CN111093645A

CN111093645A - Egfr酪氨酸激酶的临床上重要的突变体的选择性抑制剂

Info

Publication number: CN111093645A
Application number: CN201880044480.8A
Authority: CN
Inventors: 宋运涛; A.J.布里奇斯; 陈晓颀
Original assignee: CS Pharmatech Ltd
Current assignee: CS Pharmatech Ltd
Priority date: 2017-07-05
Filing date: 2018-07-05
Publication date: 2020-05-01
Also published as: CA3068854A1; EP3648753A4; JP2020526499A; US20200131176A1; WO2019010295A1; KR20200028966A; EP3648753A1

Abstract

本发明提供式(I)化合物或其亚属结构或物质，或其医药学上可接受的盐、酯、溶剂合物及/或前药，及用于治疗或改善诸如癌症的异常细胞增生性病症的的方法及组合物，其中A、R²、R³、R¹⁰、E¹、E²、E³、Y及Z如本文中所定义。

Description

EGFR酪氨酸激酶的临床上重要的突变体的选择性抑制剂

本申请案主张2017年7月5日申请的美国临时专利申请案第62/528,697号的权益，该美国临时专利申请案的内容出于所有目的以全文引用之方式并入本文中

技术领域

本发明涉及式(I)化合物或其亚属结构或物质或其医药学上可接受的盐酯、溶剂合物及/或前药，及包含该等化合物或其医药学上可接受的盐酯、溶剂合物及/或前药之医药组合物。本发明的化合物及盐抑制激酶，尤其表皮生长因子受体EGFR，及其对于通过EGFR抑制疗法发展治疗抗性至关重要的特定突变体，且适用于治疗或改善异常细胞增生性病症，诸如癌症。

背景技术

本发明涉及适用作某些蛋白质酪氨酸激酶PTK的高度选择性抑制剂的联芳基胺基化合物，这些PTK为蛋白质激酶PK之子类之一。PK为细胞内连通中的极其重要的信号传导实体，其中其通过催化来自充当磷酸供体的ATP的磷酸酯基转移至蛋白质的酪氨酸侧链上的酚式羟基来修饰多种蛋白质。酪氨酸激酶经常地并入至极大跨膜蛋白之细胞内域中，该极大跨膜蛋白在细胞外域中具有同源配位体结合域，由此配位体结合会细胞内活化酪氨酸激酶。这些分子为受体酪氨酸激酶(RTK)。

在结构上，这些激酶得到充分理解。存在激酶域，该激酶域可为完整蛋白，或仅为大得多的模块蛋白之一个域，且此域具有约35kD之基础保守结构，由两个小叶组成，N端小叶主要由β-折迭构成，且较大的C端域主要由α-螺旋构成。在两个小叶之间存在结合ATP及受质两者的深裂。受质结合域极大，且相当易变，且用于区别不同蛋白质受质，及维持磷酸化特异性。此特异性可极易变，其中诸如MEK的一些酶仅具有一种已知受质，且其他酶能够磷酸化蛋白质中的数百个不同羟基。

磷酸化经常地改变经修饰蛋白质的构形，通常使酶自无活性形式转化为活性形式，或反之亦然，或使该蛋白质与特异性结合搭配物紧密地缔合，或可能自其解离，引起功能性多蛋白复合物的细胞定位的改变，或组装，或拆卸。进入细胞中且自细胞表面进入细胞核中的信号的多种转导子为PK，或受PK、尤其RTK控制。因此，PK的激酶活性抑制剂可对细胞信号传导具有极其猛烈的影响，缓和对外部信号的正常反应，及通常由一种或多种信号传导分子自身的突变或异常表现水平引起的不当过反应。尽管该等路径在身体中极其普遍，且以一种方式或另一方式牵涉于大多数身体功能及可由其功能失常引起的疾病中，PK抑制剂尤其适用于治疗癌症及免疫病症，在该两种疾病类别中PK、尤其RTK的过活性已经得到广泛证明，且其中其通常自身在驱动疾病过程方面发挥至关重要的作用。

激酶已显示为多种疾病过程、尤其癌症中极其重要的效应子。细胞增生以多种不同水平由激酶控制，且在细胞增生的正常情况下，信号必须自细胞外部发送，在细胞中其结合于受体且活化该等受体。细胞信号传导中的多种重要受体为激酶、尤其RTK，或直接地耦合于自身经过经活化受体活化的激酶。一旦这些激酶已经活化，其又活化信号传导级联，这些信号传导级联通常在磷酸化的放大波中牵涉多种其他激酶，最终导致易位至细胞核中的转录因子中及这些转录因子的活化。转录因子的活化导致产生在细胞内进行多种程序的蛋白质，包括使细胞开始进入增生周期等。通常，一旦此过程已持续数个小时，新合成的蛋白质将继续该过程，而无需进一步细胞外输入。若增生性细胞周期经起始，则合成的蛋白质的第一集合包括其他转录因子，及驱动细胞周期的稍后阶段的其活化子，及开始复制及***细胞的过程的效应子。激酶为此过程中的每一步骤的主要控制因子。当此过程未受到适当控制，且细胞可执行细胞周期而无适当外部控制时，其经转型，且若免疫***无法根除该等细胞，则其可形成肿瘤。

当检查经转型细胞时，其不变特征之一为超磷酸化，显示出此等细胞具有激酶活性的总体过量，尤其在任何生长因子均不存在下。超磷酸化可由细胞中的各种突变引起。例如，由针对一种受体连接的激酶不当地产生其自身配位体的细胞引起。或者，此等激酶之一可由于无法适当地控制其表现，或由于存在于细胞中的基因的多个额外复本而严重地过表现。另一极其常见的遗传缺陷为激酶编码区中的突变，其产生具有组成性活性的激酶，且无需适当信号使其活化。有时，激酶可未具有不适当活性，但磷酸酯酶通过突变或缺失不活化，据推测磷酸酯酶通过自靶标分子移除磷酸酯而限制其信号传导。对细胞培养肿瘤及来自临床肿瘤的分离株两者的检查将在肿瘤细胞的磷酸化***中几乎始终发现此种类的缺陷。

在20世纪八十年代后期，发现了数种小分子激酶抑制剂。此等分子几乎不变地结合于激酶的催化裂口中，且与ATP竞争其结合位点。因此，其具ATP竞争性，且自此发现的大多数抑制剂属于此类别。然而，偶尔已发现激酶抑制剂与蛋白质受质竞争(受质竞争性)，或更通常与ATP及受质两者竞争(双重抑制剂)，或既不与受体亦不与受质竞争(非竞争性抑制剂)。在允许细胞穿透的差异之后，发现这些化合物在经分离激酶酶抑制分析中的效能与细胞中激酶的抑制作用之间存在极其良好的关系。对于多种激酶，在下游靶标的磷酸化损失与细胞增生的抑制作用的间亦存在极佳关系。由于此关系已由多种不同激酶显示数千次，清楚地证明了异常激酶信号传导可在经转型细胞中引起不受控增生，且在多种情况下，过活化激酶的阻断可停止该增生。在多种情况下，单独激酶抑制剂实际上可在经转型细胞中诱导细胞凋亡，导致肿瘤的收缩。这种情况可发生，是因为细胞中的多种基因损害已通过细胞校正阅读***侦测，且结果通常活化这些细胞中的数种促细胞凋亡机制，但异常磷酸化可充分牵涉于抑制正在进行的细胞凋亡过程。一些激酶抑制剂、尤其靶向细胞周期的后期牵涉的激酶的那些激酶抑制剂本质上具细胞毒性，因为在有丝***期间中断的细胞倾向于极容易地细胞凋亡。尽管关于细胞中的这种能力可能预防裸小鼠中作为异种移植物生长的肿瘤的良好证明最初缓慢出现，当试剂经改良时，证明激酶抑制剂可能减慢表现所靶向的激酶致癌基因的肿瘤的生长变成了例行公事，且较佳试剂使肿瘤的大小回归，通常至不可量测的点，且偶尔，这些肿瘤在停止给药之后不会再生，表明动物可已治愈该肿瘤。此外，在活体内功效与细胞及酶活性中的一者已针对肿瘤暴露相关之后，活体内功效与细胞及酶活性相关。

临床证明较慢出现，可能部分地因为临床肿瘤通常比在小心控制的条件下生长的肿瘤复杂得多，部分地因为小鼠在生物化学方面比人类强壮得多且可耐受较大相对剂量的药物，且主要地因为通常极难知晓哪些为在任何既定的随机呈现人类肿瘤中抑制的适当激酶。然而，伊马替尼在2000年经批准用于慢性骨髓性白血病(CML)，其为融合致瘤TK BCR-ABL的相当有效的抑制剂。此激酶抑制剂提供了理论概念的极其令人信服的临床证明，因为约三分的二的CML患者(其肿瘤实际上含有BCR-ABL的两种形式的一)对治疗反应极充分，且通常白血病细胞几乎完全地自循环消失。令人惊讶地，在此阻断周围的突变看来极其缓慢，且甚至在治疗10年之后，药物仍在80％患者中有效。这尚未经证明为一般情况，可能部分地因为大多数肿瘤在其生物史中比CML发现得晚得多，且耗时更久来变得具有遗传异质性，且部分地因为极少数肿瘤如同CML依赖于BCR-ABL般依赖于一种致癌基因。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

表皮生长因子RTK(EGFR,erbB-1)的两种4-苯胺基喹唑啉抑制剂吉非替尼及埃罗替尼在大约10年前经批准用于肺癌。EGFR为实体肿瘤中可见的最常见失调激酶之一，其中在包括非小细胞肺癌(NSCLC)的肿瘤类型的50％或更多中通常可见过表现或突变。尽管这些抑制剂针对过表现EGFR的多种异种移植物具有极佳活性，在NSCLC中可见极其有限活性，其中仅约10％患者响应于药物，且平均反应仅持续一年左右，不过偶尔发现可持续得久得多的回应者。令人惊讶地，在已知过表现EGFR的其他肿瘤类型、尤其结肠直肠癌(CRC)中，未证明针对性活性，不过抗EGFR单株抗体Erbitux已在已批准使用该抗体的CRC中显示相当良好的临床活性。

当对NSCLC响应者进行仔细检查时，发现大多数良好响应者具有数种EGFR单一突变(sm-EGFR)之一，其中含有野生型受体(wt-EGFR)的彼等响应者通常未明显响应，无论表现水平如何。这些突变在CRC中极其罕见，CRC倾向于过表现的wt-EGFR，或过表现的自分泌配位体表现。当分析此等突变体、尤其EGFR L858R及EGFR del746-750时，发现其具有均在本质上经活化的特性，这意味其在无外部信号的情况下驱动增生，且亦比wt EGFR更微弱地结合ATP(较高K_m)，同时具有与wt EGFR相似的针对该等抑制剂的亲和力。这意味由于这些抑制剂具ATP竞争性，比在wt中更容易自该酶竞争ATP且关闭易感突变体中的激酶活性，事实上促进这些突变体中的抑制剂效能。同时，此等肿瘤已变得比大多数肿瘤更依赖于针对增生及生存的EGFR信号传导，因为自初始突变事件至现在，信号已确实地过于活跃。

如先前所述，诸如肺癌的实体肿瘤等到发现时通常经过相当长时间，其发现可能比初始经转型生成细胞的时间出现晚平均6-12年。经转型细胞的特性之一在于其丧失对于其DNA复制质量控制的控制，因此其自发突变率比未转型细胞的自发突变率高得多。由于突变最容易在DNA复制期间出现，且这种细胞极其快速地复制，这进一步增加了突变率。结果在于当肿瘤变老时，其将捡取不断增长数目的突变，且其以随机方式进行捡取，使得肿瘤的子纯系随时间出现，具有与初始肿瘤及彼此略微不同的遗传学。这些子纯系不仅牵涉于与主体自身竞争生存，而且牵涉于彼此竞争生存，因为其互相竞争其可获得的有限资源。若改变显性肿瘤纯系的环境，以致其变得相对不太适于其新环境(例如，通过向其中添加有效抑制剂)，则先前不太成功的次要纯系可能够接收正在空出的小生境，只要其未受该抑制剂影响。或者，除非彻底地杀死该纯系，或完全地关闭增生，否则其将继续产生突变，且若突变避开抑制作用，则此子纯系现将任意增生，而无来自该抑制剂或经抑制的亲本纯系的妨碍。因此，天然选择预示了癌症(就如传染病)应能够发展药物抗性，且由于选择过程主要地通过单一素质内的肿瘤子纯系之间的竞争驱动，总体效应在于促成更具侵袭性子纯系，且肿瘤在其发展时一般地变得更致命。

当追踪吉非替尼及埃罗替尼响应者时，发现抗性的发作可能与数种不同遗传改变相关。在极少情况下，肿瘤看来捡取完全不同的信号传导***以驱动肿瘤，但通常地，该抗性涉及初始***的调整。EGFR连同erbB-2、erbB-3及erbB-4一起为RTK的erbB(I型)子家族的成员。这些受体通过诱导其二聚的配位体活化，且尽管EGFR-EGFR均二聚体相当常见地用于信号传导，此家族的更常规的过程在于使配位体诱导杂二聚化，以致信号传导实体将为例如EGFR:erbB-2或erb-B2:erbB-3及适当配位体。再活化该***的最简单方式在于增加其他erbB中的一者的表现，且这是频繁可见的，甚至在治疗之前，且可有助于解释为何多种wtEGFR过表现肿瘤不回应于EGFR抑制。略微相关机制涉及RTK HGFR，尽管并非erbB家族成员，RTK HGFR已显示当过表现时与erbB家族成员、尤其erbB-3形成致癌杂二聚体，且HGFR的过表现为EGFR抑制剂的常见抗性机制。至少在实验室设定中，添加HGFR抑制剂至这些细胞中会恢复对EGFR抑制剂的敏感性。第三且最常见抗性模式为EGFR中的进一步突变，产生双重突变型受体(dm-EGFR)，该双重突变型受体降低其对EGFR抑制剂的敏感性。其中最常见所谓的“看门”突变T790M，且具有诸如L858R/T790M的双重突变体的NSCLC通常在初始响应者中可见，该等响应者随后已发展对EGFR抑制剂的抗性。无法知晓这些子纯系始终存在，还是仅在治疗之后出现，但看来最有可能的是，该突变已经存在于短期响应者中，且在后来发展抗性的长期响应者中可作为重新突变出现。

最初，都相信这些突变会阻断抑制剂在空间上结合于突变体酶，因此降低其亲和力及功效。然而，最近的研究表明了这些最常见突变对抑制剂亲和力具有极少影响，但导致ATP结合亲和力恢复至wt EGFR的彼亲和力，或有可能高达10倍大，其结果在于该等抑制剂的可实现浓度不再足够高，以致无法关闭信号传导至治疗上的有用程度。原则上，仅需要改良这些抑制剂的亲和力，使其足以克服增加的ATP亲和力，但实际上此举极难进行，因为吉非替尼及埃罗替尼已经为具有极其有效、次纳摩尔级、良好PK特性的EGFR抑制剂，且仍具有针对由wt EGFR驱动的肿瘤的普通活性。此外，尽管T790M突变体不会降低EGFR对埃罗替尼及吉非替尼的亲和力，其确实限制可能增加此两种抑制剂的苯胺基喹唑啉化学型中的亲和力的方式。因此，为了发现针对T790M类型突变体的较大亲和力，已经检查了新的化学模板，且一些模板、尤其稍后论述的类型的U型抑制剂看来在此领域中具有相当大的希望。

EGFR受体在身体中、尤其在整个胃肠上皮及皮肤中发挥重要作用，整个胃肠上皮及皮肤均为在增生上极具活性的组织。作为两种主要毒性，EGFR抑制剂的剂量限制性毒性为皮疹及严重GI紊乱，其几乎肯定主要地为基于机制的毒性。只要肿瘤由wt EGFR驱动，这极难通过合理设计来避免，尤其对于经口试剂而言，其中GI道暴露为专性的，但若肿瘤由突变型EGFR驱动，可能够减轻用经批准药物可见的毒性。关于回应于EGFR抑制剂的NSCLC，初始靶标并非wt-EGFR，而为有限数目的sm-EGFR之一，且稍后靶标为dm-EGFR，两者至少在原则上应具有不同于wt-EGFR的结构-活性关系(SAR)，至少给出通过发现具有显著优于wt-EGFR的对sm-及/或dm-EGFR的亲和力的抑制剂来降低副作用的理论可能性。归因于EGFR与突变型EGFR之间的相似性，且事实上初始抑制剂仅因为其已经为优于wt-EGFR的sm-EGFR抑制剂而工作，而非归因于固有亲和力(而是ATP竞争)，可预期此为难以实现的壮举。不幸的是，临床观察表明了驱动肿瘤的异常EGFR***需要受到极其严重抑制以产生针对性功效，而正常组织中以足以诱导限制性毒性的高水平抑制wt-EGFR信号传导相对容易实现。然而，已发现具有增强的对EGFR突变体、尤其T790M dm-EGFR的亲和力的EGFR抑制剂且其中多者的实例在文献中，其中数种现在临床试验中。此专利申请案描述了满足此等准则之一的化合物。

具有显著高于wt EGFR的对突变型EGFR的亲和力的EGFR抑制剂在最佳剂量下应能够抑制由彼突变体驱动的肿瘤中的增生，而若对未转型组织中的EGFR信号传导具有任何影响，则该影响相对较小，在该等未转型组织中wt EGFR负责EGFR信号传导。这应允许给予显著较大剂量的突变体选择性EGFR抑制剂，从而增加针对突变体驱动的肿瘤的功效及治疗指数。应注意，由于突变体对ATP结合的影响，这基本上为埃罗替尼及吉非替尼响应者已经遇到的情形，其中响应突变体实际上比wt EGFR对该等抑制剂更敏感，这主要归因于其减弱的对竞争性配位体ATP的亲和力。现已揭示几种第三代EGFR抑制剂，其中一些在临床中。这些化合物一般为不可逆抑制剂，最初基于U型二苯胺基嘧啶骨架，但此骨架已经延伸为几种相关骨架，不过所有骨架均以相似模式结合于二苯胺基嘧啶。一般而言，这些化合物为含有T790M突变的突变型EGFR的极其有效的抑制剂，且针对wt EGFR及一些其他突变略微不太有效。由于此型态，都相信wt EGFR抑制作用的基于机制的毒性应显著降低，同时保持极强的针对由适当EGFR突变驱动的肿瘤的抑制效能。因此，在先前对第一线埃罗替尼或吉非替尼疗法敏感的患者产生抗性之后，此类型的化合物可尤其适用作第二线疗法。此等抑制剂不仅将允许适当突变型受体如先前般强烈地受到抑制，而且其应在进行此举时自身不会经由EGFR抑制作用诱导可感知的机制诱导毒性。本发明抑制剂为EFGR的不可逆抑制剂，此等试剂针对突变体相对wt EGFR抑制作用具有相似选择型态，且具有极佳药物动力学特性，且因此将经证明为用于NSCLC及由突变型EGFR激酶的此子家族驱动的任何其他肿瘤的第二线治疗的极佳试剂。

在20世纪九十年代中期开发了尤其增加EGFR抑制剂的功效的另一方法。蛋白质上的多个位点具有相当强的亲核性，因为其本质上为亲核性的，其中半胱胺酸硫醇为原则实例，其中离胺酸胺、组胺酸咪唑及丝胺酸、苏胺酸及酪氨酸羟基亦为不太有效的可能性，或因为其已故意地经活化，如在多种酰胺酶中的催化性羟基中。该等残基通常可由亲电子试剂靶向，该等亲电子试剂在相当温和条件下修饰该蛋白质。视经修饰残基的功能及其在该蛋白质上的位置而定，这可能或不可能导致酶功能的损失。认识到TK的子集使用在ATP结合裂口的边缘上的半胱胺酸残基以与ATP的核糖形成氢键，而大多数TK使用苏胺酸来达成此目的。EGFR家族均含有此半胱胺酸(EGFR中的C⁷⁹⁷)。据推测，此半胱胺酸可能由连接至抑制剂的烷基化部分烷基化，该抑制剂结合于ATP结合位点中，且在半胱胺酸硫附近提供亲电子试剂。实际上，多种第一代EGFR抑制剂为有效亲电子试剂，其可已充分靶向EGFR上的Cys⁷⁹⁷或其他亲核试剂。不幸的是，此抑制作用既不会产生极其有效的抑制剂，亦不会产生极其敏感性抑制剂，表明这些亲电子试剂具有充分反应性，且具有充分无分别性以与多种蛋白质、尤其激酶反应，且在许多这种情况下，烷基化在催化域或该酶的控制“转换区”中出现。为了使此概念有用，烷基化部分应必须具有低固有反应性，因为出于潜在PK及毒性原因，不希望其无分别地与身体中的多种亲核试剂反应。为了使烷基化剂与此具有高选择性的有必要相当微弱亲电子试剂反应，显示了该化合物自身必须对结合位点具有高(非共价)亲和力，且将必须优先地以如下构形结合，该构形以与该微弱亲电子试剂紧密邻近置放该亲电子试剂。最后，亦发现该反应需要比该抑制剂的血浆半衰期快，或其中大多数将自身体中洗出而未曾与至关重要的半胱胺酸反应。这些不可逆抑制化合物被发现，且发现其不仅与理论上等效的可逆抑制剂相比为活体内有效得多的EGFR抑制剂，而且其使(至少在苯胺基喹唑啉及相关3-氰基喹啉的情况下)相当不良的erbB-2及erbB-4抑制模板变成所有erbB的极其有效抑制剂，证明了若结合模式在其烷基化部分置放方面非常良好，则针对靶标的极高非共价亲和力可能不太重要。大多数进入临床中的第二代EGFR抑制剂为EFGR的不可逆抑制剂，使用丙烯酰胺衍生物作为亲电子试剂，且其看来在临床中一般比可逆抑制剂更具活性，但其亦倾向于具有较高毒性，因此仅一种抑制剂阿法替尼已显示足以获得批准的良好型态。

已开发了多种不同类别的激酶抑制剂，且多种已成功地获得批准且销售。看来产生大量激酶的有效抑制作用的分子骨架之一为一系列三级联环，其中两个且通常所有三个环均为芳族，该等三级联环当结合于激酶时可形成U型结构。两个远程环可直接地通过键或经由由1-3个原子的链组成的多种连接体连接至中心环。该中心环几乎不变地为具有与环氮相邻的NH基团的含氮杂芳族***，在激酶的铰链域中、在N端与C端小叶的间、恰在所谓的DFG环之前与残基骨架形成1-3个氢键，该DFG环为激酶中的不变结构，其必须针对欲实现的酶的活性构形恰当地置放。抑制剂的此末端亦占据激酶的腺嘌呤结合区的一部分，其倾向于极具疏水性，而产生U的“茎”的两个环占据一条宽信道，该信道经常填充通常由ATP分子的剩余部分占据的空间的一部分。尽管针对特定激酶的相当多亲和力来自于用所选择的取代基装饰这些核心环，这些取代基与靶标激酶中有希望的独特结构决定子产生有利的相互作用，及/或与激酶产生不希望抑制的不利的相互作用，但针对多种激酶的大量亲和力及选择性来自于该三个环的间的多种扭转及弯曲角度，且优化针对靶标激酶的亲和力的一些取代基自身不可直接地与该蛋白质相互作用，而可控制该三个环关于彼此的最稳定构形。因此，一些取代基的目的可为影响该抑制分子的总体内能，以便稳定化用于结合的有利构形，而非直接地与该激酶相互作用。

进入临床的第一代及第二代EGFR/erbB-2抑制剂均未显示U型结合模式。其在β4折迭与αC-螺旋的间具有结合至裂口中的4-苯胺基(或延伸的4-苯胺基)，该基团在重要的L⁷⁴⁵-D⁸⁵⁵盐桥及其中一部分为D⁸⁵⁵的DFG环后面。

发明内容

本发明部分地提供新颖化合物及其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯及/或前药，其可选择性地调节蛋白激酶、尤其I型受体酪氨酸激酶(RTK)家族或erbB家族，尤其是EGFR受体的某些特定地突变形式的活性，上述突变形式提供对目前基于EGFR的抑制疗法的抗性。此抑制活性影响生物功能，包括但不限于细胞增生及细胞侵袭性、抑制转移、诱导细胞凋亡或抑制血管生成。亦提供医药组合物及药剂，其包含单独或与其他治疗剂或缓解剂组合的本发明化合物或盐。

在一实施例中，本发明涉及如本文所揭示的式(I)化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。

在一实施例中，本申请涉及式(A)或(B)化合物：

或其立体异构体或医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；

其中，

Z为CH或N；

Y为

在Y¹及Y²中，R^5a为H、F、Cl、CF₃、CHF₂、CF₂C_1-6烷基、CF₂CH₂NR⁸R⁹、CH₂NR⁸R⁹、CN或C_1-6烷基；

在Y¹及Y²中，R^6e为R¹⁰、H、F、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(CH₂)_mCHR¹⁰R⁷、CF₂(CH₂)_mCHR¹⁰R⁷或C(R¹⁰)₂R⁷；

在Y⁴及Y⁵中，R^6t为C_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、(CH₂)_mCHR¹⁰R⁷、C(R¹⁰)₂R⁷；

在Y¹及Y²中，R^6z为H、F、Cl、CF₃、CHF₂、CF₂C_1-6烷基或C_1-6烷基；或

或者在Y¹及Y²中，R^6e及R^6z合起来形成＝CR^6e'R^6z'(丙二烯)，其中R^6e'为R¹⁰、H、F、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(CH₂)_mCHR¹⁰R⁷、CF₂(CH₂)_mCHR¹⁰R⁷或C(R¹⁰)₂R⁷且其中R^6z'为H、F、Cl、CF₃、CHF₂、CF₂C_1-6烷基或C_1-6烷基；或

或者在Y¹及Y²中，R^6e及R^6z与两者同时连接的sp²碳原子合起来形成4至7个成员的脂环族环，其中一个环原子可选的被NR⁸、O、S(O)_x、S(＝O)(＝NR⁸)、P＝O、P(＝O)(OR⁸)、OP(＝O)(OR⁸)O置换，且所述脂环族环可选的被由卤素、侧氧基、OH、OR⁸及NR⁸R⁹组成的组中的一个或多个取代基取代；

R¹独立地选自氢基、氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF₃、-OCH₂CF₃、-OCH₂CHF₂、乙烯基、乙炔基、-CF₃、-CHF₂、-CHO、-CH₂OH、-CONH₂、-CO₂Me、-CONHMe、-CONMe₂及氰基；

R²为-OCF₃、-OCHF₂、-OCF₂CF₃、-OCH₂CHF₂、-OCH₂CF₃、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R³为-N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰、-N(R¹⁰)C_2-6烷基-R⁷、-O(CH₂)_pR⁷、-N(R¹⁰)C(＝O)(CH₂)_pR⁷或R⁷；

R^4a、R^4b及R^4c各自独立地为H、氰基、硝基、卤基、-C_1-6烷基、-C_1-6卤烷基、-羧基-C_1-6烷基、-C_1-6羟基烷基、R⁸R⁹N-C_1-6烷基-、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、C_1-6酰基-、R⁷-(CH₂)_pC(＝O)-、C_1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C_1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR⁸R⁹、羟基、-C_1-6烷氧基、-C_1-6酰氧基、-NR⁸R⁹、C_1-6酰基-N(R¹⁰)-、吡唑、1,2,3-***、四唑、(C_1-6烷基)SO₂-或R⁷SO₂-；

R⁷为OH、NR⁸R⁹、O(CH₂)_qNR⁸R⁹、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟基烷氧基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基胺基、氧杂环戊烷基、氧杂环戊烷基氧基、氧杂环戊烷基胺基、氧杂环己烷基氧杂环己烷基氧基、氧杂环己烷基胺基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷基氧基、氧杂环庚烷基胺基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基氧基、氮杂环丁烷基胺基、吡咯啶基、吡咯啶基氧基、吡咯啶基胺基、六氢吡啶基、六氢吡啶基氧基、六氢吡啶基胺基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基氧基、氮杂环庚烷基胺基、二氧杂环戊烷基、二恶烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、六氢吡嗪基、二氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基氧基、二氧杂环庚烷基胺基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基氧基、氧氮杂环庚烷基胺基、二氮杂庚烷基、二氮杂庚烷基氧基、二氮杂庚烷基胺基、(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、3-(二甲基胺基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基、[2-(甲基胺基)乙基](甲基)胺基、5-甲基-2,5二氮杂螺[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六-氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、I-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基六氢吡嗪-1-基、4-[2(二甲基胺基)-2-侧氧基乙基]六氢吡嗪-l-基、甲基[2-(4-甲基六氢吡嗪-1基)乙基]胺基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]胺基、1-胺基-1,2,3,6四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-胺基丙酰基]六氢吡嗪-1-基，上述各基团可选的被OH、OR¹⁰、侧氧基、卤素、R¹⁰、CH₂OR¹⁰或CH₂NR⁸R⁹取代；

R⁸及R⁹各自独立地为H、-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-8环烷基、-(C_1-3烷基)-(C_3-8环烷基)、C_3-8环烯基、C_1-C₆酰基、4-12元单环或二环杂环基、4-12元单环或二环杂环基-C₁-C₆烷基-、C_6-C₁₂芳基、5-12元杂芳基；其中R⁸及R⁹可进一步独立地被多达三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或

或者，R⁸及R⁹与与二者同时连接的N原子合起来形成4-7个成员的杂环，该杂环含有至多一个选自O、S或NR¹¹的其他杂原子，或形成7-12个成员的杂双环，该杂双环可为稠合环、桥接环或螺环，且含有至多两个选自O、S(O)_x或NR¹¹的其他杂原子，且该杂环也可进一步被多达三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

各R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_2-6烷基-NR⁸R⁹；

或者，同时连接的同一N原子上的两个R¹⁰形成5-6个成员的杂环，该杂环含有至多一个选自O、S或NR¹¹的其他杂原子；

各R¹¹各自独立地为氢或C_1-C₆烷基，该烷基也可进一步被多达三个选自羟基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

m为0、1、2或3；

n为1、2或3；

q为2、3或4；

p为0、1、2、3或4；且

x为0、1或2。

在一实施例中，本发明涉及具有式(A)结构的化合物：

其中，

Z为CH或N；

R¹系选自氢基、氟基、氯基、溴基、甲基、CF₃、CHF₂及氰基；

R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰；

R^4a、R^4b及R^4c各自独立地为H、氰基、卤基、-C_1-6烷基、-C_1-6卤烷基、羧基-C_1-6烷基、-C_1-6羟基烷基、R⁸R⁹N-C_1-6烷基-、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、C_1-6酰基-、R⁷-(CH₂)_pC(＝O)-、C_1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C_1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR⁸R⁹、羟基、烷氧基、C_1-6酰氧基、-NR⁸R⁹、C_1-6酰基-N(R¹⁰)-、R⁷SO₂-，

R⁷为OH、NR⁸R⁹、O(CH₂)_qNR⁸R⁹、C_1-6烷氧基或C_2-6羟基烷氧基；

R⁸及R⁹独立地为H、-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-8环烷基、C_3-8环烯基、C_1-C₆酰基、4-12元单环或二环杂环基、4-12元单环或二环杂环基-C₁-C₆烷基-、C₆-C₁₂芳基、5-12元杂芳基；且R⁸及R⁹可进一步独立地被多达三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟基烷基、C_2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或

或者，R⁸及R⁹与与其同时连接的N原子合起来形成4-7个成员的杂环，该杂环含有至多一个选自O、S或NR¹¹的其他杂原子，或形成7-12个成员的杂双环，该杂双环可为稠合环、桥接环或螺环，且含有至多两个选自O、S(O)_x或NR¹¹的其他杂原子，且该杂环也可进一步被多达三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

各R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_2-6烷基-NR⁸R⁹；或

p为0、1、2、3或4；

q为2、3或4；且

x为0、1或2。

在一实施例中，式(A)或(B)的R³为-N(CH₃)CH₂CH₂NR¹⁰R¹⁰。

在一实施例中，式(A)或(B)的R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_2-6羟基烷基。在其他实施例中，R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、甲基、乙基或异丙基。

在一实施例中，式(A)或(B)的Y为

在一实施例中，R^5a、R^6e及R^6z各自为H。

在一实施例中，式(A)或(B)的R^4a为H、-C_1-6烷基或-NR⁸R⁹。

在一实施例中，式(A)或(B)的R⁸及R⁹独立地为H、-CD₃或C_1-6烷基。

在一实施例中，式(A)或(B)的R^4b及R^4c各自独立地为H、氰基、F、Cl、Br、-C_1-6烷基、CF₃、CHF₂、CONH₂或C(＝O)NR⁸R⁹。在一实施例中，式(A)或(B)的R^4b及R^4c各自独立地为H、氰基、F、Cl、Br、CH₃、CF₃、CHF₂、CONH₂或C(＝O)NR⁸R⁹。

在一实施例中，本发明涉及具有式(C)结构的化合物：

其中，

R¹为氢基、氟基、氯基或甲基；

R^4a为H或-NR⁸R⁹；

R^4b及R^4c各自独立地为H、氰基、F、Cl、Br、CH₃、CF₃、CHF₂、CONH₂或C(＝O)NR⁸R⁹；

R⁸及R⁹各自独立地为H、-CD₃或C_1-6烷基；且

各R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_2-6羟基烷基。

在一实施例中，式(C)化合物包含：

R¹为氢；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4a为NR⁸R⁹；

R^4b为H或CH₃；

R^4c为H、F、Cl、Br或CH₃；

R⁸及R⁹各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂；且

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在一实施例中，本发明化合物具有(C-I)所示结构：

其中，

R¹为氢基、氟基、氯基或甲基；

R^4a为H或-NR⁸R⁹；

R^4b及R^4c各自独立地为H、氰基、F、Cl、Br、-C_1-6烷基、-CF₃、-CHF₂、-CONH₂或-C(＝O)NR⁸R⁹；

R⁸及R⁹各自独立地为H、-CD₃或-C_1-6烷基；且

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基或-C_2-6羟基烷基。

在另一实施例中，式(C-I)化合物包含：

R¹为氢；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4a为NR⁸R⁹；

R^4b为H或CH₃；

R^4c为H、F、Cl、Br、-CF₃、-CH₃或-CH₂CH₃；

各R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在一实施例中，式(A)、(B)或(C)化合物为：

或其立体异构体或医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。

在一实施例中，式(A)、(B)、(C)或(C-I)化合物为：

在一实施例中，本发明涉及式(D)化合物：

其中，

Z为CH或N；

X²及X⁷各自为CH、CR⁴或N；

R¹为氢基、氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF₃、-OCH₂CF₃、-OCH₂CHF₂、乙烯基、乙炔基、CF₃、CHF₂、CHO、CH₂OH、CONH₂、CO₂Me、CONHMe、CONMe₂或氰基；

R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰；

各R⁴各自独立地为H、氰基、卤基、-C_1-6烷基、-C_1-6卤烷基、羧基-C_1-6烷基、-C_1-6羟基烷基、R⁸R⁹N-C_1-6烷基-、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、C_1-6酰基-、R⁷-(CH₂)_pC(＝O)-、C_1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C_1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR⁸R⁹、羟基、烷氧基、C_1-6酰氧基、-NR⁸R⁹、C_1-6酰基-N(R¹⁰)-或R⁷SO₂-；且

R⁸及R⁹独立地为H、-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-8环烷基、C_3-8环烯基、C_1-C₆酰基、4-12元单环或二环杂环基、4-12元单环或二环杂环基-C₁-C₆烷基-、C_6-C₁₂芳基、5-12元杂芳基；且R⁸及R⁹可进一步独立地被多达三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟基烷基、C_2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或

R^4b为H、卤基、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基；

R^4c为氰基、C_1-6酰基-、-C(＝O)NR⁸R⁹、羟基、烷氧基或F；

R^4N为H、-CD₃或-C_1-6烷基；

R⁷为OH、NR⁸R⁹、-O(CH₂)_qNR⁸R⁹、C_1-6烷氧基或C_2-6羟基烷氧基；

p＝0、1、2、3或4；

q＝2、3或4；且

x＝0、1或2。

在一实施例中，本发明涉及式(D-I)化合物：

或其立体异构体或医药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、酯或前药；

其中，

Z为CH或N；

X²及X⁷各自为CH、CR⁴或N；

R³为-N(R¹⁰)(C_2-6烷基)-NR¹⁰R¹⁰或-N(R¹⁰)(C_3-10环烷基烷基)-NR¹⁰R¹⁰；

R^4b为H、卤基、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基；

R^4c为H、氰基、羟基、烷氧基、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基、Cl或F，其限制条件在于当R^4c为H时，R^4b为卤基、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基；

R^4N为H、-CD₃或-C_1-6烷基；

或者，同一N原子上的两个R¹⁰合起来形成3-7个成员的杂环，该杂环也可进一步被多达三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

p＝0、1、2、3或4；

q＝2、3或4；且

x＝0、1或2。

在式(D-I)化合物之一实施例中，

X²为CH或CR⁴；

R⁴为甲基、乙基或异丙基；

R^4c为氰基、-CF₃、Cl或F；

R^4N为-CD₃、甲基、乙基或异丙基；且

R^4b为H、卤基、甲基、乙基或异丙基。

在式(D-I)化合物之一实施例中，

X²为N；

R^4c为氰基、-CF₃、Cl或F；

R^4N为-CD₃、甲基、乙基或异丙基；且

R^4b为H、卤基、甲基、乙基或异丙基。

在式(D-I)化合物之一实施例中，该化合物为

或其立体异构体或医药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、酯或前药。

在一实施例中，本发明涉及式(E)化合物：

其中，

Z为CH或N；

X²、X³、X⁶及X⁷各自为CH、CR⁴或N；

R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰；

或者，R⁸及R⁹与其同时附接的N原子合起来形成4-7个成员的杂环，该杂环含有至多一个选自O、S或NR¹¹的其他杂原子，或形成7-12个成员的杂双环，该杂双环可为稠合环、桥接环或螺环，且含有至多两个选自O、S(O)_x或NR¹¹的其他杂原子，且该杂环也可进一步被多达三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

R^4N为H、-CD₃或-C_1-6烷基；

各R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_2-6亚烷基-NR⁸R⁹；

p＝0、1、2、3或4；

q＝2、3或4；且

x＝0、1或2。

在一实施例中，本发明涉及式(F)或(G)化合物：

其中，

Z为CH或N；

X⁶及X⁷各自为CH、CR⁴或N；

R¹独立地选自氢基、氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF₃、-OCH₂CF₃、-OCH₂CHF₂、乙烯基、乙炔基、CF₃、CHF₂、CHO、CH₂OH、CONH₂、CO₂Me、CONHMe、CONMe₂及氰基；

R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰；

R⁴各自独立地为H、氰基、卤基、-C_1-6烷基、-C_1-6卤烷基、羧基-C_1-6烷基、-C_1-6羟基烷基、R⁸R⁹N-C_1-6烷基-、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、C_1-6酰基-、R⁷-(CH₂)_pC(＝O)-、C_1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C_1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR⁸R⁹、羟基、烷氧基、C_1-6酰氧基、-NR⁸R⁹、C_1-6酰基-N(R¹⁰)-、R⁷SO₂-，

R^4a及R^4b各自独立地为H、卤基、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基；

R^4c为氰基、C_1-6酰基-、-C(＝O)NR⁸R⁹、羟基、烷氧基或F；

R^4N为H、-CD₃、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基；

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_2-6烷基-NR⁸R⁹；或

p＝0、1、2、3或4；且

q＝2、3或4。

在一实施例中，式(D)、(D-I)、(E)、(E-I)、(F)或(G)化合物并非：

及

在一实施例中，式(D)、(D-I)、(E)、(E-I)、(F)或(G)化合物为：

在一实施例中，式(D)、(D-I)、(E)、(E-I)、(F)或(G)化合物为：

在一实施例中，本发明涉及式(E-I)化合物：

或其立体异构体或医药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、酯或前药，其中

Z为CH或N；

R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰或-N(R¹⁰)(C_3-10环烷基烷基)-NR¹⁰R¹⁰；

R^4N为H、-CD₃或-C_1-6烷基；

R⁷为OH、-NR⁸R⁹、-O(CH₂)_qNR⁸R⁹、C_1-6烷氧基或C_2-6羟基烷氧基；

p＝0、1、2、3或4；

q＝2、3或4；且

x＝0、1或2。

在式(E-I)化合物的一些实施例中，

各R⁴各自独立地为H、氰基、卤基、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基；且

R^4N为H、-CD₃或-C_1-6烷基；且

各R¹⁰各自独立地为H、-CD₃或-C_1-6烷基。

在式(E-I)化合物的一些实施例中，该化合物为

在一些实施例中，本发明涉及式(H)化合物：

其中，

X⁷为CH或N；

X²独立地为CH、CCH₃或N；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4b为H、F、Cl或CH₃；

R^4N为H、-CD₃、CH₃、Et或CH(CH₃)₂；且

各R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在一实施例中，结构(H)化合物包含：

X⁷为CH或N；

X²独立地为CH或CCH₃；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4b为H、F、Cl或CH₃；

R^4N为H、-CD₃、CH₃、Et或CH(CH₃)₂；且

各R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在一实施例中，本发明化合物具有式(H-I)结构

其中，

X⁷为CH或N；

X²独立地为CH、CCH₃或N；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4b为H、F、Cl或CH₃；

R^4N为H、-CD₃、CH₃、Et或CH(CH₃)₂；且

各R¹⁰各自独立地为-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在一实施例中，式(H-I)化合物包含：

X⁷为CH；

X²独立地为CH或CCH₃；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4b为H、F、Cl或CH₃；

R^4N为H、-CD₃、CH₃、Et或CH(CH₃)₂；且

R¹⁰各自独立地为-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在一实施例中，结构(H)化合物为

在一实施例中，结构(H)或(H-I)化合物为：

或其立体异构体或医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。在一实施例中，结构(H)或(H-I)化合物为：

在另一实施例中，本发明涉及式(J)化合物：

其中，

X⁶为N或C-R⁴，其中R⁴为H、氰基、CONH₂、CONHCH₃、CON(CH₃)₂、COCH₃；

X²独立地为C-H、C-CH₃或N；

X³独立地为C-H、C-CH₃、C-CF₃、C-CHF₂、C-F、C-Cl或N；

R^4N为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂；

各R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_2-6烷基-NR⁸R⁹；且

R⁸及R⁹独立地为H、-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-8环烷基、C_3-8环烯基、C_1-C₆酰基、4-12元单环或二环杂环基、4-12元单环或二环杂环基-C₁-C₆烷基-、C_6-C₁₂芳基、5-12元杂芳基；且R⁸及R⁹可进一步独立地被多达三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟基烷基、C_2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代。

在一实施例中，式(J)化合物包含：

X⁶为C-CN；

X²为C-H或C-CH₃；

X³为C-H或C-CH₃；

R^4N为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

各R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在一实施例中，式(J)化合物为：

或其立体异构体或医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。在一实施例中，式(J)化合物为：

在一实施例中，本发明涉及式(K)化合物：

其中，

Z为CH或N；

X²为CR^4a或N；

X⁶为CR^4b或N；

X⁸为CH或N；

R¹为氢基、甲基、氟基、氯基、溴基、CF₃或氰基；

R²为-OCF₃、-OCHF₂、-OCF₂CF₃、-OCH₂CHF₂、-OCH₂CF₃、环丙氧基、甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰；

R^4a为H、氰基、卤基、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基；

R^4b为H、氰基、硝基、卤基、-C_1-6烷基、-C_1-6卤烷基、羧基-C_1-6烷基、-C_1-6羟基烷基、R⁸R⁹N-C_1-6烷基-、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、C_1-6酰基-、R⁷-(CH₂)_pC(＝O)-、C_1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C_1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR⁸R⁹、羟基、烷氧基、-OCD₃、C_1-6酰氧基、-NR⁸R⁹、C_1-6酰基-N(R¹⁰)-或R⁷SO₂-；

R^4N为H、-C_1-6烷基或-CD₃；

R⁸及R⁹独立地为H、-CD₃、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-(C_1-3烷基)-、C_1-C₆酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R⁸及R⁹可进一步独立地被多达三个选自羟基、C_1-6烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或

或者，R⁸及R⁹与与二者同时连接的N原子合起来形成4-7个成员的杂环，该杂环含有多达一个选自O、S或NR¹¹的其他杂原子，或形成7-12个成员的杂双环，该杂双环可为稠合环、桥接环或螺环，且含有多达两个选自O、S(O)_x或NR¹¹的其他杂原子，且该杂环也可进一步被多达三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_2-6烷基-NR⁸R⁹；

p＝0、1、2、3或4；

q＝2、3或4；且

x＝0、1或2。

在另一实施例中，本发明涉及式(L)化合物：

其中，

X²为CR^4a或N；

X⁶为CR^4b或N；

X⁸为CH或N；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4a为H、氰基、卤基、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基；

R^4b为H、氰基、硝基、卤基、-C_1-6烷基、-C_1-6卤烷基、羧基-C_1-6烷基、-C_1-6羟基烷基、R⁸R⁹N-C_1-6烷基-、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、C_1-6酰基-、R⁷-(CH₂)_pC(＝O)-、C_1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C_1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR⁸R⁹、羟基、烷氧基、-OCD₃、C_1-6酰氧基、-NR⁸R⁹、C_1-6酰基-N(R¹⁰)-、R⁷SO₂-；

R^4N为H、-CH₃、Et、CH(CH₃)₂或-CD₃；

p＝0、1、2、3或4；

q＝2、3或4；且

x＝0、1或2。

在另一实施例中，式(L)化合物包含：

X²为CR^4a或N；

X⁶为CR^4b或N；

X⁸为CH或N；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4a为H、F、Cl、CH₃、CF₃或CHF₂；

R^4b为H、氰基、硝基、卤基、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基；

R^4N为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂；且

各R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在一些实施例中，式(L)化合物包含：

X²为CR^4a或N；

X⁶为CR^4b；

X⁸为CH；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4a为H、F、CH₃、CF₃或CHF₂；

R^4b为H、CH₃、F、Cl、CF₃或CHF₂；

R^4N为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂；

各R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在一实施例中，式(L)化合物为：

在一些实施例中，本发明涉及式(M)所示化合物：

其中，

Z为CH或N；

R¹为氢基、甲基、氟基、氯基、溴基、-CF₃或氰基；

R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰；

R^4a为氰基、-C_1-6羟基烷基、C_1-6酰基-、吡唑、1,2,3-***、四唑、-C(＝O)NR⁸R⁹、-NR⁸R⁹、C_1-6酰基-N(R¹⁰)-、(C_1-3烷基)SO₂NH-、(C_1-6烷基)SO₂-或R⁷SO₂-；

R^4b为H、氰基、卤基、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基；

R⁷为-OH或-NR⁸R⁹；

或者，R⁸及R⁹与与二者同时连接的N原子合起来形成4-7个成员的杂环，该杂环含有至多一个选自O、S或NR¹¹的其他杂原子；

各R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6羟基烷基、C_2-6烷基-NR⁸R⁹；

或者，同时连接的同一N原子上的两个R¹⁰形成5-6个成员的杂环，该杂环含有至多一个选自O、S或NR¹¹的其他杂原子；且

R¹¹各自独立地为氢或C_1-C₆烷基，其可选的被多达三个选自羟基、侧氧基、硫羰基、氰基及卤基的取代基取代。

在另一实施例中，式(M)化合物包含：

Z为CH；

R¹为氢基、甲基、氟基、氯基、溴基、-CF₃或氰基；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R³为-N(CH₃)CH₂CH₂NR¹⁰R¹⁰；

R^4a为-NR⁸R⁹；

R^4b为H、CH₃、F、Cl、CF₃或CHF₂；

R⁸及R⁹独立地为H、-CD₃、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-(C_1-3烷基)-、C_1-C₆酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R⁸及R⁹可进一步独立地被多达三个选自羟基、C_1-6烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；且

各R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在一实施例中，式(M)化合物为：

在另一实施例中，本发明涉及式(N)化合物：

其中，

X²为CH、CCH₃或N；

X⁶为CR⁴或N；

Z为CH或N；

R¹为氢基、甲基、氟基、氯基、溴基、-CF₃或氰基；

R²为-OCF₃、-OCHF₂、-OCF₂CF₃、-OCH₂CHF₂或-OCH₂CF₃；

R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰；

R⁴为H、氰基、卤基、-C_1-6烷基、-C_1-6卤烷基；

R^4a独立地为氰基、-C_1-6羟基烷基、C_1-6酰基-、吡唑、1,2,3-***、四唑、-C(＝O)NR⁸R⁹、-NR⁸R⁹、C_1-6酰基-N(R¹⁰)-、(C_1-3烷基)SO₂NH-、(C_1-6烷基)SO₂-或R⁷SO₂-；

R⁷为-OH或-NR⁸R⁹；

R⁸及R⁹独立地为H、-CD₃、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-(C_1-3烷基)-、C_1-C₆酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R⁸及R⁹可进一步独立地被多达三个选自羟基、C_1-6烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6羟基烷基、C_2-6烷基-NR⁸R⁹。

在一实施例中，式(N)化合物具有式(O)结构：

其中，

X⁶为CH、CCH₃或N；

R²为-OCF₃、-OCHF₂、-OCF₂CF₃、-OCH₂CHF₂或-OCH₂CF₃；

各R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在其他实施例中，式(N)或(O)化合物为：

在一实施例中，本发明涉及式(P)化合物：

或其立体异构体或医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、互变异构体或前药；

其中：

Z为CH或N；

R¹独立地选自氢基、氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF₃、-OCH₂CF₃、-OCH₂CHF₂、乙烯基、乙炔基、CF₃、CHF₂、CHO、CH₂OH、CONH₂、CO₂Me、CONHMe、CONMe₂或氰基；

R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰、N(R¹⁰)C_2-6烷基-R⁷、O(CH₂)_pR⁷、N(R¹⁰)C(＝O)(CH₂)_pR⁷或R⁷；

R⁴各自独立地为H、氰基、硝基、卤基、-C_1-6烷基、-C_1-6卤烷基、羧基-C_1-6烷基、-C_1-6羟基烷基、R⁸R⁹N-C_1-6烷基-、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、C_1-6酰基-、R⁷-(CH₂)_pC(＝O)-、C_1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C_1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR⁸R⁹、羟基、烷氧基、C_1-6酰氧基、-NR⁸R⁹、C_1-6酰基-N(R¹⁰)-或R⁷SO₂-；

R^4a独立地为H、氰基、硝基、卤基、-C_1-6烷基、-C_1-6卤烷基、-C_1-6烷氧基、-C_1-6卤烷氧基、-C_1-6羟基烷基、C_1-6酰基-、吡唑、1,2,3-***、四唑、-C(＝O)NR⁸R⁹、-NR⁸R⁹、C_1-6酰基-N(R¹⁰)-、(C_1-3烷基)SO₂NH-、(C_1-6烷基)SO₂-或R⁷SO₂-；

各R¹¹各自独立地为氢或C_1-C₆烷基，其可选的被多达三个选自羟基、侧氧基、硫羰基、氰基及卤基的取代基取代；

p＝0、1、2、3或4；

q＝2、3或4；且

x＝0、1或2。

在一实施例中，式(P)化合物包含：

Z为CH或N；

R¹为氢基、甲基、氟基、氯基、溴基、-CF₃或氰基；

R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰；

各R⁴各自独立地为H、氰基、卤基、-C_1-6烷基、-C_1-6卤烷基；

R^4a独立地为H、氰基、硝基、卤基、-C_1-6烷基、-C_1-6卤烷基、-C_1-6烷氧基、-C_1-6卤烷氧基、-C(＝O)NR⁸R⁹或-NR⁸R⁹；

R⁸及R⁹独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂；且

各R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在一些实施例中，式(P)化合物为：

或其立体异构体或医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、互变异构体或前药。

在一实施例中，本发明系关于具有如下结构的化合物：

在一实施例中，本申请是关于包含本文所公开的化合物中的任一者或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药及医药学上可接受的载体的医药组合物。在一实施例中，本发明系关于包含如本文所公开的式(I)、(A)、(B)、(C)、(C-I)、(D)、(D-I)、(E)、(E-I)、(F)、(G)、(H)、(H-I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)及/或(P)化合物中的任一者或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、酯或前药及医药学上可接受的载体的医药组合物。

在一些实施例中，本发明涉及用于治疗有需要的患者中的癌症的方法，该方法包含向该患者投与治疗有效量的本文所公开的化合物中的任一者或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。在一实施例中，该癌症系选自肺癌、结肠直肠癌、胰脏癌、头颈部癌、乳癌、卵巢癌、子宫癌、肝癌及胃癌。在其他实施例中，该癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。

在一些实施例中，本发明涉及用于治疗有需要的患者中的癌症的方法，该方法包含向该患者投与治疗有效量的本文所揭示的化合物中的任一者或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。在一实施例中，该癌症由EGFR的外显子20域中的突变引起。在一些实施例中，EGFR的外显子20域中的突变是选自NPG、ASV或T790M。在另一实施例中，EGFR的外显子20域中的突变为与外显子19***突变或外显子21点突变并行的T790M。

在本文所公开的任一方法的实施例中，该患者抵抗除本文所公开的化合物中的任一者的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药以外的激酶抑制剂。在一实施例中，该激酶抑制剂为EGFR抑制剂。

在一实施例中，本发明涉及用于抑制有需要的患者中的EGFR或其突变的方法，该方法包含向该患者投与治疗有效量的根据本文所公开的化合物中的任一化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。在一实施例中，该突变处于EGFR的外显子20域中。

在一实施例中，本发明涉及包含本发明化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药及医药学上可接受的载体的医药组合物。

在一实施例中，本发明涉及一种用于治疗有需要的患者中的癌症的方法，该方法包含向该患者投与治疗有效量的本发明化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。

在一实施例中，本文所公开的方法适用于治疗选自肺癌、结肠直肠癌、胰脏癌、头颈部癌、乳癌、卵巢癌、子宫癌、肝癌及胃癌的癌症。在另一实施例中，该癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。

在一实施例中，本文所公开的方法是关于癌症治疗，其中该癌症由EGFR的外显子20域中的突变引起。在一些实施例中，EGFR的外显子20域中的突变是选自NPG、ASV或T790M。在一实施例中，EGFR的外显子20域中的突变为与外显子19***突变或外显子21点突变并行的T790M。

在一实施例中，本文所公开的方法是关于癌症治疗，其中该患者抵抗除本发明化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药以外的激酶抑制剂。在另一实施例中，该激酶抑制剂为EGFR抑制剂。

本发明也涉及一种用于抑制有需要的患者中的EGFR或其突变的方法，该方法包含向该患者投与治疗有效量的本发明化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。在一实施例中，该突变处于EGFR的外显子20域中。

在一实施例中，适用于如本文所公开的方法中的任一化合物为如本文所公开的式(I)、(A)、(B)、(C)、(C-I)、(D)、(D-I)、(E)、(E-I)、(F)、(G)、(H)、(H-I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)及/或(P)化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、酯或前药。

具体实施方式

定义

术语“烷基”是指饱和、单价脂族烃基，包括具有规定数目的碳原子的直链及分支链基团。术语“C_1-6烷基”或“C₁-C₆烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或分支链烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基及其类似基团。同样，术语“C_1-4烷基”或“C₁-C₄烷基”是指含有1至4个碳原子的直链或分支链烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基、第三丁基及其类似基团。

如本文所用，术语“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴或碘(F、Cl、Br、I)，且在一些情况下，经取代烷基可关于取代基特定地命名。例如，“卤烷基”是指具有规定数目的碳原子的烷基，其由一个或多个卤基取代基取代，且典型地含有1-6个碳原子及1、2或3个卤原子(亦即，“C₁-C₆卤烷基”)。因此，C₁-C₆卤烷基包括三氟甲基(-CF₃)及二氟甲基(-CF₂H)。

同样，“羟基烷基”是指具有规定数目的碳原子的烷基，其由一个或多个羟基取代基取代，且典型地含有1-6个碳原子及1、2或3个羟基(亦即，“C₁-C₆羟基烷基”)。因此，C₁-C₆羟基烷基包括羟基甲基(-CH₂OH)及2-羟基乙基(-CH₂CH₂OH)。

术语“C_1-6烷氧基”、“C₁-C₆烷氧基”或“OC_1-6烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或分支链烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基及其类似基团。术语“C_1-4烷氧基”、“C₁-C₄烷氧基”、“OC_1-4烷基”是指含有1至4个碳原子的直链或分支链烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基及其类似基团。

术语“C_3-6环烷氧基”、“C₃-C₆环烷氧基”或”OC_3-6环烷基”是指含有3至6个碳原子的环状烷氧基，诸如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基及其类似基团。

“烷氧基烷基”是指具有规定数目的碳原子的烷基，其由一个或多个烷氧基取代基取代。烷氧基烷基典型地在烷基部分中含有1-6个碳原子且由1、2或3个C₁-C₄烷氧基取代基取代。这些基团有时在本文中描述为C₁-C₄烷氧基-C₁-C₆烷基。“胺基烷基”是指具有规定数目的碳原子的烷基，其由一个或多个经取代或未经取代胺基取代，这些基团在本文中进一步定义。

胺基烷基典型地在烷基部分中含有1-6个碳原子且由1、2或3个胺基取代基取代。因此，C₁-C₆胺基烷基包括例如胺基甲基(-CH₂NH₂)、N,N-二甲基胺基-乙基(-CH₂CH₂N(CH₃)₂)、3-(N-环丙基胺基)丙基(-CH₂CH₂CH₂NH-^CPr)及N-吡咯啶基乙基(-CH₂CH₂N-吡咯啶基)。

“烯基”是指如本文所定义的烷基，其由至少两个碳原子及至少一个碳-碳双键组成。典型地，烯基具有2至20个碳原子(“C₂-C₂₀烯基”)，较佳地2至12个碳原子(“C₂-C₁₂烯基”)，更佳地2至8个碳原子(“C₂-C₈烯基”)或2至6个碳原子(“C₂-C₆烯基”)或2至4个碳原子(“C₂-4烯基”)。代表性实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基及其类似基团。”C₂-C₆烯基”表示含有2至6个碳原子及在两个sp²杂化碳原子的间的至少一个双键的直链或分支链基团。若其携带取代基或作为其他基团的取代基存在，例如在O-(C₂-C₆)烯基中，则此定义亦适用。合适C₂-C₆烯基的实例为正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、正戊烯基、第二戊烯基、正己烯基、第二己烯基及其类似基团。烯基可未经取代或由本文中描述为适用于烷基的相同基团取代。

“炔基”是指如本文所定义的烷基，其由至少两个碳原子及至少一个碳-碳三键组成。炔基具有2至20个碳原子(“C₂-C₂₀炔基”)，较佳地2至12个碳原子(“C₂-C₁₂炔基”)，更佳地2至8个碳原子(“C₂-C₈炔基”)或2至6个碳原子(“C₂-C₆炔基”)或2至4个碳原子(“C₂-C₄炔基”)。代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、1-、3-或4-丁炔基及其类似基团。炔基可未经取代或由本文中描述为适用于烷基的相同基团取代。”C₂-C₆炔基”表示含有2至6个碳原子及在两个sp杂化碳原子的间的至少一个三键的直链或分支链基团。若其携带取代基或作为其他基团的取代基存在，例如在O-(C₂-C₆)炔基中，则此定义亦适用。合适C₂-C₆炔基的实例为丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其类似基团。

如本文所用，“亚烷基”是指具有规定数目的碳原子的二价烃基，其可使两个其他基团连接在一起。有时，其是指-(CH₂)n-，其中n为1-8，且较佳地n为1-4。同样，如本文所用，m、q及p可各自为1-8或0，0表示亚甲基单元不存在。在规定情况下，亚烷基亦可经其他基团取代且可包括一或多个不饱和度(亦即，亚烯基或亚炔基部分)或环。亚烷基的开放价态无需处于链的相对末端。因此，-CH(Me)-及-C(Me)₂-亦包括于术语“亚烷基”的范畴内，诸如环丙烷-1,1-二基的环状基团及诸如亚乙基(-CH＝CH-)或亚丙基(-CH₂CH＝CH-)的不饱和基团亦包括在内。在亚烷基经描述为可选的被取代的情况下，取代基包括典型地存在于如本文所述的烷基上的那些取代基。

“亚杂烷基”是指如上文所述的亚烷基，其中亚烷基链的一个或多个非邻近碳原子由-N-、-O-、-P-或-S-置换，呈诸如-N(R)-、-P(＝O)(R)-、-S(O)_x-或-S(＝O)(＝NR)-的形式，其中R为H或C₁-C₄烷基且x为0-2。例如，基团-O-(CH₂)_1-4-为“C₂-C₅”亚杂烷基，其中相应亚烷基的一碳原子由O置换。

“芳基”或”芳族”是指具有完全共轭π-电子***且具有芳香性的全碳单环或稠环多环。术语“C₆-C₁₂芳基”及“C_6-12芳基”包括于此术语内且涵盖具有6至12个碳且在环***内不含杂原子的芳环***。芳基的实例为苯基及萘基。芳基可经取代或未经取代。C₆-C₁₂芳基的邻近环碳原子上的取代基可组合以形成5或6元碳环，该5或6元碳环可选的被一或多个取代基(诸如侧氧基、C₁-C₆烷基、羟基、胺基及卤素)取代，或形成含有一个、两个或三个选自N、O及S(O)_x(其中x为0、1或2)的环杂原子的5或6元杂环，该5或6元杂环可选的由一个或多个取代基(诸如侧氧基、C₁-C₆烷基、羟基、胺基及卤素)取代。芳基的实例包括苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基及四氢萘基。芳基可未经取代或如本文中进一步描述经取代。

“杂芳基”或“杂芳族”是指具有众所周知的芳香性特征的单环或稠合二环或多环***，其含有规定数目的环原子且包括至少一个选自N、O及S的杂原子作为芳环中的环成员。包括杂原子的5元环保持6元环的芳香性。典型地，杂芳基含有5至20个环原子(“5-20元杂芳基”)，较佳地5至14个环原子(“5-14元杂芳基”)，且更佳地5至12个环原子(“5-12元杂芳基”)或5至6个环原子(“5-6元杂芳基”)。杂芳基环经由该杂芳环的环原子连接至基础分子，以致维持芳香性。因此，6元杂芳基环可经由环C原子附接至基础分子，而5元杂芳基环可经由环C或N原子连接至基础分子。杂芳基可未经取代或如本文中进一步描述经取代。如本文所用，“5-6元杂芳基”是指5或6个环原子的单环基团，其含有一个、两个或三个选自N、O及S的环杂原子，但包括具有4个氮的四唑基，剩余环原子为C，且另外具有完全共轭π-电子***。5或6元杂芳基的邻近环原子上的取代基可组合以形成稠合5或6元碳环，该稠合5或6元碳环可选的被一个或多个取代基(诸如侧氧基、C1-C6烷基、羟基、胺基及卤素)取代，或形成含有一个、两个或三个选自N、O及S(O)x(其中x为0、1或2)的环杂原子的稠合5或6元杂环，该稠合5或6元杂环可选的被一个或多个取代基(诸如侧氧基、C1-C6烷基、羟基、胺基及卤素)取代。若该稠环自身为芳族，则无论第二个环是否含有杂原子，其均称作稠合(二环)杂芳族物质。医药学上可接受的杂芳基为充分稳定以连接至本发明化合物、经调配至医药组合物中且随后投与至有需要的患者的杂芳基。

含有1、2或3个独立地选自O、N及S的杂原子的5元杂芳基环的实例包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、四唑基、恶二唑基及噻二唑基。较佳6元杂芳基环含有1或2个氮原子。6元杂芳基的实例为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基及吡嗪基。稠合杂芳基环的实例包括苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并咪唑、吲唑、喹啉酮、异喹啉、嘌呤、吡咯并嘧啶、萘啶及咔唑。

如本文所用，“亚芳基”是指经过核心的两个碳原子中的每一者移除氢原子而由芳族烃产生的二价基团。在通常的实施例中，亚芳基环为1,2-二取代或1,3-二取代的亚芳基。亚芳基部分的芳基环可选的在开放价态位置上被适用于芳基环的基团取代，至指示该取代的程度。较佳地，亚芳基环为C6-C12亚芳基环，例如1,2-亚苯基或1,3-亚苯基部分。

同样，如本文所用，“亚杂芳基”是指通过核心的两个碳或一个碳原子及一个氮原子中的每一者移除氢原子而由杂芳环产生的二价基团。在通常的实施例中，亚杂芳基环为1,2-二取代或1,3-二取代的亚杂芳基。亚杂芳基部分的杂芳基环可选的被适用于杂芳基环的基团取代，至指示该取代的程度。较佳地，亚杂芳基环为5-12元、可能稠合的亚杂芳基环，更佳地5-6元亚杂芳基环，其中每一者可选的被取代。

术语“杂脂环”、”杂环基”或”杂环”可在本文中互换使用以指非芳族、饱和或部分不饱和环***，其含有规定数目的环原子，包括至少一个选自N、O及S的杂原子作为环成员，其中杂环经由环原子连接至基础分子，该环原子可为C或N。杂脂环可稠合至一个或多个其他杂脂环或碳环，该等稠环可为饱和、部分不饱和的或芳族。较佳地，杂脂环含有1至4个选自N、O及S的杂原子作为环成员，且更佳地1或2个环杂原子，其限制条件在于该等杂脂环不含两个邻近氧原子。杂脂环基团可未经取代或由本文中描述为适用于烷基、芳基或杂芳基的相同基团取代。

根据本文中定义，较佳杂脂环基团包括3-12元杂脂环基团、5-8元杂环基(或杂脂环基团)、4-12元杂脂环单环及6-12元杂脂环二环。如本文所用，“3-12元杂脂环”是指具有3至12个环原子的单环或二环基团，其中一个、两个、三个或四个环原子为选自N、O、P(O)、S(O)x(其中x为0、1、2)及S(＝O)(＝NR)的杂原子，剩余环原子为C。该环亦可具有一个或多个双键。然而，该环不具有完全共轭π-电子***。两个环碳原子上的取代基可组合以形成5或6元桥接环，该桥接环为含有一个、两个或三个选自N、O及S(O)x(其中x为0、1或2)的环杂原子的碳环或杂脂环。杂脂环基团可选的经侧氧基、羟基、胺基、C1-C6烷基及其类似基团取代。

在通常的实施例中，杂脂环基团含有3-12个环成员，包括碳及非碳杂原子，且较佳地4-6个环成员。在某些较佳实施例中，构成3-12元杂脂环基团的取代基选自氮杂环丁烷基、吡咯啶基、六氢吡啶基、六氢吡嗪基、吗啉基及硫代吗啉基环，其中每一各可选的被取代至该取代具有化学意义的程度。

应理解，至多两个N、O、P或S原子通常依序经连接，除了在侧氧基或氮杂基团以高于其基础状态(例如N⁵⁺、P⁵⁺、S⁶⁺)的形式氧化态连接至N、P或S以形成诸如但不限于硝基、氧膦基、磷酰胺基、亚砜亚胺基及磺酰基的基团的情况下，或在诸如三嗪、四唑、四唑、恶二唑、噻二唑及其类似物的某些杂芳环的情况下。

“环烷基”是指含有规定数目的碳原子的非芳族、饱和或部分不饱和碳环***，其可为经由环烷基环的碳原子连接至基础分子的单环、桥接环、稠合环或螺二环或多环***。典型地，本发明的环烷基含有3至12个碳原子(“C3-C12环烷基”)，较佳地3至8个碳原子(“C3-C8环烷基”)。其他环烷基包括4至7个碳的部分不饱和部分(“C4-C7环烯基”)。代表性实例包括例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚三烯、金刚烷及其类似物。环烷基可未经取代或由本文中描述为适用于烷基的相同基团取代。如本文所用，”C3-C6环烷基”是指3至6个碳原子的全碳、单环或稠环多环基团。

“环烷基烷基”可用于描述环烷基环，典型地如C3-C8环烷基，该环烷基环经由亚烷基连接体典型地如C1-C4亚烷基连接至基础分子。环烷基烷基由碳环及连接体中的碳原子总数描述，且典型地含有4-12个碳原子(“C4-C12环烷基烷基”)。因此，环丙基甲基为C4-环烷基烷基且环己基乙基为C8-环烷基烷基。环烷基烷基可未经取代或在环烷基及/或亚烷基部分上由本文中描述为适用于烷基的相同基团取代。

“芳烷基”是指如本文所述获自芳基，其经由亚烷基或相似连接体连接至基础分子。芳烷基由环及连接体中的碳原子总数描述。因此，苯甲基为C7-芳烷基且苯基乙基为C8-芳烷基。典型地，芳烷基含有7-16个碳原子(“C7-C16芳烷基”)，其中芳基部分含有6-12个碳原子且亚烷基部分含有1-4个碳原子。该等基团亦可表示为-C1-C4亚烷基-C6-C12芳基。

“杂芳烷基”是指经由亚烷基连接体连接至基础分子的如上文所述的杂芳基，且与“芳烷基”的不同的处在于芳族部分的至少一个环原子为选自N、O及S的杂原子。杂芳烷基有时在本文中根据经组合的环及连接体中(排除取代基)的非氢原子(亦即，C、N、S及O原子)的总数描述。因此，例如，吡啶基甲基可称作“C7”杂芳烷基。典型地，未经取代杂芳烷基含有6-20个非氢原子(包括C、N、S及O原子)，其中杂芳基部分典型地含有5-12个碳且亚烷基部分典型地含有1-4个碳原子。该等基团亦可表示为-C1-C4亚烷基-5-12元杂芳基。

同样，“芳基烷氧基”及“杂芳基烷氧基”是指经由亚杂烷基连接体(亦即，-O-亚烷基-)连接至基础分子的芳基及杂芳基，其中该等基团根据经组合的环及连接体中的非氢原子(亦即，C、N、S及O原子)的总数描述。因此，-O-CH₂-苯基及-O-CH₂-吡啶基将分别称作C8-芳基烷氧基及C8-杂芳基烷氧基。

在芳烷基、芳基烷氧基、杂芳烷基或杂芳基烷氧基经描述为可选的被取代的情况下，取代基可处于二价连接体部分上或处于该基团的芳基或杂芳基部分上。可选的存在于亚烷基或亚杂烷基部分上的取代基与上文关于烷基或烷氧基描述的那些取代基一般相同，而可选的存在于芳基或杂芳基部分上的取代基与上文关于芳基或杂芳基描述的那些取代基一般相同。

“羟基”是指-OH基团。

“酰基”是指单价基团-C(O)烷基，其中烷基部分具有规定数目的碳原子(典型地C1-C8，较佳地C1-C6或C1-C4)且可经适用于烷基的基团取代。因此，C1-C4酰基包括-C(O)C1-C4烷基取代基，例如-C(O)CH₃。同样，“酰氧基”是指单价基团-OC(O)烷基，其中烷基部分具有规定数目的碳原子(典型地C1-C8，较佳地C1-C6或C1-C4)且可经适用于烷基的基团取代。因此，C1-C4酰氧基包括-OC(O)C1-C4烷基取代基，例如-OC(O)CH₃。

术语“单环或二环***”是指含有规定数目的环原子的芳族、饱和或部分不饱和环***，且可选的包括一个或多个选自N、O及S的杂原子作为环成员，其中该杂环经由环原子连接至基础分子，该环原子可为C或N。此术语内包括术语“环烷基”、“芳基”、“杂环基”及“杂芳基”。典型地，本发明的单环或二环***含有4至12个成员原子(“4-12元单环或二环***”)。二环***可经由1,1-融合(螺)、1,2-融合(稠合)或1,>2-融合(桥头)连接。代表性实例包括环戊烷、环戊烯、环己烷、降冰片基、螺[2.3]己烷、苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、吡咯啶基、六氢吡啶基、六氢吡嗪基、苯并噻吩基、吲哚基及其类似基团。

下文说明中心吖嗪***之代表性实例，但本发明不限于此等实例：

A1-A4的连接位点

杂芳基氨基的连接微点

下文说明可作为A¹的5,6-二环氮杂芳族物的代表性实例，但本发明不限于此等实例：

连接位点

下文说明可作为A¹、A²、A³或A⁶的5.X二环氮杂芳族物的代表性实例，但本发明不限于此等实例：

连接点

下文说明可作为A³的5.5二环氮杂芳族物的代表性实例，但本发明不限于此等实例：

连接位点

下文说明可作为A^4a或A^4b的6.5二环氮杂芳族物的代表性实例，但本发明不限于此等实例：

连接位点

下文说明A⁵的代表性实例，但本发明不限于此等实例：

如本文所用，在诸如“亚甲基单元由C＝O置换”的情形中的术语“置换”是指官能基之交换，例如-CH₂-(亚甲基单元)用-C(O)-(羰基)交换。

所有烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、单环及二环杂环、芳基(单环及二环)、杂芳基(单环及二环)、环烷基烷基、芳烷基、芳基烷氧基、杂芳烷基或杂芳基烷氧基(其包括任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C6-12二环烷基、4-12个原子之饱和单环杂环或6-12个原子的饱和二环杂环、所有C6-12芳基单环或二环及6-12个原子的杂芳基单环或二环)均可选的被独立地选自卤素、羟基、侧氧基、羟基胺基、肟基、肼基、亚肼基、氰基、硝基、迭氮基、NR⁸R⁹、OC1-6烷基、OC3-6烯基、OC3-6炔基、C1-6烷基、OC3-8环烷基、OC3-8环烯基、C1-6酰基、C1-6酰氧基、N(R⁸)COR⁴、CO₂R⁴、CONR⁸R⁹、NR⁸CONR⁸R⁹、NR⁸CO2R⁴、OCO2R⁴、OCONR⁸R⁹、S(O)_xR⁴、S(R⁴)(＝O)＝NR⁸、S(＝O)(＝NR⁸)NR⁸R⁹、SO2NR⁸R⁹、NR⁸SO2R⁴、NR⁸SO2NR⁸R⁹、-NR⁸S(＝O)(＝NR⁸)R⁴、-N＝S(＝O)(R⁴)R⁴、-N＝S(＝O)(NR⁸R⁹)R⁴、ONR⁸R⁹、ON(R⁸)COR⁴、ONR⁸CONR⁸R⁹、ONR⁸CO2R⁴、ONR⁸SO2R⁴、ONR⁸SO2NR⁸R⁹的多个取代基取代。

化合物

在一实施例中，本发明涉及式(I)化合物：

其中，

A为

a、b、c、d、e、f、g、h、i及j各自独立地为(形式)双键或(形式)单键，且X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶、X⁷、X⁸、X⁹、X¹⁰、X¹¹及X¹²均未具有连接的两个(形式)双键；

X¹、X²、X³、X⁶、X⁷、X⁸、X⁹、X¹⁰、X¹¹及X¹²各自可选的被取代且独立地为C或选自由N、S及O组成的组中的杂原子；且可选的取代基选自由＝O(侧氧基)、＝S、＝NR¹³、(＝O)₂、(O)(NR¹³)、R⁴及R¹³组成的组；或

或者，X¹、X²、X³、X⁶、X⁷、X⁸、X⁹、X¹⁰、X¹¹及X¹²各自选自由以下组成的组：C、CH、CR⁴、C(R⁴)₂、CR¹³、CH₂、C＝O、C＝S、C＝NR¹³、N、NR⁴、NR¹³、N(O)、S、S(O)、S(O)₂、S(＝O)(＝NR¹³)、S(＝NR¹³)₂及O；

在A¹、A²、A³、A^4a及A^4b中，各X⁴及各X⁵各自独立地为C或N；

X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶、X⁷、X⁸、X⁹、X¹⁰、X¹¹及X¹²中的至少四个为C、CR⁴或C(R⁴)₂；

在A¹、A²、A³及A⁵中，X¹为C、CH或N；

在A^4a中，X⁹为C、CH或N；

在A^4b中，X⁸为C、CH或N；

在A^4a及A^4b中，X¹为N、NR¹³、C(R⁴)₂、C(O)、S(O)_x、S(＝O)(＝NR¹³)、S(＝NR¹³)₂或CR⁴；

在A¹、A²、A³、A^4a及A^4b中，X³为N、NR¹³、C(R⁴)₂、S(O)_x、S(＝O)(＝NR¹³)、S(＝NR¹³)₂、C(O)或CR⁴；

在A¹、A²、A³、A^4a及A^4b中，X³为N、NR¹³、C(R⁴)₂、C(O)、S(O)_x、S(＝O)(＝NR¹³)、S(＝NR¹³)₂或CR⁴；

在A⁵中，X²、X³、X⁴、X⁵及X⁶中的至少三个为C、C＝O、CR⁴或C(R⁴)₂；

E¹及E²独立地为C-R¹或N，其限制条件在于E¹及E²不同时为N；

E³及Z独立地为CH或N；

Y为

R¹独立地选自氢基、氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OCF₃、-OCH₂CF₃、-OCH₂CHF₂、乙烯基、乙炔基、CF₃、CHF₂、CHO、CH₂OH、CONH₂、CO₂Me、CONHMe、CONMe₂及氰基；

R²为R¹⁰、-OCF₃、-OCHF₂、-OCF₂CF₃、-OCH₂CHF₂、-OCH₂CF₃、环丙基、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；

R³为C_2-6烯基-R⁷、C_2-6炔基-R⁷、N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰、N(R¹⁰)C_2-6烷基-R⁷、O(CH₂)_pR⁷、N(R¹⁰)C(＝O)(CH₂)_pR⁷、C(R⁵)＝C(R⁵)(CH₂)_pR⁷或R⁷；

各R⁴各自独立地为H、氰基、硝基、卤基、-C_1-6烷基、-C_1-6卤烷基、C_1-6酰基-C_1-6烷基-、R⁷-(CH₂)_pC(＝O)-C_1-6烷基-、羧基-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷基-、R⁷-(CH₂)_pO-C(＝O)-C_1-6烷基-、R⁸R⁹N-C(＝O)C_1-6烷基-、R⁷-C_2-6烷基-N(R¹⁰)-C(＝O)C_1-6烷基-、-C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-、R⁷(CH₂)_pOC_1-6烷基-、C_1-6酰氧基-C_1-6烷基-、R⁷-(CH₂)_pC(＝O)O-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基-C(＝O)O-C_1-6烷基-、R⁷(CH₂)_pO-C(＝O)-OC_1-6烷基-、R⁸R⁹N-C(＝O)OC_1-6烷基-、C_1-6烷基-N(R¹⁰)C(＝O)O-C_1-6烷基-、R⁷(CH₂)_pN(R¹⁰)-C(＝O)O-C_1-6烷基-、R⁸R⁹N-C_1-6烷基-、R¹³R¹³N-C_1-6烷基-、R⁷-C_1-6烷基-、C_1-6酰基N(R¹⁰)-C_1-6烷基-、R⁷-C_1-6酰基N(R¹⁰)-C_1-6烷基-、R⁷-(CH₂)_pC(＝O)(N(R¹⁰)-C_1-6烷基-、R⁷-C_0-6烷基C(＝O)N(R¹⁰)-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基-C(＝O)N(R¹⁰)-C_1-6烷基-、R⁷-(CH₂)_pOC(＝O)N(R¹⁰)C_1-6烷基-、R⁸R⁹NC(＝O)N(R¹⁰)C_1-6烷基-、R¹⁰SO₂-N(R¹⁰)-C_1-6烷基-、R⁷-SO₂-N(R¹⁰)-C_1-6烷基-、C_1-6烷基S(O)_x-C_1-6烷基-、R⁷-(CH₂)_pS(O)_xC_1-6烷基-、R⁷SO₂C_1-6烷基-、C_1-6烷基S(＝O)(＝NR¹³)-C_1-6烷基-、C_1-6卤烷基S(＝O)(＝NR¹³)-C_1-6烷基-、C_1-6烷基S(＝NR¹³)(＝NR¹³)-C_1-6烷基-、C_1-6卤烷基S(＝NR¹³)(＝NR¹³)-C_1-6烷基-、R⁷S(＝O)(＝NR¹³)C_1-6烷基-、R⁷S(＝NR¹³)(＝NR¹³)-C_1-6烷基-、-C_2-6烯基、-C_2-6卤烯基、R⁷-C_3-6烯基-、C_1-6烷氧基-C_3-6烯基-、-C_2-6炔基、-C_2-6卤炔基、R⁷-C_2-6炔基-、C_2-6炔基-、C_1-6酰基-、R⁷-(CH₂)_pC(＝O)-、R⁷-C_1-6烷基-C(＝O)-、C_1-6羟基烷基-C(＝O)-、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-C(＝O)-、C_1-6烷基S(O)_x-C_1-6烷基-C(＝O)-、羧基、-C_1-6烷氧基羰基、R⁷-(CH₂)_p氧基羰基-、-C(＝O)NR⁸R⁹、R⁷-(CH₂)_p-N(R¹⁰)-C(＝O)-、羟基、-C_1-6烷氧基、-C_1-6卤烷氧基、C_1-6烷基-N(R¹⁰)C(＝O)-C_1-6烷氧基-、R⁷(CH₂)_pO-、R⁷(CH₂)_pOC(＝O)OC_2-6烷氧基-、R⁷(CH₂)_pN(R¹⁰)-C(＝O)O-C_2-6烷氧基-、R⁸R⁹N-C(＝O)OC_2-6烷氧基-、C_1-6烷氧基-C(＝O)N(R¹⁰)-C_2-6烷氧基-、R⁷-(CH₂)_pOC(＝O)N(R¹⁰)C_2-6烷氧基-、R⁸R⁹NC(＝O)N(R¹⁰)C_2-6烷氧基-、C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷氧基-、R⁷(CH₂)_pOC(＝O)C_1-6烷氧基-、C_1-6酰氧基、R⁷-(CH₂)_pC(＝O)O-、-NR⁸R⁹、-NR¹³R¹³、R⁸R⁹N-C_2-6烷基-N(R¹⁰)-、R⁷-C_2-6烷基-N(R¹⁰)-、C_1-6酰基-N(R¹⁰)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R¹⁰)-、R⁸R⁹N-C(＝O)-N(R¹⁰)-、R⁷-C_1-6酰基-N(R¹⁰)-、C_1-6烷基S(O)₂-N(R¹⁰)-、R¹⁰S(O)₂-N(R¹⁰)-、C_1-6卤烷基S(O)₂-N(R¹⁰)-、R⁷SO₂-N(R¹⁰)-、硫基、C_1-6烷基S(O)_x-、C_1-6卤烷基S(O)_x-、R⁷-(CH₂)_pS(O)₂-、R⁷SO₂-、C_1-6烷基-S(＝O)(＝NR¹³)-、C_1-6卤烷基-S(＝O)(＝NR¹³)-、C_1-6烷基S(＝NR¹³)(＝NR¹³)-、C_1-6卤烷基-S(＝NR¹³)(＝NR¹³)-、R⁷S(＝O)(＝NR¹³)-、R⁷S(＝NR¹³)(＝NR¹³)-、C_6-12芳基、C_6-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、5-12元杂芳基、5-12元杂芳基-C₁-C₆烷基-、C_3-8环烷基-、C_3-8环烷基-C₁-C₆烷基-、C_3-8环烯基-、C_3-8环烯基-C₁-C₆烷基-、4-12元单环或二环杂环基-或4-12元单环或二环杂环基-C₁-C₆烷基-；

在R³中，R⁵为H、F、CF₃、CHF₂或C₁-C₆烷基；

或者在Y¹及Y²中，R^6e及R^6z合起来形成R^6eR^6zC＝；或

或者在Y¹及Y²中，R^6e及R^6z与与两者同时连接的sp²碳原子合起来形成4至7个成员的脂环族环，其中一个环原子可选的由NR⁸、O、S(O)_x、S(＝O)(＝NR⁸)、P＝O、P(＝O)(OR⁸)、OP(＝O)(OR⁸)O置换，且该脂环族环可选的被选自由卤素、侧氧基、OH、OR⁸及NR⁸R⁹组成的组的一个或多个取代基取代；

R⁷为OH、NR⁸R⁹、O(CH₂)_qNR⁸R⁹、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟基烷氧基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基胺基、氧杂环戊烷基、氧杂环戊烷基氧基、氧杂环戊烷基胺基、氧杂环己烷基氧杂环己烷基氧基、氧杂环己烷基胺基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷基氧基、氧杂环庚烷基胺基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基氧基、氮杂环丁烷基胺基、吡咯啶基、吡咯啶基氧基、吡咯啶基胺基、六氢吡啶基、六氢吡啶基氧基、六氢吡啶基胺基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基氧基、氮杂环庚烷基胺基、二氧杂环戊烷基、二恶烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、六氢吡嗪基、二氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基氧基、二氧杂环庚烷基胺基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基氧基、氧氮杂环庚烷基胺基、二氮杂庚烷基、二氮杂庚烷基氧基、二氮杂庚烷基胺基、(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、3-(二甲基胺基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基、[2-(甲基胺基)乙基](甲基)胺基、5-甲基-2,5二氮杂螺[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六-氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、I-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基六氢吡嗪-1-基、4-[2(二甲基胺基)-2-侧氧基乙基]六氢吡嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基六氢吡嗪-1基)乙基]胺基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]胺基、1-胺基-1,2,3,6四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-胺基丙酰基]六氢吡嗪-1-基，其均可选的被OH、OR¹⁰、侧氧基、卤素、R¹⁰、CH₂OR¹⁰或CH₂NR⁸R⁹取代；

R⁸及R⁹独立地为H、-CD₃、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_3-6烯基、C_3-6卤烯基、C_3-6炔基、C₃-C₆卤炔基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C₁-C₆烷基-、C_3-8卤环烷基、C_3-8卤环烷基-C₁-C₆烷基-、C_3-8环烯基、C_3-8环烯基-C₁-C₆烷基-、C_3-8卤环烯基、C_3-8卤环烯基-C₁-C₆烷基-、C_1-C₆酰基、C_1-C₆酰基-C₁-C₆烷基-、4-12元单环或二环杂环基、4-12元单环或二环杂环基-C₁-C₆烷基-、C_6-C₁₂芳基、C_6-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、5-12元杂芳基或5-12元杂芳基-C₁-C₆烷基-；且R⁸及R⁹可进一步独立地被多达三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或

或者，R⁸及R⁹与与二者同时连接的N原子合起来形成4-7个成员的杂环，该杂环含有至多一个选自O、S或NR¹¹的其他杂原子，且该杂环也可进一步被多达三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

R¹¹各自独立地为氢、C_1-C₆烷基、C_3-C₆烯基、C_3-C₆炔基、C_3-C₆环烷基、C_6-C₁₂芳基、4-12元杂环基或5-12原杂芳基；或

或者，两个R¹¹与与其连接的杂原子合起来形成5-8元杂环基环，该5-8元杂环基环可选的被多达三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基及卤基的取代基取代；

R¹³各自独立地为H、-CD₃、氰基、-C_1-6烷基、-C_1-6卤烷基、C_1-6酰基-C_1-6烷基-、R⁷-(CH₂)_pC(＝O)-C_1-6烷基-、羧基-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷基-、R⁷-(CH₂)_pO-C(＝O)-C_1-6烷基-、R⁸R⁹N-C(＝O)C_1-6烷基-、R⁷-C_2-6烷基-N(R¹⁰)-C(＝O)C_1-6烷基-、-C_2-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_2-6烷基-、R⁷(CH₂)_pOC_2-6烷基-、C_1-6酰氧基-C_2-6烷基-、R⁷-(CH₂)_pC(＝O)O-C_2-6烷基-、C_1-6烷氧基-C(＝O)O-C_2-6烷基-、R⁷(CH₂)_pO-C(＝O)-OC_2-6烷基-、R⁸R⁹N-C(＝O)OC_2-6烷基-、C_1-6烷基-N(R¹⁰)C(＝O)O-C_2-6烷基-、R⁷(CH₂)_pN(R¹⁰)-C(＝O)O-C_2-6烷基-、R⁸R⁹N-C_2-6烷基-、R⁷-C_2-6烷基-、C_1-6酰基N(R¹⁰)-C_2-6烷基-、R⁷-C_1-6酰基N(R¹⁰)-C_2-6烷基-、R⁷-(CH₂)_pC(＝O)N(R¹⁰)-C_2-6烷基-、R⁷-C_0-6烷基C(＝O)N(R¹⁰)-C_2-6烷基-、C_1-6烷氧基-C(＝O)N(R¹⁰)-C_2-6烷基-、R⁷-(CH₂)_pOC(＝O)N(R¹⁰)C_2-6烷基-、R⁸R⁹NC(＝O)N(R¹⁰)C_2-6烷基-、R¹⁰SO_2-N(R¹⁰)-C_2-6烷基-、R⁷-SO_2-N(R¹⁰)-C_2-6烷基-、C_1-6烷基S(O)_x-C_2-6烷基-、R⁷-(CH₂)_pS(O)_xC_2-6烷基-、R⁷SO₂C_2-6烷基-、C_1-6烷基S(＝O)(＝NR¹⁰)-C_2-6烷基-、C_1-6卤烷基S(＝O)(＝N R¹⁰)-C_2-6烷基-、C_1-6烷基S(＝NR¹⁰)(＝N R¹⁰)-C_2-6烷基-、C_1-6卤烷基S(＝N R¹⁰)(＝N R¹⁰)-C_2-6烷基-、R⁷S(＝O)(＝N R¹⁰)C_2-6烷基-、R⁷S(＝NR¹³)(＝NR¹³)-C_2-6烷基-、-C_3-6烯基、-C_3-6卤烯基、R⁷-C_4-6烯基-、C_1-6烷氧基-C_4-6烯基-、-C_2-6炔基、-C_2-6卤炔基、R⁷-C_2-6炔基-、C_2-6炔基-、C_1-6酰基-、R⁷-(CH₂)_pC(＝O)-、R⁷-C_1-6烷基-C(＝O)-、C_1-6羟基烷基-C(＝O)-、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-C(＝O)-、C_1-6烷基S(O)_x-C_1-6烷基-C(＝O)-、-C_1-6烷氧基羰基、R⁷-(CH₂)_p氧基羰基-、-C(＝O)NR⁸R⁹、R⁷-(CH₂)_p-N(R¹⁰)-C(＝O)-、羟基、-C_1-6烷氧基、-C_1-6卤烷氧基、C_1-6烷基-N(R¹⁰)C(＝O)-C_1-6烷氧基-、R⁷(CH₂)_pO-、R⁷(CH₂)_pOC(＝O)OC_2-6烷氧基-、R⁷(CH₂)_pN(R¹⁰)-C(＝O)O-C_2-6烷氧基-、R⁸R⁹N-C(＝O)OC_2-6烷氧基-、C_1-6烷氧基-C(＝O)N(R¹⁰)-C_2-6烷氧基-、R⁷-(CH₂)_pOC(＝O)N(R¹⁰)C_2-6烷氧基-、R⁸R⁹NC(＝O)N(R¹⁰)C_2-6烷氧基-、C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷氧基-、R⁷(CH₂)_pOC(＝O)C_1-6烷氧基-、-C_1-6酰氧基、R⁷-(CH₂)_pC(＝O)O-、-NR⁸R⁹、R⁸R⁹N-C_2-6烷基-N(R¹⁰)-、R⁷-C_2-6烷基-N(R¹⁰)-、C_1-6酰基-N(R¹⁰)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R¹⁰)-、R⁸R⁹N-C(＝O)-N(R¹⁰)-、R⁷-C_1-6酰基-N(R¹⁰)-、C_1-6烷基S(O)₂-N(R¹⁰)-、R¹⁰S(O)₂-N(R¹⁰)-、C_1-6卤烷基S(O)₂-N(R¹⁰)-、R⁷SO₂-N(R¹⁰)-、C_1-6烷基S(O)_x-、C_1-6卤烷基S(O)_x-、R⁷-(CH₂)_pS(O)₂、R⁷SO₂-、C_1-6烷基-S(＝O)(＝N R¹⁰)-、C_1-6卤烷基-S(＝O)(＝N R¹⁰)-、C_6-12芳基、C_6-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、5-12元杂芳基、5-12元杂芳基-C₁-C₆烷基-、C_3-8环烷基-、C_3-8环烷基-C₁-C₆烷基-、C_3-8环烯基-、C_3-8环烯基-C₁-C₆烷基-、4-12元单环或二环杂环基-或4-12元单环或二环杂环基-C₁-C₆烷基-；或

或者，两个R⁴、两个R¹³或R¹³及R⁴与与其连接的原子合起来形成5-7个成员之环，该环可为芳族或部分饱和的，且该环可含有至多两个选自N、O及S的杂原子；且该5-7元环可选的进一步经选自由＝O(侧氧基)、＝S、＝NR¹³、(＝O)₂、(O)(NR¹³)、R⁴及R¹³组成的组中的基团取代；

A⁶选自：

A²可选的被R⁴取代；

m为0、1、2或3；

n＝1、2或3；

p＝0、1、2、3或4；

q＝2、3或4；且

x＝0、1或2。

在式(I)的一实施例中，X¹、X²、X³、X⁶、X⁷、X⁸、X⁹、X¹⁰、X¹¹及X¹²各自选自由以下组成的组：C、CH、CR⁴、C(R⁴)₂、CR¹³、CH₂、C＝O、C＝S、C＝NR¹³、N、NR⁴、NR¹³、N(O)、S、S(O)、S(O)₂、S(＝O)(＝NR¹³)、S(＝NR¹³)₂及O。

在式(I)的一实施例中，若X²、X³、X⁶、X⁷、X⁸、X⁹、X¹⁰、X¹¹及X¹²中任一个为NR¹³、O、S、C＝O、C＝NR¹³、S＝O或SO₂，则与该原子的上述键均非(形式)双键；且X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶、X⁷、X⁸、X⁹、X¹⁰、X¹¹及X¹²中至少四个为C、CR⁴或C(R⁴)₂。

在式(I)的一实施例中，X¹、X²、X³、X⁶、X⁷、X⁸、X⁹、X¹⁰、X¹¹及X¹²各自可选的被取代且独立地为C或选自由N、S、O组成的组中的杂原子，且取代基为C＝O、C＝NR¹³、SO₂或S(O)(NR¹³)；

在式(I)的一实施例中，在A¹、A²、A³、A^4a及A^4b中，X¹、X²、X³、X⁴及X⁵中至多四个且至少两各可为C、CR⁴或C(R⁴)₂。

在式(I)的一实施例中，在A¹、A²及A³中，若X¹、X⁴及X⁵同时为C，则X²及X³之一为O、C＝O、SO₂、N、NR¹³或S。

在式(I)的一实施例中，在A¹、A²及A³中，若X¹为N，X²为C＝O、SO₂、C＝NR¹³、NR¹³或C＝S，且X⁴及X⁵同时为C，则X³为C(R⁴)₂、O、NR¹³、C＝O或S。

在式(I)的一实施例中，在A¹、A²及A³中，若X¹为C，且X²及X³为CR⁴或N，则X⁴及X⁵之一可为N，但若X¹为N，或若X²或X³之一不为N或CR⁴，则X⁴及X⁵同时为C。

在式(I)的一实施例中，在A^4a及A^4b中，X¹、X²及X³中的至少一个为CR⁴或N，且X⁴及X⁵之一为C或N，且另一者为C。

在式(I)的一实施例中，在A²中，非芳环中的亚甲基单元可选的被多达三个独立R⁴取代；且这些亚甲基单元中的至多两者可选的独立地被C＝O、C(R⁴)₂、NR¹⁰、O或S(O)_x置换。

在式(I)的一实施例中，在A¹中，X⁶、X⁷、X⁸及X⁹可为CR⁴、N、NR¹³、C(R¹)₂、C(O)或S(O)_x，其限制条件在于其中至少两者为CR⁴、C(＝O)、C(＝NR¹³)或N。

在式(I)的一实施例中，在A³中，若X⁴或X⁵为N，则X¹⁰、X¹¹及X¹²独立地为N或CR⁴，其限制条件在于X¹⁰、X¹¹及X¹²中至多两者为N。

在式(I)的一实施例中，在A³中，若X⁴及X⁵为C，X¹⁰、X¹¹及X¹²之一为NR¹⁰、O或S，则剩余两者独立地为CR⁴或N。

在式(I)的一实施例中，在A^4a及A^4b中，X⁶及X⁷可为CR⁴、N、NR¹³、C(R¹)₂、C(O)或S(O)_x，其限制条件在于其中至少两者为CR⁴、C(＝O)、C(＝NR¹³)或N。

在式(I)的一实施例中，在A^4a中，X⁹为C、CH或N。

在式(I)的一实施例中，在A^4b中，X⁸为C、CH或N。

在式(I)的一实施例中，在A⁵中，X²、X³、X⁴、X⁵及X⁶中的至少三者为C、C＝O、CR⁴或C(R⁴)₂。在式(I)的一实施例中，在A⁵中，X¹为C、CH或N。

在式(I)的一实施例中，当Z为CH时，则A不为4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基或吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基。

在式(I)的一实施例中，Z为N。在另一实施例中，Z为CH。

在式(I)的另一实施例中，R³系选自由(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、(3S)-3-(二甲基-胺基)吡咯啶-1-基、3-(二甲基胺基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲基胺基)乙基]-(甲基)胺基、[2-(甲基胺基)乙基](甲基)胺基、5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六-氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基六氢吡嗪-1-基、4-[2-(二甲基胺基)-2-侧氧基乙基]六氢吡嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基六氢吡嗪-1-基)乙基]胺基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]胺基、1-胺基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基及4-[(2S)-2-胺基丙酰基]六氢吡嗪-1-基组成的组。

在式(I)的另一实施例中，R³为-N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰。在另一实施例中，R³为-N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰，其中R¹⁰不为H。

在式(I)的另一实施例中，R¹系选自H、F、Cl、Br、CF₃、-CN、甲基、-CHF₂、乙炔基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OCF₃、-OCH₂CF₃、-OCH₂CHF₂、-CHO、-CONH₂、-CONHMe或-CONMe₂。

在式(I)的另一实施例中，E³为N。

在式(I)的另一实施例中，E¹及E²各自为CH。

在式(I)的一实施例中，E¹、E²及E³与该六元环的氮及碳原子合起来形成杂芳环，该杂芳环选自由以下组成的组

A1-A5的连接位点

杂芳基氨基的连接位点。

在式(I)的另一实施例中，Y为

在一实施例中，本发明涉及如本文所公开的式(I)化合物及其组合物。在一实施例中，式(I)化合物排除在CN 105085489 A、WO 2015/127872、WO2013/014448、CN 105001208A、CN 104844580 A、WO 2015/175632、WO 2015/188777、WO 2016/105525、WO2016060443、WO2016/029839、WO 2016/054987、WO 2016/015453、WO 2016/070816及/或WO 2015/195228中示例的化合物。在一实施例中，式(I)化合物排除在CN 104761585 A及/或CN 104761544 A中示例的化合物。

本文中公开的涉及式(I)的多个实施例亦可应用于以下式(A)、(B)、(C)、(C-I)、(D)、(D-I)、(E)、(E-I)、(F)、(G)、(H)、(H-I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)及/或(P)。

在一实施例中，本发明化合物是涉及式(A)或(B)化合物：

其中，

Z为CH或N；

Y为

或者在Y¹及Y²中，R^6e及R^6z与与该两者同时连接的sp²碳原子合起来形成4至7个成员的脂环族环，其中环原子之一可选的被NR⁸、O、S(O)_x、S(＝O)(＝NR⁸)、P＝O、P(＝O)(OR⁸)、OP(＝O)(OR⁸)O置换，且该脂环族环可选的被选自由卤素、侧氧基、OH、OR⁸及NR⁸R⁹组成的组中的一个或多个取代基取代；

R⁷为OH、NR⁸R⁹、O(CH₂)_qNR⁸R⁹、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟基烷氧基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基胺基、氧杂环戊烷基、氧杂环戊烷基氧基、氧杂环戊烷基胺基、氧杂环己烷基氧杂环己烷基氧基、氧杂环己烷基胺基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷基氧基、氧杂环庚烷基胺基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基氧基、氮杂环丁烷基胺基、吡咯啶基、吡咯啶基氧基、吡咯啶基胺基、六氢吡啶基、六氢吡啶基氧基、六氢吡啶基胺基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基氧基、氮杂环庚烷基胺基、二氧杂环戊烷基、二恶烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、六氢吡嗪基、二氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基氧基、二氧杂环庚烷基胺基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基氧基、氧氮杂环庚烷基胺基、二氮杂庚烷基、二氮杂庚烷基氧基、二氮杂庚烷基胺基、(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、3-(二甲基胺基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基、[2-(甲基胺基)乙基](甲基)胺基、5-甲基-2,5二氮杂螺[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六-氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、I-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基六氢吡嗪-1-基、4-[2(二甲基胺基)-2-侧氧基乙基]六氢吡嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基六氢吡嗪-1基)乙基]胺基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]胺基、1-胺基-1,2,3,6四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-胺基丙酰基]六氢吡嗪-1-基，上述各基团可选的被OH、OR¹⁰、侧氧基、卤素、R¹⁰、CH₂OR¹⁰或CH₂NR⁸R⁹取代；

或者，同时连接同一N原子上的两个R¹⁰形成5-6个成员的杂环，该杂环含有至多一个选自O、S或NR¹¹的其他杂原子；

R¹¹各自独立地为氢或C_1-C₆烷基，该烷基也可进一步被多达三个选自羟基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

n为1、2或3；

q为2、3或4；

p为0、1、2、3或4；且

x为0、1或2。

在另一实施例中，本发明涉及具有式(A)结构的化合物：

其中，

Z为CH或N；

R¹选自氢基、氟基、氯基、溴基、甲基、CF₃、CHF₂及氰基；

R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰；

p为0、1、2、3或4；

q为2、3或4；且

x为0、1或2。

在一些实施例中，式(A)或(B)中的R³为-N(CH₃)CH₂CH₂NR¹⁰R¹⁰。在其他实施例中，式(A)或(B)中的R³为-N(CH₃)CH₂CH₂NR¹⁰R¹⁰，其中R¹⁰各自独立地为-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_2-6烷基-NR⁸R⁹。

在一实施例中，式(A)或(B)中的Y为

在一些实施例中，R^5a、R^6e及R^6z各自独立地为H。

在一实施例中，本发明化合物具有式(C)结构：

其中，

R¹为氢基、氟基、氯基或甲基；

R^4a为H或-NR⁸R⁹；

R⁸及R⁹各自独立地为H、-CD₃或C_1-6烷基；且

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_2-6羟基烷基。

在一实施例中，R^4b及R^4c各自独立地为H、氰基、F、Cl、Br、CH₃、CF₃或CHF₂。

在另一实施例中，式(C)化合物包含：

R¹为氢；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4a为NR⁸R⁹；

R^4b为H或CH₃；

R^4c为H、F、Cl、Br或CH₃；

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在一实施例中，本发明化合物具有(C-I)结构：

其中，

R¹为氢基、氟基、氯基或甲基；

R^4a为H或-NR⁸R⁹；

R⁸及R⁹各自独立地为H、-CD₃或-C_1-6烷基；且

在另一实施例中，式(C-I)化合物包含：

R¹为氢；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4a为NR⁸R⁹；

R^4b为H或CH₃；

R^4c为H、F、Cl、Br、-CF₃、-CH₃或-CH₂CH₃；

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在一实施例中，式(C)或(C-I)中的R¹⁰各自为-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_2-6羟基烷基。

在另一实施例中，式(A)、(B)、(C)和/或(C-I)中的R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_2-6羟基烷基。在其他实施例中，R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、甲基、乙基或异丙基。

在另一实施例中，式(A)、(B)、(C)和/或(C-I)中的R¹⁰各自独立地为-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_2-6羟基烷基。在其他实施例中，R¹⁰各自独立地为-CD₃、甲基、乙基或异丙基。

在另一实施例中，式(A)、(B)、(C)和/或(C-I)中的R^4a各自独立地为H、-C_1-6烷基或-NR⁸R⁹。在一实施例中，R^4a为-NR⁸R⁹。在一实施例中，R⁸及R⁹独立地为H、-CD₃或C_1-6烷基。在另一实施例中，R^4a为-N(CH₃)₂。

在一些实施例中，式(A)、(B)、(C)和/或(C-I)中的R^4b及R^4c各自独立地为H、氰基、F、Cl、Br、CH₃、CF₃、CHF₂、C(＝O)NR⁸R⁹或CONH₂。在其他实施例中，式(A)、(B)、(C)和/或(C-I)中的R^4b及R^4c各自独立地为H、氰基、F、Cl、Br、CH₃、CF₃或CHF₂。在一实施例中，R^4b为H。在其他实施例中，R^4c为H、F、Cl或Br。在一些实施例中，R^4c为H或Cl。

在一实施例中，本发明化合物具有式(D)结构：

其中，

Z为CH或N；

X²及X⁷各自为CH、CR⁴或N；

R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰；

R⁴各自独立地为H、氰基、卤基、-C_1-6烷基、-C_1-6卤烷基、羧基-C_1-6烷基、-C_1-6羟基烷基、R⁸R⁹N-C_1-6烷基-、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、C_1-6酰基-、R⁷-(CH₂)_pC(＝O)-、C_1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C_1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR⁸R⁹、羟基、烷氧基、C_1-6酰氧基、-NR⁸R⁹、C_1-6酰基-N(R¹⁰)-或R⁷SO₂-；且

R⁸及R⁹独立地为H、-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-8环烷基、C_3-8环烯基、C_1-C₆酰基、4-12元单环或二环杂环基、4-12元单环或二环杂环基-C₁-C₆亚烷基-、C_6-C₁₂芳基、5-12元杂芳基；且R⁸及R⁹可进一步独立地被多达三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟基烷基、C_2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或

R^4b为H、卤基、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基；

R^4c为氰基、C_1-6酰基-、-C(＝O)NR⁸R⁹、羟基、烷氧基或F；

R^4N为H、-CD₃或-C_1-6烷基；

p＝0、1、2、3或4；

q＝2、3或4；且

x＝0、1或2。

在一实施例中，式(D)中的R¹⁰各自独立地为-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_2-6烷基-NR⁸R⁹。

在一实施例中，本发明涉及式(D-I)化合物：

其中，

Z为CH或N；

X²及X⁷各自为CH、CR⁴或N；

R^4b为H、卤基、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基；

R^4N为H、-CD₃或-C_1-6烷基；

p＝0、1、2、3或4；

q＝2、3或4；且

x＝0、1或2。

在式(D-I)化合物的一实施例中，

X²为CH或CR⁴；

R⁴为甲基、乙基或异丙基；

R^4c为氰基、-CF₃、Cl或F；

R^4N为-CD₃、甲基、乙基或异丙基；且

R^4b为H、卤基、甲基、乙基或异丙基。

在式(D-I)化合物的一实施例中，R³为-N(R¹⁰)(C_3-10环烷基烷基)-NR¹⁰R¹⁰，其中C_3-10环烷基烷基选自：

其中w为1、2、3、4或5。在式(D-I)化合物的一实施例中，R³为-N(R¹⁰)(C_2-6烷基)-NR¹⁰R¹⁰，其中同一N原子上的两个R¹⁰合起来形成3-7个成员的杂环，该杂环也可进一步被多达三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代。在式(D-I)化合物的一实施例中，R³为

其中w为1、2、3、4或5。在式(D-I)化合物的一实施例中，R³为

其中w为1、2、3、4或5且R¹⁰为H、-CD₃、甲基、乙基、丙基或异丙基。在式(D-I)化合物的一实施例中，R³为-N(R¹⁰)(C_2-6烷基)-NR¹⁰R¹⁰，其中C_2-6烷基为直链或分支链。在式(D-I)化合物的一实施例中，R³为-N(R¹⁰)(C_2-6烷基)-NR¹⁰R¹⁰，其中C_2-6烷基为分支链。

在式(D-I)化合物的一实施例中，R¹⁰为H、-CD₃、甲基、乙基、丙基或异丙基。

在式(D-I)化合物的一实施例中，

X²为N；

R^4c为氰基、-CF₃、Cl或F；

R^4N为-CD₃、甲基、乙基或异丙基；且

R^4b为H、卤基、甲基、乙基或异丙基。

在式(D-I)化合物的一实施例中，X²为N且X⁷为CH。

在一实施例中，本发明化合物具有式(E)结构：

其中，

Z为CH或N；

X²、X³、X⁶及X⁷各自为CH、CR⁴或N；

R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰；

或者，R⁸及R⁹与与二者同时连接的N原子合起来形成4-7个成元的杂环，该杂环含有至多一个选自O、S或NR¹¹的其他杂原子，或形成7-12个成员的杂双环，该杂双环可为稠合环、桥接环或螺环，且含有至多两个选自O、S(O)_x或NR¹¹的其他杂原子，且该杂环也可进一步被多达三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

R^4N为H、-CD₃或-C_1-6烷基；

p＝0、1、2、3或4；

q＝2、3或4；且

x＝0、1或2。

在一实施例中，式(E)中的R¹⁰独立地为-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_2-6烷基-NR⁸R⁹。

在一实施例中，本发明化合物具有式(F)或(G)结构：

其中，

Z为CH或N；

X⁶及X⁷各自为CH、CR⁴或N；

R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰；

R^4a及R^4b各自独立地为H、卤基、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基；

R^4c为氰基、C_1-6酰基-、-C(＝O)NR⁸R⁹、羟基、烷氧基或F；

R^4N为H、-CD₃、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基；

p＝0、1、2、3或4；且

q＝2、3或4。

在一实施例中，式(F)及/或(G)中的R¹⁰各自独立地为-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_2-6烷基-NR⁸R⁹。

在一实施例中，式(D)、(D-I)、(E)、(E-I)、(F)及/或(G)中的R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰。在一实施例中，R³为-N(CH₃)CH₂CH₂NR¹⁰R¹⁰。

在另一实施例中，式(D)、(D-I)、(E)、(E-I)、(F)和/或(G)中的R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_2-6羟基烷基。在其他实施例中，R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、甲基、乙基或异丙基。

在另一实施例中，式(D)、(D-I)、(E)、(E-I)、(F)和/或(G)中的R¹⁰各自独立地为-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_2-6羟基烷基。在其他实施例中，R¹⁰各自独立地为-CD₃、甲基、乙基或异丙基。

在一实施例中，式(D)、(D-I)、(E)、(E-I)、(F)和/或(G)中的R¹为氢基、甲基、氟基、氯基、溴基、CF₃或氰基。在另一实施例中，R¹为H。

在一实施例中，式(D)、(D-I)和/或(F)中的R^4c为-CN。

在一实施例中，式(D)、(D-I)、(E)、(E-I)、(F)和/或(G)化合物并非

及

在另一实施例中，式(D)、(D-I)、(E)、(E-I)、(F)和/或(G)化合物为

或其立体异构体或医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。在另一实施例中，该化合物为

在一实施例中，本发明涉及式(E-I)化合物：

Z为CH或N；

或者，R⁸及R⁹与二者同时连接的N原子合起来形成4-7个成员的杂环，该杂环含有至多一个选自O、S或NR¹¹的其他杂原子，或形成7-12个成员的杂双环，该杂双环可为稠合环、桥接环或螺环，且含有至多两个选自O、S(O)_x或NR¹¹的其他杂原子，且该杂环也可进一步被多达三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

R^4N为H、-CD₃或-C_1-6烷基；

p＝0、1、2、3或4；

q＝2、3或4；且

x＝0、1或2。

在式(E-I)化合物的一些实施例中，

R⁴各自独立地为H、氰基、卤基、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基；且

R^4N为H、-CD₃或-C_1-6烷基；且

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃或-C_1-6烷基。

在式(E-I)化合物的一些实施例中，该化合物为

在一实施例中，本发明化合物具有式(H)结构

其中，

X⁷为CH或N；

X²独立地为CH、CCH₃或N；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4b为H、F、Cl或CH₃；

R^4N为H、-CD₃、CH₃、Et或CH(CH₃)₂；且

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在一实施例中，结构(H)化合物包含：

X⁷为CH或N；

X²独立地为CH或CCH₃；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4b为H、F、Cl或CH₃；

R^4N为H、-CD₃、CH₃、Et或CH(CH₃)₂；且

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在一实施例中，本发明化合物具有式(H-I)结构

其中，

X⁷为CH或N；

X²独立地为CH、CCH₃或N；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4b为H、F、Cl或CH₃；

R^4N为H、-CD₃、CH₃、Et或CH(CH₃)₂；且

R¹⁰各自独立地为-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在一实施例中，结构(H)化合物包含：

X⁷为CH或N；

X²独立地为CH或CCH₃；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4b为H、F、Cl或CH₃；

R^4N为H、-CD₃、CH₃、Et或CH(CH₃)₂；且

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在一实施例中，式(D)、(D-I)、(E)、(E-I)、(F)、(G)和/或(H)中的R¹⁰为H、-CD₃或-CH₃。在一些实施例中，式(D)、(D-I)、(E)、(E-I)、(F)、(G)、(H)和/或(H-I)中的R¹⁰为-CD₃或-CH₃。在另一实施例中，式(D)、(D-I)、(E)、(E-I)、(F)、(G)、(H)和/或(H-I)中的R¹⁰为-CH₃。

在一实施例中，式(D)、(D-I)、(E)、(E-I)、(F)、(G)、(H)和/或(H-I)中的R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基。在另一实施例中，R²为甲氧基。

在一实施例中，式(D)、(D-I)、(E)、(E-I)、(F)、(G)、(H)和/或(H-I)中的R^4b为H或CH₃。在另一实施例中，式(D)、(D-I)、(E)、(E-I)、(F)、(G)、(H)和/或(H-I)中的R^4N为H或CH₃。

在一实施例中，式(D)、(D-I)、(E)、(E-I)、(F)、(G)、(H)和/或(H-I)中的X⁷为CH。在另一实施例中，X⁷为N。

在一实施例中，式(D)、(D-I)、(E)、(E-I)、(F)、(G)、(H)和/或(H-I)中的X²为CH。在另一实施例中，X²为N。

在一实施例中，式(H)和/或(H-I)中的X²为CH或CCH₃。

在一实施例中，式(H)中的R¹⁰为H、-CD₃或-CH₃。在一些实施例中，式(H)和/或(H-I)中的R¹⁰为-CD₃或-CH₃。在另一实施例中，式(H)和/或(H-I)中的R¹⁰为-CH₃。

在一实施例中，式(H)和/或(H-I)中的R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基。在另一实施例中，R²为甲氧基。

在一实施例中，式(H)和/或(H-I)中的R^4b为H或CH₃。在另一实施例中，式(H)和/或(H-I)中的R^4N为H或CH₃。

在一实施例中，式(H)和/或(H-I)中的X⁷为CH。在另一实施例中，X⁷为N。

在一实施例中，式(H)和/或(H-I)中的X²为CH。在另一实施例中，X²为N。

在式(H)的一实施例中，

X⁷为CH或N；

X²独立地为CH或CCH₃；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4b为H、F、Cl或CH₃；

R^4N为H、-CD₃、CH₃、Et或CH(CH₃)₂；且

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在式(H)和/或(H-I)化合物的一实施例中，

X⁷为CH；

X²为CH；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4b为H、F、Cl或CH₃；

R^4N为H、-CD₃、CH₃、Et或CH(CH₃)₂；且

R¹⁰各自独立地为-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在式(H)和/或(H-I)化合物的一实施例中，

X⁷为CH；

X²为CH；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4b为F、Cl或CH₃；

R^4N为-CD₃、CH₃、Et或CH(CH₃)₂；且

R¹⁰各自独立地为-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在一实施例中，本发明化合物具有式(J)结构：

其中，

X²独立地为C-H、C-CH₃或N；

X³独立地为C-H、C-CH₃、C-CF₃、C-CHF₂、C-F、C-Cl或N；

R^4N为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂；

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_2-6烷基-NR⁸R⁹；且

在一实施例中，式(J)中的R¹⁰各自为-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_2-6烷基-NR⁸R⁹。

在一实施例中，式(J)化合物包含：

X⁶为C-CN；

X²为C-H或C-CH₃；

X³为C-H或C-CH₃；

R^4N为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；且

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在一实施例中，式(J)中的X⁶为C-CN。在另一实施例中，式(J)中的X²为C-H或C-CH₃。在另一实施例中，式(J)中的X³为C-H或C-CH₃。

在一些实施例中，式(J)中的R^4N为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。在其他实施例中，R^4N为H或-CH₃。

在一实施例中，式(J)中的R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基。在另一实施例中，R²为甲氧基。

在一些实施例中，式(J)中的R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。在另一实施例中，R¹⁰为-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。在其他实施例中，R¹⁰为-CH₃。

在一实施例中，本发明化合物具有式(K)结构：

其中，

Z为CH或N；

X²为CR^4a或N；

X⁶为CR^4b或N；

X⁸为CH或N；

R¹为氢基、甲基、氟基、氯基、溴基、CF₃或氰基；

R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰；

R^4a为H、氰基、卤基、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基；

R^4N为H、-C_1-6烷基或-CD₃；

或者，R⁸及R⁹与与二者同时连接的N原子合起来形成4-7个成员的杂环，该杂环含有多达一个选自O、S或NR¹¹的其他杂原子，或形成7-12个成员的杂双环，该杂双环可为稠合环、桥接环或螺环，且含有至多两个选自O、S(O)_x或NR¹¹的其他杂原子，且这些杂环也可进一步被多达三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

p＝0、1、2、3或4；

q＝2、3或4；且

x＝0、1或2。

在一实施例中，式(K)中的R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰。在一实施例中，式(K)中的R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰，其中R¹⁰为-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_2-6烷基-NR⁸R⁹。在一实施例中，R³为-N(CH₃)CH₂CH₂NR¹⁰R¹⁰。在一实施例中，R³为-N(CH₃)CH₂CH₂NR¹⁰R¹⁰，其中R¹⁰为-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_2-6烷基-NR⁸R⁹。

在一实施例中，本发明化合物具有式(L)结构：

其中，

X²为CR^4a或N；

X⁶为CR^4b或N；

X⁸为CH或N；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4a为H、氰基、卤基、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基；

R^4N为H、-CH₃、Et、CH(CH₃)₂或-CD₃；

p＝0、1、2、3或4；

q＝2、3或4；且

x＝0、1或2。

在一实施例中，式(L)化合物包含：

X²为CR^4a或N；

X⁶为CR^4b或N；

X⁸为CH或N；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4a为H、F、Cl、CH₃、CF₃或CHF₂；

R^4b为H、氰基、硝基、卤基、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基；

R^4N为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂；且

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在另一实施例中，式(L)化合物包含：

X²为CR^4a或N；

X⁶为CR^4b；

X⁸为CH；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4a为H、F、CH₃、CF₃或CHF₂；

R^4b独立地为H、CH₃、F、Cl、CF₃或CHF₂；

R^4N为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂；

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在一实施例中，式(L)中的R¹⁰各自独立地为-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_2-6烷基-NR⁸R⁹。在另一实施例中，R¹⁰为-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在一实施例中，式(K)和/或(L)中的X²为CH或N。

在一实施例中，式(K)和/或(L)中的X⁶为CH或N。在一些实施例中，X⁶为CH。

在一实施例中，式(K)和/或(L)中的X⁸为CH或N。在一些实施例中，X⁸为CH。

在一实施例中，式(K)和/或(L)中的R^4N为H、-CD₃或-CH₃。

在一实施例中，式(K)和/或(L)中的R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基。在另一实施例中，R²为甲氧基。

在一些实施例中，式(K)和/或(L)中的R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。在其他实施例中，R¹⁰各自独立地为-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。在其他实施例中，R¹⁰为-CH₃。

在一实施例中，本发明化合物具有式(M)结构：

其中，

Z为CH或N；

R¹为氢基、甲基、氟基、氯基、溴基、-CF₃或氰基；

R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰；

R^4b为H、氰基、卤基、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基；

R⁷为-OH或-NR⁸R⁹；

或者，R⁸及R⁹与与二者同时连接的N原子合起来形成4-7个成员的杂环，该杂环含有多达一个选自O、S或NR¹¹的其他杂原子；

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6羟基烷基、C_2-6烷基-NR⁸R⁹；

或者，同时连接的同一N原子上的两个R¹⁰形成5-6个成员的杂环，该杂环含有多达一个选自O、S或NR¹¹的其他杂原子；且

R¹¹各自独立地为氢或C_1-C₆烷基，该烷基也可进一步被多达三个选自羟基、侧氧基、硫羰基、氰基及卤基的取代基取代。

在一实施例中，式(M)化合物包含：

Z为CH；

R¹为氢基、甲基、氟基、氯基、溴基、-CF₃或氰基；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R³为-N(CH₃)CH₂CH₂NR¹⁰R¹⁰；

R^4a为-NR⁸R⁹；

R^4b为H、CH₃、F、Cl、CF₃或CHF₂；

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在一实施例中，式(M)中的R¹⁰各自独立地为-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6羟基烷基、C_2-6烷基-NR⁸R⁹。在另一实施例中，式(M)中的R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。在其他实施例中，R¹⁰各自独立地为-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。在其他实施例中，R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、甲基、乙基或异丙基。在一些实施例中，R¹⁰各自独立地为-CD₃、甲基、乙基或异丙基。在一些实施例中，R¹⁰各自独立地为H、-CD₃或甲基。在其他实施例中，R¹⁰各自独立地为-CD₃或甲基。

在另一实施例中，式(M)中的R^4a各自独立地为H、-C_1-6烷基或-NR⁸R⁹。在一实施例中，R^4a为-NR⁸R⁹。在一实施例中，R⁸及R⁹独立地为H、-CD₃或C_1-6烷基。在另一实施例中，R^4a为-N(CH₃)₂。

在一些实施例中，式(M)中的R^4b各自独立地为H、氰基、F、Cl、Br、CH₃、CF₃或CHF₂。在一实施例中，R^4b为H、CH₃或CF₃。

在一实施例中，式(M)中的R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基。在另一实施例中，R²为甲氧基。

在一实施例中，式(M)中的R¹为H。

在一实施例中，本发明化合物具有式(N)结构：

其中，

X²为CH、CCH₃或N；

X⁶为CR⁴或N；

Z为CH或N；

R¹为氢基、甲基、氟基、氯基、溴基、-CF₃或氰基；

R²为-OCF₃、-OCHF₂、-OCF₂CF₃、-OCH₂CHF₂或-OCH₂CF₃；

R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰；

R⁴为H、氰基、卤基、-C_1-6烷基、-C_1-6卤烷基；

R⁷为-OH或-NR⁸R⁹；

在一实施例中，式(N)中的R³为-N(CH₃)CH₂CH₂NR¹⁰R¹⁰。在一实施例中，式(N)中的R³为-N(CH₃)CH₂CH₂NR¹⁰R¹⁰，其中R¹⁰独立地为-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6羟基烷基或C_2-6烷基-NR⁸R⁹。

在一实施例中，式(N)中的R^4a为-NR⁸R⁹。

在一实施例中，式(N)中的R¹为H。

在一实施例中，本发明化合物具有式(O)结构：

其中，

X⁶为CH、CCH₃或N；

R²为-OCF₃、-OCHF₂、-OCF₂CF₃、-OCH₂CHF₂或-OCH₂CF₃；

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在另一实施例中，式(N)和/或(O)中的R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。在其他实施例中，R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、甲基、乙基或异丙基。在一些实施例中，R¹⁰各自独立地为H、-CD₃或甲基。

在另一实施例中，式(N)和/或(O)中的R¹⁰各自独立地为-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。在其他实施例中，R¹⁰各自独立地为-CD₃、甲基、乙基或异丙基。在一些实施例中，R¹⁰各自独立地为-CD₃或甲基。

在一实施例中，式(N)和/或(O)中的R⁸及R⁹各自独立地为H、-CD₃或C_1-6烷基。在另一实施例中，R⁸及R⁹各自为H、甲基或乙基。

在一实施例中，式(N)和/或(O)中的R²为-OCF₃、-OCHF₂、-OCF₂CF₃、-OCH₂CHF₂或-OCH₂CF₃。在另一实施例中，R²为-OCF₃或-OCH₂CHF₂。

在一实施例中，本发明化合物具有式(P)结构：

其中：

Z为CH或N；

或者，R⁸及R⁹与与二者同时连接的N原子合起来形成4-7个成员的杂环，该杂环含有至多一个选自O、S或NR¹¹的其他杂原子，或形成7-12个成员的杂双环，该杂双环可为稠合环、桥接环或螺环，且含有多达两个选自O、S(O)_x或NR¹¹的其他杂原子，且该杂环也可进一步被多达三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

或者，同时连接同一N原子上的两个R¹⁰形成5-6个成员元的杂环，该杂环含有至多一个选自O、S或NR¹¹的其他杂原子；且

R¹¹各自独立地为氢或C_1-C₆烷基，该烷基也可进一步被多达三个选自羟基、侧氧基、硫羰基、氰基及卤基的取代基取代；

p＝0、1、2、3或4；

q＝2、3或4；且

x＝0、1或2。

在一实施例中，式(P)化合物包含：

Z为CH或N；

R¹为氢基、甲基、氟基、氯基、溴基、-CF₃或氰基；

R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰；

R⁴各自独立地为H、氰基、卤基、-C_1-6烷基、-C_1-6卤烷基；

R⁸及R⁹独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂；且

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在一实施例中，式(P)中的R¹为氢基、甲基、氟基、氯基、溴基、-CF₃或氰基。在一实施例中，R¹为H。

在一实施例中，式(P)中的R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰。在一实施例中，式(P)中的R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰，其中R¹⁰各自独立地为-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_2-6烷基-NR⁸R⁹；在另一实施例中，R³为-N(CH₃)CH₂CH₂NR¹⁰R¹⁰。在另一实施例中，R³为-N(CH₃)CH₂CH₂NR¹⁰R¹⁰，其中R¹⁰各自独立地为-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_2-6烷基-NR⁸R⁹；

在另一实施例中，式(P)中的R⁴各自独立地为H、氰基、卤基、-C_1-6烷基、-C_1-6卤烷基。在一实施例中，R⁴各自独立地为H、氰基、卤基或甲基。

在另一实施例中，式(P)中的R^4a为H、氰基、硝基、卤基、-C_1-6烷基、-C_1-6卤烷基、-C_1-6烷氧基、-C_1-6卤烷氧基、-C(＝O)NR⁸R⁹或-NR⁸R⁹。在另一实施例中，R^4a为H、-C_1-6烷基或-NR⁸R⁹。在一实施例中，R^4a为-NR⁸R⁹。在一实施例中，R⁸及R⁹独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。在另一实施例中，R^4a为-N(CH₃)₂。

在另一实施例中，式(P)中的R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。在其他实施例中，R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、甲基、乙基或异丙基。在一些实施例中，R¹⁰各自独立地为H、-CD₃或甲基。

在另一实施例中，式(P)中的R¹⁰各自独立地为-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。在其他实施例中，R¹⁰各自独立地为-CD₃、甲基、乙基或异丙基。在一些实施例中，R¹⁰各自独立地为-CD₃或甲基。

在一实施例中，本发明涉及选自以下化合物中的一种或多种：

或其医药学上可接受的盐。

或其医药学上可接受的盐。

或其医药学上可接受的盐。

在另一实施例中，本发明是关于选自以下化合物中的种或多种：

或其医药学上可接受的盐。

在式(I)、(A)、(B)、(C)、(C-I)、(D)、(D-I)、(E)、(E-I)、(F)、(G)、(H)、(H-I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)和/或(P)的一个实施例中，R¹⁰不为H。在式(I)、(A)、(B)、(C)、(C-I)、(D)、(D-I)、(E)、(E-I)、(F)、(G)、(H)、(H-I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)和/或(P)的一个实施例中，R¹⁰为-CD₃或C₁-C₆烷基。在式(I)、(A)、(B)、(C)、(C-I)、(D)、(D-I)、(E)、(E-I)、(F)、(G)、(H)、(H-I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)和/或(P)的一个实施例中，R¹⁰为-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

在式(I)、(A)、(B)、(C)、(C-I)、(D)、(D-I)、(E)、(E-I)、(F)、(G)、(H)、(H-I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)和/或(P)的一个实施例中，该化合物可呈N-氧化物形式。

在一实施例中，本发明化合物排除在CN 105085489 A、WO 2015/127872、WO2013/014448、CN 105001208 A、CN 104844580 A、WO 2015/175632、WO 2015/188777、WO 2016/105525、WO2016060443、WO 2016/029839、WO 2016/054987、WO 2016/015453、WO 2016/070816和/或WO 2015/195228中示出的化合物。

在一实施例中，本发明化合物排除在CN 104761585 A和/或CN 104761544 A中示出的化合物。

在式(A)或其任何式(I)的亚属的一个实施例中；R^4a、R^4b、R^4c及R^4d为R⁴的实施例。

本发明化合物亦可以数种互变异构体形式存在，且一种互变异构体在本文中的描述仅出于便利目的，且亦应理解为涵盖所示形式的其他互变异构体。因此，本文描绘的化学结构涵盖所说明化合物的所有可能的互变异构体形式。如本文所用，术语“互变异构体”是指极容易彼此改变的异构体，使得其可一起呈平衡状态存在。例如，酮及烯醇为一种化合物的两种互变异构体形式。在另一实例中，经取代1,2,4-***衍生物可以如下文所示的至少三种互变异构体形式存在：

R’为可选的被取代的烷基。

本领域技术人员应认识到，式(I)、(A)、(B)、(C)、(C-I)、(D)、(D-I)、(E)、(E-I)、(F)、(G)、(H)、(H-I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)和/或(P)化合物或其亚属结构或物质的取代基、变量及其他部分应加以选择以便提供充分稳定以提供医药学适用化合物的化合物，该医药学适用化合物可经调配成可接受的稳定医药组合物。此外，本领域技术人员应认识到，式(I)、(A)、(B)、(C)、(C-I)、(D)、(D-I)、(E)、(E-I)、(F)、(G)、(H)、(H-I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)和/或(P)化合物、其亚属结构或物质的取代基、变量及其他部分应加以选择，以致其将不会产生具有违背化学技术的基础原则的结构特征的任何化合物。例如，在式(I)或其亚属结构或物质的一个实施例中，a、b、c、d及e的两个键为(形式)双键且剩余键为(形式)单键，以致原子X¹、X²、X³、X⁴及X⁵均未具有连接的两个双键。在式(I)的另一实施例中，在A¹、A²及A³中，当X¹为N，X²为C＝O、C＝NR¹⁰或C＝S，X³为O、S或NR¹⁰且X⁴及X⁵为C时，则仅e为形式双键。在式(I)的另一实施例中，在A¹及A³中，当X¹与X⁴及X⁵的一为N时，则仅b将为(形式)双键。在式(I)的另一实施例中，在A³中，当X¹为C，且X³为O、S或NR¹⁰，且X⁴及X⁵之一为N时，则仅c将为(形式)双键。

在一实施例中，本发明涉及实例1-30中公开的化合物中的一种或多种。

在一实施例中，本发明化合物包括但不限于：

及

或其医药学上可接受的盐。

关于EGFR靶标，与作为实例列出之化合物相比，上文所列出之化合物将显示相似活性及选择性型态。

医药组合物

在一实施例中，本发明涉及包含本发明化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药及医药学上可接受的载剂的医药组合物。

如制备及实例中所用，以下术语具有所指示的涵义；“ng”是指奈克；“μg”是指微克；“mg”是指毫克；“g”是指克；“kg”是指公斤；“nmole”或“nmol”是指纳摩尔；“mmol”是指毫摩尔；“mol”是指摩尔；“M”是指摩尔，“mM”是指毫摩尔，“μM”是指微摩尔，“nM”是指纳摩尔，“L”是指升，“mL”是指毫升，“μL”是指微升。

本发明化合物的医药学上可接受的盐包括其酸加成及碱盐(包括二盐)。

合适酸加成盐系由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、天冬胺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖质酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及三氟乙酸盐。

合适碱盐系由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝盐、精胺酸盐、苄星盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘胺酸盐、离胺酸盐、镁盐、甲葡胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、缓血酸胺盐及锌盐。

关于合适盐的回顾，参见“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。

本发明化合物的医药学上可接受的盐可容易地通过将该化合物的溶液与适当的所需酸或碱混合在一起而制备。该盐可自溶液沉淀且通过过滤收集或可通过溶剂的蒸发来回收。该盐的离子化程度可自完全离子化至几乎非离子化变化。

含有一或多个不对称碳原子的本发明化合物可作为两种或两种以上立体异构体存在。在本发明化合物含有烯基或亚烯基的情况下，几何顺式/反式(或Z/E)异构体为可能的。在该化合物含有例如酮或肟基或芳族部分的情况下，互变异构体异构化(“互变异构化”)可发生。由此可见，单一化合物可展现超过一种类型的异构化。

所主张的本发明化合物的范畴内包括本发明化合物的所有立体异构体、几何异构体及互变异构体形式，包括展现超过一种类型的异构化的化合物及其中一者或多者的混合物。也包括酸加成或碱盐，其中相对离子具有光学活性，例如D-乳酸盐或L-离胺酸，或具有外消旋性，例如DL-酒石酸盐或DL-精胺酸。

顺式/反式异构体可通知本领域技术人员熟知的常规技术分离，例如层析及分步结晶。

本发明化合物也可表现旋转对映异构化，其中限制旋转(尤其围绕接合联芳基中的两个芳基环的键)使不同旋转异构体在正常环境温度下不可相互转化，且极有可能在该分子整体保持热稳定性的温度下不可相互转化。在这种情况下，也主张归因于旋转对映异构化的不同立体异构体。

用于个别对映异构体的制备/分离的常规技术包括来自合适光学纯前驱体的对手性合成或使用例如手性高压液相层析(HPLC)解析外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，尤其在模拟移动床(SMB)组态中。

或者，外消旋体(或外消旋体前驱体)可与合适光学活性化合物(例如，醇)或在其中本发明化合物含有酸性或碱性部分的情况下与诸如酒石酸或1-苯基乙胺的酸或碱反应。所得非对映异构体混合物可总硅层析法和/或分步结晶分离且该等非对映异构体中的一者或两者通过本领域技术人员熟知的方式转化为相应的纯对映异构体。

本发明的手性化合物(及其手性前驱体)可使用层析法(典型地，HPLC)在具有移动相的对称树脂上以对映异构体增浓形式获得，该移动相由含有0-50％异丙醇(典型地，2-20％)及0-5％烷基胺(典型地，0.1％二乙胺)的烃(典型地，庚烷或己烷)组成。溶离物的浓度提供增浓混合物。

立体异构体的混合物可通过本领域技术人员熟知的常规技术分离。[参见例如“Stereochemistry of Organic Compounds”E L Eliel(Wiley,New York,1994)。]

本发明包括所有医药学上可接受的经同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子由具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子置换。

适用于包括于本发明化合物中的同位素的实例包括以下各物的同位素：氢，诸如²H及³H；碳，诸如¹¹C、¹³C及¹⁴C；氯，诸如³⁶Cl；氟，诸如¹⁸F；碘，诸如¹²³I及¹²⁵I；氮，诸如¹³N及¹⁵N；氧，诸如¹⁵O、¹⁷O及¹⁸O；磷，诸如³²P；及硫，诸如³⁵S。

某些经同位素标记的本发明化合物适用于药物和/或受质组织分布研究，例如并入放射性同位素的这些化合物。放射性同位素氚(亦即，³H)及碳-14(亦即，¹⁴C)鉴于其容易并入性及现成侦测方式尤其适用于此目的。

用诸如氘(亦即，2H)的较重同位素取代可提供由较大代谢稳定性引起的某些治疗优势，例如增加的活体内半衰期或降低的剂量需求，且因此可在一些情况下为较佳的。

用诸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O及¹³N的正电子发射同位素取代可适用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查受质受体占有率。

经同位素标记的本发明化合物一般可通过本领域技术人员熟知的技术或通过类似于随附实例及制备中描述的那些制程的制程使用适当经同位素标记的试剂替代先前所用的未经标记试剂来制备。

本发明化合物可作为前药投与。因此，自身可具有极少或不具有药理学活性的本发明化合物的某些衍生物当投与至身体内或身体上时可通过例如水解裂解转化为具有所需活性的式1(或本文所揭示的其他式)化合物。这些衍生物被称作“前药”。关于前药使用的进一步信息可发现于“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,第14卷,ACS SymposiumSeries(T Higuchi及W Stella)”及“Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press,1987(E B Roche编,American Pharmaceutical Association)中。

前药可通过例如用本领域技术人员称作如例如H Bundgaard(Elsevier,1985)在“Design of Prodrugs”中所述的“前部分“的某些部分置换存在于本发明化合物中的适当官能基而产生。

该等前药的一些实例包括：

当该化合物含有羧酸官能基(-COOH)时，其酯，例如用C1-C6烷基置换氢；

在该化合物含有醇官能基(--OH)时，其醚，例如用C₁-C₆烷酰氧基甲基(-C₁-C₆酰氧基甲基)置换氢；且

在该化合物含有一级或二级胺基官能基(-NH₂或-NHR，其中R不为H)时，其酰胺，例如用(C₁-C₁₀)烷酰基(-C₁-C₁₀酰基)置换一个或两个氢。

根据前述实例及其他前药类型的实例的置换基团的进一步实例可发现于前述参考文献中。

最后，某些本发明化合物自身可充当其他本发明化合物的前药。

治疗方法

在一实施例中，本发明涉及一种适用于治疗选自肺癌、结肠直肠癌、胰脏癌、头颈部癌、乳癌、卵巢癌、子宫癌、肝癌及胃癌的癌症的方法。在另一实施例中，该癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。

在一实施例中，本文所公开的方法涉及癌症治疗，其中该癌症由EGFR的外显子20域中的突变引起。在一些实施例中，EGFR的外显子20域中的突变是选自NPG、ASV或T790M。在一实施例中，EGFR的外显子20域中的突变为与外显子19***突变或外显子21点突变并行的T790M。

在一实施例中，该癌症治疗方法尤其适用于抵抗除本发明化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药以外的激酶抑制剂的患者。在另一实施例中，该激酶抑制剂为EGFR抑制剂。

本发明亦涉及一种用于抑制有需要的患者中的EGFR或其突变的方法，该方法包含向该患者投与治疗有效量的本发明化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。在一实施例中，该突变处于EGFR的外显子20域中。

本发明进一步涉及治疗方法及用途，其包含本发明化合物或其医药学上可接受的盐单独给药或与其他治疗剂或缓解剂组合给药。

在一实施例中，本发明涉及一种用于治疗或抑制哺乳动物中的细胞增生、细胞侵袭性、转移、细胞凋亡或血管生成的方法，其包含向该哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物或其医药学上可接受的盐。

在另一实施例中，本发明涉及一种用于治疗或抑制哺乳动物中的细胞增生、细胞侵袭性、转移、细胞凋亡或血管生成的方法，其包含与第二治疗剂组合向该哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物或其医药学上可接受的盐，其中本发明化合物及该第二治疗剂合起来的量有效治疗或抑制该细胞增生、细胞侵袭性、转移、细胞凋亡或血管生成。

在一实施例中，该第二治疗剂为抗肿瘤剂，其选自由有丝***抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、辐射、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应修饰剂、抗体、细胞毒性剂、抗激素及抗雄激素组成的组。

在其他实施例中，该细胞增生、细胞侵袭性、转移、细胞凋亡或血管生成由RTK的erbB家族的成员、主要地EGFR且最可能地EGFR的T790M突变形式介导。

在另一实施例中，该细胞增生、细胞侵袭性、转移、细胞凋亡或血管生成与癌症相关，该癌症选自由神经胶母细胞瘤、肺癌(例如，鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、腺癌、细支气管肺泡癌(BAC)、具有局灶性侵袭的BAC、具有BAC特征的腺癌及大细胞癌)、胰脏癌、头颈部癌(例如，鳞状细胞癌)、乳癌、结肠直肠癌、上皮癌(例如，鳞状细胞癌)、卵巢癌及***癌及过表现erbB家族的成员或含有erbB家族的致癌全活化突变体(无论这些蛋白质是否在肿瘤中过表现)的任何其他癌症组成的组。

本发明的另一实施例涉及本发明化合物用作药剂，且尤其是用于治疗对EGFR和/或突变型EGFR蛋白(例如，L858R/T790M EGFR)具有抑制作用的疾病，EGFR和/或突变型EGFR蛋白的活性可诱导益处，诸如癌症。本发明的另一实施例涉及本发明化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制备具有EGFR抑制活性以用于治疗EGFR介导的疾病和/或病状的药物，尤其是上文所列出的疾病和/或病状。

术语“治疗有效量”是指所给予的化合物的量，其将在某种程度上减轻所治疗的病症的一种或多种症状。关于癌症的治疗，治疗有效量是指该量具有降低肿瘤的大小、抑制(亦即，减慢或停止)肿瘤转移、抑制(亦即，减慢或停止)肿瘤生长或肿瘤侵袭性和/或在某种程度上减轻与该癌症相关的一种或多种病征或症状的效应。

治疗有效量可容易地由作为本领域技术人员的主治诊断师通过使用常规技术及通过观察在相似情况下获得的结果来测定。在测定治疗有效量、剂量时，主治诊断师会考虑多种因素，包括但不限于：哺乳动物的物种；其大小、年龄及一般健康状况；所累及的特定疾病；该疾病的累及程度或严重性；个别患者的反应；所给予的特定化合物；给药模式；所给予的制剂的生物可用性特征；所选择的剂量方案；伴随药物治疗的使用；及其他相关情况。

除非另外指示，否则如本文所用，术语“治疗(treating)”意谓逆转、缓解、抑制进展或预防应用该术语的病症或病状，或该病症或病症的一种或多种症状。术语“治疗(treatment)”亦指如上文刚定义的“治疗(treating)”的治疗行为。术语“治疗(treating)”亦包括哺乳动物的辅助治疗。

如本文所用，“癌症”是指由异常细胞生长引起的任何恶性和/或侵袭性生长或肿瘤，包括实体肿瘤(针对形成该等实体肿瘤的细胞的类型命名)、血液、骨髓或淋巴***的癌症。实体肿瘤的实例包括但不限于肉瘤及癌瘤。血液癌症的实例包括但不限于白血病、淋巴瘤及骨髓瘤。术语“癌症”包括但不限于在身体中的特定位点处开始的原发性癌症、已自其开始位置扩散至身体其他部分的转移性癌症、在缓解之后自原始原发性癌症复发及在具有不同类型的先前癌症病史的人中作为新原发性癌症的第二原发性癌症。

在另一实施例中，本发明提供一种用于抑制细胞增生的方法，其包含使细胞与有效抑制细胞增生的量的本发明化合物或其医药学上可接受的盐接触。在另一实施例中，本发明提供用于诱导细胞凋亡的方法，其包含使细胞与有效诱导细胞的细胞凋亡的量的本文所述化合物接触。

“接触”是指使本发明化合物或医药学上可接受的盐与表现突变型EGFR或在特定细胞类型中发挥转型作用的其他靶标激酶的之一的细胞集合，其集合方式使得该化合物可直接地或间接地影响EGFR或该另一激酶的活性。接触可活体外(亦即在人工环境中，诸如而不限于在试管或培养基中)或活体内(亦即在活生物体内，诸如而不限于小鼠、大鼠或兔)实现。

在一些实施例中，上述细胞在诸如癌细胞株的细胞株中。在其他实施例中，上述细胞在组织或肿瘤中，且该组织或肿瘤可在包括人类在内的哺乳动物中。

本发明化合物的给予可通过使得能够将这些化合物递送至作用位点的任何方法实现。此等方法包括经口途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注)、经表面及直肠给予。

给药方案可经调节以提供最佳所需反应。例如，可给予单一大丸剂，可随时间给予数个分次剂量，或剂量可如治疗情形的紧急性所指示按比例降低或增加。尤其有利的是针对给予便利性及剂量均一性，以剂量单位形式调配肠胃外组合物。

如本文所用，剂量单位形式是指适合作为单位剂量用于欲治疗的哺乳动物的物理个别单位；各单位含有预定量的活性化合物，该预定量经计算以产生与所需医药载剂相关的所需治疗效应。本发明的剂量单位形式的规格由以下指示且直接地取决于以下：(a)化学治疗剂的独特特征及预实现的特定治疗或预防效应，及(b)在混配技术中固有的限制，诸如用于治疗个体的敏感性的活性化合物。

适当剂量可随欲治疗的病状的类型及严重性而变化且可包括单一或多个剂量。主治诊断师应理解关于任何特定哺乳动物，特定给药方案应根据个体需求及给予或监督给予该等组合物的人的专业判断随时间加以调节，且本文所陈述的剂量范围仅为示例性的且不意欲限制所主张的组合物的范畴或实践。例如，剂量可基于药物动力学或药效学参数加以调节，该等参数可包括诸如毒性效应的临床效应和/或实验室值。因此，本发明涵盖如由本领域技术人员测定的患者内剂量递增。测定用于化学治疗剂的给予的适当剂量及方案为相关技术中熟知的且应理解一旦提供本文所揭示的寄到即由本领域技术人员涵盖。

本发明化合物的适用剂量可通过在动物模型中比较其活体外活性及活体内活性来测定。用于治疗所需的该化合物或其活性盐或衍生物的量不仅将随所选择的特定盐变化，而且将随给予途径、所治疗的病状的性质及患者的年龄及状况变化，且最终将由巡诊医师或临床医师判断。

本发明化合物可以在每天约0.1至约2,000mg范围内的剂量水平给予至患者。关于具有约70公斤体重的正常成人，在约0.01至约10mg/公斤体重/天范围内的剂量为较佳的。然而，所用的特定剂量可变化。例如，该剂量可取决于多种因素，包括患者的需求、所治疗的病状的严重性及所用化合物的药理学活性。针对特定患者的最佳剂量的测定为本领域技术人员熟知的。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可绰绰有余，而在其他情况下可使用较大剂量而不会引起有害副作用，其限制条件在于该等较大剂量首先分成数个较小剂量以便全天给予。

本发明的医药组合物可大批、以单一单位剂量形式或以复数个单一单位剂量形式经制备、封装或销售。如本文所用，“单位剂量”为包含预定量的活性成分的医药组合物的个别量。活性成分的量一般等于将给予至个体的活性成分的剂量，或该剂量的便利部分，诸如该剂量的一半或三分的一。

本发明的医药组合物中活性成分、医药学上可接受的载体及任何额外成分的相对量将视所治疗的个体的身分、大小及状况且进一步视欲给予该组合物的途径而变化。举例而言，该组合物可包含0.1％与100％(w/w)的间的活性成员。

适用于本发明化合物的递送的医药组合物及其制备方法对于本领域技术人员将为显而易知的。该等组合物及其制备方法可发现于例如“Remington's PharmaceuticalSciences”,第19版(Mack Publishing Company,1995)中，其揭示内容以引用的方式整体并入本文中。

本发明化合物可口服。口服可涉及吞咽，使得该化合物进入胃肠道，或可使用使该化合物直接地自口腔进入血流中的经颊或舌下给予。适用于口服的调配物包括固体调配物，诸如片剂、含有微粒的胶囊、液体或粉剂、锭剂(包括经液体填充)、咀嚼剂、多及纳米微粒、凝胶、固体溶液、脂质体、膜(包括黏膜黏着剂)、胚珠、喷雾剂及液体调配物。

液体调配物包括悬浮液、溶液、糖浆及酏剂。这些调配物可作为填充剂用于软或硬胶囊中且典型地包括载体(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适油)，及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体调配物亦可通过固体的复原来制备。

本发明化合物亦可以快速溶解、快速崩解剂型使用，诸如由Liang及Chen(2001)描述于Expert Opinion in Therapeutic Patents,11(6),981986中的那些剂型，其公开的内容以引用的方式整体并入本文中。

关于片剂剂型，视剂量而定，该药物可构成该剂型的1wt％至80wt％，更典型地该剂型的5wt％至60wt％。除该药物以外，片剂一般亦含有崩解剂。崩解剂的实例包括乙醇酸淀粉钠、羧基甲基纤维素钠、羧基甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纤维素、微晶纤维素、经低碳烷基取代的羟基丙基纤维素、淀粉、预胶凝淀粉及海藻酸钠。一般而言，该崩解剂将占该剂型的1wt％至25wt％，较佳地5wt％至20wt％。

黏合剂一般用于向片剂调配物赋予内聚品质。合适黏合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然及合成胶、聚乙烯吡咯啶酮、预胶凝淀粉、羟基丙基纤维素及羟基丙基甲基纤维素。片剂亦可含有稀释剂，诸如乳糖(单水合物、经喷雾干燥的单水合物、无水及其类似物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉及磷酸氢钙二水合物。

片剂也可选的包含表面活性剂(诸如月桂基硫酸钠及聚山梨醇酯80)，及助流剂(诸如二氧化硅及滑石)。当存在时，表面活性剂可占该片剂的0.2重量％至5重量％，且助流剂可占该片剂的0.2重量％至1重量％。

片剂一般地亦含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰反丁烯二酸钠，及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂一般地占该片剂的0.25重量％至10重量％，较佳地0.5重量％至3重量％。

其他可能成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂及味道遮蔽剂。

片剂掺合物可直接地或通过辊压缩以形成片剂。片剂掺合物或掺合物的部分可替代地在制片之前经湿式、干式或熔融颗粒化，经熔融凝结，或经挤压。最终调配物可包含一个或多个层且可经涂布或未经涂布；其甚至可经囊封。

片剂的调配物在“Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,第1卷”,H.Lieberman及L.Lachman,Marcel Dekker,N.Y.,N.Y.,1980(ISBN 0-8247-6918-X)中有所论述。

针对上文所论述的多种给药类型的前述调配物可经调配成立即和/或经修饰释放。经修饰释放调配物包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向及程序化释放。用于达成本发明目的的合适经修饰释放调配物描述于美国专利第6,106,864号中。诸如高能分散液及渗透及经涂布颗粒的其他合适释放技术的详情将在Verma等人,Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)中找到。口香糖用于实现控制释放的用途描述于WO 00/35298中。

本发明化合物亦可直接地给药至血流中、肌肉中或内部器官中。用于肠胃外给药的合适方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内及皮下。用于肠胃外给药的合适器件包括针(包括微针)注射器、无针注射器及输注技术。

肠胃外调配物典型地为可含有诸如盐、碳水化合物及缓冲剂的赋形剂的水溶液(较佳地至pH 3-9)，但关于一些应用，其可更合适地经调配为欲联合诸如无菌、无热原质水的合适媒剂使用的无菌非水溶液或经干燥形式。

肠胃外调配物在无菌条件下例如通过冻干进行的制备可容易地使用本领域技术人员熟知的标准医药技术来实现。

用于制备肠胃外溶液的本发明化合物的溶解度可通过使用适当调配技术，诸如并入溶解度增强剂来增加。

用于肠胃外投与的调配物可经调配成立即和/或经修饰释放。因此，本发明化合物可经调配为用于以提供该活性化合物的可被制备成固体、半固体或触变性液体以作为经修饰释放的植入储槽形式给予。该等调配物的实例包括经药物涂布的支架及聚(乙交酯-共-dl-丙交酯)或PGLA微球。

本发明化合物可与可溶性巨分子实体(诸如环糊精及其合适衍生物或含聚乙二醇聚合物)组合，以便改良用于任何上述给药模式的其溶解度、溶解速率、味道遮蔽、生物可用性和/或稳定性。例如，发现药物-环糊精复合物一般适用于大多数剂型及给药途径。可使用包合及非包合复合物两者。作为直接与该药物复合的替代，环糊精可用作辅助添加剂，亦即用作载体、稀释剂或增溶剂。α-、β-及γ-环糊精最常用于此等目的，其实例可发现于国际专利申请第WO 91/11172号、第WO 94/02518号及第WO 98/55148号中。

术语“组合疗法”是指本发明化合物与至少一种额外医药或药用剂一起依序或同时给药。组合疗法涵盖呈个别剂型或在同一医药调配物中的本发明化合物及其他治疗剂的使用。本发明化合物可与一种或多种治疗剂组合使用(同时、依序或分别地投与)。

在本发明的一实施例中，联合本发明化合物及本文所述的医药组合物使用的抗癌剂为抗血管生成剂(例如，使肿瘤停止发展新血管的剂)。抗血管生成剂的实例包括例如VEGF抑制剂、VEGFR抑制剂、TIE-2抑制剂、PDGFR抑制剂、血管发生素抑制剂、PKCI3抑制剂、CQX-2(环加氧酶II)抑制剂、整合素(α-v/β-3)、MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂及MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂。较佳抗血管生成剂包括舒尼替尼(SutenFM)、贝伐珠单抗(Avastin^TM)及阿西替尼(AG 13736)。

额外抗血管生成剂包括瓦他拉尼(CGP 79787)、索拉非尼(Nexavar^TM)、培加他尼八钠(Macugen^TM)、凡德他尼(Zactima^TM)、PF-0337210(Pfizer)、SU 14843(Pfizer)、AZD 2171(AstraZeneca)、兰尼单抗(Lucentis TM)、Neovastat^TM(AE 941)、四硫代钼酸盐(Coprexa^TM)、AMG 706(Amgen)、VEGF Trap(AVE 0005)、CEP 7055(Sanofi-Aventis)、XL 880(Exelixis)、替拉替尼(BAY 57-9352)及CP-868,596(Pfizer)。

可联合本发明化合物及本文所述的医药组合物使用的抗血管生成剂的其他实例包括塞来昔布(Celebrex^TM)、帕瑞昔布(Dynastat^TM)、地拉考昔(SC 59046)、鲁米昔布(Preige^TM)、伐地考昔(Bextra^TM)、罗非昔布(Vioxx^TM)、埃拉莫德(Careram^TM)、IP 751(lnvedus)、SC-58125(Pharmacia)及依托昔布(Arcoxia TM)。其他抗血管生成剂包括依昔舒林(Aptosyn TM)、双水杨酯(AmigesicTM)、二氟尼柳(Dolobid^TM)、伊布洛芬(Motrin^TM)、酮洛芬(Orudis^TM)、萘丁美酮(Relafen^TM)、吡罗昔康(FeldeneTM)、萘普生(AIeveTM、Naprosyn TM)、双氯芬酸(Voltaren TM)、吲哚美辛(Indocin^TM)、舒林酸(ClinoriI^TM)、托美汀(Tolectin^TM)、依托度酸(Lodine^TM)、酮洛酸(ToradoI^TM)及奥沙普秦(Daypro^TM)。其他抗血管生成剂包括ABT 510(Abbott)、阿雷司他(TMI 005)、AZD 8955(AstraZeneca)、英环奈德(Metastat^TM)及PCK 3145(Procyon)。其他抗血管生成剂包括阿维A(Neotigason TM)、普利提环肽(aplidine TM)、斯棱泰德(EMD 121974)、考布他汀A4(CA4P)、维甲酰酚胺(4HPR)、哈洛夫酮(Tempostatin^TM)、Panzem^TM(2-甲氧基***)、PF-03446962(Pfizer)、瑞马司他(BMS 275291)、卡妥索单抗(Removab^TM)、来那度胺(Revlimid^TM)、角鲨胺(EVIZONTM)、沙利度胺(Thalomid^TM)、Ukrain^TM(NSC 631570)、Vitaxin^TM(MEDI 522)及唑来膦酸(Zometa TM)。

在另一实施例中，该抗癌剂为所谓的信号转导抑制剂(例如，抑制管理细胞生长、分化及生存的基本过程的调节分子在细胞内通信的方式)。信号转导抑制剂包括小分子、抗体及反义分子。信号转导抑制剂包括例如激酶抑制剂(例如，酪氨酸激酶抑制剂或丝胺酸/苏胺酸激酶抑制剂)及细胞周期抑制剂。更特别地，信号转导抑制剂包括例如法呢基蛋白转移酶抑制剂、EGF抑制剂、ErbB-1(EGFR)、ErbB-2、pan erb、IGF1R抑制剂、MEK、c-Kit抑制剂、FLT-3抑制剂、K-Ras抑制剂、Pl3激酶抑制剂、JAK抑制剂、STAT抑制剂、Raf激酶抑制剂、Akt抑制剂、mTOR抑制剂、P70S6激酶抑制剂、WNT路径抑制剂及所谓的多靶向激酶抑制剂。较佳信号转导抑制剂包括吉非替尼(Iressa^TM)、西妥昔单抗(Erbitux^TM)、埃罗替尼(Tarceva^TM)、曲妥珠单抗(Herceptin^TM)、舒尼替尼(Sutent^TM)及伊马替尼(Gleevec^TM)。

可联合本发明化合物及本文所述的医药组合物使用的信号转导抑制剂的额外实例包括BMS 214662(Bristol-Myers Squibb)、洛那法尼(Sarasar^TM)、吡利曲索(AG 2037)、马妥珠单抗(EMO 7200)、尼妥珠单抗(TheraCIM h-R3^TM)、帕尼单抗(Vectibix^TM)、凡德他尼(Zactima^TM)、帕唑帕尼(SB 786034)、ALT 110(Alteris Therapeutics)、BIBW 2992(Boehringer Ingelheim)及Cervene^TM(TP 38)。信号转导抑制剂的其他实例包括PF-2341066(Pfizer)、PF-299804(Pfizer)、卡奈替尼、帕妥珠单抗(Omnitarg^TM)、拉帕替尼(Tycerb^TM)、培利替尼(EKB 569)、米替福新(Miltefosin^TM)、BMS 599626(Bristol-MyersSquibb)、Lapuleucel-T(Neuvenge^TM)、NeuVax^TM(E75癌症疫苗)、Osidem^TM、木利替尼(TAK-165)、帕尼单抗(Vectibix^TM)、拉帕替尼(Tycerb^TM)、培利替尼(EKB 569)及帕妥珠单抗(Omnitarg^TM)。信号转导抑制剂的其他实例包括ARRY 142886(Array Biopharm)、依维莫司(Certican^TM)、佐他莫司(Endeavor^TM)、坦西莫司(ToriseI^TM)及AP 23573(ARIAO)。另外，其他信号转导抑制剂包括XL 647(Exelixis)、索拉非尼(Nexavar^TM)、LE-AON(GeorgetownUniversity)及GI-4000(Globelmmune)。其他信号转导抑制剂包括ABT 751(Abbott)、夫拉平度(alvocidib/flavopiridol)、BMS 387032(Bristol Myers)、EM 1421(Erimos)、N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-1,4-苯二磺酰胺(E 7070)、塞利西利(CYC 200)、BIO 112(Onc Bio)、BMS 387032(Bristol-Myers Squibb)、PO 0332991(Pfizer)及AG 024322(Pfizer)。

在将适用于与本发明的剂组合的信号转导抑制剂中，认为由埃罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼、埃克替尼、阿法替尼、奈拉替尼、派乐替尼(peletinib)及达克替尼举例说明的其他erbB家族抑制剂尤其受到关注。所有此等化合物均具有充足野生型erbB激酶抑制活性以具有基于机制的剂量限制毒性，但均可以可耐受水平给药，且证明了良好临床活性。其主要弱点之一在于对此等药物治疗充分回应的肿瘤倾向于具有erbB突变，该等突变使得该肿瘤罕见地易受该抑制剂影响，但当与第二突变组合时，其倾向于使该肿瘤对这些剂很抵抗。上文已论述加速此过程的选择压力。本发明化合物靶向主要抗性突变体，且因为其针对野生型酶具有极少活性，将不会明显地增加基于机制的毒性。然而，其将使发展的双重突变体处于与原始易受影响突变体相同的选择劣势下，且因此将极大地减慢或可能完全地预防抗性细胞株的出现。因此，此组合将证明在临床上极其适用。

本发明预期本发明化合物与经典抗肿瘤剂一起的用途。经典抗肿瘤剂包括激素调节剂(诸如激素、抗激素、雄激素促效剂、雄激素拮抗剂及抗***治疗剂)、组蛋白去乙酰酶(HOAC)抑制剂、基因沉默剂或基因活化剂、核糖核酸酶、蛋白模拟物、拓扑异构酶I抑制剂、喜树碱衍生物、拓扑异构酶II抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、聚(AOP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)抑制剂、微管蛋白抑制剂、抗生素、植物源性纺锤体抑制剂、铂配位化合物、基因治疗剂、反义寡核苷酸、血管靶向剂(VTA)及斯他汀。

与本发明化合物组合使用的抗肿瘤剂的实例包括Velcade(硼替佐米)、9-胺基喜树碱、贝洛替康、喜树碱、二氟替康、埃朵特克啉、依沙替康(Daiichi)、吉马替康、10-羟基喜树碱、依立替康HCI(Camptosar)、勒托替康、Orathecin(卢比替康，Supergen)、拓扑替康、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-胺基喜树碱、依立替康、埃朵特克啉、拓扑替康、阿柔比星、阿霉素、胺萘非特、胺柔比星、蒽那霉素、道诺霉素、多柔比星、依沙芦星、表阿霉素、依托泊苷、埃达霉素、加柔比星、羟基碳酰二胺、奈莫柔比星、诺消灵(米托蒽醌)、柔比星、匹杉琼、丙卡巴肼、蝴蝶霉素、索布佐生、他氟泊苷、戊柔比星、Zinecard(右丙亚胺)、氮芥N-氧化物、环磷酰胺、六甲蜜胺、AP-5280、阿帕兹醌、布罗他辛、苯达莫司汀、白消安、卡波醌、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、达喀尔巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、洛莫司汀、马磷酰胺、二氯甲基二乙胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、丝裂霉素C、米托蒽醌、尼莫司汀、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替哌及铂配位烷基化化合物(诸如顺铂、Paraplatin(卡铂)、依他铂、乐铂、奈达铂、Eloxatin(奥沙利铂，Sanofi)、链脲霉素、沙铂及其组合)。

本发明亦涵盖本发明化合物与以下各物一起的用途：二氢叶酸还原酶抑制剂(诸如胺甲喋呤及三甲曲沙葡糖醛酸盐)、嘌呤拮抗剂(诸如6-巯基嘌呤核糖苷、巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、克拉屈滨、氯法拉滨(Clolar)、氟达拉滨、奈拉滨及雷替曲塞)、嘧啶拮抗剂(诸如5-氟尿嘧啶)、Alimta(培美曲塞二钠)、卡培他滨(Xeloda TM)、胞嘧啶阿糖胞苷、Gemzar^TM(吉西他滨)、Tegafur、脱氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷(包括烷磷酯、磷酸酯、硬脂酸酯、持续释放及脂质体形式)、依诺他滨、5-阿扎胞苷(Vidaza)、地西他滨及乙炔基胞嘧啶核苷)及其他抗代谢物(诸如依氟鸟胺酸、羟基脲、甲酰四氢叶酸、诺拉曲塞(Thymitaq)、曲安呯、三甲曲沙及N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-侧氧基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基胺基]-2噻吩甲酰噻吩甲基)-L-麸胺酸及其组合)。

用于使用本发明化合物、可选的使用一种或多种其他剂的组合疗法中的经典抗肿瘤细胞毒性剂的其他实例包括Abraxane(Abraxis BioScience,Inc.)、巴他布尔(Amgen)、长春氟宁(Bristol-Myers Squibb Company)、放线菌素D、博来霉素、丝裂霉素C、新抑癌素(Zinostatin)、长春花碱、长春新碱、长春地辛、温诺平(Navelbine)、多西他赛(Taxotere)、奥他赛、太平洋紫杉醇(包括Taxoprexin，一种DHA/太平洋紫杉醇结合物)、顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂(Eloxatin)、沙铂、Camptosar、卡培他滨(Xeloda)、奥沙利铂(Eloxatin)、泰索帝阿利维A酸、坎磷酰胺(Telcyta^TM)、DMXAA(Antisoma)、伊班膦酸、L-天冬酰胺酶、培加帕酶(Oncaspar^TM)、Efaproxiral(Efaproxyn^TM-辐射疗法))、贝沙罗汀(Targretin^TM)、替米利芬、Theratope^TM(Biomira)、维A酸(Vesanoid^TM)、替拉扎明(Trizaone^TM)、莫特沙芬钆(Xcytrin^TM)Cotara^TM(mAb)及NBI-3001(ProtoxbTherapeutics)、聚麸胺酸盐-太平洋紫杉醇(Xyotax^TM)及其组合。

实例

实验

合成本发明化合物

本发明化合物可通过本领域技术人员已知的多种制程而制得，且制备这些化合物的一些合成流程说明于下文中。

本发明化合物可被视为由四种级联组分组成；A环(A')，其可为单环或二环；中心吖嗪环(B')，其通常为2,4,(5)-取代嘧啶(或二环同系物)；苯胺(C')或3-胺基吡啶部分；及在彼C'环上以形成级联A'-B'-C'-D'结构的亲电子侧链(D')。这允许上述四种组分中之每一者与其他三种组分组合地使用，从而允许以简约且有效方式自相对较少结构单元合成大量类似物。

在此文件中说明的数种合成由制备A'亚单元开始，且接着使其连接至B'亚单元，以经由本领域技术人员已知的多种化学方法形成A'-B'部分，这些化学方法中的一些在下文中示例给出。C-单元现通过由C-单元游离一级胺置换B'-环上的卤素原子而被连接，以形成A'-B'-C'实体。C-实体通过还原诸如硝基或叠氮基的前驱体基团或通过使经保护的一级胺脱除保护基而具有裸露的初始一级胺，且接着D-亚单元经由酰化或磺酰化反应连接至此游离胺。

在多种情况下，尽管充当活体内亲电子试剂，D-亚单元实际上为相当微弱亲电子试剂且可经受得住合理种类的化学反应条件，这看来尤其符合丙烯酰胺基及巴酰胺基D'物质。此外，A'-亚单元一旦并入至较大实体中即可彼此具有相当不同的化学反应性，有时使其稍后在合成中经修饰，且其他时间使其在后续反应中一般呈惰性。A'-B'-C'级联实体中的吖嗪环倾向于在化学上具有低反应性。这允许使用其他反应顺序。例如，若A'部分有时略微具有化学反应性，则可在A'-B'耦合之后，或在A'-B'-C'实体经组装之后，或有时甚至在A'-B'-C'-D'实体的完全组装之后对A'-部分进行最终化学修饰。或A'-B'-C'实体可经组装，且接着C-环可例如通过由R³胺、硫醇或醇盐亲核试剂置换硝基的邻位亲电子氟而经修饰。本领域技术人员可发现多个机会产生“规范”线性A-D组装的这样的偏差，且数种这样反应顺序说明于以下反应中。亦参见PCT/US2017/012466。

A'-B'耦合

本发明的中心吖嗪环均可在商业上用彼此呈1,3-关系的两个卤素原子(Q¹及Q²)获得，且这些卤素中的一个可始终优先经置换至另一个(即使原始吖嗪为对称的)。通常，反应性更强的Q基团(其在2,4-二氯嘧啶的情况下为4-氯)可由氮或碳亲核试剂以良好产率置换，留下另一基团稍后在潜在激烈条件下由胺亲核试剂置换。在嘧啶的情况下，A'-B'联芳基部分通常为4-取代-2-氯嘧啶，且此专利中涉及的大多数合成使用这样的中间体。其作为A中间体在实验部分中列出。

此处描述的联芳基可经由A'上的C或N原子一起连接至中心B'吖嗪的C原子。若A'部分经由6元环连接，则联芳基必须通过碳-碳键形成来制备。该等合成为本领域技术人员非常熟知的，且可涉及Stille、Negishi Ullmann或铃木类型催化反应，或其多种变化形式，连同数种其他反应次序，其均为本领域技术人员已知的。若A'-部分的连接部分为含有N原子的五元芳环，则该环通常可经由C原子或N原子连接。质子提取可驱动朝向C或N烷基化，视精确***及所存在的相对离子及催化剂的性质而定，且尤其在吲哚类芳族物的情况下，N对C烷基化通常可由本领域技术人员充分控制。

此外，一旦已形成A'-B'联芳基，通常有可能在该分子的A'-部分上选择性地进行反应，因为第二卤素通常具有相当低反应性。一些这样的实施例说明于以下实验涉及的内容中。亦参见PCT/US2017/012466。

C'-亚单元含有一级胺，该一级胺将用于置换第二Q物质。这可在酸催化(最常见方法)或碱性催化条件下或用过渡金属催化进行，且此等催化均在先前技术中充分举例说明(例如，Buchwald反应)，且在一些以下实例中充分举例说明。尽管未在上文中特定地论述或在下文中举例说明，亦可用苯胺的一级胺置换卤素，且用氨水或合适前驱体(叠氮化物、三氟乙酰胺、磺酰胺等)置换第二Q基团，必要时进行修饰，且接着在过渡金属催化条件下置换C-单元上的卤素，随后若使用活化基团，则自氮移除该活化基团。C'-部分亦含有针对用于附接亲电子D'-部分的胺的前驱体，尤其硝基或呈经保护的胺形式，尤其第三Boc胺基。3-硝基的优势在于其可在4-位上活化其邻位离去基以进行亲核取代，从而容易在那个位置处引入多个R³侧链、尤其胺。在C'-部分氟上具有4-取代基尤其有利于促进此反应，但其他侧链(包括碳连接侧链)可通过在4-位上具有其他卤素且接着进行过渡金属耦合反应(诸如Stille、铃木、Sonogashira及Buchwald反应)来制备。

A'-B'-C'实体可容易地经构建以促进A'或C'部分上的修饰。由于欲连接至D'-亲电子试剂的C'芳环上的胺为一级胺，其需要在B'-C'耦合期间被保护，因此几乎总是需要此位置上的反应，且本文中涉及的大多数合成具有该反应。然而，若3-胺前驱体高度活化，则为了置换4-卤素(例如，硝基)，可在引入R³之前进行(A'-)B'-C'耦合，且将R³引入至A'-B'-C'实体上的一些实施例举例说明于下文中。亦参见PCT/US2017/012466。

通常，亲电子D'部分在合成结束时添加以生成完成的本发明化合物。然而，如上文所提及，一些D'-基团具有足够低的化学反应性，尤其当作为相对微弱吸电子酰胺存在时，以允许在完成的A'-B-'C'-D'实体上进行多种转型，尤其当将某些基团引入至A'-部分上时，该等基团可能已干扰一些早期化学，且一些该等实例亦揭示于下文中。亦参见PCT/US2017/012466。

原则上，B'-C'耦合应与预形成的完全C'-D'片段合作，因为连接的D'单元的苯胺/3-胺基吡啶片段会具有至少与将使用的大多数“单体”C'部分一样具有亲核性的针对B'-C'耦合的一级胺。此处，相同C'部分起始材料可如先前般使用，但需要保护1-胺，裸露3-胺，使其酰化或磺酰化，且接着使1-胺脱除保护基。接着，可使用此C'-D'片段耦合至合适A'-B'片段以形成最终A'-B'-C'-D'实体，且一些那样的合成公开于下文中。亦参见PCT/US2017/012466。

因此，此专利申请案内描述的反应使人不仅能够制备所举例说明的本发明化合物，而且使用本文所述的反应，及本领域技术人员现成可获得的化学文献中的其变化形式，允许产生多种其他化合物，包括此专利申请案内主张的那些化合物，其未特定地加以举例说明。此外，如先前所提及的，由于本发明化合物的模块化性质，及制备各模块的一些实施例的能力，本领域技术人员有能力使用由此申请案中公开的内容实现的化学方法生产大量化合物。亦参见PCT/US2017/012466。例如，使用此申请案中论述的反应条件，可使用3-胺基吡啶基C'部分替代3-苯胺基C'部分与此专利中公开的大多数A'-B'部分组合。作为另一实例，前驱体的硝基苯胺上的4-氟基团置换至C'-部分可由各种各样的胺实现，并使用此文献中公开的条件来置换。亦参见PCT/US2017/012466。

流程1显示了制备本发明化合物的通用流程，以A为A¹来说明，经由中心吖嗪环的1-(3-)位置连接至该五员环的6,5-二环***，且Y为α,β-不饱和烯胺。该合成涉及制备五种组分：经适当取代的吖嗪1A，其含有离去基Q¹及Q²，在专性氮的邻位及对位通常但未必含有卤素；合适A基团2A(在此情况下A¹)，其中T¹表示作为Q¹的合适耦合搭配物的基团；具有离去基Q³(可能为卤素)的适当间硝基苯胺或3-胺基-5-硝基吡啶4A；适当侧链R³T²，即5A，其中T²(通常为氢)为通过Q³的置换进行耦合的适当离去基；及最后，适当亲电子试剂9A，此处由烯酰氯说明，其中Q⁴为用于与芳族胺耦合的适当离去基。组分1A、2A、4A、5A及9A中的一些可购得，且若其无法购得，则其可通过本领域一般技术人员已知的方法制得。

流程1.用[6.5]-二环A基团和烯酰基Y-基团说明的通用合成

此合成流程描述了通常使用的策略，该策略基本上具有依序连接至B'的A'，B'接着连接至C'部分，该C'部分已经具有连接的R³侧链，且接着在还原硝基之后，D'经连接以完成该合成。在流程1的第一步中，作为B'部分的吖嗪1A在其4-位与A'部分[6.5]-二环2A(在其1-或3-位)耦合，具有Q¹T¹的总体损失以形成中间体3A。这种耦合将频繁地为由氮或基于氮的阴离子置换卤化物离子，但同样可涉及通过本领域技术人员熟知的方法(诸如Stille、Negishi或铃木耦合，或Freidel-Crafts芳基取代)形成碳-碳键。在步骤2中，随着Q³T²的损失4A上的Q³由5A置换，以形成中间体6A，即完全C'部分。这种耦合将频繁地为由氮或基于氮的阴离子置换卤化物离子，但同样可涉及通过本领域技术人员熟知的方法(诸如Stille、Negishi或铃木耦合)形成碳-碳键。

在步骤3中，利用本领域技术人员已知的方法，6A的胺基氮被用于置换来自于A'-B'部分(中间体3A)的Q²以形成A'-B'-C'级联中间体7A。接着使用本领域技术人员熟知的方法(诸如铁/乙酸或催化氢化)将7A的硝基还原为中间体8A的胺基。完全A'-B'-C'-D'最终产物(在此说明性一般情况下10A¹Y¹)的合成通过胺8A与合适烯酸衍生物9A的酰胺耦合完成，其中离去基Q⁴可为卤化物、经活化酯、酸加上耦合剂或本领域技术人员已知的适用于肽耦合的其他经活化酸衍生物。其他本发明化合物通过相似制程制得，具有不同A及Y基团，使用适当起始材料及耦合反应，其均为本领域技术人员所熟知的。

流程2.用[6.5]-二环A基团和烯酰基Y-基团说明的替代性通用合成

在流程2中，可选的策略的一说明，使用与流程1中相似的组分。在此情况下，说明性A¹(A')组分为5-连接的6,5-氮杂芳族***。第一步与先前在流程1中相同，其中A'部分2B通过先前所述的相同类型的反应耦合至B'吖嗪1A，以形成3B，即A'-B'实体。两种替代途径2A及2B在此处加以说明以形成C'-D'片段，该C'-D'片段将在稍后或在该次序结束时与A'-B'耦合，因为优化学必须与流程1中关于苯胺及嘧啶所需相差甚远。

在流程2A中，起始硝基苯胺4B与4A相似，除了该胺经适当保护。R³部分如先前通过Q³的置换引入，且接着将硝基还原为未保护胺以生成适当C'片段6B。此片段接着用游离胺上的D'部分9A酰化，且通过自原始胺移除保护基来完成耦合就绪C'D'实体11B。在流程2B中，卤基硝基吡啶的高且选择性反应性允许4C部分的简单制备，其中W为可容易地稍后变成胺的基团。其甚至可为质子，因为在R³已通过Q³的5A置换引入之后，该吡啶的5-位被相当高度活化以进行亲电子芳族取代。在非还原条件下用游离胺置换W将生成C'实体作为硝基苯胺6C，其中该游离胺在正确位置由D'实体9A酰化。将3-硝基适度还原为胺会完成此C'-D'部分11C的制备，以最终耦合的形式准备。

在多种情况下将为该合成的最后步骤的步骤中，3A上的Q2片段由11B或11C上的游离胺置换，使用相同种类的耦合，这些耦合如关于流程1所述用于使A'B'片段耦合至C'部分，以实例化12A¹Y¹及13A¹Y¹。相同条件中的多者可在此处使用，因为丙烯酰胺D'部分尤其通常稳固，足以经受得住此处使用的胺置换反应。或者，可在此反应中使用最终D'亲电子试剂的前驱体且在此耦合完成之后活化最终亲电子物质。

关于合成的实例，参见国际申请第PCT/US2017/012466号，其揭示内容出于所有预期目的整体并入本文中。

中间体

A1. 2-氯-4-(3-(N,N-二甲基胺基)-6-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)嘧啶

4-羟基-6-甲基烟碱酸甲酯。4-羟基-6-甲基烟碱酸(50.0g，261.4mmol，1.0eq)于甲醇(750mL)中的溶液冷却至0℃且经20分钟用SOCl₂(205.0g，1533mmol，5.0eq)逐滴处理。使该反应混合物温至25℃，在70℃下加热20小时，且浓缩。所得残余物用甲醇(50mL)洗涤，过滤且干燥以提供产物4-羟基-6-甲基烟碱酸甲酯(54.0g，99％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ9.05(s,1H),7.13(s,1H),4.09(s,3H),2.90(s,3H)。ESI-MS(m/z):168.0(M+H)⁺。

4-羟基-6-甲基烟碱酰胺。产物4-羟基-6-甲基烟碱酸甲酯(25.0g，149mmol，1.0eq)于氨水(500mL)中的悬浮液在50℃下加热20小时。接着浓缩反应物质，且用二***及DCM的混合物(100mL，8:2)洗涤所得残余物。收集所得固体且在减压下干燥以提供呈灰白色固体状的产物4-羟基-6-甲基烟碱酰胺(20.0g，88％)。ESI-MS(m/z):151.0(M-H)^-。

4-氯-6-甲基烟碱腈。产物4-羟基-6-甲基烟碱酰胺(20.0g，131.5mmol，1.0eq)于POCl₃(62mL，580mmol，4.4eq)中的悬浮液在110℃下加热5小时。使该混合物冷却至10℃，且用Na₂CO₃水溶液(200ml)淬灭。该混合物接着用EtOAc(250mL×3)萃取，且组合的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，且浓缩。所得残余物通过层析法(硅胶；含4-5％EtOAc的石油醚作为溶离溶剂)纯化以提供呈灰白色蓬松固体状的产物4-氯-6-甲基烟碱腈(8.0g，40％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.96(s,1H),7.79(s,1H),2.50(s,3H)。ESI-MS(m/z):153.0(M+H)⁺。

3-胺基-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。向化合物4-氯-6-甲基烟碱腈(8.0g，52.6mmol，1.0eq)于正丁醇(80mL)中的混合物中添加水合肼(7.9g，158mmol，3.0eq)，该混合物在氮气下加热至回流持续12h。使该反应混合物冷却至室温，通过过滤收集固体且用乙酸乙酯(30mL×2)洗涤。干燥以生成化合物3-胺基-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(5.0g，64％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.61(br,1H),8.80(s,1H),6.97(s,1H),5.69(s,2H),2.46(s,3H)。ESI-MS(m/z):149.0(M+H)⁺。

2-氯-4-(3-胺基-6-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)嘧啶。t-BuOK(4.16g，37.1mmol，1.1eq)在0℃下小心地添加至3-胺基-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(5.0g，33.7mmol，1.0eq)于DMF(50mL)中的溶液中。该混合物在此温度下搅拌10分钟。接着逐滴添加2,4-二氯嘧啶(5.53g，37.1mmol，1.1eq)于DMF(25mL)中的溶液。该混合物在RT下搅拌持续2h。在完成之后，该混合物用水(250mL)稀释，过滤，用水(20mL×2)洗涤。接着干燥滤饼且通过硅胶管柱层析法纯化以生成所需产物2-氯-4-(3-胺基-6-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)嘧啶(2.5g，28％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ9.04(s,1H),8.59(d,J＝5.7Hz,1H),8.13(s,1H),7.53(d,J＝5.7Hz,1H),2.63(s,3H)。ESI-MS(m/z):260.9(M+H)⁺。

2-氯-4-(3-(N,N-二甲基胺基)-6-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)嘧啶。NaH(0.84g，21.1mmol，2.2eq)在0℃下小心地添加至2-氯-4-(3-胺基-6-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)嘧啶(2.5g，9.6mmol，1.0eq)于DMF(25mL)中的溶液中，且该混合物在此温度下搅拌30分钟。接着逐滴添加MeI(2.98g，21.1mmol，2.2eq)。在添加之后，将该混合物温至RT搅拌持续2小时直至完成。该混合物倾倒至水(100mL)中，且用EA(50mL×3)萃取。组合的有机层用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，浓缩且通过硅石管柱层析法纯化以生成所需产物2-氯-(3-(N,N-二甲基胺基)-6-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)嘧啶(0.2g，7％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ9.26(s,1H),8.70(d,J＝5.7Hz,1H),8.34(s,1H),7.77(d,J＝5.7Hz,1H),3.32(s,6H),2.70(s,3H)。ESI-MS(m/z):288.9(M+H)⁺。

A2. 2-氯-4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶

5-溴-7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚。在0℃下向3-甲基-5-溴-7-氰基吲哚(1.17g，5mmol)于THF(20mL)中的经搅拌溶液中小心地逐份添加NaH(260mg，6.5mmol)。该混合物在0℃下搅拌30min，接着逐滴添加MeI(781mg，5.5mmol)。在添加之后，该反应混合物在室温下搅拌2h且用水淬灭，该溶液用EtOAc(20mL×3)萃取且经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩以生成粗残余物，该粗残余物通过硅胶层析法纯化以生成5-溴-7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚(694mg，56％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.87(d,J＝1.5Hz,1H),7.60(d,J＝1.5Hz,1H),6.88(s,1H),4.06(s,3H),2.28(s,3H)。

7-氰基-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚。向5-溴-7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚(523mg，2.1mmol，1.0eq)于二恶烷(5mL)中的溶液中添加双(频那醇基)二硼(592mg，2.3mmol，1.1eq)、KOAc(125mg，6.3mmol，3.0eq)及Pd(dppf)Cl₂(124mg，0.168mmol，0.08eq)。该混合物用氮气净化三次，接着在氮气下在85℃下加热6小时。在TLC及LCMS指示完成之后，过滤该混合物，浓缩滤液且通过硅石管柱纯化，提供7-氰基-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(350mg，56％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.23(s,1H),7.99(s,1H),6.85(s,1H),4.09(s,3H),2.33(s,3H),1.39(s,12H)。

2-氯-4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶。向7-氰基-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(296mg，1.0mmol，1.0eq)于二恶烷(5mL)及水(1mL)中的溶液中添加2,4-二氯嘧啶(162mg，1.1mmol，1.1eq)、Pd(PPh₃)₄(115mg，0.1mmol，0.1eq)及K₂CO₃(411mg，3.0mmol，3.0eq)。该混合物用氮气净化三次，接着在氮气下在100℃下加热3小时。在TLC及LCMS指示完成之后，过滤该混合物，浓缩滤液且通过硅石管柱纯化以生成2-氯-4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶(164mg，58％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.65(d,J＝5.1Hz,1H),8.55(s,1H),8.29(s,1H),7.70(d,J＝5.1Hz,1H),6.95(s,1H),4.13(s,3H),2.35(s,3H)。

A3. 2-氯-4-(1,N-(第三丁氧基羰基)-7-氰基-3-甲基-吡咯并[2,3-c]吡啶-4- 基)嘧啶

3-胺基-2-氰基吡啶。在70℃下用氨气向2-氰基-3-氟吡啶(5.0g，41mmol，1.0eq)于DMSO(50mL)中的溶液中鼓泡持续6h。在完成且冷却至室温之后，添加水(80mL)，用EA(100mL×3)萃取，组合的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩以生成粗残余物，该粗残余物通过硅石管柱纯化以生成3-胺基-2-氰基吡啶(3.0g，61％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ7.85(d,J＝3.0Hz,1H),7.33-7.30(m,1H),7.21-7.19(m,1H),6.30(br,2H)。

3-胺基-4,6-二溴-2-氰基吡啶。使3-胺基-2-氰基吡啶(3.0g，25.2mmol，1.0eq)溶解于DMF(30mL)中且添加N-溴丁二酰亚胺(10.1g，56.7mmol，2.3eq)。该溶液在室温下搅拌20h，接着添加水(40mL)。该混合物用EA(50mL×3)萃取，组合的有机层用水及盐水洗涤，经硫酸镁干燥且在真空中浓缩。残余物通过管柱层析法纯化以提供3-胺基-4,6-二溴-2-氰基吡啶(4.0g，57％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.74(s,1H),4.95(br,2H)。ESI-MS(m/z):275.6(M-H)^-。

3-(烯丙基胺基)-4,6-二溴-2-氰基-吡啶。在0℃下向3-胺基-4,6-二溴-2-氰基吡啶(4.0g，14.4mmol，1.0eq)于THF(40mL)中的溶液中逐滴添加t-BuOK(2.4g，21.6mmol，1.5eq)于THF中的溶液。使该混合物在此温度下保持10min。接着逐滴添加3-溴丙-1-烯(1.7g，14.4mmol，1.0eq)且该混合物在RT下搅拌2h。在TLC及LCMS指示完成之后，该混合物用水(50mL)淬灭，用EA(50mL×3)萃取。组合的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，提供粗残余物，该粗残余物通过管柱层析法纯化以提供3-(烯丙基胺基)-4,6-二溴-2-氰基-吡啶(1.2g，26％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.72(s,1H),6.02-5.86(m,1H),5.36-5.25(m,1H),4.88-4.86(m,1H),4.41-4.31(m,2H),4.04(br,1H)。

5-溴-7-氰基-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。向3-(烯丙基胺基)-4,6-二溴-2-氰基-吡啶(8.0g，25.2mmol，1.0eq)于MeCN(80mL)中的溶液中添加TEA(7.64g，75.7mmol，3.0eq)、Pd(OAc)₂(610mg，2.52mmol，0.1eq)及三-邻甲苯基膦(1.53g，5.04mmol，0.2eq)。该混合物用氮气净化三次，接着回流2小时。在TLC及LCMS指示完成之后，该混合物用水(150mL)稀释，在减压下移除MeCN，用EA(100mL×3)萃取。组合的有机层用饱和NH₄Cl(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且在硅石管柱上纯化，提供5-溴-7-氰基-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(2.5g，42％)。ESI-MS(m/z):235.8(M+H)⁺。

1,N-(第三丁氧基羰基)-7-氰基-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。向5-溴-7-氰基-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(2.5g，10.6mmol，1.0eq)于DCM(30mL)中的溶液中添加DMAP(130mg，1.06mmol，0.1eq)及TEA(2.1g，21.2mmol，2.0eq)。逐滴添加Boc₂O(2.77g，12.7mmol，1.2eq)于DCM(10mL)中的溶液。在添加之后，该反应混合物在室温下搅拌隔夜。该反应混合物在真空中浓缩以生成粗残余物，该粗残余物通过硅胶层析法纯化以生成1,N-(第三丁氧基羰基)-7-氰基-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(1.5g，42％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.80(s,1H),7.59(s,1H),2.25(s,3H),1.70(s,9H)。ESI-MS(m/z):279.8(M+H-56)⁺。

(1,N-(第三丁氧基羰基)-7-氰基-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)硼酸。向1,N-(第三丁氧基羰基)-7-氰基-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(672mg，2.0mmol，1.0eq)于二恶烷(6mL)中的溶液中添加双(频那醇基)二硼(609.6mg，2.4mmol，1.2eq)、KOAc(588mg，6.0mmol，3.0eq)及Pd(dppf)Cl₂DCM(73mg，0.1mmol，0.05eq)。该混合物用氮气净化三次，接着在氮气下在85℃下加热6小时。在TLC及LCMS指示完成之后，过滤该混合物，浓缩滤液且在硅石管柱上纯化，提供(1,N-(第三丁氧基羰基)-7-氰基-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)硼酸(200mg，33％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.18(s,1H),7.82(s,1H),7.51(br,2H),2.28(s,3H),1.63(s,9H)。ESI-MS(m/z):245.9(M+H-56)⁺。

2-氯-4-(1,N-(第三丁氧基羰基)-7-氰基-3-甲基-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶。向(1,N-(第三丁氧基羰基)-7-氰基-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)硼酸(200mg，0.66mmol，1.0eq)于二恶烷(5mL)及水(1mL)中的溶液中添加2,4-二氯嘧啶(109mg，0.73mmol，1.1eq)、Pd(PPh₃)₄(76mg，0.066mmol，0.1eq)及K₂CO₃(273mg，1.98mmol，3.0eq)。该混合物用氮气净化三次，接着在氮气下在100℃下加热3小时。在TLC及LCMS指示完成之后，过滤该混合物，浓缩滤液且在硅石管柱上纯化，提供2-氯-4-(1,N-(第三丁氧基羰基)-7-氰基-3-甲基-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶(90mg，36％)。ESI-MS(m/z):269.9(M+H-100)⁺。

A4. 2-氯-4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶

3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸。在室温下向4-甲基-3-硝基苯甲酸(25.0g，138mmol，1.0eq)于浓H₂SO₄(100mL)中的混合物中逐份添加1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(39.4g，152mmol，1.1eq)。当添加完成时，该反应混合物在室温下搅拌隔夜。该反应混合物在搅拌下倾倒至冰水(500g)中，形成白色固体，过滤且在真空中干燥以生成3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸(32g，89％)。¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.33-8.31(m,2H),2.72(s,3H)。ESI-MS(m/z):257.7(M-H)^-。

3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯。在室温下向3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸(32.0g，123mmol，1.0eq)于MeOH(1.2L)中的溶液中添加浓H₂SO₄(5mL)，该混合物加热至回流且搅拌8h。在TLC及LCMS指示完成之后，在减压下浓缩该混合物以移除大多数MeOH，用EtOAc(200mL)稀释，用饱和NaHCO₃(100mL×2)洗涤，有机层经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩以获得3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯，其无需进一步纯化即呈白色固体状用于下一步骤(30g，粗物质)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.36(s,2H),3.90(s,3H),2.54(s,3H)。

4-溴-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(20.0g，73.0mmol，1.0eq)及DMF-DMA(19.5mL，146.0mmol，2.0eq)于无水DMF(100ml)中的溶液加热至120℃且搅拌持续6h。在冷却至25℃之后，该反应在减压下浓缩至干。残余物溶解于AcOH(250mL)中，在搅拌下向该混合物中添加Fe粉(82g)。该混合物加热至100℃且搅拌隔夜，冷却至室温，用EtOAc稀释且通过硅藻土过滤，用EtOAc(500mL)萃取，且依次用饱和NaHCO₃、水及盐水洗涤。有机层经无水Na₂SO₄干燥且浓缩以生成橙色固体。进一步通过管柱层析法(SiO₂，100-200m，通过正己烷/EtOAc＝20:1-10:1溶离)纯化以提供4-溴-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。(8.0g，42％，两个步骤)，呈黄色固体状。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ11.92(br,1H),8.08(s,1H),7.80-7.70(m,2H),6.50(sl br s,1H),3.87(s,3H)。ESI-MS(m/z):253.7(M+H)⁺。

4-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸。在0℃下向4-溴-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(8.06g，30.6mmol，1.0eq)于DMF(50mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中，1.8g，45.9mmol，1.5eq)。使该搅拌混合物温至室温且搅拌10min。再冷却至0℃且接着逐滴添加MeI(6.5g，45.9mmol，1.5eq)。该反应混合物在室温下搅拌1h，倾倒至0.5N HCl(30mL)中，用EtOAc(50mL×2)萃取，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤且经硫酸钠干燥。在过滤且移除溶剂之后，将残余物溶解于MeOH(30mL)及THF(30mL)中。添加NaOH(3M,30mL)，该混合物在室温下搅拌2h，LCMS显示无起始材料留下，残余物用H₂O(50mL)稀释，用EtOAc(25mL×1)洗涤，水层通过1NHCl中和至pH 3～4，过滤所形成的固体且干燥以提供4-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸(7.5g，57％)，呈白色固体状。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ13.1-12.8(brs,1H),8.11(s,1H),7.78(s,1H),7.69(d,J＝2.1Hz,1H),6.47(sl brs,1H),3.89(s,3H)。

4-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺。在0℃下向4-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸(3.5g，13.8mmol，1.0eq)及一滴DMF(催化剂)于DCM(50mL)中的溶液中逐滴添加草酰氯(2.4mL，27.6mmol，2.0eq)。当添加完成时，该反应混合物在搅拌下温至室温持续3h，在真空中浓缩至干。将粗物质酰基氯溶解于无水THF(20mL)中且在0℃下逐滴添加至浓氨水(10mL)与THF(20mL)的混合物中。当添加完成时，该反应混合物在rt下搅拌1h，通过EtOAc萃取，通过盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且通过管柱层析法纯化以提供呈白色固体状的4-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺(2.5g，71.4％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.11(s,1H),8.03(brs,1H),7.81(s,1H),7.62(s,1H),7.37(brs,1H),6.43(s,1H),3.87(s,3H)。ESI-MS(m/z):252.8(M+H)⁺。

4-溴-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚。向4-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺(2.5g，9.8mmol，1.0eq))于甲苯(50mL)中的溶液中逐滴添加POCl₃(0.8mL)。当添加完成时，该反应混合物加热至回流且搅拌3h。冷却至室温，缓慢地倾倒至冰水中，用EtOAc(50mL×2)萃取，通过饱和NaHCO₃(20mL)及盐水洗涤，在真空中浓缩以提供粗产物。进一步通过管柱层析法纯化，生成呈黄色固体状的4-溴-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚(1.4g，60％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.18(s,1H),7.78(sl brs,1H),7.67(s,1H),6.53(sl br s,1H),3.89(s,3H)。

6-氰基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚.

4-溴-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚(1.4g，6.0mmol，1.0eq)、双(频那醇基)二硼(2.28g，9mmol，1.5eq)、Pd(dppf)Cl₂(219mg，0.3mmol，0.05eq))及KOAc(1.18g，12mmol，2.0eq)于二恶烷(25mL)中的溶液加热至回流且在N₂氛围下搅拌1h。当LCMS显示无起始材料留下时，该反应混合物经由硅藻土过滤，且通过管柱层析法纯化以提供呈黄色固体状的1-甲基-6-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(1.5g，89％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.25(s,1H),7.78(sl br s,1H),7.67(s,1H),6.86(sl br s,1H),3.89(s,3H),1.30(s,12H)。

2-氯-4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶。1-甲基-6-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(1.5g，5.3mmol，1.0eq)、2,4-二氯嘧啶(790mg，5.3mmol，1.0eq)、Pd(dppf)Cl₂(193mg，0.26mmol，0.05eq)及K₂CO₃(1.45g，10.6mmol，2.0eq)于二恶烷(25mL)及H₂O(5mL)中的混合物加热至80℃且在N₂氛围下搅拌2h。当LCMS显示无起始材料留下时，该反应混合物经由硅藻土过滤，在真空中浓缩以提供粗产物，且进一步通过管柱层析法纯化以提供呈黄色固体状的2-氯-4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶(800mg，56％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.87(d,J＝5.1Hz,1H),8.36(s,1H),8.26(d,J＝5.1Hz,1H),8.19(s,1H),7.87(s,1H),7.26(s,1H),3.95(s,3H)。ESI-MS(m/z):268.9(M+H)⁺。

A5. 2-氯-4-(3-(N,N-二甲基胺基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶

N'-(2-溴噻吩-3-羰基)-4-甲基苯磺酰肼。2-溴噻吩-3-甲酸(10.3g，50mmol，1.0eq)在具有一滴NMP的DCM(125mL)中搅拌。添加亚硫酰二氯(7.1g，60mmol，1.2eq)且该反应加热至回流2小时。在减压下移除溶剂以提供粗残余物(11g)。该残余物溶解于甲苯(250mL)中且添加4-甲基苯磺酰肼(18.6g，100mmol，2.0eq)，该混合物加热至100℃持续2小时。使该反应混合物冷却至室温且过滤该悬浮液。固体用1N HCl成浆且过滤该悬浮液。用水洗涤固体且在真空中在40℃下干燥隔夜以提供N'-(2-溴噻吩-3-羰基)-4-甲基苯磺酰肼(11.0g，73％)。¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆):δ10.48(s,1H),9.97(s,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,2H),7.62(d,J＝5.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.06(d,J＝5.4Hz,1H),2.36(s,3H)。ESI-MS(m/z):374.7(M+H)⁺。

2-溴-N,N-二甲基-N'-甲苯磺酰基噻吩-3-胺基甲腙。N'-(2-溴噻吩-3-羰基)-4-甲基苯磺酰肼(10g，26.7mmol，1.0eq)在亚硫酰二氯(18.9g，160mmol，6.0eq)中加热至80℃持续1小时。使该反应混合物冷却至室温且在真空中浓缩以生成粗残余物。该残余物在0℃下溶解于THF(150mL)中且添加DABCO(5.98g，53.4mmol，2.0eq)，接着逐滴添加二甲胺于THF(53.4mL)中的溶液。使该反应温至室温且搅拌隔夜。该反应在真空中浓缩以移除溶剂且添加水(200mL)，用DCM(150mL×3)萃取。经组合的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩以生成粗残余物，该粗残余物通过硅胶层析法纯化以生成呈黄色固体状的2-溴-N,N-二甲基-N'-甲苯磺酰基噻吩-3-胺基甲腙(4g，37％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.75(s,1H),7.71-7.68(m,3H),7.37(d,J＝7.5Hz,2H),6.85(d,J＝5.1Hz,1H),2.68(s,6H),2.38(s,3H)。ESI-MS(m/z):401.7(M+H)⁺。

3-(N,N-二甲基胺基)-1-甲苯磺酰基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑。2-溴-N,N-二甲基-N'-甲苯磺酰基噻吩-3-胺基甲腙(1.0g，2.5mmol，1.0eq)、CuI(95mg，0.5mmol，0.2eq)、K₂CO₃(690mg，5mmol，2.0eq)于NMP(10mL)中的混合物在微波中加热至110℃持续20min。在LCMS指示完成之后，将该反应混合物倾倒至水(10mL)上且过滤，用水洗涤滤饼，且干燥以生成标题物3-(N,N-二甲基胺基)-1-甲苯磺酰基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑(410mg，51％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.37(2H,d J＝8.1Hz-7.33(d,J＝5.1Hz,1H),7.18(d,J＝5.1Hz,1H),2.95(s,6H),2.33(s,3H)。ESI-MS(m/z):321.8(M+H)⁺。

3-(N,N-二甲基胺基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑。3-(N,N-二甲基胺基)-1-甲苯磺酰基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑(1.28g，4mmol，1.0eq)及氢氧化钾(1.12g，20mmol，5.0eq)在甲醇(40mL)中组合且加热至回流持续30分钟。在减压下移除溶剂。将所得残余物溶解于DCM(400mL)中，用水(250mL)洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。该残余物通过硅胶层析法纯化以生成3-(N,N-二甲基胺基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑(180mg，27％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.83(br,1H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),3.08(s,6H)。ESI-MS(m/z):167.9(M+H)⁺。

2-氯-4-(3-(N,N-二甲基胺基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶。在0℃下向3-(N,N-二甲基胺基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑(180mg，1.08mmol，1.0eq)于DMF(2mL)中的溶液中添加t-BuOK(181mg，1.62mmol，1.5eq)。该混合物在此温度下搅拌30分钟，接着添加2,4-二氯嘧啶(192mg，1.3mmol，1.2eq)的溶液。该混合物在RT下搅拌隔夜。在完成之后，该混合物用饱和NH₄Cl水溶液(4mL)淬灭且接着用水(4mL)稀释，用EA(5mL×3)萃取。组合的有机层用水(10mL)洗涤，浓缩且通过硅石管柱层析法纯化以生成2-氯-4-(3-(N,N-二甲基胺基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶(80mg，27％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.41(d,J＝4.2Hz,1H),7.52(d,J＝4.2Hz,1H),7.15-7.00(m,2H),3.18(s,6H)。ESI-MS(m/z):279.8(M+H)⁺。

A6. 2-氯-4-(3-(N,N-二甲基胺基)-5-氯-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶

向2-氯-4-(3-(N,N-二甲基胺基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶(140mg，0.5mmol，1.0eq)于苯及乙酸之混合溶液(1:1，1.4mL)中的溶液中添加NCS(73.4mg，0.55mmol，1.1eq)。该混合物加热至70℃且搅拌2小时。在完成之后，该混合物倾倒至冰水(5g)中，用DCM(5mL×2)萃取，经组合之有机层用盐水(5mL)洗涤，干燥，浓缩且通过硅石管柱纯化以生成2-氯-4-(3-(N,N-二甲基胺基)-5-氯-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶(78.3mg，50％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.45(d,J＝5.4Hz,1H),7.52(d,J＝5.4Hz,1H),7.01(s,1H),3.15(s,6H)。ESI-MS(m/z):314.0(M+H)⁺。

A7. 2-氯-4-(4-氰基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶

5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸。在室温下将1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(47.2g，166mmol，1.0eq)逐份添加至2-甲基-3-硝基苯甲酸(30g，166mmol，1.0eq)于浓H₂SO₄(100mL)中的经搅拌混合物中。当添加完成时，该反应混合物在室温下搅拌隔夜。该反应混合物在搅拌下倾倒至冰水(500g)中，形成白色固体，过滤该白色固体且在真空中干燥以生成所需产物5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸(35g，81％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.30(s,1H),8.14(s,1H),2.44(s,3H)。

5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯。在室温下向5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸(35g，135mmol，1.0eq)于MeOH(1.2L)中的溶液中添加浓H₂SO₄(5mL)，该混合物加热至回流且搅拌8h。LCMS显示无起始材料留下。在减压下浓缩该混合物以移除大多数MeOH，用EtOAc(200mL)稀释，用饱和NaHCO₃(100mL×2)洗涤，有机层经Na₂SO₄干燥，且在真空中浓缩以生成所需产物5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(30g，粗物质)，该产物无需进一步纯化直接地用于下一步骤。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.14(s,1H),8.00(s,1H),3.96(s,3H),2.58(s,3H)。

6-溴-1H-吲哚-4-甲酸甲酯。5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(40g，146mmol，1.0eq)及DMF-DMA(39mL，292.0mmol，2.0eq)于DMF(150ml)中的溶液加热至120℃持续6h。在冷却至25℃之后，该反应在减压下浓缩至干。残余物溶解于AcOH(350mL)中，在剧烈搅拌下分成数份向该混合物中添加Fe粉(164g)。该混合物加热至100℃且搅拌隔夜。冷却至室温，用EtOAc稀释且通过硅藻土过滤，用EtOAc(500mL)萃取，且依次用饱和NaHCO₃、水及盐水洗涤。有机层经无水Na₂SO₄干燥且浓缩以生成橙色固体作为粗残余物。进一步通过管柱层析法(SiO₂，100-200m，通过正己烷/EtOAc＝20:1-10:1溶离)纯化，提供呈黄色固体状的6-溴-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(22.0g，59％，两个步骤)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.46(br,1H),8.04(s,1H),7.75(s,1H),7.36(s,1H),7.18(s,1H),4.01(s,3H)。ESI-MS(m/z):253.8(M+H)⁺。

6-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸。在0℃下向NaH(60％于矿物油中，2.23g，56.9mmol，1.5eq)于DMF(50mL)中的溶液中添加6-溴-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(10.0g，37.9mmol，1.0eq)。使该混合物温至室温且搅拌10min。在再冷却至0℃之后，逐滴添加MeI(8.06g，56.9mmol，1.5eq)。该反应混合物在室温下搅拌1h且通过0.5N HCl(30mL)淬灭，通过EtOAc(70mL×2)萃取，用水(1×50mL)、盐水洗涤且经硫酸钠干燥。在过滤且移除溶剂之后，将残余物溶解于MeOH(40mL)及THF(40mL)中，添加3N NaOH(40mL)，该混合物在室温下搅拌2h，此时LC-MS显示无起始材料留下。残余物用H₂O(50mL)稀释，且用EtOAc(35mL)洗涤。当水层通过1N HCl中和至pH＝3～4时，形成固体，过滤该固体且在真空中干燥以提供呈白色固体状的所需产物6-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸(7.6g，79％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.00(s,1H),7.78(s,1H),7.51(s,1H),6.92(s,1H),3.37(s,3H)。

6-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺。在0℃下向6-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸(4.5g，17.7mmol，1.0eq)及一滴DMF(催化剂)于DCM(60mL)中的溶液中逐滴添加草酰氯(3.1mL，35.4mmol，2.0eq)。当添加完成时，该反应混合物温至室温且搅拌3h，接着在真空中浓缩至干。将残余物溶解于无水THF(30mL)中且在0℃下逐滴添加至浓氨水(15mL)与THF(30mL)的混合物中。当添加完成时，该反应混合物在室温下搅拌1h，通过EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩以生成粗残余物，该粗残余物通过管柱层析法纯化以提供呈白色固体状的所需产物6-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(1.2g，22％)。¹H NMR(300MHz,CDCL₃):δ8.76(d,J＝3.0Hz,1H),8.50(d,J＝8.4Hz,1H),8.37(s,1H),7.87(s,1H),7.51-7.48(m,1H),7.10(s,1H),3.89(s,3H)。ESI-MS(m/z):253.0(M+H)⁺。

6-溴-4-氰基-1-甲基-1H-吲哚。向6-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(1.2g，4.9mmol，1.0eq)于甲苯(50mL)中的溶液中逐滴添加POCl₃(0.4mL)，当添加完成时，该反应混合物加热至回流且搅拌3h。冷却至室温，缓慢地倾倒至冰冷水中，用EtOAc(50mL×2)萃取，用饱和NaHCO₃(20mL)及盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)且在真空中浓缩以提供粗产物，该粗产物进一步通过管柱层析法纯化以生成呈黄色固体状的所需产物6-溴-4-氰基-1-甲基-1H-吲哚(0.46g，41％)。ESI-MS(m/z):236.6(M+H)⁺。

4-氰基-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚。6-溴-4-氰基-1-甲基-1H-吲哚(0.46g，2.0mmol，1.0eq)、双(频那醇基)二硼(0.75g，3.0mmol，1.5eq)、Pd(dppf)Cl₂(72mg，0.09mmol，0.05eq)及KOAc(0.39g，4.0mmol，2.0eq)于二恶烷(25mL)中的溶液在N₂下加热至回流1h，LCMS显示无起始材料留下，该反应混合物经由硅藻土过滤，在减压下浓缩，且通过管柱层析法纯化以提供呈黄色固体状的所需产物4-氰基-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(0.52g，93％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.02(s,1H),7.94(s,1H),7.28(s,1H),6.71(s,1H),3.90(s,3H),1.40(s,12H)。

2-氯-4-(4-氰基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶。4-氰基-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(0.5g，1.6mmol，1.0eq)、2,4-二氯嘧啶(263mg，1.6mmol，1.0eq)、Pd(dppf)Cl₂(64mg，0.09mmol，0.05eq)及K₂CO₃(0.48g，3.53mmol，2.0eq)于二恶烷(10mL)及H₂O(2mL)中的浆液加热至80℃且在N₂下搅拌持续2h。LCMS显示无起始材料留下，因此该反应混合物经由硅藻土过滤，且在真空中浓缩以提供粗产物。此粗产物进一步通过管柱层析法纯化以提供呈黄色固体状的所需产物2-氯-4-(4-氰基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶(300mg，70％)。ESI-MS(m/z):268.5(M+H)⁺。

A8. 2-氯-4-(3-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶

1-N-乙氧基羰基-3-羟基-1H-吲唑。氯甲酸乙酯(8.9g，82mmol，1.1eq)缓慢地添加至3-羟基-1H-吲唑(10g，74.6mmol，1.0eq)于嘧啶(50mL)中的悬浮液中，该反应混合物加热至100℃且搅拌5h。TLC、LC-MS指示起始材料消失且接着倾倒至水(400mL)中且通过过滤收集沉淀物，用水(200mL)及丙酮(350mL)洗涤，且接着空气干燥以生成1-N-乙氧基羰基-3-羟基-1H-吲唑(13.0g，86％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.19(br,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),4.40(q,J＝6.6Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z):207.1(M+H)⁺。

1-N-乙氧基羰基-3-甲氧基-1H-吲唑。向1-N-乙氧基羰基-3-羟基-1H-吲唑(5.0g，24.2mmol，1.0eq)于丙酮(50mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(9.5g，29.1mmol，1.2eq)及碘甲烷(4.13g，29.1mmol，1.2eq)，接着加热至70℃且搅拌持续2h。LC-MS指示起始材料已消失。过滤该反应混合物，用EA(50mL)冲洗沈淀物，且组合的滤液在减压下浓缩以生成粗残余物，该粗残余物通过硅胶管柱层析法纯化以生成1-N-乙氧基羰基-3-甲氧基-1H-吲唑(1.9g，34％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.20-8.05(m,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(t,J＝7.2Hz,1H),7.31(t,J＝7.2Hz,1H),4.58(q,J＝7.2Hz,2H),4.21(s,3H),1.52(t,J＝7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z):221.1(M+H)⁺。

3-甲氧基-1H-吲唑。向1-N-乙氧基羰基-3-甲氧基-1H-吲唑(1.9g，8.6mmol，1.0eq)于EtOH(50mL)中的溶液中添加1N NaOH_(水溶液)(12.9mL)。该反应在室温下搅拌持续2h，此时LC-MS指示起始材料用光。该反应混合物用EA(50mL×3)萃取且有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，且在减压下浓缩，提供所需产物3-甲氧基-1H-吲唑(1.2g，93％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.91(br,1H),7.58(d,J＝7.5Hz,1H),7.45-7.34(m,2H),7.00(t,J＝6.0Hz,1H),3.99(s,3H)。ESI-MS(m/z):149.1(M+H)⁺。

2-氯-4-(3-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶。3-甲氧基-1H-吲唑(1.2g，8.1mmol，1.0eq)于DMF(24mL)中的溶液冷却至0℃，且小心地添加t-BuOK(1.0g，8.9mmol，1.1eq)。该混合物在此温度下搅拌持续10分钟。接着逐滴添加2,4-二氯嘧啶(1.27g，8.1mmol，1.0eq)于DMF(10mL)中的溶液。该混合物在RT下搅拌持续2h。在完成之后，该混合物用水(80mL)稀释，过滤，用水(10mL×2)洗涤滤饼，干燥且接着通过硅石管柱层析法纯化以生成呈灰白色固体状的2-氯-4-(3-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶(1.2g，57％)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.63(d,J＝5.4Hz,1H),8.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.83-7.67(m,3H),7.41(t,J＝7.5Hz,1H),4.16(s,3H)。ESI-MS(m/z):261.0(M+H)⁺。

A9. 2-氯-4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶

3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸。在室温下向4-甲基-3-硝基苯甲酸(36.0g，200mmol，1.0eq)于浓H₂SO₄(150mL)中的混合物中逐份添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(51.8g，200mmol，1.0eq)。当添加完成时，该反应混合物在室温下搅拌隔夜。该反应混合物在搅拌下倾倒至冰水(500g)中，过滤白色沉淀物固体且在真空中干燥以生成所需产物3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸(40g，77％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.33(s,1H),8.31(s,1H),2.53(s,3H)。ESI-MS(m/z):257.9(M-H)^-。

3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯。在室温下向3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸(40.0g，153mmol，1.0eq)于MeOH(1.2L)中的溶液中添加浓H₂SO₄(10mL)，该混合物加热至回流且搅拌持续8h。LCMS显示无起始材料留下。在减压下浓缩该混合物以移除大多数MeOH，用EtOAc(200mL)稀释，用饱和NaHCO₃(100mL×2)洗涤，有机层经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩以生成呈白色固体状的所需产物3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(40g，93％)，该产物无需进一步纯化即用于下一步骤。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.35(s,2H),3.90(s,3H),2.50(s,3H)。

3-胺基-5-溴-4-甲基苯甲酸甲酯。向3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(20g，73.0mmol，1.0eq)于EtOH(150ml)及AcOH(50mL)中的溶液中逐份添加Fe粉(16.3g，292mmol，4.0eq)。该混合物加热至回流且搅拌持续2h。LC-MS指示起始材料消失，该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(200mL)稀释且通过硅藻土过滤，用饱和NaHCO₃、水及盐水洗涤。有机层经无水Na₂SO₄干燥且在真空中浓缩以生成呈白色固体状的3-胺基-5-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(13g，73％)。ESI-MS(m/z):244.0(M+H)⁺。

4-溴-1H-吲唑-6-甲酸甲酯。在5℃下向3-胺基-5-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(13g，53.5mmol，1.0eq)于AcOH(150mL)中的溶液中逐滴添加NaNO₂水溶液(3.7g，5mL，53.5mmol，1.0eq)。使该搅拌混合物温至室温且搅拌隔夜，该反应混合物倾倒至冰水中，过滤沉淀物固体且干燥以生成粗残余物，该粗残余物通过管柱层析法纯化以生成4-溴-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(4.5g，33％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.17(s,2H),7.80(s,1H),3.90(s,3H)。ESI-MS(m/z):255.0(M+H)⁺。

4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯。在0℃下向4-溴-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(4.5g，17.6mmol，1.0eq)于DMF(50mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中，1.0g，26.4mmol，1.5eq)。使该搅拌混合物温至室温且搅拌持续10min。再冷却至0℃且接着逐滴添加MeI(3.7g，26.4mmol，1.5eq)。该反应混合物在室温下搅拌持续1h，倾倒至0.5N HCl(30mL)中，用EtOAc(50mL×2)萃取，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤且经硫酸钠干燥。残余物通过管柱层析法纯化以生成4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(2.5g，53％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.36(s,1H),8.15(s,1H),7.83(s,1H),4.17(s,3H),3.92(s,3H)。ESI-MS(m/z):269.0(M+H)⁺。

4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸。向4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(2.5g，9.3mmol，1.0eq))于THF(15mL)及MeOH(15mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(12mL，37mmol，3N)，且该反应混合物在室温下搅拌持续1h。LCMS显示无起始材料留下。该反应混合物在减压下浓缩以移除大多数THF及MeOH，残余物用H₂O稀释，通过1N.HCl中和至pH＝3～4，过滤固体沉淀物且干燥以提供所需产物4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸(1.8g，76％)。¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.32(s,1H),8.12(s,1H),7.82(s,1H),4.15(s,3H)。ESI-MS(m/z):254.9(M+H)⁺。

4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺。在0℃下向4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸(1.8g，7.1mmol，1.0eq)及一滴DMF(催化剂)于DCM(50mL)中的溶液中逐滴添加草酰氯(1.5mL，17mmol，7.5eq)，当添加完成时，该反应混合物加热至回流持续3h。该溶液冷却至室温，在真空中浓缩至干，且将该酰基氯溶解于无水THF(20mL)中且在0℃下逐滴添加至浓氨水(10mL)与THF(20mL)的混合物中。当添加完成时，该反应混合物在室温下搅拌持续1h，用EtOAc萃取，通过盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且在真空中浓缩以提供呈白色固体状的所需产物4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺(1.8g，粗物质)。ESI-MS(m/z):253.9(M+H)⁺。

4-溴-6-氰基-1-甲基-1H-吲唑。向4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺(1.8g，7.1mmol，1.0eq)于甲苯(50mL)中的混合物中逐滴添加POCl₃(0.8mL)，当添加完成时，该反应混合物加热至回流且搅拌持续3h。在冷却至室温之后，该反应混合物缓慢地倾倒至冰水中，用EtOAc(50mL×2)萃取，组合的有机层用饱和NaHCO₃(20mL)及盐水洗涤，干燥且在真空中浓缩以提供粗产物，该粗产物进一步通过管柱层析法纯化以生成呈黄色固体状的所需产物4-溴-6-氰基-1-甲基-1H-吲唑(1.0g，63％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.48(s,1H),8.20(s,1H),7.80(s,1H),4.14(s,3H)。ESI-MS(m/z):236.0(M+H)⁺。

6-氰基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑。4-溴-6-氰基-1-甲基-1H-吲唑(1.0g，4.2mmol，1.0eq)、双(频那醇基)二硼(2.1g，8.4mmol，2.0eq)、Pd(dppf)Cl₂(154mg，0.21mmol，0.05eq)及KOAc(0.8g，8.4mmol，2.0eq)于二恶烷(25mL)中的溶液加热至回流且在N₂氛围下搅拌持续1h。当LCMS显示无起始材料留下时，该反应混合物经由硅藻土过滤，且通过管柱层析法纯化以提供呈黄色固体状的所需产物6-氰基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(0.9g，75％)。¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ8.40(s,1H),7.84(s,2H),4.12(s,3H),1.40(s,12H)。ESI-MS(m/z):284.0(M+H)⁺。

2-氯-4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶。6-氰基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(1.1g，4.2mmol，1.0eq)、2,4-二氯嘧啶(798mg，4.2mmol，1.0eq)、Pd(dppf)Cl₂(154mg，0.21mmol，0.05eq)及K₂CO₃(1.73g，12.6mmol，3.0eq)于二恶烷(25mL)及H₂O(5mL)中的混合物加热至80℃且在N₂下搅拌持续2h。LCMS显示无起始材料留下，该反应混合物经由硅藻土过滤，在真空中浓缩以提供粗产物，该粗产物进一步通过管柱层析法纯化以提供呈黄色固体状的所需产物2-氯-4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶(0.7g，62％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.95(br s,1H),8.76(s,1H),8.68(s,1H),8.40-8.36(m,2H),4.20(s,3H)。ESI-MS(m/z):270.0(M+H)⁺。

A10. 2-氯-4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶

4-溴-1-甲基-1H-吲唑。甲肼(7.56g，69.6mmol)添加至2-溴-6-氟苯甲醛(2.0g，9.95mmol，1.0eq)于DMSO(35mL)中的溶液中。该混合物加热至85℃且搅拌持续24小时。该混合物接着冷却至室温且用水(50mL)稀释。该溶液用CH₂Cl₂(2×50mL)萃取，组合的有机层经干燥(Mg₂SO₄)，过滤，且在减压下浓缩以生成粗残余物4-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.5g，粗物质)，该粗残余物无需进一步纯化即使用。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.01(s,1H),7.35-7.28(m,3H),4.10(s,3H)。ESI-MS(m/z):211.0(M+H)⁺。

1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑。在氩气下向100mL三颈烧瓶中馈入4-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.38g，6.57mmol，1.0eq)、双(频那醇基)二硼(2.34g，8.54mmol，1.3eq)、KOAc(2.09g，19.71mmol，3.0eq)及PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂复合物(0.29g，0.32mmol，0.05eq)。添加无水DMSO(22mL)且该混合物在90℃下加热持续4h。冷却该反应混合物，过滤且滤饼用TBME(2×50mL)洗涤。滤液用盐水(3×50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩且通过硅石管柱纯化以生成所需产物1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(1.0g，60％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.37(s,1H),7.67-7.66(m,1H),7.51-7.50(m,1H),7.42-7.40(m,1H),4.10(s,3H),1.42(s,12H)。ESI-MS(m/z):259.1(M+H)⁺。

2-氯-4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶。在氩气下向1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(774mg，3.0mmol，1.0eq)于1,4-二恶烷/水(5/1，10mL)中的溶液中添加2,4-二氯嘧啶(542mg，3.60mmol，1.2eq)、碳酸钾(954mg，9.0mmol，3.0eq)及(dppf)₂PdCl₂(108mg，0.15mmol，0.05eq)。该混合物在室温下用氩气净化持续10min且用氩气再填充，加热至回流且搅拌持续4h，此时TLC指示完成。浓缩该反应混合物以生成粗残余物，该粗残余物通过硅石管柱纯化以生成呈黄色固体状的所需产物2-氯-4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶(300mg，40％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.73(sl br s,2H),7.83-7.75(m,2H),7.62-7.55(m,2H),4.19(s,3H)。ESI-MS(m/z):245.0(M+H)⁺。

A11. 2-氯-4-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶

5-溴-1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。在0℃下向5-溴-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0g，4.74mmol，1eq)于DMF(20mL)中的溶液中逐份添加NaH(0.21g，5.2mmol，1.1eq)，且该混合物在此温度下搅拌持续30分钟。接着逐滴添加MeI(0.74g，5.2mmol，1.1eq)。在添加之后，该混合物在此温度下搅拌持续30分钟直至完成。该混合物倾倒至水(70mL)中，且用EA(50mL×3)萃取。组合的有机层用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩滤液以生成残余物，该残余物通过硅胶管柱层析法(EtOAc/己烷，1/10)纯化以提供5-溴-1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.8g，75％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.33(s,1H),7.96(s,1H),6.96(s,1H),3.82(s,3H),2.28(s,3H)。ESI-MS(m/z):225.0(M+H)⁺。

1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶。在氮气氛围下向5-溴-1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.8g，3.55mmol，1.0eq)于1,4-二恶烷(8mL)中的溶液中添加双(频那醇基)二硼(1.17g，4.62mmol，1.3eq)、KOAc(1.045g，10.66mmol，3.0eq)及Pd(dppf)Cl₂DCM(290mg，0.355mmol，0.1eq)。该混合物用氮气净化3次，且在90℃下搅拌持续2小时。在冷却至室温之后，浓缩该混合物且残余物通过硅胶层析法纯化以生成1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.79g，82％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.71(s,1H),8.33(s,1H),6.93(s,1H),3.86(s,3H),2.32(s,3H),1.39(s,12H)。ESI-MS(m/z):273.1(M+H)⁺。

2-氯-4-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶。在氮气下向1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.8g，2.94mmol，1.0eq)于1,4-二恶烷(20mL)及水(4mL)中的溶液中添加2,4-二氯嘧啶(0.482g，3.23mmol，1.1eq)、K₂CO₃(1.217g，8.82mmol，3.0eq)及Pd(dppf)Cl₂DCM(240mg，0.294mmol，0.1eq)。该混合物用氮气鼓泡持续10分钟，接着用氮气净化3次且在60℃下搅拌持续2.5小时。在冷却之后，浓缩该混合物且残余物通过硅胶层析法纯化以生成2-氯-4-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶(0.53g，70％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.98(s,1H),8.72-8.57(m,2H),7.73(sl br s,1H),7.04(s,1H),3.90(s,3H),2.40(s,3H)。ESI-MS(m/z):259.1(M+H)⁺。

A12. 2-氯-4-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶

5-溴-3-甲基-1H-吲哚。向5-溴-1H-吲哚-3-甲醛(5.0g，22.4mmol，1.0eq)于THF(100mL)中的溶液中添加LiAlH₄(1.02g，26.9mmol，1.2eq)。所得溶液在回流下搅拌持续2h，接着倾倒至1N NaOH溶液(300mL)中，过滤且用EA洗涤滤饼，分离水层且用乙酸乙酯(3×150mL)萃取，经无水硫酸钠干燥且接着在真空下浓缩以生成残余物，该残余物经由硅胶层析法(含3％乙酸乙酯的石油醚)纯化以提供5-溴-3-甲基-1H-吲哚(2.5g，53％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.97(br,1H),7.73(s,1H),7.28-7.26(m,2H),7.00(s,1H),2.31(s,3H)。

5-溴-1,3-二甲基-1H-吲哚。在氮气下将5-溴-3-甲基-1H-吲哚(5.0g，23.8mmol，1.0eq)于DMF(100mL)中的溶液冷却至0℃，小心地添加NaH(1.05g，26.2mmol，1.1eq)且该混合物在此温度下搅拌持续30分钟。接着逐滴添加MeI(3.72g，26.2mmol，1.1eq)。在添加之后，该混合物在此温度下搅拌持续30分钟直至完成。该反应用水(300mL)淬灭，用EA(150mL×3)萃取。组合的有机层用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩滤液以生成残余物，该残余物通过硅胶管柱层析法(EtOAc/己烷，1/10)纯化以提供5-溴-1,3-二甲基-1H-吲哚(5.11g，95％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.71(s,1H),7.30-7.29(m,1H),7.17-7.15(m,1H),6.84(s,1H),3.73(s,3H),2.36(s,3H)。

1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚。在氮气下向5-溴-1,3-二甲基-1H-吲哚(0.54g，2.4mmol，1.0eq)于1,4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加双(频那醇基)二硼(0.796g，3.13mmol，1.3eq)、KOAc(0.708g，7.23mmol，3.0eq)及Pd(dppf)Cl₂DCM(196mg，0.24mmol，0.1eq)。该混合物用氮气净化3次且在90℃下搅拌持续2小时。在冷却之后，浓缩该混合物且残余物通过硅胶层析法纯化以生成1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(520mg，79％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.12(s,1H),7.69-7.66(m,1H),7.28-7.26(m,1H),6.82(s,1H),3.75(s,3H),2.36(s,3H),1.40(s,12H)。

2-氯-4-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶。在氮气下向1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(0.52g，1.92mmol，1.0eq)于1,4-二恶烷(13mL)及水(2.6mL)中的溶液中添加2,4-二氯嘧啶(0.314g，2.11mmol，1.1eq)、K₂CO₃(0.794g，5.75mmol，3.0eq)及Pd(dppf)Cl₂DCM(0.156g，0.192mmol，0.1eq)。该混合物用氮气鼓泡持续10分钟，接着用氮气净化3次且在60℃下搅拌持续2.5小时。在冷却之后，浓缩该混合物且残余物通过硅胶层析法纯化以生成2-氯-4-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶(0.3g，60％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.57(d,J＝4.8Hz,1H),8.40(s,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(d,J＝4.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),6.91(s,1H),3.80(s,3H),2.40(s,3H)。

A13. 2-氯-4-(3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶

5-溴-3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.0g，25.4mmol，1.0eq)于THF(100mL)中的溶液中添加N-氯丁二酰亚胺(4.0g，30.4mmol，1.2eq)且该混合物在室温下搅拌持续24h。将水(100mL)添加至该反应混合物中，随后用EA(3×80mL)萃取。组合的有机层经Mg₂SO₄干燥，过滤且在真空中浓缩滤液以生成粗残余物，该粗残余物通过硅胶管柱层析法(EtOAc/己烷，1/5)纯化以提供5-溴-3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.0g，85％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ12.26(br,1H),8.37(s,1H),8.16(s,1H),7.79(s,1H)。ESI-MS(m/z):232.9(M+H)⁺。

5-溴-3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。在氮气下向5-溴-3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.0g，21.6mmol，1.0eq)于DMF(100mL)中的经冷却溶液中小心地添加NaH(1.0g，26.0mmol，1.2eq)且该混合物在0℃下搅拌持续30分钟。接着逐滴添加MeI(3.7g，26.0mmol，1.2eq)。在添加之后，该混合物在此温度下搅拌持续30分钟直至完成。该混合物倾倒至水(200mL)中，用EA(150mL×3)萃取。组合的有机层用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩滤液以生成残余物，该残余物通过硅胶管柱层析法(EtOAc/己烷，1/10)纯化以提供5-溴-3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.8g，71％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.40(s,1H),8.05(s,1H),7.19(s,1H),3.87(s,3H)。ESI-MS(m/z):246.9(M+H)⁺。

3-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶。在氮气下向5-溴-3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.2g，0.82mmol，1.0eq)于1,4-二恶烷(2mL)中的溶液中添加双(频那醇基)二硼(0.269g，1.06mmol，1.3eq)、KOAc(0.240g，2.45mmol，3eq)及Pd(dppf)Cl₂DCM(66mg，0.08mmol，0.1eq)。该混合物用氮气净化3次且在90℃下搅拌持续2小时。在冷却之后，浓缩该混合物且残余物通过硅胶层析法纯化以生成3-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.2g，84％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.74(s,1H),8.39(s,1H),7.15(s,1H),3.89(s,3H),1.40(s,12H)。ESI-MS(m/z):293.1(M+H)⁺。

2-氯-4-(3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶。在氮气下向3-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.2g，0.685mmol，1.0eq)于1,4-二恶烷(5mL)及水(1mL)中的溶液中添加2,4-二氯嘧啶(0.112g，0.753mmol，1.1eq)、K₂CO₃(0.284g，2.05mmol，3.0eq)及Pd(dppf)Cl₂DCM(0.056g，0.068mmol，0.1eq)。该混合物用氮气鼓泡持续10分钟，接着用氮气净化3次且在60℃下搅拌持续2.5小时。在冷却之后，浓缩该混合物且残余物通过硅胶层析法纯化以生成2-氯-4-(3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶(0.1g，62％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ9.17(s,1H),8.85-8.75(m,1H),8.71(s,1H),8.37-8.29(m,1H),7.90(s,1H),3.87(s,3H)。ESI-MS(m/z):279.0(M+H)⁺。

A14.乙酸2-(1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)-2-侧氧基乙酯

乙酸2-(1H-吲哚-3-基)-2-侧氧基乙酯。向1H-吲哚(11.7g，100mmol，1.0eq)于甲苯(200ml)中的溶液中添加吡啶(7.9g，100mmol，1.0eq)。该混合物加热至60℃且接着缓慢地逐滴添加乙酸2-氯-2-侧氧基乙酯(13.6g，100mmol，1.0eq)。在添加之后，该混合物在60℃下搅拌持续1小时，冷却至室温且与MeOH/H₂O(200mL)混合且搅拌持续1小时。在完成之后，过滤该混合物，且通过硅石管柱层析法纯化，提供所需产物乙酸2-(1H-吲哚-3-基)-2-侧氧基乙酯(1g，5％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.80(br,1H),8.35-8.34(m,1H),7.91(s,1H),7.44-7.43(m,1H),7.33-7.27(m,2H),5.22(s,2H),2.21(s,3H)。ESI-MS(m/z):217.9(M+H)⁺。

乙酸2-(1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)-2-侧氧基乙酯。在0℃下经20min时期向乙酸2-(1H-吲哚-3-基)-2-侧氧基乙酯(1.08g，5.0mmol,1.0eq)于DMF(10mL)中的溶液中添加60％NaH(300mg，7.5mmol，1.5eq)。在添加之后，该反应在0℃下搅拌持续20分钟，接着在0℃下添加含2,4-二氯嘧啶(820mg，5.5mmol，1.1eq)的DMF(2mL)。该反应混合物在室温下搅拌持续1小时，用H₂O(10mL)淬灭且用EA(20mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩且通过硅石管柱层析法纯化，提供所需产物乙酸2-(1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)-2-侧氧基乙酯(280mg，18％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.97(s,1H),8.78(d,J＝7.5Hz,1H),8.67(d,J＝5.1Hz,1H),8.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.54-7.44(m,2H),7.26-7.25(m,1H),5.31(s,2H),2.28(s,3H)。ESI-MS(m/z):329.9(M+H)⁺。

A15.N-(1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲烷磺酰胺

在0℃下向3-胺基-1-(2-氯嘧啶-4-基)吲唑(500mg，2.0mmol，1.0eq)于DCM(10mL)中的溶液中添加DIPEA(310mg，2.4mmol，1.2eq)及MsCl(275mg，2.4mmol，1.2eq)。该混合物在RT下搅拌持续2h，TLC指示完成。该反应用DCM(30mL)稀释，用盐水(30mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且在硅石管柱上纯化，提供N-(1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲烷磺酰胺(290mg，44％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ11.55-11.30(br,1H),8.69(d,J＝5.7Hz,1H),8.58(t,J＝8.2Hz,1H),8.06(dd,J＝8.411Hz,1H),7.82-7.66(m,2H),7.46-7.38(m,1H).3.48(d,J＝6.3Hz,3H)。ESI-MS(m/z):321.7(M-H)^-。

A16. 2-氯-4-(1-(N-甲基胺基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶

2-氯-N-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4-甲酰胺。向2-氯嘧啶-4-甲酸(14.0g，88.3mmol，1.0eq)于DCM(100mL)中的溶液中添加吡啶-2-基甲胺(11.4g，106mmol，1.2eq)、DIPEA(28.5g，221mmol，2.5eq)及HATU(50.4g，132.5mmol，1.5eq)，该混合物在25℃下搅拌隔夜。TLC及LCMS指示完成。该混合物冷却至0℃，用水(100mL)淬灭，且用DCM(50mL×3)萃取。组合的有机层经硫酸钠干燥，浓缩且通过硅石管柱纯化，提供2-氯-N-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4-甲酰胺(5g，23％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ9.56(br,1H),9.03(d,J＝4.8Hz,1H),8.52(d,J＝3.9Hz,1H),8.05(d,J＝4.5Hz,1H),7.78-7.73(m,1H),7.34-7.25(m,2H),4.61(d,J＝5.7Hz,2H)。ESI-MS(m/z):248.9(M+H)⁺。

2-氯-4-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶。2-氯-N-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4-甲酰胺(5.0g，20.2mmol，1.0eq)于POCl₃(75mL)中的溶液回流持续7小时。在TLC及LCMS指示完成之后，该混合物冷却至RT且倾倒至冰水中，用EA(100mL×3)萃取。组合的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，且在减压下浓缩，提供2-氯-4-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶(4g，87％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ9.67(d,J＝6.3Hz,1H),8.69(d,J＝4.8Hz,1H),8.11(d,J＝5.1Hz,1H),7.91-7.84(m,2H),7.25-7.16(m,2H)。ESI-MS(m/z):230.9(M+H)⁺。

2-氯-4-(1-硝基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶。在10-15℃下向2-氯-4-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶(5.0g，21.6mmol，1.0eq)于AcOH(100mL)中的溶液中逐滴添加HOAc及HNO₃的混合物(1/1，50mL)。该混合物在RT下搅拌持续30min。在TLC及LCMS指示完成之后，该混合物用水(50mL)稀释，通过过滤收集所形成的沉淀物，用水洗涤，且干燥，生成所需产物2-氯-4-(1-硝基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶，其直接地用于下一步骤。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ9.92(d,J＝6.9Hz,1H),9.14(d,J＝4.8Hz,1H),8.47(d,J＝9.0Hz,1H),8.26-8.18(m,1H),7.92-7.88(m,1H),7.65-7.63(m,1H)。ESI-MS(m/z):275.8(M+H)⁺。

2-氯-4-(1-胺基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶向2-氯-4-(1-硝基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶(5.0g，18.1mmol，1.0eq)于EtOH及水(10/1,100mL)中的溶液中添加NH₄Cl(2.9g，54.3mmol，3.0eq)及Fe粉(10.0g，181mmol，10.0eq)。该混合物在RT下搅拌持续5h。在TLC及LCMS指示完成之后，过滤该混合物。浓缩滤液且通过硅石管柱纯化，提供所需产物2-氯-4-(1-胺基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶(600mg，13.6％)。ESI-MS(m/z):245.9(M+H)⁺。

2-氯-4-(1-(2,2,2-三氟乙酰胺基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶。在0℃下向2-氯-4-(1-胺基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶(245mg，1.0mmol，1.0eq)于DCM(4mL)中的溶液中添加TEA(303mg，3.0mmol，3.0eq)、DMAP(22mg，0.1mmol，0.1eq)及三氟乙酸酐(252mg，1.2mmol，1.2eq)。该混合物在RT下搅拌持续3h。在TLC及LCMS指示完成之后，浓缩该混合物且在硅石管柱上纯化，2-氯-4-(1-(2,2,2-三氟乙酰胺基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶(300mg，87％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ12.02(s,1H),9.72(d,J＝5.1Hz,1H),8.73(d,J＝5.4Hz,1H),8.05(d,J＝5.1Hz,1H),7.76(d,J＝6Hz,1H),7.29(d,J＝5.4Hz,2H)。LCMS:(M+H)⁺:341.8。

2-氯-4-(1-(N-甲基-2,2,2-三氟乙酰胺基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶。在0℃下向2-氯-4-(1-(2,2,2-三氟乙酰胺基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶(459mg，1.3mmol，1.0eq)于DMF(5mL)中的溶液中逐份添加60％NaH(65mg，1.6mmol，1.2eq)，且使该混合物在0℃下保持30分钟。接着逐滴添加MeI(203mg，1.4mmol，1.1eq)。在添加之后，该混合物在室温下搅拌持续2h。该反应混合物倾倒至水(50mL)中，用DCM(50mL×3)萃取，组合的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩以生成所需产物2-氯-4-(1-(N-甲基-2,2,2-三氟乙酰胺基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶(500mg，粗物质)，该产物无需纯化直接地用于下一步骤。ESI-MS(m/z):355.8(M+H)⁺。

2-氯-4-(1-(N-甲基胺基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶。向2-氯-4-(1-(N-甲基-2,2,2-三氟乙酰胺基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶(500mg，0.95mmol，1.0eq)于MeOH(10mL)中的溶液中添加K₂CO₃(131mg，0.95mmol，1.0eq)。在搅拌持续30min之后，TLC指示完成。浓缩该混合物且用水(50mL)稀释，用DCM(50mL×2)萃取。有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，在硅石管柱上纯化，提供2-氯-4-(1-(N-甲基胺基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶(148mg，40％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ9.54(d,J＝7.2Hz,1H),8.42(d,J＝5.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,2H),&.77(d,J＝5.7Hz,1H),7.12(t,J＝6.9Hz,1H),6.97-6.93(m,1H),6.40-6.38(m,1H),2.97(d,J＝4.5Hz,3H)。ESI-MS(m/z):259.9(M+H)⁺。

A17. 1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯

向500mL四颈烧瓶中添加THF(300mL)及吲哚-3-甲酸甲酯(28.0g，159mmol，1.0eq)。该溶液冷却至0℃且逐份添加t-BuOK(21.5g，191mmol，1.2eq)。在此温度下搅拌持续1h之后，添加2,4-二氯嘧啶(23.8g，159mmol，1.0eq)且该混合物温至RT且搅拌持续2h直至完成。该反应用饱和NH₄Cl(34mL)淬灭，用水(500mL)稀释且接着过滤且用DCM(100mL×3)浓缩滤液。组合的有机层经Na₂SO₄干燥，浓缩且通过硅石管柱层析法纯化以生成呈棕色固体状的产物(7g，16％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.70-8.68(m,1H),8.55-8.45(m,1H),8.36-8.26(m,1H),7.57-7.32(m,4H),3.99(s,3H)。

A18. 2-氯-4-(3-(N,N-二甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶

3-胺基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。2-氰基-3-氟吡啶(40g，328mmol，1.0eq)及水合肼(47.8mL，984mmol，3.0eq)于正丁醇(400mL)中的混合物在氮气下加热至回流隔夜。使该反应混合物冷却至室温，添加水(300mL)，分离各相，且在减压下浓缩有机相。通过过滤收集残余固体且用水洗涤，干燥以生成呈黄色固体状的3-胺基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(31g，73％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ11.64(s,1H),8.27(sl br s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),5.37(br,2H)。ESI-MS(m/z):135.0(M+H)⁺。

2-氯-4-(3-胺基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶。在0℃下向3-胺基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(6.2g，1.0eq)于DMF(95mL)中的溶液中逐份添加t-BuOK(6.2g，1.2eq)，在添加之后，该混合物在0℃下搅拌持续30min。在0℃下逐滴添加2,4-二氯嘧啶(7.5g，1.1eq)于DMF(50mL)中的溶液。在添加完成之后，该反应混合物在rt下搅拌持续4h，LCMS指示起始材料消失，添加H₂O(400mL)，过滤沉淀物且干燥以提供呈黄色固体状的所需产物2-氯-4-(3-胺基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(5.5g，48％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.76(d,J＝7.8Hz,1H),8.62-8.57(m,2H),7.67-7.55(m,2H),6.76(br,2H)。ESI-MS(m/z):246.9(M+H)⁺。

2-氯-4-(3-(N,N-二甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶。在0℃下向2-氯-4-(3-胺基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(5.5g，22.3mmol，1.0eq)于无水DMF(110mL)中的溶液中逐份添加NaH(1.78g，44.7mmol，矿物油中的60％分散液，2.2eq)。在0℃下搅拌持续30分钟后，逐滴添加碘甲烷(6.9g，48.5mmol，2.2eq)，之后使该反应混合物温至室温，LC-MS指示起始材料消失。小心地添加H₂O(300mL)且使用EtOAc萃取水相。组合的有机层用H₂O及饱和NaCl洗涤。接着，组合的有机层经Na₂SO₄干燥且在过滤后，在真空中移除溶剂以提供粗产物，该粗产物进一步通过管柱层析法纯化以提供2-氯-4-(3-(N,N-二甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(500mg，8％)。¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ9.02(d,J＝9.0Hz,1H),8.61(d,J＝3.0Hz,1H),8.46(d,J＝6.3Hz,1H),7.70(d,J＝5.7Hz,1H),7.50-7.45(m,1H),3.45(s,6H)。ESI-MS(m/z):274.9(M+H)⁺。

A19. 2-氯-4-(3-(甲基胺基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶

2-溴-N-甲基-N'-甲苯磺酰基噻吩-3-胺基甲腙。N'-(2-溴噻吩-3-羰基)-4-甲基苯磺酰肼(10g，26.7mmol)于亚硫酰二氯(18.9g，160mmol)中的混合物加热至80℃持续1小时。使该反应混合物冷却至室温且在真空中浓缩以生成粗残余物。该残余物在0℃下溶解于THF(150mL)中且添加DABCO(5.98g，53.4mmol)，接着逐滴添加甲胺于THF(53.4mL)中的溶液。使该反应温至室温且搅拌隔夜。该反应在真空中浓缩以移除溶剂且添加水(200mL)，用DCM(150mL×3)萃取，组合的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩以生成粗残余物，该粗残余物通过硅胶层析法纯化以生成呈黄色固体状的2-溴-N-甲基-N'-甲苯磺酰基噻吩-3-胺基甲腙(2g，18％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ7.87-7.84(m,2H),7.30-7.28(m,3H),6.84(d,J＝5.7Hz,1H),2.67(s,3H),2.40(s,3H)。ESI-MS(m/z):388.0(M+H)⁺。

3-(甲基胺基)-1-甲苯磺酰基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑。2-溴-N-甲基-N'-甲苯磺酰基噻吩-3-胺基甲腙(970mg，2.5mmol)、CuI(95mg，0.5mmol)及K₂CO₃(690mg，5mmol)于NMP(10mL)中的混合物在微波中加热至110℃持续20min。LC-MS指示起始材料消失。该反应混合物倾倒至10mL水中且过滤，用水洗涤滤饼，且干燥以生成3-(甲基胺基)-1-甲苯磺酰基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑(400mg，52％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝5.6Hz,1H),6.93(d,J＝5.6Hz,1H),6.84(br,1H),2.72(s,3H),2.32(s,3H)。ESI-MS(m/z):308.0(M+H)⁺。

3-(甲基胺基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑。向3-甲基胺基-1-甲苯磺酰基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑(1.23g，4mmol)于甲醇(40mL)中的溶液中添加镁粉(480mg，20mmol)。该混合物在rt下搅拌持续30分钟。在减压下移除溶剂。将所得残余物溶解于DCM(40mL)中且用水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。该残余物通过硅胶层析法纯化以生成3-(甲基胺基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑(180mg，27％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ6.90-7.75(br,2H),6.85(d,J＝5.4Hz,1H),6.72(d,J＝5.4Hz,1H),3.04(s,3H)。ESI-MS(m/z):154.1(M+H)⁺。

2-氯-4-(3-(甲基胺基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶。在0℃下向3-(甲基胺基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑(168mg，1.08mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加^tBuOK(181mg，1.62mmol)。该混合物在此温度下搅拌持续30分钟，接着添加2,4-二氯嘧啶(192mg，1.3mmol)的溶液。该混合物在RT下搅拌隔夜。在完成后，该混合物用饱和NH₄Cl水溶液(4mL)淬灭且接着用水(4mL)稀释，且用DCM(5mL×3)萃取。组合的有机层用水(10mL)洗涤，浓缩且通过硅石管柱层析法纯化以生成2-氯-4-(3-(甲基胺基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶(80mg，27％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.45(d,J＝5.6Hz,1H),7.56(d,J＝5.6Hz,1H),7.12(d,J＝5.6Hz,1H),6.96(d,J＝5.2Hz,1H),3.13(s,3H)。ESI-MS(m/z):266.0(M+H)⁺。

A20. 2-氯-4-(5-氯-3-(甲基胺基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶

向2-氯-4-(3-(甲基胺基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶(133mg，0.5mmol，1eq)于苯及乙酸的混合溶液(1:1，1.4mL)中的溶液中添加NCS(73.4mg，0.55mmol，1.1eq)。该混合物加热至70℃且搅拌持续2小时。在完成后，该混合物倾倒至冰水(5g)中，用DCM(5mL×2)萃取，组合的有机层用盐水(5mL)洗涤，干燥，浓缩且通过硅石管柱纯化以生成所需产物(75mg，50％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.47(d,J＝5.4Hz,1H),7.53(d,J＝5.4Hz,1H),6.90(s,1H),3.10(s,3H),1.5-1.75(brs,1H)。ESI-MS(m/z):300.1(M+H)⁺。

A21. 2-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶

4-溴-1-甲基-1H-吲哚。NaH(1.22g，51.02mmol，2.0eq)在0℃下逐份添加至4-溴-1H-吲哚(5.0g，25.51mmol，1.0eq)于DMF(100mL)中的经搅拌溶液中。该混合物搅拌持续30min，且接着在0℃下添加含CH₃I(9.0g，63.77mmol，2.5eq)的DMF(20mL)。该反应混合物在0℃下搅拌持续3h。TLC及LC-MS指示完成，添加水(50mL)且该混合物用EtOAc(2×50mL)萃取，经硫酸钠干燥，浓缩且通过硅石管柱纯化以生成4-溴-1-甲基-1H-吲哚(3.2g，56％)。¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ7.31-7.27(m,2H),7.14-7.12(m,2H),6.56(s,1H,3.82(s,3H)。ESI-MS(m/z):210.0(M+H)⁺。

1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚。在氩气下向250mL烧瓶中馈入4-溴-1-甲基-1H-吲哚(3.5g，16.66mmol，1.0eq)、双(频那醇基)二硼(6.3g，24.99mmol，1.5eq)、KOAc(4.9g，49.98mmol，3.0eq)及PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂复合物(1.36g，1.66mmol，0.1eq)。添加无水1,4-二恶烷(70mL)且该混合物加热至90℃且搅拌持续4h。冷却该反应混合物，经由硅胶插塞过滤且该插塞用TBME(2×50mL)洗涤。组合的滤液用盐水(3×50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩且通过硅石管柱纯化以生成1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(3.0g，71％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.10(d,J＝3.0Hz,1H),7.04(d,J＝2.7Hz,1H),3.83(s,3H),1.45(s,12H)。ESI-MS(m/z):258.2(M+H)⁺。

2-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶。在氩气下向1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(1.0g，3.89mmol，1.0eq)于1,4-二恶烷/水(5:1，12mL)中的溶液中添加2,4-二氯嘧啶(700mg，4.69mmol，1.2eq)、Na₂CO₃(1.23g，11.67mmol，3.0eq)及(dppf)₂PdCl₂(140mg，0.19mmol，0.05eq)。该混合物在室温下用氩气净化持续10min，用氩气再填充，且在100℃下搅拌直至TLC指示完成。该反应混合物经由硅藻土过滤且浓缩以生成粗残余物，该粗残余物通过硅胶层析法纯化以生成2-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶(500mg，52％)。¹H NMR(300MHz,DMSO):δ8.78(d,J＝5.6Hz,1H),8.12(d,J＝4.2Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝3.2Hz,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝2.8Hz,1H),3.88(s,1H)。ESI-MS(m/z):244.1(M+H)⁺。

A22. 2-氯-4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶

5-溴-7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚。NaH(480mg，12mmol，1.2eq)小心地添加至5-溴-7-氰基-3-甲基-1H-吲哚(2.34g，10mmol，1.0eq)于DMF(40mL)中的经冷却溶液中且该混合物在0℃下搅拌持续30分钟。接着逐滴添加MeI(1.7g，12mmol，1.2eq)。在添加后，该混合物在此温度下搅拌持续30分钟直至完成。该混合物倾倒至水(100mL)中，用EA(100mL×3)萃取。组合的有机层用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩滤液以生成残余物，该残余物通过硅胶管柱层析法纯化以提供5-溴-7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚(1.6g，64％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.85(s,1H),7.58(s,1H),6.86(s,1H),4.04(s,3H),2.26(s,3H)。

7-氰基-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚。在氮气下向5-溴-7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚(1.24g，5.0mmol，1.0eq)于1,4-二恶烷(20mL)中的溶液中添加双(频那醇基)二硼(1.65g，6.5mmol，1.3eq)、KOAc(1.47g，15mmol，3.0eq)及Pd(dppf)Cl₂DCM(412mg，0.5mmol，0.1eq)。该混合物用氮气净化3次且在90℃下搅拌持续2小时。在冷却后，浓缩该混合物且残余物通过硅胶层析法纯化以生成标题化合物(940mg，63％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.15(s,1H),7.91(s,1H),6.76(s,1H),4.00(s,3H),2.25(s,3H),1.31(s,12H)。ESI-MS(m/z):297.2(M+H)⁺。

2-氯-4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶。在氮气下向7-氰基-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(592mg，2.0mmol，1.0eq)于1,4-二恶烷(10mL)及水(2mL)中的溶液中添加2,4-二氯嘧啶(325.6mg，2.2mmol，1.1eq)、K₂CO₃(828mg，6.0mmol，3.0eq)及Pd(dppf)Cl₂DCM(164.7mg，0.068mmol，0.1eq)。该混合物用氮气鼓泡持续10分钟，接着用氮气净化3次且在80℃下搅拌持续2.5小时。在冷却后，浓缩该混合物且残余物通过硅胶层析法纯化以生成2-氯-4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶(310mg，55％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.56(d,J＝5.2Hz,1H),8.47(s,1H),8.20(s,1H),7.61(d,J＝5.2Hz,1H),6.87(s,1H),4.04(s,3H),2.31(s,3H)。ESI-MS(m/z):283.1(M+H)⁺。

B1.N-(5-胺基-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯酰胺

2-(二氟甲氧基)-4-氟-1-硝基苯。向5-氟-2-硝基苯酚(20g，127mmol，1.0eq)于DMF(200mL)中的溶液中逐份添加氯二氟乙酸钠(28g，184mmol，1.5eq)，接着添加K₂CO₃(32g，254mmol，2.0eq)。该混合物在90℃下搅拌持续2小时。在完成后，该混合物用水(200mL)淬灭，用MTBE(150mL×3)萃取，组合的有机层经干燥，浓缩且通过硅石管柱纯化以生成2-(二氟甲氧基)-4-氟-1-硝基苯(20g，76％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.06-8.01(m,1H),7.27-7.08(m,2H),6.66(t,J＝72.3Hz,1H)。

2-(二氟甲氧基)-4-氟苯胺。向化合物2-(二氟甲氧基)-4-氟-1-硝基苯(20g，96mmol，1.0eq)于MeOH(200mL)中的溶液中添加Pd/C(4g)，该混合物在1atm氢气氛围下在室温下搅拌隔夜。LC-MS指示起始材料消失。该反应混合物经由硅藻土过滤且滤液在真空中浓缩以生成粗产物2-(二氟甲氧基)-4-氟苯胺(16g)，该粗产物无需进一步纯化直接地用于下一步骤。ESI-MS(m/z):177.9(M+H)⁺。

2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺。2-(二氟甲氧基)-4-氟苯胺(16g，8.5mmol，1.0eq)在0℃下逐份添加至浓硫酸的***液(30mL)中，在添加之后，逐份添加硝酸钾(10g，9.9mmol，1.1eq)。该混合物在0℃下搅拌持续2h，LC-MS指示起始材料已消失，该反应混合物倾倒至冰水中且通过碳酸氢钠水溶液中和至pH 9，用MTBE(150mL×3)萃取，组合的有机层经硫酸钠干燥，浓缩以生成粗残余物，该粗残余物通过硅胶管柱层析法纯化以生成所需产物2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(12g，60％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.49(d,J＝6.9Hz,1H),7.02(d,J＝10.8Hz,1H),6.62(t,J＝72.0Hz,1H),4.12(br,2H)。ESI-MS(m/z):222.9(M+H)⁺。

N-第三丁氧基羰基-2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺。向2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(12g，54mmol，1.0eq)于DCM(120mL)中的溶液中添加DIPEA(10.4g，81mmol，1.5eq)及DMAP(0.56g，5.4mmol，0.1eq)，接着逐滴添加(Boc)₂O(14.14g,64.8mmol，1.2eq)于DCM(20mL)中的溶液。该反应在室温下搅拌隔夜，LC-MS指示起始材料已消失。在减压下移除溶剂以生成粗残余物，该粗残余物通过硅胶管柱层析法纯化以生成所需产物N-第三丁氧基羰基-2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(8.7g，50％)。ESI-MS(m/z):320.8(M-H)-。

N-第三丁氧基羰基-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5- 硝基苯胺。向N-第三丁氧基羰基-2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(8.7g，76.1mmol，1.0eq)于EtOH(40mL)中的溶液中添加DIPEA(11.8g，91.4mmol，1.2eq)及N,N,N'-三甲基乙烷-1,2-二胺(8.7g，83.5mmol，1.1eq)，该混合物加热至60℃且搅拌隔夜。LC-MS及TLC指示起始材料已消失。浓缩该反应以生成粗残余物N-第三丁氧基羰基-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-硝基苯胺(14g)，该粗残余物无需进一步纯化直接地用于下一步骤。ESI-MS(m/z):404.9(M+H)⁺。

5-胺基-(1,N-第三丁氧基羰基)-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯胺。向N-第三丁氧基羰基-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-硝基苯胺(14g，粗物质)于MeOH(200mL)中的溶液中添加Pd/C(4g)，该混合物在1atm氢气氛围下在室温下搅拌隔夜。LC-MS指示起始材料消失。该反应混合物经由硅藻土过滤且滤液在真空中浓缩以生成粗产物5-胺基-(1,N-第三丁氧基羰基)-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯胺(11g)，该粗产物无需进一步纯化直接地用于下一步骤。ESI-MS(m/z):374.9(M+H)⁺。

5-丙烯基胺基-(1,N-第三丁氧基羰基)-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯胺。在0℃下将丙烯酰氯(690mg，7.6mmol，1.5eq)逐滴添加至5-胺基-(1,N-第三丁氧基羰基)-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯胺(1.5g，5mmol，1.0eq)及DIPEA(780mg，6mmol，1.2eq)于THF(30mL)中的溶液中。所得混合物搅拌持续1h。该反应混合物用饱和NaHCO₃(20mL)淬灭，用EA(30mL×3)萃取且有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，且浓缩，提供所需产物5-丙烯基胺基-(1,N-第三丁氧基羰基)-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯胺(500mg，粗物质)，其无需进一步纯化直接地用于下一步骤。ESI-MS(m/z):428.9(M+H)⁺。

N-(5-胺基-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯酰胺。向5-丙烯基胺基-(1,N-第三丁氧基羰基)-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯胺(500mg，粗物质)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(3mL)，该混合物加热至回流隔夜。TLC、LC-MS指示起始材料已消失。该反应混合物通过饱和NaHCO₃中和至pH＝9，用DCM(10mL×3)萃取且组合的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩以生成粗残余物，该粗残余物通过硅胶管柱层析法纯化以生成N-(5-胺基-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯酰胺(200mg，12.2％，2个步骤)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ10.07(brs,1H),7.77(s,1H),6.97(s,1H),6.96(t,J＝75Hz,1H),6.43-6.20(m,2H),5.77-5.74(m,1H),5.01(s,2H),2.80-2.75(m,2H),2.64(s,3H),2.34-2.30(m,2H),2.25(s,6H)。ESI-MS(m/z):328.9(M+H)⁺。

B2.N-(5-胺基-4-(2,2-二氟乙氧基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯酰胺

2-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟-1-硝基苯。经30min分成数份向2,4-二氟-1-硝基苯(30.0g，1.89mmol，1.0eq)及2,2-二氟乙-1-醇(20.1g，2.44mol,1.3eq)于甲苯(60mL)中的溶液中添加氢氧化钠(9.0g，2.26mmol，1.2eq)以使温度保持在30与40℃的间。该反应在45℃下搅拌直至2,4-二氟-1-硝基苯已消失。在冷却后，添加水(60mL)及2.5N H₂SO₄(30mL)以中和pH至5，且分离有机层。水层用EtOAc(30mL×2)萃取。组合的有机层用饱和NaCl(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩以生成粗残余物，该粗残余物通过管柱层析法纯化以生成呈黄色固体状的所需产物2-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟-1-硝基苯(32g，78％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.00(t,J＝7.2Hz,1H),6.88-6.80(m,2H),6.19(t,J＝54.6Hz,1H),4.36-4.12(m,2H)。ESI-MS(m/z):221.8(M+H)⁺。

2-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯胺。向2-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟-1-硝基苯(32g，145mmol，1.0eq)于MeOH(320mL)中的溶液中添加Pd/C(10％,6.4g，0.4eq)。该反应在室温下在1atm氢气氛围下搅拌隔夜。该反应混合物经由硅藻土过滤且浓缩以生成呈红色固体状的2-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯胺(26.0g，95％)。¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ7.01-6.97(m,1H),6.70-6.62(m,2H),6.20(tt,J_d＝1.5Hz54.6Hz,1H),4.32(dt J_d＝1.5Hz,J_t＝12.3Hz,2H)。ESI-MS(m/z):191.9(M+H)⁺。

2-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟-5-硝基苯胺。2-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯胺(26g，136mmol，1.0eq)在0℃下逐份添加至浓H₂SO₄(60mL)中。接着分成数份添加KNO₃(17.2g，164mmol，1.2eq)，且当添加完成时，该反应温至rt。在LCMS指示起始材料消失后，该反应混合物倾倒至冰水中且通过Na₂CO₃中和，用MBTE萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤，在真空中浓缩，且接着通过管柱层析法纯化以生成所需产物2-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(15.2g，47％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.45(d,J＝4.2Hz,1H),6.67(d,J＝11.7Hz,1H),6.18(sl brt,J＝54.3Hz,1H),4.29(sl br t,Jt＝12.6Hz,1H),4.10-3.85(br,2H)。ESI-MS(m/z):236.9(M+H)⁺。

N-第三丁氧基羰基-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟-5-硝基苯胺。向2-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(15.2g，64.4mmol，1.0eq)、DMAP(0.786g，6.44mmol，0.1eq)及DIPEA(12.45g，96.6mmol，1.5eq)于DCM(150mL)中的溶液中添加(Boc)₂O(15.45g，70.8mmol，1.1eq)，该反应混合物在室温下搅拌隔夜。TLC及LCMS指示无起始材料保留，该反应混合物在真空中浓缩且残余物通过管柱层析法纯化以提供N-第三丁氧基羰基-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(6.6g，21％)。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.98(br,1H),6.86(sl br s,1H),6.75(d,J＝11.4Hz,1H),6.21(sl br t,J＝55.2Hz,1H),4.34(dt,Jd＝2.7Hz,Jt＝12.3Hz,2H),1.56(s,9H)。ESI-MS(m/z):334.8(M-H)^-。

N-第三丁氧基羰基-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-硝基苯胺。向N-第三丁氧基羰基-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(6.6g，19.6mmol，1.0eq)于EtOH(130mL)中的溶液中添加DIPEA(2.46g，19.6mmol，1.0eq)及N¹,N¹,N²-三甲基乙烷-1,2-二胺(2.5g，23.5mmol，1.2eq)，且该反应混合物加热至60℃隔夜。LCMS指示反应完成，因此使该混合物冷却至rt，且在真空中浓缩以生成粗残余物，该粗残余物通过管柱层析法纯化以生成呈红色油状的所需产物N-第三丁氧基羰基-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-硝基苯胺(7.5g，90％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.60(br,1H),6.83(s,1H),6.80(1H,s),6.19sl br(t,J＝54.6Hz,1H),4.34(sl brt J＝13.2Hz,2H),3.52-3.31(m,2H),2.90(s,3H),2.84-2.67(m,2H),2.38(s,6H),1.54(s,9H)。ESI-MS(m/z):418.8(M+H)⁺。

5-胺基-(1,N-第三丁氧基羰基)-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯胺。向N-第三丁氧基羰基-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-硝基苯胺(7.5g，17.9mmol，1.0eq)于MeOH(80mL)中的溶液中添加Pd/C(10wt％,5.6g，3.0eq)。该反应在rt下在1atm氢气氛围下搅拌隔夜。该反应混合物经由硅藻土过滤且浓缩以生成呈红色固体状的5-胺基-(1,N-第三丁氧基羰基)-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯胺(6.6g，96％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.53(s,1H),6.86(s,1H),6.65(s,1H),6.08(t,J＝54.0Hz,1H),4.14(t,J＝13.2Hz,2H),3.00-2.80(m,2H),2.63(s,3H),2.44-2.30(m,2H),2.22(s,6H),1.53(s,9H)。ESI-MS(m/z):388.9(M+H)⁺。

5-丙烯酰胺基-(1,N-第三丁氧基羰基)-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯胺。在0℃下向5-胺基-(1,N-第三丁氧基羰基)-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯胺(6.6g，17.0mmol，1.0eq)及DIPEA(2.45g，18.9mmol，1.1eq)于THF(66mL)中的溶液中逐滴添加丙烯酰氯(1.69g，18.9mmol，1.1eq)于THF(5mL)中的溶液。在添加之后，该混合物在0℃下搅拌持续10min且温至rt。LCMS指示起始材料消失，该反应用水(30mL)淬灭，用EA萃取且用饱和NaHCO₃及盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩以生成粗残余物，该粗残余物通过管柱层析法纯化以生成所需产物5-丙烯酰胺基-(1,N-第三丁氧基羰基)-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯胺(2.5g，33％)。ESI-MS(m/z):443.3(M+H)⁺。

N-(5-胺基-4-(2,2-二氟乙氧基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基) 丙烯酰胺。向5-丙烯酰胺基-(1,N-第三丁氧基羰基)-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯胺(2.9g，6.56mmol，1.0eq)于DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(10mL)，且接着该混合物加热至回流。在TLC及LCMS指示起始材料消失后，该反应混合物在rt下在真空中浓缩以移除大多数TFA及DCM，通过NaHCO₃中和至pH＝7，通过DCM/MeOH(10:1)萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤且在真空中浓缩以生成粗残余物，该粗残余物通过管柱层析法纯化以提供呈灰色固体状的所需产物N-(5-胺基-4-(2,2-二氟乙氧基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯酰胺(1.4g，64％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ9.13(s,1H),6.78(s,1H),6.72(s,1H),6.47-6.42(m,1H),6.12(tt,J＝55.2Hz,3.9Hz,1H),5.72-5.67(m,1H),4.21(dt,J_d＝4.0Hz,J_t＝13.0Hz,2H),3.00-2.96(m,2H),2.68(s,3H),2.46-2.42(m,8H)。ESI-MS(m/z):343.2(M+H)⁺。

实例1.N-(5-((4-(3-(二甲基胺基)-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺

2-氯-4-(N,N,6-三甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺-1-基)嘧啶(120mg，0.42mmol，1.0eq)、N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(134mg，0.46mmol，1.1eq)及2-戊醇(2mL)及p-TsOH·H₂O(87mg，0.46mmol，1.1eq)密封于10mL Schlenk管中。该混合物在120℃下搅拌持续2h。在完成后，该混合物冷却至RT且用饱和NaHCO₃(10mL)及DCM/MeOH(10/1，20mL)稀释，分离有机层且用DCM(5mL×2)萃取水层。组合的有机层用NaHCO₃(20mL×2)及盐水(20mL)洗涤，干燥，浓缩且通过制备型HPLC纯化，提供N-(5-((4-(3-(二甲基胺基)-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(6mg，2.7％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ9.76(br,1H),9.44(m,1H),8.99(s,1H),8.42-8.40(m,2H),7.50-7.33(m,2H),6.83-6.65(m,2H),6.33-6.27(m,1H),5.66-5.64(m,1H),3.90(s,3H),3.18(s,6H),3.09-3.07(m,2H),2.82-2.80(m,5H),2.56(s,3H),2.50(s,6H)。ESI-MS(m/z):544.8(M+H)⁺。

实例2.N-(5-((4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺

向2-氯-4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶(164mg，0.58mmol，1.0eq)及N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(170mg，0.58mmol，1.0eq)于2-戊醇(4mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸单水合物(123mg，0.64mmol，1.1eq)。该混合物在10mL Schlenk管中加热至120℃持续5h。在冷却至RT后，该混合物倾倒至水(10mL)中，用DCM/MeOH＝10:1(10mL×3)萃取，组合的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过硅石管柱纯化，提供N-(5-((4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(48mg，15％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ10.19(br,1H),9.07(s,1H),8.71(s,1H),8.51-8.49(m,2H),8.20(s,1H),7.59-7.57(m,1H),7.32(s,1H),7.04(s,1H),6.40-6.34(m,1H),6.27-6.21(m,1H),5.75-5.72(m,1H),4.04(s,3H),3.85(s,3H),2.89-2.87(m,2H),2.71(s,3H),2.34-2.32(m,2H),2.23(s,3H),2.17(s,6H)。ESI-MS(m/z):538.8(M+H)⁺。HPLC:94.8％。

实例3.N-(5-((4-(7-氰基-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺

向10mL微波管中添加2-氯-4-(1,N-(第三丁氧基羰基)-7-氰基-3-甲基-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶(90mg，0.24mmol，1.0eq)、N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(78mg，0.27mmol，1.1eq)、2-戊醇(2mL)及p-TsOH·H₂O(51mg，0.27mmol，1.1eq)。该混合物在170℃下在微波下搅拌持续1h。在完成后，该混合物冷却至RT且用饱和NaHCO₃(10mL)及DCM/MeOH(10/1,11mL)稀释，分离有机层且水层用DCM/MeOH(5mL×2)萃取。组合的有机层用NaHCO₃(10mL)及盐水(10mL)洗涤，干燥，浓缩且通过制备型HPLC纯化，提供N-(5-((4-(7-氰基-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(6mg，4.8％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ12.48(br,1H),10.20(s,1H),9.21(s,1H),9.01(s,1H),8.56(d,J＝4.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.72(d,J＝4.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.05(s,1H),6.45-6.36(m,1H),6.20-6.14(m,1H),5.73(m,1H),3.87(s,3H),2.89-2.87(m,2H),2.72(s,3H),2.50-2.48(m,2H),2.30(s,3H),2.22(s,6H)。ESI-MS(m/z):526.2(M+H)⁺。HPLC:98.0％。

实例4.N-(5-((4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺

向10mL微波管中添加2-氯-4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶(269mg，1.0mmol，1.0eq)、N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(321mg，1.1mmol，1.1eq)及2-戊醇(5mL)及p-TsOH·H₂O(175mg，1.0mmol，1.0eq)。该混合物在150℃下在微波中搅拌持续2h。在完成后，该混合物冷却至RT且用饱和NaHCO₃(10mL)及DCM/MeOH(10/1，20mL)稀释，分离有机层且用DCM(5mL×2)萃取水层。组合的有机层用NaHCO₃(20mL×2)及盐水(20mL)洗涤，干燥，浓缩且通过制备型HPLC纯化，提供N-(5-((4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(38mg，5％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ10.11(br,1H),8.81(s,1H),8.51(d,J＝4.8Hz,1H),8.39(s,1H),8.23(s,1H),8.11(s,1H),7.69(s,1H),7.42(d,J＝4.5Hz,1H),7.10(s,1H),7.02(s,1H),6.24-6.38(m,2H),5.74(d,J＝9.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.81(s,3H),2.88-2.99(m,2H),2.79(s,3H),2.13-2.33(m,2H),2.22(s,6H)。ESI-MS(m/z):525.3(M+H)⁺。

实例5.N-(5-((4-(3-(二甲基胺基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺

向100mL四颈烧瓶(10mL Shlenk管？)中添加2-氯-4-(3-(N,N-二甲基胺基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶(80mg，0.287mmol，1.0eq)、N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(92mg，0.315mmol，1.1eq)及2-戊醇(2mL)及TsOH·H₂O(54mg，0.315mmol，1.1eq)。该混合物在120℃下搅拌持续2h。在完成后，该混合物冷却至RT且用水(3mL)及DCM/MeOH(10/1，4mL)稀释，分离有机层且用DCM(5mL×2)萃取水层。组合的有机层用NaHCO₃(5mL×2)及盐水(5mL)洗涤，干燥组合的有机层，浓缩且通过制备型HPLC纯化，提供N-(5-((4-(3-(二甲基胺基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(26mg，17％)。¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆):δ10.20(s,1H),8.44(s,2H),8.32(d,J＝2.7Hz,1H),7.21-7.10(m,1H),7.08-7.02(m,2H),6.94(d,J＝2.7Hz,1H),6.37-6.33(m,1H),6.20-6.14(m,1H),5.73-5.70(m,1H),3.76(s,3H),3.06(s,6H),2.91-2.90(m,2H),2.74(s,3H),2.34-2.33(m,2H),2.22(s,6H)。ESI-MS(m/z):535.8(M+H)⁺。

实例6.N-(5-((4-(5-氯-3-(二甲基胺基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺

向2-氯-4-(3-(N,N-二甲基胺基)-5-氯-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶(78.3mg，0.25mmol，1.0eq)及N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(80.4mg，0.275mmol，1.1eq)于2-戊醇(2mL)中的溶液中添加p-TsOH·H₂O(52.3mg，0.275mmol，1.1eq)。该混合物在Schlenk管中在微波下加热至140℃持续30min。在完成后，该混合物冷却至RT且用饱和NaHCO₃(10mL)及DCM/MeOH(10/1，20mL)稀释，分离有机层且用DCM(5mL×2)萃取水层。组合的有机层用NaHCO₃(20mL×2)及盐水(20mL)洗涤，干燥，浓缩且通过制备型HPLC纯化，提供N-(5-((4-(5-氯-3-(二甲基胺基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(28mg，19％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ10.16(br,1H),8.71(s,1H),8.35(m,2H),7.42(s,1H),7.05(s,1H),6.90(s,1H),6.38-6.35(m,1H),6.20-6.15(m,1H),5.77-5.70(m,1H),3.72(s,3H),3.03(s,6H),2.94-2.92(m,2H),2.75(s,3H),2.40-2.35(m,2H),2.24(s,6H)。ESI-MS(m/z):570.2(M+H)⁺。

实例7.N-(5-((4-(4-氰基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺

向10mL微波管中添加2-氯-4-(4-氰基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶(269mg，1.0mmol，1.0eq)、N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(321mg，1.1mmol，1.1eq)及2-戊醇(5mL)及p-TsOH·H₂O(175mg，1.0mmol，1.0eq)。该混合物在150℃下在微波中搅拌持续2h。在完成后，该混合物冷却至RT且用饱和NaHCO₃(10mL)及DCM/MeOH(10/1，20mL)稀释，分离有机层且用DCM(5mL×2)萃取水层。组合的有机层用NaHCO₃(20mL×2)及盐水(20mL)洗涤，干燥，浓缩且通过制备型HPLC纯化，提供N-(5-((4-(4-氰基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(38mg，5％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ10.21(s,1H),9.18(s,1H),8.70(s,1H),8.49-8.54(m,2H),8.17(s,1H),7.79(s,1H),7.62(d,J＝4.5Hz,1H),7.05(s,1H),6.64(s,1H),6.23-6.43(m,2H),5.75(d,J＝9.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.87(s,3H),2.88-2.86(m,2H),2.71(s,3H),2.32-3.30(m,2H),2.22(s,6H)。ESI-MS(m/z):525.3(M+H)⁺。

实例8(比较性).N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯酰胺

向10mL Schlenk管中添加2-氯-4-(3-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶(200mg，0.77mmol，1.0eq)、N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(248mg，0.85mmol，1.1eq)及2-戊醇(3mL)及p-TsOH·H₂O(160mg，0.85mmol，1.1eq)。该混合物在120℃下搅拌持续2h。在完成后，该混合物冷却至RT且用饱和NaHCO₃(10mL)及DCM/MeOH(10/1，20mL)稀释，分离有机层且用DCM(5mL×2)萃取水层。组合的有机层用NaHCO₃(20mL×2)及盐水(20mL)洗涤，干燥，浓缩且通过制备型HPLC纯化，提供N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯酰胺(53mg，13％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ10.08(br,1H),8.71(s,1H),8.46-8.45(m,2H),8.34(d,J＝5.7Hz,1H),7.69(d,J＝7.5Hz,1H),7.37-7.35(m,1H),7.28-7.26(m,1H),7.08-7.05(m,2H),6.47-6.42(m,1H),6.20-6.15(m,1H),5.74-5.71(m,1H),4.13(s,3H),3.76(s,3H),2.96-2.94(m,2H),2.75(s,3H),2.46-2.30(m,2H),2.28(s,6H)。ESI-MS(m/z):517.2(M+H)⁺。

实例9.N-(5-((4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺

向10mL微波管中添加2-氯-4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶(269mg，1.0mmol，1.0eq)、N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(321mg，1.1mmol，1.1eq)及2-戊醇(5mL)及p-TsOH·H₂O(175mg，1.0mmol，1.0eq)。该混合物在150℃下在微波中搅拌持续2h。在完成后，该混合物冷却至RT且用饱和NaHCO₃(10mL)及DCM/MeOH(10/1，20mL)稀释，分离有机层且用DCM(5mL×2)萃取水层。组合的有机层用NaHCO₃(20mL×2)及盐水(20mL)洗涤，干燥，浓缩且通过制备型HPLC纯化，提供N-(5-((4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(16mg，3％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.70(s,1H),8.61-8.54(m,4H),8.28(s,1H),7.58(d,J＝5.1Hz,1H),7.04(s,1H),6.45-6.31(m,1H),6.30-6.28(m,1H),6.25-6.19(m,1H),5.74-5.71(m,1H),4.12(s,3H),3.78(s,3H),2.98-2.92(m,2H),2.73(s,3H),2.40-2.22(m,8H)。ESI-MS(m/z):526.2(M+H)⁺。

实例10(比较性).N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯酰胺

2-氯-4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶(300mg，1.22mmol，1.0eq)、N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(393mg，1.34mmol，1.1eq)及p-TsOH·H₂O(255mg，1.34mmol，1.1eq)于2-戊醇(12mL)中的溶液在150℃下在微波反应器中加热持续1h。在完成后，该混合物冷却至RT且用MeOH/DCM＝1:10(20mL)及饱和NaHCO₃(5mL)稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩以生成粗残余物，该粗残余物通过制备型HPLC纯化以提供N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯酰胺(78mg,12％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ10.06(br,1H),9.70(s,1H),8.63(d,J＝5.1Hz,1H),8.54(s,1H),8.02(d,J＝5.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.58-7.52(m,2H),7.29(m,1H),6.81(s,1H),6.49-6.44(m,2H),5.72-5.68(m,1H),4.14(s,3H),3.91(s,3H),2.94-2.93(m,2H),2.73(s,3H),2.34-2.32(s,8H)。ESI-MS(m/z):501.3(M+H)⁺。HPLC:99.1％。

实例11.N-(5-((4-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺

向10mL微波反应器中添加2-氯-4-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶(300mg，1.16mmol，1.0eq)、N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(115mg，0.394mmol，1.1eq)、2-戊醇(3mL)及p-TsOH·H₂O(243mg，1.28mmol，1.1eq)。该混合物在160℃下在微波中搅拌持续40min。在完成后，该混合物冷却至RT且用饱和NaHCO₃(10mL)及DCM/MeOH(10/1，20mL)稀释，分离有机层且水层用DCM/MeOH(10/1,2×5mL)萃取。组合的有机层用NaHCO₃(10mL)及盐水(10mL)洗涤，干燥，浓缩且通过制备型HPLC纯化，提供N-(5-((4-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(63mg，11％)。¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆):δ10.16(br,1H),9.11-9.07(m,2H),8.79(s,1H),8.47(s,1H),8.13(s,1H),7.51(s,1H),7.34(s,1H),7.04(s,1H),6.42-6.40(m,1H),6.25-6.19(m,1H),5.80-5.74(m,1H),3.86(s,3H),3.79(s,3H),2.89-2.87(m,2H),2.72(s,3H),2.48-2.42(m,2H),2.28(s,3H),2.22(s,6H)。ESI-MS(m/z):515.3(M+H)⁺。

实例12.N-(5-((4-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺

向2-氯-4-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶(300mg，1.16mmol，1.0eq)于2-戊醇(3mL)中的溶液中添加N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(375mg，1.28mmol，1.1eq)及p-TsOH·H₂O(244mg，1.28mmol，1.1eq)。该混合物在微波中在160℃下搅拌持续40分钟。在完成后，该混合物冷却至RT且用饱和NaHCO₃(10mL)及DCM/MeOH(10/1，20mL)稀释，分离有机层且水层用DCM/MeOH(10/1，2×5mL)萃取。组合的有机层用NaHCO₃(10mL)及盐水(10mL)洗涤，干燥，浓缩且通过制备型HPLC纯化，提供N-(5-((4-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(65mg，10.8％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ10.14(br,1H),9.11(s,1H),8.41(s,2H),8.08(d,J＝7.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.45-7.43(m,2H),7.13(s,1H),7.02(s,1H),6.46-6.37(m,1H),6.28-6.22(m,1H),5.77-5.74(m,1H),3.87(s,3H),3.75(s,3H),2.90-2.88(m,2H),2.71(s,3H),2.32-2.30(m,2H),2.28(s,3H),2.22(s,6H)。ESI-MS(m/z):514.3(M+H)⁺。

实例13(比较性).N-(5-((4-(3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺

向10mL微波反应器中添加2-氯-4-(3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶(100mg，0.358mmol，1.0eq)、N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(115mg，0.394mmol，1.1eq)、2-戊醇(1mL)及p-TsOH·H₂O(75mg，0.39mmol，1.1eq)。该混合物在160℃下在微波中搅拌持续1h。在完成后，该混合物冷却至RT且用饱和NaHCO₃(10mL)稀释，且用DCM/MeOH(10/1，10mL，5mL 5mL)萃取。组合的有机层用NaHCO₃(5mL)及盐水(5mL)洗涤，干燥，浓缩且通过制备型HPLC纯化，提供N-(5-((4-(3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(8mg，5％)。¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆):δ10.13(br,1H),9.16(s,1H),8.97(s,1H),8.73(s,1H),8.49(s,1H),8.26(s,1H),7.82(s,1H),7.56(s,1H),7.02(s,1H),6.39-6.36(m,1H),6.33-6.20(m,1H),5.76-5.74(m,1H),3.85(s,6H),2.88-2.86(m,2H),2.72(s,3H),2.31-2.30(m,2H),2.21(s,6H)。ESI-MS(m/z):535.2(M+H)⁺。

实例14.N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(3-(2-羟基乙酰基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺

经10min时期向乙酸2-(1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)-2-侧氧基乙酯(165mg，0.5mmol，1.0eq)及N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(160mg，0.55mmol，1.1eq)于2-戊醇(3mL)中的溶液中添加p-TsOH·H₂O(105mg，0.55mmol，1.1eq)。该混合物加热至100℃持续2h。该混合物倾倒至水(10mL)中，接着用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH＝7，用EA(10mL×2)萃取，经硫酸钠干燥，浓缩以提供所需二芳基胺(30mg，10％)。LCMS:(M+H)⁺:585.8。

向以上二芳基胺(30mg，0.05mmol，1.0eq)于MeOH(3mL)中的溶液中添加K₂CO₃(20mg，0.15mmol，3.0eq)。该反应在室温下搅拌持续1小时。在完成后，过滤该混合物；在真空中浓缩滤液且通过硅石管柱层析法纯化，提供所需产物N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(3-(2-羟基乙酰基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(2mg，7％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ9.40(s,1H),9.12(s,1H),8.72-8.54(m,2H),8.25-8.24(m,2H),7.28-7.26(m,2H),7.05-7.04(m,1H),6.74-6.72(m,1H),6.22-6.18(m,1H),5.73-5.69(m,1H),5.32(br,1H),5.09(s,1H),4.63(s,2H),3.84(s,3H),3.33-3.31(m,2H),2.68(s,3H),2.66-2.64(m,2H),2.50(s,6H)。ESI-MS(m/z):543.8(M+H)⁺。HPLC:75.1％。

实例15.N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯酰胺

向100mL四颈烧瓶中添加N-(1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲烷磺酰胺(290mg，0.89mmol，1.0eq)、N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(284mg，0.98mmol，1.1eq)、2-戊醇(5mL)及p-TsOH·H₂O(185mg，0.97mmol，1.1eq)。该混合物在120℃下搅拌持续2h。在完成后，该混合物冷却至RT且用水(10mL)及DCM/MeOH(10/1，20mL)稀释，分离有机层且用DCM(5mL×2)萃取水层。组合的有机层用NaHCO₃(20mL×2)及盐水(20mL)洗涤，组合的有机层经干燥，浓缩且通过制备型HPLC纯化，提供N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯酰胺(20mg，4％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ9.96(br,1H),8.67(s,1H),8.42-8.34(m,3H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),7.36-7.33(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.12-7.04(m,2H),6.52-6.44(m,1H),6.22-6.17(m,1H),5.73(d,J＝10.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.32(s,3H),3.03-3.00(m,2H),2.73(s,3H),2.61-2.58(m,2H),2.38(s,6H)。ESI-MS(m/z):579.7(M-H)^-。HPLC:85.6％。

实例16.N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(甲基胺基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯酰胺

向2-氯-4-(1-(N-甲基胺基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶(128mg，0.49mmol，1.0eq)及N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(137mg，0.49mmol，1.0eq)于2-戊醇(4mL)中的溶液中添加PTSA(103mg，0.53mmol，1.1eq)。该反应在100℃下搅拌持续2小时。在冷却至RT后，该混合物用水(50mL)稀释，用DCM(50mL×3萃取，用盐水(50mL)洗涤，浓缩且通过制备型HPLC纯化残余物，提供N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(甲基胺基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯酰胺(12mg，5％)。ESI-MS(m/z):515.9(M+H)⁺。HPLC:66.1％。

实例17.N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯酰胺

1-(2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯。向250mL四颈烧瓶中添加1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(6.0g，20.9mmol，1.0eq)、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4.6g，24.7mmol，1.2eq)、2-戊醇(110mL)及p-TsOH·H₂O(5.4g，28.4mmol，1.4eq)。该混合物回流持续2h。在完成后，通过过滤收集沉淀物且将该固体再溶解于水(30mL)中，接着用氨水调节至pH＝8～9。过滤该固体，用水(100mL×2)洗涤且干燥以生成1-(2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(6.3g，77％)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.14(s,1H),8.82(s,1H),8.68(d,J＝8.4Hz,1H),8.58-8.56(m,2H),8.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.51-7.28(m,4H),3.98(s,3H),3.88(s,3H)。

1-(2-((4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯。向250mL密封管中馈入1-(2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(6.3g，7.6mmol，1.0eq)、DIPEA(5.9g，45mmol，6.0eq)、DMAc(70mL)及N,N,N'-三甲基乙烷-1,2-二胺(2.35g，22.9mmol，3.0eq)。该混合物加热至120℃且通过TLC及LCMS监测。在完成后，该混合物倾倒至水(400mL)中且用EA(3×200mL)萃取。组合的有机层用盐水(3×200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩且通过管柱层析法纯化以生成粗产物1-(2-((4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(12.0g，56％)。

1-(2-((4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)甲醇。向500mL四颈烧瓶中馈入1-(2-((4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(12.0g，23.1mmol，1.0eq)及THF(100mL)。该混合物冷却至-78℃且逐滴添加DIBAL-H(104mL，92.4mmol，4.0eq)。在添加之后，该混合物在此温度下搅拌持续30分钟且接着温至-40℃。通过TLC监测该反应。在完成之后，该反应在-40℃下通过在剧烈搅拌下小心地逐批添加Na₂SO₄.10H₂O(格芳伯氏盐50g)淬灭。在淬灭完成之后，该反应混合物缓慢地温至0℃。当气体逸出已停止，且沉淀物已粒化时，对浆液进行真空过滤，且用DCM(2×100mL)冲洗残余物。干燥经组合的滤液，浓缩且通过管柱层析法纯化以生成产物1-(2-((4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)甲醇(6.0g，53％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.16(s,1H),8.43(d,J＝5.7Hz,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.37-7.27(m,3H),6.94(d,J＝5.7Hz,1H),6.66(s,1H),4.96(s,2H),3.97(s,3H),3.31(t,J＝7.2Hz,2H),2.89(s,3H),2.62(t,J＝7.2Hz,2H),2.31(s,6H)。

N¹-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-N⁴-(4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)-N¹-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺。向100mL三颈烧瓶中添加(1-(2-((4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)甲醇(3.2g，6.5mmol，1.0eq)及DMF(25mL)。该混合物冷却至-40℃且逐份添加NaH(172mg，7.1mmol，1.1eq)。在此温度下搅拌持续30分钟之后，添加MeI(500mg，11.3mmol，1.7eq)。该混合物另外搅拌30分钟且TLC显示反应完成。该反应混合物倾倒至水(100mL)中，且用EA(100mL×2)萃取。组合的有机层经干燥，浓缩且通过管柱层析法纯化以生成产物N¹-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-N⁴-(4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)-N¹-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(700mg，22％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.29(s,1H),7.90(s,1H),7.72-7.54(m,3H),7.18-7.10(m,1H),6.78(s,1H),6.62(d,J＝5.4Hz,1H),4.82(s,2H),3.80(s,3H),3.61-3.58(m,2H),3.43(s,3H),3.10-3.02(m,2H),2.92(s,3H),2.57(s,6H)。

N¹-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-N⁴-(4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)-N¹-甲基苯-1,2,4-三胺。向100mL三颈烧瓶中添加N¹-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-N⁴-(4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)-N¹-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(700mg，1.3mmol)、10％Pd/C(500mg)及MeOH(5mL)。该混合物在H₂氛围下搅拌持续2小时。在完成后，过滤该混合物且用MeOH洗涤。浓缩滤液以生成产物N¹-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-N⁴-(4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)-N¹-甲基苯-1,2,4-三胺(390mg，粗物质)，该产物无需进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS(m/z):476(M+H)⁺。

N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-(甲氧基甲基)- 1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯酰胺。在-5至0℃下向N¹-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-N⁴-(4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)-N¹-甲基苯-1,2,4-三胺(390mg，0.82mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(38mg，0.5mmol)。该混合物在RT下搅拌持续1h。在完成后，该混合物用DCM(10mL)稀释，用饱和NaHCO₃(10mL)及盐水(10mL)洗涤。有机层经干燥，浓缩且通过制备型HPLC纯化以生成N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯酰胺(19mg，3％，2个步骤)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.11(s,1H),8.46-8.41(m,1H),8.27-8.22(m,1H),7.93(s,1H),7.74-7.71(m,1H),7.57-7.52(m,1H),7.23-7.01(m,3H),6.80(br,1H),6.45-6.36(m,1H),6.21-6.15(m,1H),5.74-5.71(m,1H),4.63(s,2H),3.69(s,3H),3.34(s,3H),2.94-2.90(m,2H),2.73(s,3H),2.42-2.39(m,2H),2.23(s,6H)。ESI-MS(m/z):530.3(M+H)⁺。

实例18.N-(4-(二氟甲氧基)-5-((4-(3-(二甲基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯酰胺

向10mL Schlenk管中添加N-(5-胺基-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯酰胺(151mg，0.55mmol，1.0eq)、1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N,N-二甲基胺基)-1H-吲唑(200mg，0.61mmol，1.1eq)、2-戊醇(3mL)及p-TsOH·H₂O(116mg，0.61mmol，1.1eq)。该混合物在120℃下搅拌持续2h。在完成后，该混合物冷却至RT且用饱和NaHCO₃(10mL)及DCM/MeOH(10/1，20mL)稀释，分离有机层且用DCM(5mL×2)萃取水层。组合的有机层用NaHCO₃(20mL×2)及盐水(20mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩且通过制备型HPLC纯化，提供N-(4-(二氟甲氧基)-5-((4-(3-(二甲基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯酰胺(38mg，12％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ10.16(br,1H),8.97(s,1H),8.53-8.49(m,2H),8.30(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(d,J＝7.5Hz,1H),7.33-7.04(m,5H),6.56(m,1H),6.23-6.18(m,1H),5.77-5.74(m,1H),3.16(s,6H),2.98-2.95(m,2H),2.73(s,3H),2.50-2.48(m,2H),2.31(s,6H)。ESI-MS(m/z):566.2(M+H)⁺。HPLC:97.8％。

实例19.N-(4-(二氟甲氧基)-5-((4-(3-(二甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基丙烯酰胺

向10mL Schlenk管中添加2-氯-4-(3-(N,N-二甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(274mg，1.0mmol，1eq)、N-(5-胺基-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯酰胺(360mg，1.1mmol，1.1eq)、2-戊醇(5mL)及p-TsOH·H₂O(116mg，0.61mmol，0.61eq)。该混合物在120℃下搅拌持续2h。在完成后，该混合物冷却至RT且用饱和NaHCO₃(10mL)及DCM/MeOH(10/1，20mL)稀释，分离有机层且用DCM(5mL×2)萃取水层。组合的有机层用NaHCO₃(20mL×2)及盐水(20mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩且通过制备型HPLC纯化，提供N-(4-(二氟甲氧基)-5-((4-(3-(二甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基丙烯酰胺(55mg，9.7％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ10.24(br,1H),9.06(s,1H),8.75(br,1H),8.57-8.51(m,2H),8.33(d,J＝4.8Hz,1H),7.33-7.05(m,4H),6.46-6.38(m,1H),6.23-6.17(m,1H),5.78-5.75(m,1H),3.42(s,6H),2.89(m,2H),2.74(s,3H),2.39(m,2H),2.22(s,6H)。ESI-MS(m/z):567.2(M+H)⁺。HPLC:95.0％。

实例20.N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(3-(乙基胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯酰胺

向10mL Schlenk管中添加2-氯-4-(3-(N-乙基胺基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(274mg，1.0mmol，1.0eq)、N-(5-胺基-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯酰胺(360mg，1.1mmol，1.1eq)、2-戊醇(5mL)及p-TsOH·H₂O(116mg，0.61mmol，0.61eq)。该混合物在120℃下搅拌持续2h。在完成后，该混合物冷却至RT且用饱和NaHCO₃(10mL)及DCM/MeOH(10/1，20mL)稀释，分离有机层且用DCM(5mL×2)萃取水层。组合的有机层用NaHCO₃(20mL×2)及盐水(20mL)洗涤，干燥，浓缩且通过制备型HPLC纯化，提供所需产物N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(3-(乙基胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯酰胺(2mg，0.3％)。¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆):δ10.23(br,1H),8.98(s,1H),8.66-8.60(m,1H),8.58(s,1H),8.49(d,J＝4.8Hz,1H),8.30(d,J＝4.8Hz,1H),7.31-7.30(m,1H),7.20(s,1H),7.05(s,1H),6.94-6.90(m,1H),6.42-6.37(m,1H),6.23-6.17(m,1H),5.78-5.75(m,1H),3.43-3.42(m,2H),2.90-2.88(m,2H),2.74(s,3H),2.39-2.38(m,2H),2.23(s,6H),1.26-1.24(m,3H)。ESI-MS(m/z):567.2(M+H)⁺。

实例21.N-(4-(2,2-二氟乙氧基)-5-((4-(3-(二甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)苯基)丙烯酰胺

N-(5-胺基-4-(2,2-二氟乙氧基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯酰胺(80mg，0.23mmol，1.0eq)、2-氯-4-(3-(N,N-二甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(64mg，0.23mmol，1.0eq)及p-TsOH·H₂O(43mg，0.25mmol，1.1eq)于2-戊醇(2mL)中的溶液在140℃下在微波中加热持续30min。在完成后，该混合物冷却至RT且用饱和NaHCO₃(10mL)及DCM/MeOH(10/1，20mL)稀释，分离有机层且用DCM(5mL×2)萃取水层。组合的有机层用NaHCO₃(20mL×2)及盐水(20mL)洗涤，干燥，浓缩且通过制备型HPLC纯化，提供N-(4-(2,2-二氟乙氧基)-5-((4-(3-(二甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)苯基)丙烯酰胺(8mg，4.7％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ10.14(br,1H),8.69-8.62(m,2H),8.58-8.52(m,2H),8.34-8.30(m,1H),7.28-7.09(m,3H),6.43-6.27(m,1H),6.24-6.13(m,2H),5.76-5.72(m,1H),4.30-4.20(m,2H),3.32(s,6H),3.03-3.01(m,2H),2.92(s,3H),2.40-2.38(m,2H),2.25(s,6H)。ESI-MS(m/z):581.3(M+H)⁺。HPLC:98.0％。

实例22.N-(4-(2,2-二氟乙氧基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(3-(乙基胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯酰胺

N-(5-胺基-4-(2,2-二氟乙氧基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯酰胺(264mg，0.77mmol，1.1eq)、2-氯-4-(3-(N-乙基胺基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(212mg，0.77mmol，1.0eq)及p-TsOH·H₂O(144mg，0.85mmol，1.1eq)于2-戊醇(2mL)中的溶液在微波中加热至140℃持续30min。在完成后，该混合物冷却至RT且用饱和NaHCO₃(10mL)及DCM/MeOH(10/1，20mL)稀释，分离有机层且用DCM(5mL×2)萃取水层。组合的有机层用NaHCO₃(10mL×2)及盐水(10mL)洗涤，干燥，浓缩且通过制备型HPLC纯化，提供N-(4-(2,2-二氟乙氧基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(3-(乙基胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯酰胺(38mg，8.5％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ10.16(br,1H),8.62-8.41(m,3H),8.40(s,1H),8.32(s,1H),7.29-7.27(m,1H),7.22(s,1H),7.16-7.11(m,1H),6.98-6.94(m,1H),6.47-6.13(m,3H),5.74-5.70(m,1H),4.33-4.25(m,2H),3.38-3.34(m,2H),2.91-2.90(m,2H),2.75(s,3H),2.37-2.35(m,2H),2.23(s,6H),1.26(t,J＝3.6Hz,3H)。ESI-MS(m/z):581.3(M+H)⁺。

实例23.N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-(甲基甲基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯酰胺

向10mL Schlenk管中添加2-氯-4-(5-氯-3-(甲基胺基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶(50mg，0.189mmol，1.0eq)、N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(60mg，0.207mmol，1.1eq)及2-戊醇(1mL)及p-TsOH·H₂O(40mg，0.207mmol，1.1eq)。该混合物在120℃下搅拌持续2h。在完成后，该混合物冷却至RT且用水(3mL)及DCM/MeOH(10/1，4mL)稀释，分离有机层且用DCM(5mL×2)萃取水层。组合的有机层用NaHCO₃(5mL×2)及盐水(5mL)洗涤，组合的有机层经干燥，浓缩且通过制备型HPLC纯化，提供N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-(甲基胺基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯酰胺(17mg，17％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ10.12(br,1H),9.38(s,1H),8.42(d,J＝5.7Hz,1H),7.38(s,1H),7.12(d,J＝5.4Hz,1H),6.94-6.89(m,2H),6.80(s,1H),6.39-6.36(m,2H),5.68(t,J＝5.7Hz,1H),4.21(br,1H),3.90(s,3H),3.10(d,J＝4.2Hz,3H),2.95-2.92(m,2H),2.74(s,3H),2.35-2.33(m,8H)。ESI-MS(m/z):522.2(M+H)⁺。

实例24.N-(5-((4-(5-氯-3-(甲基胺基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺

向2-氯-4-(5-氯-3-(甲基胺基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶(75mg，0.25mmol，1eq)及N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(80.4mg，0.275mmol，1.1eq)于2-戊醇(2mL)中的溶液中添加p-TsOH·H₂O(52.3mg，0.275mmol，1.1eq)。该混合物在微波下加热至140℃持续30min。在完成后，该混合物冷却至RT且用饱和NaHCO₃(10mL)及DCM/MeOH(10/1，20mL)稀释，分离有机层且用DCM(5mL×2)萃取水层。组合的有机层用NaHCO₃(20mL×2)及盐水(20mL)洗涤，干燥，浓缩且通过制备型HPLC纯化，提供N-(5-((4-(5-氯-3-(甲基胺基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(20mg，14％)。¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆):δ10.19(br,1H),8.64(br,1H),8.38(s,1H),8.31(d,J＝5.4Hz,1H),7.08(s,1H),7.05(s,1H),6.85(d,J＝5.4Hz,1H),6.69-6.68(m,1H),6.42-6.33(m,1H),6.21-6.15(m,1H),5.74-5.70(m,1H),3.72(s,3H),2.93-2.90(m,2H),2.86(d,J＝4.5Hz,3H),2.75(s,3H),2.36-2.32(m,2H),2.22(s,6H)。ESI-MS(m/z):556.2(M+H)⁺

实例25(比较性).N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯酰胺

2-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶(250mg，1.02mmol，1.0eq)、N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(325mg，1.11mmol，1.1eq)及p-TsOH.H₂O(215mg，1.13mmol，1.1eq)于2-戊醇(10mL)中的溶液在微波中加热至150℃持续1h。在完成后，该混合物冷却至RT且用MeOH:DCM＝1:10(20mL)及饱和NaHCO₃(5mL)稀释。分离有机层，用盐水洗涤，浓缩且通过制备型HPLC纯化，提供N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯酰胺(30mg，5.8％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ10.01(br,1H),9.68(s,1H),8.58(d,J＝4.2Hz,1H),7.87(d,J＝7.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝4.8Hz,1H),7.16(d,J＝3.2Hz,1H),7.00(d,J＝2.8Hz,1H),6.77(s,1H),6.48-6.36(m,2H),5.68(d,J＝11.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.84(s,3H),2.95-2.90(m,2H),2.70(s,3H),2.28-2.20(m,8H)。ESI-MS(m/z):500.2(M+H)⁺。HPLC:96.8％。

实例26.N-(5-((4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(乙基(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺

N-甲基-N-(2-(甲基胺基)乙基)乙酰胺。向N¹,N²-二甲基乙烷-1,2-二胺(8.8g，100mmol，1.0eq)于DCM(100mL)中的溶液中添加TEA(20.2g，200mmol，2.0eq.)，冷却至0℃且逐滴添加AcCl(7.8g，100mmol)。该混合物在0℃下搅拌持续2h。水(100mL)添加至该反应混合物中，随后用DCM(3×100mL)萃取。组合的有机层用盐水洗涤且经MgSO₄干燥，过滤且在真空中浓缩滤液以生成粗残余物，该粗残余物无需进一步纯化直接地用于下一步骤(9.2g，粗物质)。

N¹-乙基-N¹,N²-二甲基乙烷-1,2-二胺。在氮气下向N-甲基-N-(2-(甲基胺基)乙基)乙酰胺(6.5g，50mmol，1eq)于THF(100mL)中的经冷却溶液中小心地添加LiAlH₄(2.28g，60mmol，1.2eq)且该混合物在0℃下搅拌持续30分钟。接着，该混合物在室温下搅拌直至完成。该反应混合物用水淬灭，用EA(150mL×3)萃取。组合的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩滤液以生成残余物，该残余物无需进一步纯化直接地用于后续反应(3.8g，粗物质)。ESI-MS(m/z):117.2(M+H)⁺。

5-(2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吲哚-3- 甲腈。向微波反应器中添加2-氯-4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶(1.3g，4.6mmol，1.0eq)、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(0.86g，4.6mmol，1.0eq)、2-戊醇(26mL)及对甲苯磺酸单水合物(0.96g，5.06mmol，1.1eq)。该混合物加热至140℃且搅拌持续20分钟。在冷却至RT后，过滤该反应且用CH₃CN(10mL)洗涤滤液。残余物接着分散于CH₃CN(25mL中，再过滤，用CH₃CN(10mL)洗涤且干燥以生成所需产物(1.6g，80％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ9.25(d,J＝8.1Hz,1H),8.71(s,1H),8.59(d,J＝5.4Hz,1H),8.54(s,1H),8.47(s,1H),7.72(d,J＝5.7Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),4.05(s,3H),4.03(s,3H),2.34(s,3H)。ESI-MS(m/z):433.1(M+H)⁺。

5-(2-((4-((2-(乙基(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈。向50mL密封管中添加5-(2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈(0.5g，1.16mmol，1eq)、DIPEA(0.45g，3.47mmol，1.0eq)、DMAc(5mL)及N¹-乙基-N¹,N²-二甲基乙烷-1,2-二胺(202mg，1.74mmol，1.5eq)。该反应在120℃下搅拌直至完成。在冷却之后，该反应倾倒至水(20mL)中且用EtOAc(20mL×3)萃取。组合的有机层用水(20mL×2)及盐水(20mL)洗涤，干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶层析法纯化以生成所需产物(320mg，52％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.81(s,1H),8.65(s,1H),8.50(d,J＝4.8Hz,1H),8.41(s,1H),8.23(s,1H),7.59(d,J＝4.8Hz,1H),7.31(s,1H),6.82(s,1H),4.03(s,3H),3.98(s,3H),3.26(t,J＝6.0Hz,2H),2.95-2.85(m,2H),2.79(s,3H),2.38-2.36(m,5H),2.32(s,3H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z):529.2(M+H)⁺。

5-(2-((5-胺基-4-((2-(乙基(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈。向5-(2-((4-((2-(乙基(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈(320mg，粗物质)于MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg)。该混合物在1atm氢气氛围下搅拌持续1.5小时。在完成后，过滤该反应且用MeOH(5mL×2)洗涤。在真空中浓缩滤液以生成所需产物(240mg，粗物质)，其无需纯化即用于下一步骤。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.69(s,1H),8.46-8.43(m,2H),8.01(s,1H),7.55-8.53(m,2H),7.33(s,1H),6.75(s,1H),4.05(s,3H),3.76(s,3H),2.95(s,3H),2.89-2.85(m,2H),2.79(s,3H),2.62-2.60(m,2H),2.48-2.45(m,2H),1.96(s,3H),1.00(t,J＝6.8Hz,3H)。ESI-MS(m/z):499.2(M+H)⁺。

N-(5-((4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(乙基 (甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺。在-5至0℃下向5-(2-((5--胺基-4-((2-(乙基(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈(240mg，粗物质)于DCM(4mL)中的溶液中逐滴添加丙烯酰氯(102g，1.2mmol，1.5eq)。在添加之后，该反应温至RT且搅拌持续1小时。该反应用DCM(10mL)稀释，用饱和NaHCO₃(5mL)、水(5mL)及盐水(5mL)洗涤。干燥组合的有机层且浓缩以生成粗产物，该粗产物通过制备型HPLC纯化以生成N-(5-((4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(乙基(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(30mg，11％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ9.91(br,1H),9.08(s,1H),8.71(s,1H),8.51-8.48(m,2H),8.15(s,1H),7.57(d,J＝5.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.03(s,1H),6.43-6.39(m,1H),6.27-6.23(m,1H),5.75-5.73(m,1H),4.05(s,3H),3.87(s,3H),2.88-2.87(m,2H),2.71(s,3H),2.48-2.45(m,5H),2.34(s,3H),2.21-2.14(m,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)。ESI-MS(m/z):553.2(M+H)⁺。

实例27.N-(2-((2-(双(甲基-d₃)胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲磺酸酯

2-(双(甲基-d3)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。在氮气氛围下，在室温下将氘化二甲胺盐酸盐(9.0g，102.7mmol)添加至500mL三颈烧瓶中的200mL 1,2-二氯乙烷中，接着随后添加N-甲基-N-(2-侧氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(17.8g，102.9mmol)至反应***中。该反应在室温下搅拌持续2h。在该反应***冷却至0℃之后，分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(32.6g，153.8mmol)且接着使该反应温至室温。该反应混合物搅拌隔夜。该反应用100mL饱和氯化铵水溶液淬灭，且该混合物用200mL二氯甲烷萃取两次。收集水相，用饱和碳酸钠水溶液调节至pH 9，用150mL二氯甲烷萃取两次，且组合有机相，用100mL饱和盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥且浓缩至干，以生成3.7g呈黄色油状物的(2-(双(甲基-d₃)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(17.3％)。

N²-甲基-N¹,N¹-双(甲基-d₃)乙烷-1,2-二胺三氟乙酸酯。在室温下将作为原材料的(2-(双(甲基-d₃)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(3.7g,17.8mmol)溶解于50mL单颈烧瓶中的20mL无水DCM中，随后在室温下添加10mL TFA至该反应***中。该反应混合物在室温下搅拌持续4h。浓缩该反应混合物以生成作为粗产物的中间体，该中间体无需纯化直接地用于下一步骤。

5-(2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吲哚-7- 甲腈。在250mL单颈烧瓶中，向5-(2-氯嘧啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈(5.0g，17.7mmol，1.0eq)及4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(3.6g，19.4mmol，1.1eq)于2-戊醇(100mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸单水合物(3.3g，19.2mmol，1.1eq)。该混合物加热至118℃持续8h，接着冷却至25℃，且在减压下过滤。滤饼用乙酸乙酯(200mL×2)洗涤。向所得滤饼中添加碳酸氢钠溶液以调节pH至8且在真空下过滤所沉淀的固体。干燥滤饼以获得产物(6.9g，产率90.2％)。

5-(2-((4-((2-(双(甲基-d3)胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈。在250mL单颈烧瓶中，将粗产物N²-甲基-N¹,N¹-双(甲基-d₃)乙烷-1,2-二胺三氟乙酸酯及碳酸钾(8.8g，63.8mmol)添加至5-(2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈(6.9g，16.0mol)于100mL NMP中的溶液中。所得混合物在85℃下搅拌持续12小时，接着冷却至r.t。接着添加水(100mL)。通过过滤收集固体材料，用水(10mL×2)洗涤，且滤饼通过硅胶管柱层析法(DCM/MeOH/NH₃·H₂O＝10/1/0.01)纯化以生成产物(5.7g，产率68.4％)。

5-(2-((5-胺基-4-((2-(双(甲基-d3)胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈。向5-(2-((4-((2-(双(甲基-d₃)胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈(5.6g，10.8mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加Pd/C(800mg)。该混合物在250mL单颈烧瓶中在1atm氢气氛围下在30℃下搅拌持续8h。该反应混合物经由硅藻土过滤且滤饼用DCM(20mL×2)洗涤，且滤液在减压下浓缩至干以生成产物(4.5g，84.9％产率)。

N-(2-((2-(双(甲基-d3)胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(7-氰基-1,3-二甲基- 1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺。在250mL单颈烧瓶中，三乙胺(1.23g，12.2mmol)添加至5-(2-((5-胺基-4-((2-(双(甲基-d3)胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈(3.0g，6.1mmol)于100mLTHF中的溶液中。接着在-5℃下逐滴添加丙烯酰氯(775mg，8.6mmol)且搅拌持续3小时。该反应用5mL饱和碳酸钠溶液淬灭。接着添加水(100mL)，且该混合物用二氯甲烷(200mL)萃取。浓缩有机相且残余物通过中等压力制备型层析法(H₂O/CH₃CN＝1/9)纯化以生成产物(1.5g，产率45.1％)。

N-(2-((2-(双(甲基-d3)胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(7-氰基-1,3-二甲基- 1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲磺酸酯。在25℃下将甲烷磺酸(269mg，2.8mmol)于纯化水(2.7mL)中的溶液逐滴添加至N-(2-((2-(双(甲基-d3)胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(1.5g，2.8mmol)于15mL乙腈中的溶液中。该混合物搅拌持续1小时，且接着在搅拌下加热至55℃持续2小时。移除溶剂且残余物经研磨以获得产物(1.73g，产率96.4％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO)δ:9.53(s,1H),9.16(s,1H),8.77-8.68(m,2H),8.53-8.48(m,2H),8.30(s,1H),7.61(d,J＝5.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.02(s,1H),6.72-6.60(m,1H),6.35-6.27(m,1H),5.81-5.76(m,1H),4.04(s,3H),3.90(s,3H),3.30-3.20(m,4H),2.61(s,3H),2.33-2.2(m,6H)。LC-MS(M/e):545.4(M-MSA+H⁺)。

实例28.N-(5-((4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺

5-(2-((4-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4- 基)-1,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈。向N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(3.2g，36.0mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加5-(2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈(10.0g，24.0mmol)及碳酸钾(6.6g，48.0mmol)。该混合物在100℃下加热持续9h，接着倾倒至水(500mL)中。在冷却后，通过过滤收集固体产物，且通过管柱层析法纯化以生成产物(5.0g，43.2％)。ESI-MS(m/z):501.1(M+H)⁺。

(4-((第三丁氧基羰基)(2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)(4- (7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯。向100-mL烧瓶中添加5-(2-((4-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈(5.0g，0.01mol)、Boc₂O(21.8g，0.1mol)、N,N-二甲基胺基吡啶(12.2g，0.1mol)及1,4-二恶烷(50mL)。该混合物在回流下加热持续7h，接着冷却至25℃。在浓缩后，残余物通过管柱层析法(用CH₂Cl₂/MeOH＝25:1溶离)纯化以生成2.7g(38.6％)所需产物。ESI-MS(m/z):701.4(M+H)⁺。

(5-胺基-4-((第三丁氧基羰基)(2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-2-甲氧基苯基)(4- (7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯。向(4-((第三丁氧基羰基)(2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)(4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(2.0g，2.85mmol)于20mL四氢呋喃中的溶液中添加10％Pd/C(0.2g，50％湿)。该混合物在30℃及大气压下氢化持续7h。在过滤及浓缩后，获得所需产物(1.7g，87.7％)。ESI-MS(m/z):671.4(M+H)⁺。

(5-丙烯酰胺基-4-((第三丁氧基羰基)(2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-2-甲氧基苯基)(4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯。在0℃下向(5-胺基-4-((第三丁氧基羰基)(2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-2-甲氧基苯基)(4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.7g，2.5mmol)于CH₂Cl₂(17mL)及四氢呋喃(17mL)中的溶液中添加三乙胺(0.51g，5.0mmol)及丙烯酰氯(0.34g，3.75mmol)。该混合物搅拌持续2h，接着倾倒至100mL饱和NaHCO₃溶液中。分离有机相，且水相用CH₂Cl₂(100mL)萃取。浓缩组合的有机相。残余物通过层析法纯化以生成所需产物(1.01g，55％)。ESI-MS(m/z):725.5(M+H)⁺。

N-(5-((4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺。将三氟乙酸(10mL)添加至25-mL烧瓶中的(5-丙烯酰胺基-4-((第三丁氧基羰基)(2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-2-甲氧基苯基)(4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.01g，1.39mmol)中。在搅拌持续1h后，该混合物浓缩且溶解于CH₂Cl₂(50mL)中。该溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥。浓缩提供产物(400mg，54.7％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.42(s,1H),8.62(s,1H),8.38(s,1H),8.37(d,J＝5.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.75(s,1H),7.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.30(s,1H),6.48(m,1H),6.41(s,1H),6.19(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝2.0Hz,1H),5.69(dd,J₁＝10Hz,J₂＝2.0Hz,1H),4.75(m,1H),4.02(s,3H),3.82(s,3H),3.18(m,2H),2.48(bt,2H),2.28(s,3H),2.17(s,3H)。ESI-MS(m/z):525.3(M+H)⁺。

实例29.N-(5-((4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)苯基)丙烯酰胺

(2-((4-((4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基- 2-硝基苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。向N-第三丁氧基羰基-N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(6.5g，34.7mmol)于DMF(90mL)中的溶液中添加5-(2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈(10.0g，24.0mmol)及碳酸钾(9.6g，69.3mmol)。该混合物在80℃下加热持续6h，接着倾倒至水(600mL)中。通过过滤收集固体产物，且用水洗涤。在40℃下干燥隔夜之后，获得产物(8.6g，61.9％)。ESI-MS(m/z):601.4(M+H)⁺。

(2-((2-胺基-4-((4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-5- 甲氧基苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。向(2-((4-((4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(8.6g，14.3mmol)于170mL四氢呋喃中的溶液中添加10％Pd/C(1.72g，50％湿)。该混合物在30℃及大气压下氢化持续15h。在过滤及浓缩之后，获得所需产物(8.2g，100％)。ESI-MS(m/z):571.4(M+H)⁺。

(2-((2-丙烯酰胺基-4-((4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。在0℃下向(2-((2-胺基-4-((4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(7.7g，13.5mmol)及三乙胺(2.7g，27.0mmol)于CH₂Cl₂(60mL)及四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加含丙烯酰氯(1.7g，18.9mmol)的40mL四氢呋喃。该混合物搅拌持续4h，接着倾倒至饱和NaHCO₃溶液中。分离有机相，且水相用乙酸乙酯萃取。浓缩组合的有机相。残余物通过层析法纯化以生成所需产物(4.8g，56.9％)。ESI-MS(m/z):625.4(M+H)⁺。

N-(5-((4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2- (甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)苯基)丙烯酰胺。将三氟乙酸(40mL)添加至(2-((2-丙烯酰胺基-4-((4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(4.6g，7.4mmol)于80mL CH₂Cl₂中的溶液中。在30℃下搅拌持续2h之后，该混合物浓缩且溶解于CH₂Cl₂(200mL)中。该溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤直至pH＝9，经Na₂SO₄干燥。浓缩且用乙酸乙酯成浆以提供产物(1.6g，41.5％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.36(s,1H),8.84(s,1H),8.66(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.46(s,1H),8.17(s,1H),7.57(d,J＝5.2Hz,1H),7.29(s,1H),6.97(s,1H),6.72(m,1H),6.29(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝1.6Hz,1H),5.76(dd,J₁＝6.0Hz,J₂＝2.0Hz,1H),4.02(s,1H),3.84(s,1H),3.20(m,2H),3.11(m,2H),2.67(s,3H),2.60(s,3H),2.28(s,1H)。ESI-MS(m/z):525.3(M+H)⁺。

实例30.N-(5-(4-(7-氰基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.

向化合物7-氰基-5-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲哚(130mg，0.48mmol，1.0eq)及5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(141mg，0.48mmol，1.0eq)于2-戊醇(6.6mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸单水合物(101.6mg，0.528mmol，1.1eq)。该混合物加热至80℃持续5h。在冷却至rt后，该混合物倾倒至水(50mL)中，用DCM(50mL×3)萃取，组合的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过硅石管柱纯化，提供所需产物N-(5-(4-(7-氰基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(148mg，58％)。¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆):δ11.90(br,1H),10.19(br,1H),9.14(s,1H),8.73(s,1H),8.52-8.49(m,2H),8.15(s,1H),7.67(s,1H),7.33(s,1H),7.04(s,1H),6.36-6.29(m,2H),5.75-5.72(m,1H),3.86(s,3H),2.86-2.84(m,2H),2.71(s,3H),2.31-2.29(m,5H),2.21(s,6H)。LCMS(M+H)⁺:524.8。HPLC:95.1％。

生物学

缩写

DMSO：二甲亚砜

DTT：二硫苏糖醇

ATP：腺苷三磷酸酯34

EDTA：乙二胺四乙酸

Ki：酶抑制常数

DMEM：杜氏改良伊格尔培养基

NCS：新生小牛血清

PBS：磷酸盐缓冲生理食盐水

PMSF；苯基甲烷磺酰氟

ELISA：酶联免疫吸附剂分析

IgG；免疫球蛋白G

FBS：胎牛血清

BDNF；脑源性神经营养因子

激酶抑制分析

本发明化合物对激酶的抑制作用使用具备本领域常规技术人员所熟知的市售分析套组及服务来量测。这些套组及服务用于量测包括而不限于ALK、ABL、AXL、Aur B及C、BLK、erbB-2、erbB-4、EGFR、突变型EGFR、HPK、IRAK1、RON、ROS1、SLK、STK10、TIE2、TRK、c-Met、Lck、Lyn、Src、Fyn、Syk、Zap-70、Itk、Tec、Btk、EGFR、ErbB2、Kdr、Flt-1、Flt-3、Tek、c-Met、InsR及Atk的多种激酶的抑制作用。这些分析套组及服务的商业供货商包括PromegaCorporation及Reaction Biology Corporation、EMD Millipore及CEREP。除了这些市售分析套组及服务以外，也通过下文所述的分析量测式(I-VIII)化合物的激酶抑制活性。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶的纯化通过以下方法自过表现EGF受体的A431人类表皮状癌细胞分离人类EGF受体酪氨酸激酶。细胞在滚筒瓶中的50％杜氏改良伊格尔及含10％胎牛血清的50％HAM F-12营养培养基(Gibco)中生长。大约10⁹个细胞溶解于两体积的缓冲液中，该缓冲液含有20mM 2-(4N-[2-羟基乙基]六氢吡嗪-1-基)乙烷磺酸(hepes)(pH7.4)、5mM乙二醇双(2-胺基乙基醚)N,N,N',N'-四乙酸、1％Triton X-lOO、10％甘油、0.1mM原钒酸钠、5mM氟化钠、4mM焦磷酸盐、4mM苯甲酰胺、1mM二硫苏糖醇、80μg/mL抑酶肽、40μg/mL亮肽素及1mM苯基甲基磺酰氟。在25,000xg下离心持续10分钟之后，上清液在40℃下与10mL小麦胚芽凝集素琼脂糖平衡持续2h，该小麦胚芽凝集素琼脂糖先前与50mM Hepes、10％甘油、0.1％Triton X-100及150mM NaCI(pH 7.5)(平衡缓冲液)平衡。用平衡缓冲液中的1M NaCl从树脂中洗涤污染蛋白质，且酶相继用平衡缓冲液中的0.5M N-乙酰基-1-D-葡糖胺、1mM尿素溶离。酶用0.1mg/ml EGF溶离。受体看来为均质的，如通过考马斯蓝染色的聚丙烯酰胺电泳凝胶来分析。

使用如前一段落中描述的相同技术，表皮生长因子受体的多种突变形式可从含有其的适当细胞株中分离。例如，EGFR del746-750突变型蛋白可从PC-9细胞萃取，且L858R/T790M双重突变型EGFR蛋白可从H1975细胞分离。

测定针对单一突变型EGFR_d746-750之IC50值

IC50测定分析用的酶在25μL总体积中执行。将所有化合物稀释为100％DMSO中的500μM储备溶液且针对10种剂量制备一系列4倍稀释液。「Max」及「Min」对照组含有100％DMSO。「Max」表示不含酶的DMSO对照组，「Min」表示不含化合物的低对照组。转移10μl化合物至90μl 1x激酶基础缓冲液以制备中间稀释液。转移5μl中间稀释化合物至384孔分析板中，接着10μl含有(12.5nM EGFR_d746-750、5mM DTT、1x激酶基础缓冲液)的2.5x酶缓冲液添加至分析板中。在RT下培育10分钟且添加10μl含有(7.5μM肽、35μM ATP、25mM MgCl2、1x激酶基础缓冲液)的2.5x受质缓冲液以开始反应。在RT下培育1h且添加25μl停止缓冲液以终止反应。收集来自Caliper的转换数据及来自Caliper程序的转换数据。在XLfit中拟合数据以获得IC50值。

测定双重突变型EGFR(EGFR_T790M/L858R)的IC50值

IC50测定分析用的酶在25μL总体积中执行。将所有化合物稀释为100％DMSO中的500μM储备溶液且针对10种剂量制备一系列4倍稀释液。「Max」及「Min」对照组含有100％DMSO。「Max」表示不含酶的DMSO对照组，「Min」表示不含化合物的低对照组。转移10μl化合物至90μl 1x激酶基础缓冲液以制备中间稀释液。转移5μl中间稀释化合物至384孔分析板中，接着10μl含有(25nM EGFR_T790M/L858R、5mM DTT、1x激酶基础缓冲液)的2.5x酶缓冲液添加至分析板中。在RT下培育10分钟且添加10μl含有(7.5μM肽、47.5μM ATP、25mM MgCl2、1x激酶基础缓冲液)的2.5x受质缓冲液以开始反应。在RT下培育1h且添加25μl停止缓冲液以终止反应。收集来自Caliper的转换数据及来自Caliper程序的转换数据。在XLfit中拟合数据以获得IC₅₀值。

测定wt EGFR的IC50值

IC50测定分析用的酶在25μL总体积中执行。将所有化合物稀释为100％DMSO中的500μM储备溶液且针对10种剂量制备一系列4倍稀释液。「Max」及「Min」对照组含有100％DMSO。「Max」表示不含酶的DMSO对照组，「Min」表示不含化合物的低对照组。转移10μl化合物至90μl 1x激酶基础缓冲液以制备中间稀释液。转移5μl中间稀释化合物至384孔分析板中，接着10μl含有(20nM EGFR、5mM DTT、1x激酶基础缓冲液)的2.5x酶缓冲液添加至分析板中。在RT下培育10分钟且添加10μl含有(7.5μM肽、5.75μM ATP、25mM MgCl2、25mM MnCl2、1x激酶基础缓冲液)的2.5x受质缓冲液以开始反应。在RT下培育1h且添加25μl停止缓冲液以终止反应。收集来自Caliper的转换数据及来自Caliper程序的转换数据。在XLfit中拟合数据以获得IC50值。

其他激酶抑制分析

测定式(I-VIII)化合物对其他激酶的抑制作用的分析根据本领域技术人员已知的程序来执行。这些分析包括但不限于针对以下激酶的抑制作用的分析：

野生型c-Met激酶。野生型c-Met激酶的抑制作用如国际公开案WO 2011/069761号中所述来测定，该案的完整内容以引用的方式并入。

LCK及BLK激酶。LCK及BLK激酶的抑制作用如美国专利第7,125,875号中所述来测定，该案的完整内容以引用的方式并入。

本文所述的化合物以下列方式经筛选。适用于以下测定本文所述的化合物的激酶活性的方案的激酶包括但不限于：Lck、Lyn、Src、Fyn、Syk、Zap-70、Itk、Tec、Btk、ErbB2、ErbB-4、Kdr、Flt-1、Flt-3、Tek、c-Met及Atk。激酶在大肠杆菌或杆状病毒-High Five表现***中表现为融合至谷胱甘肽S-转移酶(GST)的激酶域或全长构筑体或聚组胺酸标记的融合蛋白。其通过基本上如先前所述(Lehr等人,1996；Gish等人,1995)的亲和力层析法纯化至接近均质。在一些情况下，激酶在活性测量之前与经纯化或部分纯化的调节多肽共表现或混合。激酶活性及抑制作用基本上通过已确立方案(Braunwalder等人,1996)来测量。简言的，

³²P0₄自ATP向连接至微量滴定板的生物活性表面的合成受质聚(Glu-Tyr)4:1或聚(Arg-Ser)3:1的转移充当评估酶活性的基础。在培育期之后，转移的磷酸酯的量通过首先用0.5％磷酸洗涤该板，添加液体闪烁剂，且接着在液体闪烁侦测器中计数来测量。IC₅₀通过引起并入至结合于该板的受质上的³²P的量的50％降低的化合物浓度测定。使磷酸酯单独、组合或与其他胺基酸组合、呈溶解或固定(亦即，固相)状态转移至含有酪氨酸、丝胺酸、苏胺酸或组胺酸的肽或多肽受质的其他相似方法亦适用。例如，将磷酸酯转移至肽或多肽亦可使用闪烁接近法(Wu等人,2000)、ELISA(Cleaveland等人,1990)、荧光偏振(Seethala及Menzel,1998)及均相时间解析荧光(HTRF，Kolb等人,1998)来侦测。或者，激酶活性可使用基于抗体的方法来测量，由此抗体或多肽用作侦测磷酸化靶标多肽的试剂。

参考文献

Braunwalder et al.(1996).Anal.Biochem.234(1):23-26.

Cleaveland et al.(1990).Anal Biochem.190(2):249-53.

Gish et al.(1995).Protein Eng.8(6):609-614.

Kolb et al.(1998).Drug Discov.Today.3:333-342.

Lehr et al.(1996).Gene 169(2):27527-9.

Seethala et al.(1998).Anal Biochem.255(2):257-62.

Wu et al.(2000).Comb Chem High Throughput Screen.3(1):27-36.

EGFR细胞分析概述方案

细胞增生分析

H1975抑制分析(细胞增生)。

H1975细胞冷冻保存于液氮中。在使上述细胞解冻之前，将15mL细胞培养基(补充有10％胎牛血清及1％青霉素/链霉素的RPMI 1640培养基)放置于T75烧瓶中且在潮湿37℃/5％CO2培育器中预培育该烧瓶持续15分钟以使培养基平衡至适当pH及温度。自液氮移出该小瓶，且通过在37℃下放置于水浴中且轻柔搅拌持续1-2分钟快速地解冻，且接着通过用70％乙醇擦拭来排除污染，接着敞开于II类生物安全柜中。逐滴转移小瓶内含物至无菌15mL圆锥管中的10mL细胞培养基中。接着使该管在200x g下离心持续5分钟且吸出上清液。用1mL新鲜细胞培养基使细胞集结粒再悬浮且将其转移至含有细胞培养基的T75烧瓶中。

为了使H1975细胞继代，首先用胰蛋白酶/EDTA冲洗黏附细胞。接着添加胰蛋白酶/EDTA(3mL，关于T75烧瓶)至该烧瓶中且涡旋以确保细胞完全地经胰蛋白酶涂布。接着在37℃下培育该烧瓶直至细胞脱离。添加相等体积的细胞培养基以停止反应。收集脱离的细胞且在200x g下离心持续5分钟，随后再悬浮于新鲜培养基中。接着，将细胞转移至含有细胞培养基的新的T75烧瓶中。细胞每周三次在培养基中以1:2或1:4比率进行继代培养。

测试化合物以30mM溶解于DMSO中。45μL化合物转移至384孔化合物来源板(LABCYTE目录#P-05525)中且连续地以1:3比率稀释以产生13点稀释液。相同体积的DMSO用作高对照组。通过Echo 550将20nL此等化合物DMSO稀释液(10个点，自1.11mM至0.056μM)分配至新的384孔分析板中。

上文所述将来***瓶的细胞收集至细胞培养基中且使用Automated CellCounter(Thermo Fisher Scientific,Countess^TM)对细胞数目计数。用培养基将细胞稀释成25,000个细胞/mL且添加40μL细胞悬浮液至所指定的384孔细胞培养板的各孔中。最终浓度为1,000个细胞/孔。仅添加培养基作为低对照组。上述板用盖子覆盖且置放于37℃5％CO2培育器中持续72小时。

在72小时培育之后，自培育器移出上述板且在室温下平衡15分钟。在实验之前，在37℃下培育CellTiter Glo试剂(Promega,G9243)。该缓冲液平衡至室温且用于溶解受质。为了测定细胞活力，添加40μL CellTiter-Glo试剂至待侦测的各孔中(以1:1添加至培养基中)。接着，将上述板置放于室温下持续30min，随后在EnSpire(PerkinElmer)上读数。

关于IC₅₀的估计，通过应用以下等式将发光读出转换为％抑制：

接着通过在XLFit中拟合为四参数逻辑曲线来计算IC₅₀。

PC-9生长抑制分析(细胞增生)。

PC-9细胞的抑制分析以如上文关于H1975细胞所述的相同方式进行。

A431抑制分析(细胞增生)。

A431细胞的培养基为补充有10％胎牛血清及1％青霉素/链霉素的杜氏改良伊格尔培养基。用于A431分析中的DMSO稀释液为自30nM至1.52uM的10个点。余下程序以如上文关于H1975细胞所述的相同方式进行。

表1：细胞增生分析结果

表2：关于比较性实例的细胞增生分析结果

轮	实例#	PC9IC<sub>50</sub>(nM)SM	NCI-H1975IC<sub>50</sub>(nM)DM	A431IC<sub>50</sub>(nM)WT
					3	8	18.59	11.56	1803.71
3	13	4.64	2.98	1362.43
					4	10	16.52	12.68	694.74
4	25	16.19	12.58	1133.62

细胞EGFR自体磷酸化分析。

L858R/T790M双重突变型H1975自体磷酸化抑制分析(ELISA)

H1975细胞冷冻保存于液氮中。在使这些细胞解冻之前，将15mL细胞培养基(补充有10％胎牛血清及1％青霉素/链霉素的RPMI 1640培养基)置放于T75烧瓶中且在潮湿37℃/5％CO₂培育器中预培育该烧瓶持续15分钟以使培养基平衡至适当pH及温度。自液氮移出该小瓶，且通过在37℃下置放于水浴中且轻柔搅拌持续1-2分钟快速地解冻，且接着通过用70％乙醇擦拭来排除污染，接着敞开于II类生物安全柜中。逐滴转移该小瓶的内含物至无菌15mL圆锥管中的10mL细胞培养基中。接着使该管在200x g下离心持续5分钟且吸出上清液。用1mL新鲜细胞培养基使细胞集结粒再悬浮且将其转移至含有细胞培养基的T75烧瓶中。

为了使H1975细胞继代，首先用胰蛋白酶/EDTA冲洗黏附细胞。接着添加胰蛋白酶/EDTA(3mL，关于T75烧瓶)至该烧瓶中且涡旋以确保细胞完全地经胰蛋白酶涂布。接着在37℃下培育该烧瓶直至细胞脱离。添加相等体积的细胞培养基以停止反应。收集脱离的细胞且在200x g下离心持续5分钟，随后再悬浮于新鲜培养基中。接着，将细胞转移至含有细胞培养基的新的T75烧瓶中。细胞每周三次在培养基中以1:4比率进行继代培养。

将来***瓶的细胞收集至细胞培养基中且使用Automated Cell Counter(ThermoFisher Scientific,Countess^TM)对细胞数目计数。用培养基将细胞稀释成250,000个细胞/mL且添加40μL细胞悬浮液至所指定的384孔细胞培养板的各孔中。最终浓度为10,000个细胞/孔。这些板用盖子覆盖且置放于37℃5％CO₂培育器中隔夜用于细胞附着。

次日，测试化合物以10mM溶解于DMSO中。45uL化合物转移至384孔化合物来源板(LABCYTE目录#P-05525)中且连续地以1:3比率稀释以产生13点稀释液。相同体积的DMSO用作高对照组。通过Echo 550将40nL此等化合物DMSO稀释液(11个点，自1.11mM至0.019uM)分配至H1975细胞板中。

将该板置放回37℃ 5％CO₂培育器中持续2小时。用冰冷HBSS置换各孔的培养基。接着移除HBSS，添加30μL细胞溶解缓冲液至各孔中且在板式震荡器上震荡这些板持续30min。在1,000rpm下离心持续5min以移除气泡且转移25uL溶解产物上清液以通过使用商业ELISA套组(R&D,DYC1095B-5)进行p-EGFR分析。

关于IC₅₀的估计，通过应用以下等式将吸收读出转换为％相对活性：

接着通过在XLFit(IDBS,Guildford,Surrey)中拟合为四参数逻辑曲线来计算IC₅₀。

野生型EGFR A431自体磷酸化抑制分析(ELISA)。

A431细胞的培养基为补充有10％胎牛血清及1％青霉素/链霉素的杜氏改良伊格尔培养基。用于A431分析中的DMSO稀释液为自10mM至0.17uM的11个点。在用测试化合物处理2小时之后，添加4.5μL EGF(1μg/mL)至各孔中且刺激持续10min。该程序的余下部分以如上文关于H1975细胞所述的相同方式进行。

外显子19缺失EGFR(活化单一突变体)PC-9细胞自体磷酸化分析。

自American type Culture Collection获得人类肺细胞株PC9(外显子19缺失EGFR)。PC9细胞维持于含有10％胎牛血清及2mM谷酰胺的RPMI 1640中。细胞在潮湿培育器中在37℃下且在5％CO₂下生长。用于测量细胞溶解产物中内源p-EGFR的细胞磷酸化的分析根据R&D Systems DuoSet IC Human Phospho-EGF R ELISA(R&D Systems目录号#DYCI095)中所述的方案进行。40μL细胞接种(10000个细胞/孔)于Coming黑色、透明底部384孔板中的生长培养基中且在37℃下且在5％CO₂下培育隔夜。细胞使用Echo 555进行声学给药，其中化合物连续稀释于100％DMSO中。板再培育2h，接着在吸出培养基之后，40μL x溶解缓冲液添加至各孔中。用捕捉抗体涂布Greiner黑色高结合384孔板且接着用3％BSA阻断。在移除阻断之后，将15μL溶解产物转移至这些Greiner黑色高结合384孔板且培育2小时。在吸出及用PBS洗涤这些板之后，添加20μL侦测抗体且培育2小时。在吸出及用PBS洗涤这些板之后，添加20μL QuantaBlu荧光生成过氧化酶受质(Thermo Fisher Scientific目录号15169)且培育1小时。20μL QuantaBlu停止溶液添加至板中且使用激发352nm波长及发射460nm波长在Envision板式读取器上进行荧光读数。用各化合物获得的数据经输出至合适软件包(诸如Origin)中以执行曲线拟合分析。由此数据，通过计算生成50％效应所需的化合物浓度来测定IC₅₀值。

表3：细胞自体磷酸化分析结果

表4：关于比较性实例的细胞自体磷酸化分析结果

轮#	实例#	SM(PC9)IC<sub>50</sub>nM	DM(H1975)IC<sub>50</sub>nM	WT(A431)IC<sub>50</sub>nM
					3	8	27.57	20.69	326.76
4	8	29.39	38.84	464.30
					4	13	7.57	4.39	64.19

IGF-1R抑制分析

测试化合物以30mM溶解于DMSO中。45μL化合物转移至384孔化合物来源板(LABCYTE目录#P-05525)中且连续地以1:3比率稀释以产生12点稀释液。相同体积的DMSO用作高对照组。通过Echo 550将20nL这些化合物DMSO稀释液分配至新的384孔分析板中。准备IGF-1R蛋白(0.87nM，CARNA BIOSCIENCE，目录#08-141)、荧光标记受质FLPeptide13(2μM，PerkinElmer，目录#760357)用于激酶分析缓冲液(100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl₂、0.05％Brij-35、0.5mM DTT及0.1mg/ml BSA)。15μL含有IGF-1R蛋白及受质的激酶分析缓冲液转移至分析板中且在RT下培育持续30分钟。补充有受质肽的激酶分析缓冲液用作低对照组以监测背景。准备40μM ATP用于激酶分析缓冲液且5μL ATP溶液添加至各孔中以开始反应。该分析板在25℃下培育持续180分钟且通过添加40μL 0.5M EDTA来停止反应。

通过使用Caliper EZ Reader II进行分离来区分磷酸化荧光标记肽与非磷酸化肽且该侦测直接地转化为转化率。

关于IC₅₀的估计，通过应用以下等式将％受质转化值转换为％相对活性：

INSR抑制分析

测试化合物以30mM溶解于DMSO中。45uL化合物转移至384孔化合物来源板(LABCYTE目录#P-05525)中且连续地以1:3比率稀释以产生12点稀释液。相同体积的DMSO用作高对照组。通过Echo 550将20nL这些化合物DMSO稀释液分配至新的384孔分析板中。准备INSR蛋白(0.73nM，CARNA BIOSCIENCE，目录#08-142)、荧光标记受质FLPeptide13(2μM，PerkinElmer，目录#760357)用于激酶分析缓冲液(100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl₂、0.05％Brij-35、0.5mM DTT及0.1mg/ml BSA)。15μL含有INSR蛋白及受质的激酶分析缓冲液转移至分析板中且在RT下培育持续30分钟。补充有受质肽的激酶分析缓冲液用作低对照组以监测背景。准备40μM ATP用于激酶分析缓冲液且5μL ATP溶液添加至各孔中以开始反应。该分析板在25℃下培育持续180分钟且通过添加40μL 0.5M EDTA来停止反应。

结果以与IGF-IR相同的方式进行分析。关于IGF-IR及INSR酶分析结果，参见表5。

表5.IGF-1R及INSR酶分析结果

多种其他激酶。包括但不限于Lck、Lyn、Src、Fyn、Syk、Zap-70、Itk、Tec、Btk、EGFR、ErbB2、Kdr、Flt-1、Flt-3、Tek、c-Met、InsR及Atk的多种其他激酶的抑制作用如美国专利第6,881,737号中所述来测定，该案的完整内容以引用的方式并入。

小鼠活体内PK研究

为了测定本发明化合物在血浆中的药物浓度，在雄性CD1小鼠中进行静脉内及经口投与之后，获得药物动力学型态及PK参数。

研究方案：

测试动物：健康雄性CD1小鼠(体重20-30g，18只小鼠，随意取用食物及水)，由Sibeifu实验室提供。

剂量水平及给药途径：分别地，关于IV组经由自尾静脉进行静脉内注射对动物给药(1mg/kg，5mL/kg，10％DMSO/40％PEG400/50％水)，关于PO组经由经口管伺对动物给药(10mg/kg，10mL/kg，(10％DMSO/40％PEG400/50％水)。

样品收集：使用健康动物，称取体重且在尾部及笼子卡上做标记，接着给药。关于IV组在给药之后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、24h且关于PO组在给药之后0.25、0.5、1、2、4、8、24h自跖背静脉收集血液样品(每个时间点0.03mL)，末端时间点自心脏收集(约0.3mL)。在每个时间点收集所有样品以获得血浆之后紧接着5分钟，将这些血液样品放入涂布有肝素-Na的管中且接着放在冷箱上，在4℃4000g下离心。这些血浆样品在分析的前储存于-75±15℃下的冷冻器中。

通过LC/MS/MS方法测定药物浓度，且遵守如下PK参数。

表6：小鼠中的PK参数

PK参数	单位	实例6	实例2*	实例9	实例11	实例4	实例27
								Cl	mL/min/kg	100	35.5	67	114	183	60.7
T<sub>1/2</sub>(IV)	h	0.92	1.50	0.53	1.1	0.576	1.76
								T<sub>1/2</sub>(PO)	h	2.67	2.57	3.55	5.06	7.3	3.65
C<sub>max</sub>(PO)	ng/mL	117	119	159	97	80.2	99
								AUC(IV)	h*ng/mL	168	937	249	153	96	297
AUC(PO)	h*ng/mL	784	976	719	641	225	1037
								F	％	46.7	20.8	23.1	29.3	15	31.4

给药1mg/kg IV；10mg/kg PO；*关于实例2，给药2mg/kg IV；10mg/kg PO

表7：关于比较性实例的小鼠中的PK参数

PK参数	单位	实例13
			Cl	mL/min/kg	99
T<sub>1/2</sub>(IV)	H	1.52
			T<sub>1/2</sub>(PO)	H	6.10
C<sub>max</sub>(PO)	ng/mL	63.5
			AUC(IV)	h*ng/mL	169
AUC(PO)	h*ng/mL	486
			F	％	17.3

给药1mg/kg IV，10mg/kg PO

动物异种移植物肿瘤模型

一般方案。来自已知携带所关注的致癌基因的ATCC细胞株或来自故意转染的经适当转型细胞悬浮于适当培养基中，且5×10⁶或1×10⁷个细胞注射至nu/nu小鼠的侧腹中。或者，活体内传代的肿瘤的片段(通常约1mm³)的套管针置放可用于起始这些肿瘤。当肿瘤已达到用于该实验的适当大小(通常在100-300mg范围内)时，将动物随机分成6-10只小鼠与肿瘤大小的匹配组，且通过口周管伺法每天一次或两次给予媒剂或测试对象。使用测径规测定肿瘤体积。在第n天对第0天(测试化合物的给药开始之日)异种移植物肿瘤体积的百分率增加系计算为(第n天的肿瘤体积-第0天的肿瘤体积/第0天的肿瘤体积)×100。相对于媒剂处理组在各药物处理组中的肿瘤生长抑制的平均百分率系计算为(1-药物处理组中的肿瘤体积的平均百分比增加/媒剂处理组中的肿瘤体积的平均百分比增加)×100。使用单侧t测试评估统计学显著性。

野生型EGFR异种移植物分析。关于针对过表现wt EGFR的肿瘤的功效的测定，可使用自A431表皮状或LoVo结肠癌细胞生长的异种移植物。

EGFR del746-750异种移植物模型。关于针对过表现EGFR-del746-750的肿瘤的功效的测定，可使用自PC9 NSCLC细胞生长的异种移植物。

EGFR L858R异种移植物模型。关于针对过表现EGFR-L858R的肿瘤的功效的测定，可使用自H3255 NSCLC细胞生长的异种移植物。

EGFR L858R/T790M双重突变型异种移植物模型。关于针对过表现EGFR-L858R/T790M双重突变型的肿瘤的功效的测定，使用自H1975NSCLC细胞生长的异种移植物。在给药之后第10天量测肿瘤大小。关于H1975异种移植物模型，本发明化合物对肿瘤大小的影响在表8中表示。

药效学分析。具有任何上述肿瘤(较佳地200-300mg大小)的小鼠可在药物的经口给予之后以适当时间间隔实施安乐死。切除肿瘤，快速冷冻，且使用Qiagen Tissue-Lyser分散于含有蛋白酶及磷酸酯酶抑制剂的非变性溶解缓冲液中。该均质液在4℃下溶解持续1h，通过离心澄清，且接着通过定量免疫印迹针对磷光体EGFR/erbB-2/3/4及总受体进行分析。各RTK带的磷-RTK信号用其总RTK信号标准化。或者，总ERK与磷-ERK的比率可在肿瘤中通过相似技术，使用适当eERK及磷-ERK抗体来量测。

表8：H1975异种移植物模型(肿瘤大小在给药之后第10天量测)

a.平均值，±SEM，n＝9.

b.相对肿瘤体积T_RTV/C_RTV％＝T_RTV/C_RTV×100％，RTV＝V_D10/V_D0

c.肿瘤生长抑制：TGI％＝[1-(T_D10-T_D0)/(V_D10-V_D0)]×100％

关于hERG抑制的膜片钳分析

1.细胞。稳定表现hERG信道的HEK 293细胞株(目录#K1236)购自Invitrogen。这些细胞培养于85％DMEM、10％经透析FBS、0.1mM NEAA、25mM HEPES、100U/mL青霉素-链霉素及5μg/mL杀稻瘟菌素及400μg/mL遗传霉素中。细胞使用TrypLE^TM Express一周***约三次，且维持于约40％至约80％汇合之间。在该分析之前，细胞以5×105个细胞/每6cm细胞培养皿位于盖玻片上且用1μg/mL的多西环素诱导持续48小时。

2.溶液。细胞外溶液(mM)：132NaCl、4KCl、3CaCl2、0.5MgCl2、11.1葡萄糖及10HEPES(pH用NaOH调节至7.35)。细胞内溶液(mM)：140KCl、2MgCl₂、10EGTA、5MgATP、10HEPES(pH用KOH调节至7.35)

3.测试化合物。测试化合物最初在DMSO中制备，作为储备溶液的最终浓度为30mM。该储备溶液进一步用DMSO稀释以分别地制备具有10.0、3.0、1.0及0.3mM浓度的中间溶液。在该实验之前，工作溶液最终通过使用细胞外溶液以1000倍稀释上述连续溶液以达到30、10、3、1及0.3μM的最终浓度来制备，而DMSO的最终浓度在工作溶液中为0.1％。

4.离子通道电流测量。将细胞培养皿置放于显微镜载物台上的浸泡剂腔室中，且使用×10物镜来定位所需细胞。电极的尖端经引导至细胞表面，且使用通过电极固持器的侧面口的轻柔抽吸来建立紧密密封。使用C_快速消除控制来移除与电压步骤合作的电容性电流，且通过应用重复性、短暂、强烈抽吸直至膜片已破裂来获得全细胞组态。膜电位在此点处设定为-60mV以确保hERG通道闭合，且接着使用放大器上的C_缓慢消除控制来消除电容性电流的尖峰。保持电位设定为-90mV持续1秒，记录电流设定为50kHz且滤光片设定为10kHz。泄露电流在-80mV下经测试持续500ms。通过在+30mV下去偏振持续4.8秒来引起hERG电流且接着使电压返回50mV持续5.2秒以移除不活化且观察去活化尾电流。使用尾电流大小的最大量来测定hERG电流振幅。该电流经记录持续120秒以分析电流稳定性。仅具有高于阈值的记录参数的稳定细胞应用于药物给予。接着媒剂对照组应用于这些细胞以建立基线。一旦发现hERG电流稳定化持续3分钟，即应用测试化合物。在测试化合物存在下的hERG电流经记录持续大约5分钟以达到稳态且接着捕捉5次扫描。关于剂量反应测试，将自低浓度至高浓度渐增的5种剂量的化合物应用于细胞。为了确保经培养细胞及操作的良好效能，亦使用具有5种剂量浓度的阳性对照组多非利特来测试同一批次的细胞。

5.使用五点剂量曲线进行hERG电流IC₅₀测定。使用Patchmaster或Clampfit软件来分析数据，使用以下表述：

(峰值尾电流_化合物)

峰值电流抑制＝(1-峰值尾电流_媒剂)×100

使用Graphpad Prism 6.0将数据拟合为S形剂量曲线。

表9.hERG数据

轮#	实例#	IC<sub>50</sub>μM
			1	多非利特	0.012
1	AZD-9291	1.776
			1	2	6.574
2	多非利特	0.010
			2	AZD-9291	2.632
2	3	0.858
			2	4	2.229
2	5	3.494
			2	6	2.55
2	7	1.091
			2	18	1.677
2	19	1.101
			2	20	0.500
2	21	3.232
			3	多非利特	0.013
3	9	1.005
			3	11	5.779
3	12	4.082

表10.关于比较性实例的hERG数据

轮#	实例#	IC<sub>50</sub>μM
			3	8	2.228
3	13	1.652

用于多种酶的IC₅₀测定的酶分析根据本文所揭示的程序进行。在表1-10中，实例号对应于所提及的实例号中制备的化合物。

本文列出的专利及公开案描述了此项技术中的一般技术且由此出于所有目的以引用的方式整体并入且其并入程度就如同各自特定地且个别地经指示以引用的方式并入一般。在所引用的参考文献与此说明书之间存在任何冲突的情况下，以本说明书为准。在描述本申请案的实施例时，为了清楚起见使用特定术语。然而，本发明不意欲限于如此选择的特定术语。本说明书决不应视为限制本发明的范围。所提供的所有实例均为代表性而非限制性的。上述实施例可经修改或变化，而不偏离本发明，如本领域技术人员根据上述启示所理解。因此，应理解在申请专利范围及其相等物的范围内，可以不同于特定描述的方式实施本发明。

Claims

1.一种式(A)或(B)化合物：

其中，

Z为CH或N；

Y为

或者在Y¹及Y²中，R^6e及R^6z与该两者同时连接的sp²碳原子合起来形成4至7个成员的脂环族环，其中一个所述环原子可选的被NR⁸、O、S(O)_x、S(＝O)(＝NR⁸)、P＝O、P(＝O)(OR⁸)、OP(＝O)(OR⁸)O置换，且所述脂环族环可选的被选自由卤素、侧氧基、OH、OR⁸及NR⁸R⁹组成的组中的一个或多个取代基取代；

R⁷为-OH、-NR⁸R⁹、-O(CH₂)_qNR⁸R⁹、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟基烷氧基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基胺基、氧杂环戊烷基、氧杂环戊烷基氧基、氧杂环戊烷基胺基、氧杂环己烷基氧杂环己烷基氧基、氧杂环己烷基胺基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷基氧基、氧杂环庚烷基胺基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基氧基、氮杂环丁烷基胺基、吡咯啶基、吡咯啶基氧基、吡咯啶基胺基、六氢吡啶基、六氢吡啶基氧基、六氢吡啶基胺基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基氧基、氮杂环庚烷基胺基、二氧杂环戊烷基、二恶烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、六氢吡嗪基、二氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基氧基、二氧杂环庚烷基胺基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基氧基、氧氮杂环庚烷基胺基、二氮杂庚烷基、二氮杂庚烷基氧基、二氮杂庚烷基胺基、(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、3-(二甲基胺基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基、[2-(甲基胺基)乙基](甲基)胺基、5-甲基-2,5二氮杂螺[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六-氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、I-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基六氢吡嗪-1-基、4-[2(二甲基胺基)-2-侧氧基乙基]六氢吡嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基六氢吡嗪-1基)乙基]胺基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]胺基、1-胺基-1,2,3,6四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-胺基丙酰基]六氢吡嗪-1-基，上述各基团均可选地被OH、OR¹⁰、侧氧基、卤素、R¹⁰、CH₂OR¹⁰或CH₂NR⁸R⁹取代；

或者，R⁸及R⁹与二者同时连接的N原子合起来形成4-7个成员之杂环，该杂环含有至多一个选自O、S或NR¹¹的其他杂原子，或形成7-12个成员的杂双环，该杂双环可为稠合环、桥接环或螺环，且含有至多两个选自O、S(O)_x或NR¹¹的其他杂原子，且该杂环也可进一步被多达三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

m为0、1、2或3；

n为1、2或3；

q为2、3或4；

p为0、1、2、3或4；且

x为0、1或2。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式(A)所示结构：

其中，

Z为CH或N；

R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰；

p为0、1、2、3或4；

q为2、3或4；且

x为0、1或2。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R³为-N(CH₃)CH₂CH₂NR¹⁰R¹⁰。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于，R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_2-6羟基烷基。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于，R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、甲基、乙基或异丙基。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其特征在于，Y为

7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，R^5a、R^6e及R^6z各自为H。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其特征在于，R^4a为H、-C_1-6烷基或-NR⁸R⁹。

9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，R⁸及R⁹独立地为H、-CD₃或C_1-6烷基。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其特征在于，R^4b及R^4c各自独立地为H、氰基、F、Cl、Br、-C_1-6烷基、CF₃、CHF₂、CONH₂或C(＝O)NR⁸R⁹。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其特征在于，R^4b及R^4c各自独立地为H、氰基、F、Cl、Br、CH₃、CF₃、CHF₂、CONH₂或C(＝O)NR⁸R⁹。

12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式(C)所示结构：

其中，

R¹为氢基、氟基、氯基或甲基；

R^4a为H或-NR⁸R⁹；

R^4b及R^4c各自独立地为H、氰基、F、Cl、Br、CH₃、CF₃、CHF₂、CONH₂或

C(＝O)NR⁸R⁹；

R⁸及R⁹各自独立地为H、-CD₃或C_1-6烷基；且

13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于，

R¹为氢；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4a为NR⁸R⁹；

R^4b为H或CH₃；

R^4c为H、F、Cl、Br或CH₃；

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

14.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式(C-I)所示结构：

其中，

R¹为氢基、氟基、氯基或甲基；

R^4a为H或-NR⁸R⁹；

R⁸及R⁹各自独立地为H、-CD₃或-C_1-6烷基；且

15.根据权利要求14所述的化合物，其特征在于，

R¹为氢；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4a为NR⁸R⁹；

R^4b为H或CH₃；

R^4c为H、F、Cl、Br、-CF₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂；

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：

17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：

18.一种式(D)化合物：

其中，

Z为CH或N；

X²及X⁷各自为CH、CR⁴或N；

R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰；

R⁸及R⁹独立地为H、-CD₃、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-8环烷基、C_3-8环烯基、C_1-C₆酰基、4-12元单环或二环杂环基、4-12元单环或二环杂环基-C₁-C₆烷基-、C_6-C₁₂芳基、5-12元杂芳基；且R⁸及R⁹可进一步独立地被多达三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟基烷基C_2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基之取代基取代；或

R^4b为H、卤基、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基；

R^4c为氰基、C_1-6酰基-、-C(＝O)NR⁸R⁹、羟基、烷氧基或F；

R^4N为H、-CD₃或-C_1-6烷基；

p＝0、1、2、3或4；

q＝2、3或4；且

x＝0、1或2。

19.一种式(D-I)化合物：

其中，

Z为CH或N；

X²及X⁷各自为CH、CR⁴或N；

R^4b为H、卤基、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基；

R^4N为H、-CD₃或-C_1-6烷基；

或者，同一N原子上之两个R¹⁰合起来形成3-7个成员的杂环，该杂环也可进一步被多达三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

p＝0、1、2、3或4；

q＝2、3或4；且

x＝0、1或2。

20.一种式(E)化合物：

其中，

Z为CH或N；

X²、X³、X⁶及X⁷各自为CH、CR⁴或N；

R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰；

R^4N为H、-CD₃或-C_1-6烷基；

p＝0、1、2、3或4；

q＝2、3或4；且

x＝0、1或2。

21.一种式(F)或(G)化合物：

其中，

Z为CH或N；

X⁶及X⁷各自为CH、CR⁴或N；

R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰；

R^4a及R^4b各自独立地为H、卤基、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基；

R^4c为氰基、C_1-6酰基-、-C(＝O)NR⁸R⁹、羟基、烷氧基或F；

R^4N为H、-CD₃、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基；

p＝0、1、2、3或4；且

q＝2、3或4。

22.根据权利要求18至21中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物不为：

及

23.根据权利要求18至21中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：

24.根据权利要求19所述的化合物，其特征在于，

X²为CH或CR⁴；

R⁴为甲基、乙基或异丙基；

R^4c为氰基、-CF₃、Cl或F；

R^4N为-CD₃、甲基、乙基或异丙基；且

R^4b为H、卤基、甲基、乙基或异丙基。

25.根据权利要求19或24所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：

或其立体异构体或医药学上可接受之盐、溶剂合物、酯或前药。

26.根据权利要求19所述的化合物，其特征在于，所述

X²为N；

R^4c为氰基、-CF₃、Cl或F；

R^4N为-CD₃、甲基、乙基或异丙基；且

R^4b为H、卤基、甲基、乙基或异丙基。

27.根据权利要求26所述的化合物，其特征在于，所述化合物为

28.一种式(E-I)化合物：

其中，

Z为CH或N；

或者，R⁸及R⁹与二者同时连接的N原子合起来形成4-7个成员的杂环，该杂环含有至多一个选自O、S或NR¹¹的其他杂原子，或形成7-12个成员的杂双环，该杂双环可为稠合环、桥接环或螺环，且含有多达两个选自O、S(O)_x或NR¹¹的其他杂原子，且该杂环也可进一步被多达三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

R^4N为H、-CD₃或-C_1-6烷基；

p＝0、1、2、3或4；

q＝2、3或4；且

x＝0、1或2。

29.根据权利要求28所述的化合物，其特征在于，

R^4N为H、-CD₃或-C_1-6烷基；且

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃或-C_1-6烷基。

30.根据权利要求28或29所述的化合物，其特征在于，所述化合物为

31.根据权利要求18所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式(H)结构

其中，

X⁷为CH或N；

X²独立地为CH、CCH₃或N；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4b为H、F、Cl或CH₃；

R^4N为H、-CD₃、CH₃、Et或CH(CH₃)₂；且

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

32.根据权利要求31所述的化合物，其特征在于，

X⁷为CH或N；

X²独立地为CH或CCH₃；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4b为H、F、Cl或CH₃；

R^4N为H、-CD₃、CH₃、Et或CH(CH₃)₂；且

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

33.根据权利要求31或32所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：

34.根据权利要求18所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式(H-I)结构：

其中，

X⁷为CH或N；

X²独立地为CH、CCH₃或N；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4b为H、F、Cl或CH₃；

R^4N为H、-CD₃、CH₃、Et或CH(CH₃)₂；且

R¹⁰各自独立地为-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

35.根据权利要求31、32或34所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：

36.根据权利要求20所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式(J)结构：

其中，

X²独立地为C-H、C-CH₃或N；

X³独立地为C-H、C-CH₃、C-CF₃、C-CHF₂、C-F、C-Cl或N；

R^4N为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂；

37.根据权利要求36所述的化合物，其特征在于：

X⁶为C-CN；

X²为C-H或C-CH₃；

X³为C-H或C-CH₃；

R^4N为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

38.根据权利要求36或37所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：

39.根据权利要求36或37所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：

40.一种式(K)化合物：

其中，

Z为CH或N；

X²为CR^4a或N；

X⁶为CR^4b或N；

X⁸为CH或N；

R¹为氢、甲基、氟基、氯基、溴基、CF₃或氰基；

R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰；

R^4a为H、氰基、卤基、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基；

R^4N为H、-C_1-6烷基或-CD₃；

p＝0、1、2、3或4；

q＝2、3或4；且

x＝0、1或2。

41.根据权利要求40所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式(L)结构：

其中，

X²为CR^4a或N；

X⁶为CR^4b或N；

X⁸为CH或N；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4a为H、氰基、卤基、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基；

R^4N为H、-CH₃、Et、CH(CH3)2或-CD₃；

p＝0、1、2、3或4；

q＝2、3或4；且

x＝0、1或2。

42.根据权利要求41所述的化合物，其特征在于：

X²为CR^4a或N；

X⁶为CR^4b或N；

X⁸为CH或N；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4a为H、F、Cl、CH₃、CF₃或CHF₂；

R^4b为H、氰基、硝基、卤基、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基；

R^4N为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂；且

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

43.根据权利要求41所述的化合物，其特征在于：

X²为CR^4a或N；

X⁶为CR^4b；

X⁸为CH；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R^4a为H、F、CH₃、CF₃或CHF₂；

R^4b为H、CH₃、F、Cl、CF₃或CHF₂；

R^4N为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂；

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

44.根据权利要求41至43中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：

45.一种式(M)化合物：

或其立体异构体或医药学上可接受之盐、溶剂合物、酯或前药；

其中，

Z为CH或N；

R¹为氢、甲基、氟基、氯基、溴基、-CF₃或氰基；

R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰；

R^4b为H、氰基、卤基、-C_1-6烷基或-C_1-6卤烷基；

R⁷为-OH或-NR⁸R⁹；

或者，R⁸及R⁹与二者同时连接的N原子合起来形成4-7个成员的杂环，该杂环含有至多一个选自O、S或NR¹¹的其他杂原子；

或者，同时连接同一N原子上的两个R¹⁰形成5-6个成员的杂环，该杂环含有至多一个选自O、S或NR¹¹的其他杂原子；且

46.根据权利要求45所述的化合物，其特征在于：

Z为CH；

R¹为氢基、甲基、氟基、氯基、溴基、-CF₃或氰基；

R²为甲氧基、-OCD₃、乙氧基或异丙氧基；

R³为-N(CH₃)CH₂CH₂NR¹⁰R¹⁰；

R^4a为-NR⁸R⁹；

R^4b为H、CH₃、F、Cl、CF₃或CHF₂；

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

47.根据权利要求45或46所述的化合物，其特征在于，所述化合物为

48.一种具有式(N)之化合物：

其中，

X²为CH、CCH₃或N；

X⁶为CR⁴或N；

Z为CH或N；

R¹为氢基、甲基、氟基、氯基、溴基、-CF₃或氰基；

R²为-OCF₃、-OCHF₂、-OCF₂CF₃、-OCH₂CHF₂或-OCH₂CF₃；

R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰；

R⁴为H、氰基、卤基、-C_1-6烷基、-C_1-6卤烷基；

R⁷为-OH或-NR⁸R⁹；

R⁸及R⁹独立地为H、-CD₃、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-(C_1-3亚烷基)-、C_1-C₆酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R⁸及R⁹可进一步独立地被多达三个选自羟基、C_1-6烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

49.根据权利要求48所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式(O)结构：

其中，

X⁶为CH、CCH₃或N；

R²为-OCF₃、-OCHF₂、-OCF₂CF₃、-OCH₂CHF₂或-OCH₂CF₃；

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

50.根据权利要求48或49所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：

51.一种式(P)化合物：

其中：

Z为CH或N；

p＝0、1、2、3或4；

q＝2、3或4；且

x＝0、1或2。

52.根据权利要求51所述的化合物，其特征在于：

Z为CH或N；

R¹为氢基、甲基、氟基、氯基、溴基、-CF₃或氰基；

R³为N(R¹⁰)C_2-6烷基-NR¹⁰R¹⁰；

R⁴各自独立地为H、氰基、卤基、-C_1-6烷基、-C_1-6卤烷基；

R⁸及R⁹独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂；且

R¹⁰各自独立地为H、-CD₃、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

53.根据权利要求51或52所述的化合物，其特征在于，其中该化合物为：

54.一种具有如下结构之化合物：

55.一种医药组合物，其包含权利要求1至54中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，及医药学上可接受的载体。

56.一种用于治疗有需要的患者中的癌症的方法，所述方法包含向所述患者给予治疗有效量的权利要求1至54中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。

57.根据权利要求56所述的方法，其特征在于，所述癌症选自肺癌、结肠直肠癌、胰脏癌、头颈部癌、乳癌、卵巢癌、子宫癌、肝癌及胃癌。

58.根据权利要求56或57所述的方法，其特征在于，所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。

59.根据权利要求58所述的方法，其特征在于，所述癌症由EGFR的外显子20域中的突变引起。

60.根据权利要求59所述的方法，其特征在于，所述EGFR的外显子20域中的所述突变选自NPG、ASV或T790M。

61.根据权利要求60所述的方法，其特征在于，所述EGFR的外显子20域中的所述突变为与外显子19***突变或外显子21点突变并行的T790M。

62.根据权利要求56至61中任一项所述的方法，其特征在于，所述患者抵抗除权利要求1至54中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药以外的激酶抑制剂。

63.根据权利要求62所述的方法，其特征在于，所述激酶抑制剂为EGFR抑制剂。

64.一种用于抑制有需要的患者中的EGFR或其突变的方法，所述方法包含向所述患者给予治疗有效量的权利要求1至54中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。

65.根据权利要求64所述的方法，其特征在于，所述突变处于所述EGFR的外显子20域中。