KR102288281B1 - Fgfr4 억제제, 이의 제조 방법 및 약학적 응용 - Google Patents

Fgfr4 억제제, 이의 제조 방법 및 약학적 응용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식(I) 구조를 구비하는 FGFR4 억제제 및 이의 제조 방법과 용도에 관한 것으로, 식에서 각 치환기는 명세서와 청구 범위에 정의된 바와 같다. 본 발명에서 개발된 식(I) 계열의 화합물은 FGFR4키나아제(Kinase) 활성에 대하여 아주 강한 억제 작용이 있으며, 아주 높은 선택성을 구비하고, 암, 특히 전립선암, 간암, 췌장암, 식도암, 위암, 폐암, 유방암, 난소암, 결장암, 피부암, 교모세포종 또는 횡문근 육종을 치료하기 위한 약물 제조에 광범위하게 적용될 수 있으며, 차세대 FGFR4 억제제 약물로 개발될 것으로 예상된다.

Description

FGFR4 억제제, 이의 제조 방법 및 약학적 응용
본 발명은 약물 합성 분야에 속하는 것으로, 구체적으로 FGFR4 억제제, 이의 제조 방법 및 약학적 응용에 관한 것이다.
섬유아세포 성장 인자(FGF)는 상이한 생물 활성을 갖는 구조적으로 관련된 22 가지의 폴리펩티드(Polypeptide)를 갖는 하나의 패밀리로, 이들은 세포 증식, 분화, 이동을 조절할 수 있고, 사지 발육, 혈관 생성, 조식 복구 및 종양 생성 등 과정에서 중요한 역할을 한다(Eswarakumar et al., 2005 Cytokine Growth Factor Rev16: 139-149; Ornitz and Itoh, 2001 Genome Bio12: Reviews3005).
FGF에 대응되는 수용체(FGFR)는 수용체 티로신키나아제(Tyrosine kinase)에 속하는 하나의 패밀리 RPTK이다. 현재, FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4인 4 가지 수용체를 발견하였다(Ullrich and Schlessinger, 1990 Cell 61:203). 대응되는 리간드(Ligand) FGF와의 상호 작용은 수용체 이합체화와 자가 인신화를 일으키며, MAPK 및 AKT를 포함하는 다운스트림의 다양한 신호 전달 단계적 연쇄 반응(cascade reaction)을 개시한다(Powers et al., 2000 Endocr Relat CanceR7: 165-197).
FGFR1-3은 다양한 종양(골수종, 유방암, 위암, 결장암, 방광암, 막선암 및 간세포암 등을 포함)에서 과발현되고 돌연변이되며 전환되는 것을 발견하고, 암을 유발하는 유전자로 간주되고 있으며(Chesi et al., 2001 Blood 97: 729-726; Gowardhan et al., 2005 Br J CanceR92: 320-327; Jaakkola et al., 1993 Int J CanceR54: 378-282; Jang et al., 2001 Cancer Res 61: 3541-3543), 일부 FGFR 억제제는 임상 및 임상 전의 연구 개발 과정에 있기도 하다. 그러나, 이전의 연구 결과에 따르면, FGFR1은 세포 내 인산화 수준을 조절할 수 있으므로, 범-FGFR 억제제에 따른 안전성의 우려가 있다.
간세포암(HCC)은 중국 암 관련 사망의 주요 원인 중의 하나로, 해마다 발병 환자 수가 가장 빠르게 증가되는 암 중의 하나이기도 하다(Shariff et al., 2009 Expert Rev Gastroenterol Hepato13: 353-367). 현재, 1 차 치료 방안은 소라페닙(sorafenib)이고, 허가된 2 차 약물은 없으며, 항종양제가 있는 표적 약물이 여전히 수요되고 있다.
5 ~ 10 %의 간세포암 환자 중 FGF19의 과발현이 있으나, FGFR4는 인간 간 세포에 존재하는 우월한 FGFR이며, 간 세포에서의 과발현은 간 세포 종양의 침식성과 관련된 것으로 알려졌다. 따라서, FGFR4는 간암에서 아주 중요한 역할을 한다. 이 외에, FGF19 및 FGFR4의 상호 작용은 다른 암 유형(예를 들어, 위암, 전립선암, 폐암, 결장직장암, 췌장암, 난소암)의 침식성과 관련된 것으로 알려졌다(Ye et al, 2011 Cancer 5304-5313; Xu et al, 2011 BMC Cancer 11: 84; Fawdar et al, 2013 PNAS 110: 12426-12431).
현재, 일부 FGFR 억제제는 항종양 약물로서 임상 연구 단계에 있지만, 이러한 것들은 모두 FGFR1, 2 및 3에 대한 억제제이고, FGFR4에 대한 활성 억제가 비교적 약하며, FGFR1-3의 억제는 고인혈증 등 표적 관련 부작용이 있다. FGFR4의 고선택성 억제제는 FGFR4 신호 경로 이상에 의한 암 질환을 효과적으로 치료할 수 있고, FGFR1-3 억제에 의한 고인혈증 등 관련 부작용을 방지할 수 있으며, FGFR4의 고선택성 소분자 억제제는 종양 타겟 치료 분야에서 중요한 응용 전망이 있다. 따라서, FGFR4를 선택적으로 타겟팅하는 것을 우수한 약물 후보 물질로 할 수 있는 신규 항종양 시약의 연구 개발은 중국 국내 간암 및 다른 종양 표적 약물의 수요를 만족시킬 수 있으며, 안정성이 우수하고 특이성이 더욱 강한 장점을 나타낼 것이다.
본 발명의 목적은 FGFR4 억제제, 이의 제조 방법 및 약학적 응용을 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 양태에 있어서, 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고,
Figure 112019046858634-pct00001
상기 식에서,
X1은 -C(R7)- 또는 N으로부터 선택되며;
X2, X3, X5는 각각 독립적으로 -(CR8)n-, -C(O)-, -N(R9)-, N, O 또는 S로부터 선택되고;
X4는 C 또는 N으로부터 선택되며;
Z는 C1- 8알킬렌기(Alkylene group), C2- 8알케닐렌기(Alkenylene group), C2- 8알키닐렌기(Alkynylene group), C3- 8시클로알킬기(Cycloalkyl group), 3 ~ 10원 헤테로시클로기(Heterocyclo group), C5- 10아릴기(Aryl group) 또는 5 ~ 10원 헤테로아릴기(Heteroaryl group)로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐(halogen), 시아노기(Cyano group), 니트로기(Nitro group), 아지드기(Azide group), C1- 8알킬기(Alkyl group), C2- 8알케닐기(Alkenyl group), C2- 8알키닐기(Alkynyl group), C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5- 10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되며, 상기 라디칼은 다시 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, 할로겐 치환 C1- 8알킬기, C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5- 10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되고;
R1은 수소, 중수소, C1- 8알킬기, C1- 8알콕시C1 - 8알킬기, C3- 8시클로알콕시C1 - 8알킬기, C3- 8시클로알킬C1 - 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5- 10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기 또는 C1- 8알카노일기(Alkanoyl group)로부터 선택되며;
R2, R3, R4, R5, R6, R7은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-S(O)(NR9)R10, -C0-8-P(O)(R10)2, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되거나, R2와 R4, R3과 R5, R4와 R6, R5와 R6은 이에 직접 연결된 탄소 원자와 함께 C5- 10시클로알킬기, 5 ~ 10원 헤테로시클로기, 5 ~ 10원 아릴기 또는 5 ~ 10원 헤테로아릴기를 형성하고,
상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1-8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, 할로겐 치환 C1- 8알킬기, C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5- 10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되며;
R8은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5- 10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-S(O)(NR9)R10, -C0-8-P(O)(R10)2, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되고,
상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1-8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, 할로겐 치환 C1- 8알킬기, C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5- 10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되며, 상기 라디칼은 다시 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, 할로겐 치환 C1- 8알킬기, C3-8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5- 10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되고;
R9는 수소, 중수소, C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5- 10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기 또는 C1- 8알카노일기로부터 선택되며, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, 할로겐 치환 C1- 8알킬기, C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5- 10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되고;
R10은 수소, 중수소, C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, 할로겐 치환 C1- 8알킬기, C5- 10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, 아미노기(Amino group), 모노C1 - 8알킬아미노기(Mono C1-8 alkylamino group), 디C1 - 8알킬아미노기(Di C1-8 alkylamino group) 또는 C1- 8알카노일아미노기(Alkanoylamino group)로부터 선택되며;
R11은 수소, 중수소, C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5- 10아릴기 또는 5 ~ 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, C1- 8알킬기, C1- 8알콕시기(Alkoxy group), C1- 8알킬티오기(Alkylthio group), C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5- 10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, C1- 8알킬술포닐기(Alkylsulfonyl group), C1- 8알킬술폰아미드기(Alkylsulfonamide group), 아미노기, 모노C1 - 8알킬아미노기, 디C1 - 8알킬아미노기, =O 또는 히드록시기(Hydroxyl group)에 의해 단일 치환되거나 다중 치환되며;
R12는 수소, 중수소, C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C1- 8알콕시기, C3-8시클로알킬기, C3- 8시클로알콕시기(Cycloalkoxy group), 3 ~ 10원 헤테로시클로기, 3 ~ 10원 헤테로에폭시기(Heteroepoxy group), C5- 10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, C5-10아릴옥시기(Aryloxy group) 또는 5 ~ 10원 헤테로아릴옥시기(Heteroaryloxy group)로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, C1- 8알킬기, C1- 8알콕시기, C1- 8알킬티오기, C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5-10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, C1- 8알킬술포닐기, C1- 8알킬술폰아미드기, 아미노기, 모노C1 - 8알킬아미노기, 디C1 - 8알킬아미노기, =O 또는 히드록시기에 의해 단일 치환되거나 다중 치환되며;
R13, R14는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5- 10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, C1- 8알킬술포닐기 또는 C1- 8알카노일기로부터 선택되거나, R13, R14는 이에 직접 연결된 질소 원자와 함께 4 ~ 10원 헤테로시클로기를 형성하고,
상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, C1- 8알킬기, C1- 8알콕시기, C1- 8알킬티오기, C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5- 10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, C1- 8알킬술포닐기, C1- 8알킬술폰아미드기, 아미노기, 모노C1 - 8알킬아미노기, 디C1-8알킬아미노기, =O 또는 히드록시기에 의해 단일 치환되거나 다중 치환되며;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
r은 0, 1 또는 2이고;
조건은, X3이 -(CR8)n-로부터 선택될 경우, X2는 -C(O)-로부터 선택되며, X4는 C로부터 선택되고, X5는 -N(R9)-, N, O 또는 S로부터 선택되며; X3이 -C(O)-로부터 선택될 경우, X2는 -N(R9)-로부터 선택되고, Z는 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기 또는 페닐기(Phenyl group)로부터 선택된다.
더욱 바람직한 해결수단에 있어서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, Z는 C1- 4알킬렌기, C2- 4알케닐렌기, C2- 4알키닐렌기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5- 8아릴기 또는 5 ~ 8원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 4알킬기, C2- 4알케닐기, C2- 4알키닐기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5- 8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되며, 상기 라디칼은 다시 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 4알킬기, C2- 4알케닐기, C2- 4알키닐기, 할로겐 치환 C1- 4알킬기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5- 8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되고;
R1은 수소, 중수소, C1- 4알킬기, C1- 4알콕시C1 - 4알킬기, C3- 6시클로알콕시C1 - 4알킬기, C3- 6시클로알킬C1 - 4알킬기, C2- 4알케닐기, C2- 4알키닐기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5- 8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기 또는 C1- 4알카노일기로부터 선택되며;
R2, R3, R4, R5, R6, R7은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 4알킬기, C2- 4알케닐기, C2- 4알키닐기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-S(O)(NR9)R10, -C0-4-P(O)(R10)2, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되거나, R2와 R4, R3과 R5, R4와 R6, R5와 R6은 이에 직접 연결된 탄소 원자와 함께 C5- 8시클로알킬기, 5 ~ 8원 헤테로시클로기, 5 ~ 8원 아릴기 또는 5 ~ 8원 헤테로아릴기를 형성하고,
상기 라디칼은 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 4알킬기, C2-4알케닐기, C2- 4알키닐기, 할로겐 치환 C1- 4알킬기, C3- 4시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5- 8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환된다.
더욱 바람직한 해결수단에 있어서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, Z는 C1- 2알킬렌기 또는 하기 구조로부터 선택되고,
Figure 112019046858634-pct00002
상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1-4알킬기, C2- 4알케닐기, C2- 4알키닐기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5-8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되며, 상기 라디칼은 다시 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 4알킬기, C2- 4알케닐기, C2- 4알키닐기, 할로겐 치환 C1- 4알킬기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5- 8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환된다.
더욱 바람직한 해결수단에 있어서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R1은 수소, 중수소, 메틸기(Methyl group), 이소프로필기(Isopropyl group), 메톡시에틸기(Methoxyethyl group), 시클로프로폭시메틸기(Cyclopropoxymethyl group), 시클로프로필메틸기(Cyclopropylmethyl group), 알릴기(Allyl group), 시클로프로필기(Cyclopropyl group) 또는 아세틸기(Acetyl group)로부터 선택되고;
R2, R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1- 4알킬기, C2- 4알케닐기, C2- 4알키닐기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, -C0-4-O-R11 또는 -C0-4-NR13R14로부터 선택되거나, R2와 R4, R3과 R5는 이에 직접 연결된 탄소 원자와 함께 C5- 8시클로알킬기, 5 ~ 8원 헤테로시클로기, 5 ~ 8원 아릴기 또는 5 ~ 8원 헤테로아릴기를 형성하며, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 4알킬기, C2- 4알케닐기, C2- 4알키닐기, 할로겐 치환 C1- 4알킬기, C3- 4시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5- 8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되고;
R6은 수소 또는 중수소로부터 선택된다.
더욱 바람직한 해결수단에 있어서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R1은 수소, 중수소, 메틸기 또는 시클로프로필메틸기로부터 선택되고;
R2, R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 염소, 불소, 메틸기, 이소프로필기, 알릴기, 에티닐기(Ethynyl group), 시클로프로필기, 3-옥세타닐기(3-oxetanyl group), 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl group), 메틸-d3기(Methyl-d3 group), -C0-4-O-R11 또는 -C0-4-NR13R14로부터 선택되거나, R2와 R4, R3과 R5는 이에 직접 연결된 탄소 원자와 함께 5 ~ 8원 헤테로시클로기를 형성하며, 상기 헤테로 원자는 산소 또는 질소로부터 선택되고, 상기 5 ~ 8원 헤테로시클로기는 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 4알킬기, C2- 4알케닐기, C2- 4알키닐기, 할로겐 치환 C1- 4알킬기, C3- 4시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5- 8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되며;
R6은 수소 또는 중수소로부터 선택된다.
더욱 바람직한 해결수단에 있어서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 식(Ⅱa) 화합물로부터 선택되고,
Figure 112019046858634-pct00003
,
상기 식에서, X3은 -N(R9)-, N, O 또는 S로부터 선택되며;
Z는 C1- 2알킬렌기 또는 하기 구조로부터 선택되고,
Figure 112019046858634-pct00004
,
상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1-4알킬기, C2- 4알케닐기, C2- 4알키닐기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5-8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되며, 상기 라디칼은 다시 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 4알킬기, C2- 4알케닐기, C2- 4알키닐기, 할로겐 치환 C1- 4알킬기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5- 8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되고;
R2, R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 염소, 불소, 메틸기, 이소프로필기, 알릴기, 에티닐기, 시클로프로필기, 3-옥세타닐기, 트리플루오로메틸기, 메틸-d3기, -C0-4-O-R11 또는 -C0-4-NR13R14로부터 선택되거나, R2와 R4, R3과 R5는 이에 직접 연결된 탄소 원자와 함께 5 ~ 8원 헤테로시클로기를 형성하며, 상기 헤테로 원자는 산소 또는 질소로부터 선택되고, 상기 5 ~ 8원 헤테로시클로기는 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 4알킬기, C2- 4알케닐기, C2- 4알키닐기, 할로겐 치환 C1- 4알킬기, C3- 4시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5- 8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되며;
R7은 수소, 중수소, 염소, 불소, 히드록시기, 알릴기, 에티닐기, 시클로프로필기, 3-옥세타닐기, 트리플루오로메틸기, 메틸-d3기, -C0-4-O-R11 또는 -C0-4-NR13R14로부터 선택되고;
R9는 수소, 중수소, C1- 4알킬기, C3- 6시클로알킬기 또는 3 ~ 8원 헤테로시클로기로부터 선택되며, 상기 라디칼은 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 4알킬기, C2- 4알케닐기, C2- 4알키닐기, 할로겐 치환 C1- 4알킬기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5- 8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되고;
X1, X2, X5, R8, R10, R11, R12, R13, R14, m, n, r은 상술된 바와 같다.
더욱 바람직한 해결수단에 있어서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 식(Ⅲa-1), 식(Ⅲa-2), 식(Ⅲa-3) 또는 식(Ⅲa-4) 화합물로부터 선택되고,
Figure 112019046858634-pct00005
Figure 112019046858634-pct00006
또는
Figure 112019046858634-pct00007
,
상기 식에서, Z는 C1- 2알킬렌기 또는
Figure 112019046858634-pct00008
구조로부터 선택되며,
상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1-4알킬기, C2- 4알케닐기, C2- 4알키닐기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5-8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되고, 상기 라디칼은 다시 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 4알킬기, C2- 4알케닐기, C2- 4알키닐기, 할로겐 치환 C1- 4알킬기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5- 8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되며;
R2, R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 염소, 불소, 히드록시기, 메틸기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 3-옥세타닐기, 트리플루오로메틸기, 메틸-d3기 또는 -O-R11로부터 선택되거나, R2와 R4, R3과 R5는 이에 직접 연결된 탄소 원자와 함께 5 ~ 8원 헤테로시클로기를 형성하고, 상기 헤테로 원자는 산소 또는 질소로부터 선택되며;
R7은 수소, 중수소, 염소, 불소, 히드록시기, 시클로프로필기 또는 -O-R11로부터 선택되고;
R9는 수소, 중수소, C1- 4알킬기, C3- 6시클로알킬기 또는 3 ~ 8원 헤테로시클로기로부터 선택되며, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, C1- 4알킬기, 할로겐 치환 C1- 4알킬기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, -C0-4-O-R11, -C0-4-NR13R14 또는 -C0-4-C(O)NR13R14로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되고;
X1, X5, R8, R10, R11, R12, R13, R14, m, n, r은 상술된바와 같다.
더욱 바람직한 해결수단에 있어서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 식(Ⅳa-1) 화합물로부터 선택되고,
Figure 112019046858634-pct00009
,
상기 식에서, X5는 -CH- 또는 N으로부터 선택되며;
Z는 C1- 2알킬렌기 또는
Figure 112019046858634-pct00010
구조로부터 선택되고,
상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1-4알킬기, C2- 4알케닐기, C2- 4알키닐기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5-8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되며, 상기 라디칼은 다시 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 4알킬기, C2- 4알케닐기, C2- 4알키닐기, 할로겐 치환 C1- 4알킬기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5- 8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되고;
R2, R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 염소, 불소, 히드록시기, 메틸기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 3-옥세타닐기, 트리플루오로메틸기, 메틸-d3기 또는 -O-R11로부터 선택되거나, R2와 R4, R3과 R5는 이에 직접 연결된 탄소 원자와 함께 5 ~ 8원 헤테로시클로기를 형성하며, 상기 헤테로 원자는 산소 또는 질소로부터 선택되며;
R7은 수소, 중수소, 염소, 불소, 히드록시기, 시클로프로필기 또는 -O-R11로부터 선택되고;
R8은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5- 10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-S(O)(NR9)R10, -C0-8-P(O)(R10)2, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되며,
상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1-4알킬기, C2- 4알케닐기, C2- 4알키닐기, 할로겐 치환 C1- 4알킬기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5- 8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되고, 상기 라디칼은 다시 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 4알킬기, C2- 4알케닐기, C2- 4알키닐기, 할로겐 치환 C1- 4알킬기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5- 8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되며;
X1, R10, R11, R12, R13, R14, m, n, r은 상술된 바와 같다.
더욱 바람직한 해결수단에 있어서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R8은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기, C1-8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5-10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-O-R11, -C0-8-NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되고,
상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1-4알킬기, C2- 4알케닐기, C2- 4알키닐기, 할로겐 치환 C1- 4알킬기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5- 8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되며, 상기 라디칼은 다시 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 4알킬기, C2- 4알케닐기, C2- 4알키닐기, 할로겐 치환 C1- 4알킬기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5- 8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환된다.
더욱 바람직한 해결수단에 있어서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 하기 식(Ⅱb) 화합물로부터 선택되고,
Figure 112019046858634-pct00011
,
상기 식에서, X3은 -(CR8)n- 또는 -C(O)-로부터 선택되며;
Z는 C1- 2알킬렌기 또는
Figure 112019046858634-pct00012
구조로부터 선택되고,
상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1-4알킬기, C2- 4알케닐기, C2- 4알키닐기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5-8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되며;
R2, R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 염소, 불소, 메틸기, 이소프로필기, 알릴기, 에티닐기, 시클로프로필기, 3-옥세타닐기, 트리플루오로메틸기, 메틸-d3기, -C0-4-O-R11 또는 -C0-4-NR13R14로부터 선택되거나, R2와 R4, R3과 R5는 이에 직접 연결된 탄소 원자와 함께 5 ~ 8원 헤테로시클로기를 형성하고, 상기 헤테로 원자는 산소 또는 질소로부터 선택되며, 상기 5 ~ 8원 헤테로시클로기는 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 4알킬기, C2- 4알케닐기, C2- 4알키닐기, 할로겐 치환 C1- 4알킬기, C3- 4시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5- 8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되고;
R7은 수소, 중수소, 염소, 불소, 히드록시기, 알릴기, 에티닐기, 시클로프로필기, 3-옥세타닐기, 트리플루오로메틸기, 메틸-d3기, -C0-4-O-R11 또는 -C0-4-NR13R14로부터 선택되며;
R9는 수소, 중수소, C1- 4알킬기, C3- 6시클로알킬기 또는 3 ~ 8원 헤테로시클로기로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 4알킬기, C2- 4알케닐기, C2- 4알키닐기, 할로겐 치환 C1- 4알킬기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5- 8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되며;
X1, X2, X5, R8, R10, R11, R12, R13, R14, m, n, r은 상술된 바와 같고;
조건은, X3이 -(CR8)n-로부터 선택될 경우, X2는 -C(O)-로부터 선택되며, X5는 -N(R9)-, N, O 또는 S로부터 선택되고; X3이 -C(O)-로부터 선택될 경우, X2는 -N(R9)-로부터 선택되며, Z는 C1-4알킬기 또는 페닐기로부터 선택된다.
더욱 바람직한 해결수단에 있어서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 식(Ⅲb-1) 또는 식(Ⅲb-2) 화합물로부터 선택되고,
Figure 112019046858634-pct00013
또는
Figure 112019046858634-pct00014
상기 식에서, Z는 C1- 2알킬렌기 또는
Figure 112019046858634-pct00015
구조로부터 선택되며,
상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1-4알킬기, C2- 4알케닐기, C2- 4알키닐기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5-8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되고;
R2, R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 염소, 불소, 히드록시기, 메틸기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 3-옥세타닐기, 트리플루오로메틸기, 메틸-d3기 또는 -O-R11로부터 선택되거나, R2와 R4, R3과 R5는 이에 직접 연결된 탄소 원자와 함께 5 ~ 8원 헤테로시클로기를 형성하며, 상기 헤테로 원자는 산소 또는 질소로부터 선택되며;
R7은 수소, 중수소, 염소, 불소, 히드록시기, 시클로프로필기 또는 -O-R11로부터 선택되고;
X1, R10, R11, R12, R13, R14, m, r은 상술된 바와 같다.
더욱 바람직한 해결수단에 있어서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기식(Ⅲb-3) 화합물로부터 선택되고,
Figure 112019046858634-pct00016
,
상기 식에서, R2, R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 염소, 불소, 히드록시기, 메틸기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 3-옥세타닐기, 트리플루오로메틸기, 메틸-d3기 또는 -O-R11로부터 선택되거, 또는, R2와 R4, R3과 R5는 이에 직접 연결된 탄소 원자와 함께 5 ~ 8원 헤테로시클로기를 형성하며, 상기 헤테로 원자는 산소 또는 질소로부터 선택되고;
R7은 수소, 중수소, 염소, 불소, 히드록시기, 시클로프로필기 또는 -O-R11로부터 선택되며;
R9는 수소, 중수소, C1- 4알킬기, C3- 6시클로알킬기 또는 3 ~ 8원 헤테로시클로기로부터 선택되고, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, C1- 4알킬기, 할로겐 치환 C1- 4알킬기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, -C0-4-O-R11, -C0-4-NR13R14 또는 -C0-4-C(O)NR13R14로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되며;
X1, R8, R10, R11, R13, R14, n은 상술된 바와 같다.
가장 바람직한 해결수단에 있어서, 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
Figure 112019046858634-pct00017
Figure 112019046858634-pct00018
Figure 112019046858634-pct00019
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본 발명의 제2 양태에 있어서, 전술된 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공하고, m=1일 경우, 알릴아미드기(Allylamide group)의 반응 순서에 따라, 하기와 같은 방식으로 제조할 수 있으며,
Figure 112019046858634-pct00065
또는,
Figure 112019046858634-pct00066
또는,
Figure 112019046858634-pct00067
또는,
Figure 112019046858634-pct00068
또는, m=0일 경우, 하기와 같은 방식으로 제조할 수 있고,
Figure 112019046858634-pct00069
선택적으로, 치환기가 상이함에 따라, 상이한 치환기 간에 전환 반응이 이루어지며;
여기서, X는 이탈기이고, 바람직하게 염소, 브롬, 메틸티오기(Methylthio group), 메탄술포닐기(Methanesulfonyl group) 또는 메톡시기(Methoxy group)로부터 선택되며; R은 니트로기, 시아노기 또는 아지드기로부터 선택되고; Pg는 아미노기 보호기이며, 바람직하게 tert-부톡시카르보닐기(tert-butoxycarbonyl group), 벤질옥시카르보닐기(Benzyloxycarbonyl group), 2-비페닐-2-프로폭시카르보닐기(2-biphenyl-2-propoxycarbonyl group) 또는 p-톨루엔술포닐기(p-toluenesulfonyl group)로부터 선택되고; X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, m, n, r은 상술된 바와 같다.
더욱 바람직한 해결수단에 있어서, X가 메탄술포닐기로부터 선택될 경우, 대응되는 화합물은 R이 메틸티오기일 경우 m-CPBA(M-클로로퍼옥시벤조산(M-chloroperoxybenzoic acid))와 같은 산화제와의 산화 반응을 통하여 제조될 수 있다.
더욱 바람직한 해결수단에 있어서, 상기 임의의 치환기가 상이함에 따라 상이한 치환기 간의 전환 반응은 필요할 경우 전술된 축합 반응 이후, X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 치환기 정의가 상이함에 따라, 화학 합성 원리에 부합되는 조건 하에서, 본 분야의 통상적인 실험에 의해 치환기의 전환을 진행할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명의 제3 양태에 있어서, 치료 유효량의 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약용 가능한 담체를 포함하는 약물 조성물을 제공한다.
본 발명의 제4 양태에 있어서, FGFR4 억제제 약물 제조에서 상기 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 약물 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 제5 양태에 있어서, 암 치료 약물 제조에서 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 약물 조성물의 용도를 제공한다.
바람직하게, 상기 암은 전립선암, 간암, 췌장암, 식도암, 위암, 폐암, 유방암, 난소암, 결장암, 피부암, 교모세포종 또는 횡문근 육종이다.
본 발명의 제6 양태에 있어서, FGFR4 억제제로 사용되는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 약물 조성물을 제공한다.
본 발명의 제7 양태에 있어서, 암을 치료하기 위한 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 약물 조성물을 제공한다.
바람직하게, 상기 암은 전립선암, 간암, 췌장암, 식도암, 위암, 폐암, 유방암, 난소암, 결장암, 피부암, 교모세포종 또는 횡문근 육종이다.
본 발명의 제8 양태에 있어서, 치료가 필요한 환자에게 유효 치료량의 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 약물 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 FGFR4 억제 방법을 제공한다.
본 발명의 제9 양태에 있어서, 치료가 필요한 환자에게 유효 치료량의 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 약물 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
바람직하게, 상기 암은 전립선암, 간암, 췌장암, 식도암, 위암, 폐암, 유방암, 난소암, 결장암, 피부암, 교모세포종 또는 횡문근 육종이다.
본 발명에서 개발된 계열의 화합물은 FGFR4키나아제(Kinase)에 대하여 매우 강한 억제 작용이 있고, 매우 높은 선택성이 있으며, 암, 특히 전립선암, 간암, 췌장암, 식도암, 위암, 폐암, 유방암, 난소암, 결장암, 피부암, 교모세포종 또는 횡문근 육종 치료에 광범위하게 적용될 수 있으므로, 차세대 FGFR4 억제제 약물로 개발될 것으로 예상된다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명에 따른 각 기술 특징과 이하(예를 들어 실시예)에서 구체적으로 기술된 각 기술 특징은 서로 조합되어 새롭거나 바람직한 기술적 해결수단을 구성할 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 편폭의 제한으로 일일이 설명하지 않을 것이다.
본원 발명의 발명자는 광범위하고 심층적인 연구를 거쳐, 최초로 식(I) 구조를 갖는 FGFR4 억제제를 연구 개발하였고, 해당 계열의 화합물은 FGFR4 키나아제 활성에 대하여 매우 강한 억제 작용이 있으며, 매우 높은 선택성이 있고, 암, 특히 전립선암, 간암, 췌장암, 식도암, 위암, 폐암, 유방암, 난소암, 결장암, 피부암, 교모세포종 또는 횡문근 육종 치료 약물의 제조에 광범위하게 적용될 수 있으며, 차세대 FGFR4 억제제 약물로 개발될 것으로 예상된다. 이에 기반하여 본 발명을 완성하였다.
상세한 설명에 있어서, 달리 설명하지 않는 한, 하기 명세서 및 청구 범위의 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
“알킬기”는 직쇄 또는 분지쇄를 함유하는 포화 지방족 탄화수소기를 지칭하고, 예를 들어, “C1- 8알킬기”는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 알킬기 및 분지쇄를 함유하는 알킬기를 지칭하며, 메틸기, 에틸기(Ethyl group), N-프로필기(N-propyl group), 이소프로필기, N-부틸기(N-butyl group), 이소부틸기(Isobutyl group), Tert-부틸기(Tert-butyl group), Sec-부틸기(Sec-butyl group), N-펜틸기(N-pentyl group), 1,1-디메틸프로필기(1,1-dimethylpropyl group), 1,2-디메틸프로필기(1,2-dimethylpropyl group), 2,2-디메틸프로필기(2,1-dimethylpropyl group), 1-에틸프로필기(1-ethylpropyl group), 2-메틸부틸기(2-methylbutyl group), 3-메틸부틸기(3-methylbutyl group), N-헥실기(N-hexyl group), 1-에틸-2-메틸프로필기(1-ethyl-2-methylpropyl group), 1,1,2-트리메틸프로필기(1,1,2-trimethylpropyl group), 1,1-디메틸부틸기(1,1-dimethylbutyl group), 1,2-디메틸부틸기(1,2-dimethylbutyl group), 2,2-디메틸부틸기(2,2-dimethylbutyl group), 1,3-디메틸부틸기(1,3-dimethylbutyl group), 2-에틸부틸기(2-ethylbutyl group), 2-메틸펜틸기(2-methylpentyl), 3-메틸펜틸기(3-methylpentyl), 4-메틸펜틸기(4-methylpentyl), 2,3-디메틸부틸기(2,3-dimethylbutyl group), N-헵틸기(N-heptyl group), 2-메틸헥실기(2-methylhexyl group), 3-메틸헥실기(3-methylhexyl group), 4-메틸헥실기(4-methylhexyl group), 5-메틸헥실기(5-methylhexyl group), 2,3-디메틸펜틸기(2,3-dimethylpentyl group), 2,4-디메틸펜틸기(2,4-dimethylpentyl group), 2,2-디메틸펜틸기(2,2-dimethylpentyl group), 3,3-디메틸펜틸기(3,3-dimethylpentyl group), 2-에틸펜틸기(2-ethylpentyl group), 3-에틸펜틸기(3-ethylpentyl group), N-옥틸기(N-octyl group), 2,3-디메틸헥실기(2,3-dimethylhexyl group), 2,4-디메틸헥실기(2,4-dimethylhexyl group), 2,5-디메틸헥실기(2,5-dimethylhexyl group), 2,2-디메틸헥실기(2,2-dimethylhexyl group), 3,3-디메틸헥실기(3,3-dimethylhexyl group), 4,4-디메틸헥실기(4,4-dimethylhexyl group), 2-에틸헥실기(2-ethylhexyl group), 3-에틸헥실기(3-ethylhexyl group), 4-에틸헥실기(4-ethylhexyl group), 2-메틸-2-에틸펜틸기(2-methyl-2-ethylpentyl group), 2-메틸-3-에틸펜틸기(2-methyl-3-ethylpentyl group) 또는 이의 다양한 분지쇄 이성질체 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
알킬기는 선택적으로 치환 또는 비치환된 것일 수 있고, 치환될 경우, 바람직하게 치환기는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 8알킬기, 할로겐 치환 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5- 10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 라디칼이다.
“시클로알킬기”는 포화 또는 부분 포화 단일 고리 또는 다중 고리 환상 탄화수소 치환기를 지칭하고, 예를 들어, “C3- 8시클로알킬기”는 3개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한 시클로알킬기를 지칭하며, 단일 고리 시클로알킬기, 다중 고리 시클로알킬기로 분류되고, 여기서:
단일 고리 시클로알킬기로 시클로프로필기, 시클로부틸기(Cyclobutyl group), 시클로펜틸기(Cyclopentyl group), 시클로펜테닐기(Cyclopentenyl group), 시클로헥실기(Cyclohexyl group), 시클로헥세닐기(Cyclohexenyl group), 시클로헥사디에닐기(Cyclohexadienyl group), 시클로헵틸기(Cycloheptyl group), 시클로헵타트리에닐기(Cycloheptatrienyl group), 시클로옥틸기(Cyclooctyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다중 고리 시클로알킬기로 스피로 고리(Spiro ring), 축합 고리 및 브릿지 고리(bridge ring)의 시클로알킬기를 포함한다.“스피로시클로알킬기(Spirocycloalkyl group)”는 단일 고리 사이에 하나의 탄소 원자(스피로 원자라고 함)를 공유하는 다환기를 지칭하고, 이들은 하나 또는 복수 개의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전 공액의 π 전자 체계를 갖지 않는다. 고리와 고리 사이의 스피로 원자 공유 개수에 따라, 스피로시클로알킬기는 모노스피로시클로알킬기(Monospirocycloalkyl group), 비스스피로시클로알킬기(Bis spirocycloalkyl group) 또는 폴리스피로시클로알킬기(Poly spirocycloalkyl group)로 분류되고, 스피로시클로알킬기로,
Figure 112019046858634-pct00070
를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
“축합시클로알킬기”는 체계 내의 각각의 고리가 체계 중의 다른 고리와 인접된 한 쌍의 탄소 원자를 공유하는 과탄소 다환기를 지칭하고, 여기서, 하나 또는 복수 개의 고리는 하나 또는 복수 개의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전 공액의 π 전자 체계를 갖지 않는다. 구성된 고리의 개수에 따라 2중 고리, 3중 고리, 4중 고리 또는 다중 고리 축합시클로알킬기로 분류될 수 있으며, 축합시클로알킬기로,
Figure 112019046858634-pct00071
를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
“브릿지시클로알킬기(Bridge cycloalkyl group)”는 임의의 2개의 고리가 직접 연결되지 않는 2개의 탄소 원자를 공유하는 과탄소 다환기를 지칭하고, 이들은 하나 또는 복수 개의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전 공액의 π 전자 체계를 갖지 않는다. 구성된 고리의 개수에 따라 2중 고리, 3중 고리, 4중 고리 또는 다중 고리 브릿지시클로알킬기로 분류될 수 있으며, 브릿지시클로알킬기로,
Figure 112019046858634-pct00072
를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 시클로알킬기 고리는 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기(Heterocycloalkyl group) 고리에 축합될 수 있고, 여기서 모체 구조에 연결되는 고리는 시클로알킬기이며, 인데닐기(Indenyl group), 테트라히드로나프틸기(Tetrahydronaphthyl group), 벤조시클로헵탄기(Benzocycloheptane group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
시클로알킬기는 선택적으로 치환 또는 비치환된 것일 수 있고, 치환될 경우, 바람직하게 치환기는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1-8알킬기, 할로겐 치환 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5- 10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 라디칼이다.
“헤테로시클로기”는 포화 또는 부분 포화 단일 고리 또는 다중 고리 환상 탄화수소 치환기를 지칭하고, 여기서, 하나 또는 복수 개의 고리는 질소, 산소 또는 S(O)r(여기서 r은 정수 0, 1, 2임)의 헤테로 원자로부터 선택되지만, -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 부분을 포함하지 않으며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 예를 들어, “5 ~ 10원 헤테로시클로기”는 5개 내지 10개 고리 원자를 포함하는 고리기를 지칭하고, “3 ~ 10원 헤테로시클로기”는 3개 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 고리기를 지칭한다.
단일 고리 헤테로시클로기로 피롤리디닐기(Pyrrolidinyl group), 피페리디닐기(Piperidinyl group), 피페라지닐기(Piperazinyl group), 모르폴리닐기(Morpholinyl group), 티오모르폴리닐기(Thiomorpholinyl group), 호모피페라지닐기(Homopiperazinyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
폴리시클로헤테로시클로기로 스피로 고리, 축합 고리 및 브릿지 고리의 헤테로시클로기를 포함한다. “스피로헤테로시클로기(Spiroheterocyclo group)”는 단일 고리 간에 하나의 원자(스피로 원자라고 함)를 공유하는 폴리시클로헤테로시클로기를 지칭하고, 여기서, 하나 또는 복수 개의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)r(여기서 r은 정수 0, 1, 2)의 헤테로 원자로부터 선택되며, 나머지 원자는 탄소이다. 이들은 하나 또는 복수 개의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전 공액의 π 전자 체계를 갖지 않는다. 고리와 고리 간에 공유된 스피로 원자의 개수에 따라 스피로헤테로시클로기를 모노스피로헤테로시클로기, 비스스피로헤테로시클로기 또는 폴리스피로헤테로시클로기로 분류된다. 스피로헤테로시클로기로,
Figure 112019046858634-pct00073
을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
“축합헤테로시클로기”는 시스템 내의 각각의 고리가 체계 내의 다른 고리와 인접된 한 쌍의 원자를 공유하는 폴리시클로헤테로시클로기를 지칭하고, 하나 또는 복수 개의 고리는 하나 또는 복수 개의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전 공액의 π 전자 체계를 갖지 않으며, 여기서, 하나 또는 복수 개의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)r(여기서 r은 정수 0 , 1, 2임)의 헤테로 원자로부터 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 구성된 고리의 개수에 따라 2중 고리, 3중 고리, 4중 고리 또는 다중 고리 축합헤테로시클로알킬기로 분류될 수 있고, 축합헤테로시클로기로,
Figure 112019046858634-pct00074
를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
“브릿지헤테로시클로기”는 임의의 2개의 고리가 직접 연결되지 않는 2개의 탄소 원자를 공유하는 폴리시클로헤테로시클로기를 지칭하고, 이들은 하나 또는 복수 개의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전 공액의 π 전자 체계를 갖지 않으며, 여기서, 하나 또는 복수 개의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)r(여기서 r은 정수 0, 1, 2임)의 헤테로 원자로부터 선택되고, 나머지 원자는 탄소이다. 구성된 고리의 개수에 따라 2중 고리, 3중 고리, 4중 고리 또는 다중 고리 브릿지헤테로시클로기로 분류될 수 있으며, 브릿지헤테로시클로기로,
Figure 112019046858634-pct00075
를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 헤테로시클로기 고리는 아릴기, 헤테로아릴기 또는 시클로알킬기 고리에 축합될 수 있고, 여기서 모체 구조에 연결되는 고리는 헤테로시클로기이며,
Figure 112019046858634-pct00076
를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
헤테로시클로기는 선택적으로 치환 또는 비치환된 것일 수 있고, 치환될 경우, 바람직하게 치환기는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 8알킬기, 할로겐 치환 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5- 10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 라디칼이다.
“아릴기”는 과탄소 단일 고리 또는 축합 다중 고리(즉, 인접된 탄소 원자쌍을 공유하는 고리임) 라디칼을 지칭하고, 공액의 π 전자 체계를 구비한 다중 고리(즉 인접된 한 쌍의 탄소 원자를 갖는 고리) 라디칼이며, 예를 들어, “C5- 10아릴기”는 5개 내지 10개 탄소를 함유한 과탄소 아릴기를 지칭하고, “5 ~ 10원 아릴기”는 5개 내지 10개 탄소를 함유한 과탄소 아릴기를 지칭하며, 페닐기 및 나프틸기(Naphthyl group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 아릴기 고리는 헤테로아릴기, 헤테로시클로기 또는 시클로알킬기 고리에 축합될 수 있고, 여기서, 모체 구조에 연결되는 고리는 아릴기 고리이며,
Figure 112019046858634-pct00077
를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
아릴기는 치환 또는 비치환된 것일 수 있고, 치환될 경우, 바람직하게 치환기는 독립적으로 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2-8알키닐기, 할로겐 치환 C1- 8알킬기, C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5-10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 라디칼이다.
“헤테로아릴기”는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로방향족 체계이고, 상기 헤테로 원자는 질소, 산소 및 S(O)r(여기서 r은 정수 0, 1, 2임)의 헤테로 원자를 포함하며, 예를 들어, 5 ~ 7원 헤테로아릴기는 5 ~ 7개의 고리 원자를 함유한 헤테로방향족 체계이고, 5 ~ 10원 헤테로아릴기는 5 ~ 10개의 고리 원자를 함유한 헤테로방향족 체계이며, 푸라닐기(Furanyl group), 티에닐기(Thienyl group), 피리딜기(Pyridyl group), 피로릴기(Pyrrolyl group), N-알킬피로릴기(N-alkyl pyrrolyl group), 피리미디닐기(Pyrimidinyl group), 피라지닐기(Pyrazinyl group), 이미다졸릴기(Imidazolyl group), 테트라졸릴기(Tetrazolyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 헤테로아릴기 고리는 아릴기, 헤테로시클로기 또는 시클로알킬기 고리에 축합될 수 있고, 여기서 모체 구조에 연결되는 고리는 헤테로아릴기 고리이며,
Figure 112019046858634-pct00078
를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
헤테로아릴기는 선택적으로 치환 또는 비치환된 것일 수 있고, 치환될 경우, 바람직하게 치환기는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1-8알킬기, 할로겐 치환 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5- 10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 라디칼이다.
“알케닐기(Alkenyl group)”는 적어도 2개의 탄소 원자와 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 상기와 같이 정의된 알킬기를 지칭하고, 예를 들어, C2- 8알케닐기는 2 ~ 8개의 탄소를 함유한 직쇄 또는 분지쇄를 함유한 알케닐기를 지칭한다. 비닐기(Vinyl group), 1-프로페닐기(1-propenyl group), 2-프로페닐기(2-propenyl group), 1-부테닐기(1-butenyl group), 2-부테닐기(2-butenyl group) 또는 3-부테닐기(3-butenyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
알케닐기는 치환 또는 비치환된 것일 수 있고, 치환될 경우, 바람직하게 치환기는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 8알킬기, 할로겐 치환 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5- 10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 라디칼이다.
“알키닐기(Alkynyl group)”는 적어도 2개의 탄소 원자와 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 상기에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하고, 예를 들어, C2- 8알키닐기는 2 ~ 8개의 탄소를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 함유 알키닐기를 지칭한다. 에티닐기, 1-프로피닐기(1-propynyl group), 2-프로피닐기(2-propynyl group), 1-부티닐기(1-butynyl group), 2-부티닐기(2-butynyl group) 또는 3-부티닐기(3-butynyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
알키닐기는 치환 또는 비치환된 것일 수 있고, 치환될 경우, 바람직하게 치환기는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 8알킬기, 할로겐 치환 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5- 10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 라디칼이다.
“알콕시기”는 -O-(알킬기)를 지칭하고, 여기서, 알킬기의 정의는 상술된 바와 같으며, 예를 들어, “C1- 8알콕시기”는 1 ~ 8개의 탄소를 함유한 알킬옥시기(Alkyloxy group)를 지칭하고, 메톡시기, 에톡시기(Ethoxy group), 프로폭시기(Propoxy group), 부톡시기(Butoxy group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
알콕시기는 선택적으로 치환 또는 비치환된 것일 수 있고, 치환될 경우, 바람직하게 치환기는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 8알킬기, 할로겐 치환 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5- 10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 라디칼이다.
“시클로알콕시기”는 -O-(비치환된 시클로알킬기)를 지칭하고, 여기서 시클로알킬기의 정의는 상술된 바와 같으며, 예를 들어, “C3- 8시클로알콕시기”는 3 ~ 8개의 탄소를 함유한 시클로알킬옥시기를 지칭하고, 시클로프로폭시기(Cyclopropoxy group), 시클로부톡시기(Cyclobutoxy group), 시클로펜틸옥시기(Cyclopentyloxy group), 시클로헥실옥시기(Cyclohexyloxy group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
시클로알콕시기는 선택적으로 치환 또는 비치환된 것일 수 있고, 치환될 경우, 바람직하게 치환기는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 8알킬기, 할로겐 치환 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5- 10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 라디칼이다.
“3 ~ 10원 헤테로에폭시기”는 -O-(비치환된 3 ~ 10원 헤테로시클로기)를 지칭하고, 여기서, 3 ~ 10원 헤테로시클로기의 정의는 상술된 바와 같으며, 3 ~ 10원 헤테로에폭시기는 선택적으로 치환 또는 비치환된 것일 수 있고, 치환될 경우, 바람직하게 치환기는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1-8알킬기, 할로겐 치환 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5- 10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 라디칼이다.
“C5- 10아릴옥시기”는 -O-(비치환된 C5- 10아릴기)를 지칭하고, 여기서 C5- 10아릴기의 정의는 상술된 바와 같으며, C5- 10아릴옥시기는 선택적으로 치환 또는 비치환된 것일 수 있고, 치환될 경우, 바람직하게 치환기는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1- 8알킬기, 할로겐 치환 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2-8알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5- 10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 라디칼이다.
“5 ~ 10원 헤테로아릴옥시기”는 -O-(비치환된 5 ~ 10원 헤테로아릴기)를 지칭하고, 여기서, 5 ~ 10원 헤테로아릴기의 정의 상술된 바와 같으며, 5 ~ 10원 헤테로아릴옥시기는 선택적으로 치환 또는 비치환된 것일 수 있고, 치환될 경우, 바람직하게 치환기는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1-8알킬기, 할로겐 치환 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5- 10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 라디칼이다.
“C1- 8알카노일기”는 C1- 8알킬산(Alkyl acid)으로부터 히드록시기를 제거한 후 남은 1가 원자단을 지칭하고, 통상적으로 “C0-7-C(O)-”로 표시하기도 하며, 예를 들어, “C1-C(O)-”는 아세틸기를 지칭하고; “C2-C(O)-”는 프로피오닐기(Propionyl group)를 지칭하며; “C3-C(O)-”는 부티릴기(butyryl group) 또는 이소부티릴기(Isobutyryl group)를 지칭한다.
“-C0-8-S(O)rR10”은 -S(O)rR10에서의 황 원자가 C0- 8알킬기에 연결된 것을 의미하고, 여기서, C0알킬기는 결합을 의미하며, C1- 8알킬기의 정의는 상술된 바와 같다.
“-C0-8-O-R11”는 -O-R11에서의 산소 원자가 C0- 8알킬기에 연결된 것을 의미하고, 여기서 C0알킬기는 결합을 의미하며, C1- 8알킬기의 정의는 상술된 바와 같다.
“-C0-8-C(O)OR11”은 -C(O)OR11에서의 카르보닐기(Carbonyl group)가 C0- 8알킬기에 연결된 것을 의미하고, 여기서 C0알킬기는 결합을 의미하며, C1- 8알킬기의 정의는 상술된 바와 같다.
“-C0-8-C(O)R12”는 -C(O)R12에서의 카르보닐기가 C0- 8알킬기에 연결된 것을 의미하고, 여기서 C0알킬기는 결합을 의미하며, C1- 8알킬기의 정의는 상술된 바와 같다.
“-C0-8-O-C(O)R12”는 -O-C(O)R12에서의 산소 원자가 C0- 8알킬기에 연결된 것을 의미하고, 여기서 C0알킬기는 결합을 의미하며, C1- 8알킬기의 정의는 상술된 바와 같다.
“-C0-8-NR13R14”는 -NR13R14에서의 질소 원자가 C0- 8알킬기에 연결된 것을 의미하고, 여기서 C0알킬기는 결합을 의미하며, C1- 8알킬기의 정의는 상술된 바와 같다.
“-C0-8-C(O)NR13R14”는 -C(O)NR13R14에서의 카르보닐기가 C0- 8알킬기에 연결된 것을 의미하고, 여기서 C0알킬기는 결합을 의미하며, C1- 8알킬기의 정의는 상술된 바와 같다.
“-C0-8-N(R13)-C(O)R12”는 -N(R13)-C(O)R12에서의 질소 원자가 C0- 8알킬기에 연결된 것을 의미하고, 여기서 C0알킬기는 결합을 의미하며, C1- 8알킬기의 정의는 상술된 바와 같다.
“-C0-8-N(R13)-C(O)OR11”은 -N(R13)-C(O)OR11에서의 질소 원자가 C0- 8알킬기에 연결된 것을 의미하고, 여기서 C0알킬기는 결합을 의미하며, C1- 8알킬기의 정의는 상술된 바와 같다.
“할로겐 치환 C1- 8알킬기”는 알킬기의 수소가 선택적으로 불소, 염소, 브롬, 요오드 원자에 의해 치환된 1 ~ 8개의 탄소 알킬기 라디칼을 지칭하고, 디프루오로메틸기(Difluoromethyl group), 디클로로메틸기(Dichloromethyl group), 디브로모메틸기(Dibromomethyl group), 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl group), 트리브로모메틸기(Tribromomethyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
“할로겐 치환 C1- 8알콕시기”는 알킬기의 수소가 선택적으로 불소, 염소, 브롬, 요오드 원자에 의해 치환된 1 ~ 8개의 탄소 알콕시기 라디칼을 지칭한다. 디플루오로메톡시기(Difluoromethoxy group), 디클로로메톡시기(Dichloromethoxy group), 디브로모메톡시기(Dibromomethoxy group), 트리플루오로메톡시기(Trifluoromethoxy group), 트리클로로메톡시기(Trichloromethoxy group), 트리브로모메톡시기(Tribromomethoxy group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
“할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다. “THF”는 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)을 지칭한다. “EA/EtOAc”는 에틸아세테이트(Ethyl acetate)를 지칭한다. “MeOH”는 메탄올(Methanol)을 지칭한다. “EtOH”는 에탄올(ethanol)을 지칭한다. “PivOH”는 트리메틸아세트산(Trimethylacetic acid)을 지칭한다. “DMSO”는 디메틸술폭시드(Dimethyl sulfoxide)를 지칭한다. “DMF”는 N, N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)를 지칭한다. “DIPEA”는 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine)을 지칭한다. “CH3CN”는 아세토니트릴(cetonitrile)을 지칭한다. “PE”는 석유 에테르를 지칭한다. “DCM/CH2Cl2”는 디클로로메탄(Dichloromethane)을 지칭한다. “DCE”는 디클로로에탄(Dichloroethane)을 지칭한다. “DMA”는 디메틸아세트아미드(Dimethylacetamide)를 지칭한다. “Et3N”은 트리에틸아민(Triethylamine)을 지칭한다. “NH4Cl”은 염화암모늄(Ammonium chloride)을 지칭한다. “NMP”는 N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone)을 지칭한다. “HOAc”은 아세트산(Acetic acid)을 지칭한다. “TFA”는 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetate)을 지칭한다. “MeI”는 요오드메탄(iodomethane)을 지칭한다. “KI”는 요오드화칼륨(Potassium iodide)을 지칭한다. “MsCl”는 메탄술포닐클로라이드(Methanesulfonyl chloride)를 지칭한다. “SO2Cl2”는 술포닐클로라이드(Sulfonyl chloride)를 지칭한다. “POCl3”는 옥시염화인(Phosphorus oxychloride)을 지칭한다. “MeONa”는 나트륨메톡시드(Sodium methoxide)를 지칭한다. “NaHCO3”은 탄산수소나트륨(Sodium hydrogencarbonate)을 지칭한다. “Na2SO4”는 황산나트륨(Sodium sulfate)을 지칭한다. “K2CO3”은 탄산칼륨(Potassium carbonate)을 지칭한다. “NaN3”은 나트륨아지드(Sodium azide)를 지칭한다. “NaH”는 수소화나트륨(Sodium hydride)을 지칭한다. “CuI”는 요오드화구리(Cuprous iodide)를 지칭한다. “PPA”는 폴리인산(Polyphosphoric acid)을 지칭한다. “m-CPBA”는 M-클로로퍼옥시벤조산을 지칭한다. “MnO2”는 이산화망간(manganese dioxide)을 지칭한다. “LiAlH4”는 수소화알루미늄리튬(lithium aluminum hydride)을 지칭한다. “LiOH”는 수산화리튬(Lithium hydroxide)을 지칭한다. “NaOAc”는 아세트산나트륨(Sodium acetate)을 지칭한다. “NaNO2”는 아질산나트륨(Sodium nitrite)을 지칭한다. “AgNO3”은 질산은(Silver nitrate)을 지칭한다. “Boc2O”는 디-tert-부틸디카보네이트(Di-tert-butyl dicarbonate)를 지칭한다. “LiCl”는 염화리튬(Lithium chloride)을 지칭한다. “Zn(CN)2”는 시안화아연(Zinc cyanide)을 지칭한다. “IBX”는 2-요오드옥시벤조산(2-Iodoxybenzoic acid)을 지칭한다. “Pd/C”는 팔라듐탄소(Palladium carbon)를 지칭한다. “Pd(OAc)2”는 아세트산팔라듐(Palladium acetate)을 지칭한다. “PPh3”은 트리페닐포스핀(Triphenylphosphine)을 지칭한다. “Pd(PPh3)2Cl2”는 비스트리페닐포스핀팔라듐디클로라이드(Bistriphenylphosphine palladium dichloride)를 지칭한다. “Pd2(dba)3”은 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium)을 지칭한다. “Pd(dppf)Cl2”는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride)를 지칭한다. “Pd(PPh3)4”는 테트라(트리페닐포스핀)팔라듐(Tetra (triphenylphosphine) palladium)을 지칭한다. “brett-phos”는 디시클로헥실[3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필[1,1'-비페닐]-2-일]포스핀(Dicyclohexyl[3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl[1,1'-biphenyl]-2-yl]phosphine)을 지칭한다.
“선택적” 또는 “선택적으로”는 후술되는 사건 또는 환경이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아닌 것을 의미하고, 상기 설명에는 상기 사건 또는 환경이 발생되거나 발생되지 않은 장소가 포함된다. 예를 들어, “선택적으로 알킬기에 의해 치환된 헤테로시클로기”는 알킬기는 존재할 수 있지만 무조건 존재하는 것은 아닌 것을 의미하고, 상기 설명에는 헤테로시클로기가 알킬기에 의해 치환된 상황과 헤테로시클로기가 알킬기에 의해 치환되지 않은 상황이 포함된다.
“치환된”은 라디칼 중의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 서로 독립적으로 대응되는 개수의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미한다. 말하지 않아도 알수 있는 바, 치환기는 이들의 가능한 화학적 위치에만 있고, 당업자는 많은 노력 없이 가능하거나 불가능한 치환을 결정(실험 또는 이론을 통하여)할 수 있다. 예를 들어, 유리 수소를 갖는 아미노기 또는 히드록시기는 불포화 결합의 탄소 원자(예를 들어 올레핀(Olefin))와 결합될 경우 불안정할 수 있다.
“약물 조성물”은 하나 또는 다수의 본문의 화합물 또는 이의 생리학적/약용 가능한 염 또는 프로드러그와 다른 화학 성분의 혼합물, 및 생리학적/약용 가능한 담체 및 부형제와 같은 다른 정성성분을 의미한다. 약물 조성물의 목적은 생체내 투여를 촉진시키고, 활성 성분의 흡수에 유리하여 생물 활성을 발휘하도록 한다.
아래, 실시예에 결부하여 본 발명을 더욱 상세하고 완전하게 기술하지만, 본 발명을 제한하는 것은 아니며, 본 발명도 실시예의 내용에만 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물 구조는 핵 자기 공명(NMR) 또는/및 액체 크로마토그래피-질량분석(LC-MS)에 의하여 확정되는 것이다. NMR화학적 변위(δ)는 백분의 일의 (ppm)의 단위로 주어진다. NMR의 측정은 Bruker AVANCE-400핵 자기 계측기를 사용하였고, 측정 용매는 중수소화디메틸술폭시드(DMSO-d 6 ), 중수소화메탄올(CD3OD) 및 중수소화클로로포름(CDCl3)이고, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이다.
액체 크로마토그래피-질량분석LC-MS의 측정은 Agilent 6120질량 분석기를 사용하였다. HPLC의 측정은 애질런트 1200DAD고압 액체 크로마토그래피(Sunfire C18 150 × 4.6 mm크로마토그래피 칼럼) 및 Waters 2695-2996고압 액체 크로마토그래피(Gimini C18 150 × 4.6 mm크로마토그래피 칼럼)을 사용하였다.
박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트는 옌타이 황해(烟台뼝海) HSGF254 또는 칭다오(행돎) GF254 실리카겔 플레이트를 사용하였고, TLC에 사용된 규격은 0.15 mm ~ 0.20 mm이며, 박층 크로마토그래피로 산물을 분리 정제하는데 사용된 규격은 0.4 mm ~ 0.5 mm이다. 통상적으로 칼럼 크로마토그래피로 옌타이 황해 실리카겔 200 ~ 300메쉬 실리카겔을 캐리어로 사용하였다.
본 발명의 실시예에서의 시작 원료는 공지되어 있고 시중에서 구매할 수 있거나, 본 분야에 공지된 방법을 사용하거나 이에 따라 합성할 수 있다.
특별한 설명이 없으면, 본 발명의 모든 반응은 연속적인 자기 교반 하에서, 건조한 질소 가스 또는 아르곤 가스 분위기 하에서 진행되고, 용매는 건조한 용매이며, 반응 온도 단위는 섭씨도이다.
중간체의 제조
중간체 1. 7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2H-피라노[3,2-c]피리딘-2-온(7-chloro-3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2H-pyrano[3,2-c]pyridine-2-one)의 제조
Figure 112019046858634-pct00079
제1단계: 에틸6-클로로-4-메톡시니코티네이트(Ethyl 6-chloro-4-methoxynicobutyrate)의 제조
Figure 112019046858634-pct00080
화합물 에틸4,6-디클로로니코티네이트(Ethyl 4,6-dichloronicotinate)(10.0 g, 45.4 mmol)에 무수 THF(100 mL)를 넣고, 아이스 배스(Ice bath)로 0 ℃까지 냉각시키며, MeONa(2.8 g, 51.8 mmol)를 더 넣었다. 다 넣은 후 실온에서 교반하여 하룻밤 반응시킨다. 반응 완료 후 농축하고, THF를 제거하며, 조산물을 에틸아세테이트(100 mL)에 용해시키고, 물로 2번 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 농축하여 화합물 에틸6-클로로-4-메톡시니코티네이트(8.2 g, 수율은 84 %임)를 얻었다. MS (ESI): m/z 216.3 [M+1]+.
제2단계: (6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메탄올((6-chloro-4-methoxypyridin-3-yl)methanol)의 제조
Figure 112019046858634-pct00081
화합물 에틸6-클로로-4-메톡시니코티네이트(8.2 g, 38.1 mmol)를 무수 THF(200 mL)에 용해시키고, 아이스 배스 냉각 하에서 LiAH4(3.0 g, 81.1 mmol)를 넣으며, 다 넣은 후 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 2 N의 NaOH 수용액(25 mL)을 넣어 추출하였다. 여과하여 고체 잔류물을 제거하고, 여액을 농축하여 화합물 6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메탄올(6.0 g, 수율은 91 %임)을 얻었다. MS (ESI): m/z 174.2 [M+1]+.
제3단계: 6-클로로-4-메톡시니코틴알데히드(6-chloro-4-methoxy nicotine aldehyde)의 제조
Figure 112019046858634-pct00082
화합물(6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메탄올(6.0 g, 34.6 mmol)을 아세톤(acetone)(100 mL)에 용해시키고, IBX(12.0 g, 42.9 mmol)를 더 넣으며, 환류될 때까지 가열하여, 18시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 여과하고 농축하여 화합물 6-클로로-4-메톡시니코틴알데히드(4.2 g, 수율은 71 %임)를 얻었다. MS (ESI): m/z 172.2 [M+1]+.
제4단계: 6-클로로-4-히드록시니코틴알데히드(6-chloro-4-hydroxy nicotine aldehyde)의 제조
Figure 112019046858634-pct00083
화합물 6-클로로-4-메톡시니코틴알데히드(4.2 g, 24.5 mmol)를 1,4-디옥산(1,4-dioxane)(30 ml)에 용해시키고, 농염산(10 mL)을 더 넣으며, 90 ℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 농축하고, 조산물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE: EA = 2 : 1)로 분리하여 화합물 6-클로로-4-히드록시니코틴알데히드(1.5 g, 수율은 39 %임) 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): (δ ppm 11.37 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 6.99 (s, 1H).
제5 단계: 7-클로로-3-(3,5-디메톡시페닐)-1,2-피라노[3,2-c]피리딘-2-온(7-chloro-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-2-one)의 제조
Figure 112019046858634-pct00084
화합물 6-클로로-4-히드록시니코틴알데히드(0.60 g, 3.82 mmol)에 무수 아세트산(10 mL)을 넣고, 2-(3,5-디메톡시페닐)아세트산(2-(3,5-dimethoxyphenyl)acetic acid)(0.80 g, 4.08 mmol)과 트리에틸아민(1.5 g, 10.7 mmol)을 더 넣으며, 110 ℃까지 가열하여 40분 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온까지 냉각시키고, 농축하여 얻은 고체를 석유 에테르(Petroleum ether)/에틸아세테이트(3:1)로 세척하여, 화합물 7-클로로-3-(3,5-디메톡시페닐)-1,2-피라노[3,2-c]피리딘-2-온(0.35 g, 수율은 29 %임)을 얻었다. MS (ESI): m/z 318.3 [M+1]+.
제6 단계: 7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2H-피라노[3,2-c]피리딘2-온(7-Chloro-3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-2-one)의 제조
Figure 112019046858634-pct00085
화합물 7-클로로-3-(3,5-디메톡시페닐)-1,2-피라노[3,2-c]피리딘-2-온(0.35 g, 1.1 mmol)을 무수 아세토니트릴(Acetonitrile)(10 mL)에 용해시켰다. -30 ℃까지 냉각시키고, SO2Cl2(1.0 g, 7.4 mmol)를 적가하여, 1시간 동안 저온 반응을 유지하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 넣어 퀀칭하고, 농축하여 아세토니트릴을 제거하였다. 여과하여, 고체를 순차적으로 물과 석유 에테르/에틸아세테이트(3:1)로 세척하여, 화합물 7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2H-피라노[3,2-c]피리딘2-온(0.21 g, 수율은 49 %임)을 얻었다. MS (ESI): m/z 386.3 [M+1]+.
중간체2. 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘(2-chloro-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00086
제1 단계: 2-클로로-5-니트로이소니코틴산(2-Chloro-5-nitroisonicotinic acid)의 제조
Figure 112019046858634-pct00087
0 ℃의 온도 하에서, 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘(2-chloro-4-methyl-5-nitropyridine)(20.0 g, 11.6mmol)의 황산(Sulfuric acid)(200 mL) 용액에 크롬삼산화물(Chromium trioxide)(40.0 g, 40 mmol)을 넣었다. 다 넣은 후, 혼합물을 0 ℃의 온도 하에서 1시간 동안 교반하고, 천천히 실온으로 바꾸어 하룻밤 교반한 후, 얼음 물(1 L)에 부어 넣었다. 여과하여 2-클로로-5-니트로이소니코틴산(18 g, 수율은 77 %임)을 얻었다.MS (ESI): m/z 201.1 [M-1]-.
제2 단계: 메틸2-클로로-5-니트로이소니코티네이트(Methyl 2-chloro-5-nitroisonicotinate)의 제조
Figure 112019046858634-pct00088
0 ℃의 온도 하에서, 2-클로로-5-니트로이소니코틴산 (16 g, 80 mmol)의 디클로로메탄(150 mL) 현탁액에 옥살릴클로라이드(Oxalyl chloride)(12.7 g, 100 mmol)를 넣었다. 다 넣은 후, 반응액을 실온 하에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올(100 mL)을 넣은 후, 반응액을 실온 하에서 4시간 동안 계속하여 교반하여 스핀 건조시켰다. 조산물을 디클로로메탄(200 mL)으로 용해시키고, 탄산수소나트륨 용액(100 mL*2)으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 화합물 메틸2-클로로-5-니트로이소니코티네이트(17.2 g, 수율은 98 %임)를 얻었다.
제3 단계: 메틸2-(3,5-디메톡시페닐)-5-니트로이소니코티네이트(Methyl 2-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-nitroisonicotinate)의 제조
Figure 112019046858634-pct00089
메틸2-클로로-5-니트로이소니코티네이트(10.0 g, 46.0 mmol)의 디옥산(Dioxane)(200 mL)과 물(50 mL) 용액에 3,5-디메톡시벤젠보론산(3,5-dimethoxyphenylboronic acid)(8.47 g, 46 mmol), 테트라(트리페닐포스핀)팔라듐(5 g, 4.6 mmol)과 탄산나트륨(Sodium carbonate)(5 g, 16 mmol)을 넣었다. 원료를 다 넣은 후, 혼합물을 110 ℃의 온도의 질소 가스 환경 하에서 원료가 완전히 반응할 때 까지 교반하였다. 반응액 농축 후 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/PE 20:1)로 분리하여 화합물 메틸2-(3,5-디메톡시페닐)-5-니트로이소니코티네이트(6 g, 수율은 41 %임)를 얻었다. MS (ESI): m/z 318.9 [M+1]+.
제4 단계: 메틸5-아미노-2-(3,5-디메톡시페닐)이소니코티네이트(Methyl 5-amino-2- (3,5-dimethoxyphenyl) isonicotinate)의 제조
Figure 112019046858634-pct00090
메틸2-(3,5-디메톡시페닐)-5-니트로이소니코티네이트(6 g, 18.8 mmol)의 메탄올(100 mL) 용액에 팔라듐/탄소(Palladium/carbon)(10 %, 500 mg)를 넣은 후, 혼합물을 실온 수소 가스 환경 하에서 4시간 동안 교반하였다. 여과하여 스핀 건조시켜 메틸5-아미노-2-(3,5-디메톡시페닐)이소니코티네이트(5 g, 수율은 92.3 %임)를 얻었다. MS (ESI): m/z 289.3[M+1]+.
제5 단계: 6-(3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(6-(3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione)의 제조
Figure 112019046858634-pct00091
메틸5-아미노-2-(3,5-디메톡시페닐)이소니코티네이트(5 g, 17.4 mmol)와 우레아(Urea)(12 g, 200 mmol)의 혼합물을 160 ℃까지 가열하여 4시간 동안 교반하였다. 다음 얼음 물(100 mL)에 부어 넣고, 여과하여 6-(3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(6 g, 수율은 99 %임)을 얻었다. MS (ESI): m/z 300.3 [M+1]+.
제6 단계: 2,4-디클로로-6-(3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘(2,4-dichloro-6-(3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00092
6-(3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(5.0 g, 16.7 mmol)의 옥시염화인(50 mL) 현탁액에 N,N-디에틸아닐린(N,N-diethylaniline)(3 mL)을 넣었다. 다음, 혼합물을 110 ℃의 온도 하에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 스핀 건조시키고, 얼음 물(200 mL)을 넣으며, 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 7로 조절하고, 수용액을 EtOAc(50 mL)로 3번 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하며, 칼럼 크로마토그래피[용리제:(EA : PE = 1: 5)]로 분리하여 화합물 2,4-디클로로-6-(3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘(2.5 g,수율은 44.5 %임)을 얻었다. MS (ESI): m/z 336.2 [M+1]+.
제7 단계: 2-클로로-6-(3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민(2-chloro-6-(3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-amine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00093
2,4-디클로로-6-(3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘(2.5 g, 7.5 mmol)의 메탄올(100 mL) 용액에 농암모니아수(2 g)를 넣었다. 다음, 혼합물을 25 ℃의 온도 하에서 4시간 동안 교반한다. 염산(1N)으로 pH 값을 7로 조절하고, 메탄올을 진공 하에서 스핀 건조시켜 제거하며, 여과하여 2-클로로-6-(3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (2 g, 수율은 84 %임)을 얻었다. MS (ESI): m/z 317.1[M+1]+.
제8 단계: 2-클로로-6-(3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘(2-chloro-6-(3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00094
2-클로로-6-(3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민(1 g, 3.1 mmol)의 테트라히드로푸란 (100 mL) 용액에 tert-부틸니트라이트(Tert-butyl nitrite)(720 mg, 6.2 mmol)를 넣는다. 다음, 혼합물을 환류될 때까지 가열하여 48시간 동안 교반한다. 반응액을 농축한 후 칼럼 크로마토그래피[용리제: (EA: PE=1: 5 -1: 2)]로 화합물 2-클로로-6-(3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘(400 mg, 수율은 41 %임)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ9.7(s, 1H), 9.53(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.4(s, 2H), 6.64(s, 1H), 3.88(S, 6H);
MS (ESI): m/z 302.0[M+1]+.
제9 단계: 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘(2-chloro-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00095
중간체1의 제6 단계의 합성 방법을 참조하여 제조하였다.
중간체3. 2-클로로-6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘 및
중간체4. 2-클로로-6-(2-플루오로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘의 제조
Figure 112019046858634-pct00096
2-클로로-6-(3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘(120 mg, 0.4 mmol)을 건조한 아세토니트릴(20 mL)에 용해시키고, 아이스 배스로 0 ℃까지 냉각시키며, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아 조늄 디시 클로 2.2.2 옥탄비스(테트라플루오로보레이트)(1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazonium dicyclo 2.2.2 octane bis(tetrafluoroborate))(select-fluor, 283 mg, 0.8 mmol)를 천천히 적가하였다. 적가 완료 후, 실온까지 승온시켜 6시간 동안 반응시켰다. TLC 검출 결과, 반응이 기본적으로 완료되었다. 포화 NaHCO3으로 퀀칭하고, 대부분의 아세토니트릴을 제거하며, 에틸아세테이트로 추출하였다. 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA=10/11, 10 %의 DCM을 넣어 조절함)로 2-클로로-6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘(20 mg, 산율은 15 %임)을 얻으며, MS m/z (ESI): 338 [M+H]+이다. 동시에 2-클로로-6-(2-플루오로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘(70 mg, 산율은 55 %임)을 얻으며, MS m/z (ESI): 320 [M+H]+이다.
중간체5 ~ 10은 중간체2의 합성 방법을 참조하여 제조하였다.
Figure 112019046858634-pct00097
중간체11. 7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-피라노[4,3-c]피리딘-1-온(7-Chloro-3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-1H-pyrano[4,3-c]pyridin-1-one)의 제조
Figure 112019046858634-pct00098
제1 단계: 메틸5-브로모-2-클로로이소니코티네이트(Methyl 5-bromo-2-chloroisonicotinate)의 제조
Figure 112019046858634-pct00099
5-브로모-2-클로로이소니코틴산(5-Bromo-2-chloroisonicotinic acid)(30.0 g, 12.6 mmol)을 메탄올(300 mL)에 용해시키고, SOCl2(18.0 g, 15 mmol)를 더 넣으며, 75 ℃까지 가열하여 8시간 동안 반응시키고, LCMS로 반응 완료를 검출하였다. 실온까지 냉각시키고, 감압 농축하였다. 얻은 조품에 EtOAc(300 mL)를 넣은 다음, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 농축하여, 메틸5-브로모-2-클로로이소니코티네이트(32.0 g, 수율은 99 %임)를 얻었다. MS (ESI): m/z 251.9 [M+1]+.
제2 단계: 메틸2-클로로-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)이소니코티네이트(Methyl 2-chloro-5-((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)isonicotinate)의 제조
Figure 112019046858634-pct00100
메틸5-브로모-2-클로로이소니코티네이트(30 g, 120 mmol)를 1,4-디옥산(300 mL)에 용해시키고, 3,5-디메톡시페닐아세틸렌(3,5-dimethoxyphenylacetylene)(20.4 g, 120 mmol), CuI(2.28 g,12 mmol), Pd(dppf)Cl2(4.2 g, 6 mmol) 및 Et3N(12.0 g, 120 mmol)을 더 넣으며, 펌핑하여 환기하고, N2로 보호하며, 60 ℃까지 가열하여 6시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 여과하고 농축하였다. 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM: PE = 20: 1)로 분리하여, 화합물 메틸2-클로로-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)이소니코티네이트(22 g, 수율은 55 %임)를 얻었다. MS (ESI): m/z 332.1 [M+1]+.
제3 단계: 7-클로로-3-(3,5-디메톡시페닐)-1H-피라노[4,3-c]피리딘-1-온(7-Chloro-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-1H-pyrano[4,3-c]pyridin-1-one)의 제조
Figure 112019046858634-pct00101
메틸2-클로로-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)이소니코티네이트(21.0 g, 63 mmol)에 PPA(200 mL)를 넣고, 80 ℃까지 가열하여 8시간 동안 반응시켰다. LCMS 검출 결과 반응 완료 후, 반응 혼합물 얼음 물(1000 mL)에 부어 넣었다. 여과하여 고체 화합물 7-클로로-3-(3,5-디메톡시페닐)-1H-피라노[4,3-c]피리딘-1-온(15.0 g, 수율은 75 %임)을 얻엇다. MS (ESI): m/z 318.2 [M+1]+.
제4 단계: 7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-피라노[4,3-c]피리딘-1-온(7-Chloro-3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-1H-pyrano[4,3-c]pyridin-1-one)의 제조
Figure 112019046858634-pct00102
중간체1의 제6 단계의 합성 방법을 참조하여 제조한다.
중간체12. 7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-메틸-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(7-Chloro-3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-methyl-2,6-naphthyridine-1(2H)-one)의 제조
Figure 112019046858634-pct00103
제1 단계: 7-클로로-3-(3,5-디메톡시페닐)-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(7-Chloro-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-2,6-naphthyridine-1(2H)-one)의 제조
Figure 112019046858634-pct00104
화합물 7-클로로-3-(3,5-디메톡시페닐)-1H-피라노[4,3-c]피리딘-1-온(15 g, 47.3 mmol)을 DMF(200 mL)에 용해시키고, 농암모니아수(150 mL)를 넣었다. 반응 혼합물을 80 ℃까지 가열시켜 48시간 동안 반응시켰다. LCMS검출 결과 반응 완료 후, 여과하여 고체 화합물 7-클로로-3-(3,5-디메톡시페닐)-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(7.5 g, 수율은 50.5 %임)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm11.7(m, 1H), 8.97(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.14(s, 1H), 6.97(s, 2H), 6.61(s,1H), 3.86(s, 6H);
MS (ESI): m/z 317.2 [M+1]+.
제2 단계: 7-클로로-3-(3,5-디메톡시페닐)-2-메틸-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(7-Chloro-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-methyl-2,6-naphthyridine-1(2H)-one)의 제조
Figure 112019046858634-pct00105
7-클로로-3-(3,5-디메톡시페닐)-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(2g, 6.32 mmol)을 DMF(30 mL)에 용해시키고, 아이스 배스 냉각 하에서 NaH(758 mg, 18.95 mmol)를 넣었다. 혼합물을 0 ℃의 온도 하에서 15분 동안 교반한 후, MeI(8.967g, 63.151 mmol)에 적가하고, 실온 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 물을 넣어 퀀칭하였다. 에틸아세테이트로 3번 추출하고, 유기상을 합병하며, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 농축한 후, 칼럼 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc = 2:1)로 분리하여 화합물 7-클로로-3-(3,5-디메톡시페닐)-2-메틸-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(1.35g, 수율은 65 %임)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 331.0 [M+H]+.
제3 단계: 7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-메틸-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(7-Chloro-3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-methyl-2,6-naphthyridine-1(2H)-one)의 제조
Figure 112019046858634-pct00106
중간체1의 제6 단계의 합성 방법을 참조하여 제조하였다. MS m/z (ESI): 399.2 [M+H]+.
아래 중간체13 ~ 19는 중간체12의 합성 방법을 참조하여 제조하였다.
Figure 112019046858634-pct00107
Figure 112019046858634-pct00108
중간체20. 6-클로로-2-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(6-Chloro-2-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-one)의 제조
Figure 112019046858634-pct00109
제1 단계: 5-아미노-2-클로로이소니코틴아미드(5-amino-2-chloroisonicotinamide)의 제조
Figure 112019046858634-pct00110
5-아미노-2-클로로이소니코틴산(5-amino-2-chloroisonicotinic acid)(4.0 g, 23 mmol)에 SOCl2(50 mL)를 넣고, 80 ℃까지 가열하여 4시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온까지 냉각시켰다. 농축하여 얻은 조산물을 무수 THF(20 mL)에 용해시키고, 아이스 배스로 냉각시키며, 농암모니아수(100 mL)를 넣어 완전히 반응시켰다. CH2Cl2(100 mL)로 5번 추출하고, 유기상을 합병하여, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 농축하여, 화합물 5-아미노-2-클로로이소니코틴아미드(3.5 g, 수율은 88 %임)를 얻었다.
제2 단계: 6-클로로-2-(3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(6-chloro-2-(3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-one)의 제조
Figure 112019046858634-pct00111
화합물 5-아미노-2-클로로이소니코틴아미드(3.5 g, 20.4 mmol)와 3,5-디메톡시벤즈알데히드(3,5-dimethoxybenzaldehyde)(3.7 g, 22.3 mmol)를 EtOH(50 mL)에 용해시키고, HOAc(10 mL)를 넣으며, 80 ℃까지 가열하여 2일 동안 반응시켰다. 반응액을 농축시키고, 조산물을 CH2Cl2(100 mL)와 THF(100 mL) 혼합 용액에 용해시키며, MnO2(17.0 g, 87.0 mmol)를 더 넣어 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 여과하고 농축하여, 조품에 EtOAc(100 mL)를 넣어 슬러리화시켰다. 여과하여 화합물 6-클로로-2-(3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(4.0 g, 수율은 63 %임)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 12.78 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 (s, 1H),3.84 (s, 6H).
제3 단계: 6-클로로-2-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(6-Chloro-2-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-one)의 제조
Figure 112019046858634-pct00112
6-클로로-2-(3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(1.0 g, 3.2 mmol)을 CH3CN(50 mL)에 용해시키고, -20 ℃까지 냉각시키며, SO2Cl2(0.85 g, 6.3 mmol)를 더 넣어, 3시간 동안 저온 반응을 유지하였다. 반응 완료 후, 포화 NaHCO3 수용액을 넣어 퀀칭하였다. 여과하여 화합물 6-클로로-2-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(1.1 g, 92 %임)을 얻었다. MS(ESI): m/z 386 [M+H]+.
중간체21. 6-클로로-2-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-3-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(6-Chloro-2-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-3-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-one)의 제조
Figure 112019046858634-pct00113
6-클로로-2-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(0.65 g, 1.68 mmol)을 DMF(20 mL)에 용해시키고, 아이스 배스로 0 ℃까지 냉각시키며, NaH(134 mg, 3.36 mmol)를 넣었다. 실온 하에서 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 물(50 mL)을 넣어 퀀칭하였다. 여과하여, 맑은 물로 세척하며, 건조시켜 화합물 6-클로로-2-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-3-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(0.65 g, 산율은 96 %임)을 얻었다. MS m/z (ESI): 400 [M+H]+.
중간체22. 7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(7-Chloro-3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,6-naphthyridine-2(1H)-one)의 제조
Figure 112019046858634-pct00114
제1 단계: 에틸6-클로로-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)니코티네이트(Ethyl 6-chloro-4-((2,2,2-trifluoroethyl)amino)nicotinate)의 제조
Figure 112019046858634-pct00115
에틸4,6-디클로로니코티네이트(4.0 g, 18.18 mmol)와 트리플루오로에틸아민(Trifluoroethylamine)(2.7 g, 27.27 mmol)을 DMSO(50 mL)에 용해시키고, Et3N(5.5 g, 54.55 mmol)을 더 넣었다. 120 ℃까지 가열하여 12시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온 까지 냉각시키고, 물(200 mL)을 넣은 다음, EtOAc(50 mL)로 3번 추출하고, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 농축하여, 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1)로 분리하여 화합물 에틸6-클로로-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)니코티네이트(1.5 g, 수율은 29.1 %임)를 얻었다. MS(ESI): m/z 283.0 [M+1]+.
제2 단계: (6-클로로-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)메탄올((6-chloro-4-((2,2,2-trifluoroethyl)amino)pyridin-3-yl)methanol)의 제조
Figure 112019046858634-pct00116
화합물 에틸6-클로로-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)니코티네이트(1.5 g, 5.32 mmol)를 건조한 THF(30 mL)에 용해시키고, 아이스 배스로 냉각시켰다. LiAlH4(0.39 g, 10.64 mmol)를 천천히 넣고, 0 ℃의 온도 하에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, Na2SO4.10H2O를 넣어 퀀칭하였다. 여과하고, 여액을 농축하여 화합물(6-클로로-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)메탄올(1.1 g, 수율은 86 %임)을 얻었다.
제3 단계: 6-클로로-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)니코틴알데히드(6-chloro-4-((2,2,2-trifluoroethyl)amino) nicotine aldehyde)의 제조
Figure 112019046858634-pct00117
화합물(6-클로로-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)메탄올(1.1 g, 4.58 mmol)을 CH2Cl2/THF(30 mL/10 mL)에 용해시키고, MnO2(4.78 g, 54.9 mmol)를 더 넣어, 실온에서 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 여과하고 여액을 농축하여 조산물 6-클로로-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)니코틴알데히드(0.86 g, 수율은 79 %임)를 얻었다.
제4 단계: 7-클로로-3-(3,5-디메톡시페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(7-Chloro-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,6-naphthyridine-2(1H)-one)의 제조
Figure 112019046858634-pct00118
6-클로로-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)니코틴알데히드(0.86 g, 3.61 mmol )를 DMF(20 mL)에 용해시키고, 메틸3,5-디메톡시페닐아세테이트(Methyl 3,5-dimethoxyphenylacetate)(760 mg, 3.61 mmol)와 K2CO3(1.5 g, 10.84 mmol)을 더 넣으며, 110 ℃까지 가열하여 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 농축하고 조산물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 분리하여 7-클로로-3-(3,5-디메톡시페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(960 mg, 수율은 67 %임)을 얻었다. MS (ESI): m/z 399.0 [M+1]+.
제5 단계: 7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(7-Chloro-3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,6-naphthyridine-2 (1H)-ketone)의 제조
Figure 112019046858634-pct00119
중간체1의 제6 단계의 합성 방법을 참조하여 제조한다.
아래 중간체23 ~ 25는 중간체22의 합성 방법을 참조하여 제조하였다.
Figure 112019046858634-pct00120
Figure 112019046858634-pct00121
중간체26. 3-클로로-7-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2,6-나프티리딘(3-chloro-7-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2,6-naphthyridine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00122
제1 단계: 5-브로모-2-클로로니코틴알데히드(5-Bromo-2-chloronicotine aldehyde)의 제조
Figure 112019046858634-pct00123
디이소프로필아민(Diisopropylamine)(8.95 g, 88 mmol)을 건조한 THF(100 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에서, -78 ℃까지 냉각시키고, N-부틸리튬(N-butyllithium)(50 mL, 78 mmol)을 적가하며, 적가 완료 후 0 ℃의 온도 하에서 10분 동안 교반하여 반응시켰다. 다시 -78 ℃까지 냉각시킨 후, 2-클로로-5-브로모피리딘(2-Chloro-5-bromopyridine)(10.0 g, 52 mmol)을 넣고, 이 온도 하에서 1시간 동안 교반하여 반응시켰으며, 마지막으로 건조한 DMF(11.4 g, 0.16 mol)를 적가하여, 1시간 동안 계속하여 저온 반응시켰다. 염화암모늄 용액을 넣어 퀀칭한 후, EtOAc(300 mL)로 희석하고, 물(50 mL)로 3번 세척하며, 다시 포화 식염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc 9:1)로 분리하여 화합물 5-브로모-2-클로로니코틴알데히드(7.0 g, 산율은 61 %임)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.3(s, 1H), 8.69(s, 1H), 7.73 (s, 1H).
MS m/z (ESI): 252.0, 254.0, 256.0 [M+MeOH+H]+.
제2 단계: 2-클로로-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)이소니코틴알데히드(2-chloro-5-((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)isonicotinaldehyde)의 제조
Figure 112019046858634-pct00124
질소 가스 보호 하에서 5-브로모-2-클로로니코틴알데히드(2.5 g, 11.3 mmol), 1-에티닐-3,5-디메톡시벤젠(1-ethynyl-3,5-dimethoxyphenyl)(1.93 g, 11.9 mmol), DIPEA(3.66 g, 28.4 mmol), CuI(108 mg, 0.6 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(398 mg, 0.6 mmol)를 1,4-디옥산(50 mL)에 넣고, 50 ℃까지 가열하여 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, EtOAc(300 mL)로 희석하고, 순차적으로 물(50 mL * 3)과 포화 식염수(100 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 후 칼럼 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc 9:1)로 분리하여 화합물 2-클로로-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)이소니코틴알데히드 (3.0 g, 산율은 75 %임)를 얻었다. MS m/z (ESI): 302.2, 304.2 [M+H]+.
제3 단계: 2-클로로-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)이소니코틴알독심(2-chloro-5-((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)isonicotine aldoxime)의 제조
Figure 112019046858634-pct00125
질소 가스 보호 하에서 2-클로로-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)이소니코틴알데히드(0.6 g, 2 mmol), NaOAc(245 mg, 3.0 mmol) 및 히드록시아민히드로클로라이드(Hydroxylamine hydrochloride)(207 mg, 3.0 mmol)를 에탄올/1,2-디클로로에탄(20 mL/11.2 mL)에 용해시키고, 50 ℃까지 가열하여 50분 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, EtOAc(200 mL)를 넣어 희석하고, 순차적으로 물(50 mL * 2)과 포화 식염수(80 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 농축하여, 화합물 2-클로로-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)이소니코틴알독심(612 mg, 산율은 100 %임)을 얻었다.
제4 단계: 7-클로로-3-(3,5-디메톡시페닐)-2,6-나프티리딘-2-산화(7-Chloro-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-2,6-naphthyridine-2-oxidation)의 제조
Figure 112019046858634-pct00126
2-클로로-5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)이소니코틴알독심(612 mg, 1.9 mmol), AgNO3(66 mg, 0.38 mmol)에 클로로포름(20 mL)을 넣고, 60 ℃까지 가열하여, 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 농축하여, 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/MeOH 35:1)로 분리하여 화합물 7-클로로-3-(3,5-디메톡시페닐)-2,6-나프티리딘-2-산화(580 mg, 산율은 95 %임)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 317.2, 319.2 [M+H]+.
제5 단계: 3-클로로-7-(3,5-디메톡시페닐)-2,6-나프티리딘(3-chloro-7-(3,5-dimethoxyphenyl)-2,6-naphthyridine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00127
7-클로로-3-(3,5-디메톡시페닐)-2,6-나프티리딘-2-산화(200 mg, 0.63 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 아이스 배스로 냉각시키며, 삼염화인(Phosphorus trichloride)(0.7 mL, 1.4 mmol)을 더 넣는다. 실온 하에서 하룻밤 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 포화 NaHCO3 수용액(20 ml)을 넣고, DCM(80 mL)로 추출하였다. 포화 식염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 농축하여, 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/MeOH 50:1)로 분리하여 화합물 3-클로로-7-(3,5-디메톡시페닐)-2,6-나프티리딘(60 mg, 산율은 32 %임)을 얻었다. MS m/z (ESI): 301.2, 303.2 [M+H]+.
제6 단계: 3-클로로-7-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2,6-나프티리딘(3-chloro-7-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2,6-naphthyridine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00128
중간체1의 합성 방법을 참조하여 제조하였다.
아래 중간체27 ~ 32는 중간체26의 합성 방법을 참조하여 제조하였다.
Figure 112019046858634-pct00129
Figure 112019046858634-pct00130
중간체33. 7-클로로-N-(시클로프로필메틸)-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2,6-나프티리딘-1-아민(7-Chloro-N-(cyclopropylmethyl)-3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2,6-naphthyridine-1-amine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00131
제1 단계: 7-클로로-1-((시클로프로필메틸)아미노)-3-(3,5-디메톡시페닐)-2,6-나프티리딘 2-산화(7-Chloro-1-((cyclopropylmethyl)amino)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-2,6-naphthyridine 2-oxidation)의 제조
Figure 112019046858634-pct00132
7-클로로-3-(3,5-디메톡시페닐)-2,6-나프티리딘 2-산화(4.0 g, 12.6 mmol)를 톨루엔(Toluene)(80 mL)에 용해시키고, 순차적으로 시클로프로필메틸아민(Cyclopropylmethylamine)(7.19 g, 0.1mol)과 CuI(241 mg,1.26 mmol)를 넣었다. 산소 가스 분위기 하에서 50 ℃까지 가열하여 하룻밤 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 여과하여 농축하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올25:1)로 분리하여 화합물 7-클로로-1-((시클로프로필메틸)아미노)-3-(3,5-디메톡시페닐)-2,6-나프티리딘 2-산화(2.8g, 57 %임)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 386.4 [M+H]+.
제2 단계: 7-클로로-N-(시클로프로필메틸)-3-(3,5-디메톡시페닐)-2,6-나프티리딘-1-아민(7-Chloro-N-(cyclopropylmethyl)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-2,6-naphthyridine-1-amine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00133
7-클로로-1-((시클로프로필메틸)아미노)-3-(3,5-디메톡시페닐)-2,6-나프티리딘 2-산화(2.8 g,5.1 mmol)를 디클로로메탄(40 mL)에 용해시키고, 아이스 배스 냉각 하에서 PCl3(3 mL, 6.1 mmol)을 적가하며, 실온 하에서 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 탄산수소나트륨 포화 용액(50 mL)을 반응액에 넣은 후, 디클로로메탄(100 mL * 3)으로 추출하고, 유기상을 합병하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올50:1)로 분리하여 화합물 7-클로로-N-(시클로프로필메틸)-3-(3,5-디메톡시페닐)-2,6-나프티리딘-1-아민(570 mg, 21 %임)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 370.4 [M+H]+.
제3 단계: 7-클로로-N-(시클로프로필메틸)-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2,6-나프티리딘-1-아민(7-Chloro-N-(cyclopropylmethyl)-3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2,6-naphthyridine-1-amine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00134
7-클로로-N-(시클로프로필메틸)-3-(3,5-디메톡시페닐)-2,6-나프티리딘-1-아민(550 mg, 0.27 mmol)을 아세토니트릴(20 mL)에 넣은 후, -30 ℃의 온도 하에서 술포닐클로라이드(73 mg, 0.54 mmol)를 적가하여, 1시간 동안 저온 반응을 유지하였다. 탄산수소나트륨 포화 용액(30 mL)을 반응액에 넣은 후, 에틸아세테이트(50 mL * 3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고 농축하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르/에틸아세테이트10:1)로 분리하여 화합물 7-클로로-N-(시클로프로필메틸)-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2,6-나프티리딘-1-아민(337 mg, 52 %임)을 얻었다.
MS m/z (ESI+APCI): 438.2/440.2 [M+H]+.
아래 중간체34 ~ 131은 중간체33의 합성 방법을 참조하여 제조하였다.
Figure 112019046858634-pct00135
Figure 112019046858634-pct00136
Figure 112019046858634-pct00137
Figure 112019046858634-pct00138
Figure 112019046858634-pct00139
Figure 112019046858634-pct00140
Figure 112019046858634-pct00141
Figure 112019046858634-pct00142
Figure 112019046858634-pct00143
Figure 112019046858634-pct00144
Figure 112019046858634-pct00145
Figure 112019046858634-pct00146
Figure 112019046858634-pct00147
Figure 112019046858634-pct00148
Figure 112019046858634-pct00149
Figure 112019046858634-pct00150
Figure 112019046858634-pct00151
Figure 112019046858634-pct00152
Figure 112019046858634-pct00153
Figure 112019046858634-pct00154
Figure 112019046858634-pct00155
중간체132. 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-메톡시-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘(6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-8-methoxy-2-(methylthio)pyrido[3,4-d]pyrimidine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00156
제1 단계: 메틸5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-2-(메틸티오)피리미딘-4-카르복실레이트(Methyl 5-((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)-2-(methylthio)pyrimidine-4-carboxylate)의 제조
Figure 112019046858634-pct00157
메틸5-브로모-2-(메틸티오)피리미딘-4-카르복실레이트(Methyl 5-bromo-2-(methylthio)pyrimidine-4-carboxylate)(2631 mg, 10.0 mmol), 1-에티닐-3,5-디메톡시벤젠(1622 mg, 10.0 mmol)을 건조한 THF(50 mL)에 용해시키고, 펌핑하여 환기하며, 질소 가스로 보호하였다. 순차적으로 Et3N(2.8 mL, 20.0 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(702 mg, 1.0 mmol), PPh3(525 mg, 2.0 mmol) 및 CuI(190 mg, 1.0 mmol)를 넣었다. 90 ℃까지 가열하여 하룻밤 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온까지 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액(100 mL), EtOAc(100 mL)를 넣어 2번 추출하였다. 포화 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 농축하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EA 4:1)로 분리하여 화합물 메틸5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-2-(메틸티오)피리미딘-4-카르복실레이트(2.5 g, 수율은 73 %임)를 얻었다. MS m/z (ESI): 345.2 [M+H]+.
제2 단계: 5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-2-(메틸티오)피리미딘-4-카르복실산(5-((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)-2-(methylthio)pyrimidine-4-carboxylic acid)의 제조
Figure 112019046858634-pct00158
메틸5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-2-(메틸티오)피리미딘-4-카르복실레이트(600 mg, 1.742 mmol)를 메탄올(15 mL)에 용해시키고, 일수화 수산화리튬(366 mg, 8.711 mmol)의 수용액(5 mL)을 넣었다. 실온 하에서 하룻밤 교반하여 완전히 반응시켰다. 감압 증발시켜 유기 용매를 제거하고, 수상에 EtOAc(30 mL)를 넣으며, 1 N의 염산 용액으로 pH 값을 3 ~ 4로 조절하였다. 유기상을 분리한 후 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 농축하여 화합물 5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-2-(메틸티오)피리미딘-4-카르복실산(584 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS m/z (ESI): 331.2 [M+H]+.
제3 단계: 6-(3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)-8H-피라노[3,4-d]피리미딘-8-온(6-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-(methylthio)-8H-pyrano[3,4-d]pyrimidin-8-one)의 제조
Figure 112019046858634-pct00159
5-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-2-(메틸티오)피리미딘-4-카르복실산(584 mg, 1.768 mmol)에 아세톤(25 mL)을 넣은 다음, 이 현탁액에 AgNO3(180 mg, 1.059 mmol)을 넣었다. 실온 하에서 4시간 동안 교반하여 반응시키고, 녹색 고체가 석출되었다. 여과하여, 화합물 6-(3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)-8H-피라노[3,4-d]피리미딘-8-온(600 mg, 조품)을 얻었다. MS m/z (ESI): 331.2 [M+H]+.
제4 단계: 6-(3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온(6-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-(methylthio)pyrido[3,4-d]pyrimidin-8(7H)-one)의 제조
Figure 112019046858634-pct00160
6-(3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)-8H-피라노[3,4-d]피리미딘-8-온(600 mg, 조품)에 빙초산(50 mL)을 넣고, 아세트산암모늄(Ammonium acetate)(2.1 g, 27.243 mmol)을 더 넣었다. 115 ℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온까지 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 천천히 부어 넣었다. EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기상을 분액한 후 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축 후 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/MeOH 0 ~ 6 %)로 분리하여 화합물 6-(3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온(298 mg, 두 단계 수율은 50 %임)을 얻었다. MS m/z (ESI): 330.2 [M+H]+.
제5 단계: 6-(3,5-디메톡시페닐)-8-메톡시-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘(6-(3,5-dimethoxyphenyl)-8-methoxy-2-(methylthio)pyrido[3,4-d]pyrimidine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00161
6-(3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온(100 mg, 0.304 mmol)과 탄산은(Silver carbonate)(109 mg, 0.395 mmol)에 톨루엔(3 mL)을 넣고, 요오드메탄(431 mg, 3.036 mmol)을 더 넣었다. 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 100 ℃까지 가열하여 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온까지 냉각시키고, EtOAc를 넣어 희석하였다. 여과하여 염을 제거하고, 여액을 농축시킨 후 칼럼 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc 10 ~ 80 %)로 분리하여 화합물 6-(3,5-디메톡시페닐)-8-메톡시-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘(47 mg, 수율은 45 %임)을 얻었다. MS m/z (ESI):344.3 [M+H]+.
제6 단계: 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-메톡시-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘(6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-8-methoxy-2-(methylthio)pyrido[3,4-d]pyrimidine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00162
중간체1의 합성 방법을 참조하여 제조하였다.
아래 중간체133 ~ 134는 실시예132의 합성 방법을 참조하여 제조하였다.
Figure 112019046858634-pct00163
중간체135. 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(2-메톡시에틸)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민(6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-N-(2-methoxyethyl)-2-(methylthio)pyrido[3,4-d]pyrimidine -8-amine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00164
제1 단계: 8-클로로-6-(3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘(8-chloro-6-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-(methylthio)pyrido[3,4-d]pyrimidine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00165
6-(3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온(20.0 mg, 0.061 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(78 mg, 0.610 mmol)에 아세토니트릴(2 mL)을 넣고, POCl3(0.8 mL)을 더 넣었다. 90 ℃까지 가열하여 하룻밤 교반하여 반응시켰다. 감압 증발시켜 용매를 제거하였다. EtOAc(10 mL)를 넣어 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 분리한 후, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc 0~40 %)로 분리하여 화합물 8-클로로-6-(3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘(6 mg, 수율은 28 %임)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 348.2 [M+H]+.
제2 단계: 6-(3,5-디메톡시페닐)-N-(2-메톡시에틸)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민의 제조
Figure 112019046858634-pct00166
8-클로로-6-(3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘(6 mg, 0.017 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(6.5 mg, 0.052 mmol)을 아세토니트릴(1.5 mL)에 용해시키고, 2-메톡시에탄-1-아민(2-methoxyethane-1-amine)(4 mg, 0.052 mmol)을 더 넣었다. 90 ℃까지 가열하여 하룻밤 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온까지 냉각시키고, EtOAc(5 mL)를 넣어 희석하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 농축하여, 칼럼 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc 0 ~ 50 %)로 분리하여 화합물 6-(3,5-디메톡시페닐)-N-(2-메톡시에틸)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민(4 mg, 수율은 61 %임)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 387.4 [M+H]+.
제3 단계: 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(2-메톡시에틸)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민(6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-N-(2-methoxyethyl)-2-(methylthio)pyrido[3,4-d]pyrimidine -8-amine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00167
중간체1의 합성 방법을 참조하여 제조하였다.
중간체139. 4-(6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-8-일)모르폴린(4-(6-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-(methylthio)pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-yl)morpholine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00168
제1 단계: 2,4-디플루오로-3-요오드-1,5-디메톡시벤젠(2,4-difluoro-3-iodo-1,5-dimethoxyphenyl)의 제조
Figure 112019046858634-pct00169
화합물 2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyaniline)(27.0 g, 143 mmol)을 6.0 M의 염산 용액(240 mL)에 넣고, 아이스 배스 냉각 하에서 NaNO2 수용액(10.35 g, 150 mmol, 30 mL의 물)을 천천히 넣었다. 25분에 거쳐 적가 완료하고, 계속하여 15분 동안 반응시키며 주황색 현탁액을 생성하고, 이를 KI 수용액(94.9 g, 570 mmol, 150 mL의 물)에 넣었다. 실온까지 승온시키고, 30분 동안 교반하여 반응시키며, 고체가 석출되었다. 여과하고 물로 세척하여 조산물을 얻었다. 조산물을 MeOH(60 mL)에 넣고, 실온 하에서 30분 동안 교반하였다. 여과하고 건조시켜 2,4-디플루오로-3-요오드-1,5-디메톡시벤젠(29.3 g, 수율은 68 %임)을 얻었다.
제2 단계: (2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐아세틸렌)트리메틸 실란((2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenylacetylene)yltrimethylsilane)의 제조
Figure 112019046858634-pct00170
2,4-디플루오로-3-요오드-1,5-디메톡시벤젠(25.8 g, 86.0 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(Trimethylsilylacetylene)(36.5 mL, 258 mmol), CuI(817 mg, 4.3 mmol) 및 트리에틸아민(35.8 mL, 258 mmol)에 DMF(250 mL)를 넣었다. 펌핑하여 환기하고, 질소 가스로 보호한 후, Pd(PPh3)2Cl2(3.15 g, 4.3 mmol)를 넣었다. 50 ℃까지 가열하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 포화 NH4Cl 수용액을 넣어 퀀칭하고, 디클로로메탄을 더 넣어 3번 추출하였다. 유기상을 합병하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 농축하여 조산물(27.0 g)을 얻으며, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
제3 단계: 3-에티닐-2,4-디플루오로-1,5-디메톡시벤젠(3-ethynyl-2,4-difluoro-1,5-dimethoxyphenyl)의 제조
Figure 112019046858634-pct00171
(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐아세틸렌)트리메틸 실란(27.0 g, 조품)에 THF/MeOH(200/200 mL)를 넣고, NaOH 수용액(8.6 mL, 8.6 mmol, 1.0 N)을 더 넣었다. 실온 하에서 15분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 포화 NH4Cl 수용액을 넣어 퀀칭하고, 디클로로메탄을 넣어 3번 추출하였다. 유기상을 합병하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 농축하여, 조품을 MeOH(50 mL)에 넣어 슬러리화시키고, 실온 하에서 30분 동안 교반하였다. 여과하여 목표 산물(15.0 g, 두 단계 수율은 88 %임)을 얻었다.
제4 단계: 메틸5-((2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)에티닐)-2-(메틸티오)피리미딘-4-카르복실레이트(Methyl 5-((2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)-2-(methylthio)pyrimidine-4-carboxylate)의 제조
Figure 112019046858634-pct00172
3-에티닐-2,4-디플루오로-1,5-디메톡시벤젠(10.0 g, 50.5 mmol)과 메틸5-브로모-2-메틸티오-피리미딘-4-카르복실레이트(Methyl 5-bromo-2-methylthio-pyrimidine-4-carboxylate)(13.0 g, 49.5 mmol)를 DMF(100 mL)에 용해시키고, CuI(479 mg, 2.52 mmol), Pd(PPh3)4(2.91 g, 2.52 mmol) 및 Et3N(35.0 mL, 252.5 mmol)을 더 넣으며, 질소 가스로 보호하였다. 100 ℃까지 가열하여 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온까지 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액을 넣어 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 3번 추출하였다. 유기상을 합병하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 농축하였다. 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE : EA : DCM = 10 : 2 : 1)로 분리 정제하여 목표 산물(15.4 g, 수율은 82 %임)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.82(s, 1H), 6.69(t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03(s, 3H), 3.90(s, 6H), 2.63(s, 3H).
제5 단계: 5-((2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)에티닐)-2-(메틸티오)피리미딘-4-카르복실산(5-((2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)-2-(methylthio)pyrimidine-4-carboxylic acid)의 제조
Figure 112019046858634-pct00173
메틸5-((2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)에티닐)-2-(메틸티오)피리미딘-4-카르복실레이트(30.0 g, 78.9 mmol)를 THF(300 mL)에 용해시키고, LiOH/H2O(236.8 mL, 236.8 mmol, 1 M)를 더 넣었다. 실온 하에서 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 농축하여 THF를 제거한 다음, 희염산으로 산화하여 pH를 약 3으로 조절하며, 고체가 석출되었다. 여과하고 건조시켜 목표 산물(28.5 g, 수율은 99 %임)을 얻었다.
제6 단계: 6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)-8H-피라노[3,4-d]피리미딘-8-온(6-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-(methylthio)-8H-pyrano[3,4-d]pyrimidin-8-one)의 제조
Figure 112019046858634-pct00174
5-((2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)에티닐)-2-(메틸티오)피리미딘-4-카르복실산(2.5 g, 6.83 mmol)을 DCE(50 mL)에 용해시키고, TFA(0.5 mL)를 더 넣었다. 환류될 때까지 가열하여, 하룻밤 반응시켰다. 반응 완료 후, 농축하고, MeOH(50 mL)를 더 넣어 슬러리화시키고, 실온 하에서 30분 동안 교반하였다. 여과하고, 고체를 MeOH(10 mL)로 세척하여 목표 산물(2.0 g, 수율은 80 %임)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.23(s, 1H), 7.22(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17(s, 1H), 3.93(s, 6H), 2.63(s, 3H).
제7 단계: 6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온(6-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-(methylthio)pyrido[3,4-d]pyrimidin-8(7H)-one)의 제조
Figure 112019046858634-pct00175
중간체132의 제4 단계를 참조하여 조작하였다.
제8 단계: 8-클로로-6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘(8-chloro-6-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-(methylthio)pyrido[3,4-d]pyrimidine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00176
6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온(1 g, 2.74 mmol)을 DCE(80mL)에 용해시키고, 90 ℃까지 가열한 후, 페닐포스폰디클로라이드(Phenylphosphonic dichloride)(3.0 mL, 21.92 mmol)를 넣으며, 가열하여 16시간 동안 교반하고, 냉각시키며, 아이스 배스 하에서 pH를 중성으로 조절하고, DCM으로 추출하며, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(MeOH/DCM 1/20)로 분리 정제하여 화합물 8-클로로-6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘(930 mg, 산율은 88 %임)을 얻었다. MS m/z (ESI): 384 [M+H]+.
제9 단계: N-(시클로프로필메틸)-6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민(N-(cyclopropylmethyl)-6-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-(methylthio)pyrido[3,4-d]pyrimidine-8 -amine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00177
중간체135의 제2 단계를 참조하여 조작하였다.
아래 중간체136 ~ 330은 중간체135 또는 139의 합성 방법을 참조하여 제조하였다.
Figure 112019046858634-pct00178
Figure 112019046858634-pct00179
Figure 112019046858634-pct00180
Figure 112019046858634-pct00181
Figure 112019046858634-pct00182
Figure 112019046858634-pct00183
Figure 112019046858634-pct00184
Figure 112019046858634-pct00185
Figure 112019046858634-pct00186
Figure 112019046858634-pct00187
Figure 112019046858634-pct00188
Figure 112019046858634-pct00189
Figure 112019046858634-pct00190
Figure 112019046858634-pct00191
Figure 112019046858634-pct00192
Figure 112019046858634-pct00193
Figure 112019046858634-pct00194
Figure 112019046858634-pct00195
Figure 112019046858634-pct00196
Figure 112019046858634-pct00197
Figure 112019046858634-pct00198
Figure 112019046858634-pct00199
Figure 112019046858634-pct00200
Figure 112019046858634-pct00201
Figure 112019046858634-pct00202
Figure 112019046858634-pct00203
Figure 112019046858634-pct00204
Figure 112019046858634-pct00205
Figure 112019046858634-pct00206
Figure 112019046858634-pct00207
Figure 112019046858634-pct00208
Figure 112019046858634-pct00209
Figure 112019046858634-pct00210
Figure 112019046858634-pct00211
Figure 112019046858634-pct00212
Figure 112019046858634-pct00213
Figure 112019046858634-pct00214
Figure 112019046858634-pct00215
Figure 112019046858634-pct00216
Figure 112019046858634-pct00217
Figure 112019046858634-pct00218
중간체331. 8-시클로프로필-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘(8-cyclopropyl-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-(methylthio)pyrido[3,4-d]pyrimidine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00219
제1 단계: 8-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘(8-chloro-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-(methylthio)pyrido[3,4-d]pyrimidine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00220
8-클로로-6-(3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘(500 mg, 1.43 mmol)에 디클로로메탄(30 mL)을 넣고, -30 ℃까지 냉각하였다. SO2Cl2(0.35 mL, 4.31 mmol)를 디클로로메탄(30 mL)에 용해시키고, 교반 하에서, 반응액에 천천히 적가하며, 적가 완료 후 계속하여 30분 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 mL)을 넣어 퀀칭하였다. 추출한 다음, 순차적으로 물로 세척하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 농축하여, 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 8-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘(620 mg, 88 %임)을 얻었다. MS m/z (ESI): 416.2 [M+H]+.
제2 단계: 8-시클로프로필-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘(8-cyclopropyl-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-(methylthio)pyrido[3,4-d]pyrimidine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00221
8-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘(83 mg, 0.20 mmol), 시클로프로필보론산(Cyclopropylboronic acid)(26 mg, 0.30 mmol), Pd(OAc)2(5 mg, 0.02 mmol), PCy3(11 mg, 0.04 mmol) 및 K3PO4(127 mg, 0.60 mmol)에 톨루엔/물(6:1, 5 mL)을 넣고, 100 ℃까지 가열하여 하룻밤 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온까지 냉각시켰다. EtOAc로 희석하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 농축하여, 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 8-시클로프로필-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘(60 mg, 71 %임)을 얻었다. MS m/z (ESI): 422.2 [M+H]+.
아래 중간체332 ~ 364는 331의 합성 방법을 참조하여 제조하였다.
Figure 112019046858634-pct00222
Figure 112019046858634-pct00223
Figure 112019046858634-pct00224
Figure 112019046858634-pct00225
Figure 112019046858634-pct00226
Figure 112019046858634-pct00227
Figure 112019046858634-pct00228
Figure 112019046858634-pct00229
Figure 112019046858634-pct00230
중간체365. (3S,4S)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-3-아민히드로클로라이드((3S,4S)-4-azidotetrahydro-2H-pyran-3-amine hydrochloride)의 제조
Figure 112019046858634-pct00231
제1 단계: Tert-부틸((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)카바메이트(Tert-Butyl ((3S,4S)-4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate)의 제조
Figure 112019046858634-pct00232
(3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-올((3R,4R)-3-aminotetrahydro-2H-pyran-4-ol)(5.00 g, 42.7 mmol)을 MeOH(100 mL)에 용해시킨 다음, 순차적으로 Et3N(4.75 g, 47.0 mmol)과 Boc2O(10.25 g, 47.0 mmol)를 넣으며, 실온 하에서 하룻밤 교반하여 반응시켰다. LCMS 검출 결과, 반응이 완료되었다. 농축하여 메탄올을 제거하고, 조산물을 석유 에테르(100 mL)로 세척하며 여과하여 화합물 Tert-부틸((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)카바메이트(8.50 g, 수율은 92 %임)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ ppm 4.68(m, 1H), 4.03(m, 1H). 3.93(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.45(m, 2H), 3.19(m, 1H), 2.81(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.68(m ,1H), 1.61(s, 9H).
제2 단계: (3R,4R)-3-((tert--부톡시카르보닐)아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일메탄술포네이트((3R,4R)-3-((tert-Butoxycarbonyl)amino)tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethanesulfonate)의 제조
Figure 112019046858634-pct00233
화합물 Tert-부틸((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)카바메이트(8.5 g, 39.2 mmol)를 CH2Cl2(100 mL)에 용해시키고, 아이스 배스로 냉각시키며, 순차적으로 Et3N(4.30 g, 43.0 mmol)과 MsCl(4.98 g, 43.0 mmol)를 넣었다. 6시간 동안 0 ℃에서 반응을 유지하여 반응을 완료하였디. 물(20 mL)을 넣어 세척하고, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 농축하여 화합물 (3R,4R)-3-((tert--부톡시카르보닐)아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일메탄술포네이트(10.2 g, 수율은 88 %임)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ ppm 4.90(m, 1H), 4.76(m, 1H). 4.03(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.67(m, 2H), 3.47(m, 1H),3.14(s, 3H), 2.18(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.44(s, 9H).
제3 단계: Tert-부틸((3S,4S)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-3-일)카바메이트(Tert-Butyl((3S,4S)-4-azidotetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate)의 제조
Figure 112019046858634-pct00234
(3R,4R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일메탄술포네이트(10.2 g, 34.6 mmol)를 건조한 DMF(100 mL)에 용해시킨 다음, 순차적으로 NaOAc(9.38 g, 69.0 mmol)와 NaN3(4.49 g, 69.0 mmol)을 넣으며, 90 ℃까지 가열하여 하룻밤 반응시켰다. 반응 완료 후, 화합물을 물(200 mL)에 부어 넣은 다음, EtOAc(50 mL)로 2번 추출하였다. 유기상을 합병하고, LiCl 수용액(50 mL)으로 2번 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 농축하여 화합물 Tert-부틸((3S,4S)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-3-일)카바메이트(6.8 g, 수율은 81 %임)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ ppm 4.85(m, 1H), 3.89(m, 2H). 3.77(m, 1H), 3.63(m, 2H), 3.51(m, 1H), 1.93(m,2H), 1.45(s, 9H).
제4 단계: (3S,4S)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-3-아민히드로클로라이드((3S,4S)-4-azidotetrahydro-2H-pyran-3-amine hydrochloride)의 제조
Figure 112019046858634-pct00235
Tert-부틸((3S,4S)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-3-일)카바메이트(6.8 g, 28.0 mmol)에 HCl/EtOAc(100 mL)를 넣고, 실온 하에서 8시간 동안 교반하여 반응시켰다. LCMS 검출 결과 반응이 완료되었다. 농축하여 화합물 (3S,4S)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-3-아민히드로클로라이드(4.0 g, 수율은 80 %임)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): (ppm 8.47(m, 3H), 4.36(m, 1H), 3.80(m , 2H), 3.63(m, 3H), 2.0(m , 2H).
중간체366. (3S,4R)-4-아지도테트라히드로푸란-3-아민히드로클로라이드((3S,4R)-4-azidotetrahydrofuran-3-amine hydrochloride)의 제조
Figure 112019046858634-pct00236
중간체366은 중간체365의 합성 방법을 참조하여 (3S,4R)-4-아미노테트라히드로푸란-3-올로 제조하였다.
중간체367. Tert-부틸((3R,4S)-4-아미노테트라히드로푸란-3-일)카바메이트(Tert-butyl ((3R,4S)-4-aminotetrahydrofuran-3-yl)carbamate)
Figure 112019046858634-pct00237
제1 단계: Tert-부틸((3S,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)카바메이트(Tert-butyl ((3S,4R)-4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl)carbamate)의 제조
Figure 112019046858634-pct00238
(3R,4S)-4-아미노테트라히드로푸란-3-올(5.00 g, 48.487 mmol)을 메탄올(100 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(12.24 g, 121.2 mmol)을 넣으며, 아이스 배스로 냉각시키고, Boc2O(11.64 g, 53.34 mmol)를 더 넣었다. 다 넣은 후, 실온 하에서 24시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 유기상을 농축하여 대부분을 제거하고, 물(100 mL)을 넣어 교반하며, 대량의 백색 고체가 석출되고, 여과하며 물로 세척하여 화합물 Tert-부틸((3S,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)카바메이트(8.00 g, 수율은 81 %임)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 4.72(s, 1H), 4.29(m, 1H), 4.09(m, 1H), 4.08 - 4.02(m, 1H), 3.95(s, 1H), 3.69(m, 1H), 3.61(m, 1H), 1.45(s, 9H).
제2 단계: Tert-부틸((3R,4S)-4-(1,3-디카르보닐이소인돌린-2-일)테트라히드로푸란-3-일)카바메이트(Tert-Butyl((3R,4S)-4-(1,3-dicarbonylisoindoline-2-yl)tetrahydrofuran-3-yl)carbamate)의 제조
Figure 112019046858634-pct00239
Tert-부틸((3S,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)카바메이트(200 mg, 0.984 mmol), 트리페닐포스핀(620 mg, 2.364 mmol)과 이소인돌린-1,3-디온(Isoindoline-1,3-dione)(173 mg, 1.181 mmol)을 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 아이스 배스로 냉각시킨 다음, 디이소프로필아조디카르복실레이트(Diisopropyl azodicarboxylate)(717 mg, 3.546 mmol)를 천천히 적가하였다. 다 넣은 후, 계속하여 아이스 배스 하에서 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 다음, 반응액을 직접 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(용리제: PE/EA 15 - 30 %임)로 분리하여 화합물 Tert-부틸((3R,4S)-4-(1,3-디카르보닐이소인돌린-2-일)테트라히드로푸란-3-일)카바메이트(950 mg) 조품을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 7.87(m, 2H), 7.75(m, 2H), 4.84(d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.51(t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37(t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.15(m, 1H), 4.09(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85(m, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 1.11(s, 9H).
MS m/z (ESI): 559.5 [M+H]+.
제3 단계: Tert-부틸((3R,4S)-4-아미노테트라히드로푸란-3-일)카바메이트(Tert-butyl((3R,4S)-4-aminotetrahydrofuran-3-yl)carbamate)의 제조
Figure 112019046858634-pct00240
Tert-부틸((3R,4S)-4-(1,3-디카르보닐이소인돌린-2-일)테트라히드로푸란-3-일)카바메이트(950 mg, 21 %, 0.600 mmol)를 에탄올(6 mL)에 용해시키고, 히드라진 수화물(hydrazine hydrate)(45 mg, 0.900 mmol)을 더 넣었다. 75 ℃까지 가열하여 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(용리제: DCM/MeOH 0 ~ 5 %임)로 분리하여 화합물 Tert-부틸((3R,4S)-4-아미노테트라히드로푸란-3-일)카바메이트(120 mg, 두 단계 수율은 60 %임)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 5.24(s, 1H), 4.11(s, 1H), 4.05(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.63 - 3.52(m, 2H), 3.49(m, 1H), 1.46(s, 9H).
아래 중간체368 ~ 375는 중간체367의 합성 방법을 참조하여 제조하였다.
Figure 112019046858634-pct00241
Figure 112019046858634-pct00242
Figure 112019046858634-pct00243
구체적인 실시예 화합물의 제조
실시예1. N-(2-((7-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-6-메틸-5-카르보닐-5,6-디히드로-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)-3-메틸페닐)아크릴아미드(N-(2-((7-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-6-methyl-5-carbonyl-5,6-dihydro-2,6-naphthyridine-3-yl)amino)-3-methylphenyl)acrylamide)의 제조
Figure 112019046858634-pct00244
제1 단계: 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-메틸-7-((2-메틸-6-니트로페닐)아미노)-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-methyl-7-((2-methyl-6-nitrophenyl)amino)-2,6-naphthyridine-1(2H)-one)의 제조
Figure 112019046858634-pct00245
7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-메틸-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(150 mg, 0.375 mmol)을 1,4-디옥산(20 mL)에 용해시킨 후, 2-메틸-6-니트로아닐린(2-methyl-6-nitroaniline)(114 mg, 0.751 mmol), 탄산바륨(Barium carbonate)(367 mg, 1.126 mmol), brett-phos(161 mg, 0.3 mmol)와 Pd2(dba)3(172 mg, 0.188 mmol)을 넣었다. 펌핑하여 환기하고 질소 가스로 보호하였다. 120 ℃까지 가열하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc = 2 : 1)로 분리하여 화합물 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-메틸-7-((2-메틸-6-니트로페닐)아미노)-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(40 mg, 산율은 21 %임)을 얻었다. MS m/z (ESI): 516 [M+H]+.
제2 단계: 7-((2-아미노-6-메틸페닐)아미노)-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-메틸-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(7-((2-amino-6-methylphenyl)amino)-3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-methyl-2,6-naphthyridinee-1(2H)-one)의 제조
Figure 112019046858634-pct00246
3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-메틸-7-((2-메틸-6-니트로페닐)아미노)-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(40 mg, 0.078 mmol)을 10 ml의 메탄올에 용해시킨 후, 10 mg의 Pd-C를 넣고, 반응을 수소 가스, 실온 조건 하에서 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/MeOH = 10:1)로 분리하여 화합물 7-((2-아미노-6-메틸페닐)아미노)-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-메틸-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(9.5 mg, 산율은 25 %임)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 486.4 [M+H]+.
제3 단계: N-(2-((7-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-6-메틸-5-카르보닐-5,6-디히드로-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)-3-메틸페닐)아크릴아미드(N-(2-((7-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-6-methyl-5-carbonyl-5,6-dihydro-2,6-naphthyridine-3-yl)amino)-3-methylphenyl)acrylamide)의 제조
Figure 112019046858634-pct00247
7-((2-아미노-6-메틸페닐)아미노)-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-메틸-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(9.5 mg, 0.02 mmol)을 THF/H2O(4 mL/1 mL)에 용해시킨 후, 탄산수소나트륨(9 mg, 0.104 mmol)을 넣고, 아이스 배스로 냉각시키며, 아크릴로일클로라이드(Acryloyl chloride)/THF 용액(2 mg/2 mL, 0.02 mmol)을 적가하였다. 0 ℃의 온도 하에서 10분 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 디클로로메탄으로 3번 추출하였다. 유기상을 합병한 다음, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 농축하여, 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여, 화합물 N-(2-((7-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-6-메틸-5-카르보닐-5,6-디히드로-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)-3-메틸페닐)아크릴아미드(1 mg, 수율은 9 %임)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.60(s, 1H), 8.30(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 7.10 - 7.05(m, 2H), 6.68(s, 1H), 6.52 - 6.48(m, 1H), 6.44(s, 1H), 6.39(s, 1H), 6.33(d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.19(d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.68(dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 3.99(s, 6H), 3.25(s, 3H), 2.21(s, 3H).
MS m/z (ESI): 541.4 [M+H]+.
아래 실시예2 ~ 75는 실시예1의 합성 방법을 참조하여 제조하였다.
Figure 112019046858634-pct00248
Figure 112019046858634-pct00249
Figure 112019046858634-pct00250
Figure 112019046858634-pct00251
Figure 112019046858634-pct00252
Figure 112019046858634-pct00253
Figure 112019046858634-pct00254
Figure 112019046858634-pct00255
Figure 112019046858634-pct00256
Figure 112019046858634-pct00257
Figure 112019046858634-pct00258
Figure 112019046858634-pct00259
Figure 112019046858634-pct00260
Figure 112019046858634-pct00261
Figure 112019046858634-pct00262
Figure 112019046858634-pct00263
Figure 112019046858634-pct00264
Figure 112019046858634-pct00265
Figure 112019046858634-pct00266
Figure 112019046858634-pct00267
Figure 112019046858634-pct00268
Figure 112019046858634-pct00269
실시예76. N-(3-((8-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아크릴아미드(N-(3-((8-((cyclopropylmethyl)amino)-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine -2-yl)amino)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)acrylamide)의 제조
Figure 112019046858634-pct00270
제1 단계: N-(시클로프로필메틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민(N-(cyclopropylmethyl)-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-8 -amine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00271
N-(시클로프로필메틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민(210 mg, 0.465 mmol)을 디클로로메탄(6 mL)에 용해시키고, M-클로로퍼옥시벤조산(200 mg, 1.163 mmol)을 더 넣었다. 실온 하에서 18시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 포화 아황산나트륨(sodium sulfite) 용액(5 mL)을 넣어 5분 동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 각각 포화 탄산수소나트륨과 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 농축하여, 칼럼 크로마토그래피(용리제: PE/EA = 2/1)로 분리하여 화합물 N-(시클로프로필메틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민(186 mg, 수율은 82.7 %임)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 483.4 [M+H]+.
제2 단계: N8-(시클로프로필메틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N2-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민(N8-(cyclopropylmethyl)-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-N2-(1-methyl-4-nitro-1H-pyrazole-3 -yl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine)
Figure 112019046858634-pct00272
N-(시클로프로필메틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민(90 mg, 0.186 mmol)을 건조한 DMF(5 mL)에 용해시키고, 0 ℃의 온도 하에서 NaH(15 mg, 0.372 mmol)를 넣으며, 실온 하에서 10분 동안 교반한 후, 1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-아민(32 mg, 0.223 mmol)을 넣고, 실온 하에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액으로 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/1)로 분리하여 화합물 N8-(시클로프로필메틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N2-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민(100 mg, 산율은 98 %임)을 얻었다. MS m/z (ESI): 545 [M+H]+.
제3 단계: N2-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N8-(시클로프로필메틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민(N2-(4-amino-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-N8-(cyclopropylmethyl)-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl Pyridyl[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine)
Figure 112019046858634-pct00273
N8-(시클로프로필메틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N2-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민(40 mg, 0.074 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 순차적으로 트리에틸아민(3 방울)과 Pd/C(20 mg, 10 %의 함량)을 넣으며, 수소 가스, 실온 조건 하에서 45분 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 여과하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 분리하여 화합물 N2-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N8-(시클로프로필메틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민(30 mg, 산율은 80 %임)을 얻었다. MS m/z (ESI): 515 [M+H]+。
제4 단계: N-(3-((8-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아크릴아미드(N-(3-((8-((cyclopropylmethyl)amino)-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine -2-yl)amino)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)acrylamide)
Figure 112019046858634-pct00274
N2-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N8-(시클로프로필메틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민(30 mg, 0.058 mmol)을 THF/H2O(8 mL/2 mL)에 용해시키고, NaHCO3(33 mg, 0.39 mmol)을 넣으며, 아이스 배스 하에서 아크릴로일클로라이드(acryloyl chloride)(7 mg, 0.078 mmol, 1 mL THF에 용해시킴)을 적가하였다. 10분 동안 교반하고, 20 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/1)로 분리하여 화합물 N-(3-((8-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아크릴아미드(10 mg, 산율은 22 %임)를 얻었다. MS m/z (ESI): 569 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.03(s, 1H), 8.17(s, 1H), 6.77(s, 1H), 6.63(s, 1H), 6.38(d, J = 16.6 Hz, 2H), 6.33 - 6.24(m, 1H), 5.70(d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.95(s, 6H), 3.87(s, 3H), 3.53-3.36(m, 2H), 1.19-1.10(m, 1H), 0.55-0.41(m, 2H), 0.42-0.29(m, 2H).
아래 실시예77 ~ 117은 실시예76의 합성 방법을 참조하여 제조하였다.
Figure 112019046858634-pct00275
Figure 112019046858634-pct00276
Figure 112019046858634-pct00277
Figure 112019046858634-pct00278
Figure 112019046858634-pct00279
Figure 112019046858634-pct00280
Figure 112019046858634-pct00281
Figure 112019046858634-pct00282
Figure 112019046858634-pct00283
Figure 112019046858634-pct00284
Figure 112019046858634-pct00285
Figure 112019046858634-pct00286
Figure 112019046858634-pct00287
실시예118. (±)-N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로푸란-3-일)아크릴아미드((±)-N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)amino)tetrahydrofuran-3-yl)acrylamide)의 제조
Figure 112019046858634-pct00288
제1 단계: (±)-(3S,4R)-N3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)테트라히드로푸란-3,4-디아민((±)-(3S,4R)-N3-(6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)tetrahydrofuran-3,4-diamine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00289
2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘(40.0 mg, 0.108 mmol)과 트랜스-테트라히드로푸란-3,4-디아민디히드로클로라이드(Trans-tetrahydrofuran-3,4-diamine dihydrochloride)(28.3 mg, 0.162 mmol)를 아세토니트릴(2 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(70 mg, 0.543 mmol)을 더 넣었다. 환류될 때까지 가열하여, 16시간 동안 반응시켰다. 냉각시키고, 반응에 EtOAc(10 mL)를 넣어 희석하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 농축하여, PTLC(전개제: CH2Cl2/MeOH = 10:1)로 분리하여 화합물 (3S,4R)-N3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)테트라히드로푸란-3,4-디아민(30 mg, 수율은 64 %임)을 얻었다. MS m/z (ESI): 436.1 [M+H]+.
제2 단계: (±)-N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로푸란-3-일)아크릴아미드((±)-N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amino)tetrahydrofuran-3-yl)acrylamide)의 제조
Figure 112019046858634-pct00290
(±)-(3S,4R)-N3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)테트라히드로푸란-3,4-디아민(30.0 mg, 0.069 mmol)을 THF/H2O(1.2/0.3 mL)에 용해시키고, NaHCO3(23.0 mg, 0.276 mmol)을 넣었다. 아이스 배스 하에서 냉각시키고, 아크릴로일클로라이드(6.8 mg, 0.076 mmol)를 넣으며, 다 넣은 후 혼합물을 0 ℃의 온도 하에서 10분 동안 교반하였다. 반응액에 EtOAc(5 mL)를 넣어 희석하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 농축하여, 조품을 PTLC(전개제: CH2Cl2/MeOH = 10:1)로 분리 정제하여 화합물 N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로푸란-3-일)아크릴아미드(17.4 mg, 수율은 52 %임)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.21(s, 1H), 9.16(s, 1H), 7.55(s, 1H), 6.68(s, 1H), 6.45(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.27(dd, J = 17.0, 1.4 Hz, 1H), 6.07(dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.63(dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 4.94(dd, J = 11.6, 4.9 Hz, 1H), 4.90 - 4.79(m, 1H), 4.34 - 4.19(m, 2H), 3.98(s, 6H), 3.90 - 3.79(m, 2H).MS m/z (ESI): 490.1 [M+H]+.
실시예119. N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)아크릴아미드(N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)amino) Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)acrylamide)의 제조
Figure 112019046858634-pct00291
제1 단계: N-((3S,4S)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-3-일)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민(N-((3S,4S)-4-azidotetrahydro-2H-pyran-3-yl)-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)pyridin[3 ,4-d]pyrimidine-2-amine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00292
2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘(100mg, 0.27mmol)을 NMP(3 mL)에 용해시킨 후, Na2CO3(143 mg, 1.349 mmol)과 (3S,4S)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-3-아민의 염산염(72 mg, 0.405 mmol)을 넣었다. 120 ℃까지 가열하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온까지 냉각시키고, 물을 넣으며, 에틸아세테이트로 3번 추출하고, 유기상을 합병하며, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 농축하여, 칼럼 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르/에틸아세테이트2:1)로 분리하여 화합물 N-((3S,4S)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-3-일)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민(38mg, 산율은 29 %임)을 얻었다. MS m/z (ESI): 478.4 [M+H]+.
제2 단계: (3S,4S)-N3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)테트라히드로-2H-피란-3,4-디아민((3S,4S)-N3-(6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)tetrahydro-2H-pyridyl Norm-3,4-diamine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00293
N-((3S,4S)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-3-일)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민(38 mg, 0.08 mmol)을 MeOH(8 mL)에 용해시킨 후, Pd/C(10 mg)를 넣고, 수소 가스, 실온 조건 하에서 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올10:1)로 분리하여 화합물 (3S,4S)-N3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)테트라히드로-2H-피란-3,4-디아민(12 mg, 산율은 33 %임)을 얻었다. MS m/z (ESI): 451.2 [M+H]+.
제3 단계: N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)아크릴아미드(N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)amino) Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)acrylamide)의 제조
Figure 112019046858634-pct00294
(3S,4S)-N3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)테트라히드로-2H-피란-3,4-디아민(12 mg, 0.027 mmol)을 THF/H2O(4 mL/1 mL)에 용해시킨 후, NaHCO3(12 mg, 0.141 mmol)을 넣고, 아이스 배스 하에서 냉각시키고, 아크릴로일클로라이드(3 mg, 0.027 mmol)의 THF(2 mL) 용액을 적가하였다. 10분 동안 저온 교반하여 반응시키고, 완전히 반응시켰다. 디클로로메탄으로 3번 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 염화나트륨으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 칼럼 크로마토그래피 [용리제: 디클로로메탄/석유 에테르(10:1)]로 화합물 N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)아크릴아미드(6.3 mg, 산율은 47 %임)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.17(s, 2H), 7.56(s, 1H), 6.68(s, 1H), 6.25(dd, J = 16.9, 1.4 Hz, 1H), 6.01(dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 5.60(dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 4.55(s, 1H), 4.35(s, 1H), 4.11 - 4.00(m, 2H), 3.98(s, 6H), 3.78(d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.64(dd, J = 13.4, 10.9 Hz, 1H), 2.24-2.20(m, 2H), 2.02-1.99(m, 2H).MS m/z (ESI): 505.4 [M+H]+.
아래 실시예120 ~ 420, 752는 실시예118 또는 119의 합성 방법을 참조하여 제조하였다.
Figure 112019046858634-pct00295
Figure 112019046858634-pct00296
Figure 112019046858634-pct00297
Figure 112019046858634-pct00298
Figure 112019046858634-pct00299
Figure 112019046858634-pct00300
Figure 112019046858634-pct00301
Figure 112019046858634-pct00302
Figure 112019046858634-pct00303
Figure 112019046858634-pct00304
Figure 112019046858634-pct00305
Figure 112019046858634-pct00306
Figure 112019046858634-pct00307
Figure 112019046858634-pct00308
Figure 112019046858634-pct00309
Figure 112019046858634-pct00310
Figure 112019046858634-pct00311
Figure 112019046858634-pct00312
Figure 112019046858634-pct00313
Figure 112019046858634-pct00314
Figure 112019046858634-pct00315
Figure 112019046858634-pct00316
Figure 112019046858634-pct00317
Figure 112019046858634-pct00318
Figure 112019046858634-pct00319
Figure 112019046858634-pct00320
Figure 112019046858634-pct00321
Figure 112019046858634-pct00322
Figure 112019046858634-pct00323
Figure 112019046858634-pct00324
Figure 112019046858634-pct00325
Figure 112019046858634-pct00326
Figure 112019046858634-pct00327
Figure 112019046858634-pct00328
Figure 112019046858634-pct00329
Figure 112019046858634-pct00330
Figure 112019046858634-pct00331
Figure 112019046858634-pct00332
Figure 112019046858634-pct00333
Figure 112019046858634-pct00334
Figure 112019046858634-pct00335
Figure 112019046858634-pct00336
Figure 112019046858634-pct00337
Figure 112019046858634-pct00338
Figure 112019046858634-pct00339
Figure 112019046858634-pct00340
Figure 112019046858634-pct00341
Figure 112019046858634-pct00342
Figure 112019046858634-pct00343
Figure 112019046858634-pct00344
Figure 112019046858634-pct00345
Figure 112019046858634-pct00346
Figure 112019046858634-pct00347
Figure 112019046858634-pct00348
Figure 112019046858634-pct00349
Figure 112019046858634-pct00350
Figure 112019046858634-pct00351
Figure 112019046858634-pct00352
Figure 112019046858634-pct00353
Figure 112019046858634-pct00354
Figure 112019046858634-pct00355
Figure 112019046858634-pct00356
Figure 112019046858634-pct00357
Figure 112019046858634-pct00358
Figure 112019046858634-pct00359
Figure 112019046858634-pct00360
Figure 112019046858634-pct00361
Figure 112019046858634-pct00362
Figure 112019046858634-pct00363
Figure 112019046858634-pct00364
Figure 112019046858634-pct00365
Figure 112019046858634-pct00366
Figure 112019046858634-pct00367
Figure 112019046858634-pct00368
Figure 112019046858634-pct00369
Figure 112019046858634-pct00370
실시예421. N-((3R,4S)-4-((8-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로푸란-3-일)아크릴아미드(N-((3R,4S)-4-((8-((cyclopropylmethyl)amino)-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)amino)tetrahydrofuran-3-yl)acrylamide)의 제조
Figure 112019046858634-pct00371
제1 단계: N-(시클로프로필메틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민(N-(cyclopropylmethyl)-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-8 -amine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00372
N-(시클로프로필메틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민(210 mg, 0.465 mmol)을 디클로로메탄(6 mL)에 용해시키고, M-클로로퍼옥시벤조산(200 mg, 1.163 mmol)을 더 넣었다. 실온 하에서 18시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 포화 아황산나트륨 용액(5 mL)을 넣고 5분 동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 각각 포화 탄산수소나트륨과 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 농축하여, 칼럼 크로마토그래피(용리제: PE/EA = 2/1)로 분리하여 화합물 N-(시클로프로필메틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민(186 mg, 수율은 82.7 %임)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 483.4 [M+H]+.
제2 단계: (±)-N2-((3S,4R)-4-아미노테트라히드로푸란-3-일)-N8-(시클로프로필메틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민((±)-N2-((3S,4R)-4-aminotetrahydrofuran-3-yl)-N8-(cyclopropylmethyl)-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy Phenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00373
N-(시클로프로필메틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민(190 mg, 0.393 mmol)과 (3R,4S)-테트라히드로푸란-3,4-디아민디히드로클로라이드(206 mg, 1.179 mmol)을 아세토니트릴(6 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(507 mg, 3.93 mmol)을 더 넣었다. 환류될 때까지 가열하여, 20시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온까지 냉각시키고, 반응액을 EtOAc (20 mL)로 희석하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 농축하여, 제조 플레이트(전개제: CH2Cl2/MeOH 10/1)로 분리하여 화합물 (±)-N2-((3S,4R)-4-아미노테트라히드로푸란-3-일)-N8-(시클로프로필메틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민(120 mg, 수율은 60 %임)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 505.4 [M+H]+.
제3 단계: (±)-N-((3R,4S)-4-((8-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로푸란-3-일)아크릴아미드((±)-N-((3R,4S)-4-((8-((cyclopropylmethyl)amino)-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)amino)tetrahydrofuran-3-yl)acrylamide)의 제조
Figure 112019046858634-pct00374
0 ℃의 온도 하에서, (±)-N2-((3S,4R)-4-아미노테트라히드로푸란-3-일)-N8-(시클로프로필메틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민 (120 mg, 0.237 mmol)과 탄산수소나트륨(79.6 mg, 0.948 mmol)의 테트라히드로푸란(6.4 mL)과 물(1.6 mL)의 용액에 아크릴로일클로라이드(22.6 mg, 0.249 mmol)를 넣었다. 다 넣은 후, 혼합물을 0 ℃의 온도 하에서 5분 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 농축하여, 제조 플레이트(전개제: CH2Cl2/MeOH = 20/1)로 분리하여 화합물 (±)-N-((3R,4S)-4-((8-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로푸란-3-일)아크릴아미드(93 mg, 수율은 70 %임)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.89(s, 1H), 6.80(brs, 1H), 6.68(s, 1H), 6.62(s, 1H), 6.38(brs, 1H), 6.21(dd, J = 17.0, 1.5 Hz, 1H), 6.02(dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.56(dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 4.93 - 4.83(m, 2H), 4.30 - 4.18(m, 2H), 3.96(s, 6H), 3.90(dd, J = 9.7, 3.2 Hz, 1H), 3.79(dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 3.52 - 3.37(m, 2H), 0.88(t, J = 6.0 Hz, 1H), 0.57 - 0.48(m, 2H), 0.36 - 0.26(m, 2H).MS m/z (ESI): 559.5 [M+H]+.
제4 단계: N-((3R,4S)-4-((8-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로푸란-3-일)아크릴아미드(N-((3R,4S)-4-((8-((cyclopropylmethyl)amino)-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)amino)tetrahydrofuran-3-yl)acrylamide)의 제조
Figure 112019046858634-pct00375
(±)-N-((3R,4S)-4-((8-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로푸란-3-일)아크릴아미드(93 mg, 0.166 mmol)를 키랄 HPLC로 분리하여 N-((3R,4S)-4-((8-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로푸란-3-일)아크릴아미드(43.5 mg, ee값 > 98 %, 수율은 46.8 %임)와 N-((3S,4R)-4-((8-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로푸란-3-일)아크릴아미드(39 mg, ee값 > 98 %,수율은 41.9 %임)를 얻었다.
실시예433. N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-(메틸아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로푸란-3-일)아크릴아미드(N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-8-(methylamino)pyrido[3,4-d] Pyrimidin-2-yl)amino)tetrahydrofuran-3-yl)acrylamide)의 제조
Figure 112019046858634-pct00376
제1 단계: 8-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘(8-chloro-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00377
실시예421의 제1 단계를 참조하여 조작하였다.
제2 단계: Tert-부틸((3R,4S)-4-((8-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로푸란-3-일)카바메이트(tert-Butyl((3R,4S)-4-((8-chloro-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2) -yl)amino)tetrahydrofuran-3-yl)carbamate)의 제조
Figure 112019046858634-pct00378
8-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘(409 mg, 0.912 mmol)과 Tert-부틸((3R,4S)-4-아미노테트라히드로푸란-3-일)카바메이트(553 mg, 2.736 mmol)를 아세토니트릴(50 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(31 mg, 0.274 mmol)을 더 넣었다. 반응액을 95 ℃의 온도 하에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 에틸아세테이트(50 mL)로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨과 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후, 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 0 ~ 4 %)로 분리 정제하여 화합물 Tert-부틸((3R,4S)-4-((8-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로푸란-3-일)카바메이트(414 mg, 수율은 79.6 %임)를 얻었다. MS m/z (ESI): 570.4,572.4 [M+H]+.
제3 단계: Tert-부틸((3R,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-(메틸아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노) 테트라히드로푸란-3-일)카바메이트(tert-Butyl ((3R,4S)-4-((6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-8-(methylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)amino)tetrahydrofuran-3-yl)carbamate)의 제조
Figure 112019046858634-pct00379
Tert-부틸((3R,4S)-4-((8-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로푸란-3-일)카바메이트(60 mg, 0.105 mmol)와 메틸아민(Methylamine)(1.5 mL, 33 %의 에탄올 용액)의 N-메틸피롤리돈(1 mL) 용액을 110 ℃의 온도 하에서 18시간 동안 가열하였다. 반응액을 에틸아세테이트(5 mL)로 희석하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후, 제조 플레이트(PE/EA = 1:1)로 분리 정제하여 화합물 Tert-부틸((3R,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-(메틸아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노) 테트라히드로푸란-3-일)카바메이트(32 mg, 수율은 54 %임)를 얻었다. MS m/z (ESI): 565.4, 567.4 [M+H]+.
제4 단계: N2-((3S,4R)-4-아미노테트라히드로푸란-3-일)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N8-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민(N2-((3S,4R)-4-aminotetrahydrofuran-3-yl)-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-N8-methylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine)의 트리플루오로아세테이트(Trifluoroacetate)의 제조
Figure 112019046858634-pct00380
Tert-부틸((3R,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-(메틸아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로푸란-3-일)카바메이트(32 mg, 0.057 mmol)의 트리플루오로아세트산의 디클로로메탄(2 mL, 20 %임) 용액을 실온 하에서 1시간 동안 교반하였다. 농축 후 오일상 물질을 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. MS m/z (ESI): 465.4, 467.4 [M+H]+.
제5 단계: N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-(메틸아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로푸란-3-일)아크릴아미드(N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-8-(methylamino)pyrido[3,4-d] Pyrimidin-2-yl)amino)tetrahydrofuran-3-yl)acrylamide)의 제조
Figure 112019046858634-pct00381
0 ℃의 온도 하에서, N2-((3S,4R)-4-아미노테트라히드로푸란-3-일)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N8-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민의 트리플루오로아세테이트(조품)과 NaHCO3(57 mg, 0.684 mmol)의 테트라히드로푸란(3.2 mL)과 물(0.8 mL) 용액에 아크릴로일클로라이드(5.7 mg, 0.063 mmol)를 넣었다. 다 넣은 후, 혼합물을 0 ℃의 온도 하에서 5분 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc(mL)로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨과 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후, 제조 플레이트(CH2Cl2/MeOH 20:1)로 분리 정제하여 화합물 N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-(메틸아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로푸란-3-일)아크릴아미드 (17.6 mg, 수율은 59.5 %임)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.88(s, 1H), 6.67(s, 1H), 6.62(s, 1H), 6.30(brs, 1H), 6.19(d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.97(dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 5.88(brs, 1H), 5.54(d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.95 - 4.83(m, 2H), 4.29 - 4.18(m, 2H), 3.95(s, 6H), 3.89(dd, J = 9.7, 3.0 Hz, 1H), 3.77(dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 1H), 3.14(d, J = 4.4 Hz, 3H).MS m/z (ESI): 519.4, 521.4 [M+H]+.
실시예775. N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-8-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)아크릴아미드(N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-8-(3-methoxyazetidin-1-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)amino)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)acrylamide)의 제조
Figure 112019046858634-pct00382
제1 단계: 8-클로로-6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘(8-chloro-6-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00383
8-클로로-6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘(930 mg, 2.42 mmol)을 DCM(50 mL)에 용해시키고, m-CPBA(1.23g, 6.05 mmol)를 넣으며, 실온 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 티오황산나트륨(Sodium thiosulfate)을 넣어 퀀칭하고, DCM로 추출하며, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화합물 8-클로로-6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘(800 mg, 산율은 79 %임)을 얻었다. MS m/z (ESI): 416 [M+H]+.
제2 단계: N-((3S,4S)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-3-일)-8-클로로-6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민(N-((3S,4S)-4-azidotetrahydro-2H-pyran-3-yl)-8-chloro-6-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)Pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00384
8-클로로-6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘(1g, 2.41 mmol)을 tert-부탄올(Tert-butanol)(80 mL)과 DCE(20 mL)에 용해시키고, DIPEA(1.55 g, 12.05 mmol)를 더 넣으며, 90 ℃까지 가열하여 하룻밤 교반하여 반응시켰다. DCM로 추출하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 N-((3S,4S)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-3-일)-8-클로로-6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민(650 mg, 산율은 56 %임)을 얻었다. MS m/z (ESI): 478 [M+H]+.
제3 단계: N-((3S,4S)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-3-일)-6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-8-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민(N-((3S,4S)-4-azidotetrahydro-2H-pyran-3-yl)-6-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-8-(3-methoxyazetidin-1-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine)
Figure 112019046858634-pct00385
N-((3S,4S)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-3-일)-8-클로로-6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민(325 mg, 0.68mmol), 3-메톡시아제티딘염산(252 mg, 2.04 mmol)과 DIPEA(439 mg, 3.4 mmol)를 N-부탄올(N-butanol)(15 mL)에 용해시키고, 100 ℃까지 가열하여, 4시간 동안 반응시켰다. 농축하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 N-((3S,4S)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-3-일)-6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-8-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민(350 mg, 산율은 97 %임)을 얻었다. MS m/z (ESI): 529 [M+H]+.
제4 단계: (3S,4S)-N3-(6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-8-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)테트라히드로-2H-피란-3,4-디아민((3S,4S)-N3-(6-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-8-(3-methoxyazetidin-1-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)tetrahydro-2H-pyran-3,4-diamine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00386
N-((3S,4S)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-3-일)-6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-8-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민(350 mg, 0.662 mmol)을 THF(10 mL)과 물(1 mL)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(521 mg, 1.99 mmol)을 넣으며, 80 ℃까지 가열하여, 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 냉각시키고, 무수 황산나트륨을 직접 넣어 건조시키며, 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 (3S,4S)-N3-(6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-8-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)테트라히드로-2H-피란-3,4-디아민(290 mg, 산율은 87 %임)을 얻었다. MS m/z (ESI): 503 [M+H]+.
제5 단계: N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-8-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)아크릴아미드(N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-8-(3-methoxyazetidin-1-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)amino)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)acrylamide)의 제조
Figure 112019046858634-pct00387
(3S,4S)-N3-(6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-8-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)테트라히드로-2H-피란-3,4-디아민(290 mg, 0.58 mmol)을 THF(20 mL)와 물(5 mL)에 용해시키고, NaHCO3(243 mg, 2.89 mmol)을 넣으며, 실온 하에서 아크릴로일클로라이드 용액(63 mg, 0.69 mmol, 1 mL의 THF에 용해시킴)을 적가하고, 실온 하에 10분 동안 교반하며, TLC 검출 결과 반응이 완료되었다. 포화 NaHCO3 수용액을 넣어 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-8-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)아크릴아미드(204 mg, 산율은 63 %임)를 얻었다. MS m/z (ESI): 557 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.92(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.69(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 6.25(dd, J = 17.0, 1.4 Hz, 1H), 6.08(s, 1H), 6.02(dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.60(dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 4.73(brs, 1H), 4.56(brs, 1H), 4.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.22(m, 4H), 4.05(dd, J = 12.0, 4.5 Hz, 1H), 3.99(d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.92(s, 6H), 3.75(dd, J = 11.9, 1.6 Hz, 1H), 3.65 - 3.57(m, 1H), 3.33(s, 3H), 2.09 - 2.02(m, 1H), 1.91 - 1.81(m, 1H).
아래 실시예422 ~ 714, 753 ~ 806은 실시예433, 421 또는 775의 합성 방법을 참조하여 제조하였다.
Figure 112019046858634-pct00388
Figure 112019046858634-pct00389
Figure 112019046858634-pct00390
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Figure 112019046858634-pct00397
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Figure 112019046858634-pct00399
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Figure 112019046858634-pct00495
실시예715. N-(5-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아크릴아미드(N-(5-(6-(2,6-Dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)-1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl)acrylamide)의 제조
Figure 112019046858634-pct00496
제1 단계: 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리도[3,4-d]피리미딘(6-(2,6-Dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-(1-(2-methoxyethyl)-4-nitro-1H-pyrazole-5-yl)Pyrido[3,4-d]pyrimidine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00497
화합물 1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-피라졸1-(2-methoxyethyl)-4-nitro-1H-pyrazole)(84 mg, 0.49 mmol)과 화합물 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘(200 mg, 0.54 mmol)을 DMA(15 mL)에 용해시킨 후, CuI(112 mg, 0.59 mmol), PivOH(15 mg, 0.15 mmol), K2CO3(88 mg, 0.64 mmol)과 Pd(PPh3)2Cl2(34 mg, 0.05 mmol)를 넣었다. 질소 가스 보호 하에서, 140 ℃까지 가열하여 1시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 고속 실리카겔 칼럼(PE/EA 2:1)으로 분리 정제하여 산물 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리도[3,4-d]피리미딘(103 mg, 수율은 42 %임)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 505 [M+1]+.
제2 단계: 5-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-아민(5-(6-(2,6-Dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)-1-(2-methoxyethyl) -1H-pyrazole-4-amine)의 제조
Figure 112019046858634-pct00498
화합물 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리도[3,4-d]피리미딘(6-(2,6-Dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-(1-(2-methoxyethyl)-4-nitro-1H-pyrazole-5-yl)Pyrido[3,4-d]pyrimidine)(103 mg, 0.20 mmol)을 EtOH/H2O(10/3 mL) 혼합액에 용해시킨 후, Fe 분말(114 mg, 2.04 mmol)과 NH4Cl(109 mg, 2.04 mmol)을 넣었다. 환류될 때까지 가열하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 디클로로메탄으로 3번 추출하고, 유기상을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하였다. 조산물을 고속 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 10:1)로 분리 정제하여 산물 5-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-아민(12 mg, 수율은 12 %임)을 얻었다. MS m/z (ESI): 476 [M+1]+.
제3 단계: N-(5-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아크릴아미드(N-(5-(6-(2,6-Dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)-1-(2-methoxy Ethyl)-1H-pyrazol-4-yl)acrylamide)의 제조
Figure 112019046858634-pct00499
화합물 5-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-아민(5-(6-(2,6-Dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)-1-(2-methoxyethyl) -1H-pyrazole-4-amine)(12 mg, 0.025 mmol)을 THF/H2O(4:1, 4 mL) 혼합액에 용해시킨 후, NaHCO3(11 mg, 0.13 mmol)을 넣었다. 아이스 배스 하에서 냉각시키고, 아크릴로일클로라이드(2.3 mg, 0.025 mmol)를 넣으며, 0 ℃의 온도 하에서 10분 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 감압 하에서 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 10:1)로 분리 정제하여 산물 N-(5-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아크릴아미드(4.8 mg, 수율은 36 %임)를 얻었다. MS m/z (ESI): 529 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.71(s, 1H), 9.63(s, 1H), 9.60(s, 1H), 8.61(s, 1H), 7.80(s, 1H), 6.72(s, 1H), 6.49(d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.40(dd, J = 16.9, 9.7 Hz, 1H), 5.84(d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.21(t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.00(s, 7H), 3.89(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.35(s, 3H).
아래 실시예716 ~ 729는 실시예715의 합성 방법을 참조하여 제조하였다.
Figure 112019046858634-pct00500
Figure 112019046858634-pct00501
Figure 112019046858634-pct00502
실시예730. N-((3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-메틸-2-카르보닐-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)메틸)아크릴아미드(N-((3-(2,6-Dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-methyl-2-carbonyl-1,2-dihydro-1,6-naphthyridine-7-yl)methyl)acrylamide)의 제조
Figure 112019046858634-pct00503
제1 단계: 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-메틸-2-카르보닐-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-7-카보니트릴(3-(2,6-Dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-methyl-2-carbonyl-1,2-dihydro-1,6-naphthyridinee-7-carbonitrile)의 제조
Figure 112019046858634-pct00504
7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(7-Chloro-3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-methyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-one)(250.0 mg, 0.626 mmol), Zn(CN)2(110 mg, 0.938 mmol)와 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)(34.7 mg, 0.063 mmol)에 DMF/H2O(5 mL, 100:1)를 넣고, Pd2(dba)3(28.7 mg, 0.031 mmol)을 더 넣으며, 질소 가스로 보호하였다. 120 ℃까지 가열하여 20시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고 EtOAc로 추출하며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 농축하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개제: PE/EtOAc = 10 ~ 25 %임)로 분리하여 화합물 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-메틸-2-카르보닐-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-7-카보니트릴(75 mg, 수율은 28 %임)을 얻었다. MS m/z (ESI): 390.0 [M+H]+.
제2 단계: 7-(아미노메틸)-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(7-(Aminomethyl)-3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-methyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-one)의 제조
Figure 112019046858634-pct00505
3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-메틸-2-카르보닐-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-7-카보니트릴(15 mg, 0.038 mmol)을 메탄올(3 mL)에 용해시키고 농염산(15 L)과 10 %의 Pd/C(촉매량)를 넣었다. 수소 가스, 실온 하에서 2시간 동안 교반하여 반응시키고, 완전히 반응시킨다. 여과하고, 스핀 건조시켜 조품 7-(아미노메틸)-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온을 얻으며, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. MS m/z (ESI): 394.0 [M+H]+.
제3 단계: N-((3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-메틸-2-카르보닐-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)메틸)아크릴아미드(N-((3-(2,6-Dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-methyl-2-carbonyl-1,2-dihydro-1,6-naphthyridinee-7-yl)methyl)acrylamide)의 제조
Figure 112019046858634-pct00506
0 ℃의 온도 하에서, 7-(아미노메틸)-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(조품, 0.038 mmol)과 NaHCO3(19.0 mg, 0.230 mmol)의 THF/H2O(0.8 mL/0.2 mL) 용액에 아크릴로일클로라이드(3.8 mg, 0.042 mmol)를 넣었다. 0 ℃의 온도 하에서 10분 동안 교반하여 반응시켰다. 반응액을 EtOAc(5 mL)로 희석하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 농축한 후, 제조 플레이트(전개제: CH2Cl2/MeOH = 10:1)로 분리하여 화합물 N-((3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-메틸-2-카르보닐-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)메틸)아크릴아미드(1.1 mg, 두 단계 수율은 6 %임)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 8.75(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.40(s, 1H), 6.65(s, 1H), 6.38 - 6.32(m, 1H), 6.27 - 6.21(m, 1H), 5.73 - 5.69(m, 1H), 5.30(s, 1H), 4.81(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.96(s, 6H), 3.78(s, 3H);
MS m/z (ESI): 448.0 [M+H]+.
아래 실시예731 ~ 751은 실시예730의 합성 방법을 참조하여 제조하였다.
Figure 112019046858634-pct00507
Figure 112019046858634-pct00508
Figure 112019046858634-pct00509
Figure 112019046858634-pct00510
Figure 112019046858634-pct00511
생물학적 시험 평가
첫째, FGFR4 체외 생화학적 키나아제 분석
본 발명은 FGFR4 Caliper Assay를 사용하여 FGFR4억제 활성에 대한 화합물의 특성을 측정하였다. 구체적인 실험 과정은 하기와 같다.
1. 본 발명에서 진행되는 키나아제 반응은 384웰 플레이트에서 진행되고, 각각 12.5 μM의 FGFR4와 65 μM의 ATP 및 1 μM 의 펩티드(5 Fluo Ahx KKKKEEIYFFFG NH2)를 취하며;
2. 50 mM의 HEPES, pH 7.5, 1 mM의 DTT, 0.02 %의 Tween20, 0.02 %의 BSA, 0.6 %의 DMSO, 10 mM의 베타글리세롤포스페이트(Beta glycerol phosphate) 및 10 μM의 오토로바나듐산나트륨(Sodium orthovanadate), 16 mM의 MgCl2의 반응 체계에서 넣고;
3. 30 ℃의 온도 하에서 40분 동안 배양하여 반응시키며;
4. 정지 용액(100 mM의 HEPES, pH7. 5, 5 %의 DMSO, 0.1 %의 Caliper 코팅 시약, 10 mM의 EDTA 및 0.015 %의 Brij35)을 넣어 반응을 정지시키고;
5. 키나아제 반응이 종료된 배양 접시를 취하여 Caliper LC 3000 워크 스테이션(Workstation)으로 옮겨 데이터를 리딩하고, Calipe 마이크로 유체 전이 오프셋 기술을 이용하여 인산화된 펩티드와 인산화되지 않은 펩티드를 분리하고, 일정한 버퍼가 흐르는 칩을 통하여 분석 물질을 옮기며, 표시된 형광 신호로 기질 펩티드의 전이를 모니터링하고, 형성된 인산기 펩티드의 양으로 키나아제 활성을 계산하였다.
6. 마지막으로, 상이한 화합물 농도 하에서의 억제 백분율의 비선형적 회귀 분석으로 IC50 값을 측정하였다. 구체적인 실시예 화합물 효소학 활성 측정 결과는 표1과 같다.
둘째, FGFR4 세포 증식 실험
본 발명은 (Cell Titer Glo(CTG) 실험)으로 세포 증식에 대한 화합물의 기능성 작용을 평가하였다. 중국 과학 아카데미 세포 라이브러리의 Huh7 간세포 암세포(목록 번호: TChU182)를 사용하여 DMEM 고 포도당(Gibco, cat. No. 1773536), 10 %의 소 태아 혈청(Gibco, 10099-141) 내 37 ℃의 온도, 5 %의 CO2의 인큐베이터에서 배양하였다. 세포 증식/생존된 화합물로 매개된 억제는 세포 ATP 수준의 정량화에 의해 평가되고, CTG 시약(Promega, #G7573)을 사용하였다. 구체적인 과정은 하기와 같다.
1. 세포를 3500세포/웰/90 μL의 신선한 배지로 조직 배지로 처리된 96웰 플레이트(Costar #3904)에 접종하고;
2. 10배의 최종 수요 농도로 희석된 화합물 희석액을 포함하는 배지를 10 μL 넣으며;
3. 화합물 5배 계열 희석 테스트를 통해 조제량 효과 작용을 평가하고, 10 μM으로부터 시작하며;
4. 세포를 37 ℃, 5 %의 CO2의 조건 하에서 3일 동안 배양한 후, 50 μL의 CTG를 넣고 발광 측정 후 세포 생존에 대한 억제제의 영향을 정량화하였고;
5. 플레이트 리더(plate reader)(M1000, Tecan)를 사용하여 Graphpad Prism의 4가지 파라미터 곡선 피팅으로 반수 최대 생장 억제를 야기한 화합물 농도(EC50) 및 절대 반수 생장 억제를 야기한 화합물 농도(Absolute IC50)를 측정하였다. 구체적인 실시예 화합물 세포 활성 측정 결과는 표1과 같다.
[표 1]
효소학 및 세포 활성 측정 결과
Figure 112019046858634-pct00512
Figure 112019046858634-pct00513
Figure 112019046858634-pct00514
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Figure 112019046858634-pct00531
Figure 112019046858634-pct00532
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구체적인 실시예 화합물 효소학 활성 데이터로부터 보면, 본 발명 계열의 화합물은 FGFR4키나아제 활성에 대하여 아주 강한 억제 작용을 갖는다. 구체적인 실시예 화합물 세포 활성 데이터로부터 보면, 본 발명 계열의 화합물은 FGFR4 고발현된 HuH-7 세포 증식 활성에 대하여 아주 강한 억제 작용을 갖는다.
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 각각의 문헌이 단독으로 인용되는 것과 마찬가지로 본원 발명에 참조로 인용된다. 이 외에, 본 발명의 상기 내용을 열독한 후, 본 발명에 대한 다양한 수정 또는 변형은 당업자에 의해 이루어질 수 있으며, 이러한 등가물 또한 본원 발명에 첨부된 청구범위에 의해 제한된 범위에 속한다.

Claims (22)

  1. 식(Ⅳa-1) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    Figure 112021025989167-pct00602

    상기 식에서, X1은 -CH- 또는 N으로부터 선택되고;
    Z는
    Figure 112021025989167-pct00603
    또는
    Figure 112021025989167-pct00604
    구조로부터 선택되고;
    R2, R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 염소, 불소, 히드록시기, 메틸기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 3-옥사시클로부틸기, 트리플루오로메틸기, 메틸-d3기 또는 -O-R11로부터 선택되며,
    또는, R2와 R4, R3과 R5는 이에 직접 연결된 탄소 원자와 함께 5 ~ 8원 헤테로시클로기를 형성하고, 상기 헤테로 원자는 산소 또는 질소로부터 선택되고;
    R8은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5-10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-P(O)(R10)2, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되고,
    상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 할로겐 치환 C1-4알킬기, C3-6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5-8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되며, 상기 라디칼은 다시 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 할로겐 치환 C1-4알킬기, C3-6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5-8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되고;
    R10은 수소, 중수소, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C3-8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, 할로겐 치환 C1-8알킬기, C5-10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, 아미노기(Amino group), 모노C1-8알킬아미노기(Mono C1-8 alkylamino group), 디C1-8알킬아미노기(Di C1-8 alkylamino group) 또는 C1-8알카노일아미노기(Alkanoylamino group)로부터 선택되고;
    R11은 수소, 중수소, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5-10아릴기 또는 5 ~ 10원 헤테로아릴기로부터 선택되며, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, C1-8알킬기, C1-8알콕시기(Alkoxy group), C1-8알킬티오기(Alkylthio group), C3-8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5-10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, C1-8알킬술포닐기(Alkylsulfonyl group), C1-8알킬술포닐아미노기(Alkylsulfonylamino group), 아미노기, 모노C1-8알킬아미노기, 디C1-8알킬아미노기, =O 또는 히드록시기(Hydroxyl group)에 의해 단일 치환되거나 다중 치환되고;
    R12는 수소, 중수소, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C1-8알콕시기, C3-8시클로알킬기, C3-8시클로알콕시기(Cycloalkoxy group), 3 ~ 10원 헤테로시클로기, 3 ~ 10원 헤테로에폭시기(Heteroepoxy group), C5-10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, C5-10아릴옥시기(Aryloxy group) 또는 5 ~ 10원 헤테로아릴옥시기(Heteroaryloxy group)로부터 선택되며, 상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, C1-8알킬기, C1-8알콕시기, C1-8알킬티오기, C3-8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5-10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, C1-8알킬술포닐기, C1-8알킬술폰아미드기, 아미노기, 모노C1-8알킬아미노기, 디C1-8알킬아미노기, =O 또는 히드록시기에 의해 단일 치환되거나 다중 치환되고;
    R13, R14는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5-10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, C1-8알킬술포닐기 또는 C1-8알카노일기로부터 선택되거나, R13, R14는 이에 직접 연결된 질소 원자와 함께 4 ~ 10원 헤테로시클로기를 형성하며,
    상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-8알킬기, C1-8알콕시기, C1-8알킬티오기, C3-8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5-10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, C1-8알킬술포닐기, C1-8알킬술폰아미드기, 아미노기, 모노C1-8알킬아미노기, 디C1-8알킬아미노기, =O 또는 히드록시기에 의해 단일 치환되거나 다중 치환되고;
    r은 0, 1 또는 2인,
    식(IVa-1) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    R8은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, 3 ~ 10원 헤테로시클로기, C5-10아릴기, 5 ~ 10원 헤테로아릴기, -C0-8-O-R11, -C0-8-NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되고,
    상기 라디칼은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 할로겐 치환 C1-4알킬기, C3-6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5-8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되며, 상기 라디칼은 다시 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아지드기, C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 할로겐 치환 C1-4알킬기, C3-6시클로알킬기, 3 ~ 8원 헤테로시클로기, C5-8아릴기, 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)OR11로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더 치환되는 것을 특징으로 하는 식(IVa-1) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 식(IVa-1) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112021025989167-pct00605


    Figure 112021025989167-pct00606

    Figure 112021025989167-pct00607


    Figure 112021025989167-pct00608

    Figure 112021025989167-pct00609

    Figure 112021025989167-pct00610

    Figure 112021025989167-pct00611

    Figure 112021025989167-pct00612

    Figure 112021025989167-pct00613

    Figure 112021025989167-pct00614

    Figure 112021025989167-pct00615

    Figure 112021025989167-pct00616

    Figure 112021025989167-pct00617

    Figure 112021025989167-pct00618

    Figure 112021025989167-pct00619

    Figure 112021025989167-pct00620

    Figure 112021025989167-pct00621

    Figure 112021025989167-pct00622

    Figure 112021025989167-pct00623

    Figure 112021025989167-pct00624

    Figure 112021025989167-pct00625

    Figure 112021025989167-pct00626

    Figure 112021025989167-pct00627

    Figure 112021025989167-pct00628

    Figure 112021025989167-pct00629

    Figure 112021025989167-pct00630

    Figure 112021025989167-pct00631
  4. 제1항에 따른 식(Ⅳa-1) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 있어서,
    하기 단계를 포함하고,
    Figure 112021025989167-pct00632

    또는,
    Figure 112021025989167-pct00633

    또는,
    Figure 112021025989167-pct00634

    또는,
    Figure 112021025989167-pct00635

    선택적으로, 치환기가 상이함에 따라, 상이한 치환기 간에 전환 반응이 이루어지고;
    X는 이탈기이며; R은 니트로기, 시아노기 또는 아지드기로부터 선택되며; Pg는 아미노기 보호기이고; X1, R2, R3, R4, R5, R8, Z은 제1항에 정의된 바와 같은,
    제1항에 따른 식(IVa-1) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    X는 염소, 브롬, 메틸티오기(Methylthio group), 메탄술포닐기(Methanesulfonyl group) 또는 메톡시기(Methoxy group)로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  6. 제4항에 있어서,
    Pg는 tert-부톡시카르보닐기(tert-butoxycarbonyl group), 벤질옥시카르보닐기(Benzyloxycarbonyl group), 2-비페닐-2-프로폭시카르보닐기(2-biphenyl-2-propoxycarbonyl group) 또는 p-톨루엔술포닐기(p-toluenesulfonyl group)로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  7. 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 식(IVa-1) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 암을 치료하기 위한 것인 약물 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    FGFR4 억제제로 사용되는 것인 약물 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 암은 전립선암, 간암, 췌장암, 식도암, 위암, 폐암, 유방암, 난소암, 결장암, 피부암, 교모세포종 또는 횡문근 육종인 것인 약물 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    FGFR4 억제제로 사용되는 식(IVa-1) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
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