JP2007505858A - 増殖性障害の処置に有用な2,4−ジ(フェニルアミノ)ピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
Xは=CR0−または=N−であり;
R0、R1、R2、R3およびR4の各々は独立して水素;ヒドロキシ;C1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;C3−C8シクロアルキル;C3−C8シクロアルキル−C1−C8アルキル;ヒドロキシC1−C8アルキル;C1−C8アルコキシC1−C8アルキル;ヒドロキシC1−C8アルコキシC1−C8アルキル;所望により環をヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、カルボキシまたはC1−C8アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールC1−C8アルキルであるか;
またはR3およびR4は、それらが結合している窒素および炭素原子と一体となって、5から10員ヘテロ環式環を形成し、そしてN、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子をさらに含むか;
またはR1、R2およびR3の各々は、独立してハロゲン;ハロ−C1−C8アルキル;C1−C8アルコキシ;ハロ−C1−C8アルコキシ;ヒドロキシC1−C8アルコキシ;C1−C8アルコキシC1−C8アルコキシ;アリール;アリールC1−C8アルコキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリール−C1−C4アルキル;5から10員ヘテロ環式環;ニトロ;カルボキシ;C2−C8アルコキシカルボニル;C2−C8アルキルカルボニル;−N(C1−C8アルキル)C(O)C1−C8アルキル;−N(R10)R11;−CON(R10)R11;−SO2N(R10)R11;または−C1−C4−アルキレン−SO2N(R10)R11であり;ここで、R10およびR11の各々は、独立して水素;ヒドロキシ;C1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;C3−C8シクロアルキル;C3−C8シクロアルキル−C1−C8アルキル;C1−C8アルコキシC1−C8アルキル;ヒドロキシC1−C8アルコキシC1−C8アルキル;ヒドロキシC1−C8アルキル;(C1−C8アルキル)−カルボニル;所望により環をヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、カルボキシまたはC2−C8アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールC1−C8アルキル;または5から10員ヘテロ環式環であるか;
またはR1およびR2は、それらが結合しているC原子と一体となってアリールまたはN、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5から10員ヘテロアリール残基を形成するか;または
R5およびR6の各々は、独立して水素;ハロゲン;シアノ;C1−C8アルキル;ハロ−C1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;C2−C8アルキニル;C3−C8シクロアルキル;C3−C8シクロアルキルC1−C8アルキル;C5−C10アリールC1−C8アルキルであり;
R7、R8およびR9の各々は、独立して水素;ヒドロキシ;C1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;ハロ−C1−C8アルキル;C1−C8アルコキシ;C3−C8シクロアルキル;C3−C8シクロアルキルC1−C8アルキル;アリールC1−C8アルキル;−Y−R12(ここで、Yは直接結合であるかまたはOとR12は置換または非置換のN、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含む5、6または7員ヘテロ環式環を形成する);カルボキシ;(C1−C8アルコキシ)−カルボニル;−N(C1−8アルキル)−CO−NR10R11;−CONR10R11;−N(R10)(R11);−SO2N(R10)R11であるか;またはR7とR8またはR8とR9の各々は、それらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール;または5または6員炭素環式環を形成する。〕
の化合物である。
ハロ−アルキルは、1個またはそれ以上のHがハロゲンで置換されているアルキル、例えばCF3である。
好ましくは最大1個のR1、R2またはR3がCONR10R11またはSO2NR10R11、より好ましくはSO2NR10R11である。
(a)Xが=CR0である;
(b)R0が水素;ハロゲン、例えばCl;C1−C4アルキル、例えばメチルまたはエチル;C1−4アルコキシ、例えばメトキシ;好ましくは水素である;
(c)R1が水素;ハロゲン、例えばClまたはF;OH;C1−C8アルキル、例えばメチルまたはエチル;置換C1−8アルキル、例えば末端をOH置換されているC1−8アルキル;−SO2N(R10)R11;−N(C1−4アルキル)C(O)C1−4アルキル;所望により環N原子を置換されていてよい(可能であれば)5または6員ヘテロ環式環;C1−C8アルコキシ、例えばメトキシ;アリール、例えばフェニルであるか;またはR2と、かつR1およびR2が結合しているC原子と一体となって、5から10員アリールまたはヘテロアリールを形成し、後者は1個または2個の窒素原子を含む;
(d)R2が水素;ヒドロキシ;C1−C8アルキル、例えばメチルまたはエチル;置換C1−8アルキル、例えば末端をOH−またはC1−4−アルコキシで置換されているC1−8アルキル;C1−8アルコキシ;C1−C4アルコキシC1−C8アルコキシ;−CON(R10)R11;−SO2N(R10)R11であるか;またはR1と、かつR1およびR2が結合しているC原子と一体となって、5から10員アリールまたはヘテロアリールを形成し、後者は1個または2個の窒素原子を含む;
(e)R3が水素;ハロゲン、例えばCl、Br;ヒドロキシ;C1−C8アルキル、例えばメチルまたはエチル;置換C1−8アルキル、例えば末端をOH置換されているC1−8アルキル;カルボキシ;CONR10R11;−SO2N(R10)R11;所望により環窒素原子を置換されていてよい(可能であれば)5または6員ヘテロ環式環であるか;またはR4と、かつR3およびR4が結合しているNおよびC原子と一体となって、6員ヘテロ環式環を形成する;
(f)R4が水素であるか;またはR3と、かつR3およびR4が結合しているNおよびC原子と一体となって、6員ヘテロ環式環を形成する;好ましくは水素である;
(g)R5が水素;ハロゲン;C1−4アルキル;またはCF3である;
(h)R6が水素である;
(i)R7が水素;ヒドロキシ;C1−4アルキル;置換C1−4アルキル、例えば末端をOH置換されているC1−4アルキル;C1−8アルコキシ;例えば末端をOH、C1−4アルコキシまたはヘテロ環式環で置換されている、置換C1−8アルコキシ;NR10R11;−SO2N(R10)R11;−Y−R12;CF3であるか;またはR7はR8と、かつR7およびR8が結合しているC原子と一体となって、例えば−NH−CH=CH−、−CH=CH−NH−、−NH−N=CH−、−CH=N−NH−、−NH−N=N−または−N=N−NH−で架橋されている、5員ヘテロアリール残基を形成する;
(k)R8が水素;ヒドロキシ;C1−4アルコキシ;カルボキシ;所望により環CまたはN原子が置換されていてよい、5または6員ヘテロ環式環;N(C1−4アルキル)−CO−NR10R11であるか;またはR7またはR9と、かつR7とR8またはR8とR9の各々が結合しているC原子と一体となって、例えば−NH−CH=CH−、−CH=CH−NH−、−NH−N=CH−、−CH=N−NH−、−NH−N=N−または−N=N−NH−で架橋されている、5員ヘテロアリール残基を形成する;
(l)R9が水素;C1−4アルコキシ;NR10R11であるか;またはR8と、かつR8およびR9が結合しているC原子と一体となって、例えば−NH−CH=CH−、−CH=CH−NH−、−NH−N=CH−、−CH=N−NH−、−NH−N=N−または−N=N−NH−で架橋されている、5員ヘテロアリールを形成する;
(m)R10およびR11の一方が、独立して水素またはC1−4アルキルであり、他方が水素;OH;C1−8アルキル、例えば末端をOH、C3−6シクロアルキルまたはヘテロ環式環で置換されている置換C1−8アルキル;C2−8アルケニル;C3−8シクロアルキル;ヒドロキシC1−8アルコキシC1−8アルキル;または5員ヘテロ環式環である。
本発明はまた、血液学的疾患および新生物疾患の処置用医薬の製造のための、式Iの化合物の使用も提供する。
の化合物と、式III
の化合物を反応させ、得られた式Iの化合物を遊離形または塩形で回収し、そして、必要であれば、遊離形で得た式Iの化合物を塩形に変換するか、またはその逆を行うことを含む、方法を提供する。
下記実施例は本発明を限定することなく説明する。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):□ 9.42(s, 1H), 8.34(d, 1h), 8.28(d, 1H), 8.27(s, 1H), 7.93(s, 1H, 7.88(d, 1H), 7.62(m, 2H), 7.32(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.40(d, 1H)。
MS m/z(%):382(M+H, 100);
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):□ 9.18(s, 1H), 8.22(d, 1H), 8.17(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.55(t, 1H), 7.25(t, 1H), 7.14(s, 2H), 6.40(d, 1H), 3.69(s, 6H), 3.62(s, 3H)。MS m/z(%):432(M+H, 100);
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):□ 2.64(s, 3H, Me), 3.63(s, 3H, OMe), 3.68(s, 6H, OMe), 6.31(d, J=5Hz, 1H, ピリミジンCH), 7.07(d, J=8Hz, 1H, arom. CH), 7.15(s, 2H, arom. CH), 7.40(t, J=8Hz, 1H, arom. CH), 7.65(s, 2H, SO2NH2), 8.04(d, J=8Hz, 1H, arom. CH), 8.12(d, J=5Hz, 1H, ピリミジンCH), 9.14(s, 1H, NH), 9.40(s, 1H, NH)。
MS(ES+)m/z:446(MH+), 468(MNa+)
MS(ES-):444(M-H)-
MS(ES+):462.2(MH+), 484.2(MNa+)
MS(ES-):460.3(M-H)-
c−Srcタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物は、ピロロピリミジンの構造群に属する化合物、とりわけピロロ[2,3−d]ピリミジン、プリン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ[3,4−d]ピリミジン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ[3,4−d]ピリミジンおよびピリドピリミジン、とりわけピリド[2,3−d]ピリミジンを含むが、これらに限定されない。好ましくは、本用語は、WO96/10028、WO97/28161、WO97/32879およびWO97/49706に記載の化合物に関する;
タンパク質キナーゼ活性を低下させ、また本発明の化合物と組み合わせで使用し得るさらなる具体的化合物は、イマチニブ(Gleevec(登録商標)/Glivec(登録商標))、PKC412、IressaTM(ZD1839)、PKI166、PTK787、ZD6474、GW2016、CHIR−200131、CEP−7055/CEP−5214、CP−547632およびKRN−633である;
IC50=[(ABS試験−ABS開始)/(ABSコントロール−ABS開始)]×100。
これらの実験におけるIC50値は、当該試験化合物が、阻害剤なしのコントロールを使用して得られたものより50%低い細胞計数をもたらす試験化合物の濃度として記載する。式Iの化合物は、約0.01から1μMの範囲のIC50で阻害活性を示す。
Claims (6)
- ALK阻害剤の処置に感受性の状態を処置または予防する方法であって、ALKまたはその遺伝子融合体を、遊離形または塩形の式I
Xは=CR0−または=N−であり;
R0、R1、R2、R3およびR4の各々は、独立して水素;ヒドロキシ;C1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;C3−C8シクロアルキル;C3−C8シクロアルキル−C1−C8アルキル;ヒドロキシC1−C8アルキル;C1−C8アルコキシC1−C8アルキル;ヒドロキシC1−C8アルコキシC1−C8アルキル;所望により環をヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、カルボキシまたはC1−C8アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールC1−C8アルキルであるか;
またはR3およびR4は、それらが結合している窒素および炭素原子と一体となって、5から10員ヘテロ環式環を形成し、そしてN、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子をさらに含むか;
またはR1、R2およびR3の各々は、独立してハロゲン;ハロ−C1−C8アルキル;C1−C8アルコキシ;ハロ−C1−C8アルコキシ;ヒドロキシC1−C8アルコキシ;C1−C8アルコキシC1−C8アルコキシ;アリール;アリールC1−C8アルコキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリール−C1−C4アルキル;5から10員ヘテロ環式環;ニトロ;カルボキシ;C2−C8アルコキシカルボニル;C2−C8アルキルカルボニル;−N(C1−C8アルキル)C(O)C1−C8アルキル;−N(R10)R11;−CON(R10)R11;−SO2N(R10)R11;または−C1−C4−アルキレン−SO2N(R10)R11であり;ここで、R10およびR11の各々は、独立して水素;ヒドロキシ;C1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;C3−C8シクロアルキル;C3−C8シクロアルキル−C1−C8アルキル;C1−C8アルコキシC1−C8アルキル;ヒドロキシC1−C8アルコキシC1−C8アルキル;ヒドロキシC1−C8アルキル;(C1−C8アルキル)−カルボニル;所望により環をヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、カルボキシまたはC2−C8アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールC1−C8アルキル;または5から10員ヘテロ環式環であるか;
またはR1およびR2は、それらが結合しているC原子と一体となって、アリールまたはN、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5から10員ヘテロアリール残基を形成するか;または
R5およびR6の各々は、独立して水素;ハロゲン;シアノ;C1−C8アルキル;ハロ−C1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;C2−C8アルキニル;C3−C8シクロアルキル;C3−C8シクロアルキルC1−C8アルキル;C5−C10アリールC1−C8アルキルであり;
R7、R8およびR9の各々は、独立して水素;ヒドロキシ;C1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;ハロ−C1−C8アルキル;C1−C8アルコキシ;C3−C8シクロアルキル;C3−C8シクロアルキルC1−C8アルキル;アリールC1−C8アルキル;−Y−R12(ここで、Yは直接結合であるかまたはOとR12は置換または非置換のN、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含む5、6または7員ヘテロ環式環を形成する);カルボキシ;(C1−C8アルコキシ)−カルボニル;−N(C1−8アルキル)−CO−NR10R11;−CONR10R11;−N(R10)(R11);−SO2N(R10)R11であるか;またはR7とR8またはR8とR9の各々は、それらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含む、5または6員ヘテロアリール;または5または6員炭素環式環を形成する。〕
の化合物で阻害することを含む、方法。 - 最大でR1、R2またはR3の1個が−CON(R10)R11;または−SO2N(R10)R11である、請求項1記載の方法。
- 状態が増殖性疾患である、請求項1記載の方法。
- ALK含有遺伝子融合体が阻害される、請求項1記載の方法。
- 血液学的疾患および新生物疾患の処置用医薬の製造のための、遊離形または塩形の式I
Xは=CR0−または=N−であり;
R0、R1、R2、R3およびR4の各々は、独立して水素;ヒドロキシ;C1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;C3−C8シクロアルキル;C3−C8シクロアルキル−C1−C8アルキル;ヒドロキシC1−C8アルキル;C1−C8アルコキシC1−C8アルキル;ヒドロキシC1−C8アルコキシC1−C8アルキル;所望により環をヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、カルボキシまたはC1−C8アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールC1−C8アルキルであるか;
またはR3およびR4は、それらが結合している窒素および炭素原子と一体となって、5から10員ヘテロ環式環を形成し、そしてN、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子をさらに含むか;
またはR1、R2およびR3の各々は、独立してハロゲン;ハロ−C1−C8アルキル;C1−C8アルコキシ;ハロ−C1−C8アルコキシ;ヒドロキシC1−C8アルコキシ;C1−C8アルコキシC1−C8アルコキシ;アリール;アリールC1−C8アルコキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリール−C1−C4アルキル;5から10員ヘテロ環式環;ニトロ;カルボキシ;C2−C8アルコキシカルボニル;C2−C8アルキルカルボニル;−N(C1−C8アルキル)C(O)C1−C8アルキル;−N(R10)R11;−CON(R10)R11;−SO2N(R10)R11;または−C1−C4−アルキレン−SO2N(R10)R11であり;ここで、R10およびR11の各々は、独立して水素;ヒドロキシ;C1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;C3−C8シクロアルキル;C3−C8シクロアルキル−C1−C8アルキル;C1−C8アルコキシC1−C8アルキル;ヒドロキシC1−C8アルコキシC1−C8アルキル;ヒドロキシC1−C8アルキル;(C1−C8アルキル)−カルボニル;所望により環をヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、カルボキシまたはC2−C8アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールC1−C8アルキル;または5から10員ヘテロ環式環であるか;
またはR1およびR2は、それらが結合しているC原子と一体となって、アリールまたはN、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5から10員ヘテロアリール残基を形成するか;または
R5およびR6の各々は、独立して水素;ハロゲン;シアノ;C1−C8アルキル;ハロ−C1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;C2−C8アルキニル;C3−C8シクロアルキル;C3−C8シクロアルキルC1−C8アルキル;C5−C10アリールC1−C8アルキルであり;
R7、R8およびR9の各々は、独立して水素;ヒドロキシ;C1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;ハロ−C1−C8アルキル;C1−C8アルコキシ;C3−C8シクロアルキル;C3−C8シクロアルキルC1−C8アルキル;アリールC1−C8アルキル;−Y−R12(ここで、Yは直接結合であるかまたはOとR12は置換または非置換のN、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含む5、6または7員ヘテロ環式環を形成する);カルボキシ;(C1−C8アルコキシ)−カルボニル;−N(C1−8アルキル)−CO−NR10R11;−CONR10R11;−N(R10)(R11);−SO2N(R10)R11であり;R7とR8またはR8とR9の各々は、それらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含む、5または6員ヘテロアリール;または5または6員炭素環式環を形成する。〕
の化合物の使用。 - 最大でR1、R2またはR3の1個が−CON(R10)R11;または−SO2N(R10)R11である、請求項5記載の使用。
(請求項3)
状態が増殖性疾患である、請求項5記載の使用。
(請求項4)
ALK含有遺伝子融合体が阻害される、請求項5記載の使用。
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