JP2022526713A - がんの処置のための、キナーゼ阻害剤と組み合わせたＤｂａｉｔ分子 - Google Patents

がんの処置のための、キナーゼ阻害剤と組み合わせたＤｂａｉｔ分子 Download PDF

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Abstract

本発明は、がんを処置するためのDbait分子とプロテインキナーゼ阻害剤の組み合わせに関する。

Description

本発明は、医学、特に、腫瘍学の分野に関する。
標的療法に対する多様な抵抗性機構の出現は、今日のがんにおける最重要の課題の1つである。多様な薬物抵抗性機構は、処置の前に既存の突然変異から生じ得るが、ますます多くの証拠が、がん細胞の小さな亜集団が選択的な薬物圧において生き残ることができることを裏付けている。これらの生き残った細胞は、数週間から数か月間、集団の成長がほとんどない～まったくない薬物耐性生残物(DTP)になり、そのようにして、腫瘍細胞の潜在的な貯蔵場所を提供する。DTPの20パーセントが表現型移行を受けて、それらの増殖を再開し、患者の腫瘍再発の起源で抵抗性の遺伝子改変(例えば、EGFR T790M等)を獲得する、薬物抵抗性拡大生残物になる。がん治療は、伝統的に、迅速に成長する細胞の集団を排除することに重点をおいており、その場合、我々は新たなパラダイムに直面する。抵抗性機構を獲得した標的治療における生残物又は薬物耐性細胞(DTP)の役割の5つの証拠が、Sharmaら(Cell 2010、141、69～80)によって記載されており、幾つかの刊行物に更に記載されている(Hataら、Nat Med 2016、22(3):262～269. doi:10.1038/nm.4040.、Ramirezら、Nat Comm 2016、DOI:10.1038/ncomms10690、Gulerら、Can Cell 2017、32、221～237)。これらの業績は、薬物抵抗性機構が、単一の最近の祖先細胞に由来し、同じ選択圧下で成長した生残物から出現し得ることを実証した。この異質性は、「個別化された」治療についてかなりの臨床的課題を提示する:有効な治療があるPERC(生残物由来のエルロチニブ耐性コロニー)のために選択されるとしても、この薬物が、実際には検出できない他のPERCに対して有効であるという保証はない。大量のがん集団の小さな亜集団である生残物は、臨床の状況において研究することが困難であり、臨床的にこの状態を通過している公知の分子的痕跡は存在しない。しかしながら、Hataらは、臨床的に関連する薬物抵抗性がん細胞が、前から存在し、薬物耐性細胞から進化することができ、診療所において抵抗性を防止又は克服するための新たな治療機会の戦略的な標的として生残物を指し示すという証拠を提供する。
国際公開第2005/040378号 国際公開第2008/034866号 国際公開第2008/084087号 国際公開第2011/161075号 米国特許出願公開第2004/242582号 国際公開第2007/040469号12～14頁 国際公開第2008/022309号22～28頁 国際公開第2011/161075号 国際公開第19010295号 国際公開第19034075号 国際公開第18129645号 国際公開第18108064号 国際公開第18050052号 国際公開第18121758号 国際公開第18218963号 国際公開第17114383号 国際公開第17049992号 国際公開第17008761号 国際公開第17015363号 国際公開第17016463号 国際公開第17117680号 国際公開第17205459号 国際公開第16112847号 国際公開第16054987号 国際公開第16070816号 国際公開第16079763号 国際公開第16125186号 国際公開第16123706号 国際公開第16050165号 国際公開第15081822号 国際公開第12167415号 国際公開第13138495号 国際公開第10129053号 国際公開第10076764号 国際公開第09143389号 国際公開第05065687号 国際公開第05018677号 国際公開第05027972号 国際公開第04011461号 国際公開第0134574号 国際公開第04080980号 国際公開第05016894号 国際公開第05009389号 国際公開第09117097号 国際公開第09132202号 国際公開第10085597号 国際公開第10143664号 国際公開第11138751号 国際公開第12037155号 国際公開第12017239号 国際公開第12023597号 国際公開第13013308号 国際公開第14193932号 国際公開第15031666号 国際公開第15127629号 国際公開第15180685号 国際公開第15194764号 国際公開第17076355号 国際公開第18001251号 国際公開第18044767号 国際公開第18094134号 国際公開第18127184号 国際公開第14164648号 国際公開第14206343号 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Sharmaら(Cell 2010、141、69～80) Hataら、Nat Med 2016、22(3):262～269. doi:10.1038/nm.4040. Ramirezら、Nat Comm 2016、DOI:10.1038/ncomms10690、Gulerら、Can Cell 2017、32、221～237 Goldstein ら、Ann. Rev. Cell Biol. 1985 1:1～39 Leamon及びLowe、Proc Natl Acad Sci USA. 1991、88:5572～5576 Expert Opinion on Therapeutic Patents 2002年12月、12巻、12号1903～1907頁;Kane、 Expert Opinion on Therapeutic Patents 2006年2月、16巻、2号147～164頁 Traxler、Expert Opinion on Therapeutic Patents 1998年12月、8巻、12号1599～1625頁 Singhら、Mini Rev Med Chem. 2016;16(14):1134～66;Chengら、Curr Med Chem. 2016;23(29):3343～3359 Milikら、Eur J Med Chem. 2017年12月15日;142:131～151. Murtuzaら、Cancer Res. 2019年2月15日;79(4):689～698 Tanら、Onco Targets Ther. 2019年1月18日;12:635～645 Roskoski、Pharmacol Res. 2019年1月;139:395～411 Mountzios、Ann Transl Med. 2018年4月;6(8):140 Tanら、Mol Cancer. 2018年2月19日;17(1):29 Beardsleeら、J Adv Pract Oncol. 2018年1月-2月;9(1):94～101 Pacentaら、Drug Des Devel Ther. 2018年10月23日;12:3549～3561 Spagnuoloら、Expert Opin Emerg Drugs. 2018年9月;23(3):231～241 Petersら、Curr Treat Options Oncol. 2018年5月28日;19(7):37 Goldingsら、Mol Cancer. 2018年2月19日;17(1):52 Karachaliouら、Expert Opin Investig Drugs. 2017年6月;26(6):713～722 Liuら、Curr Med Chem. 2017;24(6):590～613 Crescenzoら、Curr Opin Pharmacol. 2015年8月;23:39～44 Sgambatoら、Expert Rev Anticancer Ther. 2018年1月;18(1):71～80 Michellysら、Bioorg Med Chem Lett. 2016年2月1日;26(3):1090～1096 Straughanら、Curr Drug Targets. 2016;17(6):739～45 Tsaiら、PNAS 2月26日、2008 105 (8) 3041～3046 Garnett及びMarais、2004 Cancer cell、6巻、4号313～319頁 Wilmottら、2012、Cancer Therapy: Clinical、18巻、5号 Fujimuraら、Expert Opin Investig Drugs. 2019年2月;28(2):143～148 Trojanielloら、Expert Rev Clin Pharmacol. 2019年3月;12(3):259～266 Kakadiaら、Onco Targets Ther. 2018年10月17日;11:7095～7107 Roskoski、Pharmacol Res. 2018年9月;135:239～258 Erogluら、Ther Adv Med Oncol. 2016年1月;8(1):48～56 Steebら、Eur J Cancer. 2018年11月;103:41～51 Sarkisian及びDavar、Drug Des Devel Ther. 2018年8月20日;12:2553～2565 Katoh、Int J Mol Med. 2016年7月;38(1):3～15 Rizvi及びBorad、J Gastrointest Oncol. 2016 年10月;7(5):789～796 Tanら、Onco Targets Ther. 2019年1月18日;12:635～645 Shenら、J Hematol Oncol. 2018年9月19日;11(1):120 Portaら、Crit Rev Oncol Hematol. 2017年5月;113:256～267 Chengら、Eur J Med Chem. 2017年1月27日;126:476～490 Stone、Best Pract Res Clin Haematol. 2018年12月;31(4):401～404 Wuら、J Hematol Oncol. 2018年12月4日;11(1):133 Shortら、Ther Adv Hematol. 2019年2月15日;10:2040620719827310 Elshouryら、Expert Rev Anticancer Ther. 2019年3月;19(3):273～286 Zhiら、Eur J Med Chem. 2018年7月15日;155:303～315 Tiong IS、Wei AH、Genes Chromosomes Cancer. 2019年3月12日 Gallogly及びLazarus、J Blood Med. 2016年4月19日;7:73～83 Pitoia及びJerkovich、Drug Des Devel Ther. 2016年3月11日;10:1119～31 Quら、Oncotarget. 2017年4月25日;8(17):29501～29518 Chenら、Curr Top Med Chem. 2017年11月20日;17(28):3099～3130 Zhangら、Expert Opin Ther Pat. 2019年1月;29(1):25～41 Gozdzik-Spychalskaら、Curr Treat Options Oncol. 2014年12月;15(4):670～82 Bahramiら、J Cell Physiol. 2017年10月;232(10):2657～2673 Zhangら、Eur J Med Chem. 2016年1月27日;108:495～504 Qiら、World J Gastroenterol. 2015年5月14日;21(18):5445～53 Heら、Expert Opin Ther Pat. 2019年2月;29(2):137～149 Hobbsら、Hematol Oncol Clin North Am. 2017年8月;31(4):613～626 Senkevitch及びDurum, Cytokine. 2017年10月;98:33～41 Leroy及びConstantinescu, Leukemia. 2017年5月;31(5):1023～1038 Jinら、Pathol Oncol Res. 2019年1月31日 Roskoski、Pharmacol Res. 2018年3月;129:65～83 Andrick及びGandhi、Ann Pharmacother. 2017年12月;51(12):1090～1098 Khalique及びBanerjee、Expert Opin Investig Drugs. 2017年9月;26(9):1073～1081 Miyamotoら、Jpn J Clin Oncol. 2018年6月1日;48(6):503～513 Chen及びChen、Drug Des Devel Ther. 2015年2月9日;9:773～9 Roskoski及びSadeghi-Nejad、Pharmacol Res. 2018年2月;128:1～17 Zschabitz及びGrullich;Recent Results Cancer Res. 2018;211:187～198 Grullich、Recent Results Cancer Res. 2018;211:67～75 Myersら、J Med Chem. 2016年4月28日;59(8):3593～608 Abbaspour Babaeiら、Drug Des Devel Ther. 2016年8月1日;10:2443～59 Bhangoo及びSigal、Curr Oncol Rep. 2019年2月4日;21(2):14 Pacenta及びMacy、Drug Des Devel Ther. 2018年10月23日;12:3549～3561 Coccoら、Nat Rev Clin Oncol. 2018年12月;15(12):731～747 Lange及びLo、Cancers (Basel). 2018年4月4日;10(4) Rolfoら、Expert Opin Investig Drugs. 2015;24(11):1493～500 Lin及びShaw、J Thorac Oncol. 2017年11月;12(11):1611～1625 Facchinettiら、Cancer Treat Rev. 2017年4月;55:83～95 Yang及びGong、Expert Rev Clin Pharmacol. 2019年3月;12(3):173～178 Liuら、Ther Clin Risk Manag. 2018年7月20日;14:1247～1252 Kim HO、Arch Pharm Res. 2019年2月;42(2):171～181 Liangら、Eur J Med Chem. 2018年5月10日;151:315～326 Aw及びBrown、Drugs Aging. 2017年7月;34(7):509～527 Wuら、Oncotarget. 2017年1月24日;8(4):7201～7207 Wuら、J Hematol Oncol. 2016年9月2日;9(1):80 Bartaula-Brevikら、Expert Opin Investig Drugs. 2018年4月;27(4):377～387 Liu及びMamorska-Dyga、J Hematol Oncol. 2017;10: 145 Geahlen、Trends Pharmacol Sci. 2014年8月;35(8):414～22 Norman Expert Opin Ther Pat. 2014年5月;24(5):573～95
したがって、がん細胞集団内のこれらの細胞及び治療に対するがん細胞の抵抗性の出現に成功裏に対処するための新たな処置方法が必要とされている。実際に、細胞死を起こさないDTPの貯蔵場所を排除し、DTEPへの移行の間に起こる突然変異を防止する新たな方法を発見することは、患者が治癒するために非常に重要である。
本発明は、特に、キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性の出現を防止又は遅延させるために、キナーゼ阻害剤と組み合わせた、がんの処置のための治療剤であるDBaitを提供する。実際に、Dbait分子は、生残がん細胞に対する標的効果を示し、それによりがんの再燃を防止若しくは遅延させ、及び/又はキナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性の出現を防止若しくは遅延させる。
したがって、本発明は、Dbait分子及びプロテインキナーゼ阻害剤を含む、医薬組成物、組み合わせ又はキットに関する。より詳細には、医薬組成物、組み合わせ又はキットは、Dbait分子、及び同じ若しくは異なるキナーゼを標的にする1つ又は幾つかのプロテインキナーゼ阻害剤を含む。
一態様において、キナーゼ阻害剤は、EGFRファミリー、ALK、B-Raf、MEK、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、IGF1R、c-Met、JAKファミリー、PDGFRα及びβ、RET、AXL、c-KIT、TrkA、TrkB、TrkC、ROS1、BTK、並びにSykからなる一覧において選択される1つ又は幾つかの標的を標的にする阻害剤である。例えば、キナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ペリチニブ、ロシレチニブ、イコチニブ、AZD3759、AZ5104(CAS番号1421373-98-9)、ポジオチニブ、WZ4002、クリゾチニブ、エヌトレクチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ロルラチニブ、TSR-011、CEP-37440、エンサルチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、レゴラフェニブ、PLX4720、コビメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、PD-325901、CI-1040、PD035901、U0126、TAK-733、レンバチニブ、Debio-1347、ドビチニブ、BLU9931、ソラフェニブ、スニチニブ、レスタウルチニブ、タンデュチニブ、キザルチニブ、クレノラニブ、ギルテリチニブ、ポナチニブ、イブルチニブ、リンシチニブ、NVP-AEW541、BMS-536924、AG-1024、GSK1838705A、BMS-754807、PQ 401、ZD3463、NT157、ピクロポドフィリン(PPP)、チバンチニブ、JNJ-38877605、PF-04217903、フォレチニブ(GSK 1363089)、メレスチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、オクラシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、セルデュラチニブ、ガンドチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、PF-04965842、ウパダシチニブ、ペフィシチニブ、フェドラチニブ、イマチニブ、パゾパニブ、テラチニブ、ボスチニブ、ニロチニブ、カボザンチニブ、ベムセンチニブ、アムバチニブ、ギルテリチニブ(ASP2215)、グレサチニブ(MGCD 265)、SGI-7079、ラロトレクチニブ、RXDX-102、アルチラチニブ、LOXO-195、シトラバチニブ、TPX-0005、DS-6051b、フォスタマチニブ、エントスプレチニブ及びTAK-659からなる群から選択することができる。
特定の態様において、チロシンキナーゼ阻害剤は、EGFR、ALK及びB-Rafからなる群から選択されるプロテインキナーゼの阻害剤、特に、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ペリチニブ、ロシレチニブ、イコチニブ、AZD3759、AZ5104(CAS番号1421373-98-9)、ポジオチニブ、WZ4002、クリゾチニブ、エヌトレクチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ロルラチニブ、TSR-011、CEP-37440、エンサルチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、レゴラフェニブ及びPLX4720からなる群から選択されるプロテインキナーゼ阻害剤である。
非常に具体的な態様において、プロテインキナーゼ阻害剤は、EGFR阻害剤、特に、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ペリチニブ、ロシレチニブ、イコチニブ、AZD3759、AZ5104(CAS番号1421373-98-9)、ポジオチニブ及びWZ4002からなる群から選択されるEGFR阻害剤である。
別の非常に具体的な態様において、プロテインキナーゼ阻害剤は、ALK阻害剤、特に、クリゾチニブ、エヌトレクチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、ロルラチニブ、TSR-011、CEP-37440及びエンサルチニブからなる群から選択されるALK阻害剤である。一態様において、Dbait分子は、少なくとも1つの自由末端、及びヒトゲノムにおける任意の遺伝子に対して60%未満の配列同一性を有する20～200bpのDNA二本鎖部分を有する。より詳細には、Dbait分子は、以下の式:
Figure 2022526713000002
[式中、Nは、デオキシヌクレオチドであり、nは、15～195の整数であり、下線が付されたNは、修飾ホスホジエステル骨格を有するか又は有しないヌクレオチドを指し、L'は、リンカーであり、Cは、受容体媒介性エンドサイトーシスを可能にする細胞受容体を標的にする、脂溶性分子又はリガンドから選択される、エンドサイトーシスを促進する分子であり、Lは、リンカーであり、m及びpは、独立して、0又は1である整数である]
の1つを有する。
好ましくは、Dbait分子は、以下の式:
Figure 2022526713000003
を有し、
N、N、n、L、L'、C及びmについて式(I)、(II)及び(III)と同じ定義を有する。
非常に具体的な態様において、Dbait分子は、以下の式:
Figure 2022526713000004
を有する。
本発明は、がんの処置における使用のための、本開示による医薬組成物、組み合わせ又はキットに更に関する。本発明は、キナーゼ阻害剤、特に、本明細書に定義されるキナーゼ阻害剤と組み合わせた、がんの処置における使用のための、本明細書に定義されるDbait分子にも関する。加えて、本発明は、患者において、キナーゼ阻害剤、特に、本明細書に定義されるキナーゼ阻害剤に対して抵抗性のがんの発生を遅延及び/又は防止する使用のための、本明細書に定義されるDbait分子に関する。
一態様において、がんは、白血病、リンパ腫、肉腫、黒色腫、並びに頭頸部、腎臓、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺、肺、食道、***、膀胱、脳、結腸直腸、肝臓及び子宮頸部のがんからなる群から選択することができる。
特定の態様において、がんは、肺がん、特に非小細胞肺がん、白血病、特に急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、リンパ腫、特に末梢性T細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、頭頸部の扁平上皮癌、BRAF突然変異を有する進行性黒色腫、結腸直腸がん、消化管間質腫瘍、乳がん、特にHER2+乳がん、甲状腺がん、特に進行性甲状腺髄様がん、腎臓がん、特に腎細胞癌、前立腺がん、神経膠腫、膵臓がん、特に膵臓神経内分泌がん、多発性骨髄腫、及び肝臓がん、特に肝細胞癌からなる群から選択される。最後に、本発明は、がん、特に、本明細書に定義されるキナーゼ阻害剤に対するがんの生残細胞の処置におけるがんの生残細胞に対する標的効果のための使用のための、本明細書に定義されるDbait分子に関する
AsiDNA単独では、(EGFR)依存性非小細胞肺がん(NSCLC)細胞株PC9及びHCC827の細胞死を誘導しない。 AsiDNAは、(EGFR)依存性非小細胞肺がん(NSCLC)細胞株PC9及びHCC827の細胞死の誘導に対するエルロチニブの有効性を高めない。 AsiDNAは、エルロチニブ抵抗性クローンの出現を防止する。 (EGFR)依存性非小細胞肺がん(NSCLC)の親のPC9並びにサブクローンのHCC827 sc2及びNSCLC PC9-3におけるエルロチニブ獲得抵抗性に対するAsiDNA処置の長期有効性。AsiDNA処置単独では、NSCLC細胞生存率に影響を与えなかった(図2A-図2C-図2E)。AsiDNAは、全体的に、2つのサブクローンのNSCLC HCC827 sc2の40日間(図2B)及びNSCLC PC9-3の70日間(図2D)に対するエルロチニブ獲得抵抗性を抑止したが、これは、部分的に、NSCLC PC9親細胞株に対する抵抗性を著しく低減した(図2F)。 (EGFR)依存性非小細胞肺がん(NSCLC)PC9-3におけるオシメルチニブ獲得抵抗性に対するAsiDNA処置の長期有効性。AsiDNA処置単独では、細胞生存率に影響を与えなかった(図3A)。AsiDNAは、NSCLC PC9親細胞株に対するオシメルチニブ抵抗性を著しく低減した(図3B)。 (EGFR)依存性非小細胞肺がん(NSCLC)H3122におけるアレクチニブ獲得抵抗性に対するAsiDNA処置の長期有効性。AsiDNA処置単独では、細胞生存率に影響を与えなかった(図4A)。AsiDNAは、全体的に、NSCLC H3122細胞の40日間において、アレクチニブ獲得抵抗性を抑止した(図4B)。 エルロチニブと組み合わせたAsiDNAは、インビボで腫瘍成長を著しく低減した。エルロチニブ処置単独では、一時的に腫瘍成長を制御し(図5B)、AsiDNA処置単独では、処置なし(図5A)と比較して腫瘍成長をわずかに抑止した(図5C)。エルロチニブと組み合わせたAsiDNAは、腫瘍成長を著しく低減し、2つの完全縮小を誘導する(図5D)。
本発明は、生残がん細胞、特に、キナーゼ阻害剤に対して抵抗性のがん細胞の出現を強く減少させるDbait分子の能力に関する。
したがって、本発明は、特に、がんの処置に対する使用のための、Dbait分子及びキナーゼ阻害剤を含む、医薬組成物、組み合わせ又はキット(パーツのキット)に関する。より具体的には、医薬組成物、組み合わせ又はキットは、Dbait分子、及び同じ若しくは異なるキナーゼを標的にする1つ又は幾つかのプロテインキナーゼ阻害剤を含む。
本発明はまた、がんの処置における使用のための、Dbait分子及びキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物;同時の、別々の若しくは逐次的な使用のため、特に、がんの処置における使用のための組み合わせ調製物として、Dbait分子及びキナーゼ阻害剤を含む組み合わせ又はキット(パーツのキット)に関する。本発明は、それを必要とする対象におけるがんを処置するための方法であって、治療有効量のDbait分子及び治療有効量のキナーゼ阻害剤、並びに任意選択で薬学的に許容される担体を投与する工程を含む方法に更に関する。本発明は、がんを処置するための薬物の製造のためのDbait分子及びキナーゼ阻害剤の使用に関する。
本発明は、キナーゼ阻害剤の組み合わせにおけるがんの処置のための使用のための、Dbait分子、又はDbait分子を含む医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は、患者におけるキナーゼ阻害剤に抵抗性のがんの発生を遅延及び/又は防止する使用のための、Dbait分子、又はDbait分子を含む医薬組成物に関する。本発明は、患者のがんの処置におけるキナーゼ阻害剤に対する応答の期間を延長する使用のためのDbait分子に関する。本発明はまた、患者におけるキナーゼ阻害剤に抵抗性のがんの発生を遅延及び/又は防止する使用のため、及び/又は患者のがんの処置におけるキナーゼ阻害剤に対する応答の期間を延長するための方法であって、治療有効量のDbait分子及び治療有効量のキナーゼ阻害剤、並びに任意選択で薬学的に許容される担体を投与する工程を含む方法に関する。本発明は、キナーゼ阻害剤と組み合わせてがんを処置するための薬物の製造のため、患者におけるキナーゼ阻害剤に抵抗性のがんの発生を遅延及び/若しくは防止するため、及び/又は患者のがんの処置におけるキナーゼ阻害剤に対する応答の期間を延長するための、Dbait分子の使用に関する。
最後に、より一般的に、本発明は、がん生残細胞の増殖若しくはがん生残細胞のコロニーの形成を阻害又は防止するための使用のためのDbait分子に関し、それによりがんの処置に対するがんの再燃及び/若しくは獲得抵抗性の出現を防止又は遅延する。加えて、がん生残細胞に対するこの効果は、がんの処置に対する完全な応答に到達するのを可能にし得る。実際に、Dbait分子は、がん生残細胞を除去することが可能であろう。本発明はまた、がん生残細胞の集団を除去若しくは減少させるための方法、並びに/又はがんの再燃及びがんの処置に対する獲得抵抗性の出現を防止若しくは遅延させるための方法であって、治療有効量のDbait分子を投与し、それによりがん生残細胞の集団を除去又は減少させる工程を含む方法に関する。Dbait処置は、生存可能な「生残」腫瘍細胞の標的化において有用であり、そのため、特に、キナーゼ阻害剤との組み合わせ処置の文脈において、薬物抵抗性クローンの出現を防止し得る。
定義
「キット」、「製品」、「組み合わせ」又は「組み合わせ調製物」という用語は、本明細書で使用される場合、特に、上記に定義された組み合わせパートナーを、独立して、又は組み合わせパートナーの区別された量で異なる固定された組み合わせの使用によって、すなわち、同時又は異なる時点で投薬することができるという意味で、「パーツのキット」を定義する。その結果、パーツのキットのパーツは、例えば、同時又は経時的に交互に、すなわち、パーツのキットの任意のパーツについて異なる時点及び等しい又は異なる時間間隔で、投与することができる。組み合わせ調製物において投与される組み合わせパートナーの総量の比は、変動させることができる。組み合わせパートナーは、同じ経路又は異なる経路によって投与することができる。
本発明の文脈内では、「処置」という用語は、治癒的処置、対症的処置、防止的処置、及び維持的処置を表す。本発明の医薬組成物、キット、製品及び組み合わせ調製物は、がんの進行の初期若しくは後期を含む、がん又は腫瘍が存在するヒトにおいて使用することができる。本発明の医薬組成物、キット、組み合わせ、製品及び組み合わせ調製物は、必ずしもがんを有する患者を治癒するわけではないが、進行を遅延若しくは遅らせ、又は疾患の更なる進行を防止し、それにより患者の状態を改善する。特に、本発明の医薬組成物、キット、組み合わせ、製品及び組み合わせ調製物は、腫瘍の発生を低減し、腫瘍負荷を低減し、哺乳動物宿主における腫瘍縮小を生じ、並びに/又は転移の発生及びがんの再燃を防止する。本発明による医薬組成物、キット、組み合わせ、製品及び組み合わせ調製物は、有利には、生残腫瘍細胞及び/若しくは薬物耐性拡大生残物の出現又は発生を防止し、遅延させ、生残腫瘍細胞及び/若しくは薬物耐性拡大生残物の出現を減少させ、或いは除去する。
「治療有効量」とは、単独で、又は医薬組成物、キット、組み合わせ、製品若しくは組み合わせ調製物の他の活性成分と組み合わせて、ヒトを含む哺乳動物におけるがんの有害な効果を防止、除去又は低減する、本発明の医薬組成物、キット、組み合わせ、製品又は組み合わせ調製物に関与する化合物の量を意味する。投与された用量が、組成物中のそれぞれの化合物について、単独で、又は本明細書に記載の組み合わせ以外の他の処置との組み合わせで使用されるそれぞれの化合物について定義される「治療有効量」まで下げてもよいことが理解される。組成物の「治療有効量」は、患者、病状、投与様式等に従って、当業者によって適応される。
本明細書全体において常に、「がんの処置」又は「がんを処置する」等の用語は、本発明の医薬組成物、キット、組み合わせ、製品若しくは組み合わせ調製物を参照して言及され、a)がんを処置するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に本発明の医薬組成物、キット、組み合わせ、製品若しくは組み合わせ調製物を投与する工程を含む方法;b)がんの処置のための、本発明の医薬組成物、キット、組み合わせ、製品若しくは組み合わせ調製物の使用;c)がんの処置のための医薬の製造のための、本発明の医薬組成物、キット、組み合わせ、製品若しくは組み合わせ調製物の使用;及び/又はd)がんの処置における使用のための本発明の医薬組成物、キット、組み合わせ、製品若しくは組み合わせ調製物を意味する。
本明細書で考慮される医薬組成物、キット、組み合わせ、製品又は組み合わせ調製物は、活性成分に加えて、薬学的に許容される担体を含んでいてもよい。「薬学的に許容される担体」という用語は、活性成分の生物活性の有効性を妨げず、それが投与される宿主に対して毒性ではない、任意の担体(例えば、支持体、物質、溶媒等)を包含することを意味する。例えば、非経口投与については、活性化合物を、生理食塩水、デキストロース溶液、血清アルブミン及びリンゲル液等の媒体中で注射用の単位剤形に製剤化してもよい。
医薬組成物、キット、組み合わせ、製品又は組み合わせ調製物は、当技術分野において公知の方法で、薬学的に適合する溶媒中の液剤として、或いは好適な薬学的溶媒若しくは媒体中のエマルジョン、懸濁剤又は分散剤として、或いは固体媒体を含有する丸剤、錠剤又はカプセル剤として、製剤化することができる。経口投与のために好適な本発明の製剤は、所定量の活性成分をそれぞれ含有する、カプセル剤、サッシェ剤、錠剤又はロゼンジ剤として、別個の単位の形態;粉剤又は顆粒剤の形態;水性液体若しくは非水性液体中の液剤又は懸濁剤の形態;或いは水中油型エマルジョン又は油中水型エマルジョンの形態であってもよい。非経口投与のために好適な製剤は、好都合には、好ましくはレシピエントの血液と等張である活性成分の無菌の油性又は水性の調製物を含む。全てのそのような製剤はまた、他の薬学的に適合し、非毒性の補助剤、例えば、安定剤、抗酸化剤、結合剤、色素、乳化剤又は香味物質等を含有することができる。本発明の製剤は、したがって、薬学的に許容される担体、及び任意選択で他の治療成分と共に活性成分を含む。担体は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに対して有害ではないという意味で「許容され」なければならない。医薬組成物、キット、組み合わせ、製品又は組み合わせ調製物は、有利には、好適な無菌溶液の注射若しくは静脈内注入によって、又は消化管により経口投薬として適用される。これらの治療剤の大部分の安全かつ効果的な投与の方法は、当業者に公知である。加えて、これらの投与は、標準的な文献に記載されている。
「生残細胞」、「生残がん細胞」、「薬物耐性生残物」又は「DTP」とは、抗がん標的治療の処置下、特に、キナーゼ阻害剤との処置下で、生存を維持するがん細胞の小さな亜集団を指すことを意図する。より詳細には、これは、IC50よりも100倍高い濃度で使用される場合に、高濃度のキナーゼ阻害剤の処置に対する耐性を有するがん細胞を指す。これらの細胞は、ゆっくりとした成長を有し、ほとんど静止状態である。
本明細書で使用される場合、「薬物耐性拡大生残物」又は「DTEP」という用語は、高濃度での連続したがん薬物処置、特に、キナーゼ阻害剤での処置で、増殖することができるがん細胞を指す。
Dbait分子
「Dbait分子」という用語は、本明細書で使用される場合、シグナル干渉DNA(siDNA)としても公知であり、DNA修復を弱めるように設計された、核酸分子、好ましくは、ヘアピン核酸分子を指す。Dbait分子は、少なくとも1つの自由末端、及びヒトゲノムにおける任意の遺伝子に対して60%未満の配列同一性を有する20～200bpのDNA二本鎖部分を有する。
好ましくは、コンジュゲートされているか又はコンジュゲートされていない、本発明における使用のためのDbait分子は、以下の式:
Figure 2022526713000005
[式中、Nは、デオキシヌクレオチドであり、nは、15～195の整数であり、下線が付されたNは、修飾ホスホジエステル骨格を有するか又は有しないヌクレオチドを指し、L'は、リンカーであり、Cは、受容体媒介性エンドサイトーシスを可能にする細胞受容体を標的にする、脂溶性分子及びリガンドから好ましくは選択される、エンドサイトーシスを促進する分子であり、Lは、リンカーであり、m及びpは、独立して、0又は1である整数である]
によって記載することができる。
好ましい実施形態において、式(I)、(II)又は(III)のDbait分子は、以下の特徴のうちの1つ又は幾つかを有する:
- Nは、好ましくは、A(アデニン)、C(シトシン)、T(チミン)及びG(グアニン)からなる群から選択され、CpGジヌクレオチドの出現を回避し、かつヒトゲノムにおける任意の遺伝子に対して80%又は70%未満、更には60%又は50%未満の配列同一性を有するように選択される、デオキシヌクレオチドである:並びに/或いは
- nは、15～195、19～95、21～95、27～95、15～45、19～45、21～45又は27～45の整数であり;好ましくは、nは、27である;並びに/或いは
- 下線が付されたNは、ホスホロチオエート若しくはメチルホスホネート骨格、より好ましくは、ホスホロチオエート骨格を有するか又は有さないヌクレオチドを指し;好ましくは、下線が付されたNは、修飾ホスホジエステル骨格を有するヌクレオチドを指す;並びに/或いは
- リンカーL'は、ヘキサエチレングリコール、テトラデオキシチミジレート(T4)、1,19-ビス(ホスホ)-8-ヒドラザ-2-ヒドロキシ-4-オキサ-9-オキソ-ノナデカン及び2,19-ビス(ホスホル)-8-ヒドラザ-1-ヒドロキシ-4-オキサ-9-オキソ-ノナデカンからなる群から選択される;並びに/或いは
- mは1であり、Lは、カルボキサミドポリエチレングリコール、より好ましくは、カルボキサミドトリエチレングリコール又はカルボキサミドテトラエチレングリコールである;並びに/或いは
- Cは、コレステロール、単鎖若しくは二重鎖の脂肪酸、例えば、オクタデシル、オレイン酸、ジオレオイル若しくはステアリン酸、又は葉酸、トコフェロール、糖、例えば、ガラクトース及びマンノース並びにそれらのオリゴ糖、ペプチド、例えば、RGD及びボンベシン、並びにタンパク質、例えば、トランスフェリン及びインテグリンの細胞受容体を標的にするリガンド(ペプチド、タンパク質、アプタマーを含む)からなる群から選択され、好ましくは、コレステロール又はトコフェロール、更により好ましくは、コレステロールである。
好ましくは、C-Lmは、トリエチレングリコールリンカー(10-O-[1-プロピル-3-N-カルバモイルコレステリル]-トリエチレングリコール基である。或いは、C-Lmは、テトラエチレングリコールリンカー(10-O-[1-プロピル-3-N-カルバモイルコレステリル]-テトラエチレングリコール基である。
好ましい実施形態において、Dbait分子は、以下の式:
Figure 2022526713000006
を有し、
N、N、n、L、L'、C及びmについて式(I)、(II)及び(III)と同じ定義を有する。
特定の実施形態において、Dbait分子は、PCT特許出願の国際公開第2005/040378号、国際公開第2008/034866号、国際公開第2008/084087号及び国際公開第2011/161075号に広く記載されているものであり、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
Dbait分子は、それらの治療活性に必要な多くの特性、例えば、それらの最小長さ、少なくとも1つの自由末端の存在、及び二本鎖部分、好ましくは、DNA二本鎖部分の存在によって定義され得る。下記で論じるように、Dbait分子の正確なヌクレオチド配列がそれらの活性に影響を与えないことに留意することが重要である。更にまた、Dbait分子は、修飾された骨格及び/又は非天然の骨格を含有していてもよい。
好ましくは、Dbait分子は、非ヒト起源であり(すなわち、それらのヌクレオチド配列及び/又は立体構造(例えば、ヘアピン)は、例えば、ヒト細胞中に存在しない)、最も好ましくは、合成起源である。Dbait分子の配列は、もしあっても、わずかな役割しか果たさないので、Dbait分子は、好ましくは、公知の遺伝子、プロモータ、エンハンサー、5'又は3'の上流配列、エクソン、イントロン等に対して著しい程度の配列相同性又は同一性を有さない。言い換えれば、Dbait分子は、ヒトゲノムにおける任意の遺伝子に対して80%又は70%未満、更には60%又は50%未満の配列同一性を有する。配列同一性を決定する方法は、当技術分野において周知であり、例えば、Blastを含む。Dbait分子は、ストリンジェントな条件下で、ヒトゲノムDNAとハイブリダイズしない。典型的なストリンジェントな条件は、完全に相補的な核酸を部分的に相補的な核酸から区別することが可能なものである。
加えて、Dbait分子の配列は、好ましくは、周知のtoll様受容体媒介性免疫学的反応を回避するために、CpGを欠いている。
Dbait分子の長さは、Ku及びDNA-PKcsタンパク質を含むKuタンパク質複合体を適切に結合させるのに十分である限り、可変であり得る。Dbait分子の長さは、そのようなKu複合体に対する結合及びDNA-PKcsを活性化させるのを確実にするために、20bpより長く、好ましくは、約32bpでなければならないことが示されている。好ましくは、Dbait分子は、20～200bp、より好ましくは、24～100bp、更により好ましくは、26～100、最も好ましくは、24～200、25～200、26～200、27～200、28～200、30～200、32～200、24～100、25～100、26～100、27～100、28～100、30～100、32～200又は32～100bpを含む。例えば、Dbait分子は、24～160、26～150、28～140、28～200、30～120、32～200又は32～100bpを含む。「bp」とは、分子が示された長さの二本鎖部分を含むことを意図する。
特定の実施形態において、少なくとも32pb又は約32bpの二本鎖部分を有するDbait分子は、Dbait32(配列番号1)、Dbait32Ha(配列番号2)、Dbait32Hb(配列番号3)、Dbait32Hc(配列番号4)又はDbait32Hd(配列番号5)と同じヌクレオチド配列を含む。任意選択で、Dbait分子は、Dbait32(配列番号1)、Dbait32Ha(配列番号2)、Dbait32Hb(配列番号3)、Dbait32Hc(配列番号4)又はDbait32Hd(配列番号5)と同じヌクレオチド組成を有するが、それらのヌクレオチド配列は異なる。その結果、Dbait分子は、3個のA、6個のC、12個のG及び11個のTを含む二本鎖部分の一本鎖を含む。好ましくは、Dbait分子の配列は、任意のCpGジヌクレオチドを含有しない。
或いは、二本鎖部分は、Dbait32(配列番号1)、Dbait32Ha(配列番号2)、Dbait32Hb(配列番号3)、Dbait32Hc(配列番号4)又はDbait32Hd(配列番号5)の少なくとも16、18、20、22、24、26、28、30又は32個の連続するヌクレオチドを含む。より特定の実施形態において、二本鎖部分は、Dbait32(配列番号1)、Dbait32Ha(配列番号2)、Dbait32Hb(配列番号3)、Dbait32Hc(配列番号4)又はDbait32Hd(配列番号5)の20、22、24、26、28、30又は32個の連続するヌクレオチドで構成される。
本明細書に開示のDbait分子は、二本鎖破壊(DSB)の模倣体として、少なくとも1つの自由末端を有していなければならない。前記自由末端は、自由な平滑末端又は5'-/3'-突出末端のいずれかであり得る。「自由末端」は、本明細書において、核酸分子、特に、5'末端及び3'末端の両方を有するか、又は3'末端若しくは5'末端のいずれかを有する、二本鎖核酸部分を指す。任意選択で、5'末端及び3'末端の一方を使用して、核酸分子をコンジュゲートすることができ、又はブロッキング基に連結することができる、例えば、3'-3'ヌクレオチド結合することもできる。
特定の実施形態において、それらは、自由末端を1つのみ含有する。好ましくは、Dbait分子は、二本鎖DNAステム及びループを有するヘアピン核酸で構成される。ループは、核酸若しくは当業者に公知の他の化学基、又はそれらの混合物であり得る。ヌクレオチドリンカーは、2～10個のヌクレオチド、好ましくは、3、4又は5個のヌクレオチドを含んでいてもよい。非ヌクレオチドリンカーは、非網羅的に、脱塩基ヌクレオチド、ポリエーテル、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物、脂質、ポリ炭化水素又は他のポリマー化合物(例えば、2～10個のエチレングリコール単位、好ましくは、3、4、5、6、7又は8個のエチレングリコール単位を有するもの等のオリゴエチレングリコール)を含む。好ましいリンカーは、ヘキサエチレングリコール、テトラデオキシチミジレート(T4)、並びに1,19-ビス(ホスホ)-8-ヒドラザ-2-ヒドロキシ-4-オキサ-9-オキソ-ノナデカン及び2,19-ビス(ホスホル)-8-ヒドラザ-1-ヒドロキシ-4-オキサ-9-オキソ-ノナデカン等の他のリンカーからなる群から選択される。したがって、特定の実施形態において、Dbait分子は、Dbait32(配列番号1)、Dbait32Ha(配列番号2)、Dbait32Hb(配列番号3)、Dbait32Hc(配列番号4)又はDbait32Hd(配列番号5)の少なくとも16、18、20、22、24、26、28、30又は32個の連続するヌクレオチドを含む二本鎖部分又はステム、並びに、ヘキサエチレングリコールリンカー、テトラデオキシチミジレートリンカー(T4)、1,19-ビス(ホスホ)-8-ヒドラザ-2-ヒドロキシ-4-オキサ-9-オキソ-ノナデカン又は2,19-ビス(ホスホル)-8-ヒドラザ-1-ヒドロキシ-4-オキサ-9-オキソ-ノナデカンであるループを有するヘアピン分子であり得る。より詳細な実施形態において、これらのDbait分子は、Dbait32(配列番号1)、Dbait32Ha(配列番号2)、Dbait32Hb(配列番号3)、Dbait32Hc(配列番号4)又はDbait32Hd(配列番号5)の20、22、24、26、28、30又は32個の連続するヌクレオチドで構成される二本鎖部分を有し得る。
Dbait分子は、好ましくは、2'-デオキシヌクレオチド骨格を含み、任意選択で、アデニン、シトシン、グアニン及びチミン以外の1つ若しくは幾つか(2、3、4、5又は6個)の修飾ヌクレオチド及び/又は核酸塩基を含む。したがって、Dbait分子は、本質的に、DNA構造である。特に、Dbait分子の二本鎖部分又はステムは、デオキシリボヌクレオチドで構成される。
好ましいDbait分子は、特に、分解からそれらを保護するために、一方の若しくはそれぞれの鎖の末端に1つ又は幾つかの化学的に修飾されたヌクレオチド又は基を含む。特に好ましい実施形態において、Dbait分子の自由末端は、一方の鎖若しくはそれぞれの鎖の末端の1、2又は3個の修飾ホスホジエステル骨格によって保護される。好ましい化学基、特に、修飾ホスホジエステル骨格は、ホスホロチオエートを含む。或いは、好ましいDbaitは、3'-3'ヌクレオチド結合、又はメチルホスホネート骨格を有するヌクレオチドを有する。他の修飾骨格は、当技術分野において周知であり、ホスホルアミデート、モルホリノ核酸、2'-0,4'-Cメチレン/エチレン架橋ロックド核酸、ペプチド核酸(PNA)及び短鎖アルキル、或いは可変長のシクロアルキル糖間結合又は短鎖ヘテロ原子若しくは複素環式糖内結合、或いは当業者に公知の任意の修飾ヌクレオチドを含む。第1の好ましい実施形態において、Dbait分子は、一方の鎖若しくはそれぞれの鎖の末端において1、2又は3個の修飾ホスホジエステル骨格によって、より好ましくは、少なくとも3'末端であるが、更により好ましくは5'及び3'末端の両方において3個の修飾ホスホジエステル骨格(特に、ホスホロチオエート又はメチルホスホネート)によって保護された自由末端を有する。
最も好ましい実施形態において、Dbait分子は、32bpのDNA二本鎖部分又はステム(例えば、配列番号1～5からなる群から選択される配列、特に、配列番号4を有する)、並びにヘキサエチレングリコール、テトラデオキシチミジレート(T4)、並びに1,19-ビス(ホスホ)-8-ヒドラザ-2-ヒドロキシ-4-オキサ-9-オキソ-ノナデカン及び2,19-ビス(ホスホル)-8-ヒドラザ-1-ヒドロキシ-4-オキサ-9-オキソ-ノナデカンからなる群から選択されるリンカーを含むか若しくはそれらからなる、DNA二本鎖部分又はステムの2つの鎖を連結するループを含むヘアピン核酸分子であり、DNA二本鎖部分又はステムの自由末端(すなわち、ループの反対側)は、3個の修飾ホスホジエステル骨格(特に、ホスホロチオエートヌクレオチド間連結)を有する。
前記核酸分子は、化学合成、半生合成又は生合成、任意の増幅方法、続いて任意の抽出及び調製法、並びに任意の化学修飾によって作製される。リンカーは、標準的な核酸化学合成によって組み込まれるように提供される。より好ましくは、核酸分子は、特異的に設計された収束合成によって製造される:2本の相補鎖を、適切なリンカー前駆体の組み込みを伴う標準的な核酸化学合成によって調製し、それらの精製後、それらは、一緒に共有結合的にカップリングされる。
任意選択で、核酸分子は、エンドサイトーシス又は細胞取り込みを促進する分子にコンジュゲートされてもよい。
特に、エンドサイトーシス又は細胞取り込みを促進する分子は、脂溶性分子、例えば、コレステロール、単鎖若しくは二重鎖の脂肪酸、又は受容体媒介性エンドサイトーシスを可能にする細胞受容体を標的にするリガンド、例えば、葉酸及び葉酸塩誘導体、又はトランスフェリンであってもよい(Goldstein ら、Ann. Rev. Cell Biol. 1985 1:1～39;Leamon及びLowe、Proc Natl Acad Sci USA. 1991、88:5572～5576)。分子はまた、トコフェロール、糖、例えば、ガラクトース及びマンノース、並びにそれらのオリゴ糖、ペプチド、例えば、RGD及びボンベシン、並びにタンパク質、例えば、インテグリンであってもよい。脂肪酸は、飽和又は不飽和であってもよく、C4～C28、好ましくは、C14～C22、更により好ましくは、C18、例えば、オレイン酸又はステアリン酸であってもよい。特に、脂肪酸は、オクタデシル又はジオレオイルであってもよい。脂肪酸は、適切なリンカー、例えば、グリセロール、ホスファチジルコリン若しくはエタノールアミン等と連結されているか、又はDbait分子に結合するために使用されるリンカーによって一緒に連結されている、二重鎖形態として見出され得る。本明細書で使用される場合、「葉酸塩」という用語は、プテロイン酸誘導体及びアナログを含む、葉酸塩及び葉酸塩誘導体を指すことを意味する。本発明における使用のために好適な葉酸のアナログ及び誘導体としては、限定されるものではないが、抗葉酸薬、ジヒドロ葉酸塩、テトラヒドロ葉酸塩、フォリン酸、プテロポリグルタミン酸、1-デアザ、3-デアザ、5-デアザ、8-デアザ、10-デアザ、1,5-デアザ、5,10-ジデアザ、8,10-ジデアザ及び5,8-ジデアザ葉酸塩、抗葉酸薬及びプテロイン酸誘導体が挙げられる。追加の葉酸塩アナログは、米国特許出願公開第2004/242582号に記載されている。したがって、エンドサイトーシスを促進する分子は、単鎖又は二重鎖の脂肪酸、葉酸塩及びコレステロールからなる群から選択され得る。より好ましくは、エンドサイトーシスを促進する分子は、ジオレオイル、オクタデシル、葉酸及びコレステロールからなる群から選択される。最も好ましい実施形態において、核酸分子は、コレステロールにコンジュゲートされる。
エンドサイトーシスを促進するDbait分子は、好ましくは、リンカーを通して、エンドサイトーシスを促進する分子にコンジュゲートされ得る。当技術分野において公知の任意のリンカーを使用して、エンドサイトーシスを促進する分子をDbait分子に結合させてもよい。例えば、国際公開公報第09/126933号は、38～45頁に好都合なリンカーについての広範な総説を提供している。リンカーは、非網羅的に、脂肪族鎖、ポリエーテル、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物、脂質、ポリ炭化水素、又は他のポリマー化合物(例えば、2～10個のエチレングリコール単位、好ましくは、3、4、5、6、7又は8個のエチレングリコール単位、更により好ましくは3個のエチレングリコール単位を有するもの等のオリゴエチレングリコール)であり得るだけではなく、化学的又は酵素的な方法によって分解され得る任意の結合、例えば、ジスルフィド結合、保護されたジスルフィド結合、酸に不安定な結合(例えば、ヒドラゾン結合)、エステル結合、オルトエステル結合、ホスホンアミド結合、生切断性ペプチド結合、アゾ結合又はアルデヒド結合を組み込む。そのような切断可能なリンカーは、国際公開第2007/040469号の12～14頁、国際公開第2008/022309号の22～28頁に詳述されている。
特定の実施形態において、核酸分子は、エンドサイトーシスを促進する1個の分子に連結され得る。或いは、エンドサイトーシスを促進する幾つかの分子(例えば、2、3又は4個)が1個の核酸分子に結合することができる。
具体的な実施形態において、エンドサイトーシスを促進する分子、特に、コレステロール、及び核酸分子の間のリンカーは、CO-NH-(CH2-CH2-O)n(式中、nは、1～10の整数であり、好ましくは、nは、3、4、5及び6からなる群から選択される)である。非常に特定の実施形態において、リンカーは、CO-NH-(CH2-CH2-O)4(カルボキサミドテトラエチレングリコール)又はCO-NH-(CH2-CH2-O)3(カルボキサミドトリエチレングリコール)である。リンカーは、核酸分子の活性を改変しない任意の好都合な位置で核酸分子に連結され得る。特に、リンカーは、5'末端で連結され得る。したがって、好ましい実施形態において、企図されるコンジュゲートされたDbait分子は、ヘアピン構造を有し、その5'末端で、好ましくはリンカーを通して、エンドサイトーシスを促進する分子にコンジュゲートされている、Dbait分子である。
別の具体的な実施形態において、エンドサイトーシスを促進する分子、特に、コレステロール、及び核酸分子の間のリンカーは、ジアルキル-ジスルフィド{例えば、(CH2)r-S-S-(CH2)s、r及びsは、1～10の整数、好ましくは3～8、例えば、6である}である。
最も好ましい実施形態において、コンジュゲートされたDbait分子は、32bpのDNA二本鎖部分又はステム、並びにヘキサエチレングリコール、テトラデオキシチミジレート(T4)、1,19-ビス(ホスホ)-8-ヒドラザ-2-ヒドロキシ-4-オキサ-9-オキソ-ノナデカン及び2,19-ビス(ホスホル)-8-ヒドラザ-1-ヒドロキシ-4-オキサ-9-オキソ-ノナデカンからなる群から選択されるリンカーを含むか若しくはそれらからなる、DNA二本鎖部分又はステムの2つの鎖を連結するループを含むヘアピン核酸分子であり、DNA二本鎖部分又はステムの自由末端(すなわち、ループの反対側)は、3個の修飾ホスホジエステル骨格(特に、ホスホロチオエートヌクレオチド間連結)を有し、前記Dbait分子は、その5'末端でコレステロールに、好ましくは、リンカー(例えば、カルボキサミドオリゴエチレングリコール、好ましくは、カルボキサミドトリエチレングリコール又はカルボキサミドテトラエチレングリコール)を通して、コンジュゲートされる。
特定の実施形態において、Dbait分子は、コンジュゲートされたDbait分子、例えば、PCT特許出願の国際公開第2011/161075号に広く記載されているものであり得、この開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
好ましい実施形態において、NNNN-(N)n-Nは、Dbait32(配列番号1)、Dbait32Ha(配列番号2)、Dbait32Hb(配列番号3)、Dbait32Hc(配列番号4)又はDbait32Hd(配列番号5)の少なくとも6、8、10、12、14、16,18,20、22、24、26、28、30又は32個の連続するヌクレオチドを含むか、或いはDbait32、Dbait32Ha、Dbait32Hb、Dbait32Hc又はDbait32Hdの20、22、24、26、28、30又は32個の連続するヌクレオチドで構成される。特定の実施形態において、NNNN-(N)n-Nは、Dbait32(配列番号1)、Dbait32Ha(配列番号2)、Dbait32Hb(配列番号3)、Dbait32Hc(配列番号4)又はDbait32Hd(配列番号5)、より好ましくは、Dbait32Hc(配列番号4)を含むか、又はこれらで構成される。
したがって、コンジュゲートされたDbait分子は、以下からなる群から選択され得る。
配列番号1であるNNNN-(N)n-N;
配列番号2であるNNNN-(N)n-N;
配列番号3であるNNNN-(N)n-N;
配列番号1であるNNNN-(N)n-N;又は
配列番号5であるNNNN-(N)n-N
好ましい一実施形態において、Dbait分子は、以下の式:
Figure 2022526713000007
[式中、
- NNNN-(N)n-Nは、28、30又は32個のヌクレオチド、好ましくは、32個のヌクレオチドを含み;並びに/或いは
- 下線が付されたヌクレオチドは、ホスホロチオエート若しくはメチルホスホネート骨格、より好ましくは、ホスホロチオエート骨格を有するか又は有さないヌクレオチドを指し;好ましくは、下線が付されたヌクレオチドは、ホスホロチオエート又はメチルホスホネート骨格、より好ましくは、ホスホロチオエート骨格を有するヌクレオチドを指し;並びに/或いは
- リンカーL'は、ヘキサエチレングリコール、テトラデオキシチミジレート(T4)、1,19-ビス(ホスホ)-8-ヒドラザ-2-ヒドロキシ-4-オキサ-9-オキソ-ノナデカン又は2,19-ビス(ホスホル)-8-ヒドラザ-1-ヒドロキシ-4-オキサ-9-オキソ-ノナデカンからなる群から選択され;並びに/或いは
- mは1であり、Lは、カルボキサミドポリエチレングリコール、より好ましくは、カルボキサミドトリエチレングリコール又はカルボキサミドテトラエチレングリコールであり;並びに/或いは
- Cは、コレステロール、単鎖若しくは二重鎖の脂肪酸、例えば、オクタデシル、オレイン酸、ジオレオイル若しくはステアリン酸、又は葉酸、トコフェロール、糖、例えば、ガラクトース及びマンノース、並びにそれらのオリゴ糖、ペプチド、例えば、RGD及びボンベシン、並びにタンパク質、例えば、トランスフェリン及びインテグリン等の細胞受容体を標的にするリガンド(ペプチド、タンパク質、アプタマーを含む)からなる群から選択され、好ましくは、コレステロールである]
を有する。
非常に具体的な実施形態において、Dbait分子(本明細書において、AsiDNAとも称する)は、以下の式:
Figure 2022526713000008
[式中、Cは、コレステリルであり、Lmは、テトラエチレングリコールであり、L'は、1,19-ビス(ホスホ)-8-ヒドラザ-2-ヒドロキシ-4-オキサ-9-オキソ-ノナデカンである]を有し、以下の式:
Figure 2022526713000009
によっても表される。
「s」は、2個のヌクレオチドの間のホスホロチオエート連結を指す。
キナーゼ阻害剤
本発明のキナーゼ阻害剤は、がんを処置するためのキナーゼ阻害剤である。特に、キナーゼは、チロシンキナーゼ、セリン/トレオニンキナーゼ、又は二重特異性を有するキナーゼであり得る。特定の態様において、キナーゼ阻害剤は、がんの処置の間に、獲得抵抗性に関連することが公知である。非常に特定の態様において、キナーゼ阻害剤は、このキナーゼ阻害剤によるがんの処置の間に、生残がん細胞の出現に関連する。
キナーゼ阻害剤は、以下のキナーゼ:EGFRファミリー、ALK、B-Raf、MEK、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、IGF1R、c-Met、JAKファミリー、PDGFRα及びβ、RET、AXL、c-KIT、TrkA、TrkB、TrkC、ROS1、BTK、並びにSykのいずれか1つを標的にし得る。
一態様において、キナーゼ阻害剤は、受容体チロシンキナーゼ、特に、EGFRファミリー、ALK、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、RET、IGF1R、PDGFRα及びβ、c-KIT、FLT3、AXL、TrkA、TrkB、TrkC、並びにROS1からなる群から選択されるものを標的にする阻害剤である。
特定の態様において、キナーゼ阻害剤は、EGFR、ALK、B-Raf、MEK、c-Met、JAK、PDGFRα及びβ、RET、並びにBTKからなる群から選択されるチロシンキナーゼを標的にする阻害剤である。例えば、ALKに進化的及び構造的に関連するチロシンキナーゼの群は、RET、ROS1、AXL及びTrkファミリーキナーゼである。
キナーゼ阻害剤は、小有機分子である。この用語は、生体高分子(例えば、タンパク質、核酸等)を排除する。好ましい小有機分子は、2000Daまで、最も好ましくは、約1000Daまでのサイズの範囲である。
キナーゼ阻害剤は、ErbB-1及びHER1(UniprotKB-P00533を参照されたい)とも呼ばれるEGFR(上皮性増殖因子受容体)を標的にしてもよい。EGFRキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そのようなEGFRキナーゼ阻害剤を開示する総説が発行されており(Expert Opinion on Therapeutic Patents 2002年12月、12巻、12号、1903～1907頁;Kane、Expert Opinion on Therapeutic Patents 2006年2月、16巻、2号、147～164頁;Traxler、Expert Opinion on Therapeutic Patents 1998年12月、8巻、12号、1599～1625頁;Singhら、Mini Rev Med Chem. 2016;16(14):1134～66;Chengら、Curr Med Chem. 2016;23(29):3343～3359;Milikら、Eur J Med Chem. 2017年12月15日;142:131～151.;Murtuzaら、Cancer Res. 2019年2月15日;79(4):689～698;Tanら、Onco Targets Ther. 2019年1月18日;12:635～645;Roskoski、Pharmacol Res. 2019年1月;139:395～411;Mountzios、Ann Transl Med. 2018年4月;6(8):140;Tanら、Mol Cancer. 2018年2月19日;17(1):29)、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。特許出願、例えば、非網羅的に、国際公開第19010295号、国際公開第19034075号、国際公開第18129645号、国際公開第18108064号、国際公開第18050052号、国際公開第18121758号、国際公開第18218963号、国際公開第17114383号、国際公開第17049992号、国際公開第17008761号、国際公開第17015363号、国際公開第17016463号、国際公開第17117680号、国際公開第17205459号、国際公開第16112847号、国際公開第16054987号、国際公開第16070816号、国際公開第16079
763号、国際公開第16125186号、国際公開第16123706号、国際公開第16050165号、国際公開第15081822号、国際公開第12167415号、国際公開第13138495号、国際公開第10129053号、国際公開第10076764号、国際公開第09143389号、国際公開第05065687号、国際公開第05018677号、国際公開第05027972号、国際公開第04011461号、国際公開第0134574号もEGFRキナーゼ阻害剤を開示しており、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。EGFRキナーゼ阻害剤の具体的な例を以下の表中に開示する。
キナーゼ阻害剤は、ALK(未分化リンパ腫キナーゼ、ALKチロシンキナーゼ受容体又はCD246としても公知;UniprotKB-Q9UM73)を標的にしてもよい。ALKキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そのようなALKキナーゼ阻害剤を開示する総説が発行されており(Beardsleeら、J Adv Pract Oncol. 2018年1月-2月;9(1):94～101;Pacentaら、Drug Des Devel Ther. 2018年10月23日;12:3549～3561;Spagnuoloら、Expert Opin Emerg Drugs. 2018年9月;23(3):231～241;Petersら、Curr Treat Options Oncol. 2018年5月28日;19(7):37;Goldingsら、Mol Cancer. 2018年2月19日;17(1):52;Karachaliouら、Expert Opin Investig Drugs. 2017年6月;26(6):713～722;Liuら、Curr Med Chem. 2017;24(6):590～613;Crescenzoら、Curr Opin Pharmacol. 2015年8月;23:39～44;Sgambatoら、Expert Rev Anticancer Ther. 2018年1月;18(1):71～80;Michellysら、Bioorg Med Chem Lett. 2016年2月1日;26(3):1090～1096;Straughanら、Curr Drug Targets. 2016;17(6):739～45)、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。特許出願、例えば、非網羅的に、国際公開第04080980号、国際公開第05016894号、国際公開第05009389号、国際公開第09117097号、国際公開第09143389号、国際公開第09132202号、国際公開第10085597号、国際公開第10143664号、国際公開第11138751号、国際公開第12037155号、国際公開第12017239号、国際公開第12023597号、国際公開第13013308号、国際公開第14193932号、国際公開第15031666号、国際公開第15127629号、国際公開第15
180685号、国際公開第15194764号、国際公開第17076355号、国際公開第18001251号、国際公開第18044767号、国際公開第18094134号、国際公開第18127184号もALKキナーゼ阻害剤を開示しており、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。ALKキナーゼ阻害剤の具体的な例を以下の表中に開示する。
キナーゼ阻害剤は、B-Raf(セリン/トレオニン-プロテインキナーゼB-raf、癌原遺伝子B-Raf、p94又はv-Rafマウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログB1としても公知;UniprotKB-P15056)を標的にしてもよい。B-Rafキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そのようなB-Rafキナーゼ阻害剤を開示する総説が発行されており(Tsaiら、PNAS 2月26日、2008 105 (8) 3041～3046、Garnett及びMarais、2004 Cancer cell、6巻、4号、313～319頁;Wilmottら、2012、Cancer Therapy: Clinical、18巻、5号; Fujimuraら、Expert Opin Investig Drugs. 2019年2月;28(2):143～148、Trojanielloら、Expert Rev Clin Pharmacol. 2019年3月;12(3):259～266; Kakadiaら、Onco Targets Ther. 2018年10月17日;11:7095～7107;Roskoski、Pharmacol Res. 2018年9月;135:239～258;Erogluら、Ther Adv Med Oncol. 2016年1月;8(1):48～56)、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。特許出願、例えば、非網羅的に、国際公開第14164648号、国際公開第14164648号、国際公開第14206343号、国際公開第13040515号、国際公開第11147764号、国際公開第11047238号、国際公開第11025968号、国際公開第11025951号、国際公開第11025938号、国際公開第11025965号、国際公開第11090738号、国際公開第09143389号、国際公開第09111280号、国際公開第09111279号、国際公開第09111278号、国際公開第09111277号、国際公開第08068507号、国際公開第08020203号、国際公開第07119055号、国際公開第07113558号、国際公開第07071963号、国際公開第07113557号、国際公開第06079791号、国際公開第06067446号、国際公開第06040568号、国際公開第06024836号、国際公開第06024834号、国際公開第06003378号、国際公開第05123696号もB-Rafキナーゼ阻害剤を開示しており、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。B-Rafキナーゼ阻害剤の具体的な例を以下の表中に開示する。
キナーゼ阻害剤は、MEK(マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ、MAP2K、MP2K、MAPKK、MAPK/ERKキナーゼ、JNK活性化キナーゼ、c-Jun N末端キナーゼキナーゼ(JNKK)、ストレス活性化プロテインキナーゼキナーゼ(SAPKK)としても公知;UniprotKB-Q02750(MP2K1)、P36507(MP2K2)、P46734(MP2K3)、P45985(MP2K4)、Q13163(MP2K5)、P52564(MP2K6)、O14733(MP2K7))を標的にしてもよい。好ましくは、キナーゼ阻害剤は、MEK-1(MAP2K1、MP2K1、MAPKK1又はMKK1としても公知)及び/又はMEK-2(MAP2K2、MP2K2、MAPKK2又はMKK2としても公知)を標的にする。MEK-1及びMEK-2の両方について、MAPK/ERKカスケードにおいて特異的に機能する。MEKキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そのようなMEKキナーゼ阻害剤を開示する総説が発行されており(Kakadiaら、Onco Targets Ther. 2018年10月17日;11:7095～7107; Steebら、Eur J Cancer. 2018年11月;103:41～51; Sarkisian及びDavar、Drug Des Devel Ther. 2018年8月20日;12:2553～2565; Roskoski、Pharmacol Res. 2018年9月;135:239～258;Erogluら、Ther Adv Med Oncol. 2016年1月;8(1):48～56)、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。特許出願、例えば、非網羅的に、国際公開第15022662号、国際公開第15058589号、国際公開第14009319号、国際公開第14204263号、国際公開第13107283号、国際公開第13136249号、国際公開第13136254号、国際公開第12095505号、国際公開第12059041号、国際公開第11047238号、国際公開第11047055号、国際公開第11054828号、国際公開第10017051号、国際公開第10108652号、国際公開第10121646号、国際公開第10145197号、国際公開第09129246号、国際公開第09018238号、国際公開第09153554号、国際公開第09018233号、国際公開第09013462号、国際公開第09093008号、国際公開第08089459号、国際公開第07014011号、国際公開第07044515号、国際公開第07071951号、国際公開第07022529号、国際公開第07044084号、国際公開第07088345号、国際公開第07121481号、国際公開第07123936号、国際公開第06011466号、国際公開第06011466号、国際公開第06056427号、国際公開第06058752号、国際公開第06133417号、国際公開第05023251号、国際公開第05028426号、国際公開第05051906号、国際公開第05051300号、国際公開第05051301号、国際公開第05051302号、国際公開第05023759号、国際公開第04005284号、国際公開第03077855号、国際公開第03077914号、国際公開第02069960号、国際公開第0168619号、国際公開第0176570号、国際公開第0041994号、国際公開第0042022号、国際公開第0042003号、国際公開第0042002号、国際公開第0056706号、国際公開第0068201号、国際公開第9901426号もMEKキナーゼ阻害剤を開示しており、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。MEKキナーゼ阻害剤の具体的な例を以下の表中に開示する。
キナーゼ阻害剤は、FGFR(線維芽細胞増殖因子;UniprotKB-P11362(FGFR1)、P21802(FGFR2)、P22607(FGFR3)、P22455(FGFR4))を標的にしてもよい。FGFRキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そのようなFGFRキナーゼ阻害剤を開示する総説が発行されており(Katoh、Int J Mol Med. 2016年7月;38(1):3～15;Rizvi及びBorad、J Gastrointest Oncol. 2016年10月;7(5):789～796;Tanら、Onco Targets Ther. 2019年1月18日;12:635～645、Shenら、J Hematol Oncol. 2018年9月19日;11(1):120;Portaら、Crit Rev Oncol Hematol. 2017年5月;113:256～267;Chengら、Eur J Med Chem. 2017年1月27日;126:476～490)、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。特許出願、例えば、非網羅的に、国際公開第19034075号、国際公開第19034076号、国際公開第19001419号、国際公開第18028438号、国際公開第18049781号、国際公開第18121650号、国際公開第18153373号、国際公開第18010514号、国際公開第17028816号、国際公開第17070708号、国際公開第16091849号、国際公開第16134320号、国際公開第16054483号、国際公開第15059668号、国際公開第14007951号、国際公開第14026125号、国際公開第14129477号、国際公開第14162039号、国際公開第14172644号、国際公開第13108809号、国際公開第13129369号、国際公開第13144339号、国際公開第13179033号、国際公開第13053983号、国際公開第12008563号、国際公開第12008564号、国際公開第12047699号、国際公開第09153592号、国際公開第08078091号、国際公開第08075068号、国際公開第06112479号、国際公開第04056822号もFGFRキナーゼ阻害剤を開示しており、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。FGFRキナーゼ阻害剤の具体的な例を以下の表中に開示する。FGFRキナーゼ阻害剤は、選択的な1つ又は幾つかのFGFRファミリーのメンバー、特に、FGFR1、FGFR2、FGFR3及びFGFR4から選択されるメンバーであり得る。
キナーゼ阻害剤は、FLT3(受容体型チロシン-プロテインキナーゼFLT3、FLサイトカイン受容体、胎児肝臓キナーゼ-2(FLK-2)、Fms様チロシンキナーゼ3(FLT-3)、幹細胞チロシンキナーゼ1(STK-1)又はCD抗原:CD135としても公知;UniprotKB-P36888)を標的にしてもよい。FLT3キナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そのようなFLT3キナーゼ阻害剤を開示する総説が発行されており(Stone、Best Pract Res Clin Haematol. 2018年12月;31(4):401～404; Wuら、J Hematol Oncol. 2018年12月4日;11(1):133;Shortら、Ther Adv Hematol. 2019年2月15日;10:2040620719827310;Elshouryら、Expert Rev Anticancer Ther. 2019年3月;19(3):273～286;Zhiら、Eur J Med Chem. 2018年7月15日;155:303～315;Tiong IS、Wei AH、Genes Chromosomes Cancer. 2019年3月12日、Gallogly及びLazarus、J Blood Med. 2016年4月19日;7:73～83;Pitoia及びJerkovich、Drug Des Devel Ther. 2016年3月11日;10:1119～31)、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。特許出願、例えば、非網羅的に、国際公開第19034538号、国際公開第17148440号、国際公開第15056683号、国際公開第13170671号、国際公開第13124869号、国際公開第13142382号、国際公開第13157540号、国際公開第11086085号、国際公開第09095399号、国際公開第09143389号、国際公開第08111441号、国際公開第08046802号、国際公開第06020145号、国際公開第06106437号、国際公開第06135719号もXXキナーゼ阻害剤を開示しており、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。FLT3キナーゼ阻害剤の具体的な例を以下の表中に開示する。
キナーゼ阻害剤は、IGF1R(インスリン様増殖因子I受容体(IGF-I受容体)又はCD抗原:CD221としても公知のインスリン様増殖因子1受容体;UniprotKB-P08069又はC9J5X1)を標的にしてもよい。IGF1Rキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そのようなIGF1Rキナーゼ阻害剤を開示する総説が発行されており(Quら、Oncotarget. 2017年4月25日;8(17):29501～29518;Chenら、Curr Top Med Chem. 2017年11月20日;17(28):3099～3130)、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。特許出願、例えば、非網羅的に、国際公開第16082713号、国際公開第08076415号、国際公開第08000922号、国際公開第08076143号、国際公開第07121279号、国際公開第07083017号、国際公開第07075554号、国際公開第06080450号、国際公開第05095399号、国際公開第05097800号、国際公開第05037836号、国際公開第02092599号もIGF1Rキナーゼ阻害剤を開示しており、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。IGF1Rキナーゼ阻害剤の具体的な例を以下の表中に開示する。
キナーゼ阻害剤は、c-Met(肝細胞増殖因子受容体、HGF/SF受容体、癌原遺伝子c-Met、Scatter因子受容体又はチロシン-プロテインキナーゼMetとしても公知;UniprotKB-P08581)を標的にしてもよい。c-Metキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そのようなc-Metキナーゼ阻害剤を開示する総説が発行されており(Zhangら、Expert Opin Ther Pat. 2019年1月;29(1):25～41;Gozdzik-Spychalskaら、Curr Treat Options Oncol. 2014年12月;15(4):670～82;Bahramiら、J Cell Physiol. 2017年10月;232(10):2657～2673;Zhangら、Eur J Med Chem. 2016年1月27日;108:495～504;Qiら、World J Gastroenterol. 2015年5月14日;21(18):5445～53)、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。特許出願、例えば、非網羅的に、国際公開第18153293号、国際公開第18187355号、国際公開第14000713号、国際公開第14032498号、国際公開第14067417号、国際公開第14180182号、国際公開第1307089号、国際公開第13107285号、国際公開第13149581号、国際公開第12006960号、国際公開第12015677号、国際公開第12034055号、国際公開第12048258号、国際公開第12075683号、国際公開第11039527号、国際公開第11079142号、国際公開第11121223号、国際公開第11143646号、国際公開第11149878号、国際公開第10007317号、国際公開第10007316号、国際公開第10007318号、国際公開第10019899号、国際公開第10059668号、国際公開第10089508号、国際公開第10089509号、国際公開第09143389号、国際公開第09143211号、国際公開第09056692号、国際公開第09093049号、国際公開第09068955号、国際公開第13013308号、国際公開第08023698号、国際公開第08008310号、国際公開第08102870号、国際公開第07036630号、国際公開第07066185号、国際公開第07023768号、国際公開第07002254号、国際公開第07002258号、国際公開第07111904号、国際公開第06104161号、国際公開第05082854号、国際公開第05082855号、国際公開第0160814号もc-Metキナーゼ阻害剤を開示しており、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。c-Metキナーゼ阻害剤の具体的な例を以下の表中に開示する。
キナーゼ阻害剤は、JAK(チロシン-プロテインキナーゼJAK2、ヤヌスキナーゼ2としても公知;UniprotKB-O60674)を標的にしてもよい。JAKキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そのようなJAKキナーゼ阻害剤を開示する総説が発行されており(Heら、Expert Opin Ther Pat. 2019年2月;29(2):137～149;Hobbsら、Hematol Oncol Clin North Am. 2017年8月;31(4):613～626;Senkevitch及びDurum, Cytokine. 2017年10月;98:33～41;Leroy及びConstantinescu, Leukemia. 2017年5月;31(5):1023～1038;Jinら、Pathol Oncol Res. 2019年1月31日)、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。特許出願、例えば、非網羅的に、国際公開第19034153号、国際公開第18215389号、国際公開第18215390号、国際公開第18204238号、国際公開第17006968号、国際公開第17079205号、国際公開第17091544号、国際公開第17097224号、国際公開第17129116号、国際公開第17140254号、国際公開第17215630号、国際公開第16027195号、国際公開第16032209号、国際公開第16116025号、国際公開第16173484号、国際公開第16191524号、国際公開第16192563号、国際公開第15174376号、国際公開第15039612号、国際公開第14111037号、国際公開第14123167号、国際公開第14146492号、国際公開第14186706号、国際公開第13091539号、国際公開第13188184号、国際公開第11076419号、国際公開第10085597号、国際公開第10051549号、国際公開第10083283号、国際公開第10135621号、国際公開第10142752号、国際公開第10149769号、国際公開第11003065号、国際公開第09132202号、国際公開第09143389号、国際公開第09062258号、国際公開第09114512号、国際公開第09145856号、国際公開第09155565号、国際公開第09155551号、国際公開第08047831号、国際公開第08109943号、国際公開第08116139号、国際公開第08157207号、国際公開第07070514号、国際公開第07084557号、国際公開第07117494号、国際公開第07007919号、国際公開第06034116号、国際公開第06056399号、国際公開第06069080号、国際公開第05095400号、国際公開第04058753号、国際公開第04041789号、国際公開第04041814号、国際公開第04041810号、国際公開第03101989号、国際公開第0152892号もJAKキナーゼ阻害剤を開示しており、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。JAKキナーゼ阻害剤の具体的な例を以下の表中に開示する。
キナーゼ阻害剤は、PDGFR(血小板由来成長因子受容体、血小板由来成長因子受容体、CD140抗原様ファミリーメンバーとしても公知;UniprotKB-P16234(PGFRA) P09619(PGFRB))を標的にしてもよい。PDGFRキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そのようなPDGFRキナーゼ阻害剤を開示する総説が発行されており(Roskoski、Pharmacol Res. 2018年3月;129:65～83;Andrick及びGandhi、Ann Pharmacother. 2017年12月;51(12):1090～1098;Khalique及びBanerjee、Expert Opin Investig Drugs. 2017年9月;26(9):1073～1081;Miyamotoら、Jpn J Clin Oncol. 2018年6月1日;48(6):503～513;Gallogly及びLazarus、J Blood Med. 2016年4月19日;7:73～83;Pitoia及びJerkovich、Drug Des Devel Ther. 2016年3月11日;10:1119～31;Chen及びChen、Drug Des Devel Ther. 2015年2月9日;9:773～9)、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。特許出願、例えば、非網羅的に、国際公開第11119894号、国際公開第08016192号、国際公開第07004749号、国際公開第03077892号、国際公開第03077892号、国際公開第0164200号、国際公開第0125238号、国際公開第0172711号、国際公開第0172758号、国際公開第9957117号及び国際公開第9928304号もPDGFRキナーゼ阻害剤を開示しており、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。PDGFRキナーゼ阻害剤の具体的な例を以下の表中に開示する。
キナーゼ阻害剤は、RET(癌原遺伝子チロシン-プロテインキナーゼ受容体Ret、カドヘリンファミリーメンバー12又は癌原遺伝子c-Retとしても公知;UniprotKB-P07949)を標的にしてもよい。RETキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そのようなRETキナーゼ阻害剤を開示する総説が発行されており(Roskoski及びSadeghi-Nejad、Pharmacol Res. 2018年2月;128:1～17;Zschabitz及びGrullich;Recent Results Cancer Res. 2018;211:187～198;Grullich、Recent Results Cancer Res. 2018;211:67～75;Pitoia及びJerkovich、Drug Des Devel Ther. 2016年3月11日;10:1119～31)、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。特許出願、例えば、非網羅的に、国際公開第18071454号、国際公開第18136663号、国際公開第18136661号、国際公開第18071447号、国際公開第18060714号、国際公開第18022761号、国際公開第18017983号、国際公開第17146116号、国際公開第17161269号、国際公開第17146116号、国際公開第17043550号、国際公開第17011776号、国際公開第17026718号、国際公開第14050781号、国際公開第07136103号、国際公開第06130673号もRETキナーゼ阻害剤を開示しており、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。RETキナーゼ阻害剤の具体的な例を以下の表中に開示する。
キナーゼ阻害剤は、AXL(チロシン-プロテインキナーゼ受容体UFO、AXL癌遺伝子としても公知;UniprotKB-P30530)を標的にしてもよい。AXLキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そのようなAXLキナーゼ阻害剤を開示する総説が発行されており(Myersら、J Med Chem. 2016年4月28日;59(8):3593～608;Grullich、Recent Results Cancer Res. 2018;211:67～75)、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。特許出願、例えば、非網羅的に、国際公開第18121228号、国際公開第17059280号、国際公開第17028797号、国際公開第16166250号、国際公開第16104617号、国際公開第16097918号、国際公開第16006706号、国際公開第15143692号、国際公開第15119122号、国際公開第15100117号、国際公開第15068767号、国際公開第15017607号、国際公開第15012298号、国際公開第13115280号、国際公開第13074633号、国際公開第12135800号、国際公開第12028332号、国際公開第10090764号、国際公開第10083465号、国際公開第10005876号、国際公開第10005879号、国際公開第09127417号、国際公開第09054864号、国際公開第08128072号、国際公開第08098139号、国際公開第08083353号、国際公開第08083357号、国際公開第08083354号、国際公開第08083356号、国際公開第08083367号、国際公開第08080134号、国際公開第08045978号、国際公開第07030680号もAXLキナーゼ阻害剤を開示しており、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。AXLキナーゼ阻害剤の具体的な例を以下の表中に開示する。
キナーゼ阻害剤は、c-KIT(マスト/幹細胞増殖因子受容体Kit、Piebald形質タンパク質(PBT)、癌原遺伝子c-Kit、チロシン-プロテインキナーゼKit又はp145 c-kitとしても公知;UniprotKB-P10721)を標的にしてもよい。c-KITキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そのようなc-KITキナーゼ阻害剤を開示する総説が発行されており(Abbaspour Babaeiら、Drug Des Devel Ther. 2016年8月1日;10:2443～59、Zschabitz及びGrullich;Recent Results Cancer Res. 2018;211:187～198;Miyamotoら、Jpn J Clin Oncol. 2018年6月1日;48(6):503～513;Chenら、Curr Top Med Chem. 2017年11月20日;17(28):3099～3130;Gallogly及びLazarus、J Blood Med. 2016年4月19日;7:73～83;Pitoia及びJerkovich、Drug Des Devel Ther. 2016年3月11日;10:1119～31、Chen及びChen、Drug Des Devel Ther. 2015年2月9日;9:773～9)、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。特許出願、例えば、非網羅的に、国際公開第19034128号、国際公開第18112136号、国際公開第18112140号、国際公開第17167182号、国際公開第17121444号、国際公開第14202763号、国際公開第13033116号、国際公開第13033203号、国際公開第13033167号、国際公開第13033070号、国際公開第13014170号、国際公開第09105712号、国際公開第08011080号、国際公開第08005877号、国際公開第07124369号、国際公開第07092403号、国際公開第07038669号、国際公開第07026251号、国際公開第06106437号、国際公開第06135719号、国際公開第06060381号、国際公開第05073225号、国際公開第05021531号、国際公開第05021537号、国際公開第05021544号、国際公開第04080462号、国際公開第04014903号、国際公開第03035049号、国際公開第03002114号、国際公開第03003006号、国際公開第03004006号もc-KITキナーゼ阻害剤を開示しており、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。c-KITキナーゼ阻害剤の具体的な例を以下の表中に開示する。
キナーゼ阻害剤は、Trk(トロポミオシン受容体キナーゼ、高親和性神経成長因子受容体、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体又はTRK変換チロシンキナーゼタンパク質としても公知;UniprotKB-P04629(Trk1)、Q16620(Trk2)、Q16288(Trk3))を標的にしてもよい。Trkキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そのようなTrkキナーゼ阻害剤を開示する総説が発行されており(Bhangoo及びSigal、Curr Oncol Rep. 2019年2月4日;21(2):14、Pacenta及びMacy、Drug Des Devel Ther. 2018年10月23日;12:3549～3561;Coccoら、Nat Rev Clin Oncol. 2018年12月;15(12):731～747;Lange及びLo、Cancers (Basel). 2018年4月4日;10(4);Rolfoら、Expert Opin Investig Drugs. 2015;24(11):1493～500)、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。特許出願、例えば、非網羅的に、国際公開第18199166号、国際公開第18079759号、国際公開第17135399号、国際公開第17087778号、国際公開第17006953号、国際公開第16164286号、国際公開第16161572号、国際公開第16116900号、国際公開第16036796号、国際公開第16021629号、国際公開第15200341号、国際公開第15175788号、国際公開第15143653号、国際公開第15148350号、国際公開第15148344号、国際公開第15143654号、国際公開第15148373号、国際公開第15148354号、国際公開第15143652号、国際公開第15089139号、国際公開第15039334号、国際公開第15042085号、国際公開第15039333号、国際公開第15017533号、国際公開第14129431号、国際公開第14105958号、国際公開第14078417号、国際公開第14078408号、国際公開第14078378号、国際公開第14078372号、国際公開第14078331号、国際公開第14078328号、国際公開第14078325号、国際公開第14078322号、国際公開第14078323号、国際公開第13183578号、国際公開第13176970号、国際公開第13161919号、国際公開第13088257号、国際公開第13088256号、国際公開第13009582号、国際公開第12158413号、国際公開第12137089号、国際公開第12116217号、国際公開第12034091号、国際公開第12037155号、国際公開第11006074号、国際公開第10048314号、国際公開第10033941号、国際公開第09054468号、国際公開第08135785号、国際公開第07123269号、国際公開第06135719号、国際公開第06123113号、国際公開第06087538号、国際公開第06087530号、国際公開第06082392号、国際公開第05049033号、国際公開第03027111号もTrkキナーゼ阻害剤を開示しており、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。Trkキナーゼ阻害剤の具体的な例を以下の表中に開示する。
キナーゼ阻害剤は、ROS1(癌原遺伝子チロシン-プロテインキナーゼROS、癌原遺伝子c-Ros、癌原遺伝子c-Ros-1、受容体チロシンキナーゼc-ros癌遺伝子1及びc-Ros受容体チロシンキナーゼとしても公知;UniprotKB-P08922)を標的にしてもよい。ROS1キナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そのようなROS1キナーゼ阻害剤を開示する総説が発行されており(Lin及びShaw、J Thorac Oncol. 2017年11月;12(11):1611～1625;Facchinettiら、Cancer Treat Rev. 2017年4月;55:83～95 ;Rolfoら、Expert Opin Investig Drugs. 2015;24(11):1493～500、Yang及びGong、Expert Rev Clin Pharmacol. 2019年3月;12(3):173～178、Liuら、Ther Clin Risk Manag. 2018年7月20日;14:1247～1252;Sgambatoら、Expert Rev Anticancer Ther. 2018年1月;18(1):71～80)、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。特許出願、例えば、非網羅的に、国際公開第13183578号、国際公開第13180183号、国際公開第13158859号、国際公開第12037155号、国際公開第12005299号、国際公開第14141129号、国際公開第15144801号、国際公開第15144799号、国際公開第18170381号もROS1キナーゼ阻害剤を開示しており、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。ROS1キナーゼ阻害剤の具体的な例を以下の表中に開示する。
キナーゼ阻害剤は、BTK(チロシン-プロテインキナーゼBTK、無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ(ATK)、B細胞前駆体キナーゼ(BPK)及びブルトンチロシンキナーゼとしても公知;UniprotKB-Q06187)を標的にしてもよい。BTKキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そのようなBTKキナーゼ阻害剤を開示する総説が発行されており(Kim HO、Arch Pharm Res. 2019年2月;42(2):171～181;Liangら、Eur J Med Chem. 2018年5月10日;151:315～326、Aw及びBrown、Drugs Aging. 2017年7月;34(7):509～527;Wuら、Oncotarget. 2017年1月24日;8(4):7201～7207、Wuら、J Hematol Oncol. 2016年9月2日;9(1):80)、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。特許出願、例えば、非網羅的に、国際公開第18002958号、国際公開第18001331号、国際公開第18009017号、国際公開第18035080号、国際公開第18088780号、国際公開第18090792号、国際公開第18095398号、国際公開第18133151号、国際公開第18145525号、国際公開第18154131号、国際公開第18175512号、国際公開第18192536号、国際公開第18192532号、国際公開第18196757号、国際公開第18208132号、国際公開第18233655号、国際公開第19034009号、国際公開第17007987号、国際公開第17046604号、国際公開第17066014号、国際公開第17077507号、国際公開第17123695号、国際公開第17127371号、国際公開第17128917号、国際公開第17190048号、国際公開第17106429号、国際公開第16019233号、国際公開第16057500号、国際公開第16065222号、国際公開第16066726号、国際公開第16106628号、国際公開第16106626号、国際公開第16106629号、国際公開第16109215号、国際公開第16106627号、国際公開第16106623号、国際公開第16106624号、国際公開第16106652号、国際公開第16112637号、国際公開第16161571号、国際公開第16161570号、国際公開第16196776号、国際公開第16196840号、国際公開第16192074号、国際公開第16210165号、国際公開第16109220号、国際公開第15017502号、国際公開第15002894号、国際公開第15022926号、国際公開第15048689号、国際公開第15048662号、国際公開第15061247号、国際公開第15084998号、国際公開第15095102号、国際公開第15095099号、国際公開第15116485号、国際公開第15169233号、国際公開第15165279号、国際公開第15132799号、国際公開第15039612号、国際公開第14104757号、国際公開第14113932号、国際公開第14114185号、国際公開第14113942号、国際公開第14116504号、国際公開第14130693号、国際公開第14164558号、国際公開第14151620号、国際公開第14152114号、国際公開第14161799号、国際公開第14187319号、国際公開第14210255号、国際公開第14005217号、国際公開第14025976号、国際公開第14039899号、国際公開第14055928号、国際公開第14055934号、国際公開第14068527号、国際公開第14078578号、国際公開第14082598号、国際公開第14082598号、国際公開第13067264号、国際公開第13081016号、国際公開第13102059号、国際公開第13116382号、国際公開第13148603号、国際公開第13152135号、国際公開第13185084号、国際公開第13067277号、国際公開第13067274号、国際公開第13059738号、国際公開第13010869号、国際公開第13010380号、国際公開第13010868号、国際公開第12170976号、国際公開第12135801号、国際公開第12021444号、国際公開第11153514号、国際公開第11152351号、国際公開第11029043号、国際公開第11029046号、国際公開第10126960号、国際公開第10056875号、国際公開第10009342号、国際公開第09156284号、国際公開第09098144号、国際公開第09053269号、国際公開第08121742号、国際公開第08039218号、国際公開第9954286号もBTKキナーゼ阻害剤を開示しており、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。BTKキナーゼ阻害剤の具体的な例を以下の表中に開示する。
キナーゼ阻害剤は、Syk(チロシン-プロテインキナーゼSYK、脾臓チロシンキナーゼ、p72-Sykとしても公知;UniprotKB-P43405)を標的にしてもよい。Sykキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そのようなSykキナーゼ阻害剤を開示する総説が発行されており(Bartaula-Brevikら、Expert Opin Investig Drugs. 2018年4月;27(4):377～387;Liu及びMamorska-Dyga、J Hematol Oncol. 2017;10: 145、Geahlen、Trends Pharmacol Sci. 2014年8月;35(8):414～22;Norman Expert Opin Ther Pat. 2014年5月;24(5):573～95)、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。特許出願、例えば、非網羅的に、国際公開第19034153号、国際公開第18053189号、国際公開第18053190号、国際公開第18108083号、国際公開第18228475号、国際公開第17046302号、国際公開第16010809号、国際公開第15138273号、国際公開第15140051号、国際公開第15140054号、国際公開第15140055号、国際公開第15144614号、国際公開第15017610号、国際公開第15061369号、国際公開第15094997号、国際公開第15095444号、国際公開第15095445号、国際公開第15100217号、国際公開第14051654号、国際公開第14048065号、国際公開第14060371号、国際公開第14064134号、国際公開第14074422号、国際公開第14086032号、国際公開第14093191号、国際公開第14100314号、国際公開第14176210号、国際公開第14176216号、国際公開第14023385号、国際公開第14027300号、国際公開第14031438号、国際公開第14029732号、国際公開第14045029号、国際公開第13192125号、国際公開第13192128号、国際公開第13192098号、国際公開第13192088号、国際公開第13047813号、国際公開第13052391号、国際公開第13052394号、国際公開第13052393号、国際公開第13064445号、国際公開第13099041号、国際公開第13104573号、国際公開第13104575号、国際公開第13109882号、国際公開第13124026号、国際公開第13126132号、国際公開第13124025号、国際公開第12002577号、国際公開第12025187号、国際公開第12025186号、国際公開第12061418号、国際公開第12123311号、国際公開第12123312号、国際公開第12130780号、国際公開第12151137号、国際公開第12154519号、国際公開第12154520号、国際公開第12154518号、国際公開第12167423号、国際公開第12167733号、国際公開第11086085号、国際公開第11014795号、国際公開第11014515号、国際公開第11075515号、国際公開第11075560号、国際公開第11079051号、国際公開第11092128号、国際公開第11112995号、国際公開第11117160号、国際公開第11134971号、国際公開第11144584号、国際公開第11144585号、国際公開第10068257号、国際公開第10068258号、国際公開第10097248号、国際公開第10147898号、国際公開第09131687号、国際公開第09136995号、国際公開第09145856号、国際公開第09031011号、国際公開第08033798号、国際公開第07129226号、国際公開第07042298号、国際公開第07042299号、国際公開第07028445号、国際公開第07009681号、国際公開第07009681号、国際公開第07085540号、国際公開第06093247号、国際公開第05033316号、国際公開第05026158号、国際公開第03063794号、国際公開第03057695号、国際公開第0183485号、国際公開第0147922号、国際公開第0109134号、国際公開第0075113号もSykキナーゼ阻害剤を開示しており、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。Sykキナーゼ阻害剤の具体的な例を以下の表中に開示する。
非常に具体的な態様において、キナーゼ阻害剤は、以下の表において選択することができる。
Figure 2022526713000010
Figure 2022526713000011
Figure 2022526713000012
キナーゼ阻害剤による処置はまた、同じキナーゼ又は異なるキナーゼを標的にする幾つかのキナーゼ阻害剤の組み合わせであり得る。例えば、異なるキナーゼを標的にする幾つかのキナーゼ阻害剤を含む処置は、B-rafキナーゼ阻害剤及びMEKキナーゼ阻害剤、好ましくは、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、レゴラフェニブ及びPLX4720からなる群から選択されるB-rafキナーゼ阻害剤並びにコビメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、PD-325901、CI-1040、PD035901、U0126及びTAK-733からなる群から選択されるMEKキナーゼ阻害剤の組み合わせ、例えば、ベムラフェニブ及びトラメチニブの組み合わせであり得る。或いは、キナーゼ阻害剤は、異なるキナーゼを標的にしてもよい。
特定の態様において、キナーゼ阻害剤は、EGFR阻害剤である。例えば、キナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ペリチニブ、ロシレチニブ、イコチニブ、AZD3759、AZ5104(CAS番号1421373-98-9)、ポジオチニブ、WZ4002からなる群から選択され得、より好ましくは、エルロチニブであり得る。
処置されるがん又は腫瘍
「がん」、「癌」又は「悪性腫瘍」という用語は、未制御の細胞増殖によって典型的には特徴付けられる哺乳動物の生理学的状態を指すか、又はそれを記載する。がんの例としては、例えば、白血病、リンパ腫、芽細胞腫、癌腫及び肉腫が挙げられる。
さまざまながんも本発明の範囲に包含され、限定されるものではないが以下:膀胱(急速進行型及び転移性膀胱がんを含む)、***、結腸(結腸直腸がんを含む)、腎臓、肝臓、肺(小細胞肺がん及び非小細胞肺がん、並びに肺腺癌を含む)、卵巣、前立腺、精巣、尿生殖路、リンパ系、直腸、喉頭、膵臓(外分泌膵臓癌を含む)、食道、胃、胆嚢、子宮頸部、甲状腺及び皮膚(扁平上皮癌を含む)のものを含む癌;白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫(皮膚又は末梢性のT細胞リンパ腫を含む)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、組織球性リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含む、リンパ系の造血器腫瘍;急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病並びに前骨髄球性白血病を含む、骨髄系の造血器腫瘍;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及びシュワン細胞腫を含む、中枢及び末梢神経系の腫瘍;線維肉腫、横紋筋肉腫及び骨肉腫を含む間葉系が起源の腫瘍;黒色腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、精上皮腫、甲状腺濾胞性がん及び奇形癌腫を含む他の腫瘍;黒色腫、切除不能なIII期又はIV期の悪性黒色腫、扁平上皮癌、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、神経膠腫、消化器がん、腎がん、卵巣がん、肝臓がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、多形神経膠芽腫、子宮頸がん、胃がん、膀胱がん、肝細胞癌、乳がん、結腸癌、及び頭頸部がん、網膜芽細胞腫、胃がん、胚細胞腫瘍、骨がん、骨腫瘍、成人の骨の悪性線維性組織球腫;小児の骨の悪性線維性組織球腫、肉腫、小児肉腫;骨髄異形成症候群;神経芽細胞腫;精巣胚細胞腫瘍、眼球内黒色腫、骨髄異形成症候群;骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、滑膜肉腫が挙げられる。
本発明の好ましい実施形態において、がんは固形腫瘍である。例えば、がんは、カポジ肉腫、エイズ関連カポジ肉腫、黒色腫、特に、ぶどう膜黒色腫等の肉腫及び骨肉腫、並びに頭頸部、腎臓、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺、肺、食道、***、特にトリプルネガティブ乳がん(TNBC)、膀胱、結腸直腸、肝臓及び胆管、子宮、虫垂及び子宮頸部のがん、精巣がん、消化器がん、並びに子宮内膜及び腹膜がんであってもよい。好ましくは、がんは、肉腫、黒色腫、特に、ぶどう膜黒色腫、並びに頭頸部、腎臓、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺、肺、食道、***、特に(TNBC)、膀胱、結腸直腸、肝臓、子宮頸部及び子宮内膜のがん、並びに腹膜がんであってもよい。
特定の態様において、がんは、白血病、リンパ腫、肉腫、黒色腫、並びに頭頸部、腎臓、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺、肺、食道、***、膀胱、脳、結腸直腸、肝臓及び子宮頸部のがんからなる群から選択することができる。
別の態様において、がんは、肺がん、特に非小細胞肺がん、白血病、特に急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、リンパ腫、特に末梢性T細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、頭頸部の扁平上皮癌、BRAF突然変異を有する進行性黒色腫、結腸直腸がん、消化管間質腫瘍、乳がん、特にHER2+乳がん、甲状腺がん、特に進行性甲状腺髄様がん、腎臓がん、特に腎細胞癌、前立腺がん、神経膠腫、膵臓がん、特に膵臓神経内分泌がん、多発性骨髄腫、及び肝臓がん、特に肝細胞癌からなる群から選択することができる。
例えば、キナーゼ阻害剤がEGFR阻害剤である場合、がんは、好ましくは、肺がん、特に非小細胞肺がん、膵臓がん、乳がん、特に早期乳がん、甲状腺がん、特に甲状腺髄様がん、結腸直腸がん、特に転移性又は進行性結腸直腸がん、頭頸部の扁平上皮癌、及び神経膠腫からなる群から選択される。特定の態様において、キナーゼ阻害剤がEGFR阻害剤である場合、がんは、好ましくは、肺がん、特に非小細胞肺がんである。キナーゼ阻害剤がALK阻害剤である場合、がんは、好ましくは、肺がん、特に非小細胞肺がんである。キナーゼ阻害剤がB-Raf阻害剤である場合、がんは、好ましくは、黒色腫、肺がん、結腸直腸がん、及び胃腸の間質がん、特に、BRAF突然変異を有する進行性黒色腫からなる群から選択される。キナーゼ阻害剤がMEK阻害剤である場合、がんは、好ましくは、黒色腫、又は肺がん、特に、BRAF突然変異を有する進行性黒色腫である。キナーゼ阻害剤がFGFR阻害剤である場合、がんは、好ましくは、甲状腺癌、結腸直腸がん、及び胃腸の間質がんからなる群から選択される。キナーゼ阻害剤がFLT3阻害剤である場合、がんは、好ましくは、腎臓がん、膵臓がん、特に、膵臓神経内分泌腫瘍、胃腸の間質がん、多発性骨髄腫、前立腺がん、急性骨髄性白血病及び慢性リンパ球性白血病等の白血病、並びにリンパ腫からなる群から選択される。キナーゼ阻害剤がJAK阻害剤である場合、がんは、好ましくは、リンパ腫、特に、末梢性T細胞リンパ腫、骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、膵臓がん、及び前立腺がんからなる群から選択される。キナーゼ阻害剤がPDGFR阻害剤である場合、がんは、好ましくは、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病等の白血病、胃腸の間質がん、骨髄異形成症候群及び骨髄増殖性症候群、結腸直腸がん、腎臓がん、膵臓がん、特に、膵臓神経内分泌腫瘍、肝臓がん、乳がん、並びに甲状腺癌からなる群から選択される。キナーゼ阻害剤がRET阻害剤である場合、がんは、好ましくは、腎臓がん、又は甲状腺髄様がん等の甲状腺がんである。キナーゼ阻害剤が、AXL阻害剤である場合、がんは、好ましくは、白血病、特に、急性骨髄性白血病又はフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病等の急性白血病、腎臓がん、及びNSCLC等の肺がんからなる群から選択される。キナーゼ阻害剤がTrk阻害剤である場合、
がんは、好ましくは、転移性固形がんである。キナーゼ阻害剤がROS1阻害剤である場合、がんは、好ましくは、NSCLC等の肺がん、及び腎臓がんからなる群から選択される。キナーゼ阻害剤がBTK阻害剤である場合、がんは、好ましくは、慢性リンパ球性白血病(CLL)等のB細胞がん、及び非ホジキンリンパ種からなる群から選択される。キナーゼ阻害剤がSyk阻害剤である場合、がんは、好ましくは、リンパ腫、特に、末梢性T細胞リンパ腫である。
キナーゼ阻害剤の処置がB-Rafキナーゼ阻害剤及びMEK1/2キナーゼ阻害剤の組み合わせ、例えば、ベムラフェニブ及びトラメチニブの組み合わせである場合、処置されるがんは、黒色腫、より詳細には、BRAF突然変異を有する進行性黒色腫であり得る。
特定の態様において、本発明は、Dbait分子、並びに幾つかのキナーゼ阻害剤、特に、B-Raf阻害剤及びMEK1/2阻害剤の組み合わせを含む、医薬組成物、組み合わせ又はキットを開示する。特定の実施形態において、組み合わせは、ベムラフェニブ及びトラメチニブの組み合わせであり得る。
したがって、本発明は、黒色腫、より詳細には、BRAF突然変異を有する進行性黒色腫を処置するための使用のための、本明細書に定義されるDbait分子、並びにベムラフェニブ及びトラメチニブを含む、医薬組成物、組み合わせ又はキットを開示する。
本発明に記載の医薬組成物及び製品、キット、組み合わせ又は組み合わせ調製物は、固形腫瘍の成長を阻害するため、腫瘍体積を減少させるため、腫瘍の転移性伝播及び微小転移の成長若しくは発生を防止するため、腫瘍の再発を防止するため、並びに腫瘍の再燃を防止するために有用であり得る。本発明に記載の医薬組成物及び製品、キット、組み合わせ又は組み合わせ調製物は、特に、予後不良の患者、又は放射線若しくは化学療法抵抗性の腫瘍の処置のために好適である。特定の実施形態において、がんは、高悪性度若しくは進行性のがんであるか、又は転移性がんである
レジメン、投薬量及び投与経路
本発明の組み合わせ調製物において用いられる組み合わせパートナーのそれぞれの有効投薬量は、用いられる特定の化合物又は医薬組成物、投与の様式、処置される状態、処置される状態の重症度に応じて変わり得る。そのため、本発明の組み合わせ調製物の投薬レジメンは、投与の経路及び患者の状況を含む各種の要因に従って選択される。通常の技能の医師、臨床医又は獣医師は、状態の進行を防止する、対抗する又は阻むために必要な単一の活性成分の有効量を、容易に決定及び処方することができる。毒性なく有効性をもたらす範囲内の活性成分の濃度を達成する最適な精度は、標的部位に対する活性成分の利用能の動態学に基づくレジメンを必要とする。
本発明の組み合わせの薬理学的活性は、例えば、臨床研究において、又はより好ましくは、試験手順において、実証され得る。好適な臨床研究は、例えば、進行性腫瘍を有する患者における、非盲検の非無作為化の用量漸増試験である。そのような研究は、本発明の組み合わせの活性成分の相乗効果を証明することができる。増殖性疾患に対する有利な効果は、これらの研究の結果により、又は当業者等に公知の研究設計の変化によって、直接的に決定することができる。そのような研究は、特に、本発明の活性成分及び組み合わせを使用する単剤療法の効果を比較するために好適である。好ましくは、組み合わせパートナー(a)は、固定用量で投与され、組み合わせパートナー(b)の用量は、最大耐容投薬量に達するまで、上昇させる。或いは、組み合わせパートナー(b)は、固定用量で投与され、組み合わせパートナー(a)の用量は、最大耐容投薬量に達するまで、上昇させる。
幾つかの実施形態において、「組み合わせ療法」は、これらの治療剤の逐次的な様式での投与を包含することを意図し、それぞれの治療剤は、異なる時間に投与されるだけでなく、これらの治療剤、又は治療剤のうちの少なくとも2つの投与は、共に、又は実質的に同時の様式である。好ましくは、Dbait分子及びキナーゼ阻害剤は、共に、又は同時に投与される。
「共に」という用語は、本明細書において、それらの個々の治療効果が時間内に重なる十分に近い時間的近接性を与える、2種以上の治療剤の投与を指すために使用される。したがって、共投与は、1種又は複数の他の薬剤の投与を中止した後、1種又は複数の薬剤の投与が継続される場合の投与レジメンを含む。
Dbait分子及びキナーゼ阻害剤は、同じ又は異なる投与レジメンを有し得る。ある特定の実施形態において、第1の薬剤は、第2の治療剤又はその任意の組み合わせの投与の、前(例えば、5分前、15分前、30分前、45分前、1時間前、2時間前、4時間前、6時間前、12時間前、24時間前、48時間前、72時間前、96時間前、1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、5週間前、6週間前、8週間前又は12週間前)、実質的にそれと共に、又は後(例えば、5分後、15分後、30分後、45分後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、8週間後又は12週間後)に投与することができる。例えば、一実施形態において、第1の薬剤は、第2の治療剤の前、例えば、1週間前に投与することができる。別では、第1の薬剤は、前(例えば、1日前)、次いで第2の治療剤と共に投与することができる。
Dbait分子及びキナーゼ阻害剤は、同じ経路によって、又は別個の経路によって、投与されてもよい。例えば、選択された組み合わせの第1の治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよく、一方で、組み合わせの他の治療剤は、経口投与されてもよい。或いは、例えば、全ての治療剤を経口投与してもよく、又は全ての治療剤を静脈内注射によって投与してもよい。治療剤はまた、交互に投与されてもよい。投与経路は、経口、非経口、静脈内、腫瘍内、皮下、頭蓋内、動脈内、局所、直腸、経皮、皮内、経鼻、筋肉内、骨内等であり得る。
処置は、1又は幾つかのサイクル、例えば、2～10サイクル、特に2、3、4又は5サイクルを含んでいてもよい。サイクルは、継続されてもよく、又は分離されてもよい。例えば、それぞれのサイクルは、1～8週間、好ましくは、3～4週間の期間によって分割される。
本発明の更なる態様及び利点を、以下の実施例において記載し、これは、実例としてであって、限定的なものではないものとみなすべきである。
(実施例1)
材料及び方法
生残細胞に対するAsiDNAの特異的な効果を実証するために、本発明者らは、モデル系として、2つの周知の上皮性増殖因子受容体(EGFR)依存性非小細胞肺がん(NSCLC)細胞株:PC9及びHCC827を選択する。
EGFR T790突然変異は、PC9親細胞株に前から存在する(Hataら、Nat. Med. 2016)。PC9-3細胞株は、既存のT790突然変異なしのPC9のサブクローニングの結果である。HCC827 sc2及びsc3はまた、既存のT790突然変異なしのHCC827のサブクローニングの結果である。したがって、PC9-3及びHCC827 sc2細胞株において、エルロチニブ処置下での増殖は、生残細胞からの適応機構に起因する。
細胞培養
ヒトNSCLC細胞株、HCC827細胞株(CRL-2868、E749～A750欠失EGFR)及びPC9細胞株(EGFR E746～A750欠失EGFR)は、Antonio Maraver(IRCM、Montpellier、フランス)からの親切な贈与であった。細胞株を、10%のウシ胎仔血清(FBS)を含有するRPMI 1640培地中で培養し、5%のCO2を含む加湿チャンバー中、37℃で維持した。細胞株を、PowerPlex 16 HS(Promega社)を使用して、短いタンデム反復(STR)分析によって証明した。
細胞増殖アッセイ
PC9細胞を、96ウェルプレートに、処理の24時間前に、20000個細胞/cm2の密度で播種した。細胞を、1、5若しくは10μMのAsiDNAのあり又はなしで、幾つかの用量のエルロチニブで5日間処理し、生存細胞の相対数を、製造者の推奨の通り、MTS試薬(Promega社製のCellTiter 96(登録商標) AQueous One Solution細胞増殖アッセイ)と共に細胞をインキュベートすることによって測定した。薬物の存在下での相対細胞生存率を、バックグラウンド補正後、未処理細胞に対して正規化した。
薬物処理、生残AsiDNA応答
細胞を、6ウェル培養プレートに適切な密度で播種し、37℃で24時間インキュベートした後、エルロチニブ(1μM)若しくはAsiDNA(1μM、5μM若しくは10μM)、又は両方の薬物の組み合わせを添加した。細胞を21日間処理し、対照培地及び薬物含有培地を週に2回交換した。生存細胞を、洗浄し、PFA固定し、クリスタルバイオレットで染色した。プレートを、ChemiDocイメージングシステム(Bio-Rad社)を使用してスキャンし、生存細胞のパーセンテージを、Nikon NISエレメントイメージングソフトウェアを使用して定量化した。
結果
AsiDNA処置単独では、細胞の生存に影響を与えなかった(図1A)。AsiDNAは、エルロチニブ媒介細胞死を高めないが(図1B)、AsiDNAは、PC9-3及びHCC827 sc2細胞株において、エルロチニブ抵抗性クローン株が出現する割合を強く減少させ(図1C)、生残細胞の再成長に対するAsiDNAの有効性を実証する。
(実施例2)
材料及び方法
細胞培養
ヒトNSCLC細胞株HCC827(CRL-2868、E749～A750欠失EGFR)は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関(ATCC、Manassas、VA、米国)から入手した。ヒトNSCLC細胞PC9(E746～A750欠失EGFR)は、Antonio Maraver(IRCM、Montpellier)からの親切な贈与であった。NSCLC細胞株を、10%のウシ胎仔血清(FBS)を含有するRPMI 1640培地中で培養し、5%のCO2を含む加湿チャンバー中、37℃で維持した。細胞株を、PowerPlex 16 HS(Promega社)を使用して、短いタンデム反復(STR)分析によって証明した。
細胞株が、既存の抵抗性亜集団を保有し得るので、全ての細胞株を、薬物耐性状態及びデノボの抵抗性機構の出現に特異的に集中するために、サブクローニングした(すなわち、単一細胞に由来し、限定された数の継代において薬物圧なしで増幅される)。
蛍光モニタリングのために、全ての細胞をGFPレンチウイルス(MOI=2)で形質導入し、緑色蛍光集団をFACSによって選別した。
薬物処理、生残細胞の生存率の測定
細胞株を、AsiDNA(10μM)あり又はなしで、エルロチニブ(1μM)で処理するか又は処理せず、生存曲線(薬物応答及び再燃)を、分光光度計(Synergy 2、BioTek社)を使用して、蛍光検出によってモニターした。培地を週に2回交換し、培地交換直後に蛍光測定を行った。
結果
AsiDNA処置単独では、細胞の生存に影響を与えなかった(図2A-図2C-図2E)。AsiDNAは、全体的に、2つのサブクローンのHCC827 sc2(図2B)及びPC9-3(図2D)に対するエルロチニブ獲得抵抗性を抑止したが、これは、部分的に、PC9親細胞株に対する抵抗性を著しく低減し(図2F)、生残細胞に対するAsiDNAの長期の有効性を更に実証した。
(実施例3)
細胞培養
ヒトNSCLC細胞PC9(E746～A750欠失EGFR)は、Antonio Maraver(IRCM、Montpellier)からの親切な贈与であった。NSCLC細胞PC9を、10%のウシ胎仔血清(FBS)を含有するRPMI 1640培地中で培養し、5%のCO2を含む加湿チャンバー中、37℃で維持した。細胞株を、PowerPlex 16 HS(Promega社)を使用して、短いタンデム反復(STR)分析によって証明した。
蛍光モニタリングのために、全ての細胞をGFPレンチウイルス(MOI=2)で形質導入し、緑色蛍光集団をFACSによって選別した。
薬物処理、生残細胞の生存率の測定
PC9細胞を、AsiDNA(10μM)あり又はなしで、オシメルチニブ(1μM)で処理するか又は処理せず、生存曲線(薬物応答及び再燃)を、分光光度計(Synergy 2、BioTek社)を使用して、蛍光検出によってモニターした。培地を週に2回交換し、培地交換直後に蛍光測定を行った。
結果
AsiDNA処置単独では、細胞の生存に影響を与えなかった(図3A)。AsiDNAは、PC9親細胞株に対するオシメルチニブ抵抗性を著しく低減した(図3B)。結果を確認するこれらの結果は、別のTKiエルロチニブで先行して得られた。
(実施例4)
材料及び方法
細胞培養
ヒトNSCLがん細胞株H3122(EML4-ALKを発現するNSCLがんモデル)は、Antonio Maraver(IRCM、Montpellier)からの親切な贈与であった。NSCLC細胞株H3122を、10%のウシ胎仔血清(FBS)を含有するRPMI 1640培地中で培養し、5%のCO2を含む加湿チャンバー中、37℃で維持した。細胞株を、PowerPlex 16 HS(Promega社)を使用して、短いタンデム反復(STR)分析によって証明した。
蛍光モニタリングのために、細胞をGFPレンチウイルス(MOI=2)で形質導入し、緑色蛍光集団をFACSによって選別した。
薬物処理、生残細胞の生存率の測定
細胞株を、AsiDNA(10μM)あり又はなしで、アレクチニブ(1μM)で処理するか又は処理せず、生存曲線(薬物応答及び再燃)を、分光光度計(Synergy 2、BioTek社)を使用して、蛍光検出によってモニターした。培地を週に2回交換し、培地交換直後に蛍光測定を行った。
結果
AsiDNA処置単独では、細胞の生存に影響を与えなかった(図4A)。AsiDNAは、全体的に、アレクチニブ獲得抵抗性を抑止し(図4B)、薬物耐性細胞によって誘導されるTKiに対する抵抗性の一般的な機構に対するAsiDNAの有効性を実証した。AsiDNAは、H3122細胞におけるアレクチニブに対する抵抗性を抑止し、生残細胞におけるその細胞傷害活性を確認した。
(実施例5)
材料及び方法
マウスモデル
6週齢の雌NMRIヌードマウス(Crl:NMRI-Foxn1nu)を、Charles River Laboratories社、フランスから購入した。動物は、研究の開始前に少なくとも5日間順応させた。全てのインビボ研究は、動物のケア及び倫理委員会(#4181-2016040116494282)の承認により、CREFRE(INSERM U006)で実施した。動物は、管理された温度及び照明(12/12時間の明/暗サイクル)下で収容され、市販の動物飼料及び水を自由に与えた。動物及びそれらのケアに関する全ての手順は、生物医学研究における動物の使用に関する原則的ガイドラインに従った。
PC9異種移植
PC9細胞を収集し、5×106個の細胞を、NMRIヌードマウスの左脇腹に皮下移植した。
薬物処置、腫瘍体積の測定
腫瘍が平均で250±50mm3に達した時に、マウスを、媒体、又は10mg/kgのエルロチニブ若しくは10mgのAsiDNAのいずれかを受けるために無作為に割り当てた(10頭のマウス/群)。エルロチニブを、媒体として0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)と0.1%のTween 80とを使用して、懸濁液として、1日1回、週に5日、経口で投与した。AsiDNAを、NaClの0.9%溶液中で調製し、-20℃で保管し、投与前に37℃に温めた。AsiDNAを、単独で、又はエルロチニブとの組み合わせで、処置の1、2及び3日目、その後週に1回、腹腔内注射(10mg/マウス)によって投与した。対照の媒体処置マウスは、0.5%のHPMCと0.1%のTween 80の経口投与を受けた。マウスを10週間処置し、腫瘍体積を、式V=(長さ×幅2)/2を使用することによって、キャリパー測定から週に2回決定した。
結果
エルロチニブ単独による処置は、臨床的状況におけるように、一時的に腫瘍成長を制御することのみが可能である(図5B)。AsiDNAによる処置は、腫瘍成長をわずかに低減したが(図5C)、両方の薬物の組み合わせは、腫瘍成長を有意に低減し、2つの完全縮小を誘導し(図5D)、EGFR-TKi獲得抵抗性を制御するAsiDNAの可能性をインビボでの設定において実証した。

Claims (16)

  1. Dbait分子及びプロテインキナーゼ阻害剤を含む、医薬組成物、組み合わせ又はキット。
  2. キナーゼ阻害剤が、EGFRファミリー、ALK、B-Raf、MEK、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、IGF1R、c-Met、JAKファミリー、PDGFRα及びβ、RET、AXL、c-KIT、TrkA、TrkB、TrkC、ROS1、BTK、並びにSykからなる一覧において選択される1つ又は幾つかの標的を標的にする阻害剤である、請求項1に記載の医薬組成物、組み合わせ又はキット。
  3. Dbait分子が、少なくとも1つの自由末端、及びヒトゲノムにおける任意の遺伝子に対して60%未満の配列同一性を有する20～200bpのDNA二本鎖部分を有する、請求項1又は2に記載の医薬組成物、組み合わせ又はキット。
  4. Dbait分子が、以下の式:
    Figure 2022526713000013
     [式中、Nは、デオキシヌクレオチドであり、nは、15～195の整数であり、下線が付されたNは、修飾ホスホジエステル骨格を有するか又は有しないヌクレオチドを指し、L'は、リンカーであり、Cは、受容体媒介性エンドサイトーシスを可能にする細胞受容体を標的にする、脂溶性分子又はリガンドから選択される、エンドサイトーシスを促進する分子であり、Lは、リンカーであり、m及びpは、独立して、0又は1である整数である]
    の1つを有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物、組み合わせ又はキット。
  5. Dbait分子が、以下の式:
    Figure 2022526713000014
     を有し、
    N、N、n、L、L'、C及びmについて式(I)、(II)及び(III)と同じ定義を有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物、組み合わせ又はキット。
  6. Dbait分子が、以下の式:
    Figure 2022526713000015
     を有する、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物、組み合わせ又はキット。
  7. キナーゼ阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ペリチニブ、ロシレチニブ、イコチニブ、AZD3759、AZ5104(CAS番号1421373-98-9)、ポジオチニブ、WZ4002、クリゾチニブ、エヌトレクチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ロルラチニブ、TSR-011、CEP-37440、エンサルチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、レゴラフェニブ、PLX4720、コビメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、PD-325901、CI-1040、PD035901、U0126、TAK-733、レンバチニブ、Debio-1347、ドビチニブ、BLU9931、ソラフェニブ、スニチニブ、レスタウルチニブ、タンデュチニブ、キザルチニブ、クレノラニブ、ギルテリチニブ、ポナチニブ、イブルチニブ、リンシチニブ、NVP-AEW541、BMS-536924、AG-1024、GSK1838705A、BMS-754807、PQ 401、ZD3463、NT157、ピクロポドフィリン(PPP)、チバンチニブ、JNJ-38877605、PF-04217903、フォレチニブ(GSK 1363089)、メレスチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、オクラシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、セルデュラチニブ、ガンドチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、PF-04965842、ウパダシチニブ、ペフィシチニブ、フェドラチニブ、イマチニブ、パゾパニブ、テラチニブ、ボスチニブ、ニロチニブ、カボザンチニブ、ベムセンチニブ、アムバチニブ、ギルテリチニブ(ASP2215)、グレサチニブ(MGCD 265)、SGI-7079、ラロトレクチニブ、RXDX-102、アルチラチニブ、LOXO-195、シトラバチニブ、TPX-0005、DS-6051b、フォスタマチニブ、エントスプレチニブ及びTAK-659からなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物又はキット。
  8. チロシンキナーゼ阻害剤が、EGFR、ALK及びB-Rafからなる群から選択されるプロテインキナーゼの阻害剤、特に、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ペリチニブ、ロシレチニブ、イコチニブ、AZD3759、AZ5104(CAS番号1421373-98-9)、ポジオチニブ、WZ4002、クリゾチニブ、エヌトレクチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ロルラチニブ、TSR-011、CEP-37440、エンサルチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、レゴラフェニブ及びPLX4720からなる群から選択されるプロテインキナーゼ阻害剤である、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物又はキット。
  9. プロテインキナーゼ阻害剤が、EGFR阻害剤、特に、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ペリチニブ、ロシレチニブ、イコチニブ、AZD3759、AZ5104(CAS番号1421373-98-9)、ポジオチニブ及びWZ4002からなる群から選択されるEGFR阻害剤である、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物、組み合わせ又はキット。
  10. プロテインキナーゼ阻害剤が、ALK阻害剤、特に、クリゾチニブ、エヌトレクチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、ロルラチニブ、TSR-011、CEP-37440及びエンサルチニブからなる群から選択されるALK阻害剤である、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物、組み合わせ又はキット。
  11. がんの処置における使用のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物、組み合わせ又はキット。
  12. キナーゼ阻害剤、特に、請求項2及び7から10のいずれか一項に規定のキナーゼ阻害剤と組み合わせた、がんの処置における使用のための、請求項1及び3から6のいずれか一項に規定のDbait分子。
  13. 患者において、キナーゼ阻害剤、特に、請求項2及び7から10のいずれか一項に規定のキナーゼ阻害剤に対して抵抗性のがんの発生を遅延及び/又は防止する使用のための、請求項1及び3から6のいずれか一項に規定のDbait分子。
  14. がんが、白血病、リンパ腫、肉腫、黒色腫、並びに頭頸部、腎臓、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺、肺、食道、***、膀胱、脳、結腸直腸、肝臓及び子宮頸部のがんからなる群から選択される、請求項11に記載の使用のための医薬組成物、組み合わせ若しくはキット、又は請求項12若しくは13に記載の使用のためのDbait分子。
  15. がんが、肺がん、特に非小細胞肺がん、白血病、特に急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、リンパ腫、特に末梢性T細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、頭頸部の扁平上皮癌、BRAF突然変異を有する進行性黒色腫、結腸直腸がん、消化管間質腫瘍、乳がん、特にHER2+乳がん、甲状腺がん、特に進行性甲状腺髄様がん、腎臓がん、特に腎細胞癌、前立腺がん、神経膠腫、膵臓がん、特に膵臓神経内分泌がん、多発性骨髄腫、及び肝臓がん、特に肝細胞癌からなる群から選択される、請求項11に記載の使用のための医薬組成物、組み合わせ若しくはキット、又は請求項12若しくは13に記載の使用のためのDbait分子。
  16. がん、特に、請求項2及び7から10のいずれか一項に規定のキナーゼ阻害剤に対するがん生残細胞の処置におけるがん生残細胞に対する標的効果のための使用のための、請求項1及び3から6のいずれか一項に規定のDbait分子。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200407720A1 (en) * 2018-03-13 2020-12-31 Onxeo A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US11945785B2 (en) 2021-12-30 2024-04-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as inhibitors of FLT3

Family Cites Families (637)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT993439E (pt) 1997-07-01 2004-12-31 Warner Lambert Co Derivados de acido 4-bromo ou 4-iodofenilaminobenzidroxamico e sua utilizacao como inibidores de mek
US5932580A (en) 1997-12-01 1999-08-03 Yissum Research And Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem PDGF receptor kinase inhibitory compounds their preparation and compositions
EP1071658B1 (en) 1998-04-17 2004-06-16 Parker Hughes Institute Btk inhibitors and methods for their identification and use
CA2330756C (en) 1998-05-04 2007-10-02 Asta Medica Aktiengesellschaft Indole derivatives and their use for the treatment of malignant and other diseases based on pathological cell proliferation
ES2247859T3 (es) 1999-01-13 2006-03-01 Warner-Lambert Company Llc Benzoheterociclos y su uso como inhibidores de mek.
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
AU2482800A (en) 1999-01-13 2000-08-01 Warner-Lambert Company Sulphohydroxamic acids and sulphohydroxamates and their use as mek inhibitors
CA2349832A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Benzenesulfonamide derivatives and their use as mek inhibitors
AU3761400A (en) 1999-03-19 2000-10-09 Du Pont Pharmaceuticals Company Amino-thio-acrylonitriles as mek inhibitors
GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
PT1184376E (pt) 1999-06-09 2005-04-29 Yamanouchi Pharma Co Ltd Novos derivados heterociclicos de carboxamida
GB9918035D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1222187B1 (en) 1999-10-06 2004-09-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
CZ301751B6 (cs) 1999-12-24 2010-06-09 Aventis Pharma Limited Bicyklický pyrrolový derivát, farmaceutická kompozice obsahující tento derivát, tato kompozice pro použití pri lécení a použití uvedeného derivátu pri výrobe léciva
AU2968701A (en) 2000-01-24 2001-07-31 Genzyme Corporation Jak/stat pathway inhibitors and the uses thereof
AR034118A1 (es) 2000-02-15 2004-02-04 Sugen Inc Compuestos de 2-indolinonas sustituidas con pirroles inhibidoras de proteinquinasas; sus composiciones farmaceuticas e intermediarios de sintesis
US7087608B2 (en) 2000-03-03 2006-08-08 Robert Charles Atkins Use of PDGF receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of diabetic nephropathy
MXPA02008103A (es) 2000-03-15 2002-11-29 Warner Lambert Co Diarilaminas sustituidas con 5-amida como inhibidores mek.
AR035851A1 (es) 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
AR028261A1 (es) 2000-03-28 2003-04-30 Wyeth Corp Inhibidores triciclicos de la proteina quinasa
DE10017480A1 (de) 2000-04-07 2001-10-11 Transmit Technologietransfer Verwendung von Substanzen, die als MEK Inhibitor wirken, zur Herstellung eines Arneimittels gegen DNA- und RNA-Viren
JP2001302667A (ja) 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
EP1420778B1 (en) 2001-03-06 2006-11-22 Dorian Bevec Use of mek inhibitors for treating virus induced hemorrhagic shock or fever
ATE427948T1 (de) 2001-04-24 2009-04-15 Purdue Research Foundation Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
CA2452171A1 (en) 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating mastocytosis
WO2003004006A2 (en) 2001-06-29 2003-01-16 Ab Science Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating tumor angiogenesis
EP1434991B1 (en) 2001-06-29 2007-10-17 AB Science New potent, selective and non toxic c-kit inhibitors
US20040241226A1 (en) 2001-09-20 2004-12-02 Alain Moussy Use of potent, selective and non-toxic c-kit inhibitors for treating bacterial infections
ATE343575T1 (de) 2001-09-27 2006-11-15 Smithkline Beecham Corp Azaoxoindol derivate als trk protein kinase hemmstoffe zur behandlung von krebs und chronischem schmerz
US20030158195A1 (en) 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
PA8569201A1 (es) 2002-03-13 2004-05-21 Array Biopharma Inc "derivados de bencimidazol n3 alquilado como inhibidores de mek" "n3 alkylated benzimimidazole derivatives as mek inhibitors"
PT3000810T (pt) 2002-03-13 2017-10-25 Array Biopharma Inc Derivados de benzimidazole alquilado n3 como inibidores de mek
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
EP1487424B1 (en) 2002-03-15 2006-09-13 Novartis AG 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-(4-methyl-3(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl-amino)phenyl)-benzamide for treating ang ii-mediated diseases
EP1501829B1 (en) 2002-05-06 2010-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiadiazoles or oxadiazoles and their use as inhibitors of jak protein kinase
WO2003101989A1 (en) 2002-05-30 2003-12-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of jak and cdk2 protein kinases
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2004011461A1 (en) 2002-07-25 2004-02-05 Pfizer Products Inc. Isothiazole derivatives useful as anticancer agents
EP1525200B1 (en) 2002-08-02 2007-10-10 AB Science 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
JP2006512314A (ja) 2002-11-01 2006-04-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｊａｋインヒビターおよび他のプロテインキナーゼインヒビターとしての組成物の使用
DE60316013T2 (de) 2002-11-04 2008-05-29 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Heteroaryl-pyrimidinderivate als jak-inhibitoren
CA2507406A1 (en) 2002-11-05 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of jak and other protein kinases
US7098332B2 (en) 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
EP1604665B1 (en) 2003-03-10 2011-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. C-kit kinase inhibitor
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
JP4836788B2 (ja) 2003-07-23 2011-12-14 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 未分化リンパ腫キナーゼ変調因子及びその使用法
RU2006106267A (ru) 2003-08-01 2006-07-27 Уайт Холдингз Корпорейшн (Us) Применение комбинации ингибитора киназы рецептора эпидермального фактора роста и цитотоксических средств для лечения и ингибирования рака
WO2005016894A1 (en) 2003-08-15 2005-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
MXPA06002017A (es) 2003-08-21 2006-05-31 Osi Pharm Inc Pirazolil-amidil-bencimidazolilo n-sustituidos, ibnhibidores de c-kit.
SG131944A1 (en) 2003-08-21 2007-05-28 Osi Pharm Inc N3-substituted imidazopyridine-derivatives as c-kit inhibitors
US7521448B2 (en) 2003-08-21 2009-04-21 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzimidazolyl c-Kit inhibitors
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
DE10342794A1 (de) 2003-09-16 2005-04-21 Basf Ag Sekretion von Proteinen aus Hefen
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
EP1674452A4 (en) 2003-09-19 2007-10-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd NOVEL 4-PHENYLAMINO-BENZALDOXIME DERIVATIVE AND ITS USE AS MEK INHIBITOR
EA200600495A1 (ru) 2003-09-23 2006-10-27 Новартис Аг Комбинация ингибитора vegf рецептора с химиотерапевтическим агентом
AU2004282219C1 (en) 2003-10-15 2009-12-17 Osi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo [1, 5 - a] pyrazine tyrosine kinase inhibitors
US7476729B2 (en) 2003-10-24 2009-01-13 Institut Curie Dbait and uses thereof
EP1526177A1 (en) 2003-10-24 2005-04-27 Institut Curie Nucleic acids useful for triggering tumor cell lethality
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
US7772234B2 (en) 2003-11-19 2010-08-10 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
DE102004001607A1 (de) 2004-01-09 2005-08-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen auf der Basis von Scopin- oder Tropensäureestern mit EGFR-Kinase-Hemmern
NZ548884A (en) 2004-01-30 2010-06-25 Ab Science 2-(3-substituted-aryl)amino-4-aryl-thiazoles as tyrosine kinase inhibitors
KR100799535B1 (ko) 2004-02-27 2008-01-31 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신규 피리딘 유도체 및 피리미딘 유도체(2)
KR101216372B1 (ko) 2004-03-30 2013-01-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｊａｋ 및 기타 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 아자인돌
FR2868422B1 (fr) 2004-03-31 2006-07-14 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives pyrrolo(2,3-b) pyridine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
PT1740591E (pt) 2004-04-02 2009-09-24 Osi Pharm Inc Inibidores da proteína quinase heterobicíclicos em substituição de anel bicíclico 6,6
EP1761506A1 (en) 2004-06-15 2007-03-14 AstraZeneca AB Substituted quinazolones as anti-cancer agents
TW200616974A (en) 2004-07-01 2006-06-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN101022799A (zh) 2004-07-19 2007-08-22 约翰·霍普金斯大学 供免疫抑制的flt3抑制剂
TWI361066B (en) 2004-07-26 2012-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
WO2007040469A2 (en) 2005-09-15 2007-04-12 Kosak Ken M Chloroquine coupled compositions and methods for their synthesis
CN101048388A (zh) 2004-08-31 2007-10-03 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉酮衍生物及其作为B－Raf抑制剂的用途
KR20070055575A (ko) 2004-09-01 2007-05-30 아스트라제네카 아베 퀴나졸리논 유도체 및 이의 ｂ―ｒａｆ 억제제로서의 용도
SI1791830T1 (sl) 2004-09-17 2011-05-31 Vertex Pharma Diaminotriazolne spojine, uporabne kot protein kinazni inhibitorji
WO2006040568A1 (en) 2004-10-15 2006-04-20 Astrazeneca Ab Quinoxalines as b raf inhibitors
EP1885352A2 (en) 2004-11-24 2008-02-13 Novartis AG Combinations comprising jak inhibitors and at least one of bcr-abl, flt-3, fak or raf kinase inhibitors
CA2587178A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Laboratoires Serono S.A. Novel 4-arylamino pyridone derivatives as mek inhibitors for the treatment of hyperproliferative disorders
AR052419A1 (es) 2004-12-01 2007-03-21 Osi Pharm Inc Derivados de bencimidazolil n-sustituidos,inhibidores del protooncogen c-kit
DE602005016718D1 (de) 2004-12-01 2009-10-29 Merck Serono Sa Coinsins Ä1,2,4ütriazoloä4,3-aüpyridin-derivative zur behandlung hyperproliferativer erkrankungen
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
CA2589773A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Pyridine carboxamide derivatives for use as anticancer agents
AU2006208834A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20070108881A (ko) 2005-01-27 2007-11-13 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 Ｉｇｆ－１ｒ 저해제
KR101302945B1 (ko) 2005-02-04 2013-09-06 아스트라제네카 아베 키나제 억제제로서 유용한 피라졸릴아미노피리딘 유도체
SI1853588T1 (sl) 2005-02-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kemične spojine
MX2007009842A (es) 2005-02-16 2007-08-23 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos.
BRPI0607062A2 (pt) 2005-02-28 2009-08-04 Japan Tobacco Inc composto de aminopiridina com atividade inibidora de syk, composição farmacêutica e agente terapêutico compreendendo os mesmos
AU2006229343A1 (en) 2005-03-28 2006-10-05 Kirin Pharma Kabushiki Kaisha Thienopyridine derivative, or quinoline derivative, or quinazoline derivative, having c-Met autophosphorylation inhibiting potency
RU2445308C2 (ru) 2005-04-04 2012-03-20 Аб Сьянс Замещенные производные оксазола и их применение в качестве ингибиторов тирозинкиназы
CN101163675A (zh) 2005-04-19 2008-04-16 协和发酵工业株式会社 含氮杂环化合物
JP2008540622A (ja) 2005-05-16 2008-11-20 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
DK1922307T3 (da) 2005-05-18 2012-04-02 Array Biopharma Inc Heterocykliske inhibitorer af MEK og fremgangsmåder til anvendelse heraf
US7541367B2 (en) 2005-05-31 2009-06-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
WO2006133417A1 (en) 2005-06-07 2006-12-14 Valeant Pharmaceuticals International Phenylamino isothiazole carboxamidines as mek inhibitors
US20070021435A1 (en) 2005-06-10 2007-01-25 Gaul Michael D Aminopyrimidines as kinase modulators
WO2007002254A2 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Benzocycloheptapyridines as inhibitors of the receptor tyrosine kinase met
TW200738638A (en) 2005-06-23 2007-10-16 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors
TW200740820A (en) 2005-07-05 2007-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic derivatives and use thereof
EP1904065A2 (en) 2005-07-14 2008-04-02 AB Science Use of dual c-kit/fgfr3 inhibitors for treating multiple myeloma
US8163767B2 (en) 2005-07-14 2012-04-24 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus Kinase 3 inhibitors
WO2007028445A1 (en) 2005-07-15 2007-03-15 Glaxo Group Limited 6-indolyl-4-yl-amino-5-halogeno-2-pyrimidinyl-amino derivatives
PE20070362A1 (es) 2005-07-15 2007-04-23 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS DERIVADOS DE INDAZOL-4-IL-2,4-PIRIMIDINDIAMINA COMO INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA (QUINASA Syk)
MX2008002114A (es) 2005-07-21 2008-04-17 Ardea Biosciences Inc Inhibidores de n-(arilamino)-sulfonamida de mek.
RU2362771C1 (ru) 2005-08-24 2009-07-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Новое производное пиридина и производное пиримидина (3)
JP2009507080A (ja) 2005-09-07 2009-02-19 リゲル ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド Ａｘｌ阻害剤として有用なトリアゾール誘導体
FR2891273B1 (fr) 2005-09-27 2007-11-23 Aventis Pharma Sa NOUVEAUX DERIVES BENZIMIDAZOLES ET BENZOTHIAZOLES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE CMet
WO2007038669A2 (en) 2005-09-27 2007-04-05 Irm Llc Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of c-kit receptors
JP5129143B2 (ja) 2005-10-07 2013-01-23 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｍｅｋインヒビターおよびその使用方法
BRPI0617241A2 (pt) 2005-10-13 2016-11-08 Glaxo Group Ltd composto ou um sal ou solvato do mesmo, composição farmacêutica, método para tratar uma doença ou condição mediada por atividade syk inadequada em um mamífero, e, uso de um composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo
CN101326175B (zh) 2005-12-05 2012-07-18 辉瑞产品公司 C-met/hgfr抑制剂的多晶型物
DK2343299T3 (en) 2005-12-13 2016-01-18 Incyte Holdings Corp Heteroberl-substituted pyrrolo [2,3-b] pyridines and pyrrolo [2,3-b] pyrimidines as Janus kinase inhibitors
WO2007075554A2 (en) 2005-12-19 2007-07-05 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent
EP1966155A1 (en) 2005-12-21 2008-09-10 AstraZeneca AB Tosylate salt of 6- (4-br0m0-2-chl0r0phenylamin0) -7-fluoro-n- (2-hydroxyethoxy) -3-methyl-3h-benzimi dazole- 5 - carboxamide , mek inhibitor useful in the treatment of cancer
EP1966159A2 (en) 2005-12-22 2008-09-10 AstraZeneca AB Chemical compounds
CN104650077A (zh) 2006-01-17 2015-05-27 沃泰克斯药物股份有限公司 适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类
FR2896503B1 (fr) 2006-01-23 2012-07-13 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives soufres d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
FR2896504B1 (fr) 2006-01-23 2012-07-13 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
WO2007085540A1 (en) 2006-01-27 2007-08-02 Glaxo Group Limited 1h-indaz0l-4-yl-2 , 4-pyrimidinediamine derivatives
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
TW200740776A (en) 2006-02-06 2007-11-01 Osi Pharm Inc N-phenylbenzotriazolyl c-kit inhibitors
ATE453635T1 (de) 2006-03-22 2010-01-15 Vertex Pharma C-met-proteinkinasehemmer zur behandlung proliferativer erkrankungen
US20090163525A1 (en) 2006-04-05 2009-06-25 Astrazeneca Ab Substituted quinazolines with anti-cancer activity
CA2648250A1 (en) 2006-04-05 2007-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
WO2007113558A2 (en) 2006-04-05 2007-10-11 Astrazeneca Ab Quinazolinone derivatives having b-raf inhibitory activity
US20090203718A1 (en) 2006-04-13 2009-08-13 Smithkline Beecham (Cork) Ltd. Cancer treatment method
EP2012786B1 (en) 2006-04-18 2010-10-06 Ardea Biosciences, Inc. Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors
US20090149484A1 (en) 2006-04-18 2009-06-11 Astrazeneca Ab Quinazolin-4-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2007123269A1 (ja) 2006-04-19 2007-11-01 Astellas Pharma Inc. アゾールカルボキサミド誘導体
EA200802050A1 (ru) 2006-04-19 2009-04-28 Лаборатуар Сероно Са Новые гетероарилзамещенные ариламинопиридиновые производные в качестве мек ингибиторов
CN101610768B (zh) 2006-04-20 2012-03-21 詹森药业有限公司 抑制c kit激酶的方法
EP2026775B1 (en) 2006-05-09 2015-04-29 Novaremed Ltd. Use of syk tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cell proliferative disorders
CN101443009A (zh) 2006-05-18 2009-05-27 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
US20090281115A1 (en) 2006-06-30 2009-11-12 Board of Regents, The University of Texas System, a Texas University Inhibitors of c-kit and uses thereof
TW200813021A (en) 2006-07-10 2008-03-16 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors
ES2338278T3 (es) 2006-07-20 2010-05-05 Amgen Inc. Derivados de benzo(d)isoxazol como inhibidores de c-kit tirosina quinasa para el tratamiento de enfermedades asociadas con la sobreproduccion de histamina.
AR062207A1 (es) 2006-08-04 2008-10-22 Takeda Pharmaceutical Derivados de imidazopiridazina inhibidores de quinasas utiles para prevenir y/o tratar el cancer.
WO2008020203A1 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Astrazeneca Ab Pyridinylquinaz0linamine derivatives and their use as b-raf inhibitors
MX2009001207A (es) 2006-08-18 2009-02-11 Hoffmann La Roche Policonjugados para el suministro in vivo de polinucleotidos.
EP2062886B1 (en) 2006-08-23 2011-11-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of phenoxypyridine derivative or crystal thereof and process for producing the same
CL2007002617A1 (es) 2006-09-11 2008-05-16 Sanofi Aventis Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto.
DK2526933T3 (en) 2006-09-22 2015-05-18 Pharmacyclics Inc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US8097630B2 (en) 2006-10-10 2012-01-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pinane-substituted pyrimidinediamine derivatives useful as Axl inhibitors
WO2008046802A1 (en) 2006-10-16 2008-04-24 Novartis Ag Phenylacetamides useful as protein kinase inhibitors
JPWO2008047831A1 (ja) 2006-10-17 2010-02-25 協和発酵キリン株式会社 Ｊａｋ阻害剤
TW200829566A (en) 2006-12-08 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PL2101759T3 (pl) 2006-12-14 2019-05-31 Exelixis Inc Sposoby stosowania inhibitorów MEK
WO2008076143A1 (en) 2006-12-18 2008-06-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
WO2008080134A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 4-amin0-2- (hetero) arylamino-5- (hetero) arylthiazoles useful as axl inhibitors
WO2008078091A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors
ES2656496T3 (es) 2006-12-29 2018-02-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazoles sustituidos útiles como inhibidores de AXL
EP2114955B1 (en) 2006-12-29 2013-02-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bridged bicyclic aryl and bridged bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
CA2710046C (en) 2006-12-29 2016-02-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N3-heteroaryl substituted triazoles and n5-heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
US7709482B2 (en) 2006-12-29 2010-05-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as Axl inhibitors
WO2008083353A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic aryl and bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
EP1944369A1 (en) 2007-01-12 2008-07-16 The Centre National de la Recherche Scientifique Dbait and its standalone uses thereof
CN101663279A (zh) 2007-01-19 2010-03-03 阿迪生物科学公司 Mek抑制剂
WO2008098139A2 (en) 2007-02-07 2008-08-14 The Regents Of The University Of Colorado Axl tyrosine kinase inhibitors and methods of making and using the same
CN101605761A (zh) 2007-02-23 2009-12-16 卫材R&D管理有限公司 对hgfr基因扩增细胞株显示优异的细胞增殖抑制效果和抗肿瘤效果的吡啶衍生物或嘧啶衍生物
KR20090115866A (ko) 2007-03-05 2009-11-09 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 의약 조성물
BRPI0808888B8 (pt) 2007-03-12 2021-05-25 Cytopia Res Pty Ltd composto de fenil amino pirimidina para uso no tratamento de uma doença associada à quinase, processo para a preparação do composto, composição farmacêutica, e, implante
EP2144878A2 (en) 2007-03-22 2010-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-heterocyclic compounds useful as inhibitors of janus kinases
CN101674834B (zh) 2007-03-28 2013-06-12 环状药物公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase)抑制剂
CA2682733A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Supergen, Inc. Axl kinase inhibitors
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
CA2924418A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Jean-Michel Vernier Derivatives of n-(arylamino) sulfonamides including polymorphs as inhibitors of mek as well as compositions, methods of use and methods for preparing the same
NZ582929A (en) 2007-07-30 2012-03-30 Ardea Biosciences Inc Derivatives of n-(arylamino) sulfonamides including polymorphs as inhibitors of mek as well as compositions, methods of use and methods for preparing the same
PA8792501A1 (es) 2007-08-09 2009-04-23 Sanofi Aventis Nuevos derivados de 6-triazolopiridacina-sulfanil benzotiazol y bencimidazol,su procedimiento de preparación,su aplicación como medicamentos,composiciones farmacéuticas y nueva utilización principalmente como inhibidores de met.
NZ583582A (en) 2007-09-05 2012-02-24 Rigel Pharmaceuticals Inc Xinafoate salt of n4-(2, 2-difluoro-4h-benzo [1,4] oxazin-3-one) -6-yl] -5-fluoro-n2- [3- (methylaminocarbonylmethyleneoxy) phenyl] 2, 4-pyrimidinediamine
EP2426109B1 (en) 2007-10-23 2013-12-18 F. Hoffmann-La Roche AG Novel kinase inhibitors
PL2206707T3 (pl) 2007-10-24 2015-01-30 Astellas Pharma Inc Związek azolokarboksamidowy lub jego sól
EP2205592B1 (en) 2007-10-26 2013-05-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic aryl substituted triazoles and polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
SI2215094T1 (sl) 2007-11-15 2016-05-31 Ym Biosciences Australia Pty Ltd N vsebujoče heterociklične spojine
US20110039856A1 (en) 2007-11-29 2011-02-17 Pfizer Inc. Polymorphs of a c-met/hgfr inhibitor
EP2240494B1 (en) 2008-01-21 2016-03-30 UCB Biopharma SPRL Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
GB0801416D0 (en) 2008-01-25 2008-03-05 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
PL2252597T3 (pl) 2008-02-01 2014-09-30 Akinion Pharmaceuticals Ab Pochodne pirazyny i ich zastosowanie jako inhibitorów kinaz białkowych
EP2242749B1 (en) 2008-02-05 2013-04-10 F. Hoffmann-La Roche AG Novel pyridinones and pyridazinones
CN102083828B (zh) 2008-02-22 2013-11-13 Irm责任有限公司 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的杂环化合物和组合物
CA2716947A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. Imidazo [4,5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors
AR070535A1 (es) 2008-02-29 2010-04-14 Array Biopharma Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para usarlos
PE20091623A1 (es) 2008-02-29 2009-11-19 Array Biopharma Inc DERIVADOS DE 1H-PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDINA COMO INHIBIDORES DE RAF QUINASA
WO2009111280A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
PT2288610T (pt) 2008-03-11 2016-10-17 Incyte Holdings Corp Derivados de azetidina e de ciclobutano como inibidores de jak
MX2010010272A (es) 2008-03-19 2011-05-25 Chembridge Corp Nuevos inhibidores de tirosina quinasa.
CA2721183C (en) 2008-04-11 2019-07-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components
EP2291350A4 (en) 2008-04-14 2012-09-19 Ardea Biosciences Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR MANUFACTURE AND USE
WO2009145856A1 (en) 2008-04-16 2009-12-03 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2, 6-diamino-pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or jak kinases inhibitors
US9206130B2 (en) 2008-04-16 2015-12-08 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Quinoline derivatives as AXL kinase inhibitors
KR20100132550A (ko) 2008-04-16 2010-12-17 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드
NZ588830A (en) 2008-04-22 2012-11-30 Portola Pharm Inc Inhibitors of protein kinases
WO2009132202A2 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
MY187131A (en) 2008-05-21 2021-09-02 Incyte Corp Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
EP3210609A1 (en) 2008-05-21 2017-08-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
CN102123989A (zh) 2008-06-19 2011-07-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑化合物436
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
SG178812A1 (en) 2008-06-20 2012-03-29 Genentech Inc Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods
CA2726844C (en) 2008-06-20 2016-08-30 Genentech, Inc. Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods
CA2728016C (en) 2008-06-24 2017-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel substituted pyridin-2-ones and pyridazin-3-ones
ES2537480T3 (es) 2008-07-09 2015-06-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazoles sustituidos con heteroarilo policíclicos útiles como inhibidores de Axl
CA2730251C (en) 2008-07-09 2016-08-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bridged bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
US20110224235A1 (en) 2008-07-16 2011-09-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
FR2933982A1 (fr) 2008-07-18 2010-01-22 Sanofi Aventis Nouveaux derives imidazo°1,2-a!pyrimidine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
CA2730749A1 (fr) 2008-07-18 2010-01-21 Sanofi-Aventis Nouveaux derives imidazo[1,2-a]pyridine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment commeinhibiteurs de met
WO2010007316A2 (fr) 2008-07-18 2010-01-21 Sanofi-Aventis NOUVEAUX DERIVES TRIAZOLO(4,3-a)PYRIDINE,LEUR PROCEDE DE PREPARATION,LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS,COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOUVELLE UTILISATION NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE MET
PL2307376T3 (pl) 2008-08-04 2016-04-29 Merck Patent Gmbh Nowe związki fenyloaminoizonikotynoamidowe
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
JP5503655B2 (ja) 2008-09-22 2014-05-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｔｒｋキナーゼ阻害剤としての置換イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン化合物
KR101784798B1 (ko) 2008-10-22 2017-10-16 어레이 바이오파마 인크. ＴＲＫ 키나아제 억제제로서 치환된 피라졸로［１,５­ａ］ 피리미딘 화합물
WO2010051549A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
EP2365970B1 (en) 2008-11-12 2018-03-21 Gilead Connecticut, Inc. Pyridazinones and their use as btk inhibitors
CA2743000A1 (en) 2008-11-19 2010-05-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A triazolothiadiazole inhibitor of c-met protein kinase
CA2745871C (en) 2008-12-08 2018-02-20 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors
US8455493B2 (en) 2008-12-08 2013-06-04 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine Syk inhibitors
ITMI20082336A1 (it) 2008-12-29 2010-06-30 Univ Parma Composti inibitori irreversibili di egfr con attivita' antiproliferativa
MX2011007499A (es) 2009-01-13 2011-08-04 Glaxo Group Ltd Derivados de pirimidin-carboxamida como inhibidores de la cinasa syk.
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
PT2387395E (pt) 2009-01-16 2015-02-04 Rigel Pharmaceuticals Inc Inibidores de axl para utilização em terapia de combinação para prevenir, tratar ou gerir cancro metastático
WO2010085597A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
FR2941952B1 (fr) 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) 5-fluoro-benzothiazoles et 5-fluoro-benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
FR2941951B1 (fr) 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-nh-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
CN102307875A (zh) 2009-02-09 2012-01-04 苏伯俭股份有限公司 吡咯并嘧啶基axl激酶抑制剂
WO2010108652A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Ardea Biosciences Inc. Dihydropyridin sulfonamides and dihydropyridin sulfamides as mek inhibitors
KR20120028882A (ko) 2009-04-21 2012-03-23 노파르티스 아게 Ｍｅｋ 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물
EP2424368B1 (en) 2009-04-29 2014-12-31 Locus Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolotriazine compounds
CA2760794C (en) 2009-05-05 2017-07-25 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
DK2432472T3 (da) 2009-05-22 2019-11-18 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octan- eller heptan-nitril som jak-inhibitorer
US9126931B2 (en) 2009-06-10 2015-09-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Tetracyclic compound
TW201103904A (en) 2009-06-11 2011-02-01 Hoffmann La Roche Janus kinase inhibitor compounds and methods
WO2010147898A2 (en) 2009-06-15 2010-12-23 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Small molecule inhibitors of spleen tyrosine kinase (syk)
CN102134218A (zh) 2009-06-15 2011-07-27 凯美隆(北京)药业技术有限公司 6-芳氨基吡啶酮磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺mek抑制剂
TWI462920B (zh) 2009-06-26 2014-12-01 葛萊伯格有限公司 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
TW201105669A (en) 2009-07-30 2011-02-16 Irm Llc Compounds and compositions as Syk kinase inhibitors
CN102574847A (zh) 2009-07-30 2012-07-11 Irm责任有限公司 作为syk激酶抑制剂的化合物和组合物
CA2771895A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
JP2013503187A (ja) 2009-08-28 2013-01-31 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｒａｆ阻害化合物およびその使用方法
CA2772316A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Array Biopharma Inc. 1h-pyrazolo [3,4-b] pyridine compounds for inhibiting raf kinase
JP2013503193A (ja) 2009-08-28 2013-01-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｒａｆ阻害剤化合物およびその使用方法
WO2011029043A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Biogen Idec Ma Inc. Heteroaryl btk inhibitors
HUE043522T2 (hu) 2009-09-04 2019-08-28 Biogen Ma Inc Bruton tirozinkináz inhibitorok
JP5775085B2 (ja) 2009-09-30 2015-09-09 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド ｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害剤の製剤
KR20120094165A (ko) 2009-10-13 2012-08-23 알로스팀 테라퓨틱스 엘엘씨 질병의 치료에 유용한 신규 ｍｅｋ 억제제
KR101729116B1 (ko) 2009-10-16 2017-05-02 노바르티스 아게 조 합 물
MX2012005293A (es) 2009-11-04 2012-06-19 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos utiles como inhibidores de mek.
GEP20146125B (en) 2009-12-17 2014-07-25 Merck Canada Aminopyrimidines as syk inhibitors
WO2011075560A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
MX2012007402A (es) 2009-12-23 2012-08-23 Takeda Pharmaceutical Pirrolidinonas heteroaromaticas fusionadas como inhibidores de tirosina cinasa esplenica (syk).
NZ628087A (en) 2009-12-23 2016-02-26 Arqule Inc Purified pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione compositions and methods for preparing and using same
EP2338888A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
CA2784807C (en) 2009-12-29 2021-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
TWI523852B (zh) 2010-01-12 2016-03-01 Ａｂ科學公司 經取代之唑衍生物、含彼之組合物及其用途
EP2528915B1 (en) 2010-01-29 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted naphthyridines and their use as syk kinase inhibitors
BR112012022943A2 (pt) 2010-03-11 2018-06-05 Gilead Connecticut Inc inibidores de syk de imidazopiridnas
US8481541B2 (en) 2010-03-22 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
RU2640862C2 (ru) 2010-03-24 2018-01-18 Амитек Терапетикс Солюшинс, Инк. Гетероциклические соединения, эффективные для ингибирования киназы
WO2011121223A1 (fr) 2010-03-30 2011-10-06 Sanofi-Aventis Derives de 6-(alkyl- ou cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles: preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2566858A2 (en) 2010-05-04 2013-03-13 Pfizer Inc. Heterocyclic derivatives as alk inhibitors
EP2569315A1 (en) 2010-05-14 2013-03-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
TWI496785B (zh) 2010-05-20 2015-08-21 Hoffmann La Roche 吡咯并吡激酶抑制劑
WO2011144585A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolo [2, 3 - b] pyrazine - 7 - carboxamide derivatives and their use as jak and syk inhibitors
WO2011149878A1 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated An aminopyrazole triazolothiadiazole inhibitor of c-met protein kinase
WO2011147764A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 N.V. Organon Thieno (2, 3b) pyrazine compounds as b - raf inhibitors
WO2011152351A1 (ja) 2010-05-31 2011-12-08 小野薬品工業株式会社 プリノン誘導体
NZ772688A (en) 2010-06-03 2022-09-30 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk)
EA032867B9 (ru) 2010-06-22 2020-01-22 Онксео Оптимизированная с помощью эндосомолитических средств система доставки in vivo конъюгатов нуклеиновой кислоты
KR101789129B1 (ko) 2010-06-30 2017-11-20 후지필름 가부시키가이샤 신규 니코틴아미드 유도체 또는 그 염
WO2012005299A1 (ja) 2010-07-07 2012-01-12 日本新薬株式会社 Ｒｏｓチロシンキナーゼ阻害剤
WO2012006960A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Zhejiang Beta Pharma Inc. NOVEL FUSED HETEROCYCLIC DERIVATIVES USEFUL AS c-MET TYROSINE KINASE INHIBITORS
WO2012008564A1 (ja) 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
JP5789259B2 (ja) 2010-07-16 2015-10-07 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
AR085183A1 (es) 2010-07-30 2013-09-18 Lilly Co Eli Compuesto 6-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-3-(2-metil-2h-indazol-5-iltio)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar cancer
UY33539A (es) 2010-08-02 2012-02-29 Astrazeneca Ab Compuestos químicos alk
KR20130099040A (ko) 2010-08-10 2013-09-05 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Ｂｔｋ 억제제의 베실레이트 염
CN103052386B (zh) 2010-08-20 2016-03-02 中外制药株式会社 含有四环化合物的组合物
MX2013002199A (es) 2010-08-27 2013-03-18 Merck Patent Gmbh Derivados de furopiridina.
EA201300282A1 (ru) 2010-08-27 2013-08-30 Мерк Патент Гмбх Производные триазолопиразина
EP2423208A1 (en) 2010-08-28 2012-02-29 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active compounds as Axl inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
US8664244B2 (en) 2010-09-12 2014-03-04 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Compounds as c-Met kinase inhibitors
WO2012037155A2 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Gtx, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
JO3062B1 (ar) 2010-10-05 2017-03-15 Lilly Co Eli R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري
AU2011311813A1 (en) 2010-10-08 2013-05-02 Xcovery Holding Company, Llc Substituted pyridazine carboxamide compounds as kinase inhibitor compounds
TW201238938A (en) 2010-11-01 2012-10-01 Portola Pharm Inc Benzamides and nicotinamides as Syk modulators
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
CN102532141A (zh) 2010-12-08 2012-07-04 中国科学院上海药物研究所 [1，2，4]***并[4，3-b][1，2，4]三嗪类化合物、其制备方法和用途
US20130004481A1 (en) 2011-01-12 2013-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticancer therapy
BR112013021638A2 (pt) 2011-02-25 2016-08-02 Irm Llc "compostos inibidores de trk, seu uso e composições que os compreendem"
JP2014507458A (ja) 2011-03-11 2014-03-27 グラクソ グループ リミテッド Ｓｙｋインヒビターとしてのピリド［３，４−Ｂ］ピラジン誘導体
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2012130780A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolopyrimidine compounds
BR112013025387B1 (pt) 2011-04-01 2021-07-27 University Of Utah Research Foundation Compostos análogos substituídos da n-fenilpirimidin-2-amina como inibidores da quinase axl, uso dos ditos compostos para o tratamento de um distúrbio de proliferação celular descontrolada, bem como kit compreendendo ditos compostos
WO2012135801A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 University Of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
GEP20156417B (en) 2011-04-05 2015-12-25 Pfizer Ltd Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivatives as inhibitors of tropomyosin-related kinases
EP2704571B1 (en) 2011-05-04 2020-04-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyridine-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
EP2706853B1 (en) 2011-05-10 2017-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
WO2012154518A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
WO2012154520A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
MX369142B (es) 2011-05-13 2019-10-30 Array Biopharma Inc Compuestos intermediarios de fórmula ii, útiles en la preparación de compuestos derivados de pirrolidinil como inhibidores de cinasa trka.
EP2527440A1 (en) * 2011-05-27 2012-11-28 Institut Curie Cancer treatment by combining DNA molecules mimicking double strand breaks with hyperthermia
WO2012167423A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Hutchison Medipharma Limited Substituted pyridopyrazines as novel syk inhibitors
US9073947B2 (en) 2011-06-10 2015-07-07 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with BTK inhibitory activity
CN102816162B (zh) 2011-06-10 2016-04-27 中国科学院广州生物医药与健康研究院 嘧啶并嘧啶酮类化合物及其药用组合物和应用
CN102393896B (zh) 2011-07-11 2014-08-27 成都西谷曙光数字技术有限公司 一种简单精确的射频定位***和方法
EP2731439A4 (en) 2011-07-12 2014-12-03 Merck Sharp & Dohme TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS CONTAINING SAME, AND ASSOCIATED METHODS
MY192354A (en) 2011-07-19 2022-08-17 Merck Sharp & Dohme 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides as btk-inhibitors
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
US20140155406A1 (en) 2011-07-19 2014-06-05 Petrus Antonius De Adrianus Man 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides btk inhibitors
WO2013014170A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Ab Science Oxazole and thiazole derivatives as selective protein kinase inhibitors (c-kit)
JP6062432B2 (ja) 2011-07-27 2017-01-18 ナンジン アルゲン ファルマ カンパニー リミテッドＮａｎｊｉｎｇ Ａｌｌｇｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ． Ｌｔｄ． プロテインキナーゼ阻害薬用スピロ環状分子
KR20140071384A (ko) 2011-09-01 2014-06-11 아이알엠 엘엘씨 C-kit 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
PE20140909A1 (es) 2011-09-01 2014-07-20 Irm Llc COMPUESTOS Y COMPOSICIONES COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA c-KIT
US9199981B2 (en) 2011-09-01 2015-12-01 Novartis Ag Compounds and compositions as C-kit kinase inhibitors
CN104024254A (zh) 2011-09-01 2014-09-03 Irm责任有限公司 作为c-Kit激酶抑制剂的化合物和组合物
JP6093768B2 (ja) 2011-09-14 2017-03-08 ニューファーマ， インコーポレイテッド 特定の化学的実体、組成物、および方法
WO2013047813A1 (ja) 2011-09-30 2013-04-04 大鵬薬品工業株式会社 １，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体
US9006444B2 (en) 2011-10-05 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
EP2763975B1 (en) 2011-10-05 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
US9216173B2 (en) 2011-10-05 2015-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-Pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
UA111382C2 (uk) 2011-10-10 2016-04-25 Оріон Корпорейшн Інгібітори протеїнкінази
EA032463B1 (ru) 2011-10-19 2019-05-31 Фармасайкликс Элэлси Применение ингибиторов тирозинкиназы брутона (втк)
CA2849194A1 (en) 2011-11-01 2013-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazopyridazine compounds
UA111756C2 (uk) 2011-11-03 2016-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона
CA2853967A1 (en) 2011-11-03 2013-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-fluorophthalazin-1 (2h) -one compounds as inhibitors of btk activity
EP2773639B1 (en) 2011-11-03 2017-04-26 F. Hoffmann-La Roche AG Alkylated piperazine compounds as inhibitors of btk activity
PL2780338T3 (pl) 2011-11-14 2017-04-28 Ignyta, Inc. Pochodne uracylu jako inhibitory kinaz AXL i c-MET
RU2615999C2 (ru) 2011-11-29 2017-04-12 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Гидрохлорид производного пуринона
ES2686501T3 (es) 2011-12-12 2018-10-18 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pirazolo[1,5-a]piridinas sustituidas como inhibidores de la quinasa del receptor de tropomiosina (Trk)
CN103415520B8 (zh) 2011-12-21 2017-04-05 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡咯并六元杂芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2799431B1 (en) 2011-12-28 2018-01-24 FUJIFILM Corporation Novel nicotinamide derivative or salt thereof
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
BR112014016710A8 (pt) 2012-01-10 2017-07-04 Hoffmann La Roche compostos, métodos de tratamento de uma condição inflamatória, de artrite reumatoide, de asma, de um distúrbio imunológico, composição farmacêutica, uso de um composto e invenção
AR089682A1 (es) 2012-01-10 2014-09-10 Hoffmann La Roche Compuestos de piridazina-amida
CN103204827B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻二唑化合物及其制备方法和用途
CN103204844A (zh) 2012-01-17 2013-07-17 上海艾力斯医药科技有限公司 氨基杂芳基化合物及其制备方法与应用
SG2014009286A (en) 2012-01-19 2014-04-28 Taiho Pharmaceutical Co Ltd 3,5-disubstituted alkynylbenzene compound and salt thereof
CA2863517C (en) 2012-01-20 2019-11-05 Genosco Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors
DK2810937T3 (en) 2012-01-31 2017-03-13 Daiichi Sankyo Co Ltd PYRIDONE DERIVATIVES
US8501724B1 (en) 2012-01-31 2013-08-06 Pharmacyclics, Inc. Purinone compounds as kinase inhibitors
WO2013124869A2 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Amrita Vishwa Vidyapeetham University The art, method,manner process and system of fibrous bio-degradable polymeric wafers for the local delivery of therapeutic agents in combinations
CA2863723C (en) 2012-02-21 2020-09-22 Carl Deutsch 8-substituted 2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazines as syk tryrosine kinase inhibitors and gcn2 serin kinase inhibitors
CN104114558B (zh) 2012-02-21 2016-10-26 默克专利股份公司 呋喃并吡啶衍生物
JP6059260B2 (ja) 2012-02-21 2017-01-11 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 環状ジアミノピリジン誘導体
US9464077B2 (en) 2012-02-28 2016-10-11 Astellas Pharma Inc. Nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound
PE20141973A1 (es) 2012-03-14 2014-12-12 Lupin Ltd Compuestos de heterociclilo como inhibidores de mek
EP2825041B1 (en) 2012-03-15 2021-04-21 Celgene CAR LLC Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
ES2694223T3 (es) 2012-03-22 2018-12-19 Oscotec, Inc. Compuestos de piridopirimidina y su uso como inhibidores de FLT3
US9365566B2 (en) 2012-03-27 2016-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cinnoline derivatives
IN2014DN08969A (ja) 2012-03-30 2015-05-22 Novartis Ag
CN104245701A (zh) 2012-04-03 2014-12-24 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
EP2833886B1 (en) 2012-04-04 2020-08-12 HangzhouDeRenYuCheng Biotechnology Ltd. Substituted quinolines as bruton's tyrosine kinase inhibitors
CA2870264C (en) 2012-04-17 2016-11-08 Fujifilm Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compound or salt thereof
HUE037856T2 (hu) 2012-04-18 2018-09-28 Cell Signaling Technology Inc EGFR és ROS1 rákban
EP2842955B1 (en) 2012-04-26 2016-10-05 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Trk-inhibiting compound
US9670213B2 (en) 2012-05-14 2017-06-06 East China University Of Science And Technology Pteridine ketone derivative and applications thereof as EGFR, BLK, and FLT3 inhibitor
EP2858501A4 (en) 2012-05-22 2015-12-09 Merck Sharp & Dohme TRK-A KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
CA2872645A1 (en) 2012-05-30 2013-12-05 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivative and pharmaceutical
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
AR091273A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
IL289834B1 (en) 2012-06-13 2024-03-01 Incyte Holdings Corp Conversion of tricyclic compounds as FGFR inhibitors
KR20150008907A (ko) 2012-06-14 2015-01-23 일라이 릴리 앤드 캄파니 Jak1 및 jak2의 억제제
WO2013192128A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
EP2863914B1 (en) 2012-06-20 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors
EP2863916B1 (en) 2012-06-22 2018-07-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
US9416111B2 (en) 2012-06-22 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted diazine and triazine spleen tyrosine kinease (Syk) inhibitors
TWI520962B (zh) 2012-06-29 2016-02-11 As the c-Met tyrosine kinase inhibitors novel fused pyridine derivatives
CA2782774A1 (en) 2012-07-06 2014-01-06 Pharmascience Inc. Protein kinase inhibitors
WO2014009319A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolinone derivatives anticancer compounds
WO2014023385A1 (en) 2012-08-07 2014-02-13 Merck Patent Gmbh Pyridopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
KR20150040292A (ko) 2012-08-10 2015-04-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 브루톤 티로신 키나제 (ｂｔｋ) 억제제로서의 헤테로방향족 화합물
US9315500B2 (en) 2012-08-13 2016-04-19 Novartis Ag Bicyclic heteroaryl cycloalkyldiamine derivatives
US9353066B2 (en) 2012-08-20 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted phenyl-Spleen Tyrosine Kinase (Syk) inhibitors
BR112015002262A2 (pt) 2012-08-21 2019-12-10 Hoffmann La Roche compostos, métodos para os tratamentos de uma condição inflamatória, artrite reumatóide, asma e distúrbio imunológico; composição farmacêutica, utilização do composto e invenção
CN103122000B (zh) 2012-09-03 2013-12-25 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 用作抗肿瘤药物的高选择性的c-Met激酶抑制剂
EA027213B9 (ru) 2012-09-10 2017-09-29 Принсипиа Биофарма Инк. Соединения пиразолопиримидина в качестве ингибиторов киназ
WO2014045029A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Ziarco Pharma Ltd 2-(2-aminocyclohexyl)amino-pyrimidine-5-carboxamides as spleen tyrosine kinasei(syk) inhibitors
MY170904A (en) 2012-09-25 2019-09-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Ret inhibitor
EP2900243A4 (en) 2012-09-27 2016-04-13 Portola Pharm Inc BICYCLIC OXA LACTAM KINASE HEMMER
WO2014048065A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as syk inhibitors
KR20150067298A (ko) 2012-10-04 2015-06-17 유니버시티 오브 유타 리서치 파운데이션 티로신 수용체 키나아제 btk 억제제로서의 치환된 n-(3-(피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 유사체
CA2887435A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 University Of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
MX2015004801A (es) 2012-10-19 2015-08-14 Hoffmann La Roche Inhibidores de la syk.
JP2015535227A (ja) 2012-10-26 2015-12-10 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｓｙｋの３，４−二置換１ｈ−ピラゾール及び４，５−二置換チアゾール阻害剤
MD20150035A2 (ro) 2012-11-02 2015-10-31 Pfizer Inc. Inhibitori de tirozinkinaza Bruton
CN102977014B (zh) 2012-11-05 2015-01-07 沈阳药科大学 新的喹啉类化合物及其用途
EP2916836A4 (en) 2012-11-07 2016-08-03 Merck Sharp & Dohme AMINOPYRIDE-CONTAINING MILK TYROSINE KINASE (SYK) INHIBITOR
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
MY178262A (en) 2012-11-13 2020-10-07 Array Biopharma Inc Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9546156B2 (en) 2012-11-13 2017-01-17 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9969694B2 (en) 2012-11-13 2018-05-15 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9790210B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),N'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9809578B2 (en) 2012-11-13 2017-11-07 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors
US9828360B2 (en) 2012-11-13 2017-11-28 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9790178B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
JP2015537033A (ja) 2012-11-15 2015-12-24 ファーマサイクリックス，インク． キナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン化合物
CN103848810A (zh) 2012-11-30 2014-06-11 北京赛林泰医药技术有限公司 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
US20150307491A1 (en) 2012-12-07 2015-10-29 Hutchison Medipharma Limited Substituted pyridopyrazines as syk inhibitors
EP2931281B1 (en) 2012-12-12 2018-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyrimidine-containing spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2014100314A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2014105958A2 (en) 2012-12-26 2014-07-03 Medivation Technologies, Inc. Fused pyrimidine compounds and use thereof
KR102009163B1 (ko) 2012-12-28 2019-08-09 크리스탈지노믹스(주) Btk 키나아제 억제제로서의 2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물
JP6321039B2 (ja) 2013-01-18 2018-05-09 グアンヂョウ マキシノヴェル ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 五員かつ六員複素環式化合物並びにその製造方法、医薬品組成物及びその使用
TW201441234A (zh) 2013-01-23 2014-11-01 Merck Sharp & Dohme Ｂｔｋ抑制劑
WO2014113942A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2014113932A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
ES2755130T3 (es) 2013-02-08 2020-04-21 Nissan Chemical Corp Compuesto de pirrolopiridina tricíclico, e inhibidor de JAK
SG11201506514QA (en) 2013-02-19 2015-09-29 Ono Pharmaceutical Co Trk-INHIBITING COMPOUND
AR094812A1 (es) 2013-02-20 2015-08-26 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr
WO2014130693A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JP2016512516A (ja) 2013-03-11 2016-04-28 イグナイタ インコーポレイテッド キナゾリン誘導体の固体形態およびｂｒａｆ阻害剤としてのその使用
JO3377B1 (ar) 2013-03-11 2019-03-13 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بيريدينيل وبيريدينيل مندمج
WO2014151620A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-thiazolecarboxamide dervatives and their use as btk inhibitors
US9963452B2 (en) 2013-03-14 2018-05-08 Augusta Pharmaceuticals Inc. Methods, compounds, and compositions for inhibition of ROS
US8940893B2 (en) 2013-03-15 2015-01-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as BTK inhibitors
CA2901766A1 (en) 2013-03-19 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. N-(2-cyano heterocyclyl)pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
WO2014161799A1 (en) 2013-04-02 2014-10-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
TWI628176B (zh) 2013-04-04 2018-07-01 奧利安公司 蛋白質激酶抑制劑
US10072298B2 (en) * 2013-04-17 2018-09-11 Life Technologies Corporation Gene fusions and gene variants associated with cancer
SG10201708520YA (en) 2013-04-19 2017-12-28 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP2988744A4 (en) 2013-04-26 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme THIAZOLE SUBSTITUTED AMINOHETEROARYL COMPOUNDS TYLOSINE KINASE SPLENIC INHIBITORS
WO2014176216A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
BR112015027440B1 (pt) 2013-05-10 2023-04-11 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd Derivado de [1,2,4]triazol[4,3-a]piridina, seus usos e seu processo de preparação, e composição farmacêutica
FI3786162T3 (fi) 2013-05-17 2023-10-02 Incyte Holdings Corp Bipyratsolijohdannaisia jak-inhibiittoreina
CN105408334B (zh) 2013-05-21 2017-10-10 江苏迈度药物研发有限公司 作为激酶抑制剂的取代的吡唑并嘧啶类化合物
MX2015016332A (es) 2013-05-29 2016-07-20 Cephalon Inc Inhibidores de alk biciclicos fusionados.
WO2014204263A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 The Asan Foundation Substituted pyridinone compounds as mek inhibitors
TW201534597A (zh) 2013-06-20 2015-09-16 Ab Science 作為選擇性蛋白質激酶抑制劑之苯并咪唑衍生物
DK3013337T3 (en) 2013-06-26 2019-02-25 Abbvie Inc PRIMARY CARBOXAMIDES AS BTK INHIBITORS
JP6380861B2 (ja) 2013-06-28 2018-08-29 ベイジーン リミテッド Ｒａｆキナ−ゼおよび／またはＲａｆキナ−ゼの二量体阻害剤としての縮合三環式ウレア系化合物
JP6458018B2 (ja) 2013-07-02 2019-01-23 ファーマサイクリックス エルエルシー キナーゼ阻害剤としてのプリノン化合物
TWI649308B (zh) 2013-07-24 2019-02-01 小野藥品工業股份有限公司 喹啉衍生物
EP3027655B1 (en) 2013-07-30 2019-08-21 Blueprint Medicines Corporation Ntrk2 fusions
LT3049417T (lt) 2013-07-31 2019-02-11 Merck Patent Gmbh Piridinai, pirimidnai ir pirazinai kaip btk inhibitoriai ir jų panaudojimas
PT3027601T (pt) 2013-07-31 2018-01-08 Gilead Sciences Inc Inibidores de syk
WO2015017607A2 (en) 2013-08-02 2015-02-05 Cephalon, Inc. METHODS OF TREATING VARIOUS CANCERS USING AN AXL/cMET INHIBITOR ALONE OR IN COMBINATION WITH OTHER AGENTS
KR101828187B1 (ko) 2013-08-12 2018-02-09 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 신규 축합 피리미딘 화합물 또는 그 염
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
ES2674361T3 (es) 2013-08-28 2018-06-29 Novartis Ag Combinación de un inhibidor de ALK y un inhibidor de CDK para el tratamiento de enfermedades celulares proliferativas
RU2650512C2 (ru) 2013-09-18 2018-04-16 Бейджин Ханми Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение, ингибирующее активности киназ ВТК и/или JAK3
WO2015039333A1 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015039334A1 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
EP3052476B1 (en) 2013-09-30 2020-07-15 Guangzhou InnoCare Pharma Tech Co., Ltd. Substituted nicotinimide inhibitors of btk and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease
AU2014324532A1 (en) 2013-09-30 2016-04-21 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
JP5887028B2 (ja) 2013-10-16 2016-03-16 富士フイルム株式会社 含窒素複素環化合物の塩またはその結晶、医薬組成物およびｆｌｔ３阻害剤
MY184561A (en) 2013-10-21 2021-04-03 Genosco Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors
LT3060550T (lt) 2013-10-21 2019-08-12 Merck Patent Gmbh Heteroarilo junginiai, kaip btk inhibitoriai, ir jų panaudojimas
US9266883B2 (en) 2013-10-25 2016-02-23 Novartis Ag Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as FGFR4 inhibitors
US9914703B2 (en) 2013-10-25 2018-03-13 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridic ketone derivatives, method of preparing same, and pharmaceutical application thereof
EP3067356B1 (en) 2013-11-08 2018-07-04 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolo pyrimidine derivative
CN104447640B (zh) 2013-12-02 2016-07-13 北京键凯科技有限公司 3-呋喃基-2-氰基-2-丙烯酰胺衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
US9382246B2 (en) 2013-12-05 2016-07-05 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
TWI731317B (zh) 2013-12-10 2021-06-21 美商健臻公司 原肌球蛋白相關之激酶（ｔｒｋ）抑制劑
EP3083559B1 (en) 2013-12-20 2021-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2015094997A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP3082809B1 (en) 2013-12-20 2021-01-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2015095444A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2015095102A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
UY35898A (es) 2013-12-23 2015-07-31 Gilead Sciences Inc ?compuestos inhibidores de syk y composiciones que los comprenden?.
SI3087070T1 (en) 2013-12-26 2018-01-31 Ignyta, Inc. Pyrazolo (1,5-a) pyridine derivatives and processes for their use
JP6486954B2 (ja) 2014-01-29 2019-03-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｔｋ阻害剤としてのピラゾール化合物
JP6162904B2 (ja) 2014-02-03 2017-07-12 カディラ ヘルスケア リミティド 新規複素環式化合物
PT3103453T (pt) 2014-02-04 2020-05-06 Astellas Pharma Inc Composição medicinal compreendendo um composto de carboxamida heterocíclica diamina como ingrediente activo
WO2015127629A1 (en) 2014-02-27 2015-09-03 Jiangsu Ascentage Biomed Development Inc. Indoloquinolone compounds as anaplastic lymphoma kinase (alk) inhibitors
US9775839B2 (en) 2014-03-13 2017-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
US20170008896A1 (en) 2014-03-19 2017-01-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl syk inhibitors
CN106414433A (zh) 2014-03-24 2017-02-15 Ab科学有限公司 作为脾酪氨酸激酶抑制剂的二氮杂螺烷酮取代的噁唑衍生物
WO2015143652A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015143653A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015143654A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
CA2941206C (en) 2014-03-27 2022-09-20 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and 2,3-dihydro-1h-imidazo[1,2-b]pyrazole derivatives as ros1 inhibitors
EA032255B1 (ru) 2014-03-27 2019-04-30 Янссен Фармацевтика Нв ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИНА И ПРОИЗВОДНЫЕ 5,6,7,8-ТЕТРАГИДРО-4H-ПИРАЗОЛО[1,5-a][1,4]ДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Ros1
US20170137426A1 (en) 2014-03-28 2017-05-18 Changzhou Jiekai Pharmatech Co., Ltd. Heterocyclic compounds as axl inhibitors
CN105017256A (zh) 2014-04-29 2015-11-04 浙江导明医药科技有限公司 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN105085474B (zh) 2014-05-07 2018-05-18 北京赛林泰医药技术有限公司 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
MY182812A (en) 2014-05-14 2021-02-05 Nissan Chemical Ind Ltd Tricyclic compound and jak inhibitor
SG10201903532XA (en) 2014-05-15 2019-05-30 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)urea as a trka kinase inhibitor
KR101881886B1 (ko) 2014-05-30 2018-07-25 베이징 피어 바이오테크놀로지 리미티드 라이어빌리티 컴페니 Alk 키나제 억제제, 이의 제조방법 및 이의 용도
US10053458B2 (en) 2014-06-17 2018-08-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Pyrimidine-2,4-diamine derivative and anticancer pharmaceutical composition comprising same as effective ingredient
EP3157921A1 (en) 2014-06-23 2017-04-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted imidazo[1,2-a]pyridine compounds useful for the treatment of pain
TWI690525B (zh) 2014-07-07 2020-04-11 日商第一三共股份有限公司 具有四氫吡喃基甲基之吡啶酮衍生物及其用途
TW201617074A (zh) 2014-07-14 2016-05-16 吉李德科學股份有限公司 Ｓｙｋ（脾酪胺酸激酶）抑制劑
AU2015296215A1 (en) 2014-08-01 2017-03-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2016021629A1 (ja) 2014-08-06 2016-02-11 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環および炭素環誘導体
NO2721710T3 (ja) 2014-08-21 2018-03-31
KR101710127B1 (ko) 2014-08-29 2017-02-27 한화제약주식회사 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
US20170281641A1 (en) 2014-09-03 2017-10-05 Genzyme Corporation CYCLIC UREA COMPOUNDS AS TROPOMYOSIN-RELATED KINASE (TRK) iNHIBITORS
CN105524068B (zh) 2014-09-30 2017-11-24 上海海雁医药科技有限公司 氮杂双环衍生物、其制法与医药上的用途
PL3200786T3 (pl) 2014-10-03 2020-03-31 Novartis Ag Zastosowanie pochodnych pirydylowych o skondensowanym układzie bicyklicznym jako inhibitorów fgfr4
BR112017006305B1 (pt) 2014-10-06 2024-02-20 Merck Patent Gmbh Compostos heteroarila, seus usos, e composição farmacêutica
CN106661000B (zh) 2014-10-11 2019-04-09 上海翰森生物医药科技有限公司 Egfr抑制剂及其制备和应用
EP3209652B1 (en) 2014-10-24 2020-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic atropisomer compounds
EP3212653A2 (en) 2014-10-30 2017-09-06 Sandoz AG Active acrylamides
CN111170998B (zh) 2014-11-05 2023-04-11 益方生物科技(上海)股份有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
EP3221309B1 (en) 2014-11-20 2019-11-13 Council of Scientific and Industrial Research Novel benzimidazole based egfr inhibitors
CN105601573B (zh) 2014-11-24 2021-07-02 中国科学院上海药物研究所 2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用
EP3229800A2 (en) 2014-12-11 2017-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of pan fgfr inhibitors and method of identifying patients with cancer eligible for treatment with a pan fgfr inhibitor
WO2016097918A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Pfizer Inc. Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
WO2016104617A1 (ja) 2014-12-25 2016-06-30 小野薬品工業株式会社 キノリン誘導体
WO2016106627A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016106624A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tertiary alcohol imidazopyrazine btk inhibitors
WO2016106626A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyrazine analogs with 3-tertiary carbon substitutions as btk inhibitors
WO2016106628A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016106623A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzamide imidazopyrazine btk inhibitors
WO2016106629A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016106652A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Biarylether imidazopyrazine btk inhibitors
CN104530063B (zh) 2015-01-13 2017-01-18 北京赛特明强医药科技有限公司 喹唑啉并杂环类化合物及其制备方法和作为用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂的应用
CN105837576B (zh) 2015-01-14 2019-03-26 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 Btk抑制剂
HUE064003T2 (hu) 2015-01-20 2024-02-28 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd JAK-gátló
EP3247692B1 (en) 2015-01-23 2022-09-07 GVK Biosciences Private Limited Inhibitors of trka kinase
JP2018504441A (ja) 2015-02-03 2018-02-15 トリリウム セラピューティクス インコーポレイテッド 癌の治療に有用なｅｇｆｒ阻害剤としての新規フッ素化誘導体
US10221165B2 (en) 2015-02-03 2019-03-05 Council Of Scientific And Industrial Research Flavone based EGFR inhibitors and process for preparation thereof
MX2017010673A (es) 2015-02-20 2018-03-21 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr).
WO2016161570A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Azacarbazole btk inhibitors
WO2016161572A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2016161571A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole and azaindazole btk inhibitors
MY196078A (en) 2015-04-14 2023-03-13 Qurient Co Ltd Quinoline Derivatives As Tam Rtk Inhibitors
ES2734048T3 (es) 2015-04-29 2019-12-04 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Inhibidores de Janus cinasas (JAK)
EP3569604B1 (en) 2015-05-28 2022-07-06 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Process and intermediates for the preparation of naphthyridine compounds as jak kinase inhibitors
HUE050842T2 (hu) 2015-05-29 2021-01-28 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Janus-kináz inhibitor
CN107709315A (zh) 2015-06-02 2018-02-16 药品循环有限责任公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
EP3303334B1 (en) 2015-06-03 2021-06-02 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2016192074A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016210165A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
MX2017016772A (es) 2015-07-07 2018-05-14 Japan Tobacco Inc Metodo para producir un derivado de 7h-pirrolo[2,3-d]pirimidina e intermediario del mismo.
WO2017006953A1 (ja) 2015-07-07 2017-01-12 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環誘導体
US10045985B2 (en) 2015-07-09 2018-08-14 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as BTK inhibitors and uses thereof
CN107835811B (zh) 2015-07-16 2019-11-08 正大天晴药业集团股份有限公司 苯胺嘧啶衍生物及其用途
TN2018000027A1 (en) 2015-07-16 2019-07-08 Array Biopharma Inc Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
US10550112B2 (en) 2015-07-20 2020-02-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimidines as EGFR inhibitors and methods of treating disorders
PL3325623T6 (pl) * 2015-07-23 2022-05-30 Institut Curie Zastosowanie skojarzenia cząsteczki dbait i inhibitorów parp do leczenia nowotworu
CN107531678B (zh) 2015-07-24 2020-12-22 上海海雁医药科技有限公司 Egfr抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用
KR101766194B1 (ko) 2015-08-07 2017-08-10 한국과학기술연구원 RET 키나아제 저해제인 신규 3-(이속사졸-3-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 화합물
CN106467541B (zh) 2015-08-18 2019-04-05 暨南大学 取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其药用组合物和应用
EP3339305B1 (en) 2015-08-20 2022-05-04 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd Indole derivative, preparation method thereof, and use thereof in pharmaceutical drug
MA41559A (fr) 2015-09-08 2017-12-26 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composé de pyrimidine condensé ou un sel de celui-ci
EA201890730A1 (ru) 2015-09-16 2018-10-31 Локсо Онколоджи, Инк. Производные пиразолопиримидина в качестве ингибиторов btk для лечения злокачественного новообразования
EP3144307A1 (en) 2015-09-18 2017-03-22 AB Science Novel oxazole derivatives that inhibit syk
CN106554347B (zh) 2015-09-25 2020-10-30 浙江博生医药有限公司 Egfr激酶抑制剂及其制备方法和应用
US10526309B2 (en) 2015-10-02 2020-01-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pan-TAM inhibitors and Mer/Axl dual inhibitors
CN108349940B (zh) 2015-10-14 2021-08-13 淄博百极常生制药有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
WO2017070708A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Array Biopharma, Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2h)-one compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
MY195427A (en) 2015-11-03 2023-01-20 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Jak Kinase Inhibitor Compounds for Treatment of Respiratory Disease
CN106699743B (zh) 2015-11-05 2020-06-12 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 嘧啶类衍生物及其用途
EP3371189A1 (en) 2015-11-06 2018-09-12 Acerta Pharma B.V. Imidazopyrazine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
RU2018122089A (ru) 2015-11-19 2019-12-25 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Соединения и композиции, подходящие для лечения расстройств, связанных с ntrk
SG11201803686UA (en) 2015-11-24 2018-06-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Prodrugs of a jak inhibitor compound for treatment of gastrointestinal inflammatory disease
ES2830446T3 (es) 2015-12-11 2021-06-03 Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd Derivado de azetidina, método de preparación del mismo y uso del mismo
TWI726017B (zh) 2015-12-16 2021-05-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 做為布魯頓式酪胺酸激酶（ｂｔｋ）抑制劑之雜芳族化合物
CN106928231B (zh) 2015-12-31 2021-06-01 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一类新型的egfr野生型和突变型的激酶抑制剂
JP2019504830A (ja) 2016-01-06 2019-02-21 トリリアム・セラピューティクス・インコーポレイテッドＴｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． Ｅｇｆｒ阻害剤としての新規フッ素化キナゾリン誘導体
JP6931003B2 (ja) 2016-01-11 2021-09-01 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ キノリン−２−オン誘導体
JP6916185B2 (ja) 2016-01-13 2021-08-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｔｋ阻害剤としてのイソキノロン類
CA3009669C (en) 2016-01-21 2023-08-08 Zibo Biopolar Changsheng Pharmaceutical Co. Ltd. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
WO2017129116A1 (zh) 2016-01-26 2017-08-03 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 吡咯嘧啶五元氮杂环衍生物及其应用
CN107021963A (zh) 2016-01-29 2017-08-08 北京诺诚健华医药科技有限公司 吡唑稠环类衍生物、其制备方法及其在治疗癌症、炎症和免疫性疾病上的应用
JP6898043B2 (ja) 2016-02-04 2021-07-07 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する含窒素複素環および炭素環誘導体
AU2017220971A1 (en) 2016-02-19 2018-08-02 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing JAK kinase inhibitor or pharmaceutically acceptable salt thereof
SI3269370T1 (sl) 2016-02-23 2020-07-31 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Nova spojina kondenziranega pirimida ali njegove soli
CA3016355A1 (en) * 2016-03-01 2017-09-08 Onxeo Treatment of cancer by systemic administration of dbait molecules
CN107151249B (zh) 2016-03-04 2020-08-14 华东理工大学 作为flt3抑制剂的蝶啶酮衍生物及应用
US10183928B2 (en) 2016-03-17 2019-01-22 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of RET
CN107286077B (zh) 2016-04-01 2021-04-02 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一种选择性的c-kit激酶抑制剂
JP2019514899A (ja) 2016-04-29 2019-06-06 エックス−ケム，インコーポレーテッド 共有結合型ｂｔｋ阻害剤及びその使用
WO2017205459A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Egfr inhibitor compounds
CN107759600A (zh) 2016-06-16 2018-03-06 正大天晴药业集团股份有限公司 作为jak抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的结晶
EP3476848A4 (en) 2016-06-27 2020-01-15 Hangzhou Rex Pharmaceutical Co., Ltd BENZOFURANE-PYRAZOLE-AMINE PROTEIN KINASE INHIBITOR
WO2018002958A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel hydrazide containing compounds as btk inhibitors
WO2018001331A1 (zh) 2016-06-30 2018-01-04 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种咪唑吡啶胺苯基衍生物及其用途
CN109153680B (zh) 2016-07-07 2021-04-23 株式会社大熊制药 4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶基氮杂双环衍生物及含其的药物组合物
CN107619388A (zh) 2016-07-13 2018-01-23 南京天印健华医药科技有限公司 作为fgfr抑制剂的杂环化合物
WO2018017983A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to ret
US10035789B2 (en) 2016-07-27 2018-07-31 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
CN107698593A (zh) 2016-08-09 2018-02-16 南京天印健华医药科技有限公司 作为fgfr抑制剂的杂环化合物
US10266528B2 (en) 2016-08-16 2019-04-23 Merck Patent Gmbh 2-oxo-imidazopyridines as reversible BTK inhibitors and uses thereof
SG11201901251SA (en) 2016-08-29 2019-03-28 Univ Michigan Regents Aminopyrimidines as alk inhibitors
AU2017325844A1 (en) 2016-09-14 2019-03-07 Gilead Sciences, Inc. SYK inhibitors
TW201822764A (zh) 2016-09-14 2018-07-01 美商基利科學股份有限公司 Syk抑制劑
CN107840846B (zh) 2016-09-19 2020-11-24 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种含嘧啶环的化合物、egfr抑制剂及其应用
CN107840842A (zh) 2016-09-19 2018-03-27 北京天诚医药科技有限公司 炔代杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
JP2018052878A (ja) 2016-09-29 2018-04-05 第一三共株式会社 ピリジン化合物
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
WO2018079759A1 (ja) 2016-10-31 2018-05-03 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する縮合複素環および縮合炭素環誘導体
KR20180051220A (ko) 2016-11-08 2018-05-16 주식회사 대웅제약 신규한 피롤로피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2018090792A1 (zh) 2016-11-15 2018-05-24 杭州和正医药有限公司 一种选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其应用
US10781208B2 (en) 2016-11-18 2020-09-22 The Regents Of The University Of Michigan 5,6-dihydro-11H-indolo[2,3-B]quinolin-11-ones as alk inhibitors
CN108101905A (zh) 2016-11-24 2018-06-01 中国科学院上海药物研究所 嘧啶并[5,4-b]吲嗪或嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其制备方法及用途
CN110099909B (zh) 2016-12-12 2021-11-19 杭州英创医药科技有限公司 作为Syk抑制剂和/或Syk-HDAC双重抑制剂的杂环化合物
WO2018108064A1 (zh) 2016-12-13 2018-06-21 南京明德新药研发股份有限公司 作为***egfr激酶抑制剂的螺环芳基磷氧化合物
CA3047107A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole compounds as c-kit inhibitors
CA3047106A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Aminothiazole compounds as c-kit inhibitors
CN108250200A (zh) 2016-12-28 2018-07-06 中国科学院上海药物研究所 一种具有Axl抑制活性的化合物及其制备和应用
CN110139865B (zh) 2016-12-29 2022-02-18 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 Fgfr抑制剂
US11040984B2 (en) 2016-12-30 2021-06-22 Medshine Discovery Inc. Quinazoline compound for EGFR inhibition
CN108276410B (zh) 2017-01-06 2021-12-10 首药控股(北京)股份有限公司 一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN115844877A (zh) 2017-01-10 2023-03-28 王巍 拉索昔芬调节膜结合***信号的应用及治疗癌症的方法
CN110267960B (zh) 2017-01-18 2022-04-26 阿雷生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
CN106831787B (zh) 2017-01-20 2018-10-23 成都倍特药业有限公司 用作布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用
WO2018145525A1 (zh) 2017-02-08 2018-08-16 中国医药研究开发中心有限公司 吡咯并芳杂环类化合物及其制备方法和医药用途
US10464923B2 (en) 2017-02-27 2019-11-05 Merck Patent Gmbh Crystalline forms of 1-(4-{[6-amino-5-(4-phenoxy-phenyl)-pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-piperidin-1-yl)-propenone
EP3587419A4 (en) 2017-02-27 2020-08-05 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. FGFR INHIBITOR AND APPLICATION OF IT
WO2018153293A1 (zh) 2017-02-27 2018-08-30 北京赛特明强医药科技有限公司 二噁烷并喹唑啉与二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法与应用
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
KR102627756B1 (ko) 2017-03-22 2024-01-23 쑤저우 바이지부공 파마수티컬 테크널러지 컴퍼니 리미티드 브루톤 타이로신 키나제 억제제
WO2018187355A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Health Research Inc. Met kinase inhibitors and uses therefor
CN108727382B (zh) 2017-04-19 2022-07-19 华东理工大学 作为btk抑制剂的杂环化合物及其应用
CN108721298A (zh) 2017-04-19 2018-11-02 华东理工大学 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的嘧啶并杂环化合物及其应用
CN107043366B (zh) 2017-04-25 2020-05-26 中国药科大学 4-氨基嘧啶类化合物、其制备方法及医药用途
EP3617195A4 (en) 2017-04-27 2020-12-16 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. NEW TETRAHYDRONAPHTYL UREA DERIVATIVES
AR111495A1 (es) 2017-05-01 2019-07-17 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Compuestos de imidazo-piperidina fusionada como inhibidores de jak
WO2018208132A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Korea Research Institute Of Chemical Technology Pyrazolopyrimidine derivatives, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating cancer, autoimmune disease and brain disease containing the same as an active ingredient
US20180334465A1 (en) 2017-05-22 2018-11-22 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and compositions, and methods of use thereof
CN110650959B (zh) 2017-05-22 2023-04-18 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗化合物和组合物及其使用方法
CN107176954B (zh) 2017-06-02 2019-01-11 无锡双良生物科技有限公司 一种egfr抑制剂的药用盐及其晶型、制备方法和应用
EP3640247B1 (en) 2017-06-14 2022-01-12 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Syk inhibitor and use method therefor
CN109111446B (zh) 2017-06-22 2021-11-30 上海度德医药科技有限公司 一种具有药物活性的杂芳基化合物
MX2020000135A (es) 2017-06-27 2020-07-22 Janssen Pharmaceutica Nv Nuevos compuestos de quinolinona.
US20200131176A1 (en) 2017-07-05 2020-04-30 Cs Pharmatech Limited Selective inhibitors of clinically important mutants of the egfr tyrosine kinase
CN110997677A (zh) 2017-08-12 2020-04-10 百济神州有限公司 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂
WO2019034076A1 (zh) 2017-08-15 2019-02-21 南京明德新药研发股份有限公司 Fgfr抑制剂及其医药用途
WO2019034075A1 (zh) 2017-08-15 2019-02-21 南京明德新药研发股份有限公司 Fgfr和egfr抑制剂
EP3670500A4 (en) 2017-08-18 2020-12-16 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. CHEMICAL COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF IT, CORRESPONDING USE AND APPLICATION
EP3668867B1 (en) 2017-08-18 2023-10-04 Universität Regensburg Synthesis, pharmacology and use of new and selective fms-like tyrosine kinase 3 (flt3) flt3 inhibitors
CN109400610A (zh) 2017-08-18 2019-03-01 浙江海正药业股份有限公司 吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途

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