JP6523303B2 - Shp2の活性を阻害するための1−ピリダジン/トリアジン−3−イル−ピペラジン/ピペリジン/ピロリジン誘導体およびその組成物 - Google Patents
Shp2の活性を阻害するための1−ピリダジン/トリアジン−3−イル−ピペラジン/ピペリジン/ピロリジン誘導体およびその組成物 Download PDFInfo
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Description
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
本明細書を通して使用される一般用語は、好ましくは本開示の文脈において、別段指定されない限り以下の意味を有し、ここでより一般的な用語は、それがどこで使用されていても、互いに独立により具体的な定義によって置き換えることができ、またはそのままであってもよく、したがって本発明のより詳細な実施形態を定義することができる。
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
Src相同性−2ホスファターゼ(SHP2)は、増殖、分化、細胞周期維持および遊走を含めた複数の細胞機能に寄与するPTPN11遺伝子によってコードされたタンパク質チロシンホスファターゼである。SHP2は、Ras−マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、JAK−STATまたはホスホイノシトール3−キナーゼ−AKT経路を介するシグナル伝達に関与する。SHP2は、受容体チロシンキナーゼ、例えばErbB1、ErbB2およびc−Metによって、Erk1およびErk2(Erk1/2、Erk)MAPキナーゼの活性化を媒介する。
別の態様では、本発明は、1つまたは複数の薬学的に許容される担体(添加物)および/または賦形剤と一緒に製剤化された、治療有効量の前述の化合物の1つまたは複数を含む薬学的に許容される組成物を提供する。以下に詳説する通り、本発明の医薬組成物は、(1)経口投与、例えば水薬(水性または非水性溶液剤または懸濁液剤)、錠剤、例えば頬側、舌下および全身吸収を標的にしたもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト剤、(2)非経口投与、例えば皮下、筋肉内、静脈内もしくは硬膜外注射によるもの、例えば滅菌溶液剤もしくは懸濁液剤、または持続放出製剤として、(3)局所適用、例えば皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤、または徐放パッチ剤もしくはスプレー剤、(4)腟内もしくは直腸内、例えばペッサリー剤、クリーム剤もしくは発泡剤として、(5)舌下、(6)眼、(7)経皮、(8)経鼻、(9)肺、あるいは(10)髄腔内に合わせて適合されたものを含めた固体または液体形態で投与するために、特別に製剤化され得る。
本発明は、特に、式Iの化合物(または式Iの化合物を含む医薬組成物)を、本明細書に列挙する疾患の1つまたは複数の処置に使用することに関する。処置に対する応答は、例えば、疾患の症状の1つまたは複数を、完全に治癒または寛解するまで部分的または完全に除去することによって実証される場合に有益となる。
本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法を含む。記載の反応では、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が、最終生成物において望ましい場合、それらを保護して、反応における望ましくない関与を回避する必要があり得る。従来の保護基は、標準技法に従って使用することができ、例えばT.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照されたい。
本発明の化合物は、化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容される無機または有機酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩として調製することができる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を、薬学的に許容される無機または有機塩基と反応させることによって調製することができる。
(a)反応スキームIの方法、ならびに
(b)任意選択で、本発明の化合物を、薬学的に許容される塩に変換すること、
(c)任意選択で、本発明の化合物の塩形態を、塩ではない形態に変換すること、
(d)任意選択で、本発明の化合物の未酸化形態を、薬学的に許容されるN−オキシドに変換すること、
(e)任意選択で、本発明の化合物のN−オキシド形態を、その未酸化形態に変換すること、
(f)任意選択で、本発明の化合物の個々の異性体を、異性体混合物から分割すること、
(g)任意選択で、本発明の非誘導体化化合物を、薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること、および
(h)任意選択で、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、その非誘導体化形態に変換すること
を含む方法によって作成することができる。
2−(2,3−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
tert−ブチル(1−(4−アミノ−5−ブロモピリミジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート
tert−ブチル(3−ブロモ−6−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)(tert−ブトキシカルボニル)カルバメート
tert−ブチル(1−(6−アミノ−5−ブロモピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート
3−ブロモ−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン
6−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−アミン
tert−ブチル(1−(5−アミノ−6−ブロモ−1,2,4−トリアジン−3−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート
tert−ブチル((4−プロピルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート
2−((4−(ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
tert−ブチル((4−(ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート
ラセミtrans−4−アミノ−4−メチルピペリジン−3−オール
ラセミcis−4−アジド−4−メチルピペリジン−3−イルベンゾエート
ラセミtert−ブチルtrans−((3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート
ラセミtert−ブチルcis−((3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート
2−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−(2,3−ジクロロフェニル)ピリミジン−4−アミン
3−(4−アミノ−2−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−4,5−ジクロロフェノール
6−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−アミン
6−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−アミン
6−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−クロロ−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−アミン
6−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−アミン
5−アミノ−3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−カルボニトリル
5−アミノ−3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド
3−(2,3−ジクロロフェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン
3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−1,2,4−トリアジン−5−アミン
本発明の化合物を、SHP2活性を選択的に阻害するそれらの能力について評価した。本明細書に記載の本発明の化合物の阻害特性は、以下のアッセイのいずれか1つを試験することによって明らかになり得る。
SHP2は、ビス−チロシル−リン酸化(phorphorylated)ペプチドとそのSrc相同性2(SH2)ドメインの結合を介して、アロステリックに活性化される。後の活性化ステップによって、SHP2の自己阻害性界面が放出され、それによってSHP2タンパク質チロシンホスファターゼ(PTP)は活性になり、基質認識および反応触媒作用に利用可能になる。SHP2の触媒活性は、迅速な蛍光アッセイ型式において代替基質DiFMUPを使用してモニターした。
AlphaScreen(登録商標)SureFire(商標)ホスホ−ERK1/2キット(PerkinElmer)を使用するp−ERK細胞アッセイ:KYSE−520細胞(30,000個の細胞/ウェル)を、96ウェルプレート培養物中で終夜成長させ、20、6.6、2.2、0.74、0.24,0.08、0.027μMの濃度のShp2阻害剤で、37℃において2時間処理した。インキュベーションを、SureFireホスホ−細胞外シグナル制御キナーゼ(pERK)アッセイキット(PerkinElmer)を用いて供給した溶解バッファー(PerkinElmer)30μLを添加することによって終了させた。試料を、製造者の指示に従って処理した。pERKからの蛍光シグナルを、2101マルチラベルリーダー(Perkin Elmer Envision)を使用して二重に測定した。阻害百分率を、全ERKシグナルによって正規化し、DMSOビヒクル対照と比較した。
KYSE−520細胞(1500個の細胞/ウェル)を、24ウェルプレートの培地300μL(10%FBSを含有するRPMI−1640、Lonza)に蒔いた。薬物処置では、様々な濃度(20、10、5、2.5、1.25μM)の本発明の化合物を、細胞を蒔いてから24時間後および5日後に添加した。11日目に、コロニーを、0.2%クリスタルバイオレット(MP Biomedicals)で染色し、その後、Spectramaxリーダー(Thermo Scientific)を使用して定量化するために、20%酢酸に溶解させた。細胞増殖アッセイにおいて、細胞(1500個の細胞/ウェル)を、96ウェルプレートの培地100μL(10%FBSを含有するRPMI−1640、Lonza)に蒔いた。6日目に、Celltiter−Glo試薬(Promega)50μLを添加し、発光シグナルを、供給者の指示(Promega)に従って決定した。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1]
式I
mは、0、1および2から選択され、
pは、0および1から選択され、
Y 1 は、CHおよびNから選択され、
Y 2 は、CR 6 およびNから選択され、
Y 3 は、NHおよびCR 7 R 8 から選択され、
R 1 は、C 6〜10 アリール、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜9員のヘテロアリール基から選択され、R 1 の前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、N 3 、C 1〜4 アルキル、ヒドロキシ置換C 1〜4 アルキル、ハロ置換C 1〜4 アルキル、アミノ置換C 1〜4 アルキル、−C(O)OR 10 および−NHC(O)R 10 から独立に選択される1〜5個のR 9 基で置換されており、
R 10 は、水素、フェニルおよびナフチルから選択され、R 10 の前記フェニルは、非置換であるか、またはメトキシで置換されており、
R 2a およびR 2b は、水素、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C 3〜8 シクロアルキルおよびC 1〜4 アルキル−アミノから独立に選択され、
R 3a およびR 3b は、水素、ハロ、カルボニル、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C 3〜8 シクロアルキルおよびC 1〜4 アルキル−アミノから独立に選択され、
R 4a およびR 4b は、水素、ハロ、カルボニル、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C 3〜8 シクロアルキルおよびC 1〜4 アルキル−アミノから独立に選択され、
R 5a およびR 5b は、水素、カルボニル、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C 3〜8 シクロアルキルおよびC 1〜4 アルキル−アミノから独立に選択され、
R 2a 、R 3a 、R 4a およびR 7 から選択される任意の2個の基は、任意選択で環の窒素を含有する、5〜6員の不飽和環、部分的に不飽和の環または飽和環を形成することができ、
R 6 は、水素、ハロ、シアノ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、アミノ−カルボニル、ハロ置換C 1〜4 アルキル、ハロ置換C 1〜4 アルコキシ、ヒドロキシ置換C 1〜4 アルキル、アミノ置換C 1〜4 アルキル、−S(O) 1〜2 R 6a 、−C(S)R 6a 、−C(O)NR 6a R 6b 、−C(NH)NR 6a R 6b および−NR 6a C(O)R 6b から選択され、R 6a およびR 6b は、水素およびC 1〜4 アルキルから独立に選択され、
R 7 は、水素、C 1〜4 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、C 6〜10 アリール、ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜9員のヘテロアリール基から選択され、R 7 およびR 4a は、それらが共に付着している炭素原子と一緒になって、任意選択でアミノで置換されているピロリジニルまたはシクロプロピル基を形成することができ、
R 8 は、アミノ、アミノ−メチルおよびメチル−アミノから選択される]
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[2]
式Ia
mは、0および1から選択され、
nは、1、2、3、4および5から選択され、
Y 1 は、CHおよびNから選択され、
Y 2 は、CR 6 およびNから選択され、
R 4a は、水素、メチルおよびヒドロキシから選択され、
R 6 は、水素、ハロ、シアノ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、アミノ−カルボニル、ハロ置換C 1〜4 アルキル、ハロ置換C 1〜4 アルコキシ、ヒドロキシ置換C 1〜4 アルキル、アミノ置換C 1〜4 アルキル、−S(O) 1〜2 R 6a 、−C(S)R 6a 、−C(O)NR 6a R 6b 、−C(NH)NR 6a R 6b および−NR 6a C(O)R 6b から選択され、R 6a およびR 6b は、水素およびC 1〜4 アルキルから独立に選択され、
R 7 は、水素、メチル、フェニル、ピラジニルおよびピリジニルから選択され、R 7 およびR 4a は、それらが共に付着している炭素原子と一緒になって、アミノで置換されているシクロプロピル基を形成することができ、
R 8 は、アミノおよびメチル−アミノから選択され、
R 9 は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、N 3 、C 1〜4 アルキル、ハロ置換C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、−C(O)OR 10 および−NHC(O)R 10 から選択され、
R 10 は、水素、フェニルおよびナフチルから選択され、R 10 の前記フェニルは、非置換であるか、またはメトキシで置換されている]
の[1]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[3]
[4]
式Ib
Y 1 は、CHおよびNから選択され、
Y 2 は、CR 6 およびNから選択され、
R 1 は、チオフェン−2−イルおよび1H−インドール−7−イルから選択され、前記チオフェン−2−イルは、メチルおよびクロロから選択される基で置換されていてもよく、
R 6 は、水素、ハロおよびメチルから選択され、
R 8 は、アミノおよびメチル−アミノから選択される]
の[1]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[5]
[6]
式Ic
nは、1、2、3、4および5から選択され、
Y 1 は、CHおよびNから選択され、
Y 2 は、CR 6 およびNから選択され、
R 3a は、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C 3〜8 シクロアルキルおよびC 1〜4 アルキル−アミノから選択され、
R 4a は、水素、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C 3〜8 シクロアルキルおよびC 1〜4 アルキル−アミノから選択され、
R 6 は、水素、ハロおよびメチルから選択され、
R 9 は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、N 3 、C 1〜4 アルキル、ハロ置換C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、−C(O)OR 10 および−NHC(O)R 10 から選択され、
R 10 は、水素、フェニルおよびナフチルから選択され、R 13 の前記フェニルは、非置換であるか、またはメトキシで置換されている]
の[1]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[7]
[8]
[9]
[10]
[1]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
[11]
[1]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、SHP2の活性によって媒介される疾患または障害を予防的または治療的に処置するのに有効な量で、当該処置を必要としているヒトに投与するステップを含む、処置の方法。
[12]
SHP2の活性によって媒介される前記疾患または障害が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、***がん、食道がん、肺がん、結腸がん、頭部がん、神経芽細胞腫、頭部および頸部の扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫、ならびに膠芽腫から選択される、[11]に記載の方法。
Claims (13)
- 式I
mは、0、1および2から選択され、
pは、0および1から選択され、
Y1は、CHおよびNから選択され、
Y2は、CR6およびNから選択され、
Y3は、CR7R8であり、
R1は、C6〜10アリール、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜9員のヘテロアリール基から選択され、R1の前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、N3、C1〜4アルキル、ヒドロキシ置換C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、アミノ置換C1〜4アルキル、−C(O)OR10および−NHC(O)R10から独立に選択される1〜5個のR9基で置換されており、
R10は、水素、フェニルおよびナフチルから選択され、R10の前記フェニルは、非置換であるか、またはメトキシで置換されており、
R2aおよびR2bは、水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C3〜8シクロアルキルおよびC1〜4アルキル−アミノから独立に選択され、
R3aおよびR3bは、水素、ハロ、C 1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C3〜8シクロアルキルおよびC1〜4アルキル−アミノから独立に選択され、
R4aおよびR4bは、水素、ハロ、C 1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C3〜8シクロアルキルおよびC1〜4アルキル−アミノから独立に選択され、
R5aおよびR5bは、水素、C 1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C3〜8シクロアルキルおよびC1〜4アルキル−アミノから独立に選択され、
R2a、R3a、R4aおよびR7から選択される任意の2個の基は、任意選択で環の窒素を含有する、5〜6員の不飽和環、部分的に不飽和の環または飽和環を形成することができ、
R6は、水素、ハロ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ−カルボニル、ハロ置換C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ置換C1〜4アルキル、アミノ置換C1〜4アルキル、−S(O)1〜2R6a、−C(S)R6a、−C(O)NR6aR6b、−C(NH)NR6aR6bおよび−NR6aC(O)R6bから選択され、R6aおよびR6bは、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択され、
R7は、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜9員のヘテロアリール基から選択され、
またはR7およびR4aは、それらが共に付着している炭素原子と一緒になって、任意選択でアミノで置換されているピロリジニルまたはシクロプロピル基を形成することができ、
R8は、アミノ、アミノ−メチルおよびメチル−アミノから選択される]
の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 式Ia
mは、0および1から選択され、
nは、1、2、3、4および5から選択され、
Y1は、CHおよびNから選択され、
Y2は、CR6およびNから選択され、
R4aは、水素、メチルおよびヒドロキシから選択され、
R6は、水素、ハロ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ−カルボニル、ハロ置換C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ置換C1〜4アルキル、アミノ置換C1〜4アルキル、−S(O)1〜2R6a、−C(S)R6a、−C(O)NR6aR6b、−C(NH)NR6aR6bおよび−NR6aC(O)R6bから選択され、R6aおよびR6bは、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択され、
R7は、水素、メチル、フェニル、ピラジニルおよびピリジニルから選択され、
またはR7およびR4aは、それらが共に付着している炭素原子と一緒になって、アミノで置換されているシクロプロピル基を形成することができ、
R8は、アミノおよびメチル−アミノから選択され、
R9は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、N3、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、−C(O)OR10および−NHC(O)R10から選択され、
R10は、水素、フェニルおよびナフチルから選択され、R10の前記フェニルは、非置換であるか、またはメトキシで置換されている]
の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 -
- 式Ib
Y1は、CHおよびNから選択され、
Y2は、CR6およびNから選択され、
R1は、チオフェン−2−イルおよび1H−インドール−7−イルから選択され、前記チオフェン−2−イルは、メチルおよびクロロから選択される基で置換されていてもよく、
R6は、水素、ハロおよびメチルから選択され、
R8は、アミノおよびメチル−アミノから選択される]
の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 -
- 式I
mは、0、1および2から選択され、
pは、0および1から選択され、
Y1は、CHおよびNから選択され、
Y2は、CR6であり、
Y3は、NHであり、
R1は、C6〜10アリール、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜9員のヘテロアリール基から選択され、R1の前記アリールまたはヘテロアリールは、アミノ、ヒドロキシ、N3、C1〜4アルキル、ヒドロキシ置換C1〜4アルキル、アミノ置換C1〜4アルキル、−C(O)OR10および−NHC(O)R10から独立に選択される1〜5個のR9基で置換されており、
R10は、水素、フェニルおよびナフチルから選択され、R10の前記フェニルは、非置換であるか、またはメトキシで置換されており、
R2aおよびR2bは、水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C3〜8シクロアルキルおよびC1〜4アルキル−アミノから独立に選択され、
R3aおよびR3bは、水素、ハロ、C 1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C3〜8シクロアルキルおよびC1〜4アルキル−アミノから独立に選択され、
R4aおよびR4bは、水素、ハロ、C 1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C3〜8シクロアルキルおよびC1〜4アルキル−アミノから独立に選択され、
R5aおよびR5bは、水素、C 1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C3〜8シクロアルキルおよびC1〜4アルキル−アミノから独立に選択され、
R2a、R3a、R4aおよびR7から選択される任意の2個の基は、任意選択で環の窒素を含有する、5〜6員の不飽和環、部分的に不飽和の環または飽和環を形成することができ、
R6は、水素、ハロ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ−カルボニル、ハロ置換C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ置換C1〜4アルキル、アミノ置換C1〜4アルキル、−S(O)1〜2R6a、−C(S)R6a、−C(O)NR6aR6b、−C(NH)NR6aR6bおよび−NR6aC(O)R6bから選択され、R6aおよびR6bは、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択され、
R7は、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜9員のヘテロアリール基から選択され、
またはR7およびR4aは、それらが共に付着している炭素原子と一緒になって、任意選択でアミノで置換されているピロリジニルまたはシクロプロピル基を形成することができ、
R8は、アミノ、アミノ−メチルおよびメチル−アミノから選択される]
の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 式Ic
nは、1、2、3、4および5から選択され、
Y1は、CHおよびNから選択され、
Y2は、CR6であり、
R3aは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C3〜8シクロアルキルおよびC1〜4アルキル−アミノから選択され、
R4aは、水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C3〜8シクロアルキルおよびC1〜4アルキル−アミノから選択され、
R6は、水素、ハロおよびメチルから選択され、
R9は、アミノ、ヒドロキシ、N3、C1〜4アルキル、−C(O)OR10および−NHC(O)R10から選択され、
R10は、水素、フェニルおよびナフチルから選択され、R13の前記フェニルは、非置換であるか、またはメトキシで置換されている]
の請求項6に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 -
-
-
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- SHP2の活性によって媒介される疾患または障害を予防的または治療的に処置するための医薬組成物であって、
式I
mは、0、1および2から選択され、
pは、0および1から選択され、
Y1は、CHおよびNから選択され、
Y2は、CR6およびNから選択され、
Y3は、NHおよびCR7R8から選択され、
R1は、C6〜10アリール、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜9員のヘテロアリール基から選択され、R1の前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、N3、C1〜4アルキル、ヒドロキシ置換C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、アミノ置換C1〜4アルキル、−C(O)OR10および−NHC(O)R10から独立に選択される1〜5個のR9基で置換されており、
R10は、水素、フェニルおよびナフチルから選択され、R10の前記フェニルは、非置換であるか、またはメトキシで置換されており、
R2aおよびR2bは、水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C3〜8シクロアルキルおよびC1〜4アルキル−アミノから独立に選択され、
R3aおよびR3bは、水素、ハロ、C 1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C3〜8シクロアルキルおよびC1〜4アルキル−アミノから独立に選択され、
R4aおよびR4bは、水素、ハロ、C 1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C3〜8シクロアルキルおよびC1〜4アルキル−アミノから独立に選択され、
R5aおよびR5bは、水素、C 1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C3〜8シクロアルキルおよびC1〜4アルキル−アミノから独立に選択され、
R2a、R3a、R4aおよびR7から選択される任意の2個の基は、任意選択で環の窒素を含有する、5〜6員の不飽和環、部分的に不飽和の環または飽和環を形成することができ、
R6は、水素、ハロ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ−カルボニル、ハロ置換C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ置換C1〜4アルキル、アミノ置換C1〜4アルキル、−S(O)1〜2R6a、−C(S)R6a、−C(O)NR6aR6b、−C(NH)NR6aR6bおよび−NR6aC(O)R6bから選択され、R6aおよびR6bは、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択され、
R7は、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜9員のヘテロアリール基から選択され、
またはR7およびR4aは、それらが共に付着している炭素原子と一緒になって、任意選択でアミノで置換されているピロリジニルまたはシクロプロピル基を形成することができ、
R8は、アミノ、アミノ−メチルおよびメチル−アミノから選択される]
の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。 - SHP2の活性によって媒介される前記疾患または障害が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、***がん、食道がん、肺がん、結腸がん、頭部がん、神経芽細胞腫、頭部および頸部の扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫、ならびに膠芽腫から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
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CN112300160A (zh) * | 2019-08-01 | 2021-02-02 | 上海奕拓医药科技有限责任公司 | 一种螺芳环化合物、其制备及应用 |
EP3772513A1 (en) | 2019-08-09 | 2021-02-10 | C.N.C.C.S. S.c.a.r.l. Collezione Nazionale Dei Composti Chimici e Centro Screening | Shp2 inhibitors |
WO2021043077A1 (zh) * | 2019-09-06 | 2021-03-11 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 一种取代吡嗪化合物、其制备方法和用途 |
CN114450287A (zh) | 2019-09-24 | 2022-05-06 | 传达治疗有限公司 | Shp2磷酸酶抑制剂及其制备和使用方法 |
CN112724145A (zh) * | 2019-10-14 | 2021-04-30 | 杭州雷索药业有限公司 | 用于抑制shp2活性的吡嗪衍生物 |
AU2020377925A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-05-05 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
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BR112022008534A2 (pt) | 2019-11-04 | 2022-08-09 | Revolution Medicines Inc | Compostos, composição farmacêutica, conjugado e métodos para tratar câncer e para tratar um distúrbio relacionado à proteína ras |
CN116425742A (zh) | 2019-11-08 | 2023-07-14 | 锐新医药公司 | 双环杂芳基化合物及其用途 |
JP2023505100A (ja) | 2019-11-27 | 2023-02-08 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有ras阻害剤及びその使用 |
CN114929279A (zh) | 2020-01-07 | 2022-08-19 | 锐新医药公司 | Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法 |
CN114761394B (zh) * | 2020-01-16 | 2024-03-29 | 浙江海正药业股份有限公司 | 吡啶或嘧啶类衍生物及其制备方法和用途 |
WO2021143680A1 (zh) | 2020-01-16 | 2021-07-22 | 浙江海正药业股份有限公司 | 杂芳基类衍生物及其制备方法和用途 |
JP2023515817A (ja) | 2020-02-28 | 2023-04-14 | ノバルティス アーゲー | ダブラフェニブ、erk阻害剤及びshp2阻害剤を含む三重の医薬品の組合せ |
WO2021247836A1 (en) | 2020-06-03 | 2021-12-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for targeting shp-2 to overcome resistance |
CN113754683A (zh) | 2020-06-05 | 2021-12-07 | 上海奕拓医药科技有限责任公司 | 同位素取代的螺芳环化合物及其应用 |
MX2022016355A (es) | 2020-06-18 | 2023-04-03 | Revolution Medicines Inc | Metodos para retardar, prevenir, y tratar la resistencia adquirida a inhibidores de ras. |
AU2021344830A1 (en) | 2020-09-03 | 2023-04-06 | Revolution Medicines, Inc. | Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations |
WO2022060836A1 (en) | 2020-09-15 | 2022-03-24 | Revolution Medicines, Inc. | Indole derivatives as ras inhibitors in the treatment of cancer |
CA3203111A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Kailiang Wang | Sos1 inhibitors and uses thereof |
EP4039685A1 (en) | 2021-02-08 | 2022-08-10 | Irbm S.P.A. | Azabicyclic shp2 inhibitors |
TWI825637B (zh) | 2021-03-31 | 2023-12-11 | 美商輝瑞股份有限公司 | 啶-1,6(2h,7h)-二酮 |
EP4067358A1 (en) | 2021-04-02 | 2022-10-05 | C.N.C.C.S. S.c.a.r.l. Collezione Nazionale Dei Composti Chimici e Centro Screening | (s)-1-(5-((pyridin-3-yl)thio)pyrazin-2-yl)-4'h,6'h-spiro[piperidine-4,5'-pyrrolo[1,2-b]pyrazol]-4'-amine derivatives and similar compounds as shp2 inhibitors for the treatment of e.g. cancer |
EP4334324A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
PE20240089A1 (es) | 2021-05-05 | 2024-01-16 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer |
KR20240004960A (ko) | 2021-05-05 | 2024-01-11 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Ras 억제제 |
KR20240008410A (ko) | 2021-06-09 | 2024-01-18 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 암 치료를 위한 병용요법 |
EP4351582A1 (en) | 2021-06-09 | 2024-04-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination of a particular braf inhibitor (paradox breaker) and a pd-1 axis binding antagonist for use in the treatment of cancer |
WO2022259157A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Novartis Ag | A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, trametinib and a shp2 inhibitor |
TW202317100A (zh) | 2021-06-23 | 2023-05-01 | 瑞士商諾華公司 | 包含kras g12c抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途 |
CA3224341A1 (en) | 2021-09-01 | 2023-03-09 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations comprising a tead inhibitor and uses thereof for the treatment of cancers |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
CA3230652A1 (en) | 2021-11-04 | 2023-05-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel use of quinazolinone compound for the treatment of cancer |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
CN115611869A (zh) * | 2022-05-11 | 2023-01-17 | 山东大学 | 杂环吡嗪衍生物与其在制备shp2抑制剂中的应用 |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
EP4345101A1 (en) | 2022-09-29 | 2024-04-03 | Irbm S.P.A. | Azole derivatives as shp2 inhibitors |
CN116332908A (zh) * | 2023-03-21 | 2023-06-27 | 杭州医学院 | 一种shp2变构抑制剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH445129A (fr) | 1964-04-29 | 1967-10-15 | Nestle Sa | Procédé pour la préparation de composés d'inclusion à poids moléculaire élevé |
US3459731A (en) | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
US3453257A (en) | 1967-02-13 | 1969-07-01 | Corn Products Co | Cyclodextrin with cationic properties |
US3426011A (en) | 1967-02-13 | 1969-02-04 | Corn Products Co | Cyclodextrins with anionic properties |
US3453259A (en) | 1967-03-22 | 1969-07-01 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyol ethers and their oxidation products |
JPS6041077B2 (ja) | 1976-09-06 | 1985-09-13 | 喜徳 喜谷 | 1,2‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金(2)錯体 |
US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
US4261989A (en) | 1979-02-19 | 1981-04-14 | Kaken Chemical Co. Ltd. | Geldanamycin derivatives and antitumor drug |
FR2567518B1 (fr) | 1984-07-11 | 1987-11-13 | Sanofi Sa | Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent |
US4737323A (en) | 1986-02-13 | 1988-04-12 | Liposome Technology, Inc. | Liposome extrusion method |
DE3752141T2 (de) * | 1986-02-24 | 1998-03-26 | Mitsui Petrochemical Ind | Mittel zur behandlung von neuropathie |
US5266573A (en) | 1989-08-07 | 1993-11-30 | Elf Sanofi | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines for the treatment and/or prophylaxis of intestinal motility disorders |
KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
GB9012316D0 (en) * | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Wellcome Found | Pharmacologically active cns compounds |
DK169008B1 (da) | 1990-06-01 | 1994-07-25 | Holec Lk A S | Fremgangsmåde og skærm til afskærmning af en strømtransformer samt strømtransformer med en sådan afskærmning |
EP0647450A1 (en) | 1993-09-09 | 1995-04-12 | BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft | Improved prodrugs for enzyme mediated activation |
IL115849A0 (en) | 1994-11-03 | 1996-01-31 | Merz & Co Gmbh & Co | Tangential filtration preparation of liposomal drugs and liposome product thereof |
WO2000059893A1 (en) | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Krenitsky Pharmaceuticals Inc. | Neurotrophic thio substituted pyrimidines |
PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
GB0018891D0 (en) | 2000-08-01 | 2000-09-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP4272338B2 (ja) | 2000-09-22 | 2009-06-03 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | ピリジン誘導体 |
US6995162B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
JP4460292B2 (ja) | 2001-10-17 | 2010-05-12 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | ピリミジン誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物、その使用及びその調製方法 |
IL162734A0 (en) | 2002-02-01 | 2005-11-20 | Ariad Gene Therapeutics Inc | Phosphorus-containing compounds & uses thereof |
BRPI0308208B8 (pt) | 2002-03-05 | 2021-05-25 | Axys Pharm Inc | compostos inibidores de catepsina cisteína protease e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos |
TWI275390B (en) | 2002-04-30 | 2007-03-11 | Wyeth Corp | Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles |
GB0300783D0 (en) * | 2003-01-14 | 2003-02-12 | Btg Int Ltd | Treatment of neurodegenerative conditions |
US7399865B2 (en) | 2003-09-15 | 2008-07-15 | Wyeth | Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors |
KR20070008674A (ko) | 2004-04-01 | 2007-01-17 | 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 | 피라진 유도체, 및 아데노신 길항제로서의 이의 약학적용도 |
WO2005117909A2 (en) * | 2004-04-23 | 2005-12-15 | Exelixis, Inc. | Kinase modulators and methods of use |
JP5143558B2 (ja) | 2004-09-02 | 2013-02-13 | ジェネンテック,インコーポレイティド | ヘッジホッグシグナル伝達のピリジルインヒビター |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2622372A1 (en) | 2005-09-13 | 2007-03-22 | Palau Pharma, S.A. | 2-aminopyrimidine derivatives as modulators of the histamine h4 receptor activity |
US7515405B2 (en) | 2006-07-25 | 2009-04-07 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Anti-rotation mechanism for an electronic device |
WO2008055959A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Galapagos N.V. | Novel compounds useful for the treatment of degenerative & inflammatory diseases |
US8252803B2 (en) | 2007-02-12 | 2012-08-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Piperidine derivatives |
UA100684C2 (uk) * | 2007-03-15 | 2013-01-25 | Новартіс Аг | Похідні бензилу та піридинілу як модулятори сигнального шляху hedgehog |
EP2205242B1 (en) | 2007-09-12 | 2015-04-15 | Genentech, Inc. | Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use |
WO2009055730A1 (en) | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Genentech, Inc. | Process for making thienopyrimidine compounds |
CA2723185A1 (en) | 2008-04-22 | 2009-10-29 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
EP2310381A1 (en) | 2008-06-13 | 2011-04-20 | Novartis AG | 2,4'-bipyridinyl compounds as protein kinase d inhibitors useful for the treatment of ia heart failure and cancer |
US8168784B2 (en) | 2008-06-20 | 2012-05-01 | Abbott Laboratories | Processes to make apoptosis promoters |
EP2303859A4 (en) | 2008-06-20 | 2012-08-22 | Metabolex Inc | ARYL GPR119 AGONISTS AND USES THEREOF |
KR20110025224A (ko) | 2008-06-27 | 2011-03-09 | 아빌라 테라퓨틱스, 인크. | 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
WO2010048149A2 (en) | 2008-10-20 | 2010-04-29 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease |
EP2394993A4 (en) | 2008-12-10 | 2012-05-30 | Dong Wha Pharm Co Ltd | A NEW 2,6-SUBSTITUTED 3-NITROPYRIDINE DERIVATIVE, METHOD FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEREOF |
FR2941696B1 (fr) | 2009-02-05 | 2011-04-15 | Sanofi Aventis | Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique |
CN102753177A (zh) * | 2009-08-17 | 2012-10-24 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 热休克蛋白结合化合物、组合物以及其制备和使用方法 |
WO2011078143A1 (ja) | 2009-12-22 | 2011-06-30 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
CA2803842C (en) | 2010-06-30 | 2020-01-07 | Fujifilm Corporation | Nicotinamide derivative or salt thereof as syk-inhibitors |
AU2011279509A1 (en) | 2010-07-13 | 2013-01-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirocyclic compounds |
CN103201267B (zh) | 2010-07-29 | 2016-08-17 | 里格尔药品股份有限公司 | Ampk-激活性杂环化合物以及其使用方法 |
US8609672B2 (en) | 2010-08-27 | 2013-12-17 | University Of The Pacific | Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors |
US9056865B2 (en) | 2010-10-20 | 2015-06-16 | Pfizer Inc. | Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators |
JP5727276B2 (ja) | 2011-03-04 | 2015-06-03 | 協同油脂株式会社 | グリース組成物及びグリース封入転がり軸受 |
JP6082011B2 (ja) | 2011-09-12 | 2017-02-15 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | キナーゼ活性のモジュレーターとして使用するためのアミノピリミジン誘導体 |
WO2013096093A1 (en) | 2011-12-21 | 2013-06-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds as dgat-1 inhibitors |
RU2014151009A (ru) | 2012-06-07 | 2016-08-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Пиразолопиримидоновые и пиразолопиридоновые ингибиторы танкиразы |
EP2903985A1 (en) | 2012-10-03 | 2015-08-12 | Advinus Therapeutics Limited | Spirocyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
US9499522B2 (en) * | 2013-03-15 | 2016-11-22 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
WO2015092819A2 (en) * | 2013-12-21 | 2015-06-25 | Nektar Therapeutics (India) Pvt. Ltd. | Derivatives of 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazin-5- amine |
US9815813B2 (en) | 2014-01-17 | 2017-11-14 | Novartis Ag | 1-(triazin-3-yl/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions therefor for inhibiting the activity of SHP2 |
JO3517B1 (ar) | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
TWI676620B (zh) | 2014-05-01 | 2019-11-11 | 美商賽基昆堤塞爾研發公司 | 離胺酸特異性去甲基酶-1之抑制劑 |
US10174032B2 (en) | 2014-05-05 | 2019-01-08 | Signalrx Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compound classes for signaling modulation |
CN107922388B (zh) | 2015-06-19 | 2020-12-29 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制shp2活性的化合物和组合物 |
ES2741746T3 (es) | 2015-06-19 | 2020-02-12 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2 |
WO2016203405A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
-
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---|---|---|
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