JP6903577B2 - 皮膚におけるc−Jun N末端キナーゼの阻害の測定方法 - Google Patents
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Description
本明細書では、免疫組織化学を用いて皮膚におけるc−Jun N末端キナーゼ(JNK)の阻害を測定する方法を提供する。さらに本明細書では、2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドの用量反応関係の評価、ならびに2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドに感受性または非感受性の患者集団の特定及び選別に有用な、UVB照射及びホスホc−Jun(またはリン酸化c−Jun)免疫反応性の測定に基づくアッセイも提供する。
異常なタンパク質リン酸化と疾患の原因または結果との間の関係が20年間以上知られている。したがって、タンパク質キナーゼが非常に重要な薬剤標的群となっている(Cohen,Nature,1:309−315(2002),Gaestel et al.Curr.Med.Chem.14:2214−223(2007);Grimminger et al.Nat.Rev.Drug Disc.9(12):956−970(2010)を参照)。様々なタンパク質キナーゼインヒビターが、多様な疾患、例えば癌ならびに関節リウマチ及び乾癬をはじめとした慢性炎症性疾患などの治療において臨床的に用いられている(Cohen,Eur.J.Biochem.,268:5001−5010(2001);Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease:The Promise and the Problems,Handbook of Experimental Pharmacology,Springer Berlin Heidelberg,167(2005)を参照)。
本明細書では、患者における2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物(「化合物1」)の効果の評価方法を提供し、この方法は患者の皮膚のUVB照射、化合物1の投与、及び免疫組織化学を用いた皮膚におけるリン酸化c−Jun発現の測定を含む。いくつかの実施形態において、化合物1を経口投与する。本明細書では、患者における2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物(「化合物1」)の効果の評価方法であって、1)UVB照射で照射した患者の皮膚の第1部分から得た第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Jun発現を測定すること、2)患者に化合物1を投与した後、UVB照射で照射した患者の皮膚の第2部分から得た第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Jun発現を測定すること、ならびに3)該第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルと該第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルとを比較することを含む、該方法も提供する。測定は免疫組織化学を用いた皮膚サンプルにおいて行われ得る。UVB照射は最小紅斑量の(MED)2倍のものであり得る。第2皮膚サンプルの皮膚は、2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物の投与の約2時間後にUVB照射で照射され得る。皮膚サンプルは患者の臀部のUVB照射で照射した皮膚の部分から得られ得る。第2皮膚サンプルは皮膚のUVB照射への曝露の約8時間後に得られ得る。皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量の測定は、免疫組織化学分析を含むことができ、一次抗体がリン酸化c−Junに対して向けられ、抗体/リン酸化c−Jun複合体を形成し、発色酵素と結合した二次抗体とのインキュベーションにより着色して皮膚サンプルにおける一次抗体/リン酸化c−Jun複合体の場所を標示する。測定は、着色標示の主観的スコアリングまたはレーザー走査型サイトメーターを用いた定量分析をさらに含む。化合物1は経口投与され得る。
5.1.定義
用語「JNK」はJNK1、JNK2、またはJNK3遺伝子によって発現されるタンパク質またはそのアイソフォームを意味する(Gupta,S.,Barrett,T.,Whitmarsh,A.J.,Cavanagh,J.,Sluss,H.K.,Derijard,B.and Davis,R.J.The EMBO J.15:2760−2770(1996))。
本明細書で提供される方法は、患者皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junまたはc−Junの存在及びレベルを、JNKの阻害を追跡するバイオマーカーとして利用することができるという発見に一部基づいている。特に、これらのバイオマーカーを用いて、患者における化合物1による治療、特に化合物1での経口治療の有効性を予測、評価、及び追跡する、または処方された化合物1による治療のレジメンに対する患者のコンプライアンスを監視することができる。
化合物1は、当該技術分野において公知の試薬及び方法を用いた従来の有機合成を用いて作製することができ、それには、2013年1月31日に公開された米国特許出願公開第2013/0029987号、2014年1月30日に出願された米国仮特許出願第61/933,636号、2014年7月16日に出願された米国仮特許出願第62/025,161号、及び国際公開第WO2012/145569号に記載されている方法が挙げられ、それぞれの全内容を参照により本明細書に援用する。
化合物1は、従来の調製形態、例えばカプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、丸薬、座薬、注入、懸濁液、シロップ、パッチ、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、スプレー、溶液及び乳濁液などで経口的に、局所的に、または非経口的に対象に投与することができる。好適な製剤は、一般に採用される方法によって、従来の有機または無機添加剤、例えば賦形剤(例えばスクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム)、結合剤(例えばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロースまたはデンプン)、崩壊剤(例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウムまたはクエン酸カルシウム)、滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルクまたはラウリル硫酸ナトリウム)、着香剤(例えばクエン酸、メントール、グリシンまたはオレンジ粉末)、保存剤(例えば安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン)、安定剤(例えばクエン酸、クエン酸ナトリウムまたは酢酸)、懸濁化剤(例えばメチルセルロース、ポリビニルピロリクロン(pyrroliclone)またはステアリン酸アルミニウム)、分散剤(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース)、希釈剤(例えば水)、及びベースワックス(例えばカカオバター、白色ワセリンまたはポリエチレングリコール)などを用いて調製することができる。医薬組成物中の化合物1の有効量は所望の効果を発揮することになるレベルであり得るが、例えば、経口投与及び非経口投与の両方について単位用量で、対象の体重に対して約0.005mg/kg〜対象の体重に対して約10mg/kgである。
ヒト及び他の患者における化合物1の効果を判定するモデルとしての、皮膚のUVB照射及び免疫組織化学を用いたリン酸化c−Junの測定の使用方法を本明細書で提供する。このモデルにより、問題となっている化合物が患者においてJNK標的を捉えるかどうかが示され、また、臨床開発における用量選択の指針となる患者における用量−反応の評価が可能となるため、本明細書で提供される方法は化合物1の臨床開発を加速させることができる。
以下の実施例は、別途詳細に記載する場合を除いて標準的な技術を用いて実施した。実施例は単に例示的なものであることを意図する。
成人正常ヒト新生児ケラチノサイト(HEKa)をScienCellから入手した。細胞を10cmディッシュに播種し、インキュベートして付着させ、その後、一晩血清飢餓にした。細胞に50mJ/cm2のUVBを照射する1時間前に化合物1を添加した。UVB照射後さらに30分間、細胞を化合物1でインキュベートした。その後、Active Motifの核抽出キットを用いて細胞を溶解させ、核及び細胞質タンパク質を単離した。タンパク質を10%トリス・グリシンゲルで泳動させ、ニトロセルロース膜に転写した。ブロットを1時間ブロッキングした。全c−Jun一次抗体及びリン酸化c−Jun一次抗体を添加して一晩インキュベートした。Licor二次抗体を添加してブロットをLi−Cor Odysseyで読み取った。4ドナーからのHEKa細胞についての結果を図1〜5に示す。50mJ/cm2のUVB放射線によるc−JunのSer63におけるリン酸化の増加、及び化合物1による阻害が認められた(図1〜5)。核及び細胞質タンパク質の分離も良好であった(c−Junは核内のみにある)(図1〜4)。化合物1は用量に依存する形でc−JunのSer63におけるリン酸化を阻害する(図5)。
主要目的:
この節は第1部の被検者にのみ適用される。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
(構成1)
2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物に感受性のある患者の特定方法であって、前記患者の皮膚の第1部分をUVB照射に曝露すること、前記患者の皮膚の前記第1部分のサンプルを得ること、前記患者の皮膚の前記第1部分におけるリン酸化c−Junの量を測定すること、前記患者に有効量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を投与すること、前記患者の皮膚の第2部分をUVB照射に曝露すること、前記患者の皮膚の前記第2部分のサンプルを得ること、前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリン酸化c−Junの量を測定すること、ならびに前記患者の皮膚の前記第1部分におけるリン酸化c−Junのレベルと前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリン酸化c−Junのレベルとを比較することを含み、前記患者の皮膚の前記第1部分と比較した前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリン酸化c−Junのレベルの減少は、前記患者が2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物に感受性があることを示す、前記方法。
(構成2)
患者におけるJNKの阻害の評価方法であって、前記患者の皮膚の第1部分をUVB照射に曝露すること、前記患者の皮膚の前記第1部分のサンプルを得ること、前記患者の皮膚の前記第1部分におけるリン酸化c−Junの量を測定すること、前記患者に2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を投与すること、前記患者の皮膚の第2部分をUVB照射に曝露すること、前記患者の皮膚の前記第2部分のサンプルを得ること、前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリン酸化c−Junの量を測定すること、ならびに前記患者の皮膚の前記第1部分におけるリン酸化c−Junのレベルと前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリン酸化c−Junのレベルとを比較することによって、患者におけるJNKの阻害を測定することを含み、前記患者の皮膚の前記第1部分と比較した前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリン酸化c−Junのレベルの減少が、JNKの阻害を示す、前記方法。
(構成3)
患者における2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物の投与の用量反応関係の決定方法であって、前記患者に様々な用量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を投与することと、前記患者の皮膚の第1部分をUVB照射に曝露すること、前記患者の皮膚の前記第1部分のサンプルを得ること、前記患者の皮膚の前記第1部分におけるリン酸化c−Junの量を測定すること、前記患者にある用量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を投与すること、前記患者の皮膚の第2部分をUVB照射に曝露すること、前記患者の皮膚の前記第2部分のサンプルを得ること、前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリン酸化c−Junの量を測定すること、ならびに前記患者の皮膚の前記第1部分におけるリン酸化c−Junのレベルと前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリン酸化c−Junのレベルを比較することを含む、各用量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物に起因する前記患者におけるJNK阻害の量を決定することと、を含み、前記患者の皮膚の前記第1部分と比較した前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリン酸化c−Junのレベルの減少は、JNKの阻害に比例する、前記方法。
(構成4)
患者におけるJNKに関連する疾患または病態の治療または管理のための、2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物の有効量の決定方法であって、前記患者に様々な用量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を投与することと、前記患者の皮膚の第1部分をUVB照射に曝露すること、前記患者の皮膚の前記第1部分のサンプルを得ること、前記患者の皮膚の前記第1部分におけるリン酸化c−Junの量を測定すること、前記患者にある用量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を投与すること、前記患者の皮膚の第2部分をUVB照射に曝露すること、前記患者の皮膚の前記第2部分のサンプルを得ること、前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリン酸化c−Junの量を測定すること、ならびに前記患者の皮膚の前記第1部分におけるリン酸化c−Junのレベルと前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリン酸化c−Junのレベルとを比較することを含む、各用量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物に起因する前記患者におけるJNK阻害の量を決定することと、を含み、前記患者の皮膚の前記第1部分と比較した前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリン酸化c−Junのレベルの50%の減少が、有効量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物の投与を示す、前記方法。
(構成5)
2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物による治療に対する患者のコンプライアンスの監視方法であって、前記患者の皮膚のサンプル中で発現したリン酸化c−Junまたはc−Junのレベルを測定すること、及び対照非治療サンプルでの発現レベルと比較して、前記患者の皮膚の前記サンプルにおいて発現レベルが増加または減少しているかどうかを判定することを含み、発現の減少が、2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物による治療に対する患者のコンプライアンスを示す、前記方法。
(構成6)
JNKに関連する疾患もしくは病態またはその症状の治療のための、有効量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物の投与をさらに含む、構成1〜5のいずれかに記載の方法。
(構成7)
2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を1日約10mg〜約1200mgの量で投与する、構成6に記載の方法。
(構成8)
2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を約60mg/日、約160mg/日または約400mg/日の量で投与する、構成7に記載の方法。
(構成9)
2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を経口投与する、構成8に記載の方法。
(構成10)
2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物をカプセルまたは錠剤の形態で投与する、構成9に記載の方法。
(構成11)
前記皮膚を最小紅斑量(MED)の2倍のUVB照射に曝露する、構成1に記載の方法。
(構成12)
2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物の投与の約2時間後に、UVB照射への皮膚の第2部分の曝露を行う、構成11に記載の方法。
(構成13)
UVB照射に曝露する皮膚の部分が患者の臀部にある、構成12に記載の方法。
(構成14)
UVB照射への皮膚の第2部分の曝露の約8時間後に、前記第2の照射した皮膚のサンプルを得る、構成13に記載の方法。
(構成15)
前記皮膚におけるリン酸化c−Junの量の測定が免疫組織化学分析を含み、一次抗体が前記リン酸化c−Junに対するものであって抗体/リン酸化c−Jun複合体を形成し、発色酵素と結合した二次抗体とのインキュベーションにより着色して前記皮膚における前記一次抗体/リン酸化c−Jun複合体の場所を標示する、構成14に記載の方法。
(構成16)
前記着色標示の主観的スコアリングまたはレーザー走査型サイトメーターを用いた定量分析をさらに含む、構成15に記載の方法。
(構成17)
JNKに関連する前記疾患または病態が、肝臓線維性障害、脂肪症、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、肝細胞癌、またはアルコールの慢性摂取もしくは反復摂取、感染、肝臓移植、もしくは薬物性肝障害に伴う肝繊維症である、構成6に記載の方法。
(構成18)
2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物に感受性のある患者の特定方法であって、
1)UVB照射で照射した患者の皮膚の第1部分から得た第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量を測定すること、
2)前記患者に2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を投与した後、UVB照射で照射した患者の皮膚の第2部分から得た第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量を測定すること、ならびに
3)前記第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルと前記第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルとを比較すること、
を含み、前記第1皮膚サンプルに対する前記第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルの減少が、前記患者は2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物に感受性があることを示す、前記方法。
(構成19)
患者におけるJNKの阻害の評価方法であって、
1)UVB照射で照射した患者の皮膚の第1部分から得た第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量を測定すること、
2)前記患者に2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を投与した後、UVB照射で照射した患者の皮膚の第2部分から得た第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量を測定すること、ならびに
3)前記第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルと前記第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルとを比較すること、
を含み、前記第1皮膚サンプルに対する前記第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルの減少が、JNKの阻害を示す、前記方法。
(構成20)
患者における2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物の投与の用量反応関係の決定方法であって、
1)UVB照射で照射した患者の皮膚の第1部分から得た第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量を測定すること、
2)前記患者にある用量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を投与した後、UVB照射で照射した患者の皮膚の第2部分から得た第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量を測定すること、ならびに
3)前記第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルと前記第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルとを比較すること、
を含み、前記第1皮膚サンプルに対する前記第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルの減少がJNKの阻害に比例する、前記方法。
(構成21)
患者におけるJNKに関連する疾患または病態の治療または管理のための、2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物の有効量の決定方法であって、
1)UVB照射で照射した患者の皮膚の第1部分から得た第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量を測定すること、
2)前記患者にある用量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を投与した後、UVB照射で照射した患者の皮膚の第2部分から得た第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量を測定すること、ならびに
3)前記第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルと前記第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルとを比較すること、
を含み、前記第1皮膚サンプルに対する前記第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルの50%の減少が、有効量の2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物の投与を示す、前記方法。
(構成22)
前記皮膚サンプルの前記皮膚が最小紅斑量(MED)の2倍のUVB照射に曝露されている、構成18〜21のいずれかに記載の方法。
(構成23)
前記第2皮膚サンプルの前記皮膚が、2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物の投与の約2時間後にUVB照射で照射されている、構成18〜22のいずれかに記載の方法。
(構成24)
前記皮膚サンプルが前記患者の臀部のUVB照射で照射した皮膚の部分から得られた、構成18〜23のいずれかに記載の方法。
(構成25)
前記第2皮膚サンプルが前記皮膚のUVB照射への曝露の約8時間後に得られる、構成18〜24のいずれかに記載の方法。
(構成26)
皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量の測定が免疫組織化学分析を含み、一次抗体が前記リン酸化c−Junに対して向けられ、抗体/リン酸化c−Jun複合体を形成し、発色酵素と結合した二次抗体でのインキュベーションにより着色して前記皮膚サンプルにおける前記一次抗体/リン酸化c−Jun複合体の場所を標示する、構成18〜25のいずれかに記載の方法。
(構成27)
前記着色標示の主観的スコアリングまたはレーザー走査型サイトメーターを用いた定量分析をさらに含む、構成26に記載の方法。
(構成28)
構成18〜27のいずれか1項に記載の方法を含むJNKに関連する疾患もしくは病態またはその症状の治療方法において用いるための、2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物。
(構成29)
前記方法が1日約10mg〜約1200mgの量の前記化合物または前記薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を投与することを含む、構成28に記載の使用のための2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物。
(構成30)
前記方法が約60mg/日、約160mg/日または約400mg/日の量の前記化合物または前記薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を投与することを含む、構成29に記載の使用のための2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物。
(構成31)
前記方法が前記化合物または前記薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物を経口的に投与することを含む、構成29または30に記載の使用のための2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物。
(構成32)
前記方法が前記化合物または前記薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物をカプセルまたは錠剤の形態で投与することを含む、構成31に記載の使用のための2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物。
(構成33)
JNKに関連する前記疾患または病態が、肝臓線維性障害、脂肪症、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、肝細胞癌、またはアルコールの慢性摂取もしくは反復摂取、感染、肝臓移植、もしくは薬物性肝障害に伴う肝繊維症からなる群から選択される、構成29〜32のいずれかに記載の使用のための2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物。
Claims (14)
- 患者におけるJNKの阻害の評価方法であって、前記患者の皮膚の第1部分をUVB照射に曝露すること、前記患者の皮膚の前記第1部分から得られたサンプルを使用して、前記患者の皮膚の前記第1部分におけるリン酸化c−Junの量を測定すること、2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物が前記患者に投与された後に、前記患者の皮膚の第2部分をUVB照射に曝露すること、前記患者の皮膚の前記第2部分から得られたサンプルを使用して、前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリン酸化c−Junの量を測定すること、ならびに前記患者の皮膚の前記第1部分におけるリン酸化c−Junのレベルと前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリン酸化c−Junのレベルとを比較することによって、患者におけるJNKの阻害を測定することを含み、前記患者の皮膚の前記第1部分と比較した前記患者の皮膚の前記第2部分におけるリン酸化c−Junのレベルの減少が、JNKの阻害を示す、前記方法。
- 前記皮膚を最小紅斑量(MED)の2倍のUVB照射に曝露する、請求項1に記載の方法。
- 2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物の投与の約2時間後に、UVB照射への皮膚の第2部分の曝露を行う、請求項2に記載の方法。
- UVB照射に曝露する皮膚の部分が患者の臀部にある、請求項3に記載の方法。
- 前記第2の照射した皮膚のサンプルが、UVB照射への皮膚の第2部分の曝露の約8時間後に得られたサンプルである、請求項4に記載の方法。
- 前記皮膚におけるリン酸化c−Junの量の測定が免疫組織化学分析を含み、一次抗体が前記リン酸化c−Junに対するものであって抗体/リン酸化c−Jun複合体を形成し、発色酵素と結合した二次抗体とのインキュベーションにより着色して前記皮膚における前記一次抗体/リン酸化c−Jun複合体の場所を標示する、請求項5に記載の方法。
- 前記着色標示の主観的スコアリングまたはレーザー走査型サイトメーターを用いた定量分析をさらに含む、請求項6に記載の方法。
- 患者におけるJNKの阻害の評価方法であって、
1)UVB照射で照射した患者の皮膚の第1部分から得た第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量を測定すること、
2)2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物が前記患者に投与された後、UVB照射で照射した患者の皮膚の第2部分から得た第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量を測定すること、ならびに
3)前記第1皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルと前記第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルとを比較すること、
を含み、前記第1皮膚サンプルに対する前記第2皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junのレベルの減少が、JNKの阻害を示す、前記方法。 - 前記皮膚サンプルの前記皮膚が最小紅斑量(MED)の2倍のUVB照射に曝露されている、請求項8に記載の方法。
- 前記第2皮膚サンプルの前記皮膚が、2−(tert−ブチルアミノ)−4−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容可能なその立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、クラスレート、もしくは溶媒和物の投与の約2時間後にUVB照射で照射されている、請求項8または9に記載の方法。
- 前記皮膚サンプルが前記患者の臀部のUVB照射で照射した皮膚の部分から得られた、請求項8〜10のいずれかに記載の方法。
- 前記第2皮膚サンプルが前記皮膚のUVB照射への曝露の約8時間後に得られる、請求項8〜11のいずれかに記載の方法。
- 皮膚サンプルにおけるリン酸化c−Junの量の測定が免疫組織化学分析を含み、一次抗体が前記リン酸化c−Junに対して向けられ、抗体/リン酸化c−Jun複合体を形成し、発色酵素と結合した二次抗体でのインキュベーションにより着色して前記皮膚サンプルにおける前記一次抗体/リン酸化c−Jun複合体の場所を標示する、請求項8〜12のいずれかに記載の方法。
- 前記着色標示の主観的スコアリングまたはレーザー走査型サイトメーターを用いた定量分析をさらに含む、請求項13に記載の方法。
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