CN110467638A - 一种含有间氯苯胺类取代基的双氨基氯代嘧啶类化合物、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于解决现有技术中激酶抑制剂药物耐药的问题，提供了一种含有间氯苯胺类取代基的双氨基氯代嘧啶类化合物、制备方法及其应用，具体涉及式(I)所示化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，其制备方法及其在制备作为激酶抑制剂的药物中的应用。本发明化合物对突变型EGFRT790M及EGFRC797S激酶均具有良好的抑制活性，同时展示出对野生型EGFR激酶也具有适度的抑制活性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种双氨基取代的氯代嘧啶类化合物、制备方法及其应用。
背景技术
蛋白激酶是细胞生命活动重要的信号使者，可催化将ATP末端的γ-磷酸基团转移至底物氨基酸残基(丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸)中的羟基受体上，从而激活目标蛋白(JohnsonL.N.,and Lewis R.J.,Structural basis for control by phosphorylation,Cheminform,2001,101,2209.)。蛋白激酶参与了众多的生理过程，包括细胞增殖、存活、凋亡、代谢、转录以及分化等(Adams J.A.,Kinetic and catalytic mechanisms of proteinkinases,Chemical reviews,2001,101,2271.)。在人体现有药物靶点中，蛋白激酶家族成员占比高达10％(Santos R.,Ursu O.,Gaulton A.,et al.,A comprehensive map ofmolecular drug targets,Nature Reviews Drug Discovery,2017,16,19.)。
表皮生长因子受体(ErbB)酪氨酸激酶可通过多种途径调节细胞增殖、迁移、分化、凋亡以及细胞移动。在多种形式的恶性肿瘤中，ErbB家族成员以及其部分配体通常过表达、扩增或突变，这使其成为重要的治疗靶标。该家族蛋白激酶包括：ErbB1/EGFR/HER1、ErbB2/HER2、ErbB3/HER3和ErbB4/HER4。其中EGFR是开发非小细胞肺癌的重要靶点(DienstmannR.,et.al.,Personalizing Therapy with Targeted Agents in Non-Small Cell LungCancer,ONCOTARGET,2001,2(3),165.)。
吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)是第一代靶向EGFR的可逆型激酶抑制剂，用于治疗非小细胞癌。该类抑制剂同时对野生型和激活突变型EGFR具有抑制作用，且在临床上取得了较大的成功，但是受体患者服用一段时间后耐药性的出现，尤其是T790M突变导致的耐药性使疗效降低或失效。第二代EGFR抑制剂阿法替尼(Afatinib)为非可逆型抑制剂，其含有迈克尔受体，可与位于ATP结合口袋入口处的半胱氨酸残基(Cys797)发生共价键结合，该抑制剂针对T790M突变型EGFR激酶和野生型EGFR激酶均表现出极强的活性，且对于T790M突变型EGFR激酶的抑制活性高于野生型EGFR激酶，这使得该药物临床应用中治疗窗口较窄，使用效果并不理想(Camidge,D.R.,et.al.,Acquiredresistance to TKIs in solid tumours:learning from lung cancer.Nature ReviewsClinical Oncology,2014,11,473.)。第三代的EGFR激酶抑制剂奥希替尼(Osimertinib)和奥莫替尼(Olmutinib)实现了对T790M突变型EGFR激酶相比野生型EGFR激酶的高选择性抑制，拉大了临床使用窗口，实现了对T790M突变病人的有效治疗。不幸的是，三代EGFR激酶抑制剂在临床上使用一段时间后也产生了耐药现象。其原因之一，是由于EGFR产生了C797S的二次突变。现有三代小分子EGFR抑制剂与靶标的作用机制是药物分子与EGFR的Cys797形成共价结合。但病人体内发生C797S的二次突变时，药物分子丧失了与Cys797的共价结合，导致药物的失效(Harun Patel.,et.al.,2017,Recent updates on third generation EGFRinhibitors and emergence of fourth generation EGFR inhibitors to combat C797Sresistance,Eur J Med Chem.,2017,142,32)。基于此，开发具有对T790M突变型EGFR激酶良好的抑制活性，同时具有对C797S突变型EGFR激酶良好抑制活性的新型药物分子具有重要意义。
Brigatinib是一种靶向的ALK抑制剂，由Ariad医药公司研发并于2017年获美国FDA批准上市用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌。根据文献报道，Brigatinib对C797S突变型EGFR激酶具有一定的抑制作用。
从蛋白质数据库(RCSB Protein Data Bank)中的晶体结构(5J7H)得知，Brigatinib化合物结构中的哌啶环在与ALK蛋白的相互作用中与其相连接的苯环形成了近于90度的二面角。然而，哌啶环中的氮原子与其相连接的苯环所形成的共轭体系使得哌啶环倾向于与其相连接的苯环形成近于0度的二面角。
如上述化合物结构(A)和(B)所示，在苯环的临位上引入取代集团(诸如Cl等)将有助于哌啶环与苯环之间的转置，使其化合物三维结构更有利于与ALK蛋白形成相互作用。这种结构修饰将会大大增加化合物(A)和(B)以及类似化合物对ALK蛋白的生物活性。出于同一道理，化合物(A)和(B)以及类似化合物对C797S突变的EGFR的生物活性也将大大提高。
发明内容
本发明一个目的在于解决现有技术中激酶抑制剂药物耐药和不良反应的问题，提供一种式(I)所示化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，
式(I)中，
R1为未被取代或被取代的芳基，杂芳基，环烷基，环烷基桥环结构或并环结构，
取代的芳基，杂芳基，环烷基，环烷基桥环结构或并环结构中取代基为-CF3，-OCF3，羟基，氰基，卤素，C1-C6烷基，C3-C5环烷基，C1-C6烷氧基，C3-C5环烷基氧基，-S(＝O)2R6，-C(＝O)R6，-P(＝O)R6R7，-S(O)2NR6R7，
R6和R7分别独立的为-H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；
所述并环结构选自芳环并5-6元杂芳环基，5-6元杂芳环并5-6元杂芳环基，芳环并5-6元环烷基，芳环并5-6元杂环基，5-6元杂芳环并5-6元环烷基或5-6元杂芳环并5-6元杂环基；
R2为-H，-CF3，-OCF3，羟基，氰基，C1-C6烷基，C3-C4环烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基氧基；
R3为-H，-CF3，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C3-C4环烷基取代的C1-C2烷基，或-OR8，
R8为-H，-CF3，-CH2CF3，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C3-C4环烷基取代的C1-C2烷基，含一个氧原子的4-6元杂环基，或-(CH2)mR9,
其中m为1、2、3整数，
R9为-OH，-CN，-C(O)NH2，-S(＝O)2CH3，C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基；
R4和R5分别独立的为-H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，含一个氮原子或含一个氧原子的4-6元杂环基或-(CH2)nR10,
其中n为1、2、3整数，
所述含一个氮原子或含一个氧原子的4-6元杂环为非取代或被C1-C3的烷基所取代，
R10为-OH，-CN，-C(O)NH2，-S(＝O)2CH3，-NR'R”，C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，
R'、R”分别独立的为H或C1-C3的烷基；
R4、R5也可以与其相连的氮原子构成4-6元杂环或6-9元螺环，所述杂环含1-2个选自N、O或S的杂原子或含基团-C(＝O)-或-S(＝O)2-作为其环成员，
所述R4、R5与其相连的氮原子构成的4-6元杂环为未被取代或分别被1-2个选自卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷基、氰基取代的C1-C3烷基、羟基取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基所取代；
所述R4、R5与其相连的氮原子构成的6-9元螺环为包含一个氮原子的单螺环。
在一个优选的方案中，
R1选自以下基团：
Q为N或CH，
X为–NH，-O，或-S。
R11选自-H，-OH，-F，Cl，Br，-CN，-CF3，-OCF3，甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，环丙基氧基，环丁基氧基，或以下基团：
R12为-H，-F，Cl，Br，羟基，氰基，三氟甲基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基或异丙氧基。
R13为-H，甲基，乙基，丙基，异丙基，
R2选自-H，-CF3，-OCF3，羟基，氰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，环丙基氧基，环丁基氧基；
R3选自-H，-CF3，甲基，乙基，丙基，异丙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，环丙基，环丁基，环丙基甲基，环丁基甲基，或-OR8，
R8选自-H，-CF3，-CH2CF3，甲基，乙基，丙基，异丙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环氧丙烷-3-基，四氢呋喃-3-基，四氢吡喃-4-基，四氢吡喃-3-基，甲硫基乙基，甲硫基丙基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，异丙氧基乙基，异丙氧基丙基，氨基乙酰基，氨基丙酰基，甲磺酰乙基，甲磺酰丙基，羟乙基，羟丙基，氰基甲基，氰基乙基，氰基丙基。
R4和R5分别独立的选自-H，甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环氧丙烷-3-基，四氢呋喃-3-基，四氢吡喃-4-基，四氢吡喃-3-基，N-甲基哌啶-3-基，N-甲基哌啶-4-基，N-甲基吡咯烷-3-基，N-甲基氮(杂)环丁烷-3-基，甲硫基乙基，甲硫基丙基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，异丙氧基乙基，异丙氧基丙基，氨基乙酰基，氨基丙酰基，甲磺酰乙基，甲磺酰丙基，羟乙基，羟丙基，氰基甲基，氰基乙基，氰基丙基，甲氨基乙基，二甲氨基乙基，甲氨基丙基，二甲氨基丙基，或R4、R5与其相连的氮原子构成4-6元杂环或6-9元螺环，所述4-6元杂环为取代或非取代的杂环，
所述R4、R5与其相连的氮原子构成的取代或非取代的4-6元杂环选自以下环结构：
R14选自–H，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，
R15选自-H，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲酰基，乙酰基或甲磺酰基。
R16和R17分别独立的选自-H，-F，-CF3，羟基，氨基，氰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，氰基甲基，氰基乙基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，羟甲基，羟乙基，羟丙基，
所述R4、R5与其相连的氮原子构成的6-9元螺环选自以下螺环结构：
在另外一些优选的方案中，
R4选自：环丙基，环丁基，环戊基，环氧丙烷-3-基，四氢呋喃-3-基，四氢吡喃-4-基，四氢吡喃-3-基，N-甲基哌啶-3-基，N-甲基哌啶-4-基，N-甲基吡咯烷-3-基，N-甲基氮(杂)环丁烷-3-基，
R5选自-H，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲硫基乙基，甲硫基丙基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，异丙氧基乙基，异丙氧基丙基，氨基乙酰基，氨基丙酰基，甲磺酰乙基，甲磺酰丙基，羟乙基，羟丙基，氰基甲基，氰基乙基，氰基丙基，甲氨基乙基，二甲氨基乙基，甲氨基丙基，二甲氨基丙基，
或R4、R5与其相连的氮原子构成4-6元杂环或6-9元螺环，所述4-6元杂环为取代或非取代的杂环，
所述R4、R5与其相连的氮原子构成的取代或非取代的4-6元杂环选自以下环结构：
R14选自–H，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，
R15选自-H，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲酰基，乙酰基或甲磺酰基。
R16和R17分别独立的选自-H，-F，-CF3，羟基，氨基，氰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，氰基甲基，氰基乙基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，羟甲基，羟乙基，羟丙基，
所述R4、R5与其相连的氮原子构成的6-9元螺环选自以下螺环结构：
本发明还提供了制备相应化合物的方法，可以使用多种合成方法制备本文所述的化合物，包括下述的方法，本发明的化合物或者其药学上可接受的盐，异构体或水合物可以使用下述方法与有机化学合成领域已知的合成方法，或通过本领域技术人员理解对这些方法的变化方法合成，优选方法包括但不限于下述方法。
一种制备本发明化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药的方法，包括以下步骤，
其中，R1、R2、R3、R4和R5如前文所定义。
优选地，制备本发明化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药的方法，包括以下步骤，
再优选的实施方案中，上述反应在以下条件下进行：
步骤1)中的式(V)所示化合物与充分接触得到式(IV)所示化合物；
优选地，该反应可在溶剂中进行，所述的溶剂包含但不限于：二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氧六环、二氯乙烷、乙二醇二甲醚的一种或两种以上的组合；
优选地，该反应可在碱的存在下进行，所述的碱包含但不限于：碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、三乙烯二胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或N-甲基吗啉的一种或两种以上的组合；
步骤2)中的式(IV)进行硝基还原反应得到式(II)所示化合物；
优选地，硝基还原反应的条件包含但不限于氢气与雷尼镍，氢气与钯碳，铁粉，锌粉或氯化亚锡；
步骤3)中的式(II)与式(III)所示化合物充分接触得到式(I)所示化合物；
优选地，该反应可在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂包含但不限于：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙二醇二甲醚、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇的一种或两种以上的组合；
优选地，该反应可在碱的存在下进行，所述的碱包含但不限于：碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、三乙烯二胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或N-甲基吗啉的一种或两种以上的组合；
优选地，该反应可在酸的存在下进行，所述的酸包含但不限于：三氟乙酸、对甲苯磺酸；
优选地，该反应可在钯金属催化偶联反应条件下进行，所述的钯金属催化偶联反应条件为常见的Buchward-Hartwig反应所用的钯配体、溶剂及碱；
发明详述
在这里所指的术语“取代”，包括复杂取代基(比如，苯基，芳基，杂烷基，杂芳基)，比较合适的是1至5个取代基，较好的是1到3个，最好是1到2个，可从取代基列表上自由选择。
除非有特殊说明，在此使用的烷基包括饱和单价的烃基，这些烃基有直链，支链或环状部分。比如，烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，n-丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，环丁基，n-戊基，3-(2-甲基)丁基，2-戊基，2-甲基丁基，新戊基，环戊基，n-己基，2-己基，2-甲基戊基和环己基。烷氧基由先前描述的直链，分支链或环状烷基组成的氧化醚。类似的，烯基和炔基包括直链，分支链或环状烯基和炔基。
在这里使用的术语“芳基”，除非有特别说明，指的是未被取代的或已被取代的芳香基，例如苯基，萘基，蒽基。术语“芳酰基”指-C(O)-芳基。
在这里使用的术语“杂环基”，除非有特殊说明，代表未被取代的或已被取代的稳定的3至8元单环饱和环体系，它们由碳原子以及从N，O，S中选的1至3个杂原子组成，其中N，S杂原子可以被随意氧化，N杂原子还可以被随意季铵化。杂环可以和任何杂原子或碳原子结合，从而组成一个稳定的结构。这类杂环的例子包括(但并不局限于)氮杂环己烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，氧化哌嗪基，氧化哌啶基，氧化氮杂基，氮杂基，四氢呋喃基，二氧戊环基，四氢咪唑基，四氢噻唑基，四氢呃唑基，四氢吡喃基，***啉基，硫代***啉基，噻***啉亚砜，噻***啉砜以及呃二唑基。
在这里使用的术语“杂芳基”，除非有特别说明，代表未被取代或已被取代的稳定的5或6元单环芳香环体系，也可以代表未被取代或已被取代的9或10元苯稠苯杂芳环体系或二环杂芳环体系，它们由碳原子和由1至4个从N，O，S中选择的杂原子组成，其中N，S杂原子可以被随意氧化，N杂原子还可以被随意季铵化。杂芳基可以和任何杂原子或碳原子黏附起来，从而组成一个稳定的结构。杂芳基的例子包括(但并不局限于)噻蒽基，呋喃基，咪唑基，异噁唑基，呃唑基，吡唑基，吡咯基，噻唑基，噻二唑基，***基，吡啶基，哒嗪基，吲哚基，氮杂吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并异噁唑基，苯并噁唑基，苯并吡唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并***基，腺嘌呤基，喹啉基或异喹啉基。
术语“羰基”指的是C(O)基。
无论何时术语“烷基”或“芳基”或任何它们的前缀词根出现在一个取代物的名称中(例如，芳烷基，二烷基氨)，它将被认为包含了以上为“烷基”和“芳基”而给出的那些限制。碳原子的指定数量(比如，C1-C6)将独立的表示在一个烷基部分或在一个更大的取代基中的烷基部分(其中烷基作为其前缀词根)中的碳原子的数量。
很清楚，式I的化合物、异构体、晶型或前药及其可药用盐可以存在溶剂化形式和非溶剂化形式。例如溶剂化形式可以是水溶形式。本发明包括所有这些溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明的化合物可能有不对称的碳原子，根据它们的理化差异，通过已知技术上已成熟的方法，比如，通过色谱或分步结晶法，这种非对映异构的混合物可以被分离成单一的非对映异构体。对映异构体的分离可通过先用适当有旋光活性的化合物进行反应，把对映异构的混合物转化成非对映异构的混合物，分离非对映异构体，再把单一非对映异构体转化(水解)成相应的纯的对映异构体。所有这样的异构体，包括非对映异构体混合物和纯对映体被认为是该发明的一部分。
作为活性成分的本发明的化合物，以及制备该化合物的方法，都是本发明的内容。而且，一些化合物的晶型形式可以作为多晶体存在，这种形式也可以被包括在目前的发明里。另外，一些化合物可以和水(即水合物)或普通的有机溶剂一起形成溶剂化物，这种溶剂化物也被包括在此项发明的范畴内。
本发明的化合物可以以游离的形式用于治疗，或者在适当情况下以药学上可接受的盐或其它衍生物的形式用于治疗。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐及无机盐，此盐适用于人类和低等动物，无过度毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利益/风险比。胺，羧酸，膦酸盐，和其它类型的化合物的药学上可接受的盐在所属领域中是众所周知的。该盐可以由本发明的化合物与合适的游离碱或酸反应而成。包括但不限于，与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、丙二酸形成的盐，或通过使用本领域熟知的方法，例如离子交换法，来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、过3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其他药学上可接受的盐包括适当的无毒的铵、季铵，和使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根，低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的胺基阳离子。
另外，本文所用术语“前药”是指一个化合物在体内可以转化为本发明式(I)所示的化合物。此转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体化合物的影响。
本发明的药物组合物包含本文所述结构式(I)化合物或其药学上可接受的盐、激酶抑制剂(小分子，多肽，抗体等)、免疫抑制剂、抗癌药、抗病毒剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗生素或抗血管过度增生化合物的另外的活性剂；以及任何药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。
本发明的化合物可以作为单独使用，也可以与一种或多种其它本发明的化合物或与一种或多种其它药剂联合使用。当联合给药时，治疗剂可以配制成同时给药或顺序地在不同的时间给药，或者所述治疗剂可以作为单一组合物给药。所谓“组合疗法”，指的是使用本发明的化合物与另一种药剂一起使用，给药方式为每种药剂同时共同给药或每种药剂顺序给药，无论哪种情况，目的都是要达到药物的最佳效果。共同给药包括同时递送剂型，以及每种化合物分别的单独剂型。因此，本发明的化合物的给药可以与已知的本领域的其他疗法同时使用，例如，在癌症治疗中使用放射治疗或细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、其它抗癌剂等附加疗法来改善癌症状。本发明并不限于给药的顺序；本发明的化合物可以先前施用，同时施用，或在其他抗癌剂或细胞毒性剂之后施用。
为了制备这一发明的药学成分，作为其活性成分的分子式(I)的一种或多种化合物或盐类可紧密的与药学载体混合在一起，这是根据传统的制药配料技术而进行的，其中的载体可根据按不同的给药方式(例如，口服或肠外给药)设计好的制备形式而采用多种多样的形式。适当的药学上可接受的载体在技术上是众所周知的。对一些这类药学可接受的载体的描述可以在《药学赋形剂手册》里找到，该书由美国药学会和英国药学社联合出版。
本发明药物组合物可以有以下形式，比如说，适合口服给药，例如药片，胶囊，药丸，药粉，持续释放的形式，溶液或悬浮液；用于胃肠外注射如透明液，悬浮液，乳状液；或者用于局部用药如膏，霜；亦或作为栓剂用于直肠给药。药学成分也可以单位剂量的形式适合用于精确剂量的一次性给药。该药学成分将包括一种传统的药学载体或赋形剂以及根据目前的发明制成的作为活性成分的化合物，另外，也可以包括其他的医学或药学制剂，载体，辅助剂，等等。
治疗性化合物也可给于哺乳动物而非人类。给一个哺乳动物所用的药物剂量将取决于该动物的种类以及它的疾病状况或其所处的失调状态。治疗性化合物可以以胶囊，大丸药，药片药水的形式喂给动物。也可以通过注射或灌输的方式让治疗性化合物进入动物体内。我们根据符合兽医实践标准的传统的方式制备好这些药物形式。作为一种可选择的方式，药学合成药可以同动物饲料混合在一起喂给动物，因此，浓缩的饲料添加剂或预拌和料可以备以混合普通的动物饲料。
本发明的又一目的是在于提供一种用于治疗有需要的受试者中癌症的方法，其包括给受试者施用含本发明的化合物的组合物的治疗有效量的一种方法。
本发明还包括本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物的使用，制备治疗与酪氨酸激酶HER1、HER2、HER3、HER4相关的癌症及自身免疫疾病的药物中的应用。所述的癌症(包括非实体瘤、实体瘤、原发性或转移性癌症，如本文别处所指出和包括癌症具有抗性或难治的一种或多种其它治疗)以及其它疾病(包括但不限于眼底疾病、银屑病、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化、骨髓纤维化等)的药剂。所述癌症包括但不限于：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子***、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、***癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌中的任一种。
下面提供的实施例可以更好的说明本发明，除非特别说明，所有的温度为摄氏度。
具体实施方式
实施例1.(2-((5-氯-2-((5-氯-4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦的制备
将1-(4-氨基-2-氯-5-甲氧基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺28毫克(0.1mmol)，(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦32毫克(0.1mmol)，对甲苯磺酸17毫克(0.1mmol)置于反应瓶中，加热搅拌至反应完毕，旋蒸浓缩后柱层析得到产品27mg，产率50％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),8.46(s,1H),8.19(s,1H),8.16(s,1H),7.77(s,1H),7.60–7.53(m,1H),7.43(t,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.16–7.11(m,1H),6.81(s,1H),3.82(s,3H),3.35(s,1H),3.32–3.28(m,2H),2.70–2.64(m,2H),2.22(s,6H),1.88–1.83(m,2H),1.79(s,3H),1.76(s,3H),1.60–1.52(m,2H)；MS:563[M+H]+.
实施例2.(2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦的制备
参考实施例1的制备方法，以等摩尔当量的5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺替代1-(4-氨基-2-氯-5-甲氧基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),8.48–8.43(m,1H),8.15(s,1H),8.12(s,1H),7.79(s,1H),7.56(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),7.44(t,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.14(t,J＝7.4,7.4Hz,1H),6.80(s,1H),3.82(s,3H),3.33–3.31(m,2H),2.67(t,J＝11.4,11.4Hz,2H),2.57–2.51(m,4H),2.37–2.26(m,5H),2.15(s,3H),1.85(d,J＝12.2Hz,2H),1.79(s,3H),1.76(s,3H),1.63–1.54(m,2H).MS:618[M+H]+.
实施例3.(2-((2-((4-([1,4'-联哌啶]-1'-基)-5-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦的制备
参考实施例1的制备方法，以等摩尔当量的4-([1,4'-联哌啶]-1'-基)-5-氯-2-甲氧基苯胺替代1-(4-氨基-2-氯-5-甲氧基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.45(s,1H),8.16–8.11(m,2H),7.78(s,1H),7.56(dd,J＝13.8,7.6Hz,1H),7.44(t,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.14(t,J＝7.4,7.4Hz,1H),6.80(s,1H),3.82(s,3H),3.34–3.31(m,6H),2.67(t,J＝11.4,11.4Hz,2H),2.38–2.31(m,1H),1.85–1.80(m,2H),1.79(s,3H),1.76(s,3H),1.67–1.58(m,2H),1.53–1.48(m,4H),1.43–1.37(m,2H).MS:603[M+H]+.
实施例4.(2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦的制备
步骤1)4-(1-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)吗啉的制备
将4-(哌啶-4-基)吗啉170毫克(1mmol)、1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯205毫克(1mmol)置于反应瓶中，加入2毫升DMF和碳酸钾138毫克(1mmol)，搅拌至反应完毕，加水、抽滤得产品300毫克，产率85％。MS:356[M+H]+.
步骤2)5-氯-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯胺的制备
将4-(1-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)吗啉300毫克(0.85mmol)置于反应瓶中，加入5毫升甲醇、铁粉476毫克(8.5mmol)和氯化铵450毫克(8.5mmol)加热至反应完毕，抽滤、加入碳酸钾水溶液调至碱性，乙酸乙酯萃取、浓缩得产品193毫克，产率70％。MS:326[M+H]+.
步骤3)(2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦的制备
参考实施例1的制备方法，以等摩尔当量的5-氯-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯胺替代1-(4-氨基-2-氯-5-甲氧基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),8.48–8.42(m,1H),8.15(s,1H),8.12(s,1H),7.79(s,1H),7.56(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),7.44(t,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.14(t,J＝7.6,7.6Hz,1H),6.80(s,1H),3.82(s,3H),3.59(t,J＝4.4,4.4Hz,4H),3.31–3.28(m,2H),2.68(t,J＝11.4,11.4Hz,2H),2.56–2.51(m,4H),2.29(t,J＝11.8,11.8Hz,1H),1.89(d,J＝12.2Hz,2H),1.79(s,3H),1.76(s,3H),1.63–1.53(m,2H).MS:605[M+H]+.
实施例5.(2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦的制备
参考实施例4的制备步骤1)至步骤3)，起始物料以4-(吡咯烷-1-基)哌啶替代4-(哌啶-4-基)吗啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),8.48–8.43(m,1H),8.15(s,1H),8.12(s,1H),7.79(s,1H),7.56(dd,J＝13.8,7.4Hz,1H),7.44(t,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.14(t,J＝7.6,7.6Hz,1H),6.81(s,1H),3.82(s,3H),3.27–3.22(m,2H),2.72(t,J＝11.2,11.2Hz,2H),2.57–2.52(m,4H),2.17–2.08(m,1H),1.97–1.92(m,2H),1.79(s,3H),1.76(s,3H),1.72–1.68(m,4H),1.64–1.56(m,2H)；MS:589[M+H]+.
实施例6.(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦的制备
参考实施例4的制备步骤1)至步骤3)，起始物料以N,N-二甲基哌啶-4-胺替代4-(哌啶-4-基)吗啉，以1-氯-2-氟-3-甲氧基-5-硝基苯替代1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.41(s,1H),8.61–8.55(m,1H),8.23(s,1H),7.60(dd,J＝13.8,7.6Hz,1H),7.55–7.51(m,2H),7.19(t,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),3.67(s,3H),3.13(t,J＝11.6,11.6Hz,2H),2.92–2.84(m,2H),2.20(s,6H),2.16–2.11(m,1H),1.81(s,3H),1.77(s,3H),1.75–1.71(m,2H),1.52–1.43(m,2H).MS:563[M+H]+.
实施例7.(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-异丙氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦的制备
参考实施例4的制备步骤1)至步骤3)，起始物料以N,N-二甲基哌啶-4-胺替代4-(哌啶-4-基)吗啉，以1-氯-2-氟-3-异丙氧基-5-硝基苯替代1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),9.37(s,1H),8.58–8.52(m,1H),8.22(s,1H),7.60(dd,J＝13.8,7.6Hz,1H),7.54(t,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.22–7.18(m,1H),7.17–7.15(m,1H),4.38–4.32(m,1H),3.20–3.12(m,2H),2.91–2.80(m,2H),2.20(s,6H),2.16–2.09(m,1H),1.81(s,3H),1.77(s,3H),1.75–1.71(m,2H),1.51–1.42(m,2H),1.27–1.24(m,6H)；MS:591[M+H]+.
实施例8.5-氯-N2-(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-苯基嘧啶-2,4-二胺的制备
参考实施例2的制备方法，以等摩尔当量的2,5-二氯-N-苯基嘧啶-4-胺替代(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.33(s,1H),8.08(s,1H),7.65–7.59(m,2H),7.45(t,J＝7.7Hz,2H),7.38(s,1H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.09(s,1H),6.61(s,1H),3.88(s,3H),3.42(d,J＝11.2Hz,2H),2.75–2.55(m,8H),2.44(s,1H),2.35(s,3H),1.95(d,J＝11.1Hz,2H),1.84–1.79(m,2H),1.27(s,2H)；MS:542[M+H]+.
实施例9.5-氯-N2-(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-环己基嘧啶-2,4-二胺的制备
参考实施例2的制备方法，以等摩尔当量的2,5-二氯-N-环己基嘧啶-4-胺替代(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),7.98–7.90(m,1H),7.53(s,1H),6.80(d,J＝9.5Hz,2H),3.90–3.82(m,4H),3.29–3.23(m,3H),2.65(t,J＝11.0Hz,2H),2.36–2.28(m,5H),2.17–2.13(m,4H),1.88–1.82(m,5H),1.76–1.72(m,2H),1.68–1.51(m,4H),1.42–1.36(m,4H),1.15–1.11(m,1H)；MS:548[M+H]+.
实施例10.5-氯-N2-(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-环丁基嘧啶-2,4-二胺的制备
参考实施例2的制备方法，以等摩尔当量的2,5-二氯-N-环丁基嘧啶-4-胺替代(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.96(d,J＝16.7Hz,1H),7.53(s,1H),7.34(d,J＝7.1Hz,1H),6.80(d,J＝21.0Hz,1H),4.55–4.43(m,1H),3.87(s,3H),3.25(s,3H),2.66(d,J＝11.0Hz,2H),2.38–2.24(m,8H),2.15(s,6H),1.99–1.80(m,3H),1.73–1.64(m,2H),1.60–1.53(m,2H)；MS:520[M+H]+.
实施例11.5-氯-N2-(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(4-氟苯基)嘧啶-2,4-二胺的制备
参考实施例2的制备方法，以等摩尔当量的2,5-二氯-N-(4-氟苯基)嘧啶-4-胺替代(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.22(s,1H),8.07(s,1H),7.57–7.49(m,2H),7.39(s,1H),7.15(t,J＝8.6Hz,2H),7.01(s,1H),6.60(s,1H),3.87(s,3H),3.41(d,J＝11.3Hz,2H),2.75–2.52(m,9H),2.46–2.39(m,1H),2.34(s,3H),1.95(d,J＝10.9Hz,2H),1.87-1.84(m,1H),1.81–1.73(m,2H)；MS:560[M+H]+.
实施例12.5-氯-N2-(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-基)嘧啶-2,4-二胺的制备
参考实施例2的制备方法，以等摩尔当量的2,5-二氯-N-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-基)嘧啶-4-胺替代(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝4.2Hz,2H),7.94(s,1H),7.80(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝7.0Hz,2H),6.73–6.66(m,1H),4.30–4.22(m,4H),3.81(s,3H),3.26(s,3H),2.65(t,J＝11.3Hz,2H),2.55–2.52(m,2H),2.48–2.46(m,1H),2.34(s,5H),2.17(s,3H),1.85(d,J＝11.7Hz,2H),1.57(d,J＝12.3Hz,2H)；MS:600[M+H]+.
实施例13.5-氯-N2-(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-甲基环丁基)嘧啶-2,4-二胺的制备
参考实施例2的制备方法，以等摩尔当量的2,5-二氯-N-(1-甲基环丁基)嘧啶-4-胺替代(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.91(s,1H),7.49(s,1H),6.92(s,1H),6.77(s,1H),3.85(s,3H),3.26(d,J＝11.0Hz,3H),2.64(t,J＝11.3Hz,2H),2.57–2.52(m,2H),2.49–2.45(m,2H),2.32–2.26(m,6H),2.17–2.13(m,5H),1.88–1.75(m,4H),1.60–1.52(m,5H)；MS:534[M+H]+.
实施例14.N4-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-氯-N2-(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的制备
参考实施例2的制备方法，以等摩尔当量的N-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-2,5-二氯嘧啶-4-胺替代(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.93(s,1H),7.67(s,1H),7.62(s,1H),6.78(s,1H),3.84(s,3H),3.27(s,3H),2.65(t,J＝11.3Hz,2H),2.56–2.52(m,2H),2.49–2.45(m,2H),2.42(s,1H),2.31(d,J＝11.0Hz,4H),2.17–2.14(m,3H),2.10–2.06(m,6H),1.84(d,J＝10.8Hz,2H),1.64–1.51(m,2H)；MS:532[M+H]+.
实施例15.5-氯-N2-(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-异丙氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺的制备
参考实施例2的制备方法，以等摩尔当量的2,5-二氯-N-(2-异丙氧基苯基)嘧啶-4-胺替代(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.13(s,1H),7.92(s,1H),7.79(s,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.21–7.12(m,2H),6.77(s,1H),6.66–6.60(m,1H),4.57–4.47(m,1H),3.82(s,3H),3.27(d,J＝11.2Hz,3H),2.70–2.60(m,2H),2.56–2.52(m,2H),2.49–2.46(m,2H),2.36–2.32(m,4H),2.15(s,3H),1.84(d,J＝11.9Hz,2H),1.58(t,J＝11.8Hz,2H),1.27(d,J＝6.0Hz,6H)；MS:600[M+H]+.
实施例16.5-氯-N2-(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的制备
参考实施例2的制备方法，以等摩尔当量的2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺替代(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.51(d,J＝8.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.26(s,1H),7.87–7.79(m,1H),7.73(s,1H),7.66(t,J＝7.9Hz,1H),7.35(t,J＝7.7Hz,1H),6.80(s,1H),3.81(s,3H),3.50–3.39(m,1H),3.26(s,3H),2.67(t,J＝11.5Hz,2H),2.56(s,2H),2.49–2.44(m,2H),2.32(s,4H),2.15(s,3H),1.86(d,J＝12.0Hz,2H),1.65–1.52(m,2H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H)；MS:648[M+H]+.
实施例17.(2-((5-氯-2-((5-氯-4-(4-(乙基(甲基)氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备
参考实施例4的制备步骤1)至步骤3)，起始原料中以等摩尔当量的N-乙基-N-甲基哌嗪-4-胺取代4-(哌啶-4-基)吗啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),8.46(s,1H),8.14(d,J＝7.7Hz,2H),7.78(s,1H),7.60–7.53(m,1H),7.47–7.39(m,1H),7.17–7.11(m,1H),6.81(s,1H),3.82(s,3H),3.24–2.79(m,4H),2.75–2.62(m,2H),2.39–2.33(m,1H),2.21(s,3H),1.84–1.80(m,2H),1.79(s,3H),1.76(s,3H),1.66–1.58(m,2H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)；MS:577[M+H]+.
实施例18.(2-((5-氯-2-((5-氯-4-(4-(环丁基(甲基)氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备
参考实施例4的制备步骤1)至步骤3)，起始原料中以等摩尔当量的N-环丁基-N-甲基哌啶-4-胺取代4-(哌啶-4-基)吗啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),8.49–8.40(m,1H),8.19–8.10(m,2H),7.77(s,1H),7.59–7.52(m,1H),7.46–7.40(m,1H),7.18–7.10(m,1H),6.81(s,1H),3.81(s,3H),3.15–3.13(m,2H),2.72–2.59(m,3H),2.07(s,3H),2.00–1.91(m,2H),1.84–1.72(m,9H),1.68–1.57(m,6H)；MS:603[M+H]+.
实施例19.(2-((5-氯-2-((5-氯-4-(4-(异丙基(甲基)氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备
参考实施例4的制备步骤1)至步骤3)，起始原料中以等摩尔当量的N-异丙基-N-甲基哌啶-4-胺取代4-(哌啶-4-基)吗啉。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.45(s,1H),8.14(d,J＝12.4Hz,2H),7.77(s,1H),7.59–7.54(m,1H),7.45–7.41(m,1H),7.14(t,J＝7.3Hz,1H),6.81(s,1H),3.82(s,3H),3.02(d,J＝10.4Hz,1H),2.72–2.66(m,2H),2.57–2.51(m,3H),2.16(s,3H),1.84–1.80(m,2H),1.78(s,3H),1.76(s,3H),1.66–1.59(m,2H),0.99(d,J＝6.5Hz,6H)；MS:591[M+H]+.
实施例20.(2-((5-氯-2-((5-氯-4-(4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备
参考实施例4的制备步骤1)至步骤3)，起始原料中以等摩尔当量的2-(甲基(哌啶-4-基)氨基)乙烷-1-醇取代4-(哌啶-4-基)吗啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.39(d,J＝7.4Hz,1H),8.09(d,J＝1.0Hz,2H),7.71(s,1H),7.53–7.46(m,1H),7.39–7.34(m,1H),7.10–7.05(m,1H),6.74(s,1H),4.25(s,1H),3.75(s,3H),3.43–3.37(m,2H),3.26–3.21(m,4H),2.63–2.57(m,2H),2.48–2.46(m,1H),2.18(s,3H),1.77–1.73(m,2H),1.72(s,3H),1.69(s,3H),1.59–1.50(m,2H)；MS:593[M+H]+.
实施例21.(2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备
参考实施例4的制备步骤1)至步骤3)，起始原料中以等摩尔当量的N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基哌啶-4-胺取代4-(哌啶-4-基)吗啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.39(d,J＝6.7Hz,1H),8.09(s,2H),7.70(s,1H),7.53–7.47(m,1H),7.39–7.34(m,1H),7.10–7.05(m,1H),6.74(s,1H),3.75(s,3H),3.36–3.32(m,2H),3.26–3.21(m,4H),3.18(s,3H),2.63–2.60(m,1H),2.58–2.53(m,2H),2.18(s,3H),1.76–1.73(m,2H),1.72(s,3H),1.69(s,3H),1.58–1.51(m,2H)；MS:607[M+H]+.
实施例22.(2-((5-氯-2-((5-氯-4-(4-羟基-[1,4'-联哌啶]-1'-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备
参考实施例4的制备步骤1)至步骤3)，起始原料中以等摩尔当量的[1,4'-联哌啶]-4-醇取代4-(哌啶-4-基)吗啉。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.45(s,1H),8.14(d,J＝15.9Hz,2H),7.78(s,1H),7.59–7.53(m,1H),7.46–7.41(m,1H),7.16–7.12(m,1H),6.80(s,1H),4.50(d,J＝4.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.45–3.39(m,1H),3.30–3.28(m,2H),2.81–2.76(m,2H),2.70–2.63(m,2H),2.41–2.34(m,1H),2.26–2.21(m,2H),1.84–1.80(m,2H),1.78(s,3H),1.76(s,3H),1.75–1.70(m,2H),1.65–1.58(m,2H),1.40–1.33(m,2H)；MS:619[M+H]+.
实施例23.(2-((5-氯-2-((5-氯-4-(4-羟基-4-甲基-[1,4'-联哌啶]-1'-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备
参考实施例4的制备步骤1)至步骤3)，起始原料中以等摩尔当量的4-甲基-[1,4'-联哌啶]-4-醇取代4-(哌啶-4-基)吗啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.39(s,1H),8.08(d,J＝1.4Hz,2H),7.70(s,1H),7.53–7.46(m,1H),7.39–7.34(m,1H),7.09–7.05(m,1H),6.73(s,1H),4.00(s,1H),3.75(s,3H),3.25–3.21(m,4H),2.64–2.57(m,2H),2.52–2.47(m,2H),2.31–2.25(m,1H),1.79–1.73(m,2H),1.72(s,3H),1.69(s,3H),1.61–1.52(m,2H),1.43–1.36(m,4H),1.03(s,3H)；MS:633[M+H]+.
实施例24.(2-((5-氯-2-((5-氯-4-(4,4-二氟-[1,4'-联哌啶]-1'-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备
参考实施例4的制备步骤1)至步骤3)，起始原料中以等摩尔当量的4,4-二氟-1,4'-联哌啶取代4-(哌啶-4-基)吗啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.38(s,1H),8.09(s,2H),7.71(s,1H),7.53–7.46(m,1H),7.39–7.34(m,1H),7.10–7.05(m,1H),6.74(s,1H),3.75(s,3H),3.26–3.21(m,4H),2.65–2.61(m,1H),2.60–2.57(m,4H),1.93–1.83(m,4H),1.79–1.74(m,2H),1.72(s,3H),1.69(s,3H),1.62–1.53(m,2H)；MS:639[M+H]+.
实施例25.1'-(2-氯-4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯基)-[1,4'-联哌啶]-4-腈的制备
参考实施例4的制备步骤1)至步骤3)，起始原料中以等摩尔当量的[1,4'-联哌啶]-4-腈取代4-(哌啶-4-基)吗啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),8.46(s,1H),8.14(d,J＝9.4Hz,2H),7.78(s,1H),7.61–7.52(m,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),6.80(s,1H),3.82(s,3H),2.86(s,1H),2.74–2.64(m,4H),2.49–2.33(m,5H),1.91–1.80(m,4H),1.79(s,3H),1.76(s,3H),1.72–1.59(m,4H)；MS:628[M+H]+.
实验例1.
小分子化合物抑制EGFRT790M激酶活性的测试，测试方法如下：
1)化合物的稀释
在96孔板a中，将化合物用DMSO溶液按3倍比例稀释，形成11个梯度，第12个梯度为纯DMSO溶液(作为阳性对照)；取一块新的96孔板b，将上述溶液用超纯水稀释25倍(DMSO浓度为4％)。
2)将化合物转盘到384孔板
将上述96孔板b中用超纯水稀释过的化合物溶液按照2复孔的标准转盘到384孔板相应的孔中。
3)加4×激酶溶液：用排枪取2.5μl上述4×激酶溶液加入到384孔板相应的反应孔中，混匀室温预反应5分钟。
4)加2×底物/ATP混合液:用排枪取5μl上述2×底物/ATP混合液到384孔板相应的反应孔中。
5)阴性对照：在384孔板中设置阴性对照孔，每孔加入2.5μl 4×底物、2.5μl 4×酶溶液、2.5μl 1×Kinase Assay Buffer和2.5μl含4％DMSO的超纯水。
6)离心混匀，避光室温反应2小时。
7)终止酶促反应：
吸取5μl上述4×终止液到384孔板相应孔，离心混匀，室温反应5分钟。
8)显色反应：
吸取5μl上述4×检测液加入到384孔板相应孔，离心混匀，室温反应1小时。
9)将384孔板放入读板仪，调取相应的程序检测信号。
10)IC50分析：
孔读值＝10000*EU665值/EU615值
抑制率＝(阳性对照孔读值-实验孔读值)/(阳性对照孔读值-阴性对照孔读值)*100％
将药物浓度和相应抑制率输入GraphPad Prism 5处理可计算出相应的IC50。
EGFRT790M激酶活性抑制分子筛选实验条件：
反应体系中EGFR(T790M)激酶终浓度0.05nM，ATP的终浓度为5μM，底物ULightTM-labeled PolyGT的终浓度100nM，酶促反应时间为2小时。
反应体系中化合物最高终浓度为2.5μM，经3倍梯度稀释后共11个浓度，最低终浓度为0.042nM。DMSO终浓度为1％。
表(一)列出了本专利中部分化合物对酪氨酸激酶抑制活性的测定结果，其中A表示IC50小于或等于5nM，B表示IC50大于5nM但小于或等于50nM，C表示IC50大于50nM。
表(一):本发明化合物对EGFRT790M激酶抑制活性测定结果
实验例2.
小分子化合物抑制抑制BaF3-EGFR-L858R-T790M及BaF3-EGFR-L858R-T790M-C797S细胞增殖的测试，具体方法如下：
1)将细胞转移至15mL离心管中，以1000rpm离心4分钟。
2)弃去上清液，加入完全培养液，吹打均匀，取10μL细胞悬浮液和10μL0.4％胎盼蓝混匀，用细胞计数仪进行计数，记录细胞数及存活率。
3)每孔接种80μL的细胞悬液到96孔板中(不同细胞接种细胞密度见表二)。
表二:细胞密度
| 细胞名称 | 培养基 | 接种密度 |
| BaF3-EGFR-L858R-T790M | RPMI 1640+10％FBS | 5000/well |
| BaF3-EGFR-L858R-T790M-C797S | RPMI 1640+10％FBS | 5000/well |
4)在每孔中(B行到G行，第2列至第11列)加入20μL上述用培养液稀释过的5×化合物，混合摇匀。(每个化合物设置两平行，一个96孔板可测试三个化合物)；
5)在含5％CO2的37℃培养箱中培养72小时后每孔加入10μL CCK-8试剂，培养2小时(可以根据颜色深浅来调节反应时间)；
6)在多功能读板机于450nm处读其OD值。
7)数据处理：细胞存活率(％)＝[(As-Ab)/(Ac-Ab)]*100％
As：实验孔(含有细胞的培养基、CCK-8、化合物)的OD值；
Ac：对照孔(含有细胞的培养基、CCK-8)的OD值；
Ab：空白孔(不含细胞和化合物的培养基、CCK-8)的OD值。
然后将数值导入Graphpad Prism5软件进行曲线拟合，计算IC50。
表(三)列出了本发明中代表性化合物对BaF3-EGFR-L858R-T790M及BaF3-EGFR-L858R-T790M-C797S细胞的活性测定结果。
表(三):本发明代表性化合物对细胞活性的测定结果
实验数据表明，本发明的化合物在苯环(相对于与其相连的哌啶环)的临位上引入“Cl”原子作为取代基有效地增强了突变型EGFR的细胞活性，其对EGFR T790M以及C797S突变细胞的抑制活性远远高于Brigatinib，有希望成为***EGFR T790M及C797S突变介导的非小细胞肺癌候选药物化合物。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原则的前提下，本发明的实施方式还可以作出若干改进和修饰，这些改进和修饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (11)
1.一种式(I)所示化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，
式(I)中，
R1为未被取代或被取代的芳基，杂芳基，环烷基，环烷基桥环结构或并环结构，
取代的芳基，杂芳基，环烷基，环烷基桥环结构或并环结构中取代基为-CF3，-OCF3，羟基，氰基，卤素，C1-C6烷基，C3-C5环烷基，C1-C6烷氧基，C3-C5环烷基氧基，-S(＝O)2R6，-C(＝O)R6，-P(＝O)R6R7，-S(O)2NR6R7，
R6和R7分别独立的为-H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；
所述并环结构选自芳环并5-6元杂芳环基，5-6元杂芳环并5-6元杂芳环基，芳环并5-6元环烷基，芳环并5-6元杂环基，5-6元杂芳环并5-6元环烷基或5-6元杂芳环并5-6元杂环基；
R2为-H，-CF3，-OCF3，羟基，氰基，C1-C6烷基，C3-C4环烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基氧基；
R3为-H，-CF3，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C3-C4环烷基取代的C1-C2烷基，或-OR8，
R8为-H，-CF3，-CH2CF3，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C3-C4环烷基取代的C1-C2烷基，含一个氧原子的4-6元杂环基，或-(CH2)mR9,
其中m为1、2、3整数，
R9为-OH，-CN，-C(O)NH2，-S(＝O)2CH3，C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基；
R4和R5分别独立的为-H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，含一个氮原子或含一个氧原子的4-6元杂环基或-(CH2)nR10,
其中n为1、2、3整数，
所述含一个氮原子或含一个氧原子的4-6元杂环为非取代或被C1-C3的烷基所取代，
R10为-OH，-CN，-C(O)NH2，-S(＝O)2CH3，-NR'R”，C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，
R'、R”分别独立的为H或C1-C3的烷基；
R4、R5也可以与其相连的氮原子构成4-6元杂环或6-9元螺环，所述杂环含1-2个选自N、O或S的杂原子或含基团-C(＝O)-或-S(＝O)2-作为其环成员，
所述R4、R5与其相连的氮原子构成的4-6元杂环为未被取代或分别被1-2个选自卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷基、氰基取代的C1-C3烷基、羟基取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基所取代；
所述R4、R5与其相连的氮原子构成的6-9元螺环为包含一个氮原子的单螺环。
2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，R1选自以下基团：
Q为N或CH，
X为–NH，-O，或-S。
R11选自-H，-OH，-F，Cl，Br，-CN，-CF3，-OCF3，甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，环丙基氧基，环丁基氧基，或以下基团：
R12为-H，-F，Cl，Br，羟基，氰基，三氟甲基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基或异丙氧基。
R13为-H，甲基，乙基，丙基，异丙基。
3.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，
R2选自-H，-CF3，-OCF3，羟基，氰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，环丙基氧基，环丁基氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，
R3选自-H，-CF3，甲基，乙基，丙基，异丙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，环丙基，环丁基，环丙基甲基，环丁基甲基，或-OR8，
R8选自-H，-CF3，-CH2CF3，甲基，乙基，丙基，异丙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环氧丙烷-3-基，四氢呋喃-3-基，四氢吡喃-4-基，四氢吡喃-3-基，甲硫基乙基，甲硫基丙基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，异丙氧基乙基，异丙氧基丙基，氨基乙酰基，氨基丙酰基，甲磺酰乙基，甲磺酰丙基，羟乙基，羟丙基，氰基甲基，氰基乙基，氰基丙基。
5.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，
R4和R5分别独立的选自-H，甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环氧丙烷-3-基，四氢呋喃-3-基，四氢吡喃-4-基，四氢吡喃-3-基，N-甲基哌啶-3-基，N-甲基哌啶-4-基，N-甲基吡咯烷-3-基，N-甲基氮(杂)环丁烷-3-基，甲硫基乙基，甲硫基丙基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，异丙氧基乙基，异丙氧基丙基，氨基乙酰基，氨基丙酰基，甲磺酰乙基，甲磺酰丙基，羟乙基，羟丙基，氰基甲基，氰基乙基，氰基丙基，甲氨基乙基，二甲氨基乙基，甲氨基丙基，二甲氨基丙基，或R4、R5与其相连的氮原子构成4-6元杂环或6-9元螺环，所述4-6元杂环为取代或非取代的杂环，
所述R4、R5与其相连的氮原子构成的取代或非取代的4-6元杂环选自以下环结构：
R14选自–H，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，
R15选自-H，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲酰基，乙酰基或甲磺酰基。
R16和R17分别独立的选自-H，-F，-CF3，羟基，氨基，氰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，氰基甲基，氰基乙基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，羟甲基，羟乙基，羟丙基，
所述R4、R5与其相连的氮原子构成的6-9元螺环选自以下螺环结构：
6.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，
R4选自：环丙基，环丁基，环戊基，环氧丙烷-3-基，四氢呋喃-3-基，四氢吡喃-4-基，四氢吡喃-3-基，N-甲基哌啶-3-基，N-甲基哌啶-4-基，N-甲基吡咯烷-3-基，N-甲基氮(杂)环丁烷-3-基，
R5选自-H，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲硫基乙基，甲硫基丙基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，异丙氧基乙基，异丙氧基丙基，氨基乙酰基，氨基丙酰基，甲磺酰乙基，甲磺酰丙基，羟乙基，羟丙基，氰基甲基，氰基乙基，氰基丙基，甲氨基乙基，二甲氨基乙基，甲氨基丙基，二甲氨基丙基，
或R4、R5与其相连的氮原子构成4-6元杂环或6-9元螺环，所述4-6元杂环为取代或非取代的杂环，
所述R4、R5与其相连的氮原子构成的取代或非取代的4-6元杂环选自以下环结构：
R14选自–H，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，
R15选自-H，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲酰基，乙酰基或甲磺酰基。
R16和R17分别独立的选自-H，-F，-CF3，羟基，氨基，氰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，氰基甲基，氰基乙基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，羟甲基，羟乙基，羟丙基，
所述R4、R5与其相连的氮原子构成的6-9元螺环选自以下螺环结构：
7.一种制备权利要求1-6所述化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药的方法，包括以下步骤，
8.根据权利要求1-6任一项所述的式(I)的的化合物或其可药用的盐，其中所述的盐是酸性/阴离子盐或碱性/阳离子盐；药学上可接受的酸性/阴离子盐通常采取的形式是让其中的碱性氮被无机或有机酸质子化，代表性的有机或无机酸包括盐酸，氢溴酸，氢碘酸，高氯酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲酸，乙酸，丙酸，羟基乙酸，乳酸，琥珀酸，马来酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，富马酸，葡萄糖酸，安息香酸，扁桃酸，甲磺酸，羟乙基磺酸，苯磺酸，草酸，棕榈酸，2-萘磺酸，对甲苯磺酸，环己胺基磺酸，水杨酸，己糖酸，三氟乙酸；药学上可接受的碱性/阳离子盐类包括当然不仅限于此铝，钙，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，锂，镁，钾，钠和锌。
9.一种治疗与酪氨酸激酶EGFR，HER2，或ALK突变或过表达相关疾病的药用组合物，其由权利要求1-6任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物或其前药与药学上可接受的载体或赋形剂组成。
10.一种药用组合物:其中包含如权利要求1-6任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或前药作为活性成分，一个或多个其它的治疗剂，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
11.根据权利要求1-6中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药用于制备治疗与酪氨酸激酶EGFR，HER2，或ALK突变或过表达相关的癌症及自身免疫疾病的药物中的应用，其中所述癌症及自身免疫疾病包括但不限于，眼底疾病、干眼症、银屑病、白癜风、皮炎、斑秃、类风湿性关节炎、结肠炎、多重硬化、***性红斑狼疮、克罗恩病、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化、骨髓纤维化、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子***、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、***癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌中的任一种等。
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