DE102005062742A1 - Sulfoximin substituierte Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Sulfoximin substituierte Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft Sulfoximin substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formel I, DOLLAR F1 Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.

Description

  • Die Erfindung betrifft Sulfoximin substituierte Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
  • Stand der Technik
  • Aus dem Stand der Technik WO 2005/037800 sind Sulfoximine der allgemeinen Formel (a)
    Figure 00010001
    in denen R1 für Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, CF3, CN, Nitro oder für die Gruppe -COR8 oder -O-C1-C6-Alkyl steht, bekannt.
    •
  • Die Eigenschaften der Verbindungen des Standes der Technik sind noch immer verbesserungswürdig, so dass weiterhin die Aufgabe bestand, Verbindungen zu finden, die als Kinaseinhibitoren wirksam sind.
  • Es wurde nun gefunden, dass Sulfoximine der allgemeinen Formel I, in denen R1 für einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest steht, als Kinaseinhibitoren wirken und für die Anwendung in der Onkologie oder als Entzündungshemmer geeignet sind.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, die für die Anwendung in der Onkologie und als Entzündungshemmer geeignet sind
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00020001
    worin
    R1 eine gegebenenfalls ganz oder teilweise hydrierte, gegebenenfalls substituierte mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe,
    R2 ein Wasserstoffatom,
    eine C1-C10-Alkylgruppe, eine C2-C10-Alkenylgruppe, eine C2-C10-Alkinylgruppe,
    eine C3-C8-Cycloalkylgruppe, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
    mit einer Gruppe ausgewählt aus, Halogen, Hydroxy, Cyano, SO2NR8R9, SO2R10, S(O)(NR8)R9, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, -COR6, -C1-C6-AlkylO(CO)C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl(CO)O-, C3-C10-Cycloalkyl, -NR8R9, -NH(C1-C6)-Alkyl-N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(CO)C1-C6-Alkyl, -N[(CO)(C1-C6-Alkyl)]2, -NH-(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-Aryl, -(CH2)n-Heteroaryl, -(CH2)n-(C3-C8)-Heterocyclyl, -CF3, -OCF3, -NR7-SO2-R10, -NR7-C(O)-OC1-C3-Alkyl, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R10 substituiert sein können,
    wobei, wenn die C3-C10-Cycloalkylgruppe, die (CH2)n-(C3-C8)-Heterocyclylgruppe, die (CH2)n-Aryl- oder die (CH2)n-Heteroarylgruppe Substituenten von R2 sind, diese selbst, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Halogen-(C1-C4)alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C4)alkoxy, NR8R9, COOR7 oder SO2NR8R9 substituiert sein können, und/oder der Ring der C3-C10-Cycloalkylgruppe und die C1-C10-Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein- oder mehrere -NR8, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein können und/oder durch ein oder mehrere -C(O)-Gruppen im Ring unterbrochen sein können und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
    n 0-6,
    R3 Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -(CO)NR8R9, -(CS)NR8R9, CF3, OCF3, -R9N(CO)NR8R9, die Gruppe -NR8R9 oder
    eine C1-C6-Alkylgruppe, eine C3-C7-Cycloalkylgruppe oder eine C1-C6-Alkoxygruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein können,
    R4 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -C(O)O-R10, -C(O)-R10, -C(O)-NR8R9, -C(S)-NR8R9, NO2, -Si(R15R16R17), -R18-Si(R15R16R17), -SO2-R18-Si(R15R16R17) oder eine -SO2R10-Gruppe
    oder
    eine C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C2-C10-Alkenyl-, oder eine C2-C10-Alkinylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Cyano, C3-C10-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -COR6, -C(S)R6, -CF3, -OCF3 oder -NR8R9 substituiert sein können oder
    eine gegebenenfalls substituierte -(CH2)n-Aryl- oder -(CH2)n-Heteroarylgruppe bedeuten, oder
    R3 und R5 gemeinsam einen 5 bis 7-gliedrigen Ring bilden,
    wobei der Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein und 1-2 Doppelbindungen enthalten kann und R3 und der Sulfoximinrest an benachbarten Positionen von Q gebunden sein müssen,
    oder
    R4 und R5 gemeinsam einen 5 bis 8-gliedrigen Ring der Formel
    Figure 00040001

    wobei
    V, W und Y
    jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder -NR8R9 substituierte -CH2-Gruppe steht, worin
    die C1-C10-Alkyl- oder C1-C10-Alkoxygruppe ebenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder NR8R9 substituiert sein kann
    und/oder der Ring
    durch eine oder mehrere -C(O)- Gruppen unterbrochen sein kann
    und/oder
    gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und
    o 1-4 bedeutet,
    R5 eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, Halogen, Cyano, -CF3, -OCF3 oder der Gruppe -NR8R9
    substituierte C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-Gruppe,
    eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Halogen-(C1-C4)alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C4)alkoxy, -COR6, COOR7, -NR8R9, CN, NO2, oder SO2NR8R9 substituierte Arylgruppe oder Heteroarylgruppe,
    X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine -NR8- Gruppe bedeuten,
    oder
    X und R2 gemeinsam einen 3 bis 8 gliedrigen Ring bilden, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein kann,
    Q C6-C10-Arylen oder Heteroarylen mit 5-10 Ringatomen,
    m 0-4,
    R6 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Benzyloxy-, oder NR8R9-Gruppe
    oder
    eine C1-C6-Alkylgruppe, C2-C6-Alkenylgruppe, C2-C6-Alkinylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, C1-C6-Alkylthiogruppe, C3-C7-Cycloalkygruppe, C6-C10-Arylgruppe oder Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder -OCF3
    substituiert sein könen,
    R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe,
    R8,R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, C1-C6-Alkoxygruppe, eine C1-C6-Alkylgruppe, Hydroxy(C1-C6)-Alkylgruppe, Dihydroxy(C1-C6)-Alkylgruppe, (CH2)n-NR11R12, NR11R12, -(CO)-(C1-C6)-Alkyl, -(CO)-Phenyl, -(CO)-(C1-C6)Alkyl-NH-(CO)-Aryl, -COBenzyl, (CO)O(C1-C6)-Alkyl, oder
    eine C6-C10-Arylgruppe, oder eine Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, -NR11R12, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, oder -OCF3 substituiert sein können, bedeuten,
    oder R8 und R9 gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls 1-3 weitere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel, =N- oder -NR11- enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, -NR11R12, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 substituiert sein kann,
    R10 eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder eine Arylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Cyano, -CF3, -OCF3, -NR8R9 oder mit der Gruppe -SiR15R16R17 substituiert sein können,
    R11, R12 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Hydroxy(C1-C6)-Alkyl-, Dihydroxy(C1-C6)-Alkyl-, (CO)-(C1-C6)-Alkyl-, (CO)-Phenyl-, oder eine Benzylgruppe,
    die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 substituiert sein können, bedeuten,
    oder NR11R12einen gesättigten oder ungesättigten 5-7-gliedrigen Ring bildet, in dem bis zu zwei Methylengruppen durch -O-, -NR7-, oder -C(=O)- ersetzt sein können,
    R15, R16 und R17 unabhängig voneinander eine C1-C6-Alkylgruppe, und/oder eine Phenylgruppe sein können und
    R18 für eine C1-C3-Alkylengruppe steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin
    R1 eine gegebenenfalls ganz oder teilweise hydrierte mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
    Halogen, Hydroxy, NO2, NR8R9, OCF3, CF3, Cyano, -COR6, C1-C6-Alkyl, Halogen(C1-C6)-Alkyl-, Hydroxy(C1-C6)-alkyl-, Cyano(C1-C6-Alkyl)-, (NR8R9)C1-C4-Alkyl-, (R6OC)C1-C6-Alkyl, [(HR8N(OC)]C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C6)alkoxy, SO2NR8R9
    substituiert sein kann oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe.
    R2 ein Wasserstoffatom,
    eine C1-C10-Alkylgruppe, eine C2-C10-Alkenylgruppe, eine C2-C10-Alkinylgruppe
    eine C3-C8-Cycloalkylgruppe, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
    mit einer Gruppe ausgewählt aus, Halogen, Hydroxy, Cyano, SO2NR8R9, SO2R10, S(O)(NR8)R9, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, -COR6, -C1-C6-AlkylO(CO)C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl(CO)O-, C3-C10-Cycloalkyl, -NR8R9, -NH(C1-C6)-Alkyl-N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(CO)C1-C6-Alkyl, -N[(CO)(C1-C6-Alkyl)]2, -NH-(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-Aryl, -(CH2)n-Heteroaryl, -(CH2)n-(C3-C8)-Heterocyclyl, -CF3, -OCF3, -NR7-C(O)-OC1-C3-Alkyl, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R10, substituiert sein können,
    wobei, wenn die C3-C10-Cycloalkylgruppe, die (CH2)n-(C3-C8)-Heterocyclyl gruppe, die (CH2)n-Aryl- oder die (CH2)n-Heteroarylgruppe Substituenten von R2 sind, diese selbst, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Halogen-(C1-C4)alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C4)alkoxy, NR8R9, COOR7 oder SO2NR8R9 substituiert sein können, und/oder der Ring der C3-C10-Cycloalkylgruppe und die C1-C10-Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein- oder mehrere -NR8, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein können und/oder durch ein oder mehrere -C(O)-Gruppen im Ring unterbrochen sein können und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
    n 0-6,
    R3 Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -(CO)NR8R9, -(CS)NR8R9, CF3, OCF3, -R9N(CO)NR8R9, die Gruppe -NR8R9 oder
    eine C1-C6-Alkylgruppe, eine C3-C7-Cycloalkylgruppe oder eine C1-C6-Alkoxygruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein können,
    R4 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -C(O)O-R10, -C(O)-R10, -C(O)-NR8R9, -C(S)-NR8R9, NO2, -Si(R15R16R17), -R18-Si(R15R16R17), -SO2-R18-Si(R15R16R17) oder eine -SO2R10-Gruppe
    oder
    eine C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C2-C10-Alkenyl-, oder eine C2-C10-Alkinylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
    mit
    Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Cyano, C3-C10-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -COR6, -CSR6, -CF3, -OCF3 oder -NR8R9 substituiert sein können oder
    eine gegebenenfalls substituierte -(CH2)n-Aryl- oder -(CH2)n-Heteroarylgruppe bedeuten, oder
    R3 und R5
    gemeinsam einen 5 bis 7-gliedrigen Ring bilden,
    wobei der Ring ggf. ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein und 1-2 Doppelbindungen enthalten kann und R3 und der Sulfoximinrest an benachbarten Positionen von Q gebunden sein müssen,
    R4 und R5 gemeinsam einen 5 bis 8-gliedrigen Ring der Formel
    Figure 00080001
    wobei
    V, W und Y
    jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder -NR8R9 substituierte -CH2-Gruppe steht,
    wobei
    die C1-C10-Alkyl- oder C1-C10-Alkoxygruppe ebenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder NR8R9 substituiert sein kann und der Ring
    durch eine oder mehrere -C(O)- Gruppen unterbrochen sein kann
    und/oder
    gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und
    o 1-4 bedeutet,
    R5 eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, Halogen, Cyano, -CF3, -OCF3 oder der Gruppe -NR8R9
    substituierte C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-Gruppe,
    eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Halogen-(C1-C4)alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C4)alkoxy, -COR6, COOR7, -NR8R9, CN, NO2, oder SO2NR8R9 substituierte Arylgruppe oder Heteroarylgruppe,
    X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine -NR8- Gruppe bedeutet,
    oder
    X und R2 gemeinsam einen 3 bis 8 gliedrigen Ring bilden, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein kann,
    Q C6-C10-Arylen, Heteroarylen mit 5-10 Ringatomen,
    m 0-4,
    R6 ein Wasserstoffatom oder eine, Hydroxy, Benzyloxy, NR8R9
    oder
    eine C1-C6-Alkylgruppe, C2-C6-Alkenylgruppe, C2-C6-Alkinylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, C1-C6-Alkylthiogruppe, C3-C7-Cycloalkygruppe, C6-C10-Arylgruppe oder Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder -OCF3
    substituiert sein könen,
    R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe,
    R8,R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, C1-C6-Alkoxygruppe, eine C1-C6-Alkylgruppe, Hydroxy(C1-C6)-Alkylgruppe, Dihydroxy(C1-C6)-Alkylgruppe, (CH2)n-NR11R12, NR11R12, (CO)-(C1-C6)-Alkyl, (CO)-Phenyl, -(CO)-(C1-C6)Alkyl-NH-(CO)-Aryl, -COBenzyl, (CO)O(C1-C6)-Alkyl, oder
    eine C6-C10-Arylgruppe oder Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, -NR11R12, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, oder -OCF3 substituiert sein können, bedeutet,
    oder gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls 1-3 weitere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel, =N- oder -NR11- enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy -NR11R12, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 substituiert sein kann,
    R10 eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder Arylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy,, Cyano, -CF3, -OCF3, -NR8R9 oder mit der Gruppe SiR15R16R17 substituiert sein kann,
    R11, R12 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, Hydroxy(C1-C6)-Alkyl, Dihydroxy(C1-C6)-Alkyl, (CO)-(C1-C6)-Alkyl, (CO)-Phenyl, Benzyl, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 substituiert sein können, bedeutet,
    oder NR11R12 einen gesättigten oder ungesättigten 5-7-gliedrigen Ring bildet, in dem bis zu zwei Methylengruppen durch -O-, -NR7-, oder -C(=O)- ersetzt sein können,
    R15, R16 und R17 unabhängig voneinander eine C1-C6-Alkylgruppe und/oder eine Phenylgruppe sein können und
    R18 für eine C1-C3-Alkylengruppe steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin Q Phenylen bedeutet.
  • Ein Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin
    R1 eine gegebenenfalls ganz oder teilweise hydrierte mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
    Halogen, Hydroxy, NO2, NR8R9, OCF3, CF3, Cyano, -COR6, C1-C6-Alkyl, Halogen(C1-C6)-Alkyl-, Hydroxy(C1-C6)-alkyl-, Cyano(C1-C6-Alkyl)-, (NR8R9)C1-C4-Alkyl-, (R6OC)C1-C6-Alkyl, [(HR8N(OC)]C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C6)alkoxy, SO2NR8R9
    substituiert sein kann oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe.
    R2 ein Wasserstoffatom,
    eine C1-C10-Alkylgruppe, eine C2-C10-Alkenylgruppe, eine C2-C10-Alkinylgruppe,
    eine C3-C8-Cycloalkylgruppe, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
    mit einer Gruppe ausgewählt aus, Halogen, Hydroxy, Cyano, SO2NR8R9, SO2R10, S(O)(NR8)R9, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, -COR6, -C1-C6-AlkylO(CO)C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl(CO)O-, C3-C10-Cycloalkyl, -NR8R9, -NH(C1-C6)-Alkyl-N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(CO)C1-C6-Alkyl, -N[(CO)(C1-C6-Alkyl)]2, -NH-(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-Phenyl, -(CH2)n-Heteroaryl, -(CH2)n-(C3-C8)-Heterocyclyl, -CF3, -OCF3, -NR7-C(O)-OC1-C3-Alkyl, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R10, substituiert sein können,
    wobei, wenn die C3-C10-Cycloalkylgruppe, die (CH2)n-(C3-C8)-Heterocyclylgruppe, die (CH2)n-Aryl- oder die (CH2)n-Heteroarylgruppe Substituenten von R2 sind, diese selbst, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Halogen-(C1-C4)alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C4)alkoxy, NR8R9, COOR7 oder SO2NR8R9 substituiert sein können, und/oder der Ring der C3-C10-Cycloalkylgruppe und die C1-C10-Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein- oder mehrere -NR8, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein können und/oder durch ein oder mehrere -C(O)-Gruppen im Ring unterbrochen sein können und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
    n 0-6,
    R3 Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -(CO)NR8R9, -(CS)NR8R9, CF3, OCF3, -R9N(CO)NR8R9, die Gruppe -NR8R9 oder
    eine C1-C6-Alkylgruppe, eine C3-C7-Cycloalkylgruppe oder eine C1-C6-Alkoxygruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein können,
    R4 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -C(O)O-R10, -C(O)-R10, -C(O)-NR8R9, -C(S)-NR8R9, NO2, -Si(R15R16R17), -R18-Si(R15R16R17), -SO2-R18-Si(R15R16R17) oder eine -SO2R10-Gruppe
    oder
    eine C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C2-C10-Alkenyl-, oder eine C2-C10-Alkinylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
    mit
    Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Cyano, C3-C10-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -COR6, -CSR6, -CF3, -OCF3 oder -NR8R9 substituiert sein können oder
    eine gegebenenfalls substituierte -(CH2)n-Phenyl- oder -(CH2)n-Heteroarylgruppe bedeuten, oder
    R3 und R5
    gemeinsam einen 5 bis 7-gliedrigen Ring bilden,
    wobei der Ring ggf. ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein und 1-2 Doppelbindungen enthalten kann und R3 und der Sulfoximinrest an benachbarten Positionen von Q gebunden sein müssen,
    R4 und R5 gemeinsam einen 5 bis 8-gliedrigen Ring der Formel
    Figure 00120001
    wobei
    V, W und Y
    jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder -NR8R9 substituierte -CH2-Gruppe steht,
    wobei
    die C1-C10-Alkyl- oder C1-C10-Alkoxygruppe ebenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder NR8R9 substituiert sein kann
    und der Ring
    durch eine oder mehrere -C(O)- Gruppen unterbrochen sein kann
    und/oder
    gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und
    o 1-4 bedeutet,
    R5 eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, Halogen, Cyano, -CF3, -OCF3 oder der Gruppe -NR8R9
    substituierte C1-C-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-Gruppe,
    eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Halogen-(C1-C4)alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C4)alkoxy, -COR6, COOR7, -NR8R9, CN, NO2, oder SO2NR8R9 substituierte Phenylgruppe oder Heteroarylgruppe
    X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine -NR8- Gruppe bedeutet, oder
    X und R2 gemeinsam einen 3 bis 8 gliedrigen Ring bilden, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein kann,
    Q C6-C10-Phenylen,
    m 0-4,
    R6 ein Wasserstoffatom oder eine, Hydroxy, Benzyloxy, NR8R9
    oder
    eine C1-C6-Alkylgruppe, C2-C6-Alkenylgruppe, C2-C6-Alkinylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, C1-C6-Alkylthiogruppe, C3-C7-Cycloalkygruppe, C6-C10-Phenylgruppe oder Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder -OCF3 substituiert sein könen
    R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe,
    R8, R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, C1-C6-Alkoxygruppe, eine C1-C6-Alkylgruppe, Hydroxy(C1-C6)-Alkylgruppe, Dihydroxy(C1-C6)-Alkylgruppe, (CH2)n-NR11R12, NR11R12, (CO)-(C1-C6)-Alkyl, (CO)-Phenyl, -(CO)-(C1-C6)Alkyl-NH-(CO)-Phenyl, -(CO)Benzyl, (CO)O(C1-C6)-Alkyl, oder
    eine Phenylgruppe oder Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, -NR11R12, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, oder -OCF3 substituiert sein können, bedeutet,
    oder gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls 1-3 weitere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel, =N- oder -NR11- enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy -NR11R12, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 substituiert sein kann,
    R10 eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy,, Cyano, -CF3, -OCF3, -NR8R9 oder mit der Gruppe SiR15R16R17 substituiert sein kann,
    R11, R12 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, Hydroxy(C1-C6)-Alkyl, Dihydroxy(C1-C6)-Alkyl, (CO)-(C1- C6)-Alkyl, (CO)-Phenyl, Benzyl, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 substituiert sein können, bedeutet,
    oder NR11R12 einen gesättigten oder ungesättigten 5-7-gliedrigen Ring bildet, in dem bis zu zwei Methylengruppen durch -O-, -NR7-, oder -C(=O)- ersetzt sein können,
    R15, R16 und R17 unabhängig voneinander eine C1-C6-Alkylgruppe, und/oder eine Phenylgruppe sein können und
    R18 für eine C1-C3-Alkylengruppe steht.
  • Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R1 eine gegebenenfalls ganz oder teilweise hydrierte mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
    Halogen, Hydroxy, NO2, NR8R9, OCF3, CF3, Cyano, -COR6, C1-C6-Alkyl, Halogen(C1-C6)-Alkyl-, Hydroxy(C1-C6)-alkyl-, Cyano(C1-C6-Alkyl)-, (NR8R9)C1-C4-Alkyl-, (R6OC)C1-C6-Alkyl, [(HR8N(OC)]C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C6)alkoxy, SO2NR8R9
    substituiert sein kann, bedeutet.
  • Ein weiterer beovrzugter Gegenstand sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
    R1 eine gegebenenfalls ganz oder teilweise hydrierte monozyklische 5-gliedrige Heteroarylgruppe ist,
    die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
    Halogen, Hydroxy, NO2, NR8R9, OCF3, CF3, Cyano, -COR6, C1-C6-Alkyl, Halogen(C1-C6)-Alkyl-, Hydroxy(C1-C6)-alkyl-, Cyano(C1-C6-Alkyl)-, (NR8R9)C1-C4-Alkyl-, (R6OC)C1-C6-Alkyl, [(HR8N(OC)]C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C6)alkoxy, SO2NR8R9
    substituiert sein kann, bedeutet.
  • Ein besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I,
    worin
    R1 eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl- oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe,
    R2 eine C1-C6-Hydroxyalkylgruppe oder eine Gruppe (CH2)2-NH(CO)-(C1-C3)Alkyl, C3-C10-Cycloalkylgruppe
    R3 ein Wassserstoffatom oder ein Halogenatom,
    R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-C10-Alkylgruppe, eine (CO)(C1-C10)-Alkylgruppe oder eine COO(C1-C6)Alkylgruppe,
    R5 eine C1-C6-Alkylgruppe, eine C3-C7-Cycloalkyl-Gruppe oder eine Phenylgruppe
    X -NH-
    Q Phenylen und
    m 0 oder 1 bedeutet.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R1 eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe bedeutet.
  • Diese Arylgruppe oder die Phenylgruppe kann beispielsweise substituiert sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, Cyano, CF3, Nitro, COR8, COOR8, SO2NR9R10.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R1 eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe bedeutet.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin
    R1 eine gegebenenfalls ganz oder teilweise hydrierte mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
    Halogen, Hydroxy, NO2, NR8R9, OCF3, CF3, Cyano, -COR6, C1-C6-Alkyl, Halogen(C1-C6)-Alkyl-, Hydroxy(C1-C6)-alkyl-, Cyano(C1-C6-Alkyl)-, (NR8R9)C1-C4-Alkyl-, (R6OC)C1-C6-Alkyl, [(HR8N(OC)]C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C6)alkoxy, SO2NR8R9
    substituiert sein kann oder eine substituierte Arylgruppe,
    R2 ein Wasserstoffatom,
    eine C1-C10-Alkylgruppe, eine C2-C10-Alkenylgruppe oder eine C2-C10- Alkinylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit einer Gruppe ausgewählt aus, Halogen, Hydroxy, Cyano, SO2NR8R9, SO2R10, S(O)(NR8)R9, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, -COR6, C1-C6-Alkyl(CO)O-, C3-C10-Cycloalkyl, -NR8R9, -NH(C1-C6)-Alkyl-N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(CO)C1-C6-Alkyl, -N[(CO)(C1-C6-Alkyl)]2, Aryl, Heteroaryl, (C3-C8)-Heterocyclyl, -CF3, -OCF3, -NR7-C(O)-OC1-C3-Alkyl, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R10, substituiert sein können,
    wobei, wenn die C3-C10-Cycloalkylgruppe, die (CH2)n-(C3-C8)-Heterocyclylgruppe, die (CH2)n-Aryl- oder die (CH2)n-Heteroarylgruppe Substituenten von R2 sind, diese selbst, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Halogen-(C1-C4)alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C4)alkoxy, NR8R9, COOR7 oder SO2NR8R9 substituiert sein können, und/oder der Ring der C3-C10-Cycloalkylgruppe und die C1-C10-Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein- oder mehrere -NR8, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein können und/oder durch ein oder mehrere -C(O)-Gruppen im Ring unterbrochen sein können und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
    n 0-6,
    R3 Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano -(CO)NR8R9, -(CS)NR8R9, CF3, OCF3, -R9N(CO)NR8R9, die Gruppe -NR8R9 oder
    eine C1-C6-Alkylgruppe, eine C3-C7-Cycloalkylgruppe oder eine C1-C6-Alkoxygruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein können,
    R4 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -C(O)O-R10, -C(O)-R10, -C(O)-NR8R9, -C(S)-NR8R9, NO2, -Si(R15R16R17), -R18-Si(R15R16R17), -SO2-R18-Si(R15R16R17) oder eine -SO2R10-Gruppe
    oder
    eine C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C2-C10-Alkenyl-, oder eine C2-C10-Alkinylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, Cyano, -CF3, -OCF3 oder -NR8R9 substituiert sein können oder
    eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeute, oder
    R3 und R5 gemeinsam einen 5 bis 7-gliedrigen Ring bilden,
    wobei der Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein und 1-2 Doppelbindungen enthalten kann und R3 und der Sulfoximinrest an benachbarten Positionen von Q gebunden sein müssen,
    R4 und R5 gemeinsam einen 5 bis 8-gliedrigen Ring der Formel
    Figure 00170001
    wobei
    V, W und Y
    jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder -NR8R9 substituierte -CH2-Gruppe steht,
    wobei
    die C1-C10-Alkyl- oder C1-C10-Alkoxygruppe ebenfalls ein oder mehrfach, gleich
    oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder NR8R9 substituiert sein kann und/oder der Ring
    durch eine oder mehrere -C(O)- Gruppen unterbrochen sein kann
    und/oder
    gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und
    o 1-4 bedeutet,
    R5 eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, Halogen, Cyano, -CF3, -OCF3 oder der Gruppe -NR8R9
    substituierte C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-Gruppe,
    eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Halogen-(C1-C4)alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C4)alkoxy, -COR6, COOR7, -NR8R9, CN, NO2, oder SO2NR8R9 substituierte Arylgruppe oder Heteroarylgruppe,
    X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine -NR8- Gruppe bedeutet, oder
    X und R2 gemeinsam einen 3 bis 8 gliedrigen Ring bilden, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein kann,
    Q C1-C10-Arylen, Heteroarylen mit 5-10 Ringatomen,
    m 0-4,
    R6 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Benzyloxy-, oder NR8R9-Gruppe oder
    eine C1-C6-Alkylgruppe, C2-C6-Alkenylgruppe, C2-C6-Alkinylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, C1-C6-Alkylthiogruppe, C3-C7-Cycloalkygruppe, C6-C10-Arylgruppe oder Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder -OCF3
    substituiert sein könen
    R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe,
    R8,R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkylgruppe, (CH2)n-NR11R12, NR11R12, -(CO)-Phenyl, -(CO)-(C1-C6)Alkyl-, -COBenzyl, (CO)O(C1-C6)-Alkyl,
    eine C1-C10-Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, -NR11R12, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, oder -OCF3 substituiert sein können, bedeutet,
    oder R8 und R9 gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls 1-3 weitere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel, =N- oder -NR11- enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, -NR11R12, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 substituiert sein kann,
    R10 eine C1-C6-Alkyl-, C3C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, -C7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder eine Arylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Cyano, -CF3, -OCF3 oder -NR8R9 substituiert sein kann,
    R11, R12 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 substituiert sein kann,
    oder NR11R12 einen gesättigten oder ungesättigten 5-7-gliedrigen Ring bildet, in dem bis zu zwei Methylengruppen durch -O-, -NR7-, oder -C(=O)- ersetzt sein können,
    R15, R16 und R17 unabhängig voneinander eine C1-C6-Alkylgruppe, und/oder eine Phenylgruppe sein können
    R18 für eine C1-C3-Alkylengruppe steht,
    bedeutet.
    worin
    R1 eine gegebenenfalls ganz oder teilweise hydrierte, gegebenenfalls substituierte mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe,
    R2 ein Wasserstoffatom,
    eine C1-C10-Alkylgruppe, eine C2-C10-Alkenylgruppe, eine C2-C10-Alkinylgruppe,
    eine C3-C8-Cycloalkylgruppe, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
    mit einer Gruppe ausgewählt aus, Halogen, Hydroxy, Cyano, SO2NR8R9, SO2R10, S(O)(NR8)R9, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, -COR6, -C1-C6-AlkylO(CO)C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl(CO)O-, C3-C10-Cycloalkyl, -NR8R9, -NH(C1-C6)-Alkyl-N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(CO)C1-C6-Alkyl, -N[(CO)(C1-C6-Alkyl)]2, -NH-(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-Aryl, -(CH2)n-Heteroaryl, -(CH2)n-(C3-C8)-Heterocyclyl, -CF3, -OCF3, -NR7-SO2-R10, -NR7-C(O)-OC1-C3-Alkyl, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R10 substituiert sein können,
    wobei, wenn die C3-C10-Cycloalkylgruppe, die (CH2)n-(C3-C8)-Heterocyclylgruppe, die (CH2)n-Aryl- oder die (CH2)n-Heteroarylgruppe Substituenten von R2 sind, diese selbst, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Halogen-(C1-C4)alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C4)alkoxy, NR8R9, COOR7 oder SO2NR8R9 substituiert sein können, und/oder der Ring der C3-C10-Cycloalkylgruppe und die C1-C10-Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein- oder mehrere -NR8, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein können und/oder durch ein oder mehrere -C(O)-Gruppen im Ring unterbrochen sein können und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
    n 0-6,
    R3 Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -(CO)NR8R9, -(CS)NR8R9, CF3, OCF3, -R9N(CO)NR8R9, die Gruppe -NR8R9 oder
    eine C1-C6-Alkylgruppe, eine C3-C7-Cycloalkylgruppe oder eine C1-C6-Alkoxygruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein können,
    R4 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -C(O)O-R10, -C(O)-R10, -C(O)-NR8R9, -C(S)-NR8R9, NO2, -Si(R15R16R17), -R18-Si(R15R16R17), -SO2-R18-Si(R15R16R17) oder eine -SO2R10-Gruppe
    oder
    eine C1-C6-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C2-C10-Alkenyl-, oder eine C2-C10-Alkinylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Cyano, C3-C10-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -COR6, -C(S)R6, -CF3, -OCF3 oder -NR8R9 substituiert sein können oder
    eine gegebenenfalls substituierte -(CH2)n-Aryl- oder -(CH2)n-Heteroarylgruppe bedeuten, oder
    R3 und R5 gemeinsam einen 5 bis 7-gliedrigen Ring bilden,
    wobei der Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein und 1-2 Doppelbindungen enthalten kann und R3 und der Sulfoximinrest an benachbarten Positionen von Q gebunden sein müssen,
    oder
    R4 und R5 gemeinsam einen 5 bis 8-gliedrigen Ring der Formel
    Figure 00210001
    wobei
    V, W und Y
    jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder -NR8R9 substituierte -CH2-Gruppe steht, worin
    die C1-C10-Alkyl- oder C1-C10-Alkoxygruppe ebenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder NR8R9 substituiert sein kann
    und/oder der Ring
    durch eine oder mehrere -C(O)- Gruppen unterbrochen sein kann
    und/oder
    gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und
    o 1-4 bedeutet,
    R5 eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, Halogen, Cyano, -CF3, -OCF3 oder der Gruppe -NR8R9
    substituierte C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-Gruppe,
    eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Halogen-(C1-C4)alkyl, C1-C6-Alkoxy,
    Halogen(C1-C4)alkoxy, -COR6, COOR7, -NR8R9, CN, NO2, oder SO2NR8R9 substituierte Arylgruppe oder Heteroarylgruppe,
    X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine -NR8- Gruppe bedeuten, oder
    X und R2 gemeinsam einen 3 bis 8 gliedrigen Ring bilden, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein kann,
    Q C6-C10-Arylen oder Heteroarylen mit 5-10 Ringatomen,
    m 0-4,
    R6 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Benzyloxy-, oder NR8R9-Gruppe oder
    eine C1-C6-Alkylgruppe, C2-C6-Alkenylgruppe, C2-C6-Alkinylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, C1-C6-Alkylthiogruppe, C3-C7-Cycloalkygruppe, C6-C10-Arylgruppe oder Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder -OCF3
    substituiert sein könen,
    R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe,
    R8,R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, C1-C6-Alkoxygruppe, eine C1-C6-Alkylgruppe, Hydroxy(C1-C6)-Alkylgruppe, Dihydroxy(C1-C6)-Alkylgruppe, (CH2)n-NR11R12, NR11R12, -(CO)-(C1-C6)-Alkyl, -(CO)-Phenyl, -(CO)-(C1-C6)Alkyl-NH-(CO)-Aryl, -COBenzyl, (CO)O(C1-C6)-Alkyl, oder
    eine C6-C10-Arylgruppe, oder eine Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, -NR11R12, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, oder -OCF3 substituiert sein können, bedeuten,
    oder R8 und R9 gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls 1-3 weitere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel, =N- oder -NR11- enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, -NR11R12, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 substituiert sein kann,
    R10 eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder eine Arylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy,, Cyano, -CF3, -OCF3, -NR8R9 oder mit der Gruppe -SiR15R16R17 substituiert sein können,
    R11, R12 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Hydroxy(C1-C6)-Alkyl-, Dihydroxy(C1-C6)-Alkyl-, (CO)-(C1-C6)-Alkyl-, (CO)-Phenyl-, oder eine Benzylgruppe,
    die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 substituiert sein können, bedeuten,
    oder NR11R12 einen gesättigten oder ungesättigten 5-7-gliedrigen Ring bildet, in dem bis zu zwei Methylengruppen durch -O-, -NR7-, oder -C(=O)- ersetzt sein können,
    R15, R16 und R17 unabhängig voneinander eine C1-C6-Alkylgruppe, und/oder eine Phenylgruppe sein können und
    R18 für eine C1-C3-Alkylengruppe steht.
  • Ein Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche 1-7, worin R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-C10-Alkylgruppe, eine C2-C10-Alkenylgruppe, eine C2-C10-Alkinylgruppe, eine C3-C8-Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit einer Gruppe ausgewählt aus, Halogen, Hydroxy, Cyano, SO2NR8R9, SO2R10, S(O)(NR8)R9, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, -COR6, -C1-C6-AlkylO(CO)C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl(CO)O-, C3-C10-Cycloalkyl, -NR8R9, -NH(C1-C6)-Alkyl-N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(CO)C1-C6-Alkyl, -N[(CO)(C1-C6-Alkyl)]2, -NH-(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-(C3-C8)-Heterocyclyl, -CF3, -OCF3, -NR7-C(O)-OC1-C3-Alkyl, -NR7-C(O)-NR8R9,
    -NR7-SO2-R10 substituiert sein können,
    wobei, wenn die C3-C10-Cycloalkylgruppe oder die (CH2)n-(C3-C8)-Heterocyclylgruppe Substituenten von R2 sind, diese selbst, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Halogen(C1-C4)alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C4)alkoxy, NR8R9, COOR7 oder SO2NR8R9 substituiert sein können,
    und/oder der Ring der C3-C10-Cycloalkylgruppe und die C1-C10-Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein- oder mehrere -NR8, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein können und/oder durch ein oder mehrere -C(O)-Gruppen im Ring unterbrochen sein können und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, bedeutet.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche 1-7, worin
    R1 eine gegebenenfalls ganz oder teilweise hydrierte, gegebenenfalls substituierte mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe,
    R2 ein Wasserstoffatom,
    eine C1-C10-Alkylgruppe, eine C2-C10-Alkenylgruppe, eine C2-C10-Alkinylgruppe,
    eine C3-C8-Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
    mit einer Gruppe ausgewählt aus, Halogen, Hydroxy, Cyano, SO2NR8R9, SO2R10, S(O)(NR8)R9, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, -COR6, -C1-C6-AlkylO(CO)C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl(CO)O-, C3-C10-Cycloalkyl, -NR8R9, -NH(C1-C6)-Alkyl-N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(CO)C1-C6-Alkyl, -N[(CO)(C1-C6-Alkyl)]2, -NH-(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-(C3-C8)-Heterocyclyl, -CF3, -OCF3,
    -NR7-C(O)-OC1-C3-Alkyl, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR8-SO2-R10 substituiert sein können,
    wobei, wenn die C3-C10-Cycloalkylgruppe oder die (CH2)n-(C3-C8)-Heterocyclylgruppe Substituenten von R2 sind, diese selbst, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Halogen(C1-C4)alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C4)alkoxy, NR8R9, COOR7 oder SO2NR8R9 substituiert sein können,
    und/oder der Ring der C3-C10-Cycloalkylgruppe und die C1-C6-Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein- oder mehrere -NR8, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein können und/oder durch ein oder mehrere -C(O)-Gruppen im Ring unterbrochen sein können und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
    n 0-6,
    R3 Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano -(CO)NR8R9, -(CS)NR8R9, CF3, OCF3, -R9N(CO)NR8R9, die Gruppe -NR8R9 oder
    eine C1-C6-Alkylgruppe, eine C3-C7-Cycloalkylgruppe oder eine C1-C6-Alkoxygruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein können,
    R4 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -C(O)O-R10, -C(O)-R10, -C(O)-NR8R9, -C(S)-NR8R9, NO2, -Si(R15R16R17), -R18-Si(R15R16R17), -SO2-R18-Si(R15R16R17) oder eine -SO2R10-Gruppe
    oder
    eine C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C2-C10-Alkenyl-, oder eine C2-C10-Alkinylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Cyano, C3-C10-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -COR6, -C(S)R6, -CF3, -OCF3 oder -NR8R9 substituiert sein können bedeuten, oder
    R3 und R5 gemeinsam einen 5 bis 7-gliedrigen Ring bilden,
    wobei der Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein und 1-2 Doppelbindungen enthalten kann und R3 und der Sulfoximinrest an benachbarten Positionen von Q gebunden sein müssen, oder
    R4 und R5 gemeinsam einen 5 bis 8-gliedrigen Ring der Formel
    Figure 00250001
    wobei
    V, W und Y
    jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder -NR8R9 substituierte -CH2-Gruppe steht, worin
    die C1-C10-Alkyl- oder C1-C10-Alkoxygruppe ebenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder NR8R9 substituiert sein kann
    und/oder der Ring
    durch eine oder mehrere -C(O)- Gruppen unterbrochen sein kann
    und/oder
    gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und
    o 1-4 bedeutet,
    R5 eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, Halogen, Cyano, -CF3, -OCF3 oder der Gruppe -NR8R9
    substituierte C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-Gruppe,
    X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine -NR8- Gruppe bedeuten, oder
    X und R2 gemeinsam einen 3 bis 8 gliedrigen Ring bilden, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein kann,
    Q C6-C10-Arylen,
    m 0-4,
    R6 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Benzyloxy-, oder NR8R9-Gruppe oder
    eine C1-C6-Alkylgruppe, C2-C6-Alkenylgruppe, C2-C6-Alkinylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, C1-C6-Alkylthiogruppe, C3-C7-Cycloalkygruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder -OCF3 substituiert sein könen,
    R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe,
    R8, R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, C1-C6-Alkoxygruppe, eine C1-C6-Alkylgruppe, Hydroxy(C1-C6)-Alkylgruppe, Dihydroxy(C1-C6)-Alkylgruppe, (CH2)n-NR11R12, NR11R12, -(CO)-(C1-C6)-Alkyl, -(CO)-Phenyl, -(CO)-(C1-C6)Alkyl-NH-(CO)-Aryl, -(CO)-Benzyl, (CO)O(C1-C6)-Alkyl, oder bedeuten,
    oder R8 und R9 gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls 1-3 weitere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel, =N- oder -NR11- enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, -NR11R12, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 substituiert sein kann,
    R10 eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy,, Cyano, -CF3, -OCF3,
    -NR8R9 oder mit der Gruppe -SiR15R16R17 substituiert sein können,
    R11, R12 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Hydroxy(C1-C6)-Alkyl-, Dihydroxy(C1-C6)-Alkyl-, (CO)-(C1-C6)-Alkyl-, (CO)-Phenyl-, oder eine Benzylgruppe,
    die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 substituiert sein können, bedeuten,
    oder NR11R12 einen gesättigten oder ungesättigten 5-7-gliedrigen Ring bildet, in dem bis zu zwei Methylengruppen durch -O-, -NR7-, oder -C(=O)- ersetzt sein können,
    R15, R16 und R17 unabhängig voneinander eine C1-C6-Alkylgruppe, und/oder eine Phenylgruppe sein können und
    R18 für eine C1-C3-Alkylengruppe steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 bis 7, worin m = 0 oder 1 ist.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1-7, worin o = 1 oder 2 ist.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1-7, worin n = 0-5, bevorzugt 0-3 oder 1-5, besonders bevorzugt 1-3 ist.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche 1-7, worin R3 und R5 gemeinsam einen 5 bis 7-gliedrigen Ring bilden,
    wobei der Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein und 1-2 Doppelbindungen enthalten kann und R3 und der Sulfoximinrest an benachbarten Positionen von Q gebunden sein müssen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche 1-7, worin R4 und R5 gemeinsam einen 5 bis 8-gliedrigen Ring der Formel
    Figure 00280001
    wobei
    V, W und Y
    jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder -NR8R9 substituierte -CH2-Gruppe steht,
    wobei
    die C1-C10-Alkyl- oder C1-C10-Alkoxygruppe ebenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder NR8R9 substituiert sein kann
    und/oder der Ring
    durch eine oder mehrere -C(O)- Gruppen unterbrochen sein kann
    und/oder
    gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche 1-7, worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -COR6, NO2, eine Trimethylsilyl-(TMS), tert.-Butyl-dimethylsilyl-(TBDMS), tert.-Butyl-diphenylsilyl (TBDPS), Triethylsilyl-(TES) oder eine -SO2R10-Gruppe oder eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
    Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Cyano, C3-C10-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -COR6, -CF3, -OCF3 oder -NR8R9 substituierte C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkylgruppe oder Aryl bedeutet.
  • Ein besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche 1-7, worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -COR6, NO2, eine Trimethylsilyl-(TMS), tert.-Butyl-dimethylsilyl-(TBDMS), tert.-Butyl-diphenylsilyl (TBDPS), Triethylsilyl-(TES) oder eine -SO2R10-Gruppe oder eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
    Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Cyano, C3-C10-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -COR6, -CF3, -OCF3 oder -NR8R9 substituierte C1-C10-Alkyl- oder C3-C10-Cycloalkylgruppe bedeutet.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin, worin
    R1 eine gegebenenfalls substituierte 5-gliedrige Heteroaryl- oder eine Phenylgruppe,
    R2 eine C1-C6-Hydroxyalkylgruppe oder eine Gruppe -(CH2)2-NH(CO)-(C1-C3)Alkyl, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe
    R3 ein Wassserstoffatom oder ein Halogenatom,
    R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkylgruppe, eine (CO)(C1-C3)-Alkylgruppe oder eine COO(C1-C3)Alkylgruppe
    R5 eine C1-C3-Alkylgruppe, eine C3-C5-Cycloalkyl-Gruppe oder eine Phenylgruppe
    X -NH-
    Q Phenylen und
    m 0 oder 1 bedeutet.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin,
    worin
    R1 eine gegebenenfalls substituierte Thienyl-, Tetrazolyl- oder Phenylgruppe,
    R2 eine C1-C6-Hydroxyalkylgruppe oder eine Gruppe -(CH2)2-NH(CO)-(C1-C3)Alkyl, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe
    R3 ein Wassserstoffatom oder ein Halogenatom,
    R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkylgruppe, eine (CO)(C1-C3)-Alkylgruppe oder eine COO(C1-C3)Alkylgruppe
    R5 eine C1-C3-Alkylgruppe, eine C3-C5-Cycloalkyl-Gruppe oder eine Phenylgruppe
    X -NH-
    Q Phenylen und
    m 0 oder 1 bedeutet.
  • Ein besonderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin,
    worin
    R1 eine gegebenenfalls substituierte Thienyl-, Tetrazolyl- oder Phenylgruppe,
    R2 eine C1-C6-Hydroxyalkylgruppe oder eine Gruppe -(CH2)2-NH(CO)-(C1-C3)Alkyl, eine Cyclohexylgruppe
    R3 ein Wassserstoffatom oder ein Bromatom,
    R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-C3-Alkylgruppe, eine (CO)(C1-C2)-Alkylgruppe oder eine COO(C1-C3)Alkylgruppe
    R5 eine C1-C3-Alkylgruppe, eine Cyclopropyl-Gruppe oder eine Phenylgruppe
    X -NH-
    Q Phenylen und
    m 0 oder 1 bedeutet.
  • Definitionen
  • Arylgruppen in Sinne der Erfindung sind aromatische oder teilaromatische carbocyclische Gruppen mit 3 bis 16 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 5-10 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 6-10 Kohlenstoffatomen, ganz besonders bevorzugt Phenyl und Naphthyl, die einen Ring, wie z.B. Phenyl oder mehrere kondensierte Ringe wie z.B. Napthyl oder Anthranyl aufweisen. Beispielhaft seien Cyclopropenyl, Cylopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Cyclooctadienyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Azulenyl, Fluorenyl und Anthranyl genannt.
  • Die Arylgruppen können an jeder geeigneten Stelle, die zu einer stabilen Verbindung führt, substituiert sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, Cyano, CF3, Nitro, (CO)R6, NR8R9, SO2(NR8R9), SO2R10, (C2-C10)-Alkenyl, (C2-C10)-Alkinyl, COOR7, -S(O)(NR8)R9
  • Die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Phenylgruppen mit 0 bis 1 Substituenten.
  • Die Arylgruppe R1 kann an jeder geeigneten Stelle, die zu einer stabilen Verbindung führt, substituiert sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, Cyano, CF3, Nitro, (CO)R6, SO2(NR8R9), SO2R10, (C2-C10)-Alkenyl, (C2-C10)-Alkinyl, COOR7, -S(O)(NR8)R9
  • Die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist bevorzugt.
  • Sind die Gruppen -(CH2)n-Aryl- oder -(CH2)n-Heteroaryl als Substituenten von dem Rest R4 definiert, können sie gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein durch Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy, -OCF3 und/oder C1-C6-Alkyl.
  • Die Arylgruppe R5 umfaßt bevorzugt 5-10 Ringatome, besonders bevorzugt 6-10, ganz besonders bevorzugt 6 Ringatome.
  • Arylengruppen sind Arylgruppen, die über zwei Positionen in das Grundgerüst eingebunden sind. Insbesondere die gegebenenfalls substituierte Phenylengruppe sei hier genannt. Als Substituenten kommen dieselben Substituenten wie für die Arylgruppe in Frage. Bevorzugt werden Phenylengruppen, die 0-1 Substituenten tragen (m = 0-1).
  • Die Heteroarylgruppe umfaßt jeweils 5-10 Ringatome und kann anstelle eines Kohlenstoffatoms ein- oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann mono- oder bizyklisch sein, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein.
  • Beispielsweise seien genannt: Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazol und
    Benzoderivate davon, wie z.B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzothiazol, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, und Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, und Benzoderivate davon, wie z.B. Chinolyl, Isochinolyl.
  • Die Verknüpfung der Heteroarylgruppe mit dem Pyrimidin im Falle von R1 oder mit anderen Positionen der allgemeinen Formel I oder ihrer Reste kann sowohl über ein beliebiges Kohlenstoffatom als auch über ein Stickstoffatom erfolgen. Alle resultierenden Regioisomeren sind Bestandteil der vorliegenden Erfindung.
  • Ganz- oder teilweise hydrierte Heteroarylgruppen im Sinne der Erfindung können z.B.: Tetrahydropyranyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyridyl, 1H-Pyridin-2-onyl, 1H-Pyridin-4-onyl, 4-Aminopyridyl, 1H-Pyridin-4-ylidenaminyl, Chromanyl, Isochromanyl-, Chromenyl-, Isochromenyl-, Thiochromanyl, Decahydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Dihydrochinolinyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1H-chinolin-4-onyl, Decahydroisochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, 3,4-Dihydro-2H-benz[1,4]oxazinyl, 1,2-Dihydro[1,3]benzoxazin-4-onyl, 3,4-Dihydrobenz[1,4]oxazin-4-onyl, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]thiazinyl, 4H-Benzo[1,4]thiazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, 1H-Cinnolin-4-onyl, 3H-Chinazolin-4-onyl, 1H-Chinazolin-4-onyl, 3,4-Dihydro-1H-chinoxalin-2-onyl, 2,3-1,2,3,4-Tetrahydro[1,5]naphthyridinyl, Dihydro-1H-[1,5]naphthyridyl, 1H-[1,5]naphthyrid-4-onyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1H-naphthyridin-4-onyl, 1,2-Dihydropyrido[3,2-d][1,3]oxazin-4-onyl, Octahydro-1H-indolyl, 2,3-Dihydro-1H-indolyl, Octahydro-2H-isoindolyl, 1,3-Dihydro-2H-isoindolyl, 1,2-Dihydroindazolyl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,2-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-onyl sein.
  • Als Substituenten für die Heteroarylgruppen kommen Halogen, Hydroxy, NO2, NR8R9, Perfluor(C1-C3)alkyl, Cyano, -COR6, COOR7, C1-C4-Alkyl, Halo(C1-C4)-alkyl-, Hydroxy(C1-C4)-alkyl-, Cyano(C1-C4-alkyl)-, (NR8R9)C1-C4-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy, SO2NR8R9 in Frage.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform seien als Substituenten C1-C4-Alkyl, -COR6, und Halogen genannt.
  • Eine besondere Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen gemäß der Ansprüche 1-7, worin R1 eine unsubstituierte Heteroarylgruppe bedeutet.
  • Eine weitere Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche 1-7, worin R1 eine substituierte Aryl- oder Phenylgruppe bedeutet.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche 1-7, worin die Heteroarylgruppe R1 einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bedeutet.
  • Eine ganz besondere Ausführungsform sind Verbindungen gemäß der Ansprüche 1-5, worin die Heteroarylgruppe R1 für einen 5-gliedrigen Ring steht.
  • Eine besondere Ausführungsform sind Verbindungen gemäß der Ansprüche 1-5, worin die Heteroarylgruppe R1 für einen 6-gliedrigen Ring steht.
  • Die Gruppen -(CH2)n-Aryl-und -(CH2)n-Heteroaryl für R2 und R4 können selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Halogen-(C1-C4)alkyl C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C4)alkoxy, NR8R9, COOR7 oder SO2NR8R9 substituiert sein.
  • Die Heteroarylengruppe ist analog zur Arylengruppe eine zweibindige an zwei Positionen in das Grundgerüst eingebundene Heteroarylgruppe für die alle unter der Defintion für Heteroarylgruppe aufgeführten Definitionen ebenfalls gelten. Bevorzugt sind monozyklische Heteroarylengruppen.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung handelt es sich um 5-gliedrige Heteroarylengruppen.
  • Eine weitere Ausführungsform bezieht sich auf 6-gliedrige Heteroarylengruppen.
  • Heterozyklylgruppen sind Cycloalkylgruppen die anstelle der Kohlenstoffatome ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten. Bevozugt sind solche Heterocyclylgruppen mit 3 bis 8 Ringatomen und 3-6 Heteroatomen, wobei für die unterschiedlichen Ringgrößen verschiedene Höchstzahlen von Heteroatomen zugelassen sind, um unsinnige chemische Verbindungen auszuschließen:
    Für die 3-Ring-Heterozyklylgruppe ist nur ein Heteroatom ausgewählt aus der oben genannten Gruppe zugelassen,
    Für die 4-Ring-Heterozyklylgruppe ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder 2 Stickstoffatome oder 2 Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wobei nicht gleichzeitig zwei Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthalten sein dürfen, zugelassen,
    Für die 5-Ring-Heterozyklylgruppe ist maximal ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder bis zu vier Stickstoffatome zugelassen sowie insgesamt 1-4 Heteroatome, wobei davon ein Heteroatom Sauerstoff oder Schwefel ist und die übrigen Heteroatome Stickstoffatome sind.
  • Für 6-Ring-Heterozyklylgruppen sind solche mit 1-2 Heteroatomen bevorzugt, wobei die Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff auszuwählen sind.
  • Die Heterozyklylgruppen können gesättigt oder ungesättigt sein. Letztere können je nach Ringgröße 1-2 Doppelbindungen enthalten.
  • Beispielsweise seien Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Piperazinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydrothienyl-, Dihydrofuranyl-, Dihydrothienyl-, Imidazolidinyl-, Dihydrotetrazolyl-, oder eine Pyrrolidinylgruppe genannt.
  • Die Heterocyclylgruppe kann ein- oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kommen beispielsweise Substituenten aus der Gruppe gegebenenfalls substituierte C1-C6-Alkylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, Hydroxy, NR8R9, Halogen, CN, CO, COOR7, SO2NR8R9 oder COR6 in Betracht. Die Substituenten können gegebenenfalls auch am Stickstoffatom gebunden sein; dann sind auch N-Oxide in die Definition mit eingeschlossen.
  • Die Alkyl- und die Alkoxygruppe können, auch wenn sie selbst Substituenten sind, gegebenenfalls substituiert sein durch Halogen, Hydroxy oder CO.
  • Die Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, iso-Propyl-, iso-Butyl-, sek-Butyl, tert-Butyl-, iso-Pentyl-, neo-Pentyl-, 2-Methylpentyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 2-Methylhexyl-, 2,2-Dimethylpentyl-, 2,2,3-Trimethylbutyl-, 2,3,3-Trimethylbutylgruppe bedeuten. Sie können ihrerseits durch Substituenten wie z.B. Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, -COR6, -C1-C6-AlkylO(CO)C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl(CO)O-, COOR7, C3-C10-Cycloalkyl, -NR8R9, -NH(C1-C6)-Alkyl, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(CO)C1-C6-Alkyl, -N[(CO)(C1-C6-Alkyl)]2, -NH-(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-Aryl, -(CH2)n-Heteroaryl, -(CH2)n-(C3-C8)-Heterocyclyl substituiert sein.
  • Wenn es für die Substituenten chemisch möglich ist, so gehören alle Varianten, über die sie an die Kette gebunden sein können, mit zur Erfindung, so z.B. kann eine Heterocyclylgruppe, die ein Stickstoffatom enthält, über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom an die Alkylkette gebunden sein.
  • Unter Hydroxyalkylgruppen sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen zu verstehen, die 1-3 Hydroxygruppen an beliebigen Positionen der Kette enthalten.
  • Dihydroxyalkylgruppen können die beiden Hydroxygruppen an beliebigen Positionen der Kette tragen.
  • Unter Cyanoalkylgruppen sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen zu verstehen, die 1-3 Cyanogruppen an beliebigen Positionen der Kette enthalten.
  • Unter Halogen, Halo oder Halogenatom sind Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen. Fluor, Chlor und Brom sind bevorzugt.
  • Unter Haloalkylgruppen sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen zu verstehen, die 1-3 gleiche oder verschiedene Halogenatome an beliebigen Positionen der Kette enthalten.
  • Perfluor(C1-C6)-Alkyl steht beispielsweise für CF3, C2F5, geradkettige oder verzweigte Reste C3F7, C4F9, C5F11; die CF3-Gruppe ist bevorzugt.
  • Die Alkenylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein wie z.B. Vinyl, Allyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl.
  • Sie können ihrerseits durch Substituenten wie z.B. Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, -COR6, -C1-C6-AlkylO(CO)C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl(CO)O-, COOR7, C3-C10-Cycloalkyl, -NR8R9, -NH(C1-C6)-Alkyl, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(CO)C1-C6-Alkyl, -N[(CO)(C1-C6-Alkyl)]2, -NH-(CH2)-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-Aryl, -(CH2)n-Heteroaryl, -(CH2)n-(C3-C8)-Heterocyclyl substituiert sein.
  • Die Alkinylgruppen können geradkettig oder verzweigt sejn und beispielsweise C≡C, -CH2-C≡CH, -C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡CH, -C≡C-CH2(CH3), -C(CH3)2-C≡CH, -C≡C-CH(CH3)2-, -CH(CH3)-C≡C-CH3,,-CH2-C≡C-CH2(CH3) bedeuten. Sie können ihrerseits durch Substituenten wie z.B. Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, -COR6, -C1-C6-AlkylO(CO)C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl(CO)O-, COOR7, C3-C10- Cycloalkyl, -NR8R9, -NH(C1-C6)-Alkyl, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(CO)C1-C6-Alkyl, -N[(CO)(C1-C6-Alkyl)]2, -NH-(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-Aryl, -(CH2)n-Heteroaryl, -(CH2)n-(C3-C8)-Heterocyclyl substituiert sein.
  • Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl, aber auch bicyclische und tricyclische Ringe zu verstehen. Sie können ihrerseits durch Substituenten wie z.B. Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NR8R9, COOR7, Perfluor(C1-C6)-Alkyl, SO2NR8R9, oder -O-Perfluor(C1-C6)-Alkyl substituiert sein. Die Cycloalkylgruppe kann wie auch die Alkylgruppe durch ein- oder mehrere Gruppen -NR8- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatome unterbrochen sein und/oder eine oder mehrere (CO)-Gruppen und/oder Doppelbindungen enthalten. Die Bezeichnung „und/oder" bedeutet, dass sowohl beide als auch nur eine der beiden Gruppen im Ring enthalten sein können: Schwefelatom und/oder Sauerstoffatom schließt sowohl Cycloalkylgruppen mit nur einem Schwefelatom oder nur einem Sauerstoffatom als auch Cycloalkylgruppen mit einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ein.
  • Der Cycloalkylring enthält gegebenenfalls 1-3 Heteroatome.
  • Sind die Gruppen -(CH2)n-Aryl, -(CH2)n-Heteroaryl, -(CH2)n-Heterocyclyl selbst substituiert, so kann der Substituent sowohl am Ring als auch an der Kette positioniert sein.
  • Die Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen.
  • Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist bevorzugt.
  • Der Ring, der aus X und R2 gebildet wird, kann Heteroatome enthalten und über ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom an den Pyrimidinring gebunden sein.
  • Die Perfluoralkoxygruppe -O-Perfluor(C1-C6)-Alkyl steht für beispielsweise OCF3, OC2F5, geradkettige oder verzweigte Reste OC3F7, OC4F9, OC5F11; die OCF3-Gruppe ist bevorzugt.
  • Die Alkylthiogruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, iso-Propylthio-, n-Butylthio, iso-Butylthio, tert.-Butylthio- oder n-Pentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, 2-Methylbutylthio- oder 3-Methylbutylthiogruppe stehen.
  • Eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist bevorzugt.
  • Für den Fall der Gruppe NR8R9, wenn R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden, der 1-3 weitere Heteroatome enthält, dann sind solche Ringe ausgeschlossen, die direkt nebeneinander mehrere Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthalten. Bevorzugt sind Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin und Piperazin.
  • Der Ring, der aus X und R2 gebildet wird, kann Heteroatome wie z.B. Sauerstoff, Schwefel oder -NR8- enthalten und über ein Stickstoffatom an den Pyrimidinring gebunden sein. Wenn X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, ist keine Ringbildung möglich. Der Ring kann gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein.
  • Wenn R4 und R5 einen Ring bilden, kann dieser Ring 5-8 gliedrig sein, bevorzugt 5-6 gliedrig. Der Ring kann ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein. Als Substituenten kommen Hydroxy, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder NR8R9 in Frage. Bevorzugt sind 0-2 Substituenten. Der Ring kann 1-2 Doppelbindungen enthalten.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche 1-7, worin R4 und R5 keinen Ring bilden sondern die übrigen aufgeführten Bedeutungen haben.
  • Die für die Bedeutung von R4 verwendeten folgenden Gruppen werden vom Fachmann oft mit einem Buchstaben Code abgekürzt, der nachfolgend in Klammern zu finden ist: eine Trimethylsilylgruppe (TMS), tert.-Butyl- dimethylsilylgruppe-(TBDMS), tert.-Butyl-diphenylsilylgruppe (TBDPS), Triethylsilylgruppe (TES).
  • Q kann Arylen oder Heteroarylen bedeuten. In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung bedeutet Q Arylen, bevorzugt Phenylen. Als Substituenten kommen ein Wasserstoffatom, Hydroxy, Halogen, CF3, OCF3 oder die Gruppe -NR8R9 oder eine
    gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder der Gruppe -NR8R9 substituierte C1-C6-Alkylgruppe, C3-C6-Cycloalkylgruppe oder C1-C6-Alkoxygruppe in Frage. Q kann 0-4 Substituenten tragen, die gleich oder verschieden sein können. Bevorzugt werden für Q 0-2 Substituenten, besonders bevorzugt 0-1.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen.
  • Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
  • Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u.a.
  • Alle möglichen Formen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegen können wie beispielsweise Solvate, Hydrate und N-Oxide sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I liegen durch das Vorhandensein von mindestens einem Asymmetriezentrum als Stereoisomere vor. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Enantiomere, und bei Vorliegen mehrerer Asymmetriezentren alle möglichen Diastereomere (z.B.: RR, RS, SR, SS), sowohl in enantiomerenreiner Form, als auch als Racemate, sowohl als reine Diastereomere als auch als Diastereomerengemische.
  • Biologischer Hintergrund
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind beispielsweise geeignet als Inhibitoren der Kinasen CDK, Aurora A, Aurora B, Aurora C Tie-2, ITK, Tyk-2.
  • In eukaryontischen Zellen werden viele biologische Prozesse wie z.B. DNA-Replikation, Energiestoffwechsel, Zellwachstum oder -differenzierung durch reversible Phosphorylierung von Proteinen reguliert. Der Phosphorylierungsgrad eines Proteins hat unter anderem Einfluss auf die Funktion, Lokalisation oder Stabilität von Poteinen. Die Enzymfamilien der Proteinkinasen und Proteinphosphatasen sind verantwortlich für die Phosphorylierung bzw. Dephosphorylierung von Proteinen.
  • Die Aurora Kinasen, die Zyklin-abhängigen Kinasen (cyclin-dependent kinase, CDK) und die Kontrollpunkt Kinasen (checkpoint kinase, Chk) sind Enzymfamilien, die eine wichtige Rolle bei der Regulation des Zellzyklus spielen und somit besonders interessante Ziele für die Entwicklung kleiner inhibitorischer Moleküle darstellen. Inhibitoren der Aurora, CDK oder Chk Kinasen können zur Behandlung von Krebs oder anderen Erkrankungen, die Störungen der Zellproliferation zur Ursache haben, verwendet werden. Rezeptortyrosinkinasen und deren Liganden sind in entscheidender Weise bei einer Vielzahl von zellulären Prozessen beteiligt, die in der Regulation des Wachstums und der Differenzierung von Zellen involviert sind. Von besonderem Interesse sind hier das Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)/VEGF-Rezeptor System, das Kit-Ligand/Kit System und das Tie-Ligand/Tie System. In pathologischen Situationen, die mit einer verstärkten Neubilding von Blutgefäßen (Neovaskularisierung) einher gehen, wie z.B. Tumorerkrankungen, wurde eine erhöhte Expression von angiogenen Wachstumsfaktoren und ihrer Rezeptoren gefunden. Inhibitoren des VEGF/VEGF-Rezeptor Systems sowie des Tie-Ligand/Tie Systems können die Ausbildung eines Blutgefäßsystems in Tumoren inhibieren, damit den Tumor von der Sauerstoff- und Nährstoffversorgung abschneiden und somit das Tumorwachstum inhibieren. Die Rezeptortyrosinkinase c-kit ist ein Protoonkogen, das in mutierter Form in vielen malignen Tumoren wie z.B. gastrointestinale Stromatumore, Mastzellleukämien, Myeloide Leukämien, Ovarialcarcinoma, exprimiert ist. Die Tumor fördernde Wirkung von c-kit ist durch aktivierende Mutationen bedingt, so dass auch ohne Bindung des Liganden and c-kit ständig Wachstumssignale an die Tumorzellen gegeben werden.
  • Zellzyklus Kinasen
  • Der eukaryotische Zellteilungszyklus stellt die Duplikation des Genoms und seine Verteilung auf die Tochterzellen sicher, indem er eine koordinierte und regulierte Abfolge von Ereignissen durchläuft. Der Zellzyklus wird in vier aufeinanderfolgende Phasen eingeteilt: die G1-Phase repräsentiert die Zeit vor der DNA-Replikation, in der die Zelle wächst und für externe stumuli empfänglich ist. In der S-Phase repliziert die Zerlle ihre DANN und in der G2-Phase bereitet sie sich auf den Eintritt in die Mitose vor. In der Mitose (M-Phase) wird die replizierte DNA getrennt und die Zellteilung vollzogen.
  • Bei der Kontrolle und Regulation des Zellzyklus spielen Vertreter aus der Enzymklasse der Kinasen eine wichtige Rolle, insbesondere die CDK-Kinasen, die Aurora Kinasen und die Chk Kinasen.
  • Entsprechend der außerordentlichen Bedeutung des Zellteilungszyklus ist das Durchlaufen des Zyklus streng reguliert und kontrolliert. Die Enzyme, die für die Progression durch den Zyklus notwendig sind, müssen zu dem richtigen Zeitpunkt aktiviert werden, und auch wieder abgeschaltet werden, sobald die entsprechenden Phase durchlaufen ist.
  • Entsprechende Kontrollpunkte („checkpoints") arretieren die Progression durch den Zellzyklus falls DNA-Schäden detektiert werden, oder die DNA-Replikation, oder der Aufbau des Spindelapparates noch nicht beendet ist. Die Aktivität des CDKs wird durch verschiedene Mechanismen, wie Synthese und Degradation des Zykline, Komplexierung des CDKs mit den verschiedneen Zyklinen, Phosphorylierung und Dephosphorylierung regulatorischer Threonin- und Tyrosin-Reste, und die Bindung natürlicher inhibitorischer Proteine, direkt kontrolliert. Während die Proteinmenge der CDKs in einer proliferierenden Zelle relativ konstant ist, oszilliert die Menge der einzelnen Zykline mit dem Durchlaufen des Zyklus. So wird zum Beispiel die Expression von CycD während der frühen G1 Phase durch Wachstumsfaktoren stimuliert, und die Expression von CycE wird nach Überschreiten des "Restriction Points" durch die Aktivierung der Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ induziert. Die Zykline selbst werden durch Ubiquitin-vermittelte Proteolyse abgebaut. Aktivierende und inaktivierende Phosphorylierungen regulieren die Aktivität der CDKs, zum Beispiel phosphorylieren CDK-aktivierende Kinasen (CAKs) Thr160/161 der CDK1, wohingegen die Familie der Wee1/Myt1 Kinasen CDK1 durch Phosphorylierung von Thr14 und Tyr15 inaktivieren. Diese inaktivierenden Phosphorylierungen können durch cdc25 Phosphatasen wieder aufgehoben werden. Sehr bedeutsam ist die Regulation der Aktivität der CDK/Cyc-Komplexe durch zwei Familien natürlicher CDK Inhibitorproteine (CKIs), den Proteinprodukten der p21 Genfamilie (p21, p27, p57) und der p16 Genfamilie (p15, p16, p18, p19). Mitglieder der p21 Familie binden an Zyklin-Komplexe der CDKs 1,2,4,6, inhibieren aber nur Komplexe die CDK1 oder CDK2 enthalten. Mitglieder der p16 Familie sind spezifische Inhibitoren der CDK4- und CDK6-Komplexe.
  • Oberhalb dieser komplexen, direkten Regulation der Aktivität der CDKs liegt die Ebene der Kontrollpunkt-Regulation. Kontrollpunkte erlauben der Zelle das geordnete Ablaufen der einzelnen Phasen während des Zellzykluses zu verfolgen. Die wichtigsten Kontrollpunkte liegen am Übergang von G1 nach S und von G2 nach M. Der G1-Kontrollpunkt stellt sicher, dass die Zelle keine DNA-Synthese beginnt falls sie nicht entsprechend ernährt ist, mit anderen Zellen oder dem Substrat korrekt interagiert, und ihre DNA intakt ist. Der G2/M Kontrollpunkt stellt die vollständige Replikation der DNA und den Aufbau der mitotischen Spindel sicher, bevor die Zelle in die Mitose eintritt. Der G1 Kontrollpunkt wird von dem Genprodukt des p53 Tumorsuppressorgens aktiviert. p53 wird nach Detektion von Veränderungen im Metabolismus oder der genomischen Integrität der Zelle aktiviert und kann entweder einen Stopp der Zellzyklusprogression oder Apoptose auslösen. Dabei spielt die transkriptionelle Aktivierung der Expression des CDK Inhibitorproteins p21 durch p53 eine entscheidende Rolle. Ein zweiter Zweig des G1 Kontrollpunktes umfaßt die Aktivierung der ATM und Chk1 Kinasen nach DNA-Schädigung durch UV-Licht oder ionisierende Strahlung und schließlich die Phosphorylierung und den nachfolgenden proteolytischen Abbau der cdc25A Phosphatase (Mailand N. et al. (2000). Rapid destruction of human cdc25A in response to DNA damage. Science 288, 1425-1429). Daraus resultiert eine Arretierung des Zellzykluses, da die inhibitorische Phosphorylierung der CDKs nicht entfernt wird. Nach Aktivierung des G2/M Kontrollpunktes durch Schädigung der DNA sind beide Mechanismen in ähnlicher Weise daran beteiligt, die Progression durch den Zellzyklus zu stoppen.
  • Der Verlust der Regulation des Zellzyklusses und der Verlust der Funktion der Kontrollpunkte sind Charakteristika von Tumorzellen. Der CDK-Rb-Signalweg ist in über 90 % humaner Tumorzellen von Mutationen betroffen. Diese Mutationen, die schließlich zur inaktivierenden Phosphorylierung des RB führen, schließen die Überexpression von D- und E-Zyklinen durch Genamplifikation oder chromosomale Translokationen, inaktivierende Mutationen oder Deletionen von CDK-Inhibitoren des p16-Typs, sowie erhöhten (p27) oder verminderten (CycD) Proteinabbau ein. Die zweite Gruppe von Genen, die durch Mutationen in Tumorzellen getroffen sind, kodiert für Komponenten der Kontrollpunkte. So ist p53, das essentiell für die G1 und G2/M Kontrollpunkte ist, das am häufigsten mutierte Gen in humanen Tumoren (ca. 50 %). In Tumorzellen, die p53 ohne Mutation exprimieren, wird es häufig aufgrund einer stark erhöhten Proteindegradation inaktiviert. In ähnlicher Weise sind die Gene anderer für die Funktion der Kontrollpunkte notwendiger Proteine von Mutationen betroffen, zum Beispiel ATM (inaktivierende Mutationen) oder cdc25 Phosphatasen (Überexpression).
  • Überzeugende experimentelle Daten deuten darauf hin, daß CDK2/Cyc-Komplexe eine entscheidende Position während der Zellzyklusprogression einnehmen: (1) Sowohl dominant-negative Formen der CDK2, wie die transkriptionelle Repression der CDK2 Expression durch anti-sense Oligonukleotide bewirken einen Stopp der Zellzyklusprogression. (2) Die Inaktivierung des CycA Gens in Mäusen ist letal. (3) Die Störung der Funktion des CDK2/CycA Komplexes in Zellen mittels zell-permeabler Peptide führte zur Tumorzell-selektiven Apoptose (Chen Y.N.P. et al. (1999). Selective killing of transformed cells by cyclin/cyclin-dependent kinase 2 antagonists. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 4325-4329).
  • Veränderungen der Zellzykluskontrolle spielen nicht nur bei Krebserkrankungen ein Rolle. Der Zellzyklus wird durch eine Reihe von Viren, sowohl durch transformierende, wie durch nicht-transformierende, aktiviert um die Vermehrung der Viren in der Wirtszelle zu ermöglichen. Der fälschliche Eintritt in den Zellzyklus von normalerweise post-mitotischen Zellen wird mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht. Die Mechanismen der Zellzyklusregulation, ihrer Veränderungen in Krankheiten und eine Vielzahl von Ansätzen zur Entwicklung von Inhibitoren der Zellzyklusprogression und speziell der CDKs wurden bereits in mehreren Publikationen ausführlich zusammenfassend beschrieben (Sielecki T.M. et al. (2000). Cyclin-dependent kinase inhibitors: useful targets in cell cycle regulation. J. Med. Chem. 43, 1-18; Fry D.W. & Garrett M.D. (2000). Inhibitors of cyclin-dependent kinases as therapeutic agents for the treatment of cancer. Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2, 40-59; Rosiania G.R. & Chang Y.T. (2000). Targeting hyperproliferative disorders with cyclin dependent kinase inhibitors. Exp. Opin. Ther. Patents 10, 215-230; Meijer L. et al. (1999). Properties and potential applications of chemical inhibitors of cyclin-dependent kinases. Pharmacol. Ther. 82, 279-284; Senderowicz A.M. & Sausville E.A. (2000). Preclinical and clinical development of cyclin-dependent kinase modulators. J. Natl. Cancer Inst. 92, 376-387).
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können demensprechend Zyklin-abhängigen Kinasen, wie CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9, Zyklin-abhängigen Kinasen inhibieren. Diese Wirkung trägt dazu bei, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können bei der Behandlung von Krebs, Angiofribroma, Arthritis, Augenerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, Crohn-Krankheit, Endometriose, fibrotische Erkrankungen, Hämangioma, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen, sowie von Verletzungen des Nervengewebes, viralen Infektionen, zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z.B. Stents, als Immunsuppressiva, zur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis, wobei
    unter Krebs solide Tumoren, Tumor- oder Metastasenwachstum, Kaposis Sarkom, Morbus Hodgkin und Leukämie,
    unter Arthritis, rheumatoide Arthritis, unter Augenerkrankungen, diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom,
    unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose,
    unter fibrotische Erkrankungen, Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Arteriosklerose,
    unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen,
    unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, wie z.B. Stent-induzierte Restenose, Arteriosklerosen und Restenosen,
    unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie,
    unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung,
    unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata,
    und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
  • CDK-Kinasen
  • Die Zyklin-abhängigen Kinasen (cyclin-dependent kinase, CDK) sind eine Enzymfamilie, die eine wichtige Rolle bei der Regulation des Zellzyklus spielt und somit ein interessantes Target darstellt. Selektive Inhibitoren der CDKs (wie z.B. CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9) können zur Behandlung von Krebs oder anderen Erkrankungen, die Störungen der Zellproliferation zur Ursache haben, verwendet werden.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können dementsprechend Zyklin-abhängigen Kinasen, wie CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9, oder Zyklin-abhängigen Kinasen inhibieren. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden für die Behandlung von Krebs, Angiofribroma, Arthritis, Augenerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, Crohn-Krankheit, Endometriose, fibrotische Erkrankungen, Hämangioma, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen, sowie von Verletzungen des Nervengewebes, viralen Infektionen, zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z.B. Stents, als Immunsuppressiva, zur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis, wobei
    unter Krebs solide Tumoren, Tumor- oder Metastasenwachstum, Kaposis Sarkom, Morbus Hodgkin und Leukämie,
    unter Arthritis, rheumatoide Arthritis, unter Augenerkrankungen, diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom,
    unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter fibrotische Erkrankungen, Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Arteriosklerose,
    unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen,
    unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, wie z.B. Stent-induzierte Restenose, Arteriosklerosen und Restenosen,
    unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie,
    unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung,
    unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata,
    und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
  • Aurora Kinasen
  • Die Familie der Aurora Kinasen besteht im humanen Organismus aus drei Mitgliedern: Aurora-A, Aurora-B und Aurora-C. Funktionelle Orthologe sind in allen eukaryontischen Organismen, wie z.B. Xenopus laevis, Drosophila und Saccharomyces Cerevisiae bekannt (siehe auch: Marumoto et al. 2005, Carmena & Earnshaw, 2003; Katayama et al., 2003; Giet et al. 2005; Meraldi et al. 2004; Andrews et al. 2003; Keen & Taylor 2004; Mortlock et al. 2005).). Alle Aurora Kinasen sind in sich teilenden Körperzellen vorwiegend während der Mitose exprimiert, Aurora-C insbesondere ist stark im Hoden exprimiert.
  • Die Aurora Kinasen regulieren wichtige Prozesse während der Zellteilung (Mitose), unter anderem die Kondensation und Orientierung der Chromosomen, die Ausbildung des mitotischen Spindelapparates, die Interaktionen zwischen den mitotischen Spindeln und den Chromosomen sowie die endgültige Teilung der Mutterzelle in zwei Tochterzellen beim letzten Schritt der Mitose, der Zytokinese. Die drei Mitglieder der Aurora Familie, Aurora-A, -B und -C besitzen eine variable Proteindomäne am N-Terminus, eine konservierte katalytische Kinasedomäne und einen kurzen Bereich am C-terminalen Ende. Der variable N-Terminus steuert vermutlich die Lokalisation über die Interaktion mit anderen Proteinen, die katalytischen Kinasedomänen phosphorylieren die jeweiligen Substratproteine und das C-terminale Teilstück vermittelt den proteolytischen Abbau der Aurora Kinasen nach der Mitose. Letzteres beschränkt die Expression der Aurora Kinasen auf die Mitosephase im Zellzyklus.
  • Die Aktivierung der Aurora Kinasen erfolgt einerseits durch Phosphorylierung eines konservierten Threoninrestes in der Aktivierungsschleife und andererseits über die Bindung anderer Proteine, wie z.B. TPX2 oder Ajuba an Aurora-A (Bayliss et al. 2003), oder INCENP an Aurora-B oder -C (Sessa et al. 2005).
  • Aurora-A ist an den Zentrosomen und den Spindelmikrotubuli lokalisiert, wo es verschiedene Substratproteine phosphoryliert, unter anderem das Kinesin Eg5, TACC, PP1. Die genauen Mechanismen der Genese des Spindelapparates und der Rolle von Aurora-A dabei sind allerdings noch weitgehend unklar.
  • Aurora-B ist Teil eines Multiprotein Komplexes, der an der Centrosomenstruktur der Chromosomen lokalisiert ist und neben Aurora-B u.a. INCENP, Survivin und Borealin/Dasra B enthält (Vagnarelli & Earnshaw 2004). Die Kinaseaktivität von Aurora-B stellt sicher, dass vor der Teilung der Chromosomenpaar alle Verbindungen zum Mikrotubulin-Spindelapparat korrekt sind (sog. Spindel Checkpoint). Substrate von Aurora-B sind hier unter anderem Histon H3 und MCAk. Nach Trennung der Chromosomen ändert Aurora-B seine Lokalisation und kann während der letzten Mitosephase (Cytokinese) an der noch verbliebenen Verbindungsbrücke zwischen den beiden Tochterzellen gefunden werden. Durch Phosphorylierung seiner Substrate MgcRacGAP, Vimentin, Desmin, der leichten regulatorischen Kette von Myosin, und anderen, reguliert Aurora-B die Abschnürung der Tochterzellen.
  • Aurora-C ist von seiner Aminosäuresequenz, Lokalisation, Substratspezifität und Funktion Aurora-B sehr ähnlich (Li et al. 2004, Sasai et al. 2004, Chen et al. 2005, Yan et al. 2005). Der Hauptunterschied zwischen Aurora-B und Aurora-C ist die starke Überexpression von Aurora-C im Hoden (Tseng et al. 1998, Bernard et al. 1998).
  • Die essentielle Funktion der Aurora Kinasen bei der Mitose macht sie zu interessanten Zielproteinen für die Entwicklung kleiner inhibitorischer Moleküle zur Behandlung von Krebs oder anderen Erkrankungen, die Störungen der Zellproliferation zur Ursache haben. Überzeugende experimentelle Daten deuten darauf hin, dass eine Inhibition der Aurora-Kinasen in vitro und in vivo das Fortschreiten zellulärer Proliferation verhindert und den programmierten Zelltod (Apoptose) auslöst. Dies konnte mittels (1) siRNA Technologie oder (2) Überexpression einer dominant negativen Aurora Kinase, sowie (3) mit kleinen chemischen Molekülen gezeigt werden, die spezifisch Aurora Kinasen inhibieren (Hirota et al. 2003; Du & Hannon 2004; Yokoyama et al. 2005, Honda et al. 2003, Sasai et al. 2004; Hauf et al. 2003; Ditchfield et al. 2003; Harrington et al. 2004).
  • Die Inaktivierung von Aurora Kinasen führt dazu, dass (1) der mitotische Spindelapparat nicht oder fehlerhaft ausgebildet wird (vorwiegend bei Aurora-A Inhibition) und/oder dass (2) durch blockierung des Spindel Checkpoints keine oder eine fehlerhafte Trennung der Schwesterchromatiden statt findet (vorwiegend bei Aurora-B/-C Inhibition) und/oder dass (3) die Trennung der Tochterzellen nicht vollzogen wird (vorwiegend bei Aurora-B/-C Inhibition). Diese Folgen (1-3) der Inaktivierung von Aurora Kinasen im einzelnen oder als Kombinationen führen schließlich zu Aneuploidie und/oder Polyploidie und letzlich sofort oder nach wiederholten Mitosen zu einem nicht lebensfähigen Zustand bzw. zum programmierten Zelltod der proliferierenden Zellen (mitotische Katastrophe).
  • Anwendung 1
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren Aurora-Kinasen, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel gegen Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie, und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskuläre Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z.B. durch unizelluläre Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z.B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z.B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen basiert.
  • Anwendung 2
  • Diese Wirkungen tragen dazu bei, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können bei der Behandlung von Krebs, Angiofribroma, Arthritis, Augenerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutikainduzierter Alopezie und Mukositis, Crohn-Krankheit, Endometriose, fibrotische Erkrankungen, Hämangioma, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen, sowie von Verletzungen des Nervengewebes, viralen Infektionen, zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z.B. Stents, als Immunsuppressiva, zur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis, wobei unter Krebs solide Tumoren, Tumor- oder Metastasenwachstum, Kaposis Sarkom, Morbus Hodgkin und Leukämie,
    unter Arthritis, rheumatoide Arthritis, unter Augenerkrankungen, diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom,
    unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose,
    unter fibrotische Erkrankungen, Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Arteriosklerose,
    unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen,
    unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, wie z.B. Stent-induzierte Restenose, Arteriosklerosen und Restenosen,
    unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie,
    unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung,
    unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata,
    und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
  • ITK (T-cell inducible kinase)
  • Itk gehört zur Familie der TEC Kinasen (Schwartzberg et al. 2005. Tec-Familiy kinases: Regulators of T-helper cell differentiation. Nature Immunol Reviews, 5:284). Neben ITK (auch als EMT, TSK bzeichnet) werden BTK, RLK, BMX und TEC selbst in diese Familie eingruppiert (Smith et al. 2001. The TEC family of cytoplasmic tyrosine kinases: mammalian Btk, Bmx, Itk, Tec, Txk and homologs in other species. Bioassays, 23:436). Kinasen, wie auch andere signaltransduzierende Moleküle, besitzen eine moduläre Proteinstruktur, die eine Einteilung in verschiedene (Protein-) Familien erlaubt. TEC Kinasen zeichnen sich durch eine konservierte Domänenstruktur aus: sie besitzen eine N-terminate Pleckstrin-Homologie Domäne (PH-Domäne), auf die eine TEC-Homologie Domäne mit ein bis zwei prolinreichen Abschnitten folgt. Außerdem exprimieren alle TEC Kinasen mindestens eine SH2 und eine SH3-Domäne an die sich die katalytische (Kinase) Domäne anschließt (Berg et al. 2005. TEC family kinases in T lymphocyte development and function. Annu. Rev. Immunol. 23:549).
  • Nach Bindung des T Zellrezeptors an das MHC-gebundenen antigene Peptid auf der Antigen-präsentierenden Zelle wird als einer der ersten Schritte die Tyrosinkinase LCK aktiviert, die die ζ-Kette des TZR-Komplexes phosphoryliert. An die phosphorylierte ζ-Kette bindet eine weitere Tyrosinkinase – ZAP-70. ZAP-70 induziert eine ganze Kaskade von veschiedenen Tyrosinphosphorylierungen (unter anderem die Adaptorproteine LAT und SLP-76) an deren Ende die Aktivierung von Phospholipase C-γ1 (PLC-γ1) steht (Samelson, L.E. 2002. Signal transduction mediated by the T cell antigen receptor: the role of adaptor proteins. Annu. Rev. Immunol. 20:371.; Kane et al. 2000. Signal transduction by the TCR for antigen. Curr. Opin. Immunol. 12:242). PLC-γ1 ist ein zentrales Enzym für die Mobilisierung von Ca2+, die Aktivierung von MAP Kinasen und Transkriptionsfaktoren (Rhee et al. 1997. Regulation of phosphoinositide-specific phospholipase C isozymes. J. Biol. Chem., 272:15045). ITK wird in T Zellen durch die SRC-Kinase LCK phosphoryliert. Phosphoryliertes ITK ist dann in der Lage mit den Adaptormolekülen SLP und LAT zu assoziieren und wird somit in die räumliche Nähe von PLC-γ1 gebracht. Es ist inzwischen eindeutig nachgewiesen worden, daß ITK daraufhin PLC-γ1 an Tyrosinresten phosphoryliert und somit aktiviert, d.h. ITK ist indirekt an der Freisetzung von den „second messenger" Molekülen Diacylglycerin und 1,4,5-Triphosphat beteiligt und spielt somit eine wichtige Rolle bei der Regulierung einer T Zell-dominierten Immunantwort (Villar et al. 1999. Regulated Associaion between the tyrosine kinase Emt/Itk/Tsk and Phosphlipase-Cγ1 in human T lymphocytes. J. Immunol, 163:6435). So exprimieren zum Beispiel ITK „knockout" Mäuse deutlich weniger Tyrosin-phosphoryliertes PLC-γ1, zeigen einen verminderten Einstrom von Ca2+ und damit direkt gekoppelt, eine deutlich verringerte Freisetzung von T Zell-spezifischen Zytokinen wie z.B. IL-2 oder auch IFN-γ (Schaeffer et al. 1999. Requirements for Tec kiases Rlk an Itk in T cell receptor signaling and immunity. Science, 284:638).
  • Neben der Regulation von PLC-γ1 abhängigen Signalwegen durch ITK, spielt ITK auch eine wichtige Rolle bei der Reorganisation des Zytoskeletts (Finkelstein et al. 2004. Tec kinases: shaping T cell-activation trough actin. Trends Cell. Biol., 14:443). Wenn T Zellen durch Antigen-präsentierende Zellen aktiviert werden, kommt es zu einer raschen Neuverteilung von F-Aktin an dem Ort des TZR „clusterings". Diese Struktur wird auch als immunologische Synapse bezeichnet. Durch die Interaktion von ITK mit VAV (ein Nukleotid Austauschfaktor) ist ITK direkt an der Ausbildung dieser Synapse beteiligt und trägt zur produktiven Aktivierung von T Zellen, die sich dann in z.B. in zellulärer Proliferation messen läßt, mit bei (Tybulewicz et al. 2003. Vav1: a key signal transducer downstream of the TCR. Immunol. Rev. 192:42).
  • ITK scheint eine besondere Rolle bei der Stimulation von T Zellen zu spielen, da sowohl RLK als auch TEC „knockout" Mäuse im Gegensatz zu ITK „knockout" Mäusen keinen ausgepägten T Zellphänotyp aufweisen (Liao et al. 1995. Altered T cell receptor signaling and disrupted T cell development in mice lacking Itk. Immunity, 3:757). Obwohl bislang keine humanpathologische Erkrankung mit Mutationen von ITK in Verbindung gebracht werden konnte, haben ITK „knockout" Mäuse gezeigt, daß die Modulation von ITK Defekte in Th2 gesteuerten Erkrankungen und eine reduzierte Pathologie in allergischen Asthma Modellsystemen zur Folge hat (Mueller et al. 2003. Attenuation of immunological symptoms of allergic asthma in mice lacking the tyrosine kinase Itk. J. Immunol., 170:5056). Auf der anderen Seite, ist die Expression von ITK in Patienten mit atopischer Dermatitis, einer Th2 abhängigen Erkrankung, signifikant erhöht (Matsumoto et al. 2002. Indentification of highly expressed genes in peripheral blood T cells fom patients with atopic dermatitis. Int. Arch. Allergy Immunol. 129:327).
  • Daher sind Inhibitoren der ITK besonders geeignet für die Behandlung von Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen, insbesondere von T-Zell vermittelten Hauterkrankungen.
  • Aufgrund ihrer anti-entzündlichen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Säugetieren und Menschen, insbesondere für die lokale Applikation Verwendung finden:
    • (i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
    • – Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale
    • – Bronchitis unterschiedlicher Genese
    • – Adult respiratoy distress syndrome (ARDS), akutes Atemnotssyndrom
    • – Bronchiektasen
    • – Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis,
    • – Lungenödem, insbesondere allergisches
    • – Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
    • (ii) Rheumatische Erkrankungen/Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
    • – Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica, Morbus Behcet
    • – Reaktive Arthritis
    • – Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese
    • – Arthritische Symtome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen)
    • – Vitiligo
    • – Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom
    • – Sarkoidosen und Granulomatosen
    • – Weichteilrheumatismus
    • (iii) Allergien oder pseudoallerg. Erkrankungen, die mit entzündlichen, und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
    • – Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, allergische und irritative Kontakdermatitis, allergische Gefäßerkrankungen
    • – Vasculitis allergica
    • (iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden)
    • – Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum
    • – Polyarteritis nodosa
    • – Wegner Granulomatose
    • – Riesenzellarteriitis
    • (v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
    • – Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern)
    • – Sämtliche Ekzemformen wie z.B. atopisches Ekzem (v.a. bei Kindern)
    • – Exantheme jedweder Genese oder Dermatosen
    • – Psoriasis und Parapsoriasis-Formenkreis
    • – Pityriasis rubra pilaris
    • – Erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.
    • – Bullöse Dermatosen wie z.B. autoimmuner Pemphigus vulgaris, bullöses Pemphigoid
    • – Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises,
    • – Pruritus (z.B. allergischer Genese)
    • – Rosacea-Formenkreis
    • – Erythema exsudativum multiforme
    • – Manifestation von Gefäßerkrankungen
    • – Haarausfall wie Alopecia areata
    • – Kutane Lymphome
    • (vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
    • – Nephrotisches Syndrom
    • – Alle Nephritiden, z.B. Glomerulonephritis
    • (vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
    • – akute Hepatitis unterschiedlicher Genese
    • – chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis
    • (viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
    • – regionale Enteritis (Morbus Crohn)
    • – Colitis Ulcerosa
    • – Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
    • (ix) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
    • – allergische Keratitis, Uveitis, Iritis,
    • – Konjunktivitis
    • – Blepharitis
    • – Neuritis nervi optici
    • – Chorioiditis
    • – Ophthalmia sympathica
    • (x) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
    • – allergische Rhinitis, Heuschnupfen
    • – Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktekzem
    • (xi) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
    • – Hirnödem, vor allem allergisches Hirnödem
    • – Multiple Sklerose
    • – akute Encephalomyelitis
    • – Meningitis, vor allem allergische
    • – Guillain-Barre Syndrom
    • – Morbus Alzheimer
    • (xii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen wie z.B.: M. Hodgkin oder Non-Hodgkin Lymphome, Thrombozytaemien, Erythrozytosen
    • – Enworbene hämolytische Anämie
    • – Idiopathische Thrombozytopenie
    • – Idiopathische Granulozytopenie
    • (xiii) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen
    • – Akute lymphatische Leukämie
    • – Maligne Lymphome
    • – Lymphogranulomatosen
    • – Lymphosarkome
    • (xiv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen wie z.B.:
    • – Endokrine Orbitopathie
    • – Thyreoiditis de Quervain
    • – Hashimoto Thyreoiditis
    • – Morbus Basedow
    • – Granulomatous thyroiditis
    • – Struma lymphomatosa
    • – Autoimmune adrenalitis
    • – Diabetes mellitus, insbesondere Typ 1 Diabetes
    • (xv) Organ- und Gewebstransplantationen, Graft-versus-host-disease
    • (xvi) Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
  • Ein Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung und/oder Therapie von onkologischen Erkrankungen.
  • Ein weitere Gegenstand der Erfindung ist eine Methode zur Behandlung von onkologischen Erkrankungen, insbesondere Krebs.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung eine Methode zur Behandlung von Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen.
  • Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
  • Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelantine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält.
  • Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutischen Präparate enthaltend eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I und gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Träger und/oder übliche Zusatzstoffe.
  • Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Eine der wichtigsten Methoden der Darstellung von Sulfoximinen ist die Umsetzung eines Sulfoxides mit Stickstoffwasserstoffsäure, die in situ z.B. aus der Reaktion von Natriumazid und konz. Schwefelsäure erzeugt wird (M. Reggelin, C. Zur, Synthesis 2000, 1, 1). Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, durchgeführt werden. Weitere Methoden zur Synthese von Sulfoximinen sind z.B. die Umsetzung von Sulfoxiden mit
    • a) TsN3 ((a) R. Tanaka, K. Yamabe, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983, 329; (b) H. Kwart, A.A. Kahn, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1959)).
    • b) N-tosylimino phenyl iodinan und katalytischen Mengen Cu(I)triflat (J.F.K. Müller, P. Vogt, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4805)
    • c) Boc-Azid und katalytischen Mengen Eisen(II)chlorid (T. Bach, C. Korber, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5015) oder
    • d) o-Mesitylensulfonylhydroxylamin (MSH) (C.R. Johnson, R.A. Kirchhoff, H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1974, 39, 2458).
    • e) [N-(2-(Trimethylsilyl)ethanesulfonyl)imino]phenyliodinane (Phl=NSes) (S. Cren, T.C. Kinahan, C.L. Skinner and H. Tye, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2749).
    • f) Trifluoracetamid oder Sulfonylamiden in Kombination mit lodobenzol-diacetat, Magnesiumoxid und katalytischen Mengen von Rhodium(II)-acetat dimer (H. Okamura, C. Bolm, Organic Letters 2004, 6, 1305.
    • g) Sulfonylamiden in Kombination mit lodobenzol-diacetat und katalytischen Mengen eines chelatisierenden Ligandens und Silbersalzen (G.Y. Cho, C. Bolm, Organic Letters 2005, 7, 4983).
    • h) NsNH2 und lodobenzol-diacetat (G.Y. Cho, C. Bolm, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8007).
  • Sulfoximine besitzen in bezug auf Struktur und Konfiguration in der Regel eine hohe Stabilität (C. Bolm, J.P. Hildebrand, J. Org. Chem. 2000, 65, 169). Diese Eigenschaften der funktionellen Gruppe erlauben oftmals auch drastische Reaktionsbedingungen und ermöglichen die einfache Derivatisierung der Sulfoximine am Imin-Stickstoff und dem α-Kohlenstoff. Enantiomerenreine Sulfoximine werden auch als Auxiliare in der diastereoselektiven Synthese verwendet ((a) S.G. Pyne, Sulfur Reports 1992, 12, 57; (b) C.R. Johnson, Aldrichchimica Acta 1985, 18, 3). Die Darstellung enantiomerenreiner Sulfoximine ist z.B. über die Racematspaltung mit enantiomerenreiner Campher-10-sulfonsäure beschrieben ((a) C.R. Johnson, C.W. Schroeck, J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7418; (b) C.S. Shiner, A.H. Berks, J. Org. Chem. 1988, 53, 5543). Eine weitere Methode zur Darstellung optisch aktiver Sulfoximine besteht in der stereoselektiven Iminierung von optisch aktiven Sulfoxiden ((a) C. Bolm, P. Müller, K. Harms, Acta Chem. Scand. 1996, 50, 305; (b) Y. Tamura, J. Minamikawa, K. Sumoto, S. Fujii, M. Ikeda, J. Org. Chem. 1973, 38, 1239; (c) (H. Okamura, C. Bolm, Organic Letters 2004, 6, 1305).
  • Verfahrensvariante 1
    Figure 00600001
    Schema 1
  • Nach Verfahrenvariante 1 werden die Verbindungen II und III unter sauren Bedingungen zu Verbindungen des Typs I umgesetzt. Als Säure ist beispielsweise Hydrogenchlorid geeignet. Es können verschiedene Lösungsmittel/Lösungsmittelgemische verwendet werden. Besonders geeignet ist z.B. die Verwendung von Acetonitril oder Acetonitril/Wasser. Die Reaktionstemperatur kann in Abhängigkeit von der Reaktivität der Verbindungen II und III, sowie der verwendeten Säue und des verwendeten Lösungsmittels im Bereich von Raumtemperatur bis Reflux variiert werden. Für Acetonitril und Acetonitril/Wasser Gemische in Kombination mit Hydrogenchlorid als Säure ist der Temperaturbereich von 60-90°C besonders geeignet.
  • Allgemeine Herstellung der Verbindungen des Typs II:
    Figure 00610001
    Schema 2
  • 5-Brom-2,4-dichlorpyrimidin oder 2,4-Dichlor-5-iodpyrimidin können durch die Umsetzung mit Nucleophilen unter basischen Bedingungen zu Verbindungen des Typs IV umgesetzt werden (siehe z.B.: a) U. Lücking, M. Krüger, R. Jautelat, G. Siemeister, WO 2005037800; b) U. Lücking, M. Krueger, R. Jautelat, O. Prien, G. Siemeister, A. Ernst, WO 2003076437; c) T. Brumby, R. Jautelat, O. Prien, M. Schäfer, G. Siemeister, U. Lücking, C. Huwe, WO 2002096888).
  • Für N-Nucleophile (X = NR8) ist besonders Acetonitril als Lösungsmittel und Triethylamin als Base geeignet. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt bei Raumtemperatur.
  • Für O-Nucleophile (X = O) ist besonders THF als Lösungsmittel und Natriumhydrid als Base geeignet. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt bei 0°C bis Raumtemperatur.
  • Für S-Nucleophile (X = S) ist besonders Acetonitril als Lösungsmittel und Triethylamin als Base geeignet. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt bei –20°C bis Raumtemperatur.
  • Die erhaltenen Derivate des Typs IV können dann beispielsweise im Sinne einer Suzuki Kupplung (siehe z.B.: a) F. Bellina, A. Carpita, R. Rossi, Synthesis 2004, 15, 2419; b) V. Wittmann, Nachrichten aus der Chemie 2002, 50, 1122; c) A. Herrmann, Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds (2nd Edition) 2002, 1, 591; d) A. Suzuki in F. Diederich, P.J. Stang (Eds.) Metalcatalyzed Cross-Coupling Reactions, Wiley-VCH, New York, 1998, 47) mit Boronsäurederivaten (M = B(OH)2 oder B(OR)2) oder im Sinne einer Stille Kupplung (siehe z.B.: a) Oliver Reiser, Chemie in unserer Zeit 2001, 35, 94; b) V. Farina, V. Krishnamurthy, W.J. Scott, Org. React. (N. Y.) 1997, 50, 1) mit Zinnderivaten (M = SnR3) oder im Sinne einer Negishi-Kupplung (sieh z.B.: a) E. Negishi, X. Zeng,; Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2nd Edition) 2004, 2, 815; b) E. Negishi, Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis 2002, 1, 229) mit Zinkderivaten zu Verbindungen des Typs II umgesetzt werden.
  • Allgemeine Herstellung der Verbindungen des Typs III:
    Figure 00620001
    Schema 3
  • Verbindung IIIa wird zunächst zum Sulfoxid IIIb oxidiert. Für die Überführung eines Thioethers in ein Sulfoxid stehen zahlreiche Methoden zur Verfügung (siehe z.B.: a) M.H. Ali, W.C. Stevens, Synthesis 1997, 764; b) I. Fernandez, N. Khiar, Chem. Rev. 2003, 103, 3651). Besonders geeignet für die Darstellung von IIIb ist die beschriebene Verwendung von Perjodsäure/Eisen(III)chlorid.
  • Verbindung IIIb kann wie beschrieben unter Verwendung von Natriumazid/Schwefelsäure (siehe auch: M. Reggelin, C. Zur, Synthesis 2000, 1, 1) zu Verbindung IIIc umgesetzt werden. Für die weitere N-Funktionalisierung des Sulfoximins unter Bildung von Verbindungen des Typs IIId stehen diverse Methoden zur Verfügung:
    • a) Alkylierung (siehe z.B.: C.R. Johnson, J. Org. Chem. 1993, 58, 1922-1923); Reduktion von Acylsulfoximinen [siehe b)b)].
    • b) Acylierung (siehe z.B.: a) C.P.R. Hackenberger, G. Raabe, C. Bolm, Chem. Europ. J. 2004, 10, 2942-2952; b) C. Bolm, C.P.R. Hackenberger, O. Simic, M. Verrucci, D. Müller, F. Bienewald, Synthesis 2002, 7, 879-887; c) C. Bolm, G. Moll, J.D. Kahmann, Chem. Europ. J. 2001, 7, 1118-1128).
    • c) Arylierung (siehe z.B.:a) C. Bolm, J.P. Hildebrand, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5731-5734; b) C. Bolm, J.P. Hildebrand, J. Org. Chem. 2000, 65, 169-175; c) C. Bolm, J.P. Hildebrand, J. Rudolph, Synthesis 2000, 7, 911-913; d) Y.C. Gae, H. Okamura, C. Bolm, J. Org. Chem. 2005, 70, 2346-2349).
    • d) Umsetzung mit Isocyanaten/Isothiocyanaten (siehe z.B.: a) V.J. Bauer, W.J. Fanshawe, S.R. Safir, J. Org. Chem. 1966, 31, 3440-3441; b) C.R. Johnson, M. Haake, C.W. Schroeck, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6594-6598; c) S. Allenmark, L. Nielsen, W.H. Pirkle, Acta Chem. Scand. Ser. 8 1983, 325-328)
    • e) Umsetzung mit Sulfonylchloriden (siehe z.B.: a) D.J. Cram, J. Day, D.R. Rayner, D.M von Schriltz, D.J. Duchamp, D.C. Garwood. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369-7384), b) C.R. Johnson, H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1978, 43, 4136-4140; c) D. Craig, N.J. Geach, C.J. Pearson, A.M.Z. Slawin, A.J.P. White, D.J. Williams, Tetrahedron 1995, 51, 6071-6098).
    • f) Umsetzung mit Chloroformiaten oder Anhydriden (siehe z.B.: a) D.J. Cram, J. Day, D.R. Rayner, D.M von Schriltz, D.J. Duchamp, D.C. Garwood. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369-7384), b) S.G. Pyne, Z. Dong, B.W. Skelton, A.H. Allan, J. Chem. Soc. Chem. Commun.1994, 6, 751-752; c) C.R. Johnson, H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1978, 43, 4136-4140; d) Y.C. Gae, H. Okamura, C. Bolm, J. Org. Chem. 2005, 2346-2349).
    • g) Silylierung: (siehe z.B.: A.J. Pearson, S.L. Blystone, H. Nar, A.A. Pinkerton, B.A. Roden, J. Yoon, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 134-144).
  • Eine weitere Möglichkeit N-funktionalisierte Bausteine des Typs IIId zu synthetisieren, ist die direkte Umsetzung des Sulfoxides IIIb, beispielsweise unter Verwendung folgender Reagenzien/Methoden:
    • a) TsN3 ((a) R. Tanaka, K. Yamabe, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983, 329; (b) H. Kwart, A.A. Kahn, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1959)).
    • b) N-tosylimino phenyl iodinan und katalytischen Mengen Cu(I)triflat (J.F.K. Müller, P. Vogt, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4805)
    • c) Boc-Azid und katalytischen Mengen Eisen(II)chlorid (T. Bach, C. Korber, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5015) oder
    • d) o-Mesitylensulfonylhydroxylamin (MSH) (C.R. Johnson, R.A. Kirchhoff, H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1974, 39, 2458).
    • e) [N-(2-(Trimethylsilyl)ethanesulfonyl)imino]phenyliodinane (Phl=NSes) (S. Cren, T.C. Kinahan, C.L. Skinner and H. Tye, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2749).
    • f) Trifluoracetamid oder Sulfonylamiden in Kombination mit lodobenzol-diacetat, Magnesiumoxid und katalytischen Mengen von Rhodium(II)-acetat dimer (H. Okamura, C. Bolm, Organic Letters 2004, 6, 1305.
    • g) Sulfonylamiden in Kombination mit lodobenzol-diacetat und katalytischen Mengen eines chelatisierenden Ligandens und Silbersalzen (G.Y. Cho, C. Bolm, Organic Letters 2005, 7, 4983).
    • h) NsNH2 und lodobenzol-diacetat (G.Y. Cho, C. Bolm, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8007).
  • Für die anschließende Reduktion der aromatischen Nitrogruppe in Verbindungen des Typs IIId zu Verbindungen des Typs III stehen prinzipiell eine Reihe von Reaktionsbedingungen zur Verfügung (siehe z.B.: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, 411-415). Besonders geeignet ist die beschriebene Verwendung von Titan(III)chlorid.
  • Die Darstellung von Verbindungen des Typs III ist auch beschrieben in: U. Lücking, M. Krüger, R. Jautelat, G. Siemeister, WO 2005037800
  • Verfahrensvariante 2 – Synthese von 5-Tetrazol-Derivaten
    Figure 00660001
    Schema 4
  • Eine weitere Möglichkeit der Synthese von beanspruchten Verbindungen ist im obigen Schema wiedergegeben. Die kommerzielle Ausgangsverbindung V wird durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid/Phosphorpentachlorid gefolgt von tert.-Butylamin zu VI umgesetzt. Selektive Einführung der Seitenkette am C4 und anschließende Umsetzung mit Thionylchlorid führt zu Verbindungen des Typs VII (siehe auch z.B.: N.J. Newcombe, A.P. Thomas WO 2002096887). Es folgt die Einführung des Anilins III in die 2 Position des Pyrimidins unter sauren Bedingungen. Durch Umsetzung mit Natriumazid/NH4Cl wird das Tetrazolderivat IX erhalten.
  • Verfahrensvariante 3 – Funktionalisierung des 5-Tetrazols
    Figure 00670001
    Schema 5
  • Durch Umsetzung von X mit geeigneten Elektrophilen (E), wie z.B. Alkylhalogeniden oder Alkylsulfonsäureestern, Anhydriden oder Säurechloriden, Epoxiden, Aziridinen oder α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen (Michael-Akzeptoren), können geeignete Substituenten am Tetrazol eingeführt werden (X a/b).
  • Verfahrensvariante 4
    Figure 00670002
    Schema 6
  • Nach Verfahrensvariante 4 werden 5-Brom- oder 5-lod-Derivate des Typs XI (zur Herstellung siehe auch: a) U. Lücking, M. Krüger, R. Jautelat, G. Siemeister, WO 2005037800) im Sinne einer Suzuki Kupplung (siehe z.B.: a) F. Bellina, A. Carpita, R. Rossi. Synthesis 2004, 15, 2419; b) V. Wittmann, Nachrichten aus der Chemie 2002, 50, 1122; c) A. Herrmann, Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds (2nd Edition) 2002, 1, 591; d) A. Suzuki in F. Diederich, P.J. Stang (Eds.) Metal-catalyzed Cross-Coupling Reactions, Wiley-VCH, New York, 1998, 47) mit Boronsäurederivaten (M = B(OH)2 oder B(OR)2) oder im Sinne einer Stille Kupplung (siehe z.B.: a) Oliver Reiser, Chemie in unserer Zeit 2001, 35, 94; b) V. Farina, V. Krishnamurthy, W.J. Scott, Org. React. (N. Y.) 1997, 50, 1) mit Zinnderivaten (M = SnR3) oder im Sinne einer Negishi-Kupplung (sieh z.B.: a) E. Negishi, X. Zeng,; Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2nd Edition) 2004, 2, 815; b) E. Negishi Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis 2002, 1, 229-) mit Zinkderivaten umgesetzt.
  • Verfahrensvariante 5:
    Figure 00680001
    Schema 7
  • Derivate des Typs XII, die eine COOR10-Gruppe am Stickstoff des Sulfxoimin tragen, können z.B. unter basischen Bedingungen zu freien Sulfoximinderivaten des Typs XIII umgesetzt werden. Besonders geeignet ist die beschriebene Verwendung von Natriumethanolat in Ethanol bei 60°C.
  • Verfahrensvariante 6
    Figure 00690001
    Schema 8
  • Für die N-Funktionalisierung des Sulfoximins unter Bildung von Verbindungen des Typs I stehen diverse Methoden zur Verfügung:
    • a) Alkylierung (siehe z.B.: C.R. Johnson, J. Org. Chem. 1993, 58, 1922-1923); Reduktion von Acylsulfoximinen [siehe b)b)].
    • b) Acylierung (siehe z.B.: a) C.P.R. Hackenberger, G. Raabe, C. Bolm, Chem. Europ. J. 2004, 10, 2942-2952; b) C. Bolm, C.P.R. Hackenberger, O. Simic, M. Verrucci, D. Müller, F. Bienewald, Synthesis 2002, 7, 879-887; c) C. Bolm, G. Moll, J.D. Kahmann, Chem. Europ. J. 2001, 7, 1118-1128).
    • c) Arylierung (siehe z.B.:a) C. Bolm, J.P. Hildebrand, Tetrahedron Lett.1998, 39, 5731-5734; b) C. Bolm, J.P. Hildebrand, J. Org. Chem. 2000, 65, 169-175; c) C. Bolm, J.P. Hildebrand, J. Rudolph, Synthesis 2000, 7, 911-913; d) Y.C. Gae, H. Okamura, C. Bolm, J. Org. Chem. 2005, 70, 2346-2349).
    • d) Umsetzung mit Isocyanaten/Isothiocyanaten (siehe z.B.: a) V.J. Bauer, W.J. Fanshawe, S.R. Safir, J. Org. Chem. 1966, 31, 3440-3441; b) C.R. Johnson, M. Haake, C.W. Schroeck, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6594-6598; c) S. Allenmark, L. Nielsen, W.H. Pirkle, Acta Chem. Scand. Ser. B 1983, 325-328)
    • e) Umsetzung mit Sulfonylchloriden (siehe z.B.: a) D.J. Cram, J. Day, D.R. Rayner, D.M von Schriltz, D.J. Duchamp, D.C. Garwood. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369-7384), b) C.R. Johnson, H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1978, 43, 4136-4140; c) D. Craig, N.J. Geach, C.J. Pearson, A.M.Z. Slawin, A.J.P. White, D.J. Williams, Tetrahedron 1995, 51, 6071-6098).
    • f) Umsetzung mit Chloroformiaten oder Anhydriden (siehe z.B.: a) D.J. Cram, J. Day, D.R. Rayner, D.M von Schriltz, D.J. Duchamp, D.C. Garwood. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369-7384), b) S.G. Pyne, Z. Dong, B.W. Skelton, A.H. Allan, J. Chem. Soc. Chem. Commun.1994, 6, 751-752; c) C.R. Johnson, H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1978, 43, 4136-4140; d) Y.C. Gae, H. Okamura, C. Bolm, J. Org. Chem. 2005, 2346-2349).
    • g) Silylierung: (siehe z.B.: A.J. Pearson, S.L. Blystone, H. Nar, A.A. Pinkerton, B.A. Roden, J. Yoon, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 134-144).
  • Die vorliegenden Erfindung umfasst somit auch die oben beschreibenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere:
    ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel II
    Figure 00700001
    unter sauren Bedingungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
    Figure 00700002
    zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, sowie Q, X und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
  • Des weiteren ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel II
    Figure 00710001
    unter sauren Bedingungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
    Figure 00710002
    zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, sowie Q, X und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben
    und
    ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel IV
    Figure 00720001
    erhältlich durch Umsetzung von 5-Brom-2,4-dichlorpyrimidin oder 5-lod-2,4-dichlorpyrimidin mit R2-X-H unter basischen Bedingungen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
    Figure 00720002
    unter sauren Bedingungen umgesetzt werden und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XI gegebenenfalls unter Verwendung eines Katalysators mit Verbindungen der allgemeinen Formel M-R1, wobei M B(OH)2, B(OR19) (OR20), wobei
    R19 und R20 (C1-C6)alkyl, oder gemeinsam einen Ring aus C1-C10-Alkyl bedeutet bilden kann,
    Sn(R21)3, wobei
    R21 C1-C6-Alkyl bedeutet,
    R21MgR22/Zn(R22)2 wobei R22 Halogen bedeutet,
    zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, sowie Q, X und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben
    sowie die durchlaufenen Zwischenprodukte, wobei deren Substituenten, soweit für die Verfahren nicht abweichend erforderlich, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
    •
  • Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele beschränken zu wollen.
  • Experimenteller Teil
  • 1. Herstellung der Ausgangsmaterialien:
  • 1.1. Herstellung der Anilin-Derivate (siehe auch Schema 3):
  • 1) (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
    Figure 00740001
  • a) Herstellung von (RS)-1-(Methylsulfinyl)-4-nitrobenzol
    Figure 00740002
  • Eine Suspension von 25,00 g (147,8 mmol) 1-Methylsulfanyl-4-nitro-benzol und 0,69 g (4,2 mmol) Eisen(III)chlorid (wasserfrei) in 120 ml Acetonitril wird mit 36,0 g (158,1 mmol) Periodsäure versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Bei Beginn der Wäremtönung wird der Ansatz vorrübergehend mit einem Eisbad gekühlt, so dass die Temperatur nicht über 30°C steigt. Nach dem Abklingen der Wärmetönung wird der Ansatz weitere 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird in eine Lösung von 150 g Natriumthiosulfat in 1000 ml Eiswasser gegeben und anschließend mit DCM extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 23,6 g (128,0 mmol, entsprechend 86 % d. Theorie) des Produktes.
    1H-NMR (DMSO): 8.41 (m, 2H), 7.97 (m, 2H), 2.86 (s, 3H).
    ES: 186 (ES).
  • b) Herstellung von (RS)-S-(4-Nitrophenyl)-S-methylsulfoximid
    Figure 00750001
  • 23,65 g (127,7 mmol) (RS)-1-(Methylsulfinyl)-4-nitrobenzol in 130 ml Chloroform werden mit 9,32 g (143,4 mmol) Natriumazid versetzt. Der Ansatz wird bei 0 °C langsam mit 32,4 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und anschließend langsam auf 45 °C erwärmt. Nach 16 h wird der Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Eiswasser versetzt und gegen Chloroform extrahiert. Diese organische Phase wird verworfen. Die wässrige Phase wird mit 2N NaOH Lösung basisch gestellt und gegen DCM extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Man erhält 17,17 g (88,4 mmol, entsprechend 63 % d. Theorie) des Produktes.
    1H-NMR (DMSO): 8.43 (m, 2H), 8.17 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.18 (s, 3H).
    ES: 201 (ES).
  • c) Herstellung von (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-methyl-S-(4-nitrophenyl)sulfoximid
    Figure 00760001
  • 8,50 g (42,5 mmol) (RS)-S-(4-Nitrophenyl)-S-methylsulfoximid in 400 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur tropfenweise mit 18,8 ml (197,2 mmol) Chlorameisensäureethylester versetzt. Der Ansatz wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in verdünnte NaCl Lösung gegeben. Es wird gegen Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird chromatographisch (Hexan/Essigester 1:1) gereinigt. Man erhält 8,94 g (32,8 mmol, entsprechend 77 % d. Theorie) des Produktes.
    1H-NMR (DMSO-D6): 8.49 (m, 2H), 8.22 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.10 (tr, 3H).
  • d) Herstellung von (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
    Figure 00760002
  • Eine Lösung von 8,70 g (32,0 mmol) (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-methyl-S-(4-nitrophenyl)sulfoximid in 650 ml THF wird bei Raumtemperatur langsam mit 435 ml einer 10 %igen Lösung von Ti(III)Cl in etwa 10 %iger Salzsäure (Aldrich) versetzt. Der Ansatz wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf 0 °C abgekühlt. Es werden 450 ml einer 32 %igen NaOH Lösung zugetropft. Dabei wird das Reaktionsgemisch zwischenzeitlich durch die Zugabe von Wasser und Essigester verdünnt. Man versetzt mit 500 ml Essigester und trennt die organische Phase ab. Die breiige wässrige Phase wird gegen Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit verdünnter NaCl Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Man erhält 8,05 g (ca. 32,0 mmol) des Produktes, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    1H-NMR (DMSO-D6): 7.52 (m, 2H), 6.66 (m, 2H), 6.17 (s, 2H), 3.91 (q, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.12 (tr, 3H). 2) (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-ethylsulfoximid
    Figure 00770001
    a) Herstellung von (RS)-1-(Ethylsulfinyl)-4-nitrobenzol (Herstellung analog Beispiel 1a)
    Figure 00770002
    • 1H-NMR (DMSO): 8.39 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.06 (tr, 3H).
    b) Herstellung von (RS)-S-(4-Nitrophenyl)-S-ethylsulfoximid (Herstellung analog Beispiel 1b)
    Figure 00780001
    • 1H-NMR (DMSO-D6): 8.42 (m, 2H), 8.13 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 3.23 (q, 2H), 1.10 (t, 3H).
    c) Herstellung von (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-ethyl-S-(4-nitrophenyl)sulfoximid (Herstellung analog Beispiel 1a)
    Figure 00780002
    • 1H-NMR (DMSO-D6): 8.48 (m, 2H), 8.15 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 1.12 (m, 6H).
    d) Herstellung von (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-ethylsulfoximid (Herstellung analog Beispiel 1d)
    Figure 00790001
    • 1H-NMR (DMSO-D6): 7.47 (m, 2H), 6.67 (m, 2H), 6.20 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.42 (q, 2H), 1.10 (m, 6H).
    3) (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-cycloaroaylsulfoximid
    Figure 00790002
    a) (RS)-1-(Cyclopropylsulfinyl)-4-nitrobenzol
    Figure 00790003
  • Diese Verbindung wird wie in der WO 2005/37800 auf Seite 103 beschrieben hergestellt. b) Herstellung von (RS)-S-(4-Nitrophenyl)-S-cyclopropylsulfoximid
    Figure 00800001
  • In 350 ml Dichlormethan werden 6,6 g (31,24 mmol) (RS)-1-(Cyclopropylsulfinyl)-4-nitrobenzol, 7,77 g (68,74 mmol)Trifluoracetamid, 16,6 g (51,55 mmol) Jodbenzol-diacetat und 5,54 g (137,5 mmol) Magnesiumoxid vorgelegt. Die Mischung wird 5 Minuten gerührt, mit 0,69 g (1,56 mmol) Rhodium(II)-acetat dimer versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird mit 235 ml Methanol verdünnt, mit 23,75 g Kaliumcarbonat versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 400 ml Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und über Celite® abgesaugt. Die wässrige Phase wird mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit 100 ml 2N Salzsäure 30 Minuten gerührt. Die wässrige Phase wird unter Eiskühlung mit konzentrierter Natronlauge auf pH 9 eingestellt. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 4,7 g (66,5 % d. Th.) des Produktes.
    1H-NMR (DMSO-D6): 8.41 (m, 2H), 8.15 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.15 (m, 1H), 0.98 (m, 3H) c) Herstellung von (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-cyclopropyl-S-(4-nitrophenyl)sulfoximid (Herstellung analog Beispiel 1c)
    Figure 00800002
    • 1H-NMR (DMSO-D6): 8.46 (m, 2H), 8.18 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.07 (m, 5H)
    d) Herstellung von (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-cyclopropylsulfoximid (Herstellung analog Beispiel 1d)
    Figure 00810001
    • 1H-NMR (DMSO-D6): 7.45 (m, 2H), 6.66 (m, 2H), 6.16 (s, 2H), 3.87 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 1.19 (m, 1H), 1.11 (m, 1H), 1.08 (t, 3H), 0.93 (m, 2H)
  • 4) (R)-S-14-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-cyclopropylsulfoximid
    Figure 00810002
  • Die enantiomerenreinen Verbindungen Beispiel 4 und 5 werden durch präparative chirale HPLC aus dem Racemat Beispiel 3 gewonnen: analytisch:
    Column: Chiralpak AD-H 5μ 150 × 4,6 mm
    Solvent: Hexan/Ethanol 80:20
    Buffer: –
    Gradient: Isokratisch
    Flow: 1,0 mL/min
    Solution: 1 mg/mL EtOH
    Injection: 20 μl
    Detection: PDA 254 nm
    Figure 00820001
    präparativ:
    Column: Chiralpak AD 20µ 250 × 60 mm
    Solvent: Hexan/Ethanol 80:20
    Buffer: –
    Gradient: Isokratisch
    Flow: 80 mL/min
    Solution: 9200mg/90ml EtOH
    Injection: 15 × 6000 μl => 1x ~610mg
    Reinjektion: 30x ~200mg/ml; 16X ~200mg/ml; 8x ~200mg/ml; 4x ~200mg/ml
    Detection: UV 254 nm
  • Die Zuordnung der absoluten Stereochemie wurde mittels Röntgenstrukturanalyse durchgeführt. Das als Peak 2 erhaltene Enantiomer besitzt die R-Konfiguration am Schwefelatom.
    Figure 00820002
    • 1H-NMR (DMSO-D6): identisch mit Beispiel 3
    5) (SI-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-cyclopropylsulfoximid (Wie in Beispiel 4 beschrieben: Das als Peak 1 erhaltene Enantiomer besitzt die S-Konfiguration)
    Figure 00830001
    • 1H-NMR (DMSO-D6): identisch mit Beispiel 3
    6) (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-phenylsulfoximid
    Figure 00830002
    a) (RS)-1-(Phenylsulfinyl)-4-nitrobenzol (Herstellung analog Beispiel 1a aus (4-Nitrophenyl)-phenylsulfid (Aldrich, Acros etc.)
    Figure 00830003
    • 1H-NMR (DMSO-D6): 8.35 (dm, 2H), 8.01 (dm, 2H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.60-7.52 (m, 3H)
    b) (RS)-S-(4-Nitrophenyl)-S-phenylsulfoximid (Herstellung analog Beispiel 1b)
    Figure 00840001
    • 1H-NMR (DMSO-D6): 8.35 (dd, 2H), 8.20 (dd, 2H), 8.01 (dm, 2H), 7.68-7.56 (m, 3H)
    c) Herstellung von (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-phenyl-S-(4-nitrophenyl)-sulfoximid (Herstellung analog Beispiel 1c)
    Figure 00840002
    • MS (ES+): 335 (M + 1, 75 %), 289 (100 %), 263 (25 %)
    d) Herstellung von (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-phenylsulfoximid (Herstellung analog Beispiel 1d)
    Figure 00840003
    • 1H-NMR(DMSO-D6): 7.83 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 5H), 6.63 (dm, 2H), 3.91 (qm, 2H), 1.07 (tm, 3H)
  • 7) (RS)-S-(4-Amino-2-bromphenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
    Figure 00850001
  • a) Herstellung von 2-Brom-1-methylsulfanyl-4-nitro-benzol
    Figure 00850002
  • Eine Lösung von 25,7 g (120 mmol) 2-Brom-1-fluor-4-nitrobenzol in 154 ml DMF wird mit 10,6 g (150 mmol) Natriumthiomethylat versetzt und 5 Stunden bei 60 °C gerührt. Der Ansatz wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, erneut mit 1,0 g Natriumthiomethylat versetzt und weitere 6 Stunden bei 60 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz in Eiswasser gegeben und mit Essigester extrahiert (3x). Die vereinten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Hexan/Essigester 2:1). Man erhält 20,4 g (82 mmol, entsprechend 70 % d. Theorie) des Produktes.
    1H-NMR (DMSO-D6): 8.35 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 2.58 (s, 3H). b) Herstellung von 2-Brom-1-methanesulfinyl-4-nitro-benzol (Herstellung analog Beispiel 1a)
    Figure 00860001
    • 1H-NMR (DMSO-D6): 8.52 (m, 2H), 8.04 (m, 1H), 2.88 (s, 3H).
    c) Herstellung von (RS)-S-(2-Brom-4-nitrophenyl)-S-ethylsulfoximid (Herstellung analog Beispiel 1b)
    Figure 00860002
    • 1H-NMR (DMSO-D6): 8.52 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.28 (s, 3H).
    d) Herstellung von (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-ethyl-S-(2-brom-4-nitrophenyl)sulfoximid (Herstellung analog Beispiel 1c)
    Figure 00860003
    • 1H-NMR (DMSO-D6): 8.61 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.02 (tr, 3H).
    e) Herstellung von (RS)-S-(4-Amino-2-bromphenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-ethylsulfoximid (Herstellung analog Beispiel 1d)
    Figure 00870001
    • 1H-NMR (DMSO-D6): 7.69 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.41 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.06 (tr, 3H).
  • 8) (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N,S-dimethylsulfoximid
    Figure 00870002
  • a) Herstellung von (RS)-N,S-Dimethyl-S-(4-nitrophenyl)sulfoximid
    Figure 00870003
  • 500 mg (2,5 mmol) (RS)-S-(4-Nitrophenyl)-S-methylsulfoximid in 4 ml Formaldehyd (aqueous, 37 %) und 20 ml Ameisensäure (98-100 %) werden bei 100 °C im offenen Kolben gerührt. Nach 22 Stunden ist das Lösungmittel abgedampft, man versetzt erneut mit 4 ml Formaldehyd (aqueous, 37 %) und 20 ml Ameisensäure (98-100 %) und rührt weitere 22 Stunden bei 100 °C. Reste des Lösungsmittels werden am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbleibende Rückstand wird mit 2N HCl gelöst und gegen Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird mit NaHCO3 basisch gestellt und gegen Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Man erhält 448 mg (2,1 mmol, entsprechend 85 % d. Theorie) des Produktes.
    1H-NMR (DMSO-D6): 8.43 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). b) Herstellung von (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N,S-dimethylsulfoximid (Herstellung analog Beispiel 1d)
    Figure 00880001
    • 1H-NMR (DMSO-D6): 7.48 (d, 2H), 6.62 (d, 2H), 5.95 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
  • 9) (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-propionyl-S-methylsulfoximid
    Figure 00880002
  • a) Herstellung von (RS)-S-(4-Nitrophenyl)-N-propionyl-S-methylsulfoximid
    Figure 00890001
  • 400 mg (2 mmol) (RS)-S-(4-Nitrophenyl)-S-methylsulfoximid (Beispiel 1b) werden in 15 ml Dichlormethan gelöst, im Eisbad gekühlt und mit 0,36 ml Triethylamin versetzt. Unter Eiskühlung werden 185 mg (2 mmol) Propionylchlorid zugetropft. Es wird 30 Minuten im Eisbad und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-50 % Ethylacetat)) erhält man 489 mg (96 %) des gewünschten Produktes.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.95 (t, 3H), 2.28 (q, 2H), 3.51 (s, 3H), 8.20 (d, 2H), 8.46 (d, 2H) b) Herstellung von (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-propionyl-S-methylsulfoximid
    Figure 00890002
  • 106 mg (0,41 mmol) (RS)-S-(4-Nitrophenyl)-N-propionyl-S-methylsulfoximid werden in 10 ml Ethanol gelöst und mit 20 mg Palladium auf Aktivkohle (10 % Pd) versetzt. Die Mischung wird unter Wasserstoff bei Normaldruck 45 Minuten bei 23 °C gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingeengt.
  • Nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-50 % Ethylacetat)) erhält man 72 mg (77 %) des gewünschten Produktes.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.99 (t, 3H), 2.25 (q, 2H), 3.35 (s, 3H), 6.17 (s, 2H), 6.69 (d, 2H), 7.55 (d, 2H) 10)(RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-propyl-S-methylsulfoximid
    Figure 00900001
    a) Herstellung von (RS)-S-(4-Nitrophenyl)-N-propyl-S-methylsulfoximid
    Figure 00900002
  • 351 mg (1,37 mmol) (RS)-S-(4-Nitrophenyl)-N-propionyl-S-methylsulfoximid (Beispiel 9a) werden in 15 ml Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlung tropfenweise mit Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran, Aldrich) versetzt. Es wird 3 Stunden bei 0 °C und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird vorsichtig mit ca.10 ml Wasser/Methanol (1:1) versetzt, 30 Minuten gerührt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-50 % Ethylacetat)) erhält man 146 mg (44 %) des gewünschten Produktes. b) Herstellung von (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-propyl-S-methylsulfoximid (Herstellung analog Beispiel 1d)
    Figure 00910001
  • 1.2. Herstellung von 2-Chloro-Pyrimidin Derivaten (siehe auch Schema 2)
  • Allgemeine Vorschriften:
  • Vorschrift 1 – Darstellung von 5-Brom-2,4-dichlor-pyrimidin oder 2,4-Dichlor-5-iod-pyrimidin:
  • 5-Brom- oder 5-loduracil (1.0 Äquiv.) wird in N,N-Dimethylanilin suspendiert, mit Phosphoroxychlorid (10.0 Äquiv.) versetzt und 90 Minuten bei 125°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird überschüssiges Phosphoroxychlorid im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird auf Eiswasser gegeben. Nach 2 Stunden saugt man die entstandenen Kristalle ab und wäscht sie mit Wasser nach. Anschließend werden die Kristalle in Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wird mit gesättigter Natrium-hydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter Natriumsulfit-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erfolgt die chromatographische Reinigung.
  • 5-Brom-2,4-dichlor-pyrimidin ist auch kommerziell erhältlich (z.B.: Aldrich, Acros, Frontier).
  • 2,4-Dichlor-5-iod-pyrimidin ist ebenfalls kommerziell erhältlich (Apin).
  • Vorschrift 2 – Einführung von Aminen in der 4 Position des Pyrimidins:
  • 5-Brom-2,4-dichlor-pyrimidin oder 2,4-Dichlor-5-iod-pyrimidin (1.0 Äquiv.) wird in Acetonitril (62.0 Äquiv.) gelöst und mit Triethylamin (1.2 Äquiv.) und der Aminkomponente (1.1 Äquiv.) versetzt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wird mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, 10 %iger wässriger Zitronensäurelösung sowie gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat sowie Entfernen des Lösungsmittels erfolgt die Reinigung mittels Chromatographie.
  • Die Umsetzung von 5-Brom-2,4-dichlor-pyrimidin oder 2,4-Dichlor-5-iod-pyrimidin mit Aminen, Alkoholen oder Thiolen ist auch beschrieben in: a) U. Lücking, M. Krüger, R. Jautelat, G. Siemeister, WO 2005037800; b) U. Lücking, M. Krueger, R. Jautelat, O. Prien, G. Siemeister, A. Ernst, WO 2003076437; c) T. Brumby, R. Jautelat, O. Prien, M. Schäfer, G. Siemeister, U. Lücking, C. Huwe, WO 2002096888).
  • Vorschrift 3 – Funktionalisierung am C5 mittels Suzuki-Kupplung:
  • Verbindung IV (1.0 Äquiv.), 1M Natriumcarbonat Lösung (1.6 Äquiv.), Tri(2-furyl)phosphin (0.4 Äquiv.) und das entsprechende R1-Boronsäurederivat (1.1 Äquiv.) werden in Dimethoxyethan (90 Äquiv.) vorgelegt: Nach Entgasung wird Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0.05 Äquiv.) hinzugefügt und 5 Stunden bei 100°C unter Argonatmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Wasser verdünnt. Man extrahiert mit Ethylacetat und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erfolgt die chromatographische Reinigung. 1) Herstellung von 2,4-Dichlor-5-iodpyrimidin:
    Figure 00920001
  • Ausgehend von 5-loduracil (10g, 42 mmol)) und N,N-Dimethylanilin (11.0 mL) erhält man gemäß Vorschrift 1 nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan) das gewünschte Produkt in 92 %iger Ausbeute (10.6 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (s, 1H). 2) (R)-2-(2-Chlor-5-iodpyrimidin-4-ylamino)propan-1-ol:
    Figure 00930001
  • Gemäß Vorschrift 2 erhält man bei der Umsetzung von 2,4-Dichlor-5-iodpyrimidin (3.0 g, 10.9 mmol) mit (R)-2-Amino-1-propanol (884 mg, 11.8 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0 % bis 20 % Methanol)) das gewünschte Produkt in 88 %iger Ausbeute (1.6 g).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 1.10 (d, 3H), 3.35-3.45 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.86 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 8.30 (s, 1H). 3) (R)-2-(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)propan-1-ol:
    Figure 00930002
  • Gemäß Vorschrift 3 erhält man bei der Umsetzung von (R)-2-(2-Chlor-5-iodpyrimidin-4-ylamino)propan-1-ol (400 mg, 1.3 mmol) mit Thiophen-2-boronsäure (z.B: Aldrich, Acros, Apin) (179 mg, 1.4 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Ethylacetat/Hexan (0 %-100 % Ethylacetat)) das gewünschte Produkt in 70 %iger Ausbeute (240 mg).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 1.10 (d, 3H), 3.35-3.42 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.82 (t, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.95 (s, 1H). 4) 2-(2-Chlor-5-iodpyrimidin-4-ylamino)ethanol:
    Figure 00940001
  • Gemäß Vorschrift 2 erhält man bei der Umsetzung von 2,4-Dichlor-5-iodpyrimidin (2.0 g, 7.3 mmol) mit 2-Aminoethanol (480 mg, 7.9 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0 % bis 20 % Methanol)) das gewünschte Produkt in 83 %iger Ausbeute (1.8 g).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 3.35-3.40 (m, 2H), 3.45-3.54 (m, 2H), 4.80 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 8.33 (s, 1H). 5) 2-(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)ethanol:
    Figure 00940002
  • Gemäß Vorschrift 3 erhält man bei der Umsetzung von 2-(2-Chlor-5-iodpyrimidin-4-ylamino)-ethanol (300 mg, 1.0 mmol) mit Thiophen-2-boronsäure (140 mg, 1.1 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Ethylacetat/Hexan (0 %-100 % Ethylacetat)) das gewünschte Produkt in 82 %iger Ausbeute (210 mg).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 3.35-3.42 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 2H), 4.75 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.95 (s, 1H). 6) N-[2-(2-Chlor-5-iodpyrimidin-4-ylamino)ethyl]acetamid:
    Figure 00950001
  • Gemäß Vorschrift 2 erhält man bei der Umsetzung von 2,4-Dichlor-5-iodpyrimidin (1.0 g, 3.6 mmol) mit N-(2-Aminoethyl)acetamid (z.B. ABCR, Aldrich) (0.42 mL, 3.9 mmol) nach Verreiben der erhaltenen Kristalle mit Diethylether das gewünschte Produkt in 71 %iger Ausbeute (878 mg).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 1.75 (s, 3H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.95 (t, 1H), 8.75 (s, 1H). 7) N-[2-(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl]acetamid:
    Figure 00950002
  • Gemäß Vorschrift 3 erhält man bei der Umsetzung von N-[2-(2-Chlor-5-iodpyrimidin-4-ylamino)ethyl]-acetamid (870 mg, 2.6 mmol) mit Thiophen-2- boronsäure (359 mg, 2.8 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Ethylacetat/Hexan (0 %-90 % Ethylacetat)) das gewünschte Produkt in 79 %iger Ausbeute (602 mg).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 1.75 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.90-8.00 (m, 2H). 8) (S)-2-(2-Chloro-5-thophen-3-yl-pyrimidin-4-ylamino)-4-methyl-pentan-1-ol:
    Figure 00960001
  • Herstellung gemäß der Vorschriften 2 und 3 unter Verwendung von 2,4-Dichlor-5-iodpyrimidin, L-Leucinol (Aldrich) und Thiophen-3-boronsäure (Aldrich).
  • 9) (R)-2-(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)butan-1-ol:
    Figure 00960002
  • Gemäß Vorschrift 3 erhält man bei der Umsetzung von (R)-2-(2-Chlor-5-brompyrimidin-4-ylamino)butan-1-ol (18,17 g, 64,8 mmol) mit Thiophen-2-boronsäure (z.B: Aldrich, Acros, Apin) (9,12 g, 128,0 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Ethylacetat/Hexan (20 %-50 % Ethylacetat)) das gewünschte Produkt in 71 %iger Ausbeute (13,1 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.98 (t, 3H), 1.52-1.77 (m, 2H), 2.56 (s, 1H), 3.63-3.82 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 5.75 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 8.00 (s, 1H).
  • 2. Verfahrensvariante 1 (siehe auch Schema 1):
  • Allgemeine Vorschriften:
  • Vorschrift 4a – Einführung von Anilinen des Typs III in der 4 Position des Pyrimidins II:
  • Verbindung II (1.1 Äquiv.) und das Anilin III (1.0 Äquiv.) werden in Dioxan (210 Äquiv.) gelöst, mit einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (7.5 Äquiv.) versetzt und 5 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung verdünnt. Man extrahiert mit Dichlormethan und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erfolgt die chromatographische Reinigung.
  • Vorschrift 4b – Einführung von Anilinen des Typs III in der 4 Position des Pyrimidins II:
  • Verbindung II (1.1 Äquiv.) und der Sulfoximinbaustein III (1.0 Äquiv.) werden in Acetonitril/Wasser (10:1) gelöst, mit einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (1.0 Äquiv.) versetzt und 18 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung verdünnt. Man extrahiert mit Essigester und trocknet die vereinten, organischen Phasen über Natriumsulfat. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erfolgt die chromatographische Reinigung.
  • Vorschrift 4c – Einführung von Anilinen des Typs III in der 4 Position des Pyrimidins II:
  • Verbindung II (1.1 Äquiv.) und der Sulfoximinbaustein III (1.0 Äquiv.) werden in Butanol/Methanol (10:1) gelöst, mit einigen Tropfen einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 6 Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung eingeengt und mit Ethylacetat aufgenommen. Es wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erfolgt die chromatographische Reinigung.
  • Verbindungen, die nach Verfahrensvariante 1 hergestellt wurden:
  • Beispiel 1.1 (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
    Figure 00980001
  • Gemäß Vorschrift 4a erhält man bei der Umsetzung von (R)-2-(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)propan-1-ol (178 mg, 0.7 mmol) mit (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methyl-sulfoximid (145 mg, 0.6 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Ethylacetat/Hexan (0 %-80 % Ethylacetat)) das gewünschte Produkt in 27 %iger Ausbeute (85 mg).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 1.07 (t, 3H), 1.15 (d, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.83-3.92 (m, 2H), 4.20-4.30 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 9.85 (s, 1H).
  • Beispiel 1.2 (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-[{4-[(2-hydroxyethyl)amino]-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]-S-methylsulfoximid
    Figure 00990001
  • Gemäß Vorschrift 4a erhält man bei der Umsetzung von 2-(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)ethanol (200 mg, 0.8 mmol) mit (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid (173 mg, 0.7 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0 %-20 % Methanol)) das gewünschte Produkt in 37 %iger Ausbeute (120 mg).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 1.05 (t, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.43-3.65 (m, 4H), 3.85-3.95 (m, 2H), 4.75 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 9.85 (s, 1H).
  • Beispiel 1.3 (RS)-S-(4-{[4-{[2-(Acetylamino)ethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
    Figure 01000001
  • Gemäß Vorschrift 4a erhält man bei der Umsetzung von N-[2-(2-Chlor-5-(2-thienyl)-pyrimidin-4-ylamino)ethyl]acetamid (150 mg, 0.51 mmol) mit (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid (111 mg, 0.46 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0 %-10 % Methanol)) das gewünschte Produkt in 11 %iger Ausbeute (28 mg).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 1.07 (t, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.28-3.29 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.75-3.95 (m, 2H), 6.60 (t, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.90-7.97 (m, 2H), 8.00 (d, 2H), 9.85 (s, 1H).
  • Beispiel 1.4 (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(S)-1-(hydroxymethyl)-3-methylbutyl]amino}-5-(3-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
    Figure 01000002
  • Gemäß Vorschrift 4b erhält man bei der Umsetzung (S)-2-(2-Chloro-5-thiophen-3-yl-pyrimidin-4-ylamino)-4-methyl-pentan-1-ol (278 mg, 0.89 mmol) mit (RS)-S-(4-Amino-phenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid (240 mg, 0.99 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0 %-10 % Methanol)) das gewünschte Produkt in 42 %iger Ausbeute (220 mg).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 0.82 (m, 6H), 1.05 (t, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.86 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 9.72 (s, 1H).
    MS: 518 (ES+).
  • Beispiel 1.5 (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-Ethyl-S-(4-{[4-{[(S)-1-(hydroxymethyl)-3-methylbutyl]amino}-5-(3-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid
    Figure 01010001
  • Gemäß Vorschrift 4b erhält man bei der Umsetzung (S)-2-(2-Chloro-5-thiophen-3-yl-pyrimidin-4-ylamino)-4-methyl-pentan-1-ol (312 mg, 1.00 mmol) mit (RS)-S-(4-Amino-phenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-ethylsulfoximid (231 mg, 0.90 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0 %-10 % Methanol)) das gewünschte Produkt in 59 %iger Ausbeute (282 mg).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 0.81 (m, 6H), 1.06 (m, 6H), 1.41 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.87 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 5.86 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 9.71 (s, 1H).
  • Beispiel 1.6 (RS)-S-{2-Brom-4-[(4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-5-(3-thienyl)pyrimidin-1-yl)amino]phenyl}-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
    Figure 01020001
  • Gemäß Vorschrift 4b erhält man bei der Umsetzung von (R)-2-(2-Chlor-5-thiophen-3-yl-pyrimidin-4-ylamino)-butan-1-ol (426 mg, 1.5 mmol) mit (RS)-S-(4-Amino-2-bromphenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid (404 mg, 1.3 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol (0 %-15 % Ethanol)) das gewünschte Produkt in 30 %iger Ausbeute (214 mg).
    1H-NMR (DMSO): 10.65 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.00 (br, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.03 (tr, 3H), 0.85 (tr, 3H).
    MS: 568 (ES+).
  • Beispiel 1.7 (RS)-S-{2-Brom-4-[(4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl)amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl)amino]phenyl}-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximide
    Figure 01030001
  • Gemäß Vorschrift 4b erhält man bei der Umsetzung von (R)-2-(2-Chlor-5-thiophen-2-yl-pyrimidin-4-ylamino)-butan-1-ol (425 mg, 1.5 mmol) mit (RS)-S-(4-Amino-2-bromphenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid (404 mg, 1.3 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol (0 %-20 % Ethanol)) das gewünschte Produkt in 47 %iger Ausbeute (340 mg).
    1H-NMR (DMSO): 10.50 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.62 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.75 (br, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.03 (tr, 3H), 0.88 (tr, 3H).
    MS: 568 (ES+).
  • Beispiel 1.8 (R)-N-(Efhoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl}amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-cyclopropylsulfoximid
    Figure 01030002
  • Gemäß Vorschrift 4a erhält man bei der Umsetzung von (R)-2-(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)propan-1-ol (185 mg, 0.7 mmol) mit (R)-S-(4- Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-cyclopropyl-sulfoximid (167 mg, 0.6 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol (0 %-20 % Ethanol)) das gewünschte Produkt in 26 %iger Ausbeute (90 mg).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.92-1.04 (m, 2H), 1.08 (t, 3H), 1.11-1.18 (m, 1H), 1.20 (d, 3H), 1.24-1.34 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.89 (t, 1H), 6.22 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 9.87 (s, 1H).
  • Beispiel 1.9 (S)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-cyclopropylsulfoximid
    Figure 01040001
  • Gemäß Vorschrift 4c erhält man bei der Umsetzung von (R)-2-(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)propan-1-ol (267 mg, 1,0 mmol) mit (S)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-cyclopropyl-sulfoximid (241 mg, 0.9 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol (0 %-20 % Ethanol)) das gewünschte Produkt in 50 %iger Ausbeute (250 mg).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.92-1.04 (m, 2H), 1.08 (t, 3H), 1.13-1.25 (m, 1H), 1.20 (d, 3H), 1.26-1.38 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.01 (s, 1H), 10.54 (s, 1H)
  • Gemäß Vorschrift 4c erhält man bei der Umsetzung von (R)-2-(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)butan-1-ol (300 mg, 1,06 mmol) mit (S)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-cyclopropyl-sulfoximid (258 mg, 0.96 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol (0 %-20 % Ethanol)) das gewünschte Produkt in 47 %iger Ausbeute (256 mg).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.90 (t, 3H), 1.01 (m, 2H), 1.07 (t, 3H), 1.19 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.52-1.71 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.46-3.61 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.03 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
  • Beispiel 1.12 (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-phenylsulfoximid
    Figure 01050001
  • Gemäß Vorschrift 4c erhält man bei der Umsetzung von (R)-2-(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)propan-1-ol (155 mg, 0.57 mmol) mit (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-phenylsulfoximid (159 mg, 0.52 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol (0 %-20 % Ethanol)) das gewünschte Produkt in 43 %iger Ausbeute (120 mg).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 1.09 (t, 3H), 1.18 (d, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.88 (t, 1H), 6.22 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.58-7.70 (m, 4H), 7.86 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 9.90 (s, 1H).
  • Gemäß Vorschrift 4c erhält man bei der Umsetzung von (R)-2-(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)butan-1-ol (300 mg, 1,06 mmol) mit (S)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-cyclopropyl-sulfoximid (258 mg, 0.96 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol (0 %-20 % Ethanol)) das gewünschte Produkt in 47 %iger Ausbeute (256 mg).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.90 (t, 3H), 1.01 (m, 2H), 1.07 (t, 3H), 1.19 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.52-1.71 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.46-3.61 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.03 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
  • Beispiel 1.12 (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-phenylsulfoximid
    Figure 01060001
  • Gemäß Vorschrift 4c erhält man bei der Umsetzung von (R)-2-(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)propan-1-ol (155 mg, 0.57 mmol) mit (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-phenylsulfoximid (159 mg, 0.52 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol (0 %-20 % Ethanol)) das gewünschte Produkt in 43 %iger Ausbeute (120 mg).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 1.09 (t, 3H), 1.18 (d, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.88 (t, 1H), 6.22 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.58-7.70 (m, 4H), 7.86 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 9.90 (s, 1H).
  • Beispiel 1.13 (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-phenylsulfoximid
    Figure 01070001
  • Gemäß Vorschrift 4c erhält man bei der Umsetzung von (R)-2-(2-Chlor-5-(2-thienyl)pyrimidin-4-ylamino)butan-1-ol (151 mg, 0.53 mmol) mit (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-phenylsulfoximid (147 mg, 0.48 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol (0 %-20 % Ethanol)) das gewünschte Produkt in 49 %iger Ausbeute (130 mg).
    1H-NMR(400 MHz, DMSO-D6): δ 0.90 (t, 3H), 1.09 (t, 3H), 1.51-1.72 (m, 2H), 3.44-3.60 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.82 (t, 1H), 6.16 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.58-7.70 (m, 4H), 7.85 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 9.89 (s, 1H).
  • 3. Verfahrensvariante 2 (siehe auch Schema 4):
  • Allgemeine Vorschriften:
  • Vorschrift 6 – Darstellung von 2,4-Dichlor-pyrimidin-5-carbonylchlorid:
  • Ein Gemisch aus 30,0 g (192 mmol) 5-Carboxyuracil, 44,8 ml (480 mmol) Phosphoroxychlorid und 132,0 g (634 mmol) Phosphorpentachlorid wird unter Argon 6 Stunden bei 115 °C gerührt. Anschließend wird der Ansatz bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Ansatz wird filtriert und der Filterkuchen mit Toluol nachgewaschen. Das Filtrat wird zunächst am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird dann mittels Vakuumdestillation gereinigt (80-90°C bei 0,15 mbar). Man erhält 26,0 g (123 mmol; entsprechend 64 % der Theorie) des Produktes.
  • Darstellung von 2,4-Dichlor-pyrimidin-5-carboxylsäure-tert-butylamid (VI):
  • Eine Lösung von 13,7 ml (129 mmol) tert.-Butylamin und 17,9 ml (129 mmol) Triethylamin in 163 ml THF wird unter Argon über einen Zeitraum von 70 Minuten zu einer Lösung von 26,0 g (123 mmol) 2,4-Dichlor-pyrimidin-5-carbonylchlorid bei –7°C bis –3°C getropft. Der Ansatz wird 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und anschließend langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Man erhält 32,6 g des Produktes, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
    1H-NMR (DMSO): 8.79 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 1.32 (s, 9H).
  • Vorschrift 7 – Einführung von Aminen in der 4 Position des Pyrimidins:
  • Eine Lösung von Verbindung VI (1.0 Äquiv.) in THF (17,6 Äquiv.) wird unter Wasserkühlung mit einer Lösung von Triethylamin (1.0 Äquiv.) und der Aminkomponente (1.0 Äquiv.) in THF (24.5 Äquiv.) versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in verdünnte NaCl Lösung gegeben. Man extrahiert mit Essigester (3x). Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukte wird ggf. mittels Chromatographie gereinigt.
  • Vorschrift 8 – Umsetzung zum 5-Nitril Derivat (VII):
  • Das Edukt (1.0 Äquiv.) wird 72 Stunden bei 80°C in Thionylchlorid (85.0 Äquiv.) gerührt. Der Ansatz wird zur Trockene einrotiert. Man versetzt mit Toluol Wasser und rotiert erneut zur Trockene ein. Das erhaltene Rohprodukt wird ggf. mittels Chromatographie gereinigt.
  • Vorschrift 9 – Einführung von Anilinen des Typs III in der 4 Position des Pyrimidins VII:
  • Verbindung VII (1.2 Äquiv.) und das Anilin III (1.0 Äquiv.) in Acetonitril (68 Äquiv.) werden mit einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (1.2 Äquiv.) versetzt und 24 Stunden bei 60 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz in Gemisch aus NaHCO3 Lösung und NaCl Lösung gegeben. Man extrahiert mit Essigester (3x) und trocknet die vereinten, organischen Phasen über Natriumsulfat. Man filtriert und entfernt das Lösungsmittel, der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt.
  • Vorschrift 10 – Umsetzung zum 5-Tetrazol Derivat:
  • Eine Suspension von Verbindung VIII (1.0 Äquiv.), Natriumazid (2.0 Äquiv.) und Ammoniumchlorid (2.2 Äquiv.) in DMF (108 Äquiv.) wird 24 Stunden bei 120 °C gerührt. Wässrige Aufarbeitung und ggf. chromatographische Reinigung ergibt das Produkt IX.
  • Verbindungen, die nach Verfahrensvariante 2 hergestellt wurden:
  • Beispiel 2.1 (RS)-S-(4-{[4-(Cyclohexylamino)-5-(2H-tetrazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
    Figure 01090001
  • a) Herstelllung von 2-Chlor-4-cyclohexylamino-pyrimidin-5-carboxylsäure-tert-butylamid
    Figure 01100001
  • Gemäß Vorschrift 7 erhält man bei der Umsetzung von 2,0 g (8,1 mmol) 2,4-Dichlor-pyrimidin-5-carboxylsäure-tert-butylamid mit 0,92 ml (8,1 mmol) Cyclohexylamin 2,3 g (7,3 mmol; entsprechend 91 % der Theorie) des gewünschten Produktes.
    1H-NMR (DMSO): 8.88 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 3.89 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.30 (m, 14H). b) Herstellung von 2-Chlor-4-cyclohexylamino-pyrimidin-5-carbonitril
    Figure 01100002
  • Gemäß Vorschrift 8 erhält man bei der Umsetzung von 1,75 g (5,6 mmol) 2-Chlor-4-cyclohexylamino-pyrimidin-5-carboxylsäure-tert-butylamid in 35 ml (479 mmol) Thionylchlorid 1,8 g des gewünschten Rohproduktes, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
    1H-NMR (DMSO): 8.49 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 3.88 (m, 1H), 1.72 (m, 4H), 1.56 (m, 1H), 1.29 (m, 4H), 1.05 (m, 1H). c) (RS)-S-(4-{[5-Cyano-4-(cyclohexylamino)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
    Figure 01110001
  • Gemäß Vorschrift 9 erhält man bei der Umsetzung von 1,33 g (5,6 mmol) 2-Chlor-4-cyclohexylamin-pyrimidin-5-carbonitril und 1,14 g (4,7 mmol) (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, DCM/EtOH (0-15 % EtOH)) das gewünschte Produkt in 53 %iger Ausbeute (1,09 g).
    1H-NMR (DMSO): 10.25 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 3.95 (br, 1H), 3.86 (q, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.38 (m, 5H), 1.05 (tr, 3H). d) (RS)-S-(4-{[4-(Cyclohexylamino)-5-(2H-tetrazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
    Figure 01110002
  • Gemäß Vorschrift 10 werden 990 mg (2,24 mmol) (RS)-S-(4-{[5-Cyano-4-(cyclohexylamino)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S- methylsulfoximid, 291 mg (4,47 mmol) Natriumazid und 263 mg (4,92 mmol) Ammoniumchlorid in 19 ml DMF 24 Stunden bei 120 °C gerührt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz in 200 ml Wasser getropft. Ein geleeartiger Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Nach dem Trocknen erhält man das Produkt in 53 %iger Ausbeute (571 mg).
    1H-NMR (DMSO): 10.12 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 4.08 (br, 1H), 3.87 (q, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.39 (m, 5H), 1.05 (tr, 3H).
    MS: 486 (ES+).
  • 4. Verfahrensvariante 3 (siehe auch Schema 5):
  • Verbindungen, die nach Verfahrensvariante 3 hergestellt wurden:
  • Beispiel 3.1 (RS)-S-(4-{[4-(Cyclohexylamino)-5-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid)
    Figure 01120001
  • 60 mg (0,12 mmol) (RS)-S-(4-{[4-(Cyclohexylamino)-5-(2H-tetrazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid, 23 μl (0,37 mmol) Methyliodid und 22 mg (0,16 mmol) Kaliumcarbonat in 3 ml Acetonitril werden über Nacht bei 80°C gerührt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz in gesättigte NaCl Lösung gegeben und mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird mittels präperativer DC (DCM/EtOH 95:5) gereinigt. Man erhält 11 mg (0,02 mmol; entsprechend 18 % der Theorie) des Produktes 3.1 sowie 11 mg (0,02 mmol; entsprechend 18 % der Theorie) des Produktes 3.2.
    1H-NMR (DMSO): 10,11 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.76 (m, 3H), 4.39 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 3.88 (q, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.35 (m, 4H), 1.04 (tr, 3H).
    MS: 500 (ES+) Beispiel 3.2 (RS)-S-(4-{[4-(Cyclohexylamino)-5-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
    Figure 01130001
    1H-NMR (DMSO): 10,10 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 3.88 (q, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.35 (m, 4H), 1.04 (tr, 3H).
    MS: 500 (ES+). Beispiel 3.3 (RS)-S-(4-{[5-(2-Benzyl-2H-tetrazol-5-yl)-4-(cyclohexylamino)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid
    Figure 01140001
  • 50 mg (0,1 mmol) (RS)-S-(4-{[4-(Cyclohexylamino)-5-(2H-tetrazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximid, 18 mg (0,1 mmol) Benzylbromid, 71 mg (0,51 mmol) Kaliumcarbonat und 17 mg (0,1 mmol) Kaliumiodid in 1,6 ml 2-Butanon werden 6 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf Kieselgel gezogen und chromatographisch (DCM/EtOH 95:5) gereinigt. Man erhält 43 mg (0,07 mmol; entsprechend 73 % der Theorie) des Produktes.
    1H-NMR (DMSO):
    MS:
  • 5. Verfahrensvariante 4 (siehe auch Schema 6):
  • Allgemeine Vorschriften:
  • Vorschrift 11 – Verbindungen XI (1.0 Äquiv.), das entsprechend das entsprechende R1-Boronsäurederivat (1.4 Äquiv) Toluol (97.0 Äquiv.), Ethanol (178 Äquiv.), Palladiumtetrakistriphenylphosphin (0.06 Ägiuv.) und Natriumcarbonat (1.93 Äquiv.). werden in ein Mirkowellenröhrchen gefüllt und 15 min bei 120 °C zur Reaktion gebracht. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung auf verdünnte Natriumcarbonat-Lösung gegeben und mit Essigester (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung erhält man das gewünschte Produkt I.
  • Verbindungen, die nach Verfahrensvariante 4 hergestellt wurden:
  • Beispiel 4.1 (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(4 benzonitril)pyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
    Figure 01150001
  • a) (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-iodpyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid:
    Figure 01150002
  • Gemäß Vorschrift 4b erhält man bei der Umsetzung von (R)-2-(2-Chlor-5-iodpyrimidin-4-ylamino)propan-1-ol (772 mg, 2.4 mmol) mit (RS)-S-(4-Aminophenyl)-N-(ethoxycarbonyl)-S-methyl-sulfoximid (484 mg, 2 mmol) nach chromatographischer Reinigung das gewünschte Produkt in 31 % Ausbeute (320 mg).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 1.11 (t, 3H), 1.22 (2 × s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.97 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 7.81 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 9.84 (s, 1H).
  • b) (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(4 benzonitril)pyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid:
    Figure 01160001
  • (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-iodpyrimindin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid (71 mg, 0.14 mmol), 4-Cyanophenylboronsäure (28.5 mg, 0.19 mmol), Toluol (1.4 ml), Ethanol (1.4 ml), Palladiumtetrakistriphenylphosphin (9.48 mg, 0.01 mmol) und Natriumcarbonat (0.26 ml, 0.1 M). werden in ein Mirkowellenröhrchen gefüllt und 15 min bei 120 °C zur Reaktion gebracht. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung auf verdünnte Natriumcarbonat-Lösung gegeben und mit Essigester (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung erhält man 57 mg (84 %) des gewünschten Produkts.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 1.07 (t, 3H), 1.12 (2 × s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.75 (t, 1H), 6.29 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.89 (m, 3H), 8.03 (m, 2H), 9.85 (s, 1H).
  • 6. Verfahrensvariante 5 (siehe auch Schema 7):
  • Allgemeine Vorschriften:
  • Vorschrift 5 – Abspaltung der Ethoxycarbonylgruppe:
  • Verbindung XII (1.0 Äquiv.) wird in Ethanol (173 Äquiv.) gelöst, mit Natriumethylat (3.6 Äquiv.) versetzt und 6 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur fügt man verdünnte Natriumhydrogencarbonat Lösung hinzu, extrahiert mit Ethylacetat und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erfolgt die chromatographische Reinigung.
  • Verbindungen, die nach Verfahrensvariante 5 hergestellt wurden:
  • Beispiel 5.1 (RS)-S-(4-{[4-{[(R)-2-Hydroxy-1-mefhylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
    Figure 01170001
  • Gemäß Vorschrift 5 erhält man bei der Umsetzung von (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]-amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid (94 mg, 0.2 mmol) mit Natriumethylat (49 mg, 0.7 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (9/1)) das gewünschte Produkt in 44 %iger Ausbeute (35 mg).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 1.15 (d, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.92 (s, 1H), 4.18-4.30 (m, 1H), 4.82 (t, 1H), 6.12 (d, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.92-8.00 (m, 3H), 9.70 (s, 1H).
  • Beispiel 5.2 (RS)-S-(4-{[4-{[(S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutyl]amino}-5-(3-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
    Figure 01180001
  • Gemäß Vorschrift 5 erhält man bei der Umsetzung von (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(S)-1-(hydroxymethyl)-3-methylbutyl]amino}-5-(3-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid (135 mg, 0.26 mmol) mit Natriumethylat (70 mg, 1.0 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (9/1)) das gewünschte Produkt in 36 %iger Ausbeute (42 mg).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 0.88 (m, 6H), 1.43 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.93 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.73 (t, 1H), 5.82 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 9.57 (s, 1H).
    MS: 446 (ES+) Beispiel 5.3 (RS)-S-Ethyl-S-(4-{[4-{[(S)-1-(hydroxymethyl)-3-methylbutyl]amino}-5-(3-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid
    Figure 01190001
  • Gemäß Vorschrift 5 erhält man bei der Umsetzung von (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-Ethyl-S-(4-{[4-{[(S)-1-(hydroxymethyl)-3-methylbutyl]amino}-5-(3-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid (265 mg, 0.50 mmol) mit Natriumethylat (70 mg, 1.0 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (9/1)) das gewünschte Produkt in 34 %iger Ausbeute (77 mg).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 0.83 (m, 6H), 1.02 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 3.01 (q, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.74 (t, 1H), 5.81 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 9.57 (s, 1H).
    MS: 460 (ES+) Beispiel 5.4 (RS)-S-{2-Brom-4-[(4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-5-(3-thienyl)pyrimidin-2-yl)amino]phenyl}-S-methylsulfoximid
    Figure 01190002
  • Gemäß Vorschrift 5 erhält man bei der Umsetzung von (RS)-S-{2-Brom-4-[(4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-5-(3-thienyl)pyrimidin-2-yl)amino]phenyl}-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximide (126 mg, 0.22 mmol) mit Natriumethylat (22 mg, 0,31 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol (9/1)) das gewünschte Produkt in 74 %iger Ausbeute (82 mg).
    1H-NMR (DMSO): 9.85 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 5.91 (d, 1H), 4.78 (tr, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 0.90 (tr, 3H).
    MS: 496 (ES+). Beispiel 5.5 (RS)-S-{2-Brom-4-[(4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl)amino]phenyl}-S-methylsulfoximid
    Figure 01200001
  • Gemäß Vorschrift 5 erhält man bei der Umsetzung von (RS)-S-{2-Brom-4-[(4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl)amino]phenyl}-N-(ethoxycarbonyl)-S-methylsulfoximide (130 mg, 0.23 mmol) mit Natriumethylat (22 mg, 0,31 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol (9/1)) das gewünschte Produkt in 64 %iger Ausbeute (73 mg).
    1H-NMR (DMSO): 9.81 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.12 (d, 1H), 4.79 (tr, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.12 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 0.89 (tr, 3H).
    MS: 496 (ES+). Beispiel 5.6 (R)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-cyclopropylsulfoximid
    Figure 01210001
  • Gemäß Vorschrift 5 erhält man bei der Umsetzung von (R)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-cyclopropylsulfoximid mit Natriumethylat nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol (0-10 % Ethanol)) das gewünschte Produkt in 82 %iger Ausbeute.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.78-1.00 (m, 3H), 1.07 (m, 1H), 1.20 (d, 3H), 2.59 (m, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.94 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.88 (t, 1H), 6.18 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 9.73 (s, 1H). Beispiel 5.7 (S)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-cyclopropylsulfoximid
    Figure 01210002
  • Gemäß Vorschrift 5 erhält man bei der Umsetzung von (S)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2- yl]amino}phenyl)-S-cyclopropylsulfoximid mit Natriumethylat nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol (0-10 % Ethanol)) das gewünschte Produkt in 63 %iger Ausbeute.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.81-0.97 (m, 3H), 1.07 (m, 1H), 1.20 (d, 3H), 2.59 (m, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.95 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.89 (t, 1H), 6.18 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 9.73 (s, 1H). Beispiel 5.8 (R)-S-(4-{[4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-cyclopropylsulfoximid
    Figure 01220001
  • Gemäß Vorschrift 5 erhält man bei der Umsetzung von (R)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-cyclopropylsulfoximid mit Natriumethylat nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol (0-10 % Ethanol)) das gewünschte Produkt in 81 %iger Ausbeute.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.81-1.00 (m, 3H), 0.93 (t, 3H), 1.07 (m, 1H), 1.52-1.73 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 3.44-3.63 (m, 2H), 3.96 (s, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.83 (t, 1H), 6.13 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 9.72 (s, 1H). Beispiel 5.9 (S)-S-(4-{[4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-cyclopropylsulfoximid
    Figure 01230001
  • Gemäß Vorschrift 5 erhält man bei der Umsetzung von (S)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-cyclopropylsulfoximid mit Natriumethylat nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol (0-10 % Ethanol)) das gewünschte Produkt in 81 %iger Ausbeute.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.81-1.00 (m, 3H), 0.93 (t, 3H), 1.06 (m, 1H), 1.52-1.73 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 3.44-3.63 (m, 2H), 3.96 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.83 (t, 1H), 6.13 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 9.73 (s, 1H). Beispiel 5.10 (RS)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-phenylsulfoximid)
    Figure 01230002
  • Gemäß Vorschrift 5 erhält man bei der Umsetzung von (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-phenylsulfoximid mit Natriumethylat nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol (0-10 % Ethanol)) das gewünschte Produkt in 40 %iger Ausbeute.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 1.18 (d, 3H), 3.49 (t, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.88 (t, 1H), 6.18 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.49-7.58 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.91-7.98 (m, 4H), 7.94 (s, 1H), 9.73 (s, 1H) Beispiel 5.11 (RS)-S-(4-{[4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-phenylsulfoximid
    Figure 01240001
  • Gemäß Vorschrift 5 erhält man bei der Umsetzung von (RS)-N-(Ethoxycarbonyl)-S-(4-{[4-{[(R)-1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-5-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-phenylsulfoximid mit Natriumethylat nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol (0-10 % Ethanol)) das gewünschte Produkt in 35 %iger Ausbeute.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.91 (t, 3H), 1.48-1.74 (m, 2H), 3.44-3.60 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.82 (t, 1H), 6.12 (d, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.49-7.59 (m, 3H), 7.62 (m, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.91-7.97 (m, 4H), 7.94 (s, 1H), 9.72 (s, 1H)
  • Über die folgenden Assays kann die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt werden:
  • Assay I
  • CDK2/CycE Kinase Assay
  • Rekombinante CDK2- und CycE-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von ProQinase GmbH, Freiburg, gekauft. Histon IIIS, das als Kinase-Substrat verwendet wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft.
  • CDK2/CycE (50 ng/Messpunkt) wurde für 10 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01-100 μM) in Assaypuffer [50 mM Tris/HCl pH 8,0, 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1,0 mM Dithiothreitol, 0,5 μM ATP, 10 µg/Messpunkt Histon IIIS, 0,2 µCi/Messpunkt 33P-gamma ATP, 0,05 % NP40, 1,25 % Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH 8,0, 15 µl/Messpunkt) gestoppt.
  • Von jedem Reaktionsansatz wurden 15 μl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5 % iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70°C wurden die Filterstreifen mit Szintillator-Streifen (MeltiLexTM A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90°C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem Gamma-Strahlungsmessgerät (Wallac) bestimmt.
  • Assay II
  • Aurora-C Kinase Assay
  • Rekombinantes Aurora-C Protein wurde in transient-transfizierten HEK293 Zellen exprimiert und anschließend gereinigt. Als Kinase-Substrat wurde das biotinylierte Peptid mit der Aminosäuresequenz biotin-FMRLRRLSTKYRT verwendet, das bei der Fa. Jerini AG in Berlin gekauft wurde.
  • Aurora-C [5 nM im Testansatz, Testvolumen 5 μl] wurde für 90 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie 10 Messpunkten innerhalb des Bereiches 0,001-20 μM in Doppelwerten) in Assaypuffer [25 mM HEPES pH 7,4, 0.5 mM MnCl2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 2,0 mM Dithiothreitol, 0.05 % Bovines Serumalbumin (BSA), 0.01 % Triton X-100, 3 μM Adenosintrisphosphat (ATP), 0,67 nCi/µl gama-P33-ATP, 2,0 μM Substratpeptid biotin-FMRLRRLSTKYRT, 1,0 % Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 12.5 μl einer EDTA/Detektions-Lösung [16 mM EDTA, 40 mM ATP, 0.08 % Triton X-100, 4 mg/ml PVT-Streptavidin-SPA-Beads (Fa. Amersham)] gestoppt. Nach 10 Minuten Inkubation wurden die SPA-Beads durch 10 minütige Zentrifugation bei 1000 × G pelletiert. Die Messung erfolgte in einem Topcount Szintillationsmessgerät der Firma PerkinElmer.
  • Die Messdaten wurden normalisiert auf 0 % Inhibition (Enzymreaktion ohne Inhibitor) und 100 % Inhibition (Enzymreaktion in Gegenwart von 0.1 μM Staurosporin (Fa. Sigma)). Die Bestimmung der IC50 Werte erfolgte mittels eines 4-Parameter Fits unter Benutzung firmeneigener Software.
  • Assay III
  • Aurora-A Kinase Assay
  • Rekombinantes Aurora-A Protein, exprimiert in Sf21 Insektenzellen, von der Firma Upstate gekauft. Als Kinase-Substrat wurde das biotinylierte Peptid mit der Aminosäuresequenz biotin-LNYNRRLSLGPMF verwendet, das bei der Fa. Jerini AG in Berlin gekauft wurde.
  • Aurora-A [15 nM im Testansatz, Testvolumen 5 μl] wurde für 90 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie 10 Messpunkten innerhalb des Bereiches 0,001-20 μM in Doppelwerten) in Assaypuffer [25 mM HEPES pH 7,4, 3 mM MnCl2, 5 mM MnCl2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 2,0 mM Dithiothreitol, 0.05 % Bovines Serumalbumin (BSA), 0.01 % Triton X-100, 8 μM ATP, 4 nCi/µl gama-P33-ATP, 5,0 μM Substratpeptid biotin- LNYNRRLSLGPMF, 1,0 % Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 12.5 μl einer EDTA/Detektions-Lösung [16 mM EDTA, 40 mM ATP, 0.08 % Triton X-100, 4 mg/ml PVT-Streptavidin-SPA-Beads (Fa. Amersham)] gestoppt. Nach 10 Minuten Inkubation wurden die SPA-Beads durch 10 minütige Zentrifugation bei 1000 × G pelletiert. Die Messung erfolgte in einem Topcount Szintillationsmessgerät der Firma PerkinElmer.
  • Die Messdaten wurden normalisiert auf 0 % Inhibition (Enzymreaktion ohne Inhibitor) und 100 % Inhibition (Enzymreaktion in Gegenwart von 0.1 μM Staurosporin (Fa. Sigma)). Die Bestimmung der IC50 Werte erfolgte mittels eines 4-Parameter Fits unter Benutzung firmeneigener Software.
  • Assay IV
  • Tie-2 Kinase Assay a)
  • Rekombinantes Tie-2 Protein wurde in Hi5 Insektenzellen exprimiert und anschließend gereinigt. Als Kinase-Substrat wurde das biotinyliertes Peptid mit der Aminosäuresequenz biotin-EPKDDAYPLYSDFG verwendet, das bei der Fa. Biosynthan gekauft wurde.
  • Tie-2 [Konzentration im Ansatz 5 ng/µl] wurde für 20 min bei 22°C in Anwesenheit von 100 μM ATP in Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7,0, 0,5 mM MgCl2, 1,0 mM Dithiothreitol, 0.01 % NP40, 1 Tablette/2.5 ml Complete Proteaseinhibitor (Fa. Roche)] vorinkubiert. In Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie 10 Messpunkten innerhalb des Bereiches 0,001-20 μM in Doppelwerten) erfolgte im Anschluss die Enzymreaktion [0,5 ng/µl Tie-2 im Testansatz, Testvolumen 5 μl] für 20 min in Assaypuffer bei 10 μM ATP, 1,0 μM Substratpeptid biotin-EPKDDAYPLYSDFG, 1,0 % Dimethylsulfoxid]. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 5 μl einer EDTA/Detektions-Lösung [50 mM HEPES pH 7,5, 89 mM EDTA, 0.28 % BSA, 0,2 μM Streptavidin-XLent (Fa. CisBio), 2 nM PT66-Eu (Fa. PerkinElmer)] gestoppt. Die Messung der Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung mit Licht er Wellenlänge 350 nm erfolgte in einem Rubystar HTRF-Messgerät der Firma BMG Labsystems.
  • Die Messdaten (Ratio aus Emission 665 geteilt durch Emission 620 multipliziert mit 10000) wurden normalisiert auf 0 % Inhibition (Enzymreaktion ohne Inhibitor) und 100 % Inhibition (alle Assaykomponenten außer Enzym). Die Bestimmung der IC50 Werte erfolgte mittels eines 4-Parameter Fits unter Benutzung von geeigneter Software.
  • Tie-2 Kinase Assay b)
  • Tie-2 kinase assay without preactivation of kinase
  • A recombinant fusion protein of GST and the intracellular domains of Tie-2, expressed in insect cells (Hi-5) and purified by Glutathion-Sepharose affinity chromatography was used as kinase. Alternatively, commercially available GST-Tie2-fusion protein (Upstate Biotechnology, Dundee, Scotland) can be used. As substrate for the kinase reaction the biotinylated peptide biotin-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG (C-terminus in amid form) was used which can be purchased e.g. from the company Biosynthan GmbH (Berlin-Buch, Germany). Tie-2 (3.5 ng/measurement point) was incubated for 60 min at 22°C in the presence of 10 μM adenosine-tri-phosphate (ATP) and 1 μM substrate peptide (biotin-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2) with different concentrations of test compounds (0 μM and concentrations in the range 0.001-20 μM) in 5 μl assay buffer [50 mM Hepes/NaOH pH 7, 10 mM MgCl2, 0.5 mM MnCl2, 1.0 mM dithiothreitol, 0.01 % NP40, protease inhibitor mixture ("Complete w/o EDTA" from Roche, 1 tablet per 2.5 ml), 1 % (v/v) dimethylsulfoxide]. The reaction was stopped by the addition of 5 μl of an aqueous buffer (25 mM Hepes/NaOH pH 7.5, 0.28 % (w/v) bovine serum albumin) containing EDTA (90 mM) and the HTRF (Homogeneous Time Resolved Fluorescence) detection reagents streptavidine-XLent (0.2 μM, from Cis Biointernational, Marcoule, France) and PT66-Eu-Chelate (0.3 ng/µl; a europium-chelate labelled anti-phospho-tyrosine antibody from Perkin Elmer).
  • The resulting mixture was incubated 1 h at 22°C to allow the binding of the biotinylated phosphorylated peptide to the streptavidine-XLent and the PT66-Eu-Chelate. Subsequently the amount of phosphorylated substrate peptide was evaluated by measurement of the resonance energy transfer from the PT66-Eu-Chelate to the streptavidine-XLent. Therefore, the fluorescence emissions at 620 nm and 665 nm after excitation at 350 nm was measured in a HTRF reader, e.g. a Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) or a Viewlux (Perkin-Elmer). The ratio of the emissions at 665 nm and at 622 nm was taken as the measure for the amount of phosphorylated substrate peptide. The data were normalised (enzyme reaction without inhibitor = 0 % inhibition, all other assay components but no enzyme = 100 % inhibition) and IC50 values were calculated by a 4 parameter fit using an inhouse software.
  • Tie-2 Kinase Assay c)
  • Tie-2 kinase assay with preactivation of kinase
  • A recombinant fusion protein of GST and the intracellular domains of Tie-2, expressed in insect cells (Hi-5) and purified by Glutathion-Sepharose affinity chromatography was used as kinase. As substrate for the kinase reaction the biotinylated peptide biotin-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG (C-terminus in amid form) was used which can be purchased e.g. from the company Biosynthan GmbH (Berlin-Buch, Germany).
  • For activation, Tie-2 was incubated at a conc. 12.5 ng/µl of for 20 min at 22°C in the presence of 250 μM adenosine-tri-phosphate (ATP) in assay buffer [50 mM Hepes/NaOH pH 7, 10 mM MgCl2, 0.5 mM MnCl2, 1.0 mM dithiothreitol, 0.01 % NP40, protease inhibitor mixture ("Complete w/o EDTA" from Roche, 1 tablet per 2.5 ml)].
  • For the subsequent kinase reaction, the preactivated Tie-2 (0.5 ng/measurement point) was incubated for 20 min at 22°C in the presence of 10 μM adenosine-tri-phosphate (ATP) and 1 μM substrate peptide (biotin-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2) with different concentrations of test compounds (0 μM and concentrations in the range 0.001-20 μM) in 5 μl assay buffer [50 mM Hepes/NaOH pH 7, 10 mM MgCl2, 0.5 mM MnCl2, 0.1 mM sodium ortho-vanadate, 1.0 mM dithiothreitol, 0.01 % NP40, protease inhibitor mixture ("Complete w/o EDTA" from Roche, 1 tablet per 2.5 ml), 1 % (v/v) dimethylsulfoxide]. The reaction was stopped by the addition of 5 μl of an aqueous buffer (25 mM Hepes/NaOH pH 7.5, 0.28 % (w/v) bovine serum albumin) containing EDTA (90 mM) and the HTRF (Homogeneous Time Resolved Fluorescence) detection reagents streptavidine-XLent (0.2 μM, from Cis Biointernational, Marcoule, France) and PT66-Eu-Chelate (0.3 ng/µl; a europium-chelate labelled anti-phospho-tyrosine antibody from Perkin Elmer).
  • The resulting mixture was incubated 1 h at 22°C to allow the binding of the biotinylated phosphorylated peptide to the streptavidine-XLent and the PT66-Eu-Chelate. Subsequently the amount of phosphorylated substrate peptide was evaluated by measurement of the resonance energy transfer from the PT66-Eu-Chelate to the streptavidine-XLent. Therefore, the fluorescence emissions at 620 nm and 665 nm after excitation at 350 nm was measured in a HTRF reader, e.g. a Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) or a Viewlux (Perkin-Elmer). The ratio of the emissions at 665 nm and at 622 nm was taken as the measure for the amount of phosphorylated substrate peptide. The data were normalised (enzyme reaction without inhibitor = 0 % inhibition, all other assay components but no enzyme = 100 % inhibition) and IC50 values were calculated by a 4 parameter fit using an inhouse software.
  • Assay V
  • Zytokin-/Proliferationsbestimmung in aktivierten humanen T-Zellen = HTRF-Versuch
  • Aus humanen Vollblut isolierte PBMCs (peripheral blood mononucleated cells) werden mit αCD3 monoklonaren Antikörpen (mAk) und αCD28 mAk stimuliert. Die Zytokin-Bestimmung wird mittels ELISA-Kits durchgeführt. Während der Zellisolierung und dem Versuchsansatz wird steril unter der Cleanbench gearbeitet.
  • Für die Zellpräparation wird heparinisiertes humanes Vollblut verwendet. Es werden 100 µl Liquemin (20000 I.E.) pro 20ml Blut pro Spritze vorgelegt. Pro Leucosep-Röhrchen werden 15ml Histopaque eingefüllt und durch kurzes anzentrifugieren durch die eingesetzte Fritte nach unten gedrückt. In die so vorbereiteten Röhrchen werden 20ml Blut gegeben und für 15 Minuten (800 × g) zentrifugiert. Die PBMC werden mitsamt dem darunterliegenden Histopaque in ein neues 50ml Röhrchen überführt, wobei immer der Inhalt von zwei Leucosep-Röhrchen in ein 50ml Röhrchen gegeben wird. Die 50ml Röhrchen werden dann mit Medium auf 50ml aufgefüllt. Diese Zellsuspension wird nun dreimal gewaschen. Das entstandene Pellet wird in einem definierten Volumen von Medium (ab jetzt gegebenfalls mit Testsubstanzen) aufgenommen. Im Anschluss werden die Zellen auf eine vorher festgelegte Zellzahl eingestellt (z.B. 4 × 105 Zellen in 0,2 ml Medium/well).
  • Die Substanzen werden generell in einem Konzentrations-Bereich von 1 × 10–6 bis 1 × 10–12 M getestet. Die Inkubation der Ansätze erfolgt auf CD3/CD28 mAkbeschichteten Kulturplatten für 20 Stunden in den Brutschrank bei 37°C. Nach dieser Inkubation werden die Platten kurz geschüttelt, dann für 10 Minuten bei 300 × g zentrifugiert und 250 µl Überstand abgenommen und analysiert, oder die Überstände werden bei –80°C eingefroren.
  • Die Zytokinbestimmung in den Überständen (z.B. IL-2 und IFN-γ) erfolgt mit spezifischen ELISA-Kits. Die gemessenen Daten werden unter Verwendung von statistischer Software ausgewertet.
  • Um eine Beeinflussung der Substanzen auf die Proliferation zu bestimmen, werden die angesetzten Platten ca. 92 Stunden inkubiert. Im Anschluss werden die Platten mit 3H-Thymidine (0.2µCi/25µl/well) für 18 Stunden inkubiert. Nach Ablauf dieser Zeit können die Platten bei –20°C eingefroren werden.
  • Zur Messung müssen die Proben aufgetaut, mit dem Cell-Harvester in Filter-Platten abgesaugt und anschliessend im β-Counter gemessen werden.
  • Die unter Beispiel 2 aufgeführte Verbindung besitzt einen IC50 Wert von 700 nM an gereinigtem Itk Protein im HTRF Versuch. Dieselbe Verbindung inhibiert die Freisetzung von IL-2 in aktivierten humanen T Zellen mit einem IC50 Wert von 2 μM.

Claims (16)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel I,
    Figure 01320001
    worin R1 eine gegebenenfalls ganz oder teilweise hydrierte, gegebenenfalls substituierte mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-C10-Alkylgruppe, eine C2-C10-Alkenylgruppe, eine C2-C10-Alkinylgruppe, eine C3-C8-Cycloalkylgruppe, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit einer Gruppe ausgewählt aus, Halogen, Hydroxy, Cyano, SO2NR8R9, SO2R10, S(O)(NR8)R9, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, -COR6, -C1-C6-AlkylO(CO)C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl(CO)O-, C3-C10-Cycloalkyl, -NR8R9, -NH(C1-C6)-Alkyl-, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(CO)C1-C6-Alkyl, -N[(CO)(C1-C6-Alkyl)]2, -NH-(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-Aryl, -(CH2)n-Heteroaryl, -(CH2)n-(C3-C8)-Heterocyclyl, -CF3, -OCF3, -NR7-C(O)-OC1-C3-Alkyl, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R10, substituiert sein können, wobei, wenn die C3-C10-Cycloalkylgruppe, die (CH2)n-(C3-C8)-Heterocyclylgruppe, die (CH2)n-Aryl- oder die (CH2)n-Heteroarylgruppe Substituenten von R2 sind, diese selbst, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Halogen-(C1-C4)alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C4)alkoxy, NR8R9, COOR7 oder SO2NR8R9 substituiert sein können, und/oder der Ring der C3-C10-Cycloalkylgruppe und die C1-C10-Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein- oder mehrere -NR8, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein können und/oder durch ein oder mehrere -C(O)- Gruppen im Ring unterbrochen sein können und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, n 0-6, R3 Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -(CO)NR8R9, -(CS)NR8R9, CF3, OCF3, -R9N(CO)NR8R9, die Gruppe -NR8R9 oder eine C1-C6-Alkylgruppe, eine C3-C7-Cycloalkylgruppe oder eine C1-C6-Alkoxygruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein können, R4 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -C(O)O-R10, -C(O)-R10, -C(O)-NR8R9, -C(S)-NR8R9, NO2, -Si(R15R16R17), -R18-Si(R15R16R17), -SO2-R18-Si(R15R16R17) oder eine -SO2R10-Gruppe oder eine C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C2-C10-Alkenyl-, oder eine C2-C10-Alkinylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Cyano, C3-C10-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -COR6, -CSR6, -CF3, -OCF3 oder -NR8R9 substituiert sein können oder eine gegebenenfalls substituierte -(CH2)n-Aryl- oder -(CH2)n-Heteroarylgruppe oder R3 und R5 gemeinsam einen 5 bis 7-gliedrigen Ring bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein und 1-2 Doppelbindungen enthalten kann und R3 und der Sulfoximinrest an benachbarten Positionen von Q gebunden sein müssen, R4 und R5 gemeinsam einen 5 bis 8-gliedrigen Ring der Formel
    Figure 01340001
    wobei V, W und Y jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder -NR8R9 substituierte -CH2-Gruppe steht, wobei die C1-C10-Alkyl- oder C1-C10-Alkoxygruppe ebenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder NR8R9 substituiert sein kann und/oder der Ring durch eine oder mehrere -C(O)- Gruppen unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und o 1-4 bedeutet, R5 eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, Halogen, Cyano, -CF3, -OCF3 oder der Gruppe -NR8R9 substituierte C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Halogen-(C1-C4)alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C4)alkoxy, -COR6, COOR7, -NR8R9, CN, NO2, oder SO2NR8R9 substituierte Arylgruppe oder Heteroarylgruppe X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine -NR8- Gruppe oder X und R2 gemeinsam einen 3 bis 8 gliedrigen Ring bilden, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein kann, Q C6-C10-Arylen, Heteroarylen mit 5-10 Ringatomen m 0-4 R6 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Benzyloxy-, oder NR8R9-Gruppe oder eine C1-C6-Alkylgruppe, C2-C6-Alkenylgruppe, C2-C6-Alkinylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, C1-C6-Alkylthiogruppe, C3-C7-Cycloalkygruppe, C6-C10-Arylgruppe oder Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder -OCF3 substituiert sein könen R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, R8,R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, C1-C6-Alkoxygruppe, eine C1-C6-Alkylgruppe, Hydroxy(C1-C6)-Alkylgruppe, Dihydroxy(C1-C6)-Alkylgruppe, (CH2)n-NR11R12, NR11R12, -(CO)-(C1-C6)-Alkyl, -(CO)-Phenyl, -(CO)-(C1-C6)Alkyl-NH-(CO)-Aryl, -COBenzyl, (CO)O(C1-C6)-Alkyl, eine C6-C10-Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, -NR11R12, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, oder -OCF3 substituiert sein können, oder R8 und R9 gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls 1-3 weitere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel, =N- oder -NR11-enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, -NR11R12, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 substituiert sein kann, R10 eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder eine Arylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Cyano, -CF3, -OCF3, -NR8R9 oder mit der Gruppe -SiR15R16R17 substituiert sein können, R11, R12 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Hydroxy(C1-C6)-Alkyl-, Dihydroxy(C1-C6)-Alkyl-, (CO)-(C1-C6)-Alkyl-, (CO)-Phenyl-, oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 substituiert sein können, oder NR11R12 einen gesättigten oder ungesättigten 5-7-gliedrigen Ring bildet, in dem bis zu zwei Methylengruppen durch -O-, -NR7-, oder -C(=O)- ersetzt sein können, R15, R16 und R17 unabhängig voneinander eine C1-C6-Alkylgruppe, und/oder eine Phenylgruppe sein können R18 für eine C1-C3-Alkylengruppe steht, bedeutet.
  2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin R1 eine gegebenenfalls ganz oder teilweise hydrierte mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, NO2, NR8R9, OCF3, CF3, Cyano, -COR6, C1-C6-Alkyl, Halogen(C1-C6)-Alkyl-, Hydroxy(C1-C6)-alkyl-, Cyano(C1-C6-Alkyl)-, (NR8R9)C1-C4-Alkyl-, (R6OC)C1-C6-Alkyl, [(HR8N(OC)]C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C6)alkoxy, SO2NR8R9 substituiert sein kann oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-C10-Alkylgruppe, eine C2-C10-Alkenylgruppe, eine C2-C10-Alkinylgruppe, eine C3-C8-Cycloalkylgruppe, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit einer Gruppe ausgewählt aus, Halogen, Hydroxy, Cyano, SO2NR8R9, SO2R10, S(O)(NR8)R9, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, -COR6, -C1-C6-AlkylO(CO)C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl(CO)O-, C3-C10-Cycloalkyl, -NR8R9, -NH(C1-C6)-Alkyl-N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(CO)C1-C6-Alkyl, -N[(CO)(C1-C6-Alkyl)]2, -NH-(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-Aryl, -(CH2)n-Heteroaryl, -(CH2)n-(C3-C8)-Heterocyclyl, -CF3, -OCF3, -NR7-C(O)-OC1-C3-Alkyl, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R10, substituiert sein können, wobei, wenn die C3-C10-Cycloalkylgruppe, die (CH2)n-(C3-C8)-Heterocyclylgruppe, die (CH2)n-Aryl- oder die (CH2)n-Heteroarylgruppe Substituenten von R2 sind, diese selbst, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Halogen-(C1-C4)alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C4)alkoxy, NR8R9, COOR7 oder SO2NR8R9 substituiert sein können, und/oder der Ring der C3-C10-Cycloalkylgruppe und die C1-C10-Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein- oder mehrere -NR8, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein können und/oder durch ein oder mehrere -C(O)- Gruppen im Ring unterbrochen sein können und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, n 0-6, R3 Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -(CO)NR8R9, -(CS)NR8R9, CF3, OCF3, -R9N(CO)NR8R9, die Gruppe -NR8R9 oder eine C1-C6-Alkylgruppe, eine C3-C7-Cycloalkylgruppe oder eine C1-C6-Alkoxygruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein können, R4 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -C(O)O-R10, -C(O)-R10, -C(O)-NR8R9, -C(S)-NR8R9, NO2, -Si(R15R16R17), -R18-Si(R15R16R17), -SO2-R18-Si(R15R16R17) oder eine -SO2R10-Gruppe oder eine C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C2-C10-Alkenyl-, oder eine C2-C10-Alkinylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Cyano, C3-C10-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -COR6, -CSR6, -CF3, -OCF3 oder -NR8R9 substituiert sein können oder eine gegebenenfalls substituierte -(CH2)n-Aryl- oder -(CH2)n-Heteroarylgruppe oder R3 und R5 gemeinsam einen 5 bis 7-gliedrigen Ring bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein und 1-2 Doppelbindungen enthalten kann und R3 und der Sulfoximinrest an benachbarten Positionen von Q gebunden sein müssen, R4 und R5 gemeinsam einen 5 bis 8-gliedrigen Ring der Formel
    Figure 01380001
    wobei V, W und Y jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder -NR8R9 substituierte -CH2-Gruppe steht, wobei die C1-C10-Alkyl- oder C1-C10-Alkoxygruppe ebenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder NR8R9 substituiert sein kann und der Ring durch eine oder mehrere -C(O)- Gruppen unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und o 1-4 bedeutet, R5 eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, Halogen, Cyano, -CF3, -OCF3 oder der Gruppe -NR8R9 substituierte C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Halogen-(C1-C4)alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C4)alkoxy, -COR6, COOR7, -NR8R9, CN, NO2, oder SO2NR8R9 substituierte Arylgruppe oder Heteroarylgruppe X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine -NR8-Gruppe oder X und R2 gemeinsam einen 3 bis 8 gliedrigen Ring bilden, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein kann, Q C6-C10-Arylen, Heteroarylen mit 5-10 Ringatomen m 0-4 R6 ein Wasserstoffatom oder eine, Hydroxy, Benzyloxy, NR8R9 oder eine C1-C6-Alkylgruppe, C2-C6-Alkenylgruppe, C2-C6-Alkinylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, C1-C6-Alkylthiogruppe, C3-C7-Cycloalkygruppe, C6-C10-Arylgruppe oder Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder -OCF3 substituiert sein könen R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, R8,R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, C1-C6-Alkoxygruppe, eine C1-C6-Alkylgruppe, Hydroxy(C1-C6)-Alkylgruppe, Dihydroxy(C1-C6)-Alkylgruppe, (CH2)n-NR11R12, NR11R12, (CO)-(C1-C6)-Alkyl, (CO)-Phenyl, -(CO)-(C1-C6)Alkyl-NH-(CO)-Aryl, -COBenzyl, (CO)O(C1-C6)-Alkyl, C6-C10-Arylgruppe, oder Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, -NR11R12, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, oder -OCF3 substituiert sein können oder gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls 1-3 weitere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel, =N- oder -NR11-enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, -NR11R12, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 substituiert sein kann, R10 eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder Arylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Cyano, -CF3, -OCF3, -NR8R9 oder mit der Gruppe SiR15R16R17 substituiert sein kann, R11, R12 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, Hydroxy(C1-C6)-Alkyl, Dihydroxy(C1-C6)-Alkyl, (CO)-(C1-C6)-Alkyl, (CO)-Phenyl, Benzyl, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 substituiert sein können, oder NR11R12 einen gesättigten oder ungesättigten 5-7-gliedrigen Ring bildet, in dem bis zu zwei Methylengruppen durch -O-, -NR7-, oder -C(=O)- ersetzt sein können, R15, R16 und R17 unabhängig voneinander eine C1-C6-Alkylgruppe und/oder eine Phenylgruppe sein können R18 für eine C1-C3-Alkylengruppe steht, bedeutet.
  3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, worin Q Phenylen bedeutet.
  4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R1 eine gegebenenfalls ganz oder teilweise hydrierte mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, NO2, NR8R9, OCF3, CF3, Cyano, -COR6, C1-C6-Alkyl, Halogen(C1-C6)-Alkyl-, Hydroxy(C1-C6)-alkyl-, Cyano(C1-C6-Alkyl)-, (NR8R9)C1-C4-Alkyl-, (R6OC)C1-C6-Alkyl, [(HR8N(OC)]C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C6)alkoxy, SO2NR8R9 substituiert sein kann oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe. R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-C10-Alkylgruppe, eine C2-C10-Alkenylgruppe, eine C2-C10-Alkinylgruppe, eine C3-C8-Cycloalkylgruppe, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit einer Gruppe ausgewählt aus, Halogen, Hydroxy, Cyano, SO2NR8R9, SO2R10, S(O)(NR8)R9, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, -COR6, -C1-C6-AlkylO(CO)C1-C6-Alkyl, C1- C6-Alkyl(CO)O-, C3-C10-Cycloalkyl, -NR8R9, -NH(C1-C6)-Alkyl-N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(CO)C1-C6-Alkyl, -N[(CO)(C1-C6-Alkyl)]2, -NH-(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-Phenyl, -(CH2)n-Heteroaryl, -(CH2)n-(C3-C8)-Heterocyclyl, -CF3, -OCF3, -NR7-C(O)-OC1-C3-Alkyl, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R10, substituiert sein können, wobei, wenn die C3-C10-Cycloalkylgruppe, die (CH2)n-(C3-C8)-Heterocyclylgruppe, die (CH2)n-Aryl- oder die (CH2)n-Heteroarylgruppe Substituenten von R2 sind, diese selbst, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Halogen-(C1-C4)alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C4)alkoxy, NR8R9, COOR7 oder SO2NR8R9 substituiert sein können, und/oder der Ring der C3-C10-Cycloalkylgruppe und die C1-C10-Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein- oder mehrere -NR8, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein können und/oder durch ein oder mehrere -C(O)- Gruppen im Ring unterbrochen sein können und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, n 0-6, R3 Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -(CO)NR8R9, -(CS)NR8R9, CF3, OCF3, -R9N(CO)NR8R9, die Gruppe -NR8R9 oder eine C1-C6-Alkylgruppe, eine C3-C7-Cycloalkylgruppe oder eine C1-C6-Alkoxygruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein können, R4 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -C(O)O-R10, -C(O)-R10, -C(O)-NR8R9, -C(S)-NR8R9, NO2, -Si(R15R16R17), -R18-Si(R15R16R17), -SO2-R18-Si(R15R16R17) oder eine -SO2R10-Gruppe oder eine C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C2-C10-Alkenyl-, oder eine C2-C10-Alkinylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Cyano, C3-C10-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -COR6, -CSR6, -CF3, -OCF3 oder -NR8R9 substituiert sein können oder eine gegebenenfalls substituierte -(CH2)n-Phenyl- oder -(CH2)n-Heteroarylgruppe oder R3 und R5 gemeinsam einen 5 bis 7-gliedrigen Ring bilden, wobei der Ring ggf. ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein und 1-2 Doppelbindungen enthalten kann und R3 und der Sulfoximinrest an benachbarten Positionen von Q gebunden sein müssen, R4 und R5 gemeinsam einen 5 bis 8-gliedrigen Ring der Formel
    Figure 01430001
    wobei V, W und Y jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy oder -NR8R9 substituierte -CH2-Gruppe steht, wobei die C1-C10-Alkyl- oder C1-C10-Alkoxygruppe ebenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder NR8R9 substituiert sein kann und der Ring durch eine oder mehrere -C(O)- Gruppen unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und o 1-4 bedeutet, R5 eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, Halogen, Cyano, -CF3, -OCF3 oder der Gruppe -NR8R9 substituierte C1-C-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Halogen-(C1-C4)alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C4)alkoxy, -COR6, COOR7, -NR8R9, CN, NO2, oder SO2NR8R9 substituierte Phenylgruppe oder Heteroarylgruppe X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine -NR8-Gruppe oder X und R2 gemeinsam einen 3 bis 8 gliedrigen Ring bilden, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert sein kann, Q C6-C10-Phenylen, m 0-4 R6 ein Wasserstoffatom oder eine, Hydroxy, Benzyloxy, NR8R9 oder eine C1-C6-Alkylgruppe, C2-C6-Alkenylgruppe, C2-C6-Alkinylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, C1-C6-Alkylthiogruppe, C3-C7-Cycloalkygruppe, C6-C10-Phenylgruppe oder Neteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder -OCF3 substituiert sein könen R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, R8,R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, C1-C6-Alkoxygruppe, eine C1-C6-Alkylgruppe, Hydroxy(C1-C6)-Alkylgruppe, Dihydroxy(C1-C6)-Alkylgruppe, (CH2)n-NR11R12, NR11R12, (CO)-(C1-C6)-Alkyl, (CO)-Phenyl, -(CO)-(C1-C6)Alkyl-NH-(CO)-Phenyl, -(CO)Benzyl, (CO)O(C1-C6)-Alkyl, Phenylgruppe, oder Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, -NR11R12, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, oder -OCF3 substituiert sein können oder gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls 1-3 weitere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel, =N- oder -NR11- enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, -NR11R12, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 substituiert sein kann, R10 eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Cyano, -CF3, -OCF3, -NR8R9 oder mit der Gruppe SiR15R16R17 substituiert sein kann, R11, R12 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, Hydroxy(C1-C6)-Alkyl, Dihydroxy(C1-C6)-Alkyl, (CO)-(C1-C6)-Alkyl, (CO)-Phenyl, Benzyl, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 substituiert sein können, oder NR11R12 einen gesättigten oder ungesättigten 5-7-gliedrigen Ring bildet, in dem bis zu zwei Methylengruppen durch -O-, -NR7-, oder -C(=O)- ersetzt sein können, R15, R16 und R17 unabhängig voneinander eine C1-C6-Alkylgruppe, und/oder eine Phenylgruppe sein können R18 für eine C1-C3-Alkylengruppe steht, bedeutet.
  5. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R1 eine gegebenenfalls ganz oder teilweise hydrierte mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, NO2, NR8R9, OCF3, CF3, Cyano, -COR6, C1-C6-Alkyl, Halogen(C1-C6)-Alkyl-, Hydroxy(C1-C6)-alkyl-, Cyano(C1-C6-Alkyl)-, (NR8R9)C1-C4-Alkyl-, (R6OC)C1-C6-Alkyl, [(HR8N(OC)]C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C6)alkoxy, SO2NR8R9 substituiert sein kann, bedeutet.
  6. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine gegebenenfalls ganz oder teilweise hydrierte monozyklische 5-gliedrige Heteroarylgruppe ist, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, NO2, NR8R9, OCF3, CF3, Cyano, -COR6, C1-C6-Alkyl, Halogen(C1-C6)-Alkyl-, Hydroxy(C1-C6)-alkyl-, Cyano(C1-C6-Alkyl)-, (NR8R9)C1-C4-Alkyl-, (R6OC)C1-C6-Alkyl, [(HR8N(OC)]C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen(C1-C6)alkoxy, SO2NR8R9 substituiert sein kann, bedeutet.
  7. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin R1 eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl- oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, R2 eine C1-C6-Hydroxyalkylgruppe oder eine Gruppe (CH2)2-NH(CO)-(C1-C3)Alkyl, C3-C10-Cycloalkylgruppe R3 ein Wassserstoffatom oder ein Halogenatom, R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-C10-Alkylgruppe, eine (CO)(C1-C10)-Alkylgruppe oder eine COO(C1-C3)Alkylgruppe, R5 eine C1-C6-Alkylgruppe, eine C3-C7-Cycloalkyl-Gruppe oder eine Phenylgruppe X -NH- Q Phenylen und m 0 oder 1 bedeutet.
  8. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1-7, in Form der Salze mit physiologisch verträglichen Anionen.
  9. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels.
  10. Verwendung der Verbindungen der Ansprüche 1-7 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.
  11. Verwendung der Verbindungen der Ansprüche 1-7 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Tumoren oder Metastasen.
  12. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung nach Ansprüchen 1-7 oder deren Gemische sowie pharmazeutisch verträgliche Träger.
  13. Verwendung der Verbindungen der allgemeine Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Angiofribroma, Arthritis, Augenerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutikainduzierter Alopezie und Mukositis, Crohn-Krankheit, Endometriose, fibrotische Erkrankungen, Hämangioma, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen, sowie von Verletzungen des Nervengewebes, und viralen Infektionen und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z.B. Stents, und als Immunsuppressiva, und zur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, und bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis. Psoriasis, Atopische Dermatitis
  14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel II
    Figure 01480001
    unter sauren Bedingungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
    Figure 01480002
    zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, sowie Q, X und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
  15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel IV
    Figure 01480003
    erhältlich durch Umsetzung von 5-Brom-2,4-dichlorpyrimidin oder 5-lod-2,4-dichlorpyrimidin mit R2-X-H unter basischen Bedingungen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
    Figure 01490001
    unter sauren Bedingungen umgesetzt werden und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XI gegebenenfalls unter Verwendung eines Katalysators mit Verbindungen der allgemeinen Formel M-R1, wobei M B(OH)2, B(OR19) (OR20), wobei R19 und R20 (C1-C6)alkyl, oder gemeinsam einen Ring aus C1-C10-Alkyl bedeutet bilden kann, Sn(R21)3, wobei R21 C1-C6-Alkyl bedeutet, R21MgR22/Zn(R22)2 wobei R22 Halogen bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, sowie Q, X und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
  16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch gekennzeichnet, dass für den Fall, dass R4 eine -C(O)O-R10 Gruppe bedeutet, von Verbindungen der allgemeinen Formel XII
    Figure 01500001
    die -C(O)O-R10 Gruppe unter basischen Bedingungen abgespalten wird und das so erhaltene Sulfoximin durch a) Alkylierung b) Acylierung c) Arylierung d) Umsetzung mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten e) Umsetzung mit Sulfonylchloriden f) Umsetzung mit Chloroformiaten g) Silylierung nach dem Fachmann bekannten Methoden funktionalisiert wird.
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