JP2003532635A - キナーゼ阻害薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、キナーゼ阻害薬、その阻害薬を含む組成物ならびにその阻害薬および阻害薬組成物の使用方法に関するものである。当該阻害薬およびそれを含む組成物は、疾患または疾患症状の治療において有用である。本発明はさらに、キナーゼ阻害薬化合物の製造方法、キナーゼ活性の阻害方法および疾患または疾患症状の治療方法をも提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本願は、キナーゼ阻害薬（Kinase Inhibitors）という発明の名称で２０００
年２月１７日出願の米国暫定出願６０／１８３２５６号（当該出願の全内容は、
引用によって本明細書に組み込まれる）のタイトル３５ＵＳＣ§１１９（ｅ）下
での優先権を主張する。

【０００２】 （技術分野） 本発明は、リン酸転移を触媒および／またはＡＴＰ／ＧＴＰヌクレオチドに結
合する酵素の阻害薬、その阻害薬を含む組成物ならびにその阻害薬および阻害薬
組成物の使用方法に関する。前記阻害薬およびそれを含む組成物は、キナーゼな
どのホスホリルトランスフェラーゼが関与し得る疾患、そのような疾患の症状、
あるいはキナーゼなどのホスホリルトランスフェラーゼが介在する他の生理的事
象の効果を治療もしくは調節する上で有用である。本発明はさらに、前記阻害薬
化合物の製造方法、ならびにキナーゼなどの１以上のホスホリルトランスフェラ
ーゼの活動が関与する疾患の治療方法をも提供する。

【０００３】 （背景技術） ホスホリルトランスフェラーゼは、基質間でリン含有基を転移させる酵素の大
きいファミリーである。国際生化学・分子生物学協会命名法委員会（ＩＵＢＭＢ
）が規定した規則によると、この種の酵素は２．７．−．−から始まる酵素委員
会（ＥＣ）番号を有する（Bairoch A., The ENZYME database in Nucleic Acids
Re.s 28: 304-305 (2000)参照）。キナーゼは、リン酸転移の触媒作用において
機能するある種の酵素である。蛋白キナーゼは、構造的に関連するホスホリルト
ランスフェラーゼの最大のファミリーを構成し、細胞内での非常に多様な信号伝
達プロセスの制御を担当する（Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein
Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA）。蛋白キナー
ゼは、構造および触媒機能の保存により共通の祖先遺伝子から進化したものと考
えられる。ほとんど全てのキナーゼが類似の２５０〜３００アミノ酸触媒領域を
有する。蛋白キナーゼ類は、それがリン酸化する基質ごとにファミリーに分類さ
れる（例：蛋白−チロシン、蛋白−セリン／トレオニン、ヒスチジンなど）。こ
れら各キナーゼファミリーに相当する蛋白キナーゼ配列単位が確認されている（
例えば、Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J., 9: 576-596 (1995); Knighton
et al., Science, 253: 407-414 (1991); Hiles et al., Cell, 70: 419-429 (1
992); Kunz et al., Cell, 73: 585-596 (1993); Garcia-Bustos et al., EMBO
J., 13: 2352-2361 (1994)）。脂質キナーゼ類（例：ＰＩ３Ｋ）は、蛋白キナー
ゼ類と構造的類似性を有する別のキナーゼ群を構成している。

【０００４】 ｃＡＭＰ依存蛋白キナーゼ（ｃＡＰＫ）の触媒サブユニットのＸ線構造が解明
されて以来、約２４種類の別の蛋白キナーゼ構造および１種類の脂質キナーゼ構
造が、アポ酵素あるいは二元および三元複合体（ペプチド基質またはペプチド阻
害剤の非存在下または存在下でのＡＴＰ、ＡＴＰ類縁体、金属イオン、ＡＤＰ、
ＡＴＰ拮抗阻害薬と）であることが明らかになっている。これらの蛋白は、２個
の小片を有する構造的に保存された触媒領域（キナーゼ領域）を共有しており、
その小片はさらに１２個の小領域に細分することができる。Ｎ末端部分は、構造
が逆平行５本鎖β−シートおよび１個のα−ヘリックスから構成されている小片
（小領域Ｉ〜ＩＶを含む）を形成しており、下側のＣ末端領域は、ほとんどα−
ヘリックスの構造を有する別の小片（小領域ＶＩＡ〜ＸＩを含む）を形成してい
る。小領域Ｖは、これら２個の小片にまたがっている。Ｎ末端領域はヌクレオチ
ド（または他の結合体）の配向に関与していると考えられ、Ｃ末端領域は、ペプ
チド基質の結合とセリン、トレオニンもしくはチロシン残基の水酸基へのリン酸
転移の開始を担当するものと考えられる。

【０００５】 Ｎ末端領域およびＣ末端領域が１本鎖ペプチド鎖を介して連結されており、こ
れに、Ｎ１およびＮ６アミノ基ならびに２個の非連続残基の骨格カルボニル官能
基およびＮＨ官能基が関与する１１員の水素結合環を介してＡＴＰおよび／また
はＧＴＰのアデニン部分が結合する。この連結部は、キナーゼの二次構造を乱す
ことなく、前記領域が互いに関して回転することができる蝶番として働く。連結
部骨格におけるいくつかの捻れ角変化によってこの運動は生じることができる。
ＡＴＰのリボース基は、リボース結合ポケット内の残基との水素結合を介して酵
素に固定されている。３リン酸基は、グリシン豊富ループ、保存ＤＦＧ単位およ
び触媒ループからのいくつかの可変の残基との各種極性相互作用を介して位置固
定される。

【０００６】 「キナーゼ領域」が、各種機能に関わる多くのポリペプチドで認められる。そ
のようなポリペプチドには例えば、膜横断受容体、細胞内受容体関連ポリペプチ
ド、細胞質局在ポリペプチド、核局在ポリペプチドおよび細胞内局在ポリペプチ
ドなどがある。蛋白キナーゼの活動は、各種機序によって調節され得る。しかし
ながら留意すべき点として、個々の蛋白キナーゼは複数の機序によって調節され
得る。これらの機序には例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸基転
移、蛋白−蛋白相互作用、蛋白−脂質相互作用、蛋白−ポリヌクレオチド相互作
用、リガンド結合および翻訳後修飾などがある。

【０００７】 蛋白キナーゼおよび脂質キナーゼは、蛋白または脂肪などの標的にリン酸基を
付加させることで、増幅、成長、分化、代謝、細胞周期事象、アポトーシス、運
動、転写、翻訳および他の信号プロセスなど（これらに限定されるものではない
）の多くの各種細胞プロセスを調節する。キナーゼが触媒するリン酸化事象は、
標的蛋白の生理機能を調整または調節することができる分子オン／オフスイッチ
として働く。標的蛋白のリン酸化は、各種の細胞外信号（ホルモン、神経伝達物
質、成長および分化因子など）、細胞周期事象、環境もしくは栄養ストレスなど
に反応して起こる。蛋白キナーゼおよび脂質キナーゼが信号伝達経路で機能して
、標的の活動（直接または間接に）を活性化もしくは失活または調節することが
できる。その標的には例えば、代謝酵素、調節蛋白、受容体、細胞骨格蛋白、イ
オンチャンネルもしくはポンプまたは転写因子などがあり得る。蛋白リン酸化制
御における欠陥による信号伝達の制御不能が、例えば炎症、癌、アレルギー／喘
息、免疫系の疾患および状態、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および状態、心血管
疾患、皮膚病および血管新生などの多くの疾患および疾患状態において示唆され
ている。

【０００８】 蛋白キナーゼが薬理的標的として最初に注目されるようになったのは、多くの
ウィルス腫瘍遺伝子が、構成的酵素活性を有する構造的に変化した細胞蛋白キナ
ーゼをコードしているという知見による。この知見は、ヒト増殖性障害における
腫瘍遺伝子関連蛋白キナーゼが関与している可能性を示した。その後、各種のよ
り小さい機序の結果として蛋白キナーゼ活性が調節されなくなることが、癌、Ｃ
ＮＳ状態および免疫的に関連する疾患などの多くの重要なヒト障害の病態生理に
おいて示唆されている。従って、蛋白キナーゼ活性異常によって生じるそれら疾
患の病理および／または症状を遮断し得る選択的蛋白キナーゼ阻害薬の開発が非
常に関心を持たれるようになった。

【０００９】 （発明の開示） 本発明は、下記式の化合物に関する。

【００１０】

【化１２】 式中、 各Ｒ^１およびＲ^２は独立に、Ｒ^３；Ｒ^８；ＮＨＲ^３；ＮＨＲ^５；ＮＨＲ^６；Ｎ
Ｒ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＳＲ^５；ＳＲ^６；ＯＲ^５；ＯＲ^６；Ｃ（Ｏ）Ｒ^３；各環
が１〜４個の独立のＲ^４で置換されていても良い複素環；または１〜４個の独立
のＲ^４で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり； 各Ｒ^３は独立に、アリール；１〜４個の独立のＲ^４で置換されていても良いフ
ェニル；または各環１〜４個の独立のＲ^４で置換されていても良いヘテロアリー
ルであり；残りの可変因子は本明細書で定義の通りである。

【００１１】 本発明はさらに、前記化合物を含む組成物；その化合物の製造方法；前記化合
物を用いての、酵素活性、特にキナーゼ活性の阻害方法；哺乳動物、特には酵素
活性、さらに詳細にはキナーゼ活性の調節が疾患の結果に影響を与え得る疾患ま
たは疾患症状の治療方法に関するものでもある。

【００１２】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、キナーゼ活性の阻害ならびにキナーゼまたはキナーゼの配列もしく
は部分配列と相同である配列もしくは部分配列を有する他のポリペプチドの阻害
において有用な化合物を提供する。１実施形態において前記阻害化合物は、下記
式の構造を有する。

【００１３】

【化１３】 式中、 各Ｒ^１およびＲ^２は独立に、Ｒ^３；Ｒ^８；ＮＨＲ^３；ＮＨＲ^５；ＮＨＲ^６；Ｎ
Ｒ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＳＲ^５；ＳＲ^６；ＯＲ^５；ＯＲ^６；Ｃ（Ｏ）Ｒ^３；各環
１〜４個の独立のＲ^４で置換されていても良い複素環；または１〜４個の独立の
Ｒ^４で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり； 各Ｒ^３は独立に、アリール；１〜４個の独立のＲ^４で置換されていても良いフ
ェニル；または各環１〜４個の独立のＲ^４で置換されていても良いヘテロアリー
ルであり； 各ｍは独立に０、１、２または３であり； 各ｎは独立に１または２であり； 各ＸはＯまたはＳであり； 各Ｒ^４は独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_２ 〜Ｃ_１０アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアルケ
ニル；アリール；Ｒ^８；ハロゲン；ハロアルキル；ＣＦ_３；ＳＲ^５；ＯＲ^５；Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；ＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＯＲ^５；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）
Ｒ^５；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５；Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５；Ｓ（Ｏ）_ｎ ＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；ＮＲ^５ Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；ＮＲ^５（ＣＯＯＲ^５）；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^８；ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎ ＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５；ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^８；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６；１〜３個の独立のア
リール、Ｒ^７もしくはＲ^８で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル；または１〜３個
の独立のアリール、Ｒ^７もしくはＲ^８で置換されたＣ_２〜Ｃ_１０アルケニルから
選択され； 各Ｒ^５は独立に、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_２ 〜Ｃ_１０アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアルケ
ニル；アリール；Ｒ^９；ハロアルキル；１〜３個の独立のアリール、Ｒ^７もしく
はＲ^９基で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル；１〜３個の独立のアリール、Ｒ^７ もしくはＲ^９基で置換されたＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；または１〜３個の独
立のアリール、Ｒ^７もしくはＲ^９で置換されたＣ_２〜Ｃ_１０アルケニルであり； 各Ｒ^６は独立に、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、ＣＯＯＲ^５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５またはＳ（
Ｏ）_ｎＮＲ^５であり； 各Ｒ^７は独立に、ハロゲン、ＣＦ_３、ＳＲ^１０、ＯＲ^１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０ 、ＮＲ^１０Ｒ^１０、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１１Ｒ^１１、ＣＯＯＲ^１０、ＮＯ_２、
ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０、
Ｎ（Ｒ^１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯＯＲ^１０）、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^１０ Ｒ^１０であり； 各Ｒ^８は独立に、５〜８員単環系、８〜１２員二環系または１１〜１４員三環
系であって、単環系の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６
個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有するものであっ
て；前記ヘテロ原子は独立にＯ、ＮもしくはＳから選択され；それらの環は飽和
であるか不飽和であることができ、各環の０、１、２、３もしくは４個の原子が
Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル；Ｃ_３ 〜Ｃ_１０シクロアルキル；Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアルケニル；アリール；Ｒ^９；
ハロゲン；硫黄；酸素；ＣＦ_３；ＳＲ^５；ＯＲ^５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５；ＮＲ^５Ｒ^５ ；ＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^６Ｒ^６；ＣＯＯＲ^５；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；Ｃ（Ｏ
）ＮＲ^５Ｒ^５；Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｃ（
Ｏ）Ｒ^９；ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^９；１〜３個の独
立のＲ^７、Ｒ^９もしくはアリールで置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル；または１
〜３個の独立のＲ^７、Ｒ^９もしくはアリールで置換されたＣ_２〜Ｃ_１０アルケニ
ルから独立に選択される置換基によって置換されていても良く； 各Ｒ^９は独立に、５〜８員単環系、８〜１２員二環系または１１〜１４員三環
系であって、単環系の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６
個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有するものであっ
て；前記ヘテロ原子は独立にＯ、ＮもしくはＳから選択され；それらの環は飽和
であるか不飽和であることができ、各環の０、１、２もしくは３個の原子がＣ_１ 〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル；Ｃ_３〜
Ｃ_１０シクロアルキル；Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアルケニル；ハロゲン；硫黄；酸素
；ＣＦ_３；ＳＲ^１０；ＯＲ^１０；ＮＲ^１０Ｒ^１０；ＮＲ^１０Ｒ^１１；ＮＲ^１１Ｒ^１１ ；ＣＯＯＲ^１０；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１０；Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^１０Ｒ^１０ ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０；またはＣ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０から独立に選択される置
換基によって置換されていても良く； 各Ｒ^１０は独立に、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_２ 〜Ｃ_１０アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアル
ケニル；ハロアルキル；１〜３個の独立のＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０ アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１０ シクロアルケニル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^１２、ＳＲ^１２、ＮＲ^１２Ｒ^{１ ２} 、ＣＯＯＲ^１２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、
ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１２）（ＣＯＯＲ^１２）、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^１２ Ｒ^１２またはＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２で置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_１０アルキル；
あるいは１〜３個の独立のＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２ 〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアル
ケニル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^１２、ＳＲ^１２、ＮＲ^１２Ｒ^１２、ＣＯＯＲ^{１ ２} 、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ
）Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１２）（ＣＯＯＲ^１２）、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^１２Ｒ^１２またはＯ
Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２で置換されていても良いフェニルであり； 各Ｒ^１１は独立に、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、ＣＯＯＲ^１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０ またはＳ（Ｏ）_ｎＲ^１０であり； 各Ｒ^１２は独立に、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_２ 〜Ｃ_１０アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアル
ケニル；１〜３個の独立のＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアルケニル、ハロゲン、ＣＦ_３ 、ＯＲ^１３、ＳＲ^１３、ＮＲ^１３Ｒ^１３、ＣＯＯＲ^１３、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（
Ｏ）Ｒ^１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３またはＯＣ（Ｏ
）Ｒ^１３で置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_１０アルキル；あるいは１〜３個の独
立のＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル
、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアルケニル、ハロゲン、Ｃ
Ｆ_３、ＯＲ^１３、ＳＲ^１３、ＮＲ^１３Ｒ^１３、ＣＯＯＲ^１３、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ
（Ｏ）Ｒ^１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３またはまたは
ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１３で置換されていても良いフェニルであり； 各Ｒ^１３は独立に、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_２ 〜Ｃ_１０アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアル
ケニル；ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^１４、ＳＲ^１４、ＮＲ^１４Ｒ^１４、ＣＯＯＲ^{１ ４} 、ＮＯ_２、ＣＮで置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_１０アルキル；あるいはハロ
ゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^１４、ＳＲ^１４、ＮＲ^１４Ｒ^１４、ＣＯＯＲ^１４、ＮＯ_２、
ＣＮで置換されていても良いフェニルであり； 各Ｒ^１４は独立に、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル
；またはフェニルであり； 各Ｒ^１５は独立に、Ｈ；ＣＦ_３；ＣＮ；ＣＯＯＲ^５；または１〜３個の独立の
ＯＲ^５、ＳＲ^５もしくはＮＲ^５Ｒ^５で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり； 各Ｒ^１６は独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_２ 〜Ｃ_１０アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアル
ケニル；アリール；Ｒ^８；ハロゲン；ハロアルキル；ＣＦ_３；ＣＯＯＲ^５；Ｃ（
Ｏ）Ｒ^５；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５；Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５：Ｓ（
Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５；１〜３個の独立のアリール、Ｒ^７もしくはＲ^８で置換された
Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル；または１〜３個の独立のアリール、Ｒ^７もしくはＲ^８で
置換されたＣ_２〜Ｃ_１０アルケニルであり； 各Ｒ^１７は独立に、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_２ 〜Ｃ_１０アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアル
ケニル；アリール；Ｒ^８；ハロゲン；ハロアルキル；ＣＦ_３；ＳＲ^５；ＯＲ^１８ ；ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５；ＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＯＲ^５；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｃ（
Ｏ）Ｒ^５；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５；Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５：Ｓ（
Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；ＮＲ^５（ＣＯＯＲ^５）；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^８；ＮＲ^５Ｓ（
Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５；ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^８；ＮＲ^５Ｃ（
Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６；１〜３個の独立
のアリール、Ｒ^７もしくはＲ^８で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル；または１〜
３個の独立のアリール、Ｒ^７もしくはＲ^８で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルケニル
であり； 各Ｒ^１８は独立に、アリール；Ｒ^８；１〜３個の独立のアリール、ＣＦ_３、Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、ＮＨＲ^１９、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１１Ｒ^１１、ＣＯＯＲ^１０ 、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} Ｒ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯＯＲ^１０）、Ｓ（
Ｏ）_ｎＮＲ^１０Ｒ^１０もしくはＲ^８で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル；または
１〜３個の独立のアリール、ＣＦ_３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０、ＮＨＲ^１９、ＮＲ^１０ Ｒ^１１、ＮＲ^１１Ｒ^１１、ＣＯＯＲ^１０、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、ＯＣ
（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ 、Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯＯＲ^１０）、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^１０Ｒ^１０またはＲ^８で置換
されたＣ_２〜Ｃ_１０アルケニルであり； 各Ｒ^１９は独立に、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル；Ｃ_３ 〜Ｃ_１０シクロアルキル；Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアルケニル；アリール；Ｒ^９；ハ
ロアルキルであり； 各Ｒ^２０は独立に、ＮＲ^５Ｒ^１６；ＯＲ^５；ＳＲ^５；またはハロゲンであり； 各ハロアルキルは独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される１以上のハ
ロゲン原子で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり；その場合のハロゲン原子
数は、パーハロアルキル基を生じる数を超えることはできず； 各アリールは独立に、１〜３個の独立のＣ_１〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０ アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；Ｃ_４〜Ｃ_１０ シクロアルケニル；Ｒ^９；ハロゲン；ハロアルキル；ＣＦ_３；ＯＲ^１０；Ｓ
Ｒ^１０；ＮＲ^１０Ｒ^１０；ＮＲ^１０Ｒ^１１；ＣＯＯＲ^１０；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｃ（
Ｏ）Ｒ^１０；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０；Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０；Ｎ（Ｒ^１０）
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０；Ｎ（Ｒ^１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０；Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_ｎ Ｒ^１０；Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯＯＲ^１０）；ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０；
ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^９；ＮＲ^１０Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^１０Ｒ^１０；ＮＲ^１０Ｓ（Ｏ）_ｎ Ｒ^９；ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２；Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１０；Ｓ（Ｏ
）_ｎＮＲ^１０Ｒ^１０；ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０；１〜３個の独立のＲ^９、ハロゲン、Ｃ
Ｆ_３、ＯＲ^１０、ＳＲ^１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０、ＮＲ^１１Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｒ^{１ ０} 、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＣＯＯＲ^１０、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、ＯＣ（Ｏ
）ＮＲ^１０Ｒ^１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、Ｎ（Ｒ^１０ ）（ＣＯＯＲ^１０）、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^１０Ｒ^１０で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０ アルキル；Ｒ^１０；または１〜３個の独立のＲ^９、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^１０ 、ＳＲ^１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０、ＮＲ^１１Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｒ^１０、ＮＲ^１０Ｒ^１１ 、ＣＯＯＲ^１０、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^{１ ０} 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）（Ｃ
ＯＯＲ^１０）、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^１０Ｒ^１０で置換されたＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル
で置換されていても良い６炭素単環式、１０炭素二環式または１４炭素三環式芳
香環系であり； 各複素環は独立に、５〜８員非芳香族単環系、８〜１２員非芳香族二環系また
は１１〜１４員非芳香族三環系であって、単環系の場合は１〜４個のヘテロ原子
、二環系の場合は１〜８個のヘテロ原子または三環系の場合は１〜１０個のヘテ
ロ原子を有するものであり；前記ヘテロ原子は独立にＯ、ＮまたはＳから選択さ
れ； 各ヘテロアリールは独立に、５〜８員芳香族単環系、８〜１２員芳香族二環系
または１１〜１４員芳香族三環系であって、単環系の場合は１〜４個のヘテロ原
子、二環系の場合は１〜８個のヘテロ原子または三環系の場合は１〜１０個のヘ
テロ原子を有するものであり；前記ヘテロ原子は独立にＯ、ＮまたはＳから選択
される。

【００１４】 別の実施形態において前記化合物は、各Ｒ^１が独立にＮＨＲ^３であり、各Ｒ^２ が独立にＮＨＲ^３である上記式のもの；あるいは各Ｒ^１が独立にＮＨＲ^３であり
、各Ｒ^２が独立に下記のいずれかの式のものである上記式のもの：

【００１５】

【化１４】

【００１６】 あるいは各Ｒ^１が独立にＮＨＲ^３であり、Ｒ^１におけるＲ^３基が各環１〜４個
の独立のＲ^４で置換されたヘテロアリールであり（あるいは前記Ｒ^４のうちの少
なくとも１個がＨではない）、各Ｒ^２が独立に下記のいずれかの式のものである
上記式のもの：

【００１７】

【化１５】 （式中、ｍは０〜３であるか、あるいはｍは１または２であるか、あるいはｍ
は１である）； あるいは各Ｒ^１が独立にＮＨＲ^３であり；Ｒ^１におけるＲ^３基が各環１〜４個
の独立のＲ^４で置換された（あるいは前記Ｒ^４のうちの少なくとも１個がＨでは
なく、あるいは前記Ｒ^４のうちの少なくとも１個がＨではなくしかもＲ^４でメチ
ルであることができるものはない）ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、
ピロリル、インドリルまたはインダゾリルであり、各Ｒ^２が独立に下記のいずれ
かの式のものである上記式のもの：

【００１８】

【化１６】 （式中、ｍは０〜３であり、あるいはｍは１または２であり、あるいはｍは１
である）； あるいは各Ｒ^１が独立にＲ^３であり、各Ｒ^２が独立にＮＨＲ^３である上記式の
もの；あるいは各Ｒ^１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ^４で置換された複素環
であり（あるいは前記Ｒ^４のうちの少なくとも１個はＨではない）、各Ｒ^２が独
立にＮＨＲ^３であり、各Ｒ^１が１−アルキル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−イル（アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルと定義され
る）であることはできない上記式のもの；あるいは各Ｒ^１が独立に各環１〜４個
の独立のＲ^４で置換された複素環であり（あるいは前記Ｒ^４のうちの少なくとも
１個はＨではない）、各Ｒ^２が独立に下記のいずれかの式のものであり；

【００１９】

【化１７】

【００２０】 各Ｒ^１は１−アルキル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル（アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルと定義される）であることはで
きない上記式のもの； あるいは各Ｒ^１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ^４で置換された複素環であ
り（あるいは前記Ｒ^４のうちの少なくとも１個はＨではない）、前記複素環が少
なくとも１個の窒素ヘテロ原子を有し、前記複素環が前記窒素ヘテロ原子で結合
している上記式のもの； あるいは各Ｒ^１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ^４で置換された複素環であ
り（あるいは前記Ｒ^４のうちの少なくとも１個はＨではない）、前記複素環が少
なくとも１個の窒素ヘテロ原子を有し、前記複素環が前記窒素ヘテロ原子で結合
しており、各Ｒ^２が独立にＮＨＲ^３であり、各Ｒ^１は１−アルキル−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル（アルキルは、メチル、エチルまた
はプロピルと定義される）であることはできない上記式のもの； あるいは各Ｒ^１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ^４で置換されたピロリルで
あり（あるいは前記Ｒ^４のうちの少なくとも１個はＨではない）、各Ｒ^２が独立
にＮＨＲ^３である上記式のもの； あるいは各Ｒ^１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ^４で置換されたピラゾリル
であり（あるいは前記Ｒ^４のうちの少なくとも１個はＨではない）、各Ｒ^２が独
立にＮＨＲ^３である上記式のもの； あるいは各Ｒ^１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ^４で置換されたベンズイミ
ダゾリルであり（あるいは前記Ｒ^４のうちの少なくとも１個はＨではない）、各
Ｒ^２が独立にＮＨＲ^３である上記式のもの； あるいは各Ｒ^１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ^４で置換されたヘテロアリ
ールであり（あるいは前記Ｒ^４のうちの少なくとも１個はＨではない）、前記ヘ
テロアリールが少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールが
前記窒素ヘテロ原子で結合しており、前記ヘテロアリールが未置換ピロールでは
ない上記式のもの； あるいは各Ｒ^１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ^４で置換されたヘテロアリ
ールであり（あるいは前記Ｒ^４のうちの少なくとも１個はＨではない）、前記ヘ
テロアリールが少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールが
前記窒素ヘテロ原子で結合しており、前記ヘテロアリールが未置換ピロールでは
なく、各Ｒ^２が独立にＮＨＲ^３である上記式のもの； あるいは各Ｒ^１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ^４で置換されたヘテロアリ
ールであり（あるいは前記Ｒ^４のうちの少なくとも１個はＨではない）、前記ヘ
テロアリールが少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールが
前記窒素ヘテロ原子で結合しており、前記ヘテロアリールが未置換ピロールでは
なく、各Ｒ^２が独立に下記のいずれかの式のものである上記式のもの；

【００２１】

【化１８】

【００２２】 あるいは各Ｒ^２が独立にＮＨＲ^３であり、各Ｒ^１が独立に下記式のものである
上記式のもの：

【００２３】

【化１９】

【００２４】 あるいは各Ｒ^２が独立にＮＨＲ^３であり、各Ｒ^１が独立に下記式のものである
上記式のもの：

【００２５】

【化２０】

【００２６】 あるいは各Ｒ^２が独立にＮＨＲ^３であり、各Ｒ^１が独立に下記式のものである
上記式のもの：

【００２７】

【化２１】

【００２８】 あるいは各Ｒ^２が独立にＮＨＲ^３であり、各Ｒ^１が独立に下記式のものである
上記式のもの：

【００２９】

【化２２】

【００３０】 あるいは各Ｒ^２が独立にＮＨＲ^５である上記式のもの； あるいは各Ｒ^１が独立に下記のいずれかの式のものである上記式のもの：

【００３１】

【化２３】

【００３２】 あるいは各Ｒ^１が独立に上記のいずれかの式のものであり、Ｒ^２が独立にＮＨ
Ｒ^５である上記式のものである。

【００３３】 別の実施形態では前記化合物は、Ｒ^１が独立にＮＨＲ^３であり、Ｒ^２が独立に
下記式のものである本明細書のいずれかの式のものである。

【００３４】

【化２４】 式中、Ｒ^４は本明細書で定義の通りであり、ｍは０、１、２または３である。

【００３５】 別の実施形態では前記化合物は、Ｒ^１が独立にＮＨＲ^３であり、Ｒ^２が独立に
下記式のものである本明細書のいずれかの式のものである。

【００３６】

【化２５】 式中、Ｒ^４は本明細書で定義の通りであり、ｍは０、１、２または３である。

【００３７】 別の実施形態は、各Ｒ^３が独立に、１〜４個の独立のＲ^４で置換されたフェニ
ルであり、少なくとも１個のＲ^４がＨではない上記のいずれかの式のもの；なら
びに各Ｒ^３が独立に、１〜４個の独立のＲ^４で置換されたヘテロアリールであり
、少なくとも１個のＲ^４がＨではない上記のいずれかの式のものである。

【００３８】 別の実施形態は、各Ｒ^１が独立に、１〜４個の独立のＲ^４で置換されたフェニ
ルであり、少なくとも１個のＲ^４がＨではない上記のいずれかの式のもの；なら
びに各Ｒ^１が独立に、１〜４個の独立のＲ^４で置換されたヘテロアリールであり
、少なくとも１個のＲ^４がＨではない上記のいずれかの式のもの；ならびに各Ｒ^１ が独立に、１〜４個の独立のＲ^４で置換された複素環であり、少なくとも１個
のＲ^４がＨではない上記のいずれかの式のものである。

【００３９】 別の実施形態は、各Ｒ^４が独立にＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５；または１〜３個の独立
のＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである上記のいずれか
の式のものである。

【００４０】 別の実施形態は、各Ｒ^４が独立にＲ^８であるもの；あるいは各Ｒ^４が独立に、
１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員単環式飽和環であり、前記ヘテロ原子が
独立にＯ、ＮまたはＳから選択されるもの；あるいは各Ｒ^４が独立に、１〜３個
のヘテロ原子を有する５〜８員単環式飽和環であり、前記ヘテロ原子が独立にＯ
、ＮまたはＳから選択され、各環の１、２または３個の原子がＣ_１〜Ｃ_１０アル
キル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロ
アルキル；Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアルケニル；アリール；Ｒ^９；ハロゲン；硫黄；
酸素；ＣＦ_３；ＳＲ^５；ＯＲ^５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５；ＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；Ｎ
Ｒ^６Ｒ^６；ＣＯＯＲ^５；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５；Ｓ
（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^９；ＮＲ^５ Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^９；１〜３個の独立のＲ^７、Ｒ^９も
しくはアリールで置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル；または１〜３個の独立のＲ^７ 、Ｒ^９もしくはアリールで置換されたＣ_２〜Ｃ_１０アルケニルから独立に選択
される置換基で置換されていても良いものである。

【００４１】 別の実施形態は、各Ｒ^４が独立に、１〜３個の独立のＲ^７で置換されたＣ_１〜
Ｃ_１０アルキル；あるいは１〜３個の独立のＲ^８で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アル
キル；あるいはＯＲ^５であって各Ｒ^５が独立に１個の独立のＲ^７もしくはＲ^８で
置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるものである上記のいずれかの式のものであ
る。

【００４２】 別の実施形態は、各Ｒ^２が独立にＮＨＲ^３である上記のいずれかの式のもので
ある。

【００４３】 別の実施形態は、各ヘテロアリールが独立に５〜６員単環式環；あるいは９〜
１０員二環式環；あるいは１３〜１４員三環式環である上記のいずれかの式のも
のである。

【００４４】 別の実施形態は、各ヘテロアリールが独立に１〜３個のヘテロ原子、あるいは
１〜２個のヘテロ原子、あるいは１個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式環；
あるいは１〜６個のヘテロ原子、あるいは１〜３個のヘテロ原子、あるいは１〜
２個のヘテロ原子、あるいは１個のヘテロ原子を有する９〜１０員二環式環；あ
るいは１〜６個のヘテロ原子、あるいは１〜３個のヘテロ原子、あるいは１〜２
個のヘテロ原子、あるいは１個のヘテロ原子を有する１３〜１４員三環式環であ
る上記のいずれかの式のものである。

【００４５】 別の実施形態は、各複素環が独立に５〜６員単環式環；あるいは９〜１０員二
環式環；あるいは１３〜１４員三環式環である上記のいずれかの式のものである
。

【００４６】 別の実施形態は、各複素環が独立に１〜３個のヘテロ原子、あるいは１〜２個
のヘテロ原子、あるいは１個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式環；あるいは
１〜６個のヘテロ原子、あるいは１〜３個のヘテロ原子、あるいは１〜２個のヘ
テロ原子、あるいは１個のヘテロ原子を有する９〜１０員二環式環；あるいは１
〜６個のヘテロ原子、あるいは１〜３個のヘテロ原子、あるいは１〜２個のヘテ
ロ原子、あるいは１個のヘテロ原子を有する１３〜１４員三環式環である上記の
いずれかの式のものである。

【００４７】 別の実施形態は、各Ｒ^１７が独立に、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_１０ アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアルケニル；ア
リール；Ｒ^８；ハロアルキル；ＣＦ_３；ＳＲ^５；ＯＲ^１８；ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５；Ｎ
Ｒ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＯＲ^５；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；Ｃ（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）Ｒ^５；Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５；Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５；Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５；Ｎ
Ｒ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；
ＮＲ^５（ＣＯＯＲ^５）；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^８；ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５；Ｎ
Ｒ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５；ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^８；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ ；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６；１〜３個の独立のアリール、Ｒ^７もし
くはＲ^８で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル；または１〜３個の独立のアリール
、Ｒ^７もしくはＲ^８で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルケニルである上記のいずれか
の式のものである。

【００４８】 別の実施形態は、各Ｒ^１８が独立に、１〜３個、あるいは１〜２個あるいは１
個の独立のアリール、ＣＦ_３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０、ＮＨＲ^１９、ＮＲ^１０Ｒ^１１ 、ＮＲ^１１Ｒ^１１、ＣＯＯＲ^１０、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、ＯＣ（Ｏ）
ＮＲ^１０Ｒ^１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、Ｎ（
Ｒ^１０）（ＣＯＯＲ^１０）、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^１０Ｒ^１０またはＲ^８で置換された
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである上記のいずれかの式のものである。

【００４９】 別の実施形態は、各ｍが０〜３であり、あるいはｍが１または２であり、ある
いはｍが１である上記のいずれかの式のものである。

【００５０】 本発明はまた、哺乳動物における酵素またはポリペプチドの活性、詳細には本
明細書に記載の酵素またはポリペプチドの活性、例えばホスホリルトランスフェ
ラーゼまたはキナーゼの活性を阻害する方法であって、その哺乳動物に対して、
本明細書に記載のいずれかの式の化合物または本明細書に記載のいずれかの式の
化合物を含む組成物を投与する段階を有する方法に関するものでもある。１実施
形態において本発明は、哺乳動物におけるホスホリルトランスフェラーゼ、ある
いはキナーゼの活性を阻害する方法であって、本明細書に記載のいずれかの式の
化合物またはその化合物を含む組成物を前記哺乳動物に投与する段階を有する方
法に関する。好ましくは哺乳動物はヒトである。

【００５１】 別の実施形態において本発明は、哺乳動物における酵素活性の阻害方法であっ
て、本明細書に記載のいずれかの式の化合物またはその化合物を含む組成物を前
記哺乳動物に投与する段階を有する方法に関する。好ましくは哺乳動物はヒトで
ある。

【００５２】 本発明はさらに、哺乳動物における疾患および／または疾患症状、特には本明
細書に記載の酵素またはポリペプチドが介在するもの、例えばホスホリルトラン
スフェラーゼ介在またはキナーゼ介在の疾患または疾患症状の治療方法であって
、前記哺乳動物に本明細書に記載のいずれかの式の化合物または本明細書に記載
のいずれかの式の化合物を含む組成物を投与する段階を有する方法に関するもの
である。そのような疾患または疾患症状は本明細書に記載されている。「キナー
ゼ介在」疾患または疾患症状とは、キナーゼ活性が関与する疾患または疾患症状
を指す。１実施形態において本発明は、哺乳動物における疾患または疾患症状、
特にはキナーゼ介在の疾患または疾患症状の治療方法であって、本明細書に記載
のいずれかの式の化合物またはその化合物を含む組成物を前記哺乳動物に投与す
る段階を有する方法に関するものである。好ましくはその哺乳動物はヒトである
。

【００５３】 別の実施形態において本発明は、哺乳動物における疾患または疾患症状の治療
方法であって、前記哺乳動物に対して、本明細書に記載のいずれかの式の化合物
またはその化合物を含む組成物を投与する段階を有する方法に関するものである
。好ましくはその哺乳動物はヒトである。

【００５４】 本明細書に記載の化合物において、「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭
素またはヨウ素のいずれかの基を指す。「アルキル」、「アルケニル」および「
アルキニル」という用語は、指定数の炭素原子を有する直鎖または分岐であるこ
とができる炭化水素鎖を指す。例えばＣ_１〜Ｃ_１０は、その基が１〜１０個（両
端を含む）炭素原子を有し得ることを示すものである。「環」および「環系」と
いう用語は、示された数の原子を有する環であって、前記原子が炭素であるか、
あるいは指定されている場合には窒素、酸素もしくは硫黄などのヘテロ原子であ
るものを指す。その環自体ならびにその上の置換基は、安定な化合物が形成され
得る原子で結合することができる。「非芳香族」環または環系とは、二環式もし
くは三環式の環系における少なくとも１個の環（全ての環とは限らない）が非芳
香族であることを指す。

【００５５】 脱離基とは、反応時に分子から脱着し得て、当業界で公知である化学種である
。そのような基の例としては、ハロゲン基（例：Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、サルフ
ェート基（例：メシレート、トシレート）、スルフィド基（例：ＳＣＨ_３）など
があるが、これらに限定されるものではない。求核剤とは、反応時に分子に結合
し得て、当業界で公知である化学種である。そのような基の例としては、アミン
類、グリニャ−ル試薬、アニオン種（例：アルコキシド類、アミド類、カルバニ
オン類）などがあるが、これらに限定されるものではない。

【００５６】 本明細書に記載の方法において、前記哺乳動物は好ましくはヒトである。しか
しながら本明細書に記載の阻害薬は、ヒト細胞でのキナーゼ活性阻害において有
用であり、ヒトキナーゼでのin vitroおよびin vivoでの活性およびヒトキナー
ゼに対する活性について調べるための代替動物として使用される齧歯類（例：マ
ウス）および他の動物において有用である。本明細書に記載の阻害薬は、ヒト以
外の動物種に由来するキナーゼの阻害および活性について調べる上で有用でもあ
る。

【００５７】 本明細書に記載の化合物および組成物は、１以上の酵素のキナーゼ活性阻害に
おいて有用である。キナーゼには例えば、蛋白キナーゼ類（例：チロシン、セロ
ン（serone）／トレオニン、ヒスチジン）、脂質キナーゼ類（例：ホスファチジ
ルイノシトールキナーゼ類ＰＩ−３、ＰＩ−４）および炭水化物キナーゼ類など
がある。キナーゼの構造、機能および疾患もしくは疾患症状におけるそれの役割
に関する詳細データについては、蛋白キナーゼリソースウェブサイト（http://w
ww.sdsc.edu／Kinases／pk home.html）にある。キナーゼ類は、原核生物、真核
生物、細菌、ウィルス、真菌または始原菌由来のものであることができる。具体
的には、本明細書に記載の化合物は、チロシン、セリン／トレオニンまたはヒス
チジン蛋白キナーゼ類の阻害薬（これらの組合せまたは混合特異性を有する阻害
薬、すなわち例えばチロシン残基およびセリン／トレオニン残基の両方をリン酸
化する阻害薬を含む）あるいは脂質キナーゼ類の阻害薬として有用である。本明
細書に記載の化合物および組成物によって阻害され、本明細書に記載の方法が有
用であるキナーゼ類の例としては、ＬＣＫ、ＩＲＫ（＝ＩＮＳＲ＝インシュリン
受容体）、ＩＧＦ−１受容体、ＳＹＫ、ＺＡＰ−７０、ＩＲＡＫ１、ＢＬＫ、Ｂ
ＭＸ、ＢＴＫ、ＦＲＫ、ＦＧＲ、ＦＹＮ、ＨＣＫ、ＩＴＫ、ＬＹＮ、ＴＥＣ、Ｔ
ＸＫ、ＹＥＳ、ＡＢＬ、ＳＲＣ、ＥＧＦ−Ｒ（＝ＥｒｂＢ−１）、ＥｒｂＢ−２
（＝ＮＥＵ＝ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ−４、ＦＡＫ、ＦＧＦ１Ｒ（＝ＦＧＲ−１）
、ＦＧＦ２Ｒ（＝ＦＧＲ−２）、ＩＫＫ−１（＝ＩＫＫ−α＝ＣＨＵＫ）、ＩＫ
Ｋ−２（＝ＩＫＫ−β）、ＭＥＴ（＝ｃ−ＭＥＴ）、ＮＩＫ、ＰＤＧＦ受容体α
、ＰＤＧＦ受容体β、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２（＝ＴＥＫ）、ＶＥＧＦＲ１（＝ＦＬ
Ｔ−１）、ＶＥＧＦＲ２（＝ＫＤＲ）、ＦＬＴ−３、ＦＬＴ−４、ＫＩＴ、ＣＳ
Ｋ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、ＲＩＰ、ＲＩＰ−２、ＬＯＫ、
ＴＡＫ１、ＲＥＴ、ＡＬＫ、ＭＬＫ３、ＣＯＴ、ＴＲＫＡ、ＰＹＫ２、アクティ
ビン様キナーゼ類（Ａｌｋｌ〜７）、ＥＰＨＡ（１〜８）、ＥＰＨＢ（１〜６）
、ＲＯＮ，ＧＳＫ３（ＡおよびＢ）、Ｉｌｋ、ＰＤＫ１、ＳＧＫ、Ｆｅｓ、Ｆｅ
ｒ、ＭａｔＫ、Ａｒｋ（１〜３）、Ｐｌｋ（１〜３）、ＬｉｍＫ（１および２）
、ＲｈｏＫ、Ｐａｋ（１〜３）、Ｒａｆ（Ａ、ＢおよびＣ）、ＰｋｎＢ、ＣＤＫ
（１〜１０）、Ｃｈｋ（１および２）、ＣａｍＫ（Ｉ〜ＩＶ）、ＣａｍＫＫ、Ｃ
Ｋ１、ＣＫ２、ＰＫＲ、Ｊｎｋ（１〜３）、ＥＰＨＢ４、ＵＬ１３、ＯＲＦ４７
、ＡＴＭ、ＰＫＡ（α、βおよびγ）、Ｐ３８（α、βおよびγ）、Ｅｒｋ（１
〜３）、ＰＫＢ（全てのＰＫＢサブタイプを含む）（＝ＡＫＴ−１、ＡＫＴ−２
、ＡＫＴ−３）ならびにＰＫＣ（全てのＰＫＣサブタイプを含む）、そしてこれ
らキナーゼ類の全てのサブタイプなどがあるが、これらに限定されるものではな
い。従って、本発明の化合物および組成物はまた、１以上の上記蛋白キナーゼ類
が関与する疾患および疾患症状の治療に特に適したものでもある。１実施形態に
おいて本発明の化合物、組成物または方法は、ＬＣＫ、ＺＡＰ、ＬＹＮ、ＥＧＦ
Ｒ、ＥＲＢＢ−２、ＫＤＲ、ｃ−ＭＥＴまたはＳＹＫが介在する疾患または疾患
症状の阻害または治療に特に適している。別の実施形態において本発明の化合物
、組成物または方法は、ｓｒｃ−ファミリーキナーゼ類が介在する疾患または疾
患状態の阻害または治療に特に適している。別の実施形態において本発明の化合
物、組成物または方法は、血管新生に関与するキナーゼ類が介在する疾患または
疾患状態の阻害または治療に特に適している。別の実施形態において本発明の化
合物、組成物または方法は、Ｓｒｃファミリー（ＰＴＫ−Ｉ）、Ｓｙｋ／Ｚａｐ
ファミリー（ＰＴＫ−ＶＩ）、ＥＧＦＲファミリー（ＰＴＫ−Ｘ）、ＨＧＦファ
ミリー（ＰＴＫ−ＸＸＩ）、インシュリン受容体ファミリー（ＰＴＫ−ＸＶＩ）
、Ｔｉｅ／Ｔｅｋファミリー（ＰＴＫ−ＸＩＩＩ）、血小板由来成長因子受容体
ファミリー（ＰＴＫ−ＸＩＶ）または線維芽細胞成長因子受容体ファミリー（Ｐ
ＴＫ−ＸＶ）の場合のように、ハーディーらの編著（Hardie & Hanks、ed. supr
a）によって定義されるキナーゼファミリーの一つにおけるキナーゼ類が介在す
る疾患または疾患症状の阻害または治療に特に適している。前記化合物および組
成物は、１以上のキナーゼが関与することで細胞での事象に影響を与える信号伝
達経路における信号伝達を調節または調整する上でも適していることから、信号
伝達を調節または調整する方法において有用である。

【００５８】 本明細書に記載の阻害薬は、ホスホリルトランスフェラーゼ配列あるいは本明
細書に記載のキナーゼ類などのキナーゼ配列と９０％超、あるいは８５％超、あ
るいは７０％超の配列相同性を有する酵素の生理活性を阻害する上でも有用であ
る。本明細書に記載の阻害薬は、ホスホリルトランスフェラーゼ部分配列あるい
は本明細書に記載のキナーゼ類の部分配列などのキナーゼ部分配列と９０％超、
あるいは８５％超、あるいは７０％超の配列相同性を有する酵素の部分配列また
はその変異体を有する酵素の生理活性を阻害する上でも有用である。そのような
部分配列は好ましくは、ホスホリルトランスフェラーゼあるいはキナーゼ酵素の
活性部位または部分領域の配列と９０％超、あるいは８５％超、あるいは７０％
超の配列相同性を有する。前記部分配列またはそれの変異体は、少なくとも約３
００個、あるいは少なくとも約２００個のアミノ酸を有する。

【００５９】 本明細書に記載の阻害薬は、ＡＴＰおよび／またはＧＴＰに結合する酵素の生
理活性を阻害する上で有用であることから、ＡＴＰおよび／またはＧＴＰに結合
する酵素が介在する疾患または疾患症状を治療する上で有用である。本明細書に
記載の阻害薬は、アデニンまたはグアニンヌクレオチドと結合する酵素の生理活
性を阻害する上でも有用である。本明細書に記載の阻害薬は、リン酸転移に関与
する酵素の生理活性を阻害する上でも有用であることから、リン酸転移に関与す
る酵素が介在する疾患または疾患症状の治療にも有用である。本明細書に記載の
阻害薬は、ホスホリルトランスフェラーゼ配列またはキナーゼ配列と配列相同性
を有するペプチドまたは酵素の生理活性を阻害する上でも有用であることから、
そのようなポリペプチドまたは酵素が介在する疾患または疾患症状を治療する上
でも有用である。そのようなポリペプチドまたは酵素は、それの配列を、ホスホ
リルトランスフェラーゼまたはキナーゼの配列ならびにホスホリルトランスフェ
ラーゼまたはキナーゼの触媒領域配列と比較することで確認することができる。
そのような配列は例えば、遺伝子バンク、ＥＭＢＯまたは当業界で公知の他の同
様のデータベースなどのデータベースにある。例えばある比較法には、蛋白ファ
ミリーまたは領域の「形跡（signatures）」または配列パターン（または反復単
位）またはプロファイルが盛り込まれたデータベースＰＲＯＳＩＴＥが関与する
（http://expasy.hcuge.ch）（Hofmann K., Bucher P.， Falquet L., Bairoch
A., The PROSITE database, its status in 1999, Nucleic Acids Res. 27: 215
-219 (1999)）。従って本明細書に記載の阻害薬は、キナーゼ類に関係している
とＰＲＯＳＩＴＥにおいて導き出されるまたはＰＲＯＳＩＴＥで確認される「形
跡」または配列パターンまたはプロファイルを有する配列を有するポリペプチド
または酵素の生理活性を阻害する上で有用であることから、そのようなポリペプ
チドまたは酵素が介在する疾患もしくは疾患症状の治療において有用である。キ
ナーゼに関連していると確認されるそのようなＰＲＯＳＩＴＥ反復単位またはコ
ンセンサスパターンの例としては、ＰＳ００１０７、ＰＳ００１０８、ＰＳ００
１０９、ＰＳ００１１２、ＰＳ００５８３、ＰＳ００５８４、ＰＳ５００１１、
ＰＳ５０２９０、ＰＳ００９１５およびＰＳ００９１６などがある。

【００６０】 本明細書に記載の阻害薬は、ＡＴＰ／ＧＴＰ結合蛋白の生理活性阻害にも有用
である。多くのＡＴＰ／ＧＴＰ結合蛋白が、それを確認するのに用いることがで
きるコンセンサス反復単位を有する。例えば、「ＡＴＰ／ＧＴＰ−結合部位反復
単位Ａ（Ｐ−ループ）」という名称のＰＲＯＳＩＴＥ項目ＰＤＯＣ０００１７に
は、特にＡＴＰシンターゼ類、ＤＮＡおよびＲＮＡへリカーゼ類、ＡＢＣ輸送体
、キネシンおよびキネシン様蛋白などのヌクレオチド結合蛋白の大きい群に関す
るコンセンサスパターン（Ａコンセンサス配列またはＰ−ループと称される）に
ついて記載されている。他のヌクレオチド結合蛋白は、このＰ−ループと類似の
反復単位を有するが、やや異なった形を取る。それの例としては、チューブリン
類、脂質キナーゼ類および蛋白キナーゼ類などがある。蛋白キナーゼ類のＡＴＰ
結合反復単位は、ＰＲＯＳＩＴＥ項目ＰＳ００１０７内でも定義されている。さ
らに別のＡＧＢＰ類は、Ｐ−ループ反復単位と類似のものを持たない。その例と
しては、Ｅ１〜Ｅ２ＡＴＰａｓｅ類および解糖キナーゼ類などがある。

【００６１】 本明細書に記載の化合物、組成物および方法は、キナーゼ活性の阻害において
有用である。本発明の化合物、組成物および方法はそれ自体で、哺乳動物、特に
ヒトでのキナーゼ介在の疾患または疾患症状の治療において有用である。キナー
ゼ介在疾患とは、疾患のプロセスまたは症状のシグナリング、介在、調整または
調節に蛋白キナーゼが関与するものである。キナーゼ介在疾患の例としては、癌
、自己免疫疾患、代謝疾患、炎症、感染（細菌感染、ウィルス感染、酵母感染、
真菌感染など）、中枢神経系疾患、変性性神経疾患、アレルギー／喘息、皮膚疾
患、血管新生、新血管形成、血管形成、心血管疾患などの疾患が挙げられる。

【００６２】 本明細書に記載の化合物、組成物および方法は、移植拒絶反応（例：腎臓、肝
臓、心臓、肺、膵臓（膵島細胞）、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種移植片または異
種移植片）、対宿主性移植片病、骨関節炎、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、
糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、
腎臓疾患、悪液質、敗血性ショック、狼瘡、真性糖尿病、重症筋無力症、乾癬、
皮膚炎、湿疹、脂漏症、アルツハイマー病、パーキンソン病、化学療法時の幹細
胞保護、自己もしくは異系骨髄移植のためのex vivo選択またはex vivoパージン
グ、白血病（急性骨髄性、慢性骨髄性、急性リンパ芽球性など）、癌（乳癌、肺
癌、結直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、扁平上皮細胞癌、前立腺癌、神経膠
芽細胞腫、メラノーマ、膵臓癌、カポジ肉腫など）、眼球疾患、網膜症（例：黄
斑変性、糖尿病性網膜症）、角膜疾患、緑内障、細菌感染、ウィルス感染、真菌
感染ならびに再狭窄などの心臓疾患などの疾患またはその症状の治療または予防
において有用である。１実施形態において本明細書に記載の組成物および方法は
、癌、眼球疾患または網膜症の治療または予防において有用である。別の実施形
態において本明細書に記載の組成物および方法は、慢性関節リウマチ、移植拒絶
反応、喘息またはアレルギーあるいはそれらの症状の治療または予防において有
用である。他の実施形態において本明細書に記載の組成物および方法は、増殖亢
進障害が関与する、あるいは血管新生が関与する疾患または疾患症状の治療また
は予防において有用である。

【００６３】 本発明によって想到される別の実施形態は、効果的にキナーゼ類に結合する試
薬として使用される本明細書に記載のキナーゼ阻害化合物の使用に関するもので
ある。試薬として、本発明の化合物およびそれの誘導体は、アフィニティクロマ
トグラフィー用途用の固定基材としての安定な樹脂に結合するように誘導体化す
ることができる。そのような誘導体は、ホスホリルトランスフェラーゼ類および
キナーゼ類などの酵素の精製に用いることができる。本発明の化合物およびそれ
の誘導体は修飾することで（例：放射性同位体標識またはアフィニティ標識など
）、酵素またはポリペプチドの特性、構造および／または機能の研究に用いるこ
ともできる。さらに本明細書に記載の化合物は、薬剤標的の化学的バリデーショ
ン用試薬としても有用である。キナーゼ阻害薬を特徴付ける上記および他の用途
については、当業者には明らかであろう。

【００６４】 別の実施形態において本明細書に記載の阻害薬は、蛋白キナーゼとの結晶化ま
たは共結晶において有用である。そのような結晶または結晶複合体はさらに、別
の蛋白または金属イオンを有することができる。その結晶または結晶複合体は、
例えばキナーゼ酵素の構造、酵素活性部位領域および阻害薬−酵素相互作用など
の酵素特性の研究および決定に用いることができる。そのデータは、特性を変化
させた阻害薬化合物の開発ならびに酵素の構造機能相関およびそれらの酵素−阻
害薬相互作用の解明において有用である。

【００６５】 別の実施形態において本明細書に記載の阻害化合物は、化合物の誘導体および
／または化学ライブラリー製造のためのコンビナトリアルケミストリー技術で利
用可能な基本骨格または足がかりとして用いることができる。そのような化合物
の誘導体およびライブラリーはキナーゼ阻害活性を有し、キナーゼ阻害活性を有
する化合物の特定および設計において有用である。本明細書に記載の化合物を利
用するのに好適な組合せ技術は、オブレヒトらの著作（Obrecht, D. and Villal
grodo, J. M., Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Sm
all-Molecular-Weight Compound Libraries, Pergamon-Elsevier Science Limit
ed (1998)）に例示してあるように、当業界では公知であり、「分割およびプー
ル」または「平行」合成法、固相および液相法、ならびにコード法などの技術が
ある（例えば、Czarnik, A. W., Curr. Opin. Chem. Bio., (1997) 1, 60参照）
。そこで１実施形態は、誘導体または化学ライブラリーの形成のための本明細書
の式に記載の化合物の使用方法であって、１）複数のウェルを有する基体を提供
する段階；２）各ウェルに１以上の本明細書に記載の式の化合物を提供する段階
；３）各ウェルに別の１以上の化学物質を提供する段階；４）得られる１以上の
生成物を各ウェルから単離する段階を有する方法に関する。別の実施形態は、誘
導体または化学ライブラリーの形成のための本明細書の式に記載の化合物の使用
方法であって、１）固体支持体に結合した１以上の本明細書に記載の式の化合物
を提供する段階；２）固体支持体に結合した１以上の本明細書に記載の式の化合
物を、１以上の別の化学物質で処理する段階；３）得られる１以上の生成物を固
体支持体から単離する段階を有する方法に関するものである。上記の方法におい
て、「タグ」すなわち識別子もしくは標識部分を、本明細書の式の化合物または
それの誘導体に結合させたりないしは脱着させることで、所望の生成物またはそ
れの中間体の追跡、同定または単離を容易にすることができる。そのような部分
は当業界で公知である。上記方法で使用される化学物質には、例えば溶媒、試薬
、触媒、保護基試薬および脱保護基試薬などがあり得る。そのような化学物質の
例としては、本明細書で引用の各種合成および保護基化学の文献および論文に記
載されているものがある。

【００６６】 本明細書の式の化合物を用いて、キナーゼが関与する生理的経路およびプロセ
スにおける酵素の機序および役割を研究することができる。本明細書の式の化合
物は、新たなキナーゼ酵素またはキナーゼと配列相同性を有するポリペプチドを
特定するためのプローブとして用いることもできる。この阻害薬化合物は、支持
体に固定することができるか、あるいはその化合物がキナーゼ酵素やポリペプチ
ド存在下に検出および単離できるような形で修飾する（例：タグ付け、放射性同
位元素標識その他の確認可能な方法）ことができる。そこで別の実施形態は、キ
ナーゼ酵素の配列または部分配列と配列相同性を有するキナーゼ酵素またはポリ
ペプチドを確認および／または単離する方法であって、固定もしくは修飾した本
明細書の式の化合物を１以上のポリペプチドと接触させる段階；ポリペプチド／
阻害薬複合体を単離する段階；ならびにそのポリペプチド／阻害薬複合体におけ
るポリペプチドの配列を確認または単離する段階を有する方法に関するものであ
る。ポリペプチド配列の確認は、ポリペプチド／阻害薬複合体中に存在している
時に、あるいは固定または修飾された本明細書の式の化合物からポリペプチドを
脱複合体化した後に行うことができる。

【００６７】 前記化合物はまた、植物代謝調節、植物の成長または成長阻害において何らか
の役割を果たすキナーゼなどの酵素を阻害する上でも有用である。本発明の化合
物および組成物はそれ自体で、植物成長調節剤として、さらには除草剤として有
用である。そのような組成物は、本発明の化合物ならびに活性化合物を分散させ
るための農業用その他の許容される担体を含み、そのような担体およびそれの使
用は当業界では公知である。

【００６８】 表１には、本発明の代表的な個々の化合物ならびに本発明の組成物および方法
で用いられる化合物を挙げてある。

【００６９】

【表１】

【００７０】 本発明によって想到される置換基および可変因子の組合せは、安定な化合物が
形成されるものに限られる。本明細書で使用される「安定な」という用語は、製
造が可能となるだけの安定性を有し、本明細書に詳細に記載の用途（例：哺乳動
物への治療または予防用の投与あるいはアフィニティークロマトグラフィー用途
での使用）において有用となるだけの期間にわたって化合物の完全性を維持する
化合物を指す。代表的にはそのような化合物は、少なくとも１週間にわたり、過
剰の水分が存在しない条件下、４０℃以下の温度で安定である。

【００７１】 本明細書で使用される場合、本明細書に記載の式の化合物を含む本発明の化合
物は、それの医薬的に許容される誘導体またはプロドラッグを含むものと定義さ
れる。「医薬的に許容される誘導体またはプロドラッグ」とは、本発明の化合物
の医薬的に許容される塩、エステル、エステルの塩その他の誘導体であって、被
投与者に投与すると本発明の化合物を提供（直接または間接に）することができ
るものを意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、そのような化合
物を哺乳動物に投与した時に、本発明の化合物の生物学的利用能を高める（例え
ば、経口投与された化合物が血液中に、より容易に吸収されるようにすることで
）もの、あるいは親化合物と比較して、生体区画（例：脳またはリンパ系）への
親化合物の搬送を促進するものである。好ましいプロドラッグには、水溶解度や
腸膜を通る能動輸送を高める基が本明細書の式の構造に懸垂している誘導体など
がある。

【００７２】 本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、医薬的に許容される無機および
有機の酸および塩基から誘導されるものなどがある。好適な酸塩の例としては、
酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホ
ン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸
塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレ
イン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニ
コチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過
硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、
プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸
塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。シュウ酸などの他の酸は、そ
れ自体医薬的に許容されるものではないが、本発明の化合物およびそれの医薬的
に許容される酸付加塩を得る上での中間体として有用な塩の製造で用いることが
できる。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例：ナトリウム）塩
、アルカリ土類金属（例：マグネシウム）塩、アンモニウム塩およびＮ−（アル
キル）_４ ^＋塩などがある。本発明は、本明細書に開示の化合物の塩基性含窒素基
の４級化をも想到するものである。そのような４級化によって、水もしくはオイ
ルに可溶または分散性の生成物を得ることができる。

【００７３】 本発明の化合物は、従来の方法を用いて合成することができる。有利な点とし
てその化合物は、入手が容易な原料から簡便に合成される。本明細書に記載の式
の化合物は、一般合成図式Ｉ〜ＶＩＩＩおよび本明細書の実施例に示した方法に
よって簡便に得られる。これらの一般図式は、後述の実施例のセクションに記載
の具体的な方法によっても例示されている。一般合成図式Ｉ〜ＶＩＩＩおよび実
施例は、本明細書に示した化合物の合成に好適な基を代表するものである一般的
化学記述子（例：Ｘ、Ｒ^３、Ｒ^５）を利用している。そのような基の例としては
、本明細書の式で例えばＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^８、Ｒ^１２、Ｒ^１６ 、Ｒ^１７およびＲ^２０と称される基の定義において定義されたものなどがあるが
、それらに限定されるものではない。引用の参考文献は、その全内容が参照によ
って本明細書に組み込まれる。

【００７４】 そこで１実施形態は、本明細書に記載の式の化合物の製造方法であって、本明
細書の合成図式に示した１以上の中間体を合成する段階、次にその中間体を本明
細書に記載の式の化合物に変換する段階を有する方法に関するものである。別の
実施形態は、本明細書に記載の式の化合物の製造方法であって、本明細書の実施
例に示された１以上の中間体を合成する段階、次にその中間体を本明細書に記載
の式の化合物に変換する段階を有する方法に関するものである。別の実施形態は
、本明細書に記載の式の化合物の製造方法であって、本明細書の合成図式に示し
た１以上の中間体を合成する段階ならびに本明細書の合成図式または実施例に記
載の１以上の化学反応を利用して、前記中間体を本明細書に記載の式の化合物に
変換する段階を有する方法に関するものである。求核剤は当業界では公知であり
、本明細書に引用されている化学文献および論文に記載されている。上記の方法
で使用される化学物質には、例えば溶媒、試薬、触媒、保護基試薬および脱保護
基試薬などがあり得る。上記で記載の方法にはさらに、本明細書に記載の段階の
前後で、好適な保護基を付加もしくは脱離させて、最終的に本明細書に記載の式
の化合物の合成を可能とする段階があっても良い。

【００７５】

【化２６】

【００７６】 一般合成図式Ｉでは、市販のジクロロピリミジンを、塩基存在下に求核型のＲ^１ および次にＲ^２で順次処理して、本発明の化合物を得る。適切な求核剤（例：
ＨＮＲＲ、ＨＳＲ、ＨＯＲまたはこれらのアニオン等価物など）は当業界で公知
である。

【００７７】 同様にして、その考え方を一般合成図式ＩＩに示してあり、その図式において
は、ベンズイミダゾリル誘導体がＲ^１を代表するものであり、アミン誘導体がＲ^２ を代表するものである。

【００７８】 一般合成図式ＩＩＩは、本発明の各種化合物の各種合成経路を示すものであり
、この図式において、Ｒ^１またはＲ^２の一方が、窒素結合複素環基または ヘテ
ロアリール 基である（置換されていても良い Ｒ^８として表される）。

【００７９】 一般合成図式ＩＶは、脱離基置換ピリミジニル中間体（例：クロロピリミジン
化合物）の酸性条件を用いた相当するアミノピリミジン化合物への変換の別法を
示すものである。この別法は、塩基性条件を用いる本明細書に示された方法にお
けるいずれかの段階に代えて用いるのに適しており、それは当業者が決定する。

【００８０】 一般合成図式Ｖは、ピリミジン核上の脱離基を別の脱離基に相互変換する方法
を示すものである。そのような化合物は、本明細書の式の化合物の合成に向けた
有用な中間体である。

【００８１】 一般合成図式ＶＩは、脱離基置換ピリミジン類を本明細書に記載のアシル置換
およびアルキル置換ピリミジン類に変換する方法を示すものである。

【００８２】 一般合成図式ＶＩＩは、本明細書に記載のアリール置換ピリミジン類の一般合
成方法を示すものである。

【００８３】 一般合成図式ＶＩＩＩは、本明細書に記載のアリール置換ピリミジン類の別途
合成法を示すものである。

【００８４】 別法として、本明細書に示した式の化合物は、本明細書に示したいずれかの方
法に従って合成することができる。本明細書に示した方法では、前記の段階を順
序を変えて行うことができ、必要に応じて追加の保護／脱保護段階を前後で行う
ことができる。これらの方法ではさらに、上記の適切な反応不活性溶媒、塩基（
例：ＬＤＡ、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｋ_２ＣＯ_３など）などの
追加の試薬、触媒および塩を用いることができる。中間体は単離することができ
るか、あるいは精製もしくは未精製でin situにて次に用いることができる。精
製法は当業界で公知であり、例えば結晶化、クロマトグラフィー（液相および気
相、擬似移動床（「ＳＭＢ」））、抽出、蒸留、磨砕、逆相ＨＰＬＣなどがある
。温度、期間、圧力および雰囲気（不活性ガス、環境）などの反応条件は当業界
で公知であり、反応に応じて適宜調節可能である。

【００８５】 従って１実施形態は、モノまたはジ脱離基置換１，３−ピリミジン、例えば２
−，４−ジハロゲン置換−１，３−ピリミジンと求核剤（例：アニリンまたはア
ミン）と１段階または２段階で反応させて、本明細書に記載の式の化合物を形成
する段階を有する方法に関するものである。求核剤は当業界では公知であり、本
明細書で引用の化学分野の教科書および論文に記載されている。そのような薬剤
は、求核性原子として炭素原子またはヘテロ原子（例：Ｎ、Ｏ、Ｓ）を有するこ
とができる。上記方法で使用される化学物質には、例えば溶媒、試薬、触媒、保
護基試薬および脱保護基試薬などがあり得る。上記の方法はさらに、上記の段階
１および段階２の前または後に、好適な保護基を付加または脱離させて最終的に
本明細書に記載の式の化合物の合成を可能とするさらなる段階を有することもで
きる。

【００８６】 １実施形態において本発明は、本明細書に記載の式の化合物の製造方法であっ
て、下記式

【００８７】

【化２７】 （これらの式中の基は本明細書に定義の通りである）のうちの１以上のピリミジ
ンを適切な求核剤と反応させる段階を有する方法に関するものである。

【００８８】 １実施形態において本発明は、本明細書に記載の式の化合物の製造方法であっ
て、下記式

【００８９】

【化２８】 （式中、Ｌは脱離基と定義され、これらの式中の基は本明細書に定義の通りであ
る）のうちの１以上のピリミジンを適切な求核剤と反応させる段階を有する方法
に関するものである。

【００９０】 １実施形態において本発明は、下記式

【００９１】

【化２９】 （式中、 各Ｒ^１およびＲ^２は独立に、Ｒ^３；Ｒ^８；ＮＨＲ^３；ＮＨＲ^５；ＮＨＲ^６；Ｎ
Ｒ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＳＲ^５；ＳＲ^６；ＯＲ^５；ＯＲ^６；Ｃ（Ｏ）Ｒ^３；各環
１〜４個の独立のＲ^４で置換されていても良い複素環；または１〜４個の独立の
Ｒ^４で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり； 各Ｒ^３は独立に、アリール；１〜４個の独立のＲ^４で置換されていても良いフ
ェニル；または各環１〜４個の独立のＲ^４で置換されていても良いヘテロアリー
ルであり；他の置換基はいずれも本明細書で定義の通りである）の化合物、ある
いは本明細書に記載のいずれかの式の化合物の製造方法であって、

【００９２】

【化３０】 ａ）式（ＩＩ）の化合物（各Ｌは独立に、本明細書に定義の脱離基である）を
式Ｈ−Ｒ^１の求核剤（またはそれの塩）と反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得
る段階；ならびに ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を、式Ｈ−Ｒ^２の求核剤（またはそれの塩）と反応
させて、式（Ｉ）の化合物を得る段階 を有する方法に関するものである。

【００９３】 別の実施形態において上記方法は、下記式に示したように、段階（ａ）で求核
剤Ｈ−Ｒ^２を用い、次に段階（ｂ）で求核剤Ｈ−Ｒ^１を用いることで行う。

【００９４】

【化３１】 式中、Ｌは脱離基と定義され、Ｒ^１およびＲ^２は本明細書で定義の通りである
。

【００９５】 別の実施形態においては、上記の方法を用いて本明細書に記載のいずれかの式
の化合物を合成する。

【００９６】 当業者には明らかなように、上記の合成図式は、本明細書で記載および特許請
求される化合物を合成することができる全ての手段を完全に網羅したリストを含
むものではない。当業者には、さらに別の方法も明らかであろう。さらに、上記
の各種合成段階を別の配列または順序で行って、所望の化合物を得ることができ
る。本明細書に記載の阻害薬化合物を合成する上で有用な合成化学変換および保
護基手法（保護および脱保護）は当業界で公知であり、例えばラロックら、グリ
ーンら、フィーザーらおよびパケットらの著作に記載のものなどがある（R. Lar
ock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W.
Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd.
Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fie
ser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L.
Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wil
ey and Sons (1995)）。

【００９７】 本発明の化合物は、適切な官能基を懸垂させることで修飾して、選択的生理特
性を高めることができる。そのような修飾は当業界では公知であり、所定の生体
区画（例：血液、リンパ系、中枢神経系など）への生理的浸透を増加させ、経口
利用能を上昇させ、溶解度上昇によって注射での投与を可能とし、代謝を変え、
***速度を変えるものなどがある。

【００９８】 本発明の新規化合物は、蛋白キナーゼ類、それの部分配列および相同ポリペプ
チド類への優れたリガンドである。従ってその化合物は、キナーゼ酵素およびそ
れの部分配列を標的化および阻害することができる。阻害は、例えば後述の実施
例に示した方法などの各種方法によって測定することができる。本明細書に記載
の化合物は、酵素、ペプチドまたはポリペプチドの単離、同定または構造もしく
は機能特性決定を目的とした、放射性同位元素標識分析、抗体検出、比色分析お
よび蛍光分析などのアッセイで用いることができる。他の好適なアッセイには、
リン酸転移が必要ない直接ＡＴＰ競争置換アッセイなどがある。そのようなアッ
セイには、ヌクレオシドまたはヌクレオチドが対象ポリペプチドの補因子または
基質であるアッセイなどがあり、特には基質および／または補因子がＡＴＰ、Ｇ
ＴＰ、Ｍｇ、Ｍｎ、ペプチド、ポリペプチド、脂質またはポリマーアミノ酸であ
るリン酸転移が関与するアッセイなどがある。

【００９９】 本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の式の化合物またはそれの医薬的に許
容される塩；キナーゼ阻害薬（小分子、ポリペプチド、抗体など）、免疫抑制剤
、抗癌剤、抗ウィルス薬、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質または抗血管過増殖化
合物から選択される別の薬剤；ならびに医薬的に許容される担体、補助剤または
媒体を含むものである。本発明の別の組成物は、本明細書に記載の式の化合物ま
たはそれの医薬的に許容される塩；ならびに医薬的に許容される担体、補助剤ま
たは媒体を含む。そのような組成物は場合により、例えばキナーゼ阻害薬（小分
子、ポリペプチド、抗体など）、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウィルス薬、抗炎症剤
、抗真菌剤、抗生物質または抗血管過増殖化合物などの１以上の別の治療薬を含
むことができる。

【０１００】 「医薬的に許容される担体または補助剤」という用語は、本発明の化合物とと
もに患者に投与することができ、その化合物の薬理活性を損なうことがなく、治
療量の前記化合物を搬送するだけの用量で投与した場合に無毒性である担体また
は補助剤を指す。

【０１０１】 本発明の医薬組成物で使用することができる医薬的に許容される担体、補助剤
および媒体には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチ
ン、コハク酸ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００などの自
己乳化薬剤投与系（ＳＥＤＤＳ）、Ｔｗｅｅｎ類もしくは他の同様のポリマー投
与基剤などの医薬製剤で使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清
蛋白、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、
飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、あるいは硫酸プロタミン、リ
ン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛の塩、コロ
イド状シリカ、トリケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系
物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ
アクリル酸エステル類、ロウ類、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック
ポリマー類、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂などがあるが、これらに限定
されるものではない。α−、β−およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデ
キストリン類または２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン類などのヒドロキシアルキルシクロデキストリン類または他の可溶化誘導体の
ような化学修飾誘導体も、本明細書に記載の式の化合物の搬送を高めるのに有利
に用いることができる。

【０１０２】 本発明の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入噴霧、局所投与、直腸投
与、経鼻投与、口腔内投与、膣内投与または埋込貯留物によって投与することが
でき、好ましくは経口投与または注射によって投与することができる。本発明の
医薬組成物は、従来の無毒性の医薬的に許容される担体、補助剤または媒体を含
むことができる。場合により、医薬的に許容される酸、塩基または緩衝剤によっ
て製剤のｐＨを調節して、製剤した化合物またはそれの搬送型の安定性を高める
ことができる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内
、筋肉内、関節内、動脈、滑液包内、胸骨内、硬膜内、病巣内および頭蓋内注射
または注入法などがある。

【０１０３】 医薬組成物は、無菌注射水系もしくは油系懸濁液などの無菌注射製剤の形とす
ることができる。その懸濁液は、好適な分散剤もしくは湿展剤（例えばＴｗｅｅ
ｎ８０）および懸濁剤を用いて、当業界で公知の方法に従って製剤することがで
きる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液として、無毒性で非
経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液であるこ
ともできる。使用が可能な許容される媒体および溶媒には、マニトール、水、リ
ンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油を、従
来のように溶媒または懸濁媒体として用いる。それに関しては、合成のモノまた
はジグリセリドなどのいかなる固定油商品も使用可能である。オレイン酸などの
脂肪酸およびそれのグリセリド誘導体が注射剤の調製において有用であり、オリ
ーブ油またはヒマシ油などの天然の医薬的に許容されるオイル、特にそれのポリ
オキシエチル化体においてそれが言える。これらのオイル溶液または懸濁液は、
乳濁液および／または懸濁液などの医薬的に許容される製剤の調製において通常
使用される長鎖アルコール系の希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチル
セルロースまたは類似の分散剤を含むこともできる。医薬的に許容される固体、
液体その他の製剤の製造において通常使用されるＴｗｅｅｎ類またはＳｐａｎ類
および／または他の同様の乳化剤もしくは生物学的利用能促進剤などの他の一般
的に使用される界面活性剤も、製剤に用いることができる。

【０１０４】 本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、乳濁液および水系懸濁液、分散液お
よび液剤など（これらに限定されるものではない）の経口的に許容される製剤で
経口投与することができる。経口投与用錠剤の場合、通常使用される担体には、
乳糖およびコーンスターチなどがある。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤
も加えるのが普通である。カプセルの形での経口投与の場合、有用な希釈剤には
乳糖および乾燥コーンスターチなどがある。水系懸濁液および／または乳濁液を
経口投与する場合、乳化剤および／または懸濁剤とともに、有効成分を油相に懸
濁または溶解させることができる。所望に応じて、ある種の甘味剤および／また
は香味剤および／または着色剤を加えることができる。

【０１０５】 本発明の医薬組成物は、リポソーム法またはマイクロカプセル化法を用いた製
剤を含むことができる。そのような方法は当業界で公知である。

【０１０６】 本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。これ
らの組成物は、室温で固体であるが直腸温度で液体であることから、直腸で融解
して活性成分を放出する好適な非刺激性の賦形剤と本発明の化合物とを混合する
ことで製造することができる。そのような材料には、カカオバター、蜜ロウおよ
びポリエチレングリコール類などがあるが、これらに限定されるものではない。

【０１０７】 本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療において、局所投与によって容
易に処置可能な領域または臓器が関与する場合に特に有用である。皮膚への局所
投与の場合に医薬組成物は、担体に懸濁または溶解させた活性成分を含む好適な
軟膏を用いて製剤することができる。本発明の化合物の局所投与用の担体には、
鉱油、液体石油、白色ワセリン（white petroleum）、プロピレングリコール、
ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウおよび水などがあるが、これらに限定さ
れるものではない。別の形態として、医薬組成物は、好適な乳化剤とともに担体
に懸濁または溶解させた活性化合物を含む好適なローションまたはクリームを用
いて製剤することができる。好適な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタ
ン、ポリソルベート（polysorbate）６０、セチルエステルロウ、セテアリルア
ルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水などがある
が、これらに限定されるものではない。本発明の医薬組成物はまた、直腸坐剤製
剤によって、あるいは好適な浣腸製剤で下部腸管に局所投与することもできる。
局所経皮貼付剤も本発明に含まれる。

【０１０８】 本発明の医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することがで
きる。そのような組成物は、医薬製剤の分野で公知の方法に従って製造され、ベ
ンジルアルコールその他の好適な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促
進剤、フルオロカーボン類および／または当業界で公知の他の溶解剤または分散
剤を用いて、生理食塩水溶液として製造することができる。

【０１０９】 キナーゼ介在疾患の予防および治療のための単独療法および／または併用療法
では、本明細書に記載のキナーゼ阻害化合物約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／
日、あるいは約０．５〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルが有用である。代表
的には、本発明の医薬組成物は、１日当たり約１〜約６回、あるいは連続注入と
して投与する。そのような投与は、慢性療法または急性療法として用いることが
できる。担体材料と組み合わせて単一製剤を製造することができる有効成分の量
は、治療する宿主および特定の投与形態に応じて変動するものである。代表的な
製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（重量基準）を含む。あるいはそのよう
な製剤は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含む。

【０１１０】 本発明の組成物が、本明細書に記載の式のキナーゼ阻害薬および１以上の別の
治療薬もしくは予防薬の組合せを含む場合、キナーゼ阻害薬および別の薬剤のい
ずれも、単独療法投与法で通常投与される用量の約１０〜１００％、より好まし
くは約１０〜８０％の用量レベルで存在させなければならない。そお別の薬剤は
、本発明の化合物とは別個に、多回投与法の一部として投与することができる。
別形態として、それらの薬剤は、単一組成物に本発明の化合物と混合して、単一
製剤の一部とすることができる。

【０１１１】 １実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、別のキナーゼ阻害薬を含むこと
ができる。そのような別のキナーゼ阻害薬は、キナーゼ酵素活性に対して、調整
、調節その他の形で影響を与えることができるものである。そのような効果によ
って、疾患の病理および／または症状を調節することができる。キナーゼ阻害薬
には例えば、小分子、ポリペプチド、抗体（例えば、モノクローナル、キメラ、
人化、一本鎖、イムノカイン（immunokines）など）などがある。別のキナーゼ
阻害性小分子剤の例としては、ＳＵ−６６６８、ＳＵ−５４１６、ＺＤ−４１９
０、ＺＤ−１８３９、ＳＴＩ−５７１、ＣＰ−３５８７７４、ＬＹ−３３３５３
１などがあるが、これらに限定されるものではない。

【０１１２】 １実施形態によれば本発明の医薬組成物は、別の免疫抑制剤を含む。別の免疫
抑制剤の例としては、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６、ラパマイシン（rapamyci
n）、レフルノミド（leflunomide）、デオキシスペルグアリン、プレドニゾン、
アザチオプリン、ミコフェノレート・モフェティル（mycophenolate mofetil）
、ＯＫＴ３、ＡＴＡＧ、インターフェロンおよびミゾリビンなどがあるが、これ
らに限定されるものではない。

【０１１３】 別の実施形態によれば本発明の医薬組成物は、抗体（例えば、モノクローナル
、キメラ、人化、一本鎖、イムノカインなど）、細胞毒性もしくはホルモン系抗
癌剤またはそれらの組合せをさらに含むことができる。抗癌剤の例としては、シ
スプラチン、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラ
スチン、エトポシド、アムサクリン、ミトキサントロン、テニパシド（tenipasi
de）、タキソール、タキソテレ（taxotere）、コルヒチン、フェノチアジン類、
インターフェロン類、チオキサンテル類（thioxantheres）、抗エストロゲン剤
（例：タモキシフェン）、アロマターゼ阻害薬、抗アンドロゲン剤、ＬＨＲＨ拮
抗薬、プロゲチン類（progetins）およびＧｎＲＨ拮抗薬などがあるが、これら
に限定されるものではない。

【０１１４】 さらに別の実施形態によれば、本発明の医薬組成物はさらに、抗ウィルス薬を
含むことができる。抗ウィルス薬の例としては、シトビン（Cytovene）、ガンシ
クロビル（Ganciclovir）、ホスホノギ酸三ナトリウム、リバビリン、ｄ４Ｔ、
ｄｄｌ、ＡＺＴ、アンプレナビル（amprenavir）およびアシクロビアなどがある
が、これらに限定されるものではない。

【０１１５】 患者の状態が改善したら必要に応じて、本発明の化合物、組成物または組合せ
の維持用量を投与することができる。次に、投与の用量または回数あるいはその
両方を、症状の関数として、改善された状態を維持するレベルまで下げ、症状が
所望のレベルまで改善されたら、治療を停止しなければならない。しかしながら
、疾患症状が再発したら、長期間にわたって患者に間欠的投与を行う必要がある
場合がある。

【０１１６】 当業者には明らかなように、上記の用量より低いまたは高い用量が必要な場合
がある。特定の患者における具体的な用量および投与法は、使用する具体的化合
物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、***速度、併
用薬剤、疾患，状態もしくは症状の重度および経過、疾患，状態もしくは症状に
対する患者の素因、ならびに担当医の判断によって決まる。

【０１１７】 別の実施形態において本発明は、哺乳動物における疾患の治療、予防または症
状緩和方法であって、前記哺乳動物に対して、上記の医薬組成物および組合せの
いずれかを投与する段階を有する方法を提供する。このましくはその哺乳動物は
ヒトである。医薬組成物が活性成分として本発明の阻害薬のみを含有する場合、
そのような方法はさらに、前記哺乳動物に対して、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗癌
剤、抗ウィルス剤または抗血管過増殖化合物などの別の治療薬を投与する段階を
有することができる。そのような別の薬剤は、阻害薬組成物投与の前、同時また
は後に哺乳動物に投与することができる。

【０１１８】 本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有することができることから、ラセミ
体およびラセミ混合物、スケラミック（scalemic）混合物、単独のエナンチオマ
ー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として得られる場合
がある。前記化合物のそのような異性体はいずれも、本発明に含まれることは明
らかである。本発明の化合物はまた、例えば下記に示すような複数の互変異型で
表すこともできる。

【０１１９】

【化３２】

【０１２０】 そのような場合に本発明は明らかに、本明細書に記載の化合物の全ての互変異
型を含む。その化合物はまた、シスもしくはトランスまたはＥ−もしくはＺ−二
重結合異性体型で得られる場合がある。そのような化合物のそのような異性体型
はいずれも、本発明に含まれることは明らかである。本明細書に記載の化合物の
結晶型はいずれも、本発明の含まれることは明らかである。

【０１２１】 環部分（例：フェニル、チエニルなど）の置換基を特定の原子に結合させるこ
とで、その置換基がその原子に固定されていることを示すことができるか、ある
いはその置換基を特定の原子に結合しない形で描くことで（下記参照）、その置
換基が、まだＨ（水素）以外の原子によって置換されていない利用可能な原子に
結合していることを示すことができる。例えば、下記のように描かれる構造は、

【０１２２】

【化３３】 以下の全ての構造を含むものである。

【０１２３】

【化３４】

【０１２４】 本発明の化合物は、別の環系（例：ピリミジニル核環、本明細書で定義のＲ^８ 置換基またはヘテロアリール基）に結合した複素環系を含むことができる。その
ような複素環系は、その環系において、炭素原子またはヘテロ原子で結合してい
ることができる。複素環系またはヘテロアリール環系がヘテロ原子（例：窒素原
子）で結合していると記載されている場合それは、複素環系もしくはヘテロアリ
ール環系が、前記窒素ヘテロ原子で所定の官能基に結合していることを指す。例
を挙げると、ピリミジニル核上のＲ^１置換基またはＲ^２置換基が窒素原子で結合
していると定義されるヘテロアリールである場合、その定義には、下記に例示し
たものなどの構造が含まれるが、これらに限定されるものではない。

【０１２５】

【化３５】

【０１２６】 印刷物、電子データ、コンピュータ読取可能保存媒体および他の形のいずれで
あるかは問わず、本明細書で引用の文献はいずれも、その全体が参照によって本
明細書に含まれることは明らかであり、そのような文献の例としては要約、論文
、雑誌、刊行物、教科書、論文、インターネットウェブサイト、データベース、
特許および特許公報などがあるが、これらに限定されるものではない。

【０１２７】 本明細書に記載の発明についての理解を深めるため、以下に実施例を示す。理
解すべき点として、これらの実施例は例示のみを目的としたものであり、いかな
る形でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。以下の実施例に記載の化
合物および本明細書に記載の化合物に関して得られているＮＭＲおよびＭＳスペ
クトラムは、本明細書の式の化合物のものと一致していた。

【０１２８】 分析法 別段の断りがない限り、いずれのＨＰＬＣ分析も、流量１．００ｍＬ／分で３
０℃にて行うＨＰゾルバックス（Zorbax）ＳＢ−Ｃ１８（５μ）逆相カラム（４
．６×１５０ｍｍ）を用いるＨＰ−１０５０システムで行っている。

【０１２９】 移動相は、２０分間でアセトニトリル１０％から９０％への勾配にて、溶媒Ａ
（水／０．１％トリフルオロ酢酸）および溶媒Ｂ（アセトニトリル／０．１％ト
リフルオロ酢酸）を用いた。その勾配後、２分間かけて１０％アセトニトリルに
戻し、３分間のフラッシュを行う。

【０１３０】 対象となるピークは、示した時間でＬＣプロファイルにおいて溶出した。

【０１３１】 ＬＣ−ＭＳ法 １．流量０．７５ｍＬ／分で３０℃にて行うＨＰゾルバックスＳＢ−Ｃ８（５
μ）逆相カラム（４．６×５０ｍｍ）を用いるＨＰ−１１００ＭＳＤシステムで
サンプルの溶離を行う。

【０１３２】 ２．移動相は、１０分間でアセトニトリル１０％から９０％への勾配にて、溶
媒Ａ（水／０．１％酢酸）および溶媒Ｂ（アセトニトリル／０．１％酢酸）を用
いた。その勾配後、１分間かけて１０％アセトニトリルに戻し、２分間のフラッ
シュを行う。

【０１３３】 プロトンＮＭＲスペクトラム 別段の断りがない限り、^１Ｈ ＮＭＲはいずれも、バリアン（Varian）マーキ
ュリー（Mercury）シリーズ３００ＭＨｚ装置で行っている。観察されたプロト
ンはいずれも、示されている適切な溶媒中のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）その
他の内部基準から低磁場側のｐｐｍ値として報告してある。

【０１３４】 実施例１

【０１３５】

【化３６】

【０１３６】 磁気攪拌子およびゴム隔壁を取り付けた丸底フラスコ中、窒素下に室温でイン
ドール（１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かす。その溶液を氷水浴で冷
却して０℃とした。ＮａＨ（１０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散品として）を加え
る。ガス発生が止んだら、２，４−ジクロロピリミジン（１０ｍｍｏｌ）を固体
として加える。反応液を徐々に昇温させて室温としながら終夜撹拌する。祖反応
混合物の質量スペクトル分析で反応完結が示される。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）
で反応停止する。その混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出す
る。ＥｔＯＡｃ抽出液を水およびブラインで洗浄し、合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４ で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。回収したロウ状固体をフラッシュシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（５％および１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの段階
的勾配）によって精製して、約３５％の収率を得る。

【０１３７】 実施例２

【０１３８】

【化３７】

【０１３９】 ピリミジン−インドール基質（０．５ｍｍｏｌ）を、開管中室温で大気下にイ
ソプロパノール（６ｍＬ）に懸濁させる。ジイソプロピルエチルアミン（０．５
ｍｍｏｌ）を加え、次に３，４，５−トリメトキシアニリン（０．５ｍｍｏｌ）
を加える。管を封止し、１００℃で終夜加熱する。反応温度を４８時間かけて徐
々に上昇させて１３０℃とする。室温まで冷却することで反応停止する。溶媒を
減圧下に除去し、回収固体をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０％
、４０％、６０％、８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの段階的勾配）によって部分精
製して、回収未反応ピリミジン−インドール基質（６０％）および純度の低い所
望の生成物を得る。生成物を、５００μ分取プレートに負荷し、７：７：７：１
ＭｔＢＥ：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン：ＭｅＯＨを展開液として１回展開すること
でさらに精製し、次に回収固体をメタノールで磨砕することで、オフホワイト固
体を収率約２５％で得る。

【０１４０】 実施例３ ３の製造

【０１４１】

【化３８】

【０１４２】 酢酸３−ｔ−ブチル（JOC, 1995, 60, 1565-1582に記載の方法に従って製造）
０．３６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、
それにＮａＨ（６０％オイル中分散品）０．０７５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加え
る。反応液を３０分間撹拌し、２，４−ジクロロピリミジン０．３ｇ（２．０ｍ
ｍｏｌ）を固体として加える。氷浴を外し、反応液を室温で終夜撹拌する。反応
を水で停止し、水層をＥｔＯＡｃ２５ｍＬで３回抽出する。合わせた有機層をブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水する。粗生成物をシリカクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）によって精製して、７０（０．０６ｇ）を得
る。ＭＳ ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋Ｎａ）。

【０１４３】

【化３９】

【０１４４】 ３，４，５−トリメトキシアニリン０．０３２ｇ（０．２ｍｍｏｌ）のアセト
ン（５ｍＬ）溶液に、７０（０．０６ｇ；０．２ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ ５滴お
よび水０．５ｍＬを加える。反応液を加熱還流し、１２時間撹拌する。反応液を
冷却する。得られる白色沈殿を濾過し、Ｅｔ_２Ｏおよび水で洗浄し、乾燥して、
３（０．１９ｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間
＝１１．６２分。

【０１４５】 実施例４ １１の製造

【０１４６】

【化４０】

【０１４７】 ２，４−ジクロロピリミジン１．７３８ｇ（１１．６６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（３０ｍＬ）溶液に０℃で、ジイソプロピルエチルアミン２．０３ｍＬ（１１．
６６５ｍｍｏｌ）および２−アミノベンズイミダゾール１．５５３ｇ（１１．６
６５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を４０℃で４日間撹拌する。反応液を冷却
して室温とし、水および酢酸エチルに投入して希釈する。分液を行い、有機層を
ブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、７１（１
．８３７ｇ）を得る。

【０１４８】

【化４１】

【０１４９】 中間体７１（２６４ｍｇ＝１．０７７ｍｍｏｌ）を３，４，５−トリメトキシ
アニリン１９７ｍｇ（１．０７７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン
０．１８８ｍＬ（１．０７７ｍｍｏｌ）とイソプロピルアルコール（２ｍＬ）中
で混合する。混合物を約１２０℃で終夜加熱する。粗混合物を減圧下に濃縮し、
５％メタノール／塩化メチレンを展開液とする１．０ｍｍシリカゲル分取プレー
ト２枚で精製して、１１（８１．７ｍｇ；１９％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝３９
３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間：１０．３７分；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６ ）δｄ９．８（ｓ、１Ｈ）、８．３（ｍ、２Ｈ）、７．７（ｓ、２Ｈ）、７．
０（ｍ、３Ｈ）、６．７（ｍ、２Ｈ）、６．６（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｓ、６Ｈ
）、３．５（ｓ、３Ｈ）。

【０１５０】 実施例５ ２５の製造

【０１５１】

【化４２】

【０１５２】 ２−ベンゾオキサゾリノン０．２ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶
液に、ＮａＨ（６０％オイル中分散品）０．０５０ｇを加える。反応液を室温で
３０分間撹拌し、２，４−ジクロロピリミジン０．２２ｇのＤＭＦ（１ｍＬ）溶
液を加える。反応液を終夜撹拌し、水で反応停止する。水層をＥｔＯＡｃ２５ｍ
Ｌで３回抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水す
る。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１）
によって精製して、７２（０．０４６ｇ）を橙赤色固体として得る。ＭＳ ｍ／
ｚ＝２４８（Ｍ＋Ｈ）。

【０１５３】

【化４３】

【０１５４】 ３，４，５−トリメトキシアニリン０．０３０ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のアセ
トン（１０ｍＬ）溶液に、７２（０．０４ｇ；０．１６ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ
３滴および水０．５ｍＬを加える。反応液を加熱還流し、１４時間撹拌する。反
応液を冷却し、溶媒留去する。橙赤色残留物をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで磨砕
し、得られる白色沈殿を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥して、２５（０．０２
６ｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）。

【０１５５】 実施例６ ３１の製造

【０１５６】

【化４４】

【０１５７】 インドール（１．１５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をＮ_２下ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶
かし、冷却して０℃とする。ＮａＨ（６０％鉱油中分散品４０４ｍｇ、１０．１
ｍｍｏｌ）を加える。その際に激しくガスが発生する。ガス発生が止んだら、２
，４−ジクロロピリミジン（１．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終
夜で徐々に昇温させて室温とする。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）で停止し、
水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄し
、合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。回収物について
、１７×２．５ｃｍのシリカゲルカラムで溶離することで（５％および１０％酢
酸エチル：ヘキサンの段階的勾配）精製を行って、７３（７９３ｍｇ；３４％）
を白色固体として得る。ＭＳ ｍ／ｚ２３０＝［Ｍ＋Ｈ］；^１Ｈ ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７２（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６
２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７
．９５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、
６．９３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１５８】

【化４５】

【０１５９】 大気下室温で管中にて、２−クロロ−４−（１−インドリル）ピリミジン７３
（１２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（６ｍＬ）に懸濁させる
。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え
、次に３，４，５−トリメトキシアニリン（９７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加
える。管を封止し、反応液を１２０℃で３日間加熱する。反応液を冷却して室温
とし、減圧下に濃縮する。回収物を１７×２．５ｃｍのシリカゲルカラム（２０
％、４０％、６０％および８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの段階的勾配）による溶
離によって精製して、純度の低い褐色固体を得る。それを５００μ分取ＴＬＣプ
レート２枚に負荷し、７：７：７：１ＭｔＢＥ：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン：Ｍｅ
ＯＨで１回展開する。回収物をメタノールで磨砕して、３１（５０ｍｇ；２５％
）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ３７７＝［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、
ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｂｒｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ
、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝３．４
Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）
、７．１７（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（
ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、６Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）；
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１１．５４分。

【０１６０】 実施例７ ３２の製造

【０１６１】

【化４６】

【０１６２】 ２，４−ジクロロピリミジン２．０ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍ
Ｌ）溶液に、３，４，５−トリメトキシアニリン２．４ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）
およびジイソプロピルエチルアミン２．６ｍＬ（１４．７ｍｍｏｌ）を加える。
混合物を加熱して５０℃とし、終夜撹拌する。反応を水、飽和ＮＨ_４Ｃｌおよび
ＥｔＯＡｃで停止し、得られる沈殿を濾過し、乾燥して、７４（２．５ｇ）を得
る。ＭＳ ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝８．５分；^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．０（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｄ、１Ｈ）、６．９
（ｓ、２Ｈ）、６．７（ｄ、１Ｈ）、３．７（ｓ、６Ｈ）、３．５（ｓ、３Ｈ）
。

【０１６３】

【化４７】

【０１６４】 インドール（８８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ：ＴＨＦ（５ｍＬ）の１
：１混合液に溶かす。ＮａＨ（６０％鉱油中分散品６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）
を加える。その際に激しいガス発生がある。ガス発生が止んだら、２−クロロ−
４−（３′，４′，５′−トリメトキシアニリノ）ピリミジン７４（１５０ｍｇ
、０．５ｍｍｏｌ）を加え、管にキャップを施し、１００℃で２週間加熱する。
反応液を冷却して室温とし、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）で反応停止する。その混
合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出液をブラインで
洗浄し、合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。回収物を
、１７×２．５ｃｍのシリカゲルカラムで溶離（２０％、４０％、６０％および
８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの段階的勾配）することで精製して、純度の低い褐
色固体を得る。それを５００μ分取ＴＬＣプレート２枚に負荷し、７：７：７：
１ＭｔＢＥ：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン：ＭｅＯＨで１回展開して、３２（２０ｍ
ｇ；１０％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ３７７＝［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．７８（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｂｒｄ、Ｊ＝
７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、
Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝５．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、
７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ
、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、３
．６８（ｓ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．７２分。

【０１６５】 実施例８ ３３の製造

【０１６６】

【化４８】

【０１６７】 ３−（４−クロロフェニル）ピラゾール０．２０ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（５ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（６０％オイル中分散品）０．０４２ｇを加え
る。反応液を室温で３０分間撹拌し、２，４−ジクロロピリミジン０．１７ｇ（
１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加える。反応液を終夜撹拌し、水で
反応停止する。水層をＥｔＯＡｃ１５ｍＬで３回抽出し、合わせた有機層をブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水する。得られる沈殿を濾過し、乾燥して、７５
（０．０７５ｇ）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７（ｄ、１Ｈ
）、８．５（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｍ、３Ｈ）、７．３（ｍ、２Ｈ）、７．０５
（ｄ、１Ｈ）。

【０１６８】

【化４９】

【０１６９】 ３，４，５−トリメトキシアニリン０．０３７ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のアセ
トン（７ｍＬ）溶液に、７５（０．０７３ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ
３滴および水２．０ｍＬを加える。反応液を加熱還流し、２４時間撹拌する。追
加の３，４，５−トリメトキシアニリン０．０２５ｇを、濃ＨＣｌ ２滴ととも
に加える。反応液を封管に移し入れ、８０℃で５日間加熱する。反応液を冷却し
、得られる沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、３３（０．０１１ｇ）を得る
。ＭＳ ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１７．２分；^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．６（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｍ、２Ｈ）、７．８（
ｍ、２Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）
、７．０（ｄ、２Ｈ）、３．７（ｓ、６Ｈ）、３．５（ｓ、３Ｈ）。

【０１７０】 実施例９ ３４の製造

【０１７１】

【化５０】

【０１７２】 ３−（４−メトキシフェニル）ピラゾール０．２０ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（６０％オイル中分散品）０．０４２ｇを加
える。反応液を室温で３０分間撹拌し、２，４−ジクロロピリミジン０．１７ｇ
（１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加える。反応液を終夜撹拌し、水
で反応停止する。水層をＥｔＯＡｃ１５ｍＬで３回抽出し、合わせた有機層をブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水する。得られる沈殿を濾過し、乾燥して、７
６（０．１３ｇ）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．６（ｔ、１Ｈ
）、８．５（ｍ、１Ｈ）、７．７（ｍ、３Ｈ）、７．０（ｔ、１Ｈ）、６．９（
ｍ、２Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）。

【０１７３】

【化５１】

【０１７４】 ３，４，５−トリメトキシアニリン０．０９７ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のアセ
トン（１５ｍＬ）溶液に、７６（０．１２４ｇ；０．４ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ
５滴および水２．０ｍＬを加える。反応液を封管中１２０℃で１８時間加熱する
。反応液を冷却し、得られる沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、３４（０．
０３１ｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１４
．９分；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｄ、
２Ｈ）、７．７（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、６．
９（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｂｓ、１２Ｈ）。

【０１７５】 実施例１０ ３５の製造

【０１７６】

【化５２】

【０１７７】 ２，４−ジクロロピリミジン０．２０ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（５
ｍＬ）溶液に、３−アミノ−５−ｔ−ブチルピラゾール０．１９ｇ（１．３ｍｍ
ｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．２５ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）を加
える。反応液を加熱還流し、１０時間撹拌する。反応液を冷却し、溶媒留去する
。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に
よって精製して、７７（０．２５ｇ）を得る。

【０１７８】

【化５３】

【０１７９】 ７７（０．２５ｇ；１．０ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液に、３，４
，５−トリメトキシアニリン０．１８２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ ３滴
および水２．０ｍＬを加える。反応液を１８時間加熱還流する。反応液を冷却し
、アセトンを減圧下に留去する。水系残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水する。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラ
フィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、３５（０．２９ｇ）
を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝９．３分；^１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．８（ｓ、１Ｈ）、９．３（ｓ、１Ｈ）、８
．７（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｓ、２Ｈ）、６．３（ｓ、１
Ｈ）、６．１（ｓ、１Ｈ）、３．６（ｓ、６Ｈ）、３．４（ｓ、３Ｈ）。

【０１８０】 実施例１１ ３６の製造

【０１８１】

【化５４】

【０１８２】 ５−ニトロインダゾール１０ｇ（６１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）
溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３ １２．７ｇ（９１．９ｍｍｏｌ）およびＰｈＣＨ_２Ｂｒ７
．２９ｍＬ（６１．３ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物を室温で３．５日間
撹拌し、水４００ｍＬに投入する。得られるスラリーを濾過し、水で１回洗浄し
、真空乾燥してベージュ固体を得る。粗生成物２．５ｇについて、クロマトグラ
フィー（ＳｉＯ_２、１：２ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離）による精製を行って、
７８（９０６．４ｍｇ）を得る。

【０１８３】

【化５５】

【０１８４】 ７８（９０６．４ｍｇ；３．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＥ
ｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に室温で、１０％Ｐｄ−Ｃ １５０ｍｇのＭｅＯＨ（５
ｍＬ）中スラリーを加える。得られるスラリーをＨ_２風船下１．２時間撹拌し、
セライト（商標）で濾過し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を濃縮
することで、７９（７９０．３ｍｇ；９８．９％）をピンク様固体として得る。
ＭＳ ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【０１８５】

【化５６】

【０１８６】 ２，４−ジクロロピリミジン０．０５６ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のイソプロパ
ノール（１０ｍＬ）溶液に、７９（０．０８４ｇ；０．３７ｍｍｏｌ）およびジ
イソプロピルエチルアミン０．０７ｍＬ（０．４１ｍｍｏｌ）を加える。反応液
を加熱還流し、終夜撹拌する。有機溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をシリカク
ロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、８０（０
．１２ｇ）を得る。

【０１８７】

【化５７】

【０１８８】 ８０（０．１２ｇ；０．３６ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、３，
４，５−トリメトキシアニリン０．０６６ｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ
３滴およびＨ_２Ｏ １ｍＬを加える。混合物を還流させ、終夜撹拌する。反応
液を冷却し、アセトンを留去する。得られる油状物をＥｔＯＡｃと水との間で分
配する。有機抽出液をブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で
脱水する。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ）によて精製して、３６（０．０８６ｇ）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋
Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１１．０３分；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９
．１（ｓ、１Ｈ）、８．７（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｍ、
２Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｄ、１Ｈ）、７．０（ｍ、４Ｈ）、６．
９（ｓ、１Ｈ）、６．７（ｄ、１Ｈ）、５．９５（ｄ、１Ｈ）、５．４（ｓ、２
Ｈ）、３．４（ｂｓ、９Ｈ）。

【０１８９】 実施例１２ ３７の製造

【０１９０】

【化５８】

【０１９１】 ７４（０．０７１ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、７
９（０．０５４ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ ３滴およびＨ_２Ｏ ２ｍＬ
を加える。反応液を加熱還流し、３０時間撹拌する。反応液を溶媒留去し、得ら
れる油状物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配する。有機抽出液を水
、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水する。粗生成物をシリカクロマトグラフ
ィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、３７（０．０５３ｇ）
を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１１．４分；^１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｓ、１Ｈ）、
８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、７．３（
ｄ、２Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｄ、３Ｈ）、６．７（ｓ、２Ｈ）、
５．９５（ｄ、１Ｈ）、５．４（ｓ、２Ｈ）、３．４（ｂｓ、９Ｈ）。

【０１９２】 実施例１３ ５４の製造 適切なアニリン試薬を用い、実質的にＷＯ ９７／１９０６５に記載の方法に
よって化合物５４を製造した。

【０１９３】 ＨＰＬＣ保持時間＝１２．４８分；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３
１（ｓ、１Ｈ）、９．０（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１
Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、
７．０（ｄ、２Ｈ）、６．６（ｄ、１Ｈ）、６．０（ｄ、１Ｈ）、２．０７（ｓ
、３Ｈ）。

【０１９４】 実施例１４ ５６の製造 適切なアニリン試薬を用い、実質的にＷＯ ９７／１９０６５に記載の方法に
よって化合物５６を製造した。

【０１９５】 ＭＳ ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．０
５（ｓ、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ
）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６
．０５（ｄ、１Ｈ）、３．７（２、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６２（
ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）。

【０１９６】 実施例１５ ５７の製造 適切なアニリン試薬を用い、実質的にＷＯ ９７／１９０６５に記載の方法に
よって化合物５７を製造した。

【０１９７】 ＭＳ ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．
９（ｓ、１Ｈ）、１０．５３（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｓ
、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、３Ｈ
）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）。

【０１９８】 実施例１６ ５８の製造 適切なアニリン試薬を用い、実質的にＷＯ ９７／１９０６５に記載の方法に
よって化合物５８を製造した。

【０１９９】 ＨＰＬＣ保持時間＝１２．７０分；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１
２（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、
１Ｈ）、７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）
、６．１（ｄ、１Ｈ）、５．０（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、６Ｈ）、３．５８
（ｓ、３Ｈ）。

【０２００】 実施例１７ ５９の製造 適切なアニリン試薬を用い、実質的にＷＯ ９７／１９０６５に記載の方法に
よって化合物５９を製造した。

【０２０１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ
）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｔ、２Ｈ）、７．
０４（ｔ、１Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、６．１４（ｄ、１Ｈ）、３．６５（ｓ
、６Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）。

【０２０２】 実施例１８ ６０の製造 適切なアニリン試薬を用い、実質的にＷＯ ９７／１９０６５に記載の方法に
よって化合物６０を製造した。

【０２０３】 ＨＰＬＣ保持時間＝１２．６３分；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１
４（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、
１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、
６．６３（ｄ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、１Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）。

【０２０４】 実施例１９ 本明細書に記載の阻害薬化合物について、以下のようにしてスクリーニングを
行う。本明細書に記載の化合物のキナーゼ活性を測定するための下記プロトコー
ルで使用するのに好適なキナーゼ類には、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｓ
ｙｋ、Ｚａｐ−７０、Ｉｔｋ、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、Ｋｄｒ
、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−３、Ｔｅｋ、ｃ−Ｍｅｔ、ＩｎｓＲおよびＡＫＴなどが
あるが、これらに限定されるものではない。

【０２０５】 キナーゼ類は、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）に融合したキ
ナーゼ領域もしくは全長構築物、あるいは大腸菌もしくはバキュロウィルス−ハ
イファイブ（High Five）発現系におけるポリヒスチジン標識融合蛋白として発
現される。これらは、実質的に前述のアフィニティークロマトグラフィーによっ
てほぼ純粋物まで精製される（Lehr et al., 1996; Gish et al., 1995）。場合
によってはキナーゼ類は、活性測定以前に、精製もしくは部分精製された調節ポ
リペプチドと共発現するか、それと混合している。

【０２０６】 キナーゼの活性および阻害は、確立されたプロトコールによって測定される（
Braunwalder et al., 1996）。すなわち、微量定量プレートの生理活性表面に結
合させた合成基質ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１またはポリ（Ａｒｇ，Ｓｅｒ）
３：１へのＡＴＰからの^３３ＰＯ_４の転移が、酵素活性評価の基礎となる。イン
キュベーション期間後、最初にプレートを０．５％リン酸で洗浄し、液体シンチ
ラントを加え、液体シンチレーション検出器でカウンティングすることで、転移
リン酸の量を測定する。プレートに結合した基質上に組み込まれた^３３Ｐの量に
おける５０％低下を生じる化合物濃度により、ＩＣ_５０を求める。

【０２０７】 溶液中または固定状態で（すなわち固相）、単独、組合せまたは他のアミノ酸
との組合せでのチロシン、セリン、トレオニンまたはヒスチジンを含むペプチド
もしくはポリペプチド基質へリン酸を転移させる他の同様の方法も有用である。
例えば、ペプチドまたはポリペプチドへのリン酸の転移は、シンチレーション近
接補正（Wu et al., 2000）、ＥＬＩＳＡ（Cleaveland et al., 1990）、蛍光分
極法（Seethala and Menzel, 1998）および均質時間分解蛍光（HTRF, Kolb et a
l., 1998）を用いて検出することもできる。別法として、抗体またはポリペプチ
ドを試薬として用いてリン酸化標的ポリペプチドを検出する抗体に基づく方法を
用いることで、キナーゼ活性を測定することができる。本明細書に記載の本発明
の化合物は、本明細書に記載の代表的化合物によって示されるように、強力かつ
選択的キナーゼ阻害薬であり、ＩＣ_５０値約１０ｎＭ〜約５μＭ以上でキナーゼ
を阻害する。代表的な結果は、下記の表にまとめてある。

【０２０８】 参考文献：

【０２０９】

【表２】

【０２１０】 実施例２０ 本明細書に記載の阻害薬化合物の細胞活性は、当業者には公知の多くのアッセ
イで評価することができ、その一部を以下に例示する。細胞の代表的入手源には
、ヒト骨髄または末梢血リンパ球、線維芽細胞、腫瘍、不死化細胞系、in vitro
形質転換細胞系、齧歯類脾臓細胞またはこれらの均等物などがあるが、これらに
限定されるものではない。サイトカイン依存性細胞および成長因子依存性細胞で
あると報告されている腫瘍細胞および形質転換細胞系が、標準的な細胞バンクか
ら入手可能である（例えば、The American Type Culture Collection (Bethesda
, MD)）。特定のキナーゼまたはキナーゼ類を発現するよう遺伝子操作された細
胞も、細胞活性の評価での使用に好適であり、標準的な分子生物学的方法を用い
て得ることができる。その細胞を、ウシ胎仔血清を補給したＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ
（Grand Island, NY）などの供給業者から入手可能な各種の標準的な組織培地で
成長させる。細胞活性は、細菌、酵母またはウィルスに感染した哺乳動物細胞を
用いて測定することもできる。細胞アッセイで測定される細胞活性の標準阻害薬
（または基準化合物）には、ミコフェノール酸（SIGMA, St. Louis, MO）、スタ
ウロスポリノン（Calbiochem, San Diego, CA）、ワートマニン（wortmannin；C
albiochem）、シクロスポリン、ＦＫ−５０６およびステロイド類（例：コルチ
コステロイド類）などがある。

【０２１１】 化合物について、Ｔ細胞またはＢ細胞活性化の細胞アッセイにおける活性を調
べる。このアッセイは、文献記載の方法（1,2）と同様に行い、共刺激受容体を
併用したり併用せずに、Ｔ細胞またはＢ細胞受容体の抗体介在、抗原介在、***
促進物質介在または抗原提供細胞介在の架橋が関与するものである。

【０２１２】 化合物について、アレルギー介在物質放出の細胞アッセイにおける活性を調べ
る。例えば、肥満細胞または好塩基球における受容体誘発脱顆粒によるヒスタミ
ン放出およびサイトカイン産生が有用な尺度である。このアッセイは、文献記載
の方法（3）と同様に行い、抗原特異ＩｇＥの細胞への架橋または免疫複合体結
合による脱顆粒および／またはサイトカイン産生後のＩ、Ｅその他の免疫グロブ
リン（例：ＩｇＧ）に対する特異細胞表面受容体を介したシグナリングが関与す
るものである。

【０２１３】 化合物について、成長因子効果の細胞アッセイにおける活性を調べる。例えば
、細胞における成長因子受容体誘発シグナリングによる、キナーゼ自己リン酸化
、関連キナーゼ基質のリン酸化、ＭＡＰキナーゼ類のリン酸化、遺伝子発現誘発
または蛋白発現などの細胞内シグナリング事象がある。例えば、ＤＮＡ合成、増
殖、移動またはアポトーシスなどの細胞における成長因子誘発機能事象もある。
これらのアッセイは、文献記載の方法（4-7）と同様に行い、反応性細胞への成
長因子の添加とそれに続くシグナリングまたは機能事象のモニタリングが関与す
る。

【０２１４】 化合物について、リンフォカイン、ケモカイン、サイトカイン、成長因子また
はホルモンの活性化の細胞アッセイにおける活性を調べる。例えば、サイトカイ
ン誘発細胞内シグナリング事象および／またはＤＮＡ合成および／または細胞増
殖および／またはサイトカインもしくはケモカイン産生が有用な尺度である。こ
れらのアッセイは、文献記載の方法（8）と同様に行い、反応性細胞へのサイト
カインの添加とそれに続く細胞内シグナリング事象および／または細胞増殖およ
び／またはサイトカイン産生のモニタリングが関与する。

【０２１５】 参考文献：

【０２１６】

【表３】

【０２１７】 下記の実施例プロトコール下に調べた代表的化合物は、観察される酵素阻害活
性と一致する細胞活性を示す。

【０２１８】 実施例２１ 血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）誘発Ｋｄｒ自己リン酸化 ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、完全培地の入った平坦ウェルプレー
トに入れ、終夜で付着させる。細胞を、０．１％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含む
培地で飢餓状態とし、化合物の希釈液の存在下または非存在下に前インキュベー
トし、５０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦで１５分間活性化させる。細胞を溶解させ、抗
Ｋｄｒ抗体を用いてＫｄｒを免疫沈殿させる。免疫沈殿Ｋｄｒ蛋白を、ドデシル
硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）によっ
て分離し、抗ホスホチロシン特異抗体を用いるウェスタンブロッティングによっ
て、ホスホチロシンのレベルを測定する。対照との比較で、化合物存在下に認め
られるホスホチロシンのレベルを比較することで、ＩＣ_５０を求める。

【０２１９】 実施例２２ 血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）誘発細胞外シグナル調節キナーゼ（Ｅｒｋ）１ ／２−リン酸化 ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、完全培地の入った平坦ウェルプレー
トに入れ、終夜で付着させる。細胞を、０．１％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含む
培地で飢餓状態とし、化合物の希釈液の存在下または非存在下に前インキュベー
トし、５０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦで１５分間活性化させる。細胞を溶解させ、蛋
白をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離する。Ｅｒｋ１／２でのホスホチロシンのレ
ベルを、抗ホスホＥｒｋ１／２特異抗体を用いるウェスタンブロッティングによ
って測定する。対照との比較で、化合物存在下に認められるホスホチロシンのレ
ベルを比較することで、ＩＣ_５０を求める。

【０２２０】 実施例２３ 血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）誘発増殖 ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、完全培地の入った平坦ウェルプレー
トに入れ、終夜で付着させる。細胞を、０．１％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含む
培地で飢餓状態とし、化合物の希釈液の存在下または非存在下に前インキュベー
トし、５０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦで７２時間活性化させる。ＤＮＡに取り込まれ
た^３Ｈ−チミジンのレベルによって増殖を求める。対照との比較で、化合物存在
下に認められるチミジン取り込みのレベルを比較することで、ＩＣ_５０を求める
。

【０２２１】 実施例２４ 成長因子誘発ＤＮＡ合成 ラット線維芽細胞系を、完全培地の入った平坦ウェルプレートに入れ、終夜で
付着させる。細胞を、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む培地で飢餓
状態とし、化合物の希釈液の存在下または非存在下に前インキュベートし、５０
ｎｇ／ｍＬの血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、１ｎｇ／ｍＬの上皮成長因子（
ＥＧＦ）、３ｎｇ／ｍＬの線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）または１０ｎｇ／ｍＬ
のインシュリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）で終夜活性化させる。ＤＮＡに取
り込まれた^３Ｈ−チミジンのレベルによって増殖を求める。対照との比較で、化
合物存在下に認められるチミジン取り込みのレベルを比較することで、ＩＣ_５０ を求める。

【０２２２】 実施例２５ 血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）誘発ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）自己リ ン酸化 マウス線維芽細胞系を、完全培地の入った平坦ウェルプレートに入れ、終夜で
付着させる。細胞を、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む培地で飢餓
状態とし、化合物の希釈液の存在下または非存在下に前インキュベートし、５０
ｎｇ／ｍＬの血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）で５分間活性化させる。細胞を溶
解させ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって蛋白を分離する。ＰＤＧＦ−Ｒでのホスホチ
ロシンのレベルを、抗ホスホチロシン特異抗体を用いるウェスタンブロッティン
グによって求める。対照との比較で、化合物存在下に認められるホスホチロシン
のレベルを比較することで、ＩＣ_５０を求める。

【０２２３】 実施例２６ 上皮成長因子（ＥＧＦ）誘発ＥＧＦ受容体（ＥＧＦ−Ｒ）自己リン酸化 ヒト扁平上皮癌細胞（Ａ４３１）を、完全培地の入った平坦ウェルプレートに
入れ、終夜で付着させる。細胞を、０．５％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含む培地
で飢餓状態とし、化合物の希釈液の存在下または非存在下に前インキュベートし
、５０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦで３分間活性化させる。細胞を溶解させ、ＳＤＳ−Ｐ
ＡＧＥによって蛋白を分離する。ＥＧＦ−Ｒでのホスホチロシンのレベルを、抗
ホスホ−ＥＧＦ−Ｒ特異抗体を用いるウェスタンブロッティングによって求める
。対照との比較で、化合物存在下に認められるホスホチロシンのレベルを比較す
ることで、ＩＣ_５０を求める。

【０２２４】 実施例２７ ヘレグリン（Heregulin）−１（ＨＲＧ）誘発ＥｒｂＢ２自己リン酸化 ヒト乳癌細胞（ＺＲ−７５）を、完全培地の入った平坦ウェルプレートに入れ
、終夜で付着させる。細胞を、０．５％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含む培地で飢
餓状態とし、化合物の希釈液の存在下または非存在下に前インキュベートし、５
０ｎｇ／ｍＬのＨＲＧで５分間活性化させる。細胞を溶解させ、ＳＤＳ−ＰＡＧ
Ｅによって蛋白を分離する。ＥｒｂＢ２でのホスホチロシンのレベルを、抗ホス
ホ−ＥｒｂＢ２特異抗体を用いるウェスタンブロッティングによって求める。対
照との比較で、化合物存在下に認められるホスホチロシンのレベルを比較するこ
とで、ＩＣ_５０を求める。

【０２２５】 実施例２８ 肝細胞成長因子（ＨＧＦ）受容体（Ｍｅｔ）自己リン酸化 過剰発現し、構成的にＭｅｔを自己リン酸化するヒト胃癌細胞（ＭＫＮ−４５
）を、完全培地の入った平坦ウェルプレートに入れ、終夜で付着させる。細胞を
、化合物の希釈液の存在下または非存在下に１時間インキュベートする。細胞を
溶解させ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって蛋白を分離する。Ｍｅｔでのホスホチロシ
ンのレベルを、抗ホスホ−チロシン特異抗体を用いるウェスタンブロッティング
によって求める。対照との比較で、化合物存在下に認められるホスホチロシンの
レベルを比較することで、ＩＣ_５０を求める。

【０２２６】 実施例２９ 抗ＣＤ３／ＣＤ２８誘発ＩＬ−２分泌および増殖 ヒト末梢血リンパ球から、精製Ｔ細胞を得る。Ｔ細胞を、化合物希釈液の存在
下または非存在下に３０分間前インキュベート、インキュベートする。そのＴ細
胞および化合物を、捕捉された抗ＣＤ３特異抗体を含むプレートに移し入れる。
次に、抗ＣＤ２８特異抗体を加え、細胞を２０時間インキュベートする。Ｔ細胞
上清について、市販のＥＬＩＳＡによってインターロイキン−２の有無を測定す
る。対照との比較で、化合物存在下に認められるＩＬ−２分泌のレベルを比較す
ることで、ＩＣ_５０を求める。細胞に^３Ｈ−チミジンを加え、さらに２４時間イ
ンキュベートして、細胞増殖を測定する。対照との比較で、化合物存在下に認め
られるチミジン取り込みのレベルを比較することで、ＩＣ_５０を求める。

【０２２７】 実施例３０ 抗ＣＤ３誘発Ｔ細胞受容体ζ鎖（ＴＣＲζ）リン酸化 ヒトＴ細胞系Ｊｕｒｋａｔを、化合物の存在下もしくは非存在下で前インキュ
ベートし、４℃でＣＤ３特異抗体とともにインキュベートする。細胞を洗浄し、
二次抗免疫グロブリン抗体とともに４℃でインキュベートして架橋させる。３７
℃水浴に１分間移すことで細胞を活性化する。細胞を溶解させ、ＳＤＳ−ＰＡＧ
Ｅによって蛋白を分離する。ＴＣＲζでのホスホチロシンのレベルを、抗ホスホ
−チロシン特異抗体を用いるウェスタンブロッティングによって求める。対照と
の比較で、化合物存在下に認められるホスホチロシンのレベルを比較することで
、ＩＣ_５０を求める。

【０２２８】 以下の表には、実施例１９に記載のアッセイプロトコールでの、本明細書に記
載の式の代表的化合物の結果（ＩＣ_５０）をまとめてある。

【０２２９】

【表４】

【０２３０】

【表５】

【０２３１】

【表６】

【０２３２】

【表７】 上記の表では、以下の表示を用いている。

【０２３３】 Ａ＜１．５μＭ Ｂ≧１．５および＜５．０μＭ Ｃ≧５．０および＜１０．０μＭ Ｄ≧１０．０μＭ ＮＤ＝未測定。

【０２３４】 以上、本発明の多くの実施形態について説明したが、本明細書の基本的実施例
に対して変更を加えて、本発明の生成物および方法を利用する他の実施形態を提
供することが可能であることは明らかである。従って、本発明の範囲は、例示に
よって示した具体的な実施形態によってではなく、特許請求の範囲によって定義
されるべきであることは明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/00 9/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 17/08 17/08 19/02 19/02 21/04 21/04 25/00 25/00 25/16 25/16 25/28 25/28 27/02 27/02 27/06 27/06 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/10 31/10 31/12 31/12 35/00 35/00 35/02 35/02 37/02 37/02 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 403/04 Ｃ０７Ｄ 403/04 403/12 403/12 413/04 413/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ビーマス，ジヤン・ウ アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 02476、アーリントン、アツプルトン・ス トリート・256 (72)発明者 デイ・ピエトロ，ルシアン・ブイ アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 01930、グロースター、センテニアル・ア ベニユー・37 (72)発明者 ゲウンス−マイヤー，シユテフアーニ・デ ー アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 02155、メドフオード、フアウンテン・ス トリート・59 (72)発明者 ハブグツド，グレゴリー・ジエイ アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 01860、メリマツク、キヤリツジ・コー ト・21 (72)発明者 キム，ジヨージフ・エル アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 01778、ウエイランド、グリーン・ウエ イ・20 (72)発明者 ヌネス，ジヨージフ・ジエイ アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 01810、アンドーバー、プア・ストリー ト・90 (72)発明者 パテル，ビノツド・エフ アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 01720、アクトン、モシー・レーン・３ (72)発明者 トレド−シエルマン，レテイシア・エム アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 02143、サマービル、サマー・ストリー ト・176 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB02 BB09 CC29 CC52 CC62 CC75 DD06 DD22 DD26 DD29 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC42 BC50 BC73 GA02 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZA33 ZA36 ZA59 ZA68 ZA89 ZA94 ZA96 ZB05 ZB07 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB27 ZB33 ZB35 ZC20 ZC21 ZC35

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式の化合物。 【化１】 ［式中、 各Ｒ^１およびＲ^２は独立に、Ｒ^３；Ｒ^８；ＮＨＲ^３；ＮＨＲ^５；ＮＨＲ^６；Ｎ
   Ｒ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＳＲ^５；ＳＲ^６；ＯＲ^５；ＯＲ^６；Ｃ（Ｏ）Ｒ^３；各環
   １〜４個の独立のＲ^４で置換されていても良い複素環；または１〜４個の独立の
   Ｒ^４で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり； 各Ｒ^３は独立に、アリール；１〜４個の独立のＲ^４で置換されていても良いフ
   ェニル；または各環１〜４個の独立のＲ^４で置換されていても良いヘテロアリー
   ルであり； 各ｍは独立に０、１、２または３であり； 各ｎは独立に１または２であり； 各ＸはＯまたはＳであり； 各Ｒ^４は独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_２ 〜Ｃ_１０アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアルケ
   ニル；アリール；Ｒ^８；ハロゲン；ハロアルキル；ＣＦ_３；ＳＲ^５；ＯＲ^５；Ｏ
   Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；ＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＯＲ^５；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）
   Ｒ^５；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５；Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５；Ｓ（Ｏ）_ｎ ＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；ＮＲ^５ Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；ＮＲ^５（ＣＯＯＲ^５）；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^８；ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎ ＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５；ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^８；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）
   Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６；１〜３個の独立のア
   リール、Ｒ^７もしくはＲ^８で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル；または１〜３個
   の独立のアリール、Ｒ^７もしくはＲ^８で置換されたＣ_２〜Ｃ_１０アルケニルから
   選択され； 各Ｒ^５は独立に、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_２ 〜Ｃ_１０アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアルケ
   ニル；アリール；Ｒ^９；ハロアルキル；１〜３個の独立のアリール、Ｒ^７もしく
   はＲ^９基で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル；１〜３個の独立のアリール、Ｒ^７ もしくはＲ^９基で置換されたＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；または１〜３個の独
   立のアリール、Ｒ^７もしくはＲ^９で置換されたＣ_２〜Ｃ_１０アルケニルであり； 各Ｒ^６は独立に、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、ＣＯＯＲ^５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５またはＳ（
   Ｏ）_ｎＮＲ^５であり； 各Ｒ^７は独立に、ハロゲン、ＣＦ_３、ＳＲ^１０、ＯＲ^１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０ 、ＮＲ^１０Ｒ^１０、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１１Ｒ^１１、ＣＯＯＲ^１０、ＮＯ_２、
   ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０、
   Ｎ（Ｒ^１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯＯＲ^１０）、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^１０ Ｒ^１０であり； 各Ｒ^８は独立に、５〜８員単環系、８〜１２員二環系または１１〜１４員三環
   系であって、単環系の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６
   個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有するものであっ
   て；前記ヘテロ原子は独立にＯ、ＮもしくはＳから選択され；それらの環は飽和
   であるか不飽和であることができ、各環の０、１、２、３もしくは４個の原子が
   Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル；Ｃ_３ 〜Ｃ_１０シクロアルキル；Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアルケニル；アリール；Ｒ^９；
   ハロゲン；硫黄；酸素；ＣＦ_３；ＳＲ^５；ＯＲ^５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５；ＮＲ^５Ｒ^５ ；ＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^６Ｒ^６；ＣＯＯＲ^５；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；Ｃ（Ｏ
   ）ＮＲ^５Ｒ^５；Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｃ（
   Ｏ）Ｒ^９；ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^９；１〜３個の独
   立のＲ^７、Ｒ^９もしくはアリールで置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル；または１
   〜３個の独立のＲ^７、Ｒ^９もしくはアリールで置換されたＣ_２〜Ｃ_１０アルケニ
   ルから独立に選択される置換基によって置換されていても良く； 各Ｒ^９は独立に、５〜８員単環系、８〜１２員二環系または１１〜１４員三環
   系であって、単環系の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６
   個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有するものであっ
   て；前記ヘテロ原子は独立にＯ、ＮもしくはＳから選択され；それらの環は飽和
   であるか不飽和であることができ、各環の０、１、２もしくは３個の原子がＣ_１ 〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル；Ｃ_３〜
   Ｃ_１０シクロアルキル；Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアルケニル；ハロゲン；硫黄；酸素
   ；ＣＦ_３；ＳＲ^１０；ＯＲ^１０；ＮＲ^１０Ｒ^１０；ＮＲ^１０Ｒ^１１；ＮＲ^１１Ｒ^１１ ；ＣＯＯＲ^１０；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１０；Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^１０Ｒ^１０ ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０；またはＣ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０から独立に選択される置
   換基によって置換されていても良く； 各Ｒ^１０は独立に、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_２ 〜Ｃ_１０アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアル
   ケニル；ハロアルキル；１〜３個の独立のＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０ アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１０ シクロアルケニル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^１２、ＳＲ^１２、ＮＲ^１２Ｒ^{１ ２} 、ＣＯＯＲ^１２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、
   ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１２）（ＣＯＯＲ^１２）、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^１２ Ｒ^１２またはＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２で置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_１０アルキル；
   あるいは１〜３個の独立のＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２ 〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアル
   ケニル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^１２、ＳＲ^１２、ＮＲ^１２Ｒ^１２、ＣＯＯＲ^{１ ２} 、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ
   ）Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１２）（ＣＯＯＲ^１２）、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^１２Ｒ^１２またはＯ
   Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２で置換されていても良いフェニルであり； 各Ｒ^１１は独立に、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、ＣＯＯＲ^１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０ またはＳ（Ｏ）_ｎＲ^１０であり； 各Ｒ^１２は独立に、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_２ 〜Ｃ_１０アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアル
   ケニル；１〜３個の独立のＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
   Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアルケニル、ハロゲン、ＣＦ_３ 、ＯＲ^１３、ＳＲ^１３、ＮＲ^１３Ｒ^１３、ＣＯＯＲ^１３、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（
   Ｏ）Ｒ^１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３またはＯＣ（Ｏ
   ）Ｒ^１３で置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_１０アルキル；あるいは１〜３個の独
   立のＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル
   、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアルケニル、ハロゲン、Ｃ
   Ｆ_３、ＯＲ^１３、ＳＲ^１３、ＮＲ^１３Ｒ^１３、ＣＯＯＲ^１３、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ
   （Ｏ）Ｒ^１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３またはまたは
   ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１３で置換されていても良いフェニルであり； 各Ｒ^１３は独立に、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_２ 〜Ｃ_１０アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアル
   ケニル；ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^１４、ＳＲ^１４、ＮＲ^１４Ｒ^１４、ＣＯＯＲ^{１ ４} 、ＮＯ_２、ＣＮで置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_１０アルキル；あるいはハロ
   ゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^１４、ＳＲ^１４、ＮＲ^１４Ｒ^１４、ＣＯＯＲ^１４、ＮＯ_２、
   ＣＮで置換されていても良いフェニルであり； 各Ｒ^１４は独立に、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル
   ；またはフェニルであり； 各Ｒ^１５は独立に、Ｈ；ＣＦ_３；ＣＮ；ＣＯＯＲ^５；または１〜３個の独立の
   ＯＲ^５、ＳＲ^５もしくはＮＲ^５Ｒ^５で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり； 各Ｒ^１６は独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_２ 〜Ｃ_１０アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアル
   ケニル；アリール；Ｒ^８；ハロゲン；ハロアルキル；ＣＦ_３；ＣＯＯＲ^５；Ｃ（
   Ｏ）Ｒ^５；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５；Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５：Ｓ（
   Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５；１〜３個の独立のアリール、Ｒ^７もしくはＲ^８で置換された
   Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル；または１〜３個の独立のアリール、Ｒ^７もしくはＲ^８で
   置換されたＣ_２〜Ｃ_１０アルケニルであり； 各Ｒ^１７は独立に、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_２ 〜Ｃ_１０アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアル
   ケニル；アリール；Ｒ^８；ハロゲン；ハロアルキル；ＣＦ_３；ＳＲ^５；ＯＲ^１８ ；ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５；ＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＯＲ^５；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｃ（
   Ｏ）Ｒ^５；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５；Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５：Ｓ（
   Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；
   ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；ＮＲ^５（ＣＯＯＲ^５）；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^８；ＮＲ^５Ｓ（
   Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５；ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^８；ＮＲ^５Ｃ（
   Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６；１〜３個の独立
   のアリール、Ｒ^７もしくはＲ^８で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル；または１〜
   ３個の独立のアリール、Ｒ^７もしくはＲ^８で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルケニル
   であり； 各Ｒ^１８は独立に、アリール；Ｒ^８；１〜３個の独立のアリール、ＣＦ_３、Ｏ
   Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、ＮＨＲ^１９、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１１Ｒ^１１、ＣＯＯＲ^１０ 、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} Ｒ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯＯＲ^１０）、Ｓ（
   Ｏ）_ｎＮＲ^１０Ｒ^１０もしくはＲ^８で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル；または
   １〜３個の独立のアリール、ＣＦ_３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０、ＮＨＲ^１９、ＮＲ^１０ Ｒ^１１、ＮＲ^１１Ｒ^１１、ＣＯＯＲ^１０、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、ＯＣ
   （Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ 、Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯＯＲ^１０）、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^１０Ｒ^１０またはＲ^８で置換
   されたＣ_２〜Ｃ_１０アルケニルであり； 各Ｒ^１９は独立に、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル；Ｃ_３ 〜Ｃ_１０シクロアルキル；Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアルケニル；アリール；Ｒ^９；ハ
   ロアルキルであり； 各Ｒ^２０は独立に、ＮＲ^５Ｒ^１６；ＯＲ^５；ＳＲ^５；またはハロゲンであり； 各ハロアルキルは独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される１以上のハ
   ロゲン原子で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり；その場合のハロゲン原子
   数は、パーハロアルキル基を生じる数を超えることはできず； 各アリールは独立に、１〜３個の独立のＣ_１〜Ｃ_１０アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_１０ アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；Ｃ_４〜Ｃ_１０ シクロアルケニル；Ｒ^９；ハロゲン；ハロアルキル；ＣＦ_３；ＯＲ^１０；Ｓ
   Ｒ^１０；ＮＲ^１０Ｒ^１０；ＮＲ^１０Ｒ^１１；ＣＯＯＲ^１０；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｃ（
   Ｏ）Ｒ^１０；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０；Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０；Ｎ（Ｒ^１０）
   Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０；Ｎ（Ｒ^１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０；Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_ｎ Ｒ^１０；Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯＯＲ^１０）；ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０；
   ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^９；ＮＲ^１０Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^１０Ｒ^１０；ＮＲ^１０Ｓ（Ｏ）_ｎ Ｒ^９；ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２；Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１０；Ｓ（Ｏ
   ）_ｎＮＲ^１０Ｒ^１０；ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０；１〜３個の独立のＲ^９、ハロゲン、Ｃ
   Ｆ_３、ＯＲ^１０、ＳＲ^１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０、ＮＲ^１１Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｒ^{１ ０} 、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＣＯＯＲ^１０、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、ＯＣ（Ｏ
   ）ＮＲ^１０Ｒ^１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、Ｎ
   （Ｒ^１０）（ＣＯＯＲ^１０）、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^１０Ｒ^１０で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０ アルキル；Ｒ^１０；または１〜３個の独立のＲ^９、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^１０ 、ＳＲ^１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０、ＮＲ^１１Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｒ^１０、ＮＲ^{１ ０} Ｒ^１１、ＣＯＯＲ^１０、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ Ｒ^１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）
   （ＣＯＯＲ^１０）、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^１０Ｒ^１０で置換されたＣ_２〜Ｃ_１０アルケ
   ニルで置換されていても良い６炭素単環式、１０炭素二環式または１４炭素三環
   式芳香環系であり； 各複素環は独立に、５〜８員非芳香族単環系、８〜１２員非芳香族二環系また
   は１１〜１４員非芳香族三環系であって、単環系の場合は１〜４個のヘテロ原子
   、二環系の場合は１〜８個のヘテロ原子または三環系の場合は１〜１０個のヘテ
   ロ原子を有するものであり；前記ヘテロ原子は独立にＯ、ＮまたはＳから選択さ
   れ； 各ヘテロアリールは独立に、５〜８員芳香族単環系、８〜１２員芳香族二環系
   または１１〜１４員芳香族三環系であって、単環系の場合は１〜４個のヘテロ原
   子、二環系の場合は１〜８個のヘテロ原子または三環系の場合は１〜１０個のヘ
   テロ原子を有するものであり；前記ヘテロ原子は独立にＯ、ＮまたはＳから選択
   される。］
2. 【請求項２】 各Ｒ^１が独立にＮＨＲ^３であり； 各Ｒ^２が独立にＮＨＲ^３である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 各Ｒ^１が独立にＮＨＲ^３であり； 各Ｒ^２が独立に下記のいずれかの式のものである請求項１に記載の化合物。 【化２】 ［式中、ｍは１または２であり；前記１個もしくは２個のＲ^４はＨではなく；
   各Ｒ^１７は独立に、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル；Ｃ_３〜
   Ｃ_１０シクロアルキル；Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアルケニル；アリール；Ｒ^８；ハロ
   アルキル；ＣＦ_３；ＳＲ^５；ＯＲ^１８；ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５；ＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｒ^６ ；ＣＯＯＲ^５；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；Ｃ（Ｏ
   ）ＮＲ^５Ｒ^５；Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５：Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ Ｒ^５；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；ＮＲ^５（ＣＯＯＲ^５ ）；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^８；ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５ ；ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^８；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５；ＮＲ^５Ｃ（Ｏ
   ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６；１〜３個の独立のアリール、Ｒ^７もしくはＲ^８で置換さ
   れたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル；または１〜３個の独立のアリール、Ｒ^７もしくはＲ^８ で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルケニルである。］
4. 【請求項４】 各Ｒ^１が独立にＮＨＲ^３であり；Ｒ^１における前記Ｒ^３基が各環１〜４個の独
   立のＲ^４で置換されたヘテロアリールであり；前記Ｒ^４のうちの少なくとも１個
   がＨではなく； 各Ｒ^２が独立に下記のいずれかの式のものである請求項１に記載の化合物。 【化３】
5. 【請求項５】 各Ｒ^１が独立にＮＨＲ^３であり；Ｒ^１における前記Ｒ^３基が、それぞれ各環１
   〜４個の独立のＲ^４で置換されたピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピ
   ロリル、インドリルまたはインダゾリルであり；前記Ｒ^４のうちの少なくとも１
   個がＨではなく、あるいは前記Ｒ^４のうちの少なくとも１個がＨではなく； 各Ｒ^２が独立に下記のいずれかの式のものである請求項１に記載の化合物。 【化４】
6. 【請求項６】 各Ｒ^１が独立にＲ^３であり； 各Ｒ^２が独立にＮＨＲ^３である請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 各Ｒ^１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ^４で置換された複素環であり； 各Ｒ^２が独立にＮＨＲ^３であり； 各Ｒ^１が１−アルキル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
   ル（アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルと定義される）であることはで
   きない請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】 各Ｒ^１が独立に各環１〜４個の独立のＲ^４で置換された複素環であり； 各Ｒ^２が独立に下記のいずれかの式のものであり； 【化５】 各Ｒ^１が１−アルキル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
   ル（アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルと定義される）であることはで
   きない請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 各Ｒ^１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ^４で置換された複素環であり；前記
   複素環が少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を有し、前記複素環が前記窒素ヘテロ
   原子で結合しており； 各Ｒ^２が独立にＮＨＲ^３であり； 各Ｒ^１が１−アルキル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
   ル（アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルと定義される）であることはで
   きない請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 各Ｒ^１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ^４で置換されたピロリルであり；前
    記Ｒ^４のうちの少なくとも１個がＨではなく； 各Ｒ^２が独立にＮＨＲ^３である請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 各Ｒ^１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ^４で置換されたピラゾリルであり；
    前記Ｒ^４のうちの少なくとも１個がＨではなく； 各Ｒ^２が独立にＮＨＲ^３である請求項１に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 各Ｒ^１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ^４で置換されたベンズイミダゾリル
    であり；前記Ｒ^４のうちの少なくとも１個がＨではなく； 各Ｒ^２が独立にＮＨＲ^３である請求項１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 各Ｒ^１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ^４で置換されたヘテロアリールであ
    り；前記ヘテロアリールが少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を有し；前記ヘテロ
    アリールが前記窒素ヘテロ原子で結合しており；前記ヘテロアリールが未置換ピ
    ロールではなく； 各Ｒ^２が独立にＮＨＲ^３である請求項１に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 各Ｒ^１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ^４で置換されたヘテロアリールであ
    り；前記ヘテロアリールが少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を有し；前記ヘテロ
    アリールが前記窒素ヘテロ原子で結合しており；前記ヘテロアリールが未置換ピ
    ロールではなく； 各Ｒ^２が独立に下記のいずれかの式のものである請求項１に記載の化合物。 【化６】
15. 【請求項１５】 各Ｒ^２が独立にＮＨＲ^３であり； 各Ｒ^１が独立に下記式のものである請求項１に記載の化合物。 【化７】
16. 【請求項１６】 各Ｒ^２が独立にＮＨＲ^３であり； 各Ｒ^１が独立に下記式のものである請求項１に記載の化合物。 【化８】
17. 【請求項１７】 各Ｒ^２が独立にＮＨＲ^３であり； 各Ｒ^１が独立に下記式のものである請求項１に記載の化合物。 【化９】
18. 【請求項１８】 各Ｒ^２が独立にＮＨＲ^３であり； 各Ｒ^１が独立に下記式のものである請求項１に記載の化合物。 【化１０】
19. 【請求項１９】 請求項１ないし１８のいずれかに記載の化合物および製薬
    上許容される担体を含む組成物。
20. 【請求項２０】 別の治療薬をさらに含む請求項１９に記載の組成物。
21. 【請求項２１】 哺乳動物におけるキナーゼ介在疾患または疾患症状の治療
    方法であって、請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有する方
    法。
22. 【請求項２２】 前記哺乳動物がヒトである請求項２１に記載の方法。
23. 【請求項２３】 哺乳動物におけるキナーゼ活性阻害方法であって、請求項
    １に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有する方法。
24. 【請求項２４】 前記哺乳動物がヒトである請求項２３に記載の方法。
25. 【請求項２５】 哺乳動物における疾患または疾患症状の治療方法であって
    、請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有する方法。
26. 【請求項２６】 前記哺乳動物がヒトである請求項２５に記載の方法。
27. 【請求項２７】 製薬上有用な組成物の製造方法であって、請求項１に記載
    の化合物を１以上の製薬上許容される担体と組み合わせる段階を有する方法。
28. 【請求項２８】 別の治療薬を組み合わせる段階をさらに有する請求項２７
    に記載の方法。
29. 【請求項２９】 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、下記のいず
    れかの式のピリミジン化合物 【化１１】 （式中の基は請求項１で定義の通りである）を、１以上の適切な求核剤と反応さ
    せる段階を有する方法。