ES2635504T3 - Derivados de N2-(3-piridilo o fenil)-N4-(4-piperidil)-2,4-pirimidinadiamina útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, toimmunitarias o proliferativas - Google Patents

Derivados de N2-(3-piridilo o fenil)-N4-(4-piperidil)-2,4-pirimidinadiamina útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, toimmunitarias o proliferativas Download PDF

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Emily Stauffer
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre: (i) un compuesto de fórmula (Va):**Fórmula** en la que: R5 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, carboxilo, éster carboxílico, ciano, halógeno, acilo, aminoacilo, nitro, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido; Y se selecciona entre hidrógeno y alquilo; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, acilo, y radical oxi; Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo; Rc y Rd se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo; Q se selecciona entre N y CR7b; R7a es 5-tetrazolilo o 5-tetrazolilo sustituido; R7b y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, acilamino, aminocarboniloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxicarbonilamino, aminocarbonilamino, acilo, carboxilo, éster carboxílico, aminoacilo, sulfonilo, sulfonilamino, aminosulfonilo, y -O-alk-A; alk, si esté presente, es alquilo o alquilo sustituido; y A se selecciona entre arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo; en la que el anillo A puede estar sustituido o sin sustituir; o una sal o estereoisómero del mismo; (ii) un compuesto de fórmula (Vk):**Fórmula** en la que: R5 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, carboxilo, éster carboxílico, ciano, halógeno, acilo, aminoacilo, nitro, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido; Y se selecciona entre hidrógeno y alquilo; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, acilo, y radical oxi; Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo; Rc y Rd se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo; Q se selecciona entre N y CR7b; R7b y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, acilamino, aminocarboniloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxicarbonilamino, aminocarbonilamino, acilo, carboxilo, éster carboxílico, aminoacilo, sulfonilo, sulfonilamino, aminosulfonilo, y -O-alk-A; alk, si esté presente, es alquilo o alquilo sustituido; A se selecciona entre arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo; en la que el anillo A puede estar sustituido o sin sustituir; R7x se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquiltio y alquiltio sustituido; R7y se selecciona entre hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; y la línea discontinua puede ser un enlace sencillo o un doble enlace; o una sal o estereoisómero del mismo; (iii) un compuesto de fórmula (Vb):**Fórmula**

Description

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"Alquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo de cadena lineal o ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono y que tienen al menos 1 y preferiblemente de 1 a 2 sitios de insaturación de doble enlace. Este término incluye, a modo de ejemplo, bi-vinilo, alilo, y but-3-en-1-ilo. Se incluyen dentro de este término los isómeros cis y trans o mezclas de estos isómeros.
La expresión "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo como se define en el presente documento que tiene de 1 a 5 sustituyentes, o de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SOheteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo.
"Alquinilo" se refiere a grupos hidrocarbilo monovalentes lineales o ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y preferiblemente de 2 a 3 átomos de carbono y que tienen al menos 1 y preferiblemente de 1 a 2 sitios de insaturación de triple enlace. Los ejemplos de dichos grupos alquinilo incluyen acetilenilo (-C≡CH), y propargilo (-CH2C≡CH).
La expresión "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo como se define en el presente documento que tiene de 1 a 5 sustituyentes, o de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo.
"Alquiniloxi" se refiere al grupo -O-alquinilo, en el que alquinilo es como se define en el presente documento. Alquiniloxi incluye, a modo de ejemplo, etiniloxi, propiniloxi, y similares.
"Acilo" se refiere a los grupos H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquil sustituido-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquenil sustituido-C(O)-, alquinil-C(O)-, alquinil sustituido-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquil sustituido-C(O)-, cicloalquenil-C(O)-, cicloalquenil sustituido-C(O)-, aril-C(O)-, aril sustituido-C(O)-, heteroaril-C(O)-, heteroaril sustituido-C(O)-, heterociclil-C(O)-, y heterociclil sustituido-C(O)-, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se definen en el presente documento. Por ejemplo, acilo incluye el grupo "acetilo" CH3C(O)
"Acilamino" se refiere a los grupos -NR20C(O)alquilo, -NR20C(O)alquilo sustituido, -NR20C(O)cicloalquilo, NR20C(O)cicloalquilo sustituido, -NR20C(O)cicloalquenilo, -NR20C(O)cicloalquenilo sustituido, -NR20C(O)alquenilo, NR20C(O)alquenilo sustituido, -NR20C(O)alquinilo, -NR20C(O)alquinilo sustituido, -NR20C(O)arilo, -NR20C(O)arilo sustituido, -NR20C(O)heteroarilo, -NR20C(O)heteroarilo sustituido, -NR20C(O)heterocíclico, y -NR20C(O)heterocíclico sustituido, donde R20 es hidrógeno o alquilo y donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se definen en el presente documento.
"Aminocarbonilo" o el término "aminoacilo" se refiere al grupo -C(O)NR21R22, donde R21 y R22 independientemente se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido y donde R21 y R22 están unidos opcionalmente junto con el nitrógeno unido a los mismos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en el que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se definen en el presente documento. El término "alcoxicarbonilamino" se refiere al grupo -NRC(O)OR donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, en el que alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, y heterociclilo son como se definen en el presente documento.
El término "aciloxi" se refiere a los grupos alquil-C(O)O-, alquil sustituido-C(O)O-, cicloalquil-C(O)O-, cicloalquil sustituido-C(O)O-, aril-C(O)O-, heteroaril-C(O)O-, y heterociclil-C(O)O-, en los que alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, heteroarilo, y heterociclilo son como se definen en el presente documento.
"Aminosulfonilo" se refiere al grupo -SO2NR21R22, donde R21 y R22 independientemente se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo,
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grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo individual, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, y similares, o estructuras anulares múltiples tal como adamantanilo, y similares.
La expresión "cicloalquilo sustituido" se refiere grupos cicloalquilo que tienen de 1 a 5 sustituyentes, o de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo.
"Cicloalquenilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos no aromáticos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen uno solo o múltiples anillos y que tienen al menos uno doble enlace y preferentemente de 1 a 2 dobles enlaces.
La expresión "cicloalquenilo sustituido" se refiere grupos cicloalquenilo que tienen de 1 a 5 sustituyentes, o de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo.
"Cicloalquinilo" se refiere a grupos cicloalquilo no aromáticos de 5 a 10 átomos de carbono que tienen uno solo o múltiples anillos y que tienen al menos un triple enlace.
"Cicloalcoxi" se refiere a -O-cicloalquilo.
"Cicloalqueniloxi" se refiere a -O-cicloalquenilo.
"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre en el anillo. Tales grupos heteroarilo pueden tener un anillo individual (por ejemplo, piridinilo, imidazolilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo, quinolinilo, benzoimidazolilo o benzotienilo), en los que los anillos condensados pueden ser o no aromáticos y/o contener un heteroátomo, con la condición de que el punto de unión sea a través de un átomo del grupo heteroarilo aromático. En ciertas realizaciones, el átomo (o los átomos) del anillo de nitrógeno y/o azufre del grupo heteroarilo están opcionalmente oxidados para proporcionar los restos de N-óxido (N→O), sulfinilo o sulfonilo. Este término incluye, a modo de ejemplo, piridinilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo, y furanilo. A menos que se limite otra cosa por la definición, para el sustituyente heteroarilo, dichos grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes, o de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre aciloxi, hidroxi, tiol, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, acilamino, alcarilo, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, carboxilalquilo, ciano, halógeno, nitro, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, aminoaciloxi, oxiacilamino, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioheteroariloxi, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo, y trihalometilo.
El término "heteroaralquilo" se refiere a los grupos -alquileno-heteroarilo, donde alquileno y heteroarilo se definen en el presente documento. Este término incluye, a modo de ejemplo, piridilmetilo, piridiletilo, indolilmetilo, y similares.
"Heteroariloxi" se refiere a -O-heteroarilo.
"Heterociclo", "heterocíclico", "heterocicloalquilo," y "heterociclilo" se refieren a un grupo saturado o insaturado que tiene un anillo sencillo o múltiples anillos condensados, incluyendo sistemas anulares condensados, puenteados y espiro, y que tienen de 3 a 15 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos. Estos átomos en el anillo se seleccionan entre el grupo que consiste en nitrógeno, azufre u oxígeno, en los que, en los sistemas anulares condensados, uno o más de los anillos puede ser cicloalquilo, arilo, o heteroarilo, con la condición de que el punto de unión sea a través del anillo no aromático. En ciertas realizaciones, el átomo (o los átomos) de nitrógeno y/o azufre del grupo heterocíclico están opcionalmente oxidados para proporcionar los restos de N-óxido, -S(O)-o -SO2-.
Los ejemplos de heterociclos y heteroarilos incluyen, pero sin limitación, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, iso-quinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina,
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Además de la divulgación en el presente documento, el término "sustituido," cuando se usa para modificar un grupo
o radical especificado, también puede significar que uno o más átomos de hidrógeno del grupo o radical especificado se reemplazan cada uno, independientemente entre sí, con los mismos o diferentes grupos de sustituyentes como se define a continuación.
Además de la divulgación en el presente documento, los grupos de sustituyentes para sustituir por uno o más hidrógenos (cualesquiera dos hidrógenos en un único carbono pueden reemplazarse con =O, =NR70, =N-OR70, =N2
o =S) en átomos de carbono saturados en el grupo o radical especificado son, a menos que se indique otra cosa, -R60, halo, =O, -OR70, -SR70, -NR80R80, trihalometilo, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -SO2R70, -SO2O-M+, -SO2OR70, -OSO2R70, -OSO2O-M+, -OSO2OR70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, C(NR70)R70, -C(O)O-M+, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)NR80R80, donde R60 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo,
R70 R60R80
arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada es independientemente hidrógeno o ; cada es independientemente R70 o como alternativa, dos R80, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros que pueden incluir opcionalmente de 1 a 4 de los mismos o diferentes heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S, de los cuales N puede tener una sustitución -H o alquilo C1-C3; y cada M+ es un contraión con una carga positiva única neta. Cada M+ puede ser independientemente, por ejemplo, un ión alcalino, tal como K+, Na+, Li+; un ión de amonio, tal como +N(R60)4; o un ión alcalinotérreo, tal como [Ca2+]0,5, [Mg2+]0,5, o [Ba2+]0,5 ("el subíndice 0,5 significa, por ejemplo, que uno de los contraiones para dichos iones alcalinotérreos divalentes puede ser una forma ionizada de un compuesto descrito en el presente documento, y el otro un contraión típico tal como cloruro, o dos compuestos ionizados descritos en el presente documento pueden servir como contraiones para dichos iones divalentes alcalinotérreos, o un compuesto doblemente ionizado descrito en el presente documento puede servir como contraión para dichos iones alcalinotérreos divalentes). Como ejemplos específicos, -NR80R80 pretende incluir -NH2, -NH-alquilo, Npirrolidinilo, N-piperazinilo, 4N-metil-piperazin-1-ilo y N-morfolinilo.
Además de la divulgación en el presente documento, los grupos de sustituyentes para hidrógenos en átomos de carbono insaturados en los grupos alqueno, alquino, arilo y heteroarilo "sustituidos" son, a menos que se indique otra cosa, -R60, halo, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -SO2R70, -SO3-M+, -SO3R70, -OSO2R70, -OSO3-M+, -OSO3R70, -PO3-2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70,
-
C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2 m+, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -M+
OCO2 , -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)NR80R80, donde R60, R70, R80 y M+ son como se han definido anteriormente, con la condición de que, en el caso de alqueno o alquino sustituido, los sustituyentes no sean -O-M+, -OR70, -SR70, o -S-M+.
Además de la divulgación en el presente documento, los grupos de sustituyentes para hidrógenos en los átomos de nitrógeno en grupos heteroalquilo y cicloheteroalquilo "sustituido" son, a menos que se indique otra cosa, -R60, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, trihalometilo, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2R70, -S(O)2O-M+, -S(O)2OR70, OS(O)2R70, -OS(O)2O-M+, -OS(O)2OR70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, C(NR70)R70, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)OR70, OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70C(O)OR70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 y NR70C(NR70)NR80R80, donde R60, R70, R80 y M+ son como se han definido anteriormente.
Además de la divulgación en el presente documento, en una determinada realización, un grupo que está sustituido tiene 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, 1, 2 o 3 sustituyentes, 1 o 2 sustituyentes, o 1 sustituyente.
Se entiende que en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, polímeros a los que se llega mediante la definición de los sustituyentes con sustituyentes adicionales entre sí mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como un sustituyente que se sustituye con un grupo arilo sustituido, que está además sustituido por un grupo arilo sustituido, etc.) no están destinados a su inclusión en el presente documento. En tales casos, el número máximo de dichas sustituciones es tres. Por ejemplo, las sustituciones en serie de los grupos arilo sustituidos se limitan a -aril sustituido-(aril sustituido)-arilo sustituido.
A menos que se indique lo contrario, la nomenclatura de sustituyentes que no se definen explícitamente en el presente documento se obtiene designando la porción terminal de la funcionalidad seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, el sustituyente "arilalquiloxicarbonilo" se refiere al grupo (aril)(alquil)-O-C(O)-.
En cuanto a cualquiera de los grupos desvelados en el presente documento que contienen uno o más sustituyentes, se entiende, por supuesto, que tales grupos no contienen ninguna sustitución o patrones de sustitución que sean estéticamente impracticable y/o sintéticamente no factible. Además, los presentes compuestos incluyen todos los isómeros estereoquímicos que surgen de la sustitución de estos compuestos.
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"únicamente", "sólo" y similares en relación con la mención de los elementos de reivindicación, o el uso de una limitación "negativa".
Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que se incluye cada valor intermedio, al décimo de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto indique claramente lo contrario, entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor indicado o intermedio en ese intervalo indicado. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden incluirse independientemente en los intervalos más pequeños, y también están incluidos, sujetos a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo indicado. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos de los límites, también se incluyen los intervalos que excluyen cualquiera o ambos de los límites incluidos.
Las publicaciones analizadas en el presente documento se proporcionan únicamente para su divulgación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada en el presente documento debe interpretarse como una admisión de que la presente invención no tiene derecho a anticipar tal publicación en virtud de la invención anterior. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden ser diferentes de las fechas reales de publicación que pueden necesitar ser confirmadas independientemente.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en este documento tienen el mismo significado que el normalmente entendido por un experto habitual en la materia a la cual pertenece esta invención. Aunque también pueden usarse cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en el presente documento en la puesta en práctica o la prueba de la presente invención, ahora se describen los métodos y materiales preferidos.
Salvo que se indique lo contrario, los métodos y técnicas de las presentes realizaciones se realizan generalmente de acuerdo con métodos convencionales ya conocidos en la técnica y como se describe en diversas referencias generales y más específicas que se mencionan y analizan a lo largo de la presente memoria descriptiva. Véase, por ejemplo, Loudon, Organic Chemistry, Cuarta Edición, Nueva York: Oxford University Press, 2002, págs. 360-361, 1084-1085; Smith y March, March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Quinta edición, Wiley-Interscience, 2001; o Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Cuarta Edición, Nueva York: Longman, 1978.
La nomenclatura usada en el presente documento para nombrar los compuestos objeto se ilustra en los Ejemplos del presente documento. Esta nomenclatura se ha obtenido generalmente utilizando el software comercialmente disponible AutoNom (MDL, San Leandro, Calif.).
Realizaciones representativas
Los siguientes sustituyentes y valores pretenden proporcionar ejemplos representativos de diversas realizaciones. Estos valores representativos pretenden definir e ilustrar adicionalmente dichas realizaciones y no pretenden excluir otras realizaciones o limitar el alcance de esta invención. A este respecto, la representación de que se prefiere un valor particular o sustituyente no pretende de ninguna manera excluir otros valores o sustituyentes de esta invención a menos que se indique específicamente.
Estos compuestos pueden contener uno o más centros quirales y, por lo tanto, las realizaciones se dirigen a mezclas racémicas; estereoisómeros puros (es decir, enantiómeros o diastereómeros); mezclas enriquecidas con estereoisómeros y similares, a menos que se indique lo contrario. Cuando se muestra un determinado estereoisómero o se menciona en el presente documento, los expertos en la técnica entenderán que pueden estar presentes cantidades menores de otros estereoisómeros en las composiciones a menos que se indique lo contrario, con la condición de que no se elimine la utilidad deseada de la composición como un conjunto por la presencia de tales otros isómeros. Las composiciones de la presente divulgación incluyen compuestos de las fórmulas I-XIII, mostrados a continuación. Las composiciones farmacéuticas y los métodos de la presente divulgación también contemplan compuestos de las fórmulas I-XIII.
Fórmula I
Se describe en el presente documento un compuesto de fórmula (I):
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en la que:
R5 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, carboxilo, éster carboxílico, ciano, halógeno, acilo, aminoacilo, nitro, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido; Y se selecciona entre hidrógeno y alquilo; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, acilo, y radical oxi; Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo; Rc y Rd se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo; Q se selecciona entre N y CR7b; R7a, R7b, y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, acilamino, aminocarboniloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxicarbonilamino, aminocarbonilamino, acilo, carboxilo, éster carboxílico, aminoacilo, sulfonilo, sulfonilamino, aminosulfonilo, y -O-alk-A;
en la que al menos uno de R7a, R7b, y R8 es -O-alk-A; alk, si esté presente, es alquilo o alquilo sustituido; A se selecciona entre arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo; en la que el anillo A puede estar sustituido o sin sustituir;
o una sal o estereoisómero del mismo; con la condición de que, el compuesto no sea N2-[3-Cloro-4-(4-metilpiperazino)carbonil]fenil-5-fluoro-N4-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-2,4-pirimidinadiamina; 5-Fluoro-N2-[4-(4-metilpiperazino)carbonil-3-trifluorometil]fenil-N4-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-2,4pirimidinadiamina; N2-[3-Cloro-4-(pirimin-2-il)oxi]fenil-5-fluoro-N4-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-2,4-pirimidinadiamina; N2-{3-Cloro-4-[2-(4-morfolino)etoxi]}fenil-5-fluoro-N4-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-2,4-pirimidinadiamina; 5-Ciano-N2-{3-cloro-4-[2-(4-morfolino)etoxi]}fenil-N4-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-2,4-pirimidinadiamina; N2-[3-(ciclopropilaminocarbonilmetoxi)-4-metoxi]fenil-5-fluoro-N4-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-2,4pirimidinadiamina; 5-fluoro-N2-[4-metoxi-3-(piridin-4-ilmetoxi)]fenil-N4-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-2,4-pirimidinadiamina; 5-fluoro-N2-[4-metoxi-3-(piridin-3-ilmetoxi)]fenil-N4-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-2,4-pirimidinadiamina; 5-fluoro-N2-(3-metoxi-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N4-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)pirimidin-2,4-diamina; 5-fluoro-N2-(3-metoxi-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)pirimidin-2,4-diamina; 5-fluoro-N2-(3-metoxi-5-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-N4-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)pirimidin-2,4-diamina; 5-fluoro-N2-(3-metoxi-5-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-N4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)pirimidin-2,4-diamina; N2-(3-(2-(1H-pirrol-1-il)etoxi)-5-metoxifenil)-5-fluoro-N4-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)pirimidin-2,4-diamina; N2-(3-(2-(1H-pirrol-1-il)etoxi)-5-metoxifenil)-5-fluoro-N4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)pirimidin-2,4-diamina; N2-(3-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-5-fluoro-N4-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)pirimidin-2,4diamina; N2-(3-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-5-fluoro-N4-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)pirimidin2,4-diamina; N2-(3-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-5-fluoro-N4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)pirimidin-2,4diamina; N2-(3-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-5-fluoro-N4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)pirimidin2,4-diamina; o N2-{3-Cloro-4-[2-(4-morfolino)etoxi]}fenil-5-ciano-N4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-2,4-pirimidinadiamina.
En la fórmula la, R5 puede seleccionarse entre alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, carboxilo, éster carboxílico, ciano, halógeno, acilo, aminoacilo, nitro, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, y alquinilo sustituido. En ciertos casos, R5 es ciano, halógeno, acilo, aminoacilo, o nitro. En ciertos casos, R5 es halógeno. En ciertos casos, R5 es flúor. En ciertos casos, R5 es flúor, ciano, o aminoacilo. En ciertos casos, R5 es ciano, o aminoacilo.
En la fórmula Ia, Y puede seleccionarse entre hidrógeno y alquilo. En ciertos casos, Y es hidrógeno. En ciertos casos, Y es alquilo.
En la fórmula Ia, R1 puede seleccionarse entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, acilo, y el radical oxi. En ciertos casos, R1 es hidrógeno o alquilo. En ciertos casos, R1 es hidrógeno. En ciertos casos, R1 es alquilo. En ciertos casos, R1 es metilo. En ciertos casos, R1 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, o el radical oxi. En ciertos casos, R1 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, o cicloalquilo.
En la fórmula Ia, Ra y Rb pueden seleccionarse independientemente entre hidrógeno y alquilo. En ciertos casos, Ra y Rb son ambos alquilo. En ciertos casos, Ra y Rb son ambos metilo. En ciertos casos, al menos uno de Ra y Rb es alquilo.
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R7a, R7b, y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, acilamino, aminocarboniloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxicarbonilamino, aminocarbonilamino, acilo, carboxilo, éster carboxílico, aminoacilo, sulfonilo, sulfonilamino, aminosulfonilo, y -O-alk-A;
en la que al menos uno de R7a, R7b, y R8 es -O-alk-A; alk, si esté presente, es alquilo o alquilo sustituido; A se selecciona entre arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterociclilo, con la condición de que R9 no sea 4-morfolinilo, 3piridinilo, 4-piridinilo, 1-pirrolidinilo, y 1-pirrolilo; en la que el anillo A puede estar sustituido o sin sustituir;
o una sal o estereoisómero del mismo.
En la fórmula Ib, R5 puede seleccionarse entre alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, ciano, flúor, yodo, acilo, aminoacilo, y nitro. En ciertos casos, R5 es ciano, flúor, yodo, acilo, aminoacilo, o nitro. En ciertos casos, R5 es flúor. En ciertos casos, R5 es flúor, ciano, o aminoacilo. En ciertos casos, R5 es ciano, o aminoacilo.
En la fórmula Ib, Y puede seleccionarse entre hidrógeno y alquilo. En ciertos casos, Y es hidrógeno. En ciertos casos, Y es alquilo.
En la fórmula Ib, R1 puede seleccionarse entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, acilo, y el radical oxi. En ciertos casos, R1 es hidrógeno o alquilo. En ciertos casos, R1 es hidrógeno. En ciertos casos, R1 es alquilo. En ciertos casos, R1 es metilo. En ciertos casos, R1 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, o el radical oxi. En ciertos casos, R1 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, o cicloalquilo.
En la fórmula Ib, Ra y Rb pueden seleccionarse independientemente entre hidrógeno y alquilo. En ciertos casos, Ra y Rb son ambos alquilo. En ciertos casos, Ra y Rb son ambos metilo. En ciertos casos, al menos uno de Ra y Rb es alquilo.
En la fórmula Ib, Rc y Rd pueden seleccionarse independientemente entre hidrógeno y alquilo. En ciertos casos, Rc y Rd son ambos alquilo. En ciertos casos, Rc y Rd son ambos metilo. En ciertos casos, al menos uno de Rc y Rd es alquilo.
En la fórmula Ib, Q puede seleccionarse entre N y CR7b. En ciertos casos, Q es CR7b. En ciertos casos, Q es N.
En la fórmula Ib, R7a, R7b, y R8 pueden seleccionarse independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, acilamino, aminocarboniloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxicarbonilamino, aminocarbonilamino, acilo, carboxilo, éster carboxílico, aminoacilo, sulfonilo, sulfonilamino, aminosulfonilo, y -O-alk-A; en la que al menos uno de R7a, R7b, y R8 es -O-alk-A.
En ciertos casos, en la fórmula Ib, R7a, R7b, y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, acilamino, aminocarboniloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, y -O-alk-A; en la que al menos uno de R7a, R7b, y R8 es -O-alk-A.
En la fórmula Ib, para "-O-alk-A," alk puede estar presente o no estar presente y es alquilo o alquilo sustituido. En ciertos casos, alk no está presente. En ciertos casos, alk está presente y es alquilo. En ciertos casos, alk está presente y es etileno o propileno. En ciertos casos, alk está presente y es alquilo sustituido. En ciertos casos, alk está presente y es etileno sustituido o propileno sustituido.
En ciertos casos, en la fórmula Ib, para "-O-alk-A," alk no está presente o alk está presente y es etileno, etileno sustituido, propileno, o -C(CH3)2CH2-. En ciertos casos, en la fórmula I, para "-O-alk-A," alk no está presente o alk está presente y es propileno sustituido, -C(CH3)2CH2CH2-o -C(CH3)2CH2C(O)-.
En la fórmula Ib, A puede seleccionarse entre arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterociclilo, con la condición de que A no sea 4-morfolinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 1-pirrolidinilo, y 1-pirrolilo; en la que el anillo A puede estar sustituido o sin sustituir. En ciertos casos, A es arilo o arilo sustituido. En ciertos casos, A es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En ciertos casos, A es heteroarilo o heteroarilo sustituido. En ciertos casos, A es heterociclilo o heterociclilo sustituido. En ciertos casos, A es heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, o heterociclilo sustituido.
En ciertos casos, en la fórmula Ib, A se selecciona entre azetidina, imidazol, pirazol, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, pteridina, carbazol, carbolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, imidazolidina, imidazolina,
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En la fórmula IIa, R7a, R7b, y R8 pueden seleccionarse independientemente entre hidrógeno, alquilo, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, acilamino, aminocarboniloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxicarbonilamino, aminocarbonilamino, acilo, carboxilo, éster carboxílico, aminoacilo, sulfonilo, sulfonilamino, aminosulfonilo, y -O-alk-A; en la que al menos uno de R7a, R7b, y R8 es flúor, difluorometoxi, y trifluorometilo; y en la que al menos uno de R7a, R7b, y R8 se selecciona entre alcoxi C2-C10 y -O-alk-A.
En ciertos casos, en la fórmula IIa, R7a, R7b, y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, acilamino, aminocarboniloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, y -O-alk-A; en la que al menos uno de R7a, R7b, y R8 es flúor, difluorometoxi, y trifluorometilo; y en la que al menos uno de R7a, R7b, y R8 se selecciona entre alcoxi C2-C10 y -O-alk-A.
En la fórmula IIa, al menos uno de R7a, R7b, y R8 es flúor, difluorometoxi, y trifluorometilo. En ciertos casos, al menos uno de R7a, R7b, y R8 es difluorometoxi. En ciertos casos, al menos uno de R7a, R7b, y R8 es flúor. En ciertos casos, al menos uno de R7a, R7b, y R8 es trifluorometilo.
En la fórmula IIa, al menos uno de R7a, R7b, y R8 se selecciona entre alcoxi C2-C10 y -O-alk-A. En ciertos casos, al menos uno de R7a, R7b, y R8 es -O-alk-A. En ciertos casos, al menos uno de R7a, R7b, y R8 es alcoxi C2-C10. En ciertos casos, al menos uno de R7a, R7b, y R8 es etoxi o isopropoxi.
En ciertos casos, en la fórmula IIa, al menos uno de R7a, R7b, y R8 es difluorometoxi y al menos uno de R7a, R7b, y R8 es -O-alk-A. En ciertos casos, en la fórmula IIa, al menos uno de R7a, R7b, y R8 es difluorometoxi y al menos uno de R7a, R7b, y R8 es alcoxi C2-C10.
En ciertos casos, en la fórmula IIa, al menos uno de R7a, R7b, y R8 es difluorometoxi o flúor, y al menos uno de R7a, R7b, y R8 es -O-alk-A.
En la fórmula IIa, para "-O-alk-A," alk puede estar presente o no estar presente y es alquilo o alquilo sustituido. En ciertos casos, alk no está presente. En ciertos casos, alk está presente y es alquilo. En ciertos casos, alk está presente y es etileno o propileno. En ciertos casos, alk está presente y es alquilo sustituido.
En ciertos casos, en la fórmula IIa, para "-O-alk-A," alk no está presente o alk está presente y es etileno, etileno sustituido, propileno, o -C(CH3)2CH2-. En ciertos casos, en la fórmula I, para "-O-alk-A," alk no está presente o alk está presente y es propileno sustituido, -C(CH3)2CH2CH2-o -C(CH3)2CH2C(O)-.
En la fórmula IIa, A puede seleccionarse entre arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterociclilo, en la que el anillo A puede estar sustituido o sin sustituir. En ciertos casos, A es arilo o arilo sustituido. En ciertos casos, A es cicloalquilo
o cicloalquilo sustituido. En ciertos casos, A es heteroarilo o heteroarilo sustituido. En ciertos casos, A es heterociclilo o heterociclilo sustituido. En ciertos casos, A es heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, o heterociclilo sustituido.
En ciertos casos, en la fórmula IIa, A se selecciona entre azetidina, imidazol, pirazol, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, pteridina, carbazol, carbolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, imidazolidina, imidazolina, oxazol, oxazolidina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, tetrazol, triazol, tiazol, tiazolidina, tiofeno, tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, piperidinilo, 3-pirrolidina; en la que el anillo A puede estar sustituido o sin sustituir.
En ciertos casos, en la fórmula IIa, A se selecciona entre 1-triazol, 3-pirrolidina, 4-piperidina, y 1-imidazolidina; en la que el anillo A puede estar sustituido o sin sustituir.
En ciertos casos, en la fórmula IIa, A se selecciona entre piperidina, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, azetidinilo, azepanilo, y furanilo; en la que el anillo A puede estar sustituido o sin sustituir.
Fórmula IIb
compuesto de fórmula (IIb):
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en la que:
R5 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, carboxilo, éster carboxílico, ciano, halógeno, acilo, aminoacilo, nitro, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido; Y se selecciona entre hidrógeno y alquilo; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, acilo, y radical oxi; Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo; Rc y Rd se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo; Q se selecciona entre N y CR7b; R7a, R7b, y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, acilamino, aminocarboniloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxicarbonilamino, aminocarbonilamino, acilo, carboxilo, éster carboxílico, aminoacilo, sulfonilo, sulfonilamino, aminosulfonilo, y -O-alk-A;
en la que al menos uno de R7a, R7b, y R8 es difluorometoxi; y en la que al menos uno de R7a, R7b, y R8 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alcoxi C2-C10, -O-alk-A, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, y heteoarilo sustituido; con la condición de que el heterociclilo y heteroarilo no sean 4-morfolinilo, 1-piperizinilo, o 1-pirrolidinilo; alk, si esté presente, es alquilo o alquilo sustituido; A se selecciona entre arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo; en la que el anillo A puede estar sustituido o sin sustituir; o una sal o estereoisómero del mismo.
En la fórmula IIb, R5 puede seleccionarse entre alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, carboxilo, éster carboxílico, ciano, halógeno, acilo, aminoacilo, nitro, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, y alquinilo sustituido. En ciertos casos, R5 es ciano, halógeno, acilo, aminoacilo, o nitro. En ciertos casos, R5 es halógeno. En ciertos casos, R5 es flúor. En ciertos casos, R5 es flúor, ciano, o aminoacilo. En ciertos casos, R5 es ciano, o aminoacilo.
En la fórmula IIb, Y puede seleccionarse entre hidrógeno y alquilo. En ciertos casos, Y es hidrógeno. En ciertos casos, Y es alquilo.
En la fórmula IIb, R1 puede seleccionarse entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, acilo, y el radical oxi. En ciertos casos, R1 es hidrógeno o alquilo. En ciertos casos, R1 es hidrógeno. En ciertos casos, R1 es alquilo. En ciertos casos, R1 es metilo. En ciertos casos, R1 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, o el radical oxi. En ciertos casos, R1 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, o cicloalquilo.
En la fórmula IIb, Ra y Rb pueden seleccionarse independientemente entre hidrógeno y alquilo. En ciertos casos, Ra y Rb son ambos alquilo. En ciertos casos, Ra y Rb son ambos metilo. En ciertos casos, al menos uno de Ra y Rb es alquilo.
En la fórmula IIb, Rc y Rd pueden seleccionarse independientemente entre hidrógeno y alquilo. En ciertos casos, Rc y Rd son ambos alquilo. En ciertos casos, Rc y Rd son ambos metilo. En ciertos casos, al menos uno de Rc y Rd es alquilo.
En la fórmula IIb, Q puede seleccionarse entre N y CR7b. En ciertos casos, Q es CR7b. En ciertos casos, Q es N.
R7b
En la fórmula IIb, R7a, , y R8 pueden seleccionarse independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, acilamino, aminocarboniloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxicarbonilamino, aminocarbonilamino, acilo, carboxilo, éster carboxílico, aminoacilo, sulfonilo, sulfonilamino, aminosulfonilo, y -O-alk-A; en la que al menos uno de R7a, R7b, y R8 es difluorometoxi; y en la que al menos uno de R7a, R7b, y R8 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alcoxi C2-C10, -O-alk-A, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, y heteoarilo sustituido; con la condición de que el heterociclilo y heteroarilo no sean 1-morfolinilo, 1-piperizinilo, o 1pirrolidinilo.
En ciertos casos, en la fórmula IIb, R7a, R7b, y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, acilamino, aminocarboniloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, y -O-alk-A; en la que al menos uno de R7a, R7b, y R8 es difluorometoxi; y en la que al menos uno de R7a, R7b, y R8 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alcoxi C2-C10, -O-alk-A, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, y heteoarilo sustituido; con la condición de que el heterociclilo y heteroarilo no sean 4-morfolinilo, 1-piperizinilo, o 1-pirrolidinilo.
En la fórmula IIb, al menos uno de R7a, R7b, y R8 es difluorometoxi.
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Compuesto
Ensayo de células enteras
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I-3 D
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I- C
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Ensayo de células enteras
(♦)
I-41 A
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I-42 A
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I-43 D
(♦)
I-44 B
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(♦)
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Ensayo de células enteras
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I-118 B
(♦)
I-119 B
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(♦)
I-121 C
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(♦)
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(♦)
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Ensayo de células enteras
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(♦)
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(♦)
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(♦)
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(♦)
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Compuesto
Ensayo de células enteras
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III-35 B
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III-36 D
(♦)
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