ES2295685T3 - Derivados de pirimidina como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas. - Google Patents
Derivados de pirimidina como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2295685T3 ES2295685T3 ES03792486T ES03792486T ES2295685T3 ES 2295685 T3 ES2295685 T3 ES 2295685T3 ES 03792486 T ES03792486 T ES 03792486T ES 03792486 T ES03792486 T ES 03792486T ES 2295685 T3 ES2295685 T3 ES 2295685T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- hydroxy
- amino
- thio
- methylethyl
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo: (Ver fórmula) en la que R 1 es un grupo seleccionado de carbociclilo C3 - 7, alquilo C1 - 8, alquenilo C2 - 6 y alquinilo C2 - 6; en la que el grupo está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, nitrilo, -OR 4 , -NR 5 R 6 , -CONR 5 R 6 , -COOR 7 , -NR 8 COR 9 , -SR 10 , -SO2R 10 , -SO2NR 5 R 6 , -NR 8 SO2R 9 , fenilo o heteroarilo; en los que fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR 4 , -NR 5 R 6 , -CONR 5 R 6 , -COOR 7 , -NR 8 COR 9 , -SR 10 , -SO2R 10 , -SO2NR 5 R 6 , -NR 8 SO2R 9 , alquilo C1 - 6 y trifluorometilo; en la que R 2 es carbociclilo C3 - 7, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de: (a) fluoro, -OR 4 , -NR 5 R 6 , -CONR 5 R 6 , -COOR 7 , -NR 8 COR 9 , -SR 10 , -SO2R 10 , -SO2NR 5 R 6 , -NR 8 SO2R 9 ; (b) un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, S, -NR 8 , y en el que el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1 - 3 o fluoro; o (c) fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR 4 , -NR 5 R 6 , -CONR 5 R 6 , -NR 8 COR 9 , -SO2NR 5 R 6 , -NR 8 SO2R 9 , alquilo C1 - 6 y trifluorometilo; o R 2 es un grupo seleccionado de alquilo C1 - 8, alquenilo C2 - 6 o alquinilo C2 - 6, en el que el grupo está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, amino, alcoxi C1 - 6, alquil C1 - 6-amino, di(alquil C1 - 6)amino, N-(alquil C1 - 6)-N-(fenil)amino, N-alquil C1 - 6-carbamoilo, N,N-(alquil C1 - 6)2carbamoilo, N-(alquil C1 - 6)-N-(fenil)carbamoilo, carboxi, fenoxicarbonilo, -NR 8 COR 9 , -SO2R 10 , -SO2NR 5 R 6 y -NR 8 SO2R 9 ; en la que...
Description
Derivados de pirimidina como moduladores de la
actividad del receptor de quimioquinas.
La presente invención se refiere a ciertos
compuestos heterocíclicos, a procedimientos e intermedios usados en
su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a
su uso en terapia.
Las quimioquinas desempeñan un papel importante
en las respuestas inmunitaria e inflamatoria en diversas
enfermedades y trastornos, incluyendo asma y enfermedades
alérgicas, así como en patologías autoinmunitarias tales como
artritis reumatoide y aterosclerosis. Estas pequeñas moléculas
segregadas son una superfamilia creciente de proteínas de
8-14 kDa, caracterizadas por un motivo de cisteínas
conservado. Actualmente, la superfamilia de quimioquinas comprende
tres grupos que muestran motivos estructurales característicos, las
familias C-X-C, C-C
y C-X_{3}-C. Las familias
C-X-C y C-C tienen
similitud de secuencias, y se distinguen entre sí en base a una
inserción de un único aminoácido entre el par
NH-proximal de los restos de cisteína. La familia
C-X_{3}-C se distingue de las
otras dos familias porque tiene una inserción de tres aminoácidos
entre el par NH-proximal de los restos de
cisteína.
Las quimioquinas
C-X-C incluyen varios potentes
quimioatrayentes y activadores de neutrófilos, tales como
interleuquina-8 (IL-8) y el péptido
2 activador de neutrófilos (NAP-2).
Las quimioquinas C-C incluyen
potentes quimioatrayentes de monocitos y linfocitos, pero no de
neutrófilos. Los ejemplos incluyen las proteínas
1-3 quimiotácticas de monocitos humanos
(MCP-1, MCP-2 y
MCP-3), RANTES (Reguladas por activación,
expresadas y segregadas por las células T normales), eotaxina y las
proteínas 1\alpha y 1\beta inflamatorias de los macrófagos
(MIP-1\alpha y MIP-1\beta).
La quimioquina
C-X_{3}-C (también conocida como
fractalina) es un potente quimioatrayente y activador de
microgliocitos en el sistema nervioso central (SNC), así como de
monocitos, células T, células NK y mastocitos.
Los estudios han demostrado que las acciones de
las quimioquinas están mediadas por subfamilias de receptores
acoplados a proteínas G, entre los cuales están los receptores
denominados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7,
CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C),
CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia
C-X-C), y CX_{3}CR1 para la
familia C-X_{3}-C. Estos
receptores representan buenas dianas para el desarrollo de
fármacos, puesto que los agentes que modulen estos receptores serán
útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como
los mencionados anteriormente.
En los documentos WO 00/09511 y WO 01/58902 se
describen moduladores de la actividad del receptor de
quimioquinas.
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los
mismos y ésteres hidrolizables in vivo de los mismos:
en la que R^{1} es un grupo
seleccionado de carbociclilo C_{3-7}, alquilo
C_{1-8}, alquenilo C_{2-6} y
alquinilo C_{2-6}; en la que el grupo está
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de fluoro, nitrilo, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6},
-CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10},
-SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6},
-NR^{8}SO_{2}R^{9}, fenilo o heteroarilo; en los que fenilo y
heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano,
nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7},
-NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo
C_{1-6} y
trifluorometilo;
- \quad
- en la que R^{2} es carbociclilo C_{3-7}, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de:
- (a)
- fluoro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9};
- (b)
- un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, S, -NR^{8}, y en el que el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3} o fluoro; o
- (c)
- fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1-6} y trifluorometilo;
- \quad
- o R^{2} es un grupo seleccionado de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, en el que el grupo está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, amino, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, di(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})-N-(fenil)amino, N-alquil C_{1-6}-carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})-N-(fenil)carbamoilo, carboxi, fenoxicarbonilo, -NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6} y -NR^{8}SO_{2}R^{9};
- \quad
- en la que R^{3} es hidrógeno o R^{2};
- \quad
- R^{4} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6} y fenilo, en el que el grupo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, fenilo, -OR^{11} y -NR^{12}R^{13};
- \quad
- R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6} y fenilo, en los que el grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, fenilo, -OR^{14}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -SONR^{15}R^{16} y NR^{15}SO_{2}R^{16}, o
- \quad
- R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema anular heterocíclico saturado, de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de átomos de oxígeno y de nitrógeno, en los que el sistema anular puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, -OR^{14}, -COOR^{14}, -NR^{15}R^{16}, CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -SONR^{15}R^{16}, NR^{15}SO_{2}R^{16} o alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de grupos halo, -NR^{15}R^{16} y -OR^{17});
- \quad
- R^{10} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6} o fenilo, en el que el grupo está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, fenilo, -OR^{17} y -NR^{15}R^{16}; y
- \quad
- cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o fenilo;
- \quad
- X es hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo, -OR^{11} y -NR^{12}R^{13}), -NR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -CONR^{5}R^{6}, -NR^{8}COR^{9}, tio, tiociano, tioalquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo, -OR^{17}, -CO_{2}R^{7}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{5}R^{6}), -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{10}, o un grupo seleccionado de carbociclilo C_{3-7}, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, en el que el grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6} y -NR^{8}SO_{2}R^{9}; o un grupo fenilo, heteroarilo, tiofenilo, tioheteroarilo, aminoheteroarilo, y tio-alquil C_{1-6}-heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de grupos halo, ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1-6}, fenilo, heteroarilo o trifluorometilo.
Algunos compuestos de fórmula (1) son capaces de
existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención
engloba a todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos
de fórmula (1), y sus mezclas, incluyendo los racematos.
La síntesis de formas ópticamente activas se
puede llevar a cabo mediante técnicas estándares de química
orgánica, bien conocidas en la técnica, por ejemplo mediante
síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, o
mediante resolución de una forma racémica. De forma similar, la
actividad anteriormente mencionada se puede evaluar usando las
técnicas de laboratorio estándares citadas en lo sucesivo.
Dentro de la presente invención, se entenderá
que un compuesto de fórmula (1), o una sal, solvato o éster
hidrolizable in vivo del mismo, puede mostrar el fenómeno de
tautomería, y que los dibujos de las fórmulas dentro de esta
memoria descriptiva pueden representar sólo una de las posibles
formas tautómeras. Se entenderá que la invención engloba cualquier
forma tautómera y sus mezclas, y no estará limitada simplemente a
una forma tautómera cualquiera utilizada en los dibujos de las
fórmulas. Los dibujos de las fórmulas dentro de esta memoria
descriptiva pueden representar sólo una de las posibles formas
tautómeras, y se entenderá que la memoria descriptiva engloba todas
las posibles formas tautómeras de los compuestos dibujados, no sólo
aquellas formas las cuales ha sido posible mostrar gráficamente en
este documento.
También se entenderá que ciertos compuestos de
la fórmula (1), y sales de los mismos, pueden existir en forma
solvatada así como no solvatada, tales como, por ejemplo, formas
hidratadas. Se entenderá que la invención engloba todas las citadas
formas solvatadas.
La presente invención se refiere a los
compuestos de fórmula (1) como se definen aquí anteriormente, así
como a las sales de los mismos. Las sales para uso en composiciones
farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras
sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de
fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales
farmacéuticamente aceptables de la invención pueden incluir, por
ejemplo, sales de adición de ácidos de compuestos de fórmula (1)
como se definen aquí anteriormente, que son suficientemente básicos
para formar tales sales. Tales sales de adición de ácidos incluyen,
por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, que dan
aniones farmacéuticamente aceptables, tales como con haluros de
hidrógeno (especialmente ácido clorhídrico o bromhídrico, de los
cuales se prefiere particularmente el ácido clorhídrico), o con
ácido sulfúrico o fosfórico, o con ácido trifluoroacético, cítrico o
maleico. Las sales adecuadas incluyen hidrocloruros, hidrobromuros,
fosfatos, sulfatos, sulfatos ácidos, alquilsulfonatos,
arilsulfonatos, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos,
succinatos, lactatos, tartratos, oxalatos, metanosulfonatos o
p-toluenosulfonatos. Las sales farmacéuticamente aceptables
de la invención también pueden incluir sales de adición básicas de
los compuestos de la fórmula (1) como se definen aquí anteriormente,
que son suficientemente ácidos para formar tales sales. Tales sales
se pueden formar con una base inorgánica u orgánica, que produzca un
catión farmacéuticamente aceptable. Tales sales con bases
inorgánicas u orgánicas incluyen, por ejemplo, una sal de metal
alcalino, tal como una sal de litio, de sodio o de potasio, una sal
de metal alcalino-térreo, tal como una sal de calcio
o de magnesio, una sal de amonio o una sal de amina orgánica, por
ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina,
trietilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina. Otras sales de
adición básicas incluyen aluminio, cinc, benzatina, cloroprocaína,
colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina,
trometamina o procaína.
La presente invención se refiere además a un
éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (1).
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (1)
que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster
farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o
animal para producir el ácido o alcohol progenitor. Tales ésteres
se pueden identificar administrando, por ejemplo intravenosamente a
un animal de ensayo, el compuesto bajo ensayo, y examinando
posteriormente los fluidos corporales del animal de ensayo.
Los ésteres adecuados farmacéuticamente
aceptables para carboxi incluyen ésteres alcoxi
C_{1-6}-metílicos, por ejemplo
metoximetilo, ésteres alcanoil
C_{1-6}-oximetílicos, por ejemplo
pivaloiloximetilo, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcoxi
C_{3-8}-carboniloxialquílicos
C_{1-6}, por ejemplo
1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres
1,3-dioxolen-2-onilmetílicos,
por ejemplo
5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetílico,
y ésteres alcoxi
C_{1-6}-carboniloxietílicos, por
ejemplo 1-metoxicarboniloxietílico; y se pueden
formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta
invención.
Ésteres adecuados farmacéuticamente aceptables
para hidroxi incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de
fosfato (incluyendo ésteres cíclicos fosforamídicos) y éteres
\alpha-aciloxialquílicos y compuestos relacionados
que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se
rompen para dar el o los grupos hidroxi progenitores. Los ejemplos
de éteres \alpha-aciloxialquílicos incluyen
acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una
selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in
vivo para hidroxi incluye alcanoilo
C_{1}-C_{10}, por ejemplo acetilo, benzoilo,
fenilacetilo, benzoilo y fenilacetilo sustituidos; alcoxi
C_{1}-C_{10}-carbonilo (para
dar ésteres de carbonatos de alquilo), por ejemplo etoxicarbonilo;
dialquil
(C_{1}-C_{4})-carbamoilo y
N-(di-alquil
(C_{1}-C_{4})aminoetil)-N-alquil
(C_{1}-C_{4})carbamoilo (para dar
carbamatos); di-alquil
(C_{1}-C_{4})-aminoacetilo y
carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes anulares en
fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, alquil
(C_{1}-C_{4})aminometilo y di-(alquil
(C_{1}-C_{4}))aminometilo, y morfolino o
piperazino enlazados desde un átomo de nitrógeno anular, vía un
grupo enlazante metilénico, a la posición 3 ó 4 del anillo
benzoílico. Otros ésteres hidrolizables in vivo interesantes
incluyen, por ejemplo,
R^{A}C(O)O-alquil(C_{1}-C_{6})-CO-,
en el que R^{A} es, por ejemplo, benciloxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), o fenilo. Los sustituyentes
adecuados sobre un grupo fenilo en tales ésteres incluyen, por
ejemplo,
4-(C_{1}-C_{4})piperazino-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
piperazino-alquilo (C_{1}-C_{4})
y morfolino-alquilo
(C_{1}-C_{4}).
En esta memoria descriptiva, el término
"alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como de
cadena ramificada. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo
individuales, tales como "propilo", son específicas para la
versión de cadena lineal solamente; y las referencias a grupos
alquilo de cadena ramificada individuales, tales como
t-butilo, son específicas para la versión de cadena
ramificada solamente. Por ejemplos, "alquilo
C_{1-3}" incluye metilo, etilo, propilo e
isopropilo, y los ejemplos de "alquilo
C_{1-6}" incluyen los ejemplos de "alquilo
C_{1-3}", y adicionalmente
t-butilo, pentilo,
2,3-dimetilpropilo, 3-metilbutilo y
hexilo. Ejemplos de "alquilo C_{1-8}"
incluyen los ejemplos de "alquilo C_{1-6}", y
adicionalmente heptilo, 2,3-dimetilpentilo,
1-propilbutilo y octilo. Se aplica una convención
análoga a otros términos; por ejemplo, "alquenilo
C_{2-6}" incluye vinilo, alilo,
1-propenilo, 2-butenilo,
3-butenilo,
3-metilbut-1-enilo,
1-pentenilo y 4-hexenilo, y los
ejemplos de "alquinilo C_{2-6}" incluyen
etinilo, 1-propinilo, 3-butinilo,
2-pentinilo y
1-metilpent-2-inilo.
"Carbociclilo C_{3-7}" es
un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado,
que contiene 3 a 7 átomos de carbono anulares, en el que un grupo
-CH_{2}- se puede sustituir por un -C(O)-. Los ejemplos de
"carbociclilo" son ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo,
ciclohexilo, ciclohexenilo,
4-oxociclohex-1-ilo
y
3-oxociclohept-5-en-1-ilo.
El término "halo" se refiere a fluoro,
cloro, bromo y yodo.
Los ejemplos de "alcoxi
C_{1-6}" incluyen metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butiloxi, pentiloxi, 1-etilpropoxi y
hexiloxi. Los ejemplos de "alquilamino
C_{1-6}" incluyen metilamino, etilamino,
propilamino, butilamino y 2-metilpropilamino. Los
ejemplos de "di(alquil
C_{1-6})amino" incluyen dimetilamino,
N-metil-N-etilamino, dietilamino,
N-propil-N-3-metilbutilamino. Los
ejemplos de "N-(alquil
C_{1-6})-N-(fenil)amino"
incluyen N-metil-N-fenilamino,
N-propil-N-fenilamino y
N-(2-metilbutil)-N-fenilamino. Los
ejemplos de "N-(alquil
C_{1-6})carbamoilo" son
N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo y
N-(2-etilbutilcarbamoilo. Los ejemplos de
"N-(alquil
C_{1-6})-N-(fenil)carbamoilo"
incluyen N-metil-N-fenilcarbamoilo,
N-butil-N-fenilcarbamoilo y
N-(3-metilpentil)-N-(fenil)carbamoilo.
Los ejemplos de "N,N-di(alquil
C_{1-6})-carbamoilo" incluyen
N,N-dimetilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo
y
N-propil-N-(2-metilbutil)carbamoilo.
Los ejemplos de "tioalquilo C_{1-6}" include
tiometilo, tioetilo, tiopropilo, tiobutilo y
tio-2-metilbutilo.
"Heteroarilo" es un anillo arílico
monocíclico o bicíclico que contiene 5 a 10 átomos anulares, de los
cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos anulares se escogen de nitrógeno, azufre
u oxígeno. Los ejemplos de heteroarilo incluyen pirrolilo,
furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, piridilo, tiopiridona, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo, triazinilo, benzfuranilo, benztieno, indolilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, indazolilo,
bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benztriazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo y naftiridinilo.
Los ejemplos de "un anillo de
3-8 miembros que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3
átomos seleccionados de O, S y NR^{8}" incluyen azetidinilo,
pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo,
tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo.
Los ejemplos de "un sistema anular
heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros" incluyen azetidinlilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y
morfolinilo.
Cuando los sustituyentes opcionales se escogen
de "1, 2 ó 3" grupos, se entiende que esta definición incluye
todos los sustituyentes que se escogen a partir de uno de los grupos
especificados, o los sustituyentes que se escogen a partir de dos o
más de los grupos especificados. Se aplica una convención análoga a
los sustituyentes escogidos de "1 ó 2" grupos.
Los valores convenientes de R^{1}, R^{2},
R^{3} y X son los siguientes. Tales valores se pueden usar,
cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones,
reivindicaciones o realizaciones definidas aquí anteriormente o en
lo sucesivo.
En un aspecto de la presente invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (1) como se representa
anteriormente, en la que R^{1} es alquilo
C_{1-8} sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados independientemente de fenilo o heteroarilo, en el que
fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano,
-OR^{4}, -SR^{10}, alquilo C_{1-6} y
trifluorometilo.
En otro aspecto de la invención, R^{1} es
bencilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados independientemente de fluoro, cloro, bromo, metoxi,
metilo y trifluorometilo.
En un aspecto de la invención, R^{2} es
alquilo C_{1-8} sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, amino,
alcoxi C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-amino, di(alquil
C_{1-6})amino, N-(alquil
C_{1-6})-N-(fenil)amino,
N-alquil
C_{1-6}-carbamoilo,
N,N-di(alquil
C_{1-6})carbamoilo, N-(alquil
C_{1}-_{6})-N-(fenil)carbamoilo,
carboxi, fenoxicarbonilo, -NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{5}R^{6} y -NR^{8}SO_{2}R^{9}.
En otro aspecto, R^{2} es alquilo
C_{1-8}, tal como alquilo
C_{1-4}, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxi, amino, alcoxi
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-amino, y di(alquil
C_{1-6})amino.
En otro aspecto, R^{2} es alquilo
C_{1-4} sustituido con hidroxi.
En un aspecto adicional, R^{2} es
2-hidroxi-1-metiletilo.
En un aspecto de la invención, R^{3} es
hidrógeno.
En un aspecto de la invención, R^{4} es
hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo.
En un aspecto de la invención, R^{5} es
hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo.
En un aspecto de la invención, R^{6} es
hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo.
En un aspecto de la invención, R^{10} es
hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo.
En un aspecto de la invención, X es hidrógeno,
halo, ciano, nitro, hidroxi, -NR^{5}R^{6}, tio, tiociano,
-CONR^{5}R^{6}, tio-alquilo
C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de halo, -OR^{17},
-CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{15}R^{16}),
-NR^{8}SO_{2}R^{10}, alquilo C_{1-8}
(opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6},
-CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10},
-SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6} y
-NR^{8}SO_{2}R^{9}), o un grupo fenilo, heteroarilo,
tiofenilo, tioheteroarilo, aminoheteroarilo, y
tio-alquil
C_{1-6}-heteroarilo, todos los
cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados independientemente de grupos halo,
ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6},
-COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo, heteroarilo o
trifluorometilo.
En otro aspecto, X es hidrógeno, halo, ciano,
nitro, hidroxi, tio, tiociano, -CONR^{5}R^{6},
tio-alquilo C_{1-6}
(opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de
halo, -OR^{17}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{5}R^{6}),
-NR^{8}SO_{2}R^{10}, alquilo C_{1-8}
(opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6},
-CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10},
-SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6} y
-NR^{8}SO_{2}R^{9}), heteroarilo, tioheteroarilo o
tio-alquil
C_{1}-_{6}-heteroarilo, todos
los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano,
nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6},
-COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo
C_{1-6} o trifluorometilo.
En otro aspecto, X es hidrógeno.
En otro aspecto, X es -CONR^{5}R^{6}.
En otro aspecto, X es
1,2,4-oxadiazol-3-ilmetanotio.
En otro aspecto, X es NR^{8}SO_{2}R^{10},
en el que R^{8} es hidrógeno, y R^{9} es metilo.
En otro aspecto, X es tiociano.
En otro aspecto, X es tiotiadazolilo,
tioimidazolilo o tiotriazolilo.
En un aspecto adicional, X es fluoro, cloro o
ciano.
Una clase particular de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
R^{1} es alquilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de fenilo o heteroarilo, en el que fenilo y
heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano,
-OR^{4}, -SR^{10}, alquilo C_{1-6} y
trifluorometilo;
R^{2} es alquilo C_{1-8}
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de hidroxi, amino, alcoxi
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-amino, di(alquil
C_{1-6})amino, N-(alquil
C_{1-6})-N-(fenil)amino,
N-alquil
C_{1-6}-carbamoilo,
N,N-di(alquil
C_{1-6})carbamoilo, N-(alquil
C_{1-6})-N-(fenil)carbamoilo,
carboxi, fenoxicarbonilo, -NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{5}R^{6} y -NR^{8}SO_{2}R^{9};
R^{3} es hidrógeno;
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8},
R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15},
R^{16} y R^{17} son independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o fenilo; y
X es halo, ciano, nitro, hidroxi, tio,
-NR^{5}R^{6}, tiociano, -CONR^{5}R^{6}, tioalquilo
C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de halo, -OR^{17}, -NR^{15}R^{16},
-CONR^{5}R^{6}), -NR^{8}SO_{2}R^{10}, alquilo
C_{1-8} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OR^{4},
-NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7},
-NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{5}R^{6} y -NR^{8}SO_{2}R^{9});
o un arilo, heteroarilo, tioheteroarilo o
tio-alquil
C_{1-6}-heteroarilo, todos los
cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano,
nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6},
-COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo
C_{1-6} o trifluorometilo;
Una clase preferida de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
R^{1} es bencilo opcionalmente sustituido con
1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro y
cloro;
R^{2} es alquilo C_{1-4}
sustituido con hidroxi;
R^{3} es hidrógeno;
X es fluoro, cloro, ciano o tioimidazolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención incluyen:
2-(Benciltio)-6-{[(11R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-4-pirimidinol,
2-(Benciltio)-5-cloro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-4-pirimidinol,
2-[(3-Clorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-4-pirimidinol,
5-Cloro-2-[(3-clorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino}-4-pirimidinol,
Tiocianato de
2-[(3-clorobencil)tio]-4-hidroxi-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-5-pirimidinilo,
N-(2-[(3-Clorobencil)tio]-4-hidroxi-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-5-pirimidinil)-metanosulfonamida,
2-[(3-Clorobencil)tio]-5-fluoro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-4-pirimidinol,
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-hidroxi-6{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo,
5-Cloro-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-yodo-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-nitro-4-pirimidinol,
2-[[(3-Clorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-(1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-(1H-imidazol-2-iltio)-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-5-[[2-(dimetilamino)etil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-4-pirimidinol,
1-[2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-hidroxi-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-pirimidinil]-4(1H)-piridin-
tiona,
tiona,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-(4-piridiniltio)-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]-4-pirimidinol,
5-[(5-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-4-
pirimidinol,
pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[[5-(4-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]
tio]-4-pirimidinol,
tio]-4-pirimidinol,
[[2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-hidroxi-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-pirimidinil]tio]-AcOH
de etilo,
2-[[2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-hidroxi-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-pirimidinil]tio]-N-metil-
acetamida,
acetamida,
2-[[2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-hidroxi-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-pirimidinil]tio]-N-[2-(di-
metilamino)etil]-acetamida,
metilamino)etil]-acetamida,
1-[[[2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-hidroxi-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-pirimidinil]tio]acetil]-pi-
perazina,
perazina,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[(4-metil-2-oxazolil)tio]-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[(1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)tio]-4-pirimidinol,
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[(1R)-1,2-dihidroxietil]amino}-6-hidroxipirimidin-5-carboxamida,
2[(2,3-difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirimidin-4-ol,
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-5-(1,3-oxazol-5-il)pirimidin-4-ol,
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[(1R)-1,2-dihidroxietil]amino}-6-hidroxi-N,N-dimetilpirimidin-5-carboxamida,
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-5-fluoro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-ol,
2-[(3,4-difluorobencil)tio]-5-fluoro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-ol,
2-[(3-fluorobencil)tio]-5-fluoro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-ol,
o
2-[(4-fluorobencil)tio]-5-fluoro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-ol
y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o
ésteres hidrolizables in vivo de los mismos.
Cada uno de los compuestos mencionados
anteriormente, y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o
ésteres hidrolizables in vivo de los mismos, individualmente,
es un aspecto preferido de la invención.
La presente invención proporciona además cuatro
procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (1)
como se define anteriormente, que comprenden:
Procedimiento
1
a) tratar un compuesto de fórmula (2):
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), con electrófilos adecuados, y opcionalmente después (i), (ii), (iii), (iv) o (v), en cualquier orden:
- i)
- eliminar cualesquiera grupos protectores;
- ii)
- convertir el compuesto de fórmula (1) en otro compuesto de fórmula (1),
- iii)
- formar una sal;
- iv)
- formar un profármaco,
- v)
- formar un éster hidrolizable in vivo.
La reacción de los compuestos de fórmula (2), en
la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula
(1), con electrófilos adecuados, incluye los siguientes ejemplos
representativos: la fluoración (Selectfluor^{TM} en metanol) o la
cloración, bromación o yodación (N-clorosuccinimida,
N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, todas en ácido
acético), o la cloración (cloruro de sulfurilo) o la bromación
(bromo en N,N-dimetilformamida) o la tiocianación (mediante
reacción in situ con bromo y tiocianato de potasio) o
la nitrosación (nitrito de sodio en ácido acético) o la nitración
(tetrafluoroborato de nitronio en sulfolano) o la sustitución
electrófila con haluros de sulfenilo (alquil-, aril- o
heteroariltioles, bromo y piridina en N,N-dimetilformamida).
Otros compuestos de fórmula (1) se pueden obtener entonces
reduciendo los nitro o nitroso compuestos hasta la amina (cinc en
ácido acético), y tratando subsiguientemente con cloruros de
sulfonilo o cloruros de ácido para dar compuestos de fórmula (1), en
la que X es alquil-, aril- o heteroarilsulfonamido y alquil-, aril-
o heteroarilamido, respectivamente. Otras reacciones de los
compuestos bromados o yodados con ácidos aril- y
heteroarilborónicos producen compuestos de fórmula (1), en la que X
es arilo o heteroarilo. Otras reacciones del producto tiocianado
con borohidruro de sodio, y después con haluros de alquilo, producen
compuestos de fórmula (1) en la que X es tioalquilarilo o
tioalquilheteroarilo.
Los compuestos de fórmula (2), en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1),
se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (3) en la que
R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), mediante
tratamiento con haluros de alquilo R^{1}A, en los que R^{1} es
como se define en la fórmula (1), y A es un halógeno, en presencia
de una base y un disolvente adecuados.
Los ejemplos de bases adecuadas incluyen los
hidróxidos de metales alcalinos, tales como Li, Na o K, o carbonatos
metálicos, tales como Li, Na, K o Cs, o acetatos metálicos, tales
como Li, Na, K o Cs, o alcóxidos metálicos, tales como
terc-butóxido de Li, Na, K. Los disolventes adecuados
incluyen N,N-dimetilamidas,
1-metil-2-pirrolidinona,
éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
glima y diglima, y alcoholes tales como metanol, etanol y
terc-butanol. Preferiblemente se emplea hidróxido de potasio
en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (3), en la que R^{2}
y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), se pueden preparar
haciendo reaccionar
6-amino-2-mercapto-4-pirrimidinol
con aminas HNR^{2}R^{3}, en las que R^{2} y R^{3} son como
se definen en la fórmula (1), en presencia de ácido acético, a una
temperatura de 150-200ºC.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1)
como se define anteriormente, en la que X es
1,3-oxazol-5-ilo:
b) tratando un compuesto de fórmula (4):
- \quad
- en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), X es -CHO, e Y es hidróxido protegido, con isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo e hidróxido de potasio en metanol a reflujo,
- \quad
- y opcionalmente después (i), (ii), (iii), (iv) o (v) en cualquier orden:
- i)
- eliminar cualesquiera grupos protectores;
- ii)
- convertir el compuesto de fórmula (1) en otro compuesto de fórmula(1),
- iii)
- formar una sal;
- iv)
- formar un profármaco,
- v)
- formar un éster hidrolizable in vivo.
Los compuestos de fórmula (4), en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), X
es -CHO, e Y es hidroxi protegido, se pueden preparar a partir de
compuestos de fórmula (4), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son
como se definen en la fórmula (1), X es -CHO, e Y es halógeno,
mediante tratamiento con alcohol arílico en presencia de una
disolución acuosa de hidróxido sódico.
Los compuestos de fórmula (4), en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), X
es -CHO, e Y es halógeno, se pueden preparar a partir de compuestos
de fórmula (5), en la que R^{1} es como se define en la fórmula
(1), X es -CHO, e Y es halógeno, mediante tratamiento con aminas
R^{2}R^{3}NH, en presencia de una base y un disolvente
adecuados.
Los ejemplos de bases adecuadas incluyen
trialquilaminas, tales como trietilamina o
N,N-diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen
N,N-dimetilamidas,
1-metil-2-pirrolidona,
y éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
glima y diglima. La temperatura de la reacción se puede realizar
entre 0ºC y 100ºC. Preferiblemente se usa trietilamina en
N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (5), en la que R^{1}
es como se define en la fórmula (1), X es -CHO, e Y es halógeno:
se pueden preparar haciendo
reaccionar compuestos de fórmula (6), en la que R^{1} en la
fórmula (1), con un agente halogenante, tal como oxicloruro de
fósforo, en presencia de
N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (6), en la que R^{1}
es como se define en la fórmula (1), se pueden preparar haciendo
reaccionar
4,6-dihidroxi-2-mercaptopirimidina
con haluros de alquilo R_{1}A, en los que R_{1} es como se
define en la fórmula (1), y A es halógeno, en presencia de una base
y un disolvente adecuados. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen
los hidróxidos de metales alcalinos, tales como Li, Na o K, o los
carbonatos metálicos, tales como Li, Na, K o Cs, o los acetatos
metálicos, tales como Li, Na, K o Cs, o los alcóxidos metálicos,
tales como terc-butóxido de Li, Na, K. Los
disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilamidas,
1-metil-2-pirrolidinona,
éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
glima y diglima, y alcoholes tales como metanol, etanol y
terc-butanol. Preferiblemente se emplea hidróxido de potasio
en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
como se define anteriormente, en la que X es CN:
b) tratando un compuesto de fórmula (4):
- \quad
- en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), X es CN, e Y es halógeno, mediante tratamiento con terc-butóxido de potasio en tolueno acuoso a reflujo,
- \quad
- y opcionalmente después (i), (ii), (iii), (iv) o (v) en cualquier orden:
- i)
- eliminar cualesquiera grupos protectores,
- ii)
- convertir el compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de fórmula (1), por ejemplo tratando un compuesto de fórmula (1) como se define anteriormente, en la que X es CN, con hidrocloruro de hidroxilamina y etóxido de sodio, y después con anhídrido acético, para proporcionar un compuesto de fórmula (1) como se define anteriormente, en la que X es 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
- iii)
- formar una sal;
- iv)
- formar un profármaco,
- v)
- formar un éster hidrolizable in vivo.
Los compuestos de fórmula (4), en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), X
es CN, e Y es halógeno, se pueden preparar a partir de compuestos de
fórmula (5), en la que R^{1} es como se define en la fórmula (1),
X es CN, e Y es halógeno, mediante tratamiento con aminas
R^{2}R^{3}NH en presencia de una base y un disolvente
adecuados.
Los ejemplos de bases adecuadas incluyen
trialquilaminas, tal como trietilamina o
N,N-diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen
N,N-dimetilamidas,
1-metil-2-pirrolidona,
y éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
glima y diglima. La temperatura de la reacción se puede realizar
entre 0ºC y 100ºC. Preferiblemente se usa trietilamina en
N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente. Los compuestos
de fórmula (5), en la que R^{1} es como se define en la fórmula
(1), X es CN, e Y es halógeno, se pueden preparar haciendo
reaccionar compuestos de fórmula (5), en la que R^{1} es como se
define en la fórmula (1), X es -CHO, e Y es halógeno, con
hidroxilamina, para formar una oxima, y deshidratando después con un
agente deshidratante tal como cloruro de tionilo.
Los compuestos de fórmula (5), en la que R^{1}
es como se define en la fórmula (1), R es -CHO, e Y es halógeno, se
pueden formar como se describe en el Procedimiento (2).
La presente invención proporciona además un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1)
como se define anteriormente, en la que X es -CONR^{5}R^{6}:
c) tratando un compuesto de fórmula (4):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), X es -CONR^{5}R^{6}, e Y es halógeno, con una base adecuada,
- \quad
- y opcionalmente después (i), (ii), (iii), (iv) o (v) en cualquier orden:
- i)
- eliminar cualesquiera grupos protectores,
- ii)
- convertir el compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de fórmula (1);
- iii)
- formar una sal;
- iv)
- formar un profármaco,
- v)
- formar un éster hidrolizable in vivo.
Los ejemplos de bases adecuadas incluyen los
hidróxidos de metales alcalinos, tales como Li, Na o K, o los
carbonatos de metales, tales como Li, Na, K o Cs, o los acetatos de
metales, tales como Li, Na, K o Cs, o los alcóxidos metálicos,
tales como terc-butóxido de Li, Na, K. Los
disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilamidas,
1-metil-2-pirrolidona,
tolueno, éteres tales como tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, glima y diglima, y alcoholes tales
como metanol, etanol y terc-butanol. Preferiblemente se usa
terc-butóxido de potasio en tolueno acuoso a 110ºC.
Los compuestos de fórmula (4) como se definen
anteriormente, en la que X es -CONR^{5}R^{6}, e Y es halógeno,
se pueden formar tratando un compuesto de fórmula (6):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} y R^{3} son
como se definen en la fórmula (1), X es -CONR^{5}R^{6}, e Y es
halógeno, con un tiol R^{1}SH, en el que R^{1} es como se
define en la fórmula (1), en presencia de una base adecuada. Los
ejemplos de bases adecuadas incluyen las trialquilaminas, tales como
trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, hidróxidos de
metales alcalinos, tales como Li, Na o K, o carbonatos metálicos
tales como Li, Na, K o Cs, o acetatos metálicos tales como Li, Na,
K o Cs, o alcóxidos metálicos tales como
terc-butóxido de Li, Na, K. Los disolventes
adecuados incluyen N,N-dimetilamidas,
1-metil-2-pirrolidinona,
éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
glima y diglima, y alcoholes tales como metanol, etanol, y
terc-butanol. Preferiblemente se usa trietilamina en metanol
a temperatura
ambiente.
ambiente.
\newpage
Los compuestos de fórmula (6), en la que R^{2}
y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), X es
-CONR^{5}R^{6}, e Y es halógeno, se pueden preparar a partir de
compuestos de fórmula (7):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es -CONR^{5}R^{6},
e Y es halógeno, haciéndolos reaccionar con aminas HNR^{2}R^{3}
en presencia de una base y de un disolvente
adecuados.
Los ejemplos de bases adecuadas incluyen las
trialquilaminas, tales como trietilamina o
N,N-diisopropiletilamina, hidróxidos de metales alcalinos,
tales como Li, Na o K, o carbonatos metálicos tales como Li, Na, K o
Cs, o acetatos metálicos tales como Li, Na, K o Cs, o alcóxidos
metálicos tales como terc-butóxido de Li, Na, K.
Los disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilamidas,
1-metil-2-pirrolidinona,
éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
glima y diglima, y alcoholes tales como metanol, etanol, y
terc-butanol. Preferiblemente se usa trietilamina en
N,N-dimetilformamida a -5ºC.
Los compuestos de fórmula (7), en la que X es
-CONR^{5}R^{6}, e Y es halógeno, se pueden preparar a
partir de compuestos de fórmula (7), en la que X es -COCl, e Y es
halógeno, haciéndolos reaccionar con aminas HNR^{5}R^{6} en
presencia de una base y un disolvente adecuados.
Los ejemplos de bases adecuadas incluyen las
trialquilaminas, tales como trietilamina o
N,N-diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen
N,N-dimetilamidas,
1-metil-2-pirrolidinona,
diclorometano, éteres tales como tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, glima y diglima. Preferiblemente se usa
bicarbonato de sodio en dicloroetano a temperatura ambiente. Los
compuestos de fórmula (7), en la que X es -COCl, e Y es halógeno, se
pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (7), en la que X
es -CHO, e Y es halógeno, mediante tratamiento con
aza-bis-isobutironitrilo y cloruro
de sulfurilo en dicloroetano a 50-80ºC.
Los compuestos de fórmula (7), en la que X es
-CHO, e Y es halógeno, se pueden preparar haciendo reaccionar
2,4,6-trihidroxipirimidina con un agente
halogenante, tal como oxicloruro de fósforo, en presencia de
N,N-dimetilformamida.
Se apreciará por los expertos en la técnica que,
en el procedimiento descrito anteriormente, puede ser necesario
proteger los grupos funcionales de los intermedios y compuestos de
partida, y mediante grupos protectores como se describen aquí
anteriormente.
Los compuestos de fórmulas (2), (3), (4), (5),
(6) y (7) están comercialmente disponibles, son bien conocidos en
la bibliografía, o se pueden preparar fácilmente usando técnicas
conocidas.
Un compuesto de fórmula (1) se puede preparar a
partir de otro compuesto de fórmula (1) mediante modificación
química. Los ejemplos de modificaciones químicas incluyen las
reacciones estándar de alquilación, arilación, heteroarilación,
acilación, sulfonilación, fosforilación, halogenación aromática, y
acoplamiento. Estas reacciones se pueden usar para añadir nuevos
sustituyentes, o para modificar sustituyentes existentes. Como
alternativa, los sustituyentes existentes en los compuestos de
fórmula (1) se pueden modificar, por ejemplo, mediante reacciones
de oxidación, reducción, eliminación, hidrólisis u otras reacciones
de ruptura, para producir otros compuestos de fórmula
(1).
(1).
Los compuestos de fórmula (1) anteriores se
pueden convertir en una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o
éster hidrolizable in vivo de los mismos, como se ha
explicado anteriormente. La sal es preferiblemente una sal de
adición básica.
Los compuestos de fórmula (1) tienen actividad
como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de la
actividad de receptores de quimioquinas (especialmente CXCR2), y se
pueden usar en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de
afecciones/enfermedades en seres humanos y animales no humanos que
son exacerbadas o provocadas por la producción excesiva o no
regulada de quimioquinas. Ejemplos de tales
afecciones/enfermedades
incluyen:
incluyen:
- (1)
- (el aparato respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); asma, tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y por polvo, particularmente asma crónica o arraigada (por ejemplo, asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias); bronquitis; rinitis aguda, alérgica, atrófica y rinitis crónica que incluye rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, que incluye rinitis cruposa, fibrinosa y seudomembranosa, y rinitis escrofulosa; rinitis estacional, que incluye rinitis nerviosa (rinitis primaveral) y rinitis vasomotora; sarcoidosis, pulmón del granjero y enfermedades relacionadas, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática;
- (2)
- (hueso y articulaciones) artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (que incluyen espondilitis anquilosante, artritis soriásica y enfermedad de Reiter), enfermedad de Behchet, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica;
- (3)
- (piel) soriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo buloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia areata, y conjuntivitis primaveral;
- (4)
- (tubo digestivo) celiaquía, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis indeterminada, colitis microscópica, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de intestino irritable, diarrea no inflamatoria, endometriosis, alergias relacionadas con los alimentos, que tienen efectos lejos del intestino, por ejemplo migraña, rinitis y eccema;
- (5)
- (sistema nervioso central y periférico) enfermedades neurodegenerativas y trastornos de demencia, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades neuronales motoras, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob y otras enfermedades priónicas, encefalopatía por VIH (complejo de demencia del SIDA), enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy y demencia vascular; polineuropatías, por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré, polirradiculoneuropatía inflamatoria desmielinizante crónica, neuropatía motora multifocal, plexopatías; desmielinización del SNC, por ejemplo, esclerosis múltiple, encefalomielitis diseminada/hemorrágica aguda, y panencefalitis esclerosante subaguda; trastornos neuromusculares, por ejemplo, miastenia grave y síndrome de Lambert-Eaton; trastornos espinales, por ejemplo, paraparesia espástica tropical, y síndrome del hombre rígido: síndromes paraneoplásicos, por ejemplo degeneración cerebelar y encefalomielitis; trauma del SNC; migraña; y apoplejía.
- (6)
- (otros tejidos y enfermedad sistémica) aterosclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), lupus eritematoso, lupus sistémico, eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinófila, síndrome hiper IgE, lepra lepromatosa, y púrpura trombocitopénica idiopática; adhesiones pos-operatorias, y septicemia;
- (7)
- (rechazo de aloinjerto) agudo o crónico tras, por ejemplo, trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y enfermedad crónica de hospedante frente a injerto;
- (8)
- Cánceres, especialmente cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), melanoma maligno, cáncer de próstata y sarcoma escamoso, y metástasis de tumores, cáncer de piel no melanósico, y quimioprevención de metástasis;
- (9)
- Enfermedades en las que la angiogénesis está asociada con niveles elevados de quimioquinas CXCR2 (por ejemplo, NSCLC, retinopatía diabética);
- (10)
- Fibrosis cística;
- (11)
- Heridas por quemaduras y úlceras crónicas de la piel;
- (12)
- Enfermedades del aparato reproductor (por ejemplo, trastornos de la ovulación, menstruación e implantación, dolores antes del parto, endometriosis);
- (13)
- Lesión por reperfusión en el corazón, cerebro, limbos periféricos y otros órganos, inhibición de aterosclerosis.
De este modo, la presente invención proporciona
un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable,
solvato o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se ha
definido aquí anteriormente, para uso en terapia.
Preferiblemente, los compuestos de la invención
se usan para tratar enfermedades en las que el receptor de
quimioquinas pertenece a la subfamilia de receptores de quimioquinas
CXC; más preferiblemente, el receptor de quimioquinas diana es el
receptor de CXCR2.
Los estados particulares que se pueden tratar
con los compuestos de la invención son cáncer, enfermedades en las
que la angiogénesis está asociada con niveles elevados de
quimioquinas CXCR2, y enfermedades inflamatorias tales como asma,
rinitis alérgica, COPD, artritis reumatoide, soriasis, enfermedades
inflamatorias del intestino, osteoartritis u osteoporosis.
Como un aspecto adicional de la presente
invención, ciertos compuestos de fórmula (1) pueden tener utilidad
como antagonistas del receptor de CX3CR1. Se espera que tales
compuestos sean particularmente útiles en el tratamiento de
trastornos dentro del sistema nervioso central y periférico, y de
otros estados caracterizados por una activación de microgliocitos
y/o infiltración de leucocitos (por ejemplo, apoplejía/isquemia y
trauma de cabeza).
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo,
como se ha definido aquí anteriormente, para uso como un
medicamento.
En aún un aspecto adicional, la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula (1), o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in
vivo del mismo, como se ha definido aquí anteriormente, para
uso como un medicamento para el tratamiento de enfermedades o
estados mórbidos del ser humano en los que es beneficiosa la
modulación de la actividad del receptor de quimioquinas.
En aún un aspecto adicional, la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula (1), o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in
vivo del mismo, como se ha definido aquí anteriormente, para
uso como un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis
alérgica, cáncer, COPD, artritis reumatoide, soriasis, enfermedades
inflamatorias del intestino, osteoartritis u osteoporosis.
En aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1), o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in
vivo del mismo, según se define aquí anteriormente, en la
fabricación de un medicamento para uso en terapia.
En aún un aspecto adicional, se proporciona el
uso de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo,
según se define aquí anteriormente, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades o estados mórbidos
del ser humano en los que es beneficiosa la modulación de la
actividad del receptor de quimioquinas.
En aún un aspecto adicional, la presente
invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1), o una
sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in
vivo del mismo, según se define aquí anteriormente, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis
alérgica, cáncer, COPD, artritis reumatoide, soriasis, enfermedades
inflamatorias del intestino, osteoartritis u osteoporosis.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, el término "terapia" también incluye
"profilaxis", excepto que haya indicaciones específicas en
sentido contrario. Los términos "terapéutico" y
"terapéuticamente" se deben de interpretar en
consecuencia.
Los compuestos de fórmula (1) se pueden usar en
un método para tratar una enfermedad mediada por quimioquinas, en
la que la quimioquina se une a un receptor de quimioquinas
(especialmente CXCR2), que comprende administrar a un paciente una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1), o
una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable
in vivo, según se define aquí anteriormente.
Los compuestos de fórmula (1) se pueden usar en
un método para tratar una enfermedad inflamatoria, especialmente
asma, rinitis alérgica, COPD, artritis reumatoide, soriasis,
enfermedades inflamatorias del intestino, osteoartritis u
osteoporosis, en un paciente que padece de, o con riesgo de, dicha
enfermedad, que comprende administrar al paciente una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1), o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in
vivo del mismo, según se define aquí anteriormente.
Para los usos terapéuticos anteriormente
mencionados, la dosis administrada variará, por supuesto, con el
compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento
deseado y el trastorno diagnosticado.
Los compuestos de fórmula (1), y sales
farmacéuticamente aceptables, solvatos o ésteres hidrolizables in
vivo de los mismos, se pueden usar por sí mismos, pero
generalmente se administrarán en forma de una composición
farmacéutica en la que el compuesto de fórmula (1)/sal/solvato/éster
(ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente
o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de
administración, la composición farmacéutica comprenderá
preferiblemente de 0,05 a 99% en peso (por ciento en peso), más
preferiblemente de 0,05 a 80% en peso, aún más preferiblemente de
0,10 a 70% en peso, e incluso más preferiblemente de 0,10 a 50% en
peso, de ingrediente activo, estando todos los porcentajes en peso
basados en la composición total.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1),
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable
in vivo del mismo, según se define aquí anteriormente, en
asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La invención proporciona además un procedimiento
para la preparación de una composición farmacéutica de la
invención, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (1), o una
sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in
vivo del mismo, según se define aquí anteriormente, con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
administrar tópicamente (por ejemplo, al pulmón y/o a las vías
respiratorias, o a la piel) en forma de disoluciones, suspensiones,
aerosoles heptafluoroalcánicos y formulaciones en polvo secas; o
sistémicamente, por ejemplo, por administración oral en forma de
comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o por
administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones, o
por administración subcutánea, o por administración rectal en forma
de supositorios, o transdérmicamente. Preferiblemente, los
compuestos de la invención se administran oralmente.
Además de su uso como medicinas terapéuticas,
los compuestos de fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente
aceptables, solvatos o ésteres hidrolizables in vivo también
son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y
normalización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo
para la evaluación del efecto de la actividad de modulación de
quimioquinas en animales de laboratorio tales como gatos, perros,
conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación en
busca de nuevos agentes terapéuticos.
La invención se refiere además a terapias de
combinación en las que un compuesto de fórmula (1), o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in
vivo del mismo, o una composición o formulación farmacéutica
que comprende un compuesto de fórmula (1), se administra concurrente
o secuencialmente con terapia y/o un agente para el tratamiento de
una cualquiera de asma, rinitis alérgica, cáncer, COPD, artritis
reumatoide, soriasis, enfermedad inflamatoria del intestino,
síndrome de intestino irritable, osteoartritis u osteoporosis.
En particular, para el tratamiento de
enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide, soriasis,
enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de intestino
irritable, COPD, asma y rinitis alérgica, los compuestos de la
invención se pueden combinar con agentes tales como inhibidores de
TNF-\alpha, tales como anticuerpos monoclonales
anti-TNF (tales como Remicade,
CDP-870 y D.sub2.E.sub7), y con moléculas
inmunoglobulínicas del receptor de TNF (tales como Enbrel.reg)),
con inhibidores no selectivos de
COX-1/COX-2 (tales como piroxicam,
diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno,
fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno; fenamatos tales como ácido
mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona; pirazolonas tales como
fenilbutazona; salicilatos tales como aspirina), con inhibidores de
COX-2 (tal como meloxicam, celecoxib, rofecoxib,
valdecoxib, y etoricoxib), metotrexato de dosis baja, lefunomida;
ciclesonida, hidroxicloroquina, d-penicilamina,
auranofina, u oro parenteral u oral. Para la enfermedad del
intestino irritable y trastorno del intestino irritable, otros
agentes convenientes incluyen sulfasalazina y 5-ASA,
esteroides tópicos y sistémicos, inmunomoduladores e
inmunosupresores, antibióticos, probióticos y
antiintegrinas.
antiintegrinas.
La presente invención aún se refiere
adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención
junto con un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, un
inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o
un antagonista de la proteína activadora de
5-lipoxigenasa (FLAP), tal como zileutón;
ABT-761; fenleutón; tepoxalina;
Abbott-79175; Abbott-85761;
N-(sustituidas en
5)-tiofen-2-alquilsulfonamidas;
hidrazonas de
2,6-di-terc-butilfenol;
metoxitetrahidropiranos tales como ZD-2138 de
Zeneca; el compuesto SB-210661; compuestos
2-cianonaftalénicos sustituidos con piridinilo,
tales como L-739.010; compuestos
2-cianoquinolínicos tales como
L-746.530; compuestos indólicos y quinolínicos,
tales como MK-591, MK-886 o BAY x
1005.
La presente invención aún se refiere
adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención
junto con un antagonista de receptor para un LTB.sub4., LTC.sub4.,
LTD.sub4. y LTE.sub4. leucotriénico, seleccionado del grupo que
consiste en fenotiazin-3-onas, tales
como L-651.392; compuestos amidínicos, tales como
CGS-25019c; benzoxalaminas, tales como ontazolast;
bencenocarboximidamidas, tales como BIIL 284/260; y compuestos tales
como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast
(MK-679), RG-12525,
Ro-245913, iralukast (CPG 45715A) o BAY x 7195.
La presente invención aún se refiere
adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención
junto con un inhibidor de PDE4, incluyendo inhibidores de la
isoforma PDE4D.
La presente invención aún se refiere
adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención
junto con un antagonista del receptor de H.sub1. antihistamínico,
tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina,
astemizol, azelastina y clorfeniramina.
La presente invención aún se refiere
adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención
junto con un antagonista del receptor de H.sub2.
gastroprotector.
La presente invención aún se refiere
adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención
junto con un agente simpatomimético vasocronstrictor agonista del
adrenorreceptor \alpha-sub1. y
\alpha-sub2., tal como propilhexedrina,
fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, hidrocloruro de
nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de
tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, e hidrocloruro de
etilnorepinefrina.
La presente invención aún se refiere
adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención
junto con un agente anticolinérgico, tal como bromuro de
ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio,
pirenzepina, y telenzepina.
La presente invención aún se refiere
adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención
junto con un agonista del adrenorreceptor de
\beta-sub1. hasta \beta-sub4.,
tal como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol,
salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina,
mesilato de bitolterol, o pirbuterol; o metilxantinas, incluyendo
teofilina y aminofilina; cromoglicato sódico; o un antagonista de
un receptor muscarínico (M1, M2, y M3).
La presente invención aún se refiere
adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención
junto con un mimético del factor de crecimiento tipo 1 similar a
insulina (IGF-1).
La presente invención aún se refiere
adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención
junto con un glucocorticoide inhalado con efectos secundarios
sistémicos reducidos, tal como prednisona, prednisolona,
flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de
beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, y furoato de
mometasona.
La presente invención aún se refiere
adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención
junto con un inhibidor de metaloproteasas de la matriz (MMP), es
decir, las estromelisinas, las colagenasas, y las gelatinazas, así
como agrecanasa; especialmente colagenasa-1
(MMP-1), colagenasa-2
(MMP-8), colagenasa-3
(MMP-13), estromelisina-1
(MMP-3), estromelisina-2
(MMP-10), y estromelisina-3
(MMP-11) y MMP-12.
La presente invención aún se refiere
adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención
junto con otros moduladores de la función del receptor de
quimioquinas, tal como CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5,
CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia
C-C); CXCR1, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia
C-X-C); y CX_{3}CR1 para la
familia C-X_{3}-C.
La presente invención aún se refiere
adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención
junto con agentes antivíricos tales como Viracept, AZT, aciclovir y
famciclovir, y compuestos contra la septicemia, tales como
Valant.
La presente invención aún se refiere
adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención
junto con agentes cardiovasculares, tales como agentes bloqueantes
de los canales de calcio, agentes reductores de lípidos, tales como
estatinas, fibratos, agentes beta-bloqueantes,
inhibidores de Ace, antagonistas del receptor de angiotensina 2, e
inhibidores de la agregación plaquetaria.
La presente invención aún se refiere
adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención
junto con agentes del SNC, tales como antidepresivos (tales como
sertralina), fármacos anti-parkinsonianos (tales
como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores
de MAOB, tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP,
tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores
de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de
la nicotina, agonistas de la dopamina, e inhibidores de óxido
nítrico sintasa neuronal), y fármacos contra el Alzheimer, tales
como donepezilo, tacrina, inhibidores de COX-2,
propentofilina o metrifonato.
La presente invención aún se refiere
adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención
junto con: (i) inhibidores de triptasa; (ii) antagonistas del
factor activador de plaquetas (PAF); (iii) inhibidores de la enzima
conversora de interleuquina (ICE); (iv) inhibidores de IMPDH; (v)
inhibidores de la molécula de adhesión, incluyendo antagonistas de
VLA-4; (vi) catepsinas; (vii) inhibidores de MAP
quinasa; (viii) inhibidores de
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa;
(ix) antagonistas del receptor de B.sub1. y B.sub2. de quinina; (x)
agentes contra la gota, por ejemplo colquicina; (xi) inhibidores de
xantina oxidasa, por ejemplo alopurinol; (xii) agentes
uricosúricos, por ejemplo, probenecida, sulfinpirazona y
benzbromarona; (xiii) secretagogos de la hormona del crecimiento;
(xiv) un factor de crecimiento transformante (TGF\beta); (xv) un
factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (xvi) un factor
de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo factor de crecimiento
de fibroblastos básico (bFGF); (xvii) un factor estimulante de
colonias de macrófagos/granulocitos (GM-CSF);
(xviii) una crema de capsaicina; (xix) antagonistas del receptor de
NK.sub1. y NK.sub3. de taquiquinina, seleccionados del grupo que
consiste en NKP-608C; SB-233412
(talnetant); y D-4418; (xx) inhibidores de elastasa
seleccionados del grupo que consiste en UT-77 y
ZD-0892; (xxi) inhibidores de la enzima conversora
de TNF\delta (TACE); (xxii) inhibidores de la óxido nítrico
sintasa inducida (iNOS); o (xxiii) una molécula homóloga del
receptor quimioatrayente, expresada sobre células TH2 (antagonistas
de
CRTH2).
CRTH2).
Los compuestos de la presente invención se
pueden usar también en combinación con agentes contra la
osteoporosis, tales como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o
fosomax, y con agentes inmunosupresores, tal como
FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina o
metotrexato.
Los compuestos de la invención se pueden usar
también en combinación con agentes terapéuticos existentes para el
tratamiento de osteoartritis. Los agentes adecuados a usar en
combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos (en
lo sucesivo AINS) estándar, tales como piroxicam, diclofenaco,
ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno,
ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos, tales como ácido mefenámico,
indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas, tales como
fenilbutazona, salicilatos, tales como aspirina, inhibidores de
COX-2, tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib,
y etoricoxib, analgésicos y terapias intraarticulares, tales como
corticosteroides, y ácidos hialurónicos, tales como hialgán y
sinvisc, y antagonistas del receptor de
P2X7.
P2X7.
\newpage
Los compuestos de la invención se pueden usar
también en combinación con agentes terapéuticos existentes para el
tratamiento del cáncer. Los agentes adecuados para uso en
combinación incluyen:
- (i)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, hidroxiurea, gemcitabina y placlitaxel (Taxol®); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina, y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
- (ii)
- agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), reguladores a la baja del receptor de estrógenos (por ejemplo fulvestrant); antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorrelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5\alpha-reductasa tales como finasterida;
- (iii)
- agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasas como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno uroquinasa);
- (iv)
- inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesil trasnferasas, inhibidores de tirosina quinasas e inhibidores de serina/treonina quinasas, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, los inhibidores de tirosina quinasas de la familia de EGFR, tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
- (v)
- agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo del factor de crecimiento de células endoteliales antivascular bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos tales como los descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función \alpha\nu\beta3 de integrina y angiostatina);
- (vi)
- agentes que dañan la vasculatura, tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO02/04434 y WO02/08213;
- (vii)
- terapias antisentido, por ejemplo las que van dirigidas contra las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
- (viii)
- enfoques de terapia génica, incluyendo, por ejemplo, enfoques para sustituir genes aberrantes, tales como p53 aberrante o BRCA1 or BRCA2 aberrante, enfoques de GDEPT (terapia de profármaco y enzima dirigida por genes), tales como aquellos que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima de nitrorreductasa bacteriana, y enfoques para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
- (ix)
- enfoques inmunoterapéuticos, incluyendo, por ejemplo, enfoques ex vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como la transfección con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4 o el factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos, enfoques para disminuir la anergia de las células T, enfoques que usan células inmunitarias transfectadas, tales como células dendríticas transfectadas con citoquinas, enfoques que usan estirpes celulares tumorales transfectadas con citoquinas, y enfoques que usan anticuerpos anti-idiotípicos.
La [^{125}I]IL-8
(humana, recombinante) se compró a Amersham, R.U., con una actividad
específica de 2.000
Ci/mmol. Todos los otros productos químicos tuvieron grado analítico. Se expresaron niveles elevados de hrCXCR2 en células HEK 293 (células 293 de riñón embrionario humano ECACC nº 85120602) (Lee et al. (1992) J. Biol. Chem. 267, p. 16283-16291). El ADNc de hrCXCR2 se amplificó y se clonó a partir de ARNm de neutrófilos humanos. El ADN se clonó en PCRScript (Stratagene), y los clones se identificaron usando ADN. La secuencia codificante se subclonó en el vector de expresión eucariota RcCMV (Invitrogen). El ADN plasmídico se preparó usando Quiagen Megaprep 2500, y se transfectó en células HEK 293 usando reactivo Lipofectamine (Gibco BRL). Las células del clon que más se expresa se cosecharon en disolución salina tamponada con fosfato, que contiene ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) al 0,2% (p/v), y se centrifugaron (200 g, 5 min.). El pelete celular se resuspendió en tampón de homogeneización enfriado con hielo [10 mM de HEPES (pH 7,4), 1 mM de ditiotreitol, 1 mM de EDTA y un panel de inhibidores de proteasas (1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo, 2 \mug/ml de inhibidor de tripsina de haba de soja, 3 mM de benzamidina, 0,5 \mug/ml de leupeptina y 100 \mug/ml de bacitracina)], y las células se dejaron hinchar durante 10 minutos. La preparación celular se rompió usando un homogeneizador de tipo mortero de vidrio manual con mano de mortero de PTFE, y las membranas celulares se cosecharon por centrifugación (45 minutos, 100.000 g, 4ºC). La preparación de membranas se almacenó a -70ºC en tampón de homogeneización suplementado con disolución de sal de Tyrode (137 mM de NaCl, 2,7 mM de KCl, 0,4 mM de NaH_{2}PO_{4}), 0,1% (p/v) de gelatina y 10% (v/v) de glicerol.
Ci/mmol. Todos los otros productos químicos tuvieron grado analítico. Se expresaron niveles elevados de hrCXCR2 en células HEK 293 (células 293 de riñón embrionario humano ECACC nº 85120602) (Lee et al. (1992) J. Biol. Chem. 267, p. 16283-16291). El ADNc de hrCXCR2 se amplificó y se clonó a partir de ARNm de neutrófilos humanos. El ADN se clonó en PCRScript (Stratagene), y los clones se identificaron usando ADN. La secuencia codificante se subclonó en el vector de expresión eucariota RcCMV (Invitrogen). El ADN plasmídico se preparó usando Quiagen Megaprep 2500, y se transfectó en células HEK 293 usando reactivo Lipofectamine (Gibco BRL). Las células del clon que más se expresa se cosecharon en disolución salina tamponada con fosfato, que contiene ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) al 0,2% (p/v), y se centrifugaron (200 g, 5 min.). El pelete celular se resuspendió en tampón de homogeneización enfriado con hielo [10 mM de HEPES (pH 7,4), 1 mM de ditiotreitol, 1 mM de EDTA y un panel de inhibidores de proteasas (1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo, 2 \mug/ml de inhibidor de tripsina de haba de soja, 3 mM de benzamidina, 0,5 \mug/ml de leupeptina y 100 \mug/ml de bacitracina)], y las células se dejaron hinchar durante 10 minutos. La preparación celular se rompió usando un homogeneizador de tipo mortero de vidrio manual con mano de mortero de PTFE, y las membranas celulares se cosecharon por centrifugación (45 minutos, 100.000 g, 4ºC). La preparación de membranas se almacenó a -70ºC en tampón de homogeneización suplementado con disolución de sal de Tyrode (137 mM de NaCl, 2,7 mM de KCl, 0,4 mM de NaH_{2}PO_{4}), 0,1% (p/v) de gelatina y 10% (v/v) de glicerol.
Todos los ensayos se realización en placas de
filtración de 0,45 \mum MultiScreen de 96 pocillos (Millipore,
R.U.). Cada ensayo contenía \sim50 \muM de
[^{125}I]IL-8 y membranas (equivalente a
\sim200.000 células) en tampón de ensayo [disolución de sal de
Tyrode suplementada con 10 mM de HEPES (pH 7,4), 1,8 mM de
CaCl_{2}, 1 mM de MgCl_{2}, 0,125 mg/ml de bacitracina y 0,1%
(p/v) de gelatina]. Además, se predisolvió en DMSO un compuesto de
fórmula (I) según los Ejemplos, y se añadió para alcanzar una
concentración final de 1% (v/v) de DMSO. El ensayo se inició con la
adición de las membranas y, tras 1,5 horas a temperatura ambiente,
las membranas se cosecharon por filtración usando un filtro de
vacío Millipore MultiScreen, y se lavaron dos veces con tampón de
ensayo (sin bacitracina). La placa posterior se retiró del montaje
de placas MultiScreen, los filtros se secaron a temperatura
ambiente, se perforaron y entonces se contaron en un contador Cobra
\gamma.
Se encontró que los compuestos de fórmula (I)
según los Ejemplos 1-34 tenían valores de pIC_{50}
mayores que (>) 5,5. Por ejemplo, se encontró que los Ejemplos
3, 26 y 33 tenían valores de pIC_{50} de 6,10, 7,00 y 7,50,
respectivamente.
Se prepararon neutrófilos humanos a partir de
sangre periférica tratada con EDTA, como se ha descrito previamente
(Baly et al. (1997) Methods in Enzymology 287, p.
70-72), en tampón de almacenamiento [disolución de
sal de Tyrode (137 mM de NaCl, 2,7 mM de KCl, 0,4 mM de
NaH_{2}PO_{4}) suplementada con 5,7 mM de glucosa y 10 mM de
HEPES (pH 7,4)].
La quimioquina GRO\delta (humana,
recombinante) se adquirió de R&D Systems (Abingdon, R.U.). Todos
los otros productos químicos tuvieron grado analítico. Los cambios
en el calcio libre intracelular se midieron fluorométricamente
cargando los neutrófilos con el colorante fluorescente sensible al
calcio, fluo-3, como se ha descrito previamente
(Merritt et al. (1990) Biochem. J. 269, p.
513-519). Las células se cargaron durante 1 hora a
37ºC en tampón de carga (tampón de almacenamiento con 0,1% (p/v) de
gelatina) que contiene 5 \muM de éster AM de
fluo-3, se lavaron con tampón de carga y entonces se
resuspendieron en disolución de sal de Tyrode suplementada con 5,7
mM de glucosa, 0,1% (p/v) de seroalbúmina bovina (BSA), 1,8 mM de
CaCl_{2} y 1 mM de MgCl_{2}. Las células se pipetearon en
microplacas de 96 pocillos de paredes negras y fondo transparente
(Costar, Boston, U.S.A.), y se centrifugaron (200 g, 5 minutos,
temperatura ambiente).
Se predisolvió en DMSO un compuesto de fórmula
(I) según los Ejemplos, y se añadió hasta una concentración final
de 0,1% (v/v) de DMSO. Los ensayos se iniciaron por adición de una
concentración A_{50} de GRO\delta, y se monitorizó el aumento
transitorio en la fluorescencia de fluo-3
(\delta_{Ex} = 490 nm y \delta_{Em} = 520 nm) usando un
FLIPR (Lector de Placas Formador de Imágenes Fluorométrico,
Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.).
Se analizaron los compuestos de fórmula (I)
según los Ejemplos, y se encontró que eran antagonistas del receptor
de CXCR2 en neutrófilos humanos.
La invención se ilustrará ahora mediante los
siguientes ejemplos no limitantes, en los que, excepto que se
establezca de otro modo:
- (i)
- cuando se dan, los espectros de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) se midieron en un espectrómetro Varian Unity Inova 300 o 400 MHz. Los datos de RMN ^{1}H se dan en forma de valores delta para los protones de dignóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno;
- (ii)
- los espectros de Espectrometría de Masas (MS) se midieron en un espectrómetro Finnigan Mat SSQ7000 o Micromass Platform;
- (iii)
- los compuestos de los títulos y subtítulos de los ejemplos y métodos se nombraron usando el programa ACD/Name (versión 4.55) de Advanced Chemical Development Inc, Canadá;
- (iv)
- la cromatografía en columna de fase normal y la HPLC de fase normal se realizaron usando una columna de sílice. La purificación mediante cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) de fase inversa se realizó usando un Aguas Micromass LCZ con un controlador de bomba Aguas 600, un detector Aguas 2487 y un colector de fracciones Gilson FC024, o un Aguas Delta Prep 4000 o un sistema de auto-purificación de Wilson, usando una columna de sílice de fase inversa Symmetry, NovaPak o Ex-Terra.
- (v)
- se usaron las siguientes abreviaturas:
- AcOH
- Ácido acético
- DCM
- Diclorometano
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- EtOAc
- Acetato de etilo
- MgSO_{4}
- Sulfato de magnesio
- THF
- Tetrahidrofurano
- H_{2}O
- Agua
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidróxido de sodio acuoso 1 M (6 ml),
seguido de bromuro de bencilo (0,71 ml), a una disolución del
producto del Ejemplo 1 etapa i) (1,0 g) en etanol (20 ml). La mezcla
se agitó durante 2 h, los volátiles se eliminaron a presión
reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel
de sílice (10% de metanol/DCM), para producir el producto del
título como un sólido blanco. Rendimiento 0,45 g. MS APCI (+ve) 292
[M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 7,45 - 7,20 (5H,
m), 6,72 (1H, br, d), 5,0 (1H, br, t), 4,76 - 4,67 (2H, br, m),
4,35 (2H, s), 3,46 - 3,24 (2H, m), 1,08 (3H, d).
Los intermedios para este compuesto se
prepararon según lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron
6-amino-2-mercapto-4-pirimidinol
(16,1 g), AcOH (14,3 ml) y (R)-alaninol (39
ml) a 170ºC durante 5 h. La mezcla se enfrió hasta aproximadamente
50ºC, se diluyó con agua (500 ml) y se enfrió a 0ºC durante 20 h.
El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a
vacío para dar una mezcla del producto del subtítulo y de
material de partida (2:1) como un sólido de color crema. Rendimiento
7,2 g.
MS APCI (+ve) 202 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 1 (0,5 g) se disolvió en
AcOH (10 ml), se añadió N-clorosuccinamida (0,23 g) y se
agitó durante 3 h. La mezcla se evaporó y se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (5% de metanol/DCM), para
producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento
0,42 g. MS APCI (+ve) 326 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,36 (1H, s),
7,44 - 7,22 (5H, m), 6,29 (1H, d), 4,79 (1H, t), 4,39 (2H, s), 4,25
(1H, m), 3,52 - 3,32 (2H, m), 1,12 (3H, d).
El producto del Ejemplo 1 etapa i) (2,0 g) se
disolvió en etanol (40 ml), se añadió hidróxido de sodio acuoso 1 M
(12 ml), seguido de bromuro de 3-clorobencilo (1,6
ml). La mezcla se agitó durante 2 h, los volátiles se eliminaron a
presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice (10% de metanol/DCM), para producir el producto
del título como un sólido blanco. Rendimiento 1,7 g.
MS APCI (+ve) 326 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 11,39 (1H, s),
7,50 (1H, s), 7,42 - 7,28 (3H, m), 6,77 (1H, m), 4,99 (1H, t), 4,34
(2H, s), 3,45 - 3,24 (3H, m), 1,08 (3H, d).
El producto del Ejemplo 3 (0,22 g) se disolvió
en AcOH (10 ml), se añadió N-clorosuccinamida (90 mg) y se
agitó durante 3 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y
el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa, con una
elución en gradiente en acetonitrilo/hidróxido de amonio 0,02 M (90%
hasta 50% de fase acuosa), para producir el producto del título
como un sólido blanco. Rendimiento 0,1 g.
MS APCI (+ve) 360 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 10,33 (1H, s),
7,44 - 7,20 (3H, m), 6,76 (2H, d), 4,78 (1H, m), 4,34 (2H, s), 4,23
(1H, m), 3,51 - 3,23 (2H, m), 1,12 (3H, d).
El producto del Ejemplo 3 (0,5 g), piridina
(0,21 ml) y tiocianato de potasio (0,6 g) se disolvieron en DMF (10
ml) y se enfriaron hasta 0ºC. Se añadió bromo (74 \mul) antes de
retirar el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se dejó
calentar hasta la temperatura ambiente. Después de 1 h, se añadió
agua (50 ml), y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los
extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, se
evaporaron y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de
sílice (10% de metanol/DCM), para producir el producto del título
como un sólido blanco. Rendimiento 0,3 g.
MS APCI (+ve) 383 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,54 (1H, s),
7,49 (1H, s), 7,15 (1H, d), 7,42 - 7,31 (3H, m), 4,82 (1H, m), 4,33
(1H, m), 3,53 - 3,36 (2H, m), 1,12 (3H, d), 4,43 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 6 etapa i) (0,15 g) se
disolvió en metanol (10 ml), se añadió hidróxido de sodio acuoso 1
M (10 ml), y la mezcla se calentó a 80ºC durante 1 h. La mezcla se
enfrió hasta la temperatura ambiente, se evaporó hasta
aproximadamente 10 ml, y se acidificó con ácido clorhídrico 2 M para
producir un precipitado blanco. El sólido se separó por filtración,
se lavó con agua y se secó, para producir el producto del título
como un sólido blanco. Rendimiento 0,11 g.
MS APCI (+ve) 419 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 8,31 (1H, m),
7,43 - 7,27 (3H, m), 7,49 (1H, s), 6,03 (1H, d), 4,80 (1H, m), 4,39
(2H, m), 4,14 (1H, m), 3,48 - 3,25 (2H, m), 2,96 (3H, s), 1,07 (3H,
d).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 3 (0,9 g) se disolvió en
AcOH (12 ml), y se añadió gota a gota una disolución de nitrito de
sodio (0,25 g) en agua (2 ml), para dar una disolución azul oscura.
Después de 10 min., la mezcla se evaporó y se destiló
azeotrópicamente con etanol (x 2). El residuo se disolvió en etanol
(50 ml), se añadió AcOH (2 ml) y se calentó a reflujo. Se añadió
polvo de cinc (2,0 g) en porciones, y la mezcla se calentó a reflujo
durante otros 5 min. La mezcla se enfrió hasta la temperatura
ambiente, se filtró a través de celita y se evaporó. El residuo se
disolvió en DMF (10 ml), se trató con imidazol (0,63 g) y cloruro de
terc-butildimetilsililo (1,35 g), y se agitó durante 24 h.
La reacción se paralizó con agua, se extrajo con EtOAc (x 3), se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se diluyó en
DCM (50 ml), y se trató con diisopropiletilamina (4,4 ml) y cloruro
de metanosulfonilo (0,44 ml) durante 1 h antes de añadir H_{2}O
(10 ml). Los orgánicos se recuperaron, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron. El residuo se disolvió en THF (30 ml), se añadió
hidróxido de sodio acuoso 1 M (5 ml), se agitó durante 1 h, se
acidificó con ácido clorhídrico 2 M, y se agitó durante otra hora.
La mezcla se ajustó hasta pH 7 con bicarbonato de sodio, se extrajo
con EtOAc (x 3), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (5%
de metanol/DCM), para producir el producto del subtítulo como un
sólido blanco. Rendimiento 0,12 g.
MS APCI (+ve) 497 [M+H]^{+}
RMNH \delta_{(DMSO)} 12,42 (1H, s), 7,50
(1H, s), 6,21 (1H, d), 7,43 - 7,32 (3H, m), 4,42 (2H, m), 4,26 (1H,
m), 3,47 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,43 (2H, m), 1,08 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 3 (0,1 g) se disolvió en
metanol (10 ml), se añadió Selectfluor^{TM} (0,12 g), y se agitó
durante 20 h. La mezcla se evaporó y se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (5% de metanol/DCM), para
producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento
19 mg. MS APCI (+ve) 344 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 7,48 (1H, s),
7,40 - 7,29 (3H, m), 6,65 (1H, t), 4,34 (2H, m), 4,13 (1H, m),
3,47-3,28 (2H, m), 1,09 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió agua (24 mg) y terc-butóxido de
potasio (0,15 g) a una disolución del producto del Ejemplo 8 etapa
vi) (0,65 g) en tolueno (5 ml), y la mezcla se calentó a reflujo
durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura
ambiente durante 16 h. Los volátiles se eliminaron a vacío, y
el residuo se trató con metanol (50 ml) y ácido clorhídrico (10 ml,
1M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
3 h antes de que se eliminasen los volátiles a vacío, y el
residuo se neutralizó mediante adición de disolución saturada de
bicarbonato de sodio. Esta mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml),
los orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 20 ml), con
salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para
producir un sólido amarillo. Este material se purificó mediante
cromatografía en columna (EtOAc/isohexano (1:1) hasta EtOAc) para
dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento 0,17
g.
MS APCI (+ve) 394
[M+CH_{3}CN]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,63 (1H, s),
7,31-7,41 (3H, m), 7,14-7,22 (1H,
m), 4,80 (1H, t), 4,41-4,60 (2H, m),
4,10-4,40 (1H, m), 3,35 (2H, m), 1,20 (3H, d).
Los intermedios para este compuesto se
prepararon según lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidróxido de sodio (6,1 g) en etanol
(20 ml) y agua (20 ml) a una suspensión de
4,6-dihidroxi-2-tiopirimidina
en etanol/agua (120 ml/120 ml). A esta disolución se añadió gota a
gota bromuro de 2,3-difluorobencilo (28,4 g). La
mezcla se calentó a 60ºC durante 2 h, y se agitó a temperatura
ambiente durante 20 h. Los sólidos se filtraron y se lavaron con
agua (200 ml), con isopropanol (20 ml) y se secaron a vacío a
40ºC durante 24 h para producir el compuesto del subtítulo.
Rendimiento 31,0 g.
MS APCI (+ve) 271 [M+H]^{+}
Se añadió gota a gota DMF (12,9 ml) a oxicloruro
de fósforo (39,6 ml) a 5ºC. La suspensión resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h. El producto del Ejemplo 8 etapa i)
se añadió en porciones, y se agitó a temperatura ambiente durante 1
h. La mezcla se calentó entonces a 100ºC durante 12 h. El residuo
se concentró a vacío, y se suspendió en agua/hielo (1:1). El
sólido formado se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Las capas de
EtOAc se lavaron con agua (2 x 100 ml), con salmuera (100 ml), y se
secaron (MgSO_{4}). El sólido se filtró, y el filtrado se
concentró a vacío para producir un sólido amarillo. Éste se
purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc/isohexano
(1:9), para producir el compuesto del subtítulo. Rendimiento 5,0
g.
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 10,37 (1H, s),
7,21-7,31 (1H, d), 7,00-7,20 (2H,
m), 4,48 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (0,99 g)
a una suspensión del producto del Ejemplo 8 etapa ii) (5,0 g) en
agua (1,34 ml) y AcOH (21 ml). Esta mezcla se calentó entonces a
60ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó entonces alcanzar
la temperatura ambiente, y se añadió agua (20 ml) antes de enfriar
hasta 0ºC durante 1 h y filtrar después. El sólido obtenido se
purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con DCM, para
producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco.
Rendimiento 1,5 g.
MS APCI (+ve) 351 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 8 etapa iii) (1,5 g), en
cloruro de tionilo (50 ml), se calentó a reflujo durante 4 h. El
disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se recogió en
EtOAc (2 x 50 ml) y se concentró a presión reducida para producir
el compuesto del subtítulo. Rendimiento 1,5 g.
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)}
7,20-7,30 (1H, m), 7,26-7,31 (1H,
s), 7,00-7,20 (2H, m), 4,45 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota
(R)-alaninol (0,96 g) en DMF (5 ml) a 0ºC a
una disolución del producto del Ejemplo 8 etapa iv) (1,5 g) en DMF
(20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min.,
y se añadió trietilamina (0,45 g) a 0ºC. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua (30 ml) a la
mezcla, y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los orgánicos
combinados se lavaron con agua (2 x 20 ml), con salmuera (20 ml), y
se secaron (MgSO_{4}). El sólido se filtró, y el filtrado se
concentró a vacío para dar un sólido amarillo. El sólido se
purificó mediante cromatografía en columna (30% hasta 50% de
EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo como un
sólido amarillo. Rendimiento 1,10 g.
MS APCI (+ve) 371 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 8,03 (1H, d),
7,31-7,4 (2H, m), 7,13-7,20 (1H, m),
4,77 (1H, t), 4,44 (2H, d), 4,28-4,40 (1H, m),
3,35-3,50 (2H, m), 1,15 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió imidazol (0,20 g) a una disolución del
producto del Ejemplo 8 etapa v) (1,10 g) y cloruro de
terc-butildimetilsililo (0,45 g) en DMF (10 ml) a 0ºC. Esta
disolución se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se
agitó durante 16 h. A esta mezcla se añadieron imidazol (20 mg) y
cloruro de terc-butildimetilsililo (44 mg), y la mezcla se
agitó durante 2 h antes de que se añadiese agua (50 ml) y se
extrajese con EtOAc (2 x 100 ml). Los orgánicos combinados se
lavaron con agua (3 x 30 ml), con salmuera (30 ml), se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron, y el filtrado se evaporó a vacío
para producir un sólido amarillo. Éste se purificó mediante
cromatografía en columna (isohexano, y después DCM), para producir
el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento
0,90 g.
MS APCI (+ve) 485 (M+H)^{+}.
Se añadió cloruro de sulfurilo (27 \mul) a una
disolución del producto del subtítulo del ejemplo 9 etapa ii) (0,1
g) en DMF (1 ml), y la mezcla se agitó durante 1 h. Después se
añadió disolución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (1 ml), y la
reacción se agitó durante otras 2 h. La mezcla se acidificó con
ácido clorhídrico 1 M, se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml), se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (5% de
metanol/DCM), para producir el producto del título como un sólido
blanco. Rendimiento 50 mg.
MS APCI (+ve) 362 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,53 - 12,36
(1H, m), 7,41 - 7,29 (2H, m), 7,18 (1H, m), 6,32 (1H, d), 4,79 (1H,
t), 4,46 (2H, dd), 4,20 (1H, m), 3,48 - 3,31 (2H, m), 1,08 (3H,
d).
Los intermedios para este compuesto se
prepararon según lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del subtítulo del Ejemplo 1 etapa i)
(5,0 g) se disolvió en etanol (100 ml), se añadió hidróxido de
sodio acuoso 1 M (27,4 ml), seguido de bromuro de
2,3-difluorobencilo (5,7 g). La mezcla se agitó
durante 1 h, los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna (5% de
metanol/DCM) para producir el producto del subtítulo como un sólido
blanco. Rendimiento 4,3 g.
MS APCI (+ve) 328 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 7,41 - 7,28 (2H,
m), 7,15 (1H, m), 6,86 - 6,69 (1H, m), 5,10 - 4,93 (1H, m), 4,71
(1H, t), 4,41 (2H, s), 3,40 (1H, m), 3,34 - 3,23 (2H, m), 1,07 (3H,
d)
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota anhídrido acético (0,9 ml)
a una disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 9 etapa i)
(2,8 g), piridina (1,6 ml) y DMAP (0,1 g) en AcOH (30 ml). Se
añadieron dos porciones más de anhídrido acético (0,9 ml), y la
mezcla se agitó durante 20 h. Los volátiles se eliminaron a presión
reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna (5% de metanol/DCM) para producir el producto del subtítulo
como un aceite incoloro. Rendimiento 3,0 g.
MS APCI (+ve) 370 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 11,60 - 11,37
(1H, m), 7,41 - 7,28 (2H, m), 7,16 (1H, m), 7,06 - 6,95 (1H, m),
5,07 (1H, s), 4,42 (2H, s), 3,96 (2H, d), 1,99 (3H, s), 1,11 (3H,
d).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió N-yodosuccinamida (0,34 g) a
una disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 9 etapa i)
(0,5 g) en AcOH (10 ml), y se agitó durante 2 h. El AcOH se evaporó
a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna (5% de metanol/DCM) para producir el producto del título
como un sólido blanco. Rendimiento 0,42 g.
MS APCI (+ve) 453 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,42 - 12,31
(1H, m), 7,40 - 7,30 (2H, m), 7,18 (1H, m), 5,79 (1H, d), 4,91 (1H,
t), 4,47 (2H, dd), 4,15 (1H, m), 3,46 - 3,39 (2H, m), 1,08 (3H,
d).
Se añadió hidróxido de sodio acuoso 1 M (1 ml) a
una disolución del producto del Ejemplo 11 etapa i) en metanol (10
ml), y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua
(20 ml), y se acidificó con ácido clorhídrico 2 M (2 ml) para dar
un precipitado rojo. El sólido se separó por filtración, se lavó con
agua y se secó para producir el producto del título como un sólido
rojo. Rendimiento 0,15 g. MS APCI (+ve) 453 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,77 (1H, s),
9,63 (1H, d), 7,47 - 7,29 (2H, m), 7,21 (1H, m), 5,09 (1H, t), 4,55
(2H, dd), 4,40 (1H, m), 3,49 (2H, m), 1,14 (3H, d)
Los intermedios para este compuesto se
prepararon según lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una disolución 0,5 M de
tetrafluoroborato de nitronio en sulfolano (6,9 ml) a una disolución
del producto del Ejemplo 9 etapa ii) (1,0 g) en acetonitrilo (30
ml), y la mezcla se agitó durante 20 h. El acetonitrilo se evaporó
a vacío, y la disolución que queda se diluyó con agua (150
ml) para dar un precipitado de color lila. El sólido se separó por
filtración, se lavó con agua, y se secó para producir el producto
del subtítulo como un sólido de color lila. Rendimiento 0,85 g.
MS APCI (+ve) 415 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,84 (1H, s),
9,47 (1H, d), 7,45 - 7,29 (2H, m), 7,20 (1H, m), 4,70 (1H, m), 4,54
(2H, s), 4,19 - 4,06 (2H, m), 1,99 (3H, s), 1,20 (3H, d).
El producto del Ejemplo 3 (0,12 g), piridina (50
\mul) y
1,3,4-tiadiazol-2-tiol
(0,18 g) se disolvieron en DMF (3 ml), y se añadió bromo gota a
gota (18 \mul). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h antes
de purificarla directamente mediante HPLC de fase inversa
(95-75% de hidróxido de amonio 0,02 M/acetonitrilo),
para producir el producto del título como un sólido blanco.
Rendimiento 0,15 g.
MS APCI (+ve) 442 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,47 (1H, s),
9,36 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,43 - 7,32 (3H, m), 7,09 (1H, d), 4,77
(1H, t), 4,45 (2H, dd), 4,31 (1H, m), 3,47 - 3,28 (2H, m), 1,06 (3H,
d).
El producto del Ejemplo 9 etapa i) (0,1 g),
piridina (0,15 ml) y
1H-imidazol-2-tiol (0,15 g)
se disolvieron en DMF (1 ml), y se añadió bromo (15 \mul) gota a
gota. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h antes de
purificarla directamente mediante HPLC de fase inversa
(95-25% de hidróxido de amonio 0,02 M/acetonitrilo),
para producir el producto del título como un sólido blanco.
Rendimiento 90 mg. MS APCI (+ve) 426 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 7,41 - 7,30 (2H,
m), 7,18 (1H, m), 7,02 - 6,86 (2H, m), 6,75 (1H, d), 5,02 - 4,88
(1H, m), 4,48 (2H, dd), 4,21 (1H, m), 3,45 - 3,25 (2H, m), 1,06 (3H,
d).
El producto del Ejemplo 9 etapa i) (50 mg),
piridina (75 \mul) y 2-(dimetilamino)etanotiol (85 mg) se
disolvieron en DMF (0,5 ml), y se añadió bromo (7,5 \mul). La
mezcla de reacción se agitó durante 1 h antes de purificarla
directamente mediante HPLC de fase inversa (95-25%
de hidróxido de amonio 0,02 M/acetonitrilo) para producir el
producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 30 mg. MS
APCI (+ve) 431 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 7,42 - 7,29 (2H,
m), 7,18 (1H, m), 6,64 (1H, d), 4,96 - 4,75 (1H, m), 4,45 (2H, dd),
4,17 (1H, m), 3,61 - 3,22 (2H, m), 2,93 - 2,58 (4H, m), 2,51 (6H,
s), 1,10 (3H, d).
El producto del Ejemplo 9 etapa i) (50 mg),
piridina (75 \mul) y 4-piridintiol (75 mg) se
disolvieron en DMF (0,5 ml), y se añadió bromo (7,5 \mul). La
mezcla de reacción se agitó durante 1 h antes de purificarla
directamente mediante HPLC de fase inversa (95-25%
de hidróxido de amonio 0,02 M/acetonitrilo) para producir el
producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 5 mg.
MS APCI (+ve) 437 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 8,35 (2H, d),
7,42 - 7,34 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,14 (2H, d), 7,02 (1H, d), 4,54
(2H, dd), 4,51 (1H, m), 3,79 - 3,65 (2H, m), 1,06 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 9 etapa i) (50 mg),
piridina (75 \mul) y 4-piridintiol (75 mg) se
disolvieron en DMF (0,5 ml), y se añadió bromo (7,5 \mul). La
mezcla de reacción se agitó durante 1 h antes de purificarla
directamente mediante HPLC de fase inversa (95-25%
de hidróxido de amonio 0,02 M/acetonitrilo) para producir el
producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 31 mg.
MS APCI (+ve) 437 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 8,28 (2H, d),
7,40 - 7,30 (2H, m), 7,18 (1H, m), 6,98 (2H, d), 4,75 (1H, m), 4,44
(2H, dd), 4,15 (1H, m), 3,40 - 3,25 (2H, m), 1,01 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 9 etapa i) (50 mg),
piridina (75 \mul) y
1H-1,2,4-triazol-3-tiol
(61 mg) se disolvieron en DMF (0,5 ml), y se añadió bromo (7,5
\mul). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h antes de
purificarla directamente mediante HPLC de fase inversa
(95-25% de hidróxido de amonio 0,02 M/acetonitrilo)
para producir el producto del título como un sólido blanco.
Rendimiento 32 mg. MS APCI (+ve) 427 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,44 - 12,06
(1H, m), 7,41 - 7,32 (2H, m), 7,20 (1H, m), 6,68 - 6,49 (1H, m),
4,87 - 4,73 (1H, m), 4,50 (2H, dd), 4,23 (1H, m), 3,45 - 3,26 (2H,
m), 1,04 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 9 etapa i) (50 mg),
piridina (75 \mul) y
4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
(69 mg) se disolvieron en DMF (0,5 ml), y se añadió bromo (7,5
\mul). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h antes de
purificarla directamente mediante HPLC de fase inversa
(95-25% de hidróxido de amonio 0,02 M/acetonitrilo)
para producir el producto del título como un sólido blanco.
Rendimiento 42 mg.
MS APCI (+ve) 441 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,33 (1H, s),
8,51 (1H, s), 7,41 - 7,28 (2H, m), 7,18 (1H, m), 6,75 (1H, d), 4,88
(1H, t), 4,47 (2H, dd), 4,19 (1H, m), 3,47 -3,26 (2H, m), 1,07 (3H,
d).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 9 etapa i) (50 mg),
piridina (75 \mul) y
5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
(70 mg) se disolvieron en DMF (0,5 ml), y se añadió bromo (7,5
\mul). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h antes de
purificarla directamente mediante HPLC de fase inversa
(95-25% de hidróxido de amonio 0,02 M/acetonitrilo)
para producir el producto del título como un sólido blanco.
Rendimiento 23 mg.
MS APCI (+ve) 442 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 7,43 - 7,29 (2H,
m), 7,19 (1H, m), 6,46 (1H, d), 6,06 - 5,89 (2H, m), 4,83 (1H, t),
4,47 (2H, dd), 4,17 (1H, m), 3,46 - 3,25 (2H, m), 1,04 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 9 etapa i) (50 mg),
piridina (75 \mul) y
5-(4-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-tiol
(50 mg) se disolvieron en DMF (0,5 ml), y se añadió bromo (7,5
\mul). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h antes de
purificarla directamente mediante HPLC de fase inversa
(95-25% de hidróxido de amonio 0,02 M/acetonitrilo)
para producir el producto del título como un sólido blanco.
Rendimiento 10 mg.
MS APCI (+ve) 505 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,49 (1H, s),
8,81 (2H, d), 7,83 (2H, d), 7,43 - 7,34 (2H, m), 7,21 (1H, m), 7,03
(1H, d), 4,75 (1H, t), 4,54 (2H, dd), 4,33 (1H, m), 3,47 - 3,26 (2H,
m), 1,06 (3H, d).
El producto del Ejemplo 9 etapa i) (0,5 g),
piridina (0,75 ml) y
5-(4-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-tiol
(0,66 ml) se disolvieron en DMF (5 ml), y se añadió bromo (75
\mul), y se agitó durante 1 h. La mezcla se paralizó con agua, se
extrajo con EtOAc (2 x 30 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró, y
los volátiles se eliminaron mediante evaporación a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (5%
de metanol/EtOAc) para producir el producto del título como un
sólido blanco. Rendimiento 0,25 g.
MS APCI (+ve) 446 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,22 (1H, s),
7,41 - 7,29 (2H, m), 7,18 (1H, m), 6,51 (1H, d), 4,85 (1H, t), 4,47
(2H, dd), 4,15 (1H, m), 3,98 (2H, q), 3,47 - 3,26 (2H, m), 3,31 (2H,
dd), 1,09 (3H, t), 1,08 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 21 (0,1 g) se disolvió
en etanol (10 ml), se añadió metilamina acuosa al 40% (2 ml), y la
mezcla se agitó durante 20 h. Los volátiles se eliminaron mediante
evaporación a vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC
de fase inversa (95-25% de hidróxido de amonio 0,02
M/acetonitrilo) para producir el producto del título como un sólido
blanco. Rendimiento 0,1 g.
MS APCI (+ve) 431 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 8,27 (1H, s),
7,40 - 7,29 (2H, m), 7,18 (1H, m), 6,79 (1H, d), 4,79 (1H, t), 4,46
(2H, dd), 4,17 (1H, m), 3,47 - 3,30 (2H, m), 3,16 (2H, s), 2,55 (3H,
d), 1,08 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 21 (50 mg) se disolvió
en etanol (10 ml), se añadió
N,N-dimetil-1,2-etanodiamina
(0,5 ml), y la mezcla se agitó durante 48 h. Los volátiles se
eliminaron mediante evaporación a vacío, y el residuo se
purificó mediante HPLC de fase inversa (95-25% de
hidróxido de amonio 0,02 M/acetonitrilo) para producir el producto
del título como un sólido blanco. Rendimiento 30 mg. MS APCI (+ve)
488 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 8,52 (1H, s),
7,39 - 7,29 (2H, m), 7,16 (1H, m), 6,63 (1H, d), 4,90 - 4,70 (1H,
m), 4,43 (2H, dd), 4,13 (1H, m), 3,47 - 3,25 (2H, m), 3,13 (2H, q),
2,30 (2H, t), 2,16 (2H, s), 1,09 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 21 (50 mg) se disolvió
en metanol (10 ml), se añadió piperazina (0,5 ml), y la mezcla se
calentó a 40ºC durante 20 h. Los volátiles se eliminaron mediante
evaporación a vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC
de fase inversa (95-25% de hidróxido de amonio 0,02
M/acetonitrilo) para producir el producto del título como un sólido
blanco. Rendimiento 20 mg.
MS APCI (+ve) 486 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 7,39 - 7,29 (2H,
m), 7,18 (1H, m), 6,56 (1H, d), 4,88 - 4,77 (1H, m), 4,45 (2H, dd),
4,11 (1H, m), 3,46 - 3,27 (6H, m), 3,42 (2H, s), 2,69 - 2,53 (4H,
m), 1,07 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 9 etapa i) (50 mg),
piridina (75 \mul) y
4-metil-2-oxazoltiol
(69 mg) se disolvieron en DMF (0,5 ml), y se añadió bromo (7,5
\mul). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h antes de
purificarla directamente mediante HPLC de fase inversa
(95-25% de hidróxido de amonio 0,02 M/acetonitrilo)
para producir el producto del título como un sólido blanco.
Rendimiento 21 mg. MS APCI (+ve) 439 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 7,71 (1H, s),
7,49 (1H, s), 7,42 - 7,30 (3H, m), 4,77 (1H, t), 4,38 (2H, dd),
4,22 (1H, m), 3,45 - 3,24 (2H, m), 2,00 (3H, s), 1,05 (3H, d).
El producto del Ejemplo 5 (0,2 g) se disolvió en
etanol (10 ml), se añadió borohidruro de sodio (20 mg), y la
reacción se agitó durante 1 h. Se añadió entonces disolución 1 M de
hidróxido de sodio (2 ml), seguido de
3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol (62
mg). La mezcla se agitó durante 2 h, se acidificó con ácido
clorhídrico al 10%, se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío.
El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa, con una
elución en gradiente en acetonitrilo/hidróxido de amonio 0,02 M
(95% hasta 25% de fase acuosa, Ex-Terra), para
producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento
20 mg.
MS APCI (+ve) 442 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,21 (1H, s),
9,47 (1H, s), 7,41 - 7,27 (2H, m), 7,18 (1H, m), 6,18 (1H, m), 4,79
(1H, t), 4,44 (2H, dd), 4,06 (1H, m), 3,84 (2H, dd), 3,38 - 3,23
(2H, m), 0,94 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió etanol (5 ml), agua (5 ml) e hidróxido
de potasio (0,50 g) al producto del título del Ejemplo 8 (0,230 g).
La mezcla de reacción se calentó entonces a reflujo durante 16 h. A
la mezcla de reacción se añadió más hidróxido de potasio (1,0 g) a
intervalos, y el reflujo de la reacción se continuó durante otras 24
h. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico
concentrado, y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica
combinada se lavó con agua (2 x 20 ml), con salmuera (10 ml), y se
secó (MgSO_{4}). El sólido se filtró, y el filtrado se evaporó
hasta sequedad. El material se cromatografió sobre gel de sílice,
eluyendo con EtOAc, para producir el producto del título como un
sólido blanco. Rendimiento 5 mg.
MS APCI (+ve) 371 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,35 (1H, bs),
10,55 (1H, bs), 9,10 (1H, bs), 7,23-7,40 (2H, m)
7,14-7,22 (1H, m), 7,01 (1H, m), 4,86 (1H, t),
4,40-4,50 (2H, dd), 4,15-4,25 (1H,
m), 3,30-3,45 (2H, m), 1,08 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió etanol (5 ml), hidrocloruro de
hidroxilamina (0,11 g) y etóxido de sodio (0,1 g) al producto del
título del Ejemplo 8 etapa vi) (0,25 g). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y después se calentó a
reflujo durante 16 h. El disolvente se evaporó, y al residuo se
añadieron tolueno (10 ml), anhídrido acético (50 mg) y trietilamina
(0,10 g). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. El
disolvente se evaporó, y el residuo se recogió en metanol (20 ml) y
ácido clorhídrico acuoso 1 M (10 ml). Se agitó durante 30 min.
antes de que se evaporase el disolvente. El residuo se extrajo con
EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml),
con salmuera (10 ml), y se secó (MgSO_{4}). El sólido se filtró, y
el filtrado se evaporó hasta sequedad. El material se purificó
mediante HPLC de fase inversa (95-25% de hidróxido
de amonio 0,02 M/acetonitrilo) para producir el producto del título
como un sólido blanco. Rendimiento 4 mg.
MS APCI (+ve) 410 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(CD3OD)}
7,20-7,30 (1H, m) 6,99-7,08 (2H, m),
4,32-4,48 (2H + 1H, m), 3,4-3,58
(2H, m), 2,51-2,55 (3H, bs), 1,12 (3H, d).
Se añadió metanol (10 ml), isocianuro de
p-toluensulfonilmetilo (0,18 g) y carbonato de potasio (0,13
g) al producto del subtítulo del Ejemplo 29 etapa iii) (0,48 g). La
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. El disolvente
se evaporó, y el residuo se trató con ácido clorhídrico (1 M, 10 ml)
y metanol (30 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 10 min. El disolvente se evaporó, y el residuo se extrajo
con EtOAc (2 x 50 ml), se lavó con carbonato de sodio saturado (10
ml), con salmuera (20 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se
evaporó, y el residuo, diluido en DCM (10 ml), se trató con
dietilamina (0,50 g) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (79 mg). La reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de que el
disolvente se evaporase y el residuo se suspendiese en ácido
clorhídrico acuoso (50 ml) y se extrajese con EtOAc (2 x 50 ml). La
capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), y se secó (MgSO_{4}).
El sólido se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad para
dar un semisólido azul. El residuo se purificó adicionalmente
mediante HPLC de fase inversa, con una elución en gradiente en
acetonitrilo/hidróxido de amonio 0,02M (95% hasta 25% de fase
acuosa, Ex-Terra), para producir el producto del
título como un sólido blanco. Rendimiento 6 mg.
MS APCI (+ve) 395 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(CD3OD)} 8,30 (1H, s),
7,58 (1H, s),7,30-7,41 (1H,
m),7,09-7,30 (2H, m) 4,40-4,70 (2H
+ 1H, m), 3,7-3,85 (2H, m),
3,61-3,64 (1H, m), 1,21 (3H, d).
Los intermedios de los compuestos anteriores se
prepararon según lo siguiente:
Se añadió gota a gota una disolución de
(R)-alaninol (1,12 g) en DMF al producto del
subtítulo del Ejemplo 8 etapa ii) (5,0 g) y trietilamina (2,1 ml) a
-5ºC. La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente, y se
agitó durante 1 h. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla, los
orgánicos se extrajeron con EtOAc (2 x 250 ml), las capas orgánicas
se combinaron, se lavaron con agua (3 x 50 ml), con salmuera (2 x 50
ml) y se secaron (MgSO_{4}). El sólido se filtró, y el filtrado
se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del subtítulo como
un sólido amarillo. Rendimiento 6,40 g.
MS APCI (+ve) 374 [M+H]^{+}
Se añadió cloruro de
terc-butildimetilsililo (2,40 g), a -10ºC en porciones, a una
disolución del producto del subtítulo de la etapa i) (5,60 g) en
DMF. A esta mezcla se añadió entonces imidazol en porciones. La
mezcla se agitó entonces a 0ºC durante 2 h antes de paralizarla con
agua en exceso. La mezcla se extrajo entonces con EtOAc (2 x 250
ml), los orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 300 ml) y con
salmuera (2 x 30 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y el
sólido se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna
(10% de EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento 5,57 g.
(10% de EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento 5,57 g.
MS APCI (+ve) 489 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)}
7,20-7,25 (1H, m), 6,97-7,10 (2H,
m), 4,40 (3H, m), 3,61-3,63 (2H, m), 1,21 (3H, d),
0,91 (9H, s), 0,05 (6H, s).
Al producto del subtítulo de la etapa ii) (1,0
g) en tolueno se añadieron alcohol alílico (0,23 g), hidróxido de
sodio (0,16 g) y cloruro de benciltrietilammonio (10 mg). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de que se
añadiese disolución de hidróxido de sodio (10 ml, 1 M) y los
orgánicos se extrajesen con EtOAc (2 x 50 ml). Los orgánicos
combinados se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron
(MgSO_{4}). El sólido se filtró, y el filtrado se evaporó hasta
sequedad para producir el compuesto del subtítulo como un sólido
blanco. Rendimiento 1,0 g.
MS APCI (+ve) 510 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 10,14 (1H, s),
9,30 (1H, d), 7,20-7,25 (1H, m),
6,96-7,15 (2H, m), 5,96-6,08 (1H,
m), 5,33-5,36 (1H, m), 5,24-5,28
(1H, m), 4,85-4,95 (2H, m) 4,38-4,40
(3H, m), 3,60-3,62 (2H, m), 1,21 (3H, d), 0,87 (9H,
s), 0,01 (6H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Al producto del subtítulo del Ejemplo 30 etapa
vii) (0,20 g) en tolueno (2 ml) se añadieron agua (13 mg) y
terc-butóxido de potasio (84 mg). La mezcla se calentó
entonces a reflujo durante 3 h antes de que se añadiesen más agua
(20 mg) y terc-butóxido de potasio (84 mg) y se mantuviese la
calefacción durante 1 hora. El disolvente se evaporó, y el residuo
se diluyó en metanol (20 ml) y ácido clorhídrico acuoso (5 ml).
Cuando la reacción estuvo terminada, los volátiles se eliminaron
a vacío, y el residuo se diluyó en EtOAc (100 ml) y ácido
clorhídrico acuoso (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (20
ml), con salmuera (20 ml), y se secó (MgSO_{4}). El sólido se
filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad para dar el producto
bruto. Este residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa, con
una elución en gradiente en acetonitrilo/hidróxido de amonio 0,02M
(95% hasta 25% de fase acuosa, Ex-Terra), para
producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento
15 mg.
MS APCI (+ve) 399 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)}
7,23-7,33 (2H, m) 7,13-7,19 (1H, m),
6,81 (1H, m), 4,40-4,58 (2H, m),
4,05-4,21 (1H, m), 3,30-3,45 (2H,
m), 2,80 (6H, 2s), 1,25 (3H, d).
Los intermedios para los compuestos anteriores
se prepararon según lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DMF (44,5 g) gota a gota a oxicloruro
de fósforo (329 g) a 0ºC para dar una suspensión. Ésta se agitó a
20ºC durante 2 h, y se añadió
pirimidin-2,4,6-triol (30 g) en
porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y
después se calentó a 100ºC durante 12 h. El oxicloruro de fósforo se
eliminó a vacío, y el residuo se vertió sobre hielo. El
sólido resultante se filtró y se lavó con agua (100 ml). El sólido
se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los orgánicos combinados se
lavaron con agua (200 ml), con salmuera (100 ml), y se secaron
(MgSO_{4}). El sólido se filtró, y el disolvente se evaporó para
dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo.
Rendimiento
20,0 g.
20,0 g.
GC-MS 209 [M^{+}].
Al producto del subtítulo de la etapa i) (5,0 g)
en dicloroetano (25 ml) se añadió
aza-bis-isobutironitrilo (25 mg), y
la mezcla se calentó hasta 60ºC. Se añadió entonces cloruro de
sulfurilo (3,67 g), y la reacción se calentó a 75ºC durante 4 h. Se
añadió la misma cantidad de aza-bis-isobutironitrilo (4x25
mg) y cloruro de sulfurilo (4x3,36 g) durante 4 días en cada
intervalo diario. El disolvente se evaporó para dar un aceite
amarillo, que se destiló a presión reducida para producir el
compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento 5,8
g.
GC-MS 245 [M^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió dimetilamina (1,00 ml, 40% acuosa)
gota a gota a una disolución del producto del subtítulo de la etapa
ii) (2,0 g) en DCM (20 ml) y bicarbonato de sodio (1,36 g) en agua
(20 ml), a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h antes de que se añadiese DCM (40 ml) y se
separase la capa acuosa. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml),
con salmuera (10 ml), y se secó (MgSO_{4}). El sólido se filtró,
y el disolvente se vaporó hasta sequedad a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna
(EtOAc/isohexano (1:1)) para producir el compuesto del subtítulo
como un sólido blanquecino. Rendimiento 1,9 g.
MS APCI (+ve) 255 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 3,18 (3H, s),
2,96 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota
(R)-alaninol (0,46 g) en DMF (20 ml) al
producto del subtítulo de la etapa iii) (1,60 g) a -5ºC. A esta
mezcla se añadió trietilamina (0,63 g), la mezcla se dejó volver
hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 h. Se añadió
agua (60 ml) y EtOAc (2 x 200 ml) a la mezcla. La capa orgánica se
lavó con agua (3 x 50 ml), con salmuera (30 ml), y se secó
(MgSO_{4}). El sólido se filtró, y el filtrado se evaporó hasta
sequedad para dar un sólido amarillo. Éste se cromatografió usando
EtOAc como eluyente, para producir el compuesto del subtítulo.
Rendimiento 1,07 g.
MS APCI (+ve) 294 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(CDl3)}
5,90-5,97 (1H, m), 4,31-4,40 (1H,
m), 3,73-3,77 (1H, m), 3,57-3,73
(1H, m), 3,13 (3H, s), 3,03 (3H, s), 1,26 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del producto del subtítulo de
la etapa iv) (0,50 g) en DMF (10 ml) se añadió cloruro de
terc-butildimetilsililo (0,51 g) a -10ºC en porciones. A
esta mezcla se añadió entonces imidazol en porciones. La mezcla se
agitó entonces a 0ºC durante 1 h, y se dejó volver a la temperatura
ambiente, y se agitó durante 16 h. La mezcla se paralizó con agua,
y se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml). Los orgánicos combinados se
lavaron con agua (3 x 20 ml) y con salmuera (3 x 20 ml), la capa
orgánica se secó (MgSO_{4}), y el sólido se filtró. El filtrado
se evaporó hasta sequedad, y el residuo se cromatografió sobre gel
de sílice, eluyendo con EtOAc/isohexano (1:1), para producir el
compuesto del subtítulo como un aceite. Rendimiento 1,0 g.
MS APCI (+ve) 407 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 6,00 (1/2H, d),
5,90 (1/2H, d), 4,20-4,40 (1H, m),
3,50-3,61 (2H, m), 3,10 (3H, s), 2,97 (3H,
s),1,22-1,28 (3H, m), 0,89-0,90 (9H,
d), 0,01-0,06 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió tiourea (5,0 g) a una disolución de
bromuro de 3,4-difluorobencilo (13,6 g) en etanol
(100 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h antes de
eliminar los volátiles a vacío. El sólido bruto se suspendió
en disolución acuosa de hidróxido de sodio (1,6M, 110 ml), y se
calentó a reflujo durante 3 h antes de dejar enfriar hasta la
temperatura ambiente. La reacción se acidificó con ácido clorhídrico
concentrado, y los orgánicos se extrajeron con éter (200 ml). La
capa orgánica se lavó con disolución saturada de bicarbonato de
sodio (2 x 50 ml), con salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}), y se
concentró a vacío para proporcionar el producto del
subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento 11,1 g.
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)}
7,00-7,11 (3H, m), 3,78 (2H, d), y 1,90 (1H, t)
\vskip1.000000\baselineskip
Al producto del subtítulo de la etapa v) (0,9 g)
en metanol (10 ml) se añadió el producto del subtítulo de la etapa
vi) (0,35 g) y trietilamina (0,22 g) a 0ºC. La mezcla se dejó
alcanzar la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 días. A la
mezcla de reacción se añadió más
3,4-difluorobenciltiol (35 mg) y trietilamina (22
mg), y se agitó durante 24 h. El disolvente se evaporó, y el residuo
se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/isohexano
(1:1)) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido.
Rendimiento 0,45 g. MS APCI (+ve) 532 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 7,25 (1H, m),
6,95-7,10 (2H, m), 5,81 (1/2H, d), 5,70 (1/2H, d),
4,30-4,40 (2H, dd), 4,15-4,30 (1H,
m), 3,50-3,61 (2H, m), 3,10 (3H, s), 2,97 (3H, s),
1,10-1,20 (3H, m), 0,92 (9H, d),
0,01-0,06 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Al producto del subtítulo procedente del Ejemplo
9 etapa i) (0,85 g) en metanol (20 ml) se añadió Selectfluor^{TM}
(1,01 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días
antes de que los sólidos se filtrasen y el disolvente se eliminase
a presión reducida. El residuo se diluyó en EtOAc (10 ml), y se
añadió ácido clorhídrico (1 M, 20 ml) y se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h. Se añadió EtOAc (50 ml), y la capa orgánica se
separó y se lavó con ácido clorhídrico acuoso (2 x 20 ml), con
salmuera (20 ml), y se secó (MgSO_{4}). El sólido se filtró, y el
disolvente se evaporó hasta sequedad para dar un sólido amarillo, el
cual se cromatografió, eluyendo con EtOAc hasta 2% de
metanol/EtOAc, para producir el compuesto del subtítulo como un
sólido blanco. Rendimiento 0,12 g. MS APCI (+ve) 346
[M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)}
7,31-7,37 (2H, m) 7,13-7,19 (1H, m),
6,68 (1H, br. s), 4,69 (1H, t), 4,39-4,50 (2H,
m),4,08-4,15 (1H, m), 3,31-3,39 (1H,
m), 2,29-3,39 (1H, m), 1,07 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Al producto del subtítulo de la etapa i) (0,38
g) en metanol (10 ml) se añadió Selectfluor^{TM} (0,45 g). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días antes de que
el disolvente se eliminase a presión reducida y el residuo se
extrajese con metanol (3 x 100 ml). El residuo se diluyó en EtOAc
(100 ml) y se lavó con ácido clorhídrico acuoso (1M, 20 ml), con
agua (2 x 20 ml), con salmuera (20 ml), y se secó (MgSO_{4}). El
sólido se filtró, y el disolvente se evaporó hasta sequedad para dar
un sólido amarillo que se cromatografió eluyendo con EtOAc hasta 2%
de metanol/EtOAc, para producir el compuesto del título como un
sólido blanco. Rendimiento 25 mg.
MS APCI (+ve) 346 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)}
7,45-7,50 (1H, m), 7,35-7,40 (1H, m)
7,27-7,33 (1H, m), 6,65 (1H, br, s), 4,69 (1H, t),
4,29-4,36 (2H, m), 4,08-4,15 (1H,
m), 3,40-3,45 (1H, m), 3,32-3,33
(1H, m), 1,07 (3H, d).
Los intermedios para este compuesto se
prepararon según lo siguiente:
Al producto del subtítulo del Ejemplo 1 etapa i)
(5,45 g) se añadió etanol (100 ml) e hidróxido de sodio (1,30 g, 33
ml), y se agitó durante 10 min antes de añadir bromuro de
3,4-difluorobencilo (6,70 g) y agitar durante 16 h.
El disolvente se evaporó, y el residuo se diluyó en EtOAc (2 x 200
ml) y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso hasta pH <4. La
capa orgánica se lavó con salmuera (40 ml) y se secó (MgSO_{4}).
El sólido se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con EtOAc/metanol (5%), para dar el producto del subtítulo
como un aceite. Rendimiento 0,38 g.
MS APCI (+ve) 328 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)}
7,48-7,53 (1H, m), 7,30-7,40 (1H, m)
7,27-7,30 (1H, m), 6,77 (1H, br, s), 4,98 (1H, br,
s), 4,71 (1H, t), 4,31 (2H, s), 3,40-3,45 (1H, m),
3,25-3,29 (1H, m), 1,07 (3H, d).
Al producto del subtítulo de la etapa i) en
metanol (20 ml) se añadió Selectfluor^{TM} (0,69 g). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 5 días. El disolvente se
filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad, y el residuo se
cromatografió, eluyendo con EtOAc hasta 5% de metanol/EtOAc, para
producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento
35 mg.
MS APCI (+ve) 328 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)}
7,31-7,37 (1H, m) 7,23-7,26 (2H, m),
7,05-7,10 (1H, m), 6,65 (1H, br, s), 4,69 (1H, t),
4,31-4,40 (2H, m), 4,08-4,15 (1H,
m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,36-3,40
(1H, m), 1,07 (3H, d).
Los intermedios para este compuesto se
prepararon según lo siguiente:
Al producto del subtítulo del Ejemplo 1 etapa i)
(3,12 g) se añadió etanol (100 ml) e hidróxido de sodio (20 ml, 1
M), y se agitó durante 10 min. A esta mezcla se añadió bromuro de
3-fluorobencilo (2,83 g), y se agitó durante 16 h.
El disolvente se evaporó, y el residuo se diluyó en EtOAc (2 x 200
ml) y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso hasta pH <4. La
capa orgánica se lavó con salmuera (40 ml) y se secó (MgSO_{4}).
El sólido se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con EtOAc/metanol (5%) para dar el producto del subtítulo
como un aceite amarillo. Rendimiento 0,50 g.
MS APCI (+ve) 310 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)}
7,32-7,40 (1H, m), 7,25-7,27 (2H,
m), 7,04-7,09 (1H, m), 6,77 (1H, br, s), 4,71 (1H,
t), 4,30-4,40 (2H, m), 3,20-3,45
(2H, m), 1,07 (3H, d).
Al producto del subtítulo de la etapa i) (0,55
g) en metanol (10 ml) se añadió Selectfluor^{TM} (0,25 g). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El disolvente
se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El material
resultante se cromatografió, eluyendo con 5% de metanol/EtOAc, para
producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento
15 mg.
MS APCI (+ve) 328 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)}
7,42-7,46 (2H, m) 7,10-7,20 (2H, m),
6,65 (1H, br, s), 4,69 (1H, t), 4,31-4,40 (2H,
m),4,10-4,20 (1H, m), 3,40-3,50 (1H,
m), 3,30-3,40 (1H, m), 1,07 (3H, d).
El intermedio para este compuesto se preparó
según lo siguiente.
Al producto del subtítulo del Ejemplo 1 etapa i)
(3,12 g) se añadió etanol (100 ml) e hidróxido de sodio (0,68 g), y
se agitó durante 10 min. A esta mezcla se añadió bromuro de
4-fluorobencilo (2,83 g), y se agitó durante 16 h.
El disolvente se evaporó, y el residuo se diluyó en EtOAc (2 x 200
ml) y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso hasta pH <4. La
capa orgánica se lavó con salmuera (40 ml) y se secó (MgSO_{4}).
El sólido se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 5% de
metanol/EtOAc para dar el producto del subtítulo como un aceite
amarillo. Rendimiento 0,20 g.
MS APCI (+ve) 310 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)}
7,43-7,47 (2H, m) 7,10-7,16 (2H, m),
6,77 (1H, br, s), 4,95 (1H, br, s), 4,71 (1H, t), 4,33 (2H, s),
3,24-3,45 (2H, m),1,09 (3H, d).
Claims (21)
1. Un compuesto de fórmula (1), o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in
vivo del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es un grupo
seleccionado de carbociclilo C_{3-7}, alquilo
C_{1-8}, alquenilo C_{2-6} y
alquinilo C_{2-6}; en la que el grupo está
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de fluoro, nitrilo, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6},
-CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10},
-SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6},
-NR^{8}SO_{2}R^{9}, fenilo o heteroarilo; en los que fenilo y
heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano,
nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7},
-NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo
C_{1-6} y
trifluorometilo;
- \quad
- en la que R^{2} es carbociclilo C_{3-7}, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de:
- (a)
- fluoro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9};
- (b)
- un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, S, -NR^{8}, y en el que el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3} o fluoro; o
- (c)
- fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1-6} y trifluorometilo;
- \quad
- o R^{2} es un grupo seleccionado de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, en el que el grupo está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, amino, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, di(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})-N-(fenil)amino, N-alquil C_{1-6}-carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})-N-(fenil)carbamoilo, carboxi, fenoxicarbonilo, -NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6} y -NR^{8}SO_{2}R^{9};
- \quad
- en la que R^{3} es hidrógeno o R^{2};
- \quad
- R^{4} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6} y fenilo, en el que el grupo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, fenilo, -OR^{11} y -NR^{12}R^{13};
- \quad
- R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6} y fenilo, en los que el grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, fenilo, -OR^{14}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -SONR^{15}R^{16} y NR^{15}SO_{2}R^{16}, o
- \quad
- R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema anular heterocíclico saturado, de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de átomos de oxígeno y de nitrógeno, en los que el sistema anular puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, -OR^{14}, -COOR^{14}, -NR^{15}R^{16}, CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -SONR^{15}R^{16}, NR^{15}SO_{2}R^{16} o alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de grupos halo, -NR^{15}R^{16} y -OR^{17});
- \quad
- R^{10} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6} o fenilo, en el que el grupo está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, fenilo, -OR^{17} y -NR^{15}R^{16}; y
- \quad
- cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o fenilo;
- \quad
- X es hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo, -OR^{11} y -NR^{12}R^{13}), -NR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -CONR^{5}R^{6}, -NR^{8}COR^{9}, tio, tiociano, tioalquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo, -OR^{17}, -COOR^{7}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{5}R^{6}), -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{10}, o un grupo seleccionado de carbociclilo C_{3-7}, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, en el que el grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6} y -NR^{8}SO_{2}R^{9}; o un grupo fenilo, heteroarilo, tiofenilo, tioheteroarilo, aminoheteroarilo, y tio-alquil C_{1-6}-heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de grupos halo, ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1-6}, fenilo, heteroarilo o trifluorometilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, o una
sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in
vivo del mismo, en el que R^{1} es alquilo
C_{1-8} sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados independientemente de fenilo o heteroarilo, en el que
fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano,
-OR^{4}, -SR^{10}, alquilo C_{1-6} y
trifluorometilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, o una
sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in
vivo del mismo, en el que R^{2} es alquilo
C_{1-8} sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxi, amino, alcoxi
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-amino, di(alquil
C_{1-6})amino, N-(alquil
C_{1-6})-N-(fenil)amino,
N-alquil
C_{1-6}-carbamoilo,
N,N-(alquil C_{1-6})carbamoilo,
N-(alquil
C_{1-6})-N-(fenil)carbamoilo,
carboxi, fenoxicarbonilo, -NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{5}R^{6} y -NR^{8}SO_{2}R^{9}; y en el que
R^{3} es hidrógeno.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, o una
sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in
vivo del mismo, en el que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8},
R^{9}, y R^{10} son independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o fenilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, o una
sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in
vivo del mismo, en el que X es hidrógeno, halo, ciano, nitro,
hidroxi, tio, tiociano, -CONR^{5}R^{6}, tioalquilo
C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de halo, -OR^{17},
-NR^{15}R^{16}, -CONR^{5}R^{6}), -NR^{8}SO_{2}R^{10},
alquilo C_{1-8} (opcionalmente sustituido con 1,
2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo,
-OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7},
-NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{5}R^{6} y -NR^{8}SO_{2}R^{9}),
heteroarilo, tioheteroarilo, o tio-alquil
C_{1-6}-heteroarilo, todos los
cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano,
nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6},
-COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo
C_{1-6}, o trifluorometilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 2, o una
sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in
vivo del mismo, en el que R^{1} es bencilo opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente
de fluoro, cloro, bromo, metoxi, metilo y trifluorometilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 3, o una
sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in
vivo del mismo, en el que R^{2} es alquilo
C_{1-4} sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxi, amino, alcoxi
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-amino, y di(alquil
C_{1-6})amino; y R^{3} es hidrógeno.
8. Un compuesto según la reivindicación 4, o una
sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in
vivo del mismo, en el que X es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo,
tiociano, -NR^{8}SO_{2}R^{9} (en el que R^{8} es hidrógeno,
y R^{9} es metilo), tioimidazolilo, tiotriazolilo, -CONH_{2},
-CONMe_{2} o ciano.
9. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en:
2-(Benciltio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-4-pirimidinol,
2-(Benciltio)-5-cloro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-4-pirimidinol,
2-[(3-Clorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-4-pirimidinol,
5-Cloro-2-[(3-clorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino}-4-pirimidinol,
Tiocianato de
2-[(3-clorobencil)tio]-4-hidroxi-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-5-pirimidinilo,
N-(2-[(3-Clorobencil)tio]-4-hidroxi-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-5-pirimidinil)-metanosulfonamida,
2-[(3-Clorobencil)tio]-5-fluoro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-4-pirimidinol,
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-hidroxi-6(1
1S)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo,
5-Cloro-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-yodo-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-nitro-4-pirimidinol,
2-[[(3-Clorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-(1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-(1H-imidazol-2-iltio)-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-5-[[2-(dimetilamino)etil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-4-pirimidinol,
1-[2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-hidroxi-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-pirimidinil]-4(1H)-piridin-
tiona,
tiona,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-(4-piridiniltio)-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]-4-pirimidinol,
5-[(5-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-4-
pirimidinol,
pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[[5-(4-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]
tio]-4-pirimidinol,
tio]-4-pirimidinol,
[[2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-hidroxi-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-pirimidinil]tio]-AcOH
de etilo,
2-[[2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-hidroxi-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-pirimidinil]tio]-N-metil-
acetamida,
acetamida,
2-[[2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-hidroxi-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-pirimidinil]tio]-N-[2-(di-
metilamino)etil]-acetamida,
metilamino)etil]-acetamida,
1-[[[2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-hidroxi-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-pirimidinil]tio]acetil]-
piperazina,
piperazina,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[(4-metil-2-oxazolil)tio]-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[(1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)tio]-4-pirimidinol,
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[(1R)-1,2-dihidroxietil]amino}-6-hidroxipirimidin-5-carboxamida,
2[(2,3-difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirimidin-4-ol,
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-5-(1,3-oxazol-5-il)pirimidin-4-ol,
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[(1R)-1,2-dihidroxietil]amino}-6-hidroxi-N,N-dimetilpirimidin-5-carboxamida,
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-5-fluoro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-ol,
2-[(3,4-difluorobencil)tio]-5-fluoro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-ol,
2-[(3-fluorobencil)tio]-5-fluoro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-ol,
o
2-[(4-fluorobencil)tio]-5-fluoro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-ol
y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o
ésteres hidrolizables in vivo de los mismos.
10. Un compuesto, sal farmacéuticamente
aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso como
un medicamento.
11. Un compuesto, sal farmacéuticamente
aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso como
un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, COPD,
enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, osteoporosis,
artritis reumatoide, o soriasis.
12. Un compuesto, sal farmacéuticamente
aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso como
un medicamento para el tratamiento de cáncer.
13. Un compuesto, sal farmacéuticamente
aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso como
un medicamento para el tratamiento de COPD.
14. El uso de un compuesto, sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in
vivo del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad inflamatoria.
15. El uso de un compuesto, sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in
vivo del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de asma,
rinitis alérgica, COPD, enfermedad inflamatoria del intestino,
osteoartritis, osteoporosis, artritis reumatoide, o soriasis.
16. El uso de un compuesto, sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in
vivo del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
cáncer.
17. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster
hidrolizable in vivo del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
18. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (1) como se define anteriormente, que
comprende:
(a) tratar un compuesto de fórmula (2):
- \quad
- en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), con electrófilos adecuados,
- \quad
- y opcionalmente después (i), (ii), (iii), (iv) o (v), en cualquier orden:
- i)
- eliminar cualesquiera grupos protectores;
- ii)
- convertir el compuesto de fórmula (1) en otro compuesto de fórmula (1),
- iii)
- formar una sal;
- iv)
- formar un profármaco,
- v)
- formar un éster hidrolizable in vivo; o
(b) cuando X es
1,3-oxazol-5-ilo,
tratar un compuesto de fórmula (4):
- \quad
- en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), X es -CHO, e Y es hidróxido protegido, con isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo e hidróxido de potasio en metanol a reflujo,
- \quad
- y opcionalmente después (i), (ii), (iii), (iv) o (v), en cualquier orden:
- i)
- eliminar cualesquiera grupos protectores;
- ii)
- convertir el compuesto de fórmula (1) en otro compuesto de fórmula (1),
- iii)
- formar una sal;
- iv)
- formar un profármaco,
- v)
- formar un éster hidrolizable in vivo; o
(c) cuando X es CN, tratar un compuesto de
fórmula (4):
- \quad
- en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), X es CN, e Y es halógeno, mediante tratamiento con terc-butóxido de potasio en tolueno acuoso a reflujo,
- \quad
- y opcionalmente después (i), (ii), (iii), (iv) o (v), en cualquier orden:
- i)
- eliminar cualesquiera grupos protectores;
- ii)
- convertir el compuesto de fórmula (1) en otro compuesto de fórmula (1),
- iii)
- formar una sal;
- iv)
- formar un profármaco,
- v)
- formar un éster hidrolizable in vivo; o
(d) cuando X es -CONR^{5}R^{6},
c) tratando un compuesto de fórmula (4):
- \quad
- en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), X es -CONR^{5}R^{6}, e Y es halógeno, con una base adecuada,
- \quad
- y opcionalmente después (i), (ii), (iii), (iv) o (v), en cualquier orden:
- i)
- eliminar cualesquiera grupos protectores;
- ii)
- convertir el compuesto de fórmula (1) en otro compuesto de fórmula (1),
- iii)
- formar una sal;
- iv)
- formar un profármaco,
- v)
- formar un éster hidrolizable in vivo.
19. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable,
solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, en asociación
con otro agente farmacéutico.
20. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 19, para el tratamiento de asma, rinitis alérgica,
COPD, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de intestino
irritable, osteoartritis, osteoporosis, artritis reumatoide, o
soriasis.
21. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 19, para el tratamiento de cáncer.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0219819 | 2002-08-24 | ||
GB0219819A GB0219819D0 (en) | 2002-08-24 | 2002-08-24 | Novel compound |
GB0223287 | 2002-10-08 | ||
GB0223287A GB0223287D0 (en) | 2002-10-08 | 2002-10-08 | Novel compound |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2295685T3 true ES2295685T3 (es) | 2008-04-16 |
Family
ID=31948041
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES03792486T Expired - Lifetime ES2295685T3 (es) | 2002-08-24 | 2003-08-20 | Derivados de pirimidina como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas. |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7482355B2 (es) |
EP (1) | EP1539713B1 (es) |
JP (2) | JP4694963B2 (es) |
AT (1) | ATE381546T1 (es) |
AU (1) | AU2003255819A1 (es) |
DE (1) | DE60318219T2 (es) |
ES (1) | ES2295685T3 (es) |
WO (1) | WO2004018435A1 (es) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7037916B2 (en) | 1999-07-15 | 2006-05-02 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists |
GB0217431D0 (en) * | 2002-07-27 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US8529625B2 (en) * | 2003-08-22 | 2013-09-10 | Smith & Nephew, Inc. | Tissue repair and replacement |
MX2007002240A (es) | 2004-08-28 | 2007-04-20 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimidinosulfonamida como moduladores del receptor quimiocina. |
WO2006055831A2 (en) | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Miikana Therapeutics, Inc. | Kinase inhibitors |
AU2006297120B2 (en) * | 2005-09-30 | 2011-05-19 | Miikana Therapeutics, Inc. | Substituted pyrazole compounds |
AU2007323335A1 (en) * | 2006-11-23 | 2008-05-29 | Novartis Ag | Pyrimidines and their use as CXCR2 receptor antagonists |
AU2008262291A1 (en) * | 2007-06-11 | 2008-12-18 | Miikana Therapeutics, Inc. | Substituted pyrazole compounds |
EA029131B1 (ru) | 2008-05-21 | 2018-02-28 | Ариад Фармасьютикалз, Инк. | Фосфорсодержащие производные в качестве ингибиторов киназы |
US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
WO2009151910A2 (en) * | 2008-05-25 | 2009-12-17 | Wyeth | Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer |
KR20110031462A (ko) * | 2008-07-16 | 2011-03-28 | 아스트라제네카 아베 | 피리미딜 술폰아미드 유도체 및 케모카인 매개 질환의 치료를 위한 그의 용도 |
US8748623B2 (en) | 2009-02-17 | 2014-06-10 | Syntrix Biosystems, Inc. | Pyridinecarboxamides as CXCR2 modulators |
WO2011079007A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
WO2012009134A1 (en) | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
WO2012009137A1 (en) | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
AU2011293612B2 (en) | 2010-08-23 | 2015-11-26 | Syntrix Biosystems Inc. | Aminopyridine- and aminopyrimidinecarboxamides as CXCR2 modulators |
WO2012151561A1 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers |
WO2013169401A1 (en) | 2012-05-05 | 2013-11-14 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers |
US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
US10046002B2 (en) | 2013-08-02 | 2018-08-14 | Syntrix Biosystems Inc. | Method for treating cancer using chemokine antagonists |
US8969365B2 (en) | 2013-08-02 | 2015-03-03 | Syntrix Biosystems, Inc. | Thiopyrimidinecarboxamides as CXCR1/2 modulators |
US10561676B2 (en) | 2013-08-02 | 2020-02-18 | Syntrix Biosystems Inc. | Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2 |
US20160221965A1 (en) * | 2013-09-16 | 2016-08-04 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Disubstituted trifluoromethyl pyrimidinones and their use |
AR097631A1 (es) * | 2013-09-16 | 2016-04-06 | Bayer Pharma AG | Trifluorometilpirimidinonas sustituidas con heterociclos y sus usos |
WO2016113205A1 (de) | 2015-01-13 | 2016-07-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung |
CN106588784B (zh) * | 2016-11-29 | 2019-07-05 | 同济大学 | 一种银辅助的双取代氨基嘧啶的对位单氟化反应方法及应用 |
CN113024372A (zh) * | 2021-03-12 | 2021-06-25 | 内蒙古蓝科生物科技有限公司 | 一种2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯的合成方法 |
CN114163383A (zh) * | 2021-12-24 | 2022-03-11 | 江苏丰山集团股份有限公司 | 一种烟嘧磺隆中间体烟酰胺和磺酰胺的绿色生产工艺 |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL302745A (es) | 1962-12-29 | |||
US3673184A (en) * | 1970-09-02 | 1972-06-27 | Dainippon Pharmaceutical Co | Certain 2-substituted-5,8-dihydro-5-oxopyrido{8 2,3-d{9 pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives |
JPS61118372A (ja) * | 1984-11-12 | 1986-06-05 | Nippon Mektron Ltd | 新規ピリミジン誘導体およびその製造法 |
JPH03197467A (ja) * | 1989-12-26 | 1991-08-28 | Nippon Kayaku Co Ltd | ピリミジノン誘導体その製法及びそれを有効成分とする殺虫・殺ダニ剤 |
CA2079344A1 (en) | 1990-03-30 | 1991-10-01 | Eric E. Allen | Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines |
US5516905A (en) * | 1994-08-30 | 1996-05-14 | University Of Massachusetts Medical Center | Antibiotic compounds and methods to treat gram-positive bacterial and mycoplasmal infections |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
CZ291386B6 (cs) | 1996-02-13 | 2003-02-12 | Zeneca Limited | Chinazolinové deriváty jako inhibitory VEGF, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
US6291455B1 (en) | 1996-03-05 | 2001-09-18 | Zeneca Limited | 4-anilinoquinazoline derivatives |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
DE69909756D1 (de) | 1998-02-17 | 2003-08-28 | Tularik Inc | Antivirale pyrimidinderivate |
SE9802729D0 (sv) * | 1998-08-13 | 1998-08-13 | Astra Pharma Prod | Novel Compounds |
GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
AU5108000A (en) | 1999-06-10 | 2001-01-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof |
SE9903544D0 (sv) | 1999-10-01 | 1999-10-01 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
DE60101372T2 (de) | 2000-02-11 | 2004-10-14 | Astrazeneca Ab | Pyrimidinverbindungen und ihre verwendung als modulatoren der chemokin-rezeptor-aktivität |
GB2359078A (en) * | 2000-02-11 | 2001-08-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
CN1431999A (zh) | 2000-05-31 | 2003-07-23 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 具有血管损伤活性的吲哚衍生物 |
EP1301498A1 (en) | 2000-07-07 | 2003-04-16 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors |
US20050277627A1 (en) | 2000-07-07 | 2005-12-15 | Arnould Jean C | Colchinol derivatives as vascular damaging agents |
US7091201B2 (en) | 2000-09-25 | 2006-08-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity |
AU2002258400A1 (en) | 2001-02-16 | 2002-08-28 | Tularik Inc. | Methods of using pyrimidine-based antiviral agents |
TWI328007B (en) | 2002-01-16 | 2010-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0217431D0 (en) | 2002-07-27 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
-
2003
- 2003-08-20 US US10/525,495 patent/US7482355B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-20 WO PCT/GB2003/003632 patent/WO2004018435A1/en active IP Right Grant
- 2003-08-20 DE DE60318219T patent/DE60318219T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-20 JP JP2005501216A patent/JP4694963B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-20 EP EP03792486A patent/EP1539713B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-20 AT AT03792486T patent/ATE381546T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-08-20 ES ES03792486T patent/ES2295685T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-20 AU AU2003255819A patent/AU2003255819A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-12-17 JP JP2010282057A patent/JP2011052025A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1539713B1 (en) | 2007-12-19 |
US7482355B2 (en) | 2009-01-27 |
JP4694963B2 (ja) | 2011-06-08 |
WO2004018435A1 (en) | 2004-03-04 |
DE60318219D1 (de) | 2008-01-31 |
US20060004030A1 (en) | 2006-01-05 |
AU2003255819A1 (en) | 2004-03-11 |
DE60318219T2 (de) | 2009-01-15 |
ATE381546T1 (de) | 2008-01-15 |
JP2006503906A (ja) | 2006-02-02 |
EP1539713A1 (en) | 2005-06-15 |
JP2011052025A (ja) | 2011-03-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2295685T3 (es) | Derivados de pirimidina como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas. | |
ES2392965T3 (es) | Derivados de pirimidilsulfonamida como moduladores del receptor de quimiocina | |
ES2442678T3 (es) | Derivados de pirimidín sulfonamidas como moduladores del receptor de quimioquina | |
ES2318194T3 (es) | 5-(((2,3-difluorofenil)metil)tio)-7-(((1s,2s)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)propil)amino)tiazolo(4,5-d)pirimidin-2(3h)-ona como antagonistas de cxcr2. | |
ES2318152T3 (es) | Sal monosodica de 5-(((2,3-difluorofenil)metil)tio)-7-((2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil)amino)tiazolo(4,5-d)pirimidin-2(3h)-ona como agonista de cxcr2. | |
US20090239882A1 (en) | Thiazolopyramidine Compounds for the Modulation of Chemokine Receptor Activity | |
JP2007518781A (ja) | ケモカイン受容体モジュレーターとしてのスルホンアミド置換トリアジン |