JP2007505856A - Zap−70および/またはsyk阻害剤としての2,4−ジ(ヘテロ)−アリールアミノピリミジン誘導体 - Google Patents
Zap−70および/またはsyk阻害剤としての2,4−ジ(ヘテロ)−アリールアミノピリミジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007505856A JP2007505856A JP2006526583A JP2006526583A JP2007505856A JP 2007505856 A JP2007505856 A JP 2007505856A JP 2006526583 A JP2006526583 A JP 2006526583A JP 2006526583 A JP2006526583 A JP 2006526583A JP 2007505856 A JP2007505856 A JP 2007505856A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- formula
- compound
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 COc(cccc1Nc2ccnc(Nc3cc(*)c(*)c(*)c3)n2)c1S(N)(=O)=O Chemical compound COc(cccc1Nc2ccnc(Nc3cc(*)c(*)c(*)c3)n2)c1S(N)(=O)=O 0.000 description 3
- ZCDRVVVLZVOFSL-UHFFFAOYSA-N Cc(c(NC)ccc1)c1[N-][NH+]=C Chemical compound Cc(c(NC)ccc1)c1[N-][NH+]=C ZCDRVVVLZVOFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Abstract
Description
Zは=CR2−または=N−であり;
R0、R1、R2、R3およびR4の各々は、独立して水素;ヒドロキシ;C1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;C3−C8シクロアルキル;C3−C8シクロアルキル−C1−C8アルキル;ヒドロキシC1−C8アルキル;C1−C8アルコキシC1−C8アルキル;ヒドロキシC1−C8アルコキシC1−C8アルキル;環を所望によりヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、カルボキシまたはC1−C8アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールC1−C8アルキルであるか;
またはR3およびR4は、それらが結合している窒素および炭素原子と一体となって、さらにN、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含む、5から10員ヘテロ環式環を形成するか;
またはR1、R2およびR3の各々は、独立して、ハロゲン;ハロ−C1−C8アルキル;C1−C8アルコキシ;C2−8アルケニル−オキシ;C2−8アルキニル−オキシ;ハロ−C1−C8−アルコキシ;シアノ−C1−C8−アルコキシ;ヒドロキシC1−C8アルコキシ;C1−C8アルコキシC1−C8アルコキシ;C1−C8アルコキシC1−C8アルコキシC1−C8アルコキシ;アリール;アリールC1−C8アルコキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリール−C1−C4アルキル;5から10員ヘテロ環式環;ニトロ;カルボキシ;C2−C8アルコキシカルボニル;C2−C8アルキルカルボニル;−N(C1−C8−アルキル)C(O)C1−C8アルキル;−N(R10)R11;−CON(R10)R11;−SO2N(R10)R11;または−C1−C4−アルキレン−SO2N(R10)R11であり;ここで、R10およびR11の各々は、独立して水素;OH;C1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;C2−C8アルケニルオキシ;ハロ−C2−C8アルケニルオキシ;C3−C8シクロアルキル;C3−C8シクロアルキル−C1−C8アルキル;C1−C8アルコキシC1−C8アルキル;ヒドロキシC1−C8アルコキシC1−C8アルキル;ヒドロキシC1−C8アルキル;(C1−C8アルキル)−カルボニル;所望により環をヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、カルボキシまたはC2−C8アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールC1−C8アルキル;または5から10員ヘテロ環式環であるか;
またはR1およびR2は、それらが結合しているC原子と一体となって、アリールもしくは、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5から10員ヘテロアリール残基を形成するか;
またはR1およびR2は、それらが結合しているC原子と一体となって、5から15員非芳香属性炭素環式またはヘテロ環式残基(ここで、該ヘテロ環式残基はN、OおよびSから選択される1個から5個のヘテロ原子を含む)を形成し;
(I)R7、R8およびR9の少なくとも1個が:
(i)ハロゲン;または
(ii)テトラヒドロピラン−2−イルメトキシ、テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ、チアゾル−2−イルメトキシ、2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ、3−ピリジルメトキシまたはフェニル;または
(iii)2−ヒドロキシ−エチルアミノ、ピペラジン−1−イル、4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)−ピペラジン−1−イル、4−フェニル−ピペラジン−1−イルまたは4−アセチル−ピペラジン−1−イル;または
(iv)C1−C8アルキルスルファニル;または
(v)C1−C8アルコキシC1−C8アルコキシC1−C8アルコキシであるか;
または
(II)R7とR8またはR8とR9が、各々、それらが結合している炭素原子と一体となって、:
(a)2個の窒素原子を含む5員ヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環は、ハロゲン、2−ジメチルアミノ−エチルまたは2,2,2−トリフルオロ−エチルにより置換されている);または
(b)1個の窒素原子を含む5または6員ヘテロ環式環;または
(c)5から20員ヘテロ環式残基(ここで、該ヘテロ環式残基は、1個から7個の酸素原子を含む);
を形成し、そして(I)において2個まで、および(II)において1個までのR7、R8およびR9は水素;ヒドロキシ;C1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;ハロ−C1−C8アルキル;C1−C8アルコキシ;C3−C8シクロアルキル;C3−C8シクロアルキルC1−C8アルキル;アリールC1−C8アルキル;−Y−R12(ここで、Yは直接結合、O、C1−C8アルキレンまたは−O−(CH2)1−8−であり、そしてR12はN、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含む置換または非置換5、6または7員ヘテロ環式環である);カルボキシ;(C1−C8アルコキシ)−カルボニル;−N(C1−8アルキル)−CO−NR10R11;−CONR10R11;−N(R10)(R11);−SO2N(R10)R11であるか;またはR7とR8またはR8とR9は、各々、それらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、または、5員または6員炭素環式環を形成するか;
または
(III)R7、R8およびR9の各々は、独立して水素;ヒドロキシ;ハロゲン;C1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;ハロ−C1−C8アルキル;C1−C8アルキルスルファニル;C1−C8アルコキシ;C1−C8アルコキシC1−C8アルコキシ;C1−C8アルコキシC1−C8アルコキシC1−C8アルコキシ;C3−C8シクロアルキル;C3−C8シクロアルキルC1−C8アルキル;アリールC1−C8アルキル;−Y−R12(式中、Yは直接結合、O、C1−C8アルキレンまたは−O−(CH2)1−8−であり、そしてR12はN、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含む置換または非置換5、6または7員ヘテロ環式環である);カルボキシ;(C1−C8アルコキシ)−カルボニル;−N(C1−8アルキル)−CO−NR10R11;−CONR10R11;−N(R10)(R11);−SO2N(R10)R11であるか;またはR7とR8またはR8とR9は、各々、それらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリールまたはヘテロ環式残基、または、5もしくは6員炭素環式環、もしくは1個から7個の酸素原子を含む7から20員ヘテロ環式残基を形成し;そして
(a)R1およびR2は、それらが結合しているC原子と一体となって、5から15員非芳香属性炭素環式またはヘテロ環式残基(ここで、該ヘテロ環式残基はN、OおよびSから選択される1個から5個のヘテロ原子を含む)を形成するか;または
(b)R1およびR2は、一体となって式−C(CH3)=CH−O−、−CH=CH−NH−または−N=C(CH3)−C(CH3)=N−を形成するか;または
(c)R1およびR2は、一体となって、式−CH=N−NH−を形成し、そしてR3は−SO2N(R10)R11であるか;または
(d)R2は
(i)2個から5個のフッ素原子を含むフルオロ−C1−5アルコキシ;または
(ii)C1−C8アルコキシC1−C8アルコキシC1−C8アルコキシ;または
(iii)C2−C8アルケニルオキシ;または
(iv)ハロ−C2−C8アルケニルオキシ;または
(v)ベンジルオキシ;または
(vi)−N(CH3)(R13)(ここで、R13はメチルまたはベンジルである);または
(vii)C1−4アルコキシであるか;または
(B)Zは=N−である。〕
の化合物を提供する。
ハロゲンはF、Cl、Br、またはIであり得る。
好ましくは最大でR1、R2またはR3の1個がCONR10R11またはSO2NR10R11、より好ましくはSO2NR10R11である。
(a)Zが=CR2である;
(b)R0が水素;ハロゲン、例えばCl;非置換C1−C4アルキル、例えばメチルまたはエチル;非置換C1−4アルコキシ、例えばメトキシ;好ましくは水素である;
(c)R1が水素;ハロゲン、例えばClまたはF;OH;C1−C8アルキル、例えばメチルまたはエチル;置換C1−8アルキル、例えば末端をOH置換されているC1−8アルキル;−SO2N(R10)R11;−N(C1−4アルキル)C(O)C1−4アルキル;所望により環N原子(可能であるとき)を置換されていてよい、5または6員ヘテロ環式環;C1−C8アルコキシ、例えばメトキシ;アリール、例えばフェニルであるか;
またはR1が、R2と、かつR1とR2が結合しているC−原子と一体となって、5から10員アリールまたはヘテロアリールであり、後者は1個または2個の窒素原子を含み;
R1およびR2が、それらが結合しているC−原子と一体となって5から15員非芳香族性炭素環式残基を形成するとき、これは、好ましくはシクロペンチルであり得;
R1およびR2が、それらが結合しているC−原子と一体となって5から15員非芳香族性ヘテロ環式残基を形成するとき、この残基は、好ましくは1個から5個のO原子をヘテロ原子として含み;該ヘテロ環式残基は、所望により、例えば4個までの置換基、例えば1個から4個のハロゲン原子、例えばFで置換されていてよく;より好ましくはR1およびR2は、2個のO原子を含む5または6または7員ヘテロ環式残基の一部を形成し、例えばR1およびR2は、一体となって、式−O−(CH2)3−O−、−O−(CH2)2−O−、−O−(CF2)2−O−、−O−CH2−O−または−O−CF2−O−を形成するか、またはR1およびR2は、5個のO原子を含む15員ヘテロ環式残基を形成し、例えばR1およびR2は、一体となって、式−O−((CH2)2−O−)4の残基を形成し;
R2が、上記の(III)(A)(d)(i)に定義した通りであるとき、フルオロ−C1−5アルコキシは好ましくは−O−CF3、−O−CH2−CF3または−O−(CH2)3−CF2−CF3であり;
R2が上記の(III)(A)(d)(ii)に定義した通りであるとき、C1−C8アルコキシC1−C8アルコキシC1−C8アルコキシは好ましくは−O−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH3であり;
R2が上記の(III)(A)(d)(iii)に定義した通りであるとき、C2−C8アルケニルオキシは好ましくはC2−C4アルケニルオキシ、例えばプロプ−2−エニルオキシであり;
R2が上記の(III)(A)(d)(iv)に定義した通りであるとき、ハロ−C2−C8アルケニルオキシは、好ましくは1個から3個のハロゲン原子、例えばClまたはFを含むハロ−C2−C4アルケニルオキシ、より好ましくはハロ−プロプ−2−エニルオキシ、例えば2−クロロプロプ−2−エニルオキシ、2−フルオロプロプ−2−エニルオキシ、1,1,2−トリフルオロプロプ−2−エニルオキシまたは2,3,3−トリフルオロプロプ−2−エニルオキシであり;
(g)R5が水素;ハロゲン;C1−4アルキル;またはCF3であり;
(h)R6が水素であり;
(i)R10およびR11の一方が、独立して、水素またはC1−4アルキルであり、他方が水素;C1−8−アルキル、例えば末端をOH、C3−6−シクロアルキルまたはヘテロ環式環で置換された置換C1−8アルキル;C2−8アルケニル;C3−8シクロアルキル;C1−8アルコキシC1−4アルキル;ヒドロキシC1−8アルコキシC1−8アルキル;または5員ヘテロ環式環である。
(I)(i)R7またはR8がハロゲンであり;ハロゲンがフルオロ、クロロまたはブロモであるか;R7がメトキシであり、R8がフルオロであり、そしてR9が水素であるか;R7がクロロであり、R8がフルオロそしてR9が水素であるか;R7がトリフルオロメチルであり、R8がクロロであり、そしてR9が水素であるか;R7がブロモであり、そしてR8およびR9が各々水素である;
(ii)R7がテトラヒドロピラン−2−イルメトキシ、テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ、チアゾル−2−イルメトキシ、2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ、3−ピリジルメトキシまたはフェニルであり、そして、所望により、R8およびR9は各々水素であるか;R7、R8またはR9がテトラヒドロピラン−2−イルメトキシまたはテトラヒドロフラン−2−イルメトキシである;
(iii)R7が2−ヒドロキシ−エチルアミノであり、そして、所望によりR8がヒドロキシメチルであり、そしてR9が水素であるか;R7がピペラジン−1−イル、4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)−ピペラジン−1−イル、4−フェニル−ピペラジン−1−イルまたは4−アセチル−ピペラジン−1−イルであり、所望によりR8およびR9が水素である;
(iv)R8がC1−C8アルキルスルファニルであり;C1−C8アルキルスルファニルが例えばメチルスルファニルであり;R7がメトキシであり、R8がメチルスルファニルであり、そしてR9が水素である;
(v)R7がC1−C8アルコキシC1−C8アルコキシC1−C8アルコキシであり;C1−C8アルコキシC1−C8アルコキシC1−C8アルコキシが、例えば2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシであり;R7が2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシであり、R8がメトキシまたは水素であり、そしてR9が水素である;
(b)R8およびR9が、一体となって、式−N=CH−CH=CH−の残基であり、そして所望によりR7がメトキシである;
(c)R7とR8またはR8とR9、好ましくはR8とR9が、それらが結合している炭素原子と一体となって下記を形成する:
(i)2個の酸素原子を含む6から9員ヘテロ環式環、より好ましくは各酸素原子が、直接、R7とR8またはR8とR9が結合している芳香環に隣接している、例えばR7とR8またはR8とR9が、一体となって、式−O−(CH2)n−O−(ここで、nは2、3、4または5である)の残基を形成するもの;または
(ii)m個の酸素原子と2m個の炭素原子(ここで、mは3、4または5である)を含む、ヘテロ環式環、例えばR7とR8またはR8とR9が、一体となって、式−(O−CH2−CH2)m−1−O−の残基を形成するもの;
R8が水素;ヒドロキシ;C1−4アルコキシ;C1−4アルキル;カルボキシ;所望により、環CまたはN原子を置換されている、5または6員ヘテロ環式環;N(C1−4アルキル)−CO−NR10R11;NR10R11であるか;またはR7またはR9と、かつR7とR8またはR8とR9が各々結合しているC−原子と一体となって、例えば−NH−CH=CH−、−CH=CH−NH−、−NH−N=CH−、−CH=N−NH−、−NH−N=N−または−N=N−NH−で架橋されている、5員ヘテロアリール残基を形成し;
R9が水素;C1−4アルコキシ;NR10R11であるか;またはR8と、かつ、R8およびR9が結合しているC原子と一体となって、例えば−NH−CH=CH−、−CH=CH−NH−、−NH−N=CH−、−CH=N−NH−、−NH−N=N−または−N=N−NH−で架橋されている、5員ヘテロアリールを形成する。
a)式II
の化合物と、式III
の化合物を反応させるか;または
の化合物と、式V
の化合物を反応させ;
そして、得られた式Iの化合物を遊離形でまたは塩形で回収し、そして、必要であれば、遊離形で得られた式Iの化合物を所望の塩形に変換するか、または、その逆を行うことを含む、方法も提供する。
の化合物を、例えば既知の方法を使用して、例えば実施例1に記載の通りに、式IIの化合物に変換することにより、得ることができる。
の化合物を反応させることにより、得ることができる。
の化合物は、新規であり、また本発明の一部を成す。それは、式IIの化合物の製造のための中間体として有用である。
下記略語を用いる:
DMF=ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド;MS=エレクトロスプレー質量分析により測定した分子イオン(例えばM+H1+);THF=テトラヒドロフラン;TBME=tert−ブチルメチルエーテル。
3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミン(10g、54.6mmol)および2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−オール(7.76g、54.6mmol)を混合し、150℃で2時間加熱し、そうすると、混合物が融解する。発生したガスを次亜塩素酸ナトリウム溶液に吸収させる。残った残渣をアセトニトリル(300ml)に懸濁させる。POCl3(10.8ml、117mmol)および4N HClのジオキサン(35.2ml、140mmol)溶液を添加し、混合物を90℃で反応が終了するまで加熱する。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をメタノールから結晶化させて、(4−クロロ−ピリミジン−2−イル)−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミンを得る。
窒素雰囲気下、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルアミン(5.0g、33.0mmol)を、クロルスルホニルイソシアネート(3.14ml、36.3mmol)のニトロエタン(75ml)溶液に、−55から−49℃の温度で滴下する。冷却浴を外し、混合物を0℃に温め、そこで塩化アルミニウム(5.27g、39.6mmol)を添加する。混合物を120℃で30分加熱すると、透明褐色溶液が形成され、それを室温に冷却し、氷に注ぐ。濾過後、氷水およびジエチルエーテルで洗浄し、沈殿を回収する。
6−アミノ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−スルホン酸アミド(87mg、0.38mmol)および(4−クロロ−ピリミジン−2−イル)−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン(112mg、0.38mmol)をジオキサン(1.3ml)に溶解する。混合物を120℃で1時間加熱する。反応混合物を、異なる溶媒混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィーの繰り返しにより精製し、6−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−スルホン酸アミドを得る。
MS(ESI):490[M+H]+
(4−クロロ−ピリミジン−2−イル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミンを、実施例1工程Aに記載の通り、3,4−ジメトキシ−フェニルアミンを3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミンの代わりに使用して製造する。
1,3−ベンゾジオキソル−5−アミン(10g、73mmol)の200ml Et2Oおよび100ml THF溶液中に、NEt3(12.3ml、87.6mmol)を添加する。反応混合物を0℃に冷却し、塩化ピバロイル(10.5ml、87.6mmol)のTHF溶液を添加する。1時間、25℃で撹拌後、氷水を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、続いて乾燥させ(Na2SO4)、揮発物を蒸発させ、結晶化(CH2Cl2/ヘキサン)し、それによりN−ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イル−2,2−ジメチル−プロピオンアミドを得る。
5−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−スルホン酸アミドを、実施例1工程Cに記載の通り、4−クロロ−ピリミジン−2−イル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミンおよび5−アミノ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−スルホン酸アミドを使用して製造する。
MS(ESI):446.1[M+H]+、444.1[M−H]+。
実施例1、工程Aに記載の通り。
5−アミノ−インダン−4−スルホン酸アミドを、実施例1工程Bに記載の通り、出発物質としてインダン−5−イルアミンを2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルアミンの代わりに使用して製造する。
(4−クロロ−ピリミジン−2−イル)−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン(240mg、0.81mmol)および5−アミノ−インダン−4−スルホン酸アミド(190mg、0.89mmol)をイソプロパノール(15ml)に懸濁させる。濃HCl(1.5ml)を添加する。混合物を環流温度で1時間加熱する。反応混合物を酢酸エチル(300ml)および水(100ml)に分配する。NaHCO3を添加して、pHを塩基性とする。層を分離する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。残渣を酢酸エチルから結晶化させ、5−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−インダン−4−スルホン酸アミドを得る。
MS(ESI):472[(M+H]+
実施例1、工程Aに記載の通り。
フェニル−メタンチオール(12.0ml、100mmol)を、1,2−ジクロロ−ニトロベンゼン(23.0g、120mmol)、Bu4NHSO4(1.0g)、CH2Cl2(250ml)およびNaOH(30%、60ml)の混合物に滴下し、混合物を25℃で16時間撹拌する。水を添加し、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒を除去して、オレンジ色油状物を得、それをAcOH(90%、500ml)に溶解する。Cl2ガスを、完全に消費されるまで溶液を通してバブリングする。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーに付す(SiO2、TBME/シクロヘキサン1:4→TBME)。得られた固体を、NH4OHおよびエタノール(1:1、150ml)の混合物に少しずつ添加し、混合物を2時間、25℃で撹拌する。水を添加し、得られた沈殿を濾取する。2−クロロ−6−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを無色固体として単離する。
2−(ジメチル−アミノ)−6−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミドを、実施例1工程Cに記載の通り、4−クロロ−ピリミジン−2−イル)−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン(実施例1工程A)および2−アミノ−6−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホンアミドを使用して製造する。
MS(ESI):475[M+H+]+
(4−クロロ−ピリミジン−2−イル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミンを、実施例1工程Aに記載の通り、3,4−ジメトキシ−フェニルアミンを3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミンの代わりに使用して製造する。
3−アミノ−フェノール(60g、6.55mol)の2N NaOH(1l)溶液に、10℃に冷却し、塩化ピバロイル(68ml、0.55mol)のトルエン(200ml)溶液を1時間以内に添加する。15時間、25℃で撹拌後、混合物を0℃に冷却し、濃HClでpH1に酸性化する。EtOAcで抽出し、水、10%NaHCO3、水および塩水で洗浄し、続いて乾燥させ(Na2SO4)、揮発物を蒸発させ、結晶化(EtOAc/ヘキサン)し、N−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミドを得る。
6−アリルオキシ−2−アミノフェニル−スルホンアミド(38mg、0.166mmol)および4−クロロ−2−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)ピリミジン(44.2mg、0.166mmol)の2−プロパノール(5ml)および1N HCl(333μl)溶液を、105分環流する。反応混合物をアンモニア(pH10−11)およびEtOAcに分配する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。エーテル/ヘキサンでの沈殿により、所望の2−アリルオキシ−6−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミドを得る。
MS(ESI):458([M+H]+)、456([M−H]+)。
(4−クロロ−ピリミジン−2−イル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミンを、実施例1工程Aに記載の通り、3,4−ジメトキシ−フェニルアミンを3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミンの代わりに使用して、製造する。
3−トリフルオロメトキシニトロベンゼン(4.0g、20mmol)のDMSO(60ml)溶液に、トリメチルヒドラジニウムアイオダイド(4.4g、22mmol)を添加し、0℃に冷却する。KOt−Buを少しずつ添加する。4時間、25℃で撹拌後、氷水を添加し、HCl溶液でpHを2−3に調整し、混合物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、続いて乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/ヘキサン=1:1)により、2−ニトロ−6−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを得る。
2−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−6−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドを、実施例1工程Cに記載の通り、4−クロロ−ピリミジン−2−イル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミンおよび2−アミノ−6−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドを使用して製造する。
MS(ESI):486[M+H]+。
2,N−ジメチル−ベンゼン−1,3−ジアミン
SnCl2−二水和物(1117mg、4.95mmol)を、N−ベンジル−N,2−ジメチル−5−ニトロ−アニリン(247mg、0.96mmol)のメタノール(10mL)および濃HCl(1mL)の溶液に添加する。環流下、2.5時間沸騰させた後、揮発物を減圧下蒸発させ、残渣をEtOAcおよび水に分配し、2N NaOHの添加によりpHを約10に調整する。有機層を飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させる。残渣のクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc 3:2)により、N3−ベンジル−N3,4−ジメチル−ベンゼン−1,3−ジアミンを得る。
微粉化した2−メトキシ−6−ニトロ−アニリン(14.7g、87.5mmol)の80mLの37%塩酸の機械的に撹拌した溶液に、NaNO2(7,3g、105mmol)の水(25mL)溶液を−5から−10℃で30分以内にに添加する。−10℃での撹拌を30分続け、その後混合物を、−10℃に冷却した、SO2ガスを、30分、室温でバブリングすることによりSO2で飽和させているCuCl(2g)およびCuCl2(2g)のAcOH(100mL)および水(5mL)の溶液に添加し、それにより温度が15℃に上がる。SO2−ガスの注入を、1時間、室温で続ける。沈殿した結晶を濾過により回収し、2−メトキシ−6−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライドを得る。
2−メトキシ−6−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライド(12.8g、50.87mmol)および25%水酸化アンモニウムの混合物を、65℃で、rotavapで回転させる。15分後、得られた溶液の容量を、減圧下の揮発物の蒸発により半分に減少させる。冷却後、沈殿物の濾過による回収により、2−メトキシ−6−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを得る。
N−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−2−ニトロ−6−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(956mg、3.33mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、BBr3(0.64mL、6.64mmol)を室温で撹拌しながら添加する。30分撹拌後、混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和塩水で2回抽出する。有機相のNa2SO4での乾燥、溶媒の蒸発、残渣へのヘキサンの添加、および濾過により、N−(1−ジメチルアミノ−メチリデン)−2−ニトロ−6−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドを得る。
a)N−(3−メトキシ−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
氷冷した20g(162mmol)3−メトキシ−フェニルアミンの400ml ジエチルエーテルの溶液に、24.9ml(178mmol)トリエチルアミンを、および、ゆっくり30分以内に23.9ml(195mmol)塩化ピバロイルを添加する。発熱反応のため、温度は冷却しているにもかかわらず、15℃に上昇する。温度を室温まで上げ、1時間後、反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、2回水および1回塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、それをCH2Cl2/ヘキサンからの2回の結晶化により精製して、N−(3−メトキシ−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミドを得る。
15g(72mmol)化合物a)の300ml THF溶液に、アルゴン下、−60℃で112.5ml(180mmol)n−BuLi(ヘキサン中1.6M)を添加する。反応混合物を0から+5℃に温め、2時間撹拌する。反応混合物を再び−60℃に冷却し、37.1ml(579mmol)SO2のジエチルエーテル溶液を添加する。反応混合物を0から+5℃に温め、30分撹拌する。反応混合物を濾過して、2−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−6−メトキシベンゼンスルフィン酸リチウム塩を固体残渣として得る。濾液はまた生成物を含み、それを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、2回水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させてさらに生成物を得る。
21g(75mmol)化合物b)の400ml 水中の懸濁液に、0−5℃で31.05g(378mmol)酢酸ナトリウムを、および一度に21.34g(189mmol)ヒドロキシルアミン−オルトスルホン酸を添加する。反応混合物を室温で撹拌し続ける。結晶が、反応混合物中に形成される。1時間後、結晶を濾過して、N−(3−メトキシ−2−スルファモイル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミドを得た。濾液を蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、2回水および1回塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン:酢酸エチル4:6で溶出して、さらなる生成物を得る。
11g(33mmol)化合物c)の100ml 1,2−ジメトキシエタン溶液に、100ml 6N HClを添加し、90℃で3.5時間撹拌する。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を2回水および1回塩水で洗浄する。1N NaOHを水性相に添加し、pH=13とする。この塩基性水性相を酢酸エチルで抽出し、それを2回水および1回塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて2−アミノ−6−メトキシ−ベンゼン−スルホンアミドを得る。
6g NaH(鉱油中60%、145mmol)の50ml ジメトキシエタン溶液に、アルゴン下、10分以内に、18.4g(121mmol)2−メチル−5−ニトロ−フェニルアミンを添加する。20分後、15ml(242mmol)ヨウ化メチルを添加する。温度を28℃に上げる。3時間、室温で撹拌後、さらに7.5ml(121mmol)ヨウ化メチルを添加する。24時間後、50mlの水をゆっくり添加し、反応混合物を1lのCH2Cl2および1lの水に分配する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル/シクロヘキサン1:3で溶出して、溶出の順番でジメチル−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−アミンを含む油状残渣(それは廃棄する)、次いで、所望のメチル−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−アミンを得る。
3.44g(21mmol)化合物e)の60ml メタノール溶液に、50mg 10%パラジウム炭および注意深く1.18g NaBH4を添加する。15分後、反応混合物を濾過し、濾液を500ml CH2Cl2および500ml 水に分配する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/シクロヘキサン1:1で溶出して、4,N3−ジメチル−ベンゼン−1,3−ジアミンを得る。
7.57g(37mmol)化合物d)および16.73g(112mmol)2,4−ジクロロピリミジンの80ml N−メチルピロリドン溶液に、ジオキサン中4Mの43ml HClを添加する。反応混合物を5.5時間、60℃で撹拌する。反応混合物を1.5l 酢酸エチルおよび1l 水に分配する。水性層をNaHCO3の添加によりわずかに塩基性のpHに調整する。有機層を2回水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルで溶出する。生成物含フラクションの蒸発中に、生成物が結晶化し始める。結晶を濾取して、2−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−6−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを得る。
a)N−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
22.5g(149mmol)2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルアミンおよび25ml(179mmol)トリエチルアミンの1l ジエチルエーテル溶液に、12℃で10分以内に、250ml ジエチルエーテルに溶解させた20ml(164mmol)塩化ピバロイルを添加する。温度を12−16℃の間に保つ。反応混合物を室温で1時間する。次いでそれを2回300ml 水、2回150ml 1N HClおよび2回塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、80mlの容量まで一部蒸発させる。これにより懸濁液となる。ヘキサンを添加し、固体を濾過して、N−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミドを得る。
21.45g(91mmol)化合物a)の400ml THF溶液に、アルゴン下、−50℃で143ml(228mmol)n−BuLi(ヘキサン中1.6M)を添加する。温度は−5℃に上昇し、反応混合物を次いで3時間、0から3℃で撹拌する。加圧ビンからの36g(562mmol)のSO2をエーテルに−30℃で溶解し、この溶液を上記反応混合物に−50℃で添加する。反応混合物を室温に温める。次いで1.3lのジエチルエーテルを添加し、混合物を濾過する。固体残渣を乾燥させて、24.2gの6−(2,2−ジメチル−プロピオニル−アミノ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−スルフィン酸リチウム塩を得る。
5g(16mmol)化合物b)の30ml 水溶液に、9℃で、6.7g(82mmol)酢酸ナトリウムおよび4.63g(41mmol)ヒドロキシルアミン−オルトスルホン酸を添加する。温度は、氷浴冷却にもかかわらず、24℃に上がる。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水、10%水性NaHCO3溶液および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて2,2−ジメチル−N−(5−スルファモイル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−プロピオンアミドを得る。
7.09g(22.5mmol)化合物c)の70ml 1,2−ジメトキシエタン溶液に、70ml 6N HClを添加し、90℃で2時間撹拌する。反応混合物を600mlのCH2Cl2および500mlの水に分配する。水性層をNaHCO3の添加によりわずかに塩基性のpHに調整する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。残渣は出発物質であることが示される。水性層を、2×500ml 酢酸エチルでさらに徹底的に抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、酢酸エチルから結晶化させ、6−アミノ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−スルホン酸アミドを得る。結晶化の繰り返しと、溶離剤としてメタノールを使用したSephadex LH-20でのクロマトグラフィーの組み合わせにより、さらに所望の生成物を単離する。
5.98g(26mmol)化合物d)および15.5g(103mmol)2,4−ジクロロピリミジンの120ml イソプロパノール溶液に、12ml 濃HClを添加する。反応混合物を2.25時間、60℃で撹拌する。反応混合物を1l 酢酸エチルおよび1l 水に分配する。水性層をNaHCO3の添加によりわずかに塩基性のpHに調整する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、150mlまで一部蒸発させ、結晶化して、6−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−スルホン酸アミドを得る。
ZAP−70およびLck(リンパ性T細胞タンパク質チロシンキナーゼ)は、Upstate Biotechnology, Lake Placid, NYから市販されている。
本発明のある種の化合物は、Syk阻害活性を、解離増強ランタニド蛍光免疫アッセイ(dissociation-enhanced lanthanide fluoroimmunoassay)(DELFIA)技術に基づいた異種Sykキナーゼアッセイで測定する。この方法は、記載の通り(Braunwalder AF, Yarwood DR, Sills MA, Lipson KE. Measurement of the protein tyrosine kinase activity of c-src using time-resolved fluorometry of europium chelates. Anal.Biochem. 1996;238(2):159-64)、ユーロピウムキレート標識抗ホスホチロシン抗体を使用し、Sykからマイクロタイタープレート上に被覆した重合化グルタミン酸−チロシン(Glu、Tyr)基質へのリン酸移動を検出する。次いで、リン酸化の量を時間分解、解離増強蛍光により定量する。簡単に言うと、100μlのポリ(Glu、Tyr)(4:1;リン酸緩衝化食塩水、PBS中、2μg/ml)をELISAプレートで、一晩、室温でコーティングさせる。ポリ(Glu、Tyr)溶液を除去し、250μlの1%ウシ血清アルブミンのPBS溶液を1時間、室温で添加する。プレートを次いで3回350μlの洗浄緩衝液(25mM Tris−HCl、pH7.4、0.03%Tween-20含有)で洗浄する。キナーゼ反応を1時間、室温で、30μlの阻害剤の連続希釈と30μlのSykキナーゼ(20ng/ml)およびATP(1μM)をキナーゼ緩衝液(20mM Tris、pH7.5、10μM Na3VO4、1mM DTT、10mM MnCl2、2mM MgCl2、0.01%ウシ血清アルブミン、0.05%Tween 20)中で混合することにより行う。プレートを上記の通り4回洗浄後、60μl DELFIAユーロピウムN1標識抗ホスホチロシン抗体PY20(Advant/Wallac)を添加し(50mM Tris−HCl、pH7.4、150mM NaCl、20μM Titriplex V、0.2%ウシ血清アルブミン、0.05%Tween-20中、100ng/ml)、1時間、室温でインキュベートする。プレートを8回洗浄し、60μl 増強溶液(Wallac)を添加する。蛍光を615nm(Victor 2;Wallac)で測定する。高対照値(100%シグナル)を試験サンプルの非存在下、低対照値(背景)を試験サンプルおよびATPの非存在下、得る。低対照を全ての値から引く。試験化合物存在下で得られる阻害を、高対照の阻害のパーセントとして計算する。50%阻害をもたらす試験化合物濃度(IC50)を、用量応答曲線から決定する。このアッセイにおいて、本発明の活性化合物は、100nMから10μMの範囲のIC50値を有する。
ALKチロシンキナーゼ活性の阻害を、既知の方法を使用して、例えば、J. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189(2000)に記載のVEGF−Rキナーゼアッセイに準じた、ALKの組み換えキナーゼドメインの使用により測定する。
IC50=[(ABS試験−ABS開始)/(ABS対照−ABS開始)]×100。
これらの実験におけるIC50値を、阻害剤なしの対照を使用して得られたより50%少ない細胞数をもたらす当該試験化合物の濃度として示す。本発明の化合物は、約0.01から1μMの範囲のIC50で阻害活性を示す。
本発明の化合物は、T細胞阻害活性を示す。より具体的に、本発明の化合物は、例えば下記試験法により証明されるように、例えば水性溶液中でT細胞活性化および/または増殖を防止する。2方向MLRを標準法に従い行う(J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279およびMeo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39)。簡単に言うと、CBAおよびBALB/cマウスの脾臓細胞(各種類から1.6×105細胞/平底組織培養マイクロタイタープレートウェル、合計3.2×105)を10%FCS、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン(Gibco BRL, Basel, Switzerland)、50μM 2−メルカプトエタノール(Fluka, Buchs, Switzerland)および連続希釈した化合物を含むRPMI培地中インキュベートする。試験化合物あたり、デュプリケートの73倍希釈工程を行う。インキュベーション4日後、1μCi 3H−チミジンを添加する。細胞をさらに5時間のインキュベーション時間の後に回収し、取り込まれた3H−チミジンを標準法により測定する。MLRの背景値(低対照)は、BALB/c細胞単独の増殖でる。低対照を全ての値から引く。サンプルのいずれも存在しない高対照を100%増殖と取る。サンプルによる阻害パーセントを計算し、50%阻害(IC50値)に必要な濃度を決定する。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、10nMから10μM、好ましくは10nMから100nMの範囲のIC50値を有する。実施例24の化合物は、40nMのIC50値を示す。
DA(RT1n)心臓を、標準移植法に従い、麻酔したLewisレシピエントラットの腹に異所性に移植する。移植片機能を、腹壁を介した心拍の触診によりモニターする。心拍が停止したとき、拒絶反応が完了したと見なす。式Iの化合物を、1から30mg/kg bidで経口投与することにより処置した動物において、移植片生存の増加が得られる。
(1)医薬として使用するための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩;
(2)ZAP−70またはALK阻害剤として使用するための、例えば前記で明示の特定の適応症のいずれかに使用するための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩;
(3)式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、1個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば前記で明示の適応症のいずれかに使用するための、医薬組成物;
(4)処置を必要とする対象における、前記で明示の特定の適応症のいずれかを処置するための方法であり、該患者に有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法;
(5)ZAP−70またはALK活性化が役割を演ずるかまたは関与する疾患または状態;例えば上記の通りのものの処置または予防のための医薬の製造のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(i)アロマターゼ阻害剤、例えばステロイド、とりわけエクセメスタンおよびホルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよび、非常にとりわけ、レトロゾール;
(ii)抗エストロゲン、例えばタモキシフェン、フルヴェストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェン;
(iii)トポイソメラーゼI阻害剤、例えばトポテカン、イリノテカン、9−ニトロカンプトテシンおよびPNU−166148に接合した巨大分子カンプトテシン(WO99/17804の化合物A1);
(iv)トポイソメラーゼII阻害剤、例えばアントラサイクリン類ドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYX(登録商標)を含む)、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシド;
(v)微小管活性化剤、例えばタキサン類パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド類、例えば、ビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライドおよびエポチロン類、例えばエポチロンBおよびD;
(vi)アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、イフォスファミドおよびメルファラン;
(vii)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤;
(viii)ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;
(ix)COX−2阻害剤、例えばセレコキシブ(Celebrex(登録商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))およびルミラコキシブ(COX189);
(x)MMP阻害剤;
(xi)mTOR阻害剤;
(xii)抗新生物代謝拮抗剤、例えば5−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、リン酸フルダラビン、フルオロウリジン、ゲムシタビン、6−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、エダトレキサートおよびこのような化合物の塩、およびさらにZD1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)およびOGT719;
(xiii)白金化合物、例えばカルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチン;
(xiv)タンパク質キナーゼ活性を減少させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物、例えば(i)血管内皮細胞増殖因子(VEGF)上皮細胞増殖因子(EGF)、c−Src、タンパク質キナーゼC、血小板由来増殖因子(PDGF)、Bcr−Ablチロシンキナーゼ、c−kit、Flt−3およびインシュリン様増殖因子I受容体(IGF−IR)およびサイクリン依存性キナーゼ(CDK)の活性を減少させる薬剤;(ii)イマチニブ、ミドスタウリン、IressaTM(ZD1839)、CGP75166、バタラニブ、ZD6474、GW2016、CHIR−200131、CEP−7055/CEP−5214、CP−547632およびKRN−633;(iii)サリドマイド(THALOMID)、セレコキシブ(Celebrex)、SU5416およびZD6126;
(xv)ゴナドレリンアゴニスト、例えばアバレリックス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテート;
(xvi)抗アンドロゲン、例えばビカルタミド(CASODEX(登録商標));
(xvii)ベンガミド;
(xviii)ビスホスホネート、例えばエチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸;
(xix)抗増殖性抗体、例えばトラスツマブ(Herceptin(登録商標))、トラスツマブ−DM1、エルロチニブ(Tarceva(登録商標))、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、PRO64553(抗−CD40)および2C4抗体;
(xx)テモゾロミド(TEMODAL(登録商標))。
(6)治療的有効量のa)式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびb)第二医薬物質(該第二医薬物質は例えば前記で明示の特定の適応症のいずれかに使用するためのものである)を、例えば同時にまたは連続して併用投与することを含む、上記で定義の方法;
(7)治療的有効量のZAP−70またはALKキナーゼ阻害剤、例えば式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、および第二医薬物質(該第二医薬物質は例えば上記の通りである)を含む、組み合わせ。
Claims (10)
- 式I
Zは=CR2−または=N−であり;
R0、R1、R2、R3およびR4の各々は、独立して水素;ヒドロキシ;C1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;C3−C8シクロアルキル;C3−C8シクロアルキル−C1−C8アルキル;ヒドロキシC1−C8アルキル;C1−C8アルコキシC1−C8アルキル;ヒドロキシC1−C8アルコキシC1−C8アルキル;環を所望によりヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、カルボキシまたはC1−C8アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールC1−C8アルキルであるか;
またはR3およびR4は、それらが結合している窒素および炭素原子と一体となって、さらにN、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含む、5から10員ヘテロ環式環を形成するか;
またはR1、R2およびR3の各々は、独立して独立して、ハロゲン;ハロ−C1−C8アルキル;C1−C8アルコキシ;C2−8アルケニル−オキシ;C2−8アルキニル−オキシ;ハロ−C1−C8−アルコキシ;シアノ−C1−C8−アルコキシ;ヒドロキシC1−C8アルコキシ;C1−C8アルコキシC1−C8アルコキシ;C1−C8アルコキシC1−C8アルコキシC1−C8アルコキシ;アリール;アリールC1−C8アルコキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリール−C1−C4アルキル;5から10員ヘテロ環式環;ニトロ;カルボキシ;C2−C8アルコキシカルボニル;C2−C8アルキルカルボニル;−N(C1−C8−アルキル)C(O)C1−C8アルキル;−N(R10)R11;−CON(R10)R11;−SO2N(R10)R11;または−C1−C4−アルキレン−SO2N(R10)R11であり;ここで、R10およびR11の各々は、独立して水素;OH;C1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;C2−C8アルケニルオキシ;ハロ−C2−C8アルケニルオキシ;C3−C8シクロアルキル;C3−C8シクロアルキル−C1−C8アルキル;C1−C8アルコキシC1−C8アルキル;ヒドロキシC1−C8アルコキシC1−C8アルキル;ヒドロキシC1−C8アルキル;(C1−C8アルキル)−カルボニル;所望により環をヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、カルボキシまたはC2−C8アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールC1−C8アルキル;または5から10員ヘテロ環式環であるか;
またはR1およびR2は、それらが結合しているC原子と一体となって、アリールもしくは、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5から10員ヘテロアリール残基を形成するか;
またはR1およびR2は、それらが結合しているC原子と一体となって、5から15員非芳香属性炭素環式またはヘテロ環式残基(ここで、該ヘテロ環式残基はN、OおよびSから選択される1個から5個のヘテロ原子を含む)を形成し;
R5およびR6の各々は、独立して水素;ハロゲン;シアノ;C1−C8アルキル;ハロ−C1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;C2−C8アルキニル;C3−C8シクロアルキル;C3−C8シクロアルキルC1−C8アルキル;C5−C10アリールC1−C8アルキルであり;そして
(I)R7、R8およびR9の少なくとも1個が:
(i)ハロゲン;または
(ii)テトラヒドロピラン−2−イルメトキシ、テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ、チアゾル−2−イルメトキシ、2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ、3−ピリジルメトキシまたはフェニル;または
(iii)2−ヒドロキシ−エチルアミノ、ピペラジン−1−イル、4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)−ピペラジン−1−イル、4−フェニル−ピペラジン−1−イルまたは4−アセチル−ピペラジン−1−イル;または
(iv)C1−C8アルキルスルファニル;または
(v)C1−C8アルコキシC1−C8アルコキシC1−C8アルコキシであるか;
または
(II)R7とR8またはR8とR9は、各々、それらが結合している炭素原子と一体となって、:
(a)2個の窒素原子を含む5員ヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環は、ハロゲン、2−ジメチルアミノ−エチルまたは2,2,2−トリフルオロ−エチルにより置換されている);または
(b)1個の窒素原子を含む5または6員ヘテロ環式環;または
(c)5から20員ヘテロ環式残基(ここで、該ヘテロ環式残基は、1個から7個の酸素原子を含む);
を形成し、そして(I)において2個まで、および(II)において1個までのR7、R8およびR9は水素;ヒドロキシ;C1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;ハロ−C1−C8アルキル;C1−C8アルコキシ;C3−C8シクロアルキル;C3−C8シクロアルキルC1−C8アルキル;アリールC1−C8アルキル;−Y−R12(ここで、Yは直接結合、O、C1−C8アルキレンまたは−O−(CH2)1−8−であり、そしてR12はN、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含む置換または非置換5、6または7員ヘテロ環式環である);カルボキシ;(C1−C8アルコキシ)−カルボニル;−N(C1−8アルキル)−CO−NR10R11;−CONR10R11;−N(R10)(R11);−SO2N(R10)R11であるか;またはR7とR8またはR8とR9は、各々、それらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、または、5員または6員炭素環式環を形成するか;
または
(III)R7、R8およびR9の各々は、独立して水素;ヒドロキシ;ハロゲン;C1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;ハロ−C1−C8アルキル;C1−C8アルキルスルファニル;C1−C8アルコキシ;C1−C8アルコキシC1−C8アルコキシ;C1−C8アルコキシC1−C8アルコキシC1−C8アルコキシ;C3−C8シクロアルキル;C3−C8シクロアルキルC1−C8アルキル;アリールC1−C8アルキル;−Y−R12(ここで、Yは直接結合、O、C1−C8アルキレンまたは−O−(CH2)1−8−であり、そしてR12はN、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含む置換または非置換5、6または7員ヘテロ環式環である);カルボキシ;(C1−C8アルコキシ)−カルボニル;−N(C1−8アルキル)−CO−NR10R11;−CONR10R11;−N(R10)(R11);−SO2N(R10)R11;またはR7とR8またはR8とR9は、各々、それらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリールまたはヘテロ環式残基、または、5もしくは6員炭素環式環、もしくは1個から7個の酸素原子を含む7から20員ヘテロ環式残基を形成し;そして
(A)Zは=CR2−であり、そして
(a)R1およびR2は、それらが結合しているC原子と一体となって、5から15員非芳香属性炭素環式またはヘテロ環式残基(ここで、該ヘテロ環式残基はN、OおよびSから選択される1個から5個のヘテロ原子を含む)を形成するか;または
(b)R1およびR2は、一体となって、式−C(CH3)=CH−O−、−CH=CH−NH−または−N=C(CH3)−C(CH3)=N−の残基を形成するか;または
(c)R1およびR2は、一体となって、式−CH=N−NH−の残基を形成し、そしてR3は−SO2N(R10)R11であるか;または
(d)R2は
(i)2個から5個のフッ素原子を含むフルオロ−C1−5アルコキシ;または
(ii)C1−C8アルコキシC1−C8アルコキシC1−C8アルコキシ;または
(iii)C2−C8アルケニルオキシ;または
(iv)ハロ−C2−C8アルケニルオキシ;または
(v)ベンジルオキシ;または
(vi)−N(CH3)(R13)(ここで、R13はメチルまたはベンジルである);または
(vii)C1−4アルコキシであるか;または
(C)Zは=N−である。〕
の化合物またはその塩。 - R2が=CR2であり、そしてR3がSO2NR10R11である、請求項1記載の化合物。
- R7、R8およびR9の1個がNR10R11であり、そして残りのうちの1個がH、ハロゲン、COOH、CF3またはC1−4アルキルであるか、またはR7とR8またはR8とR9が、各々それらが結合している炭素原子と一体となって、1個、2個または3個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリールまたはヘテロ環式残基を形成する、請求項2記載の化合物。
- R1およびR2が、それらが結合しているC原子と一体となって、1個から5個までのO原子を含む5から15員ヘテロ環式残基を形成する、請求項2記載の化合物。
- 式Iの化合物の製造法であって
a)式II
の化合物と、式III
の化合物を反応させるか;または
b)式IV
の化合物と、式V
の化合物を反応させ、そして、得られた式Iの化合物を遊離形でまたは塩形で回収し、そして、必要であれば、遊離形で得られた式Iの化合物を所望の塩形に変換するか、または、その逆を行うことを含む、方法。 - 医薬として使用するための、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、1個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- ZAP−70阻害が役割を演ずる障害または疾患に使用するための医薬組成物の製造における、請求項1記載の式Iの化合物の使用。
- 請求項1記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、および第二医薬物質を含む、組み合わせ。
- 対象における、ZAP−70阻害が役割を演ずる障害または疾患を予防または処置する方法であって、該対象に有効量の請求項1記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、所望により、治療的有効量の第二医薬物質と、同時にまたは連続して投与することを含む、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0321710.6A GB0321710D0 (en) | 2003-09-16 | 2003-09-16 | Organic compounds |
GBGB0414440.8A GB0414440D0 (en) | 2003-09-16 | 2004-06-28 | Organic compounds |
PCT/EP2004/010348 WO2005026158A1 (en) | 2003-09-16 | 2004-09-15 | 2,4 di (hetero) -arylamino-pyrimidine derivatives as zap-70 and/or syk inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007505856A true JP2007505856A (ja) | 2007-03-15 |
JP4504375B2 JP4504375B2 (ja) | 2010-07-14 |
Family
ID=29227205
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006526583A Expired - Fee Related JP4504375B2 (ja) | 2003-09-16 | 2004-09-15 | Zap−70および/またはsyk阻害剤としての2,4−ジ(ヘテロ)−アリールアミノピリミジン誘導体 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7671063B2 (ja) |
EP (2) | EP2266977B1 (ja) |
JP (1) | JP4504375B2 (ja) |
KR (1) | KR100813384B1 (ja) |
CN (2) | CN1882578B (ja) |
AR (1) | AR045747A1 (ja) |
AT (1) | ATE498623T1 (ja) |
AU (1) | AU2004272283B9 (ja) |
BR (1) | BRPI0414480A (ja) |
CA (1) | CA2538909A1 (ja) |
DE (1) | DE602004031436D1 (ja) |
EC (1) | ECSP066424A (ja) |
ES (2) | ES2361412T3 (ja) |
GB (2) | GB0321710D0 (ja) |
IL (1) | IL174217A0 (ja) |
IS (1) | IS8402A (ja) |
MA (1) | MA28076A1 (ja) |
MX (1) | MXPA06002966A (ja) |
NO (1) | NO20061656L (ja) |
PE (1) | PE20050429A1 (ja) |
PL (1) | PL1664035T3 (ja) |
PT (1) | PT1664035E (ja) |
RU (1) | RU2403251C2 (ja) |
SG (1) | SG132676A1 (ja) |
TN (1) | TNSN06083A1 (ja) |
TW (1) | TW200521118A (ja) |
WO (1) | WO2005026158A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200601963B (ja) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007502260A (ja) * | 2003-08-15 | 2007-02-08 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 新生物疾患、炎症および免疫障害の処置に有用な2,4−ピリミジンジアミン |
JP2010524952A (ja) * | 2007-04-16 | 2010-07-22 | ハッチソン メディファーマ エンタープライジズ リミテッド | ピリミジン誘導体 |
JP2010538004A (ja) * | 2007-08-28 | 2010-12-09 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | キナーゼ阻害剤としての2−ビフェニルアミノ−4−アミノピリミジン誘導体 |
JP2011526299A (ja) * | 2008-06-27 | 2011-10-06 | アビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 |
JP2011526291A (ja) * | 2008-06-25 | 2011-10-06 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体 |
JP2013515786A (ja) * | 2009-12-29 | 2013-05-09 | アビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 |
Families Citing this family (126)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
GB0206215D0 (en) * | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
NZ537752A (en) | 2002-07-29 | 2006-12-22 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Use of 2,4-pyrimidinediamine compounds in the preparation of medicaments for treating autoimmune diseases |
GB0305929D0 (en) * | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
ES2421139T3 (es) | 2003-07-30 | 2013-08-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunitarias |
GB0321710D0 (en) * | 2003-09-16 | 2003-10-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
ES2337496T3 (es) | 2005-01-19 | 2010-04-26 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Profarmacos de compuestos de 2,4-pirimidindiamina y sus usos. |
US7968538B2 (en) * | 2005-01-25 | 2011-06-28 | Galenea Corp. | Substituted arylamine compounds and methods of treatment |
WO2006129100A1 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-07 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
JP5225079B2 (ja) | 2005-06-08 | 2013-07-03 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Jak経路の阻害のための組成物および方法 |
US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
GB0517329D0 (en) * | 2005-08-25 | 2005-10-05 | Merck Sharp & Dohme | Stimulation of neurogenesis |
US8604042B2 (en) | 2005-11-01 | 2013-12-10 | Targegen, Inc. | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
US8133900B2 (en) | 2005-11-01 | 2012-03-13 | Targegen, Inc. | Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
AU2006309013B2 (en) * | 2005-11-01 | 2012-06-28 | Impact Biomedicines, Inc. | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
US20080318989A1 (en) * | 2005-12-19 | 2008-12-25 | Burdick Daniel J | Pyrimidine Kinase Inhibitors |
WO2007085540A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Glaxo Group Limited | 1h-indaz0l-4-yl-2 , 4-pyrimidinediamine derivatives |
EA200870217A1 (ru) * | 2006-01-30 | 2009-02-27 | Экселиксис, Инк. | 4-арил-2-аминопиримидины или 4-арил-2-аминоалкилпиримидины в качестве модуляторов jak-2 и содержащие их фармацевтические композиции |
WO2007120980A2 (en) | 2006-02-17 | 2007-10-25 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-pyrimidinediamine compounds for treating or preventing autoimmune diseases |
ES2622493T3 (es) | 2006-02-24 | 2017-07-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK |
US8168383B2 (en) | 2006-04-14 | 2012-05-01 | Cell Signaling Technology, Inc. | Gene defects and mutant ALK kinase in human solid tumors |
PL2450437T3 (pl) | 2006-04-14 | 2017-12-29 | Cell Signaling Technology Inc | Defekty genu i zmutowana kinaza ALK w ludzkich guzach litych |
WO2008051547A1 (en) | 2006-10-23 | 2008-05-02 | Cephalon, Inc. | Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors |
NZ577197A (en) | 2006-12-08 | 2011-02-25 | Irm Llc | Pyrimidine compounds especially 4-phenylamino-2-arylamino-pyrimidine derivatives and compositions as protein kinase inhibitors |
AU2007337088A1 (en) * | 2006-12-19 | 2008-07-03 | Genentech, Inc. | Pyrimidine kinase inhibitors |
AR065015A1 (es) | 2007-01-26 | 2009-05-13 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de antranilamida, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento del cancer |
TW200840581A (en) * | 2007-02-28 | 2008-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel pyrimidine derivatives |
TWI389893B (zh) | 2007-07-06 | 2013-03-21 | Astellas Pharma Inc | 二(芳胺基)芳基化合物 |
JP5586482B2 (ja) | 2008-02-22 | 2014-09-10 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | アテローム性動脈硬化症の治療のための2,4−ピリミジンジアミンの使用 |
EP2276747A1 (en) * | 2008-03-11 | 2011-01-26 | Cellzome Limited | Sulfonamides as zap-70 inhibitors |
WO2009127642A2 (en) * | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Cellzome Limited | Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases |
US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
US8063058B2 (en) | 2008-04-16 | 2011-11-22 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of syk and JAK protein kinases |
US7829574B2 (en) | 2008-05-09 | 2010-11-09 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases |
US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
EP3210609A1 (en) | 2008-05-21 | 2017-08-30 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorous derivatives as kinase inhibitors |
US8445505B2 (en) | 2008-06-25 | 2013-05-21 | Irm Llc | Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors |
PE20100087A1 (es) | 2008-06-25 | 2010-02-08 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa |
US11351168B1 (en) | 2008-06-27 | 2022-06-07 | Celgene Car Llc | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
US8426430B2 (en) | 2008-06-30 | 2013-04-23 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Quinazoline derivatives |
TW201008933A (en) | 2008-08-29 | 2010-03-01 | Hutchison Medipharma Entpr Ltd | Pyrimidine compounds |
KR101341876B1 (ko) * | 2008-09-05 | 2013-12-20 | 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 | 비가역 인히비터 디자인을 위한 알고리즘 |
CA2760794C (en) | 2009-05-05 | 2017-07-25 | Dana Farber Cancer Institute | Egfr inhibitors and methods of treating disorders |
EP2440534A2 (en) * | 2009-06-10 | 2012-04-18 | Cellzome Limited | Pyrimidine derivatives as zap-70 inhibitors |
WO2010146132A1 (en) * | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Cellzome Limited | Sulfonamides and sulfamides as zap-70 inhibitors |
EP2478361A4 (en) | 2009-09-16 | 2014-05-21 | Celgene Avilomics Res Inc | CONJUGATES AND INHIBITORS OF PROTEIN KINASE |
RU2012132473A (ru) | 2009-12-30 | 2014-02-10 | Селджин Авиломикс,Инк | Лиганд-направленная ковалентная модификация белка |
US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
WO2012019132A2 (en) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Cell Signaling Technology, Inc. | Anaplastic lymphoma kinase in kidney cancer |
KR20130099040A (ko) | 2010-08-10 | 2013-09-05 | 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 | Btk 억제제의 베실레이트 염 |
US8975249B2 (en) | 2010-11-01 | 2015-03-10 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
EP2635285B1 (en) | 2010-11-01 | 2017-05-03 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
WO2012060847A1 (en) | 2010-11-07 | 2012-05-10 | Targegen, Inc. | Compositions and methods for treating myelofibrosis |
US8796255B2 (en) | 2010-11-10 | 2014-08-05 | Celgene Avilomics Research, Inc | Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof |
EP2489663A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-22 | Almirall, S.A. | Compounds as syk kinase inhibitors |
CN103384672B (zh) | 2011-02-25 | 2016-09-28 | 武田药品工业株式会社 | N-取代的噁嗪并喋啶和噁嗪并喋啶酮 |
US9249124B2 (en) | 2011-03-30 | 2016-02-02 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof |
BR112013027734A2 (pt) | 2011-05-04 | 2017-08-08 | Ariad Pharma Inc | compostos para a inibição de proliferação celular em cânceres impulsionados pelo egfr, método e composição farmacêutica |
EP2706853B1 (en) | 2011-05-10 | 2017-06-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopyrimidines as syk inhibitors |
WO2012154520A1 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors |
WO2012154518A1 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors |
US9006444B2 (en) | 2011-10-05 | 2015-04-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors |
EP2763975B1 (en) | 2011-10-05 | 2016-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors |
US9216173B2 (en) | 2011-10-05 | 2015-12-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-Pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors |
CA2853498A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder |
KR102019530B1 (ko) | 2011-11-23 | 2019-09-06 | 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 피라진 키나아제 저해제 |
JP6059260B2 (ja) * | 2012-02-21 | 2017-01-11 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | 環状ジアミノピリジン誘導体 |
RS57901B1 (sr) | 2012-03-15 | 2019-01-31 | Celgene Car Llc | Soli inhibitora kinaze receptora epidermalnog faktora rasta |
EP2825041B1 (en) | 2012-03-15 | 2021-04-21 | Celgene CAR LLC | Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
AR090650A1 (es) | 2012-04-12 | 2014-11-26 | Alcon Res Ltd | Tratamiento para respuestas inflamatorias inducidas por microbios en el ojo |
JP6469567B2 (ja) | 2012-05-05 | 2019-02-13 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Egfr発動性がんの細胞増殖阻害用化合物 |
WO2013192128A1 (en) | 2012-06-20 | 2013-12-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazolyl analogs as syk inhibitors |
EP2863914B1 (en) | 2012-06-20 | 2018-10-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors |
US9416111B2 (en) | 2012-06-22 | 2016-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted diazine and triazine spleen tyrosine kinease (Syk) inhibitors |
EP2863916B1 (en) | 2012-06-22 | 2018-07-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyridine spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors |
US9353066B2 (en) | 2012-08-20 | 2016-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted phenyl-Spleen Tyrosine Kinase (Syk) inhibitors |
WO2014048065A1 (en) | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Triazolyl derivatives as syk inhibitors |
EP2914296B2 (en) | 2012-11-01 | 2021-09-29 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators |
EP2931281B1 (en) | 2012-12-12 | 2018-01-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Amino-pyrimidine-containing spleen tyrosine kinase inhibitors |
EP2935226A4 (en) | 2012-12-21 | 2016-11-02 | Celgene Avilomics Res Inc | HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF |
WO2014100314A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors |
PE20151274A1 (es) | 2013-02-08 | 2015-09-12 | Celgene Avilomics Res Inc | Inhibidores de erk y sus usos |
KR20150118159A (ko) | 2013-02-22 | 2015-10-21 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 암의 치료 방법 및 약물 내성의 예방 방법 |
US10150742B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-12-11 | President And Fellows Of Harvard College | Substituted heterocyclic compounds for treating or preventing viral infections |
WO2014151386A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
WO2014176216A1 (en) | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors |
EP2988744A4 (en) | 2013-04-26 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme | THIAZOLE SUBSTITUTED AMINOHETEROARYL COMPOUNDS TYLOSINE KINASE SPLENIC INHIBITORS |
US20140377258A1 (en) | 2013-05-30 | 2014-12-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment Of Cancers Using PI3 Kinase Isoform Modulators |
US9492471B2 (en) | 2013-08-27 | 2016-11-15 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase |
WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
NZ718430A (en) | 2013-10-04 | 2021-12-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CA2926950C (en) | 2013-10-10 | 2022-10-11 | Eastern Virginia Medical School | 4-((2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino) benzenesulfonamide derivatives as potent and selective inhibitors of 12-lipoxygenase |
US20160244452A1 (en) | 2013-10-21 | 2016-08-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
EP3083559B1 (en) | 2013-12-20 | 2021-03-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors |
WO2015094997A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors |
WO2015095444A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors |
US9415049B2 (en) | 2013-12-20 | 2016-08-16 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
TW201620904A (zh) | 2014-01-09 | 2016-06-16 | 武田藥品工業有限公司 | 氮雜吲哚衍生物 |
US9775839B2 (en) | 2014-03-13 | 2017-10-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors |
CA2943075C (en) | 2014-03-19 | 2023-02-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders |
WO2015160986A2 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
ES2741785T3 (es) | 2014-08-13 | 2020-02-12 | Celgene Car Llc | Formas y composiciones de un inhibidor de ERK |
WO2016054491A1 (en) | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN106146525B (zh) * | 2015-04-10 | 2018-11-02 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 三并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂 |
CN105664178B (zh) * | 2015-09-24 | 2019-08-20 | 洪健 | Syk作为肝纤维化/硬化治疗靶点的应用 |
US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2017223422A1 (en) | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
AR111760A1 (es) | 2017-05-19 | 2019-08-14 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral |
EP3706735A1 (en) | 2017-11-06 | 2020-09-16 | Snap Bio, Inc. | Pim kinase inhibitor compositions, methods, and uses thereof |
CN109851638B (zh) * | 2018-02-07 | 2022-05-31 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 取代的二氨基嘧啶化合物 |
KR102063155B1 (ko) | 2018-04-11 | 2020-01-08 | 한국과학기술연구원 | 우수한 카이네이즈 저해 활성을 보이는 다양한 치환기를 갖는 피리미딘 유도체 |
CN114364798A (zh) | 2019-03-21 | 2022-04-15 | 欧恩科斯欧公司 | 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合 |
JP2022530097A (ja) | 2019-04-25 | 2022-06-27 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | がんを処置するためのアシルスルホンアミド類 |
WO2020253862A1 (zh) * | 2019-06-21 | 2020-12-24 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 含氮芳基磷氧化物类衍生物、其制备方法和应用 |
CN114302878A (zh) * | 2019-07-03 | 2022-04-08 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途 |
CN114761006A (zh) | 2019-11-08 | 2022-07-15 | Inserm(法国国家健康医学研究院) | 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法 |
WO2021098883A1 (zh) * | 2019-11-21 | 2021-05-27 | 浙江同源康医药股份有限公司 | 用作egfr激酶抑制剂的化合物及其应用 |
CN111423419B (zh) * | 2020-01-17 | 2021-12-17 | 温州医科大学 | 一种小分子化合物cyy-260及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
WO2021155185A1 (en) * | 2020-01-30 | 2021-08-05 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Aminopyrimidinylaminobenzonitrile derivatives as nek2 inhibitors |
CN111484484B (zh) * | 2020-04-13 | 2021-11-23 | 沈阳药科大学 | 含芳杂环的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其制备与应用 |
WO2021249324A1 (zh) * | 2020-06-08 | 2021-12-16 | 南京红云生物科技有限公司 | 烯基嘧啶类化合物、其制备方法与应用 |
BR112023001145A2 (pt) * | 2020-07-23 | 2023-04-04 | Cytosinlab Therapeutics Co Ltd | Composto tendo atividade inibitória de quinase |
WO2023011610A1 (zh) * | 2021-08-06 | 2023-02-09 | 南京红云生物科技有限公司 | 苯并二噁烷类化合物、其制备方法与应用 |
CN117736198A (zh) * | 2022-09-21 | 2024-03-22 | 科辉智药生物科技(深圳)有限公司 | 大环含氮冠醚化合物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998011095A1 (en) * | 1996-09-16 | 1998-03-19 | Celltech Therapeutics Limited | Substituted 2-pyrimidineamines, their preparation and their use as proteine kinase inhibitors |
US5958935A (en) * | 1995-11-20 | 1999-09-28 | Celltech Therapeutics Limited | Substituted 2-anilinopyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
WO2001060816A1 (en) * | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
WO2003018021A1 (en) * | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Amgen Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidinyl derivatives for use as anticancer agents |
WO2003063794A2 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9622363D0 (en) * | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9705361D0 (en) | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9721069D0 (en) | 1997-10-03 | 1997-12-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Polymeric derivatives of camptothecin |
JP2002523497A (ja) * | 1998-08-29 | 2002-07-30 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ピリミジン化合物 |
GB9828511D0 (en) * | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
EP1218360B1 (en) | 1999-10-07 | 2008-05-28 | Amgen Inc., | Triazine kinase inhibitors |
GB0004887D0 (en) * | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0019632D0 (en) | 2000-08-09 | 2000-09-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20020132823A1 (en) | 2001-01-17 | 2002-09-19 | Jiahuai Han | Assay method |
WO2003030909A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer |
GB0206215D0 (en) * | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
UA80767C2 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
ES2325440T3 (es) * | 2003-02-20 | 2009-09-04 | Smithkline Beecham Corporation | Compuestos de pirimidina. |
GB0305929D0 (en) * | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0321710D0 (en) * | 2003-09-16 | 2003-10-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20070105839A1 (en) * | 2003-09-18 | 2007-05-10 | Patricia Imbach | 2, 4-Di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders |
US7557207B2 (en) | 2004-11-24 | 2009-07-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Spiro 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
-
2003
- 2003-09-16 GB GBGB0321710.6A patent/GB0321710D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-06-28 GB GBGB0414440.8A patent/GB0414440D0/en not_active Ceased
- 2004-09-14 AR ARP040103281A patent/AR045747A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-14 PE PE2004000887A patent/PE20050429A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-15 MX MXPA06002966A patent/MXPA06002966A/es active IP Right Grant
- 2004-09-15 AT AT04786952T patent/ATE498623T1/de active
- 2004-09-15 PL PL04786952T patent/PL1664035T3/pl unknown
- 2004-09-15 RU RU2006112593/04A patent/RU2403251C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-09-15 WO PCT/EP2004/010348 patent/WO2005026158A1/en active Application Filing
- 2004-09-15 ES ES04786952T patent/ES2361412T3/es active Active
- 2004-09-15 KR KR1020067005207A patent/KR100813384B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-09-15 CA CA002538909A patent/CA2538909A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-15 TW TW093127876A patent/TW200521118A/zh unknown
- 2004-09-15 AU AU2004272283A patent/AU2004272283B9/en not_active Ceased
- 2004-09-15 ES ES10178291.0T patent/ES2487534T3/es active Active
- 2004-09-15 BR BRPI0414480-5A patent/BRPI0414480A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-09-15 EP EP10178291.0A patent/EP2266977B1/en not_active Not-in-force
- 2004-09-15 DE DE602004031436T patent/DE602004031436D1/de active Active
- 2004-09-15 SG SG200703520-7A patent/SG132676A1/en unknown
- 2004-09-15 EP EP04786952A patent/EP1664035B1/en active Active
- 2004-09-15 JP JP2006526583A patent/JP4504375B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-15 PT PT04786952T patent/PT1664035E/pt unknown
- 2004-09-15 CN CN2004800336712A patent/CN1882578B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-15 CN CN2011101453147A patent/CN102260248A/zh active Pending
-
2006
- 2006-03-08 ZA ZA200601963A patent/ZA200601963B/en unknown
- 2006-03-09 IL IL174217A patent/IL174217A0/en unknown
- 2006-03-15 TN TNP2006000083A patent/TNSN06083A1/en unknown
- 2006-03-16 EC EC2006006424A patent/ECSP066424A/es unknown
- 2006-03-16 US US11/377,716 patent/US7671063B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-03-27 MA MA28893A patent/MA28076A1/fr unknown
- 2006-04-07 IS IS8402A patent/IS8402A/is unknown
- 2006-04-11 NO NO20061656A patent/NO20061656L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-01-13 US US12/686,863 patent/US8283356B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5958935A (en) * | 1995-11-20 | 1999-09-28 | Celltech Therapeutics Limited | Substituted 2-anilinopyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
WO1998011095A1 (en) * | 1996-09-16 | 1998-03-19 | Celltech Therapeutics Limited | Substituted 2-pyrimidineamines, their preparation and their use as proteine kinase inhibitors |
WO2001060816A1 (en) * | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
WO2003018021A1 (en) * | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Amgen Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidinyl derivatives for use as anticancer agents |
WO2003063794A2 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007502260A (ja) * | 2003-08-15 | 2007-02-08 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 新生物疾患、炎症および免疫障害の処置に有用な2,4−ピリミジンジアミン |
JP2010524952A (ja) * | 2007-04-16 | 2010-07-22 | ハッチソン メディファーマ エンタープライジズ リミテッド | ピリミジン誘導体 |
JP2010538004A (ja) * | 2007-08-28 | 2010-12-09 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | キナーゼ阻害剤としての2−ビフェニルアミノ−4−アミノピリミジン誘導体 |
JP2011526291A (ja) * | 2008-06-25 | 2011-10-06 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体 |
JP2011526299A (ja) * | 2008-06-27 | 2011-10-06 | アビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 |
JP2014208674A (ja) * | 2008-06-27 | 2014-11-06 | セルジーン アビロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 |
JP2017137352A (ja) * | 2008-06-27 | 2017-08-10 | セルジーン アビロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 |
JP2019194235A (ja) * | 2008-06-27 | 2019-11-07 | セルジーン シーエーアール エルエルシー | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 |
JP2013515786A (ja) * | 2009-12-29 | 2013-05-09 | アビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4504375B2 (ja) | Zap−70および/またはsyk阻害剤としての2,4−ジ(ヘテロ)−アリールアミノピリミジン誘導体 | |
JP4362377B2 (ja) | 2,4−ジアミノピリミジン誘導体 | |
AU2002334205C1 (en) | Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of HIV integrase | |
KR101063675B1 (ko) | 키나제 억제제로서의 헤테로비시클릭 카르복스아미드 | |
JP2009544592A (ja) | Jakキナーゼ阻害剤としての2,4−ジ(アリールアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミド化合物 | |
KR101031671B1 (ko) | 키나제 억제제로서의 헤테로비시클릭 카르복스아미드 | |
CZ302359B6 (cs) | Triazolové slouceniny a jejich použití | |
CN100537546C (zh) | 作为内皮素拮抗剂的新型烷基磺酰胺 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091104 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100128 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100406 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100422 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130430 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |