎に測定した。
Figure 2022539208000267
薬物媒体調製：
薬物なし：４ｍｌ ＤＭＥＭ
実施例番号１３ １０ｎＭ：４ｍｌ ＤＭＥＭ＋８μｌ １０μＭ化合物１３
ＤＭＳＯ ０．１％：４μｌ ＤＭＳＯ＋２ｍｌ ＤＭＥＭ
ＤＭＳＯ ０．２％：８μｌ ＤＭＳＯ＋２ｍｌ ＤＭＥＭ
実施例番号１３ １０ｎＭ＋ボルテゾミブ５０ｎＭ：４μｌボルテゾミブ５０μＭ＋４μｌ １０μＭ実施例番号１３＋２ｍｌ ＤＭＥＭ
実施例番号１３ １０ｎＭ＋ボルテゾミブ１０ｎＭ：４μｌボルテゾミブ１０μＭ＋４μｌ １０μＭ実施例番号１３＋２ｍｌ ＤＭＥＭ
実施例番号１３ １０ｎＭ＋ボルテゾミブ５ｎＭ：４μｌボルテゾミブ５μＭ＋４μｌ １０μＭ実施例番号１３＋２ｍｌ ＤＭＥＭ
実施例番号１３ １０ｎＭ＋ボルテゾミブ２ｎＭ：４μｌボルテゾミブ２μＭ＋４μｌ １０μＭ実施例番号１３＋２ｍｌ ＤＭＥＭ
実施例番号１３ １０ｎＭ＋ボルテゾミブ１ｎＭ：４μｌボルテゾミブ１μＭ＋４μｌ １０μＭ実施例番号１３＋２ｍｌ ＤＭＥＭ
ボルテゾミブ５０ｎＭ：４μｌボルテゾミブ５０μＭ＋２ｍｌ ＤＭＥＭ
ボルテゾミブ１０ｎＭ：４μｌボルテゾミブ１０μＭ＋２ｍｌ ＤＭＥＭ
ボルテゾミブ５ｎＭ：４μｌボルテゾミブ５μＭ＋２ｍｌ ＤＭＥＭ
ボルテゾミブ２ｎＭ：４μｌボルテゾミブ２μＭ＋２ｍｌ ＤＭＥＭ
ボルテゾミブ１ｎＭ：４μｌボルテゾミブ１μＭ＋２ｍｌ ＤＭＥＭ
図３Ａおよび図３Ｂは、２回の独立した実験におけるボルテゾミブと組み合わせた実施例番号１３の試験の結果を示す。
１０ｎＭの実施例番号１３および１ｎＭのボルテゾミブは、それぞれ単独で、２つの独立した実験において細胞成長の阻害を示さなかったが、同じ濃度の両薬剤の組み合わせは、２００時間の期間にわたっておよそ５０％の細胞成長阻害をもたらした。組み合わせにおける成長阻害レベルは、相乗的成長阻害プロファイルと一致していた。
ｐＳＴＡＴ５アッセイプロトコル
シグナル伝達兼転写活性化因子５（ＳＴＡＴ５）のリン酸化に対する試験化合物の効果を、Ｌ５４０異種移植片腫瘍において決定した。
方法：各処置群は１０匹のＮＯＤ ＳＣＩＤマウスを含んでいた。各マウスに１×１０７個のＬ５４０細胞（注射時に８６％生存）を注射し、Ｌ５４０細胞注射の１０日後に単回投与の試験化合物（１０ｍｇ／ｋｇまたは２５ｍｇ／ｋｇ）で処置した。処置の２４時間後に腫瘍を回収し、急速凍結し、収穫後２４時間－８０℃で維持した。リン酸化ＳＴＡＴ５（ｐＳＴＡＴ５）レベルを、ＳＴＡＴ５ Ａ／Ｂ ｐＹ６９４／６９９ ＥＬＩＳＡキット（Ａｂｃａｍ、英国ケンブリッジ、ａｂ１７６６５６）を使用して溶解物で測定した。Ａｂｃａｍが推奨するものよりも１０倍多いタンパク質を使用したことを除いて、標準的なＡｂｃａｍ ＥＬＩＳＡプロトコルに従った。
結果：ｐＳＴＡＴ５アッセイの結果を図４に示す。１０ｍｇ／ｋｇおよび２５ｍｇ／ｋｇ処置アームについて４５０ｎｍでの吸光度によって測定されるｐ－ＳＴＡＴ５レベルの用量依存的減少が観察された。
ＡＰＣ多発性腸新生物（ＭＩＮ）モデル
この試験の目的は、雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ－ＡｐｃＭｉｎヘテロ接合体（ストック番号００２０２０、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）マウスを使用して、多発性腸新生物のＡＰＣ ＭＩＮモデルにおける実施例番号１３の忍容性および有効性を決定することである。試験の１日目に、動物は様々な齢（５～８週）で施設に到着し、少なくとも３～４日間順化される。５～６日目頃に、忍容性および有効性の試験を開始する。忍容性試験のために、動物（ｎ＝３）を１０または２５ｍｇ／ｋｇの実施例番号１３で５日間処置し、次いで、次の５日間観察する。有効性試験のために、動物（ｎ＝２０）が１０週齢に達したら、投与を指定された用量レベルで開始し、動物が１８週齢に達するまで８週間継続する。２０匹の動物のうち、１５匹を有効性のために持っていき、５匹をＰＤ分析のために１０週間の処置後に屠殺する。
動物が１８週齢になったら、ＰＤ試験および生存試験を開始する。各群の少数の動物（ｎ＝５）をＰＤ試験に変換する。ＰＤ分析は、有効性の結果のみに基づいて実施する。各群の残りの動物（ｎ＝１５）を生存および臨床徴候について監視する。
製剤／ビヒクル：Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０：エタノール：ＰＥＧ４００：水（２：１０：３０：５８ ｖ／ｖ）
投与：
Figure 2022539208000268
試験を１０週間（すなわち、７０日間）継続する。動物が８週間の投与後に臨床的問題を有すると思われる場合、試験を８週間の投与で終了する。この試験は、動物のストレスを最小限に抑えるように行う。動物数は文献検索に基づいて決定する。
試験動物からの糞便試料のマイクロバイオーム分析を行うので、試験のこの態様に関与するマウスは最も清潔なラックに分離する。糞便試料は、試験の開始前、試験の途中および試験の終了時に回収する。プール試料をＤＮＡ／ＲＮＡシールドに回収する。
全てのＰＤ動物を含む動物の屠殺時にポリープをカウントする。
以下のエンドポイントを評価する：
鼻口部／足：貧血の徴候としての色の変化
糞便スコア
正常：＝０
柔らかいが、まだ形がある：＝１
非常に柔らかい：＝２
下痢：＝４
運動（対照／ビヒクル群と比較してスコア化する）
体重／食物摂取
なし＝０
１～５％＝１
＞５～１０％＝２
＞１０～２０％＝３
＞２０％＝４
血便発生：
陰性ヘモカルト：＝０
陽性ヘモカルト－ストリップ上にわずかな色：＝１
陽性ヘモカルト－ストリップ上により濃い色：＝２
目に見える微量の血液：＝３
肉眼的直腸出血：＝４
疾患活動性指標（ＤＡＩ；ＤＡＩスコア＝体重減少スコア＋糞便一貫性スコア＋血便スコア）
他の臨床徴候
Figure 2022539208000269
 バイオマーカー
ＣＤ４５
ＣＤ３４：血管形成
アポトーシス細胞染色：ｃＣ３／カスパーゼ３
好中球活性化（例えば、ＩＨＣによるＬｙ６Ｇ）
サイトカインｍＲＮＡ：ＩＬ－６、ＴＮＦα
Ｅカドヘリン、クローディン：密着結合の探索
ＢｒｄＵ／Ｋｉ６７染色：結腸陰窩における増殖細胞およびポリープ表現型
小腸におけるＴＮＫ１発現。
本明細書で引用される全ての特許、出願公開および参考文献の教示は、全体が参照により組み込まれる。
例示的な実施形態を特に示し説明してきたが、添付の特許請求の範囲に包含される実施形態の範囲から逸脱することなく、形態および詳細の様々な変更を行うことができることが当業者には理解されよう。

Claims (95)

  1. 以下の構造式：
    Figure 2022539208000270
     ［式中、
    Ｘ１は－Ｎ－でありかつＸ２は－Ｃ（Ｒ９）－であるか、またはＸ１は－Ｃ（Ｒ９）－でありかつＸ２は－Ｎ－であり；
    Ｒ９は－Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１または－ＮＲ２０Ｒ２１であり；
    Ｒ２０およびＲ２１はそれぞれ独立に、－Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１はハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＯＲ１２または－ＮＲ１０Ｒ１１であり；
    Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、－Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１２は－Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ２は－ＮＲ１３Ｒ１４であり；
    Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、－Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、あるいはこれらが結合しているＮと一緒になって、１またはそれを超えるＲ３０で必要に応じて置換された（Ｃ３～Ｃ７）ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ３０は、各出現について、必要に応じて、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり；
    Ｒ３は－Ｈ、ハロ、シアノまたは（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ４は－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ５は－Ｈであり；
    Ｒ６は－Ｈ、ハロ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシまたは（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルコキシであるか；あるいは
    Ｒ５およびＲ６は、それらの介在原子と一緒になって、１もしくはそれを超えるＲ４０で必要に応じて置換された（Ｃ６）アリールもしくは（Ｃ５～Ｃ６）ヘテロアリール、または１もしくはそれを超えるＲ５０で必要に応じて置換された（Ｃ５～Ｃ８）カルボシクリルもしくは（Ｃ５～Ｃ８）ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ４０は、各出現について、必要に応じて、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり；
    Ｒ５０は、各出現について、必要に応じて、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり；
    Ｒ７はハロ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８または－ＮＲ１７Ｒ１８であり；
    Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立に、－Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ８は、各出現について、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり；
    ｍは０または１であり、但し、Ｒ９がハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシである場合、ｍは０であり；
    ｎは０、１または２である］
    によって表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｘ１が－Ｎ－であり、Ｘ２が－Ｃ（Ｒ９）－である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ１が－Ｃ（Ｒ９）－であり、Ｘ２が－Ｎ－である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ９が－Ｈである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ２０およびＲ２１がそれぞれ－Ｈである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ１がハロまたは－ＣＮである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１がクロロ、ブロモまたは－ＣＮである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ１がクロロである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ１３およびＲ１４がそれぞれ独立に、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１３およびＲ１４が、これらが結合しているＮと一緒になって、１またはそれを超えるＲ３０で必要に応じて置換された（Ｃ３～Ｃ７）ヘテロシクリルを形成する、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１３およびＲ１４が、これらが結合しているＮと一緒になって、１つのオキソで置換され、１またはそれを超えるＲ３０で必要に応じて置換された（Ｃ３～Ｃ７）ヘテロシクリルを形成する、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ１３およびＲ１４が、これらが結合しているＮと一緒になって、１またはそれを超えるＲ３０で必要に応じて置換されたピペリジノン、ピロリジノンまたはイミダゾリジノンを形成する、請求項１０または１１に記載の化合物。
  13. Ｒ３０が、各出現について、必要に応じて、独立に、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ２が－Ｎ（ＣＨ３）２、１－ピペリジニル－２－オン、１－ピロリジニル－２－オン、１－イミダゾリジニル－２－オン、１－ピロリジニルまたは１－ピペリジニルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ３がハロ、シアノまたは（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ３がクロロまたはメチルである、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ３が－Ｈ、ハロまたは（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ３が－Ｈ、クロロまたはメチルである、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ４が－Ｈ、－ＣＨ３、２－ヒドロキシエチルまたは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 以下の構造式：
    Figure 2022539208000271
     またはその薬学的に許容され得る塩によって表される、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ５が－Ｈであり、Ｒ６がハロ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシまたは（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルコキシである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ６が（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルコキシである、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ６がメトキシ、エトキシまたはイソプロピルオキシである、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ６がメトキシである、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ５およびＲ６が、それらの介在原子と一緒になって、１もしくはそれを超えるＲ４０で必要に応じて置換された（Ｃ６）アリールもしくは（Ｃ５～Ｃ６）ヘテロアリール、または１もしくはそれを超えるＲ５０で必要に応じて置換された（Ｃ５～Ｃ８）カルボシクリルもしくは（Ｃ５～Ｃ８）ヘテロシクリルを形成する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ５およびＲ６が、それらの介在原子と一緒になって、（Ｃ６）アリールを形成する、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ７がハロ、シアノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ１７およびＲ１８がそれぞれ－Ｈである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ９が－Ｈであり、ｍが１である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. ｍが０である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ８が、各出現について、独立に、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. ｎが０である、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. 以下の構造式：
    Figure 2022539208000272
     またはその薬学的に許容され得る塩によって表される、請求項１から１９、２１から２６および３０から３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. 以下の構造式：
    Figure 2022539208000273
     またはその薬学的に許容され得る塩によって表される、請求項３３に記載の化合物。
  35. 以下の構造式：
    Figure 2022539208000274
     またはその薬学的に許容され得る塩によって表される、請求項１、６から１９および２１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
  36. 以下の構造式：
    Figure 2022539208000275
     またはその薬学的に許容され得る塩によって表される、請求項３５に記載の化合物。
  37. 以下の構造式：
    Figure 2022539208000276
     またはその薬学的に許容され得る塩によって表される、請求項１、６から１９および２１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
  38. 以下の構造式：
    Figure 2022539208000277
     またはその薬学的に許容され得る塩によって表される、請求項３７に記載の化合物。
  39. 以下の構造式：
    Figure 2022539208000278
     ［式中、
    Ｚは－Ｎ（Ｒ６０）－または－Ｃ（Ｒ６０）２－であり；
    Ｒ３０は、各出現について、独立に、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり；
    Ｒ６０は、各出現について、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり；
    ｐは０、１、２、３、４または５である］
    またはその薬学的に許容され得る塩によって表される、請求項１、３から８、１５から１９および２１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
  40. 以下の構造式：
    Figure 2022539208000279
     またはその薬学的に許容され得る塩によって表される、請求項３９に記載の化合物。
  41. Ｒ４が－ＣＨ３である、請求項３３から４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. 以下の構造式：
    Figure 2022539208000280
     またはその薬学的に許容され得る塩によって表される、請求項１に記載の化合物。
  43. 以下の構造式：
    Figure 2022539208000281
     またはその薬学的に許容され得る塩によって表される、請求項１に記載の化合物。
  44. 以下の構造式：
    Figure 2022539208000282
     またはその薬学的に許容され得る塩によって表される、請求項１に記載の化合物。
  45. 以下の構造式：
    Figure 2022539208000283
     またはその薬学的に許容され得る塩によって表される、請求項１に記載の化合物。
  46. 以下の構造式：
    Figure 2022539208000284
     またはその薬学的に許容され得る塩によって表される、請求項１に記載の化合物。
  47. 以下の構造式：
    Figure 2022539208000285
     またはその薬学的に許容され得る塩によって表される、請求項１に記載の化合物。
  48. 表１の構造式のいずれかの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  49. 治療上有効量の請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、１またはそれを超える薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
  50. 治療上有効量の請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、治療上有効量の１またはそれを超える他の治療薬とを含む医薬組み合わせ物。
  51. 前記１またはそれを超える他の治療薬が、抗がん剤、抗アレルギー剤、制吐薬、鎮痛薬、免疫調節薬または細胞保護剤から独立に選択される、請求項５０に記載の医薬組み合わせ物。
  52. 前記１またはそれを超える他の治療薬がプロテアソーム阻害剤である、請求項５０または５１に記載の医薬組み合わせ物。
  53. 前記プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブである、請求項５２に記載の医薬組み合わせ物。
  54. ＴＮＫ１媒介疾患、障害または症状を処置することを必要とする対象のＴＮＫ１媒介疾患、障害または症状を処置する方法であって、治療上有効量の請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、請求項４９に記載の医薬組成物または請求項５０から５３のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ物を前記対象に投与することを含む、方法。
  55. 前記ＴＮＫ１媒介疾患、障害または症状が、がん、胃腸障害、ＳＩＲＳ、ＭＯＤＳ、敗血症、自己免疫障害、マイクロバイオームの疾患、障害もしくは症状、または外傷もしくは腸管損傷に起因する疾患、障害もしくは症状である、請求項５４に記載の方法。
  56. がんを処置することを必要とする対象のがんを処置する方法であって、治療上有効量の請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、請求項４９に記載の医薬組成物または請求項５０から５３のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ物を前記対象に投与することを含む、方法。
  57. 前記がんが固形腫瘍を含む、請求項５５または５６に記載の方法。
  58. 前記がんが膵臓がんである、請求項５５から５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記がんが前立腺がんである、請求項５５から５７のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記がんが非固形腫瘍である、請求項５５または５６に記載の方法。
  61. 前記がんが血液がんである、請求項５５、５６または６０に記載の方法。
  62. 前記がんが急性白血病である、請求項５５、５６、６０または６１に記載の方法。
  63. 前記急性白血病が急性骨髄性白血病または急性リンパ性白血病である、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記がんが慢性白血病である、請求項５５、５６、６０または６１に記載の方法。
  65. 前記慢性白血病が慢性骨髄性白血病または慢性リンパ性白血病である、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記がんがリンパ腫を含む、請求項５５、５６、６０または６１に記載の方法。
  67. 前記がんがホジキンリンパ腫である、請求項５５、５６、６０、６１または６６に記載の方法。
  68. 前記がんが非ホジキンリンパ腫である、請求項５５、５６、６０、６１または６６に記載の方法。
  69. 前記がんが多発性骨髄腫である、請求項５５、５６、６０または６１に記載の方法。
  70. 前記がんがＴＮＫ１変異に関連する、請求項５５から６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記がんがホジキンリンパ腫である、請求項７０に記載の方法。
  72. 前記がんが結腸直腸がんである、請求項７０に記載の方法。
  73. 前記がんが肺がんである、請求項７０に記載の方法。
  74. 前記肺がんが非小細胞肺がんである、請求項７３に記載の方法。
  75. ＴＮＫ１変異を有する対象のＴＮＫ１媒介疾患、障害または症状を処置する方法であって、
    前記対象がＴＮＫ１変異を有するかどうかを判定することと；
    前記対象が前記ＴＮＫ１変異を有すると判定された場合に、治療上有効量の請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、請求項４９に記載の医薬組成物、または請求項５０から５３のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ物を前記対象に投与することと
    を含む、方法。
  76. 前記ＴＮＫ１変異がＣ末端短縮型変異である、請求項７０から７５のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記ＴＮＫ１媒介疾患、障害または症状が、結腸直腸がん、ホジキンリンパ腫または肺がんから選択されるがんである、請求項７５または７６に記載の方法。
  78. 腸管バリア機能を改善することを必要とする対象の腸管バリア機能を改善する方法であって、治療上有効量の請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、請求項４９に記載の医薬組成物または請求項５０から５３のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ物を前記対象に投与することを含む、方法。
  79. 改善された腸管バリア機能から利益を得る対象の疾患、障害または症状を処置する方法であって、治療上有効量の請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、請求項４９に記載の医薬組成物または請求項５０から５３のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ物を前記対象に投与することを含む、方法。
  80. 前記疾患、障害または症状が、がん、胃腸障害、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器機能障害症候群（ＭＯＤＳ）、敗血症、自己免疫障害、マイクロバイオームの疾患、障害もしくは症状、または外傷もしくは腸管損傷に起因する疾患、障害もしくは症状である、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記胃腸障害が、多発性腸新生物、虚血／再灌流傷害、大腸炎、感染性下痢、セリアック病または炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である、請求項８０に記載の方法。
  82. 前記自己免疫障害が、線維症、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、グレーブス病、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、ＩＢＤ、多発性筋炎、皮膚筋炎、炎症性筋炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、乾癬、血管炎、シェーグレン病または移植拒絶である、請求項８０に記載の方法。
  83. １またはそれを超える追加の治療薬を前記対象に投与することをさらに含む、請求項５４から８２のいずれか一項に記載の方法。
  84. １またはそれを超える標準治療薬剤を前記対象に投与することを含む、請求項８３に記載の方法。
  85. プロテアソーム阻害剤を前記対象に投与することを含む、請求項８３または８４に記載の方法。
  86. 前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、Ｎ－５－ベンジルオキシカルボニル－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ（Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル）－Ａｌａ－ロイシナール、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、マリゾミブ（ＮＰＩ－００５２）、デランゾミブ（ＣＥＰ－１８７７０）、またはＯ－メチル－Ｎ－［（２－メチル－５－チアゾリル）カルボニル］－Ｌ－セリル－Ｏ－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［（２Ｒ）－２－メチル－２－オキシラニル］－２－オキソ－１－（フェニルメチル）エチル］－Ｌ－セリンアミド（ＯＮＸ－０９１２）から選択される、請求項８５に記載の方法。
  87. 前記プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブである、請求項８６に記載の方法。
  88. 前記疾患、障害または症状が多発性骨髄腫である、請求項８３から８７のいずれか一項に記載の方法。
  89. 免疫チェックポイント阻害剤を前記対象に投与することを含む、請求項８３から８８のいずれか一項に記載の方法。
  90. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはＣＴＬＡ－４阻害剤から選択される、請求項８９に記載の方法。
  91. 細胞のＴＮＫ１活性を阻害する方法であって、前記細胞を請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、請求項４９に記載の医薬組成物または請求項５０から５３のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ物と接触させることを含む、方法。
  92. 前記細胞がヒト内にある、請求項９１に記載の方法。
  93. ＴＮＫ１活性を阻害することを必要とする対象のＴＮＫ１活性を阻害する方法であって、治療上有効量の請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、請求項４９に記載の医薬組成物または請求項５０から５３のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ物を前記対象に投与することを含む、方法。
  94. 前記ＴＮＫ１が変異を有する、請求項９１から９３のいずれか一項に記載の方法。
  95. 前記変異が短縮型変異である、請求項９４に記載の方法。
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